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葡萄糖转运抑制剂

阅读:726发布:2022-03-04

专利汇可以提供葡萄糖转运抑制剂专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 涉及选择性抑制 葡萄糖 转运体1(GLUT1)的化合物、制备所述化合物的方法、含有所述化合物的药物组合物和联用药、所述化合物用于制备 治疗 或 预防 疾病 的药物组合物的用途,以及用于制备所述化合物的中间体化合物。,下面是葡萄糖转运抑制剂专利的具体信息内容。

1.通式(I)的化合物∶

(I)
其中∶
R1代表C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、氰基-、-C(=O)O-R10或-C(=O)N(R10a)R10b基团;
R2代表C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、氰基-、-C(=O)O-R10或-C(=O)N(R10a)R10b基团;
3
R代表选自下列的基团∶芳基-、杂芳基-、C5-C6-环烷基-和5至6元杂环烷基-;
其中,所述5至6元杂环烷基-任选是苯并稠合基团;
其中,所述芳基-、杂芳基-、C5-C6-环烷基-和5至6元杂环烷基-任选被相同或不同的-(L2)p-R7取代一或多次;
2 7
其中,两个-(L )p-R 基团,如果彼此存在于芳基-或杂芳基-基团上的邻位,它们任选形成选自下列的桥∶
*-C3-C8-亚烷基-*、*-O(CH2)2O-*、*-O(CH2)O-*、*-O(CF2)O-*、*-CH2C(R10a)(R10b)O-*、*-C(=O)N(R10a)CH2-*、*-N(R10a)C(=O)CH2O-*、*-NHC(=O)NH-*;其中,每个*代表与所述芳基-或杂芳基-的连接点;
R4a代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶氰基-、羟基-、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、C3-C7-环烷基-、4至7元杂环烷基-、-C(=O)-OR10、-C(=O)N(R10a)R10b、-C(=O)-N(R10a)-S(=O)2-R10、-SR10、-S(=O)-R10、-S(=NR11)-R10、-S(=O)2-R10、-S(=O)2-N(R10a)R10b、-S(=O)(=NR11)-R10、-N(R10a)R10b;
R4b代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C3-烷氧基-、C1-C3-烷基-、氰基-;

R4a和R4b一起形成-C3-C5-亚烷基-基团;
R5a、R5b、R5c、R5d彼此独立地代表氢原子、卤素原子或选自下列的基团∶
氰基-、-NO2、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、苯基-、杂芳基-、-C(=O)R10、-C(=O)N(H)R10、-C(=O)N(R10a)R10b、-C(=O)O-R10、-N(R10a)R10b、-N(H)C(=O)R10、-N(R10a)C(=O)R10b、-N(H)C(=O)N(R10a)R10b、-N(R10a)C(=O)N(R10b)R10c、-N(R10a)C(=O)C(=O)N(R10b)R10c、-N(H)C(=O)OR10、-N(R10a)C(=O)OR10b、-N(H)S(=O)2R10、-N(R10a)S(=O)
2R10b、-OR10、-O(C=O)R10、-O(C=O)N(R10a)R10b、-O(C=O)OR10、-SR10、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-S(=O)2N(H)R10、-S(=O)2N(R10a)R10b或-S(=O)(=NR10a)R10b,
所述苯基-或杂芳基-任选被相同或不同的选自下列的基团取代一或多次∶
卤素-、氰基-、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-;
R6代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-(L2)-、羟基-C1-C3-烷基-、芳基-(L2)-、杂芳基-(L2)-;
R7代表选自下列的基团∶氧代、C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、4至7元杂环烷基-、卤代-C1-C4-烷基-、羟基-C1-C4-烷基-、氰基-C1-C4-烷基-、C2-C4-烯基-、C2-C4-炔基-、C1-C4-烷氧基-、卤代-C1-C4-烷氧基-、-OH、-CN、卤素-、-C(=O)R8、-C(=O)-O-R8、-C(=O)N(R8a)R8b、-N
10a 10b 8 11 10
(R )R 、-S(=O)2R、-S(=O)(=NR )-R 、苯基-、5至6元杂芳基-;
R8代表氢原子或C1-C6-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、氰基-C1-C4-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、C3-C7-环烷基-、苯基-、5至6元杂芳基-或苄基-;
R8a、R8b彼此独立地代表氢原子或C1-C10-烷基-、C3-C7-环烷基-、(C3-C7-环烷基)-(L3)-、
3
C3-C6-烯基-、C3-C6-炔基-、4至10元杂环烷基-、(4至10元杂环烷基)-(L )-、苯基-、杂芳基-、苯基-(L3)-、(苯基)-O-(L3)-、杂芳基-(L3)-或(芳基)-(4至10元杂环烷基)-;
所述C1-C10-烷基-、C3-C7-环烷基-、(C3-C7-环烷基)-(L3)-、C3-C6-烯基-、C3-C6-炔基-、4至10元杂环烷基-、(4至10元杂环烷基)-(L3)-、苯基-、杂芳基-、苯基-(L3)-、(苯基)-O-
3 3 9
(L )-、杂芳基-(L )-和(芳基)-(4至10元杂环烷基)-任选被相同或不同的R取代一或多次;

R8a和R8b与它们相连接的氮原子一起代表4至10元杂环烷基-,所述4至10元杂环烷基-任选被相同或不同的R9取代一或多次;
R9代表卤素原子或氧代、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、-CN、-C(=O)R10、-C(=O)N(H)R10、-C(=O)N(R10a)R10b、-C(=O)O-R10、-N(R10a)R10b、-NO2、-N(H)C(=O)R10、-N(R10a)C(=O)R10b、-N(H)C(=O)N(R10a)R10b、-N(R10a)C(=O)N(R10b)R10c、-N(H)C(=O)OR10、-N(R10a)C(=O)OR10b、-N(H)S(=O)2R10、-N(R10a)S(=O)2R10b、-OR10、-O(C=O)R10、-O(C=O)N(R10a)R10b、-O(C=O)OR10、-SR10、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-S(=O)2N(H)R10、-S(=O)2N(R10a)R10b、-S(=O)(=NR10a)R10b或四唑基-;

彼此存在于苯基-或杂芳基环上的邻位的两个R9基团形成选自下列的桥∶
*-C3-C5-亚烷基-*、*-O(CH2)2O-*、*-O(CH2)O-*、*-O(CF2)O-*、*-CH2C(R10a)(R10b)O-*、*-C(=O)N(R10a)CH2-*、*-N(R10a)C(=O)CH2O-*、*-NHC(=O)NH-*;其中,每个*代表与所述苯基-或杂芳基环的连接点;
R10、R10a、R10b、R10c彼此独立地代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、C3-C7-环烷基-,所述C1-C3-烷基-任
12 12a
选被-N(R )R 取代一次;

R10a和R10b与它们相连接的氮原子一起代表4至7元杂环烷基-,所述4至7元杂环烷基-任选被相同或不同的R13取代一或多次;
11 10 10 10a 10b
R 代表氢原子或氰基-、C1-C3-烷基-、-C(=O)R 、-C(=O)N(H)R 、-C(=O)N(R )R 或-C(=O)O-R10基团;
R12、R12a彼此独立地代表氢原子或C1-C3-烷基-、
或,
R12、R12a与它们相连接的氮原子一起代表4至7元杂环烷基-;
R13代表卤素原子或氰基、羟基、氧代、C1-C3-烷基-、三氟甲基-、-C(=O)R10或-C(=O)O-R10基团;
L1代表选自下列的基团∶-C1-C4-亚烷基-、-CH2-CH=CH-、-C(苯基)(H)-、-CH2-CH2-O-、-CH2-C(=O)-N(H)-、-CH2-C(=O)-N(R10a)-;
L2代表选自下列的基团∶-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-;
3
L代表-C1-C6-亚烷基-;
p是整数0或1;
或其互变异构体、立体异构体、N-氧化物、合物、溶剂化物或盐,或其混合物。
2.按照权利要求1的化合物,其中,R1和R2中的至少一个不是异丙基-。
1
3.按照权利要求1至2的任一项的化合物,其中,R 代表C1-C3-烷基-、三氟甲基-或氰基,其中,R2代表甲基-、乙基-或三氟甲基-。
4.按照权利要求1至3的任一项的化合物,其中,R3代表选自下列的基团∶苯基-或5至6元杂芳基-;
2 7
其中,所述苯基-或5至6元杂芳基-任选被相同或不同的-(L )p-R取代一或多次,
或者,其中,R3代表基团
,
其中,*代表与分子的其余部分的连接点。
5.按照权利要求1至4的任一项的化合物,其中,R4a代表选自下列的基团∶C1-C3-烷基-、氟代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、C3-C5-环烷基、-C(=O)N(R10a)R10b、-SR10、-S(=O)-R10、-S(=NR11)-R10、-S(=O)2-R10、-S(=O)2-N(R10a)R10b、-N(R10a)R10b。
6.按照权利要求1至5的任一项的化合物,其中,R4a代表选自下列的基团∶异丙基-、三氟甲基-、甲氧基-、环丙基-、-C(=O)-NH2。
7.按照权利要求1至6的任一项的化合物,其中,R4b代表氢原子。
8.按照权利要求1至7的任一项的化合物,其中,R5a、R5b、R5c和R5d彼此独立地代表氢原子、卤素原子或选自下列的基团∶
氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-N(R10a)R10b、-OR10。
9.按照权利要求1至8的任一项的化合物,其中,R6代表氢原子。
10.按照权利要求1至9的任一项的化合物,其中,R7代表选自下列的基团∶C1-C3-烷基-、环丙基-、三氟甲基-、C1-C3-烷氧基-、三氟甲氧基-、-CN、氟-、氯-、-C(=O)-C1-C3-烷基、-C(=O)N(R8a)R8b、-S(=O)2)-C1-C3-烷基。
11.按照权利要求1至10的任一项的化合物,其中,R8代表氢原子或C1-C6-烷基-。
12.按照权利要求1至11的任一项的化合物,其中,R8a和R8b彼此独立地代表氢原子或C1-
3
C4-烷基-、C3-C5-环烷基-、4至7元杂环烷基-、(4至7元杂环烷基)-(L )-、苯基-或杂芳基-(L3)-基团;
所述C1-C4-烷基-、C3-C5-环烷基-、4至7元杂环烷基-、(4至7元杂环烷基)-(L3)-、苯基-或杂芳基-(L3)-基团任选被相同或不同的R9取代一或多次;
或者,其中,R8a和R8b与它们相连接的氮原子一起代表4至7元杂环烷基-。
13.按照权利要求1至12的任一项的化合物,其中,R9代表卤素原子或C1-C3-烷基-、氟代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、-CN、-C(=O)R10、-C(=O)N(H)R10、-C(=O)N(R10a)R10b、-N(R10a)R10b、-N(H)C(=O)R10、-N(R10a)C(=O)R10b、-OR10基团。
14.按照权利要求1至13的任一项的化合物,其中,L1代表选自下列的基团∶-CH2-、-C(CH3)(H)-。
15.按照权利要求1的化合物,选自∶
2-甲氧基-N-[1-(4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(丙-2-基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-(4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-(4-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-(2-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
2-环丙基-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6-甲基喹啉-4-甲酰胺,
6,8-二氯-N-[1-(4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
2-环丙基-6-氟-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-甲酰胺,
6,8-二氯-N-[1-(4-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-2-环丙基-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-(2,6-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-氯-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,N-[1-(4-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
8-溴-2-环丙基-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(2,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
8-溴-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
2-环丙基-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-甲酰胺,
6,8-二氯-N-[1-(2,6-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
8-溴-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-4-
甲酰胺,
5,6-二氯-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N-{3,5-二甲基-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[3,5-二甲基-1-(2-甲基苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰
胺,
6,8-二氯-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
5-氟-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
6,8-二氯-N-[3,5-二甲基-1-(3-甲基苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
7-氟-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-氟-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6,8-二氯-N-[3,5-二甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-(4-氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-
4-甲酰胺,
N-(1-苄基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
5-溴-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6,8-二氯-N-[1-(3,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
2-溴-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-甲酰胺,
7-溴-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酰胺,
6,8-二氯-N-[1-(4-氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6,7-二氟-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
2-环丙基-8-氟-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-(2,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(2,6-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲基喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(4-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺,
N-[3,5-二甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺,
2-环丙基-5-氟-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-(3,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6,8-二氯-N-[1-(2,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[3,5-二甲基-1-(2,4,6-三氟苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N-[3,5-二甲基-1-(2,4,6-三氟苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
N-[3,5-二甲基-1-(2-甲基苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[3,5-二甲基-1-(3-甲基苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰
胺,
8-溴-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲基喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[3,5-二甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰
胺,
N-[1-(3,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-{3,5-二甲基-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-
4-甲酰胺,
6,8-二氯-N-[3,5-二甲基-1-(2,4,6-三氟苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-
4-甲酰胺,
N-{3,5-二甲基-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰
胺,
N-(1-苄基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6,8-二氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6,8-二氯-N-{3,5-二甲基-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)
喹啉-4-甲酰胺,
N-[3,5-二甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)喹啉-
4-甲酰胺,
N-[1-(3,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺,
N-(1-苄基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
6,8-二氯-N-[3,5-二甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-
4-甲酰胺,
6,8-二氯-N-[1-(3-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6,8-二氯-N-[1-(2-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
2-乙基-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[3,5-二甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲
酰胺,
6-溴-N-[1-(3-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-(3-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,N-[1-(4-氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰
胺,
6-溴-N-[1-(2-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-羟基-6-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
N-[3,5-二甲基-1-(3-甲基苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(2-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
2-氰基-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-甲酰胺,
2-环丙基-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(2-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
2-甲氧基-N-[1-(3-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-甲酰胺,
6,8-二氯-N-{3,5-二甲基-1-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲
基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-{3,5-二甲基-1-[2-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-
4-甲酰胺,
N-[1-(2,6-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺,
8-氟-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2,8-二甲基喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(3-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
7-溴-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6,8-二氯-N-[3,5-二甲基-1-(2-甲基苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-氟-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲基喹啉-4-甲酰胺,
6,8-二氯-N-[1-(3-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N-(1-苄基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺,
6,8-二氯-N-{3,5-二甲基-1-[3-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)
喹啉-4-甲酰胺,
6,8-二氯-N-[1-(2-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-甲氧基-2-甲基喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(2,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-(3-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2,6-二(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
2-氯-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-甲酰胺,
7-溴-2-环丙基-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-甲酰胺,
N-[3,5-二甲基-1-(3-甲基苄基)-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺,
8-氰基-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-
4-甲酰胺,
6-氰基-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰
胺,
6,8-二氯-N-[1-(3-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲基喹啉-4-甲酰胺,
6,7-二氯-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N-{3,5-二甲基-1-[4-(三氟甲基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺,
2-环丙基-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-8-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(3-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺,
N-[3,5-二甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
N-[3,5-二甲基-1-(2-甲基苄基)-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(2-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-{3,5-二甲基-1-[3-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-
4-甲酰胺,
N-[1-(2-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺,
N-{3,5-二甲基-1-[3-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-{3,5-二甲基-1-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N-{3,5-二甲基-1-[3-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰
胺,
6-溴-N-[1-(2-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(丙-2-基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N4-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
6,7-二氟-N4-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-7-氟-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲
酰胺,
N4-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-溴-2-环丙基-N-[1-(3,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-7-氟-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲
酰胺,
6-氯-2-环丙基-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-甲酰胺,
N4-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
6,8-二氯-N4-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(3,4-二氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-溴-N-[1-(3,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(丙-2-基)喹啉-4-甲酰
胺,
4
N-[1-(4-氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
4-{[4-({[6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-基]羰基}基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸甲酯,
4-{[4-({[6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸
6-溴-N-[1-(4-氨基甲酰基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-{3,5-二甲基-1-[4-(苯基氨基甲酰基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)
喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-{3,5-二甲基-1-[4-(甲基氨基甲酰基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)
喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[3,5-二甲基-1-(4-{[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基甲酰基}苄基)-1H-吡唑-4-
基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-(1-{4-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]苄基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-
(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-(3,5-二甲基-1-{4-[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]苄基}-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-(1-{4-[(2-羟乙基)氨基甲酰基]苄基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N-{1-[4-(苄基氨基甲酰基)苄基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-6-溴-2-(三氟甲基)
喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-{3,5-二甲基-1-[4-(吗啉-4-基羰基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-{1-[4-(二甲基氨基甲酰基)苄基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲
基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-2-环丁基-N-[1-(3,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-甲酰胺,
6-氯-2-环丙基-N-[1-(3,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-2-环丁基-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-{1-[(6-氰基吡啶-3-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-(4-氯苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
4-{[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]氨基甲酰基}-2-(三氟甲基)喹啉-6-
甲酸甲酯,
(4-{[4-({[6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基]
甲基}苯基)乙酸甲酯,
(4-{[4-({[6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基]
甲基}苯基)乙酸,
N-{1-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)苄基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-6-溴-2-(三氟甲
基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-(3,5-二甲基-1-{4-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]苄基}-1H-吡唑-4-基)-2-
(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N-(1-{4-[2-(苄基氨基)-2-氧代乙基]苄基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-溴-2-
(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-(3,5-二甲基-1-{4-[2-氧代-2-(苯基氨基)乙基]苄基}-1H-吡唑-4-基)-2-
(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-(1-{4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]苄基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[3,5-二甲基-1-(4-{2-氧代-2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]乙基}苄基)-1H-吡
唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-(3,5-二甲基-1-{4-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]苄基}-1H-吡唑-4-基)-2-
(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-(4-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代乙基}苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[3,5-二甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲
酰胺,
6-溴-N-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-
4-甲酰胺,
2-环丙基-N-[1-(3,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氟喹啉-4-甲酰胺,
2-(二甲基氨基)-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-(4-羟基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰
胺,
6-氯-N-[1-(3,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6-苯基-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰
胺,
6,8-二氯-N-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(3,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(4-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6,7-二氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-(环己基甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰
胺,
6-溴-N-[3,5-二甲基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲
酰胺,
N4-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-N2-甲基喹啉-2,4-二甲酰胺,
N-[1-(3,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-5-氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(3,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(2-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6,7-二氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-乙基-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-
甲酰胺,
N-[1-(3,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6,7-二氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N4-[1-(4-氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-N2-甲基喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-溴-N-[1-(2,4-二氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-{1-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹
啉-4-甲酰胺,
N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-6,7-二氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N-{1-[(6-氰基吡啶-3-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-6,7-二氟-2-(三氟甲
基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-(3,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲基喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(3-氯-4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-{3,5-二甲基-1-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲
基)喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰
胺,
7-溴-N-[1-(3,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-(3-氯-4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲
酰胺,
N-[1-(3-氯-4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6,7-二氟-2-(三氟甲基)喹啉-
4-甲酰胺,
N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
6,7-二氟-N-[1-(4-氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-N-(2-甲氧基乙基)-2-(三氟甲
基)喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(环己基甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6,7-二氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N-[3,5-二甲基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6,7-二氟-2-(三氟甲基)喹啉-
4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-(3,4-二氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(吗啉-4-基)喹啉-4-甲酰胺,
6,8-二氯-N-[1-(3,4-二氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲
基)喹啉-4-甲酰胺,
N-苄基-6-溴-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-
甲酰胺,
N-{1-[(6-氰基吡啶-3-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺,
N-(1-{4-[(2-羟乙基)氨基甲酰基]苄基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(3,4-二氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(2,4-二氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺,
6,8-二氯-N-[1-(2,4-二氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲
基)喹啉-4-甲酰胺
N-[1-(环己基甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(3,4-二氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-6,7-二氟-2-(三氟甲
基)喹啉-4-甲酰胺,
N-[3,5-二甲基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺,
N4-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-N2,N2-二甲基喹啉-2,4-二甲酰胺,N-[1-(2,4-二氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-6,7-二氟-2-(三氟甲
基)喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-甲酰胺,
6-氯-N4-[1-(4-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-N4-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-7-氟-N4-[1-(4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-N4-[1-(2-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-6,7-二氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-溴-N-{3,5-二甲基-1-[4-(甲磺酰基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-(4-氰基-3-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-
甲酰胺,
N4-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,N4-{1-[(2-氰基吡啶-3-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-6,7-二氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
4
N-[1-(2-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-{1-[(3-氰基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-6,7-二氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-{1-[(2-氰基吡啶-3-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,N4-{3,5-二甲基-1-[4-(甲磺酰基)苄基]-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-{1-[(6-氰基吡啶-3-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
6,7-二氟-N4-[1-(4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氟-N4-[1-(4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氟-N4-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
4
N-[1-(4-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6,7-二氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-{3,5-二甲基-1-[4-(甲磺酰基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-6,7-二氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(2-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
2-环丙基-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-{1-[(3-氰基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N4-[1-(2-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6,7-二氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
4
6,7-二氟-N-[1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-7-氟-N4-[1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
N-[1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,N4-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-N4-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-8-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟-6-甲氧基喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5,7-二氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-甲基喹啉-2,4-二甲酰
胺,
N4-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-甲氧基喹啉-2,4-二甲酰胺,
4
7-氯-N-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,N4-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-8-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-N4-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,N4-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
4
N-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,N4-[1-(4-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-N4-[1-(4-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-8-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-5,7-二氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟-6-甲氧基喹啉-2,4-二甲酰胺,
8-氯-N4-[1-(4-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟-6-甲基喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-5-甲基喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6-甲氧基喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
4
7-氯-N-[1-(4-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-N4-[1-(4-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-5-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-8-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
4
N-[1-(4-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6-甲基喹啉-2,4-二甲酰胺,
N-[1-(4-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氟-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
N4-[1-(2-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(2-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-5-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
4
6-溴-N-[1-(2-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-N4-[1-(2-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-8-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-N4-[1-(2-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(2-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(2-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,N4-[1-(2-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-溴-N4-[1-(2-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
7-氟-N4-[1-(4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-8-氟-N4-[1-(4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,N4-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-7-氟-N4-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
6,7-二氟-N4-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-{1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
4
6-氯-7-氟-N-{1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-
基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-{1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-7-氟-N4-{1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,
4-二甲酰胺,
N4-{1-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-N4-{1-[(3-氰基吡啶-4-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-{1-[(3-氰基吡啶-4-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-N4-{1-[(3-氰基吡啶-4-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-{1-[(3-氰基吡啶-4-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-{1-[(6-氰基吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-{1-[(6-氰基吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-
2,4-二甲酰胺,
N4-{1-[(6-氰基吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-5-氟喹啉-
2,4-二甲酰胺,
N4-{1-[(6-氰基吡啶-3-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-溴-N4-{1-[(6-氰基吡啶-3-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-N4-{1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-{1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-N4-[1-(4-氰基-2-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-氰基-2-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-氰基-2-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6,7-二氟喹啉-2,4-二甲酰
胺,
6-溴-N4-[1-(4-氰基-2-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-氰基-2-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-氰基-2-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-5-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-氰基-2-氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰
胺,
6-氯-N4-[1-(4-氰基-2-氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,
4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-氰基-2-氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-6,7-二氟喹啉-2,
4-二甲酰胺,
6-溴-N4-[1-(4-氰基-2-氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-氰基-2-氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-N4-[3-氰基-1-(4-氟苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,N4-[3-氰基-1-(4-氟苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-溴-N-[1-(4-氰苄基)-3,5-二乙基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,N4-[1-(4-氰苄基)-3,5-二乙基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-N4-[1-(4-氰苄基)-3,5-二乙基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-氰苄基)-3,5-二乙基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
7-氯-N4-[1-(4-氰苄基)-3,5-二乙基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-N4-[1-(4-氰苄基)-5-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
4
N-[1-(4-氰苄基)-5-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,N4-[1-(4-氰苄基)-5-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,N4-[1-(4-氰苄基)-5-异丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-氰苄基)-5-异丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰
胺,
N4-[1-(4-氰苄基)-3-异丙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-氰苄基)-3-异丙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰
胺,
4
N-[1-(4-氰苄基)-3-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-氰苄基)-3-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-氰苄基)-5-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-N4-[1-(4-氰苄基)-3-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,N4-[1-(4-氰苄基)-3-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-氰苄基)-5-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-氰苄基)-3-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-氰苄基)-5-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
(±)-N4-{1-[1-(4-氰基苯基)乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,(±)-6-氯-N4-{1-[1-(4-氰基苯基)乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-2,
4-二甲酰胺,
(±)-N4-{1-[1-(4-氰基苯基)乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-8-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
(±)-N4-{1-[1-(4-氰基苯基)乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-8-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
(±)-N4-{1-[1-(4-氰基苯基)乙基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
4
(±)-7-氟-N-[5-甲基-1-(1-苯基乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二
甲酰胺,
(R)-7-氟-N4-[5-甲基-1-(1-苯基乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
4
(S)-7-氟-N-[5-甲基-1-(1-苯基乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氰基N4-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
8-氯-N4-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,N4-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-甲氧基喹啉-2,4-二甲酰胺,
2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-N-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-
基]-7-氟喹啉-4-甲酰胺,
N4-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟-N2-(3-羟丙基)喹啉-
2,4-二甲酰胺,
4 2
N-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟-N -[2-(吗啉-4-基)
乙基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟-6-甲基喹啉-2,4-二甲酰胺,
4
N-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[(2-甲氧基乙基)氨基]
喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-(哌啶-1-基)喹啉-2,4-二甲酰胺,
4
6-氯-N-{1-[3-(4-氰基苯基)丙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-{1-[3-(4-氰基苯基)丙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-溴-N-{1-[3-(4-氰基苯基)丙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-
4-甲酰胺,
N-{1-[3-(4-氰基苯基)丙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N4-{1-[(5-氰基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-N4-{1-[(5-氰基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-{1-[(5-氰基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-5-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-溴-N-{1-[(5-氰基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N4-{1-[(5-氰基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-6,7-二氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-{1-[(5-氰基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
4
N-{1-[(5-氰基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N-{1-[(5-氰基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
4
6-溴-N -{1-[(5-氰基吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹啉-
2,4-二甲酰胺,
6-氯-N4-{1-[(5-氰基吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-{1-[(5-氰基吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-
2,4-二甲酰胺,
N4-{1-[(5-氰基吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-溴-N-{1-[(5-氰基吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
4
N-{1-[(5-氰基吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-5-氟喹啉-
2,4-二甲酰胺,
N4-{1-[(5-氰基吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-6,7-二氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N-{1-[(5-氰基吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
N4-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-甲基喹啉-2,4-二甲酰
胺,
4-{[4-{[(2-氨甲酰基-7-氟喹啉-4-基)羰基]氨基}-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-
1-基]甲基}苯甲酸甲酯,
4-{[4-{[(2-氨甲酰基-7-氟喹啉-4-基)羰基]氨基}-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-
1-基]甲基}苯甲酸,
N4-[1-(4-氨基甲酰基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
7-氟-N4-{5-甲基-1-[4-(甲基氨基甲酰基)苄基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹啉-
2,4-二甲酰胺,
N4-{1-[4-(二甲基氨基甲酰基)苄基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-{1-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苄基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
7-氟-N4-[1-{4-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]苄基}-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-
4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
7-氟-N4-[1-{4-[(2-羟乙基)氨基甲酰基]苄基}-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-
基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
(±)-[{4-[(4-{[(2-氨基甲酰基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)
甲基]苯基}(甲基)氧化-λ6-硫亚基(sulfanylidene)]氨基甲酸乙酯,
(±)-N4-{3,5-二甲基-1-[4-(S-甲基磺酰亚胺酰基)苄基]-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-
二甲酰胺,
(S)-7-氟-N4-[5-甲基-1-(1-苯基乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
(R)-7-氟-N4-[5-甲基-1-(1-苯基乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
2-溴-N-[1-(4-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(4-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(甲基硫烷基)喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(甲基硫烷基)喹啉-4-甲酰胺,
(±)-N-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(甲基亚磺酰基)喹
啉-4-甲酰胺,
N-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(甲磺酰基)喹啉-4-甲酰胺,
(±)-N-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(N-氰基-S-甲基亚
胺代亚硫酰基)喹啉-4-甲酰胺,
(±)-N-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(N-氰基-S-甲基磺
酰亚胺酰基)喹啉-4-甲酰胺,
(±)-N-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(S-甲基磺酰亚胺
酰基)喹啉-4-甲酰胺,
N4-(1-{4-[(二甲基氨基)甲基]苄基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-氰苄基)-3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,N4-[1-(4-氰基-2,6-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰
胺,
N4-[1-(4-氰基-2,6-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-N4-[1-(4-氰基-2,6-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-氰基-2,6-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-5-氟喹啉-2,4-二甲酰
胺,
6-溴-N4-[1-(4-氰基-2,6-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰
胺,
N4-[1-(4-氰基-2,6-二氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,
4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-氰基-2,6-二氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
4
N-[1-(4-氰基-2,6-二氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-氟喹啉-2,
4-二甲酰胺,
6-氯-N4-[1-(4-氰基-2,6-二氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
4
6-溴-N -[1-(4-氰基-2,6-二氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,
4-二甲酰胺,
7-氟-N4-{5-甲基-1-[4-(1H-四唑-5-基)苄基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,
4-二甲酰胺,
7-氟-N4-{1-[4-(甲氧基甲基)苄基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
5-氟-N4-{1-[4-(甲氧基甲基)苄基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-{1-[4-(氰基甲基)苄基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-溴-N-(3,5-二甲基-1-{[5-(甲基氨基甲酰基)-1,2,4-噁二唑-3-基]甲基}-1H-吡
唑-4-基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
4-[(4-{[(2-氨基甲酰基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯,
4
N-[3,5-二甲基-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-(1-{[1-(乙磺酰基)哌啶-4-基]甲基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-7-氟-N4-{5-甲基-1-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-
4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-N4-{1-[(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-N4-{1-[(3-乙基-1,2-噁唑-5-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-
7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-N4-{3,5-二甲基-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-
2,4-二甲酰胺,
6-氯-N4-{3,5-二甲基-1-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-
2,4-二甲酰胺,
6-氯-N4-[1-{[1-(乙磺酰基)哌啶-4-基]甲基}-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-
基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-N4-{1-[(3-乙基-1,2-噁唑-5-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-
2,4-二甲酰胺,
6-氯-N4-(1-{[1-(乙磺酰基)哌啶-4-基]甲基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-7-氟喹
啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-N4-(3,5-二甲基-1-{[3-(丙-2-基)-1,2-噁唑-5-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
4
6-氯-N -{1-[(5-环丙基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-{1-[(5-环丙基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-2,
4-二甲酰胺,
4
N-{1-[(5-环丙基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-7-氟-N4-{5-甲基-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)甲基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-
4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-N4-{1-[(5-氰基-2-噻吩基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-{1-[(5-氰基-2-噻吩基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-
2,4-二甲酰胺,
N4-{1-[(5-氰基嘧啶-2-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-
2,4-二甲酰胺,
4
N-{1-[(5-氰基嘧啶-2-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-5-氟喹啉-
2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-羟基喹啉-2,4-二甲酰
胺,
4 2
N-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-N-(甲磺酰基)喹啉-2,4-
二甲酰胺,
N4-{1-[(6-氰基哒嗪-3-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-
2,4-二甲酰胺,
N-{1-[4-(烯丙基氨基甲酰基)苄基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-6-溴-2-(三氟甲
基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-(4-{[(2R)-2-羟丙基]氨基甲酰基}苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-(3,5-二甲基-1-{4-[(吡啶-4-基甲基)氨基甲酰基]苄基}-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-(1-{4-[(氰基甲基)氨基甲酰基]苄基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-{1-[4-(环丙基氨甲酰基)苄基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)
喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-{1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-{1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-2-
(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-{1-[4-(乙基氨基甲酰基)苄基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)
喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[3,5-二甲基-1-(4-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]氨基甲酰基}苄基)-1H-
吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-(1-{4-[(2-氟乙基)氨基甲酰基]苄基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-{3,5-二甲基-1-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-(4-氟苄基)-3-甲基-5-(甲基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N-{1-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苄基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-6-溴-2-(三氟
甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-(1-{4-[(2-氨基甲酰基苯基)氨基甲酰基]苄基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-
4-甲酰胺,
6-溴-N-(1-{4-[(2-氯苯基)氨基甲酰基]苄基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-(3,5-二甲基-1-{[5-(苯基氨基甲酰基)吡啶-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-(3,5-二甲基-1-{[5-(苯基氨基甲酰基)吡啶-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-{3,5-二甲基-1-[4-({2-[甲基(甲基氨基甲酰基)氨基]乙基}氨基甲酰基)苄
基]-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-(4-{[4-(二甲基氨基)-4-氧代丁基]氨基甲酰基}苄基)-3,5-二甲基-1H-
吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-{3,5-二甲基-1-[4-(吡啶-3-基氨基甲酰基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟
甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-(4-{[(2S)-2-羟丙基]氨基甲酰基}苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-{3,5-二甲基-1-[4-(1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-2-
(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6,8-二氯-N-[1-(4-羟基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-(4-{[2-(1,1-二氧化-1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙基]氨基甲酰基}苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-(1-{4-[(3-羟丙基)氨基甲酰基]苄基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N-{3,5-二甲基-1-[4-(甲磺酰基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-(1-{4-[(反式-4-羟基环己基)氨基甲酰基]苄基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-(1-{4-[(2-氰乙基)(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]苄基}-3,5-二甲基-1H-吡
唑-4-基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-{3,5-二甲基-1-[4-(1H-吡唑-3-基氨基甲酰基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-{1-[(6-氰基吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
rel-6-溴-N-[1-(4-{[(2R,3R)-3-羟基丁-2-基]氨基甲酰基}苄基)-3,5-二甲基-1H-
吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-(3,5-二甲基-1-{4-[(四氢呋喃-2-基甲基)氨基甲酰基]苄基}-1H-吡唑-4-
基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-(3,5-二甲基-1-{4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基]苄基}-1H-吡唑-4-基)-
2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[3,5-二甲基-1-(4-{[4-(1H-四唑-5-基)苄基]氨基甲酰基}苄基)-1H-吡唑-
4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-(3,5-二甲基-1-{4-[(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)氨基甲酰基]苄基}-1H-吡唑-
4-基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-(1-{4-[(顺式-4-羟基环己基)氨基甲酰基]苄基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-(4-{[2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酰基}苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-
4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-{3,5-二甲基-1-[4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟
甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-({5-[(2-羟乙基)氨基甲酰基]吡啶-2-基}甲基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-
1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-(1-{4-[(3-氯苯基)氨基甲酰基]苄基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N-(1-{4-[(3-氨基-3-氧代丙基)氨基甲酰基]苄基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-
溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-(3,5-二甲基-1-{4-[(吡啶-2-基甲基)氨基甲酰基]苄基}-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-(4-{[4-(二甲基氨基)苯基]氨基甲酰基}苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-(3,5-二甲基-1-{[5-(甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6,8-二氯-N-[1-(2-羟基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-(3,5-二甲基-1-{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟
甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-({5-[(环丙基甲基)氨基甲酰基]吡啶-2-基}甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-
4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-{1-[(3-氰基吡啶-4-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-{1-[(5-氨基甲酰基吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-
基}-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-(1-{4-[(5-羟基戊基)氨基甲酰基]苄基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[5-甲基-1-{[5-(甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基]甲基}-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-(1-{4-[(环丙基甲基)氨基甲酰基]苄基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-(1-{4-[(2,2-二氟乙基)氨基甲酰基]苄基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-
(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-(4-{[(2R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-
4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N4-{1-[(3-氰基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-溴-N-(1-{4-[(4-羟基丁基)氨基甲酰基]苄基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-(4-{[2-(2-氟苯氧基)乙基]氨基甲酰基}苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-(1-{4-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]苄基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N4-{1-[(6-氰基吡啶-3-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-6-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-溴-N-(1-{4-[(1,1-二氧化-1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)羰基]苄基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6-硝基-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰
胺,
2-甲氧基-N-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-(4-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基甲酰基}苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-
4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(4-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(二甲基氨基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-({5-[(2-羟乙基)氨基甲酰基]吡啶-2-基}甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N4-(3,5-二甲基-1-{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-溴-N-(1-{4-[(1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基甲酰基]苄基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N-[3,5-二甲基-1-(4-乙烯基苄基)-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-{1-[4-({2-[(环丙基羰基)氨基]乙基}氨基甲酰基)苄基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-(4-{[4-(羟甲基)哌啶-1-基]羰基}苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N4-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-溴-N-[1-(4-{[(2S)-1-羟基丙-2-基]氨基甲酰基}苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N-{1-[(3-氰基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
N4-[1-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-2-基甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
N-(4-{[4-({[6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-
基]甲基}苯甲酰基)-L-苏氨酸甲酯,
6-溴-N-{1-[(3-氰基吡啶-4-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[3,5-二甲基-1-(4-{[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]氨基甲酰基}苄基)-1H-吡唑-
4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-(1-{4-[(5-羟基-4,4-二甲基戊基)氨基甲酰基]苄基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-
4-基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-(3,5-二甲基-1-{4-[(4-甲基苄基)氨基甲酰基]苄基}-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
2-甲氧基-N-{1-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}喹啉-4-甲酰
胺,
6-溴-N-(3,5-二甲基-1-{4-[(2-噻吩基甲基)氨基甲酰基]苄基}-1H-吡唑-4-基)-2-
(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-(3,5-二甲基-1-{[1-(甲基氨基甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-(4-{[(2S)-2,3-二羟基丙基]氨基甲酰基}苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(4-溴苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[3,5-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-({5-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]吡啶-2-基}甲基)-5-甲基-3-(三氟甲
基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-(4-{[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]氨基甲酰基}苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-
4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-氨基-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰
胺,
6-溴-N-{1-[(2-氰基吡啶-3-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-(1-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苄基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-(1-{4-[(3-甲氧基丙基)氨基甲酰基]苄基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-
(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N-{1-[4-({2-[二(2-羟乙基)氨基]乙基}氨基甲酰基)苄基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-(1-{4-[(1,3-二羟基丙-2-基)氨基甲酰基]苄基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-(4-{[(2,2-二氟环丙基)甲基]氨基甲酰基}苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-
4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
(±)-6-溴-N-[3,5-二甲基-1-({5-[(氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基甲酰基]吡啶-2-基}
甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[3,5-二甲基-1-(4-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]氨基甲酰基}苄基)-1H-
吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-(4-氟苄基)-5-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(4-氰基-3-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺,N-{1-[(6-氰基吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-(3,5-二甲基-1-{4-[(1,3-噻唑-2-基甲基)氨基甲酰基]苄基}-1H-吡唑-4-
基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-({5-[(3-羟丙基)氨基甲酰基]吡啶-2-基}甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-(1-{4-[(3-甲氧基苄基)氨基甲酰基]苄基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-
(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[3,5-二甲基-1-(4-{[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基甲酰基}苄基)-1H-吡唑-4-
基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-(1-{4-[(3-羟基-2,2-二甲丙基)氨基甲酰基]苄基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[3-氨甲酰基-1-(4-氟苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-
甲酰胺,
6-溴-N-[1-(4-{[1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙-2-基]氨基甲酰基}苄基)-3,5-二甲基-
1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-(3,5-二甲基-1-{4-[(2-苯氧基乙基)氨基甲酰基]苄基}-1H-吡唑-4-基)-2-
(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-{1-[(5-氨基甲酰基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟
甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[3,5-二甲基-1-(4-{[2-(吡啶-2-基)乙基]氨基甲酰基}苄基)-1H-吡唑-4-
基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-(3,5-二甲基-1-{4-[(2-苯基乙基)氨基甲酰基]苄基}-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-{3,5-二甲基-1-[4-(丙-2-炔-1-基氨基甲酰基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[3,5-二甲基-1-(4-{[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]氨基甲酰基}苄基)-1H-
吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6,8-二氯-N-[3,5-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲
基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-(4-{[2-(2-羟乙氧基)乙基]氨基甲酰基}苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N-(1-{4-[二(2-羟乙基)氨基甲酰基]苄基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-(4-{[2-(1-羟基环戊基)乙基](甲基)氨基甲酰基}苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-(1-{4-[(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)羰基]苄基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-
2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
4
N-{1-[2-(3-氟苯基)乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-溴-N-(1-{4-[(2-氟苄基)氨基甲酰基]苄基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[3,5-二甲基-1-(4-{[2-(哌啶-1-基)乙基]氨基甲酰基}苄基)-1H-吡唑-4-
基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N-(1-{[5-(苄基氨基甲酰基)吡啶-2-基]甲基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-(4-{[(2R)-2,3-二羟基丙基]氨基甲酰基}苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N-{1-[(2-氰基吡啶-3-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[3,5-二甲基-1-(4-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基甲酰基}苄基)-1H-
吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
4-[(4-{[(2-氨基甲酰基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸甲酯,
N-{1-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[3,5-二甲基-1-(4-{[3-(甲基氨基)-3-氧代丙基]氨基甲酰基}苄基)-1H-吡
唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-{3,5-二甲基-1-[4-(嘧啶-4-基氨基甲酰基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟
甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-{3,5-二甲基-1-[(5-{[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基甲酰基}吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-(1-{4-[(2-氰乙基)(甲基)氨基甲酰基]苄基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-
2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
(±)-6-溴-N-(1-{4-[(3-羟基吡咯烷-1-基)羰基]苄基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
(±)-6-溴-N-(1-{4-[(3-羟基哌啶-1-基)羰基]苄基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-
2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-(1-{4-[(3-氟苄基)氨基甲酰基]苄基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[3,5-二甲基-1-(4-{[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]氨基甲酰基}苄基)-1H-吡
唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-{1-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹
啉-4-甲酰胺,
(±)-6-溴-N-(3,5-二甲基-1-{4-[(2-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酰基]苄基}-1H-吡
唑-4-基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲酰基}苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N-(1-{4-[(2-乙酰胺基乙基)氨基甲酰基]苄基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-溴-
2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-乙酰氨基-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[3,5-二甲基-1-({5-[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]吡啶-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
4-{[4-({[6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}哌啶-1-甲酸甲酯,
N-[3,5-二甲基-1-(4-乙烯基苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-{3,5-二甲基-1-[4-(吡啶-4-基氨基甲酰基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟
甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-{1-[4-(叔丁基氨基甲酰基)苄基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲
基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[3,5-二甲基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-
4-甲酰胺,
N-[3,5-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-{1-[(5-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-3-
(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-(3,5-二甲基-1-{4-[(3-苯基丙基)氨基甲酰基]苄基}-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-(4-{[(2R)-1-羟基丙-2-基]氨基甲酰基}苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-氟苄基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲
基)喹啉-4-甲酰胺,
N-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-{1-[4-(环戊基氨基甲酰基)苄基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲
基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-(1-{4-[(2-甲氧基苄基)氨基甲酰基]苄基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-
(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
4-[(4-{[(2-氨基甲酰基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯,
6-溴-N-(1-{4-[(3-氨基甲酰基苯基)氨基甲酰基]苄基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-(1-{4-[(2-羟乙基)(甲基)氨基甲酰基]苄基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-
2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[3,5-二甲基-1-(4-{甲基[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]氨基甲酰基}苄基)-
1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N-{1-[(3-氰基吡啶-4-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
N-{1-[(3-氰基吡啶-4-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-(3,5-二甲基-1-{4-[(3-甲基苄基)氨基甲酰基]苄基}-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-{3,5-二甲基-1-[(5-{[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基甲酰基}吡啶-2-基)甲基]-
1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-(4-{[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]羰基}苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-
2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-(3,5-二甲基-1-{4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基甲酰基]苄基}-1H-吡唑-
4-基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-{[5-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基]甲基}-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(2-氯-4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺,
N-{3,5-二甲基-1-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲氧基喹啉-
4-甲酰胺,
6-溴-N-[5-氨甲酰基-1-(4-氟苄基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-
甲酰胺,
N-[1-(4-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-2-
(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(2,4-二氯苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[5-甲基-1-{[5-(吗啉-4-基羰基)吡啶-2-基]甲基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-
4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
4-{[4-({[6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁基酯,
N-{1-[2-(3-氟苯基)乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-{1-[4-(二乙基氨基甲酰基)苄基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲
基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-(1-{4-[(3-羟基-3-甲基丁基)氨基甲酰基]苄基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N-{1-[(7-氟-2,1,3-苯并噻二唑-4-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-{3,5-二甲基-1-[(2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N4-{1-[(5-氨基甲酰基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-6-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-溴-N-[1-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-2-基甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-
(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-(1-{4-[(3-羟基苄基)氨基甲酰基]苄基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[3,5-二甲基-1-(4-{[2-(4-甲基苯基)乙基]氨基甲酰基}苄基)-1H-吡唑-4-
基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-(1-{4-[(3-羟基丁基)氨基甲酰基]苄基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-(3,5-二甲基-1-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苄基}-1H-吡唑-4-基)-2-(三
氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N4-{1-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,N4-[3-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-氟苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-溴-N-[1-(4-{[(1S,2S)-2-羟基环己基]氨基甲酰基}苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-
4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[3,5-二甲基-1-(4-{[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]氨基甲酰基}苄基)-1H-
吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-(1-{4-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]苄基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(三
氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-{3,5-二甲基-1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-
4-甲酰胺,
6-溴-N-{1-(4-氟苄基)-5-[(2-羟乙基)氨基甲酰基]-3-甲基-1H-吡唑-4-基}-2-(三
氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-{3,5-二甲基-1-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-
4-甲酰胺,
6-溴-N-(1-{[5-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基]甲基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-
2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[3,5-二甲基-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲
酰胺,
N-(1-{4-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基甲酰基]苄基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-
溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-(4-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基甲酰基}苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
4-({[6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-1-(4-氟苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯,
N-{3,5-二甲基-1-[(2E)-3-苯基丙-2-烯-1-基]-1H-吡唑-4-基}-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-(1-{4-[(2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基]苄基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-
2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-(1-{4-[(2-羟乙基)(戊基)氨基甲酰基]苄基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-
2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-(1-{4-[(4-甲氧基苄基)氨基甲酰基]苄基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-
(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-({5-[(1,3-二羟基丙-2-基)氨基甲酰基]吡啶-2-基}甲基)-3,5-二甲基-
1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N4-[1-(4-氟苄基)-5-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,N-[1-(2-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-{1-[2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-
(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-(3,5-二甲基-1-{[5-(吗啉-4-基羰基)吡啶-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-2-
(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-{1-(4-氟苄基)-3-[(2-羟乙基)氨基甲酰基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}-2-(三
氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(3-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺,
6-氰基-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲基喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-(2,5-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-(1-{[5-({[3-(羟甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}氨基甲酰基)吡啶-2-基]甲
基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-{3,5-二甲基-1-[4-(2-{[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N4-[3,5-二甲基-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
N-[4-{[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]氨基甲酰基}-2-(三氟甲基)喹啉-
6-基]乙二酰胺,
6,8-二氯-N-{3,5-二甲基-1-[4-(三氟甲基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹
啉-4-甲酰胺,
6,8-二氯-N-[1-(3,5-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N-[5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-氟苄基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
6-氟-N4-[1-({5-[(2-羟乙基)氨基甲酰基]吡啶-2-基}甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-(3,5-二甲基-1-{[1-(甲基氨基甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)喹啉-2,
4-二甲酰胺,
N-{3,5-二甲基-1-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2,3-二氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-甲酰胺,
N4-[5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-氟苄基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-溴-N-(1-{4-[(环己基甲基)氨基甲酰基]苄基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-甲基喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(4-氟苄基)-5-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-{1-[4-(2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)苄基]-3,5-二甲基-
1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
4-({[6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-1-(4-氟苄基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯,
6-溴-N-[1-(3,5-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6-[(甲磺酰基)氨基]-2-(三氟甲基)
喹啉-4-甲酰胺,
N4-[1-(4-氟苄基)-3-甲基-5-(甲基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-溴-N-[3-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-氟苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲
基)喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-羟基喹啉-4-甲酰胺,
N-[3,5-二甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺,
N-[3,5-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6,7-二氟-2-(三氟甲
基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-({5-[(2,3-二羟基丙基)氨基甲酰基]吡啶-2-基}甲基)-3,5-二甲基-1H-
吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
3-氰基-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲基喹啉-4-甲酰胺,
N-[3-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-氟苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-(3,5-二甲基-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
4-{[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]氨基甲酰基}-2-(三氟甲基)喹啉-6-
甲酸,
8-氰基-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰
胺,
N-{3,5-二甲基-1-[4-(三氟甲基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
6,7-二氟-N-[1-(2-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
4-({[6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-1-(4-氟苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸,
N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-羟基-3-甲基喹啉-4-甲酰胺,
N-{1-[(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-(2-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-[(4-{[(2-氨甲酰基-6-氟喹啉-4-基)羰基]氨基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]烟酸,
N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2,7-二(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
7-溴-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲基喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2,7-二甲基喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-{3,5-二甲基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N-{3,5-二甲基-1-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-
2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(2,5-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-{1-[2-(3-氟苯基)乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(3-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(3,5-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
N-{3,5-二甲基-1-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(3-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
N-{3,5-二甲基-1-[2-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰
胺,
6,8-二氯-N-{3,5-二甲基-1-[2-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)
喹啉-4-甲酰胺,
N-{3,5-二甲基-1-[2-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,N-[1-(4-叔丁基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺,
N-{3,5-二甲基-1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-{1-[(5-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基-
1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(3,5-二甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺,N4-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4,6-二甲酰胺,
6,8-二氯-N-[1-(2,5-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(3,5-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-{3,5-二甲基-1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N-{3,5-二甲基-1-[2-(三氟甲基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺,
6,8-二氯-N-{3,5-二甲基-1-[2-(三氟甲基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹
啉-4-甲酰胺,
N-{3,5-二甲基-1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-{3,5-二甲基-1-[2-(三氟甲基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-{3,5-二甲基-1-[4-(三氟甲基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N-{3,5-二甲基-1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(2,5-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
N-{3,5-二甲基-1-[2-(三氟甲基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
6,8-二氯-N-{3,5-二甲基-1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹
啉-4-甲酰胺,
N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2,8-二(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
8-氰基-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲基喹啉-4-甲酰胺,
7-氰基-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲基喹啉-4-甲酰胺,
3-氰基-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-羟基喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-(2-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-环丙基喹啉-4-甲酰胺,
N-[3,5-二甲基-1-(2-萘基甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(2-氯苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(联苯-2-基甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(联苯-4-基甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(2,4-二氯苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(2-溴苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
N-[3,5-二甲基-1-(喹啉-8-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(2,6-二氯苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺,
N-{1-[4-氟-2-(三氟甲基)苄基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺,
N-[3,5-二甲基-1-(喹啉-8-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(4-叔丁基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(3-氯-2-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(4-溴苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(二苯甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(3,5-二甲基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
N-[3,5-二甲基-1-(喹啉-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
N-{1-[(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(3,4-二氯苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
N-[3,5-二甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺,
N-{1-[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(2,1,3-苯并噻二唑-4-基甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
N-{3,5-二甲基-1-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-
2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
N-{1-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-甲氧基喹啉-4-甲酰
胺,
N-{3,5-二甲基-1-[2-(1H-吡咯-1-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲氧基喹啉-4-甲酰
胺,
N-[1-(2-氯-4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(3,5-二甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[3-氰基-1-(4-氟苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰
胺,
N4-[3,5-二甲基-1-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
2-甲氧基-N-{1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}喹啉-4-甲酰
胺,
6-溴-N-{1-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-(三
氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-{1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹
啉-4-甲酰胺,
6-氯-7-氟-N4-{1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-{3,5-二甲基-1-[(2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
N-{1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-甲氧基喹啉-4-甲酰
胺,
6-溴-N-[1-(4-氰基-2-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-
甲酰胺,
6-溴-N-{1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹
啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[3,5-二甲基-1-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-
4-甲酰胺,
N-[1-(4-氰基-2-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
N4-{1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-溴-N-{3,5-二甲基-1-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲
酰胺,
N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺,
6,7-二氟-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-
4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-(4-氰基-2-氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲
基)喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(4-氰基-2-氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-
甲酰胺,
(±)-6-溴-N-[3,5-二甲基-1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-
甲酰胺,
(±)-N-[3,5-二甲基-1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
(±)-N4-[3,5-二甲基-1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
(±)-6-氯-N4-[3,5-二甲基-1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰
胺,
(±)-N4-{1-[1-(4-氟苯基)乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-溴-N-[5-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)
喹啉-4-甲酰胺,
2-甲氧基-N-[5-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-甲
酰胺,
N4-[5-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-7-氟-N4-[5-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-叔丁基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
4
N-[1-(4-叔丁基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
N-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
6-溴-N-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲
基)喹啉-4-甲酰胺,
(±)-6-溴-N-{1-[1-(4-氟苯基)乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹
啉-4-甲酰胺,
N-{1-[1-(4-氟苯基)乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-氟-2-甲氧基喹啉-4-甲
酰胺,
N4-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6-甲基喹啉-2,4-二甲酰胺,
(±)-6-溴-N-{1-[4-(4-氟苯基)丁-2-基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲
基)喹啉-4-甲酰胺,
(±)-N4-{1-[4-(4-氟苯基)丁-2-基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰
胺,
(±)-6-氯-7-氟-N4-{1-[4-(4-氟苯基)丁-2-基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,
4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-叔丁基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-氨磺酰基喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-叔丁基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[3,5-二乙基-1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-4-基]-8-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[3,5-二乙基-1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-N4-[3,5-二乙基-1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[3,5-二乙基-1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-溴-N-[3,5-二乙基-1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,N4-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-(甲磺酰基)喹啉-2,4-二甲酰胺,
4-{[1-(4-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]氨基甲酰基}-7-甲氧基喹啉-2-甲酸
甲酯,
7-氯-N4-[3,5-二乙基-1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-{1-[(3-氰基吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-
2,4-二甲酰胺,
N4-{1-[(3-氰基吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)喹
啉-2,4-二甲酰胺,
N4-{1-[(3-氰基吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-5-氟喹啉-
2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(3,4-二氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
(±)-N4-[5-甲基-1-(1-苯基乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰
胺,
(±)-6-溴-N-[5-甲基-1-(1-苯基乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲
基)喹啉-4-甲酰胺,
N4-[1-(4-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟-N2-(2-羟乙基)喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-N2-[2-(二甲基氨基)乙
基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-N2-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-氟喹
啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟-N2-[2-(吗啉-4-基)乙基]喹啉-
2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟-N2-[2-(吗啉-4-基)乙基]喹啉-
2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟-N2-(2-羟乙基)喹啉-
2,4-二甲酰胺,
7-氟-N4-[1-(4-异丙基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
4
N-[1-(4-异丙基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
7-氟-N4-[1-(4-异丙基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-异丙基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-溴-N4-{1-[(3-氰基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-{1-[(3-氰基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-{1-[(3-氰基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-5-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-N4-{1-[(3-氰基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-乙基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰
胺,
N4-[1-(4-乙基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-溴-N4-[1-(4-乙基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰
胺,
4
6-氯-N -[1-(4-乙基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-溴-N-[3,5-二甲基-1-(嘧啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲
酰胺,
4
N-[3,5-二甲基-1-(嘧啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
N-[3-氰基-1-(4-氟苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
N4-{1-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苄基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
7-氟-N4-(1-{4-[(2-羟乙基)氨基甲酰基]苄基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-2,
4-二甲酰胺,
7-氟-N4-(1-{4-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]苄基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)喹
啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
4-[(4-{[(2-氨甲酰基-7-氟喹啉-4-基)羰基]氨基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]苯甲酸,
N4-[1-(4-氨基甲酰基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,N4-{3,5-二甲基-1-[4-(甲基氨基甲酰基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-{1-[4-(二甲基氨基甲酰基)苄基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
(±)-6-溴-N-{3,5-二甲基-1-[4-(S-甲基磺酰亚胺酰基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-2-
(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-N-[1-(4-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹
啉-4-甲酰胺,
7-氟-N4-{5-甲基-1-[4-(甲磺酰基)苄基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-溴-N-{5-甲基-1-[4-(甲磺酰基)苄基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲
基)喹啉-4-甲酰胺,
2-甲氧基-N-{5-甲基-1-[4-(甲磺酰基)苄基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹啉-4-甲酰胺,
N4-{5-甲基-1-[4-(甲磺酰基)苄基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
(±)-[(4-{[4-({[6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-
1-基]甲基}苯基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基(sulfanylidene)]氨基甲酸乙酯,
N4-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(2,4-二氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N-[1-(4-氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
5-氟-N4-{5-甲基-1-[4-(甲磺酰基)苄基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-7-氟-N4-{5-甲基-1-[4-(甲磺酰基)苄基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹啉-
2,4-二甲酰胺,
6-溴-N4-{5-甲基-1-[4-(甲磺酰基)苄基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(2,4-二氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-N4-[1-(2,4-二氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-溴-N4-[1-(2,4-二氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(3,4-二氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-N4-[1-(3,4-二氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-溴-N4-[1-(3,4-二氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-7-氟-N4-[1-(3-甲氧基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
7-氟-N4-[1-(3-甲氧基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(3-甲氧基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
5-氟-N4-[1-(3-甲氧基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-溴-N4-[1-(3-甲氧基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
5-氟-N4-[1-(3-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(3-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-7-氟-N4-[1-(3-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,N4-[1-(3-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(3-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-N4-[1-(3-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(3-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-5-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-溴-N4-[1-(3-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
7-氟-N4-[1-(3-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-{3,5-二甲基-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-{3,5-二甲基-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
4
N-{3,5-二甲基-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-5-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-N4-{3,5-二甲基-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-溴-N4-{3,5-二甲基-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
4
N-{5-甲基-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲
酰胺,
7-氟-N4-{5-甲基-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
5-氟-N4-{5-甲基-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-7-氟-N4-{5-甲基-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹
啉-2,4-二甲酰胺,
6-溴-N4-[1-(3,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(3,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
4
N-[1-(3,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-5-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-N4-[1-(3,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-N4-[3,5-二甲基-1-(3-甲基苄基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[3,5-二甲基-1-(3-甲基苄基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
4
N-[3,5-二甲基-1-(3-甲基苄基)-1H-吡唑-4-基]-5-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-N4-[3,5-二甲基-1-(3-甲基苄基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-溴-N4-[3,5-二甲基-1-(3-甲基苄基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[5-甲基-1-(3-甲基苄基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
4
5-氟-N-[5-甲基-1-(3-甲基苄基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰
胺,
7-氟-N4-[5-甲基-1-(3-甲基苄基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰
胺,
6-氯-7-氟-N4-[5-甲基-1-(3-甲基苄基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-溴-N4-[5-甲基-1-(3-甲基苄基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰
胺,
N4-{3,5-二甲基-1-[4-(甲磺酰基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,N4-{3,5-二甲基-1-[4-(甲磺酰基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-5-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-N4-{3,5-二甲基-1-[4-(甲磺酰基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-溴-N4-{3,5-二甲基-1-[4-(甲磺酰基)苄基]-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,N4-[1-(2,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(2,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-5-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-N4-[1-(2,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-溴-N4-[1-(2,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
4
6-氯-7-氟-N-[1-(2-甲氧基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-
二甲酰胺,
N4-[1-(2-甲氧基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
5-氟-N4-[1-(2-甲氧基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[5-甲基-1-(2-甲基苄基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
7-氟-N4-[5-甲基-1-(2-甲基苄基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰
胺,
5-氟-N4-[5-甲基-1-(2-甲基苄基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰
胺,
6-氯-7-氟-N4-[5-甲基-1-(2-甲基苄基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-溴-N4-{5-甲基-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-溴-N-{1-[(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N4-{1-[(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
4
N-{1-[(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-溴-N-{1-[(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-
(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
4
N-{3,5-二甲基-1-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[3,5-二甲基-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-溴-N-(1-{[3-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N4-(1-{[3-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-(3,5-二甲基-1-{[5-(甲基氨基甲酰基)-1,2,4-噁二唑-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-
基)喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-(3,5-二甲基-1-{[1-(丙磺酰基)哌啶-4-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-(1-{[1-(丁磺酰基)哌啶-4-基]甲基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-({1-[(3-氰基丙基)磺酰基]哌啶-4-基}甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹
啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-({1-[(3-甲氧基丙基)磺酰基]哌啶-4-基}甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
4
N-(3,5-二甲基-1-{[1-(吡啶-3-基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)喹啉-2,
4-二甲酰胺,
N4-{3,5-二甲基-1-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
4
N-(1-{[1-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-2,4-
二甲酰胺,
N4-(1-{[1-(异丙基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-(1-{[1-(环戊基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-(3,5-二甲基-1-{[1-(苯磺酰基)哌啶-4-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-溴-N-{3,5-二甲基-1-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
4
N-(1-{[5-(二甲基氨基甲酰基)-1,2,4-噁二唑-3-基]甲基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-溴-N-(1-{[5-(二甲基氨基甲酰基)-1,2,4-噁二唑-3-基]甲基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
4
N-{3,5-二甲基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰
胺,
6-溴-N-{3,5-二甲基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲
基)喹啉-4-甲酰胺,
N-{3,5-二甲基-1-[(2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲氧基喹
啉-4-甲酰胺,
N-{3,5-二甲基-1-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-
4-甲酰胺,
6-溴-N-[1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
7-氟-N4-[5-甲基-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
N-(3,5-二甲基-1-{[2-(吗啉-4-基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧
基喹啉-4-甲酰胺,
N4-{1-[(3-乙基-1,2-噁唑-5-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-{1-[(3-乙基-1,2-噁唑-5-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-溴-N-(1-{[1-(乙磺酰基)哌啶-4-基]甲基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟
甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N4-(1-{[1-(乙磺酰基)哌啶-4-基]甲基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-{1-[(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-{1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-{1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-
7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-{5-甲基-1-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹啉-
2,4-二甲酰胺,
7-氟-N4-{5-甲基-1-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[5-甲基-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-{3,5-二甲基-1-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
7-氟-N4-{5-甲基-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)甲基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-{5-甲基-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)甲基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹啉-
2,4-二甲酰胺,
6-氯-N4-{1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-{[1-(乙磺酰基)哌啶-4-基]甲基}-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-{[1-(乙磺酰基)哌啶-4-基]甲基}-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-
2,4-二甲酰胺,
6-氯-7-氟-N4-[5-甲基-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-
2,4-二甲酰胺,
N4-{1-[(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-
7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-{1-[(5-环丙基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹
啉-2,4-二甲酰胺,
N4-{1-[(5-环丙基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-N4-{1-[(5-环丙基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-
基}-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-{1-[(3-异丙基-1,2-噁唑-5-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹
啉-2,4-二甲酰胺,
4
7-氟-N-{1-[(3-异丙基-1,2-噁唑-5-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-
基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-7-氟-N4-{1-[(3-异丙基-1,2-噁唑-5-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
4
N-{1-[(3-乙基-1,2-噁唑-5-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹啉-
2,4-二甲酰胺,
N4-{1-[(3-乙基-1,2-噁唑-5-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[5-甲基-1-{[5-(甲基氨基甲酰基)-1,2,4-噁二唑-3-基]甲基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-7-氟-N4-[5-甲基-1-{[5-(甲基氨基甲酰基)-1,2,4-噁二唑-3-基]甲基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
7-氟-N4-[5-甲基-1-{[5-(甲基氨基甲酰基)-1,2,4-噁二唑-3-基]甲基}-3-(三氟甲
基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
4
N-{3,5-二甲基-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-{3,5-二甲基-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
4
N-{1-[(3-异丙基-1,2-噁唑-5-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
7-氟-N4-{1-[(3-异丙基-1,2-噁唑-5-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,
4-二甲酰胺,
N-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-氟-2-(吗啉-4-基羰基)
喹啉-4-甲酰胺,
N4-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-羟基喹啉-2,4-二甲酰
胺,
N4-{1-[(3-氰基-1,2-噁唑-5-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-{1-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-{3,5-二甲基-1-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-{3,5-二甲基-1-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-溴-N-{1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺,
N4-{1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
N-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-氨磺酰基喹啉-4-甲酰
胺,
N-[1-(4-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-氨磺酰基喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(甲基氨磺酰基)喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(4-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(甲基氨磺酰基)喹啉-4-甲酰胺,
N-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(二甲基氨磺酰基)喹啉-
4-甲酰胺,
N-[1-(4-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(二甲基氨磺酰基)喹啉-4-甲酰胺,N4-[1-(3-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,N4-[1-(3-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-N4-[1-(3-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(3-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
7-氟-N4-{1-[4-(甲氧基甲基)苄基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
4
6-氯-N-{3,5-二甲基-1-[3-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
5-氟-N4-{5-甲基-1-[3-(三氟甲氧基)苄基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
4
N-{3,5-二甲基-1-[3-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-{3,5-二甲基-1-[3-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,N4-{3,5-二甲基-1-[3-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-5-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
7-氟-N4-[1-(2-甲氧基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-7-氟-N4-{5-甲基-3-(三氟甲基)-1-[4-(三氟甲基)苄基]-1H-吡唑-4-基}喹啉-
2,4-二甲酰胺,
7-氟-N4-{5-甲基-3-(三氟甲基)-1-[4-(三氟甲基)苄基]-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
5-氟-N4-{5-甲基-3-(三氟甲基)-1-[4-(三氟甲基)苄基]-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-{1-[4-(氰基甲基)苄基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-{1-[4-(氰基甲基)苄基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-5-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-N4-{1-[4-(氰基甲基)苄基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-
2,4-二甲酰胺,
6-溴-N4-{1-[4-(氰基甲基)苄基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-{1-[4-(2-氰基丙-2-基)苄基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-
2,4-二甲酰胺,
4
N-{1-[4-(2-氰基丙-2-基)苄基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-5-氟喹啉-
2,4-二甲酰胺,
6-氯-N4-{3,5-二甲基-1-[4-(三氟甲基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
4
N-{3,5-二甲基-1-[4-(三氟甲基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-{3,5-二甲基-1-[4-(三氟甲基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-5-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,N4-[1-(3-氨基甲酰基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(3-氨基甲酰基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(3-氨基甲酰基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-氯-7-氟喹啉-
2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-乙酰基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,N4-[1-(4-乙酰基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-乙酰基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-乙酰基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
4
N-[1-(4-乙酰基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-乙酰基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-5-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-氰基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-甲基喹啉-2,4-二甲酰胺,
4
6-溴-N -[1-(4-氰基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-{1-[4-(氰基甲基)苄基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-5-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,N4-{1-[4-(氰基甲基)苄基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,N4-{1-[4-(氰基甲基)苄基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
(±)-N4-{1-[4-(1-羟乙基)苄基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-环丁基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-环丁基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,N4-[1-(4-环丁基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(3-乙酰基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(3-乙酰基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(3-乙酰基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-氯-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(3-乙酰基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,N4-[1-(3-乙酰基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氯-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,N4-[1-(3-乙酰基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-5-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
4
N-[1-(3-乙酰基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(3-乙酰基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,N4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-N4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(2,6-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
4
N-[1-(2,6-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(2,6-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-5-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-N4-[1-(2,6-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,(±)-N4-{1-[4-(1-羟乙基)苄基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
4
N-{5-甲基-1-[3-(甲磺酰基)苄基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰
胺,
7-氟-N4-{5-甲基-1-[3-(甲磺酰基)苄基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
4
6-氯-7-氟-N-{5-甲基-1-[3-(甲磺酰基)苄基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹啉-
2,4-二甲酰胺,
5-氟-N4-{5-甲基-1-[3-(甲磺酰基)苄基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-{3,5-二甲基-1-[3-(甲磺酰基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,N4-{3,5-二甲基-1-[3-(甲磺酰基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-5-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,N4-{3,5-二甲基-1-[3-(甲磺酰基)苄基]-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-N4-{3,5-二甲基-1-[3-(甲磺酰基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
(±)-N4-{1-[3-(1-羟乙基)苄基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
(±)-N4-{1-[3-(1-羟乙基)苄基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-氰基-2-甲氧基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,
4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-氰基-2-甲氧基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-氟喹啉-2,
4-二甲酰胺,
6-氯-N4-[1-(4-氰基-2-甲氧基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-氰基-2-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰
胺,
N4-[1-(4-氰基-2-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-5-氟喹啉-2,4-二甲酰
胺,
6-氯-N4-[1-(4-氰基-2-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(2-氰基-5-氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰
胺,
N4-[1-(2-氰基-5-氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(2-氰基-5-氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-N4-[1-(2-氰基-5-氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,
4-二甲酰胺,
N4-[1-(2-氰基-4-氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-N4-[1-(2-氰基-4-氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,
4-二甲酰胺,
N4-[1-(2-氰基-4-氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(2-氰基-4-氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰
胺,
N4-[1-(2-氰基-4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(2-氰基-4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(2-氰基-4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-5-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-N4-[1-(2-氰基-4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-氰基-3-甲氧基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,
4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-氰基-3-甲氧基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-氟喹啉-2,
4-二甲酰胺,
6-氯-N4-[1-(4-氰基-3-甲氧基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-{1-[4-(2-氰基丙-2-基)苄基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-氰基-2-羟基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-{1-[(3-氰基-1,2-噁唑-5-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
5-[(4-{[(2-氨甲酰基-7-氟喹啉-4-基)羰基]氨基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]-1,2-噁唑-3-甲酸乙酯,
N4-[1-{2-[(2-羟基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-{1-[(3-氰基-1,2-噁唑-5-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹啉-
2,4-二甲酰胺,
6-氯-N4-{1-[(3-氰基-1,2-噁唑-5-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-
7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-{1-[(2-氰基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-{1-[(5-氰基-2-噻吩基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-
2,4-二甲酰胺,
6-氯-7-氟-N4-[5-甲基-1-{[5-(吗啉-4-基甲基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-3-(三氟甲
基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
5-{[4-{[(2-氨甲酰基-7-氟喹啉-4-基)羰基]氨基}-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-
1-基]甲基}-1,2-噁唑-3-甲酸乙酯,
N4-[1-(1,3-苯并噁唑-2-基甲基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-
2,4-二甲酰胺,
N4-{1-[(5-氰基-2-噻吩基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
2-{[4-{[(2-氨基甲酰基喹啉-4-基)羰基]氨基}-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-
基]甲基}-1,3-噁唑-4-甲酸甲酯,
2-{[4-{[(2-氨甲酰基-7-氟喹啉-4-基)羰基]氨基}-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-
1-基]甲基}-1,3-噁唑-4-甲酸甲酯,
2-{[4-{[(2-氨甲酰基-6-氯-7-氟喹啉-4-基)羰基]氨基}-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁唑-4-甲酸甲酯,
5-{[4-{[(2-氨甲酰基-6-氯-7-氟喹啉-4-基)羰基]氨基}-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,2-噁唑-3-甲酸乙酯,
2-{[4-{[(2-氨基甲酰基喹啉-4-基)羰基]氨基}-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-
基]甲基}-1,3-噁唑-4-甲酸,
2-{[4-{[(2-氨甲酰基-7-氟喹啉-4-基)羰基]氨基}-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-
1-基]甲基}-1,3-噁唑-4-甲酸,
2-{[4-{[(2-氨甲酰基-6-氯-7-氟喹啉-4-基)羰基]氨基}-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁唑-4-甲酸,
N4-{1-[(6-氰基吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-
2,4-二甲酰胺,
N4-{1-[(6-氰基吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-5-氟喹啉-
2,4-二甲酰胺,
4
6-氯-N -{1-[(6-氰基吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-{1-[(6-氰基吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
4
N-(1-{2-[(3-氰基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-2,4-
二甲酰胺,
N4-(1-{2-[(4-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-(1-{2-[(4-氟苯基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-
2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-氰基-3-甲基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-氰基-3-甲基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
4
6-氯-N -[1-(4-氰基-3-甲基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-氰基-3-甲基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-5-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,N4-[1-(4-氰基-3-甲基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
4
6-氯-N -[1-(2-氰基-5-甲基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-[1-(2-氰基-5-甲基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
4
N-(1-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-2,4-二
甲酰胺,
N4-[5-甲基-1-{[5-(吗啉-4-基甲基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-
4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
7-氟-N4-{5-甲基-1-[2-(三氟甲氧基)苄基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
6-氯-7-氟-N4-{5-甲基-1-[2-(三氟甲氧基)苄基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹
啉-2,4-二甲酰胺,
N4-{5-甲基-1-[2-(三氟甲氧基)苄基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
5-氟-N4-{5-甲基-1-[2-(三氟甲氧基)苄基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-{1-[(6-氰基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
N4-{1-[(6-氰基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,N4-{1-[(6-氰基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-5-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,
4
7-氟-N -[1-(4-氟-2-甲基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
5-氟-N4-[1-(4-氟-2-甲基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,
4
6-氯-7-氟-N-[1-(4-氟-2-甲基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,
4-二甲酰胺,
N4-[1-(4-氟-2-甲基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰
胺,
7-氟-N4-{5-甲基-1-[4-(2,2,2-三氟乙基)苄基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹啉-
2,4-二甲酰胺,
5-氟-N4-{5-甲基-1-[4-(2,2,2-三氟乙基)苄基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹啉-
2,4-二甲酰胺,
6-氯-7-氟-N4-{5-甲基-1-[4-(2,2,2-三氟乙基)苄基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺,
4
N-{5-甲基-1-[4-(2,2,2-三氟乙基)苄基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-
二甲酰胺,
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐,或其混合物。
16.制备按照权利要求1至15的任一项的通式(I)化合物的方法,在所述方法中,使通式(II)的中间体

其中,R1、R2、R3、R6和L1如权利要求1至15的任一项所定义;
与通式(III)的化合物反应

其中,R4a、R4b、R5a、R5b、R5c和R5d如权利要求1至15的任一项所定义;
由此提供通式(I)的化合物

(I)
其中,R1、R2、R3、R4a、R4b、R5a、R5b、R5b、R5d、R6和L1如权利要求1至15的任一项所定义。
17.通式(II)的化合物

其中,R1、R2、R3、R6和L1如权利要求1至15的任一项所定义。
18.通式(III)的化合物

其中,R4a、R4b、R5a、R5b、R5c和R5d如权利要求1至15的任一项所定义。
19.下列化合物
通式(II)的化合物

其中,R1、R2、R3、R6和L1如权利要求1至15的任一项的通式(I)的化合物所定义;或通式(III)的化合物

其中,R4a、R4b、R5a、R5b、R5c和R5d如权利要求1至15的任一项的通式(I)的化合物所定义;
用于制备权利要求1至15的任一项所定义的通式(I)的化合物的用途。
20.按照权利要求1至15的任一项的化合物,或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐,尤其是其可药用盐,或它们的混合物,用于治疗预防疾病
21.药物组合物,其含有权利要求1至15的任一项所定义的式(I)的化合物,或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐,尤其是其可药用盐,或它们的混合物,以及可药用稀释剂或载体。
22.联用药,其包括∶
-一或多种按照权利要求1至15的任一项的式(I)化合物,或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐,尤其是其可药用盐,或它们的混合物;
以及
-一或多种选自下列的药剂∶紫杉烷(taxane),例如,多西他赛、太平洋紫杉醇或紫杉酚;埃坡霉素,例如,伊沙匹隆(Ixabepilone)、帕土匹龙(Patupilone)或沙戈匹隆(Sagopilone);米托蒽醌;泼尼松龙(Predinisolone);地塞米松;雌二醇氮芥
(Estramustin);长春花;新长春碱;多柔比星;阿霉素;伊达比星;柔红霉素;博来霉素;依托泊苷;环磷酰胺;异环磷酰胺;普鲁苄肼;苯丙氨酸氮芥;5-氟尿嘧啶;卡培他滨;氟达拉滨;阿糖胞苷;Ara-C;2-氯-2'-脱氧腺苷;硫嘌呤;抗雄激素,例如,氟他胺、乙酸赛普龙或比卡鲁胺;替佐米(Bortezomib);铂衍生物,例如,顺铂或卡铂;苯丁酸氮芥;氨甲喋呤;和利妥昔单抗(Rituximab)。
23.权利要求1至15的任一项所定义的化合物,或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐,尤其是其可药用盐,或它们的混合物,用于预防或治疗疾病的用途。
24.权利要求1至15的任一项所定义的化合物,或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐,尤其是其可药用盐,或它们的混合物,用于制备预防或治疗疾病的药物的用途。
25.按照权利要求20、23或24的用途,其中,所述疾病是无控的细胞生长、增殖和/或存活、不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞的炎症性响应的疾病,尤其是其中无控的细胞生长、增殖和/或存活、不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞炎症性响应是由GLUT1介导的的疾病,更尤其是无控的细胞生长、增殖和/或存活、不合适的细胞免疫反应或不合适的细胞炎症性响应的疾病是血液肿瘤、实体肿瘤和/或其转移病变,例如,白血病和脊髓发育不良综合征、恶性淋巴瘤、头和颈肿瘤,包括脑瘤和脑转移病变,胸部肿瘤,包括非小细胞和小细胞肿瘤,胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺及其它妇科肿瘤、泌尿科肿瘤,包括肾、膀胱和前列腺肿瘤,皮肤肿瘤和肉瘤,和/或,其转移病变。

说明书全文

葡萄糖转运抑制剂

[0001] 本发明涉及选择性抑制葡萄糖转运体1(GLUT1)的化合物、制备所述化合物的方法、含有所述化合物的药物组合物和联用药、所述化合物用于制备治疗预防疾病的药物
组合物的用途,以及用于制备所述化合物的中间体化合物。
[0002] 发明背景葡萄糖是在大部分细胞中代谢的主要基质。因为葡萄糖是极性分子,所以,转运通过生
物膜需要特殊转运蛋白。葡萄糖转运通过肠和肾脏上皮细胞的顶端膜取决于二级活性Na+/
葡萄糖共输送体SGLT-1和SGLT-2的存在,它们在细胞内部浓缩葡萄糖,使用Na+离子沿着它们的电化学梯度的共同转运所提供的能量。另外,葡萄糖通过细胞膜的促进扩散是被葡萄
糖载体(蛋白符号GLUT,溶质载体家族2的基因符号SLC2)催化的,这种载体属于转运促进剂的超家族(主要促进剂超家族),包括有机阴离子和阳离子转运体、酵母己糖转运体、植物己糖/质子共输送体和细菌性的糖/质子共输送体。
[0003] 基本的葡萄糖转运体(GLUT)起到葡萄糖通道的作用,并且是保持细胞的基础葡萄糖需要所必需的。这些GLUT在细胞中结构性地表达和起作用,并且不会受到胰岛素的调节
(或对胰岛素敏感)。在线粒体中,所有细胞使用糖酵解和化磷酸化两者,但当氧充足时,极大地依赖于氧化磷酸化,氧丧失(低氧)的时候,转变成糖酵解,正如它在癌症中出现的那样。在糖酵解中,葡萄糖转变为丙酸酯,并且在该过程中形成两个ATP分子。癌细胞,因为它们的增殖速率更快,所以,它们主要处于含氧量低的(低氧)状态。因此,癌细胞使用糖酵解(形成乳酸),这是它们的主要的葡萄糖代谢途径。这种糖酵解转换不但使癌症转移病变
和入侵性的潜更高,而且在糖酵解中增加癌症对于外界干预的易损性。降低基本葡萄糖
转运可能限制对于癌细胞提供葡萄糖,导致葡萄糖丧失,迫使癌细胞减慢生长或处于饥饿
状态。
[0004] 所有已知的GLUT蛋白含有12个跨膜结构域,并通过促进扩散来转运葡萄糖,这是一个与能量无关的过程。GLUT1可能通过改变它的构象,将葡萄糖转运到细胞中。按照这个模型,在细胞的外部或内部,GLUT1接触单个基质结合位点。葡萄糖与一个位点结合,引起构型变化,将葡萄糖释放至膜的另一侧。转基因和基因敲除的动物研究的结果,支持这些转运体在葡萄糖使用的控制、葡萄糖储存和葡萄糖感测方面的重要作用。GLUT蛋白在它们的动
力学方面有差别,并且使它们适合于它们所发挥作用的细胞类型的需要。虽然一个以上的
GLUT蛋白可以通过具体细胞类型来表达,但癌症通常超表达GLUT1,它是高亲合性的葡萄糖转运体,并且它的表达平与癌症的入侵性和转移病变潜力有关,这表明了葡萄糖转运的
上调对于癌细胞生长和恶性肿瘤的严重程度的重要性。还发现,与任何其它葡萄糖转运体
相比,GLUT1表达显著地提高。
[0005] 有证据表明,与正常细胞相比,癌细胞对葡萄糖丧失更敏感。大量研究强烈地表明,基本的葡萄糖转运抑制能够诱导细胞程序死亡,并阻遏癌细胞生长。已经证明,抗血管生成是限制癌瘤生长并导致癌瘤消失的很有效的方法。
[0006] 已经证明,GLUT1反义cDNA转染到癌细胞系中之后的GLUT1表达降低,能够抑制体外细胞生长和体内肿瘤生长,并减少体外细胞入侵(Noguchi Y.等人,Cancer Lett 154
(2), 2000, 175-182; Ito S.等人,J Natl Cancer Inst 94(14), 2002, 1080-1091)。
[0007] 在ErbB2-和PyVMT-诱导的小鼠乳腺癌模型中,已经证明,GLUT1是最高度表达的己糖转运体,并且使用shRNA或Cre/lox来降低GLUT1的水平,能够导致葡萄糖用量的降低、在塑料上和软琼脂中的生长降低和在裸鼠中削弱肿瘤的生长(Christian D. Young等人,
PLoS ONE, August 2011, Volume 6, Issue 8, e23205, 1-12)。
[0008] 因此,抑制GLUT1代表了治疗增殖病症的有前途的方法,包括实体肿瘤,例如,癌和肉瘤,以及白血病和淋巴恶性肿瘤,或与无控的细胞增殖相关的其它病症。
[0009] 显示对于GLUT1的抑制效果的现有技术已经公开了各种化合物。例如,WO2011/119866(A1)公开了抑制葡萄糖转运的组合物和方法;WO2012/051117(A2)和WO2013/155338
(A2)公开了取代的苯甲酰胺作为GLUT1抑制剂。
[0010] 现有技术公开了与本发明的化合物具有某些结构相似性的化合物。WO97/36881(A1)公开了抑制法呢基蛋白转移酶的含有芳基杂芳基的化合物。WO00/07996(A2)公开了吡
唑雌激素受体激动剂和拮抗剂化合物。WO01/21160(A2)公开了作为疱疹病毒
(herpesviridae)的抑制剂的羧酰胺衍生物。WO03/037274(A2)和WO2004/099154(A2)公开
了作为钠通道的抑制剂的吡唑-酰胺。WO2004/098528(A2)公开了作为p38激酶的抑制剂的
吡唑衍生的化合物。WO2006/132197(A1)公开了作为11(β-羟甾醇脱氢酶1型的抑制剂的杂
环化合物。WO2006/062249(A1)公开了预防、治疗或改善通过促血小板生成素受体的活化可有效改善的疾病的化合物。WO2008/126899(A1)公开了作为黄嘌呤氧化酶的抑制剂的5元杂
环化合物。WO2008/008286(A2)公开了作为生长素释放肽受体拮抗剂的取代的吡唑。
WO2009/025793(A2)公开了起到苦味阻断剂作用的化合物。WO2009/027393(A2)和WO2010/
034737(A1)公开了控制无脊椎动物害虫的吡唑化合物。WO2009/099193(A1)公开了对于黑
色素产生具有抑制作用的化合物。WO2009/119880(A1)公开了具有雄激素受体拮抗作用的
吡唑衍生物。WO2011/050305(A1)和WO2011/050316(A1)公开了作为mGluR4受体活性的别构
调节剂的吡唑化合物。WO2011/126903(A2)公开了作为凝血抑制剂的包括取代的吡唑基的
多取代的芳香化合物。WO2004/110350(A2)公开了调节淀粉样蛋白β的化合物。WO2009/
055917(A1)公开了组蛋白脱乙酰基酶的抑制剂。WO02/23986(A1)公开了具有杀菌活性的4-
酰基基吡唑衍生物。WO03/051833(A2)公开了作为mGluR5调节剂的杂芳基取代的吡唑化
合物。WO2009/076454(A2)公开了调节储运通道的活性的化合物。WO99/32454(A1)公开了作为Xa因子抑制剂的、具有邻位取代的P1基团的杂芳环。WO2004/037248(A2)和WO2004/
043951(A1)公开了作为过氧化物酶体增殖因子活化的受体的调节剂的化合物。WO 2013/
109991(A1)公开了治疗神经变性疾病的各种杂环化合物。WO 2014031936(A2)公开了作为α
7β1整联蛋白调节剂的芳香杂环化合物。
[0011] 然而,上述现有技术没有具体公开本文所描述和所定义的本发明的通式(I)的化合物或其互变异构体、立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐,或其混合物(以下简称“本发明的化合物”),或它们的药理学活性。
[0012] 本发明概述本发明包括通式(I)的化合物∶

(I)
其中∶
R1代表C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、氰基-、-C(=O)O-R10或-C(=O)N(R10a)R10b基团;
R2代表C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、氰基-、-C(=O)O-R10或-C(=O)N(R10a)R10b基团;
R3代表选自下列的基团∶芳基-、杂芳基-、C5-C6-环烷基-和5至6元杂环烷基-;
其中,所述5至6元杂环烷基-任选是苯并稠合基团;
其中,所述芳基-、杂芳基-、C5-C6-环烷基-和5至6元杂环烷基-任选被相同或不同的-
(L2)p-R7取代一或多次;
其中,两个-(L2)p-R7基团,如果彼此存在于芳基-或杂芳基-基团上的邻位,它们任选形
成选自下列的桥∶
*-C3-C8-亚烷基-*、*-O(CH2)2O-*、*-O(CH2)O-*、*-O(CF2)O-*、*-CH2C(R10a)(R10b)
O-*、*-C(=O)N(R10a)CH2-*、*-N(R10a)C(=O)CH2O-*、*-NHC(=O)NH-*; 其中,每个*代表与所述芳基-或杂芳基-的连接点;
4a
R 代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶氰基-、羟基-、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-
烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、C3-C7-环烷基-、4至7元杂环烷基-、-C(=O)-OR10、-C(=O)N(R10a)R10b、-C(=O)-N(R10a)-S(=O)2-R10、-SR10、-S(=O)-R10、-S(=NR11)-R10、-S(=O)2-R10、-S(=O)2-N(R10a)R10b、-S(=O)(=NR11)-R10、-N(R10a)R10b;
R4b代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C3-烷氧基-、C1-C3-烷基-、氰基-;

R4a和R4b一起形成-C3-C5-亚烷基-基团;
R5a、R5b、R5c、R5d彼此独立地代表氢原子、卤素原子或选自下列的基团∶
氰基-、-NO2、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、苯基-、杂芳基-、-C(=O)R10、-C(=O)N(H)R10、-C(=O)N(R10a)R10b、-C(=O)O-R10、-N(R10a)R10b、-N(H)C(=O)R10、-N(R10a)C(=O)R10b、-N(H)C(=O)N(R10a)R10b、-N(R10a)C(=O)N(R10b)R10c、-N(R10a)C(=O)C(=O)N(R10b)R10c、-N(H)C(=O)OR10、-N(R10a)C(=O)OR10b、-N(H)S(=O)2R10、-N(R10a)S(=O)
2R10b、-OR10、-O(C=O)R10、-O(C=O)N(R10a)R10b、-O(C=O)OR10、-SR10、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-S(=O)2N(H)R10、-S(=O)2N(R10a)R10b或-S(=O)(=NR10a)R10b ,
所述苯基-或杂芳基-任选被相同或不同的选自下列的基团取代一或多次∶
卤素-、氰基-、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-;
R6代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-(L2)-、羟基-C1-C3-烷
基-、芳基-(L2)-、杂芳基-(L2)-;
R7代表选自下列的基团∶氧代、C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、4至7元杂环烷基-、卤代-
C1-C4-烷基-、羟基-C1-C4-烷基-、氰基-C1-C4-烷基-、C2-C4-烯基-、C2-C4-炔基-、C1-C4-烷氧基-、卤代-C1-C4-烷氧基-、-OH、-CN、卤素-、-C(=O)R8、-C(=O)-O-R8、-C(=O)N(R8a)R8b、-N(R10a)R10b、-S(=O)2R8、-S(=O)(=NR11)-R10、苯基-、5至6元杂芳基-;
R8代表氢原子或C1-C6-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、氰基-C1-C4-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、C3-C7-环烷基-、苯基-、5至6元杂芳基-或苄基-;
R8a、R8b彼此独立地代表氢原子或C1-C10-烷基-、C3-C7-环烷基-、(C3-C7-环烷基)-(L3)-、C3-C6-烯基-、C3-C6-炔基-、4至10元杂环烷基-、(4至10元杂环烷基)-(L3)-、苯基-、杂芳基-、苯基-(L3)-、(苯基)-O-(L3)-、杂芳基-(L3)-或(芳基)-(4至10元杂环烷基)-;
3
所述C1-C10-烷基-、C3-C7-环烷基-、(C3-C7-环烷基)-(L )-、C3-C6-烯基-、C3-C6-炔基-、4至10元杂环烷基-、(4至10元杂环烷基)-(L3)-、苯基-、杂芳基-、苯基-(L3)-、(苯基)-O-(L3)-、杂芳基-(L3)-和(芳基)-(4至10元杂环烷基)-任选被相同或不同的R9取代一或多次;

8a 8b
R 和R 与它们相连接的氮原子一起代表4至10元杂环烷基-,所述4至10元杂环烷基-
任选被相同或不同的R9取代一或多次;
R9代表卤素原子或氧代、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、-CN、-C(=O)R10、-C(=O)N(H)R10、-C(=O)N(R10a)R10b、-C(=O)O-R10、-N(R10a)R10b、-NO2、-N(H)C(=O)R10、-N(R10a)C(=O)R10b、-N(H)C(=O)N(R10a)R10b、-N(R10a)C(=O)N(R10b)R10c、-N(H)C(=O)OR10、-N(R10a)C(=O)OR10b、-N(H)S(=O)2R10、-N(R10a)S(=O)2R10b、-OR10、-O(C=O)R10、-O(C=O)N(R10a)R10b、-O(C=O)OR10、-SR10、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-S(=O)2N(H)R10、-S(=O)2N(R10a)R10b、-S(=O)(=NR10a)R10b或四唑基-;

彼此存在于苯基-或杂芳基环上的邻位的两个R9基团形成选自下列的桥∶*-C3-C5-亚烷
基-*、*-O(CH2)2O-*、*-O(CH2)O-*、*-O(CF2)O-*、*-CH2C(R10a)(R10b)O-*、*-C(=O)N(R10a)CH2-*、*-N(R10a)C(=O)CH2O-*、*-NHC(=O)NH-*;其中,每个*代表与所述苯基-或杂芳基环的连接点;
R10、R10a、R10b、R10c彼此独立地代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、C3-C7-环烷基-,所述C1-C3-烷基-任选被-N(R12)R12a取代一次;

10a 10b
R 和R 与它们相连接的氮原子一起代表4至7元杂环烷基-,所述4至7元杂环烷基-任
选被相同或不同的R13取代一或多次;
R11代表氢原子或氰基-、C1-C3-烷基-、-C(=O)R10、-C(=O)N(H)R10、-C(=O)N(R10a)R10b或-C(=O)O-R10基团;
12 12a
R 、R 彼此独立地代表氢原子或C1-C3-烷基-、

R12、R12a与它们相连接的氮原子一起代表4至7元杂环烷基-;
R13代表卤素原子或氰基、羟基、氧代、C1-C3-烷基-、三氟甲基-、-C(=O)R10或-C(=O)O-
R10基团;
L1代表选自下列的基团∶-C1-C4-亚烷基-、-CH2-CH=CH-、-C(苯基)(H)-、-CH2-CH2-O-、-CH2-C(=O)-N(H)-、-CH2-C(=O)-N(R10a)-;
L2代表选自下列的基团∶-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-;
L3代表-C1-C6-亚烷基-;
p是整数0或1;
或其互变异构体、立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐,或其混合物。
[0013] 本发明进一步涉及制备通式(I)的化合物的方法、含有所述化合物的药物组合物和联用药、所述化合物用于制备治疗或预防疾病的药物组合物的用途以及制备所述化合物
使用的中间体化合物。
[0014] 本发明的详细说明优选,本发明中提到的术语具有下列含义∶
术语“卤素原子”或“卤代-”应被理解为是指氟、氯、溴或碘原子。
[0015] 术语“氧代”应被理解为是指通过双键与合适键价的原子连接的氧原子,例如,饱和原子或硫原子,例如,形成羰基-C(=O)-或磺酰基-S(=O)2-。
[0016] 术语“C1-C10-烷基-”应被理解为优选是指具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链或支链、饱和的单价基团,例如,甲基-、乙基-、丙基-、丁基-、戊基-、己基-、异丙基-、异丁基-、仲丁基-、叔丁基-、异戊基-、2-甲基丁基-、1-甲基丁基-、1-乙基丙基-、1,2-二甲丙基-、新戊基-、1,1-二甲基丙基-、4-甲基戊基-、3-甲基戊基-、2-甲基戊基-、1-甲基戊基-、2-乙基丁基-、1-乙基丁基-、3,3-二甲基丁基-、2,2-二甲基丁基-、1,1-二甲基丁基-、2,3-二甲基丁基-、1,3-二甲基丁基-或1,2-二甲基丁基-、庚基-、辛基-、壬基-或癸基-,或其异构体。尤其是,所述基团具有1、2、3、4、5或6个碳原子(“C1-C6-烷基-”),更尤其是1、2、3或4个碳原子(“C1-C4-烷基-”),例如,甲基-、乙基-、丙基-、丁基-、异丙基-、异丁基-、仲丁基-、叔丁基-,更尤其是1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷基-”),例如,甲基-、乙基-、正丙基-或异丙基-。
[0017] 术语“-C1-C8-亚烷基-”应被理解为优选是指具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的直链或支链、饱和的二价烃链(或“链”),例如-CH2-(“亚甲基“或“-C1-亚烷基-”),或,例如-CH2-CH2-(“亚乙基”或“-C2-亚烷基-”)、-CH2-CH2-CH2-、-C(H)(CH3)-CH2-或-C(CH3)2-)(“亚丙基”或“-C3-亚烷基-”),或,例如-CH2-C(H)(CH3)-CH2-、-CH2-C(CH3)2-)、-CH2-CH2-CH2-CH2-(“亚丁基”或“-C4-亚烷基-”)、“-C5-亚烷基-”,例如,-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-(“正亚戊基”),或“-C6-亚烷基-”,例如,-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-(“正亚己基”)基团。尤其是,所述亚烷基链具有1、2、3、4或5个碳原子(“-C1-C5-亚烷基-”),更尤其是1或2个碳原子(“-C1-C2-亚烷基-”),或,3、4或5个碳原子(“-C3-C5-亚烷基-”)。
[0018] 优选,术语“卤代-C1-C4-烷基”应理解为是指直链或支链的饱和单价烃基团,其中,上文定义了术语“C1-C4-烷基”,其中的一个或多个氢原子被相同或不同的卤素原子取代。优选的是卤代-C1-C3-烷基-基团。尤其是,所述卤素原子是F,形成还被称为“氟代-C1-C3-烷基-”的基团。所述卤代-C1-C3-烷基-基团或氟代-C1-C3-烷基-基团是,例如,-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或-CH2CF3。
[0019] 优选,术语“氰基-C1-C4-烷基-”应理解为是指直链或支链的饱和单价烃基团,其中,术语“C1-C4-烷基”如上文定义,其中的一个或多个氢原子被氰基取代。所述氰基-C1-C4-烷基-基团是,例如,-CH2CN、-CH2CH2-CN、-C(CN)H-CH3、-C(CN)H-CH2CN或-CH2CH2CH2CH2-CN。
[0020] 优选,术语“羟基-C1-C4-烷基”应理解为是指直链或支链的饱和单价烃基团,其中,术语“C1-C4-烷基”如上文定义,其中的一个或多个氢原子被羟基取代,条件是,与单个碳原子连接的至多一个氢原子被取代。优选的是羟基-C1-C3-烷基-基团。所述羟基-C1-C4-烷基-基团,或优选,羟基-C1-C3-烷基-基团是,例如,-CH2OH、-CH2CH2-OH、-C(OH)H-CH3或-C(OH)H-CH2OH。
[0021] 优选,术语“C1-C4-烷氧基-”应理解为是指式-O-(C1-C4-烷基-)的直链或支链的饱和单价基团,其中,术语“C1-C4-烷基”如上文定义,例如,甲氧基-、乙氧基-、正丙氧基-、异丙氧基-、正丁氧基-、叔丁氧基。优选的是C1-C3-烷氧基-基团。
[0022] 优选,术语“卤代-C1-C4-烷氧基-”应理解为直链或支链的饱和单价的上文定义的C1-C4-烷氧基-基团,其中,一个或多个氢原子被相同或不同的卤素原子替代。优选的是卤代-C1-C3-烷氧基-基团。尤其是,所述卤素原子是F,形成还被称为“氟代-C1-C4-烷氧基-”的基团,或优选“氟代-C1-C3-烷氧基-”。所述卤代-C1-C4-烷氧基-基团或氟代-C1-C4-烷氧基-基团是,例如,-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或-OCH2CF3。
[0023] 优选,术语“C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-”应理解为是指上文定义的直链或支链的饱和单价C1-C3-烷基,其中,一个或多个氢原子被相同或不同的上文定义的C1-C3-烷氧基替代,例如,甲氧基烷基-、乙氧基烷基-、丙氧基烷基-或异丙氧基烷基-。
[0024] 优选,术语“卤代-C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-”应理解为上文所定义的直链或支链的饱和单价C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-,其中,一个或多个氢原子被相同或不同的卤素原子替代。尤其是,所述卤素原子是F,形成还被称为“氟-C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-”的基团。所述卤代-C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-基团或氟-C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-基团是,例如,-CH2CH2OCF3、-CH2CH2OCHF2、-CH2CH2OCH2F、-CH2CH2OCF2CF3或-CH2CH2OCH2CF3。
[0025] 优选,术语“C2-C6-烯基-”应理解为是指直链或支链的单价烃基团,其含有一或多个双键,具有2、3、4、5或6个碳原子,尤其是3、4、5或6个碳原子(“C3-C6-烯基-”),更尤其是2或4个碳原子(“C2-C4-烯基-”),或3或4个碳原子(“C3-C4-烯基-”),应当理解,在所述烯基-含有一个以上双键的情况下,所述双键可以彼此分离或彼此共轭。所述烯基-基团是,例如,乙烯基-、烯丙基-、(E)-2-甲基乙烯基-、(Z)-2-甲基乙烯基-、高烯丙基(homoallyl)-、(E)-丁-2-烯基-、(Z)-丁-2-烯基-、(E)-丁-1-烯基-、(Z)-丁-1-烯基-、戊-4-烯基-、(E)-戊-3-烯基-、(Z)-戊-3-烯基-、(E)-戊-2-烯基-、(Z)-戊-2-烯基-、(E)-戊-1-烯基-、(Z)-戊-1-烯基-、己-5-烯基-、(E)-己-4-烯基-、(Z)-己-4-烯基-、(E)-己-3-烯基-、(Z)-己-3-烯基-、(E)-己-2-烯基-、(Z)-己-2-烯基-、(E)-己-1-烯基-、(Z)-己-1-烯基-、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基-、1-甲基丙-2-烯基-、2-甲基丙-1-烯基-、(E)-1-甲基丙-1-烯基-、(Z)-1-甲基丙-1-烯基-、3-甲基丁-3-烯基-、2-甲基丁-3-烯基-、1-甲基丁-3-烯基-、3-甲基丁-2-烯基-、(E)-2-甲基丁-2-烯基-、(Z)-2-甲基丁-2-烯基-、(E)-1-甲基丁-2-烯基-、(Z)-1-甲基丁-2-烯基-、(E)-3-甲基丁-1-烯基-、(Z)-3-甲基丁-1-烯基-、(E)-2-甲基丁-1-烯基-、(Z)-2-甲基丁-1-烯基-、(E)-1-甲基丁-1-烯基-、(Z)-1-甲基丁-1-烯基-、1,1-二甲基丙-
2-烯基-、1-乙基丙-1-烯基-、1-丙基乙烯基-、1-异丙基乙烯基-、4-甲基戊-4-烯基-、3-甲基戊-4-烯基-、2-甲基戊-4-烯基-、1-甲基戊-4-烯基-、4-甲基戊-3-烯基-、(E)-3-甲基戊-
3-烯基-、(Z)-3-甲基戊-3-烯基-、(E)-2-甲基戊-3-烯基-、(Z)-2-甲基戊-3-烯基-、(E)-1-甲基戊-3-烯基-、(Z)-1-甲基戊-3-烯基-、(E)-4-甲基戊-2-烯基-、(Z)-4-甲基戊-2-烯
基-、(E)-3-甲基戊-2-烯基-、(Z)-3-甲基戊-2-烯基-、(E)-2-甲基戊-2-烯基-、(Z)-2-甲基戊-2-烯基-、(E)-1-甲基戊-2-烯基-、(Z)-1-甲基戊-2-烯基-、(E)-4-甲基戊-1-烯基-、
(Z)-4-甲基戊-1-烯基-、(E)-3-甲基戊-1-烯基-、(Z)-3-甲基戊-1-烯基-、(E)-2-甲基戊-
1-烯基-、(Z)-2-甲基戊-1-烯基-、(E)-1-甲基戊-1-烯基-、(Z)-1-甲基戊-1-烯基-、3-乙基丁-3-烯基-、2-乙基丁-3-烯基-、1-乙基丁-3-烯基-、(E)-3-乙基丁-2-烯基-、(Z)-3-乙基丁-2-烯基-、(E)-2-乙基丁-2-烯基-、(Z)-2-乙基丁-2-烯基-、(E)-1-乙基丁-2-烯基-、
(Z)-1-乙基丁-2-烯基-、(E)-3-乙基丁-1-烯基-、(Z)-3-乙基丁-1-烯基-、2-乙基丁-1-烯基-、(E)-1-乙基丁-1-烯基-、(Z)-1-乙基丁-1-烯基-、2-丙基丙-2-烯基-、1-丙基丙-2-烯基-、2-异丙基丙-2-烯基-、1-异丙基丙-2-烯基-、(E)-2-丙基丙-1-烯基-、(Z)-2-丙基丙-
1-烯基-、(E)-1-丙基丙-1-烯基-、(Z)-1-丙基丙-1-烯基-、(E)-2-异丙基丙-1-烯基-、(Z)-
2-异丙基丙-1-烯基-、(E)-1-异丙基丙-1-烯基-、(Z)-1-异丙基丙-1-烯基-、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基-、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基-、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基-、丁-1,3-二烯
基-、戊-1,4-二烯基-、己-1,5-二烯基-或甲基己二烯基-。尤其是,所述基团是乙烯基-或烯丙基-。
[0026] 优选,术语“C2-C6-炔基-”应理解为是指直链或支链的单价烃基团,其含有一或多个三键,并且含有2、3、4、5或6个碳原子,尤其是3、4、5或6个碳原子(“C3-C6-炔基-”),更尤其是2或4个碳原子(“C2-C4-炔基-”),或3或4个碳原子(“C3-C4-炔基-”)。所述C2-C6-炔基-基团是,例如,乙炔基-、丙-1-炔基-、丙-2-炔基-、丁-1-炔基-、丁-2-炔基-、丁-3-炔基-、戊-1-炔基-、戊-2-炔基-、戊-3-炔基-、戊-4-炔基-、己-1-炔基-、己-2-炔基-、己-3-炔基-、己-4-炔基-、己-5-炔基-、1-甲基丙-2-炔基-、2-甲基丁-3-炔基-、1-甲基丁-3-炔基-、1-甲基丁-2-炔基-、3-甲基丁-1-炔基-、1-乙基丙-2-炔基-、3-甲基戊-4-炔基-、2-甲基戊-4-炔基-、
1-甲基戊-4-炔基-、2-甲基戊-3-炔基-、1-甲基戊-3-炔基-、4-甲基戊-2-炔基-、1-甲基戊-
2-炔基-、4-甲基戊-1-炔基-、3-甲基戊-1-炔基-、2-乙基丁-3-炔基-、1-乙基丁-3-炔基-、
1-乙基丁-2-炔基-、1-丙基丙-2-炔基-、1-异丙基丙-2-炔基-、2,2-二甲基丁-3-炔基-、1,
1-二甲基丁-3-炔基-、1,1-二甲基丁-2-炔基-或3,3-二甲基丁-1-炔基-基团。尤其是,所述炔基-基团是乙炔基-、丙-1-炔基-或丙-2-炔基-。
[0027] 术语“C3-C7-环烷基-”应理解为是指含有3、4、5、6或7个碳原子的饱和单价单环烃环。所述C3-C7-环烷基-是,例如,环丙基-、环丁基-、环戊基-、环己基-或环庚基-环。尤其是,所述环含有3、4、5或6个碳原子(“C3-C6-环烷基-”),更尤其是,所述环含有5或6个碳原子(“C5-C6-环烷基-”)。
[0028] 术语“4至10元杂环烷基-”应理解为是指饱和的单价的单或二环烃环,其含有3、4、5、6、7、8或9个碳原子,以及一或多个选自-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NRa-的含有杂原子的基团,其中,Ra代表氢原子或C1-C6-烷基-或C3-C7-环烷基-;所述杂环烷基-可以通过任何一个碳原子(或,如果存在的话,可以是氮原子)与分子的其余部分相连接。下文所定义的杂螺环烷基-、杂二环烷基-和桥接的杂环烷基也包括在该定义范围内。
[0029] 术语“杂螺环烷基-”应理解为是指饱和的单价的二环烃原子团,其中,两个环共享一个共同的环碳原子,其中,所述二环烃原子团含有3、4、5、6、7、8或9个碳原子,以及一或多个选自-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NRa-的含有杂原子的基团,其中,Ra代表氢原子或C1-C6-烷基-或C3-C7-环烷基-;所述杂螺环烷基-可以通过任何一个碳原子(或,如果存在的话,可以是氮原子)与分子的其余部分相连接。所述杂螺环烷基-基团是,例如,氮杂螺[2.3]己基-、氮杂螺[3.3]庚基-、氧杂氮杂螺[3.3]庚基-、硫杂氮杂螺[3.3]庚基-、氧杂螺[3.3]庚基-、氧杂氮杂螺[5.3]壬基-、氧杂氮杂螺[4.3]辛基-、氧杂氮杂螺[5.5]十一烷基-、二氮杂螺[3.3]庚基-、硫杂氮杂螺[3.3]庚基-、硫杂氮杂螺[4.3]辛基-或氮杂螺[5.5]癸基-。
[0030] 术语“杂二环烷基-”应理解为是指饱和的单价的二环烃原子团,其中,两个环共享紧密相邻的环原子,其中,所述二环烃原子团含有3、4、5、6、7、8或9个碳原子,以及一或多个选自-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NRa-的含有杂原子的基团,其中,Ra代表氢原子或C1-C6-烷基-或C3-C7-环烷基-;所述杂二环烷基-可以通过任何一个碳原子(或,如果存在的话,可以是氮原子)与分子的其余部分相连接。所述杂双环烷基-基团是,例如,氮杂双环[3.3.0]辛基-、氮杂双环[4.3.0]壬基-、二氮杂双环[4.3.0]壬基-、氧杂氮杂二环[4.3.0]壬基-、硫杂氮杂二环[4.3.0]壬基-或氮杂双环[4.4.0]癸基-。
[0031] 术语“桥接杂环烷基-”应理解为是指饱和的单价的二环烃原子团,其中,两个环共享两个非直接相邻的共同环原子,其中,所述二环烃原子团含有3、4、5、6、7、8或9个碳原子,以及一或多个选自-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NRa-的含有杂原子的基团,其中,Ra代表氢原子或C1-C6-烷基-或C3-C7-环烷基-;所述桥接杂环烷基-可以通过任何一个碳原子(或,如果存在的话,可以是氮原子)与分子的其余部分相连接。所述桥接杂环烷基-基团是,例如,氮杂双环[2.2.1]庚基-、氧杂氮杂双环[2.2.1]庚基-、硫杂氮杂双环[2.2.1]庚基-、二氮杂双环[2.2.1]庚基-、氮杂双环[2.2.2]辛基-、二氮杂双环[2.2.2]辛基-、氧杂氮杂双环[2.2.2]辛基-、硫杂氮杂双环[2.2.2]辛基-、氮杂双环[3.2.1]辛基-、二氮杂双环[3.2.1]辛基-、氧杂氮杂双环[3.2.1]辛基-、硫杂氮杂双环[3.2.1]辛基-、氮杂双环[3.3.1]壬基-、二氮杂双环[3.3.1]壬基-、氧杂氮杂双环[3.3.1]壬基-、硫杂氮杂双环[3.3.1]壬基-、氮杂双环[4.2.1]壬基-、二氮杂双环[4.2.1]壬基-、氧杂氮杂双环[4.2.1]壬基、硫杂氮杂双环[4.2.1]壬基-、氮杂双环[3.3.2]癸基-、二氮杂双环[3.3.2]癸基-、氧杂氮杂双环[3.3.2]癸基-、硫杂氮杂双环[3.3.2]癸基-或氮杂双环[4.2.2]癸基-。
[0032] 尤其是,所述4至10元杂环烷基-可以含有3、4、5或6个碳原子,以及一个或多个上述含有杂原子的基团(“4至7元杂环烷基-”),更尤其是,所述杂环烷基-可以含有4或5个碳原子,以及一个或多个上述含有杂原子的基团(“5至6元杂环烷基-”)。
[0033] 尤其是(不受其限制),所述杂环烷基-可以是4元环,例如,氮杂环丁烷基-、氧杂环丁烷基-,或5元环,例如,四氢呋喃基-、吡咯烷基-、咪唑烷基-、吡唑烷基-,或6元环,例如,四氢吡喃基-、哌啶基-、吗啉基-、二硫杂环己烷基-、硫吗啉基-、哌嗪基-或三噻烷基-,或7元环,例如,二氮杂环庚烷基-环。
[0034] 优选,术语“芳基-”应理解为是指单价的芳族单或二或三环烃环系,其具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子(“C6-C14-芳基-”),尤其是具有6个碳原子的基团(“C6-芳基-”基团),例如,苯基-基团;或具有9个碳原子的基团(“C9-芳基-”基团),例如,茚满基-或茚基-基团,具有10个碳原子的基团(“C10-芳基-”基团),例如,四氢基-、二氢萘基-或萘基-基团,或联苯-基团(“C12-芳基-”基团),或具有13个碳原子的基团(“C13-芳基-”基团),例如,芴基-基团,或具有14个碳原子的基团(“C14-芳基-”基团),例如,蒽基-基团。优选,芳基-基团是苯基-基团。
[0035] 优选,术语“杂芳基-”应理解为是指上文所定义的“芳基-“基团,其中,至少一个碳环原子被选自氧、氮和硫的杂原子替代。“杂芳基-”含有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子(“5至14元杂芳基-”基团),尤其是5或6或9或10个环原子(“5至10元杂芳基-”基团),更尤其是5或6个环原子(“5至6元杂芳基-”基团)。尤其是,杂芳基-选自噻吩基-、呋喃基-、吡咯基-、噁唑基-、噻唑基-、咪唑基-、吡唑基-、异噁唑基-、异噻唑基-、噁二唑基-、三唑基-、噻二唑基-、硫杂-4H-吡唑基-,等等,以及它们的苯并衍生物,例如,苯并呋喃基-、苯并噻吩基-、苯并噁唑基-、苯并异噁唑基-、苯并咪唑基、苯并三唑基-、苯并噻二唑基-、吲唑基-、吲哚基、异吲哚基-,等等;或吡啶基-、哒嗪基-、嘧啶基-、吡嗪基-、三嗪基-,等等,以及它们的苯并衍生物,例如,喹啉基-、喹唑啉基-、异喹啉基-、等等;或吖辛因基-、吲嗪基-、嘌呤基-,等等、以及它们的苯并衍生物;或噌琳基-、酞嗪基-、喹唑啉基-、喹喔啉基-、萘啶基-、喋啶基-、咔唑基-、吖啶基-、吩嗪基-、吩噻嗪基-、吩噁嗪基-、呫吨基-或氧杂环庚三烯基-,进一步的,在一个以上的环中具有杂原子的二或三环的杂芳基-,例如,吡咯并吡唑基-、咪唑并吡唑基-、噻吩并吡咯基-、吡咯并噁唑基-、吡咯并吡啶基-、噻吩并嘧啶基-、咪唑并嘧啶基-、咪唑并哒嗪基-、咪唑并吡啶基-、噻唑并吡啶基-、吡唑并吡啶基-、吡咯并三嗪基-,等等。
[0036] 通常,除非另作说明,否则,杂芳香的或杂亚芳香的基团包括其所有可能的异构形式,例如,其位置异构体。由此,对于一些说明性的非限制性实例,术语吡啶基-包括吡啶-2-基-、吡啶-3-基-和吡啶-4-基-;或术语噻吩基-包括噻吩-2-基-和噻吩-3-基-。优选,杂芳基-是吡啶基-。
[0037] 本文全文使用的术语“C1-C6”,例如,在“C1-C6-烷基-”的定义范围内,应理解为是指具有1至6个有限数量碳原子(即1、2、3、4、5或6个碳原子)的烷基-。应该进一步理解,所述术语“C1-C6”可被解释为其所包括的任何子区间,例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6;尤其是C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6;更尤其是C1-C4;在“C1-C3-卤代烷基-”或“卤代-C1-C3-烷氧基-”的情况下,更加尤其是C1-C2。
[0038] 类似地,本文全文使用的术语“C2-C6”,例如,在“C2-C6-烯基-”和“C2-C6-炔基-”的定义范围内,应理解为是指具有2至6个有限数量碳原子(即2、3、4、5或6个碳原子)的烯基-或炔基-。进一步理解,所述术语“C2-C6”可被解释为其所包括的任何子区间,例如,C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5;尤其是C2-C3。
[0039] 进一步的,本文全文使用的术语“C3-C7”,例如,在“C3-C7环烷基”的定义范围内,应理解为是指具有3至7个有限数量碳原子(即3、4、5、6或7个碳原子)的环烷基。进一步理解,所述术语“C3-C7”可被解释为其所包括的任何子区间,例如,C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C7;尤其是C3-C6。
[0040] 本文使用的术语“离去基团”是指一个原子或一组原子,其含有成键电子,在化学反应中可被替换为稳定物种。本文使用的离去基团适合于亲核脂族和/或芳族取代,例如,卤素原子,尤其是氯-、溴-或碘-,或选自下列的基团:甲磺酰氧基-、对甲苯磺酰氧基-、三氟甲磺酰基氧基-、九氟丁磺酰氧基-、(4-溴-苯)磺酰氧基-、(4-硝基-苯)磺酰氧基-、(2-硝基-苯)-磺酰氧基-、(4-异丙基-苯)磺酰氧基-、(2,4,6-三-异丙基-苯)-磺酰氧基-、(2,4,6-三甲基苯)磺酰氧基-、(4-叔丁基-苯)磺酰氧基-、苯磺酰氧基-和(4-甲氧基-苯)磺酰氧
基-。
[0041] 本文使用的术语“保护基”是与制备通式(I)的化合物所使用的中间体中的连接氮的保护基。例如,为了在随后的化学反应中获得化学选择性,通过化学修饰相应的氨基,引入这种基团。例如,T.W. Greene和P.G.M. Wuts在Protective Groups in Organic 
Synthesis(第三版,Wiley 1999)中描述了氨基的保护基;更具体地说,所述基团可以选自:
取代的磺酰基,例如,甲磺酰基-、甲苯磺酰基-或苯磺酰基-,酰基,例如,苯甲酰基-、乙酰基-或四氢吡喃酰基-,或基于氨基甲酸酯基的基团,例如,叔丁氧羰基-(Boc),或可以包括,例如,在2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基-(SEM)中。
[0042] 本文使用的术语“一或多次”,例如,在本发明通式的化合物的取代基的定义中,应理解为是指“一、二、三、四或五次,尤其是一、二、三或四次,更尤其是一、二或三次,更加尤其是一或两次”。
[0043] 在本文使用词语化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂化物等等的复数形式的情况下,还是指单一化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂化物等等。
[0044] 根据各个目标取代基的位置和性质,本发明的化合物含有一个或多个不对称中心。不对称碳原子可以以(R)或(S)构型存在。在某些情况下,由于围绕给定键的阻旋作用,也可以存在不对称性,例如,连接具体化合物的两个取代的芳香环的中心键。
[0045] 环上的取代基也可以以顺式或反式存在。意在所有这种构型包括在本发明范围内。
[0046] 优选的化合物是产生更高目标生物活性的那些化合物。另外,本发明化合物的纯或部分纯的异构体和立体异构体或外消旋或非对映体混合物,也包括在本发明范围内。可
以通过本领域已知的标准技术,实现这种物质的纯化和分离。
[0047] 按照常规方法拆分外消旋混合物,可以获得旋光异构体,例如,使用光学活性的酸或,形成非对映异构体的盐,或形成共价非对应异构体。合适的酸的例子是酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。基于物理和/或化学差异,利用本领域已知的方法,例如,使用色谱和/或分级结晶,可以将非对映异构体的混合物分离为它们的单一非对映体。然后,从分离的非对映体的盐释放出光学活性的碱或酸。分离旋光异构体的各种方法包括:使用手性色谱(例如,手性HPLC柱)(进行或不进行常规衍生化),进行最佳选择,最大程度地分离对映体。使用Diacel,制备合适的手性HPLC柱,例如,Chiracel OD和Chiracel OJ,还有所有通常可选择的许多其它的柱。也使用酶分离方法(进行或不进行衍生化)。本发明的旋光活性化合物,也可以使用旋光活性的起始原料,通过手性合成来获得。
[0048] 为了限定彼此不同的异构体类型,参考IUPAC Rules Section E(Pure Appl Chem 45,11-30,1976)。
[0049] 本发明还包括本发明化合物的所有合适的同位素变体。本发明化合物的同位素变体定义为:其中至少一个原子被具有相同原子序数但原子量不同于自然界当中通常或主要
存在的原子量的原子替代的化合物。可以结合进本发明化合物当中的同位素的实例包括:
2 3 11 13 14 15 17 18
氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素,例如,H(氘)、H(氚)、C、C、C、N、O、O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明化合物的某些同位素变体,例如,其中结合了一个或多个放射性同位素(例如,3H或14C)的变体,可用于药物和/或底物组织分配研究。为了制备和检测的容易性,氚化的和碳14(即14C)同位素是尤其优选的。进一步的,用同位素(例如,氘)取代可以提供某些治疗优势,这是由于产生更大的代谢稳定性(例如,体内半衰期增加或剂量要求减低),由此在一些情况下是优选的。通常,使用合适试剂的适当的同位素变体,可以利用本领域技术人员已知的常规方法来制备本发明化合物的
同位素变体,例如,下文实施例中所描述的说明性方法或制备方法。
[0050] 本发明包括本发明化合物的所有可能的立体异构体,可以是单一立体异构体形式,或任何比例的所述立体异构体的任何混合物形式。分离本发明化合物的单一立体异构
体,例如,单一对映异构体或单一非对应异构体,可以通过本领域任何合适的方法实现,例如,色谱,尤其是手性色谱。
[0051] 进一步的,本发明的化合物可以以互变异构体形态存在。例如,含有吡唑部分作为杂芳基的任何本发明的化合物,可以以1H互变异构体或2H互变异构体形态存在,或以任何数量的两个互变异构体的混合物形态存在,或含有三唑部分,例如,可以以1H互变异构体、
2H互变异构体或4H互变异构体形态存在,或以任何数量的所述1H、2H和4H互变异构体的混
合物形态存在。
[0052] 。
[0053] 本发明包括单一互变异构体或任何比例的所述互变异构体的任何混合物形式的本发明化合物的所有可能的互变异构体。
[0054] 进一步的,本发明的化合物可以以N-氧化物形态存在,它的定义为:本发明的化合物的至少一个氮被氧化。本发明包括所有这种可能的N-氧化物。
[0055] 本发明还涉及本文公开的化合物的有用形式,例如,代谢物、水合物、溶剂化物、前体药物、盐,尤其是可药用盐,以及共沉淀物。
[0056] 本发明的化合物可以以水合物或溶剂化物形态存在,其中,本发明的化合物含有极性溶剂,尤其是水、甲醇或乙醇,例如,作为化合物的晶格的结构要素形式。极性溶剂(尤其是水)的量可以以化学计量或非化学计量的比例存在。在化学计量的溶剂化物例如,水合物的情况下,半、一、一又二分之一、二、三、四、五等等溶剂化物或水合物分别是可能的形式。本发明包括所有这种水合物或溶剂化物。
[0057] 进一步的,本发明的化合物可以以游离形式存在,例如,以游离碱,或以游离酸形式存在,或以两性离子形式存在,或可以以盐形式存在。所述盐可以是任何盐,有机或无机加成盐,尤其是药学通常使用的任何可药用有机或无机加成盐。
[0058] 术语“可药用盐”是指本发明化合物的相对无毒的、无机和有机酸加成盐。例如,参见S. M. Berge 等人, “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19。
[0059] 本发明包括本发明化合物的所有可能的盐,可以是单盐形式,或任何比例的所述盐的任何混合物形式。
[0060] 此外,本发明包括本发明化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物,可以是单一多晶型物,或是任何比例的一种以上的多晶型物的混合物。
[0061] 按照第一个方面,本发明涉及通式(I)的化合物∶
(I)
其中∶
R1代表C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、氰基-、-C(=O)O-R10或-C(=O)N(R10a)R10b基团;
R2代表C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、氰基-、-C(=O)O-R10或-C(=O)N(R10a)R10b基团;
3
R代表选自下列的基团∶芳基-、杂芳基-、C5-C6-环烷基-和5至6元杂环烷基-;
其中,所述5至6元杂环烷基-任选是苯并稠合基团;
其中,所述芳基-、杂芳基-、C5-C6-环烷基-和5至6元杂环烷基-任选被相同或不同的-
(L2)p-R7取代一或多次;
2 7
其中,两个-(L )p-R基团,如果彼此存在于芳基-或杂芳基-基团上的邻位,它们任选形
成选自下列的桥∶
*-C3-C8-亚烷基-*、*-O(CH2)2O-*、*-O(CH2)O-*、*-O(CF2)O-*、*-CH2C(R10a)(R10b)
O-*、*-C(=O)N(R10a)CH2-*、*-N(R10a)C(=O)CH2O-*、*-NHC(=O)NH-*;其中,每个*代表与所述芳基-或杂芳基-的连接点;
R4a代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶氰基-、羟基-、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、C3-C7-环烷基-、4至7元杂环烷基-、-C(=O)-OR10、-C(=O)N(R10a)R10b、-C(=O)-N(R10a)-S(=O)2-R10、-SR10、-S(=O)-R10、-S(=NR11)-R10、-S(=O)2-R10、-S(=O)2-N(R10a)R10b、-S(=O)(=NR11)-R10、-N(R10a)R10b;
R4b代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C3-烷氧基-、C1-C3-烷基-、氰基-;

R4a和R4b一起形成-C3-C5-亚烷基-基团;
R5a、R5b、R5c、R5d彼此独立地代表氢原子、卤素原子或选自下列的基团∶
氰基-、-NO2、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、苯基-、杂芳基-、-C(=O)R10、-C(=O)N(H)R10、-C(=O)N(R10a)R10b、-C(=O)O-R10、-N(R10a)R10b、-N(H)C(=O)R10、-N(R10a)C(=O)R10b、-N(H)C(=O)N(R10a)R10b、-N(R10a)C(=O)N(R10b)R10c、-N(R10a)C(=O)C(=O)N(R10b)R10c、-N(H)C(=O)OR10、-N(R10a)C(=O)OR10b、-N(H)S(=O)2R10、-N(R10a)S(=O)
2R10b、-OR10、-O(C=O)R10、-O(C=O)N(R10a)R10b、-O(C=O)OR10、-SR10、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-S(=O)2N(H)R10、-S(=O)2N(R10a)R10b或-S(=O)(=NR10a)R10b,
所述苯基-或杂芳基-任选被相同或不同的选自下列的基团取代一或多次∶
卤素-、氰基-、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-;
R6代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-(L2)-、羟基-C1-C3-烷
基-、芳基-(L2)-、杂芳基-(L2)-;
R7代表选自下列的基团∶氧代、C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、4至7元杂环烷基-、卤代-
C1-C4-烷基-、羟基-C1-C4-烷基-、氰基-C1-C4-烷基-、C2-C4-烯基-、C2-C4-炔基-、C1-C4-烷氧基-、卤代-C1-C4-烷氧基-、-OH、-CN、卤素-、-C(=O)R8、-C(=O)-O-R8、-C(=O)N(R8a)R8b、-N(R10a)R10b、-S(=O)2R8、-S(=O)(=NR11)-R10、苯基-、5至6元杂芳基-;
8
R代表氢原子或C1-C6-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、氰基-C1-C4-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-
C3-烷基-、C3-C7-环烷基-、苯基-、5至6元杂芳基-或苄基-;
R8a、R8b彼此独立地代表氢原子或C1-C10-烷基-、C3-C7-环烷基-、(C3-C7-环烷基)-(L3)-、C3-C6-烯基-、C3-C6-炔基-、4至10元杂环烷基-、(4至10元杂环烷基)-(L3)-、苯基-、杂芳基-、
3 3 3
苯基-(L )-、(苯基)-O-(L )-、杂芳基-(L )-或(芳基)-(4至10元杂环烷基)-;
所述C1-C10-烷基-、C3-C7-环烷基-、(C3-C7-环烷基)-(L3)-、C3-C6-烯基-、C3-C6-炔基-、4至10元杂环烷基-、(4至10元杂环烷基)-(L3)-、苯基-、杂芳基-、苯基-(L3)-、(苯基)-O-(L3)-、杂芳基-(L3)-和(芳基)-(4至10元杂环烷基)-任选被相同或不同的R9取代一或多次;

R8a和R8b与它们相连接的氮原子一起代表4至10元杂环烷基-,所述4至10元杂环烷基-
任选被相同或不同的R9取代一或多次;
R9代表卤素原子或氧代、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、-CN、-C(=O)R10、-C(=O)N(H)R10、-C(=O)N(R10a)R10b、-C(=O)O-R10、-N(R10a)R10b、-NO2、-N(H)C(=O)R10、-N(R10a)C(=O)R10b、-N(H)C(=O)N(R10a)R10b、-N(R10a)C(=O)N(R10b)R10c、-N(H)C(=O)OR10、-N(R10a)C(=O)OR10b、-N(H)S(=O)2R10、-N(R10a)S(=O)2R10b、-OR10、-O(C=O)R10、-O(C=O)N(R10a)R10b、-O(C=O)OR10、-SR10、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-S(=O)2N(H)R10、-S(=O)2N(R10a)R10b、-S(=O)(=NR10a)R10b或四唑基-;

彼此存在于苯基-或杂芳基环上的邻位的两个R9基团形成选自下列的桥∶
*-C3-C5-亚烷基-*、*-O(CH2)2O-*、*-O(CH2)O-*、*-O(CF2)O-*、*-CH2C(R10a)(R10b)
O-*、*-C(=O)N(R10a)CH2-*、*-N(R10a)C(=O)CH2O-*、*-NHC(=O)NH-*;其中,每个*代表与所述苯基-或杂芳基环的连接点;
R10、R10a、R10b、R10c彼此独立地代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、C3-C7-环烷基-,所述C1-C3-烷基-任选被-N(R12)R12a取代一次;

R10a和R10b与它们相连接的氮原子一起代表4至7元杂环烷基-,所述4至7元杂环烷基-任
选被相同或不同的R13取代一或多次;
R11代表氢原子或氰基-、C1-C3-烷基-、-C(=O)R10、-C(=O)N(H)R10、-C(=O)N(R10a)R10b或-
10
C(=O)O-R 基团;
R12、R12a彼此独立地代表氢原子或C1-C3-烷基-、

R12、R12a与它们相连接的氮原子一起代表4至7元杂环烷基-;
R13代表卤素原子或氰基、羟基、氧代、C1-C3-烷基-、三氟甲基-、-C(=O)R10或-C(=O)O-
R10基团;
L1代表选自下列的基团∶-C1-C4-亚烷基-、-CH2-CH=CH-、-C(苯基)(H)-、-CH2-CH2-O-、-CH2-C(=O)-N(H)-、-CH2-C(=O)-N(R10a)-;
L2代表选自下列的基团∶-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-;
L3代表-C1-C6-亚烷基-;
p是整数0或1;
或其互变异构体、立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐,或其混合物。
[0062] 在一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R1代表C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-或氰基。
[0063] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R1代表C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-或氰基,其中,R1和R2中的至少一个不是异丙基-。
[0064] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R1和R2中的至少一个不是异丙基-。
[0065] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R1代表C1-C3-烷基-或卤代-C1-C3-烷基-。
[0066] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R1代表C1-C3-烷基-或卤代-C1-C3-烷基-,其中,R1和R2中的至少一个不是异丙基-。
[0067] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R1代表C1-C3-烷基-或三氟甲基-。
[0068] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R1代表C1-C3-烷基-或三氟甲基-,其中,R1和R2中的至少一个不是异丙基-。
[0069] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R1代表C1-C3-烷基-。
[0070] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R1代表C1-C3-烷基-,其中,R1和R2中的至少一个不是异丙基-。
[0071] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R1代表甲基-、乙基-或三氟甲基-。
[0072] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R1代表甲基-或三氟甲基-。
[0073] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R1代表甲基-。
[0074] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R1代表三氟甲基-。
[0075] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R1代表C1-C3-烷基-、氟代-C1-C3-烷基-、氰基-、-C(=O)O-R10或-C(=O)N(R10a)R10b基团。
[0076] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R1代表C1-C3-烷基-、氟代-C1-C3-烷基-、氰基-、-C(=O)O-R10或-C(=O)N(R10a)R10b基团,其中,R1和R2中的至少一个不是异丙基-。
[0077] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R1代表C1-C3-烷基-、氟代-C1-C3-烷基-或氰基。
[0078] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R1代表C1-C3-烷基-、氟代-C1-C3-烷基-或氰基,其中,R1和R2中的至少一个不是异丙基-。
[0079] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R1代表-C(=O)N(R10a)R10b基团。
[0080] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R1代表C1-C3-烷基-、三氟甲基-或氰基。
[0081] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R1代表C1-C3-烷基-、三氟甲基-或氰基,其中,R1和R2中的至少一个不是异丙基-。
[0082] 在一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R2代表C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-或氰基。
[0083] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R2代表C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-或氰基,其中,R1和R2中的至少一个不是异丙基-。
[0084] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R2代表C1-C3-烷基-或卤代-C1-C3-烷基-。
[0085] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R2代表C1-C3-烷基-或卤代-C1-C3-烷基-,其中,R1和R2中的至少一个不是异丙基-。
[0086] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R2代表C1-C3-烷基-或氟代-C1-C3-烷基-。
[0087] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R2代表C1-C3-烷基-或氟代-C1-C3-烷基-,其中,R1和R2中的至少一个不是异丙基-。
[0088] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R2代表C1-C3-烷基-或三氟甲基-。
[0089] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R2代表C1-C3-烷基-或三氟甲基-,其中,R1和R2中的至少一个不是异丙基-。
[0090] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R2代表C1-C3-烷基-。
[0091] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R2代表C1-C3-烷基-,其中,R1和R2中的至少一个不是异丙基-。
[0092] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R2代表甲基-、乙基-或三氟甲基-。
[0093] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R2代表甲基-或三氟甲基-。
[0094] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R2代表甲基-。
[0095] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R2代表三氟甲基-。
[0096] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R2代表C1-C3-烷基-、氟代-C1-C3-烷基-、-C(=O)O-R10或-C(=O)N(R10a)R10b基团。
[0097] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R2代表C1-C3-烷基-、氟代-C1-C3-烷基-、-C(=O)O-R10或-C(=O)N(R10a)R10b基团,其中,R1和R2中的至少一个不是异丙基-。
[0098] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R2代表C1-C3-烷基-、氟代-C1-C3-烷基-或-C(=O)N(R10a)R10b基团。
[0099] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R2代表C1-C3-烷基-、氟代-C1-C3-烷基-或-C(=O)N(R10a)R10b基团,其中,R1和R2中的至少一个不是异丙基-。
[0100] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R2代表-C(=O)N(R10a)R10b基团。
[0101] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R1代表C1-C3-烷基-,其中,R2代表甲基-、乙基-或三氟甲基-。
[0102] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R1代表甲基-、乙基-或三氟甲基-,其中,R2代表C1-C3-烷基-。
[0103] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R1代表C1-C3-烷基-,其中,R2代表甲基-或三氟甲基-。
[0104] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R1代表甲基-或三氟甲基-,其中,R2代表C1-C3-烷基-。
[0105] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R1代表甲基-或三氟甲基-,其中,R2代表甲基-。
[0106] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R2代表甲基-或三氟甲基-,其中,R1代表甲基-。
[0107] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R1和R2各自代表甲基-。
[0108] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R1代表C1-C3-烷基-、氟代-C1-C3-烷基-、氰基-、-C(=O)O-R10或-C(=O)N(R10a)R10b基团,其中,R2代表C1-C3-烷基-、氟代-C1-C3-烷基-或-C(=O)N(R10a)R10b基团。
[0109] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R1代表C1-C3-烷基-、氟代-C1-C3-烷基-、氰基-、-C(=O)O-R10或-C(=O)N(R10a)R10b基团,其中,R2代表C1-C3-烷基-、氟代-C1-C3-烷基-或-C(=O)N(R10a)R10b基团,其中,R1和R2中的至少一个不是异丙基-。
[0110] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R1代表C1-C3-烷基-、氟代-C1-C3-烷基-、氰基-、-C(=O)O-R10或-C(=O)N(R10a)R10b基团,其中,R2代表甲基-、乙基-或三氟甲基-。
[0111] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R1代表C1-C3-烷基-、氟代-C1-C3-烷基-、氰基-、-C(=O)O-R10或-C(=O)N(R10a)R10b基团,其中,R2代表甲基-。
[0112] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R1代表C1-C3-烷基-、三氟甲基-或氰基,其中,R2代表甲基-、乙基-或三氟甲基-。
[0113] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R1代表C1-C3-烷基-、三氟甲基-或氰基,其中,R2代表甲基-。
[0114] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R3代表选自下列的基团:芳基-和杂芳基-;其中,所述基团被相同或不同的-(L2)p-R7取代一或多次,其中,两个-(L2)p-R7基团,如果彼此存在于所述芳基-或杂芳基-的邻位上,任选形成选自下列的桥∶*-C3-C5-亚烷基-*、*-O(CH2)2O-*、*-O(CH2)O-*、*-O(CF2)O-*;其中,每个*代表与所述芳基-或杂芳基-的连接点。
[0115] 在一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R3代表选自下列的基团:芳基-和杂芳基-;其中,所述基团被相同或不同的-(L2)p-R7取代一或多次。
[0116] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R3代表选自下列的基团:苯基-、C5-C6-环烷基-、5至6元杂环烷基-、吡啶-3-基-和吡啶-4-基-,所述5至6元杂环烷基-任选是苯并稠合基团;其中,所述苯基-、C5-C6-环烷基-、5至6元杂环烷基-、吡啶-
3-基-和吡啶-4-基-被相同或不同的-(L2)p-R7取代一或多次;
在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R3代表选自下列的
基团:苯基-、C5-C6-环烷基-、5至6元杂环烷基-、吡啶-3-基-和吡啶-4-基-;其中,所述基团被相同或不同的-(L2)p-R7取代一或多次。
[0117] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R3代表选自下列的基团:C5-C6-环烷基-、5至6元杂环烷基-;其中,所述基团被相同或不同的-(L2)p-R7取代一或多次。
[0118] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R3代表选自下列的基团:苯基-、5或6元杂芳基-;其中,所述基团被相同或不同的-(L2)p-R7取代一或多次。
[0119] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R3代表选自下列的基团:苯基-、吡啶-3-基-和吡啶-4-基-;其中,所述基团被相同或不同的-(L2)p-R7取代一或多次。
[0120] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R3代表苯基-;其中,所述苯基-被相同或不同的-(L2)p-R7取代一或多次。
[0121] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R3代表C5-C6-环烷基-;其中,所述基团被相同或不同的-(L2)p-R7取代一或多次。
[0122] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R3代表5至6元杂环烷基-;其中,所述基团被相同或不同的-(L2)p-R7取代一或多次。
[0123] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R3代表选自下列的基团:芳基-、杂芳基-、C5-C6-环烷基-和5至6元杂环烷基-;
其中,所述5至6元杂环烷基-任选是苯并稠合基团;
其中,所述芳基-、杂芳基-、C5-C6-环烷基-和5至6元杂环烷基-任选被相同或不同的-
(L2)p-R7取代一或多次;
2 7
其中,两个-(L )p-R基团,如果彼此存在于芳基-或杂芳基-基团上的邻位,它们任选形
成选自下列的桥∶
*-C3-C8-亚烷基-*、*-O(CH2)2O-*、*-O(CH2)O-;其中,每个*代表与所述芳基-或杂芳
基-的连接点。
[0124] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R3代表选自下列的基团:芳基-或5至6元杂芳基-或哌啶基-;
其中,所述芳基-或5至6元杂芳基-或哌啶基-任选被相同或不同的-(L2)p-R7取代一或
多次。
[0125] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R3代表芳基-;其中,所述芳基-任选被相同或不同的-(L2)p-R7取代一或多次。
[0126] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R3代表5至6元杂芳基-;
其中,所述5至6元杂芳基-任选被相同或不同的-(L2)p-R7取代一或多次。
[0127] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R3代表哌啶基-;
其中,所述哌啶基-任选被相同或不同的-(L2)p-R7取代一或多次。
[0128] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R3代表选自下列的基团:苯基-或5至6元杂芳基-;
2 7
其中,所述苯基-或5至6元杂芳基-任选被相同或不同的-(L )p-R取代一或多次,
或者,其中,R3代表基团
,
其中,*代表与分子的其余部分的连接点。
[0129] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R3代表苯基-;其中,所述苯基-任选被相同或不同的-(L2)p-R7取代一或多次。
[0130] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R3代表基团,
其中,*代表与分子的其余部分的连接点。
[0131] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R3代表任选被相同或不同的选自下列的基团取代一或多次的苯基-:C1-C3-烷基-、三氟甲基-、氰基甲基-、甲氧基甲基-、C1-C3-烷氧基-、三氟甲氧基-、-CN、氟-、氯-、-C(=O)-C1-C3-烷基、-C(=O)N(R8a)R8b、-S(=O)2-C1-C3-烷基;
或者,其中,R3代表任选被相同或不同的选自下列的基团取代一或多次的5至6元杂芳
基-:C1-C3-烷基-、环丙基-、C1-C3-烷氧基-、-CN、-C(=O)N(R8a)R8b。
[0132] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R3代表任选被相同或不同的选自下列的基团取代一或多次的苯基-:C1-C3-烷基-、三氟甲基-、氰基甲基-、甲氧基甲基-、C1-C3-烷氧基-、三氟甲氧基-、-CN、氟-、氯-、-C(=O)-C1-C3-烷基、-C(=O)N(R8a)R8b、-S(=O)2-C1-C3-烷基。
[0133] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R3代表任选被相同或不同的选自下列的基团取代一或多次的5至6元杂芳基-:C1-C3-烷基-、环丙基-、C1-C3-烷氧基-、-CN、-C(=O)N(R8a)R8b。
[0134] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上文式(I)的化合物,其中,R3代表被相同或不同的选自下列的基团取代一或多次的苯基-:甲氧基-、-CN、氟-,
或者,其中,R3代表被选自下列的基团取代一次的吡啶基-或嘧啶基-:甲氧基-、-CN,
或者,其中,R3代表选自异噁唑基-、噁二唑基-和噻吩基-的5元杂芳基-,其被选自下列
的基团取代一次:C1-C3-烷基-、环丙基-、-CN。
[0135] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R3代表被相同或不同的选自下列的基团取代一或多次的苯基-∶甲氧基-、-CN、氟-。
[0136] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R3代表被选自下列的基团取代一次的吡啶基-或嘧啶基-:甲氧基-、-CN。
[0137] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R3代表选自异噁唑基-、噁二唑基-和噻吩基-的5元杂芳基-,其被选自C1-C3-烷基-、环丙基-、-CN的基团取代一次。
[0138] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R3代表被相同或不同的选自下列的基团取代一或多次的苯基-∶甲氧基-、-CN、氟-,
或者,其中,R3代表被选自下列的基团取代一次的吡啶基-或嘧啶基-:甲氧基-、-CN。
[0139] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R3代表被选自下列的基团取代一次的吡啶基-或嘧啶基-:甲氧基-、-CN。
[0140] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R3代表被选自下列的基团取代一次的异噁唑基-:C1-C3-烷基-、环丙基-。
[0141] 在一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R4a代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶氰基-、羟基-、甲基-、乙基-、-三氟甲基-、甲氧基-、乙氧基-、C3-C7-环烷基-、4至7元杂环烷基-、-C(=O)N(R10a)R10b、-N(R10a)R10b。
[0142] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R4a代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶氰基-、羟基-、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-C(=O)N(R10a)R10b、-N(R10a)R10b。
[0143] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R4a代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶氰基-、羟基-、甲基-、乙基-、-三氟甲基-、甲氧基-、乙氧基-、-C(=O)N(R10a)R10b、-N(R10a)R10b。
[0144] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R4a代表选自下列的基团∶C3-C7-环烷基-、4至7元杂环烷基-。
[0145] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R4a代表C3-C4-环烷基-。
[0146] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R4a代表氢原子或选自下列的基团∶甲基-、乙基-、-三氟甲基-、甲氧基-、乙氧基-、-C(=O)N(R10a)R10b、-N(R10a)R10b。
[0147] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R4a代表氢原子或选自下列的基团∶甲基-、-三氟甲基-、甲氧基-、-C(=O)NH2。
[0148] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R4a代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶氰基-、羟基-、C1-C3-烷基-、氟代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、氟代-C1-C3-烷氧基-、C3-C7-环烷基-、4至7元杂环烷基-、-C(=O)-OR10、-C(=O)N(R10a)R10b、-C(=O)-N(R10a)-S(=O)2-R10、-SR10、-S(=O)-R10、-S(=NR11)-R10、-S(=O)2-R10、-S(=O)2-N(R10a)R10b、-S(=O)(=NR11)-R10、-N(R10a)R10b。
[0149] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R4a代表选自下列的基团∶C1-C3-烷基-、氟代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、C3-C5-环烷基、-C(=O)N(R10a)R10b、-SR10、-S(=O)-R10、-S(=NR11)-R10、-S(=O)2-R10、-S(=O)2-N(R10a)R10b、-N(R10a)R10b。
[0150] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R4a代表选自下10a
列的基团∶C1-C3-烷基-、氟代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、C3-C5-环烷基、-C(=O)N(R )R10b。
[0151] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R4a代表选自下列的基团∶异丙基-、三氟甲基-、甲氧基-、环丙基-、-C(=O)-NH2。
[0152] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R4a代表异丙基-。
[0153] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R4a代表甲氧基-。
[0154] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R4a代表三氟甲基-。
[0155] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R4a代表-C(=O)-NH2基团。
[0156] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R4a代表环丙基-。
[0157] 在一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R4b代表氢原子。
[0158] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R4b代表选自下列的基团∶C1-C3-烷氧基-、C1-C3-烷基-、氰基-。
[0159] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R4a与R4b一起形成-C3-C5-亚烷基-。
[0160] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R4b代表选自下列的基团∶C1-C3-烷氧基-、C1-C3-烷基-、氰基-,或者,其中,R4a与R4b一起形成-C3-C5-亚烷基-。
[0161] 在一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R5a、R5b、R5c、R5d彼此独立地代表氢原子、卤素原子或选自下列的基团∶氰基-、-NO2、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、苯基-、杂芳基-、-C(=O)R10、-C(=O)N(H)R10、-C(=O)N(R10a)R10b、-C(=O)O-R10、-N(R10a)R10b、-N(H)C(=O)R10、-N(R10a)C(=O)R10b、-N(R10a)C(=O)C(=O)N(R10b)R10c、-N(H)S(=O)2R10;
所述苯基-或杂芳基-任选被C1-C3-烷基-取代一或多次。
[0162] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R5a、R5b、R5c、R5d彼此独立地代表氢原子、卤素原子或选自下列的基团∶氰基-、-NO2、C1-C3-烷基-、氟代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、氟代-C1-C3-烷氧基-、苯基-、杂芳基-、-C(=O)R10、-C(=O)N(H)R10、-C(=O)N(R10a)R10b、-C(=O)O-R10、-N(R10a)R10b、-N(H)C(=O)R10、-N(R10a)C(=O)R10b、-N(R10a)C(=O)C(=O)N(R10b)R10c、-N(H)S(=O)2R10;
所述苯基-或杂芳基-任选被C1-C3-烷基-取代一或多次。
[0163] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R5a、R5b、R5c、R5d彼此独立地代表氢原子、卤素原子或选自下列的基团∶-NO2、C1-C3-烷基-、氟代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、氟代-C1-C3-烷氧基-、-C(=O)N(R10a)R10b、-C(=O)O-R10、-N(R10a)R10b、-N(H)C(=O)R10、-N(R10a)C(=O)R10b。
[0164] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R5a、R5b、R5c、R5d彼此独立地代表氢原子、卤素原子或选自下列的基团∶甲基-、三氟甲基-、甲氧基-、三氟甲氧基-、-C(=O)O-R10、-NH2、-N(H)C(=O)R10,其中,R10代表甲基-。
[0165] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R5a、R5b、R5c、R5d彼此独立地代表氢原子、卤素原子或选自下列的基团∶氰基-、C1-C3-烷基-、氟代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、氟代-C1-C3-烷氧基-、苯基-、杂芳基-、-C(=O)R10、-C(=O)N(H)R10、-C(=O)N(R10a)R10b、-C(=O)O-R10、-N(R10a)R10b、-N(H)C(=
10 10a 10b 10
O)R 、-N(R )C(=O)R 、-OR ,
所述苯基-或杂芳基-任选被相同或不同的选自下列的基团取代一或多次∶
卤素-、氰基-、甲基-、乙基-、三氟甲基-、甲氧基、乙氧基-。
[0166] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R5a、R5b、R5c、R5d彼此独立地代表氢原子、卤素原子或选自下列的基团∶氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-N(R10a)R10b、-OR10。
[0167] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R5a、R5b、R5c、R5d彼此独立地代表氢原子、卤素原子或选自下列的基团∶氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-N(R10a)R10b、-OH。
[0168] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R5a、R5c、R5d彼此独立地代表氢原子、氟原子或氯原子,其中,R5b代表氢原子、氟原子、氯原子、溴原子或选自下列的基团∶氰基-、甲基-、甲氧基-、-N(H)-CH2-CH2-OCH3和N-哌啶基-。
[0169] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R5a、R5c、R5d彼此独立地代表氢原子、氟原子或氯原子。
[0170] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R5b代表氢原子、氟原子、氯原子、溴原子或选自下列的基团∶氰基-、甲基-、甲氧基-、-N(H)-CH2-CH2-OCH3和N-哌啶基-。
[0171] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R5a、R5b、R5c、R5d彼此独立地代表氢原子、氟原子或氯原子。
[0172] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R6代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-(L2)-、羟基-C1-C3-烷基-、芳基-(L2)-、杂芳
2 2
基-(L )-,其中,L代表-CH2-或-CH2CH2-。
[0173] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R6代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-(L2)-、羟基-C1-C3-烷基。
[0174] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R6代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-(L2)-、羟基-C1-C3-烷基,其中,L2代表-CH2-或-CH2CH2-。
[0175] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R6代表氢原子或选自下列的基团∶芳基-(L2)-、杂芳基-(L2)-。
[0176] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R6代表氢原子或选自下列的基团∶芳基-(L2)-、杂芳基-(L2)-,其中,L2代表-CH2-或-CH2CH2-。
[0177] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R6代表氢原子。
[0178] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R7代表选自下列的基团∶氧代、C1-C3-烷基-、氟代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、氟代-C1-C3-烷氧基-、-OH、-CN、卤素-、-C(=O)R8、-C(=O)-O-R8、-C(=O)N(R8a)R8b、-S(=O)2R8、苯基-。
[0179] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R7代表选自下列的基团∶氧代、C1-C4-烷基-、C3-C7-环烷基-、4至7元杂环烷基-、氟代-C1-C4-烷基-、羟基-C1-C4-烷基-、氰基-C1-C4-烷基-、C2-C4-烯基-、C1-C4-烷氧基-、氟代-C1-C4-烷氧基-、-OH、-CN、卤素-、-C(=O)R8、-C(=O)-O-R8、-C(=O)N(R8a)R8b、-N(R10a)R10b、-S(=O)2R8、-S(=O)(=
11 10
NR )-R 、苯基-、5至6元杂芳基-。
[0180] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R7代表选自下列的基团∶C1-C3-烷基-、环丙基-、三氟甲基-、C1-C3-烷氧基-、三氟甲氧基-、-CN、氟-、氯-、-C(=O)-C1-C3-烷基、-C(=O)N(R8a)R8b、-S(=O)2)-C1-C3-烷基。
[0181] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R7代表选自下列的基团∶C1-C3-烷基-、环丙基-、三氟甲基-、C1-C3-烷氧基-、三氟甲氧基-、-CN、氟-、氯-、-C(=O)-C1-C3-烷基、-C(=O)N(R8a)R8b、-S(=O)2-C1-C3-烷基。
[0182] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R7代表选自下列的基团∶C1-C3-烷基-、三氟甲基-、C1-C3-烷氧基-、三氟甲氧基-、-CN、氟-、氯-、-C(=O)-C1-C3-烷基、-C(=O)N(R8a)R8b、-S(=O)2-C1-C3-烷基。
[0183] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R7代表选自下列的基团∶C1-C3-烷基-、环丙基-、C1-C3-烷氧基-、-CN、-C(=O)N(R8a)R8b。
[0184] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R7代表选自下列的基团∶C1-C3-烷基-、环丙基-、甲氧基-、-CN、氟-。
[0185] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R7代表选自下列的基团∶甲氧基-、-CN、氟-。
[0186] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R7代表选自下列的基团∶
-CN、氟-。
[0187] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R7代表选自下列的基团∶甲氧基-、-CN。
[0188] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R7代表选自下列的基团∶甲氧基-、氟-。
[0189] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R7代表选自下列的基团∶C1-C3-烷基-、环丙基-。
[0190] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R8代表氢原子或C1-C6-烷基-或苄基-。
[0191] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R8代表氢原子或C1-C6-烷基-。
[0192] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R8代表氢原子或C1-C6-烷基-、氟代-C1-C3-烷基-、氰基-C1-C4-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、C3-C7-环烷基-、苯基-、5至6元杂芳基-或苄基-。
[0193] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R8代表氢原子或C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、苯基-或苄基-。
[0194] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R8a和R8b彼此独3
立地代表氢原子或C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、(C3-C7-环烷基)-(L )-、4至10元杂环烷基-、(4至10元杂环烷基)-(L3)-、苯基-、杂芳基-、苯基-(L3)-、(苯基)-O-(L3)-、杂芳基-(L3)-或(芳基)-(4至10元杂环烷基)-基团;
所述C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、(C3-C7-环烷基)-(L3)-、4至10元杂环烷基-、(4至10
3 3 3 3
元杂环烷基)-(L )-、苯基-、杂芳基-、苯基-(L )-、(苯基)-O-(L )-、杂芳基-(L )-和(芳基)-(4至10元杂环烷基)-基团任选被相同或不同的R9取代一或多次;
或者,其中,R8a和R8b与它们相连接的氮原子一起代表4至10元杂环烷基-,所述4至10元
杂环烷基-任选被相同或不同的R9取代一或多次。
[0195] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R8a和R8b彼此独立地代表氢原子或C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、(C3-C7-环烷基)-(L3)-、4至10元杂环烷基-、(4至10元杂环烷基)-(L3)-、苯基-、杂芳基-、苯基-(L3)-、(苯基)-O-(L3)-、杂芳基-(L3)-或(芳基)-(4至10元杂环烷基)-基团;所述C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、(C3-C7-环烷基)-(L3)-、4至10元杂环烷基-、(4至10
元杂环烷基)-(L3)-、苯基-、杂芳基-、苯基-(L3)-、(苯基)-O-(L3)-、杂芳基-(L3)-和(芳基)-(4至10元杂环烷基)-基团任选被相同或不同的R9取代一或多次。
[0196] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R8a和R8b与它们相连接的氮原子一起代表4至10元杂环烷基-,所述4至10元杂环烷基-任选被相同或不同的R9取代一或多次。
[0197] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R8a和R8b彼此独立地代表氢原子或C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、4至10元杂环烷基-、(4至10元杂环烷基)-(L3)-、苯基-、杂芳基-、苯基-(L3)-或杂芳基-(L3)-;3
所述C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、4至10元杂环烷基-、(4至10元杂环烷基)-(L )-、苯
基-、杂芳基-、苯基-(L3)-和杂芳基-(L3)-基团任选被相同或不同的R9取代一或多次;
或者,其中,R8a和R8b与它们相连接的氮原子一起代表4至7元杂环烷基-。
[0198] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R8a和R8b彼此独立地代表氢原子或C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、4至10元杂环烷基-、(4至10元杂环烷基)-(L3)-、苯基-、杂芳基-、苯基-(L3)-或杂芳基-(L3)-;所述C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、4至10元杂环烷基-、(4至10元杂环烷基)-(L3)-、苯
基-、杂芳基-、苯基-(L3)-和杂芳基-(L3)-基团任选被相同或不同的R9取代一或多次。
[0199] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R8a和R8b与它们相连接的氮原子一起代表4至7元杂环烷基-。
[0200] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R8a和R8b彼此独立地代表氢原子或C1-C4-烷基-、C3-C5-环烷基-、4至7元杂环烷基-、(4至7元杂环烷基)-(L3)-、苯基-或杂芳基-(L3)-基团;
所述C1-C4-烷基-、C3-C5-环烷基-、4至7元杂环烷基-、(4至7元杂环烷基)-(L3)-、苯基-
3 9
或杂芳基-(L )-基团任选被相同或不同的R取代一或多次;
或者,其中,R8a和R8b与它们相连接的氮原子一起代表4至7元杂环烷基-。
[0201] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R8a和R8b彼此独立地代表氢原子或C1-C4-烷基-、C3-C5-环烷基-、4至7元杂环烷基-、(4至7元杂环烷基)-3 3
(L )-、苯基-或杂芳基-(L )-基团;
所述C1-C4-烷基-、C3-C5-环烷基-、4至7元杂环烷基-、(4至7元杂环烷基)-(L3)-、苯基-
或杂芳基-(L3)-基团任选被相同或不同的R9取代一或多次。
[0202] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R9代表卤素原10
子或氧代、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、-CN、-C(=O)R 、-C(=O)N(H)R10、-C(=O)N(R10a)R10b、-C(=O)O-R10、-N(R10a)R10b、-NO2、-N(H)C(=O)R10、-N(R10a)C(=O)R10b、-N(H)C(=O)N(R10a)R10b、-N(R10a)C(=O)N(R10b)R10c、-N(H)S(=O)2R10、-N(R10a)S(=O)2R10b、-OR10、-O(C=O)R10、-O(C=O)OR10或四唑基-;
在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R9代表卤素原子或
氧代、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、-CN、-C(=O)R10、-C(=O)N(H)R10、-C(=O)N(R10a)R10b、-C(=O)O-R10、-N(R10a)R10b、-N(R10a)C(=O)R10b、-N(R10a)C(=O)N(R10b)R10c、-N(R10a)S(=O)2R10b、-OR10或四唑基-;
在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R9代表卤素原子或
C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、-CN、-C(=O)N(H)R10、-C(=O)N(R10a)R10b、-C(=O)O-R10、-N(R10a)R10b、-N(R10a)C(=O)R10b、-N(R10a)C(=O)N(R10b)R10c、-OR10或四唑基-;
在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R9代表卤素原子或
氧代、C1-C3-烷基-、氟代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、-CN、-C(=O)R10、-C(=O)N(H)R10、-C(=O)N(R10a)R10b、-C(=O)O-R10、-N(R10a)R10b、-NO2、-N(H)C(=O)R10、-N(R10a)C(=O)R10b、-N(H)S(=O)2R10、-N(R10a)S(=O)2R10b、-OR10、-S(=O)2R10、-S(=O)2N(H)R10、-S(=O)2N(R10a)R10b或四唑基-。
[0203] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R9代表卤素原10 10
子或C1-C3-烷基-、氟代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、-CN、-C(=O)R 、-C(=O)N(H)R 、-C(=O)N(R10a)R10b、-N(R10a)R10b、-N(H)C(=O)R10、-N(R10a)C(=O)R10b、-OR10基团。
[0204] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R9代表卤素原子或C1-C3-烷基-、-CN、-C(=O)NH2或-OH基团。
[0205] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R10、R10a、R10b、R10c彼此独立地代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-。
[0206] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R10、R10a、R10b、R10c彼此独立地代表氢原子或C1-C3-烷基-。
[0207] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R10、R10a、R10b、R10c彼此独立地代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C3-烷基-、氟代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、C3-C7-环烷基-,所述C1-C3-烷基-任选被-N(R12)R12a取代一次;
或者,其中,R10a和R10b与它们相连接的氮原子一起代表4至7元杂环烷基-,所述4至7元
杂环烷基-任选被相同或不同的R13取代一或多次。
[0208] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R10、R10a、R10b、R10c彼此独立地代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C3-烷基-、氟代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、C3-C7-环烷基-,所述C1-C3-烷基-任选被-N(R12)R12a取代一次。
[0209] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R10a和R10b与它们相连接的氮原子一起代表4至7元杂环烷基-,所述4至7元杂环烷基-任选被相同或不同的R13取代一或多次。
[0210] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R10、R10a、R10b、10c
R 彼此独立地代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-;
或者,其中,R10a和R10b与它们相连接的氮原子一起代表4至7元杂环烷基-。
[0211] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R10、R10a、R10b、R10c彼此独立地代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-。
[0212] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R10a和R10b与它们相连接的氮原子一起代表4至7元杂环烷基-。
[0213] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R10、R10a、R10b、R10c彼此独立地代表氢原子或C1-C3-烷基-。
[0214] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R10、R10a、R10b、R10c彼此独立地代表氢原子或甲基-。
[0215] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R11代表氢原子或氰基-、C1-C3-烷基-、-C(=O)R10或-C(=O)O-R10基团。
[0216] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R11代表氢原子或氰基-、-C(=O)R10或-C(=O)O-R10基团。
[0217] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R11代表氢原子10
或氰基-或-C(=O)O-R 基团。
[0218] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R11代表-C(=O)O-R10基团。
[0219] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R11代表氰基。
[0220] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R11代表氢原子。
[0221] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R12和R12a彼此独立地代表氢原子或C1-C3-烷基-,或者,其中,R12、R12a与它们相连接的氮原子一起代表4至7元杂环烷基-。
[0222] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R12和R12a彼此独立地代表氢原子或C1-C3-烷基-。
[0223] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R12和R12a与它们相连接的氮原子一起代表4至7元杂环烷基-。
[0224] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R13代表卤素原子或氰基、羟基、氧代、C1-C3-烷基-、三氟甲基-、-C(=O)R10或-C(=O)O-R10基团。
[0225] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R13代表氟原子或氰基、羟基、氧代、C1-C3-烷基-、三氟甲基-、乙酰基-、甲氧羰基-或乙氧羰基-。
[0226] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,L1代表选自下列的基团∶
-C1-C4-亚烷基-、-CH2-CH=CH-、-C(苯基)(H)-、-CH2-CH2-O-、-CH2-C(=O)-N(H)-、-CH2-C(=O)-N(R10a)-。
[0227] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,L1代表选自下列的基团∶
-C1-C4-亚烷基-、-C(苯基)(H)-、-CH2-CH2-O-、-CH2-C(=O)-N(H)-、-CH2-C(=O)-N
(R10a)-。
[0228] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,L1代表选自下列的基团∶
-C1-C4-亚烷基-、-CH2-CH2-O-。
[0229] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,L1代表-C1-C4-亚烷基-。
[0230] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,L1代表-C1-C3-亚烷基-。
[0231] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,L1代表选自下列的基团∶
-CH2-、-CH2-CH2-。
[0232] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,L1代表选自下列的基团∶
-CH2-、-C(CH3)(H)-、-CH2-CH2-。
[0233] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,L1代表-CH2-基团。
[0234] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,L1代表选自下列的基团∶
-CH2-、-C(CH3)(H)-。
[0235] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,L1代表-C(CH3)(H)-基团。
[0236] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,L2代表选自下列的基团∶
-CH2-、-CH2-CH2-。
[0237] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,L2代表-CH2-基团。
[0238] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,L3代表-C1-C4-亚烷基-。
[0239] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,L3代表-C1-C3-亚烷基-基团。
[0240] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,L3代表-C1-C2-亚烷基-基团。
[0241] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,p代表整数0或1。
[0242] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,p代表整数0。
[0243] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,p代表整数1。
[0244] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中,R1代表C1-C3-烷基-、三氟甲基-或氰基,其中,R2代表甲基-、乙基-或三氟甲基-,其中,R4b和R6代表氢原子,5a 5c 5d 1
其中R 、R 、R 彼此独立地代表氢原子、氟原子或氯原子,其中,L代表选自-CH2-、-C(CH3)(H)-的基团。
[0245] 应该理解,本发明涉及上文通式(I)化合物的任何实施方案范围内的任何子组合。
[0246] 在下文中,给出一些组合的例子。然而,本发明不局限于这些组合。
[0247] 在一个优选实施方案中,本发明涉及通式(I)的化合物∶
(I)
其中∶
R1代表C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、氰基-、-C(=O)O-R10或-C(=O)N(R10a)R10b基团;
R2代表C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、氰基-、-C(=O)O-R10或-C(=O)N(R10a)R10b基团;
R3代表选自下列的基团∶芳基-、杂芳基-、C5-C6-环烷基-和5至6元杂环烷基-;
其中,所述5至6元杂环烷基-任选是苯并稠合基团;
其中,所述芳基-、杂芳基-、C5-C6-环烷基-和5至6元杂环烷基-被相同或不同的-(L2)p-
R7取代一或多次;
其中,两个-(L2)p-R7基团,如果彼此存在于芳基-或杂芳基-基团上的邻位,它们任选形
成选自下列的桥∶
*-C3-C5-亚烷基-*、*-O(CH2)2O-*、*-O(CH2)O-*、*-O(CF2)O-*、*-CH2C(R10a)(R10b)
O-*、*-C(=O)N(R10a)CH2-*、*-N(R10a)C(=O)CH2O-*、*-NHC(=O)NH-*;其中,每个*代表与所述芳基-或杂芳基-的连接点;
R4a代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶氰基-、羟基-、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、C3-C7-环烷基-、4至7元杂环烷基-、-C(=O)N(R10a)R10b、-N(R10a)R10b;
R4b代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C3-烷氧基-、C1-C3-烷基-、氰基-;

R4a和R4b一起形成-C3-C5-亚烷基-基团;
R5a、R5b、R5c、R5d彼此独立地代表氢原子、卤素原子或选自下列的基团∶
氰基-、-NO2、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、苯
10 10 10a 10b 10 10a 10b
基-、杂芳基-、-C(=O)R 、-C(=O)N(H)R 、-C(=O)N(R )R 、-C(=O)O-R 、-N(R )R 、-N
(H)C(=O)R10、-N(R10a)C(=O)R10b、-N(H)C(=O)N(R10a)R10b、-N(R10a)C(=O)N(R10b)R10c、-N(R10a)C(=O)C(=O)N(R10b)R10c、-N(H)C(=O)OR10、-N(R10a)C(=O)OR10b、-N(H)S(=O)2R10、-N(R10a)S(=O)
2R10b、-OR10、-O(C=O)R10、-O(C=O)N(R10a)R10b、-O(C=O)OR10、-SR10、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-S(=
10 10a 10b 10a 10b
O)2N(H)R 、-S(=O)2N(R )R 或-S(=O)(=NR )R ,
所述苯基-或杂芳基-任选被相同或不同的选自下列的基团取代一或多次∶
卤素-、氰基-、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-;
R6代表氢原子或选自下列的基团∶ C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-(L2)-、羟基-C1-C3-烷
基-、芳基-(L2)-、杂芳基-(L2)-;
R7代表选自下列的基团∶氧代、C1-C3-烷基-、C3-C7-环烷基-、4至7元杂环烷基-、卤代-
C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、-OH、-CN、卤代-、-C(=O)R8、-C(=O)-O-R8、-C(=O)N(R8a)R8b、-S(=O)2R8、-S(=O)(=N)R11、苯基-、5至6元杂芳基-;
R8代表氢原子或C1-C6-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、氰基-C1-C4-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、C3-C7-环烷基-、苯基-、5至6元杂芳基-或苄基-;
R8a、R8b彼此独立地代表氢原子或C1-C10-烷基-、C3-C7-环烷基-、(C3-C7-环烷基)-(L3)-、C3-C6-烯基-、C3-C6-炔基-、4至10元杂环烷基-、(4至10元杂环烷基)-(L3)-、苯基-、杂芳基-、苯基-(L3)-、(苯基)-O-(L3)-、杂芳基-(L3)-或(芳基)-(4至10元杂环烷基)-;
所述C1-C10-烷基-、C3-C7-环烷基-、(C3-C7-环烷基)-(L3)-、C3-C6-烯基-、C3-C6-炔基-、4至10元杂环烷基-、(4至10元杂环烷基)-(L3)-、苯基-、杂芳基-、苯基-(L3)-、(苯基)-O-(L3)-、杂芳基-(L3)-和(芳基)-(4至10元杂环烷基)-任选被相同或不同的R9取代一或多次;

8a 8b
R 和R 与它们相连接的氮原子一起代表4至10元杂环烷基-,所述4至10元杂环烷基-
任选被相同或不同的R9取代一或多次;
R9代表卤素原子或氧代、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、-CN、-C(=O)R10、-C(=O)N(H)R10、-C(=O)N(R10a)R10b、-C(=O)O-R10、-N(R10a)R10b、-NO2、-N(H)C(=O)R10、-N
10a 10b 10a 10b 10a 10b 10c 10 10a
(R )C(=O)R 、-N(H)C(=O)N(R )R 、-N(R )C(=O)N(R )R 、-N(H)C(=O)OR 、-N(R )
C(=O)OR10b、-N(H)S(=O)2R10、-N(R10a)S(=O)2R10b、-OR10、-O(C=O)R10、-O(C=O)N(R10a)R10b、-O(C=O)OR10、-SR10、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-S(=O)2N(H)R10、-S(=O)2N(R10a)R10b、-S(=O)(=NR10a)R10b或四唑基-;

彼此存在于苯基-或杂芳基环上的邻位的两个R9基团形成选自下列的桥∶ *-C3-C5-亚
烷基-*、*-O(CH2)2O-*、*-O(CH2)O-*、*-O(CF2)O-*、*-CH2C(R10a)(R10b)O-*、*-C(=O)N(R10a)CH2-*、*-N(R10a)C(=O)CH2O-*、*-NHC(=O)NH-*;其中,每个*代表与所述苯基-或杂芳基环的连接点;
其中,R10、R10a、R10b、R10c彼此独立地代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、C3-C7-环烷基-;
R11代表氢原子或氰基-、C1-C3-烷基-、-C(=O)R10、-C(=O)N(H)R10、-C(=O)N(R10a)R10b或-C(=O)O-R10基团;
L1代表选自下列的基团∶-C1-C4-亚烷基-、-CH2-CH=CH-、-C(苯基)(H)-、-CH2-CH2-O-;
2
L代表选自下列的基团∶-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-;
L3代表-C1-C6-亚烷基-;
p是整数0或1;
或其互变异构体、立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐,或其混合物。
[0248] 在一个优选实施方案中,本发明涉及通式(I)的化合物∶
(I)
其中∶
R1代表C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、氰基-、-C(=O)O-R10或-C(=O)N(R10a)R10b基团;
R2代表C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、氰基-、-C(=O)O-R10或-C(=O)N(R10a)R10b基团;
R3代表选自下列的基团∶芳基-、杂芳基-、C5-C6-环烷基-和5至6元杂环烷基-;
其中,所述5至6元杂环烷基-任选是苯并稠合基团;
其中,所述芳基-、杂芳基-、C5-C6-环烷基-和5至6元杂环烷基-被相同或不同的-(L2)p-
R7取代一或多次;
其中,两个-(L2)p-R7基团,如果彼此存在于芳基-或杂芳基-基团上的邻位,它们任选形
成选自下列的桥∶
*-C3-C5-亚烷基-*、*-O(CH2)2O-*、*-O(CH2)O-*、*-O(CF2)O-*,其中,每个*代表与所述芳基-或杂芳基-的连接点;
R4a代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶氰基-、羟基-、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、C3-C7-环烷基-、4至7元杂环烷基-、-C(=O)N(R10a)R10b、-N(R10a)R10b;
R4b代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C3-烷氧基-、C1-C3-烷基-、氰基-;

R4a和R4b一起形成-C3-C5-亚烷基-基团;
R5a、R5b、R5c、R5d彼此独立地代表氢原子、卤素原子或选自下列的基团∶
氰基-、-NO2、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、苯基-、杂芳基-、-C(=O)R10、-C(=O)N(H)R10、-C(=O)N(R10a)R10b、-C(=O)O-R10、-N(R10a)R10b、-N
10 10a 10b 10a 10b 10c 10
(H)C(=O)R 、-N(R )C(=O)R 、-N(R )C(=O)C(=O)N(R )R 、-N(H)S(=O)2R ,所述苯基-
或杂芳基-任选被相同或不同的C1-C3-烷基-取代一或多次;
R6代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-(L2)-、芳基-(L2)-;
R7代表选自下列的基团∶氧代、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-
8 8 8a 8b 8
C1-C3-烷氧基-、-OH、-CN、卤代-、-C(=O)R、-C(=O)-O-R、-C(=O)N(R )R 、-S(=O)2R、苯基;
R8代表氢原子或C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、苯基-或苄基-;
R8a、R8b彼此独立地代表氢原子或C1-C10-烷基-、C3-C7-环烷基-、(C3-C7-环烷基)-(L3)-、C3-C6-烯基-、C3-C6-炔基-、4至10元杂环烷基-、(4至10元杂环烷基)-(L3)-、苯基-、杂芳基-、
3 3 3
苯基-(L )-或(苯基)-O-(L )-、杂芳基-(L )-基团;
所述C1-C10-烷基-、C3-C7-环烷基-、(C3-C7-环烷基)-(L3)-、C3-C6-烯基-、C3-C6-炔基-、4至10元杂环烷基-、(4至10元杂环烷基)-(L3)-、苯基-、杂芳基-、苯基-(L3)-、(苯基)-O-(L3)-和杂芳基-(L3)-基团任选被相同或不同的R9取代一或多次;

R8a和R8b与它们相连接的氮原子一起代表4至10元杂环烷基-,所述4至10元杂环烷基-
任选被相同或不同的R9取代一或多次;
R9代表卤素原子或氧代、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、-CN、-C(=O)R10、-C(=O)N(H)R10、-C(=O)N(R10a)R10b、-C(=O)O-R10、-N(R10a)R10b、-NO2、-N(H)C(=O)R10、-N(R10a)C(=O)R10b、-N(H)C(=O)N(R10a)R10b、-N(R10a)C(=O)N(R10b)R10c、-N(H)S(=O)2R10、-N(R10a)S(=O)2R10b、-OR10、-O(C=O)R10、-O(C=O)OR10或四唑基-;
R10、R10a、R10b、R10c彼此独立地代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、C3-C7-环烷基-;
R11代表氢原子或氰基-、-C(=O)R10或-C(=O)O-R10基团;
L1代表选自下列的基团∶-C1-C4-亚烷基-、-CH2-CH=CH-、-C(苯基)(H)-、-CH2-CH2-O-;
L2代表选自下列的基团∶-CH2-、-CH2-CH2-。
[0249] L3代表-C1-C6-亚烷基-;p是整数0或1;
或其互变异构体、立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐,或其混合物。
[0250] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及通式(I)的化合物∶
(I)
其中∶
R1代表C1-C3-烷基-、氟代-C1-C3-烷基-、氰基-、-C(=O)O-R10或-C(=O)N(R10a)R10b基团;
R2代表C1-C3-烷基-、氟代-C1-C3-烷基-、-C(=O)O-R10或-C(=O)N(R10a)R10b基团;
R3代表选自下列的基团∶芳基-、杂芳基-、C5-C6-环烷基-和5至6元杂环烷基-;
其中,所述5至6元杂环烷基-任选是苯并稠合基团;
其中,所述芳基-、杂芳基-、C5-C6-环烷基-和5至6元杂环烷基-被相同或不同的-(L2)p-
R7取代一或多次;
其中,两个-(L2)p-R7基团,如果彼此存在于芳基-或杂芳基-基团上的邻位,它们任选形
成*-C3-C5-亚烷基-*桥,其中,每个*代表与所述芳基-或杂芳基-的连接点;
R4a代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶氰基-、羟基-、C1-C3-烷基-、氟代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、C3-C7-环烷基-、4至7元杂环烷基-、-C(=O)N(R10a)R10b、-N(R10a)R10b;
R4b代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C3-烷氧基-、C1-C3-烷基-、氰基-;

R4a和R4b一起形成-C3-C5-亚烷基-基团;
R5a、R5b、R5c、R5d彼此独立地代表氢原子、卤素原子或选自下列的基团∶
氰基-、-NO2、C1-C3-烷基-、氟代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、氟代-C1-C3-烷氧基-、苯基-、杂芳基-、-C(=O)N(R10a)R10b、-C(=O)O-R10、-N(R10a)R10b、-N(H)C(=O)R10、-N(R10a)C(=O)R10b、-N(R10a)C(=O)C(=O)N(R10b)R10c、-N(H)S(=O)2R10,所述苯基-或杂芳基-任选被相同或不同的C1-C3-烷基-取代一或多次;
R6代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-(L2)-、芳基-(L2)-;
R7代表选自下列的基团∶氧代、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、-OH、-CN、卤素-、-C(=O)R8、-C(=O)-O-R8、-C(=O)N(R8a)R8b、-S(=O)2R8、苯基;
R8代表氢原子或C1-C6-烷基-;
R8a、R8b彼此独立地代表氢原子或C1-C10-烷基-、C3-C7-环烷基-、(C3-C7-环烷基)-(L3)-、C3-C6-烯基-、C3-C6-炔基-、4至10元杂环烷基-、(4至10元杂环烷基)-(L3)-、苯基-、杂芳基-、苯基-(L3)-或(苯基)-O-(L3)-、杂芳基-(L3)-基团;
所述C1-C10-烷基-、C3-C7-环烷基-、(C3-C7-环烷基)-(L3)-、C3-C6-烯基-、C3-C6-炔基-、4至10元杂环烷基-、(4至10元杂环烷基)-(L3)-、苯基-、杂芳基-、苯基-(L3)-、(苯基)-O-(L3)-和杂芳基-(L3)-基团任选被相同或不同的R9取代一或多次;

R8a和R8b与它们相连接的氮原子一起代表4至10元杂环烷基-,所述4至10元杂环烷基-
任选被相同或不同的R9取代一或多次;
R9代表卤素原子或氧代、C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、-CN、-C(=O)N(H)R10、-C(=O)N(R10a)R10b、-C(=O)O-R10、-N(R10a)R10b、-N(H)C(=O)R10、-N(R10a)C(=O)R10b、-N(R10a)C(=O)N(R10b)R10c、-OR10或四唑基-;
10 10a 10b 10c
R 、R 、R 、R 彼此独立地代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-
烷基-、C3-C7-环烷基-;
R11代表氢原子或氰基-或-C(=O)O-R10基团。
[0251] L1代表选自下列的基团∶-C1-C3-亚烷基-、-CH2-CH=CH-、-C(苯基)(H)-、-CH2-CH2-O-;L2代表选自下列的基团∶-CH2-、-CH2-CH2-。
[0252] L3代表-C1-C6-亚烷基-;p是整数0或1;
或其互变异构体、立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐,或其混合物。
[0253] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及通式(I)的化合物∶
(I)
其中∶
R1代表甲基-或三氟甲基-;
R2代表甲基-;

R1代表甲基-;
R2代表甲基-或三氟甲基-;
R3代表选自下列的基团∶芳基-、杂芳基-、C5-C6-环烷基-和5至6元杂环烷基-;
其中,所述5至6元杂环烷基-任选是苯并稠合基团;
其中,所述芳基-、杂芳基-、C5-C6-环烷基-和5至6元杂环烷基-被相同或不同的-(L2)p-
R7取代一或多次;
其中,两个-(L2)p-R7基团,如果彼此存在于芳基-或杂芳基-基团上的邻位,它们任选形
成选自下列的桥∶
*-C3-C5-亚烷基-*;其中,每个*代表与所述芳基-或杂芳基-的连接点;
R4a代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶氰基-、羟基-、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、C3-C7-环烷基-、4至7元杂环烷基-、-C(=O)N(R10a)R10b、-N(R10a)R10b;
R4b代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C3-烷氧基-、C1-C3-烷基-、氰基-;

R4a和R4b一起形成-C3-C5-亚烷基-基团;
5a 5b 5c 5d
R 、R 、R 、R 彼此独立地代表氢原子、卤素原子或选自下列的基团∶
氰基-、-NO2、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、苯基-、杂芳基-、-C(=O)R10、-C(=O)N(H)R10、-C(=O)N(R10a)R10b、-C(=O)O-R10、-N(R10a)R10b、-N(H)C(=O)R10、-N(R10a)C(=O)R10b、-N(H)C(=O)N(R10a)R10b、-N(R10a)C(=O)N(R10b)R10c、-N(R10a)C
10b 10c 10 10a 10b 10 10a
(=O)C(=O)N(R )R 、-N(H)C(=O)OR 、-N(R )C(=O)OR 、-N(H)S(=O)2R 、-N(R )S(=O)
2R10b、-OR10、-O(C=O)R10、-O(C=O)N(R10a)R10b、-O(C=O)OR10、-SR10、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-S(=O)2N(H)R10、-S(=O)2N(R10a)R10b或-S(=O)(=NR10a)R10b,
所述苯基-或杂芳基-任选被相同或不同的选自下列的基团取代一或多次∶
卤素-、氰基-、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-;
R6代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-(L2)-、羟基-C1-C3-烷
基-、芳基-(L2)-、杂芳基-(L2)-;
R7代表选自下列的基团∶氧代、C1-C3-烷基-、C3-C7-环烷基-、4-至7-元杂环烷基-、卤
代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、-OH、-CN、卤素-、-C(=O)R8、-C(=O)-O-R8、-C(=O)N(R8a)R8b、-S(=O)2R8、苯基-、5至6元杂芳基-;
R8代表氢原子或C1-C6-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、氰基-C1-C4-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、C3-C7-环烷基-、苯基-、5至6元杂芳基-或苄基-;
R8a、R8b彼此独立地代表氢原子或C1-C10-烷基-、C3-C7-环烷基-、(C3-C7-环烷基)-(L3)-、C3-C6-烯基-、C3-C6-炔基-、4至10元杂环烷基-、(4至10元杂环烷基)-(L3)-、苯基-、杂芳基-、苯基-(L3)-、(苯基)-O-(L3)-、杂芳基-(L3)-或(芳基)-(4至10元杂环烷基)-;
所述C1-C10-烷基-、C3-C7-环烷基-、(C3-C7-环烷基)-(L3)-、C3-C6-烯基-、C3-C6-炔基-、4至10元杂环烷基-、(4至10元杂环烷基)-(L3)-、苯基-、杂芳基-、苯基-(L3)-、(苯基)-O-(L3)-、杂芳基-(L3)-和(芳基)-(4至10元杂环烷基)-任选被相同或不同的R9取代一或多次;

R8a和R8b与它们相连接的氮原子一起代表4至10元杂环烷基-,所述4至10元杂环烷基-
任选被相同或不同的R9取代一或多次;
9
R代表卤素原子或氧代、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、-CN、-C(=O)R10、-C(=O)N(H)R10、-C(=O)N(R10a)R10b、-C(=O)O-R10、-N(R10a)R10b、-NO2、-N(H)C(=O)R10、-N(R10a)C(=O)R10b、-N(H)C(=O)N(R10a)R10b、-N(R10a)C(=O)N(R10b)R10c、-N(H)C(=O)OR10、-N(R10a)C(=O)OR10b、-N(H)S(=O)2R10、-N(R10a)S(=O)2R10b、-OR10、-O(C=O)R10、-O(C=O)N(R10a)R10b、-O(C
10 10 10 10 10 10a 10b 10a
=O)OR 、-SR 、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-S(=O)2N(H)R 、-S(=O)2N(R )R 、-S(=O)(=NR )
R10b或四唑基-;
R10、R10a、R10b、R10c彼此独立地代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、C3-C7-环烷基-;
L1代表选自下列的基团∶-C1-C4-亚烷基-、-CH2-CH=CH-、-C(苯基)(H)-、-CH2-CH2-O-;
L2代表选自下列的基团∶-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-;
L3代表-C1-C6-亚烷基-;
p是整数0或1;
或其互变异构体、立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐,或其混合物。
[0254] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及通式(I)的化合物∶
(I)
其中∶
1 10 10a 10b
R代表C1-C3-烷基-、氟代-C1-C3-烷基-、氰基-、-C(=O)O-R 或-C(=O)N(R )R 基团;
R2代表C1-C3-烷基-、氟代-C1-C3-烷基-、-C(=O)O-R10或-C(=O)N(R10a)R10b基团;
R3代表选自下列的基团∶芳基-、杂芳基-、C5-C6-环烷基-和5至6元杂环烷基-;
其中,所述5至6元杂环烷基-任选是苯并稠合基团;
其中,所述芳基-、杂芳基-、C5-C6-环烷基-和5至6元杂环烷基-任选被相同或不同的-
(L2)p-R7取代一或多次;
其中,两个-(L2)p-R7基团,如果彼此存在于芳基-或杂芳基-基团上的邻位,它们任选形
成选自下列的桥∶
*-C3-C8-亚烷基-*、*-O(CH2)2O-*、*-O(CH2)O-;其中,每个*代表与所述芳基-或杂芳
基-的连接点;
R4a代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶氰基-、羟基-、C1-C3-烷基-、氟代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、氟代-C1-C3-烷氧基-、C3-C7-环烷基-、4至7元杂环烷基-、-C(=O)-OR10、-C(=O)N(R10a)R10b、-C(=O)-N(R10a)-S(=O)2-R10、-SR10、-S(=O)-R10、-S(=NR11)-R10、-S(=O)2-R10、-S(=O)2-N(R10a)R10b、-S(=O)(=NR11)-R10、-N(R10a)R10b;
R4b代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C3-烷氧基-、C1-C3-烷基-、氰基-;

R4a和R4b一起形成-C3-C5-亚烷基-基团;
R5a、R5b、R5c、R5d彼此独立地代表氢原子、卤素原子或选自下列的基团∶
氰基-、-NO2、C1-C3-烷基-、氟代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、氟代-C1-C3-烷氧基-、苯基-、杂芳基-、-C(=O)R10、-C(=O)N(H)R10、-C(=O)N(R10a)R10b、-C(=O)O-R10、-N(R10a)R10b、-N(H)C(=O)R10、-N(R10a)C(=O)R10b、-N(H)S(=O)2R10、-N(R10a)S(=O)2R10b、-OR10、-S(=O)2R10、-S(=O)2N(H)R10或-S(=O)2N(R10a)R10b,
所述苯基-或杂芳基-任选被相同或不同的选自下列的基团取代一或多次∶
卤素-、氰基-、C1-C3-烷基-、氟代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-;
R6代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-(L2)-、羟基-C1-C3-烷
基-、芳基-(L2)-、杂芳基-(L2)-;
R7代表选自下列的基团∶氧代、C1-C4-烷基-、C3-C7-环烷基-、4-至7-元杂环烷基-、氟
代-C1-C4-烷基-、羟基-C1-C4-烷基-、氰基-C1-C4-烷基-、C2-C4-烯基-、C1-C4-烷氧基-、氟代-C1-C4-烷氧基-、-OH、-CN、卤素-、-C(=O)R8、-C(=O)-O-R8、-C(=O)N(R8a)R8b、-N(R10a)R10b、-S(=O)2R8、-S(=O)(=NR11)-R10,、苯基-、5至6元杂芳基-;
R8代表氢原子或C1-C6-烷基-、氟代-C1-C3-烷基-、氰基-C1-C4-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、C3-C7-环烷基-、苯基-、5至6元杂芳基-或苄基-;
R8a、R8b彼此独立地代表氢原子或C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、(C3-C7-环烷基)-(L3)-、
4至10元杂环烷基-、(4至10元杂环烷基)-(L3)-、苯基-、杂芳基-、苯基-(L3)-、(苯基)-O-(L3)-、杂芳基-(L3)-、或(芳基)-(4至10元杂环烷基)-基团;
3
所述C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、(C3-C7-环烷基)-(L )-、4至10元杂环烷基-、(4至10
元杂环烷基)-(L3)-、苯基-、杂芳基-、苯基-(L3)-、(苯基)-O-(L3)-、杂芳基-(L3)-和(芳基)-(4至10元杂环烷基)-基团任选被相同或不同的R9取代一或多次;

R8a和R8b与它们相连接的氮原子一起代表4至10元杂环烷基-,所述4至10元杂环烷基-
任选被相同或不同的R9取代一或多次;
R9代表卤素原子或氧代、C1-C3-烷基-、氟代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、-CN、-C(=O)R10、-C(=O)N(H)R10、-C(=O)N(R10a)R10b、-C(=O)O-R10、-N(R10a)R10b、-NO2、-N(H)C(=O)R10、-N(R10a)C(=O)R10b、-N(H)S(=O)2R10、-N(R10a)S(=O)2R10b、-OR10、-S(=O)2R10、-S(=O)2N(H)R10、-S(=O)2N(R10a)R10b或四唑基-;
R10、R10a、R10b、R10c彼此独立地代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C3-烷基-、氟代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、C3-C7-环烷基-,所述C1-C3-烷基-任选被-N(R12)R12a取代一次;

R10a和R10b与它们相连接的氮原子一起代表4至7元杂环烷基-,所述4至7元杂环烷基-任
选被相同或不同的R13取代一或多次;
R11代表氢原子或氰基-、C1-C3-烷基-、-C(=O)R10或-C(=O)O-R10基团;
12 12a
R 、R 彼此独立地代表氢原子或C1-C3-烷基-、

R12、R12a与它们相连接的氮原子一起代表4至7元杂环烷基-;
R13代表卤素原子或氰基、羟基、氧代、C1-C3-烷基-、三氟甲基-、-C(=O)R10或-C(=O)O-
10
R 基团;
L1代表选自下列的基团∶-C1-C4-亚烷基-、-CH2-CH=CH-、-C(苯基)(H)-、-CH2-CH2-O-、-CH2-C(=O)-N(H)-、-CH2-C(=O)-N(R10a)-;
L2代表选自下列的基团∶-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-;
L3代表-C1-C4-亚烷基-;
p是整数0或1;
条件是,R1和R2中的至少一个不是异丙基-,
或其互变异构体、立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐,或其混合物。
[0255] 在另一个优选实施方案中,本发明涉及通式(I)的化合物∶
(I)
其中∶
R1代表C1-C3-烷基-、氟代-C1-C3-烷基-、氰基-、-C(=O)O-R10或-C(=O)N(R10a)R10b基团;
2 10a 10b
R代表C1-C3-烷基-、氟代-C1-C3-烷基-或-C(=O)N(R )R 基团;
R3代表选自下列的基团∶芳基-或5至6元杂芳基-或哌啶基-;
其中,所述芳基-或5至6元杂芳基-或哌啶基-任选被相同或不同的-(L2)p-R7取代一或
多次;
4a
R 代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶氰基-、羟基-、C1-C3-烷基-、氟代-C1-C3-
烷基-、C1-C3-烷氧基-、氟代-C1-C3-烷氧基-、C3-C7-环烷基-、4至7元杂环烷基-、-C(=O)-OR10、-C(=O)N(R10a)R10b、-C(=O)-N(R10a)-S(=O)2-R10、-SR10、-S(=O)-R10、-S(=NR11)-R10、-S(=O)2-R10、-S(=O)2-N(R10a)R10b、-S(=O)(=NR11)-R10、-N(R10a)R10b;
R4b代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C3-烷氧基-、C1-C3-烷基-、氰基-;

R4a和R4b一起形成-C3-C5-亚烷基-基团;
R5a、R5b、R5c、R5d彼此独立地代表氢原子、卤素原子或选自下列的基团∶
氰基-、-NO2、C1-C3-烷基-、氟代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、氟代-C1-C3-烷氧基-、苯基-、杂芳基-、-C(=O)R10、-C(=O)N(H)R10、-C(=O)N(R10a)R10b、-C(=O)O-R10、-N(R10a)R10b、-N(H)C(=O)R10、-N(R10a)C(=O)R10b、-N(H)S(=O)2R10、-N(R10a)S(=O)2R10b、-OR10、-S(=O)2R10、-S(=O)2N(H)R10或-S(=O)2N(R10a)R10b,
所述苯基-或杂芳基-任选被相同或不同的选自下列的基团取代一或多次∶
卤素-、氰基-、C1-C3-烷基-、氟代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-;
R6代表氢原子;
R7代表选自下列的基团∶氧代、C1-C4-烷基-、C3-C7-环烷基-、4至7元杂环烷基-、氟代-
C1-C4-烷基-、羟基-C1-C4-烷基-、氰基-C1-C4-烷基-、C2-C4-烯基-、C1-C4-烷氧基-、氟代-C1-C4-烷氧基-、-OH、-CN、卤素-、-C(=O)R8、-C(=O)-O-R8、-C(=O)N(R8a)R8b、-N(R10a)R10b、-S(=O)
2R8、-S(=O)(=NR11)-R10、苯基-、5至6元杂芳基-;
R8代表氢原子或C1-C6-烷基-、氟代-C1-C3-烷基-、氰基-C1-C4-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、C3-C7-环烷基-、苯基-、5至6元杂芳基-或苄基-;
R8a、R8b彼此独立地代表氢原子或C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、(C3-C7-环烷基)-(L3)-、
4至10元杂环烷基-、(4至10元杂环烷基)-(L3)-、苯基-、杂芳基-、苯基-(L3)-、(苯基)-O-
3 3
(L )-、杂芳基-(L )-、或(芳基)-(4至10元杂环烷基)-基团;
所述C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、(C3-C7-环烷基)-(L3)-、4至10元杂环烷基-、(4至10
元杂环烷基)-(L3)-、苯基-、杂芳基-、苯基-(L3)-、(苯基)-O-(L3)-、杂芳基-(L3)-和(芳基)-(4至10元杂环烷基)-基团任选被相同或不同的R9取代一或多次;

R8a和R8b与它们相连接的氮原子一起代表4至10元杂环烷基-,所述4至10元杂环烷基-
任选被相同或不同的R9取代一或多次;
R9代表卤素原子或氧代、C1-C3-烷基-、氟代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、-CN、-C(=
10 10 10a 10b 10 10a 10b 10
O)R 、-C(=O)N(H)R 、-C(=O)N(R )R 、-C(=O)O-R 、-N(R )R 、-NO2、-N(H)C(=O)R 、-N(R10a)C(=O)R10b、-N(H)S(=O)2R10、-N(R10a)S(=O)2R10b、-OR10、-S(=O)2R10、-S(=O)2N(H)R10、-S(=O)2N(R10a)R10b或四唑基-;
R10、R10a、R10b、R10c彼此独立地代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C3-烷基-、氟代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、C3-C7-环烷基-,所述C1-C3-烷基-任选被-N(R12)R12a取代一次;

R10a和R10b与它们相连接的氮原子一起代表4至7元杂环烷基-,所述4至7元杂环烷基-任
选被相同或不同的R13取代一或多次;
R11代表氢原子或氰基-或-C(=O)O-R10基团。
[0256] R12、R12a彼此独立地代表氢原子或C1-C3-烷基-、或
R12、R12a与它们相连接的氮原子一起代表4至7元杂环烷基-;
R13代表卤素原子或氰基、羟基、氧代、C1-C3-烷基-、三氟甲基-、-C(=O)R10或-C(=O)O-
R10基团;
L1代表选自下列的基团∶-C1-C4-亚烷基-、-C(苯基)(H)-、-CH2-CH2-O-、-CH2-C(=O)-N
(H)-、-CH2-C(=O)-N(R10a)-;
2
L代表选自下列的基团∶-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-;
L3代表-C1-C4-亚烷基-;
p是整数0或1;
条件是,R1和R2中的至少一个不是异丙基-,
或其互变异构体、立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐,或其混合物。
[0257] 在特别优选的实施方案中,本发明涉及通式(I)的化合物∶
(I)
其中∶
R1代表C1-C3-烷基-、三氟甲基-或氰基;
R2代表甲基-、乙基-或三氟甲基-;
R3代表选自下列的基团∶苯基-或5至6元杂芳基-;
2 7
其中,所述苯基-或5至6元杂芳基-任选被相同或不同的-(L )p-R取代一或多次,

R3代表基团
,
其中,*代表与分子的其余部分的连接点;
R4a代表选自下列的基团∶C1-C3-烷基-、氟代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、C3-C5-环烷基、-C(=O)N(R10a)R10b、-SR10、-S(=O)-R10、-S(=NR11)-R10、-S(=O)2-R10、-S(=O)2-N(R10a)R10b、-
10a 10b
N(R )R ;
R4b代表氢原子;
R5a、R5b、R5c、R5d彼此独立地代表氢原子、卤素原子或选自下列的基团∶
氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-N(R10a)R10b、-OR10;
R6代表氢原子;
R7代表选自下列的基团∶C1-C3-烷基-、环丙基-、三氟甲基-、C1-C3-烷氧基-、三氟甲氧
基-、-CN、氟-、氯-、-C(=O)-C1-C3-烷基、-C(=O)N(R8a)R8b、-S(=O)2)-C1-C3-烷基;
R8a、R8b彼此独立地代表氢原子或C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、4至10元杂环烷基-、(4
至10元杂环烷基)-(L3)-、苯基-、杂芳基-、苯基-(L3)-或杂芳基-(L3)-基团;
所述C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、4至10元杂环烷基-、(4至10元杂环烷基)-(L3)-、苯
基-、杂芳基-、苯基-(L3)-和杂芳基-(L3)-基团任选被相同或不同的R9取代一或多次;

R8a和R8b与它们相连接的氮原子一起代表4至7元杂环烷基-;
R9代表卤素原子或C1-C3-烷基-、氟代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、-CN、-C(=O)
R10、-C(=O)N(H)R10、-C(=O)N(R10a)R10b、-N(R10a)R10b、-N(H)C(=O)R10、-N(R10a)C(=O)R10b、-OR10基团;
R10、R10a、R10b、R10c彼此独立地代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-;

R10a和R10b与它们相连接的氮原子一起代表4至7元杂环烷基-;
1
L代表选自下列的基团∶-C1-C4-亚烷基-、-CH2-CH2-O-;
L2代表选自下列的基团∶-CH2-、-CH2-CH2-;
L3代表-C1-C4-亚烷基-;
p是整数0或1;
或其互变异构体、立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐,或其混合物。
[0258] 在另一个特别优选的实施方案中,本发明涉及通式(I)的化合物∶
(I)
其中∶
R1代表C1-C3-烷基-、三氟甲基-或氰基;
R2代表甲基-、乙基-或三氟甲基-;
R3代表任选被相同或不同的选自下列的基团取代一或多次的苯基-∶
C1-C3-烷基-、三氟甲基-、氰基甲基-、甲氧基甲基-、C1-C3-烷氧基-、三氟甲氧基-、-CN、氟-、氯-、-C(=O)-C1-C3-烷基、-C(=O)N(R8a)R8b、-S(=O)2-C1-C3-烷基;

R3代表任选被相同或不同的选自下列的基团取代一或多次的5至6元杂芳基-:C1-C3-烷
基-、环丙基-、C1-C3-烷氧基-、-CN、-C(=O)N(R8a)R8b;
R4a代表选自下列的基团∶异丙基-、三氟甲基-、甲氧基-、环丙基-、-C(=O)-NH2;
R4b代表氢原子;
R5a、R5c、R5d彼此独立地代表氢原子、氟原子或氯原子;
R5b代表氢原子、氟原子、氯原子、溴原子或选自下列的基团∶
氰基-、甲基-、甲氧基-、-N(H)-CH2-CH2-OCH3和N-哌啶基-
R6代表氢原子;
R8a、R8b彼此独立地代表氢原子或C1-C4-烷基-、C3-C5-环烷基-、4至7元杂环烷基-、(4至
7元杂环烷基)-(L3)-、苯基-或杂芳基-(L3)-基团;
所述C1-C4-烷基-、C3-C5-环烷基-、4至7元杂环烷基-、(4至7元杂环烷基)-(L3)-、苯基-
或杂芳基-(L3)-基团任选被相同或不同的R9取代一或多次;

R8a和R8b与它们相连接的氮原子一起代表4至7元杂环烷基-;
R9代表卤素原子或C1-C3-烷基-、-CN、-C(=O)NH2或-OH基团;
1
L代表选自下列的基团∶-C1-C2-亚烷基-、-CH2-CH2-O-;
L3代表-C1-C3-亚烷基-;
或其互变异构体、立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐,或其混合物。
[0259] 在另一个特别优选的实施方案中,本发明涉及通式(I)的化合物∶
(I)
其中∶
1
R代表甲基-或三氟甲基-;
R2代表甲基-;
R3代表被相同或不同的选自下列的基团取代一或多次的苯基-∶
甲氧基-、-CN、氟-,

R3代表被选自下列的基团取代一次的吡啶基-或嘧啶基-:
甲氧基-、-CN,

R3代表选自异噁唑基-、噁二唑基-和噻吩基-的5元杂芳基-,其被选自C1-C3-烷基-、环
丙基-、-CN的基团取代一次;
R4a代表-C(=O)-NH2基团;
R4b代表氢原子;
R5a、R5b、R5c、R5d彼此独立地代表氢原子、氟原子或氯原子;
R6代表氢原子;
L1代表选自下列的基团∶-C1-C2-亚烷基-、-CH2-CH2-O-;
或其互变异构体、立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐,或其混合物。
[0260] 在另一个特别优选的实施方案中,本发明涉及通式(I)的化合物∶
(I)
其中∶
R1代表甲基-或三氟甲基-;
R2代表甲基-;
3
R代表被相同或不同的选自下列的基团取代一或多次的苯基-∶甲氧基-、-CN、氟-,

R3代表被选自下列的基团取代一次的吡啶基-或嘧啶基-:甲氧基-、-CN;
R4a代表-C(=O)-NH2基团;
4b
R 代表氢原子;
R5a、R5b、R5c、R5d彼此独立地代表氢原子、氟原子或氯原子;
R6代表氢原子;
L1代表-CH2-基团;
或其互变异构体、立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐,或其混合物。
[0261] 在另一个特别优选的实施方案中,本发明涉及通式(I)的化合物∶
(I)
其中∶
R1代表甲基-或三氟甲基-;
R2代表甲基-;
R3代表被选自下列的基团取代一次的异噁唑基-:C1-C3-烷基-、环丙基-;
R4a代表-C(=O)-NH2基团;
R4b代表氢原子;
R5a、R5b、R5c、R5d彼此独立地代表氢原子、氟原子或氯原子;
R6代表氢原子;
L1代表-CH2-基团;
或其互变异构体、立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐,或其混合物。
[0262] 按照另一个方面,本发明包括制备本发明化合物的方法,所述方法包括本文实验部分所述的步骤。
[0263] 在一个优选实施方案中,本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法,在所述方法中,通式(II)的中间体化合物∶

其中,R1、R2、R3、R6和L1如上文通式(I)的化合物所定义;
与通式(III)的化合物反应∶

其中,R4a、R4b、R5a、R5b、R5c和R5d如上文通式(I)的化合物所定义;
由此提供通式(I)的化合物∶

(I)
其中,R1、R2、R3、R4a、R4b、R5a、R5b、R5b、R5d、R6和L1如上文通式(I)的化合物所定义。
[0264] 按照进一步的方面,本发明包括可用于制备通式(I)的本发明化合物的中间体化合物,尤其是在本文所描述的方法中。
[0265] 尤其是,本发明包括通式(II)的化合物∶
1 2 3 6 1
其中,R、R、R、R和L如上文通式(I)的化合物所定义。
[0266] 在另一个优选实施方案中,本发明包括可用于制备通式(I)的本发明化合物的中间体化合物,尤其是在本文所描述的方法中。
[0267] 尤其是,本发明包括通式(III)的化合物∶
其中,R4a、R4b、R5a、R5b、R5c和R5d如上文通式(I)的化合物所定义。
[0268] 按照又一个方面,本发明包括通式(II)的中间体化合物
其中,R1、R2、R3、R6和L1如上文通式(I)的化合物所定义;
用于制备上文所定义的通式(I)化合物的用途。
[0269] 在另一个优选实施方案中,本发明包括通式(III)的中间体化合物
其中,R4a、R4b、R5a、R5b、R5c和R5d如上文通式(I)的化合物所定义;
用于制备上文所定义的通式(I)化合物的用途。
[0270] 正如本领域普通技术人员所了解的那样,上述方法可以包括其它步骤,例如,引入保护基和保护基的断裂。
[0271] 本发明还涉及含有一或多种本发明化合物的药物组合物。可以使用这些组合物,通过给予需要其的患者,获得目标药理学效果。对本发明来说,患者是需要治疗具体病症或疾病的哺乳动物,包括人。因此,本发明包括由可药用载体和药学有效量的本发明化合物或其盐组成的药物组合物。优选,可药用载体是在符合活性组分的有效活性的浓度下对患者
相对无毒和无害的载体,使得载体所产生的任何副作用不会损害活性组分的有利效果。优
选,化合物的药学有效量是对所治疗的具体病症产生效果或产生影响的数量。本发明的化
合物可以与本领域众所周知的药用载体一起给予,使用任何有效的常规剂量单位形式,包
括快速、缓慢和定时释放制剂,可以口服、胃肠外、局部、鼻部、眼部、眼睛、舌下、直肠、阴道给药,等等。
[0272] 本发明的化合物可以以单一药剂形式给予,或在联用药不会引起无法接受的副作用的情况下,与一或多种其它药剂联合给药。本发明还涉及这种联用药。例如,本发明的化合物可以与已知的抗高增殖或其它适应症的药剂等等联用,以及与其混合物和组合物联
用。其它适应症的药剂包括但不局限于:抗生成血管的药剂、有丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗代谢剂、DNA-插入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂或抗激素。
[0273] 优选的其它药剂是∶131I-chTNT、阿倍瑞克(Abarelix)、阿比特龙、阿柔比星、阿地白介素、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿利维A酸(alitretinoin)、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、arglabin、三氧化二砷、冬酰胺酶、阿扎胞苷、巴利昔单抗(basiliximab)、BAY 80-6946、BAY 1000394、BAY 86-9766(RDEA 119)、贝洛替康
(belotecan)、苯达莫司汀、贝伐单抗(bevacizumab)、贝沙罗汀(bexarotene)、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、替佐米(Bortezomib)、布舍瑞林、白消安、卡巴他赛(cabazitaxel)、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡铂、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗(catumaxomab)、西乐葆、西莫白介素、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸、氯法拉滨(clofarabine)、克立他酶(crisantaspase)、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素、达依泊汀α(darbepoetin alfa)、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地盖瑞利
(degarelix)、地尼白介素(denileukin diftitox)、地诺塞麦(denosumab)、地洛瑞林、二溴螺氯铵、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、依库珠单抗(eculizumab)、依决洛单抗、依利醋铵、伊屈泼帕(eltrombopag)、血管内皮抑素、依诺他滨、表柔比星、环硫雄醇、阿法依伯汀、倍他依泊汀、依他铂、日布林(eribulin)、埃洛替尼、雌二醇、雌莫司汀、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、法屈唑、非格司亭、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、福美坦、福莫司汀、氟维司群、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉妥单抗(gemtuzumab)、谷胱甘肽(glutoxim)、戈舍瑞林、二盐酸组按、组氨瑞林(histrelin)、羟基脲、I-125 seeds、依班膦酸、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、伊达比星、异环磷酰胺、伊替尼、咪喹莫特、英丙舒凡(Improsulfan)、干扰素alfa、干扰素β、干扰素γ、易普利姆玛(ipilimumab)、依立替康、伊沙匹隆(ixabepilone)、兰瑞肽、拉帕替尼(lapatinib)、来那度胺(lenalidomide)、来格司亭、蘑菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋四咪唑、麦乙脲、乐铂、环己亚硝脲、氯尼达明、马索罗酚、甲羟基孕酮、甲地孕酮、苯丙氨酸氮芥、美雄烷、巯基嘌呤、氨甲喋呤、甲氧呋豆素、甲基氨基酮戊酸盐、甲基睾甾酮、米伐木肽(mifamurtide)、米特福辛、米铂
(miriplatin)、二溴甘露醇、丙脒腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、奈达铂、奈拉滨(nelarabine)、尼洛替尼(nilotinib)、尼鲁米特、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、嘧啶亚硝脲、二胺硝吖啶(nitraerine)、奥法木单抗(ofatumumab)、奥美拉唑、奥普瑞白介素
(oprelvekin)、奥沙利铂、p53基因治疗、太平洋紫杉醇、palifermin、钯-103 seed、帕米膦酸、帕尼单抗(panitumumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、培加帕酶、PEG-倍他依泊汀(甲氧基PEG-倍他依泊汀)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇化干扰素alfa-2b、培美曲唑(Pemetrexed)、镇痛新、喷司他丁、硫酸培洛霉素、培磷酰胺、溶链菌制剂(picibanil)、吡柔比星、普乐沙福(plerixafor)、普卡霉素、聚氨葡糖(poliglusam)、磷酸聚雌二醇、多糖-K、卟吩姆钠、普拉曲沙(pralatrexate)、松龙苯芥、普鲁苄肼、喹高利特(quinagolide)、雷诺昔酚、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司汀(Ranimustine)、丙亚胺、瑞戈非尼
(regorafenib)、利塞膦酸、利妥昔单抗(rituximab)、罗米地辛(romidepsin)、罗米司亭
(romiplostim)、沙格司亭、sipuleucel-T、西佐喃、索布佐生、甘氨双唑(glycididazole)钠、索拉非尼(sorafenib)、链脲霉素、舒尼替尼(Sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、他米巴罗汀(tamibarotene)、三苯氧胺、他索纳明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、替加氟、替加氟+吉美嘧啶(gimeracil)+奥替拉西(oteracil)、替莫卟吩、替莫唑胺、西罗莫司(temsirolimus)、表鬼臼毒噻吩糖苷、睾酮、替曲膦(tetrofosmin)、反应停、硫替派、胸腺法新(thymalfasin)、硫嘌呤(tioguanine)、托珠单抗(tocilizumab)、托泊替康、枸橼酸托瑞米芬、托西莫单抗(tositumomab)、曲贝替定(trabectedin)、曲妥珠单抗、曲奥舒凡
(treosulfan)、维甲酸、曲洛司坦、曲普瑞林、氯乙环磷酰胺、色氨酸、乌苯美司、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽、维罗非尼(vemurafenib)、长春碱、长春花新碱、去乙酰长春酰胺、长春氟宁、长春瑞宾、伏立诺他(vorinostat)、伏氯唑、钇-90玻璃微球体、净司他丁、净司他丁斯酯、唑来膦酸、佐柔比星。
[0274] 可以加入到所述组合物中的任选的抗高增殖药剂包括但不局限于:Merck Index(1996)的11th版(本文以引证的方式引入)中的癌症化疗药物方案所列出的化合物,例如,
门冬酰胺酶、博来霉素、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、左旋门冬酰胺酶、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素、柔红霉素、多柔比星(亚德利亚霉素)、表柔比星、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲三聚氰胺、羟基脲、异环磷酰胺、依立替康、亚叶酸、环己亚硝脲、二氯甲二乙胺、6-巯基嘌呤、巯乙磺酸钠、氨甲喋呤、丝裂霉素C、米托蒽醌、氢化泼尼松、脱氢可的松、普鲁苄肼、雷洛昔芬、链脲霉素、三苯氧胺、硫鸟嘌呤、托泊替康、长春碱、长春花新碱和去乙酰长春酰胺。
[0275] 适合与本发明的组合物一起使用的其它抗高增殖药剂包括但不局限于:在Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics(第九版)
(Molinoff等人编,McGraw-Hill出版,1225-1287页,1996)(本文以引证的方式结合该文献)的肿瘤疾病治疗中所使用的化合物:例如,氨鲁米特、左天冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮胞苷克拉屈滨、白消安、己烯雌酚、2',2'-二氟脱氧胞苷、多西他赛、赤羟基壬烷基腺嘌呤、乙炔雌二醇、5-氟脱氧尿嘧啶核苷、5-氟脱氧尿嘧啶核苷一磷酸酯、磷酸氟达拉滨、氟甲睾酮、氟他胺、己酸羟孕酮、伊达比星、干扰素、醋酸甲羟孕酮、甲地孕酮、苯丙氨酸氮芥、米托坦、太平洋紫杉醇、喷司他丁、N-膦酰基乙酰基-L-天冬氨酸盐(PALA)、普卡霉素、赛氮芥、表鬼臼毒噻吩糖苷、丙酸睾酮、硫替派、三甲基蜜胺、尿苷和长春瑞宾。
[0276] 适合与本发明的组合物一起使用的其它抗高增殖药剂包括但不局限于:其它抗癌症药剂,例如,埃坡霉素和它的衍生物、依立替康、雷洛昔芬和托泊替康。
[0277] 本发明的化合物还可以与蛋白治疗联用。适合于治疗癌症或其它生成血管病症并且与本发明的组合物一起使用的这种蛋白包括但不局限于:干扰素(例如,干扰素α、β或γ)超级激动单克隆抗体、Tuebingen、 TRP-1蛋白疫苗、Colostrinin、抗FAP抗体、YH-16、吉妥单抗(gemtuzumab)、因福利美、西妥昔单抗(cetuximab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、地尼白介素(denileukin diftitox)、利妥昔单抗(rituximab)、胸腺素α1、贝伐单抗
(bevacizumab)、 美卡舍明(mecasermin)、 美卡舍明-林菲培(mecasermin rinfabate)、奥普瑞白介素(oprelvekin)、那他珠单抗(natalizumab)、rhMBL、MFE-CP1 + ZD-2767-P、ABT-
828、ErbB2-特异性免疫毒素、SGN-35、MT-103、林菲培(rinfabate)、AS-1402、B43-染料木素(genistein)、基于L-19的放射免疫治疗剂、AC-9301、NY-ESO-1疫苗、IMC-1C11、CT-322、rhCC10、r(m)CRP、MORAb-009、aviscumine、MDX-1307、Her-2疫苗、APC-8024、NGR-hTNF、rhH1.3、IGN-311、血管内皮抑素、volociximab、PRO-1762、来沙木单抗(lexatumumab)、SGN-
40、帕妥珠单抗(Pertuzumab)、EMD-273063、L19-IL-2融合蛋白、PRX-321、CNTO-328、MDX-
214、替加泊肽(tigapotide)、CAT-3888、拉贝珠单抗(labetuzumab)、发射α粒的放射性同位素连接的林妥珠单抗、EM-1421、HyperAcute疫苗、tucotuzumab celmoleukin、galiximab、HPV-16-E7、Javelin-前列腺癌、Javelin-黑素瘤、NY-ESO-1疫苗、EGF疫苗、CYT-004-
MelQbG10、WT1肽、奥戈伏单抗(oregovomab)、奥法木单抗(ofatumumab)、扎芦木单抗
(zalutumumab)、贝辛白介素(cintredekin besudotox)、WX-G250、Albuferon、阿柏西普
(aflibercept)、地诺塞麦(denosumab)、疫苗、CTP-37、依夫单抗(Efungumab)或131I-
chTNT-1/B。用作蛋白治疗的单克隆抗体包括但不局限于:鼠单克隆抗体(muromonab)-CD3、阿昔单抗、依决洛单抗、达(克)珠单抗、吉姆单抗(gentuzumab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、替伊莫单抗(ibritumomab)、西妥昔单抗(cetuximab)、贝伐珠单抗(bevicizumab)、依法利珠(efalizumab)、阿达木单抗、奥马珠单抗、muromomab-CD3、利妥昔单抗(rituximab)、达(克)珠单抗、曲妥珠单抗(trastuzumab)、帕利珠单抗、巴利昔单抗(basiliximab)和因福利美。
[0278] 通常,在与本发明的化合物或组合物联用的药中使用的细胞毒素和/或细胞生长抑制剂,用于∶
(1)与任一单独药剂相比较,在降低肿瘤生长方面得到更好效能,甚至消除肿瘤,
(2)使得所给予的化学治疗剂的给予数量更少,
(3)提供化学疗法,与单一药剂化疗和某些其它联合治疗所观察到的结果相比,这种化
学疗法能够使患者的耐受性更好,同时,不利的药理学并发症更少,
(4)为哺乳动物(尤其是人)提供更广谱的不同癌症类型的治疗方法,
(5)在所治疗的患者中产生更高的响应率,
(6)相比于标准化疗,使所治疗的患者的存活时间更长,
(7)提供更长的肿瘤进展时间,和/或
(8)相比于其它癌症联用药产生拮抗效应的已知案例,效能和耐受性结果至少与单独
使用的药剂的效能和耐受性同样好。
[0279] 正如本文所描述和所定义的那样,已经意外地发现,上文式(I)的化合物有效和选择性地抑制GLUT1,并因此可以用于治疗和/或预防无控的细胞生长、增殖和/或存活、不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞的炎症性响应的疾病,或伴有无控的细胞生长、增殖和/或存活、不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞炎症性响应的疾病,例如,血液肿瘤、实体肿瘤和/或其转移病变,例如,白血病和脊髓发育不良综合征、恶性淋巴瘤、头和颈肿瘤,包括脑瘤和脑转移病变,胸部肿瘤,包括非小细胞和小细胞肿瘤,胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺及其它妇科肿瘤、泌尿科肿瘤,包括肾、膀胱和前列腺肿瘤,皮肤肿瘤和肉瘤和/或其转移病变。
[0280] 因此,按照另一个方面,本发明包括本文所描述和所定义的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐,尤其是其可药用盐,或它们的混合物,用于治疗或预防上文提到的疾病。
[0281] 因此,本发明的另一个具体方面是上文所描述的通式(I)的化合物,或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐,尤其是其可药用盐,或它们的混合物,用于预防或治疗疾病。
[0282] 本发明的另一个具体方面是上文所描述的通式(I)化合物用于制备药物组合物的用途,所述药物组合物用于治疗或预防疾病。
[0283] 可以使用本发明的化合物,尤其用于治疗和预防,即,防止,肿瘤生长和转移病变,特别是所有适应症和阶段的实体肿瘤,有或者没有预先治疗肿瘤生长。
[0284] 检验具体药理学或药物性能的方法对于本领域技术人员来说是众所周知的。
[0285] 本发明涉及使用本发明化合物和其组合物来治疗哺乳动物的高增殖病症的方法。可以使用化合物,使细胞增殖和/或细胞分裂得到抑制、阻碍、减少、降低等等,和/或,使细胞程序死亡。该方法包括:给予需要这种方法的哺乳动物(包括人)有效治疗该病症数量的
本发明的化合物,或其可药用盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂化物或酯。高增殖病症包括但不局限于,例如,皮癣、瘢痕瘤及影响皮肤的其它增生,良性前列腺增生
(BPH),实质固态瘤,例如,乳房、呼吸道、脑、生殖器官、消化道、尿路、眼睛、肝、皮肤、头和颈、甲状腺、甲状旁腺的癌症,以及它们的远端转移病变。那些病症还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
[0286] 乳腺癌的实例包括但不局限于:侵入性导管癌、侵入性小叶癌、导管原位癌和小叶原位癌。
[0287] 呼吸道的癌症的例子包括但不局限于:小细胞和非小细胞肺癌,以及支气管腺瘤和胸膜肺的胚细胞瘤。
[0288] 脑癌的例子包括但不局限于:脑干和下丘脑胶质瘤、小脑和大脑的星形细胞瘤、成髓细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层和松果状瘤。
[0289] 雄性生殖器官的肿瘤包括但不局限于:前列腺和睾丸癌症。雌性生殖器官的肿瘤包括但不局限于:子宫内膜、子宫颈、卵巢、阴道和外阴癌症,以及子宫的肉瘤。
[0290] 消化道的肿瘤包括但不局限于:肛门、结肠、结肠直肠、食道、胆囊、胃、胰腺、直肠、小肠和唾腺癌症。
[0291] 尿路的肿瘤包括但不局限于:膀胱、阴茎、肾脏、肾盂、输尿管、尿道和人类乳突状的肾癌。
[0292] 眼睛癌症包括但不局限于:眼内的黑素瘤和成视网膜细胞瘤。
[0293] 肝癌的例子包括但不局限于:肝细胞癌(有或者没有纤维板层变化的肝细胞癌)、胆管细胞癌(肝内的胆管癌)和混合型肝细胞的胆管细胞癌。
[0294] 皮肤癌包括但不局限于:鳞状细胞癌、卡波济氏肉瘤、恶性黑色素瘤、Merkel细胞皮肤癌和非黑素瘤皮肤癌。
[0295] 头和颈癌包括但不局限于:喉、下咽、鼻咽、口咽癌症、唇和口腔癌症和鳞状细胞癌。淋巴瘤包括但不局限于:AIDS相关的淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金氏疾病和中枢神经系统的淋巴瘤。
[0296] 肉瘤包括但不局限于:软组织的肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。
[0297] 白血病包括但不局限于:急性骨髓性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒性白血病和毛细胞白血病。
[0298] 这些病症已经在人类中进行了很好的表征,但在其它哺乳动物中也存在类似的病源,并且可以通过给予本发明的药物组合物来治疗它们。
[0299] 在本文中所述的术语“治疗”是通常使用的术语,例如,为了抵御、减轻、减少、解除、改善疾病或病症(例如,癌)的症状等等,管理或护理患者。
[0300] 基于评价用于治疗高增殖病症和生成血管病症的化合物的已知的标准实验室技术,通过确定上述哺乳动物病症的治疗的标准毒性检验和标准药理学试验,并且将这些结
果与用于治疗这些病症的已知药物的结果相比较,可以容易地确定本发明化合物的治疗各
个目标适应症的有效剂量。在治疗这些病症的一种病症过程中,可以根据所使用的具体化
合物和剂量单位、给药模式、疗程、所治疗患者的年龄和性别以及所治疗病症的性质和程度等等因素,可以在很大程度上改变活性组分的数量。
[0301] 所给予的活性组分的总量通常在每天大约0.001 mg/kg至大约200 mg/kg体重的范围内,优选每天大约0.01 mg/kg至大约20 mg/kg体重。临床上使用的剂量计划在每天给
药一至三次至每四周给药一次的范围内。另外,不给患者药物的某一时段的“休药期”,可以有益于药理学效果和耐受性之间的综合平衡。单位剂量可以含有大约0.5 mg至大约1500 
mg活性组分,并且可以每天给药一或多次,或少于每天一次。注射给药(包括静脉内、肌内、皮下和肠胃外注射以及使用输液技术)的平均日剂量,优选0.01至200 mg/kg总体重。优选,平均每天直肠给药方案为总体重的0.01至200 mg/kg。优选,平均每天阴道给药方案为总体重的0.01至200 mg/kg。优选,平均每天局部给药方案为0.1至200 mg,每天给药一至四次。
优选,透皮浓缩物是要求保持0.01至200 mg/kg的日剂量。优选,平均每天吸入给药方案为总体重的0.01至100 mg/kg。
[0302] 当然,对于每个患者来说,具体的初始和连续给药方案根据诊断医生所确定的病症的性质和严重程度、使用的具体化合物的活性、患者的年龄和常规状况、给药时间、给药途径、药物的排泄率、联用药等等而变化。治疗的目标模式和本发明化合物或其药用盐或酯或组合物的剂量数,可以使用常规治疗试验、由本领域技术人员来确定。
[0303] 本发明的通式(I)的化合物的一般合成方法下列段落概述了适合于制备通式(I)化合物的各种合成方法,以及用于合成它们的中
间体。
[0304] 除了如下所述的途径之外,按照有机合成领域技术人员的共同常识,还有其它的途径可以用于合成目标化合物。因此,下列反应路线举例说明的转化顺序不具有限制性,并且可以将各个反应路线的合适合成步骤组合,形成其它合成顺序。另外,可以在举例说明的转化之前和/或之后,实现任何取代基的相互转化,尤其是R1、R2、R4a、R4b、R5a、R5b、R5c、R5d或R6,以及通过-(L2)p-连接R3的R7基团。这些改变可以是,例如,保护基的引入、保护基的断裂、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、金属催化的偶合反应,例如但不局限于:Suzuki、
Sonogashira和Ullmann偶合、酯皂化反应、酰胺偶合反应和/或取代反应或本领域技术人员已知的其它反应。这些转化包括引入官能团使取代基进一步相互转化的那些转化。合适的
保护基以及它们的引入和断裂方法为本领域技术人员所熟知(参见,例如,T.W. Greene 
rd
and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3  edition, Wiley 
1999)。
[0305] 在随后的段落中,描述了所述相互转化的具体例子。在下文的实验部分中,对于一些具体方案提供了示范性的参考,例如,利用钯催化的偶合反应,R5b=溴转化为仲胺(中间体5d 5b 5b
55A),R 和R =溴转化为氰基-(实施例102、103),R =溴转化为苯基-(实施例166),或-C(=O)-OCH3的转化(实施例149),通过酯水解反应,而后羧酰胺偶合,例如,如实施例131至143所述,R7=-C(=O)-OCH3转化为相应的羧酸和多个羧酰胺衍生物,通过与格氏试剂反应,R4a=溴转化为R4a=乙基(实施例69),R7=氰基-转化为四唑基-(实施例400)。进一步的,可以进行两个或多个连续的步骤,不用在所述步骤之间进行处理,例如,“一锅”反应,这对本领域技术人员来说是众所周知的。
[0306] 按照反应路线1,利用本领域技术人员熟知的羧酰胺(或肽)偶合反应,通式(I)的化合物可以由式(II)的4-氨基吡唑衍生物(其中,R1、R2、R3、R6和L1如通式(I)的化合物所定义)和式(III)的喹啉-4-甲酸衍生物(其中,R4a、R4b、R5a、R5b、R5c和R5d如通式(I)的化合物所定义)制备。在合适的偶合试剂的存在下,例如,HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐)、TBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐)、
PyBOP(苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基磷六氟磷酸盐)或EDC(1-(3-二甲基氨基丙基)-
3-乙基碳二亚胺盐酸盐)与HOBt(1-羟基-1H-苯并三唑水合物)联用,在碱的存在下,例如,脂族或芳族叔胺,优选式N(C1-C4-烷基)3的叔脂族胺,在合适的溶剂中,所述偶合反应可以通过式(II)和(III)的化合物的反应来进行。
[0307] 本文优选的是,在作为碱的N,N-二异丙基乙胺的存在下,在作为溶剂的四氢呋喃中,在0℃至50℃的温度范围内,使用O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)作为偶合剂,进行所述羧酰胺偶合反应。
[0308] 本文还优选的是,在作为碱的N,N-二异丙基乙胺的存在下,在作为溶剂的二甲亚砜中,在0℃至50℃的温度范围内,使用O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)作为偶合剂,进行所述羧酰胺偶合反应。
[0309] 本文还优选的是,在作为碱的N,N-二异丙基乙胺的存在下,在作为溶剂的四氢呋喃中,在0℃至50℃的温度范围内,使用苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基磷六氟磷酸盐
(PyBOP)作为偶合剂,进行所述羧酰胺偶合反应。
[0310] 此外,本领域技术人员同样已知的是,式(III)的甲酸转化为相应的酰卤,例如,与卤化剂(例如,亚硫酰氯、草酰氯或磷氧基氯)反应,随后使用所述式(II)的4-氨基吡唑衍生物进行氨解,完成由式(II)的4-氨基吡唑衍生物(其中,R1、R2、R3、R6和L1如通式(I)的化合物所定义)和式(III)的喹啉-4-甲酸衍生物(其中,R4a、R4b、R5a、R5b、R5c和R5d如通式(I)的化合物所定义)来制备酰胺。
[0311] 反应路线1∶由式(II)的4-氨基吡唑衍生物和式(III)的甲酸制备通式(I)的化合物。
[0312] 式(II)和(III)的4-氨基吡唑中间体和喹唑啉-4-甲酸衍生物,可以使用按照如下所示的反应路线3、4和5更详细描述的合成方法来制备。有些结构变化的某些喹唑啉-4-甲
酸还是可商业购买的。
[0313] 如果式(II)的氨基吡唑衍生物(其中,R6代表氢原子)用于上文所描述的甲酰胺偶合反应,那么,通过用碱(例如,碱金属氢化物,优选氢化钠)将得到的式(Ia)的化合物(其中,R1、R2、R3、R4a、R4b、R5a、R5b、R5c、R5d和L1如通式(I)的化合物所定义)去质子化,而后与式
6
(IV)(其中,LG代表离去基团,优选氯、溴或碘)的化合物反应,还可以将不是氢的R 基团随后引入到所述甲酰胺偶合反应中,其中,R6如通式(I)的化合物所定义,但不是氢,得到式(Ib)的化合物,如反应路线2所示。
[0314] 反应路线2∶由式(Ia)的化合物制备式(Ib)的化合物
式(IV)的化合物为本领域技术人员所熟知,并且容易商业购买。
[0315] 式(II)的中间体4-氨基吡唑衍生物,可如下获得:例如,在合适的碱(例如,碱金属碳酸盐,优选碳酸铯)的存在下,通过式(V)的4-硝基吡唑衍生物(其中,R1和R2如通式(I)的化合物所定义)与式(VI)的化合物(其中,R3和L1如通式(I)的化合物所定义,其中,LG代表离去基团,优选氯、溴或碘)反应,得到式(VII)的N-1-取代的硝基吡唑中间体。作为另一个合适的碱,1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯可用于进行所述烷基化反应。或者,可以在用上述-L1-R3取代吡唑N-1之后,引入硝基;对于所述反向合成路线,参见,例如,在下文实验部分中的中间体30B的制备中所描述的方案。
[0316] 如果R1和R2彼此不同,则由于吡唑核的互变异构化特征,形成所述式(VII)的硝基吡唑中间体的区域异构体的混合物。可以利用本领域技术人员已知的方法,例如,硅胶柱色谱,或制备HPLC,在反应之后直接将所述混合物分离为纯区域异构体,或稍后或在最后阶段分离。
[0317] 随后,可以使用本领域技术人员熟知的还原法,将所述式(VII)的化合物还原,得到式(IIa)的伯胺。所述还原法包括:使用钯催化的氢化,使用元素氢或其它氢源,例如,甲酸铵,和在乙酸的存在下使用锌粉或粉,或使用氯化(II),例如,在作为溶剂的乙醇中使用。如果底物含有易受催化氢化影响的官能团,例如,氰基-、溴或氯,尤其是,如果与芳香环连接,则优选使用后面的试剂。
[0318] 反应路线3∶由式(V)的化合物制备式(IIa)的氨基吡唑
式(V)的4-硝基吡唑的为本领域技术人员所熟知(参见,例如,3-甲基-4-硝基-1H-吡
唑-5-甲酸乙酯,参见Journal of Organic Chemistry 1956, p.833;3-甲基-4-硝基-1H-
吡唑-5-甲腈,参见Journal of Heterocyclic Chemistry 1970, p.863;3-甲基-4-硝基-
1H-吡唑-5-甲酰胺,参见Journal of Organic Chemistry 1956, p.833或US4282361
(1981);N,3-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酰胺,参见Chinese Chemical Letters 2012, p.669;N,N,3-三甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酰胺,参见DE1945430(1968)),并且在某些情况下,还可商业购买(例如,3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯,Fluorochem, Matrix, Oakwood;3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑,ABCR;5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑,
ABCR, Fluorochem, Matrix)。通常,用硫酸和硝酸处理3,4-二取代的吡唑,可以将硝基引入到在C-4位没有取代的吡唑衍生物中(参见,例如,中间体1D-5D),得到式(V)的4-硝基吡唑。
[0319] 在随后的阶段,可以引入R6基团(不是氢),如反应路线2所列,或可以利用本领域技术人员熟知的还原胺化反应,引入伯胺中,例如,所述式(IIa)的伯胺与合适的或酮反应,而后还原,例如,用氰基硼氢化钠还原。
[0320] 式(III)的喹啉-4-甲酸衍生物,如果不能商业购买,可以容易地由式(VIII)的吲哚-2,3-二酮前体物来制备(参见,例如,Monatshefte für Chemie 2013, p. 391;Chinese Chemical Letters 2010, p. 35;The Pfitzinger Reaction.(Review) in Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol 40(2004),Issue 3, pp 257),其中,R5a、R5b、R5c和R5d如通式(I)的化合物所定义,将其在水溶液缓冲的溶剂中,例如,含有氢氧化钠、乙酸钠、乙酸和水,在高温下,通过与式(IX)的羰基化合物(其中,R4a和R4b如通式(I)的化合物所定义)反应,直接得到式(III)的化合物,如反应路线4所列。
[0321] 反应路线4∶由式(VIII)的吲哚-2,3-二酮制备式(III)的喹啉-4-甲酸衍生物
式(VIII)的吲哚-2,3-二酮为本领域技术人员所熟知,并且可商业购买,或可以利用所
描述方法制备,例如,Chinese Chemical Letters, 2013, p. 929;J. Med. Chem. 2006, p. 4638所描述的方法。可以商业购买结构变化很宽的式(IX)的羰基化合物。
[0322] 由于相邻的环氮原子,可以调节存在于式(III)化合物中的基团R4a的化学反应性,由此化学选择性的控制R4a。这可以通过(但不局限于)式(IIId)所描述的所述喹啉-4-甲酸衍生物的子集的合成来举例说明,其中,基团-C(=O)N(R10a)R10b代表R4a,如反应路线5所列。
通过丙酮酸与式(V)的吲哚-2,3-二酮按照反应路线4的反应来获得的式(IIIa)的二酸,使
用本领域技术人员熟知的方法,例如,与亚硫酰氯反应,而后在式C1-C3-烷基-OH的脂族醇(优选甲醇)中进行溶剂解,通过将羧基转化为酰卤,可以容易地转化为式(IIIb)的二酯,其中,R4b、R5a、R5b、R5c和R5d如通式(I)的化合物所定义,其中,RE代表C1-C3-烷基-。然后,使所得到的式(IIIb)的二酯与式(X)的胺反应,其中,R10a和R10b如通式(I)的化合物所定义,得到式(IIIc)的单酰胺,随后,利用本领域技术人员已知的方法,优选,在式C1-C3-烷基-OH的脂族醇水溶液中使用碱金属氢氧化物,对其进行酯水解反应,得到式(IIId)的喹啉-4-甲酸衍生物。在下面实验部分中描述中间体2A的制备的方案的顺序,构成这个反应顺序的指导性实
施例。
[0323] 反应路线5∶式(III)的喹啉-4-甲酸衍生物的子集中的R4a基团的化学选择性改变
反应路线6列出了尤其适合于制备具有不同-L1-R3部分的多个衍生物的通式(I)化合
物的替代合成方法,该方法在后期阶段引入所述-L1-R3部分。按照上文所讨论的反应路线1,对式(X)的4-氨基吡唑(其中,R1、R2和R6如通式(I)的化合物所定义)和式(III)的喹啉-4-甲酸衍生物(其中,R4a、R4b、R5a、R5b、R5c和R5d如通式(I)的化合物所定义)进行本领域技术人员熟知的甲酰胺(或肽)偶合反应,得到式(XI)的中间体化合物。在合适的偶合试剂的存在下,例如,HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐)、TBTU(O-(苯并
三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐)、PyBOP(苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基
磷六氟磷酸盐)或EDC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)与HOBt(1-羟基-
1H-苯并三唑水合物)联用,在碱的存在下,例如,脂族或芳族叔胺,优选式N(C1-C4-烷基)3的叔脂族胺,在合适的溶剂中,所述偶合反应可以通过式(X)和(III)的化合物的反应来进行。
[0324] 吡唑环NH参与所述羧酰胺偶合反应,可以形成式(XI)的中间体化合物,它是含有相应的N1酰胺的区域异构混合物。这些可以在偶合之后通过本领域技术人员熟知的分离技
术例如,制备HPLC,立即除去,或优选,转化为通式(I)的化合物之后除去。
[0325] 所述式(XI)的中间体化合物,在合适的无机碱(例如,碱金属碳酸盐,优选碳酸铯)或碱金属氢化物(例如,氢化钠)或有机碱(例如,叔丁醇或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯)的存在下,与式(VI)的化合物(其中,R3和L1如通式(I)的化合物所定义,其中,LG代表离去基团,优选氯、溴或碘)反应,可以转变为通式(I)的化合物。
[0326] 式(X)的4-氨基吡唑为本领域技术人员所熟知,并且在很多情况下,可以商业购买。
[0327] 反应路线6∶由式(X)的4-氨基吡唑衍生物和式(III)的甲酸制备通式(I)的化合物。
[0328] 缩写DMF N,N-二甲基甲酰胺
HPLC 高效液相色谱
HOBt 1-羟基-1H-苯并三唑水合物
UPLC 超高效液相色谱
DAD 二极管阵列检测器
EDC 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
ELSD 蒸发光散射检测器
ESI 电喷射离子化
DLD1 D.L. Dexter分离的结肠直肠的腺癌细胞
CHO-K1 中国仓鼠卵巢K1细胞
H460 肺癌细胞
RCC 肾细胞癌细胞
VHL von Hippel-Lindau
DMEM Dulbecco's改进的Eagle培养基
FCS 胎牛血清
HEPES 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸
HMPA 六甲基磷酰胺
KRP Krbes-Ringer磷酸盐
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐
Xphos 2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯
TBTU O -(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐
PyBOP 苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基磷六氟磷酸盐
KP-Sil 现成的硅胶柱
Xantphos 4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽
[0329] 对实施例进行分析,并用下列分析方法进行表征,测定特征保留时间和质谱∶
[0330] 方法1∶UPLC(ACN-HCOOH)仪器∶Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001;柱∶Acquity UPLC BEH C18 1.7 
50x2.1mm;洗脱液A∶水+0.1%甲酸,洗脱液B∶乙腈;梯度∶0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 
99% B;流速:0.8 mL/min;温度∶60℃;注射∶2 µL;DAD扫描∶210-400 nm;ELSD
方法2∶UPLC(ACN-NH3)
仪器∶Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001;柱∶Acquity UPLC BEH C18 1.7 
50x2.1mm;洗脱液A∶水+0.2%氨,洗脱液B∶乙腈;梯度∶0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 
99% B;流速:0.8 mL/min;温度∶60℃;注射∶2 µL;DAD扫描∶210-400 nm;ELSD
方法3∶
系统∶Waters自动纯化系统∶2545,样品控制器2767,CFO,DAD 2996,ELSD 2424,SQD;
柱∶XBrigde C18 5µm 100x30 mm;溶剂∶A=H2O + 0.1% Vol. 甲酸(99%),B=乙腈;梯度∶0-8 min 10-100% B, 8-10 min 100% B;流速∶50 mL/min;温度∶室温;溶液∶Max. 250 mg/max. 
2.5 mL DMSO o. DMF;注射∶1 x 2.5 mL;检测∶DAD扫描范围:210-400 nm;MS ESI+,ESI-,扫描范围:160-1000 m/z。
[0331] 方法4∶系统∶Waters自动纯化系统∶泵2545,样品控制器2767,CFO,DAD 2996,ELSD 2424,SQD;
柱∶XBrigde C18 5µm 100x30 mm;溶剂∶A=H2O + 0.1% Vol. 氨(99%),B=乙腈;梯度∶0-8 min 10-100% B, 8-10 min 100% B;流速∶50 mL/min;温度∶室温;溶液∶Max. 250 mg/max. 
2.5 mL DMSO o. DMF;注射∶1 x 2.5 mL;检测∶DAD扫描范围∶210-400 nm;MS ESI+,ESI-,扫描范围:160-1000 m/z。
[0332] 方法5∶(制备HPLC)系统∶Labomatic,泵∶HD-5000,级分收集器∶LABOCOL Vario-4000,UV检测器∶Knauer UVD 2.1S;柱∶Chromatorex C18 10µm 125x30 mm;溶剂∶A=水+ + 0.1% Vol. 甲酸(99%),B=乙腈;流速∶150 mL/min;温度∶室温;溶液∶Max. 250 mg/2mL DMSO;注射∶2 x 2mL;检测∶UV 218 nm;软件∶SCPA PrepCon5。按照分析UPLC的保留时间,使用制备HPLC的下列梯度∶梯度5a∶            0-15 min        1-25 % B      (Rt(min):0-0.54)
梯度5b∶            0-15 min        10-50 % B     (Rt(min):0.54-0.80)
梯度5c∶            0-15 min        15-55 % B     (Rt(min):0.80-1.10)
梯度5d∶            0-15 min        30-70 % B     (Rt(min):1.10-1.35)
梯度5e∶            0-15 min        40-80 % B     (Rt(min):1.35-1.42)
梯度5f∶            0-15 min        65-100 % B    (Rt(min):1.42-2.00)
方法6∶
Waters自动纯化系统∶泵2545,样品控制器2767,CFO,DAD 2996,ELSD 2424,SQD;柱∶XBrigde C18 5µm 100x30 mm;溶剂∶A=水 + 0.1% Vol. 甲酸(99%),B=乙腈;梯度∶0-8 min 
50-90% B, 8-10 min 100% B;流速∶50 mL/min;温度∶室温;溶液∶Max. 250 mg/max. 2.5 mL DMSO o. DMF;注射∶4 x 0.7 mL;检测∶DAD扫描范围∶210-400 nm;MS ESI+,ESI-,扫描范围:160-1000 m/z。
[0333] 方法7∶系统∶Agilent∶Prep 1200, 2x制备型色谱泵,DLA,MWD,Prep FC;柱∶Chiralpak IA 5µm 250x30 mm;溶剂∶甲醇/乙醇,50:50(v/v);流速∶40 mL/min;温度∶室温;检测∶UV 254nm方法8∶
系统∶Sepiatec∶Prep SFC100;柱∶Chiralpak IC 5µm 250x20 mm;溶剂∶CO2/乙醇+
0.4%DEA 8/2;流速∶80 mL/min;温度∶40℃;检测∶UV 254nm
方法9∶
系统∶Agilent∶Prep 1200,2x制备型色谱泵,DLA,MWD,Prep FC;柱∶Chiralpak ID 5µm 
250x30 mm;溶剂∶己烷/2-丙醇,70:30(v/v);流速∶50 mL/min;温度∶室温;检测∶UV 254nm方法10∶
系统∶Agilent∶Prep 1200,2x制备型色谱泵,DLA,MWD,Gilson∶液体处理器215;柱∶Chiralpak IC 5µm 250x30 mm;溶剂∶ACN/乙醇,90:10(v/v);流速∶50 mL/min;温度∶室温;
检测∶UV 220nm
方法11∶
系统∶Waters Acquity UPLC-MS∶二元溶剂控制器,样品控制器/管理器,柱控制器,
PDA,ELSD,SQD 3001;柱∶YMC-Triart C18,50mm x 2.0mm,1.9µm;溶剂∶A=H2O + 0.1% Vol. 甲酸(99%),B=乙腈;梯度∶0-1.6 min 1-99% B,1.6-2.0 min 99% B;流速∶0.8 mL/min;温度∶60℃;检测∶DAD扫描范围∶210-400 nm->峰图表;方法∶MS ESI+,ESI-转换->各种可能的扫描范围
在Biotage® Isolera™ Spektra Four快速纯化系统上进行柱色谱。
[0334] 选择的实施例的NMR峰形以它们在光谱中出现的形式来表述,没有考虑可能的更高级别效果。在信号很宽或部分或完全被溶剂峰遮避的情况下,NMR光谱所显示的氢原子的总数可能与相应分子中所存在的氢原子数目不同。
[0335] 以1H-NMR峰列表的形式,列出所选择的实施例的1H-NMR数据。对于每个信号峰,给出δ值(ppm),而后给出信号强度,在圆括号中记录。利用分号分开不同峰的δ值-信号强度对。因此,通过下列一般格式来描述峰列表∶δ1(强度1);δ2(强度2);... .;δi(强度i); ... .;δn(强度n)。
[0336] 在打印的NMR光谱中,尖锐信号的强度与信号的高度(cm)有关。当与其它信号相比较时,该数据可以与信号强度的实际比例相关连。在宽峰信号的情况下,显示了一个以上的峰,或信号的核心以及它们的相对强度(相比于光谱中显示的最强烈信号)。1H-NMR峰列表
与传统的1H-NMR读数相似,由此,通常包括所有列于传统NMR分析中的峰。此外,与传统的1H-NMR打印输出相似,峰列表可以显示溶剂信号、衍生自目标化合物的立体异构体的信号(也
是本发明的主题)和/或杂质峰。相比于目标化合物的峰(例如,纯度>90%),立体异构体的峰和/或杂质峰典型地显示出低强度。对于具体制备方法,这种立体异构体和/或杂质可以具
有典型性,因此,基于“副产物指纹图谱”,它们的峰可以帮助鉴定我们的制备方法的再现。
利用已知方法(MestReC,ACD模拟,或使用凭经验评价的期望值)计算目标化合物的峰的专
家,可以根据需要,分离目标化合物的峰,任选使用其它强度过滤方法。这种操作与传统1H-NMR分析中的峰采集相似。以峰列表形式记录的NMR数据的详细说明,可以在下列出版物中
得到: "Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications"(cf. Research Disclosure Database Number 605005, 2014, 01 Aug 2014, 或http://
www.researchdisclosure.com/searching-disclosures)。
[0337] 如果没有另外表明,产率(%)反映所获得的目标产物的纯度;如果合适的话,具体说明显著低于90%的纯度。
[0338] 如果没有另外表明,在该方案中提到的起始原料购买于商业供应商。
[0339] 使用ACD LABS的程序´ACD/Name batch version 12.01´生成实施例和中间体的IUPAC名称,并且如果需要的话,可以适应性修饰。
[0340] 中间体中间体1A
6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸

微波管瓶中,将300 mg(1.33 mmol)5-溴-1H-吲哚-2,3-二酮悬浮在3 ml水中。加入
82 mg(1.46 mmol)氢氧化钾、152 µl(2.65 mmol)乙酸和152 mg(1.86 mmol)乙酸钠,使pH
值大约为5。将该溶液冷却至10℃,并快速地加入238 µl(2.65 mmol)1,1,1-三氟丙酮,将微波管瓶密封,并在微波中、在120℃下加热2小时。加入10%盐酸水溶液,使该反应停止,并将得到的沉淀过滤分离,用水洗涤,在50℃、在真空干燥箱中干燥过夜,获得409 mg(1.28 
mmol,96%)所需要的标题化合物。
[0341] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=8.14(dd, 1 H), 8.21(d, 1 H), 8.32(s, 1 H), 9.09(d, 1 H), 14.50(br. s., 1 H)。
[0342] 中间体2A6-溴-2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸

步骤1∶6-溴喹啉-2,4-二甲酸
向1.5 g(6.64 mmol)5-溴-1H-吲哚-2,3-二酮和15 ml热的33%氢氧化钾水溶液的混合
物中加入1.02 g(11.6 mmol)丙酮酸,并将该混合物在40℃下加热16小时。向形成的稠糊状物中加入50 ml 33%氢氧化钾水溶液,并搅拌。过滤分离固体,并用33%氢氧化钾水溶液和乙醇洗涤。然后,将固体稀释在水中,并加入10%硫酸水溶液(pH值低于7)。过滤分离所形成的固体,并真空干燥8小时。该固体是所需要的6-溴喹啉-2,4-二甲酸,其不用进一步纯化,可以直接使用。产率∶1.5g(74%)
1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=8.06(dd, 1H), 8.18(d, 1H), 8.52(s, 1H), 
9.08(d, 1H)。
[0343] 步骤2∶6-溴喹啉-2,4-二甲酸二甲基酯将1.5 g(5.07 mmol)中间体2A)的步骤1)的二酸和3.7 ml(50.7 mmol)亚硫酰氯的混
合物在80℃下加热16小时。冷却至25℃后,将得到的悬浮液真空蒸干。将该粗品悬浮在10 mL甲醇中,并回流3小时。冷却至25℃后,过滤分离所形成的固体。向滤液中加入水,并过滤分离额外形成的固体。将合并的粗品用Biotage色谱系统纯化(25 g snap KP-Sil柱,己烷/
0-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-10%甲醇)。使用该方法,我们获得目标6-溴喹啉-2,4-二甲酸二甲基酯。产率∶180 mg(10%)
1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=3.98(s, 3H), 4.02(s, 3H), 8.10(dd, 1H), 
8.21(d, 1H), 8.51(s, 1H), 8.97(d, 1H)。
[0344] 步骤3∶6-溴-2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸甲酯向180 mg(0.56 mmol)中间体2A)的步骤2)的二酯的2.0 mL甲醇溶液中加入1.19 mL的
7M氨/甲醇溶液,并在50℃下搅拌1小时。然后,再加入15当量的氨,并在50℃下继续搅拌2小时。冷却至25℃后,过滤分离所形成的固体,并干燥。使用该方法,我们获得目标6-溴-2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸甲酯。产率∶120 mg(66%)
1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=4.01(s, 3H), 7.95(br. s., 1H), 8.04-8.18
(m, 2H), 8.41(br. s., 1H), 8.57(s, 1H), 8.97(d, 1H)。
[0345] 步骤4∶6-溴-2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸向120 mg(0.39 mmol)中间体2A)的步骤3)的化合物的1.79 mL甲醇溶液中加入279 mg
氢氧化钠/3.58 mL水溶液。将该混合物在25℃下搅拌2小时,而后真空浓缩。用水稀释残余物,并加入10%硫酸水溶液,直至pH2为止。再搅拌15分钟之后,过滤分离形成的固体,并真空干燥。使用该方法,我们获得所需要的标题化合物。产率∶106 mg(74%)
1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=7.89(br. s., 1H), 8.03(dt, 1H), 8.07-8.18
(m, 1H), 8.36(br. s., 1H), 8.43-8.55(m, 1H), 9.10(dd, 1H)。
[0346] 中间体3A2-氨甲酰基-6,7-二氟喹啉-4-甲酸

步骤1∶6,7-二氟喹啉-2,4-二甲酸
类似于中间体2A)的步骤1),使1.5 g(8.19 mmol)5,6-二氟-1H-吲哚-2,3-二酮(参见,
例如,Journal of Organic Chemistry,1958,1858)反应,得到1.04 g(48%)6,7-二氟喹啉-
2,4-二甲酸。
[0347] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=8.30(dd, 1H), 8.52(s, 1H), 8.79(dd, 1H)。
[0348] 步骤2∶6,7-二氟喹啉-2,4-二甲酸二甲基酯类似于中间体2A)的步骤2),使1.04 g(4.11 mmol)中间体3A)的步骤1)的6,7-二氟喹
啉-2,4-二甲酸反应,得到640 mg(52%)6,7-二氟喹啉-2,4-二甲酸二甲基酯。
[0349] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=3.98(s, 3H), 4.01(s, 3H), 8.37(dd, 1H), 8.50(s, 1H), 8.69(dd, 1H)。
[0350] 步骤3∶2-氨甲酰基-6,7-二氟喹啉-4-甲酸甲酯类似于中间体2A)的步骤3),使340 mg(1.21 mmol)中间体3A)的步骤2)的6,7-二氟喹
啉-2,4-二甲酸二甲基酯反应,得到180 mg(53%)2-氨甲酰基-6,7-二氟喹啉-4-甲酸甲酯。
[0351] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.16(t, 1H), 3.99-4.04(m, 3H), 7.95(br. s., 1H), 8.16(dd, 1H), 8.33(br. s., 1H), 8.56(s, 1H), 8.70(dd, 1H)。
[0352] 步骤4∶2-氨甲酰基-6,7-二氟喹啉-4-甲酸类似于中间体2A)的步骤4),使173 mg(0.65 mmol)中间体3A)的步骤3)的2-氨甲酰基-
6,7-二氟喹啉-4-甲酸甲酯反应,得到86 mg(52%)所需要的标题化合物。
[0353] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=7.95(br. s., 1H), 8.15(dd, 1H), 8.34(br. s., 1H), 8.57(s, 1H), 8.83(d, 1H), 14.15(br. s., 1H)。
[0354] 中间体4A2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸

步骤1∶喹啉-2,4-二甲酸二甲基酯
类似于中间体2A)的步骤2),使11.4 g(44.9 mmol)商业购买的喹啉-2,4-二甲酸反应,
得到6.44 g(59%)喹啉-2,4-二甲酸二甲基酯。
[0355] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=3.98(s, 3H), 4.01(s, 3H), 7.88(ddd, 1H), 7.96(ddd, 1H), 8.26(dd, 1H), 8.46(s, 1H), 8.70(dd, 1H)。
[0356] 步骤2∶2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸甲酯类似于中间体2A)的步骤3),使1.0 g(4.08 mmol)中间体4A)的步骤1)的喹啉-2,4-二
甲酸二甲基酯反应,得到650 mg(66%)2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸甲酯。
[0357] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=4.01(s, 3H), 7.85(ddd, 1H), 7.89(br. s., 1H), 7.95(ddd, 1H), 8.22(d, 1H), 8.37(br. s., 1H), 8.53(s, 1H), 8.71(d, 
1H)。
[0358] 步骤3∶2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸类似于中间体2A)的步骤4),使650 mg(2.82 mmol)中间体4A)的步骤2)的2-氨基甲酰
基喹啉-4-甲酸甲酯反应,得到540 mg(86%)所需要的标题化合物。
[0359] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=7.82(dt, 1H), 7.86(br. s., 1H), 7.92(td, 1H), 8.20(d, 1H), 8.34(br. s., 1H), 8.50(s, 1H), 8.78(d, 1H), 13.98(br. 
s., 1H)。
[0360] 中间体5A2-氨甲酰基-6,8-二氯喹啉-4-甲酸

步骤1∶6,8-二氯喹啉-2,4-二甲酸
类似于中间体2A)的步骤1),使1.5 g(6.94 mmol)商业购买的5,7-二氯-1H-吲哚-2,3-
二酮反应,得到350 mg(17%)6,8-二氯喹啉-2,4-二甲酸。
[0361] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d6)δ(ppm)=8.29(d, 1H), 8.58(s, 1H), 8.88(d, 1H), 13.99(br. s., 1H)。
[0362] 步骤2∶6,8-二氯喹啉-2,4-二甲酸二甲基酯类似于中间体2A)的步骤2),使400 mg(1.24 mmol)中间体5A)的步骤1)的6,8-二氯喹
啉-2,4-二甲酸反应,得到410 mg(83%)6,8-二氯喹啉-2,4-二甲酸二甲基酯。
[0363] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d6)δ(ppm)=4.00(s, 3H), 4.02(s, 3H), 8.34(d, 1H), 8.58(s, 1H), 8.76(d, 1H)。
[0364] 步骤3∶2-氨甲酰基-6,8-二氯喹啉-4-甲酸甲酯类似于中间体2A)的步骤3),使310 mg(0.99 mmol)中间体5A)的步骤2)的6,8-二氯喹
啉-2,4-二甲酸二甲基酯反应,得到140 mg(45%)2-氨甲酰基-6,8-二氯喹啉-4-甲酸甲酯。
[0365] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d6)δ(ppm)=4.01(s, 3H), 8.08(s, 2H), 8.29(d, 1H), 8.62(s, 1H), 8.74(d, 1H)。
[0366] 步骤4∶2-氨甲酰基-6,8-二氯喹啉-4-甲酸类似于中间体2A)的步骤4),使140 mg(0.47 mmol)中间体5A)的步骤3)的2-氨甲酰基-
6,8-二氯喹啉-4-甲酸甲酯反应,得到145 mg(98%)所需要的标题化合物。
[0367] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d6)δ(ppm)=7.94(br. s., 1H), 8.00(br. s., 1H), 8.14(d, 1H), 8.41(s, 1H), 8.95(d, 1H)。
[0368] 中间体6A2-(甲基氨基甲酰基)喹啉-4-甲酸

步骤1∶2-(甲基氨基甲酰基)喹啉-4-甲酸甲酯
向250 mg(1.02 mmol)中间体4A)的步骤1)的喹啉-2,4-二甲酸二甲基酯的2.5 mL甲醇
溶液中加入5.1 mL 2M甲胺/THF溶液,并在50℃下搅拌1小时。冷却至25℃后,将Isolute®
加入到该反应混合物中,而后蒸干。然后,将吸附的物质用Biotage色谱系统纯化(25 g 
snap KP-Sil柱,己烷/0-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-75%甲醇)。使用该方法,我们获得所需要的2-(甲基氨基甲酰基)喹啉-4-甲酸甲酯。产率: 156 mg(61%)
1H-NMR(300 MHz, DMSO d6)δ(ppm)=2.90(d, 3H), 4.01(s, 3H), 7.80-7.88(m, 
1H), 7.95(ddd, 1H), 8.21(d, 1H), 8.51(s, 1H), 8.70(dd, 1H), 9.00(q, 1H)。
[0369] 步骤2∶2-(甲基氨基甲酰基)喹啉-4-甲酸类似于中间体2A)的步骤4),使156 mg(0.64 mmol)中间体6A)的步骤2)的2-(甲基氨基
甲酰基)喹啉-4-甲酸甲酯反应,得到138 mg(91%)所需要的标题化合物。
[0370] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d6)δ(ppm)=2.90(d, 3H), 7.78-7.86(m, 1H), 7.93(td, 1H), 8.20(d, 1H), 8.50(s, 1H), 8.78(d, 1H), 8.98(q, 1H), 14.03(br. s., 
1H)。
[0371] 中间体7A2-(二甲基氨基甲酰基)喹啉-4-甲酸

步骤1∶2-(二甲基氨基甲酰基)喹啉-4-甲酸甲酯
向500 mg(2.04 mmol)中间体4A)的步骤1)的喹啉-2,4-二甲酸二甲基酯的5.0 mL甲醇
溶液中加入10.2 mL 2M二甲胺/甲醇溶液,并在50℃下搅拌1小时。然后,再加入15 mL的2M二甲胺/甲醇溶液,并继续搅拌16小时。冷却至25℃后,将Isolute®加入到该反应混合物
中,而后蒸干。然后,将吸附的物质用Biotage色谱系统纯化(25 g snap KP-Sil柱,己烷/0-
100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-75%甲醇)。使用该方法,我们获得所需要的2-(二甲基氨基甲酰基)喹啉-4-甲酸甲酯。产率∶140 mg(25%)
1H-NMR(400 MHz, DMSO d6)δ(ppm)=3.06(s, 3H), 3.09(s, 3H), 4.01(s, 3H), 
7.78-7.86(m, 1H), 7.92(ddd, 1H), 8.07(s, 1H), 8.15(d, 1H), 8.66(d, 1H)。
[0372] 步骤2∶2-(二甲基氨基甲酰基)喹啉-4-甲酸类似于中间体2A)的步骤4),使140 mg(0.54 mmol)中间体7A)的步骤2)的2-(二甲基氨
基甲酰基)喹啉-4-甲酸甲酯反应,得到68 mg(45%)所需要的标题化合物。
[0373] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d6)δ(ppm)=3.03(s, 3H), 3.07(s, 3H), 7.74-7.82(m, 1H), 7.85-7.92(m, 1H), 8.01(s, 1H), 8.12(d, 1H), 8.72(d, 1H), 14.03(br. s., 
1H)。
[0374] 中间体8A6-氟-2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸

步骤1∶6-氟喹啉-2,4-二甲酸
类似于中间体2A)的步骤1),使2.0 g(12.1 mmol)商业购买的5-氟-1H-吲哚-2,3-二酮
反应,得到1.86 g(63%)6-氟喹啉-2,4-二甲酸。
[0375] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=7.83-7.92(m, 1H), 8.33(dd, 1H), 8.53-8.62(m, 2H), 13.86(br. s., 1H)。
[0376] 步骤2∶6-氟喹啉-2,4-二甲酸二甲基酯类似于中间体2A)的步骤2),使1.86 g(7.91 mmol)中间体8A)的步骤1)的6-氟喹啉-2,
4-二甲酸反应,得到1.51 g(69%)6-氟喹啉-2,4-二甲酸二甲基酯。
[0377] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=3.98(s, 3H), 4.01(s, 3H), 7.91(ddd, 1H), 8.37(dd, 1H), 8.48(dd, 1H), 8.54(s, 1H)。
[0378] 步骤3∶2-氨甲酰基-6-氟喹啉-4-甲酸甲酯类似于中间体2A)的步骤3),使310 mg(1.18 mmol)中间体8A)的步骤2)的6-氟喹啉-2,
4-二甲酸二甲基酯反应,得到210 mg(68%)2-氨甲酰基-6-氟喹啉-4-甲酸甲酯。
[0379] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=4.01(s, 3H), 7.84-7.95(m, 2H), 8.28(dd, 1H), 8.37(br. s., 1H), 8.48(dd, 1H), 8.59(s, 1H)。
[0380] 步骤4∶6-氟-2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸类似于中间体2A)的步骤4),使210 mg(0.85 mmol)中间体8A)的步骤3)的2-氨甲酰基-
6-氟喹啉-4-甲酸甲酯反应,得到156 mg(79%)所需要的标题化合物。
[0381] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=7.81-7.90(m, 2H), 8.26(dd, 1H), 8.32-8.37(m, 1H), 8.55-8.62(m, 2H), 13.75(br. s., 1H)。
[0382] 中间体9A6-溴-7-氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸

类似于中间体1A),使1.0 g(4.02 mmol)商业购买的5-溴-6-氟-1H-吲哚-2,3-二酮反
应,在105℃下常规加热3小时,得到990 mg(59%)所需要的标题化合物。
[0383] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=8.24-8.32(m, 2H), 9.25(d, 1H), 14.57(br. s., 1H)。
[0384] 中间体10A6-氯-7-氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸

类似于中间体1A),使1.0 g(4.91 mmol)商业购买的5-氯-6-氟-1H-吲哚-2,3-二酮反
应,在105℃下常规加热3小时,得到1.02 g(58%)所需要的标题化合物。
[0385] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=8.31(s, 1H), 8.34(d, 1H), 9.09(d, 1H), 11.27(s, 1H)。
[0386] 中间体11A6,8-二氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸

类似于中间体1A,将1 g(4.63 mmol)5,7-二氯-1H-吲哚-2,3-二酮与830 µl(9.26 
mmol)1,1,1-三氟丙酮、286 mg(5.10 mmol)氢氧化钾、530 µl(9.26 mmol)乙酸和531 mg
(6.48 mmol)乙酸钠在10 mL水中、在120℃、在微波中加热2小时,水处理之后,获得1.40 g(4.52 mmol,98%)所需要的标题化合物。
[0387] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=8.39(d, 1 H), 8.42(s, 1 H), 8.87(d, 1 H)。
[0388] 中间体12A6-氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸

类似于中间体1A,将500 mg(2.75mmol)5-氯-1H-吲哚-2,3-二酮与494 µl(9.26 mmol)
1,1,1-三氟丙酮、170 mg(3.03 mmol)氢氧化钾、315 µl(5.51 mmol)乙酸和316 mg(3.86 
mmol)乙酸钠在5 mL水中、在120℃、在微波中加热2小时,水处理之后,获得726 mg(2.63 mmol,96%)所需要的标题化合物。
[0389] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=8.03(dd, 1 H), 8.30(d, 1 H), 8.33(s, 1 H), 8.92(d, 1 H)。
[0390] 中间体13A8-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸

类似于中间体1A,将300 mg(1.33 mmol)7-溴-1H-吲哚-2,3-二酮与238 µl(2.65 
mmol)1,1,1-三氟丙酮、81 mg(1.46 mmol)氢氧化钾、152 µl(2.65 mmol)乙酸和152 mg
(1.86 mmol)乙酸钠在3 mL水中、在120℃、在微波中加热2小时,水处理之后,获得373 mg(1.17 mmol,88%)所需要的标题化合物。
[0391] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=7.81(dd, 1 H), 8.35(s, 1 H), 8.40(dd, 1 H), 8.78(dd, 1 H), 14.56(br. s., 1 H)。
[0392] 中间体14A8-溴-6-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸

类似于中间体1A,将300 mg(1.25 mmol)7-溴-5-甲基-1H-吲哚-2,3-二酮与224 µl
(2.50 mmol)1,1,1-三氟丙酮、77 mg(1.37 mmol)氢氧化钾、143 µl(2.50 mmol)乙酸和144 mg(1.75 mmol)乙酸钠在3 mL水中、在120℃、在微波中加热2小时,水处理之后,获得352 mg(1.05 mmol,84%)所需要的标题化合物。
[0393] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.58(s, 3 H), 8.25-8.32(m, 2 H), 8.53(s, 1 H), 14.49(br. s., 1 H)。
[0394] 中间体15A5,6-二氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸和6,7-二氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸

类似于中间体1A,将300 mg(1.39 mmol)4,5-二氯-1H-吲哚-2,3-二酮和5,6-二氯-1H-
吲哚-2,3-二酮(3:1)的混合物与249 µl(2.78 mmol)1,1,1-三氟丙酮、86 mg(1.53 mmol)
氢氧化钾、159 µl(2.78 mmol)乙酸和159 mg(1.94 mmol)乙酸钠在3 mL水中、在120℃、在微波中加热4小时,水处理之后,获得361 mg(1.16 mmol,84%)所需要的标题化合物的混合物(3:1)。
[0395] 5,6-二氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸∶方法1∶Rt=1.07 min
+
MS(ESIpos):m/z=310(M+H)
6,7-二氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸∶
方法1∶Rt=1.34 min
MS(ESIpos):m/z=310(M+H)+
中间体16A
5-氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸

类似于中间体1A,将300 mg(1.81 mmol)4-氟-1H-吲哚-2,3-二酮与326 µl(3.63 
mmol)1,1,1-三氟丙酮、112 mg(1.99 mmol)氢氧化钾、208 µl(3.63 mmol)乙酸和209 mg
(2.54 mmol)乙酸钠在3 mL水中、在100℃、在微波中加热2小时,水处理之后,获得315 mg(1.22 mmol,67%)所需要的标题化合物。
[0396] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=7.83-7.92(m, 1 H), 8.09(dd, 1 H), 8.25(s, 1 H), 8.90(dd, 1 H), 14.50(br. s., 1 H)。
[0397] 中间体17A7-氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸

类似于中间体1A,将200 mg(1.21 mmol)6-氟-1H-吲哚-2,3-二酮与217 µl(2.42 
mmol)1,1,1-三氟丙酮、75 mg(1.33 mmol)氢氧化钾、139 µl(2.42 mmol)乙酸和139 mg
(1.70 mmol)乙酸钠在2 mL水中、在80℃、在微波中加热2小时。因为转化不会完全,所以,将另外的217 µl(2.42 mmol)1,1,1-三氟丙酮加入到该反应混合物中,并在80℃、在微波中再加热1小时。再次加入217 µl(2.42 mmol)1,1,1-三氟丙酮,并将该反应混合物在100℃、在微波中第三次加热1小时,水处理之后,获得227 mg(0.88 mmol,72%)所需要的标题化合物。
[0398] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=7.83-7.93(m, 1 H), 8.10(dd, 1 H), 8.26(s, 1 H), 8.90(dd, 1 H), 14.51(br. s., 1 H)。
[0399] 中间体18A6-氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸

类似于中间体1A,将200 mg(1.21 mmol)6-氟-1H-吲哚-2,3-二酮与217 µl(2.42 
mmol)1,1,1-三氟丙酮、75 mg(1.33 mmol)氢氧化钾、139 µl(2.42 mmol)乙酸和139 mg
(1.70 mmol)乙酸钠在2 mL水中、在80℃、在微波中加热2小时,水处理之后,获得219 mg
(0.85 mmol,70%)所需要的标题化合物。
[0400] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=7.96(ddd, 1 H), 8.34(s, 1 H), 8.38(dd, 1 H), 8.59(dd, 1 H), 14.47(br. s., 1 H)。
[0401] 中间体19A6,7-二氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸

类似于中间体1A,将265 mg(1.45 mmol)5,6-二氟-1H-吲哚-2,3-二酮与259 µl(2.89 
mmol)1,1,1-三氟丙酮、89 mg(1.59 mmol)氢氧化钾、166 µl(2.89 mmol)乙酸和166 mg
(2.03 mmol)乙酸钠在2.7 mL水中、在120℃、在微波中加热1小时。因为转化不完全,所以,将另外的259 µl(2.89 mmol)1,1,1-三氟丙酮加入到该反应混合物中,并在120℃、在微波
中再加热1小时,水处理之后,获得312 mg(1.13 mmol,78%)所需要的标题化合物。
[0402] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=8.33(s, 1 H), 8.41(dd, 1 H), 8.81(dd, 1 H), 14.62(br. s., 1 H)。
[0403] 中间体20A2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸

类似于中间体1A),使3.0 g(20.4 mmol)商业购买的1H-吲哚-2,3-二酮反应,得到4.68 
g(92%)所需要的标题化合物。
[0404] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=7.88-7.93(m, 1H), 8.00(ddd, 1H), 8.24(s, 1H), 8.26(d, 1H), 8.78(dd, 1H), 14.39(br. s., 1H)。
[0405] 中间体21A6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸

类似于中间体1A,将200 mg(0.87 mmol)5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2,3-二酮与388 µl
(4.33 mmol)1,1,1-三氟丙酮、53 mg(0.95 mmol)氢氧化钾、99 µl(1.73 mmol)乙酸和99 
mg(1.21 mmol)乙酸钠在2 mL水中、在120℃、在微波中加热1小时,水处理之后,获得269 mg(0.83 mmol,96%)所需要的标题化合物。
[0406] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=8.01(dd, 1 H), 8.38(s, 1 H), 8.44(d, 1 H), 8.85-8.89(m, 1 H), 14.57(br. s., 1 H)。
[0407] 中间体22A7-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸

类似于中间体1A,将300 mg(1.33 mmol)6-溴-1H-吲哚-2,3-二酮与238 µl(2.65 
mmol)1,1,1-三氟丙酮、82 mg(1.46 mmol)氢氧化钾、152 µl(2.65 mmol)乙酸和152 mg
(1.86 mmol)乙酸钠在3 mL水中、在120℃、在微波中加热2小时,水处理之后,获得361 mg(1.13 mmol,85%)所需要的标题化合物。
[0408] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=8.07(dd, 1 H), 8.30(s, 1 H), 8.54(d, 1 H), 8.76(d, 1 H), 14.49(br. s., 1 H)。
[0409] 中间体23A2,6-二(三氟甲基)喹啉-4-甲酸

类似于中间体1A,将300 mg(1.39 mmol)5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2,3-二酮与250 µl
(2.79 mmol)1,1,1-三氟丙酮、86 mg(1.53 mmol)氢氧化钾、160 µl(2.79 mmol)乙酸和160 mg(1.95 mmol)乙酸钠在3 mL水中、在120℃、在微波中加热1小时。因为转化不完全,所以,将另外的250 µl(2.79 mmol)1,1,1-三氟丙酮再加入到该反应混合物中,并在120℃、在微
波中再加热1小时,水处理之后,获得302 mg(0.78 mmol,56%)所需要的标题化合物。
[0410] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=8.27(dd, 1 H), 8.43(s, 1 H), 8.50(d, 1 H), 9.31(s, 1 H)。
[0411] 中间体24A6-氯-2-环丙基喹啉-4-甲酸

类似于中间体1A),我们用5.0 g(27.5 mmol)商业购买的5-氯-1H-吲哚-2,3-二酮和
4.63 g(55.1 mmol)1-环丙基乙酮来代替1,1,1-三氟丙酮,并在105℃下常规加热5小时,获得固体和滤液,其中包括了所需要的标题化合物。将两个部分合并,并加入2N氢氧化钠水溶液,直至pH10,而后用30 mL乙酸乙酯提取三次。然后,用10%硫酸水溶液酸化水相,达到pH3。
过滤分离所形成的固体,并干燥。使用该方法,我们获得所需要的标题化合物。产率∶150 mg(2.1%)
1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.06-1.12(m, 4H), 2.40(t, 1H), 7.74(dd, 
1H), 7.87-7.96(m, 2H), 8.71(d, 1H), 13.83(s, 1H)。
[0412] 中间体25A2-环丙基-5-氟喹啉-4-甲酸

类似于中间体1A,将300 mg(1.82 mmol)4-氟-1H-吲哚-2,3-二酮与900 µl(9.08 
mmol)1-环丙基乙酮、112 mg(2.00 mmol)氢氧化钾、208 µl(3.63 mmol)乙酸和209 mg
(2.54 mmol)乙酸钠在3 mL水中、在150℃、在微波中加热6小时。将该反应混合物用10%盐酸溶液淬灭,并过滤。用乙酸乙酯提取滤液,并将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发,干燥之后,获得120 mg(0.52 mmol,29%)所需要的标题化合物。
[0413] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=1.10-1.17(m, 4 H), 2.40-2.47(m, 1 H), 7.52-7.60(m, 2 H), 7.93(s, 1 H), 8.35-8.41(m, 1 H,)13.98(br. s, 1 H)。
[0414] 中间体26A2-环丙基-6-氟喹啉-4-甲酸

类似于中间体25A,将300 mg(1.82 mmol)5-氟-1H-吲哚-2,3-二酮与900 µl(9.08 
mmol)1-环丙基乙酮、112 mg(2.00 mmol)氢氧化钾、208 µl(3.63 mmol)乙酸和209 mg
(2.54 mmol)乙酸钠在3 mL水中在回流下加热24小时。过滤该反应混合物,用乙酸乙酯提取滤液,并将合并的有机层用硫酸钠干燥,过滤,蒸发,干燥之后,获得381 mg(1.65 mmol,
90%)所需要的标题化合物。
[0415] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=0.54-0.64(m, 1 H), 0.66-0.83(m, 3 H), 1.92-2.04(m, 1 H), 6.09(br. s., 1 H), 6.74(dd, 1 H), 6.98(ddd, 1 H), 7.16
(dd, 1 H), 10.19(s, 1 H)。
[0416] 中间体27A8-溴-2-环丙基喹啉-4-甲酸

类似于中间体25A,将300 mg(1.33 mmol)7-溴-1H-吲哚-2,3-二酮与658 µl(6.64 
mmol)1-环丙基乙酮、81 mg(1.46 mmol)氢氧化钾、152 µl(2.65 mmol)乙酸和152 mg(1.86 mmol)乙酸钠在3 mL水中、在回流下加热24小时。因为转化率低,所以,将该反应混合物在
150℃、在微波中再加热6小时。将该反应混合物用10%盐酸溶液淬灭,并过滤。用乙酸乙酯提取滤液,并将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。按照方法5d,通过制备HPLC纯化该粗品反应混合物,干燥之后,获得100 mg(0.34 mmol,26%)所需要的标题化合
物。
[0417] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=1.10-1.22(m, 4 H), 2.40-2.47(m, 1 H), 7.49(dd, 1 H), 7.94(s, 1 H), 8.13(dd, 1 H), 8.57(dd, 1 H), 14.02(br. s, 1 
H)。
[0418] 中间体28A2-环丙基-8-氟喹啉-4-甲酸

类似于中间体25A,将300 mg(1.82 mmol)7-氟-1H-吲哚-2,3-二酮与900 µl(9.08 
mmol)1-环丙基乙酮、112 mg(2.00 mmol)氢氧化钾、208 µl(3.63 mmol)乙酸和209 mg
(2.54 mmol)乙酸钠在3 mL水中在回流下加热24小时。因为转化率低,所以,将该反应混合物在150℃、在微波中再加热6小时。将该反应混合物用10%盐酸溶液淬灭,并过滤。用乙酸乙酯提取滤液,并将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。按照方法5c,通过制备HPLC纯化该粗品反应混合物,干燥之后,获得94 mg(0.41 mmol,22%)所需要的标题化合物。
[0419] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=1.10-1.15(m, 4 H), 2.40-2.48(m, 1 H), 7.51-7.62(m, 2 H), 7.92(s, 1 H), 8.34-8.42(m, 1 H), 13.96(br. s., 1 H)。
[0420] 中间体29A7-溴-2-环丙基喹啉-4-甲酸

类似于中间体25A,将300 mg(1.33 mmol)6-溴-1H-吲哚-2,3-二酮与658 µl(6.64 
mmol)1-环丙基乙酮、81 mg(1.50 mmol)氢氧化钾、152 µl(2.65 mmol)乙酸和152 mg(1.86 mmol)乙酸钠在3 mL水中、在160℃、在微波中加热4小时。水处理之后,按照方法5c,通过制备HPLC纯化该粗品反应混合物,干燥之后,获得80 mg(0.74 mmol,21%)所需要的标题化合物。
[0421] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=1.02-1.17(m, 4 H)2.41(quin, 1 H)7.73(dd, 1 H)7.90(s, 1 H)8.11(d, 1 H)8.55(d, 1 H)13.99(br. s., 1 H)。
[0422] 中间体30A6-溴-2-环丁基喹啉-4-甲酸

类似于中间体1A),我们由3.0g(13.3 mmol)商业购买的5-溴-1H-吲哚-2,3-二酮,和用
2.61 g(26.5 mmol)1-环丁基乙酮来代替1,1,1-三氟丙酮,并在100℃下常规加热16小时,
获得反应混合物,冷却后,进行过滤。用乙酸乙酯提取滤液。用硫酸钠干燥有机相,过滤,加入Isolute®之后,蒸干。然后,将吸附的物质用Biotage色谱系统纯化(50 g snap KP-Sil
柱,己烷/0-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-100%甲醇),获得不纯的物质,将其溶于100 mL饱和碳酸氢钠水溶液中,并在25℃下搅拌30分钟。然后,将该含水混合物用50 mL乙酸乙酯提取两次。然后,使用10%硫酸,将水相酸化,达到pH3。过滤分离所形成的固体,并干燥。使用该方法,我们获得所需要的标题化合物。产率∶90 mg(2.0%)
1
H-NMR(400 MHz, DMSO d6 )δ(ppm)=1.83-1.93(m, 1H), 1.99-2.13(m, 1H), 2.30-
2.43(m, 4H), 3.84-3.96(m, 1H), 7.84(s, 1H), 7.89(dd, 1H), 7.98(d, 1H), 8.91
(d, 1H), 13.42(br. s., 1H)。
[0423] 中间体31A8-溴-2-甲基喹啉-4-甲酸

类似于中间体25A,将2 g(8.85 mmol)7-溴-1H-吲哚-2,3-二酮与3.25 mL(44.24 
mmol)丙酮、546 mg(9.73 mmol)氢氧化钾、1.01 mL(17.70 mmol)乙酸和1.02 g(12.39 
mmol)乙酸钠在20 mL水中、在130℃、在微波中加热2小时。因为转化不完全,所以,将另外的
3.25 mL(44.24 mmol)丙酮加入到该反应混合物中,并在130℃、在微波中再加热2小时,水处理之后,获得2.00 g(7.51 mmol,85%)所需要的标题化合物。
[0424] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.76(s, 3 H), 7.46-7.60(m, 1 H), 7.91(s, 1 H), 8.13-8.24(m, 1 H), 8.57-8.68(m, 1 H), 14.02(br. s., 1 H)。
[0425] 中间体32A2-氨甲酰基-6-氯-7-氟喹啉-4-甲酸

步骤1∶6-氯-7-氟喹啉-2,4-二甲酸
类似于中间体2A)的步骤1),使10.0 g(50.1 mmol)商业购买的5-氯-6-氟-1H-吲哚-2,
3-二酮反应,得到3.63 g(25%)6-氯-7-氟喹啉-2,4-二甲酸。
[0426] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=8.14(d, 1H), 8.38(s, 1H), 9.19(d, 1H)。
[0427] 步骤2∶6-氯-7-氟喹啉-2,4-二甲酸二甲基酯类似于中间体2A)的步骤2),使3.63 g(13.5 mmol)中间体32A)的步骤1)的6-氯-7-氟
喹啉-2,4-二甲酸反应,得到3.12 g(74%)6-氯-7-氟喹啉-2,4-二甲酸二甲基酯。
[0428] 1H-NMR(500 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=3.98(s, 3H), 4.01(s, 3H), 8.29(d, 1H), 8.46(s, 1H), 8.94(d, 1H)。
[0429] 步骤3∶2-氨甲酰基-6-氯-7-氟喹啉-4-甲酸甲酯类似于中间体2A)的步骤3),使3.12g(10.5 mmol)中间体32A)的步骤2)的6-氯-7-氟喹
啉-2,4-二甲酸二甲基酯反应,得到2.52g(77%)2-氨甲酰基-6-氯-7-氟喹啉-4-甲酸甲酯。
[0430] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=4.01(s, 3H), 7.98(br. s., 1H), 8.11(d, 1H), 8.36(br. s., 1H), 8.54(s, 1H), 8.96(d, 1H)。
[0431] 步骤4∶2-氨甲酰基-6-氯-7-氟喹啉-4-甲酸类似于中间体2A)的步骤4),使520 mg(1.84 mmol)中间体32A)的步骤3)的2-氨甲酰
基-6-氯-7-氟喹啉-4-甲酸甲酯反应,得到390 mg(63%)所需要的标题化合物。
[0432] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=7.92(br. s., 1H), 8.06(d, 1H), 8.31(br. s., 1H), 8.51(s, 1H), 9.10(d, 1H)。
[0433] 中间体33A5-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸

类似于中间体25A,将300 mg(1.33 mmol)4-溴-1H-吲哚-2,3-二酮与238 µl(2.65 
mmol)1,1,1-三氟丙酮、82 mg(1.46 mmol)氢氧化钾、152 µl(2.65 mmol)乙酸和152 mg
(1.86 mmol)乙酸钠在5 mL水中、在120℃下、在微波中加热2小时。用10%盐酸溶液淬灭该反应混合物,过滤,获得309 mg(0.97 mmol,73%)所需要的标题化合物。
[0434] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=7.90(dd, 1 H), 8.15(s, 1 H), 8.24(dd, 1 H), 8.30(dd, 1 H), 14.33(br. s., 1 H)。
[0435] 中间体34A2-环丙基-6-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸

类似于中间体2A,将200 mg(0.93 mmol)5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2,3-二酮与230 µl
(2.32 mmol)1-环丙基乙酮、156 mg(2.79 mmol)氢氧化钾在3 mL乙醇和500µl水中、在130
℃、在微波中加热6小时。用10%盐酸溶液淬灭该反应混合物,用乙酸乙酯提取,并将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。按照方法5d,通过制备HPLC纯化该粗品反应混合物,干燥之后,获得18 mg(0.06 mmol,7%)所需要的标题化合物。
[0436] 方法1∶Rt=1.15 minMS(ESIpos):m/z=282(M+H)+
中间体35A
8-氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸

类似于中间体25A,将100 mg(0.61 mmol)7-氟-1H-吲哚-2,3-二酮与543 µl(6.06 
mmol)1,1,1-三氟丙酮、37 mg(0.66 mmol)氢氧化钾、69 µl(1.21 mmol)乙酸和70 mg(0.85 mmol)乙酸钠在2.5 mL水中、在70℃下加热15小时。将该反应混合物用1M盐酸溶液淬灭,并过滤。按照方法5c,通过制备HPLC纯化该粗品,干燥之后,获得48 mg(0.19 mmol,31%)所需要的标题化合物。
[0437] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=7.82-7.95(m, 2 H), 8.35(s, 1 H), 8.60(d, 1 H), 14.52(br. s., 1 H)。
[0438] 中间体36A2-环丙基-8-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸

类似于中间体25A,将300 mg(1.39 mmol)7-(三氟甲基)-1H-吲哚-2,3-二酮与238 µl
(2.65 mmol)1-环丙基乙酮、86 mg(1.53 mmol)氢氧化钾、160 µl(2.79 mmol)乙酸和160 
mg(1.96 mmol)乙酸钠在5 mL水中、在160℃、在微波中加热4小时。将该反应混合物用1M盐酸溶液淬灭,并过滤。按照方法5d,通过制备HPLC纯化该粗品,干燥之后,获得85 mg(0.30 mmol,22%)所需要的标题化合物。
[0439] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=1.07-1.20(m, 4 H), 2.41-2.48(m, 1 H), 7.71(t, 1 H), 8.04(s, 1 H), 8.16(d, 1 H), 8.86(d, 1 H), 14.08(br. s., 1 
H)。
[0440] 中间体37A2-氨甲酰基-7-氟喹啉-4-甲酸

步骤1∶
类似于中间体2A)的步骤1),我们使用5.0 g(30.3 mmol)商业购买的6-氟-1H-吲哚-2,
3-二酮,获得6.02 g(84%)7-氟喹啉-2,4-二甲酸。
[0441] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=7.78(ddd, 1H), 7.99(dd, 1H), 8.42(s, 1H), 8.89(dd, 1H)。
[0442] 步骤2∶类似于中间体2A)的步骤2),我们使用6.0 g(25.5 mmol)中间体37A)的步骤1)的7-氟
喹啉-2,4-二甲酸,得到3.06 g(44%)的7-氟喹啉-2,4-二甲酸二甲基酯。
[0443] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=3.98(s, 3H), 4.01(s, 3H), 7.85(ddd, 1H), 8.07(dd, 1H), 8.45(s, 1H), 8.80(dd, 1H)。
[0444] 步骤3∶类似于中间体2A)的步骤3),我们使用3.05 g(11.6 mmol)中间体37A)的步骤2)的7-氟
喹啉-2,4-二甲酸二甲基酯,得到2.33 g(81%)2-氨甲酰基-7-氟喹啉-4-甲酸甲酯。
[0445] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=4.03(s, 3H), 7.83(ddd, 1H), 7.94(dd, 1H), 7.97(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.83(dd, 1H)。
[0446] 步骤4∶类似于中间体2A)的步骤4),我们使用3.0 g(12.1 mmol)中间体37A)的步骤3)的2-氨
甲酰基-7-氟喹啉-4-甲酸甲酯,得到2.38 g(80%)所需要的标题化合物。
[0447] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=7.76(ddd, 1H), 7.84-7.96(m, 2H), 8.35(br. s., 1H), 8.46(s, 1H), 8.89(dd, 1H), 14.02(br. s., 1H)。
[0448] 中间体38A2-氨甲酰基-6-氯喹啉-4-甲酸

步骤1∶
类似于中间体2A)的步骤1),我们使用3.9 g(21.5 mmol)商业购买的5-氯-1H-吲哚-2,
3-二酮,获得2.71 g(49%)6-氯喹啉-2,4-二甲酸。
[0449] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=7.96(dd, 1H), 8.26(d, 1H), 8.53(s, 1H), 8.92(d, 1H), 13.94(br. s., 1H)。
[0450] 步骤2∶类似于中间体2A)的步骤2),我们使用2.7 g(10.7 mmol)中间体38A)的步骤1)的6-氯
喹啉-2,4-二甲酸,获得2.3 g(74%)6-氯喹啉-2,4-二甲酸二甲基酯。
[0451] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=3.98(s, 3H), 4.01(s, 3H), 7.99(dd, 1H), 8.29(d, 1H), 8.51(s, 1H), 8.79(d, 1H)。
[0452] 步骤3∶类似于中间体2A)的步骤3),我们使用1.74 g(6.21 mmol)中间体38A)的步骤2)的6-氯
喹啉-2,4-二甲酸二甲基酯,获得1.51 g(87%)2-氨甲酰基-6-氯喹啉-4-甲酸甲酯。
[0453] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=4.02(s, 3H), 7.96(br. s., 1H), 8.00(dd, 1H), 8.24(d, 1H), 8.42(br. s., 1H), 8.60(s, 1H), 8.82(d, 1H)。
[0454] 步骤4∶类似于中间体2A)的步骤4),我们首先使用0.5 g(1.9 mmol)中间体38A)的步骤3)的2-
氨甲酰基-6-氯喹啉-4-甲酸甲酯进行试验,使用1.0 g(3.78 mmol)进行第二次试验,获得
合并产率628 mg(60%)的所需要的标题化合物。
[0455] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=7.90(br. s., 1H), 7.95(dd, 1H), 8.21(d, 1H), 8.37(br. s., 1H), 8.57(s, 1H), 8.91(d, 1H), 14.20(br. s., 1H)。
[0456] 中间体39A2-氨甲酰基-5-氟喹啉-4-甲酸

步骤1∶
类似于中间体2A)的步骤1),我们使用5.07 g(30.7 mmol)商业购买的4-氟-1H-吲哚-
2,3-二酮,获得4.62 g(64%)5-氟喹啉-2,4-二甲酸。
[0457] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=7.76(ddd, 1H), 7.97(dd, 1H), 8.38(s, 1H), 8.90(dd, 1H)。
[0458] 步骤2∶类似于中间体2A)的步骤2),我们使用中间体39A)的步骤1)的4.62 g(19.6 mmol)5-氟
喹啉-2,4-二甲酸,获得4.72 g(80%)5-氟喹啉-2,4-二甲酸二甲基酯。
[0459] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=3.98(s, 3H), 4.01(s, 3H), 7.84(ddd, 1H), 8.06(dd, 1H), 8.44(s, 1H), 8.80(dd, 1H)。
[0460] 步骤3∶类似于中间体2A)的步骤3),我们使用4.70 g(17.9 mmol)中间体39A)的步骤2)的5-氟
喹啉-2,4-二甲酸二甲基酯,获得3.29 g(72%)2-氨甲酰基-5-氟喹啉-4-甲酸甲酯。
[0461] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=4.01(s, 3H), 7.80(ddd, 1H), 7.89-7.96(m, 2H), 8.36(br. s., 1H), 8.50(s, 1H), 8.80(dd, 1H)。
[0462] 步骤4∶类似于中间体2A)的步骤4),我们使用1.5 g(6.04 mmol)中间体39A)的步骤3)的2-氨
甲酰基-5-氟喹啉-4-甲酸甲酯,得到1.02 g(72%)所需要的标题化合物。
[0463] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=7.73-7.82(m, 1H), 7.86-7.94(m, 2H), 8.35(s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.90(dd, 1H), 13.97(br. s., 1H)。
[0464] 中间体40A2-氨甲酰基-5-甲基喹啉-4-甲酸

步骤1∶
类似于中间体2A)的步骤1),我们使用2.0 g(12.4 mmol)商业购买的4-甲基-1H-吲哚-
2,3-二酮,获得1.64 g(49%)5-甲基喹啉-2,4-二甲酸。
[0465] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.67-2.75(m, 3H), 7.62-7.70(m, 1H), 7.82(dd, 1H), 8.00-8.05(m, 1H), 8.09(d, 1H)。
[0466] 步骤2∶类似于中间体2A)的步骤2),我们使用1.64 g(7.09 mmol)中间体40A)的步骤1)的5-甲
基喹啉-2,4-二甲酸,获得2.1 g(110%,原料)5-甲基喹啉-2,4-二甲酸二甲基酯。
[0467] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.57(s, 3H), 4.01(s, 3H), 3.98(s, 3H), 7.70(d, 1H), 7.82-7.89(m, 1H), 8.12(d, 1H), 8.16(s, 1H)。
[0468] 步骤3∶类似于中间体2A)的步骤3),我们使用2.1 g(8.1 mmol)中间体40A)的步骤2)的5-甲基
喹啉-2,4-二甲酸二甲基酯,获得1.90 g(91%)2-氨甲酰基-5-甲基喹啉-4-甲酸甲酯。
[0469] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.55(s, 3H), 3.99(s, 3H), 7.64(dt, 1H), 7.82(dd, 1H), 7.86(br. s., 1H), 8.06(d, 1H), 8.12(s, 1H), 8.33(br. s., 
1H)。
[0470] 步骤4∶类似于中间体2A)的步骤4),我们使用1.9 g(12.1 mmol)中间体40A)的步骤3)的2-氨
甲酰基-5-甲基喹啉-4-甲酸甲酯,没有固体,因此,将该水溶液用乙酸乙酯提取3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥,过滤,而后将滤液真空蒸发至干。将该固体在乙酸乙酯和甲醇的混合物中搅拌,得到剩余的固体,将其干燥,得到180 mg(9.4%)所需要的标题化合物。
[0471] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.67(s, 3H), 7.58(d, 1H), 7.78(dd, 1H), 7.82(br. s., 1H), 7.98(s, 1H), 8.03(d, 1H), 8.30(br. s., 1H)。
[0472] 中间体41A2-氨甲酰基-6-甲基喹啉-4-甲酸

步骤1∶
类似于中间体2A)的步骤1),我们使用5.13 g(31.8 mmol)商业购买的5-甲基-1H-吲
哚-2,3-二酮,获得4.22 g(56%)6-甲基喹啉-2,4-二甲酸。
[0473] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.59(s, 3H), 2.63-2.75(m, 1H), 7.79(dd, 1H), 8.14(d, 1H), 8.44(s, 1H), 8.57(s, 1H)。
[0474] 步骤2∶类似于中间体2A)的步骤2),我们使用4.2 g(18.2 mmol)中间体41A)的步骤1)的6-甲
基喹啉-2,4-二甲酸,获得3.17 g(54%)6-甲基喹啉-2,4-二甲酸二甲基酯。
[0475] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.58(s, 3H), 4.00(s, 3H), 3.96(s, 3H), 7.80(dd, 1H), 8.15(d, 1H), 8.41-8.51(m, 2H)。
[0476] 步骤3∶类似于中间体2A)的步骤3),我们使用3.17 g(12.2 mmol)中间体41A)的步骤2)的6-甲
基喹啉-2,4-二甲酸二甲基酯,获得2.72 g(88%)2-氨甲酰基-6-甲基喹啉-4-甲酸甲酯。
[0477] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.57(s, 3H), 4.00(s, 3H), 7.78(dd, 1H), 7.86(br. s., 1H), 8.10(d, 1H), 8.34(br. s., 1H), 8.40-8.53(m, 2H)。
[0478] 步骤4∶类似于中间体2A)的步骤4),我们使用500 mg(2.05 mmol)中间体41A)的步骤3)的2-氨
甲酰基-6-甲基喹啉-4-甲酸甲酯,得到480 mg(102%,包括一些水分)所需要的标题化合物。
[0479] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.56(s, 3H), 7.76(dd, 1H), 7.84(br. s., 1H), 8.09(d, 1H), 8.32(br. s., 1H), 8.46(s, 1H), 8.55(s, 1H), 13.95(br. 
s., 1H)。
[0480] 中间体42A2-氨甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-甲酸

步骤1∶
类似于中间体2A)的步骤1),我们使用5.0 g(28.2 mmol)商业购买的6-甲氧基-1H-吲
哚-2,3-二酮,获得2.71 g(38%)7-甲氧基喹啉-2,4-二甲酸。
[0481] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=3.96(s, 3H), 7.49(dd, 1H), 7.60(d, 1H), 8.31(s, 1H), 8.69(d, 1H)。
[0482] 步骤2∶类似于中间体2A)的步骤2),我们使用2.7 g(10.9 mmol)中间体42A)的步骤1)的7-甲
氧基喹啉-2,4-二甲酸,得到549 mg(32%)的7-甲氧基喹啉-2,4-二甲酸二甲基酯。
[0483] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=3.98(s, 3H), 3.99(s, 3H), 4.01(s,3H), 7.54(dd, 1H), 7.67(d, 1H), 8.34(s, 1H), 8.63(d, 1H)。
[0484] 步骤3∶类似于中间体2A)的步骤3),我们使用545 mg(1.98 mmol)中间体42A)的步骤2)的7-甲
氧基喹啉-2,4-二甲酸二甲基酯,得到408 mg(79%)2-氨甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-甲酸甲
酯。
[0485] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=3.98(s, 3H), 4.01(s, 3H), 7.51(dd, 1H), 7.58(d, 1H), 7.88(br. s., 1H), 8.34(br. s., 1H), 8.39(s, 1H), 8.63(d, 
1H)。
[0486] 步骤4∶类似于中间体2A)的步骤4),我们使用400 mg(1.54 mmol)中间体42A)的步骤3)的2-氨
甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-甲酸甲酯,得到349 mg(44%)所需要的标题化合物。
[0487] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=3.95(s, 3H), 7.38-7.46(m, 1H), 7.53(dd, 1H), 7.79(br. s., 1H), 8.18-8.30(m, 2H), 8.67(dd, 1H)。
[0488] 中间体43A2-氨甲酰基-8-氯喹啉-4-甲酸

步骤1∶
类似于中间体2A)的步骤1),我们使用5.0 g(27.7 mmol)商业购买的7-氯-1H-吲哚-2,
3-二酮,获得3.34 g(48%)8-氯喹啉-2,4-二甲酸。
[0489] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=6.57(t, 1H), 7.15(br. s., 2H), 7.47(ddd, 2H), 7.69-7.79(m, 1H), 8.05-8.13(m, 1H), 8.41(s, 1H), 8.72(d, 1H)。
[0490] 步骤2∶类似于中间体2A)的步骤2),我们使用3.34 g(13.3 mmol)中间体43A)的步骤1)的8-氯
喹啉-2,4-二甲酸,得到2.22 g(58%)的8-氯喹啉-2,4-二甲酸二甲基酯。
[0491] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=3.99(s, 3H), 4.01(s, 3H), 7.84(dd, 1H), 8.16(dd, 1H), 8.53(s, 1H), 8.66(dd, 1H)。
[0492] 步骤3∶类似于中间体2A)的步骤3),我们使用2.24 g(8.01 mmol)中间体43A)的步骤2)的8-氯
喹啉-2,4-二甲酸二甲基酯,获得1.69 g(76%)2-氨甲酰基-8-氯喹啉-4-甲酸甲酯。
[0493] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=4.02(s, 3H), 7.81(dd, 1H), 8.04-8.10(m, 2H), 8.14(dd, 1H), 8.58(s, 1H), 8.66(dd, 1H)。
[0494] 步骤4∶类似于中间体2A)的步骤4),我们使用1.68 g(6.35 mmol)中间体43A)的步骤3)的2-氨
甲酰基-8-氯喹啉-4-甲酸甲酯,得到1.60 g(100%)所需要的标题化合物。
[0495] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=7.81(ddd, 1H), 8.04-8.10(m, 1H), 8.14(d, 1H), 8.51(s, 1H), 8.57(s, 1H), 8.76(d, 1H), 14.16(s, 1H)。
[0496] 中间体44A2-氨甲酰基-5,7-二氟喹啉-4-甲酸

步骤1∶
类似于中间体2A)的步骤1),我们使用1.85 g(10.1 mmol)商业购买的4,6-二氟-1H-吲
哚-2,3-二酮,获得850 mg(32%)5,7-二氟喹啉-2,4-二甲酸。
[0497] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=7.74(ddd, 1H), 7.80-7.87(m, 1H), 7.91(s, 1H)。
[0498] 步骤2∶类似于中间体2A)的步骤2),我们使用850 mg(3.36 mmol)中间体44A)的步骤1)的5,7-
二氟喹啉-2,4-二甲酸,得到910 mg(92%)的5,7-二氟喹啉-2,4-二甲酸二甲基酯。
[0499] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=3.96(s, 3H), 3.97(s, 3H), 7.91(ddd, 1H), 8.00(ddd, 1H), 8.24(s, 1H)。
[0500] 步骤3∶类似于中间体2A)的步骤3),我们使用910 mg(3.24 mmol)中间体44A)的步骤2)的5,7-
二氟喹啉-2,4-二甲酸二甲基酯,得到850 mg(92%)2-氨甲酰基-5,7-二氟喹啉-4-甲酸甲
酯。
[0501] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=3.96(s, 3H), 7.79-7.94(m, 2H), 8.00(br. s., 1H), 8.21(s, 1H), 8.38(br. s., 1H)。
[0502] 步骤4∶类似于中间体2A)的步骤4),我们使用230 mg(0.86 mmol)中间体44A)的步骤3)的2-氨
甲酰基-5,7-二氟喹啉-4-甲酸甲酯,得到150 mg(65%)所需要的标题化合物。
[0503] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=7.77-7.85(m, 2H), 7.96(br. s., 1H), 8.07(s, 1H), 8.34(br. s., 1H), 14.02(br. s., 1H)。
[0504] 中间体45A2-氨甲酰基-7-氟-6-甲氧基喹啉-4-甲酸

步骤1∶
类似于中间体2A)的步骤1),我们使用3.11 g(15.9 mmol)商业购买的6-氟-5-甲氧基-
1H-吲哚-2,3-二酮,获得1.3 g(30%)7-氟-6-甲氧基喹啉-2,4-二甲酸。
[0505] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=4.02(s, 3H), 8.02(d, 1H), 8.43(d, 1H), 8.48(s, 1H), 13.72(br. s., 1H)。
[0506] 步骤2∶类似于中间体2A)的步骤2),我们使用1.3 g(4.9 mmol)中间体45A)的步骤1)的7-氟-
6-甲氧基喹啉-2,4-二甲酸,得到960 mg(57%)的7-氟-6-甲氧基喹啉-2,4-二甲酸二甲基
酯。
[0507] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=3.97(s, 3H), 4.03(s, 3H), 4.05(s, 3H), 8.10(d, 1H), 8.33(d, 1H), 8.48(s, 1H)。
[0508] 步骤3∶类似于中间体2A)的步骤3),我们使用960 mg(3.27 mmol)中间体45A)的步骤2)的7-
氟-6-甲氧基喹啉-2,4-二甲酸二甲基酯,得到520 mg(57%)粗品2-氨甲酰基-7-氟-6-甲氧
基喹啉-4-甲酸甲酯,其不用进一步纯化,直接使用。
[0509] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=4.03(s, 3H), 4.05(s, 3H), 7.88(br. s., 1H), 7.95(d, 1H), 8.29(br. s., 1H), 8.35(d, 1H), 8.54(s, 1H)。
[0510] 步骤4∶类似于中间体2A)的步骤4),我们使用520 mg(1.87 mmol)中间体45A)的步骤3)的2-氨
甲酰基-7-氟-6-甲氧基喹啉-4-甲酸甲酯,得到440 mg(61%)所需要的标题化合物,它包括
大约31%的相应的二酸。
[0511] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=4.01(s, 3H), 7.78(br. s., 1H), 7.88(d, 1H), 8.21(br. s., 1H), 8.44-8.49(m, 2H)。
[0512] 中间体46A2-氨甲酰基-6-甲氧基喹啉-4-甲酸

步骤1∶
类似于中间体2A)的步骤1),我们使用5.0 g(38.2 mmol)商业购买的5-甲氧基-1H-吲
哚-2,3-二酮,获得3.01 g(42%)6-甲氧基喹啉-2,4-二甲酸。
[0513] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=3.94(s, 3H), 7.57(dd, 1H), 8.14(d, 1H), 8.25(d, 1H), 8.48(s, 1H), 13.66(br. s., 1H)。
[0514] 步骤2∶类似于中间体2A)的步骤2),我们使用3.0 g(12.1 mmol)中间体46A)的步骤1)的6-甲
氧基喹啉-2,4-二甲酸,得到2.65 g(77%)的6-甲氧基喹啉-2,4-二甲酸二甲基酯。
[0515] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=3.95(s, 6H), 4.00(s, 3H), 7.60(dd, 1H), 8.13-8.20(m, 2H), 8.48(s, 1H)。
[0516] 步骤3∶类似于中间体2A)的步骤3),我们使用2.65 g(9.63 mmol)中间体46A)的步骤2)的6-甲
氧基喹啉-2,4-二甲酸二甲基酯,得到1.45 g(55%)2-氨甲酰基-6-甲氧基喹啉-4-甲酸甲
酯。
[0517] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=3.97(s, 3H), 4.03(s, 3H), 7.62(dd, 1H), 7.82(br. s., 1H), 8.14(d, 1H), 8.18(d, 1H), 8.30(br. s., 1H), 8.56(s, 
1H)。
[0518] 步骤4∶类似于中间体2A)的步骤4),我们使用1.45 g(5.57 mmol)中间体46A)的步骤3)的2-氨
甲酰基-6-甲氧基喹啉-4-甲酸甲酯,得到1.33 g(92%)所需要的标题化合物。
[0519] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=3.93(s, 3H), 7.57(dd, 1H), 7.79(s, 1H), 8.09(d, 1H), 8.25(d, 1H), 8.27(br. s., 1H), 8.51(s, 1H), 13.72(br. s., 
1H), 13.79-13.79(m, 1H)。
[0520] 中间体47A2-氨甲酰基-8-氟喹啉-4-甲酸

步骤1∶
类似于中间体2A)的步骤1),我们使用5.36 g(32.5 mmol)商业购买的7-氟-1H-吲哚-
2,3-二酮,获得4.75 g(60%)8-氟喹啉-2,4-二甲酸。
[0521] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=7.72-7.87(m, 2H), 8.51(s, 1H), 8.59(d, 1H)。
[0522] 步骤2∶类似于中间体2A)的步骤2),我们使用4.70 g(20.0 mmol)中间体47A)的步骤1)的8-氟
喹啉-2,4-二甲酸,得到4.40 g(72%)的8-氟喹啉-2,4-二甲酸二甲基酯。
[0523] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=3.99(s, 3H), 4.02(s, 3H), 7.77-7.92(m, 2H), 8.48-8.57(m, 2H)。
[0524] 步骤3∶类似于中间体2A)的步骤3),我们使用4.40 g(16.7 mmol)中间体47A)的步骤2)的8-氟
喹啉-2,4-二甲酸二甲基酯,获得3.90 g(85%)2-氨甲酰基-8-氟喹啉-4-甲酸甲酯。
[0525] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=4.03(s, 3H), 7.74-7.92(m, 2H), 8.00(br. s., 1H), 8.24(s, 1H), 8.53(d, 1H), 8.61(s, 1H)。
[0526] 步骤4∶类似于中间体2A)的步骤4),我们使用500 mg(2.01 mmol)中间体47A)的步骤3)的2-氨
甲酰基-8-氟喹啉-4-甲酸甲酯,得到190 mg(40%)所需要的标题化合物。
[0527] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=7.71-7.85(m, 2H), 7.96(br. s., 1H), 8.20(s, 1H), 8.53-8.62(m, 2H)。
[0528] 中间体48A2-氨甲酰基-7-氯喹啉-4-甲酸

步骤1∶
类似于中间体2A)的步骤1),我们使用4.0 g(22.0 mmol)商业购买的6-氯-1H-吲哚-2,
3-二酮,获得6.61 g(119%)粗品7-氯喹啉-2,4-二甲酸,其不用进一步纯化,直接使用。
[0529] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=7.88(dd, 1H), 8.29(d, 1H), 8.47(s, 1H), 8.84(d, 1H)。
[0530] 步骤2∶类似于中间体2A)的步骤2),我们使用7.5 g(29.8 mmol)中间体48A)的步骤1)的7-氯
喹啉-2,4-二甲酸,得到4.60 g(55%)的7-氯喹啉-2,4-二甲酸二甲基酯。
[0531] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=3.98(s, 3H), 4.01(s, 3H), 7.92(dd, 1H), 8.35(d, 1H), 8.47(s, 1H), 8.75(d, 1H)。
[0532] 步骤3∶类似于中间体2A)的步骤3),我们使用4.50 g(16.1 mmol)中间体48A)的步骤2)的7-氟
喹啉-2,4-二甲酸二甲基酯,得到3.72 g(83%)2-氨甲酰基-7-氯喹啉-4-甲酸甲酯。
[0533] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=4.00(s, 3H), 7.89(dd, 1H), 7.97(br. s., 1H), 8.23(d, 1H), 8.38(br. s., 1H), 8.53(s, 1H), 8.75(d, 1H)。
[0534] 步骤4∶类似于中间体2A)的步骤4),我们使用400 mg(1.51 mmol)中间体48A)的步骤3)的2-氨
甲酰基-7-氯喹啉-4-甲酸甲酯,得到363 mg(86%)所需要的标题化合物。
[0535] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=7.65(dd, 1H), 7.75(br. s., 1H), 8.06(d, 1H), 8.18(s, 1H), 8.22(br. s., 1H), 8.86(d, 1H)。
[0536] 中间体49A2-氨甲酰基-6-氯-8-氟喹啉-4-甲酸

步骤1∶
类似于中间体2A)的步骤1),我们使用2.5 g(12.5 mmol)商业购买的5-氯-7-氟-1H-吲
哚-2,3-二酮,获得590 mg(17%)6-氯-8-氟喹啉-2,4-二甲酸。
[0537] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=7.99(dd, 1H), 8.56(s, 1H), 8.74-8.77(m, 1H)。
[0538] 步骤2∶类似于中间体2A)的步骤2),我们使用590 mg(2.19 mmol)中间体49A)的步骤1)的6-
氯-8-氟喹啉-2,4-二甲酸,获得550 mg(76%)6-氯-8-氟喹啉-2,4-二甲酸二甲基酯。
[0539] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=3.99(s, 3H), 4.02(s, 3H), 8.06(dd, 1H), 8.57-8.62(m, 2H)。
[0540] 步骤3∶类似于中间体2A)的步骤3),我们使用550 mg(1.85 mmol)中间体49A)的步骤2)的6-
氯-8-氟喹啉-2,4-二甲酸二甲基酯,获得480 mg(83%)2-氨甲酰基-6-氯-8-氟喹啉-4-甲酸
甲酯。
[0541] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=4.01(s, 3H), 7.98-8.07(m, 2H), 8.23(br. s., 1H), 8.60-8.62(m, 1H), 8.63(s, 1H)。
[0542] 步骤4∶类似于中间体2A)的步骤4),我们使用480 mg(1.70 mmol)中间体49A)的步骤3)的2-氨
甲酰基-6-氯-8-氟喹啉-4-甲酸甲酯,得到430 mg(85%)所需要的标题化合物。
[0543] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=7.93-8.01(m, 2H), 8.19(br. s., 1H), 8.60(s, 1H), 8.73-8.76(m, 1H)。
[0544] 中间体50A2-氨甲酰基-7-氟-6-甲基喹啉-4-甲酸

步骤1∶
类似于中间体2A)的步骤1),我们使用18.0 g(100 mmol)商业购买的6-氟-5-甲基-1H-
吲哚-2,3-二酮([CAS-No. 749240-55-9],例如,Fluorochem),获得8.55 g(33%)7-氟-6-甲基喹啉-2,4-二甲酸。
[0545] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.51(s, 3H), 7.95(d, 1H), 8.41(s, 1H), 8.72(d, 1H)。
[0546] 步骤2∶类似于中间体2A)的步骤2),我们使用8.55 g(34.3 mmol)中间体50A)的步骤1)的7-
氟-6-甲基喹啉-2,4-二甲酸,得到6.9 g(69%)的7-氟-6-甲基喹啉-2,4-二甲酸二甲基酯。
[0547] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.51(s, 3H), 3.98(s, 3H), 4.02(s, 3H), 7.99(d, 1H), 8.40(s, 1H), 8.61(d, 1H)。
[0548] 步骤3∶类似于中间体2A)的步骤3),我们使用6.93 g(25.0 mmol)中间体50A)的步骤2)的7-
氟-6-甲基喹啉-2,4-二甲酸二甲基酯,得到4.86 g(72%)2-氨甲酰基-7-氟-6-甲基喹啉-4-
甲酸甲酯。
[0549] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.50(s, 3H), 4.00(s, 3H), 7.85(d, 1H), 7.89(br. s., 1H), 8.31(br. s., 1H), 8.45(s, 1H), 8.60(d, 1H)。
[0550] 步骤4∶类似于中间体2A)的步骤4),我们使用1.50 g(5.72 mmol)中间体50A)的步骤3)的2-氨
甲酰基-7-氟-6-甲基喹啉-4-甲酸甲酯,得到1.34 g(90%)所需要的标题化合物。
[0551] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.51(s, 3H), 7.85(d, 1H), 7.89(br. s., 1H), 8.32(br. s., 1H), 8.45(s, 1H), 8.71(d, 1H), 13.94(br. s., 1H)。
[0552] 中间体51A6-氟-2-甲氧基喹啉-4-甲酸

按照2004的US6699879所描述的方法,从商业购买的6-氟-2-羟基喹啉-4-甲酸([607-
40-9],例如,ABCR)起始,制备标题化合物。
[0553] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=4.01(s, 3H), 7.49(s, 1H), 7.64(td, 1H), 7.91(dd, 1H), 8.34(dd, 1H), 14.00(br. s., 1H)。
[0554] 中间体52A2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-7-氟喹啉-4-甲酸

步骤1∶
向500 mg(1.90 mmol)中间体37A)的步骤2)的7-氟喹啉-2,4-二甲酸二甲基酯的10 mL
甲醇溶液中加入0.26 mL(3.80 mmol)氮杂环丁烷。将该反应混合物在24℃下搅拌14小时。
过滤分离所形成的固体,并干燥。使用该方法,我们获得390 mg(69%)所需要的2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-7-氟喹啉-4-甲酸甲酯。
[0555] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.30-2.40(m, 2H), 4.02(s, 3H), 4.16(dd, 2H), 4.77(t, 2H), 7.81(ddd, 1H), 7.97(dd, 1H), 8.40(s, 1H), 8.79(dd, 
1H)。
[0556] 步骤2∶类似于中间体2A)的步骤4),我们使用390 mg(1.35 mmol)中间体52A)的步骤1)的2-
(氮杂环丁烷-1-基羰基)-7-氟喹啉-4-甲酸甲酯,获得210 mg(42%)所需要的标题化合物。
[0557] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.34(quin, 2H), 4.16(t, 2H), 4.76(t, 2H), 7.76(ddd, 1H), 7.93(dd, 1H), 8.35(s, 1H), 8.87(dd, 1H), 14.07(br. s., 
1H)。
[0558] 中间体53A7-氟-2-[(3-羟丙基)氨基甲酰基]喹啉-4-甲酸

步骤1∶
向500 mg(1.90 mmol)中间体37A)的步骤2)的7-氟喹啉-2,4-二甲酸二甲基酯的10 mL
甲醇溶液中加入0.29 mL(3.80 mmol)3-氨基丙-1-醇。将该反应混合物在24℃下搅拌14小
时,而后蒸干。得到的目标物质7-氟-2-[(3-羟丙基)氨基甲酰基]喹啉-4-甲酸甲酯和相应
的双酰胺的混合物(850 mg)不用任何更进一步纯化,直接用于下一步。
[0559] 步骤2∶类似于中间体2A)的步骤4),我们使用850 mg中间体53A)的步骤1)的7-氟-2-[(3-羟丙
基)氨基甲酰基]喹啉-4-甲酸甲酯和相应的双酰胺混合物,获得190 mg包括所需要的标题
化合物的粗品。
[0560] 中间体54A7-氟-2-{[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基甲酰基}喹啉-4-甲酸

步骤1∶
向500 mg(1.90 mmol)中间体37A)的步骤2)的7-氟喹啉-2,4-二甲酸二甲基酯的10 mL
甲醇溶液中加入0.50 mL(3.80 mmol)2-(吗啉-4-基)乙胺。将该反应混合物在24℃下搅拌3
天,而后蒸干。得到的目标物质7-氟-2-{[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基甲酰基}喹啉-4-甲酸甲酯和相应的双酰胺的混合物(800 mg)不用任何更进一步纯化,直接用于下一步。
[0561] 步骤2∶类似于中间体2A)的步骤4),我们使用800 mg中间体54A)的步骤1)的7-氟-2-{[2-(吗
啉-4-基)乙基]氨基甲酰基}喹啉-4-甲酸甲酯和相应的双酰胺的混合物,获得250 mg原料,其中包括所需要的标题化合物。
[0562] 中间体55A2-氨甲酰基-6-[(2-甲氧基乙基)氨基]喹啉-4-甲酸

步骤1∶
向3.00 g(9.71 mmol)中间体2A)的步骤3)的6-溴-2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸甲酯的
60 mL甲苯溶液中加入2.49 g(10.2 mmol)二(4-甲氧基苯基)甲醇和185 mg(0.97 mmol)对
甲苯磺酸,使用分水器,将该混合物加热至回流,保持5小时。冷却后,用乙酸乙酯稀释该反应混合物,用水、碳酸氢钠水溶液、盐水提取有机相,用硫酸钠干燥,过滤后,蒸干。通过Biotage色谱系统纯化粗品(50 g snap KP-Sil柱,己烷/0-100%乙酸乙酯),获得2.47 g
(41%)2-{[二(4-甲氧基苯基)甲基]氨基甲酰基}-6-溴喹啉-4-甲酸甲酯目标化合物。
[0563] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=3.72(s, 6H), 4.00(s, 3H), 6.31-6.35(m, 1H), 6.88-6.93(m, 4H), 7.28-7.34(m, 4H), 8.08(dd, 1H), 8.21(d, 1H), 8.54
(s, 1H), 8.95(d, 1H), 9.38-9.43(m, 1H)。
[0564] 步骤2∶将500 mg(0.93 mmol)17.2 g(90.0 mmol)中间体55A)的步骤1)的2-{[二(4-甲氧基苯
基)甲基]氨基甲酰基}-6-溴喹啉-4-甲酸甲酯、84.2 mg(1.12 mmol)2-甲氧基乙胺、85.5 
mg(0.093 mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、108 mg(0.187 mmol)氧杂蒽和669 mg(2.06 
mmol)碳酸铯的5.4 mL二噁烷悬浮液加热到80℃,保持3小时。冷却至室温后,用乙酸乙酯稀释该混合物,然后,用浓氯化铵水溶液提取有机相,用硫酸钠干燥,过滤后,蒸干。通过
Biotage色谱系统纯化残余物(25 g snap KP-Sil柱,己烷/0-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙
酯/0-25%甲醇),获得425 mg(69%)目标化合物2-{[二(4-甲氧基苯基)甲基]氨基甲酰基}-
6-[(2-甲氧基乙基)氨基]喹啉-4-甲酸甲酯。
[0565] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=3.31(s, 3H), 3.34(q, 2H), 3.58(t, 2H), 3.72(s, 6H), 3.95(s, 3H), 6.28(d, 1H), 6.88-6.93(m, 4H), 6.95(t, 1H), 
7.25-7.31(m, 4H), 7.40(dd, 1H), 7.60(d, 1H), 7.91(d, 1H), 8.38(s, 1H), 9.01
(d, 1H)。
[0566] 步骤3∶向425 mg(0.80 mmol)中间体55A)的步骤2)的2-{[二(4-甲氧基苯基)甲基]氨基甲酰
基}-6-[(2-甲氧基乙基)氨基]喹啉-4-甲酸甲酯的10 mL二氯甲烷溶液中加入0.33 mL
(4.32 mmol)三氟乙酸和0.64 mL(4.01 mmol)三乙基甲硅烷,而后,将该混合物加热到40
℃,保持14小时。再加入0.64 mL(4.01 mmol)三乙基甲硅烷和0.5 mL三氟乙酸,并加热至40℃,保持14小时。再加入0.38 mL(2.41 mmol)三乙基甲硅烷和0.2 mL三氟乙酸,并加热至45℃,保持14小时。冷却至室温后,蒸干该混合物,并通过Biotage色谱系统纯化残余物(10 g snap KP-Sil柱,己烷/0-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-80%甲醇),获得196 mg(81%)目标化合物2-氨甲酰基-6-[(2-甲氧基乙基)氨基]喹啉-4-甲酸甲酯。
[0567] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=3.31(s, 3H), 3.34(q, 4H), 3.59(t, 2H), 3.95(s, 3H), 6.88-6.95(m, 1H), 7.41(dd, 1H), 7.59-7.63(m, 2H), 7.86(d, 
1H), 8.08(br. s., 1H), 8.40(s, 1H)。
[0568] 步骤4∶类似于中间体2A)的步骤4),我们使用196 mg(0.65 mmol)中间体55A)的步骤3)的2-氨
甲酰基-6-[(2-甲氧基乙基)氨基]喹啉-4-甲酸甲酯,获得71 mg(36%)所需要的标题化合
物。
[0569] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=3.31(s, 3H), 3.33(t, 2H), 3.58(t, 2H), 7.39(dd, 1H), 7.58(br. s., 1H), 7.67(d, 1H), 7.85(d, 1H), 8.06(br. s., 
1H), 8.38(s, 1H)。
[0570] 中间体56A2-氨甲酰基-6-(哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸

步骤1∶
类似于中间体55A)的步骤2),我们使用196 mg(0.65 mmol)中间体55A)的步骤1)的2-
{[二(4-甲氧基苯基)甲基]氨基甲酰基}-6-溴喹啉-4-甲酸甲酯和70.5 mg(0.83 mmol)哌
啶,获得260 mg(70%)目标化合物2-{[二(4-甲氧基苯基)甲基]氨基甲酰基}-6-(哌啶-1-
基)喹啉-4-甲酸甲酯。
[0571] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.59-1.72(m, 6H), 3.42-3.48(m, 4H), 3.74(s, 6H), 3.98(s, 3H), 6.31(d, 1H), 6.89-6.96(m, 4H), 7.31(d, 4H), 7.77-
7.82(m, 1H), 7.99(d, 1H), 8.04(d, 1H), 8.44(s, 1H), 9.14(d, 1H)。
[0572] 步骤2∶类似于中间体55A)的步骤3),我们使用260 mg(0.48 mmol)中间体56A)的步骤1)的2-
{[二(4-甲氧基苯基)甲基]氨基甲酰基}-6-(哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯,获得72 mg
(34%)目标化合物2-氨甲酰基-6-(哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯。
[0573] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.58-1.72(m, 6H), 3.39-3.47(m, 4H), 3.97(s, 3H), 7.68(br. s., 1H), 7.78(dd, 1H), 7.94-8.00(m, 2H), 8.15(br. s., 
1H), 8.44(s, 1H)。
[0574] 步骤3∶类似于中间体2A)的步骤4),我们使用72 mg(0.23 mmol)中间体56A)的步骤3)的2-氨
甲酰基-6-(哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯,获得24 mg(35%)所需要的标题化合物。
[0575] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.55-1.74(m, 6H), 3.34-3.46(m, 4H), 7.68(br. s., 1H), 7.77(d, 1H), 7.96(d, 1H), 8.06(br. s., 1H), 8.15(br. s., 
1H), 8.43(s, 1H), 13.65(br. s., 1H)。
[0576] 中间体57A2-氨磺酰基喹啉-4-甲酸

该化合物可以如下制备:从商业购买的2,4-二溴喹啉起始,通过与亚硫酸钠反应,获得
4-溴喹啉-2-磺酸(类似于US 2008/45568,Chemische Berichte 1920,vol 53,p1021)。随后,与亚硫酰氯反应,而后与氨反应,可以获得4-溴喹啉-2-磺酰胺。最后,在甲醇中,在作为催化剂系统的醋酸钯(II)/1,3-二-(二苯基膦基)-丙烷/三乙胺的存在下,使用六羰基钼进
行羰基化反应,而后,引入的甲酯与氢氧化钠进行皂化反应,可以提供标题化合物。
[0577] 中间体58A2-(甲基氨磺酰基)喹啉-4-甲酸

类似于2-氨磺酰基喹啉-4-甲酸(中间体57A)的说明,使用甲胺代替氨,可以得到标题
化合物。
[0578] 中间体59A2-(二甲氨磺酰基)喹啉-4-甲酸

类似于2-氨磺酰基喹啉-4-甲酸(中间体57A)的说明,使用二甲胺代替氨,可以得到标
题化合物。
[0579] 中间体60A2-[(甲磺酰基)氨基甲酰基]喹啉-4-甲酸

步骤1∶
在-60和-30℃之间,向500 mg(2.17 mmol)2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸甲酯(中间体4A
的步骤2)的8.1 mL THF溶液中加入8.7 mL 1M二(三甲基甲硅烷基胺基)锂溶液(类似于WO 
2012/7877)。搅拌30分钟之后,在-60℃,加入0.67 mL(8.69 mmol)甲磺酸氯,并在-60℃下搅拌2小时。将该反应混合物倒入水中。用乙酸乙酯提取水相三次。然后,真空蒸干水相,而后,在甲醇和二氯甲烷(比例1:1)的混合物中搅拌。然后,将该有机相蒸发吸附在Isolute® HM-N(Biotage)上,并通过Biotage色谱系统纯化(25 g snap KP-Sil柱,己烷/80-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-100%甲醇),获得320 mg(41%)2-[(甲磺酰基)氨基甲酰基]喹啉-4-
甲酸甲酯。
[0580] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=3.15(s, 3H), 4.03(s, 3H), 7.83(ddd, 1H), 7.90-7.96(m, 1H), 8.27(d, 1H), 8.53(s, 1H), 8.70(d, 1H), 12.14(br. s., 
1H)。
[0581] 步骤2∶类似于中间体2A)的步骤4),我们使用320 mg(1.04 mmol)中间体60A)的步骤1)的2-
[(甲磺酰基)氨基甲酰基]喹啉-4-甲酸甲酯,获得120 mg(35%)所需要的标题化合物。
[0582] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=3.43(s, 3H), 7.89(ddd, 1H), 7.98(ddd, 1H), 8.31(dd, 1H), 8.45(s, 1H), 8.80(dd, 1H)。
[0583] 中间体1B1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑

将150 mg(1.06 mmol)3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑(CAS-No.14531-55-6)溶于5 mL乙
腈中,并加入158 µl(1.28 mmol)1-(溴甲基)-4-氟苯和416 mg(1.28 mmol)碳酸铯。将该悬浮液在60℃下搅拌2小时。然后,过滤该反应混合物,蒸发滤液,并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离各层,并将水层用乙酸乙酯进一步提取两次。将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发,干燥之后,获得259 mg(1.04 mmol,98%)所需要的标题化合物。
[0584] 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ(ppm)=2.55(s, 3 H), 2.58(s, 3 H), 5.23(s, 2 H), 7.05(m, 2 H), 7.13-7.19(m, 2 H)。
[0585] 中间体2B1-(3-氟苄基)-3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑

类似于中间体1B,在60℃,将400 mg(2.83 mmol)3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑与417 µ
l(3.40 mmol)1-(溴甲基)-3-氟苯和1.11 g(3.40 mmol)碳酸铯在10 mL乙腈中加热2小时。
然后,过滤该反应混合物,蒸发滤液,将残余物溶于二氯甲烷中,并蒸发吸附在Isolute® HM-N(Biotage)上。将吸附物在己烷预平衡的Biotage SNAP柱(25 g;KP-Sil)上进行分离,并通过硅胶柱色谱纯化(溶剂∶己烷/0-40%乙酸乙酯),获得682 mg(2.74 mmol,97%)所需要的标题化合物。
[0586] 方法1∶Rt=1.21 minMS(ESIpos):m/z=250(M+H)+
中间体3B
1-(2-氟苄基)-3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑

类似于中间体1B,在60℃,将200 mg(1.42 mmol)3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑与205 µ
l(1.70 mmol)1-(溴甲基)-2-氟苯和554 mg(1.70 mmol)碳酸铯在5 mL乙腈中加热2小时。
然后,过滤该反应混合物,蒸发滤液,将残余物溶于二氯甲烷中,并蒸发吸附在Isolute® HM-N(Biotage)上。将吸附物在己烷预平衡的Biotage SNAP柱(25 g;KP-Sil)上进行分离,并通过硅胶柱色谱纯化(溶剂∶己烷/0-40%乙酸乙酯),获得336 mg(1.35 mmol,95%)所需要的标题化合物。
[0587] 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ(ppm)=2.54(s, 3 H)2.62(s, 3 H)5.31(s, 2 H)7.01-7.20(m, 3 H)7.28-7.41(m, 1 H)。
[0588] 中间体4B1-(3,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑

类似于中间体1B,在60℃,将400 mg(2.83 mmol)3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑与435 µ
l(3.40 mmol)4-(溴甲基)-1,2-二氟代苯和1.11 g(3.40 mmol)碳酸铯在10 mL乙腈中加热
2小时。然后,过滤该反应混合物,蒸发滤液,干燥之后,获得726 mg(2.72 mmol,96%)所需要的标题化合物。
[0589] 方法1∶Rt=1.23 min+
MS(ESIpos):m/z=268(M+H)。
[0590] 中间体5B1-(2,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑

类似于中间体1B,在60℃,将400 mg(2.83 mmol)3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑与436 µ
l(3.40 mmol)1-(溴甲基)-2,4-二氟代苯和1.11 g(3.40 mmol)碳酸铯在10 mL乙腈中加热
2小时。然后,过滤该反应混合物,蒸发滤液,干燥之后,获得716 mg(2.68 mmol,95%)所需要的标题化合物。
[0591] 方法1∶Rt=1.23 minMS(ESIpos):m/z=268(M+H)+。
[0592] 中间体6B1-(2,6-二氟苄基)-3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑

类似于中间体1B,在60℃,将400 mg(2.83 mmol)3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑与436 µ
l(3.40 mmol)2-(溴甲基)-1,3-二氟代苯和1.11 g(3.40 mmol)碳酸铯在10 mL乙腈中加热
2小时。然后,过滤该反应混合物,蒸发滤液,干燥之后,获得719 mg(2.69 mmol,95%)所需要的标题化合物。
[0593] 方法1∶Rt=1.19 minMS(ESIpos):m/z=268(M+H)+。
[0594] 中间体7B3,5-二甲基-4-硝基-1-(2,4,6-三氟苄基)-1H-吡唑

类似于中间体1B,在60℃,将400 mg(2.83 mmol)3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑与446 µ
l(3.40 mmol)2-(溴甲基)-1,3,5-三氟苯和1.11 g(3.40 mmol)碳酸铯在10 mL乙腈中加热
2小时。然后,过滤该反应混合物,蒸发滤液,干燥之后,获得708 mg(2.48 mmol,88%)所需要的标题化合物。
[0595] 方法1∶Rt=1.18 min+
MS(ESIpos):m/z=286(M+H)。
[0596] 中间体8B4-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]苄腈

类似于中间体1B,使6.0 g(42.5 mmol)3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑与10.0 g(51.0 
mmol)4-(溴甲基)-苄腈反应,通过Biotage色谱系统(100g snap KP-Sil柱,己烷/30-100%
乙酸乙酯)纯化粗品之后,得到9.56 g(88%)所需要的标题化合物。
[0597] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.40(s, 3H), 2.56(s, 3H), 5.48(s, 2H), 7.35(d, 2H), 7.82(d, 2H)。
[0598] 中间体9B3-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]苄腈

类似于中间体1B,在60℃,将400 mg(2.83 mmol)3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑与666 
mg(3.40 mmol)3-(溴甲基)-苄腈和1.11 g(3.40 mmol)碳酸铯在10 mL乙腈中加热2小时。
然后,过滤该反应混合物,蒸发滤液,将残余物溶于二氯甲烷中,并蒸发吸附在Isolute® HM-N(Biotage)上。将吸附物在己烷预平衡的Biotage SNAP柱(25 g;KP-Sil)上进行分离,并通过硅胶柱色谱纯化(溶剂∶己烷/0-50%乙酸乙酯),干燥之后,获得705 mg(2.75 mmol,
97%)所需要的标题化合物。
[0599] 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ(ppm)=2.56(s, 3 H), 2.59(s, 3 H), 5.29(s, 2 H), 7.40(d, 1 H), 7.44-7.53(m, 2 H), 7.64(d, 1 H)。
[0600] 中间体10B2-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]苄腈

类似于中间体1B),使1.5 g(10.6 mmol)3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑与2.5 g(12.8 
mmol)2-(溴甲基)-苄腈反应,通过Biotage色谱系统(50g snap KP-Sil柱,己烷/15-100%乙酸乙酯)纯化粗品之后,得到2.48 g(89%)所需要的标题化合物。
[0601] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.37(s, 3H), 2.64(s, 3H), 5.53(s, 2H), 7.22(d, 1H), 7.49-7.57(m, 1H), 7.69(td, 1H), 7.89(dd, 1H)。
[0602] 中间体11B1-(4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑

类似于中间体1B),使1.5 g(10.6 mmol)3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑与2.56 g(12.8 
mmol)1-(溴甲基)-4-甲氧基苯反应,通过Biotage色谱系统(50g snap KP-Sil柱,己烷/30-
100%乙酸乙酯)纯化粗品之后,得到2.41 g(85%)所需要的标题化合物。
[0603] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.39(s, 3H), 2.57(s, 3H), 3.72(s, 3H), 5.26(s, 2H), 6.87-6.93(m, 2H), 7.14-7.20(m, 2H)。
[0604] 中间体12B1-(3-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑

类似于中间体1B,在60℃,将200 mg(1.42 mmol)3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑与341 
mg(1.70 mmol)1-(溴甲基)-3-甲氧基苯和554 mg(1.70 mmol)碳酸铯在10 mL乙腈中加热2
小时。然后,过滤该反应混合物,蒸发滤液,将残余物溶于二氯甲烷中,并蒸发吸附在
Isolute® HM-N(Biotage)上。将吸附物在己烷预平衡的Biotage SNAP柱(25 g;KP-Sil)上
进行分离,并通过硅胶柱色谱纯化(溶剂∶己烷/0-50%乙酸乙酯),干燥之后,获得368 mg
(1.41 mmol,99%)所需要的标题化合物。
[0605] 方法1∶Rt=1.19 minMS(ESIpos):m/z=262(M+H)+。
[0606] 中间体13B3,5-二甲基-1-(4-甲基苄基)-4-硝基-1H-吡唑

类似于中间体1B,在60℃,将400 mg(2.83 mmol)3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑与629 
mg(3.40 mmol)1-(溴甲基)-4-甲苯和1.11 g(3.40 mmol)碳酸铯在10 mL乙腈中加热2小
时。然后,过滤该反应混合物,蒸发滤液,干燥之后,获得686 mg(2.54 mmol,90%)所需要的标题化合物。
[0607] 方法1∶Rt=1.28 minMS(ESIpos):m/z=246(M+H)+。
[0608] 中间体14B3,5-二甲基-1-(3-甲基苄基)-4-硝基-1H-吡唑

类似于中间体1B,在60℃,将400 mg(2.83 mmol)3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑与629 
mg(3.40 mmol)1-(溴甲基)-3-甲苯和1.11 g(3.40 mmol)碳酸铯在10 mL乙腈中加热2小
时。然后,过滤该反应混合物,蒸发滤液,干燥之后,获得681 mg(2.50 mmol,88%)所需要的标题化合物。
[0609] 方法1:Rt=1.27 minMS(ESIpos):m/z=246(M+H)+。
[0610] 中间体15B3,5-二甲基-1-(2-甲基苄基)-4-硝基-1H-吡唑

类似于中间体1B,在60℃,将400 mg(2.83 mmol)3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑与629 
mg(3.40 mmol)1-(溴甲基)-2-甲苯和1.11 g(3.40 mmol)碳酸铯在10 mL乙腈中加热2小
时。然后,过滤该反应混合物,蒸发滤液,干燥之后,获得695 mg(2.47 mmol,87%)所需要的标题化合物。
[0611] 方法1:Rt=1.26 minMS(ESIpos):m/z=246(M+H)+。
[0612] 中间体16B4-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶

类似于中间体1B),使1.5 g(10.6 mmol)3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑与3.23 g(12.8 
mmol)4-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐反应,通过Biotage色谱系统(25g snap KP-Sil柱,己烷/0-
100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-45%甲醇)纯化粗品之后,得到1.576 g(62%)所需要的标题化合物。
[0613] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.41(s, 3H), 2.56(s, 3H), 5.44(s, 2H), 7.08-7.15(m, 2H), 8.49-8.56(m, 2H)。
[0614] 中间体17B3-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶

类似于中间体1B),使1.8 g(12.8 mmol)3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑与3.87 g(15.3 
mmol)3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐反应,通过Biotage色谱系统(50g snap KP-Sil柱,己烷/0-
100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-45%甲醇)纯化粗品之后,得到2.24 g(68%)所需要的标题
化合物。
[0615] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.38(s, 3H), 2.62(s, 3H), 5.41(s, 2H), 7.38(dd, 1H), 7.61(dt, 1H), 8.48-8.53(m, 2H)。
[0616] 中间体18B2-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶

类似于中间体1B,在60℃,将300 mg(2.13 mmol)3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑与645 
mg(2.55 mmol)2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐和1.52 g(4.68 mmol)碳酸铯在10 mL乙腈中加热
2小时。然后,过滤该反应混合物,蒸发滤液,将残余物溶于二氯甲烷中,并蒸发吸附在
Isolute® HM-N(Biotage)上。将吸附物在己烷预平衡的Biotage SNAP柱(25 g;KP-Sil)上
进行分离,并通过硅胶柱色谱纯化(溶剂∶己烷/0-75%乙酸乙酯),干燥之后,获得467 mg
(2.01 mmol,95%)所需要的标题化合物。
[0617] 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ(ppm)=2.55(s, 3 H), 2.64(s, 3 H), 5.38(s, 2 H), 7.08(d, 1 H), 7.21-7.26(m, 1 H), 7.69(td, 1 H), 8.58(d, 1 H)。
[0618] 中间体19B3,5-二甲基-4-硝基-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吡唑

类似于中间体1B,在60℃,将400 mg(2.83 mmol)3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑与544µl
(3.40 mmol)1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯和1.11 g(3.40 mmol)碳酸铯在10 mL乙腈中
加热2小时。然后,过滤该反应混合物,蒸发滤液,干燥之后,获得891 mg(2.83 mmol,99%)所需要的标题化合物。
[0619] 方法1:Rt=1.35 minMS(ESIpos):m/z=316(M+H)+。
[0620] 中间体20B3,5-二甲基-4-硝基-1-[3-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吡唑

类似于中间体1B,在60℃,将400 mg(2.83 mmol)3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑与551µl
(3.40 mmol)1-(溴甲基)-3-(三氟甲氧基)苯和1.11 g(3.40 mmol)碳酸铯在10 mL乙腈中
加热2小时。然后,过滤该反应混合物,蒸发滤液,干燥之后,获得890 mg(2.31 mmol,82%)所需要的标题化合物。
[0621] 方法1:Rt=1.35 min+
MS(ESIpos):m/z=316(M+H)。
[0622] 中间体21B3,5-二甲基-4-硝基-1-[2-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吡唑

类似于中间体1B,在60℃,将400 mg(2.83 mmol)3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑与548µl
(3.40 mmol)1-(溴甲基)-2-(三氟甲氧基)苯和1.11 g(3.40 mmol)碳酸铯在10 mL乙腈中
加热2小时。然后,过滤该反应混合物,蒸发滤液,干燥之后,获得893 mg(2.83 mmol,99%)所需要的标题化合物。
[0623] 方法1:Rt=1.35 minMS(ESIpos):m/z=316(M+H)+。
[0624] 中间体22B3,5-二甲基-4-硝基-1-[4-(三氟甲基)苄基]-1H-吡唑

类似于中间体1B,在60℃,将400 mg(2.83 mmol)3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑与813mg
(3.40 mmol)1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯和1.10 g(3.40 mmol)碳酸铯在10 mL乙腈中加
热2小时。然后,过滤该反应混合物,蒸发滤液,将残余物溶于二氯甲烷中,并蒸发吸附在Isolute® HM-N(Biotage)上。将吸附物在己烷预平衡的Biotage SNAP柱(25 g;KP-Sil)上
进行分离,并通过硅胶柱色谱纯化(溶剂∶己烷-乙酸乙酯),干燥之后,获得790 mg(2.64 mmol,93%)所需要的标题化合物。
[0625] 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ(ppm)=2.53-2.57(m, 3 H), 2.58(s, 3 H), 5.33(s, 2 H), 7.27(d, 2 H), 7.63(d, 2 H)。
[0626] 中间体23B1-(3,4-二氟苄基)-5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑

类似于中间体1B),使1.2 g(6.15 mmol)5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑与
1.53 g(7.38 mmol)4-(溴甲基)-1,2-二氟代苯反应,通过Biotage色谱系统(25g snap KP-
Sil柱,己烷/0-70%乙酸乙酯)纯化粗品之后,得到1.76 g(85%)所需要的标题化合物。
[0627] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.65(s, 3H), 5.53(s, 2H), 7.12(ddd, 1H), 7.38(ddd, 1H), 7.45(dt, 1H)。
[0628] 中间体24B1-(2,4-二氟苄基)-5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑

类似于中间体1B),使1.2 g(6.15 mmol)5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑与
1.53 g(7.38 mmol)1-(溴甲基)-2,4-二氟代苯反应,通过Biotage色谱系统(25g snap KP-
Sil柱,己烷/0-70%乙酸乙酯)纯化粗品之后,得到1.73 g(83%)所需要的标题化合物。
[0629] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.68(s, 3H), 5.54(s, 2H), 7.12(tdd, 1H), 7.27-7.44(m, 2H)。
[0630] 中间体25B1-(4-氟苄基)-5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑

类似于中间体1B),使3.51 g(18.0 mmol)5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑与
4.08 g(21.6 mmol)1-(溴甲基)-4-氟苯反应,通过Biotage色谱系统(25g snap KP-Sil柱,己烷/0-70%乙酸乙酯)纯化粗品之后,得到4.21 g(73%)所需要的标题化合物。
[0631] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.66(s, 3H), 5.53(s, 2H), 7.17-7.24(m, 2H), 7.30-7.37(m, 2H)。
[0632] 中间体26B4-{[5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苄腈

类似于中间体1B),使4.30 g(22.0 mmol)5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑与
5.19 g(26.5 mmol)4-(溴甲基)苄腈反应,通过Biotage色谱系统(100g snap KP-Sil柱,己烷/0-70%乙酸乙酯)纯化粗品之后,得到6.30 g(88%)所需要的标题化合物。
[0633] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.63(s, 3H), 5.67(s, 2H), 7.38-7.44(m, 2H), 7.83-7.88(m, 2H)。
[0634] 中间体27B1-(4-氯苄基)-3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑

类似于中间体1B),使1.72 g(12.2 mmol)3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑与3.00 g(14.6 
mmol)1-(溴甲基)-4-氯苯反应,通过Biotage色谱系统(50g snap KP-Sil柱,己烷/0-100%
乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-45%甲醇)纯化粗品之后,得到3.5 g(101%,纯度∶94%)所需要的标题化合物。
[0635] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.39(s, 3H), 2.57(s, 3H), 5.36(s, 2H), 7.18-7.25(m, 2H), 7.38-7.44(m, 2H)。
[0636] 中间体28B1-(3-氯-4-氟苄基)-3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑

类似于中间体1B),使1.58 g(11.2 mmol)3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑与3.00 g(13.4 
mmol)4-(溴甲基)-2-氯-1-氟苯反应,通过Biotage色谱系统(50g snap KP-Sil柱,己烷/0-
100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-45%甲醇)纯化粗品之后,得到3.16 g(85%)所需要的标题
化合物。
[0637] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.39(s, 3H), 2.59(s, 3H), 5.35(s, 2H), 7.21(ddd, 1H), 7.39(t, 1H), 7.49(dd, 1H)。
[0638] 中间体29B5-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶-2-甲腈

类似于中间体1B),使2.98 g(21.1 mmol)3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑与5.00 g(25.4 
mmol)5-(溴甲基)吡啶-2-甲腈反应,通过Biotage色谱系统(100g snap KP-Sil柱,己烷/
20-100%乙酸乙酯)纯化粗品之后,得到3.69 g(64%)所需要的标题化合物。
[0639] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.39(s, 3H), 2.61(s, 3H), 5.53(s, 2H), 7.81(dd, 1H), 8.02(dd, 1H), 8.66(d, 1H)。
[0640] 中间体30B1-苄基-3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑

步骤1∶1-苄基-3,5-二甲基-1H-吡唑
类似于中间体1B,在60℃,将500 mg(5.20 mmol)3,5-二甲基-1H-吡唑与741µl(6.24 
mmol)苄基溴和2.03 g(6.24 mmol)碳酸铯在10 mL乙腈中加热2小时。然后,过滤该反应混
合物,蒸发滤液,将残余物溶于二氯甲烷中,并蒸发吸附在Isolute® HM-N(Biotage)上。将吸附物在己烷预平衡的Biotage SNAP柱(25 g;KP-Sil)上进行分离,并通过硅胶柱色谱纯
化(溶剂∶己烷-乙酸乙酯),干燥之后,获得508 mg(2.73 mmol,52%)1-苄基-3,5-二甲基-
1H-吡唑。
[0641] 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ(ppm)=2.15(s, 3 H), 2.26(s, 3 H), 5.23(s, 2 H), 5.86(s, 1 H), 7.08(d, 2 H), 7.22-7.26(m, 1 H), 7.28-7.35(m, 2 H)。
[0642] 步骤2∶1-苄基-3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑将500 mg(2.68 mmol)1-苄基-3,5-二甲基-1H-吡唑溶于4 mL乙酸酐中,并在0℃,慢慢
地加入200 µl(3.14 mmol)浓硝酸的1 mL乙酸酐溶液。在25℃下继续搅拌24小时。然后,将该反应混合物小心地倒入饱和碳酸氢钠溶液中,并将水层用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有
机层,用硫酸钠干燥,过滤,并蒸发。将残余物溶于二氯甲烷中,并蒸发吸附到Isolute® HM-N(Biotage)上。将吸附物在己烷预平衡的Biotage SNAP柱(25 g;KP-Sil)上进行分离,并通过硅胶柱色谱纯化(溶剂∶己烷-乙酸乙酯),干燥之后,获得610 mg(2.64 mmol,98%)所需要的标题化合物。
[0643] 方法1:Rt=1.18 minMS(ESIpos):m/z=232(M+H)+。
[0644] 中间体31B4-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯

类似于中间体1B),使10.3 g(72.8 mmol)3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑与20.0 g(87.3 
mmol)4-(溴甲基)苯甲酸甲酯反应,随后两次通过Biotage色谱系统(100和50g snap KP-
Sil柱,己烷/0-100%乙酸乙酯)纯化粗品之后,得到18.3 g(82%)所需要的标题化合物。
[0645] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.40(s, 3H), 2.56(s, 3H), 3.83(s, 3H), 5.47(s, 2H), 7.25-7.34(m, 2H), 7.89-7.96(m, 2H)。
[0646] 中间体32B{4-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}乙酸甲酯

类似于中间体1B),使2.42 g(17.1 mmol)3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑与5.00 g(20.6 
mmol)[4-(溴甲基)苯基]乙酸甲酯反应,通过Biotage色谱系统(50g snap KP-Sil柱,己烷/
0-100%乙酸乙酯)纯化粗品之后,得到3.81 g(55%)所需要的标题化合物。
[0647] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.39(s, 3H), 2.58(s, 3H), 3.59(s, 3H), 3.65(s, 2H), 5.33(s, 2H), 7.13-7.17(m, 2H), 7.22-7.26(m, 2H)。
[0648] 中间体33B1-(环己基甲基)-3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑

类似于中间体1B),使3.32 g(23.5 mmol)3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑与5.00 g(28.2 
mmol)(溴甲基)环己烷反应,通过Biotage色谱系统(100g snap KP-Sil柱,己烷/0-100%乙
酸乙酯)纯化粗品之后,得到4.76 g(81%)所需要的标题化合物。
[0649] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=0.89-1.04(m, 2H), 1.06-1.22(m, 3H), 1.50(d, 2H), 1.55-1.69(m, 3H), 1.72-1.85(m, 1H), 2.38(s, 3H), 2.55(s, 3H), 
3.90(d, 2H)。
[0650] 中间体34B1-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑

类似于中间体1B),使1.41 g(9.98 mmol)3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑与2.00 g(12.0 
mmol)2-氯-5-(氯甲基)噻吩反应,通过Biotage色谱系统(25g snap KP-Sil柱,己烷/0-
100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-50%甲醇)纯化粗品之后,得到2.51 g(88%)所需要的标题
化合物。
[0651] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.39(s, 3H), 2.62(s, 3H), 5.49(s, 2H), 6.98-7.01(m, 1H), 7.01-7.04(m, 1H)。
[0652] 中间体35B3,5-二甲基-1-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-4-硝基-1H-吡唑

类似于中间体1B),使0.90 g(6.38 mmol)3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑与1.00 g(7.66 
mmol)3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑反应,通过Biotage色谱系统(25g snap KP-Sil柱,己
烷/0-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-50%甲醇)纯化粗品之后,得到1.28 g(83%)所需要的标题化合物。
[0653] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.37(s, 3H), 2.62(s, 3H), 3.77(s, 3H), 5.24(s, 2H), 6.13(d, 1H), 7.61(d, 1H)。
[0654] 中间体36B2-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]-3-甲基吡啶

类似于中间体1B,在60℃,将200 mg(1.41 mmol)3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑与316 
mg(1.70 mmol)2-(溴甲基)-6-甲基吡啶氢溴酸盐和554 mg(1.70 mmol)碳酸铯在10 mL乙
腈中加热2小时。然后,过滤该反应混合物,蒸发滤液,将残余物溶于二氯甲烷中,并蒸发吸附在Isolute® HM-N(Biotage)上。将吸附物在己烷预平衡的Biotage SNAP柱(25 g;KP-
Sil)上进行分离,并通过硅胶柱色谱纯化(溶剂∶己烷/0-75%乙酸乙酯),干燥之后,获得339 mg(1.38 mmol,97%)所需要的标题化合物。
[0655] 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ(ppm)=2.47-2.60(m, 6 H), 2.64(s, 3 H), 5.34(s, 2 H), 6.78(d, 1 H), 7.09(d, 1 H), 7.55(t, 1 H)。
[0656] 中间体37B3,5-二甲基-1-[4-(甲磺酰基)苄基]-4-硝基-1H-吡唑

类似于中间体1B),使0.66 g(4.67 mmol)3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑与1.40 g(5.62 
mmol)4-(溴甲基)苯基甲基砜反应,通过Biotage色谱系统(25g snap KP-Sil柱,己烷/0-
100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-15%甲醇)纯化粗品之后,得到0.71 g(48%)所需要的标题
化合物。
[0657] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.40(s, 3H), 2.59(s, 3H), 3.19(s, 3H), 5.50(s, 2H), 7.40-7.46(m, 2H), 7.87-7.93(m, 2H)。
[0658] 中间体38B4-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]-2-氟代苄腈

类似于中间体1B),使0.66 g(4.67 mmol)3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑与1.00 g(5.62 
mmol)4-(溴甲基)-2-氟代苄腈反应,通过Biotage色谱系统(25g snap KP-Sil柱,己烷/30-
100%乙酸乙酯)纯化粗品之后,得到1.14 g(86%)所需要的标题化合物。
[0659] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.37(s, 3H), 2.61(s, 3H), 5.49(s, 2H), 7.30(t, 1H), 7.68(dd, 1H), 7.91(dd, 1H)。
[0660] 中间体39B3-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶-2-甲腈

类似于中间体1B),使1.49 g(10.6 mmol)3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑与2.50 g(12.7 
mmol)3-(溴甲基)吡啶-2-甲腈反应,通过Biotage色谱系统(50g snap KP-Sil柱,己烷/0-
100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-15%甲醇)纯化粗品之后,得到2.36 g(82%)所需要的标题
化合物。
[0661] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.37(s, 3H), 2.67(s, 3H), 5.58(s, 2H), 7.71-7.74(m, 2H), 8.71(t, 1H)。
[0662] 中间体40B2-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]烟腈

类似于中间体1B),使1.49 g(10.6 mmol)3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑与2.50 g(12.7 
mmol)2-(溴甲基)烟腈反应,通过Biotage色谱系统(50g snap KP-Sil柱,己烷/0-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-15%甲醇)纯化粗品之后,得到2.16 g(75%)所需要的标题化合物。
[0663] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.36(s, 3H), 2.63(s, 3H), 5.69(s, 2H), 7.57(dd, 1H), 8.38(dd, 1H), 8.75(dd, 1H)。
[0664] 中间体41B4-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺

步骤1∶4-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯甲酸
向1.0 g(3.468 mmol)4-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯(中
间体31B)的10 mL甲醇和1 mL THF溶液中加入2.56 g(63.9 mmol)氢氧化钠的20 mL水溶
液。将该混合物在40℃下加热3小时,冷却至25℃后,蒸发。向残余物中加入10 mL水,而后加入10%硫酸水溶液,达到pH3。过滤分离所得到的固体,干燥,得到890 mg(91%)4-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯甲酸。
[0665] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.40(s, 3H), 2.56(s, 3H), 5.45(s, 2H), 7.28(d, 2H), 7.91(d, 2H), 12.83(br. s., 1H)。
[0666] 步骤2∶4-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺向890 mg(3.23 mmol)中间体41B)的步骤1)制备的酸的10 mL DMSO溶液中加入1.84 g
(4.85 mmol)HATU、0.85 mL N,N-二异丙基乙胺和0.23 mL(3.88 mmol)乙醇胺。将该反应混合物在25℃下搅拌2小时。向该混合物中加入水,而后用30 mL乙酸乙酯提取两次。用盐水洗涤合并的有机相,用硫酸钠干燥,过滤,并蒸发。通过Biotage色谱系统纯化粗品(25g snap KP-Sil柱,己烷/0-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-50%甲醇),得到1.1 g(107%)所需要的、不完全纯的化合物。
[0667] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.40(s, 3H), 2.57(s, 3H), 3.30(q, 2H), 3.48(q, 2H), 4.68(t, 1H), 5.41(s, 2H), 7.25(d, 2H), 7.81(d, 2H), 8.39(t, 
1H)。
[0668] 中间体42B1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑

类似于中间体1B),使1.07 g(7.61 mmol)3,5-氟-4-硝基-1H-吡唑与2.00 g(9.13 
mmol)3-氟-4-甲氧基苄基溴反应,通过Biotage色谱系统(25g snap KP-Sil柱,己烷/0-
100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-25%甲醇)纯化粗品之后,得到2.09 g(93%)所需要的标题
化合物。
[0669] 1H-NMR(500 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.39(s, 3H), 2.58(s, 3H), 3.80(s, 3H), 5.27(s, 2H), 6.98-7.02(m, 1H), 7.07-7.15(m, 2H)。
[0670] 中间体43B2-甲氧基-5-{[5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶

类似于中间体1B),使547 mg(2.80 mmol)5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑与
530 mg(3.36 mmol)5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶(Journal of Organic Chemistry, 2011, 
8336)反应,通过Biotage色谱系统(25g snap KP-Sil柱,己烷/10-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-25%甲醇)纯化粗品之后,得到800 mg(81%)所需要的标题化合物。
[0671] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.69(s, 3H), 3.83(s, 3H), 5.48(s, 2H), 6.82(d, 1H), 7.63(dd, 1H), 8.18(d, 1H)。
[0672] 中间体44B1-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑

类似于中间体1B),使2.00 g(14.2 mmol)3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑与3.14 g(17.0 
mmol)1-(3-氯丙基)-4-甲氧基苯(购买于Ablock Pharmatech Inc.或Matrix Scientific)
反应,通过Biotage色谱系统(50g snap KP-Sil柱,己烷/0-70%乙酸乙酯)纯化粗品之后,得到2.91 g(67%)所需要的标题化合物。
[0673] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.94-2.04(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.50-2.55(m, 5H), 3.70(s, 3H), 4.04(t, 2H), 6.81-6.85(m, 2H), 7.08-7.13(m, 2H)。
[0674] 中间体45B4-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]烟腈

类似于中间体1B),使1.06 g(7.50 mmol)3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑与2.50 g(8.99 
mmol)4-(溴甲基)烟腈氢溴酸盐(购买于Santai Labs;母体化合物购买于Aquila 
Pharmatech或Ellanova Laboratories)反应,随后两次通过Biotage色谱系统(25g和第二
次50g snap KP-Sil柱,己烷/0-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-90%甲醇)纯化粗品之后,得到1.46 g(72%)所需要的标题化合物。
[0675] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.39(s, 3H), 2.62(s, 3H), 5.62(s, 2H), 7.15(d, 1H), 8.78(d, 1H), 9.04(s, 1H)。
[0676] 中间体46B3,5-二甲基-4-硝基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-吡唑

类似于中间体1B),使780 mg(5.53 mmol)3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑与1.50 g(6.64 
mmol)4-(2-溴乙氧基)苄腈([CAS-No. 37142-39-5],例如,购买于Combi-Blocks Inc.或
ACC Corporation)反应,通过Biotage色谱系统(50g snap KP-Sil柱,己烷/0-70%乙酸乙
酯)纯化粗品之后,得到1.41 g(86%)所需要的标题化合物。
[0677] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.39(s, 3H), 2.64(s, 3H), 4.43(t, 2H), 4.52(t, 2H), 7.07-7.14(m, 2H), 7.73-7.80(m, 2H)。
[0678] 中间体47B4-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]-3-氟代苄腈

类似于中间体1B),使934 mg(6.62 mmol)3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑与1.70 g(7.94 
mmol)4-(溴甲基)-3-氟代苄腈([CAS-No. 105942-09-4],例如,购买于ABCR)反应,通过
Biotage色谱系统(50g snap KP-Sil柱,己烷/0-100%乙酸乙酯)纯化粗品之后,得到1.84 g(91%)所需要的标题化合物。
[0679] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.38(s, 3H), 2.63(s, 3H), 5.50(s, 2H), 7.31(t, 1H), 7.70(dd, 1H), 7.92(dd, 1H)。
[0680] 中间体48B2-{[5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苄腈

将2.07 g(10.6 mmol)5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑以及2.50(12.8 mmol)
2-(溴甲基)苄腈溶于37 mL DMSO中。加入2.4 mL(15.9 mmol)DBU之后,将该反应混合物在
室温下搅拌18小时。然后,用150 ml乙酸乙酯稀释该混合物,并将有机相用水、半浓盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发,获得粗品。通过Biotage色谱系统纯化该物质(25g snap KP-Sil柱,己烷/0-100%乙酸乙酯),得到2.5 g(70%)所需要的标题化合物。
[0681] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.72(s, 3H), 5.75(s, 2H), 7.32(d, 1H), 7.55-7.61(m, 1H), 7.73(td, 1H), 7.94(dd, 1H)。
[0682] 中间体49B1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑

类似于中间体1B),使5.0 g(25.6 mmol)5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑与
4.82 g(30.8 mmol)1-(氯甲基)-4-甲氧基苯反应,通过Biotage色谱系统(50g snap KP-
Sil柱,己烷/0-100%乙酸乙酯)纯化粗品之后,得到6.7 g(79%)所需要的标题化合物。
[0683] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.65(s, 3H), 3.73(s, 3H), 5.45(s, 2H), 6.93(d, 2H), 7.22(d, 2H)。
[0684] 中间体50B5-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]-2-甲氧基吡啶

类似于中间体1B),在两个实验中,使187 mg(1.32 mmol)/2.31 g(16.4 mmol)3,5-二
甲基-4-硝基-1H-吡唑与250 mg(1.59 mmol)/3.10 g(19.7 mmol)5-(氯甲基)-2-甲氧基吡
啶(Journal of Organic Chemistry, 2011, 8336)反应,随后两次将合并的粗品通过
Biotage色谱系统(50g snap KP-Sil柱,己烷/10-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-25%甲
醇,然后50g snap KP-Sil柱,己烷/10-100%乙酸乙酯)纯化之后,得到3.23 g(70%)所需要的标题化合物。
[0685] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.38(s, 3H), 2.62(s, 3H), 3.82(s, 3H), 5.29(s, 2H), 6.79(d, 1H), 7.58(dd, 1H), 8.13(d, 1H)。
[0686] 中间体51B4-{[5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}烟腈

类似于中间体1B),在两个实验中,使250 mg(1.28 mmol)/1.17 g(6.0 mmol)5-甲基-
4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑与427 mg(1.54 mmol)/2.0 g(7.20 mmol)4-(溴甲基)烟腈
氢溴酸盐(购买于Santai Labs;例如,母体化合物购买于Aquila Pharmatech或Ellanova 
Laboratories)反应,随后两次将合并的粗品通过Biotage色谱系统(50g snap KP-Sil柱,
己烷/10-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-45%甲醇,然后是25g snap KP-Sil柱,己烷/10-
100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-5%甲醇)纯化之后,得到1.2 g(50%)所需要的标题化合物。
[0687] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.67(s, 3H), 5.83(s, 2H), 7.24(dd, 1H), 8.81(d, 1H), 9.07(s, 1H)。
[0688] 中间体52B5-{[5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶-2-甲腈

类似于中间体1B),使2.48 g(12.7 mmol)5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑与
3.00 g(15.2 mmol)5-(溴甲基)-吡啶-2-甲腈([308846-06-2],例如,购买于Fluorochem, Apollo Scientific)反应,随后两次通过Biotage色谱系统(50g snap KP-Sil柱,己烷/0-
100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-25%甲醇)纯化粗品之后,得到2.46 g(60%)所需要的标题
化合物。
[0689] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.68(s, 3H), 5.73(s, 2H), 7.90(dd, 1H), 8.07(d, 1H), 8.73(d, 1H)。
[0690] 中间体53B3-氟-4-{[5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苄腈

类似于中间体1B),使1.29 g(6.62 mmol)5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑与
1.70 g(7.94 mmol)4-(溴甲基)-3-氟代苄腈([CAS-No. 105942-09-4],例如,购买于ABCR)反应,通过Biotage色谱系统(50g snap KP-Sil柱,己烷/0-100%乙酸乙酯)纯化粗品之后,得到1.89 g(78%)所需要的标题化合物。
[0691] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.68(s, 3H), 5.70(s, 2H), 7.43(t, 1H), 7.73(dd, 1H), 7.95(dd, 1H)。
[0692] 中间体54B1-(4-氟苄基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲腈

类似于中间体1B),使2.008 g(13.1 mmol)5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲腈(按照
Journal of Heterocyclic Chemistry, 1970, p. 863制备;或它的互变异构体)与2.98 g
(15.8 mmol)1-(溴甲基)-4-氟苯反应,随后三次通过Biotage色谱系统(两次是50g snap 
KP-Sil柱,己烷/0-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-10%甲醇,最后是50g snap KP-Sil柱,己烷/0-100%乙酸乙酯)纯化粗品之后,得到2.66 g(78%,纯度大约90%)所需要的标题化合
物。
[0693] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.64(s, 3H), 5.54(s, 2H), 7.16-7.24(m, 4H)。
[0694] 中间体55B4-[(3,5-二乙基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]苄腈

类似于中间体48B),使800 mg(4.73 mmol)3,5-二乙基-4-硝基-1H-吡唑(中间体1D)与
1.11 g(5.67 mmol)4-(溴甲基)苄腈反应,通过Biotage色谱系统(25g snap KP-Sil柱,己
烷/0-99%乙酸乙酯)纯化粗品之后,得到1.30 g(94%)所需要的标题化合物。
[0695] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.00(t, 3H), 1.18(t, 3H), 2.86(q, 2H), 2.98(d, 2H), 5.52(s, 2H), 7.35(d, 2H), 7.83(d, 2H)。
[0696] 中间体56B4-{[5-乙基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苄腈

类似于中间体48B),使1.00 g(4.78 mmol)5-乙基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(中
间体2D)与1.13 g(5.74 mmol)4-(溴甲基)苄腈反应,通过Biotage色谱系统(25g snap KP-
Sil柱,己烷/0-90%乙酸乙酯)纯化粗品之后,得到1.21 g(72%)所需要的标题化合物。
[0697] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.06(t, 3H), 3.07(q, 2H), 5.71(s, 2H), 7.43(d, 2H), 7.88(d, 2H)。
[0698] 中间体57B和58B4-{[5-异丙基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苄腈和4-{[3-异丙基-4-
硝基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苄腈

类似于中间体48B),使1.50 g(6.72 mmol)5-异丙基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑
(中间体3D)与1.58 g(8.07 mmol)4-(溴甲基)苄腈反应,随后两次通过Biotage色谱系统
(25g snap KP-Sil柱,己烷/10-90%乙酸乙酯,最后是25g snap KP-Sil柱,己烷/10-60%乙酸乙酯)纯化粗品混合物之后,得到所需要的化合物1.26 g(50%)4-{[5-异丙基-4-硝基-3-
(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苄腈和400 mg(17%)区域异构体4-{[3-异丙基-4-硝基-
5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苄腈。
[0699] 4-{[5-异丙基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苄腈(中间体57B)∶1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.23(d, 5H), 3.58(spt, 1H), 5.77(s, 2H), 
7.38(d, 2H), 7.86(d, 2H)。
[0700] 4-{[3-异丙基-4-硝基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苄腈(中间体58B)∶1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.29(d, 6H), 3.47(spt, 1H), 5.77(s, 2H), 
7.32(d, 2H), 7.87(d, 2H)。
[0701] 中间体59B和60B4-[(3-异丙基-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]苄腈和4-[(5-异丙基-3-甲基-4-
硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]苄腈

类似于中间体48B),使2.00 g(11.8 mmol)3-异丙基-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑(中间体
4D)与2.78 g(14.2 mmol)4-(溴甲基)苄腈反应,通过Biotage色谱系统(100g snap KP-Sil
柱,己烷/0-100%乙酸乙酯)纯化粗品之后,得到3.22 g(96%)4-[(3-异丙基-5-甲基-4-硝
基-1H-吡唑-1-基)甲基]苄腈和它的区域异构体4-[(5-异丙基-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-
1-基)甲基]苄腈,所需要的化合物的混合物。
[0702] 主要产物4-[(3-异丙基-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]苄腈的NMR∶1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.21(d, 6H), 2.53(s, 3H), 3.47(spt, 1H), 
5.52(s, 2H), 7.30(d, 2H), 7.83(d, 2H)。
[0703] 中间体61B和62B4-[(3-乙基-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]苄腈和4-[(5-乙基-3-甲基-4-硝
基-1H-吡唑-1-基)甲基]苄腈

类似于中间体48B),使490 mg(3.16 mmol)3-乙基-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑(中间体
5D)与743 mg(3.79 mmol)4-(溴甲基)苄腈反应,通过Biotage色谱系统(25g snap KP-Sil
柱,己烷/10-90%乙酸乙酯)纯化粗品混合物之后,得到656 mg(77%)4-[(3-乙基-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]苄腈和它的区域异构体4-[(5-乙基-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-
1-基)甲基]苄腈,所需要的化合物的混合物。
[0704] 该混合物的NMR∶1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.00/1.17(t, 3H), 2.41/2.55(s, 3H), 2.84/
2.99(q, 2H), 5.50(s, 2H), 7.31-7.38(m, 2H), 7.81-7.86(m, 2H)。
[0705] 中间体63B(±)-4-[1-(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基]苄腈

类似于中间体48B),使823 mg(5.83 mmol)3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑与1.47 g
(7.00 mmol)4-(1-溴乙基)苄腈(例如,购买于Bio Farma Ltd.或Enamine,或按照WO2012/
11707 A2, 页/页29-30栏制备)反应,通过Biotage色谱系统(25g snap KP-Sil柱,己烷/
10-90%乙酸乙酯)纯化粗品混合物之后,得到449 mg(27%)所需要的化合物。
[0706] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.78(d, 3H), 2.42(s, 3H), 2.55(s, 3H), 5.88(q, 1H), 7.43(d, 2H), 7.79-7.86(m, 2H)。
[0707] 中间体64B(±)-4-{1-[5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙基}苄腈

类似于中间体48B),使1.54 g(7.89 mmol)5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑与
1.99 g(9.47 mmol)4-(1-溴乙基)苄腈(例如,购买于Bio Farma Ltd.或Enamine,或按照
WO2012/11707 A2, 页/页29-30栏制备)反应,通过Biotage色谱系统(25g snap KP-Sil柱,己烷/10-90%乙酸乙酯)纯化粗品混合物之后,得到1.56 g(55%)所需要的化合物。
[0708] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.81(d, 3H), 2.61(s, 3H), 6.07(q, 1H), 7.43-7.49(m, 2H), 7.82-7.89(m, 2H)。
[0709] 中间体65B(±)-5-甲基-4-硝基-1-(1-苯基乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑

类似于中间体48B),使1.00 g(5.13 mmol)5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑与
1.04 g(5.64 mmol)(1-溴乙基)苯反应,通过Biotage色谱系统(50g snap KP-Sil柱,己烷/
0-100%乙酸乙酯)纯化粗品混合物之后,得到1.03 g(64%)所需要的化合物。
[0710] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.81(d, 3H), 2.61(s, 3H), 5.94(q, 1H), 7.24-7.41(m, 5H)。
[0711] 中间体66B4-[3-(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙基]苄腈

类似于中间体48B),使750 mg(5.31 mmol)3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑与1.43 g
(6.38 mmol)4-(3-溴丙基)苄腈(按照Pharmazie, 1982, p. 178或WO2005/123747, 2005
制备;页/页53-54栏)反应,通过Biotage色谱系统(25g snap KP-Sil柱,己烷/30-100%乙酸乙酯)纯化粗品混合物之后,得到1.06 g(68%)所需要的化合物。
[0712] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.05(quin, 2H), 2.37(s, 3H), 2.53(s, 3H), 2.68(t, 2H), 4.08(t, 2H), 7.42(d, 2H), 7.73(d, 2H)。
[0713] 中间体67B6-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]烟腈

类似于中间体1B),使1.19 g(8.46 mmol)3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑与2.00 g(10.2 
mmol)6-(溴甲基)烟腈([CAS-No.158626-15-4],例如,购买于Fluorchem, BePharm, FCH 
Group Company)反应,通过Biotage色谱系统(25g snap KP-Sil柱,己烷/0-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-15%甲醇)纯化粗品之后,得到2.11 g(87%)所需要的化合物。
[0714] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.37(s, 3H), 2.58(s, 3H), 5.59(s, 2H), 7.48(d, 1H), 8.32(dd, 1H), 8.95(dd, 1H)。
[0715] 中间体68B6-{[5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}烟腈

类似于中间体1B),使1.65 g(8.46 mmol)5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑与
2.00 g(10.2 mmol)6-(溴甲基)烟腈([CAS-No.158626-15-4],例如,购买于Fluorchem,
BePharm, FCH Group Company)反应,通过Biotage色谱系统(25g snap KP-Sil柱,己烷/0-
100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-15%甲醇)纯化粗品之后,得到2.51 g(86%)所需要的化合
物。
[0716] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.63(s, 3H), 5.82(s, 2H), 7.62(dd, 1H), 8.36(dd, 1H), 8.96(dd, 1H)。
[0717] 中间体69B4-{[5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸甲酯

类似于中间体1B),使2.50 g(12.8 mmol)5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑与
3.52 g(15.4 mmol)4-(溴甲基)苯甲酸甲酯反应,通过Biotage色谱系统(50g snap KP-Sil
柱,己烷/20-80%乙酸乙酯)纯化粗品之后,得到3.86 g(85%)所需要的化合物。
[0718] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.63(s, 3H), 3.84(s, 3H), 5.65(s, 2H), 7.36(d, 2H), 7.92-7.98(m, 2H)。
[0719] 中间体70B(±)-[{4-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}(甲基)氧化-λ6-硫亚基
(sulfanylidene)]氨基甲酸乙酯

步骤1∶
类似于中间体1B),使3.30 g(23.4 mmol)3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑与4.85 g(28.1 
mmol)1-(氯甲基)-4-(甲基硫烷基)苯反应,通过Biotage色谱系统(100g snap KP-Sil柱,
己烷/0-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-10%甲醇)纯化粗品之后,得到5.47 g(76%)3,5-二甲基-1-[4-(甲基硫烷基)苄基]-4-硝基-1H-吡唑。
[0720] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.39(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.57(s, 3H), 5.30(s, 2H), 7.10-7.18(m, 2H), 7.20-7.26(m, 2H)。
[0721] 步骤2在10-20℃的温度下,向550 mg(1.98 mmol)中间体70B的步骤1的3,5-二甲基-1-[4-
(甲基硫烷基)苄基]-4-硝基-1H-吡唑的6.38 mL二氯甲烷搅拌溶液中分批加入323 mg
(1.87 mmol)间位氯过苯甲酸(MCPBA)。然后,在室温下,将该混合物再搅拌30分钟。用50 mL二氯甲烷稀释该混合物之后,用30 mL饱和NaHSO3水溶液、盐水洗涤有机相,用硫酸钠干燥,过滤,蒸干。将该原料以及类似的使用4.95 g(17.8 mmol)中间体70B的步骤1产物3,5-二甲基-1-[4-(甲基硫烷基)苄基]-4-硝基-1H-吡唑的第二实验的原料通过Biotage色谱系统
(100g snap KP-Sil柱,己烷/0-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-80%甲醇)纯化,获得3.47 g(60%)(±)-3,5-二甲基-1-[4-(甲基亚磺酰基)苄基]-4-硝基-1H-吡唑。
[0722] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.42(s, 3H), 2.61(s, 3H), 2.74(s, 3H), 5.46(s, 2H), 7.41(d, 2H), 7.66-7.70(m, 2H)。
[0723] 步骤3向3.48 g(11.9 mmol)中间体70B的步骤2的(±)-3,5-二甲基-1-[4-(甲基亚磺酰基)
苄基]-4-硝基-1H-吡唑的5.00 mL二氯甲烷搅拌溶液中加入1.54 g(23.7 mmol)叠氮化钠,
而后在0℃,小心地加入3.16 mL浓硫酸(放出气体)。在25℃下搅拌1小时之后,将该混合物加热到40℃,并在此温度下搅拌大约1天。冷却至0℃后,再加入0.75 g(11.8 mmol)叠氮化钠,并在40℃继续搅拌3天。在0℃冷却时,将60 mL水小心地加入到该反应混合物中。将该反应混合物用二氯甲烷提取三次。将这个第一个合并的有机相用25%氢氧化钠水溶液洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸干。
[0724] 在0℃冷却时,用25%氢氧化钠水溶液将第一个提取物的水相的pH值调节至9。然后,用二氯甲烷提取该水相三次。用硫酸钠干燥合并的有机相,过滤,蒸干。
[0725] 将合并的粗品用Biotage色谱系统纯化(50g snap KP-Sil柱,己烷/0-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-20%甲醇),获得2.44 g起始原料(±)-3,5-二甲基-1-[4-(甲基亚磺酰
基)苄基]-4-硝基-1H-吡唑和产物(±)-3,5-二甲基-1-[4-(甲基磺酰亚胺酰基)苄基]-4-
硝基-1H-吡唑的混合物,比例为1:2。
[0726] 在室温下,向2.44 g该混合物的64.0 mL吡啶溶液中加入3.78 mL(39.6 mmol)氯甲酸乙酯,并在此温度下搅拌16小时。将该反应混合物倒入盐水中,而后,用乙酸乙酯提取三次。将合并的有机相蒸干,然后,加入甲苯,并将该混合物再次蒸干。将加入甲苯和蒸发过程再重复两次,而后,通过Biotage色谱系统(50g snap KP-Sil柱,己烷/0-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-75%甲醇)纯化粗品,获得2.15 g(69%)所需要的化合物。
[0727] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.06(t, 3H), 2.40(s, 3H), 2.60(s, 3H), 3.43(s, 3H), 3.79-3.97(m, 2H), 5.51(s, 2H), 7.46(d, 2H), 7.91(d, 2H)。
[0728] 中间体71B1-{4-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}-N,N-二甲基甲胺

步骤1∶
类似于中间体1B),使2.67 g(18.9 mmol)3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑与15.0 g(56.8 
mmol)1,4-二(溴甲基)苯反应,随后四次通过Biotage色谱系统(第一个100g,所有其它的是
50g snap KP-Sil柱,己烷/10-90%乙酸乙酯)纯化粗品之后,得到3.02 g(45%)1-[4-(溴甲
基)苄基]-3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑。
[0729] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.39(s, 3H), 2.57(s, 3H), 4.67(s, 2H), 5.35(s, 2H), 7.18(d, 2H), 7.42(d, 2H)。
[0730] 步骤2向100 mg(0.31 mmol)中间体71B的步骤1的1-[4-(溴甲基)苄基]-3,5-二甲基-4-硝
基-1H-吡唑的2.0 mL DMSO搅拌溶液中加入0.19 mL(0.37 mmol)2M二甲胺的THF溶液,而后
加入70.4 mg(0.46 mmol)DBU。将该混合物在室温下搅拌20小时。类似地进行第二个实验,从400 mg(1.23 mmol)中间体71B的步骤1的1-[4-(溴甲基)苄基]-3,5-二甲基-4-硝基-1H-
吡唑和0.74 mL(1.48 mmol)2M二甲胺的THF溶液开始。将合并的反应混合物用200 mL乙酸
乙酯稀释,并将得到的有机相用水、盐水洗涤两次,用硫酸钠干燥,过滤,蒸干。通过Biotage色谱系统(25g snap KP-Sil柱,乙酸乙酯/0-50%甲醇)纯化该原料,获得340 mg(76%)所需
要的标题化合物。
[0731] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.10(s, 6H), 2.39(s, 3H), 2.57(s, 3H), 3.33(s, 2H), 5.33(s, 2H), 7.14(d, 2H), 7.25(d, 2H)。
[0732] 中间体72B4-{[3-甲基-4-硝基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苄腈

类似于中间体1B),使10.0 g(51.3 mmol)5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑与
12.1 g(61.5 mmol)4-(溴甲基)苄腈反应,通过Biotage色谱系统(100g snap KP-Sil柱,己烷/0-70%乙酸乙酯)纯化粗品之后,得到主要成分4-{[5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-
吡唑-1-基]甲基}苄腈(中间体26B)和690 mg(4.3%)所需要的标题化合物。
[0733] 1H-NMR(500 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.49(s, 3H), 5.74(s, 2H), 7.34(d, 2H), 7.83-7.87(m, 2H)。
[0734] 中间体73B4-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]-3,5-二氟代苄腈

步骤1∶
向1.00 g(6.53 mmol)3,5-二氟-4-甲基苄腈的8.0 mL四氯甲烷溶液中加入1.28 g
(7.18 mmol)N-溴代琥珀酰亚胺和54 mg(0.33 mmol)偶氮二异丁腈。将该混合物加热至回
流,保持16小时。冷却至室温后,用乙酸乙酯稀释该混合物,并将得到的有机相用1M NaS2O3水溶液洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸干。将得到的原料通过Biotage色谱系统(25g snap KP-Sil柱,己烷/0-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-90%甲醇)纯化,得到1.6 g(95%)所需要的化合物4-(溴甲基)-3,5-二氟代苄腈。
[0735] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=4.68(s, 2H), 7.86-7.93(m, 2H)。
[0736] 步骤2∶类似于中间体1B),使558 mg(3.95 mmol)3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑与1.10 g(4.74 
mmol)中间体72B的步骤1的4-(溴甲基)-3,5-二氟代苄腈反应,通过Biotage色谱系统(25g 
snap KP-Sil柱,己烷/0-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-80%甲醇)纯化粗品之后,得到
1.03 g(87%)所需要的标题化合物。
[0737] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.31(s, 3H), 2.68(s, 3H), 5.42(s, 2H), 7.83-7.89(m, 2H)。
[0738] 中间体74B3,5-二氟-4-{[5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苄腈

类似于中间体1B),使1.04 g(5.35 mmol)5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑与中
间体72B的步骤1的1.49 g(6.42 mmol)4-(溴甲基)-3,5-二氟代苄腈反应,通过Biotage色
谱系统(25g snap KP-Sil柱,己烷/0-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-80%甲醇)纯化粗品
之后,得到1.90 g(87%)所需要的标题化合物。
[0739] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.74(s, 3H), 5.64(s, 2H), 7.88-7.97(m, 2H)。
[0740] 中间体75B1-[4-(甲氧基甲基)苄基]-5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑

向500 mg(1.32 mmol)中间体71B的步骤1的1-[4-(溴甲基)苄基]-3,5-二甲基-4-硝
基-1H-吡唑中加入179 mg(3.31 mmol)甲醇钠的17 mL甲醇溶液。将该混合物在室温下搅拌
15小时。用50 mL乙酸乙酯稀释该反应混合物,并将得到的有机相用水洗涤。分离各相之后,用乙酸乙酯提取水相一次,并将合并的有机相用硫酸钠干燥,过滤,蒸干。将该原料通过
Biotage色谱系统纯化(25g snap KP-Sil柱,己烷/0-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-100%甲醇),获得380 mg(85%)所需要的标题化合物。
[0741] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.65(s, 3H), 3.28(s, 3H), 4.40(s, 2H), 5.55(s, 2H), 7.24(d, 2H), 7.33(d, 2H)。
[0742] 中间体76B(4-{[5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)乙腈

向1.00 g(2.64 mmol)中间体71B的步骤1的1-[4-(溴甲基)苄基]-3,5-二甲基-4-硝
基-1H-吡唑的15 mL DMSO溶液中加入156 mg(3.17 mmol)氰化钠。将该混合物在40℃下搅
拌2小时。冷却至室温后,用150 mL乙酸乙酯稀释该反应混合物,并将得到的有机相用水洗涤。分离各相之后,用乙酸乙酯提取水相一次,并将合并的有机相用硫酸钠干燥,过滤,蒸干。将该原料通过Biotage色谱系统纯化(25g snap KP-Sil柱,己烷/0-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-100%甲醇),获得780 mg(86%)所需要的标题化合物。
[0743] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.66(s, 3H), 4.04(s, 2H), 5.56(s, 2H), 7.29(d, 2H), 7.37(d, 2H)。
[0744] 中间体77B3-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]-N-甲基-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺

类似于中间体1B,将549 mg(3.89 mmol)3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑与820 mg(4.67 
mmol)3-(氯甲基)-N-甲基-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺(CAS-No. 1123169-42-5)和1.90 g
(5.84 mmol)碳酸铯在20 mL乙腈中、在60℃加热2小时。然后,过滤该反应混合物,蒸发滤液,将残余物溶于二氯甲烷中,并蒸发。用快速色谱纯化残余物,得到621 mg(2.11 mmol,
54%)所需要的标题化合物。
[0745] 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ(ppm)=2.39(s, 3H), 2.67(s, 3H), 2.77(s, 3H), 5.69(s, 2H), 9.27(br. s., 1H)。
[0746] 中间体78B4-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯

将2.11 g(14.98 mmol)3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑与5 g(17.97 mmol)4-(溴甲基)
哌啶-1-甲酸叔丁基酯(CAS-No. 158407-04-6)和3.35 mL(22.47 mmol)1,8-二氮杂双环
(5.4.0)十一-7-烯在50 mL DMSO中加热至60℃过夜。将水加入到该反应混合物中,并用乙
酸乙酯提取。将合并的有机相用水和盐水洗涤,干燥,过滤,蒸发。粗品标题化合物(5.07 g,
94%)不用进一步纯化,直接使用。
[0747] 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ(ppm)=1.11(dddd, 2H), 1.38(s, 9H), 1.46(br. d., 2H), 1.99(m, 1H), 2.39(s, 3H), 2.57(s, 3H), 2.65(m, 2H), 3.92(br. 
d., 2H), 3.98(d, 2H)。
[0748] 中间体79B5-甲基-3-{[5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,2-噁唑

类似于中间体78B,使6.15 g(31.5 mmol)5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑与
4.98 g(37.9 mmol)3-(氯甲基)-5-甲基-1,2-噁唑(CAS-No. 35166-37-1)反应,通过快速
色谱纯化粗品之后,得到8.55 g(26.5 mmol,84%)所需要的标题化合物。
[0749] 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ(ppm)=2.39(s, 3H), 2.67(s, 3H), 5.64(s, 2H), 6.25(s, 1H)。
[0750] 中间体80B5-乙基-3-{[5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,2,4-噁二唑

类似于中间体78B,使2.22 g(11.4 mmol)5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑与
2.00 g(13.6 mmol)3-(氯甲基)-5-乙基-1,2,4-噁二唑(CAS-No. 83227-01-4)反应,通过
快速色谱纯化粗品之后,得到2.35 g(7.30 mmol,64%)所需要的标题化合物。
[0751] 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ(ppm)=1.25(t, 3H), 2.71(s, 3H), 2.95(q, 2H), 5.80(s, 2H)。
[0752] 中间体81B3-乙基-5-{[5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,2-噁唑

类似于中间体78B,使1.12 g(5.72 mmol)5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑与
1.00 g(6.87 mmol)5-(氯甲基)-3-乙基-1,2-噁唑(CAS-No. 64988-69-8)反应,通过快速
色谱纯化粗品之后,得到690 mg(2.15 mmol,38%)所需要的标题化合物。
[0753] 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ(ppm)=1.16(t, 3H), 2.61(q, 2H), 2.70(s, 3H), 5.78(s, 2H), 6.52(s, 1H)。
[0754] 中间体82B5-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]-3-甲基-1,2-噁唑

类似于中间体78B,使393 mg(2.79 mmol)3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑与440 mg(3.34 
mmol)5-(氯甲基)-3-甲基-1,2-噁唑(CAS-No. 40340-41-8)反应,通过快速色谱纯化粗品
之后,得到525 mg(2.11 mmol,76%)所需要的标题化合物。
[0755] 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ(ppm)=2.20(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.64(s, 3H), 5.56(s, 2H), 6.36(s, 1H)。
[0756] 中间体83B3-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]-5-甲基-1,2-噁唑

类似于中间体78B,使8.94 g(63.3 mmol)3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑与10 g(76.0 
mmol)3-(氯甲基)-5-甲基-1,2-噁唑(CAS-No. 35166-37-1)反应,通过快速色谱纯化粗品
之后,得到9.38 g(37.7 mmol,60%)所需要的标题化合物。
[0757] 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ(ppm)=2.37(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.61(s, 3H), 5.42(s, 2H), 6.16(s, 1H)。
[0758] 中间体84B4-{[5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁基酯

类似于中间体78B,使2.38 g(11.98 mmol)5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑与4 
g(14.38 mmol)4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(CAS-No. 158407-04-6)反应,通过快速
色谱纯化粗品之后,得到3.67 g(8.89 mmol,74%)所需要的标题化合物。
[0759] 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ(ppm)=1.24(dddd, 2H), 1.46(s, 9H), 1.57(br. d., 2H), 2.13(m, 1H), 2.68(s, 3H), 2.69(m, 2H), 4.03(d, 2H), 4.16(m, 2H)。
[0760] 中间体85B5-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]-3-乙基-1,2-噁唑

类似于中间体78B,使808 mg(5.72 mmol)3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑与1.00 g(6.87 
mmol)5-(氯甲基)-3-乙基-1,2-噁唑(CAS-No. 64988-69-8)反应,通过快速色谱纯化粗品
之后,得到1.34 g(4.82 mmol,84%)所需要的标题化合物。
[0761] 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ(ppm)=1.16(t, 3H), 2.39(s, 3H), 2.60(q, 2H), 2.64(s, 3H), 5.56(s, 2H), 6.41(s, 1H)。
[0762] 中间体86B4-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]哌啶

将5.28 g(14.0 mmol)4-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔
丁基酯(中间体78B)的125 mL二氯甲烷溶液与10.8 mL(140.4 mmol)三氟乙酸一起搅拌4.5
小时。用NH2衍生的硅胶过滤该反应混合物,并将滤液蒸发,得到3.36 g所需要的标题化合物粗品,其不用进一步纯化,直接使用。
[0763] 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ(ppm)=1.11(dddd, 2H), 1.42(d, 2H), 1.88(m, 1H), 2.39(s, 3H), 2.57(s, 3H), 2.40(m, 2H), 2.92(m, 2H), 3.94(d, 2H)。
[0764] 中间体87B4-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1-(乙磺酰基)哌啶

将3.36 g(粗品,~12.7 mmol)4-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]哌啶(中
间体86B)的30 mL DMF溶液与1.68 mL(17.8 mmol)乙磺酰基氯和10.6 mL(76.1 mmol)三乙
胺一起搅拌过夜。将饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯加入到该反应中。用丁醇提取该混
合物,并将合并的有机相用盐水洗涤,干燥,过滤,蒸发。通过快速色谱纯化,得到2.53 g(57%)所需要的标题化合物。
[0765] 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ(ppm)=1.19(t, 3H), 1.26(dddd, 2H), 1.57(m, 2H), 1.97(m, 1H), 2.40(s, 3H), 2.58(s, 3H), 2.75(m, 2H), 3.00(q, 2H), 
3.58(m, 2H), 3.90(d, 2H), 4.02(s, 2H)。
[0766] 中间体88B5-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]-3-(丙-2-基)-1,2-噁唑

类似于中间体78B,使737 mg(5.22 mmol)3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑与1.00 g(6.27 
mmol)5-(氯甲基)-3-(丙-2-基)-1,2-噁唑(CAS-No. 64988-71-2)反应,通过快速色谱纯化
粗品之后,得到1.07 g(3.64 mmol,70%)所需要的标题化合物。
[0767] 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ(ppm)=1.19(d, 6H), 2.39(s, 3H), 2.65(s, 3H), 2.96(sept, 1H), 5.56(s, 2H), 6.47(s, 1H)。
[0768] 中间体89B5-环丙基-3-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑

类似于中间体78B,使746 mg(5.29 mmol)3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑与1 g(6.35 
mmol)3-(氯甲基)-5-环丙基-1,2-噁唑(CAS-No. 1060817-59-5)反应,通过快速色谱纯化
粗品之后,得到1.31 g(4.81 mmol,91%)所需要的标题化合物。
[0769] 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ(ppm)=0.86(m, 2H), 1.04(m, 2H), 2.11(m, 1H), 2.39(s, 3H), 2.60(s, 3H), 5.39(s, 2H), 6.12(s, 1H)。
[0770] 中间体90B3-甲基-5-{[5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,2-噁唑

类似于中间体78B,使1.17 mg(6.02 mmol)5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑与1 
g(7.22 mmol)5-(氯甲基)-3-甲基-1,2-噁唑(CAS-No. 40340-41-8)反应,通过快速色谱纯
化粗品之后,得到1.40 g(4.58 mmol,76%)所需要的标题化合物。
[0771] 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ(ppm)=2.21(s, 3H), 2.70(s, 3H), 5.77(s, 2H), 6.45(s, 1H)。
[0772] 中间体91B5-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]噻吩-2-甲腈

类似于中间体78B,使291 mg(2.06 mmol)3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑与500 mg(2.47 
mmol)5-(溴甲基)噻吩-2-甲腈(CAS-No. 134135-41-4)反应,通过快速色谱纯化粗品之后,得到472 mg(1.44 mmol,58%)所需要的标题化合物。
[0773] 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ(ppm)=2.41(s, 3H), 2.63(s, 3H), 5.67(s, 2H), 7.26(d, 1H), 7.86(d, 1H)。
[0774] 中间体92B5-{[5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}噻吩-2-甲腈

类似于中间体78B,使402 mg(2.06 mmol)5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑与
500 mg(2.47 mmol)5-(溴甲基)噻吩-2-甲腈(CAS-No. 134135-41-4)反应,通过快速色谱
纯化粗品之后,得到630 mg(1.79 mmol,72%)所需要的标题化合物。
[0775] 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ(ppm)=2.70(s, 3H), 5.87(s, 2H), 7.31(d, 1H), 7.90(d, 1H)。
[0776] 中间体93B2-{[5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}嘧啶-5-甲腈

类似于中间体1B),使2.05 g(10.5 mmol)5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑与
2.50 g(12.6 mmol)2-(溴甲基)嘧啶-5-甲腈(例如,购买于ABCR)反应,通过Biotage色谱系统(25g snap KP-Sil柱,己烷/0-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-25%甲醇)纯化该粗品混
合物之后,得到2.9 g(86%)所需要的化合物。
[0777] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.61(s, 3H), 5.97(s, 2H), 9.30(s, 2H)。
[0778] 中间体94B6-{[5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}哒嗪-3-甲腈

步骤1∶6-(氯甲基)哒嗪-3-甲腈
向250 mg(2.10 mmol)6-甲基哒嗪-3-甲腈的20 mL二氯甲烷溶液中加入161 mg(0.69 
mmol)三氯异氰尿酸,并将该反应混合物加热至90℃,保持5小时。冷却至25℃后,将该混合物蒸干,获得原料6-(氯甲基)哒嗪-3-甲腈,它不用更进一步纯化,直接在下面的步骤中使用。
[0779] 在第二个实验中,重复该反应,使用1.75 g(14.7 mmol)6-甲基哒嗪-3-甲腈得,到2.5 g原料6-(氯甲基)哒嗪-3-甲腈。
[0780] 步骤2∶类似于中间体1B),在第一个实验中,使322 mg步骤1的原料与341 mg(1.78 mmol)5-甲
基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑反应,和在第二个实验中,使2.5 g步骤1)的原料与1.68 g(8.58 mmol)5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑反应,随后三次通过Biotage色谱系
统(1. 50g snap KP-Sil柱,己烷/0-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-100%甲醇/2. 25g 
snap KP-Sil柱,己烷/0-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-25%甲醇/3. 25g snap KP-Sil
柱,己烷/0-100%乙酸乙酯)纯化合并的粗品之后,得到0.63 g(9.6%,纯度大约40%)所需要的标题化合物。
[0781] 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ(ppm)=6.06(s, 2H), 8.00(d, 1H), 8.42(d, 1H)。
[0782] 中间体1C1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺

将9.33 g(37.43 mmol)1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑(中间体1B)溶于
250 mL甲醇中,并加入1.99 g(1.87 mmol)钯/炭(10 wt.%)和23.6 g(374.3 mmol)甲酸铵。
将该反应混合物在80℃下加热1小时。然后,通过硅藻土过滤该悬浮液,并蒸发滤液。将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。分离各层,将有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发,获得7.29g(33.25 mmol,89%)所需要的标题化合物。
[0783] 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ(ppm)=2.05(s, 3 H), 2.20(s, 3 H), 2.56(br. s., 2 H), 5.13(s, 2 H), 6.86-7.12(m, 4 H)。
[0784] 中间体2C1-(3-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺

类似于中间体1C),将682 mg(2.74 mmol)1-(3-氟苄基)-3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑
(中间体2B)与145 mg(0.14 mmol)钯/炭(10 wt.%)和1.38 g(21.90 mmol)甲酸铵在5 mL甲
醇中、在80℃加热1小时,过滤并且水处理后,获得454 mg(2.07 mmol,76%)所需要的标题化合物。
[0785] 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ(ppm)=2.06(s, 3 H), 2.21(s, 3 H), 2.54(br. s., 2 H), 5.16(s, 2 H), 6.72(d, 1 H), 6.84(d, 1 H), 6.93(td, 1 H), 7.22-7.26
(m, 1 H)。
[0786] 中间体3C1-(2-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺

类似于中间体1C),将336 mg(1.35 mmol)1-(2-氟苄基)-3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑
(中间体3B)与71 mg(0.07 mmol)钯/炭(10 wt.%)和680 mg(10.78 mmol)甲酸铵在25 mL甲
醇中、在80℃加热1小时,过滤并且水处理后,获得275 mg(1.25 mmol,93%)所需要的标题化合物。
[0787] 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ(ppm)=2.09(s, 3 H), 2.20(s, 3 H), 5.22(s, 2 H), 6.79-6.86(m, 1 H), 7.03-7.09(m, 2 H), 7.19-7.26(m, 1 H)。
[0788] 中间体4C1-(3,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺

类似于中间体1C),将726 mg(2.72 mmol)1-(3,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-4-硝基-1H-
吡唑(中间体4B)与144 mg(0.14 mmol)钯/炭(10 wt.%)和1.37 g(21.73 mmol)甲酸铵在25 
mL甲醇中、在80℃加热1小时,过滤并且水处理后,获得644 mg(2.20 mmol,81%)所需要的标题化合物。
[0789] 方法1:Rt=0.65 minMS(ESIpos):m/z=238(M+H)+。
[0790] 中间体5C1-(2,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺

类似于中间体1C),将716 mg(2.68 mmol)1-(2,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-4-硝基-1H-
吡唑(中间体5B)与142 mg(0.13 mmol)钯/炭(10 wt.%)和1.35 g(21.43 mmol)甲酸铵在25 
mL甲醇中、在80℃加热1小时,过滤并且水处理后,获得635 mg(2.67 mmol,99%)所需要的标题化合物。
[0791] 方法1:Rt=0.64 minMS(ESIpos):m/z=238(M+H)+。
[0792] 中间体6C1-(2,6-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺

类似于中间体1C),将719 mg(2.69 mmol)1-(2,6-二氟苄基)-3,5-二甲基-4-硝基-1H-
吡唑(中间体6B)与143 mg(0.13 mmol)钯/炭(10 wt.%)和1.36 g(21.52 mmol)甲酸铵在20 
mL甲醇中、在80℃加热1小时,过滤并且水处理后,获得644 mg(2.20 mmol,81%)所需要的标题化合物。
[0793] 方法1:Rt=0.63 minMS(ESIpos):m/z=238(M+H)+。
[0794] 中间体7C3,5-二甲基-1-(2,4,6-三氟苄基)-1H-吡唑-4-胺

类似于中间体1C),将708 mg(2.48 mmol)3,5-二甲基-4-硝基-1-(2,4,6-三氟苄基)-
1H-吡唑(中间体7B)与132 mg(0.12 mmol)钯/炭(10 wt.%)和1.25 g(19.86 mmol)甲酸铵
在25 mL甲醇中、在80℃加热1小时,过滤并且水处理后,获得602 mg(2.33 mmol,94%)所需要的标题化合物。
[0795] 方法1:Rt=0.64 minMS(ESIpos):m/z=256(M+H)+。
[0796] 中间体8C4-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苄腈

向2.25 g(8.78 mmol)4-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]苄腈(中间体8B)
的100 mL乙醇溶液中加入50 mL水、10 mL乙酸和2.01 g(30.7 mmol)锌粉。将该反应混合物在60℃下搅拌2小时。冷却至25℃后,通过硅藻土过滤该悬浮液,用乙酸乙酯洗涤,并将全部滤液蒸发。向残余物中加入100 mL水和30 mL浓碳酸钠水溶液。用100mL乙酸乙酯提取水相
三次。将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发,获得粗品,其通过Biotage色谱系统(50g snap KP-Sil柱,乙酸乙酯/0-50%甲醇)纯化,获得1.77 g(89%)所需要的标题
化合物。
[0797] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.97(s, 3H), 1.99(s, 3H), 3.43(br. s., 2H), 5.17(s, 2H), 7.10-7.21(m, 2H), 7.77(d, 2H)。
[0798] 中间体9C3-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苄腈

向500 mg(1.95 mmol)3-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]苄腈(中间体9B)
的10 mL乙醇溶液中加入1.85 g(9.76 mmol)氯化锡(II)。将该反应混合物在78℃下搅拌8
小时。冷却至室温后,加入2M氢氧化钠溶液,将该反应混合物调到pH8。过滤分离所得到的沉淀,并用二氯甲烷提取滤液。将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发,获得
424 mg(1.59 mmol,82%)所需要的标题化合物。
[0799] 中间体10C2-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苄腈

向2.48 g(9.68 mmol)2-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]苄腈(中间体
10B)的51 mL乙醇溶液中加入10.9 g(48.4 mmol)氯化亚锡二水合物。在回流下,将该反应
混合物搅拌5小时,而后在70℃下搅拌20小时。冷却至25℃后,蒸发该混合物。向残余物中加入5M氢氧化钠水溶液,获得碱性pH值。用80mL乙酸乙酯提取水相三次。将合并的有机层用
水、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发,获得粗品,通过Biotage色谱系统(50g snap KP-Sil柱,乙酸乙酯/0-35%甲醇)纯化,获得1.91 g(83%)所需要的标题化合物。
[0800] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.98(s, 3H), 2.04(s, 3H), 3.42(br. s., 2H), 5.24(s, 2H), 6.86(d, 1H), 7.42-7.50(m, 1H), 7.62(td, 1H), 7.83(dd, 
1H)。
[0801] 中间体11C1-(4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺

类似于中间体1C),使2.41 g(9.22 mmol)1-(4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-4-硝基-1H-
吡唑(中间体11B)反应,通过Biotage色谱系统(50g snap KP-Sil柱,己烷/20-70%乙酸乙
酯)纯化粗品之后,得到2.35 g(105%)所需要的、不完全纯的化合物,它不用更进一步纯化,直接使用。
[0802] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.98(s, 6H), 3.65(br. s., 2H), 3.70(s, 3H), 4.97(s, 2H), 6.84(d, 2H), 6.99(d, 2H)。
[0803] 中间体12C1-(3-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺

类似于中间体1C),将339 mg(1.30 mmol)1-(3-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-4-硝基-1H-
吡唑(中间体12B)与69 mg(0.07 mmol)钯/炭(10 wt.%)和654 mg(10.38 mmol)甲酸铵在5 
mL甲醇中、在80℃加热1小时,过滤并且水处理后,获得294 mg(1.27 mmol,98%)所需要的标题化合物。
[0804] 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ(ppm)=2.06(s, 3 H), 2.20(s, 3 H), 2.51(br. s., 2 H), 3.76(s, 3 H), 5.15(s, 2 H), 6.55-6.71(m, 2 H), 6.73-6.84(m, 1 H), 
7.21(t, 1 H)。
[0805] 中间体13C3,5-二甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-4-胺

类似于中间体1C),将686 mg(2.80 mmol)3,5-二甲基-1-(4-甲基苄基)-4-硝基-1H-吡
唑(中间体13B)与149 mg(0.14 mmol)钯/炭(10 wt.%)和1.41 g(22.37 mmol)甲酸铵在25 
mL甲醇中、在80℃加热1小时,过滤并且水处理后,获得550 mg(2.53 mmol,90%)所需要的标题化合物。
[0806] 方法1:Rt=0.69 minMS(ESIpos):m/z=216(M+H)+。
[0807] 中间体14C3,5-二甲基-1-(3-甲基苄基)-1H-吡唑-4-胺

类似于中间体1C),将681 mg(2.78 mmol)3,5-二甲基-1-(3-甲基苄基)-4-硝基-1H-吡
唑(中间体14B)与147 mg(0.14 mmol)钯/炭(10 wt.%)和1.40 g(22.21 mmol)甲酸铵在25 
mL甲醇中、在80℃加热1小时,过滤并且水处理后,获得541 mg(2.49 mmol,90%)所需要的标题化合物。
[0808] 方法1:Rt=0.69 minMS(ESIpos):m/z=216(M+H)+。
[0809] 中间体15C3,5-二甲基-1-(2-甲基苄基)-1H-吡唑-4-胺

类似于中间体1C),将695 mg(2.83 mmol)3,5-二甲基-1-(2-甲基苄基)-4-硝基-1H-吡
唑(中间体15B)与151 mg(0.14 mmol)钯/炭(10 wt.%)和1.43 g(22.67 mmol)甲酸铵在25 
mL甲醇中、在80℃加热1小时,过滤并且水处理后,获得600 mg(2.60 mmol,91%)所需要的标题化合物。
[0810] 方法1:Rt=0.69 minMS(ESIpos):m/z=216(M+H)+。
[0811] 中间体16C3,5-二甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-胺

类似于中间体1C),使1.57 g(6.76 mmol)4-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲
基]吡啶(中间体16B)反应,得到0.38g(22%)所需要的标题化合物。
[0812] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.97(s, 3H), 1.99(s, 3H), 5.12(s, 2H), 6.94(d, 2H), 8.44-8.49(m, 2H)。
[0813] 中间体17C3,5-二甲基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-胺

类似于中间体10C),使1.00 g(4.31 mmol)3-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲
基]吡啶(中间体17B)反应,得到没有纯化的0.27 g(28%)所需要的标题化合物。
[0814] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.97-1.99(m, 3H), 2.02(s, 3H), 3.40(br. s., 2H), 5.10(s, 2H), 7.29-7.34(m, 1H), 7.40(dt, 1H), 8.31(d, 1H), 8.44
(dd, 1H)。
[0815] 中间体18C3,5-二甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-胺

类似于中间体1C),将467 mg(2.01 mmol)2-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲
基]吡啶(中间体18B)与107 mg(0.10 mmol)钯/炭(10 wt.%)和1.01 g(16.09 mmol)甲酸铵
在5 mL甲醇中、在80℃加热1小时,过滤并且水处理后,获得327 mg(1.62 mmol,80%)所需要的标题化合物。
[0816] 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ(ppm)=2.08(s, 3 H), 2.22(s, 3 H), 2.46(br. s., 2 H), 5.30(s, 2 H), 6.77(d, 1 H), 7.10-7.22(m, 1 H), 7.59(td, 1 H), 8.48-
8.60(m, 1 H)。
[0817] 中间体19C3,5-二甲基-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-胺

类似于中间体1C),将837 mg(2.66 mmol)3,5-二甲基-4-硝基-1-[4-(三氟甲氧基)苄
基]-1H-吡唑(中间体19B)与141 mg(0.13 mmol)钯/炭(10 wt.%)和1.34 g(21.24 mmol)甲
酸铵在20 mL甲醇中、在80℃加热1小时,过滤并且水处理后,获得750 mg(2.10 mmol,79%)所需要的标题化合物。
[0818] 方法1:Rt=0.79 min+
MS(ESIpos):m/z=286(M+H)。
[0819] 中间体20C3,5-二甲基-1-[3-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-胺

类似于中间体1C),将707 mg(2.24 mmol)3,5-二甲基-4-硝基-1-[3-(三氟甲氧基)苄
基]-1H-吡唑(中间体20B)与119 mg(0.11 mmol)钯/炭(10 wt.%)和1.13 g(17.94 mmol)甲
酸铵在20 mL甲醇中、在80℃加热1小时,过滤并且水处理后,获得639 mg(1.43 mmol,64%)所需要的标题化合物。
[0820] 方法1:Rt=0.79 minMS(ESIpos):m/z=286(M+H)+。
[0821] 中间体21C3,5-二甲基-1-[2-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-胺

类似于中间体1C),将893 mg(2.83 mmol)3,5-二甲基-4-硝基-1-[2-(三氟甲氧基)苄
基]-1H-吡唑(中间体21B)与150 mg(0.14 mmol)钯/炭(10 wt.%)和1.43 g(22.66 mmol)甲
酸铵在20 mL甲醇中、在80℃加热1小时,过滤并且水处理后,获得688 mg(1.33 mmol,47%)所需要的标题化合物。
[0822] 方法1:Rt=0.78 minMS(ESIpos):m/z=286(M+H)+。
[0823] 中间体22C3,5-二甲基-1-[4-(三氟甲基)苄基]-1H-吡唑-4-胺

类似于中间体1C),将790 mg(2.64 mmol)3,5-二甲基-4-硝基-1-[4-(三氟甲基)苄
基]-1H-吡唑(中间体22B)与140 mg(0.13 mmol)钯/炭(10 wt.%)和1.33 g(21.12 mmol)甲
酸铵在5 mL甲醇中、在80℃加热1小时,过滤并且水处理后,获得653 mg(2.42 mmol,92%)所需要的标题化合物。
[0824] 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ(ppm)=2.07(s, 3 H), 2.17-2.26(m, 3 H), 2.76(br. s., 2 H), 5.22(s, 2 H), 7.15(m, 2 H), 7.56(m, 2 H)。
[0825] 中间体23C1-(3,4-二氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-胺

类似于中间体1C),在第一个实验中使0.20 g(0.623 mmol)以及在第二个实验中使
1.56 g(4.86 mmol)1-(3,4-二氟苄基)-5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(中间体
23B)反应,将合并的两个粗品通过Biotage色谱系统(50g snap KP-Sil柱,己烷/40-100%乙酸乙酯)纯化之后,得到0.90 g(57%)所需要的标题化合物。
[0826] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.07(s, 3H), 4.02(s, 2H), 5.25(s, 2H), 6.91(ddd, 1H), 7.17(ddd, 1H), 7.40(dt, 1H)。
[0827] 中间体24C1-(2,4-二氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-胺

类似于中间体1C),使1.73 g(5.39 mmol)1-(2,4-二氟苄基)-5-甲基-4-硝基-3-(三氟
甲基)-1H-吡唑(中间体24B)反应,通过Biotage色谱系统(50g snap KP-Sil柱,己烷/40-
100%乙酸乙酯)纯化粗品之后,得到1.91 g(113%)的所需要的、没有完全纯化的化合物,其不用更进一步纯化,直接使用。
[0828] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.11(s, 3H), 4.02(s, 2H), 5.26(s, 2H), 6.99-7.12(m, 2H), 7.28(td, 1H)。
[0829] 中间体25C1-(4-氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-胺

类似于中间体1C),使4.21 g(13.9 mmol)1-(4-氟苄基)-5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲
基)-1H-吡唑(中间体25B)反应,通过Biotage色谱系统(100g snap KP-Sil柱,己烷/10-70%乙酸乙酯)纯化粗品之后,得到3.37 g(76%)所需要的标题化合物。
[0830] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.06(s, 3H), 3.99(s, 2H), 5.24(s, 2H), 7.13-7.21(m, 4H)。
[0831] 中间体26C4-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苄腈

类似于中间体8C),使3.20 g(10.3 mmol)4-{[5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}苄腈(中间体26B)反应,通过Biotage色谱系统(50g snap KP-Sil柱,己烷/
30-80%乙酸乙酯)纯化粗品之后,得到2.66 g(87%)所需要的标题化合物。
[0832] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.05(s, 3H), 4.06(s, 2H), 5.38(s, 2H), 7.19-7.26(m, 2H), 7.79-7.85(m, 2H)。
[0833] 中间体27C1-(4-氯苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺

类似于中间体10C),使3.50 g(13.2 mmol)1-(4-氯苄基)-3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡
唑(中间体27B)反应,不用进一步纯化,得到2.85 g(83%)所需要的、没有完全纯化的化合
物。
[0834] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.97(s, 3H), 1.98(s, 3H), 3.38(s, 2H), 5.06(s, 2H), 7.03(d, 2H), 7.33-7.38(m, 2H)。
[0835] 中间体28C1-(3-氯-4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺

类似于中间体10C),使1.50 g(5.29 mmol)1-(3-氯-4-氟苄基)-3,5-二甲基-4-硝基-
1H-吡唑(中间体28B)反应,不用进一步纯化,得到1.24 g(74%)所需要的、没有完全纯化的化合物。
[0836] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.99(s, 6H), 3.40(s, 2H), 5.06(s, 2H), 7.01(ddd, 1H), 7.20(dd, 1H), 7.30-7.39(m, 1H)。
[0837] 中间体29C5-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶-2-甲腈

类似于中间体8C),使3.69 g(14.3 mmol)5-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲
基]吡啶-2-甲腈(中间体29B)反应,通过Biotage色谱系统(50g snap KP-Sil柱,乙酸乙酯/
0-50%甲醇)纯化粗品之后,得到1.00 g(28%)所需要的标题化合物。
[0838] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.98(s, 3H), 2.02(s, 3H), 3.71(br. s., 2H), 5.23(s, 2H), 7.55(dd, 1H), 7.97(d, 1H), 8.45(d, 1H)。
[0839] 中间体30C1-苄基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺

类似于中间体1C),将610 mg(2.64 mmol)1-苄基-3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑(中间
体30B)与140 mg(0.13 mmol)钯/炭(10 wt.%)和1.33 g(21.12 mmol)甲酸铵在5 mL甲醇
中、在80℃加热1小时,过滤并且水处理后,获得525 mg(2.61 mmol,98%)所需要的标题化合物。
[0840] 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ(ppm)=2.06(s, 3 H), 2.21(s, 3 H), 2.43(br. s., 2 H), 5.18(s, 2 H), 7.06(d, 2 H), 7.20-7.26(m, 1 H), 7.28-7.40(m, 2 H)。
[0841] 中间体31C4-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯

类似于中间体10C),使7.00 g(24.2 mmol)4-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲
基]苯甲酸甲酯(中间体31B)反应,通过Biotage色谱系统(50g snap KP-Sil柱,乙酸乙酯/
0-40%甲醇)纯化粗品之后,得到5.02 g(72%)所需要的标题化合物,它含有少量的相应的乙酯。
[0842] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.97(s, 3H), 1.99(s, 3H), 3.40(s, 2H), 3.82(s, 3H), 5.16(s, 2H), 7.10-7.16(m, 2H), 7.86-7.92(m, 2H)。
[0843] 中间体32C{4-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}乙酸甲酯

类似于中间体1C),使3.81 g(12.7 mmol){4-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲
基]苯基}乙酸甲酯(中间体32B)反应,通过Biotage色谱系统(50g snap KP-Sil柱,己烷/
80-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-75%甲醇)纯化粗品之后,得到1.91 g(73%)所需要的标题化合物。
[0844] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.98(s, 3H), 1.99(s, 3H), 3.33(br. s., 2H), 3.58(s, 3H), 3.62(s, 2H), 5.03(s, 2H), 6.95-7.01(m, 2H), 7.15-7.19
(m, 2H)。
[0845] 中间体33C1-(环己基甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺

类似于中间体1C),使1.00 g(4.21 mmol)1-(环己基甲基)-3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡
唑(中间体33B)反应,通过Biotage色谱系统(25g snap KP-Sil柱,乙酸乙酯/0-40%甲醇)纯化粗品之后,得到0.68 g(78%)所需要的标题化合物。
[0846] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=0.80-0.98(m, 2H), 1.06-1.20(m, 3H), 1.47(d, 2H), 1.54-1.71(m, 4H), 1.95(s, 3H), 2.02(s, 3H), 3.24(s, 2H), 3.61(d, 
2H)。
[0847] 中间体34C1-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺

类似于中间体8C),使100 mg(0.37 mmol)1-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-3,5-二甲基-4-
硝基-1H-吡唑(中间体34B)反应,不用更进一步纯化,得到150 mg(167%)粗品,它含有所需要的标题化合物,并且在下一步中使用。
[0848] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.97(s, 3H), 2.05(s, 3H), 5.15(s, 2H), 6.83(d, 1H), 6.93(d, 1H)。
[0849] 中间体35C3,5-二甲基-1-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-胺

类似于中间体8C),使100mg(0.43 mmol)3,5-二甲基-1-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲
基]-4-硝基-1H-吡唑(中间体35B)反应,通过Biotage色谱系统(10g snap KP-Sil柱,乙酸
乙酯/0-100%甲醇)纯化粗品之后,得到210 mg(241%)粗品,它含有所需要的标题化合物,并且在下一步中使用。
[0850] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.94(s, 3H), 2.05(s, 3H), 3.74(s, 3H), 4.92(s, 2H), 5.88(d, 1H), 7.53(d, 2H)。
[0851] 中间体36C3,5-二甲基-1-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-胺

类似于中间体1C),将339 mg(1.38 mmol)2-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲
基]-3-甲基吡啶(中间体36B)与73 mg(0.07 mmol)钯/炭(10 wt.%)和694 mg(11.01 mmol)
甲酸铵在5 mL甲醇中、在80℃加热1小时,过滤并且水处理后,获得212 mg(0.98 mmol,71%)所需要的标题化合物。
[0852] 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ(ppm)=2.07(s, 3 H), 2.22(s, 3 H), 2.42-2.67(m, 5 H), 5.27(s, 2 H), 6.46(d, 1 H), 7.01(d, 1 H), 7.46(t, 1 H)。
[0853] 中间体37C3,5-二甲基-1-[4-(甲磺酰基)苄基]-1H-吡唑-4-胺

类似于中间体8C),在第一个实验中使0.10 g(0.323 mmol)以及在第二个实验中使
0.61 g(1.97 mmol)3,5-二甲基-1-[4-(甲磺酰基)苄基]-4-硝基-1H-吡唑(中间体37B)反
应,通过Biotage色谱系统(25g snap KP-Sil柱,己烷/0-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-
25%甲醇)纯化合并的两个粗品之后,得到0.45 g(70%)所需要的标题化合物。
[0854] 1H-NMR(500 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.99(s, 3H), 2.00(s, 3H), 3.16(s, 3H), 3.49(s, 2H), 5.19(s, 2H), 7.23-7.27(m, 2H), 7.83-7.87(m, 2H)。
[0855] 中间体38C4-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-2-氟代苄腈

类似于中间体8C),使1.14 g(4.16 mmol)4-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲
基]-2-氟代苄腈(中间体38B)反应,通过Biotage色谱系统(25g snap KP-Sil柱,乙酸乙酯/
0-40%甲醇)纯化粗品之后,得到1.02 g(95%)所需要的标题化合物。
[0856] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.98(s, 3H), 2.02(s, 3H), 3.62(br. s., 2H), 5.19(s, 2H), 6.85(t, 1H), 7.63(dd, 1H), 7.85(dd, 1H)。
[0857] 中间体39C3-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶-2-甲腈

类似于中间体8C),在第一个实验中使0.50 g(1.94 mmol)以及在第二个实验中使1.86 
g(7.23 mmol)3-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶-2-甲腈(中间体39B)反
应,通过Biotage色谱系统(50g snap KP-Sil柱,己烷/60-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-
90%甲醇)纯化合并的两个粗品之后,得到0.61 g(29%)所需要的标题化合物。
[0858] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.97(s, 3H), 2.08(s, 3H), 3.94(br. s., 2H), 5.28(s, 2H), 7.36(dd, 1H), 7.67(dd, 1H), 8.64(dd, 1H)。
[0859] 中间体40C2-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]烟腈

类似于中间体8C),使2.16 g(8.40 mmol)2-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲
基]烟腈(中间体40B)反应,通过Biotage色谱系统(50g snap KP-Sil柱,己烷/60-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-90%甲醇)纯化粗品之后,得到1.11 g(52%)所需要的标题化合物。
[0860] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.91(s, 3H), 2.13(s, 3H), 3.61(br. s., 2H), 5.31(s, 2H), 7.51(dd, 1H), 8.30(dd, 1H), 8.74(dd, 1H)。
[0861] 中间体41C4-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺

类似于中间体1C),在第一个实验中使100 mg(0.31 mmol)以及在第二个实验中使1.0 
g(3.14 mmol)4-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺(中
间体41B)反应,通过Biotage色谱系统(25g snap KP-Sil柱,乙酸乙酯/10-100%甲醇)纯化
合并的粗品之后,得到1.04 g(104%)所需要的、没有完全纯化的化合物。
[0862] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.99(s, 3H), 3.16(s, 3H), 3.24-3.34(m, 2H), 3.44-3.52(m, 2H), 5.11/5.23(s, 2H), 7.07/7.16(d, 2H), 7.71-7.82(m, 
2H), 8.34-8.47(m, 3H)。
[0863] 中间体42C1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺

类似于中间体8C),在第一个实验中使100 mg(0.36 mmol)以及在第二个实验中使1.80 
g(6.45 mmol)1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑(中间体42B)反应,通
过Biotage色谱系统(100g snap KP-Sil柱,己烷/80-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-50%
甲醇)纯化合并的粗品之后,得到1.17 g(77%)所需要的标题化合物。
[0864] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.98(s, 3H), 1.99(s, 3H), 3.60(br. s., 2H), 3.78(s, 3H), 4.99(s, 2H), 6.79-6.89(m, 2H), 7.07(t, 1H)。
[0865] 中间体43C1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-胺

类似于中间体8C),使800 mg(2.53 mmol)2-甲氧基-5-{[5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲
基)-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶(中间体43B)反应,通过Biotage色谱系统(25g snap KP-Sil
柱,己烷/50-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-50%甲醇)纯化粗品之后,得到610 mg(79%)所需要的标题化合物。
[0866] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.11(s, 3H), 3.81(s, 3H), 3.98(s, 2H), 5.19(s, 2H), 6.79(d, 1H), 7.46(dd, 1H), 8.03(d, 1H)。
[0867] 中间体44C1-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺

类似于中间体9C),使500 mg(1.73 mmol)1-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-3,5-二甲基-4-
硝基-1H-吡唑(中间体44B)反应,得到430 mg(93%)粗品标题化合物,它不用任何更进一步
纯化,直接使用。
[0868] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.86(tt, 2H), 1.96(s, 3H), 2.00(s, 3H), 2.45(t, 2H), 3.29(br. s., 2H), 3.70(s, 3H), 3.77(t, 2H), 6.83(d, 2H), 
7.10(d, 2H)。
[0869] 中间体45C4-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]烟腈

类似于中间体9C),在第一个实验中使500 mg(1.94 mmol)以及在第二个实验中使960 
mg(3.73 mmol)4-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]烟腈(中间体45B)反应,通过
Biotage色谱系统(50g snap KP-Sil柱,乙酸乙酯/0-35%甲醇)纯化合并的粗品之后,得到
630 mg(49%)所需要的标题化合物。
[0870] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.99(s, 3H), 2.04(s, 3H), 3.82(br. s., 2H), 5.30(s, 2H), 6.75(d, 1H), 8.73(d, 1H), 8.99(s, 1H)。
[0871] 中间体46C3,5-二甲基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-吡唑-4-胺

类似于中间体9C),使1.39 g(4.86 mmol)3,5-二甲基-4-硝基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-
吡唑(中间体46B)反应,得到938 mg(73%)所需要的标题化合物的粗品,它不用进一步纯化,直接使用。
[0872] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.95(s, 3H), 2.08(s, 3H), 3.30(s, 2H), 4.16-4.34(m, 4H), 7.05(d, 2H), 7.73(d, 2H)。
[0873] 中间体47C4-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-3-氟代苄腈

类似于中间体8C),使1.84 g(6.71 mmol)4-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲
基]-3-氟代苄腈(中间体47B)反应,通过Biotage色谱系统(50g snap KP-Sil柱,己烷/25-
100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-100%甲醇)纯化粗品之后,得到1.24 g(72%)所需要的标题化合物。
[0874] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.98(s, 3H), 2.02(s, 3H), 3.47(br. s., 2H), 5.19(s, 2H), 6.86(t, 1H), 7.62(dd, 1H), 7.84(dd, 1H)。
[0875] 中间体48C2-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苄腈

类似于中间体8C),使2.50 g(8.06 mmol)2-{[5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}苄腈(中间体48B)反应,通过Biotage色谱系统(50g snap KP-Sil柱,己烷/
0-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-35%甲醇)纯化粗品之后,得到1.97 g(81%)所需要的标
题化合物。
[0876] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.14(s, 3H), 4.09(s, 2H), 5.45(s, 2H), 6.99(d, 1H), 7.48-7.59(m, 1H), 7.70(td, 1H), 7.90(dd, 1H)。
[0877] 中间体49C1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-胺

类似于中间体8C),在第一个实验中使500 mg(1.59 mmol)以及在第二个实验中使6.20 
g(19.7 mmol)1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(中间体49B)反
应,通过Biotage色谱系统(100g snap KP-Sil柱,己烷/80-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/
0-50%甲醇)纯化合并的粗品之后,得到5.65 g(93%)所需要的标题化合物。
[0878] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.06(s, 3H), 3.71(s, 3H), 3.96(br. s., 2H), 5.16(s, 2H), 6.83-6.93(m, 2H), 7.04-7.10(m, 2H)。
[0879] 中间体50C1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺

类似于中间体1C),使500 mg(1.91 mmol)5-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲
基]-2-甲氧基吡啶(中间体50B)反应,通过Biotage色谱系统(10g snap KP-Sil柱,己烷/
80-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-75%甲醇)纯化粗品之后,得到214 mg(46%)所需要的标题化合物。
[0880] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.97(s, 3H), 2.02(s, 3H), 3.35(s, 2H), 3.80(s, 3H), 5.00(s, 2H), 6.74(d, 1H), 7.38(dd, 1H), 7.94(d, 1H)。
[0881] 中间体51C4-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}烟腈

类似于中间体10C),使1.20 g(3.86 mmol)4-{[5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}烟腈(中间体51B)反应,通过Biotage色谱系统(50g snap KP-Sil柱,乙酸乙酯/0-35%甲醇)纯化粗品之后,得到690 mg(62%)所需要的标题化合物。
[0882] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.12(s, 3H), 4.13(s, 2H), 5.52(s, 2H), 6.86(d, 1H), 8.78(d, 1H), 9.03(s, 1H)。
[0883] 中间体52C5-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶-2-甲腈

类似于中间体8C),使2.60 g(8.25 mmol)5-{[5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}吡啶-2-甲腈(中间体52B)反应,通过Biotage色谱系统(50g snap KP-Sil
柱,己烷/20-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-40%甲醇)纯化粗品之后,得到670 mg(26%)所需要的标题化合物。
[0884] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.12(s, 3H), 4.09(s, 2H), 5.45(s, 2H), 7.66(dd, 1H), 8.03(d, 1H), 8.57(d, 1H)。
[0885] 中间体53C4-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-3-氟代苄腈

类似于中间体8C),在第一个实验中使250 mg(0.76 mmol)以及在第二个实验中使1.64 
g(5.00 mmol)3-氟-4-{[5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苄腈(中间体
53B)反应,通过Biotage色谱系统(50g snap KP-Sil柱,己烷/25-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-100%甲醇)纯化合并的粗品之后,得到1.65 g(96%)所需要的标题化合物。
[0886] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.10(s, 3H), 4.06(s, 2H), 5.39(s, 2H), 7.03(t, 1H), 7.68(dd, 1H), 7.89(dd, 1H)。
[0887] 中间体54C4-氨基-1-(4-氟苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲腈

向40 mL乙醇、20 mL水和0.25 mL乙酸的混合物中加入2.0 g(36 mmol)铁屑。将该混合
物加热至75℃,而后加入1.00 g(3.84 mmol)1-(4-氟苄基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲
腈(中间体54B),并搅拌一个小时。冷却至25℃后,通过硅藻土过滤该悬浮液,用乙酸乙酯洗涤,并将全部滤液蒸发。向残余物中加入50 mL水和40 mL浓碳酸钠水溶液。用100mL乙酸乙酯提取水相三次。将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发,获得粗品,其通过Biotage色谱系统(50g snap KP-Sil柱,己烷/25-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-100%
甲醇)纯化,获得320 mg(34%)所需要的标题化合物。
[0888] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.06(s, 3H), 4.54(s, 2H), 5.25(s, 2H), 7.09-7.26(m, 4H)。
[0889] 中间体55C4-[(4-氨基-3,5-二乙基-1H-吡唑-1-基)甲基]苄腈

类似于中间体8C),使1.29 g(4.54 mmol)4-[(3,5-二乙基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲
基]苄腈(中间体55B)反应,得到1.16 g(91%)所需要的标题化合物,它不用更进一步纯化,直接使用。
[0890] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=0.87(t, 3H), 1.10(t, 3H), 2.40-2.47(m, 4H), 3.42(s, 2H), 5.21(s, 2H), 7.14(d, 2H), 7.76(d, 2H)。
[0891] 中间体56C4-{[4-氨基-5-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苄腈

类似于中间体8C),在第一个实验中使200 mg(0.62 mmol)以及在第二个实验中使1.00 
g(3.08 mmol)4-{[5-乙基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苄腈(中间体56B)
反应,通过Biotage色谱系统(25g snap KP-Sil柱,己烷/50-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/
0-30%甲醇)纯化合并的粗品之后,得到1.02 g(94%)所需要的标题化合物。
[0892] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=0.87(t, 3H), 2.55(q, 2H), 4.05(s, 2H), 5.39(s, 2H), 7.23(d, 2H), 7.82(d, 2H)。
[0893] 中间体57C4-{[4-氨基-5-异丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苄腈

类似于中间体8C),使400 mg(1.18 mmol)4-{[5-异丙基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}苄腈(中间体57B)反应,得到380 mg(103%,纯度大约80%)所需要的标题化合物,它不用任何更进一步纯化,直接使用。
[0894] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.11(d, 6H), 3.04(spt, 1H), 3.90(s, 2H), 5.45(s, 2H), 7.20(d, 2H), 7.84(d, 2H)。
[0895] 中间体58C4-{[4-氨基-3-异丙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苄腈

类似于中间体8C),使440 mg(1.30 mmol)4-{[3-异丙基-4-硝基-5-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}苄腈(中间体58B)反应,通过Biotage色谱系统(25g snap KP-Sil柱,己烷/
0-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-50%甲醇)纯化粗品之后,得到350 mg(85%)所需要的标
题化合物。
[0896] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.17(d, 6H), 3.00(spt, 1H), 4.44(s, 2H), 5.33(s, 2H), 7.13(d, 2H), 7.78(d, 2H)。
[0897] 中间体59C和60C4-[(4-氨基-3-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苄腈和4-[(4-氨基-5-异丙基-3-
甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苄腈

类似于中间体8C),在第一个实验中使1.00(3.52 mmol)以及在第二个实验中使2.22 g
(7.81 mmol)4-[(3-异丙基-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]苄腈(中间体59B)反应,
通过Biotage色谱系统(50g snap KP-Sil柱,己烷/0-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-80%
甲醇)纯化合并的粗品之后,得到2.32 g(48%)主要产物4-[(4-氨基-3-异丙基-5-甲基-1H-
吡唑-1-基)甲基]苄腈以及少量的它的区域异构体4-[(4-氨基-5-异丙基-3-甲基-1H-吡
唑-1-基)甲基]苄腈作为所需要的标题化合物。
[0898] 主要产物4-[(4-氨基-3-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苄腈的NMR∶1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.15(d, 6H), 1.95(s, 3H), 2.89(spt, 1H), 
3.76(s, 2H), 5.20(s, 2H), 7.12(d, 2H), 7.76(d, 2H)。
[0899] 中间体61C和62C4-[(4-氨基-3-乙基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苄腈和4-[(4-氨基-5-乙基-3-甲
基-1H-吡唑-1-基)甲基]苄腈

类似于中间体8C),使650 mg(2.41 mmol)4-[(3-乙基-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)
甲基]苄腈和4-[(5-乙基-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]苄腈(中间体61和62B)的混
合物反应,得到571 mg(96%)4-[(4-氨基-3-乙基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苄腈和4-
[(4-氨基-5-乙基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苄腈的混合物作为所需要的标题化合物,
不用任何更进一步纯化而使用。
[0900] 该混合物的NMR∶1
H-NMR(400 MHz, DMSO d6 )δ(ppm)=0.89/1.11(t, 3H), 1.98/2.01(s, 3H), 2.40-
2.49(m, 2H), 5.21(s, 2H), 7.12-7.20(m, 2H), 7.76-7.82(m, 2H)。
[0901] 中间体63C(±)-4-[1-(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基]苄腈

类似于中间体8C),使440 mg(1.63 mmol)(±)-4-[1-(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-
1-基)乙基]苄腈(中间体63B)反应,得到410 mg(91%)所需要的标题化合物,它不用任何更
进一步纯化,直接使用。
[0902] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.69(d, 3H), 1.93(s, 3H), 2.02(s, 3H), 3.41(br. s., 2H), 5.44(q, 1H), 7.21(d, 2H), 7.71-7.77(m, 2H)。
[0903] 中间体64C(±)-4-{1-[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙基}苄腈

类似于中间体8C),使1.54 g(4.75 mmol)(±)-4-{1-[5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-
1H-吡唑-1-基]乙基}苄腈(中间体64B)反应,通过Biotage色谱系统(25g snap KP-Sil柱,
己烷/30-100%乙酸乙酯)纯化粗品之后,得到1.03 g(66%)所需要的标题化合物。
[0904] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.74(d, 3H), 2.02(s, 3H), 4.03(s, 2H), 5.70(q, 1H), 7.28(d, 2H), 7.80-7.84(m, 2H)。
[0905] 中间体65C(±)-5-甲基-1-(1-苯基乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-胺

类似于中间体8C),在第一个实验中使200 mg(0.67 mmol)以及在第二个实验中使800 
mg(2.67 mmol)的(±)-5-甲基-4-硝基-1-(1-苯基乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(中间体
65B)反应,随后两次通过Biotage色谱系统(两个都是50g snap KP-Sil柱,己烷/0-100%乙
酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-100%甲醇)纯化合并的粗品之后,得到760 mg(95%)所需要的标题化合物。
[0906] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.72(d, 3H), 2.01(s, 3H), 3.94(s, 2H), 5.55(q, 1H), 7.07-7.12(m, 2H), 7.19-7.38(m, 3H)。
[0907] 中间体66C4-[3-(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙基]苄腈

类似于中间体10C),使1.05 g(3.67 mmol)34-[3-(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-
基)丙基]苄腈(中间体66B)反应,得到931 mg(86%)所需要的标题化合物,它不用任何更进
一步纯化,直接使用。
[0908] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.86-1.97(m, 5H), 2.01(s, 3H), 2.61(t, 2H), 3.36(br. s., 2H), 3.80(t, 2H), 7.41(d, 2H), 7.73(d, 2H)。
[0909] 中间体67C6-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]烟腈

类似于中间体8C),使2.11 g(8.20 mmol)6-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲
基]烟腈(中间体67B)反应,通过Biotage色谱系统(25g snap KP-Sil柱,己烷/25-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-100%甲醇)纯化粗品之后,得到760 mg(44%)所需要的标题化合物。
[0910] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.00(s, 3H), 2.03(s, 3H), 3.65(br. s., 2H), 5.26(s, 2H), 6.89(d, 1H), 8.24(dd, 1H), 8.97(d, 1H)。
[0911] 中间体68C6-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}烟腈

类似于中间体8C),使2.15 g(8.07 mmol)6-{[5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}烟腈(中间体68B)反应,通过Biotage色谱系统(25g snap KP-Sil柱,己烷/
25-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-100%甲醇)纯化粗品之后,得到1.94 g(77%)所需要的
标题化合物。
[0912] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.11(s, 3H), 4.07(s, 2H), 5.48(s, 2H), 7.20(d, 1H), 8.31(dd, 1H), 8.99(d, 1H)。
[0913] 中间体69C4-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸甲酯

类似于中间体10C),使3.00 g(8.74 mmol)4-{[5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}苯甲酸甲酯(中间体69B)反应,通过Biotage色谱系统(100g snap KP-Sil
柱,己烷/0-100%乙酸乙酯)纯化粗品之后,得到2.62 g(86%)所需要的标题化合物。
[0914] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.05(s, 3H), 3.83(s, 3H), 4.05(s, 2H), 5.36(s, 2H), 7.20(d, 2H), 7.93(d, 2H)。
[0915] 中间体70C(±)-[{4-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}(甲基)氧化-λ6-硫亚基
(sulfanylidene)]氨基甲酸乙酯

类似于中间体8C),在第一个实验中使500 mg(1.31 mmol)以及在第二个实验中使1.60 
g(4.21 mmol)(±)-[{4-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}(甲基)氧化-
λ6-硫亚基(sulfanylidene)]氨基甲酸乙酯(中间体70B)反应,通过Biotage色谱系统(100g snap KP-Sil柱,己烷/0-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-25%甲醇)纯化合并的粗品之后,得到650 mg(34%)所需要的标题化合物。
[0916] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.09(t, 3H), 2.02(s, 3H), 2.03(s, 3H), 3.18(s, 2H), 3.43(s, 3H), 3.86-3.96(m, 2H), 5.22(s, 2H), 7.30(d, 2H), 
7.87-7.91(m, 2H)。
[0917] 中间体71C1-{4-[(二甲基氨基)甲基]苄基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺

类似于中间体10C),使100 mg(0.35 mmol)1-{4-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-
基)甲基]苯基}-N,N-二甲基甲胺(中间体71B)反应,得到79 mg(83%)所需要的标题化合物,它不用任何更进一步纯化,直接使用。
[0918] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.98(s, 6H), 2.09(s, 6H), 3.42(br. s., 2H), 5.04(s, 2H), 6.98(d, 2H), 7.19(d, 2H)。
[0919] 中间体72C4-{[4-氨基-3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苄腈

类似于中间体8C),在第一个实验中使150 mg(0.48 mmol)以及在第二个实验中使540 
mg(8.26 mmol)4-{[3-甲基-4-硝基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苄腈(中间体72B)
反应,通过Biotage色谱系统(25g snap KP-Sil柱,己烷/20-70%乙酸乙酯)纯化合并的粗品之后,得到536 mg(86%)所需要的标题化合物。
[0920] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.09(s, 3H), 4.49(s, 2H), 5.32(s, 2H), 7.19(d, 2H), 7.77-7.84(m, 2H)。
[0921] 中间体73C4-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-3,5-二氟代苄腈

类似于中间体8C),使1.03 g(3.52 mmol)4-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲
基]-3,5-二氟代苄腈(中间体73B)反应,通过Biotage色谱系统(25g snap KP-Sil柱,己烷/
50-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-100%甲醇)纯化粗品之后,得到620 mg(62%)所需要的
标题化合物。
[0922] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.90(s, 3H), 2.15(s, 3H), 3.75(s, 2H), 5.11(s, 2H), 7.76-7.86(m, 2H)。
[0923] 中间体74C4-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-3,5-二氟代苄腈

类似于中间体8C),使1.90 g(4.67 mmol)3,5-二氟-4-{[5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲
基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苄腈(中间体74B)反应,通过Biotage色谱系统(25g snap KP-Sil
柱,己烷/50-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-100%甲醇)纯化粗品之后,得到1.46 g(79%)所需要的标题化合物。
[0924] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.20(s, 3H), 3.99(s, 2H), 5.31(s, 2H), 7.80-7.87(m, 2H)。
[0925] 中间体75C1-[4-(甲氧基甲基)苄基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-胺

类似于中间体1C),使380 mg(1.15 mmol)1-[4-(甲氧基甲基)苄基]-5-甲基-4-硝基-
3-(三氟甲基)-1H-吡唑(中间体75B)反应,通过Biotage色谱系统(10g snap KP-Sil柱,己
烷/0-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-100%甲醇)纯化粗品之后,得到280 mg(77%)所需要
的标题化合物。
[0926] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.07(s, 3H), 3.27(s, 3H), 4.01(s, 2H), 4.38(s, 2H), 5.26(s, 2H), 7.09(d, 2H), 7.29(d, 2H)。
[0927] 中间体76C(4-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)乙腈

类似于中间体8C),使780 mg(2.41 mmol)(4-{[5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}苯基)乙腈(中间体76B)反应,通过Biotage色谱系统(25g snap KP-Sil柱,
己烷/0-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-100%甲醇)纯化粗品之后,得到580 mg(78%)所需
要的标题化合物。
[0928] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.08(s, 3H), 3.99-4.03(m, 4H), 5.26(s, 2H), 7.13(d, 2H), 7.33(d, 2H)。
[0929] 中间体77C3-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-N-甲基-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺

类似于中间体10C),使621 mg(2.11 mmol)3-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲
基]-N-甲基-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺(中间体77B)反应,得到380 mg(58%)没有纯化的所需
要的标题化合物。
[0930] 1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm)=2.17(s, 3H), 2.20(s, 3H), 2.55(br. s., 2H), 3.01(d, 3H), 5.30(s, 2H), 7.09(br. s., 1H)。
[0931] 中间体78C4-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯

类似于中间体1C),使3.54 g(8.37 mmol)4-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲
基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(中间体78B)反应,快速色谱之后,得到1.68 g(62%)所需要的标
题化合物。
[0932] 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ(ppm)=1.14(dddd, 2H), 1.44(s, 9H), 1.54(br. d., 2H), 2.01(m, 1H), 2.16(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.64(dd, 2H), 3.77(d, 2H), 
4.09(m, 2H)。
[0933] 中间体79C5-甲基-1-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-胺

类似于中间体10C),使4.55 g(15.7 mmol)5-甲基-3-{[5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲
基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,2-噁唑(中间体79B)反应,得到3.08 g(68%)没有纯化的所需
要的标题化合物。
[0934] 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ(ppm)=2.14(s, 3H), 2.36(s, 3H), 4.02(br. s., 2H), 5.29(s, 2H), 6.03(s, 1H)。
[0935] 中间体80C1-[(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-胺

类似于中间体10C),使1.94 g(6.04 mmol)5-甲基-3-{[5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲
基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,2-噁唑(中间体80B)反应,得到1.49 g(81%)没有纯化的所需
要的标题化合物。
[0936] 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ(ppm)=1.25(t, 3H), 2.18(s, 3H), 2.93(q, 2H), 4.04(br. s., 2H), 5.42(s, 2H)。
[0937] 中间体81C1-[(3-乙基-1,2-噁唑-5-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-胺

类似于中间体10C),使690 mg(2.29 mmol)3-乙基-5-{[5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲
基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,2-噁唑(中间体81B)反应,得到269 mg(41%)没有纯化的所需
要的标题化合物。
[0938] 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ(ppm)=1.16(t, 3H), 2.18(s, 3H), 2.59(q, 2H), 4.06(br. s., 2H), 5.43(s, 2H), 6.32(s, 1H)。
[0939] 中间体82C3,5-二甲基-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)甲基]-1H-吡唑-4-胺

类似于中间体10C),使630 mg(2.67 mmol)5-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲
基]-3-甲基-1,2-噁唑(中间体82B)反应,得到442 mg(76%)没有纯化的所需要的标题化合
物。
[0940] 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ(ppm)=1.97(s, 3H), 2.09(s, 3H), 2.17(s, 3H), 3.62(br. s., 2H), 5.19(s, 2H), 6.09(s, 1H)。
[0941] 中间体83C3,5-二甲基-1-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-胺

类似于中间体8C),使200 mg(847 µmol)3-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲
基]-5-甲基-1,2-噁唑(中间体83B)反应,得到67 mg(31%)没有纯化的所需要的标题化合
物。
[0942] 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ(ppm)=1.98(s, 3H), 2.06(s, 3H), 2.33(s, 3H), 3.97(br. s., 2H), 5.07(s, 2H), 5.90(s, 1H)。
[0943] 中间体84C4-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁基酯

类似于中间体1C),使1.89 g(4.58 mmol)4-{[5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁基酯(中间体84B)反应,得到1.62 g(59%)所需要的标题化
合物,它不用进一步纯化,直接使用。
[0944] 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ(ppm)=1.17(dddd, 2H), 1.46(s, 9H), 1.54(m, 2H), 2.07(m, 1H), 2.17(s, 3H), 2.66(m, 2H), 3.87(d, 2H), 4.12(m, 2H)。
[0945] 中间体85C5-甲基-1-(哌啶-4-基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-胺

将800 mg(1.88 mmol)4-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}哌啶-
1-甲酸叔丁基酯(中间体84C)的11 mL二氯甲烷溶液与1.45 mL(18.8 mmol)三氟乙酸一起
搅拌4小时。用NH2衍生的硅胶过滤该反应混合物,并将滤液蒸发,得到1.0 g所需要的标题化合物粗品,其不用进一步纯化,直接使用。
[0946] 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ(ppm)=1.33(dddd, 2H), 1.62(m, 2H), 2.08(m, 1H), 2.18(s, 3H), 2.83(m, 2H), 3.25(m, 2H), 3.94(d, 2H)。
[0947] 中间体86C1-{[1-(乙磺酰基)哌啶-4-基]甲基}-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-胺

将500 mg(粗品,~800 µmol)5-甲基-1-(哌啶-4-基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-
胺(中间体85C)的3 mL DMF溶液与106 µl(1.12 mmol)乙磺酰基氯和670 µl(4.80 mmol)三
乙胺一起搅拌30分钟。将饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯加入到该反应中。用丁醇提取
该混合物,并将合并的有机相用盐水洗涤,干燥,过滤,蒸发。通过快速色谱纯化,得到144 mg(48%)所需要的标题化合物。
[0948] 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ(ppm)=1.19(t, 3H), 1.21(dddd, 2H), 1.53(m, 2H), 1.91(m, 1H), 2.14(s, 3H), 2.75(m, 2H), 3.00(q, 2H), 3.58(m, 2H), 
3.90(d, 2H), 3.94(s, 2H)。
[0949] 中间体87C1-[(3-乙基-1,2-噁唑-5-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺

类似于中间体10C),使1.34 g(4.82 mmol)5-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲
基]-3-乙基-1,2-噁唑(中间体85B)反应,得到1.09 g(95%)没有纯化的所需要的标题化合
物。
[0950] 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ(ppm)=1.14(t, 3H), 1.96(s, 3H), 2.09(s, 3H), 2.57(q, 2H), 3.41(br. s., 2H), 5.19(s, 2H), 6.15(s, 1H)。
[0951] 中间体88C1-{[1-(乙磺酰基)哌啶-4-基]甲基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺

类似于中间体10C),使2.53 g(7.27 mmol)4-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲
基]-1-(乙磺酰基)哌啶(中间体87B)反应,快速色谱之后,得到2.20 g(96%)所需要的标题
化合物。
[0952] 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ(ppm)=1.17(m, 2H), 1.19(t, 3H), 1.52(m, 2H), 1.84(m, 1H), 1.96(s, 3H), 2.05(s, 3H), 2.72(m, 2H), 2.99(q, 2H), 3.27(s, 
2H), 3.56(m, 2H), 3.71(d, 2H)。
[0953] 中间体89C3,5-二甲基-1-{[3-(丙-2-基)-1,2-噁唑-5-基]甲基}-1H-吡唑-4-胺

类似于中间体10C),使1.06 g(3.61 mmol)5-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲
基]-3-(丙-2-基)-1,2-噁唑(中间体88B)反应,得到877 mg(99%)没有纯化的所需要的标题
化合物。
[0954] 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ(ppm)=1.17(d, 6H), 1.97(s, 3H), 2.10(s, 3H), 2.94(sept, 1H), 3.41(br. s., 2H), 5.19(s, 2H), 6.21(s, 1H)。
[0955] 中间体90C1-[(5-环丙基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺

类似于中间体10C),使1.30 g(3.77 mol)5-环丙基-3-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡
唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑(中间体89B)反应,得到1.07 g(98%)没有纯化的所需要的标题化
合物。
[0956] 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ(ppm)=0.84(m, 2H), 1.01(m, 2H), 1.97(s, 3H), 2.05(s, 3H), 2.08(m, 1H), 3.39(br. s., 2H), 5.03(s, 2H), 5.88(s, 1H)。
[0957] 中间体91C5-甲基-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)甲基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-胺

类似于中间体10C),使1.40 g(4.58 mmol)3-甲基-5-{[5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲
基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,2-噁唑(中间体90B)反应,得到1.00 g(75%)没有纯化的所需
要的标题化合物。
[0958] 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ(ppm)=2.17(s, 3H), 2.20(s, 3H), 4.04(br. s., 2H), 5.43(s, 2H), 6.25(s, 1H)。
[0959] 中间体92C5-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]噻吩-2-甲腈

类似于中间体8C),使468 mg(1.43 mmol)5-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲
基]噻吩-2-甲腈(中间体91B)反应,得到188 mg(37%)没有纯化的所需要的标题化合物。
[0960] 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ(ppm)=1.99(s, 3H), 2.06(s, 3H), 3.43(br. s., 2H), 5.33(s, 2H), 7.10(d, 1H), 7.80(d, 1H)。
[0961] 中间体93C5-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}噻吩-2-甲腈

类似于中间体8C),使630 mg(1.79 mmol)5-{[5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}噻吩-2-甲腈(中间体92B)反应,得到514 mg(65%)没有纯化的所需要的标题
化合物。
[0962] 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ(ppm)=2.15(s, 3H), 4.06(br. s., 2H), 5.56(s, 2H), 7.19(d, 1H), 7.85(d, 1H)。
[0963] 中间体94C2-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}嘧啶-5-甲腈

类似于中间体10C),使2.40 g(7.69 mmol)2-{[5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}嘧啶-5-甲腈(中间体93B)反应,通过Biotage色谱系统(25g snap KP-Sil
柱,己烷/0-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-100%甲醇)纯化粗品之后,得到490 mg(11%,纯度50%)所需要的标题化合物。
[0964] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.09(s, 3H), 4.03(s, 2H), 5.62(s, 2H), 9.28(s, 2H)。
[0965] 中间体95C6-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}哒嗪-3-甲腈

类似于中间体10C),使400 mg(1.28 mmol)6-{[5-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}哒嗪-3-甲腈(中间体94B)反应,得到400 mg(110%)粗品,它不用任何更进一步纯化,直接使用。
[0966] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.15(s, 3H), 4.12(s, 2H), 5.73(s, 2H), 7.63(d, 1H), 8.34(d, 1H)。
[0967] 中间体1D3,5-二乙基-4-硝基-1H-吡唑

在0℃,向200 mg(1.61 mmol)商业购买的3,5-二乙基-1H-吡唑的0.71 mL浓硫酸溶液
中小心地逐滴加入0.26 mL 65%硝酸。搅拌10分钟之后,将该反应混合物加热至115℃,并在此温度下继续搅拌4小时。冷却至25℃后,将该混合物纯化至20 ml冰-水中,并用乙酸乙酯提取三次。用浓碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤合并的有机层,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发,获得粗品。利用相同方式,使用1.23 g(9.90 mmol)3,5-二乙基-1H-吡唑,进行第二个实验。通过Biotage色谱系统(25g snap KP-Sil柱,己烷/20-80%乙酸乙酯)纯化合并的粗品,获得1.61 g(83%)所需要的标题化合物。
[0968] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.20(t, 6H), 2.89(q, 4H), 13.37(br. s., 1H)。
[0969] 中间体2D5-乙基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑

类似于中间体1D),使3.50 g(21.3 mmol)5-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(例如,购买
于Aldrich, Princeton BioMolecular Research)反应,通过Biotage色谱系统(50g snap 
KP-Sil柱,己烷/10-70%乙酸乙酯)纯化粗品之后,得到4.27 g(96%)所需要的标题化合物。
[0970] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.25(t, 3H), 3.00(q, 2H)。
[0971] 中间体3D5-异丙基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑

类似于中间体1D),使3.50 g(19.6 mmol)5-异丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(例如,购
买于Bellen Chemistry Co.,或按照US2011/105429(27栏)制备)反应,通过Biotage色谱系统(50g snap KP-Sil柱,己烷/10-100%乙酸乙酯)纯化粗品之后,得到3.77 g(82%)所需要
的标题化合物。
[0972] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.31(d, 6H), 3.65(spt, 1H), 14.43(br. s., 1H)。
[0973] 中间体4D3-异丙基-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑

类似于中间体1D),在第一个实验中,使用520 mg(4.19 mmol)3-异丙基-5-甲基-1H-吡
唑或它的互变异构体(例如,购买于Fluorochem)进行反应,在两个其它实验中,使用1.62 g(13.0 mmol)进行反应,通过Biotage色谱系统(50g snap KP-Sil柱,己烷/20-70%乙酸乙
酯)纯化粗品之后,得到4.48 g(88%)所需要的标题化合物。
[0974] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6)δ(ppm)=1.23(d, 6H), 2.45(br. s., 3H), 3.50(br. s., 1H), 13.31(br. s., 1H)。
[0975] 中间体5D3-乙基-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑

类似于中间体1D),使2.20 g(20.0 mmol)3-乙基-5-甲基-1H-吡唑或它的互变异构体
(利用下列文献所描述的方法制备:Chemische Berichte, 1928, p. 2406,2410,或
Journal fuer Praktische Chemie(Leipzig), 1930, p. 150)反应,通过Biotage色谱系
统(25g snap KP-Sil柱,己烷/10-70%乙酸乙酯)纯化粗品之后,得到495 mg(15%)所需要的标题化合物。
[0976] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.18(t, 3H), 2.44(s, 3H), 2.86(q, 2H), 13.34(br. s., 1H)。
实施例
[0977] 实施例12-甲氧基-N-[1-(4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-甲酰胺

将50 mg(0.22 mmol)1-(4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(中间体11C)溶于
5 mL四氢呋喃中,并加入52 mg(0.26 mmol)2-甲氧基喹啉-4-甲酸、56 µl(0.32 mmol)N,N-二异丙基乙胺和104 mg(0.32 mmol)TBTU。将该反应混合物在25℃下搅拌24小时。蒸发之
后,将残余物溶于2.5 mL二甲基甲酰胺中,并通过制备HPLC(方法3)纯化,干燥之后,获得61 mg(0.14 mmol,66%)所需要的标题化合物。
[0978] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.12(s, 3 H), 2.16(s, 3 H), 3.73(s, 3 H), 4.04(s, 3 H), 5.16(s, 2 H), 6.91(d, 2 H), 7.14(d, 2 H), 7.21(s, 1 H), 
7.47-7.55(m, 1 H), 7.69-7.77(m, 1 H), 7.83-7.89(m, 1 H), 8.01-8.08(m, 1 H), 
9.88(s, 1 H)。
[0979] 实施例26-溴-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(丙-2-基)喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将75 mg(0.34 mmol)1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(中
间体1C)与120 mg(0.41 mmol)6-溴-2-异丙基喹啉-4-甲酸、89 µl(0.51 mmol)N,N-二异丙
基乙胺和164 mg(0.51 mmol)TBTU一起在5 mL四氢呋喃中、在25℃搅拌24小时。蒸发该反应混合物,并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离各层,并将水层用乙酸乙酯进一步提取两次。用盐水洗涤合并的有机层,用硫酸钠干燥,过滤,并蒸发。将残余物溶于二氯甲烷中,并蒸发吸附到Isolute® HM-N(Biotage)上。将吸附物在己烷预平衡的Biotage SNAP柱(25 
g;KP-Sil)上进行分离,并通过硅胶柱色谱纯化(溶剂∶己烷/0-100%乙酸乙酯),获得152 mg(0.31 mmol,90%)所需要的标题化合物。
[0980] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=1.35(s, 3 H), 1.38(s, 3 H), 2.14(s, 3 H), 2.18(s, 3 H), 3.23-3.32(m, 1 H), 5.25(s, 2 H), 7.15-7.27(m, 4 H), 7.75
(s, 1 H), 7.88-7.94(m, 1 H), 7.98(d, 1 H), 8.33(d, 1 H), 9.97(s, 1 H)。
[0981] 实施例36-溴-N-[1-(4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰


类似于实施例1),将50 mg(0.22 mmol)1-(4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺
(中间体11C)与83 mg(0.26 mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体1A)、56 µl
(0.32 mmol)N,N-二异丙基乙胺和104 mg(0.32 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一
起搅拌24小时,制备HPLC(方法3)之后,获得78 mg(0.14 mmol,67%)所需要的标题化合物。
[0982] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.14(s, 3 H), 2.19(s, 3 H), 3.71-3.77(m, 3 H), 5.18(s, 2 H), 6.92(d, 2 H), 7.15(d, 2 H), 8.11-8.19(m, 1 H), 
8.23(d, 1 H), 8.28(s, 1 H), 8.50(d, 1 H), 10.13(s, 1 H)。
[0983] 实施例4N-[1-(4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将50 mg(0.22 mmol)1-(4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺
(中间体11C)与52 mg(0.26 mmol)2,6-二甲基喹啉-4-甲酸、56 µl(0.32 mmol)N,N-二异丙
基乙胺和104 mg(0.32 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌24小时,制备HPLC(方法3)之后,获得47 mg(0.11 mmol,52%)所需要的标题化合物。
[0984] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.13(s, 3 H), 2.17(s, 3 H), 2.69(s, 3 H), 3.73(s, 3 H), 5.16(s, 2 H), 6.91(d, 2 H), 7.16(d, 2 H), 7.56(s, 1 H), 
7.61(dd, 1 H), 7.85-7.92(m, 2 H), 9.84(s, 1 H)。
[0985] 实施例56-溴-N-[1-(4-氰基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将50 mg(0.22 mmol)4-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]
苄腈(中间体8C)与84 mg(0.27 mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体1A)、58 µl
(0.33 mmol)N,N-二异丙基乙胺和106 mg(0.33 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一
起搅拌24小时,制备HPLC(方法3)之后,获得26 mg(0.04 mmol,21%)所需要的标题化合物。
[0986] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.16(s, 3 H), 2.19(s, 3 H), 5.39(s, 2 H), 7.32(d, 2 H), 7.85(d, 2 H), 8.11-8.19(m, 1 H), 8.23(d, 1 H), 8.30(s, 1 
H), 8.51(d, 1 H), 10.19(s, 1 H)。
[0987] 实施例66-溴-N-[1-(2-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将50 mg(0.22 mmol)2-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]
苄腈(中间体10C)与84 mg(0.27 mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体1A)、58 µl
(0.33 mmol)N,N-二异丙基乙胺和106 mg(0.33 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一
起搅拌24小时,制备HPLC(方法3)之后,获得67 mg(0.13 mmol,57%)所需要的标题化合物。
[0988] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.14(s, 3 H), 2.27(s, 3 H), 5.45(s, 2 H), 7.11(d, 1 H), 7.50-7.56(m, 1 H), 7.72(td, 1 H), 7.90(dd, 1 H), 8.15(dd, 
1 H), 8.23(d, 1 H), 8.31(s, 1 H), 8.52(d, 1 H), 10.22(s, 1 H)。
[0989] 实施例72-环丙基-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6-甲基喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将100 mg(0.45 mmol)1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(中
间体1C)与124 mg(0.54 mmol)2-环丙基-6-甲基喹啉-4-甲酸、119 µl(0.68 mmol)N,N-二
异丙基乙胺和220 mg(0.68 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌24小时。蒸发该反应混合物,并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离各层,并将水层用乙酸乙酯进一步提取两次。将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。将残余物溶于二氯甲烷中,并蒸发吸附在Isolute® HM-N(Biotage)上。将吸附物在己烷预平衡的Biotage SNAP
柱(25 g;KP-Sil)上进行分离,并通过硅胶柱色谱纯化(溶剂∶己烷/0-100%乙酸乙酯)。通过制备HPLC(方法3)再次纯化所得到的粗品,获得100 mg(0.43 mmol,51%)所需要的标题化合物。
[0990] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=1.04-1.10(m, 2 H), 1.12(dt, 2 H), 2.14(s, 3 H), 2.18(s, 3 H), 2.31-2.39(m, 1 H), 2.47(s, 3 H), 5.24(s, 2 H), 
7.16-7.28(m, 4 H), 7.54-7.59(m, 2 H), 7.81(d, 1 H), 7.85(s, 1 H), 9.83(s, 1 
H)。
[0991] 实施例86,8-二氯-N-[1-(4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-
甲酰胺

类似于实施例1),将50 mg(0.22 mmol)1-(4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺
(中间体11C)与80 mg(0.26 mmol)6,8-二氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体11A)、56 µ
l(0.33 mmol)N,N-二异丙基乙胺和104 mg(0.32 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下
一起搅拌24小时,制备HPLC(方法3)之后,获得59 mg(0.11 mmol,52%)所需要的标题化合
物。
[0992] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.14(s, 3 H), 2.18(s, 3 H), 3.73(s, 3 H), 5.17(s, 2 H), 6.91(m, 2 H), 7.15(m, 2 H), 8.29(d, 1 H), 8.39-8.43(m, 2 
H), 10.19(s, 1 H)。
[0993] 实施例96-溴-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将150 mg(0.68 mmol)1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(中
间体1C)与262 mg(0.82 mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体1A)、179 µl(1.03 
mmol)N,N-二异丙基乙胺和329 mg(1.03 mmol)TBTU在15 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅
拌24小时。蒸发该反应混合物,将残余物溶于二氯甲烷中,并蒸发吸附在Isolute® HM-N
(Biotage)上。将吸附物在己烷预平衡的Biotage SNAP柱(25 g;KP-Sil)上进行分离,并通过硅胶柱色谱纯化(溶剂∶己烷/0-80%乙酸乙酯),获得286 mg(0.55 mmol,80%)所需要的标题化合物。
[0994] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.15(s, 3 H), 2.19(s, 3 H), 5.25(s, 2 H), 7.13-7.29(m, 4 H), 8.15(dd, 1 H), 8.23(d, 1 H), 8.29(s, 1 H), 8.50(d, 1 
H), 10.17(s, 1 H)。
[0995] 实施例102-环丙基-6-氟-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将75 mg(0.34 mmol)1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(中
间体1C)与94 mg(0.41 mmol)2-环丙基-6-氟喹啉-4-甲酸(中间体26A)、89 µl(0.51 mmol)
N,N-二异丙基乙胺和164 mg(0.51 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌24小
时,制备HPLC(方法3)之后,获得72 mg(0.16 mmol,48%)所需要的标题化合物。
[0996] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=1.07-1.19(m, 4 H), 2.13(s, 3 H), 2.17(s, 3 H), 2.33-2.44(m, 1 H), 5.24(s, 2 H), 7.10-7.32(m, 4 H), 7.61-7.70
(m, 1 H), 7.72(s, 1 H), 7.81(dd, 1 H), 7.99(dd, 1 H), 9.92(s, 1 H)。
[0997] 实施例116,8-二氯-N-[1-(4-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰


类似于实施例1),将50 mg(0.22 mmol)4-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]
苄腈(中间体8C)与82 mg(0.27 mmol)6,8-二氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体11A)、
58 µl(0.33 mmol)N,N-二异丙基乙胺和106 mg(0.33 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25
℃下一起搅拌24小时,制备HPLC(方法3)之后,获得32 mg(0.06 mmol,28%)所需要的标题化合物。
[0998] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.16(s, 3 H), 2.18(s, 3 H), 5.38(s, 2 H), 7.32(d, 2 H), 7.85(d, 2 H), 8.30(d, 1 H), 8.40(d, 1 H), 8.42(s, 1 H), 
10.23(s, 1 H)。
[0999] 实施例126-溴-2-环丙基-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将100 mg(0.45 mmol)1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(中
间体1C)与159 mg(0.54 mmol)6-溴-2-环丙基喹啉-4-甲酸、119 µl(0.68 mmol)N,N-二异
丙基乙胺和220 mg(0.68 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌24小时。蒸发该反应混合物,并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离各层,并将水层用乙酸乙酯进一步提取两次。用盐水洗涤合并的有机层,用硫酸钠干燥,过滤,并蒸发。通过制备HPLC(方法3)纯化所得到的粗品,获得135 mg(0.28 mmol,60%)所需要的标题化合物。
[1000] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=1.09-1.19(m, 4 H), 2.13(s, 3 H), 2.17(s, 3 H), 2.35-2.44(m, 1 H), 5.24(s, 2 H), 7.15-7.28(m, 4 H), 7.72(s, 1 
H), 7.87(d, 2 H), 8.29(t, 1 H), 9.95(s, 1 H)。
[1001] 实施例136-溴-N-[1-(2,6-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰


类似于实施例1),将50 mg(0.21 mmol)1-(2,6-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺
(中间体6C)与80 mg(0.25 mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体1A)、55µl(0.32 
mmol)N,N-二异丙基乙胺和102 mg(0.32 mmol)TBTU在3 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌
24小时。将该反应混合物用二氯甲烷稀释,过滤,用二氯甲烷洗涤,高真空干燥,获得57 mg(0.11 mmol,50%)所需要的标题化合物。
[1002] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.07(s, 3 H), 2.32(s, 3 H), 5.25(s, 2 H), 7.15(t, 2 H), 7.41-7.54(m, 1 H), 8.15(dd, 1 H), 8.23(d, 1 H), 8.30(s, 1 
H), 8.49(d, 1 H), 10.15(s, 1 H)。
[1003] 实施例146-氯-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将60 mg(0.27 mmol)1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(中
间体1C)与91 mg(0.33 mmol)6-氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体12A)、71 µl(0.41 
mmol)N,N-二异丙基乙胺和132 mg(0.41 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌
24小时,制备HPLC(方法3)之后,获得112 mg(0.23 mmol,86%)所需要的标题化合物。
[1004] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.15(s, 3 H), 2.19(s, 3 H), 5.25(s, 2 H), 7.14-7.29(m, 4 H), 8.04(dd, 1 H)8.27-8.37(m, 3 H), 10.16(s, 1 H)。
[1005] 实施例15N-[1-(4-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将50 mg(0.22 mmol)4-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]
苄腈(中间体8C)与54 mg(0.27 mmol)2-甲氧基喹啉-4-甲酸、58 μl(0.33 mmol)N,N-二异
丙基乙胺和106 mg(0.33 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌24小时,制备
HPLC(方法3)之后,获得29 mg(0.07 mmol,31%)所需要的标题化合物。
[1006] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.14(s, 3 H), 2.16(s, 3 H), 4.04(s, 3 H), 5.37(s, 2 H), 7.23(s, 1 H), 7.31(d, 2 H), 7.51(td, 1 H), 7.73(td, 1 H), 
7.80-7.90(m, 3 H), 8.06(d, 1 H), 9.91(s, 1 H)。
[1007] 实施例168-溴-2-环丙基-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将60 mg(0.27 mmol)1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(中
间体1C)与96 mg(0.33 mmol)8-溴-2-环丙基喹啉-4-甲酸(中间体27A)、71 µl(0.41 mmol)
N,N-二异丙基乙胺和132 mg(0.41 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌24小
时,制备HPLC(方法3)之后,获得75 mg(0.15 mmol,56%)所需要的标题化合物。
[1008] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=1.13-1.23(m, 4 H), 2.14(s, 3 H), 2.18(s, 3 H), 2.41-2.47(m, 1 H), 5.24(s, 2 H), 7.15-7.26(m, 4 H), 7.47(dd, 1 
H), 7.74(s, 1 H), 8.08(dd, 1 H), 8.13(dd, 1 H), 9.92(s, 1 H)。
[1009] 实施例17N-[1-(2,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将50 mg(0.21 mmol)1-(2,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺
(中间体5C)与51 mg(0.25 mmol)2-甲氧基喹啉-4-甲酸、55 µl(0.31 mmol)N,N-二异丙基
乙胺和101 mg(0.32 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌24小时,制备HPLC
(方法3)之后,获得10 mg(0.02 mmol,11%)所需要的标题化合物。
[1010] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.11(s, 3 H), 2.21(s, 3 H), 4.04(s, 3 H), 5.25(s, 2 H), 7.05-7.18(m, 2 H), 7.22(s, 1 H), 7.23-7.33(m, 1 H), 7.47-
7.55(m, 1 H), 7.73(td, 1 H), 7.83-7.89(m, 1 H), 8.05(d, 1 H), 9.89(s, 1 H)。
[1011] 实施例188-溴-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将150 mg(0.68 mmol)1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(中
间体1C)与263 mg(0.82 mmol)8-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体13A)、179 µl(1.03 mmol)N,N-二异丙基乙胺和329 mg(1.03 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌
24小时。蒸发该反应混合物,溶于二氯甲烷中,并蒸发吸附在Isolute® HM-N(Biotage)上。
将吸附物在己烷预平衡的Biotage SNAP柱(25 g;KP-Sil)上进行分离,并通过硅胶柱色谱
纯化(溶剂∶己烷/0-80%乙酸乙酯)。通过制备HPLC(方法3)再次纯化所得到的粗品,获得280 mg(0.54 mmol,79%)所需要的标题化合物。
[1012] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.16(s, 3 H), 2.20(s, 3 H), 5.25(s, 2 H), 7.15-7.27(m, 4 H), 7.76-7.84(m, 1 H), 8.27(dd, 1 H), 8.32(s, 1 H), 8.41
(dd, 1 H), 10.14(s, 1 H)。
[1013] 实施例192-环丙基-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将100 mg(0.46 mmol)1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(中
间体1C)与117 mg(0.55 mmol)2-环丙基喹啉-4-甲酸、119 µl(0.68 mmol)N,N-二异丙基乙
胺和220 mg(0.68 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌3小时。蒸发该反应混
合物,并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离各层,并将水层用乙酸乙酯进一步提取两次。将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。将残余物溶于二氯甲烷中,并蒸发吸附在Isolute® HM-N(Biotage)上。将吸附物在己烷预平衡的Biotage SNAP柱(25 
g;KP-Sil)上进行分离,并通过硅胶柱色谱纯化(溶剂∶己烷/0-100%乙酸乙酯)。通过制备HPLC(方法3)再次纯化所得到的粗品,获得100 mg(0.43 mmol,51%)所需要的标题化合物。
[1014] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=1.07-1.13(m, 2 H), 1.13-1.18(m, 2 H), 2.14(s, 3 H), 2.18(s, 3 H), 2.34-2.43(m, 1 H), 5.24(s, 2 H), 7.15-7.27(m, 
4 H), 7.56(ddd, 1 H), 7.62(s, 1 H), 7.73(ddd, 1 H), 7.91(d, 1 H), 8.06-8.11
(m, 1 H), 9.86(s, 1 H)。
[1015] 实施例206,8-二氯-N-[1-(2,6-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-
甲酰胺

类似于实施例1),将50 mg(0.21 mmol)1-(2,6-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺
(中间体6C)与78 mg(0.25 mmol)6,8-二氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体11A)、55 µl
(0.31 mmol)N,N-二异丙基乙胺和101 mg(0.31 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一
起搅拌24小时,制备HPLC(方法3)之后,获得75 mg(0.13 mmol,64%)所需要的标题化合物。
[1016] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.06(s, 3 H), 2.32(s, 3 H), 5.24(s, 2 H), 7.15(t, 2 H), 7.41-7.54(m, 1 H), 8.28(d, 1 H), 8.38-8.45(m, 2 H), 10.20
(s, 1 H)。
[1017] 实施例218-溴-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-4-
甲酰胺

类似于实施例1),将150 mg(0.68 mmol)1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(中
间体1C)与274 mg(0.82 mmol)8-溴-6-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体14A)、179 
µl(1.03 mmol)N,N-二异丙基乙胺和329 mg(1.03 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下
一起搅拌24小时。蒸发该反应混合物,溶于二氯甲烷中,并蒸发吸附在Isolute® HM-N
(Biotage)上。将吸附物在己烷预平衡的Biotage SNAP柱(25 g;KP-Sil)上进行分离,并通过硅胶柱色谱纯化(溶剂∶己烷/0-80%乙酸乙酯),获得289 mg(0.54 mmol,79%)所需要的标题化合物。
[1018] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=1.35(s, 3 H), 1.39(s, 3 H), 1.75(s, 3 H), 4.44(s, 2 H), 6.31-6.50(m, 4 H), 7.17-7.26(m, 1 H), 7.44(s, 1 H), 7.48
(d, 1 H), 9.28(s, 1 H)。
[1019] 实施例225,6-二氯-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰


类似于实施例1),将50 mg(0.23 mmol)1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(中
间体1C)与84 mg(0.27 mmol)5,6-二氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸和6,7-二氯-2-(三氟甲
基)喹啉-4-甲酸(3:1)的混合物(中间体15A)、60 µl(0.34 mmol)N,N-二异丙基乙胺和109 
mg(0.34 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌24小时,制备HPLC(方法6)之后,获得32 mg(0.06 mmol,27%)所需要的标题化合物。此外,制备HPLC之后,分离23 mg(0.04 mmol,20%)6,7-二氯-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-
4-甲酰胺(实施例106)。
[1020] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.17(s, 3 H), 2.22(s, 3 H), 5.23(s, 2 H), 7.14-7.27(m, 4 H), 8.20(s, 1 H), 8.24(d, 1 H), 8.31(d, 1 H), 10.01(s, 1 
H)。
[1021] 实施例23N-{3,5-二甲基-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将100 mg(0.18 mmol,50%)3,5-二甲基-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-
1H-吡唑-4-胺(中间体19C)与43 mg(0.21 mmol)2-甲氧基喹啉-4-甲酸、46 µl(0.26 mmol)
N,N-二异丙基乙胺和84 mg(0.26 mmol)TBTU在3 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌24小
时,制备HPLC(方法3)之后,获得68 mg(0.14 mmol,81%)所需要的标题化合物。
[1022] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.13(s, 3 H), 2.18(s, 3 H), 4.04(s, 3 H), 5.29(s, 2 H), 7.22(s, 1 H), 7.30(d, 2 H), 7.37(d, 2 H), 7.48-7.55(m, 1 
H), 7.70-7.77(m, 1 H), 7.86(d, 1 H), 8.05(d, 1 H), 9.91(s, 1 H)。
[1023] 实施例246-溴-N-[3,5-二甲基-1-(2-甲基苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将50 mg(0.23 mmol,50%)3,5-二甲基-1-(2-甲基苄基)-1H-吡唑-4-
胺(中间体15C)与89 mg(0.28 mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体1A)、49 µl
(0.35 mmol)N,N-二异丙基乙胺和112 mg(0.35 mmol)TBTU在3 mL四氢呋喃中、在25℃下一
起搅拌24小时,制备HPLC(方法3)之后,获得48 mg(0.09 mmol,38%)所需要的标题化合物。
[1024] 1H NMR(300 MHz, DMF): δ(ppm)=2.27(d, 6 H), 2.42(s, 3 H), 5.36(s, 2 H), 6.74(d, 1 H), 7.13-7.28(m, 3 H), 8.20(dd, 1 H), 8.27(d, 1 H), 8.43(s, 1 
H), 8.71(d, 1 H), 10.29(s, 1 H)。
[1025] 实施例256,8-二氯-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰


类似于实施例1),将50 mg(0.23 mmol)1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(中
间体1C)与85 mg(0.27 mmol)6,8-二氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体11A)、60 µl
(0.34 mmol)N,N-二异丙基乙胺和110 mg(0.34 mmol)TBTU在3 mL四氢呋喃中、在25℃下一
起搅拌24小时,制备HPLC(方法3)之后,获得75 mg(0.15 mmol,64%)所需要的标题化合物。
[1026] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.15(s, 3 H), 2.19(s, 3 H), 5.25(s, 2 H), 7.14-7.29(m, 4 H), 8.29(d, 1 H), 8.41(d, 1 H), 8.42(s, 1 H), 10.21(s, 1 
H)。
[1027] 实施例265-氟-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将50 mg(0.23 mmol)1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(中
间体1C)与71 mg(0.27 mmol)5-氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体16A)、60 µl(0.34 
mmol)N,N-二异丙基乙胺和110 mg(0.34 mmol)TBTU在3 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌
24小时,制备HPLC(方法3)之后,获得98 mg(0.21 mmol,92%)所需要的标题化合物。
[1028] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.15(s, 3 H), 2.19(s, 3 H), 5.25(s, 2 H), 7.13-7.27(m, 4 H), 7.87(td, 1 H), 8.09(dd, 1 H), 8.20(s, 1 H), 8.38(dd, 
1 H), 10.12(s, 1 H)。
[1029] 实施例27N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将150 mg(0.68 mmol)1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(中
间体1C)与167 mg(0.82 mmol)2-甲氧基喹啉-4-甲酸、179µl(1.03 mmol)N,N-二异丙基乙
胺和329 mg(1.03 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌2小时。蒸发该反应混
合物,并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离各层,并将水层用乙酸乙酯进一步提取两次。将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。将残余物溶于二氯甲烷中,并蒸发吸附在Isolute® HM-N(Biotage)上。将吸附物在己烷预平衡的Biotage SNAP柱(25 
g;KP-Sil)上进行分离,并通过硅胶柱色谱纯化(溶剂∶己烷/0-100%乙酸乙酯)。通过制备HPLC(方法3)再次纯化所得到的粗品,获得228 mg(0.56 mmol,82%)所需要的标题化合物。
[1030] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.13(s, 3 H), 2.17(s, 3 H), 4.04(s, 3 H), 5.24(s, 2 H), 7.11-7.30(m, 5 H), 7.44-7.56(m, 1 H), 7.66-7.78(m, 1 H), 
7.82-7.91(m, 1 H), 8.00-8.10(m, 1 H), 9.91(s, 1 H)。
[1031] 实施例286,8-二氯-N-[3,5-二甲基-1-(3-甲基苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲
酰胺

类似于实施例1),将50 mg(0.23 mmol)3,5-二甲基-1-(3-甲基苄基)-1H-吡唑-4-胺
(中间体14C)与86 mg(0.28 mmol)6,8-二氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体11A)、61µl
(0.35 mmol)N,N-二异丙基乙胺和112 mg(0.35 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一
起搅拌24小时,制备HPLC(方法3)之后,获得95 mg(0.19 mmol,81%)所需要的标题化合物。
[1032] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.15(s, 3 H), 2.19(s, 3 H), 2.29(s, 3 H), 5.21(s, 2 H), 6.95(d, 1 H), 7.03(s, 1 H), 7.10(d, 1 H), 7.24(t, 1 H), 
8.30(d, 1 H), 8.37-8.43(m, 2 H), 10.19(s, 1 H)。
[1033] 实施例297-氟-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将50 mg(0.23 mmol)1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(中
间体1C)与71 mg(0.27 mmol)7-氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体17A)、60 µl(0.34 
mmol)N,N-二异丙基乙胺和109 mg(0.34 mmol)TBTU在3 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌
24小时,制备HPLC(方法3)之后,获得93 mg(0.20 mmol,89%)所需要的标题化合物。
[1034] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.15(s, 3 H), 2.19(s, 3 H), 5.25(s, 2 H), 7.10-7.29(m, 4 H), 7.87(td, 1 H), 8.09(dd, 1 H), 8.20(s, 1 H), 8.38(dd, 
1 H), 10.12(s, 1 H)。
[1035] 实施例306-氟-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将50 mg(0.23 mmol)1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(中
间体1C)与71 mg(0.27 mmol)6-氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体18A)、60 µl(0.34 
mmol)N,N-二异丙基乙胺和110 mg(0.34 mmol)TBTU在3 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌
3小时,制备HPLC(方法3)之后,获得95 mg(0.19 mmol,81%)所需要的标题化合物。
[1036] 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ(ppm)=2.23(s, 3 H), 2.31(s, 3 H), 5.25(s, 2 H), 6.99-7.10(m, 2 H), 7.15(dd, 3 H), 7.62-7.74(m, 1 H), 7.93(s, 1 H), 8.09
(dd, 1 H), 8.33(dd, 1 H)。
[1037] 实施例316,8-二氯-N-[3,5-二甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲
酰胺

类似于实施例1),将50 mg(0.23 mmol)3,5-二甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-4-胺
(中间体13C)与86 mg(0.29 mmol)6,8-二氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体11A)、61 µ
l(0.35 mmol)N,N-二异丙基乙胺和112 mg(0.35 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下
一起搅拌24小时。蒸发该反应混合物,溶于二氯甲烷中,并蒸发吸附在Isolute® HM-N
(Biotage)上。将吸附物在己烷预平衡的Biotage SNAP柱(25 g;KP-Sil)上进行分离,并通过硅胶柱色谱纯化(溶剂∶己烷/0-40%乙酸乙酯),获得50 mg(0.09 mmol,42%)所需要的标题化合物。
[1038] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.14(s, 3 H), 2.17(s, 3 H), 2.28(s, 3 H), 5.20(s, 2 H), 7.07(m, 2 H), 7.16(m, 2 H), 8.29(d, 1 H), 8.37-8.45(m, 2 
H), 10.20(s, 1 H)。
[1039] 实施例326-溴-N-[1-(4-氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-
4-甲酰胺

类似于实施例1),将75 mg(0.20 mmol,74%)1-(4-氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-
吡唑-4-胺(中间体25C)与78 mg(0.24 mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体1A)、
53 µl(0.30 mmol)N,N-二异丙基乙胺和98 mg(0.30 mmol)TBTU在3 mL四氢呋喃中、在25℃
下一起搅拌24小时,制备HPLC(方法3)之后,获得62 mg(0.10 mmol,49%)所需要的标题化合物。
[1040] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.31(s, 3 H), 5.47(s, 2 H), 7.19-7.36(m, 4 H), 8.11-8.20(m, 1 H), 8.20-8.30(m, 2 H), 8.42(d, 1 H), 10.52(s, 1 
H)。
[1041] 实施例33N-(1-苄基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将50 mg(0.25 mmol)1-苄基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(中间体
30C)与95 mg(0.30 mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体1A)、65 µl(0.37 mmol)
N,N-二异丙基乙胺和120 mg(0.37 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌24小
时,制备HPLC(方法3)之后,获得72 mg(0.14 mmol,57%)所需要的标题化合物。
[1042] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.15(s, 3 H), 2.19(s, 3 H), 5.26(s, 2 H), 7.16-7.21(m, 2 H), 7.26-7.32(m, 1 H), 7.33-7.39(m, 2 H), 8.12-8.17(m, 1 
H), 8.23(d, 1 H), 8.29(s, 1 H), 8.51(d, 1 H), 10.16(s, 1 H)。
[1043] 实施例345-溴-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将50 mg(0.23 mmol)1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(中
间体1C)与88 mg(0.27 mmol)5-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体33A)、60 µl(0.34 
mmol)N,N-二异丙基乙胺和109 mg(0.34 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌
24小时,制备HPLC(方法3)之后,获得48 mg(0.09 mmol,40%)所需要的标题化合物。
[1044] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.18(s, 3 H), 2.23(s, 3 H), 5.22(s, 2 H), 7.13-7.29(m, 4 H), 7.86-7.94(m, 1 H), 8.12(s, 1 H), 8.25(dd, 1 H), 8.33
(dd, 1 H), 10.07(s, 1 H)。
[1045] 实施例356,8-二氯-N-[1-(3,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-
甲酰胺

类似于实施例1),将50 mg(0.21 mmol)1-(3,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺
(中间体4C)与78 mg(0.25 mmol)6,8-二氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体11A)、55 µl
(0.32 mmol)N,N-二异丙基乙胺和102 mg(0.32 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一
起搅拌24小时,制备HPLC(方法3)之后,获得35 mg(0.05 mmol,28%)所需要的标题化合物。
[1046] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.15(s, 3 H), 2.20(s, 3 H), 5.26(s, 2 H), 7.02(br. s., 1 H), 7.20(d, 1 H), 7.37-7.51(m, 1 H), 8.30(d, 1 H), 8.37-
8.44(m, 2 H), 10.21(s, 1 H)。
[1047] 实施例362-溴-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将750 mg(3.42 mmol)1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(中
间体1C)与1.03 g(4.10 mmol)2-溴喹啉-4-甲酸、894 µl(5.13 mmol)N,N-二异丙基乙胺和
1.65 g(5.13 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌2小时。蒸发该反应混合物,并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离各层,并将水层用乙酸乙酯进一步提取两次。将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。将残余物溶于二氯甲烷中,并蒸发吸附在Isolute® HM-N(Biotage)上。将吸附物在己烷预平衡的Biotage SNAP柱(100 g;KP-
Sil)上进行分离,并通过硅胶柱色谱纯化(溶剂∶己烷/0-100%乙酸乙酯),获得1.47 g(3.24 mmol,95%)所需要的标题化合物。
[1048] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.14(s, 3 H), 2.18(s, 3 H), 5.24(s, 2 H), 7.15-7.27(m, 4 H), 7.77(ddd, 1 H), 7.90(ddd, 1 H), 7.94(s, 1 H), 8.06
(d, 1 H), 8.16(dd, 1 H), 10.02(s, 1 H)。
[1049] 实施例377-溴-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酰胺

将50 mg(0.23 mmol)1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(中间体1C)与105 mg
(0.34 mmol)7-溴-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸、60 µl(0.34 mmol)N,N-二异丙基乙胺、52 
mg(0.34 mmol)HOBt和219 mg(1.14 mmol)EDC在5 mL N,N-二甲基甲酰胺中、在25℃下一起
搅拌24小时。将该反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。用盐水洗涤有机层,用硫酸钠干
燥,过滤,蒸发。通过制备HPLC(方法3)纯化残余物,获得59 mg(0.11 mmol,51%)所需要的标题化合物。
[1050] 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ(ppm)=1.90-2.04(m, 4 H), 2.27(s, 3 H), 2.35(s, 3 H), 3.02-3.17(m, 4 H), 5.23(s, 2 H), 6.97-7.10(m, 3 H), 7.10-7.21(m, 2 
H), 7.73(dd, 1 H), 7.87(d, 1 H), 8.05(d, 1 H)。
[1051] 实施例386,8-二氯-N-[1-(4-氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹
啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将75 mg(0.20 mmol,74%)1-(4-氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-
吡唑-4-胺(中间体25C)与76 mg(0.24 mmol)6,8-二氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体
11A)、53 µl(0.30 mmol)N,N-二异丙基乙胺和98 mg(0.30 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、
在25℃下一起搅拌24小时,制备HPLC(方法3)之后,获得71 mg(0.12 mmol,61%)所需要的标题化合物。
[1052] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.31(s, 3 H), 5.47(s, 2 H), 7.18-7.37(m, 4 H), 8.20(d, 1 H), 8.36-8.45(m, 2 H), 10.56(s, 1 H)。
[1053] 实施例396,7-二氟-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰


类似于实施例1),将50 mg(0.23 mmol)1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(中
间体1C)与76 mg(0.27 mmol)6,7-二氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体19A)、60 µl
(0.34 mmol)N,N-二异丙基乙胺和110 mg(0.34 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一
起搅拌24小时,制备HPLC(方法3)之后,获得50 mg(0.11 mmol,46%)所需要的标题化合物。
[1054] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.14(s, 3 H), 2.18(s, 3 H), 5.25(s, 2 H), 7.14-7.28(m, 4 H), 8.26(dd, 1 H), 8.31(s, 1 H), 8.42(dd, 1 H), 10.19(s, 
1 H)。
[1055] 实施例402-环丙基-8-氟-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将75 mg(0.34 mmol)1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(中
间体1C)与95 mg(0.41 mmol)2-环丙基-8-氟喹啉-4-甲酸(中间体28A)、89 µl(0.51 mmol)
N,N-二异丙基乙胺和165 mg(0.51 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌24小
时,制备HPLC(方法3)之后,获得103 mg(0.23 mmol,68%)所需要的标题化合物。
[1056] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=1.10-1.20(m, 4 H), 2.14(s, 3 H), 2.18(s, 3 H), 2.39-2.48(m, 1 H), 5.24(s, 2 H), 7.10-7.30(m, 4 H), 7.48-7.64
(m, 2 H), 7.72(s, 1 H), 7.84-7.94(m, 1 H), 9.91(s, 1 H)。
[1057] 实施例416-溴-N-[1-(2,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰


将50 mg(0.21 mmol)1-(2,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(中间体5C)溶于5 
mL四氢呋喃中,并加入81 mg(0.25 mmol)2 6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体1A)、
55µl(0.32 mmol)N,N-二异丙基乙胺和164 mg(0.32 mmol)PyBOP/5 mL四氢呋喃。将该反应
混合物在25℃下搅拌24小时。蒸发之后,将残余物溶于2.5 mL二甲基甲酰胺中,并通过制备HPLC(方法3)纯化,制备HPLC(方法3)之后,获得44 mg(0.08 mmol,37%)所需要的标题化合物。
[1058] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.13(s, 3 H), 2.24(s, 3 H), 5.27(s, 2 H), 7.05-7.23(m, 2 H), 7.24-7.35(m, 1 H), 8.15(dd, 1 H), 8.23(d, 1 H), 8.30
(s, 1 H), 8.50(d, 1 H), 10.19(s, 1 H)。
[1059] 实施例42N-[1-(2,6-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将50 mg(0.21 mmol)1-(2,6-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺
(中间体6C)与51 mg(0.25 mmol)2-甲氧基喹啉-4-甲酸、55 µl(0.32 mmol)N,N-二异丙基
乙胺和102 mg(0.32 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌24小时,制备HPLC
(方法3)之后,获得59 mg(0.13 mmol,62%)所需要的标题化合物。
[1060] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.04(s, 3 H), 2.30(s, 3 H), 4.04(s, 3 H), 5.23(s, 2 H), 7.15(t, 2 H), 7.22(s, 1 H), 7.40-7.56(m, 2 H), 7.69-7.77
(m, 1 H), 7.86(d, 1 H), 8.05(d, 1 H), 9.88(s, 1 H)。
[1061] 实施例436-溴-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲基喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将750 mg(3.42 mmol)1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(中
间体1C)与1.09 g(4.10 mmol)6-溴-2-甲基喹啉-4-甲酸、894 µl(5.13 mmol)N,N-二异丙
基乙胺和1.65 g(5.13 mmol)TBTU在20 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌2小时。蒸发该反应混合物,并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离各层,并将水层用乙酸乙酯进一步提取两次。将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。将残余物溶于二氯甲烷中,并蒸发吸附在Isolute® HM-N(Biotage)上。将吸附物在己烷预平衡的Biotage SNAP柱
(100 g;KP-Sil)上进行分离,并通过硅胶柱色谱纯化(溶剂∶己烷/0-100%乙酸乙酯),获得
847 mg(1.81mmol,53%)所需要的标题化合物。
[1062] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.13(s, 3 H), 2.17(s, 3 H), 2.72(s, 3 H), 5.24(s, 2 H), 7.16-7.27(m, 4 H), 7.72(s, 1 H), 7.89-7.93(m, 1 H), 7.94-
7.98(m, 1 H), 8.32(d, 1 H), 9.96(s, 1 H)。
[1063] 实施例44N-[1-(4-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将50 mg(0.22 mmol)4-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]
苄腈(中间体8C)与53 mg(0.27 mmol)2,6-二甲基喹啉-4-甲酸、58 µl(0.33 mmol)N,N-二
异丙基乙胺和106 mg(0.33 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌24小时,制备HPLC(方法3)之后,获得32 mg(0.08 mmol,35%)所需要的标题化合物。
[1064] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.15(s, 3 H), 2.17(s, 3 H), 2.69(s, 3 H), 5.37(s, 2 H), 7.33(d, 2 H), 7.57(s, 1 H), 7.61(dd, 1 H), 7.82-7.92(m, 4 
H), 9.87(s, 1 H)。
[1065] 实施例45N-[3,5-二甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将50 mg(0.23 mmol)3,5-二甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-4-胺
(中间体13C)与56 mg(0.28 mmol)2,6-二甲基喹啉-4-甲酸、60 µl(0.35 mmol)N,N-二异丙
基乙胺和112 mg(0.35 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌24小时,制备HPLC(方法3)之后,获得48 mg(0.12 mmol,51%)所需要的标题化合物。
[1066] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.14(s, 3 H), 2.16(s, 3 H), 2.28(s, 3 H), 2.48(s, 3 H), 2.69(s, 3 H), 5.19(s, 2 H), 7.08(d, 2 H), 7.16(d, 2 H), 
7.56(s, 1 H), 7.61(dd, 1 H), 7.85-7.91(m, 2 H), 9.83(s, 1 H)。
[1067] 实施例462-环丙基-5-氟-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将75 mg(0.34 mmol)1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(中
间体1C)与95 mg(0.41 mmol)2-环丙基-5-氟喹啉-4-甲酸(中间体25A)、89 µl(0.51 mmol)
N,N-二异丙基乙胺和165 mg(0.51 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌24小
时,制备HPLC(方法3)之后,获得75 mg(0.17 mmol,51%)所需要的标题化合物。
[1068] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=1.10-1.21(m, 4 H), 2.14(s, 3 H), 2.18(s, 3 H), 2.40-2.48(m, 1 H), 5.24(s, 2 H), 7.13-7.27(m, 4 H), 7.49-7.62
(m, 2 H), 7.72(s, 1 H), 7.84-7.93(m, 1 H), 9.91(s, 1 H)。
[1069] 实施例476-溴-N-[1-(3,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰


类似于实施例41),将50 mg(0.22 mmol)1-(3,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
胺(中间体4C)与81 mg(0.25 mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体1A)、55 µl
(0.32 mmol)N,N-二异丙基乙胺和165 mg(0.32 mmol)PyBOP在5 mL四氢呋喃中、在25℃下
一起搅拌24小时,制备HPLC(方法3)之后,获得25 mg(0.04 mmol,21%)所需要的标题化合
物。
[1070] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.16(s, 3 H), 2.20(s, 3 H), 5.26(s, 2 H), 7.03(dd, 1 H), 7.17-7.29(m, 1 H), 7.44(dt, 1 H), 8.15(dd, 1 H), 8.23(d, 
1 H), 8.30(s, 1 H), 8.50(d, 1 H), 10.19(s, 1 H)。
[1071] 实施例486,8-二氯-N-[1-(2,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-
甲酰胺

类似于实施例1),将50 mg(0.22 mmol)1-(2,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺
(中间体5C)与78 mg(0.25 mmol)6,8-二氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体11A)、53 µl
(0.32 mmol)N,N-二异丙基乙胺和102 mg(0.32 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一
起搅拌24小时,制备HPLC(方法3)之后,获得48 mg(0.09 mmol,41%)所需要的标题化合物。
[1072] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.11(d, 3 H), 2.23(d, 3 H), 5.25(d, 2 H), 7.11(br. s., 2 H), 7.28(d, 1 H), 8.28(d, 1 H), 8.42(d, 2 H), 10.22(d, 1 
H)。
[1073] 实施例496-溴-N-[3,5-二甲基-1-(2,4,6-三氟苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲
酰胺

类似于实施例41),将50 mg(0.20 mmol)3,5-二甲基-1-(2,4,6-三氟苄基)-1H-吡唑-
4-胺(中间体7C)与75 mg(0.24 mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体1A)、51 µl
(0.29 mmol)N,N-二异丙基乙胺和153 mg(0.29 mmol)PyBOP在5 mL四氢呋喃中、在25℃下
一起搅拌24小时,制备HPLC(方法3)之后,获得71 mg(0.11 mmol,59%)所需要的标题化合
物。
[1074] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.07(s, 3 H), 2.31(s, 3 H), 5.16-5.32(m, 2 H), 7.26(t, 2 H), 8.15(dd, 1 H), 8.23(d, 1 H), 8.30(s, 1 H), 8.46-
8.54(m, 1 H), 10.16(s, 1 H)。
[1075] 实施例50N-[3,5-二甲基-1-(2,4,6-三氟苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将50 mg(0.20 mmol)3,5-二甲基-1-(2,4,6-三氟苄基)-1H-吡唑-4-
胺(中间体7C)与48 mg(0.24 mmol)2-甲氧基喹啉-4-甲酸、51 µl(0.29 mmol)N,N-二异丙
基乙胺和165 mg(0.51 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌24小时,制备HPLC(方法5d)之后,获得6 mg(0.01 mmol,7%)所需要的标题化合物。
[1076] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.05(s, 2 H), 2.11(s, 1 H), 2.21(s, 1 H), 2.30(s, 2 H), 4.04(s, 3 H), 5.19(s, 2 H), 7.19-7.31(m, 3 H), 7.51(td, 1 
H), 7.73(td, 1 H), 7.86(d, 1 H), 8.05(d, 1 H), 9.77-9.93(m, 1 H)。
[1077] 实施例51N-[3,5-二甲基-1-(2-甲基苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将50 mg(0.23 mmol)3,5-二甲基-1-(2-甲基苄基)-1H-吡唑-4-胺
(中间体15C)与56 mg(0.28 mmol)2-甲氧基喹啉-4-甲酸、61 µl(0.35 mmol)N,N-二异丙基
乙胺和112 mg(0.35 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌24小时,制备HPLC
(方法3)之后,获得43 mg(0.10 mmol,44%)所需要的标题化合物。
[1078] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.14(s, 6 H), 2.35(s, 3 H), 4.05(s, 3 H), 5.25(s, 2 H), 6.60(d, 1 H), 7.09-7.26(m, 4 H), 7.52(td, 1 H), 7.74(td, 
1 H), 7.83-7.90(m, 1 H), 8.07(d, 1 H), 9.91(s, 1 H)。
[1079] 实施例526-溴-N-[3,5-二甲基-1-(3-甲基苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将50 mg(0.23 mmol)3,5-二甲基-1-(3-甲基苄基)-1H-吡唑-4-胺
(中间体14C)与89 mg(0.28 mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体1A)、61 µl
(0.35 mmol)N,N-二异丙基乙胺和112 mg(0.35 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一
起搅拌24小时,制备HPLC(方法3)之后,获得84 mg(0.16 mmol,69%)所需要的标题化合物。
[1080] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.15(s, 3 H), 2.19(s, 3 H), 2.28(s, 3 H), 5.21(s, 2 H), 6.95(d, 1 H), 7.03(s, 1 H), 7.10(d, 1 H), 7.24(t, 1 H), 
8.11-8.18(m, 1 H), 8.23(d, 1 H), 8.30(s, 1 H), 8.50(d, 1 H), 10.18(s, 1 H)。
[1081] 实施例538-溴-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲基喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将750 mg(3.42 mmol)1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(中
间体1C)与1.09 g(4.10 mmol)8-溴-2-甲基喹啉-4-甲酸(中间体13A)、894 µl(5.13 mmol)
N,N-二异丙基乙胺和1.65 g(5.13 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌2小
时。蒸发该反应混合物,将残余物溶于二氯甲烷中,并蒸发吸附在Isolute®  HM-N
(Biotage)上。将吸附物在己烷预平衡的Biotage SNAP柱(100 g;KP-Sil)上进行分离,并通过硅胶柱色谱纯化(溶剂∶己烷/0-100%乙酸乙酯),获得1.38 g(2.95 mmol,86%)所需要的标题化合物。
[1082] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.14(s, 3 H), 2.18(s, 3 H), 2.78(s, 3 H), 5.24(s, 2 H), 7.10-7.29(m, 4 H), 7.53(t, 1 H), 7.73(s, 1 H), 8.05-8.23
(m, 2 H), 9.93(s, 1 H)。
[1083] 实施例546-溴-N-[3,5-二甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将50 mg(0.23 mmol)3,5-二甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-4-胺
(中间体13C)与89 mg(0.28 mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体1A)、61 µl
(0.35 mmol)N,N-二异丙基乙胺和112 mg(0.35 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一
起搅拌24小时。蒸发该反应混合物,并溶于乙腈中。过滤分离沉淀的产物,用乙腈洗涤,高真空干燥,制备HPLC(方法3)之后,获得75 mg(0.14 mmol,59%)所需要的标题化合物。
[1084] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.15(s, 3 H), 2.17(s, 3 H), 2.28(s, 3 H), 5.21(s, 2 H), 7.08(m, 2 H), 7.16(m, 2 H), 8.15(dd, 1 H), 8.23(d, 1 H), 
8.29(s, 1 H), 8.50(d, 1 H), 10.16(s, 1 H)。
[1085] 实施例55N-[1-(3,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将50 mg(0.21 mmol)1-(3,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺
(中间体4C)与51 mg(0.25 mmol)2-甲氧基喹啉-4-甲酸、55 µl(0.32 mmol)N,N-二异丙基
乙胺和102 mg(0.32 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌24小时,制备HPLC
(方法3)之后,获得19 mg(0.04 mmol,20%)所需要的标题化合物。
[1086] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.14(s, 3 H), 2.16-2.20(m, 3 H), 4.04(s, 3 H), 5.25(s, 2 H), 7.02(ddd, 1 H), 7.18-7.27(m, 2 H), 7.43(dt, 1 H), 
7.51(ddd, 1 H), 7.73(ddd, 1 H), 7.84-7.89(m, 1 H), 8.05(dd, 1 H), 9.90(s, 1 
H)。
[1087] 实施例566-溴-N-{3,5-二甲基-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-
4-甲酰胺

类似于实施例1),将100 mg(0.18 mmol,50%)3,5-二甲基-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-
1H-吡唑-4-胺(中间体19C)与67 mg(0.21 mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体
1A)、46 µl(0.26 mmol)N,N-二异丙基乙胺和84 mg(0.26 mmol)TBTU在3 mL四氢呋喃中、在
25℃下一起搅拌24小时,制备HPLC(方法3)之后,获得84 mg(0.14 mmol,82%)所需要的标题化合物。
[1088] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.15(s, 3 H), 2.20(s, 3 H), 5.31(s, 2 H), 7.30(d, 2 H), 7.38(d, 2 H), 8.15(dd, 1 H), 8.23(d, 1 H), 8.30(s, 1 H), 
8.50(d, 1 H), 10.19(s, 1 H)。
[1089] 实施例576,8-二氯-N-[3,5-二甲基-1-(2,4,6-三氟苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-
4-甲酰胺

类似于实施例1),将50 mg(0.20 mmol)3,5-二甲基-1-(2,4,6-三氟苄基)-1H-吡唑-4-
胺(中间体7C)与73 mg(0.24 mmol)6,8-二氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体11A)、51 
µl(0.29 mmol)N,N-二异丙基乙胺和94 mg(0.29 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下
一起搅拌24小时。蒸发该反应混合物,并溶于乙腈中。过滤分离沉淀的产物,用乙腈洗涤,高真空干燥,制备HPLC(方法3)之后,获得60 mg(0.11 mmol,56%)所需要的标题化合物。
[1090] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.06(s, 3 H), 2.31(s, 3 H), 5.21(s, 2 H), 7.26(t, 2 H), 8.26-8.33(m, 1 H), 8.37-8.45(m, 2 H), 10.20(s, 1 H)。
[1091] 实施例58N-{3,5-二甲基-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰


类似于实施例1),将100 mg(0.18 mmol,50%)3,5-二甲基-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-
1H-吡唑-4-胺(中间体19C)与42 mg(0.21 mmol)2,6-二甲基喹啉-4-甲酸、46 µl(0.26 
mmol)N,N-二异丙基乙胺和84 mg(0.26 mmol)TBTU在3 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌
24小时,制备HPLC(方法3)之后,获得77 mg(0.16 mmol,94%)所需要的标题化合物。
[1092] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.14(s, 3 H), 2.19(s, 3 H), 2.69(s, 3 H), 5.29(s, 2 H), 7.31(d, 2 H), 7.37(d, 2 H), 7.55-7.64(m, 2 H), 7.85-7.92
(m, 2 H), 9.85(s, 1 H)。
[1093] 实施例59N-(1-苄基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6,8-二氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将50 mg(0.25 mmol)1-苄基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(中间体
30C)与92 mg(0.30 mmol)6,8-二氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体11A)、65µl(0.37 
mmol)N,N-二异丙基乙胺和120 mg(0.37 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌
24小时,制备HPLC(方法3)之后,获得79 mg(0.16 mmol,63%)所需要的标题化合物。
[1094] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.14(s, 3 H), 2.18(s, 3 H), 5.25(s, 2 H), 7.14-7.20(m, 2 H), 7.24-7.31(m, 1 H), 7.32-7.38(m, 2 H), 8.29(d, 1 H), 
8.38(d, 1 H), 8.40(s, 1 H), 10.19(s, 1 H)。
[1095] 实施例606,8-二氯-N-{3,5-二甲基-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)
喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将100 mg(0.18 mmol,50%)3,5-二甲基-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-
1H-吡唑-4-胺(中间体19C)与65 mg(0.21 mmol)6,8-二氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中
间体11A)、46 µl(0.26 mmol)N,N-二异丙基乙胺和84 mg(0.26 mmol)TBTU在3 mL四氢呋喃
中、在25℃下一起搅拌24小时,制备HPLC(方法3)之后,获得69 mg(0.12 mmol,68%)所需要的标题化合物。
[1096] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.15(s, 3 H), 2.20(s, 3 H), 5.31(s, 2 H), 7.30(d, 2 H), 7.38(d, 2 H), 8.30(d, 1 H), 8.38-8.45(m, 2 H), 10.23(s, 1 
H)。
[1097] 实施例61N-[3,5-二甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将50 mg(0.23 mmol)3,5-二甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-4-胺
(中间体13C)与56 mg(0.28 mmol)2-甲氧基喹啉-4-甲酸、61 µl(0.35 mmol)N,N-二异丙基
乙胺和112 mg(0.35 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌24小时,制备HPLC
(方法3)之后,获得79 mg(0.16 mmol,63%)所需要的标题化合物。
[1098] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.13(s, 3 H), 2.15(s, 3 H), 2.28(s, 3 H), 4.04(s, 3 H), 5.19(s, 2 H), 7.07(d, 2 H), 7.16(d, 2 H), 7.21(s, 1 H), 
7.51(ddd, 1 H), 7.73(ddd, 1 H), 7.86(d, 1 H), 8.02-8.08(m, 1 H), 9.87(s, 1 
H)。
[1099] 实施例62N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将80 mg(0.36 mmol)1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(中
间体1C)与88 mg(0.44 mmol)2,6-二甲基喹啉-4-甲酸、95 µl(0.55 mmol)N,N-二异丙基乙
胺和176 mg(0.55 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌3小时。蒸发该反应混
合物,并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离各层,并将水层用乙酸乙酯进一步提取两次。将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。将残余物溶于二氯甲烷中,并蒸发吸附在Isolute® HM-N(Biotage)上。将吸附物在己烷预平衡的Biotage SNAP柱(25 
g;KP-Sil)上进行分离,并通过硅胶柱色谱纯化(溶剂∶己烷/0-100%乙酸乙酯),获得119 mg(0.30 mmol,81%)所需要的标题化合物。
[1100] 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ(ppm)=2.21(s, 3 H), 2.29(s, 3 H), 2.51(s, 3 H), 2.71(s, 3 H), 5.21(s, 2 H), 7.02(t, 2 H), 7.14(dd, 2 H), 7.36(s, 1 H), 
7.43(s, 1 H), 7.55(dd, 1 H), 7.92(d, 1 H), 7.98(s, 1 H)。
[1101] 实施例63N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)喹啉-
4-甲酰胺

类似于实施例1),将50 mg(0.23 mmol)1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(中
间体1C)与89 mg(0.27 mmol)6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体21A)、60 µl(0.34 mmol)N,N-二异丙基乙胺和110 mg(0.34 mmol)TBTU在3 mL四氢呋喃中、在25℃下
一起搅拌3小时,制备HPLC(方法3)之后,获得108 mg(0.21 mmol,90%)所需要的标题化合
物。
[1102] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.14(s, 3 H), 2.19(s, 3 H), 5.25(s, 2 H), 7.14-7.29(m, 4 H), 8.02(dd, 1 H), 8.22(s, 1 H), 8.36(s, 1 H), 8.45(d, 1 
H), 10.19(s, 1 H)。
[1103] 实施例64N-[1-(3,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例41),将50 mg(0.21 mmol)1-(3,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
胺(中间体4C)与51 mg(0.25 mmol)2,6-二甲基喹啉-4-甲酸、55 µl(0.32 mmol)N,N-二异
丙基乙胺和165 mg(0.32 mmol)PyBOP在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌24小时,制备
HPLC(方法3)之后,获得35 mg(0.08 mmol,39%)所需要的标题化合物。
[1104] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.15(s, 3 H), 2.19(s, 3 H), 2.70(s, 3 H), 5.25(s, 2 H), 7.03(ddd, 1 H), 7.23(ddd, 1 H), 7.44(dt, 1 H), 7.57-7.66
(m, 2 H), 7.86-7.94(m, 2 H), 9.87(s, 1 H)。
[1105] 实施例65N-(1-苄基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将50 mg(0.25 mmol)1-苄基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(中间体
30C)与61 mg(0.30 mmol)2-甲氧基喹啉-4-甲酸、65 µl(0.37 mmol)N,N-二异丙基乙胺和
120 mg(0.37 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌24小时,制备HPLC(方法3)
之后,获得45 mg(0.12 mmol,46%)所需要的标题化合物。
[1106] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.13(s, 3 H), 2.16(s, 3 H), 4.04(s, 3 H), 5.25(s, 2 H), 7.14-7.20(m, 2 H), 7.22(s, 1 H), 7.25-7.32(m, 1 H), 7.32-
7.40(m, 2 H), 7.47-7.55(m, 1 H), 7.69-7.77(m, 1 H), 7.86(d, 1 H), 8.05(d, 1 
H), 9.90(s, 1 H)。
[1107] 实施例666,8-二氯-N-[3,5-二甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-
4-甲酰胺

类似于实施例1),将50 mg(0.25 mmol)3,5-二甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-
胺(中间体18C)与92 mg(0.30 mmol)6,8-二氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体11A)、65 µl(0.37 mmol)N,N-二异丙基乙胺和120 mg(0.37 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下
一起搅拌24小时,制备HPLC(方法3)之后,获得35 mg(0.07 mmol,28%)所需要的标题化合
物。
[1108] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.14(s, 3 H), 2.24(s, 3 H), 5.34(s, 2 H), 7.04(d, 1 H), 7.28-7.35(m, 1 H), 7.80(td, 1 H), 8.31(d, 1 H), 8.40(d, 1 
H), 8.42(s, 1 H), 8.51-8.57(m, 1 H), 10.22(s, 1 H)。
[1109] 实施例676,8-二氯-N-[1-(3-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-
甲酰胺

类似于实施例1),将50 mg(0.22 mmol)1-(3-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺
(中间体12C)与80 mg(0.26 mmol)6,8-二氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体11A)、56 µ
l(0.32 mmol)N,N-二异丙基乙胺和104 mg(0.32 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下
一起搅拌24小时,制备HPLC(方法3)之后,获得71 mg(0.13 mmol,62%)所需要的标题化合
物。
[1110] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.15(s, 3 H), 2.18(s, 3 H), 3.73(s, 3 H), 5.23(s, 2 H), 6.68-6.74(m, 2 H), 6.82-6.89(m, 1 H), 7.27(t, 1 H), 8.30
(d, 1 H), 8.41(d, 1 H), 8.43(s, 1 H), 10.22(s, 1 H)。
[1111] 实施例686,8-二氯-N-[1-(2-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰


类似于实施例1),将50 mg(0.22 mmol)2-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]
苄腈(中间体10C)与82 mg(0.27 mmol)6,8-二氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体11A)、
58 µl(0.33 mmol)N,N-二异丙基乙胺和106 mg(0.33 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25
℃下一起搅拌24小时,制备HPLC(方法3)之后,获得68 mg(0.13 mmol,58%)所需要的标题化合物。
[1112] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.14(s, 3 H), 2.27(s, 3 H), 5.44(s, 2 H), 7.11(d, 1 H), 7.50-7.56(m, 1 H), 7.71(td, 1 H), 7.90(dd, 1 H), 8.31(d, 
1 H), 8.40(d, 1 H), 8.43(s, 1 H), 10.25(s, 1 H)。
[1113] 实施例692-乙基-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-甲酰胺

将100 mg(0.22 mmol)2-溴-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-甲
酰胺(实施例36)溶于5 mL无水四氢呋喃中,并冷却至0℃。向此溶液中加入110 µl(0.33 
mmol,3M,在四氢呋喃中)乙基溴化镁溶液,并将该反应混合物在25℃下搅拌4小时。蒸发该反应混合物,并将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯进一步提取两次之后,将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。通过制备HPLC(方法3)预先纯化该粗品混合物,进行另一个制备HPLC(方法5c),获得68 mg(0.13 mmol,58%)所需要的标题化合物。
[1114] 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ(ppm)=1.41(t, 3 H), 2.27(s, 3 H), 2.34(s, 3 H), 3.18(q, 2 H), 5.36(s, 2 H), 7.00-7.11(m, 2 H), 7.11-7.21(m, 2 H), 7.82-
7.92(m, 2 H), 7.98(t, 1 H), 8.26(d, 1 H), 8.41(d, 1 H), 9.39(s, 1 H)。
[1115] 实施例706-溴-N-[3,5-二甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲
酰胺

类似于实施例1),将50 mg(0.25 mmol)3,5-二甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-
胺(中间体18C)与95 mg(0.30 mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体1A)、65 µl
(0.37 mmol)N,N-二异丙基乙胺和119 mg(0.37 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一
起搅拌24小时,制备HPLC(方法3)之后,获得52 mg(0.10 mmol,41%)所需要的标题化合物。
[1116] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.14(s, 3 H), 2.24(s, 3 H), 5.34(s, 2 H), 7.05(d, 1 H), 7.28-7.36(m, 1 H), 7.80(td, 1 H), 8.15(dd, 1 H), 8.24(d, 
1 H), 8.30(s, 1 H), 8.51(d, 1 H), 8.53-8.57(m, 1 H), 10.18(s, 1 H)。
[1117] 实施例716-溴-N-[1-(3-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将50 mg(0.22 mmol)3-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]
苄腈(中间体9C)与85 mg(0.27 mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体1A)、58 µl
(0.33 mmol)N,N-二异丙基乙胺和106 mg(0.33 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一
起搅拌24小时,制备HPLC(方法3)之后,获得86 mg(0.16 mmol,73%)所需要的标题化合物。
[1118] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.16(s, 3 H), 2.21(s, 3 H), 5.34(s, 2 H), 7.50(d, 1 H), 7.57-7.64(m, 2 H), 7.79(d, 1 H), 8.15(dd, 1 H), 8.23(d, 1 
H), 8.30(s, 1 H), 8.51(d, 1 H), 10.19(s, 1 H)。
[1119] 实施例726-溴-N-[1-(3-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将50 mg(0.23 mmol)1-(3-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(中
间体2C)与88 mg(0.27 mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体1A)、60 µl(0.34 
mmol)N,N-二异丙基乙胺和110 mg(0.34 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌
24小时,制备HPLC(方法3)之后,获得72 mg(0.13 mmol,59%)所需要的标题化合物。
[1120] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.17(s, 3 H), 2.20(s, 3 H), 5.30(s, 2 H), 6.89-7.07(m, 2 H), 7.07-7.22(m, 1 H), 7.34-7.49(m, 1 H), 8.15(dd, 1 H), 
8.24(d, 1 H), 8.30(s, 1 H), 8.52(d, 1 H), 10.18(s, 1 H)。
[1121] 实施例73N-[1-(4-氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将75 mg(0.20 mmol,75%)1-(4-氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-
吡唑-4-胺(中间体25C)与49 mg(0.24 mmol)2,6-二甲基喹啉-4-甲酸、53 µl(0.30 mmol)
N,N-二异丙基乙胺和98 mg(0.30 mmol)TBTU在3 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌24小
时,制备HPLC(方法3)之后,获得55 mg(0.12 mmol,58%)所需要的标题化合物。
[1122] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.27(s, 3 H), 2.70(s, 3 H), 5.46(s, 2 H), 7.20-7.36(m, 4 H), 7.52(s, 1 H), 7.62(dd, 1 H), 7.82(s, 1 H), 7.90(d, 1 
H), 10.20(s, 1 H)。
[1123] 实施例746-溴-N-[1-(2-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将50 mg(0.23 mmol)1-(2-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(中
间体3C)与88 mg(0.27 mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体1A)、60 µl(0.34 
mmol)N,N-二异丙基乙胺和110 mg(0.34 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌
24小时,制备HPLC(方法3)之后,获得77 mg(0.14 mmol,60%)所需要的标题化合物。
[1124] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.14(s, 3 H), 2.23(s, 3 H), 5.30(s, 2 H), 7.03-7.10(m, 1 H), 7.16-7.28(m, 2 H), 7.34-7.41(m, 1 H), 8.15(dd, 1 H), 
8.23(d, 1 H), 8.30(s, 1 H), 8.51(d, 1 H), 10.17(s, 1 H)。
[1125] 实施例75N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-羟基-6-甲氧基喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将100 mg(0.46 mmol)1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(中
间体1C)与120 mg(0.55 mmol)2-羟基-6-甲氧基喹啉-4-甲酸、119 µl(0.68 mmol)N,N-二
异丙基乙胺和220 mg(0.68 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌3小时。蒸发
该反应混合物,并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离各层,并将水层用乙酸乙酯进一步提取两次。将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。将残余物溶于二氯甲烷中,并蒸发吸附在Isolute® HM-N(Biotage)上。将吸附物在己烷预平衡的Biotage SNAP
柱(25 g;KP-Sil)上进行分离,并通过硅胶柱色谱纯化(溶剂∶二氯甲烷/0-10%甲醇)。将得到的粗品溶于N,N-二甲基甲酰胺中,过滤分离所得到的沉淀,用甲基叔丁基醚洗涤,在高真空下干燥,获得119 mg(0.28 mmol,62%)所需要的标题化合物。
[1126] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.12(s, 3 H), 2.16(s, 3 H), 3.75(s, 3 H), 5.23(s, 2 H), 6.71(s, 1 H), 7.15-7.28(m, 6 H), 7.34(d, 1 H), 9.88(s, 1 
H), 11.89(s, 1 H)。
[1127] 实施例76N-[3,5-二甲基-1-(3-甲基苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将50 mg(0.23 mmol)3,5-二甲基-1-(3-甲基苄基)-1H-吡唑-4-胺
(中间体14C)与57 mg(0.28 mmol)2-甲氧基喹啉-4-甲酸、61 µl(0.35 mmol)N,N-二异丙基
乙胺和112 mg(0.35 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌24小时,制备HPLC
(方法3)之后,获得68 mg(0.17 mmol,72%)所需要的标题化合物。
[1128] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.12(s, 3 H), 2.15(s, 3 H), 2.28(s, 3 H), 4.03(s, 3 H), 5.19(s, 2 H), 6.94(d, 1 H), 7.02(s, 1 H), 7.09(d, 1 H), 
7.19-7.27(m, 2 H), 7.50(td, 1 H), 7.72(td, 1 H), 7.85(d, 1 H), 8.04(d, 1 H), 
9.89(s, 1 H)。
[1129] 实施例77N-[1-(2-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例41),将100 mg(0.46 mmol)1-(2-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺
(中间体3C)与111 mg(0.55 mmol)2-甲氧基喹啉-4-甲酸、119 µl(0.68 mmol)N,N-二异丙
基乙胺和356 mg(0.68 mmol)PyBOP在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌24小时,制备
HPLC(方法3)之后,获得115 mg(0.28 mmol,62%)所需要的标题化合物。
[1130] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.11(s, 3 H), 2.21(s, 3 H), 4.04(s, 3 H), 5.29(s, 2 H), 6.99-7.10(m, 1 H), 7.15-7.29(m, 3 H), 7.32-7.42(m, 1 H), 
7.47-7.57(m, 1 H), 7.69-7.79(m, 1 H), 7.86(d, 1 H), 8.05(d, 1 H), 9.92(s, 1 
H)。
[1131] 实施例782-氰基-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-甲酰胺

向100 mg(0.17 mmol)2-溴-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-甲
酰胺(实施例36)的脱气2.0 mL N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入28 mg(0.24 mmol)氰化锌和
25 mg(0.02 mmol)四(三苯基膦)钯(0),并将该反应混合物在150℃下、在微波中加热10分
钟。将该反应悬浮液倾倒在水和乙酸乙酯的双相混合物中,并将水层用乙酸乙酯进一步提
取两次。将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。将残余物溶于2.5 mL N,N-二甲基甲酰胺中,通过制备HPLC(方法3)纯化,干燥之后,获得54 mg(0.14 mmol,61%)所需要的标题化合物。
[1132] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.15(s, 3 H), 2.19(s, 3 H), 5.24(s, 2 H), 7.15-7.27(m, 4 H), 7.88-7.95(m, 1 H), 7.97-8.05(m, 1 H), 8.20-8.29(m, 2 
H), 8.36(s, 1 H), 10.07(s, 1 H)。
[1133] 实施例792-环丙基-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰


类似于实施例1),将13 mg(0.06 mmol)1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(中
间体1C)与20 mg(0.07 mmol)2-环丙基-6-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体34A)、15 µl
(0.09 mmol)N,N-二异丙基乙胺和29 mg(0.09 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一
起搅拌24小时,制备HPLC(方法3)之后,获得25 mg(0.05 mmol,85%)所需要的标题化合物。
[1134] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=1.14-1.24(m, 4 H), 2.14(s, 3 H), 2.18(s, 3 H), 2.42-2.48(m, 1 H), 5.25(s, 2 H), 7.14-7.31(m, 4 H), 7.84(s, 1 
H), 8.00(dd, 1 H), 8.12(d, 1 H), 8.50(s, 1 H), 10.02(s, 1 H)。
[1135] 实施例80N-[1-(2-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将50 mg(0.22 mmol)2-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]
苄腈(中间体10C)与54 mg(0.27 mmol)2-甲氧基喹啉-4-甲酸、58 µl(0.33 mmol)N,N-二异
丙基乙胺和106 mg(0.33 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌24小时,制备
HPLC(方法3)之后,获得15 mg(0.03 mmol,16%)所需要的标题化合物。
[1136] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.12(s, 3 H), 2.24(s, 3 H), 4.05(s, 3 H), 5.43(s, 2 H), 7.09(d, 1 H), 7.24(s, 1 H), 7.49-7.56(m, 2 H), 7.68-7.77
(m, 2 H), 7.84-7.93(m, 2 H), 8.06(d, 1 H), 9.94(s, 1 H)。
[1137] 实施例812-甲氧基-N-[1-(3-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将50 mg(0.22 mmol)1-(3-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺
(中间体12C)与53 mg(0.26 mmol)2-甲氧基喹啉-4-甲酸、60 µl(0.35 mmol)N,N-二异丙基
乙胺和111 mg(0.35 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌24小时,制备HPLC
(方法3)之后,获得35 mg(0.07 mmol,29%)所需要的标题化合物。
[1138] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.14(s, 3 H), 2.16(s, 3 H), 3.73(s, 3 H), 4.04(s, 3 H), 5.22(s, 2 H), 6.69-6.74(m, 2 H), 6.83-6.88(m, 1 H), 7.22
(s, 1 H), 7.27(t, 1 H), 7.51(ddd, 1 H), 7.73(ddd, 1 H), 7.83-7.89(m, 1 H), 
8.06(dd, 1 H), 9.88(s, 1 H)。
[1139] 实施例826,8-二氯-N-{3,5-二甲基-1-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲
基)喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将50 mg(0.23 mmol)3,5-二甲基-1-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1H-
吡唑-4-胺(中间体36C)与86 mg(0.28 mmol)6,8-二氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体
11A)、60µl(0.35 mmol)N,N-二异丙基乙胺和111 mg(0.35 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、
在25℃下一起搅拌24小时,制备HPLC(方法3)之后,获得35 mg(0.07 mmol,29%)所需要的标题化合物。
[1140] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.14(s, 3 H), 2.24(s, 3 H), 2.47(s, 3 H), 5.28(s, 2 H), 6.72(d, 1 H), 7.17(d, 1 H), 7.66(t, 1 H), 8.31(d, 1 H), 
8.40(d, 1 H), 8.43(s, 1 H), 10.23(s, 1 H)。
[1141] 实施例836-溴-N-{3,5-二甲基-1-[2-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-
4-甲酰胺

类似于实施例1),将100 mg(0.18 mmol,50%)3,5-二甲基-1-[2-(三氟甲氧基)苄基]-
1H-吡唑-4-胺(中间体21C)与67 mg(0.21 mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体
1A)、45 µl(0.26 mmol)N,N-二异丙基乙胺和84 mg(0.26 mmol)TBTU在3 mL四氢呋喃中、在
25℃下一起搅拌24小时,制备HPLC(方法3)之后,获得68 mg(0.11 mmol,60%)所需要的标题化合物。
[1142] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.15(s, 3 H), 2.18-2.22(m, 3 H), 5.32(s, 2 H), 6.96(d, 1 H), 7.33-7.50(m, 3 H), 8.15(dd, 1 H), 8.23(d, 1 H), 
8.32(s, 1 H), 8.51(d, 1 H), 10.22(s, 1 H)。
[1143] 实施例84N-[1-(2,6-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将50 mg(0.21 mmol)1-(2,6-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺
(中间体6C)与51 mg(0.25 mmol)2,6-二甲基喹啉-4-甲酸、55 µl(0.32 mmol)N,N-二异丙
基乙胺和101 mg(0.32 mmol)TBTU在3 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌24小时,制备HPLC(方法3)之后,获得59 mg(0.14 mmol,66%)所需要的标题化合物。
[1144] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.06(s, 3 H), 2.30(s, 3 H), 2.70(s, 3 H), 5.24(s, 2 H), 7.15(t, 2 H), 7.41-7.54(m, 1 H), 7.55-7.65(m, 2 H), 7.84-
7.93(m, 2 H), 9.84(s, 1 H)。
[1145] 实施例858-氟-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将43 mg(0.20 mmol)1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(中
间体1C)与61 mg(0.24 mmol)8-氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体35A)、51 µl(0.29 
mmol)N,N-二异丙基乙胺和94 mg(0.29 mmol)TBTU在3 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌2
小时,制备HPLC(方法3)之后,获得65 mg(0.14 mmol,66%)所需要的标题化合物。
[1146] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.15(s, 3 H), 2.19(s, 3 H), 5.25(s, 2 H), 7.15-7.26(m, 4 H), 7.83-7.94(m, 2 H), 8.07-8.12(m, 1 H), 8.30(s, 1 H), 
10.12(s, 1 H)。
[1147] 实施例86N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2,8-二甲基喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将100 mg(0.46 mmol)1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(中
间体1C)与110 mg(0.55 mmol)2,8-二甲基喹啉-4-甲酸、119 µl(0.68 mmol)N,N-二异丙基
乙胺和219 mg(0.68 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌3小时。蒸发该反应
混合物,并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离各层,并将水层用乙酸乙酯进一步提取两次。将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。将残余物溶于二氯甲烷中,并蒸发吸附在Isolute® HM-N(Biotage)上。将吸附物在用己烷预平衡的Biotage SNAP柱
(25 g;KP-Sil)上进行分离,并通过硅胶柱色谱纯化(溶剂∶己烷/0-100%乙酸乙酯)。通过制备HPLC(方法3)再次纯化所得到的粗品,获得136 mg(0.33 mmol,73%)所需要的标题化合
物。
[1148] 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ(ppm)=2.22(s, 3 H), 2.30(s, 3 H), 2.80(s, 3 H), 2.82(s, 3 H), 5.23(s, 2 H), 6.98-7.08(m, 3 H), 7.11-7.18(m, 2 H), 7.42-
7.51(m, 2 H), 7.60(d, 1 H), 8.07(d, 1 H)。
[1149] 实施例87N-[1-(3-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将50 mg(0.23 mmol)1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(中
间体2C)与56 mg(0.27 mmol)2-甲氧基喹啉-4-甲酸、60 µl(0.34 mmol)N,N-二异丙基乙胺
和110 mg(0.34 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌24小时,制备HPLC(方法
3)之后,获得56 mg(0.13 mmol,59%)所需要的标题化合物。
[1150] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.14(s, 3 H), 2.17(s, 3 H), 4.04(s, 3 H), 5.28(s, 2 H), 6.91-6.98(m, 1 H), 7.00(d, 1 H), 7.08-7.16(m, 1 H), 7.22
(s, 1 H),7.37-7.45(m, 1 H), 7.48-7.55(m, 1 H), 7.70-7.77(m, 1 H), 7.86(d, 1 
H), 8.03-8.08(m, 1 H), 9.90(s, 1 H)。
[1151] 实施例887-溴-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将50 mg(0.23 mmol)1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(中
间体1C)与88 mg(0.27 mmol)7-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体22A)、60 µl(0.34 
mmol)N,N-二异丙基乙胺和110 mg(0.34 mmol)TBTU在3 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌
24小时,制备HPLC(方法3)之后,获得83 mg(0.16 mmol,70%)所需要的标题化合物。
[1152] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.14(s, 3 H), 2.19(s, 3 H), 5.25(s, 2 H), 7.13-7.28(m, 4 H), 8.06(dd, 1 H), 8.24(d, 1 H), 8.27(s, 1 H), 8.55(d, 1 
H), 10.14(s, 1 H)。
[1153] 实施例896,8-二氯-N-[3,5-二甲基-1-(2-甲基苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲
酰胺

类似于实施例1),将50 mg(0.23 mmol)3,5-二甲基-1-(2-甲基苄基)-1H-吡唑-4-胺
(中间体15C)与86 mg(0.28 mmol)6,8-二氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体11A)、61 µ
l(0.35 mmol)N,N-二异丙基乙胺和111 mg(0.35 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下
一起搅拌24小时。蒸发该反应混合物,并溶于水中。过滤分离沉淀,用四氢呋喃洗涤,在高真空下干燥,获得13 mg(0.03 mmol,11%)所需要的标题化合物。
[1154] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.16(s, 6 H), 2.35(s, 3 H), 5.26(s, 2 H), 6.59(d, 1 H), 7.09-7.25(m, 3 H), 8.32(d, 1 H), 8.38-8.50(m, 2 H), 10.25
(s, 1 H)。
[1155] 实施例906-氟-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲基喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将100 mg(0.46 mmol)1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(中
间体1C)与113 mg(0.55 mmol)6-氟-2-甲基喹啉-4-甲酸、119 µl(0.68 mmol)N,N-二异丙
基乙胺和220 mg(0.68 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌3小时。蒸发该反
应混合物,并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离各层,并将水层用乙酸乙酯进一步提取两次。将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。将残余物溶于二氯甲烷中,并蒸发吸附在Isolute® HM-N(Biotage)上。将吸附物在己烷预平衡的Biotage SNAP柱
(25 g;KP-Sil)上进行分离,并通过硅胶柱色谱纯化(溶剂∶己烷/0-100%乙酸乙酯)。通过制备HPLC(方法3)再次纯化所得到的粗品,获得75 mg(0.18 mmol,40%)所需要的标题化合物。
[1156] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.13(s, 3 H), 2.17(s, 3 H), 2.72(s, 3 H), 5.24(s, 2 H), 7.15-7.28(m, 4 H), 7.67-7.74(m, 2 H), 7.83(dd, 1 H), 8.08
(dd, 1 H), 9.92(s, 1 H)。
[1157] 实施例916,8-二氯-N-[1-(3-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰


类似于实施例1),将50 mg(0.22 mmol)3-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]
苄腈(中间体9C)与82 mg(0.27 mmol)6,8-二氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体11A)、
58 µl(0.33 mmol)N,N-二异丙基乙胺和106 mg(0.33 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25
℃下一起搅拌24小时,制备HPLC(方法3)之后,获得85 mg(0.16 mmol,73%)所需要的标题化合物。
[1158] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.16(s, 3 H), 2.21(s, 3 H), 5.34(s, 2 H), 7.47-7.52(m, 1 H), 7.57-7.63(m, 2 H), 7.76-7.81(m, 1 H), 8.31(d, 1 H), 
8.40(d, 1 H), 8.42(s, 1 H), 10.22(s, 1 H)。
[1159] 实施例92N-(1-苄基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将50 mg(0.25 mmol)1-苄基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(中间体
30C)与60 mg(0.30 mmol)2,6-二甲基喹啉-4-甲酸、65 µl(0.37 mmol)N,N-二异丙基乙胺
和120 mg(0.37 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌3小时,制备HPLC(方法3)之后,获得56 mg(0.15 mmol,59%)所需要的标题化合物。
[1160] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.14(s, 3 H), 2.16(s, 3 H), 2.68(s, 3 H), 5.24(s, 2 H), 7.11-7.22(m, 2 H), 7.24-7.40(m, 3 H), 7.55(s, 1 H), 7.60
(dd, 1 H), 7.85-7.92(m, 2 H), 9.83(s, 1 H)。
[1161] 实施例936,8-二氯-N-{3,5-二甲基-1-[3-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)
喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将50 mg(0.18 mmol)3,5-二甲基-1-[3-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吡
唑-4-胺(中间体20C)与65 mg(0.21 mmol)6,8-二氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体
11A)、46 μl(0.26 mmol)N,N-二异丙基乙胺和84 mg(0.26 mmol)TBTU在3 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌24小时,制备HPLC(方法3)之后,获得59 mg(0.10 mmol,58%)所需要的标题化合物。
[1162] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.15(s, 3 H), 2.19(s, 3 H), 5.34(s, 2 H), 7.14-7.21(m, 2 H), 7.30(d, 1 H), 7.51(t, 1 H), 8.30(d, 1 H), 8.38-8.45
(m, 2 H), 10.24(s, 1 H)。
[1163] 实施例946,8-二氯-N-[1-(2-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰


类似于实施例1),将50 mg(0.23 mmol)1-(2-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(中
间体3C)与85 mg(0.27 mmol)6,8-二氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体11A)、60 µl
(0.34 mmol)N,N-二异丙基乙胺和110 mg(0.34 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一
起搅拌24小时,制备HPLC(方法3)之后,获得74 mg(0.14 mmol,63%)所需要的标题化合物。
[1164] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.13(s, 3 H), 2.23(s, 3 H), 5.30(s, 2 H), 7.06(td, 1 H), 7.16-7.25(m, 2 H), 7.33-7.41(m, 1 H), 8.30(d, 1 H), 8.40
(d, 1 H), 8.42(s, 1 H), 10.21(s, 1 H)。
[1165] 实施例95N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-甲氧基-2-甲基喹啉-4-甲酰胺

将50 mg(0.23 mmol)1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(中间体1C)溶于2 mL 
N,N-二甲基甲酰胺中。加入64 mg(0.29 mmol)3-甲氧基-2-甲基喹啉-4-甲酸(J. Chem. 
Soc. 1963,p.491-497)、60 µl(0.34 mmol)N,N-二异丙基乙胺、218 mg(1.14 mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和52 mg(0.34 mmol)1-羟基-1H-苯并三唑(单)
水合物,并将该反应混合物在25℃下搅拌24小时。将该反应混合物在二氯甲烷和水之间分
配。分离各层,用盐水洗涤有机层,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。通过制备HPLC(方法3)纯化残余物,获得42 mg(0.10 mmol,44%)所需要的标题化合物。
[1166] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.17(s, 3 H), 2.21(s, 3 H), 2.67(s, 3 H), 3.93(s, 3 H), 5.24(s, 2 H), 7.14-7.30(m, 4 H), 7.57-7.66(m, 1 H), 7.66-
7.74(m, 1 H), 7.76-7.82(m, 1 H), 7.98(d, 1 H), 9.92(s, 1 H)。
[1167] 实施例96N-[1-(2,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例41),将50 mg(0.21 mmol)1-(2,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
胺(中间体5C)与51 mg(0.25 mmol)2,6-二甲基喹啉-4-甲酸、55 µl(0.32 mmol)N,N-二异
丙基乙胺和165 mg(0.32 mmol)PyBOP在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌24小时,制备
HPLC(方法3)之后,获得34 mg(0.08 mmol,38%)所需要的标题化合物。
[1168] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.12(s, 3 H), 2.22(s, 3 H), 2.71(s, 3 H), 5.25(s, 2 H), 7.05-7.22(m, 2 H), 7.25-7.33(m, 1 H), 7.58-7.66(m, 2 H), 
7.85-7.94(m, 2 H), 9.87(s, 1 H)。
[1169] 实施例976-溴-N-[1-(3-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰


类似于实施例1),将50 mg(0.21 mmol)1-(3-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺
(中间体12C)与83 mg(0.26 mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体1A)、56 µl
(0.32 mmol)N,N-二异丙基乙胺和104 mg(0.32 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一
起搅拌24小时,制备HPLC(方法3)之后,获得77 mg(0.14 mmol,65%)所需要的标题化合物。
[1170] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.16(s, 3 H), 2.18(s, 3 H), 3.73(s, 3 H), 5.23(s, 2 H), 6.68-6.75(m, 2 H), 6.82-6.89(m, 1 H), 7.27(t, 1 H), 8.12-
8.19(m, 1 H), 8.23(d, 1 H), 8.30(s, 1 H), 8.50(d, 1 H), 10.18(s, 1 H)。
[1171] 实施例98N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2,6-二(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将50 mg(0.23 mmol 1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(中
间体1C)与106 mg(0.27 mmol,80%)2,6-二(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体23A)、60 µl
(0.34 mmol)N,N-二异丙基乙胺和110 mg(0.34 mmol)TBTU在3 mL四氢呋喃中、在25℃下一
起搅拌24小时,制备HPLC(方法3)之后,获得59 mg(0.11 mmol,49%)所需要的标题化合物。
[1172] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.15(s, 3 H), 2.20(s, 3 H), 5.25(s, 2 H), 7.10-7.30(m, 4 H), 8.28(dd, 1 H), 8.42(s, 1 H), 8.51(d, 1 H), 8.70(s, 1 
H), 10.22(s, 1 H)。
[1173] 实施例992-氯-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将100 mg(0.45 mmol)1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(中
间体1C)与114 mg(0.55 mmol)2-氯喹啉-4-甲酸、119 µl(0.68 mmol)N,N-二异丙基乙胺和
220 mg(0.68 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌3小时。蒸发该反应混合物,并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离各层,并将水层用乙酸乙酯进一步提取两次。将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。将残余物溶于二氯甲烷中,并蒸发吸附在Isolute® HM-N(Biotage)上。将吸附物在己烷预平衡的Biotage SNAP柱(25 g;KP-
Sil)上进行分离,并通过硅胶柱色谱纯化(溶剂∶己烷/0-100%乙酸乙酯),获得65 mg(0.15 mmol,33%)所需要的标题化合物。
[1174] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.14(s, 3 H), 2.19(s, 3 H), 5.24(s, 2 H), 7.15-7.27(m, 4 H), 7.76(ddd, 1 H), 7.84(s, 1 H), 7.90(ddd, 1 H), 8.05
(d, 1 H), 8.14-8.19(m, 1 H), 10.02(s, 1 H)。
[1175] 实施例1007-溴-2-环丙基-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将50 mg(0.23 mmol 1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(中
间体1C)与80 mg(0.27 mmol)7-溴-2-环丙基喹啉-4-甲酸(中间体29A)、60 µl(0.34 mmol)
N,N-二异丙基乙胺和110 mg(0.34 mmol)TBTU在3 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌24小
时,制备HPLC(方法3)之后,获得75 mg(0.11 mmol,66%)所需要的标题化合物。
[1176] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=1.08-1.19(m, 4 H), 2.12(s, 3 H), 2.16(s, 3 H), 2.36-2.44(m, 1 H), 5.24(s, 2 H), 7.08-7.30(m, 4 H), 7.63-7.77
(m, 2 H), 8.04(d, 1 H), 8.11(d, 1 H), 9.91(s, 1 H)。
[1177] 实施例101N-[3,5-二甲基-1-(3-甲基苄基)-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将50 mg(0.23 mmol 3,5-二甲基-1-(3-甲基苄基)-1H-吡唑-4-胺
(中间体14C)与56 mg(0.28 mmol)2,6-二甲基喹啉-4-甲酸、61 µl(0.35 mmol)N,N-二异丙
基乙胺和112 mg(0.35 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌24小时,制备HPLC(方法3)之后,获得43 mg(0.11 mmol,46%)所需要的标题化合物。
[1178] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.14(s, 3 H), 2.17(s, 3 H), 2.29(s, 3 H), 2.69(s, 3 H), 5.20(s, 2 H), 6.96(d, 1 H), 7.04(s, 1 H), 7.10(d, 1 H), 
7.24(t, 1 H), 7.56(s, 1 H), 7.61(dd, 1 H), 7.86-7.91(m, 2 H), 9.83(s, 1 H)。
[1179] 实施例1028-氰基-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-
4-甲酰胺

类似于实施例80,向100 mg(0.19 mmol)8-溴-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡
唑-4-基]-6-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺(实施例21)/脱气的2.3 mL N,N-二甲基甲
酰胺中加入24 mg(0.21 mmol)氰化锌和22 mg(0.02 mmol)四(三苯基膦)钯(0),并将该反
应混合物在150℃、在微波中加热10分钟。将该反应悬浮液倾倒在水和乙酸乙酯的双相混合物中,并将水层用乙酸乙酯进一步提取两次。将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。将残余物溶于2.5 mL N,N-二甲基甲酰胺中,通过制备HPLC(方法3)纯化,干燥之后,获得20 mg(0.04 mmol,22%)所需要的标题化合物。
[1180] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.15(s, 3 H), 2.20(s, 3 H), 2.60(s, 3 H), 5.25(s, 2 H), 7.16-7.28(m, 4 H), 8.35(s, 1 H), 8.37(s, 1 H), 8.53(d, 1 
H), 10.16(s, 1 H)。
[1181] 实施例1036-氰基-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例80,向100 mg(0.19 mmol)6-溴-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡
唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺(实施例9)/脱气的2.4 mL N,N-二甲基甲酰胺中加
入25 mg(0.21 mmol)氰化锌和22 mg(0.02 mmol)四(三苯基膦)钯(0),并将该反应混合物
在150℃、在微波中加热10分钟。将该反应悬浮液倾倒在水和乙酸乙酯的双相混合物中,并将水层用乙酸乙酯进一步提取两次。将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。将残余物溶于2.5 mL N,N-二甲基甲酰胺中,通过制备HPLC(方法3)纯化,干燥之后,获得45 mg(0.10 mmol,50%)所需要的标题化合物。
[1182] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.16(s, 3 H), 2.20(s, 3 H), 5.26(s, 2 H), 7.15-7.28(m, 4 H), 8.31(dd, 1 H), 8.40(s, 1 H), 8.45(d, 1 H), 8.83(d, 1 
H), 10.22(s, 1 H)。
[1183] 实施例1046,8-二氯-N-[1-(3-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰


类似于实施例1),将50 mg(0.23 mmol 1-(3-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(中
间体2C)与85 mg(0.27 mmol)6,8-二氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体11A)、60 µl
(0.34 mmol)N,N-二异丙基乙胺和110 mg(0.34 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一
起搅拌24小时,制备HPLC(方法3)之后,获得77 mg(0.15 mmol,65%)所需要的标题化合物。
[1184] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.16(s, 3 H), 2.19(s, 3 H), 5.29(s, 2 H), 6.90-6.98(m, 1 H), 7.01(d, 1 H), 7.13(td, 1 H), 7.41(td, 1 H), 8.31(d, 
1 H), 8.40(d, 1 H), 8.42(s, 1 H), 10.22(s, 1 H)。
[1185] 实施例105N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲基喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将150 mg(0.68 mmol)1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(中
间体1C)与154 mg(0.82 mmol)2-甲基喹啉-4-甲酸、179 µl(1.03 mmol)N,N-二异丙基乙胺
和329 mg(1.03 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌2小时。蒸发该反应混合
物,并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离各层,并将水层用乙酸乙酯进一步提取两
次。将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。将残余物溶于二氯甲烷中,并蒸发吸附在Isolute® HM-N(Biotage)上。将吸附物在己烷预平衡的Biotage SNAP柱(25 
g;KP-Sil)上进行分离,并通过硅胶柱色谱纯化(溶剂∶乙酸乙酯/0-20%甲醇),获得237 mg(0.61 mmol,89%)所需要的标题化合物。
[1186] 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ(ppm)=2.23(s, 3 H), 2.31(s, 3 H), 2.81(s, 3 H), 5.24(s, 2 H), 6.98-7.08(m, 2 H), 7.11-7.23(m, 3 H), 7.48(s, 1 H), 7.55-
7.64(m, 1 H), 7.72-7.81(m, 1 H), 8.07-8.15(m, 1 H), 8.25(d, 1 H)。
[1187] 实施例1066,7-二氯-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰


类似于实施例1),将50 mg(0.23 mmol)1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(中
间体1C)与84 mg(0.27 mmol)5,6-二氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸和6,7-二氯-2-(三氟甲
基)喹啉-4-甲酸(3:1)的混合物(中间体15A)、60 µl(0.34 mmol)N,N-二异丙基乙胺和109 
mg(0.34 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌24小时,制备HPLC(方法6)之后,获得23 mg(0.04 mmol,20%)所需要的标题化合物。此外,制备HPLC之后,分离32 mg(0.06 mmol,27%)5,6-二氯-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-
4-甲酰胺(实施例22)。
[1188] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.14(s, 3 H), 2.19(s, 3 H), 5.25(s, 2 H), 7.13-7.28(m, 4 H), 8.33(s, 1 H), 8.57(s, 1 H), 8.65(s, 1 H), 10.19(s, 1 
H)。
[1189] 实施例107N-{3,5-二甲基-1-[4-(三氟甲基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将50 mg(0.19 mmol)3,5-二甲基-1-[4-(三氟甲基)苄基]-1H-吡唑-
4-胺(中间体22C)与44 mg(0.22 mmol)2,6-二甲基喹啉-4-甲酸、49 µl(0.28 mmol)N,N-二
异丙基乙胺和89 mg(0.28 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌3小时,制备
HPLC(方法3)之后,获得58 mg(0.12 mmol,67%)所需要的标题化合物。
[1190] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.14(s, 3 H), 2.17(s, 3 H), 2.68(s, 3 H), 5.36(s, 2 H), 7.37(d, 2 H), 7.56(s, 1 H), 7.60(dd, 1 H), 7.74(d, 2 H), 
7.85-7.91(m, 2 H), 9.86(s, 1 H)。
[1191] 实施例1082-环丙基-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-8-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰


类似于实施例1),将50 mg(0.23 mmol)1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(中
间体1C)与77 mg(0.27 mmol)2-环丙基-8-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体36A)、60 µl
(0.34 mmol)N,N-二异丙基乙胺和110 mg(0.34 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一
起搅拌24小时,制备HPLC(方法3)之后,获得92 mg(0.18 mmol,80%)所需要的标题化合物。
[1192] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=1.11-1.22(m, 4 H), 2.15(s, 3 H), 2.19(s, 3 H), 2.40-2.47(m, 1 H), 5.25(s, 2 H), 7.13-7.29(m, 4 H), 7.69(t, 1 
H), 7.84(s, 1 H), 8.16(d, 1 H), 8.35(d, 1 H), 9.94(s, 1 H)。
[1193] 实施例109N-[1-(3-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将50 mg(0.22 mmol)1-(3-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺
(中间体12C)与52 mg(0.26 mmol)2,6-二甲基喹啉-4-甲酸、56 µl(0.32 mmol)N,N-二异丙
基乙胺和104 mg(0.32 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌24小时,制备HPLC(方法3)之后,获得52 mg(0.12 mmol,57%)所需要的标题化合物。
[1194] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.15(s, 3 H), 2.17(s, 3 H), 2.69(s, 3 H), 3.73(s, 3 H), 5.22(s, 2 H), 6.70-6.76(m, 2 H), 6.83-6.89(m, 1 H), 7.27
(t, 1 H), 7.57(s, 1 H), 7.61(dd, 1 H), 7.86-7.92(m, 2 H), 9.84(s, 1 H)。
[1195] 实施例110N-[3,5-二甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将50 mg(0.25 mmol)3,5-二甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-
胺(中间体18C)与60 mg(0.30 mmol)2-甲氧基喹啉-4-甲酸、65 µl(0.37 mmol)N,N-二异丙
基乙胺和119 mg(0.37 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌24小时,制备HPLC(方法3)之后,获得64 mg(0.16 mmol,66%)所需要的标题化合物。
[1196] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.12(s, 3 H), 2.21(s, 3 H), 4.05(s, 3 H), 5.33(s, 2 H), 7.03(d, 1 H), 7.23(s, 1 H), 7.29-7.34(m, 1 H), 7.52(td, 1 
H), 7.74(td, 1 H), 7.79(td, 1 H), 7.86(d, 1 H)8.06(d, 1 H), 8.52-8.56(m, 1 
H), 9.91(s, 1 H)。
[1197] 实施例111N-[3,5-二甲基-1-(2-甲基苄基)-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将50 mg(0.23 mmol)3,5-二甲基-1-(2-甲基苄基)-1H-吡唑-4-胺
(中间体15C)与56 mg(0.28 mmol)2,6-二甲基喹啉-4-甲酸、61 µl(0.35 mmol)N,N-二异丙
基乙胺和112 mg(0.35 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌24小时。蒸发该反应混合物,并加入乙腈。过滤分离沉淀的产物,用乙腈洗涤,高真空干燥,制备HPLC(方法3)之后,获得18 mg(0.04 mmol,18%)所需要的标题化合物。
[1198] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.15(s, 6 H), 2.35(s, 3 H), 2.70(s, 3 H), 5.25(s, 2 H), 6.61(d, 1 H), 7.09-7.24(m, 3 H), 7.57-7.66(m, 2 H), 7.85-
7.94(m, 2 H), 9.89(s, 1 H)。
[1199] 实施例112N-[1-(2-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将50 mg(0.23 mmol)1-(2-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(中
间体3C)与55 mg(0.27 mmol)2,6-二甲基喹啉-4-甲酸、60µl(0.34 mmol)N,N-二异丙基乙
胺和110 mg(0.34 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌24小时,制备HPLC(方
法3)之后,获得28 mg(0.06 mmol,30%)所需要的标题化合物。
[1200] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.13(s, 3 H), 2.22(s, 3 H), 2.70(s, 3 H), 5.29(s, 2 H), 7.03-7.11(m, 1 H), 7.14-7.30(m, 2 H), 7.33-7.43(m, 1 H), 
7.57(s, 1 H), 7.61(dd, 1 H), 7.85-7.93(m, 2 H), 9.85(s, 1 H)。
[1201] 实施例1136-溴-N-{3,5-二甲基-1-[3-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-
4-甲酰胺

类似于实施例1),将100 mg(0.18 mmol,50%)3,5-二甲基-1-[3-(三氟甲氧基)苄基]-
1H-吡唑-4-胺(中间体20C)与67 mg(0.21 mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体
1A)、46 µl(0.26 mmol)N,N-二异丙基乙胺和84 mg(0.26 mmol)TBTU在3 mL四氢呋喃中、在
25℃下一起搅拌24小时,制备HPLC(方法3)之后,获得76 mg(0.13 mmol,73%)所需要的标题化合物。
[1202] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.16(s, 3 H), 2.20(s, 3 H), 5.34(s, 2 H), 7.13-7.22(m, 2 H), 7.32(s, 1 H), 7.47-7.56(m, 1 H), 8.11-8.19(m, 1 H), 
8.23(d, 1 H), 8.31(s, 1 H), 8.50(d, 1 H), 10.20(s, 1 H)。
[1203] 实施例114N-[1-(2-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将50 mg(0.22 mmol)2-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]
苄腈(中间体10C)与53 mg(0.27 mmol)2,6-二甲基喹啉-4-甲酸、58 µl(0.33 mmol)N,N-二
异丙基乙胺和106 mg(0.33 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌24小时,制备HPLC(方法3)之后,获得54 mg(0.13 mmol,59%)所需要的标题化合物。
[1204] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.13(s, 3 H), 2.25(s, 3 H), 2.70(s, 3 H), 5.44(s, 2 H), 7.11(d, 1 H), 7.50-7.56(m, 1 H), 7.58(s, 1 H), 7.61(dd, 1 
H), 7.72(td, 1 H), 7.87-7.93(m, 3 H), 9.90(s, 1 H)。
[1205] 实施例115N-{3,5-二甲基-1-[3-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将100 mg(0.18 mmol,50%)3,5-二甲基-1-[3-(三氟甲氧基)苄基]-
1H-吡唑-4-胺(中间体20C)与43 mg(0.21 mmol)2-甲氧基喹啉-4-甲酸、46 µl(0.26 mmol)
N,N-二异丙基乙胺和84 mg(0.26 mmol)TBTU在3 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌24小
时,制备HPLC(方法3)之后,获得68 mg(0.14 mmol,81%)所需要的标题化合物。
[1206] 1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.14(s, 3 H), 2.17(s, 3 H), 4.04(s, 3 H), 5.33(s, 2 H), 7.13-7.20(m, 2 H), 7.23(s, 1 H), 7.30(d, 1 H), 7.46-7.55
(m, 2 H), 7.69-7.77(m, 1 H), 7.86(d, 1 H), 8.05(d, 1 H), 9.92(s, 1 H)。
[1207] 实施例1166-溴-N-{3,5-二甲基-1-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹
啉-4-甲酰胺

类似于实施例1),将50 mg(0.23 mmol)3,5-二甲基-1-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1H-
吡唑-4-胺(中间体36C)与89 mg(0.28 mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体1A)、
60 µl(0.35 mmol)N,N-二异丙基乙胺和111 mg(0.35 mmol)TBTU在5 mL四氢呋喃中、在25
℃下一起搅拌24小时。蒸发该反应混合物,并溶于2.5 mL N,N-二甲基甲酰胺中,由此沉淀出所需要的产物。过滤该悬浮液,并将沉淀用四氢呋喃洗涤,在高真空下干燥,获得11 mg(0.02 mmol,9%)所需要的标题化合物。
[1208] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.15(s, 3 H), 2.24(s, 3 H), 2.47(s, 3 H), 5.29(s, 2 H), 6.73(d, 1 H), 7.17(d, 1 H), 7.67(t, 1 H), 8.15(dd, 1 H), 
8.23(d, 1 H), 8.30(s, 1 H), 8.52(d, 1 H), 10.19(s, 1 H)。
[1209] 实施例117N-{3,5-二甲基-1-[3-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰


类似于实施例1),将100 mg(0.18 mmol,50%)3,5-二甲基-1-[3-(三氟甲氧基)苄基]-
1H-吡唑-4-胺(中间体20C)与42 mg(0.21 mmol)2,6-二甲基喹啉-4-甲酸、46 µl(0.26 
mmol)N,N-二异丙基乙胺和84 mg(0.26 mmol)TBTU在3 mL四氢呋喃中、在25℃下一起搅拌
24小时,制备HPLC(方法3)之后,获得65 mg(0.14 mmol,79%)所需要的标题化合物。
[1210] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.15(s, 3 H), 2.18(s, 3 H), 2.69(s, 3 H), 5.33(s, 2 H), 7.15-7.21(m, 2 H), 7.30(d, 1 H), 7.51(t, 1 H), 7.55-7.63
(m, 2 H), 7.86-7.92(m, 2 H), 9.86(s, 1 H)。
[1211] 实施例1186-溴-N-[1-(2-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(丙-2-基)喹啉-4-甲酰胺

向75 mg(0.26 mmol)2-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苄腈(中间体10C)
的2.1 mL DMSO溶液中加入145 mg(0.31 mmol)HATU、67 µl N,N-二异丙基乙胺和69 mg
(0.31 mmol)6-溴-2-异丙基喹啉-4-甲酸。将该反应混合物在25℃下搅拌20小时。通过制备HPLC(方法4)直接纯化该混合物,获得115 mg(85%)所需要的标题化合物。
[1212] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.36(d, 6H), 2.12(s, 3H), 2.24(s, 3H), 3.28(q, 1H), 5.43(s, 2H), 7.09(d, 1H), 7.49-7.55(m, 1H), 7.71(td, 1H), 
7.76(s, 1H), 7.87-7.93(m, 2H), 7.95-8.00(m, 1H), 8.33(d, 1H), 10.00(s, 1H)。
[1213] 实施例1196-溴-N4-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使85.4 mg(0.39 mmol)1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺
(中间体1C)和106 mg(0.36 mmol)6-溴-2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸(中间体2A)反应,通过
制备HPLC(方法3)纯化之后,得到26 mg(15%)所需要的标题化合物。
[1214] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.13(s, 3H), 2.17(s, 3H), 5.24(s, 2H), 7.14-7.30(m, 4H), 7.94(s, 1H), 8.04-8.11(m, 1H), 8.14(d, 1H), 8.35(s, 
1H), 8.42(s, 1H), 8.47(d, 1H), 10.16(s, 1H)。
[1215] 实施例1206,7-二氟-N4-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使49.6 mg(0.23 mmol)1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺
(中间体1C)和190 mg(0.19 mmol,纯度25%)2-氨甲酰基-6,7-二氟喹啉-4-甲酸(中间体3A)
反应,通过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到6.4 mg(7%)所需要的标题化合物。
[1216] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.12(s, 3H), 2.16(s, 3H), 5.24(s, 2H), 7.12-7.30(m, 4H), 7.96(br. s., 1H), 8.11-8.29(m, 2H), 8.32-8.42(m, 2H), 
10.17(s, 1H)。
[1217] 实施例1216-氯-7-氟-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲
酰胺

类似于实施例118),使110 mg(0.50 mmol)1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺
(中间体1C)和150 mg(0.42 mmol,纯度825%)6-氯-7-氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间
体10A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到87 mg(40%)所需要的标题化合物。
[1218] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.13(s, 3H), 2.18(s, 3H), 5.24(s, 2H), 7.13-7.28(m, 4H), 8.30(s, 1H), 8.36(d, 1H), 8.52(d, 1H), 10.20(s, 1H)。
[1219] 实施例122N4-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使121 mg(0.56 mmol)1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺
(中间体1C)和100 mg(0.42 mmol,纯度82%)2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸(中间体4A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到64 mg(30%)所需要的标题化合物。
[1220] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.14(s, 3H), 2.18(s, 3H), 5.24(s, 2H), 7.13-7.29(m, 4H), 7.76-7.85(m, 1H), 7.88-7.97(m, 2H), 8.16-8.29(m, 3H), 
8.39(br. s., 1H), 10.06(s, 1H)。
[1221] 实施例1236-溴-2-环丙基-N-[1-(3,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例118),使97 mg(0.41 mmol)1-(3,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
胺(中间体4C)和100 mg(0.34 mmol)6-溴-2-环丙基喹啉-4-甲酸反应,通过制备HPLC(方法
3)纯化之后,得到103 mg(56%)所需要的标题化合物。
[1222] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.07-1.20(m, 4H), 2.13(s, 3H), 2.17(s, 3H), 2.34-2.45(m, 1H), 5.25(s, 2H), 7.01(dd, 1H), 7.17-7.28(m, 1H), 7.43
(dt, 1H), 7.72(s, 1H), 7.86(d, 2H), 8.28(s, 1H), 9.98(s, 1H)。
[1223] 实施例1246-溴-7-氟-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲
酰胺

类似于实施例118),使93.4 mg(0.43 mmol)1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺
(中间体1C)和150 mg(0.36 mmol,纯度80%)6-溴-7-氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体
9A)反应,通过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到89.8 mg(45%)所需要的标题化合物。
[1224] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.14(s, 3H), 2.18(s, 3H), 5.24(s, 2H), 7.12-7.28(m, 4H), 8.25-8.34(m, 2H), 8.67(d, 1H), 10.20(s, 1H)。
[1225] 实施例1256-氯-2-环丙基-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例118),使73 mg(0.33 mmol)1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺
(中间体1C)与75 mg(0.30 mmol,纯度80%)6-氯-2-环丙基喹啉-4-甲酸(中间体24A)反应,
通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到71 mg(48%)所需要的标题化合物。
[1226] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.08-1.18(m, 4H), 2.12(s, 3H), 2.16(s, 3H), 2.35-2.43(m, 1H), 5.23(s, 2H), 7.15-7.26(m, 4H), 7.72(s, 1H), 7.75
(dd, 1H), 7.93(d, 1H), 8.12(d, 1H), 9.94(s, 1H)。
[1227] 实施例126N4-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使109 mg(0.39 mmol)4-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}苄腈(中间体26C)与70 mg(0.32 mmol)2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸(中间体
4A)反应,通过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到42 mg(26%)所需要的标题化合物。
[1228] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.27(s, 3H), 5.61(s, 2H), 7.38(d, 2H), 7.77-7.86(m, 1H), 7.86-7.99(m, 4H), 8.20(dd, 2H), 8.26(s, 1H), 8.40(s, 
1H), 10.43(s, 1H)。
[1229] 实施例1276,8-二氯-N4-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使120 mg(0.55 mmol)1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺
(中间体1C)与145 mg(0.46 mmol,纯度90%)2-氨甲酰基-6,8-二氯喹啉-4-甲酸(中间体5A)
反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到7.6 mg(3%)所需要的标题化合物。
[1230] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.12(s, 3H), 2.17(s, 3H), 5.24(s, 2H), 7.13-7.29(m, 4H), 8.13(d, 2H), 8.24-8.28(m, 1H), 8.28-8.32(m, 1H), 8.44
(s, 1H), 10.23(s, 1H)。
[1231] 实施例128N4-[1-(3,4-二氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使113 mg(0.39 mmol)1-(3,4-二氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-
1H-吡唑-4-胺(中间体23C)与70 mg(0.32 mmol)2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸(中间体4A)反
应,通过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到50 mg(29%)所需要的标题化合物。
[1232] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.32(s, 3H), 5.48(s, 2H), 7.15(tt, 1H), 7.27-7.37(m, 2H), 7.77-7.86(m, 1H), 7.90(s, 1H), 7.91-7.97(m, 1H), 8.20
(t, 2H), 8.26(s, 1H), 8.38(s, 1H), 10.38(s, 1H)。
[1233] 实施例1296-溴-N-[1-(3,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(丙-2-基)喹啉-4-甲酰


类似于实施例118),使96.8 mg(0.41 mmol)1-(3,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-
4-胺(中间体4C)与100 mg(0.34 mmol)6-溴-2-异丙基喹啉-4-甲酸反应,通过制备HPLC(方
法3)纯化之后,得到124 mg(64%)所需要的标题化合物。
[1234] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.36(d, 6H), 2.14(s, 3H), 2.17(s, 3H), 3.28(q, 1H), 5.25(s, 2H), 7.01(ddd, 1H), 7.17-7.25(m, 1H), 7.43(dt, 1H), 
7.74(s, 1H), 7.90(dd, 1H), 7.97(d, 1H), 8.32(d, 1H), 9.96(s, 1H)。
[1235] 实施例130N4-[1-(4-氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使114 mg(0.42 mmol)1-(4-氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-
吡唑-4-胺(中间体25C)与75 mg(0.35 mmol)2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸(中间体4A)反应,
通过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到50 mg(27%)所需要的标题化合物。
[1236] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.28(s, 3H), 5.46(s, 2H), 7.19-7.37(m, 4H), 7.77-7.86(m, 1H), 7.88-7.99(m, 2H), 8.15-8.24(m, 2H), 8.25(s, 1H), 
8.40(s, 1H), 10.39(s, 1H)。
[1237] 实施例1314-{[4-({[6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲
基}苯甲酸甲酯

类似于实施例118),使1.00 g(3.86 mmol)4-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]苯甲酸甲酯(中间体31C)与1.03 g(3.21 mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间
体1A)反应,搅拌之后,得到反应混合物,将其用水与乙酸乙酯稀释。过滤分离所形成的固体,并进行反应,得到870 mg(45%)所需要的标题化合物。蒸发滤液,通过Biotage色谱系统(25g snap KP-Sil柱,己烷/0-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-60%甲醇)纯化,并进行反
应,得到额外的660 mg(33%)所需要的标题化合物。
[1238] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.15(s, 3H), 2.17(s, 3H), 3.84(s, 3H), 5.36(s, 2H), 7.29(d, 2H), 7.95(d, 2H), 8.14(dd, 1H), 8.22(d, 1H), 8.29
(s, 1H), 8.50(d, 1H), 10.19(s, 1H)。
[1239] 实施例1324-{[4-({[6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲
基}苯甲酸

向720 mg(1.28 mmol)4-{[4-({[6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-3,5-二
甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸甲酯(实施例131)的11 mL甲醇和1 mL THF溶液中加入
950 mg(23.7 mmol)氢氧化钠的21.8 mL水溶液。将该混合物在40℃下加热3小时,冷却至25℃后,蒸发。向残余物中加入10 mL水,而后加入10%硫酸水溶液,达到pH3。过滤分离所得到的固体,干燥,得到620 mg(84%)所需要的标题化合物。
[1240] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.15(s, 3H), 2.17(s, 3H), 5.35(s, 2H), 7.22-7.32(m, 2H), 7.89-7.97(m, 2H), 8.14(dd, 1H), 8.22(d, 1H), 8.29(s, 
1H), 8.50(d, 1H), 10.19(s, 1H), 11.28(s, 1H)。
[1241] 实施例1336-溴-N-[1-(4-氨基甲酰基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-
甲酰胺

向200 mg(0.36 mmol)实施例132)的酸的1.32 mL DMSO溶液中加入146 mg(0.38 
mmol)HATU、74 µl N,N-二异丙基乙胺和0.61 mL 0.5M氨/二噁烷溶液。将该反应混合物在
25℃下搅拌1小时。通过制备HPLC(方法3)直接纯化该混合物,获得43 mg(29%)所需要的标
题化合物。
[1242] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.15(s, 3H), 2.18(s, 3H), 5.31(s, 2H), 7.21(d, 2H), 7.33(br. s., 1H), 7.84(d, 2H), 7.91(br. s., 1H), 8.14(dd, 
1H), 8.22(d, 1H), 8.28(s, 1H), 8.50(d, 1H), 10.17(s, 1H)。
[1243] 实施例1346-溴-N-{3,5-二甲基-1-[4-(苯基氨基甲酰基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)
喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例133),使88 mg(0.16 mmol)实施例132)的酸与18 mg(0.19 mmol)苯胺反
应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到59 mg(56%)所需要的标题化合物。
[1244] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.16(s, 3H), 2.20(s, 3H), 5.36(s, 2H), 7.04-7.13(m, 1H), 7.27-7.39(m, 4H), 7.75(d, 2H), 7.92(d, 2H), 8.14(dd, 
1H), 8.23(d, 1H), 8.30(s, 1H), 8.50(d, 1H), 10.19(s, 1H), 10.21(s, 1H)。
[1245] 实施例1356-溴-N-{3,5-二甲基-1-[4-(甲基氨基甲酰基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)
喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例133),使88 mg(0.16 mmol)实施例132)的酸与96 µl(0.19 mmol)2M甲
胺/THF溶液反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到60 mg(63%)所需要的标题化合物。
[1246] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.15(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.76(d, 3H), 5.31(s, 2H), 7.22(d, 2H), 7.79(d, 2H), 8.14(dd, 1H), 8.22(d, 1H), 8.29
(s, 1H), 8.39(q, 1H), 8.50(d, 1H), 10.18(s, 1H)。
[1247] 实施例1366-溴-N-[3,5-二甲基-1-(4-{[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基甲酰基}苄基)-1H-吡唑-4-
基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例133),使150 mg(0.27 mmol)实施例132)的酸与30 mg(0.23 mmol)2-(吗
啉-4-基)乙胺反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到49 mg(63%)所需要的标题化合
物。
[1248] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.15(s, 3H), 2.18(s, 3H), 3.03-3.24(m, 2H), 3.46-3.72(m, 6H), 4.00(d, 2H), 5.33(s, 2H), 7.29(d, 2H), 7.84(d, 
2H), 8.15(dd, 1H), 8.23(d, 1H), 8.28(s, 1H), 8.48(d, 1H), 10.19(s, 1H)。
[1249] 实施例1376-溴-N-(1-{4-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]苄基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-
(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例133),使88 mg(0.16 mmol)实施例132)的酸与15 mg(0.19 mmol)2-甲氧
基乙胺反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到63 mg(61%)所需要的标题化合物。
[1250] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.15(s, 3H), 2.18(s, 3H), 3.25(s, 3H), 3.37-3.48(m, 4H), 5.31(s, 2H), 7.19-7.27(m, 2H), 7.77-7.85(m, 2H), 8.14
(dd, 1H), 8.22(d, 1H), 8.29(s, 1H), 8.44-8.52(m, 1H), 10.18(s, 1H)。
[1251] 实施例1386-溴-N-(3,5-二甲基-1-{4-[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]苄基}-1H-吡唑-4-基)-2-
(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例133),使150 mg(0.27 mmol)实施例132)的酸与25 mg(0.23 mmol)1-(吡
啶-3-基)甲胺反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到47 mg(36%)所需要的标题化合
物。
[1252] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.15(s, 3H), 2.18(s, 3H), 4.51(d, 2H), 5.32(s, 2H), 7.25(d, 2H), 7.44(dd, 1H), 7.77-7.89(m, 3H), 8.14(dd, 1H), 
8.22(d, 1H), 8.29(s, 1H), 8.49(d, 2H), 8.58(s, 1H), 9.08(t, 1H), 10.18(s, 
1H)。
[1253] 实施例1396-溴-N-(1-{4-[(2-羟乙基)氨基甲酰基]苄基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟
甲基)喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例133),使88 mg(0.16 mmol)实施例132)的酸与12 mg(0.19 mmol)2-氨
基-乙醇反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到61 mg(61%)所需要的标题化合物。
[1254] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.15(s, 3H), 2.17(s, 3H), 3.45-3.53(m, 2H), 4.72(br. s., 1H), 5.31(s, 2H), 7.20-7.25(m, 2H), 7.79-7.85(m, 2H), 
8.11-8.16(m, 1H), 8.22(d, 1H), 8.28(s, 1H), 8.40(t, 1H), 8.47-8.51(m, 1H), 
10.20(s, 1H)。
[1255] 实施例140N-{1-[4-(苄基氨基甲酰基)苄基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-6-溴-2-(三氟甲基)
喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例133),使88 mg(0.16 mmol)实施例132)的酸与21 mg(0.19 mmol)苄胺反
应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到58 mg(54%)所需要的标题化合物。
[1256] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.15(s, 3H), 2.18(s, 3H), 4.47(d, 2H), 5.32(s, 2H), 7.19-7.36(m, 7H), 7.87(d, 2H), 8.14(dd, 1H), 8.22(d, 1H), 
8.29(s, 1H), 8.50(d, 1H), 9.01(t, 1H), 10.18(s, 1H)。
[1257] 实施例1416-溴-N-{3,5-二甲基-1-[4-(吗啉-4-基羰基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹
啉-4-甲酰胺

类似于实施例133),使150 mg(0.27 mmol)实施例132)的酸与20 mg(0.23 mmol)吗啉
反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到54 mg(44%)所需要的标题化合物。
[1258] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.15(s, 3H), 2.19(s, 3H), 3.36-3.69(m, 8H), 5.30(s, 2H), 7.19-7.25(m, 2H), 7.37-7.44(m, 2H), 8.14(dd, 1H), 8.23
(d, 1H), 8.29(s, 1H), 8.50(d, 1H), 10.18(s, 1H)。
[1259] 实施例1426-溴-N-[1-(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例133),使88 mg(0.16 mmol)实施例132)的酸与17 mg(0.19 mmol)N,N-二
甲基乙烷-1,2-二胺反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到58 mg(56%)所需要的标题
化合物。
[1260] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.15(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.82(s, 6H), 3.22(t, 2H), 3.58(q, 2H), 5.33(s, 2H), 7.24-7.32(m, 2H), 7.79-7.86(m, 
2H), 8.14(dd, 1H), 8.23(d, 1H), 8.28(s, 1H), 8.48(d, 1H), 8.63(t, 1H), 10.18
(s, 1H)。
[1261] 实施例1436-溴-N-{1-[4-(二甲基氨基甲酰基)苄基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲
基)喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例133),使88 mg(0.16 mmol)实施例132)的酸与96 µl(0.19 mmol)2M二甲
胺/四氢呋喃溶液反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到64 mg(65%)所需要的标题化
合物。
[1262] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.15(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.89(s, 3H), 2.96(s, 3H), 5.30(s, 2H), 7.17-7.23(m, 2H), 7.35-7.42(m, 2H), 8.14(dd, 
1H), 8.22(d, 1H), 8.29(s, 1H), 8.50(d, 1H), 10.18(s, 1H)。
[1263] 实施例1446-溴-2-环丁基-N-[1-(3,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例118),使93 mg(0.39 mmol)1-(3,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
胺(中间体4C)与100 mg(0.33 mmol)6-溴-2-环丁基喹啉-4-甲酸(中间体30A)反应,通过制
备HPLC(方法3)纯化之后,得到53 mg(28%)所需要的标题化合物。
[1264] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.87-1.97(m, 1H), 2.03-2.12(m, 1H), 2.13(s, 3H), 2.17(s, 3H), 2.29-2.47(m, 4H), 3.90(q, 1H), 5.25(s, 2H), 7.01
(ddd, 1H), 7.21(ddd, 1H), 7.43(dt, 1H), 7.69(s, 1H), 7.91(dd, 1H), 7.99(d, 
1H), 8.32(d, 1H), 9.96(s, 1H)。
[1265] 实施例1456-氯-2-环丙基-N-[1-(3,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例118),使86 mg(0.36 mmol)1-(3,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
胺(中间体4C)与75 mg(0.30 mmol)6-氯-2-环丙基喹啉-4-甲酸(中间体24A)反应,通过制
备HPLC(方法3)纯化之后,得到66 mg(42%)所需要的标题化合物。
[1266] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.06-1.20(m, 4H), 2.13(s, 3H), 2.17(s, 3H), 2.36-2.43(m, 1H), 5.25(s, 2H), 6.97-7.05(m, 1H), 7.22(ddd, 1H), 7.43
(dt, 1H), 7.71-7.78(m, 2H), 7.93(d, 1H), 8.12(d, 1H), 9.98(s, 1H)。
[1267] 实施例1466-溴-2-环丁基-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例118),使67 mg(0.31 mmol)1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺
(中间体1C)与85 mg(0.28 mmol)6-溴-2-环丁基喹啉-4-甲酸(中间体30A)反应,通过制备
HPLC(方法3)纯化之后,得到82 mg(53%)所需要的标题化合物。
[1268] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.84-1.95(m, 1H), 2.03-2.11(m, 1H), 2.11-2.14(m, 3H), 2.16(s, 3H), 2.30-2.47(m, 4H), 3.90(q, 1H), 5.24(s, 2H), 
7.14-7.27(m, 4H), 7.68(s, 1H), 7.90(dd, 1H), 7.99(d, 1H), 8.32(d, 1H), 9.95
(s, 1H)。
[1269] 实施例1476-溴-N-{1-[(6-氰基吡啶-3-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹
啉-4-甲酰胺

类似于实施例118),使100 mg(0.38 mmol)5-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]吡啶-2-甲腈(中间体29C)与100 mg(0.31 mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间
体1A)反应,通过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到8 mg(4.6%)所需要的标题化合物。
[1270] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.14(s, 3H), 2.23(s, 3H), 5.43(s, 2H), 7.75(dd, 1H), 8.05(d, 1H), 8.14(dd, 1H), 8.22(d, 1H), 8.29(s, 1H), 8.50
(d, 1H), 8.60(d, 1H), 10.19(s, 1H)。
[1271] 实施例1486-溴-N-[1-(4-氯苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例118),使111 mg(0.47 mmol)1-(4-氯苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺
(中间体27C)与100 mg(0.31 mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体1A)反应,通过
制备HPLC(方法3)纯化之后,得到121 mg(68%)所需要的标题化合物。
[1272] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.14(s, 3H), 2.18(s, 3H), 5.26(s, 2H), 7.17-7.22(m, 2H), 7.39-7.45(m, 2H), 8.14(dd, 1H), 8.22(d, 1H), 8.28(s, 
1H), 8.49(d, 1H), 10.16(s, 1H)。
[1273] 实施例1494-{[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]氨基甲酰基}-2-(三氟甲基)喹啉-6-
甲酸甲酯

在微波反应器中,将150 mg(0.29 mmol)6-溴-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡
唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺(实施例9)、35 µl(0.86 mmol)甲醇、114 mg(0.43 mmol)Mo(CO)6(六羰基钼)、8.35(0.029 mmol)三叔丁基鏻四氟硼酸盐、27.0 mg(0.029 
mmol)反式-二(mu-乙酸基)二o-(二-o-甲苯基膦基)苄基二钯(II)与131 mg(0.86 mmol)1,
8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯的2.0 mL THF溶液在125℃下加热20分钟。将该混合物与
从500 mg(0.96 mmol)6-溴-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)
喹啉-4-甲酰胺(实施例9)开始的第二个实验所制备的第二批物质一起吸附在Isolute上,
并通过Biotage色谱系统(10g snap KP-Sil柱,己烷/10-70%乙酸乙酯)纯化,进行反应,得到306 mg粗品。通过两个连续的HPLC操作纯化该粗品,得到21 mg(4.2%)所需要的标题化合物。
[1274] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.17(s, 3H), 2.21(s, 3H), 3.94(s, 3H), 5.25(s, 2H), 7.13-7.29(m, 4H), 8.34(s, 1H), 8.35-8.44(m, 2H), 8.97(s, 
1H), 10.19(s, 1H)。
[1275] 实施例150(4-{[4-({[6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基]
甲基}苯基)乙酸甲酯

类似于实施例118),使1.00 g(3.66 mmol){4-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)
甲基]苯基}乙酸甲酯(中间体32C)与0.98 g(3.05 mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸
(中间体1A)反应,搅拌之后,得到反应混合物,将其用水和乙酸乙酯稀释。相分离之后,用乙酸乙酯提取水相。然后,用盐水洗涤合并的有机相,用硫酸钠干燥,过滤,并蒸干。将粗品通过Biotage色谱系统纯化(25g snap KP-Sil柱,己烷/50-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-
90%甲醇),得到960 mg(50%)所需要的标题化合物。
[1276] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.14(s, 3H), 2.18(s, 3H), 3.59(s, 3H), 3.65(s, 2H), 5.23(s, 2H), 7.13(d, 2H), 7.24(d, 2H), 8.14(dd, 1H), 8.22
(d, 1H), 8.27(s, 1H), 8.50(d, 1H), 10.14(s, 1H)。
[1277] 实施例151(4-{[4-({[6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基]
甲基}苯基)乙酸

类似于实施例132),使960 mg(1.67 mmol)(4-{[4-({[6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-基]
羰基}氨基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)乙酸甲酯(实施例150)反应,得到1.02 g(103%,纯度95%)所需要的标题化合物。
[1278] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.14(s, 3H), 2.18(s, 3H), 3.54(s, 2H), 5.23(s, 2H), 7.08-7.15(m, 2H), 7.20-7.27(m, 2H), 8.14(dd, 1H), 8.22(d, 
1H), 8.28(s, 1H), 8.50(d, 1H), 10.16(s, 1H), 11.83(br. s., 1H)。
[1279] 实施例152N-{1-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)苄基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-6-溴-2-(三氟甲
基)喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例133),使100 mg(0.18 mmol)(4-{[4-({[6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-基]
羰基}氨基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)乙酸(实施例151)反应,通过制备HPLC
(方法3)纯化之后,得到44 mg(43%)所需要的标题化合物。
[1280] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.14(s, 3H), 2.18(s, 3H), 3.34(s, 2H), 5.21(s, 2H), 6.83(br. s., 1H), 7.10(d, 2H), 7.22(d, 2H), 7.41(br. s., 
1H), 8.14(dd, 1H), 8.22(d, 1H), 8.27(s, 1H), 8.50(d, 1H), 10.13(s, 1H)。
[1281] 实施例1536-溴-N-(3,5-二甲基-1-{4-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]苄基}-1H-吡唑-4-基)-2-
(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例135),使100 mg(0.18 mmol)(4-{[4-({[6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-基]
羰基}氨基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)乙酸(实施例151)反应,通过制备HPLC
(方法3)纯化之后,得到42 mg(40%)所需要的标题化合物。
[1282] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.14(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.55(d, 3H), 3.35(s, 2H), 5.21(s, 2H), 7.07-7.13(m, 2H), 7.18-7.25(m, 2H), 7.90(q, 
1H), 8.14(dd, 1H), 8.22(d, 1H), 8.27(s, 1H), 8.49(d, 1H), 10.13(s, 1H)。
[1283] 实施例154N-(1-{4-[2-(苄基氨基)-2-氧代乙基]苄基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-溴-2-
(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例140),使100 mg(0.18 mmol)(4-{[4-({[6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-基]
羰基}氨基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)乙酸(实施例151)反应,通过制备HPLC
(方法3)纯化之后,得到15 mg(12%)所需要的标题化合物。
[1284] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.14(s, 3H), 2.18(s, 3H), 3.45(s, 2H), 4.24(d, 2H), 5.22(s, 2H), 7.11(d, 2H), 7.17-7.33(m, 7H), 8.14(dd, 1H), 
8.22(d, 1H), 8.28(s, 1H), 8.48-8.56(m, 2H), 10.15(s, 1H)。
[1285] 实施例1556-溴-N-(3,5-二甲基-1-{4-[2-氧代-2-(苯基氨基)乙基]苄基}-1H-吡唑-4-基)-2-
(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例134),使100 mg(0.18 mmol)(4-{[4-({[6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-基]
羰基}氨基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)乙酸(实施例151)反应,通过制备HPLC
(方法3)纯化之后,得到51 mg(44%)所需要的标题化合物。
[1286] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.14(s, 3H), 2.18(s, 3H), 3.61(s, 2H), 5.22(s, 2H), 6.97-7.06(m, 1H), 7.14(d, 2H), 7.22-7.33(m, 4H), 7.57(d, 
2H), 8.14(dd, 1H), 8.22(d, 1H), 8.28(s, 1H), 8.49(d, 1H), 10.10-10.18(m, 2H)。
[1287] 实施例1566-溴-N-(1-{4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]苄基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-
(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例143),使100 mg(0.18 mmol)(4-{[4-({[6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-基]
羰基}氨基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)乙酸(实施例151)反应,通过制备HPLC
(方法3)纯化之后,得到57 mg(53%)所需要的标题化合物。
[1288] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.14(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.81(s, 3H), 2.98(s, 3H), 3.65(s, 2H), 5.22(s, 2H), 7.11(d, 2H), 7.19(d, 2H), 8.14
(dd, 1H), 8.22(d, 1H), 8.28(s, 1H), 8.50(d, 1H), 10.14(s, 1H)。
[1289] 实施例1576-溴-N-[3,5-二甲基-1-(4-{2-氧代-2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]乙基}苄基)-1H-吡
唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例138),使100 mg(0.18 mmol)(4-{[4-({[6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-基]
羰基}氨基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)乙酸(实施例151)反应,通过制备HPLC
(方法3)纯化之后,得到44 mg(37%)所需要的标题化合物。
[1290] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.14(s, 3H), 2.18(s, 3H), 3.48(s, 2H), 4.35(d, 2H), 5.22(s, 2H), 7.09-7.16(m, 2H), 7.20-7.27(m, 2H), 7.64(dd, 
1H), 7.97(d, 1H), 8.14(dd, 1H), 8.22(d, 1H), 8.27(s, 1H), 8.49(d, 1H), 8.57-
8.67(m, 3H), 10.14(s, 1H)。
[1291] 实施例1586-溴-N-(3,5-二甲基-1-{4-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]苄基}-1H-吡唑-4-基)-2-
(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例141),使100 mg(0.18 mmol)(4-{[4-({[6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-基]
羰基}氨基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)乙酸(实施例151)反应,通过制备HPLC
(方法3)纯化之后,得到57 mg(49%)所需要的标题化合物。
[1292] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.14(s, 3H), 2.18(s, 3H), 3.38-3.57(m, 8H), 3.68(s, 2H), 5.22(s, 2H), 7.07-7.15(m, 2H), 7.16-7.23(m, 2H), 8.14
(dd, 1H), 8.22(d, 1H), 8.27(s, 1H), 8.50(d, 1H), 10.14(s, 1H)。
[1293] 实施例1596-溴-N-[1-(4-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代乙基}苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例139),使100 mg(0.18 mmol)(4-{[4-({[6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-基]
羰基}氨基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)乙酸(实施例151)反应,通过制备HPLC
(方法3)纯化之后,得到48 mg(44%)所需要的标题化合物。
[1294] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.14(s, 3H), 2.18(s, 3H), 3.09(q, 2H), 3.33-3.43(m, 4H), 4.66(t, 1H), 5.21(s, 2H), 7.06-7.13(m, 2H), 7.19-7.26
(m, 2H), 8.03(t, 1H), 8.14(dd, 1H), 8.22(d, 1H), 8.28(s, 1H), 8.49(d, 1H), 
10.15(s, 1H)。
[1295] 实施例1606-溴-N-[3,5-二甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲
酰胺

类似于实施例118),使94.8 mg(0.47 mmol)3,5-二甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡
唑-4-胺(中间体16C)与100 mg(0.31 mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体1A)反
应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到80 mg(47%)所需要的标题化合物。
[1296] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.16(s, 3H), 2.19(s, 3H), 5.46(s, 2H), 7.32(d, 2H), 8.15(dd, 1H), 8.23(d, 1H), 8.30(s, 1H), 8.50(d, 1H), 8.69
(d, 2H), 10.22(s, 1H)。
[1297] 实施例1616-溴-N-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-
4-甲酰胺

类似于实施例118),使84.1 mg(0.30 mmol)4-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}苄腈(中间体26C)与90 mg(0.25 mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中
间体1A)反应,通过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到38 mg(25%)所需要的标题化合物。
[1298] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.29(s, 3H), 5.60(s, 2H), 7.35-7.40(m, 2H), 7.86-7.92(m, 2H), 8.15(dd, 1H), 8.20-8.27(m, 2H), 8.42(d, 1H), 10.52
(s, 1H)。
[1299] 实施例1622-环丙基-N-[1-(3,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氟喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例118),使84.1 mg(0.30 mmol)1-(3,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-
4-胺(中间体4C)与90 mg(0.25 mmol)2-环丙基-6-氟喹啉-4-甲酸(中间体26A)反应,通过
制备HPLC(方法3)纯化之后,得到142 mg(66%)所需要的标题化合物。
[1300] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.05-1.19(m, 4H), 2.13(s, 3H), 2.17(s, 3H), 2.35-2.42(m, 1H), 5.25(s, 2H), 6.96-7.05(m, 1H), 7.17-7.27(m, 1H), 
7.43(dt, 1H), 7.66(td, 1H), 7.72(s, 1H), 7.80(dd, 1H), 7.98(dd, 1H), 9.95(s, 
1H)。
[1301] 实施例1632-(二甲基氨基)-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例118),使84.1 mg(0.30 mmol)1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺
(中间体1C)与90 mg(0.25 mmol)2-(二甲基氨基)喹啉-4-甲酸反应,通过制备HPLC(方法4)
纯化之后,得到90 mg(44%)所需要的标题化合物。
[1302] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.12(s, 3H), 2.16(s, 3H), 3.20(s, 6H), 5.23(s, 2H), 7.13-7.27(m, 6H), 7.48-7.64(m, 2H), 7.87(d, 1H), 9.78(s, 
1H)。
[1303] 实施例1646-溴-N-[1-(4-羟基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺

在25℃,向100 mg(0.19 mmol)6-溴-N-[1-(4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺(实施例3)溶液中逐滴加入6.8 mL 1M的BBr3/二氯甲烷
溶液。搅拌20小时之后,用冰冷却该混合物,并将1 mL甲醇小心地加入到该混合物中。然后,加入8.2 mL浓碳酸氢钠水溶液,并继续搅拌30分钟。加入50 mL水之后,将该混合物用80 mL乙酸乙酯提取三次。用盐水洗涤合并的有机相,用硫酸钠干燥,过滤,并蒸发。通过HPLC(方法4)纯化粗品,得到45 mg(44%)所需要的标题化合物。
[1304] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.13(s, 3H), 2.17(s, 3H), 5.10(s, 2H), 6.68-6.75(m, 2H), 7.00-7.06(m, 2H), 8.14(dd, 1H), 8.22(d, 1H), 8.26(s, 
1H), 8.49(d, 1H), 9.37(s, 1H), 10.12(s, 1H)。
[1305] 实施例1656-氯-N-[1-(3,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰


类似于实施例118),使103 mg(0.44 mmol)1-(3,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-
4-胺(中间体4C)与100 mg(0.36 mmol)6-氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体12A)反应,
通过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到89 mg(47%)所需要的标题化合物。
[1306] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.14(s, 3H), 2.19(s, 3H), 5.25(s, 2H), 7.01(ddd, 1H), 7.22(ddd, 1H), 7.43(dt, 1H), 8.04(dd, 1H), 8.28-8.35(m, 
3H), 10.18(s, 1H)。
[1307] 实施例166N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6-苯基-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺

在微波反应器中,将150 mg(0.29 mmol)6-溴-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡
唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺(实施例9)、70 mg(0.58 mmol)苯基硼酸、210 mg
(0.29 mmol)[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)、91.5 mg(0.86 mmol)碳酸钠/
0.38 mL水与2.95 mL二噁烷的混合物在105℃下加热90分钟。冷却后,通过Biotage色谱系
统(10 g snap KP-Sil柱,己烷/50-100%乙酸乙酯)纯化该混合物,得到72 mg(46%)所需要
的标题化合物。
[1308] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.15(s, 3H), 2.19(s, 3H), 5.24(s, 2H), 7.14-7.27(m, 4H), 7.44-7.51(m, 1H), 7.52-7.59(m, 2H), 7.77-7.82(m, 2H), 
8.22(s, 1H), 8.31-8.38(m, 2H), 8.50(s, 1H), 10.14(s, 1H)。
[1309] 实施例1676,8-二氯-N-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹
啉-4-甲酰胺

类似于实施例118),使87 mg(0.31 mmol)4-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}苄腈(中间体26C)与80 mg(0.26 mmol)6,8-二氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲
酸(中间体11A)反应,通过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到68 mg(44%)所需要的标题化合
物。
[1310] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.29(s, 3H), 5.60(s, 2H), 7.33-7.40(m, 2H), 7.85-7.92(m, 2H), 8.19(d, 1H), 8.38(s, 1H), 8.42(d, 1H), 10.58(s, 
1H)。
[1311] 实施例168N-[1-(3,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰


类似于实施例118),使82 mg(0.35 mmol)1-(3,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
胺(中间体4C)与75 mg(0.29 mmol)7-氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体17A)反应,通
过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到88 mg(57%)所需要的标题化合物。
[1312] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.15(s, 3H), 2.19(s, 3H), 5.25(s, 2H), 6.97-7.04(m, 1H), 7.16-7.24(m, 1H), 7.43(dt, 1H), 7.86(td, 1H), 8.08(dd, 
1H), 8.20(s, 1H), 8.37(dd, 1H), 10.13(s, 1H)。
[1313] 实施例169N-[1-(4-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6,7-二氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰


类似于实施例118),使98 mg(0.43 mmol)4-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]苄腈(中间体8C)与100 mg(0.36 mmol)6,7-二氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体
19A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到121 mg(66%)所需要的标题化合物。
[1314] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.14(s, 3H), 2.17(s, 3H), 5.38(s, 2H), 7.23-7.33(m, 2H), 7.80-7.88(m, 2H), 8.26(dd, 1H), 8.31(s, 1H), 8.41(dd, 
1H), 10.21(s, 1H)。
[1315] 实施例1706-溴-N-[1-(环己基甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例118),使77 mg(0.31 mmol)1-(环己基甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺
(中间体33C)与100 mg(0.31 mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体1A)反应,通过
制备HPLC(方法3)纯化之后,得到87 mg(52%)所需要的标题化合物。
[1316] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=0.97(q, 2H), 1.06-1.28(m, 3H), 1.49-1.87(m, 6H), 2.11(s, 3H), 2.19(s, 3H), 3.80(d, 2H), 8.14(dd, 1H), 8.22(d, 
1H), 8.28(s, 1H), 8.49(d, 1H), 10.12(s, 1H)。
[1317] 实施例1716-溴-N-[3,5-二甲基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲
酰胺

类似于实施例118),使90 mg(0.45 mmol)3,5-二甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-
4-胺(中间体18C)与119 mg(0.37 mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体1A)反应,
通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到74 mg(38%)所需要的标题化合物。
[1318] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.14(s, 3H), 2.23(s, 3H), 5.32(s, 2H), 7.43(dd, 1H), 7.62(d, 1H), 8.14(dd, 1H), 8.22(d, 1H), 8.29(s, 1H), 8.45-
8.56(m, 3H), 10.18(s, 1H)。
[1319] 实施例172N4-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-N2-甲基喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使79 mg(0.36 mmol)1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺
(中间体1C)与69 mg(0.30 mmol)2-(甲基氨基甲酰基)喹啉-4-甲酸(中间体6A)反应,通过
制备HPLC(方法3)纯化之后,得到98 mg(70%)所需要的标题化合物。
[1320] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.14(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.91(d, 3H), 5.24(s, 2H), 7.13-7.29(m, 4H), 7.76-7.85(m, 1H), 7.94(td, 1H), 8.16-8.28
(m, 3H), 9.00(q, 1H), 10.06(s, 1H)。
[1321] 实施例173N-[1-(3,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-5-氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰


类似于实施例118),使110 mg(0.46 mmol)1-(3,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-
4-胺(中间体4C)与100 mg(0.39 mmol)5-氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体16A)反应,
通过制备HPLC纯化之后,得到物质,将其溶解在30 mL乙酸乙酯中。用水、浓碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤有机相,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发,得到134 mg(69%)所需要的标题化合物。
[1322] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.15(s, 3H), 2.19(s, 3H), 5.25(s, 2H), 6.96-7.05(m, 1H), 7.21(ddd, 1H), 7.43(dt, 1H), 7.86(td, 1H), 8.09(dd, 
1H), 8.20(s, 1H), 8.37(dd, 1H), 10.14(s, 1H)。
[1323] 实施例174N-[1-(3,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰


类似于实施例118),使79 mg(0.36 mmol)1-(3,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
胺(中间体4C)与69 mg(0.30 mmol)6-氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体18A)反应,通
过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到118 mg(57%)所需要的标题化合物。
[1324] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.14(s, 3H), 2.19(s, 3H), 5.25(s, 2H), 6.97-7.05(m, 1H), 7.17-7.26(m, 1H), 7.43(dt, 1H), 7.91-8.03(m, 2H), 8.28
(s, 1H), 8.37(dd, 1H), 10.14(s, 1H)。
[1325] 实施例175N-[1-(2-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6,7-二氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰


类似于实施例118),使74 mg(0.33 mmol)2-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]苄腈(中间体10C)与75 mg(0.27 mmol)6,7-二氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体
19A)反应,通过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到96 mg(70%)所需要的标题化合物。
[1326] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.12(s, 3H), 2.25(s, 3H), 5.43(s, 2H), 7.09(d, 1H), 7.52(td, 1H), 7.67-7.73(m, 1H), 7.89(dd, 1H), 8.26(dd, 1H), 
8.31(s, 1H), 8.40(dd, 1H), 10.22(s, 1H)。
[1327] 实施例1766-溴-N-乙基-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-
甲酰胺

在0℃,向200 mg(0.38 mmol)6-溴-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-
(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺(实施例9)的2.0 mL N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入16 mg
(0.40,60%,在矿物油中)。在0℃搅拌1小时之后,加入37µL乙基碘,并在25℃下继续搅拌3小时。通过HPLC(方法4)纯化该混合物,得到126 mg(56%)所需要的标题化合物。
[1328] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.16(t, 3H), 1.84(s, 3H), 2.03(s, 3H), 3.66(dq, 1H), 4.04(dq, 1H), 4.85-5.05(m, 2H), 6.19(dd, 2H), 6.86(t, 2H), 
7.95(s, 1H), 8.04(dd, 1H), 8.13(d, 1H), 8.21(d, 1H)。
[1329] 实施例177N-[1-(3,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6,7-二氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-
甲酰胺

类似于实施例118),使103 mg(0.36 mmol)1-(3,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-
4-胺(中间体4C)与100 mg(0.43 mmol)6,7-二氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体19A)
反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到85 mg(43%)所需要的标题化合物。
[1330] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.14(s, 3H), 2.18-2.19(m, 3H), 5.25(s, 2H), 7.01(ddd, 1H), 7.20(ddd, 1H), 7.43(dt, 1H), 8.25(dd, 1H), 8.29(s, 
1H), 8.39(dd, 1H), 10.18(s, 1H)。
[1331] 实施例178N4-[1-(4-氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-N2-甲基喹啉-2,4-二甲酰


类似于实施例118),使98 mg(0.36 mmol)1-(4-氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-4-胺(中间体25C)与69 mg(0.30 mmol)2-(甲基氨基甲酰基)喹啉-4-甲酸(中间体6A)反
应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到75 mg(48%)所需要的标题化合物。
[1332] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.28(s, 3H), 2.91(d, 3H), 5.46(s, 2H), 7.20-7.35(m, 4H), 7.78-7.85(m, 1H), 7.94(ddd, 1H), 8.20(dd, 2H), 8.24(s, 
1H), 9.01(q, 1H), 10.40(s, 1H)。
[1333] 实施例1796-溴-N-[1-(2,4-二氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹
啉-4-甲酰胺

类似于实施例118),使87 mg(0.30 mmol)1-(2,4-二氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-
1H-吡唑-4-胺(中间体24C)与80 mg(0.25 mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体
1A)反应,通过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到112 mg(74%)所需要的标题化合物。
[1334] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.34(s, 3H), 5.48(s, 2H), 7.15(td, 1H), 7.27-7.37(m, 2H), 8.15(dd, 1H), 8.21-8.27(m, 2H), 8.41(d, 1H), 10.49(s, 
1H)。
[1335] 实施例1806-溴-N-{1-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹
啉-4-甲酰胺

类似于实施例118),使90 mg(0.37 mmol)1-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-3,5-二甲基-1H-
吡唑-4-胺(中间体34C)与99 mg(0.31 mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体1A)
反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到19 mg(11%)所需要的标题化合物。
[1336] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.14(s, 3H), 2.24(s, 3H), 5.37(s, 2H), 6.95-7.02(m, 2H), 8.14(dd, 1H), 8.22(d, 1H), 8.28(s, 1H), 8.48(d, 1H), 
10.16(s, 1H)。
[1337] 实施例181N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例118),使81 mg(0.37 mmol)1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺
(中间体1C)与75 mg(0.31 mmol)2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸反应,通过制备HPLC(方法3)纯
化之后,得到84 mg(56%)所需要的标题化合物。
[1338] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.15(s, 3H), 2.19(s, 3H), 5.24(s, 2H), 7.13-7.28(m, 4H), 7.86-7.94(m, 1H), 7.96-8.05(m, 1H), 8.18(s, 1H), 8.27
(d, 2H), 10.09(s, 1H)。
[1339] 实施例182N-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-6,7-二氟-2-(三氟甲基)喹
啉-4-甲酰胺

类似于实施例118),使97 mg(0.35 mmol)4-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}苄腈(中间体26C)与80 mg(0.29 mmol)6,7-二氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲
酸(中间体19A)反应,通过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到102 mg(63%)所需要的标题化合物。
[1340] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.28(s, 3H), 5.60(s, 2H), 7.34-7.40(m, 2H), 7.85-7.92(m, 2H), 8.15(dd, 1H), 8.25(s, 1H), 8.42(dd, 1H), 10.54(s, 
1H)。
[1341] 实施例183N-{1-[(6-氰基吡啶-3-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-6,7-二氟-2-(三氟甲
基)喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例118),使115 mg(0.43 mmol)5-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]吡啶-2-甲腈(中间体29C)与100 mg(0.36 mmol)6,7-二氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸
(中间体19A)反应,通过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到10 mg(5.1%)所需要的标题化合
物。
[1342] 1H-NMR(600 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.13(s, 3H), 2.22(s, 3H), 5.43(s, 2H), 7.75(dd, 1H), 8.05(d, 1H), 8.25(dd, 1H), 8.30(s, 1H), 8.40(dd, 1H), 8.59
(d, 1H), 10.21(s, 1H)。
[1343] 实施例1846-溴-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例118),使72 mg(0.33 mmol)1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺
(中间体1C)与75 mg(0.30 mmol)6-溴喹啉-4-甲酸反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,
得到73 mg(50%)所需要的标题化合物。
[1344] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.13(s, 3H), 2.17(s, 3H), 5.24(s, 2H), 7.14-7.28(m, 4H), 7.81(d, 1H), 7.97(dd, 1H), 8.07(d, 1H), 8.39(d, 1H), 
9.07(d, 1H), 10.00(s, 1H)。
[1345] 实施例1856-溴-N-[1-(3,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲基喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例118),使107 mg(0.45 mmol)1-(3,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-
4-胺(中间体4C)与100 mg(0.38 mmol)6-溴-2-甲基喹啉-4-甲酸反应,通过制备HPLC(方法
3)纯化之后,得到107 mg(53%)所需要的标题化合物。
[1346] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.13(s, 3H), 2.17(s, 3H), 2.71(s, 3H), 5.25(s, 2H), 7.01(ddd, 1H), 7.23(ddd, 1H), 7.43(dt, 1H), 7.73(s, 1H), 
7.87-7.93(m, 1H), 7.93-7.98(m, 1H), 8.31(d, 1H), 9.98(s, 1H)。
[1347] 实施例186N-[1-(3-氯-4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例118),使151 mg(0.60 mmol)1-(3-氯-4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-
4-胺(中间体28C)与100 mg(0.50 mmol)2,6-二甲基喹啉-4-甲酸反应,通过制备HPLC(方法
3)纯化之后,得到168 mg(74%)所需要的标题化合物。
[1348] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.14(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.48(s, 3H), 2.70(s, 3H), 5.25(s, 2H), 7.19(ddd, 1H), 7.38-7.45(m, 2H), 7.59-7.65(m, 
2H), 7.86-7.92(m, 2H), 9.87(s, 1H)。
[1349] 实施例1876-溴-N-{3,5-二甲基-1-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲
基)喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例118),使210 mg(1.02 mmol)3,5-二甲基-1-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲
基]-1H-吡唑-4-胺(中间体35C)与273 mg(0.85 mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中
间体1A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到36 mg(8.1%)所需要的标题化合物。
[1350] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.11(s, 3H), 2.24(s, 3H), 3.79(s, 3H), 5.12(s, 2H), 6.07(d, 1H), 7.60(d, 1H), 8.14(dd, 1H), 8.22(d, 1H), 8.27
(s, 1H), 8.48(d, 1H), 10.11(s, 1H)。
[1351] 实施例188N-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例118),使134 mg(0.48 mmol)4-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}苄腈(中间体26C)与80 mg(0.40 mmol)2,6-二甲基喹啉-4-甲酸反应,通过
制备HPLC(方法4)纯化之后,得到132 mg(70%)所需要的标题化合物。
[1352] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.25(s, 3H), 2.47(s, 3H), 2.69(s, 3H), 5.59(s, 2H), 7.38(d, 2H), 7.52(s, 1H), 7.62(dd, 1H), 7.81(s, 1H), 7.86-
7.93(m, 3H), 10.22(s, 1H)。
[1353] 实施例1897-溴-N-[1-(3,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰


类似于实施例118),使89 mg(0.36 mmol)1-(3,4-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
胺(中间体4C)与100 mg(0.31 mmol)7-溴-2-甲基喹啉-4-甲酸(中间体22A)反应,通过制备
HPLC(方法3)纯化之后,得到78 mg(42%)所需要的标题化合物。
[1354] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.14(s, 3H), 2.19(s, 3H), 5.25(s, 2H), 7.00(ddd, 1H), 7.20(ddd, 1H), 7.43(dt, 1H), 8.05(dd, 1H), 8.20-8.27(m, 
2H), 8.53(d, 1H), 10.13(s, 1H)。
[1355] 实施例1906-溴-N-[1-(3-氯-4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲
酰胺

类似于实施例118),使95 mg(0.38 mmol)1-(3-氯-4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-
4-胺(中间体28C)与100 mg(0.31 mmol)6-溴-2-甲基喹啉-4-甲酸(中间体1A)反应,通过制
备HPLC(方法3)纯化之后,得到106 mg(58%)所需要的标题化合物。
[1356] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.15(s, 3H), 2.20(s, 3H), 5.26(s, 2H), 7.14-7.21(m, 1H), 7.36-7.45(m, 2H), 8.11-8.16(m, 1H), 8.22(d, 1H), 8.28
(s, 1H), 8.50(d, 1H), 10.17(s, 1H)。
[1357] 实施例191N-[1-(3-氯-4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6,7-二氟-2-(三氟甲基)喹啉-
4-甲酰胺

类似于实施例118),使110 mg(0.43 mmol)1-(3-氯-4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-
4-胺(中间体28C)与100 mg(0.36 mmol)6,7-二氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体19A)
反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到119 mg(60%)所需要的标题化合物。
[1358] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.14(s, 3H), 2.19(s, 3H), 5.26(s, 2H), 7.18(ddd, 1H), 7.35-7.45(m, 2H), 8.26(dd, 1H), 8.30(s, 1H), 8.40(dd, 
1H), 10.18(s, 1H)。
[1359] 实施例192N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6-甲氧基喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例118),使130 mg(0.59 mmol)1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺
(中间体1C)与100 mg(0.49 mmol)6-甲氧基喹啉-4-甲酸反应,通过制备HPLC(方法3)纯化
之后,得到106 mg(52%)所需要的标题化合物。
[1360] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.14(s, 3H), 2.17(s, 3H), 3.86(s, 3H), 5.23(s, 2H), 7.13-7.29(m, 4H), 7.46-7.53(m, 2H), 7.67(d, 1H), 8.02(d, 
1H), 8.85(d, 1H), 9.89(s, 1H)。
[1361] 实施例1936,7-二氟-N-[1-(4-氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹
啉-4-甲酰胺

类似于实施例118),使95 mg(0.35 mmol)1-(4-氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-4-胺(中间体25C)与80 mg(0.29 mmol)6,7-二氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体
19A)反应,通过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到110 mg(66%)所需要的标题化合物。
[1362] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.29(s, 3H), 5.46(s, 2H), 7.17-7.35(m, 4H), 8.14(dd, 1H), 8.25(s, 1H), 8.43(dd, 1H), 10.52(s, 1H)。
[1363] 实施例1946-溴-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-N-(2-甲氧基乙基)-2-(三氟甲
基)喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例176),使200 mg(0.38 mmol)6-溴-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡
唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺(实施例9)与1.50 mL(0.46 mmol)1-溴-2-甲氧基
乙烷反应,通过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到56 mg(23%)所需要的标题化合物。
[1364] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.77(s, 3H), 2.03(s, 3H), 3.31(s, 3H), 3.44-3.58(m, 2H), 3.68-3.77(m, 1H), 4.23-4.32(m, 1H), 4.86-5.01(m, 2H), 
6.22(dd, 2H), 6.83-6.91(m, 2H), 7.82(s, 1H), 8.04(dd, 1H), 8.12(d, 1H), 8.22
(d, 1H)。
[1365] 实施例195N-[1-(环己基甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6,7-二氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲
酰胺

类似于实施例118),使90 mg(0.43 mmol)1-(环己基甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺
(中间体33C)与100 mg(0.36 mmol)6,7-二氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体19A)反
应,通过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到53 mg(30%)所需要的标题化合物。
[1366] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=0.88-1.27(m, 5H), 1.47-1.85(m, 6H), 2.10(s, 3H), 2.19(s, 3H), 3.80(d, 2H), 8.20-8.30(m, 2H), 8.41(dd, 1H), 10.12
(s, 1H)。
[1367] 实施例196N-[3,5-二甲基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6,7-二氟-2-(三氟甲基)喹啉-
4-甲酰胺

类似于实施例118),使90 mg(0.45 mmol)3,5-二甲基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-
4-胺(中间体17C)与103 mg(0.37 mmol)6,7-二氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体19A)
反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到25 mg(14%)所需要的标题化合物。
[1368] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.13(s, 3H), 2.22(s, 3H), 5.32(s, 2H), 7.45(dd, 1H), 7.64(d, 1H), 8.20-8.32(m, 2H), 8.41(dd, 1H), 8.45-8.49(m, 
1H), 8.51-8.57(m, 1H), 10.19(s, 1H)。
[1369] 实施例1976-溴-N-[1-(3,4-二氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹
啉-4-甲酰胺

类似于实施例118),使87 mg(0.30 mmol)1-(3,4-二氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-
1H-吡唑-4-胺(中间体23C)与80 mg(0.25 mmol)6-溴-2-甲基喹啉-4-甲酸(中间体1A)反
应,通过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到80 mg(52%)所需要的标题化合物。
[1370] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.31(s, 3H), 5.47(s, 2H), 7.08(ddd, 1H), 7.34(ddd, 1H), 7.48(dt, 1H), 8.12-8.18(m, 1H), 8.21-8.27(m, 2H), 8.41(d, 
1H), 10.50(s, 1H)。
[1371] 实施例198N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(吗啉-4-基)喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例118),使93 mg(0.43 mmol)1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺
(中间体1C)与100 mg(0.39 mmol)2-(吗啉-4-基)喹啉-4-甲酸反应,通过制备HPLC(方法3)
纯化之后,得到63 mg(33%)所需要的标题化合物。
[1372] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.12(s, 3H), 2.16(s, 3H), 3.72(d, 8H), 5.23(s, 2H), 7.14-7.26(m, 4H), 7.30(t, 1H), 7.39(s, 1H), 7.54-7.67(m, 
2H), 7.89(d, 1H), 9.80(s, 1H)。
[1373] 实施例1996,8-二氯-N-[1-(3,4-二氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲
基)喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例118),使90 mg(0.31 mmol)1-(3,4-二氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-
1H-吡唑-4-胺(中间体23C)与80 mg(0.26 mmol)6,8-二氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中
间体11A)反应,通过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到68 mg(44%)所需要的标题化合物。
[1374] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.31(s, 3H), 5.47(s, 2H), 7.08(ddd, 1H), 7.33(ddd, 1H), 7.48(dt, 1H), 8.19(d, 1H), 8.37(s, 1H), 8.40(d, 1H), 
10.54(s, 1H)。
[1375] 实施例200N-苄基-6-溴-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-
甲酰胺

类似于实施例176),使200 mg(0.38 mmol)6-溴-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡
唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺(实施例9)与55 µl(0.46 mmol)苄基溴反应,通过
制备HPLC(方法4)纯化之后,得到152 mg(61%)所需要的标题化合物。
[1376] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.42(s, 3H), 1.81(s, 3H), 4.77(d, 1H), 4.85(d, 2H), 5.21(d, 1H), 6.15(dd, 2H), 6.87(t, 2H), 7.29-7.40(m, 5H), 
7.95(s, 1H), 8.04(dd, 1H), 8.12(d, 1H), 8.22(d, 1H)。
[1377] 实施例201N-{1-[(6-氰基吡啶-3-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2,6-二甲基喹啉-4-甲
酰胺

类似于实施例118),使159 mg(0.60 mmol)5-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]吡啶-2-甲腈(中间体29C)与100 mg(0.506 mmol)2,6-二甲基喹啉-4-甲酸反应,通过制
备HPLC(方法3)纯化之后,得到13 mg(5.7%)所需要的标题化合物。
[1378] 1H-NMR(600 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.14(s, 3H), 2.21(s, 3H), 2.50(s, 3H), 2.75(s, 3H), 5.43(s, 2H), 7.66-7.73(m, 2H), 7.76(dd, 1H), 7.91(s, 1H), 
7.95(d, 1H), 8.05(d, 1H), 8.59(d, 1H), 9.97(s, 1H)。
[1379] 实施例202N-(1-{4-[(2-羟乙基)氨基甲酰基]苄基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2,6-二甲基喹
啉-4-甲酰胺

类似于实施例118),使100 mg(0.35 mmol)4-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺(中间体41C)与58 mg(0.29 mmol)2,6-二甲基喹啉-4-甲酸反
应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到3.9 mg(2.7%)所需要的标题化合物。
[1380] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.14(s, 3H), 2.16(s, 3H),2.48(s, 3H), 2.69(s, 3H), 3.49(t, 3H), 5.30(s, 2H), 7.19-7.27(m, 2H), 7.52-7.64(m, 2H), 
7.77-7.84(m, 2H), 7.85-7.93(m, 2H), 8.37(t, 1H), 9.85(s, 1H)。
[1381] 实施例203N-[1-(3,4-二氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲
酰胺

类似于实施例118),使139 mg(0.48 mmol)1-(3,4-二氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-
1H-吡唑-4-胺(中间体23C)与80 mg(0.40 mmol)2,6-二甲基喹啉-4-甲酸反应,通过制备
HPLC(方法4)纯化之后,得到135 mg(68%)所需要的标题化合物。
[1382] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.27(s, 3H), 2.47(s, 3H), 2.69(s, 3H), 5.46(s, 2H), 7.08(ddd, 1H), 7.34(ddd, 1H), 7.44-7.52(m, 2H), 7.61(dd, 
1H), 7.82(s, 1H), 7.89(d, 1H), 10.18(s, 1H)。
[1383] 实施例204N-[1-(2,4-二氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲
酰胺

类似于实施例118),使139 mg(0.48 mmol)1-(2,4-二氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-
1H-吡唑-4-胺(中间体24C)与80 mg(0.40 mmol)2,6-二甲基喹啉-4-甲酸反应,通过制备
HPLC(方法4)纯化之后,得到133 mg(68%)所需要的标题化合物。
[1384] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.31(s, 3H), 2.47(s, 3H), 2.69(s, 3H), 5.47(s, 2H), 7.10-7.20(m, 1H), 7.26-7.38(m, 2H), 7.52(s, 1H), 7.61(dd, 
1H), 7.81(s, 1H), 7.90(d, 1H), 10.19(s, 1H)。
[1385] 实施例2056,8-二氯-N-[1-(2,4-二氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲
基)喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例118),使90 mg(0.31 mmol)1-(2,4-二氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-
1H-吡唑-4-胺(中间体24C)与80 mg(0.26 mmol)6,8-二氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中
间体11A)反应,通过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到76 mg(49%)所需要的标题化合物。
[1386] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.35(s, 3H), 5.48(s, 2H), 7.08-7.20(m, 1H), 7.25-7.41(m, 2H), 8.19(d, 1H), 8.36-8.44(m, 2H), 10.55(s, 1H)。
[1387] 实施例206N-[1-(环己基甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例118),使124 mg(0.60 mmol)1-(环己基甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
胺(中间体33C)与100 mg(0.50 mmol)2,6-二甲基喹啉-4-甲酸反应,通过制备HPLC(方法3)
纯化之后,得到123 mg(60%)所需要的标题化合物。
[1388] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=0.88-1.29(m, 5H), 1.48-1.84(m, 6H), 2.10(s, 3H), 2.17(s, 3H), 2.48(s, 3H), 2.70(s, 3H), 3.79(d, 2H), 7.57-7.67(m, 
2H), 7.85-7.94(m, 2H), 9.82(s, 1H)。
[1389] 实施例207N-[1-(3,4-二氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-6,7-二氟-2-(三氟甲
基)喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例118),使109 mg(0.35 mmol)1-(3,4-二氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-
1H-吡唑-4-胺(中间体23C)与80 mg(0.29 mmol)6,7-二氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中
间体19A)反应,通过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到117 mg(70%)所需要的标题化合物。
[1390] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.30(s, 3H), 5.47(s, 2H), 7.07(ddd, 1H), 7.33(ddd, 1H), 7.48(dt, 1H), 8.14(dd, 1H), 8.25(s, 1H), 8.42(dd, 1H), 
10.52(s, 1H)。
[1391] 实施例208N-[3,5-二甲基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例118),使90 mg(0.45 mmol)3,5-二甲基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-
4-胺(中间体17C)与75 mg(0.37 mmol)2,6-二甲基喹啉-4-甲酸反应,通过制备HPLC(方法
3)纯化之后,得到68 mg(45%)所需要的标题化合物。
[1392] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.14(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.51(s, 3H), 2.77(s, 3H), 5.38(s, 2H), 7.68(dd, 1H), 7.71-7.77(m, 2H), 7.88-7.93(m, 
2H), 7.97(d, 1H), 8.60(d, 1H), 8.66(dd, 1H), 10.00(s, 1H)。
[1393] 实施例209N4-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-N2,N2-二甲基喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使59 mg(0.27 mmol)1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺
(中间体1C)与68 mg(0.22 mmol,纯度80%)2-(二甲基氨基甲酰基)喹啉-4-甲酸(中间体7A)
反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到67 mg(62%)所需要的标题化合物。
[1394] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.13(s, 3H), 2.17(s, 3H), 3.04(s, 3H), 3.09(s, 3H), 5.23(s, 2H), 7.14-7.27(m, 4H), 7.76(ddd, 1H), 7.81(s, 1H), 
7.89(ddd, 1H), 8.12(d, 1H), 8.19(d, 1H), 10.00(s, 1H)。
[1395] 实施例210N-[1-(2,4-二氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-6,7-二氟-2-(三氟甲
基)喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例118),使101 mg(0.35 mmol)1-(2,4-二氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-
1H-吡唑-4-胺(中间体24C)与80 mg(0.29 mmol,纯度80%)6,7-二氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-
甲酸(中间体19A)反应,通过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到111 mg(68%)所需要的标题化合物。
[1396] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.34(s, 3H), 5.48(s, 2H), 7.11-7.20(m, 1H), 7.26-7.39(m, 2H), 8.14(dd, 1H), 8.26(s, 1H), 8.43(dd, 1H), 10.53(s, 
1H)。
[1397] 实施例211N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例118),使152 mg(0.69 mmol)1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺
(中间体1C)与100 mg(0.58 mmol)喹啉-4-甲酸反应,通过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到
162 mg(68%)所需要的标题化合物。
[1398] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.13(s, 3H), 2.17(s, 3H), 5.24(s, 2H), 7.13-7.28(m, 4H), 7.66-7.74(m, 2H), 7.83(td, 1H), 8.11(d, 1H), 8.17(d, 
1H), 9.02(d, 1H), 9.92(s, 1H)。
[1399] 实施例2126-氯-N4-[1-(4-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使96 mg(0.42 mmol)4-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]苄腈(中间体8C)与95 mg(0.35 mmol)2-氨甲酰基-6-氯-7-氟喹啉-4-甲酸(中间体32A)
反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到8.7 mg(4.6%)所需要的标题化合物。
[1400] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.13(s, 3H), 2.16(s, 3H), 5.37(s, 2H), 7.28-7.36(m, 2H), 7.79-7.87(m, 2H), 7.98(br. s., 1H), 8.12(d, 1H), 8.33-
8.42(m, 2H), 8.51(d, 1H), 10.22(s, 1H)。
[1401] 实施例2136-氯-N4-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲
酰胺

类似于实施例118),使119 mg(0.42 mmol)4-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}苄腈(中间体26C)与95 mg(0.35 mmol)2-氨甲酰基-6-氯-7-氟喹啉-4-甲酸
(中间体32A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到72 mg(37%)所需要的标题化合物。
[1402] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.26(s, 3H), 5.60(s, 2H), 7.35-7.43(m, 2H), 7.85-7.92(m, 2H), 7.99(br. s., 1H), 8.14(d, 1H), 8.36(s, 1H), 8.38
(br. s., 1H), 8.43(d, 1H), 10.54(s, 1H)。
[1403] 实施例2146-氯-7-氟-N4-[1-(4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使98 mg(0.42 mmol)1-(4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
胺(中间体11C)与95 mg(0.35 mmol)2-氨甲酰基-6-氯-7-氟喹啉-4-甲酸(中间体32A)反
应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到9.1 mg(4.8%)所需要的标题化合物。
[1404] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.12(s, 3H), 2.16(s, 3H), 3.73(s, 3H), 5.16(s, 2H), 6.87-6.94(m, 2H), 7.12-7.19(m, 2H), 7.97(br. s., 1H), 8.12
(d, 1H), 8.34-8.40(m, 2H), 8.50(d, 1H), 10.16(s, 1H)。
[1405] 实施例2156-氯-N4-[1-(2-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使96 mg(0.42 mmol)2-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]苄腈(中间体10C)与95 mg(0.35 mmol)2-氨甲酰基-6-氯-7-氟喹啉-4-甲酸(中间体
32A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到14 mg(6.8%)所需要的标题化合物。
[1406] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.12(s, 3H), 2.24(s, 3H), 5.43(s, 2H), 7.11(d, 1H), 7.47-7.56(m, 1H), 7.71(td, 1H), 7.89(dd, 1H), 7.98(br. s., 
1H), 8.13(d, 1H), 8.34-8.42(m, 2H), 8.52(d, 1H), 10.25(s, 1H)。
[1407] 实施例2164
N-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-6,7-二氟喹啉-2,4-二甲
酰胺

类似于实施例118),使133 mg(0.48 mmol)4-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}苄腈(中间体26C)与100 mg(0.40 mmol)2-氨甲酰基-6,7-二氟喹啉-4-甲酸
(中间体3A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到20 mg(9.4%)所需要的标题化合物。
[1408] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.26(s, 3H), 5.60(s, 2H), 7.34-7.42(m, 2H), 7.85-7.92(m, 2H), 7.99(s, 1H), 8.09-8.22(m, 1H), 8.34-8.41(m, 2H), 
10.54(s, 1H)。
[1409] 实施例2176-溴-N-{3,5-二甲基-1-[4-(甲磺酰基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-4-
甲酰胺

类似于实施例118),使112 mg(0.40 mmol)3,5-二甲基-1-[4-(甲磺酰基)苄基]-1H-吡
唑-4-胺(中间体37C)与107 mg(0.33 mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体1A)反
应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到105 mg(52%)所需要的标题化合物。
[1410] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.15(s, 3H), 2.20(s, 3H), 3.19(s, 3H), 5.39(s, 2H), 7.42(d, 2H), 7.92(d, 2H), 8.14(dd, 1H), 8.22(d, 1H), 8.29
(s, 1H), 8.50(d, 1H), 10.18(s, 1H)。
[1411] 实施例2186-溴-N-[1-(4-氰基-3-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-
甲酰胺

类似于实施例118),使92 mg(0.38 mmol)4-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]-2-氟代苄腈(中间体38C)与100 mg(0.31 mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间
体1A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到74 mg(42%)所需要的标题化合物。
[1412] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.13(s, 3H), 2.23(s, 3H), 5.39(s, 2H), 7.15(t, 1H), 7.71(dd, 1H), 7.90(dd, 1H), 8.14(dd, 1H), 8.22(d, 1H), 8.29
(s, 1H), 8.50(d, 1H), 10.19(s, 1H)。
[1413] 实施例219N4-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-氟喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使145 mg(0.52 mmol)4-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}苄腈(中间体26C)与125 mg(0.43 mmol,纯度81%)6-氟-2-氨基甲酰基喹啉-
4-甲酸(中间体8A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到97 mg(44%)所需要的标题化合物。
[1414] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.26(s, 3H), 5.60(s, 2H), 7.39(d, 2H), 7.84-7.95(m, 5H), 8.25-8.33(m, 1H), 8.36(s, 1H), 8.39(br. s., 1H), 10.47
(s, 1H)。
[1415] 实施例220N4-{1-[(2-氰基吡啶-3-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-6,7-二氟喹啉-2,4-
二甲酰胺

类似于实施例118),使100 mg(0.44 mmol)3-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]吡啶-2-甲腈(中间体39C)与92 mg(0.37 mmol)2-氨甲酰基-6,7-二氟喹啉-4-甲酸(中
间体3A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到48 mg(27%)所需要的标题化合物。
[1416] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.10(s, 3H), 2.27(s, 3H), 5.47(s, 2H), 7.61(dd, 1H), 7.76(dd, 1H), 7.97(s, 1H), 8.11-8.29(m, 2H), 8.37(s, 1H), 
8.40(s, 1H), 8.71(dd, 1H), 10.25(s, 1H)。
[1417] 实施例2214
N-[1-(2-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氟喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使117 mg(0.52 mmol)2-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]苄腈(中间体10C)与125 mg(0.43 mmol,纯度81%)6-氟-2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸(中
间体8A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到96 mg(48%)所需要的标题化合物。
[1418] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.12(s, 3H), 2.24(s, 3H), 5.43(s, 2H), 7.11(d, 1H), 7.47-7.57(m, 1H), 7.66-7.75(m, 1H), 7.83-7.94(m, 3H), 7.99
(dd, 1H), 8.28(dd, 1H), 8.35-8.43(m, 2H), 10.18(s, 1H)。
[1419] 实施例222N4-{1-[(3-氰基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-6,7-二氟喹啉-2,4-
二甲酰胺

类似于实施例118),使100 mg(0.44 mmol)2-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]烟腈(中间体40C)与92 mg(0.37 mmol)2-氨甲酰基-6,7-二氟喹啉-4-甲酸(中间体3A)
反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到40 mg(22%)所需要的标题化合物。
[1420] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.06(s, 3H), 2.30(s, 3H), 5.52(s, 2H), 7.57(dd, 1H), 7.95(s, 1H), 8.13-8.26(m, 2H), 8.34-8.41(m, 3H), 8.79(dd, 
1H), 10.20(s, 1H)。
[1421] 实施例223N4-{1-[(2-氰基吡啶-3-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使100 mg(0.44 mmol)3-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]吡啶-2-甲腈(中间体39C)与79 mg(0.37 mmol)2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸(中间体4A)
反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到46 mg(28%)所需要的标题化合物。
[1422] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.12(s, 3H), 2.29(s, 3H), 5.48(s, 2H), 7.61(dd, 1H), 7.73-7.86(m, 2H), 7.88-7.99(m, 2H), 8.21(d, 1H), 8.26(d, 
1H), 8.29(s, 1H), 8.39(br. s., 1H), 8.71(dd, 1H), 10.13(s, 1H)。
[1423] 实施例224N4-{3,5-二甲基-1-[4-(甲磺酰基)苄基]-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使112 mg(0.40 mmol)3,5-二甲基-1-[4-(甲磺酰基)苄基]-1H-吡
唑-4-胺(中间体37C)与72 mg(0.33 mmol)2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸(中间体4A)反应,通
过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到70 mg(42%)所需要的标题化合物。
[1424] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.15(s, 3H), 2.20(s, 3H), 3.19(s, 3H), 5.39(s, 2H), 7.43(d, 2H), 7.77-7.84(m, 1H), 7.86-7.96(m, 4H), 8.20(d, 
1H), 8.25(d, 1H), 8.27(s, 1H), 8.35-8.40(m, 1H), 10.08(s, 1H)。
[1425] 实施例225N4-{1-[(6-氰基吡啶-3-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使105 mg(0.46 mmol)5-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]吡啶-2-甲腈(中间体29C)与91 mg(0.42 mmol)2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸(中间体4A)
反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到28 mg(15%)所需要的标题化合物。
[1426] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.14(s, 3H), 2.22(s, 3H), 5.43(s, 2H), 7.72-7.85(m, 2H), 7.86-7.97(m, 2H), 8.04(d, 1H), 8.17-8.29(m, 3H), 8.37
(br. s., 1H), 8.60(d, 1H), 10.09(s, 1H)。
[1427] 实施例2266,7-二氟-N4-[1-(4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使105 mg(0.46 mmol)1-(4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-
4-胺(中间体11C)与91 mg(0.42 mmol)2-氨甲酰基-6,7-二氟喹啉-4-甲酸(中间体3A)反
应,过滤该反应混合物后,得到固体,其不用进一步纯化,直接使用,并且得到128 mg(62%)所需要的标题化合物。
[1428] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.11(s, 3H), 2.16(s, 3H), 3.72(s, 3H), 5.16(s, 2H), 6.87-6.94(m, 2H), 7.12-7.18(m, 2H), 7.95(s, 1H), 8.15(dd, 
1H), 8.22(dd, 1H), 8.35(s, 1H), 8.37(s, 1H), 10.14(s, 1H)。
[1429] 实施例2276-氟-N4-[1-(4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使120 mg(0.52 mmol)1-(4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-
4-胺(中间体11C)与125 mg(0.43 mmol,纯度81%)6-氟-2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸(中间体
8A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到95 mg(47%)所需要的标题化合物。
[1430] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.12(s, 3H), 2.16(s, 3H), 3.73(s, 3H), 5.16(s, 2H), 6.86-6.95(m, 2H), 7.11-7.19(m, 2H), 7.81-7.92(m, 2H), 7.97
(dd, 1H), 8.27(dd, 1H), 8.35-8.41(m, 2H), 10.09(s, 1H)。
[1431] 实施例228N4-[1-(4-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氟喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使117 mg(0.52 mmol)4-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]苄腈(中间体8C)与125 mg(0.43 mmol,纯度81%)6-氟-2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸(中间
体8A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到115 mg(57%)所需要的标题化合物。
[1432] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.14(s, 3H), 2.16(s, 3H), 5.37(s, 2H), 7.32(d, 2H), 7.80-7.94(m, 4H), 7.98(dd, 1H), 8.28(dd, 1H), 8.34-8.42(m, 
2H), 10.15(s, 1H)。
[1433] 实施例2296-氟-N4-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使105 mg(0.48 mmol)1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺
(中间体1C)与156 mg(0.40 mmol,纯度60%)6-氟-2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸(中间体8A)反
应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到57 mg(31%)所需要的标题化合物。
[1434] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.12(s, 3H), 2.17(s, 3H), 5.24(s, 2H), 7.14-7.29(m, 4H), 7.83-8.01(m, 3H), 8.27(dd, 1H), 8.35-8.43(m, 2H), 
10.13(s, 1H)。
[1435] 实施例230N4-[1-(4-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6,7-二氟喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使105 mg(0.46 mmol)4-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]苄腈(中间体8C)与91 mg(0.42 mmol)2-氨甲酰基-6,7-二氟喹啉-4-甲酸(中间体3A)反
应,使用Biotage色谱系统(10 g snap KP-Sil柱,己烷/90-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/
0-75%甲醇)纯化之后,得到粗品,通过HPLC(方法3)纯化该粗品,得到46 mg(34%)所需要的标题化合物。
[1436] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.13(s, 3H), 2.16(s, 3H), 5.37(s, 2H), 7.29-7.35(m, 2H), 7.81-7.87(m, 2H), 7.95(s, 1H), 8.16(dd, 1H), 8.24(dd, 
1H), 8.35(s, 1H), 8.39(s, 1H), 10.20(s, 1H)。
[1437] 实施例231N4-{3,5-二甲基-1-[4-(甲磺酰基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-6,7-二氟喹啉-2,4-二甲酰


类似于实施例118),使112 mg(0.40 mmol)3,5-二甲基-1-[4-(甲磺酰基)苄基]-1H-吡
唑-4-胺(中间体37C)与84 mg(0.33 mmol)2-氨甲酰基-6,7-二氟喹啉-4-甲酸(中间体3A)
反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到45 mg(25%)所需要的标题化合物。
[1438] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.13(s, 3H), 2.18(s, 3H), 3.20(s, 3H), 5.39(s, 2H), 7.38-7.46(m, 2H), 7.88-7.95(m, 2H), 7.97(br. s., 1H), 8.10-
8.28(m, 2H), 8.34-8.41(m, 2H), 10.21(s, 1H)。
[1439] 实施例232N4-[1-(2-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使126 mg(0.56 mmol)2-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]苄腈(中间体10C)与100 mg(0.46 mmol)2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸(中间体4A)反应,通
过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到118 mg(55%)所需要的标题化合物。
[1440] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.13(s, 3H), 2.26(s, 3H), 5.44(s, 2H), 7.10(d, 1H), 7.47-7.56(m, 1H), 7.71(td, 1H), 7.77-7.86(m, 1H), 7.86-7.97
(m, 3H), 8.17-8.30(m, 3H), 8.37(br. s., 1H), 10.10(s, 1H)。
[1441] 实施例2332-环丙基-N-[1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6-甲氧基喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例118),使108 mg(0.49 mmol)1-(4-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺
(中间体1C)与100 mg(0.41 mmol)2-环丙基-6-甲氧基喹啉-4-甲酸反应,通过制备HPLC(方
法4)纯化之后,得到127 mg(64%)所需要的标题化合物。
[1442] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.00-1.13(m, 4H), 2.13(s, 3H), 2.17(s, 3H), 2.27-2.38(m, 1H), 3.80-3.83(m, 3H), 5.23(s, 2H), 7.14-7.28(m, 4H), 
7.35-7.46(m, 2H), 7.57(s, 1H), 7.82(d, 1H), 9.85(s, 1H)。
[1443] 实施例2346-溴-N-{1-[(3-氰基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹
啉-4-甲酰胺

类似于实施例118),使100 mg(0.44 mmol)2-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]烟腈(中间体40C)与117 mg(0.37 mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体1A)反
应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到7.7 mg(3.8%)所需要的标题化合物。
[1444] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.08(s, 3H), 2.32(s, 3H), 5.53(s, 2H), 7.57(dd, 1H), 8.12-8.17(m, 1H), 8.23(d, 1H), 8.29(s, 1H), 8.37(dd, 1H), 
8.50(d, 1H), 8.79(dd, 1H), 10.18(s, 1H)。
[1445] 实施例235N4-[1-(2-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6,7-二氟喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使108 mg(0.48 mmol)2-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]苄腈(中间体10C)与100 mg(0.40 mmol)2-氨甲酰基-6,7-二氟喹啉-4-甲酸(中间体3A)
反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到35 mg(18%)所需要的标题化合物。
[1446] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.11(s, 3H), 2.24(s, 3H), 5.43(s, 2H), 7.10(d, 1H), 7.48-7.56(m, 1H), 7.67-7.75(m, 1H), 7.90(dd, 1H), 7.97(s, 
1H), 8.11-8.30(m, 2H), 8.36-8.43(m, 2H), 10.24(s, 1H)。
[1447] 实施例2366,7-二氟-N4-[1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲
酰胺

类似于实施例118),使118 mg(0.48 mmol)1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-
吡唑-4-胺(中间体42C)与100 mg(0.40 mmol)2-氨甲酰基-6,7-二氟喹啉-4-甲酸(中间体
3A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到80 mg(38%)所需要的标题化合物。
[1448] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.12(s, 3H), 2.16(s, 3H), 3.81(s, 3H), 5.18(s, 2H), 6.94-7.07(m, 2H), 7.14(t, 1H), 7.97(br. s., 1H), 8.11-8.30
(m, 2H), 8.32-8.42(m, 2H), 10.17(s, 1H)。
[1449] 实施例2376-氯-7-氟-N4-[1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲
酰胺

类似于实施例118),使111 mg(0.45 mmol)1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-
吡唑-4-胺(中间体42C)与100 mg(0.37 mmol)2-氨甲酰基-6-氯-7-氟喹啉-4-甲酸(中间体
32A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到24 mg(12%)所需要的标题化合物。
[1450] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.16(s, 3H), 2.12(s, 3H), 3.81(s, 3H), 5.18(s, 2H), 6.95-7.07(m, 2H), 7.15(t, 1H), 7.99(br. s., 1H), 8.12(d, 
1H), 8.34-8.42(m, 2H), 8.51(d, 1H), 10.20(s, 1H)。
[1451] 实施例238N4-[1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使138 mg(0.45 mmol)1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-
吡唑-4-胺(中间体42C)与100 mg(0.46 mmol)2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸(中间体4A)反应,
通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到91 mg(43%)所需要的标题化合物。
[1452] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.14(s, 3H), 2.18(s, 3H), 3.81(s, 3H), 5.18(s, 2H), 6.95-7.07(m, 2H), 7.15(t, 1H), 7.77-7.85(m, 1H), 7.87-7.97
(m, 2H), 8.18-8.30(m, 3H), 8.39(br. s., 1H), 10.05(s, 1H)。
[1453] 实施例239N-[1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例118),使147 mg(0.59 mmol)1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-
吡唑-4-胺(中间体42C)与100 mg(0.49 mmol)2-甲氧基喹啉-4-甲酸反应,通过制备HPLC
(方法3)纯化之后,得到142 mg(65%)所需要的标题化合物。
[1454] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.12(s, 3H), 2.16(s, 3H), 3.80(s, 3H), 4.03(s, 3H), 5.17(s, 2H), 6.94-7.05(m, 2H), 7.14(t, 1H), 7.21(s, 1H), 
7.44-7.55(m, 1H), 7.72(td, 1H), 7.82-7.89(m, 1H), 8.04(d, 1H), 9.88(s, 1H)。
[1455] 实施例240N4-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使144 mg(0.51 mmol)4-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}苄腈(中间体26C)与100 mg(0.43 mmol)2-氨甲酰基-7-氟喹啉-4-甲酸(中
间体37A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到98 mg(44%)所需要的标题化合物。
[1456] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.27(s, 3H), 5.61(s, 2H), 7.38(d, 2H), 7.73-7.84(m, 1H), 7.86-7.95(m, 3H), 7.97(br. s., 1H), 8.23-8.33(m, 2H), 
8.40(br. s., 1H), 10.48(s, 1H)。
[1457] 实施例2416-氯-N4-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-8-氟喹啉-2,4-二甲
酰胺

类似于实施例118),使125 mg(0.45 mmol)4-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}苄腈(中间体26C)与100 mg(0.37 mmol)2-氨甲酰基-6-氯-8-氟喹啉-4-甲
酸(中间体49A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到35 mg(16%)所需要的标题化合
物。
[1458] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.26(s, 3H), 5.60(s, 2H), 7.38(d, 2H), 7.89(d, 2H), 8.00-8.10(m, 3H), 8.29(br. s., 1H), 8.42(s, 1H), 10.56(s, 
1H)。
[1459] 实施例242N4-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟-6-甲氧基喹啉-2,4-
二甲酰胺

类似于实施例118),使76 mg(0.27 mmol)4-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}苄腈(中间体26C)与100 mg(0.23 mmol,大约60%纯度)2-氨甲酰基-7-氟-6-
甲氧基喹啉-4-甲酸(中间体45A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到19 mg(15%)所需要的标题化合物。
[1460] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.27(s, 3H), 3.96(s, 3H), 5.59(s, 2H), 7.40(d, 2H), 7.69(d, 1H), 7.84-7.97(m, 4H), 8.24(s, 1H), 8.27-8.30(m, 
1H), 10.43(s, 1H)。
[1461] 实施例243N4-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5,7-二氟喹啉-2,4-二甲
酰胺

类似于实施例118),使106 mg(0.38 mmol)4-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}苄腈(中间体26C)与130 mg(0.31 mmol,大约60%纯度)2-氨甲酰基-5,7-二
氟喹啉-4-甲酸(中间体44A)反应,通过制备HPLC(方法5d)纯化之后,得到18 mg(11%)所需
要的标题化合物。
[1462] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.26(s, 3H), 5.59(s, 2H), 7.37(d, 2H), 7.80-7.91(m, 4H), 8.01(s, 1H), 8.04(s, 1H), 8.40(s, 1H), 10.29(s, 1H)。
[1463] 实施例2444
N-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-甲基喹啉-2,4-二甲酰


类似于实施例118),使58 mg(0.21 mmol)4-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}苄腈(中间体26C)与60 mg(0.26 mmol)2-氨甲酰基-5-甲基喹啉-4-甲酸(中
间体40A)反应,通过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到16 mg(11%)所需要的标题化合物。
[1464] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.30(s, 3H), 3.33(s, 3H), 5.62(s, 2H), 7.41(d, 2H), 7.64(d, 1H), 7.83(dd, 1H), 7.88-7.93(m, 3H), 8.06-8.11(m, 
2H), 8.36-8.42(m, 1H), 10.47(s, 1H)。
[1465] 实施例245N4-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-甲氧基喹啉-2,4-二甲
酰胺

类似于实施例118),使130 mg(0.46 mmol)4-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}苄腈(中间体26C)与100 mg(0.26 mmol)2-氨甲酰基-6-甲氧基喹啉-4-甲酸
(中间体46A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到95 mg(47%)所需要的标题化合物。
[1466] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.27(s, 3H), 3.88(s, 3H), 5.60(s, 2H), 7.39(d, 2H), 7.51(d, 1H), 7.60(dd, 1H), 7.83(br. s., 1H), 7.89(d, 2H), 
8.11(d, 1H), 8.22(s, 1H), 8.32(br. s., 1H), 10.40(s, 1H)。
[1467] 实施例2467-氯-N4-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使112 mg(0.40 mmol)4-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}苄腈(中间体26C)与100 mg(0.40 mmol)2-氨甲酰基-7-氯喹啉-4-甲酸(中
间体48A)反应,通过Biotage色谱系统(10g snap KP-Sil柱,己烷/80-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-30%甲醇)纯化之后,得到88 mg(40%)所需要的标题化合物。
[1468] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.26(s, 3H), 5.60(s, 2H), 7.38(d, 2H), 7.80-7.93(m, 3H), 7.98(s, 1H), 8.16-8.26(m, 2H), 8.30(s, 1H), 8.40(s, 
1H), 10.49(s, 1H)。
[1469] 实施例247N4-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-8-氟喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使108 mg(0.38 mmol)4-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}苄腈(中间体26C)与90 mg(0.38 mmol)2-氨甲酰基-8-氟喹啉-4-甲酸(中间
体47A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到64 mg(31%)所需要的标题化合物。
[1470] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.27(s, 3H), 5.60(s, 2H), 7.38(d, 2H), 7.76-7.85(m, 2H), 7.86-7.92(m, 2H), 7.97-8.04(m, 2H), 8.26(s, 1H), 8.33
(s, 1H), 10.49(s, 1H)。
[1471] 实施例2486-氯-N4-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使268 mg(0.96 mmol)4-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}苄腈(中间体26C)与200 mg(0.80 mmol)2-氨甲酰基-6-氯喹啉-4-甲酸(中
间体38A)反应,通过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到91 mg(22%)所需要的标题化合物。
[1472] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.26(s, 3H), 5.60(s, 2H), 7.39(d, 2H), 7.89(d, 2H), 7.94(s, 1H), 7.98(dd, 1H), 8.20-8.25(m, 2H), 8.35(s, 1H), 
8.41(s, 1H), 10.49(s, 1H)。
[1473] 实施例249N4-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-氟喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使120 mg(0.43 mmol)4-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}苄腈(中间体26C)与100 mg(0.43 mmol)2-氨甲酰基-5-氟喹啉-4-甲酸(中
间体39A)反应,通过Biotage色谱系统(10g snap KP-Sil柱,己烷/80-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-50%甲醇)纯化之后,得到110 mg(48%)所需要的标题化合物。
[1474] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.26(s, 3H), 5.60(s, 2H), 7.38(d, 2H), 7.74-7.84(m, 1H), 7.84-7.92(m, 3H), 7.97(br. s., 1H), 8.24-8.32(m, 2H), 
8.39(s, 1H), 10.48(s, 1H)。
[1475] 实施例250N4-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-氟喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使617 mg(2.20 mmol)4-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}苄腈(中间体26C)与570 mg(1.84 mmol)6-溴-2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸
(中间体2A)反应,随后两次通过Biotage色谱系统(两次25g snap KP-Sil柱,己烷/0-100%
乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-60%甲醇)纯化之后,得到480 mg(45%)所需要的标题化合物。
[1476] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.26(s, 3H), 5.60(s, 2H), 7.39(d, 2H), 7.89(d, 2H), 7.94(s, 1H), 8.08(dd, 1H), 8.14(d, 1H), 8.34(s, 1H), 8.38-
8.44(m, 2H), 10.49(s, 1H)。
[1477] 实施例251N4-[1-(4-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使116 mg(0.51 mmol)4-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]苄腈(中间体8C)与100 mg(0.40 mmol)2-氨甲酰基-7-氟喹啉-4-甲酸(中间体37A)反
应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到103 mg(53%)所需要的标题化合物。
[1478] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.14(s, 3H), 2.17(s, 3H), 5.37(s, 2H), 7.31(d, 2H), 7.77(ddd, 1H), 7.84(d, 2H), 7.91(dd, 1H), 7.95(br. s., 1H), 
8.28(s, 1H), 8.31-8.42(m, 2H), 10.14(s, 1H)。
[1479] 实施例2526-氯-N4-[1-(4-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-8-氟喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使101 mg(0.45 mmol)4-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]苄腈(中间体8C)与100 mg(0.37 mmol)2-氨甲酰基-6-氯-8-氟喹啉-4-甲酸(中间体
49A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到85 mg(44%)所需要的标题化合物。
[1480] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.16(s, 3H), 2.13(s, 3H), 5.37(s, 2H), 7.32(d, 2H), 7.82-7.87(m, 2H), 7.96-8.05(m, 2H), 8.14(d, 1H), 8.25(s, 
1H), 8.45(s, 1H), 10.22(s, 1H)。
[1481] 实施例253N4-[1-(4-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-5,7-二氟喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使162 mg(0.71 mmol)4-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]苄腈(中间体8C)与150 mg(0.37 mmol)2-氨甲酰基-5,7-二氟喹啉-4-甲酸(中间体44A)
反应,通过制备HPLC(方法5c)纯化之后,得到165 mg(57%)所需要的标题化合物。
[1482] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.17(s, 3H), 2.13(s, 3H), 5.36(s, 2H), 7.31(d, 2H), 7.75-7.90(m, 4H), 8.00(s, 1H), 8.10(s, 1H), 8.39(s, 1H), 
9.90(s, 1H)。
[1483] 实施例2544
N-[1-(4-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟-6-甲氧基喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使62 mg(0.27 mmol)4-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]苄腈(中间体8C)与100 mg(0.23 mmol,大约60%纯度)2-氨甲酰基-7-氟-6-甲氧基喹啉-
4-甲酸(中间体45A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到26 mg(24%)所需要的标题
化合物。
[1484] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.15(s, 3H), 2.17(s, 3H), 3.97(s, 3H), 5.37(s, 2H), 7.33(d, 2H), 7.78(d, 1H), 7.82-7.86(m, 3H), 7.93(d, 1H), 
8.25-8.29(m, 2H), 10.11(s, 1H)。
[1485] 实施例2558-氯-N4-[1-(4-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使108 mg(0.48 mmol)4-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]苄腈(中间体8C)与100 mg(0.40 mmol)2-氨甲酰基-8-氯喹啉-4-甲酸(中间体43A)反
应,通过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到6.7 mg(3.3%)所需要的标题化合物。
[1486] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.16(s, 3H), 2.19(s, 3H), 5.39(s, 2H), 7.33(d, 2H), 7.80(dd, 1H), 7.86(d, 2H), 8.08(d, 1H), 8.12-8.17(m, 2H), 
8.23(dd, 1H), 8.37(s, 1H), 10.17(s, 1H)。
[1487] 实施例2564
N-[1-(4-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟-6-甲基喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使104 mg(0.48 mmol)4-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]苄腈(中间体8C)与100 mg(0.40 mmol)2-氨甲酰基-7-氟-6-甲基喹啉-4-甲酸(中间体
50A)反应,通过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到93 mg(49%)所需要的标题化合物。
[1488] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.16(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.50(s, 3H), 5.39(s, 2H), 7.34(d, 2H), 7.80-7.90(m, 3H), 7.92(s, 1H), 8.18(d, 1H), 
8.26(s, 1H), 8.35(s, 1H), 10.13(s, 1H)。
[1489] 实施例257N4-[1-(4-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-5-甲基喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使47 mg(0.21 mmol)4-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]苄腈(中间体8C)与60 mg(0.40 mmol)2-氨甲酰基-5-甲基喹啉-4-甲酸(中间体40A)反
应,通过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到44 mg(37%)所需要的标题化合物。
[1490] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.17(s, 3H), 2.20(s, 3H), 2.51(s, 3H), 5.38(s, 2H), 7.34(d, 2H), 7.63(d, 1H), 7.79-7.87(m, 3H), 7.90(d, 1H), 
8.07-8.11(m, 2H), 8.34-8.43(m, 1H), 10.10(s, 1H)。
[1491] 实施例258N4-[1-(4-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6-甲氧基喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使105 mg(0.46 mmol)4-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]苄腈(中间体8C)与100 mg(0.39 mmol)2-氨甲酰基-6-甲氧基喹啉-4-甲酸(中间体46A)
反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到120 mg(66%)所需要的标题化合物。
[1492] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.15(s, 3H), 2.17(s, 3H), 3.89(s, 3H), 5.37(s, 2H), 7.33(d, 2H), 7.55-7.63(m, 2H), 7.84(d, 3H), 8.10(d, 1H), 
8.25(s, 1H), 8.30(d, 1H), 10.07(s, 1H)。
[1493] 实施例259N4-[1-(4-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使105 mg(0.46 mmol)4-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]苄腈(中间体8C)与100 mg(0.46 mmol)2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸(中间体4A)反应,通
过制备HPLC(方法5c)纯化之后,得到51 mg(24%)所需要的标题化合物。
[1494] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.15(s, 3H), 2.17(s, 3H), 5.37(s, 2H), 7.32(d, 2H), 7.78-7.96(m, 5H), 8.20(d, 1H), 8.25(d, 1H), 8.27(s, 1H), 
8.38(s, 1H), 10.08(s, 1H)。
[1495] 实施例2607-氯-N4-[1-(4-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使90 mg(0.40 mmol)4-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]苄腈(中间体8C)与100 mg(0.40 mmol)2-氨甲酰基-7-氯喹啉-4-甲酸(中间体48A)反
应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到41 mg(24%)所需要的标题化合物。
[1496] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.14(s, 3H), 2.16(s, 3H), 5.37(s, 2H), 7.31(d, 2H), 7.81-7.88(m, 3H), 7.97(s, 1H), 8.23(d, 1H), 8.27-8.33(m, 
2H), 8.40(s, 1H), 10.15(s, 1H)。
[1497] 实施例2616-氯-N4-[1-(4-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使217 mg(0.96 mmol)4-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]苄腈(中间体8C)与200 mg(0.80 mmol)2-氨甲酰基-6-氯喹啉-4-甲酸(中间体38A)反
应,通过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到33 mg(8.6%)所需要的标题化合物。
[1498] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.14(s, 3H), 2.16(s, 3H), 5.37(s, 2H), 7.32(d, 2H), 7.84(d, 2H), 7.93(s, 1H), 7.97(dd, 1H), 8.22(d, 1H), 8.31
(d, 1H), 8.38(s, 1H), 8.40(br. s., 1H), 10.17(s, 1H)。
[1499] 实施例262N4-[1-(4-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-5-氟喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使97 mg(0.43 mmol)4-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]苄腈(中间体8C)与100 mg(0.43 mmol)2-氨甲酰基-5-氟喹啉-4-甲酸(中间体39A)反
应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到97 mg(47%)所需要的标题化合物。
[1500] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.14(s, 3H), 2.16(s, 3H), 5.37(s, 2H), 7.31(d, 2H), 7.73-7.80(m, 1H), 7.82-7.87(m, 2H), 7.91(dd, 1H), 7.96(d, 
1H), 8.27(s, 1H), 8.34(dd, 1H), 8.39(d, 1H), 10.15(s, 1H)。
[1501] 实施例263N4-[1-(4-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-8-氟喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使87 mg(0.38 mmol)4-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]苄腈(中间体8C)与90 mg(0.38 mmol)2-氨甲酰基-8-氟喹啉-4-甲酸(中间体47A)反应,
通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到77 mg(41%)所需要的标题化合物。
[1502] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.14(s, 3H), 2.17(s, 3H), 5.37(s, 2H), 7.31(d, 2H), 7.74-7.88(m, 4H), 7.99(s, 1H), 8.04-8.08(m, 1H), 8.25(s, 
1H), 8.35(s, 1H), 10.15(s, 1H)。
[1503] 实施例2644
N-[1-(4-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6-甲基喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使98 mg(0.43 mmol)4-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]苄腈(中间体8C)与100 mg(0.43 mmol)2-氨甲酰基-6-甲基喹啉-4-甲酸(中间体41A)反
应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到17 mg(8.5%)所需要的标题化合物。
[1504] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.15(s, 3H), 2.17(s, 3H), 2.54(s, 3H), 5.37(s, 2H), 7.33(d, 2H), 7.77(dd, 1H), 7.81-7.88(m, 3H), 8.01(s, 1H), 
8.09(d, 1H), 8.23(s, 1H), 8.35(s, 1H), 10.07(s, 1H)。
[1505] 实施例265N-[1-(4-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氟-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例118),使86 mg(0.38 mmol)4-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]苄腈(中间体8C)与70 mg(0.32 mmol)6-氟-2-甲氧基喹啉-4-甲酸(中间体51A)反应,通
过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到112 mg(78%)所需要的标题化合物。
[1506] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.12(s, 3H), 2.14(s, 3H), 4.03(s, 3H), 5.36(s, 2H), 7.30(d, 2H), 7.34(s, 1H), 7.61-7.69(m, 1H), 7.78(dd, 1H), 
7.84(d, 2H), 7.92(dd, 1H), 9.98(s, 1H)。
[1507] 实施例266N4-[1-(2-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使116 mg(0.51 mmol)2-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]苄腈(中间体10C)与100 mg(0.43 mmol)2-氨甲酰基-7-氟喹啉-4-甲酸(中间体37A)反
应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到86 mg(43%)所需要的标题化合物。
[1508] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.12(s, 3H), 2.25(s, 3H), 5.44(s, 2H), 7.09(d, 1H), 7.48-7.56(m, 1H), 7.67-7.83(m, 2H), 7.87-8.00(m, 3H), 8.29
(s, 1H), 8.32-8.42(m, 2H), 10.17(s, 1H)。
[1509] 实施例267N4-[1-(2-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-5-氟喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使87 mg(0.38 mmol)2-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]苄腈(中间体10C)与75 mg(0.32 mmol)2-氨甲酰基-5-氟喹啉-4-甲酸(中间体39A)反
应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到35 mg(23%)所需要的标题化合物。
[1510] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.14(s, 3H), 2.26(s, 3H), 5.45(s, 2H), 7.11(d, 1H), 7.50-7.58(m, 1H), 7.69-7.75(m, 1H), 7.75-7.82(m, 1H), 7.86-
8.01(m, 3H), 8.30(s, 1H), 8.33-8.44(m, 2H), 10.19(s, 1H)。
[1511] 实施例2686-溴-N4-[1-(2-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使92 mg(0.41 mmol)2-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]苄腈(中间体10C)与100 mg(0.34 mmol)6-溴-2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸(中间体2A)反
应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,随后再通过Biotage色谱系统(10g snap KP-Sil柱,己烷/50-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-100%甲醇)纯化,得到26 mg(14%)所需要的标题化
合物。
[1512] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.14(s, 3H), 2.26(s, 3H), 5.45(s, 2H), 7.12(d, 1H), 7.49-7.58(m, 1H), 7.73(td, 1H), 7.91(dd, 1H), 7.96(br. s., 
1H), 8.07-8.13(m, 1H), 8.13-8.19(m, 1H), 8.39(s, 1H), 8.43(br. s., 1H), 8.50
(d, 1H), 10.23(s, 1H)。
[1513] 实施例2696-氯-N4-[1-(2-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-8-氟喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使101 mg(0.45 mmol)2-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]苄腈(中间体10C)与100 mg(0.37 mmol)2-氨甲酰基-6-氯-8-氟喹啉-4-甲酸(中间体
49A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到33 mg(17%)所需要的标题化合物。
[1514] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.11(s, 3H), 2.24(s, 3H), 5.43(s, 2H), 7.10(d, 1H), 7.52(t, 1H), 7.71(t, 1H), 7.90(d, 1H), 7.99-8.07(m, 2H), 
8.15(s, 1H), 8.28(s, 1H), 8.46(s, 1H), 10.27(s, 1H)。
[1515] 实施例2704
6-氯-N-[1-(2-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲
酰胺

类似于实施例118),使94 mg(0.34 mmol)2-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}苄腈(中间体48C)与75 mg(0.28 mmol)2-氨甲酰基-6-氯-7-氟喹啉-4-甲酸
(中间体32A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到45 mg(29%)所需要的标题化合物。
[1516] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.36(s, 3H), 5.67(s, 2H), 7.24(d, 1H), 7.59(td, 1H), 7.78(td, 1H), 7.95(dd, 1H), 8.00-8.06(m, 1H), 8.15(d, 1H), 
8.39(s, 1H), 8.42(d, 1H), 8.45(d, 1H), 10.60(s, 1H)。
[1517] 实施例271N4-[1-(2-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使117 mg(0.42 mmol)2-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}苄腈(中间体48C)与75 mg(0.28 mmol)2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸(中间体
4A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到53 mg(31%)所需要的标题化合物。
[1518] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.37(s, 3H), 5.68(s, 2H), 7.23(d, 1H), 7.59(td, 1H), 7.78(td, 1H), 7.84(ddd, 1H), 7.91-7.99(m, 3H), 8.20-8.25
(m, 2H), 8.29(s, 1H), 8.42(d, 1H), 10.47(s, 1H)。
[1519] 实施例272N4-[1-(2-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使108 mg(0.38 mmol)2-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}苄腈(中间体48C)与75 mg(0.32 mmol)2-氨甲酰基-7-氟喹啉-4-甲酸(中间
体37A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到65 mg(39%)所需要的标题化合物。
[1520] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.36(s, 3H), 5.68(s, 2H), 7.22(d, 1H), 7.59(td, 1H), 7.73-7.86(m, 2H), 7.91-8.01(m, 3H), 8.27-8.34(m, 2H), 8.41
(d, 1H), 10.52(s, 1H)。
[1521] 实施例273N4-[1-(2-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-氟喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使108 mg(0.38 mmol)2-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}苄腈(中间体48C)与75 mg(0.32 mmol)2-氨甲酰基-5-氟喹啉-4-甲酸(中间
体39A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到64 mg(39%)所需要的标题化合物。
[1522] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.36(s, 3H), 5.68(s, 2H), 7.22(d, 1H), 7.59(td, 1H), 7.73-7.85(m, 2H), 7.90-8.02(m, 3H), 8.27-8.34(m, 2H), 8.41
(d, 1H), 10.52(s, 1H)。
[1523] 实施例2746-溴-N4-[1-(2-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使85 mg(0.31 mmol)2-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}苄腈(中间体48C)与75 mg(0.25 mmol)6-溴-2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸(中
间体2A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到39 mg(26%)所需要的标题化合物。
[1524] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.36(s, 3H), 5.67(s, 2H), 7.24(d, 1H), 7.56-7.61(m, 1H), 7.75-7.81(m, 1H), 7.93-8.00(m, 2H), 8.10(dd, 1H), 8.16
(d, 1H), 8.37(s, 1H), 8.41-8.48(m, 2H), 10.55(s, 1H)。
[1525] 实施例2754
7-氟-N-[1-(4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使119 mg(0.51 mmol)1-(4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-
4-胺(中间体11C)与100 mg(0.43 mmol)2-氨甲酰基-7-氟喹啉-4-甲酸(中间体37A)反应,
通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到100 mg(48%)所需要的标题化合物。
[1526] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.12(s, 3H), 2.16(s, 3H), 3.72(s, 3H), 5.16(s, 2H), 6.90(d, 2H), 7.15(d, 2H), 7.76(td, 1H), 7.90(dd, 1H), 7.95
(br. s., 1H), 8.26(s, 1H), 8.33(dd, 1H), 8.38(br. s., 1H), 10.09(s, 1H)。
[1527] 实施例2766-氯-8-氟-N4-[1-(4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使103 mg(0.48 mmol)1-(4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-
4-胺(中间体11C)与100 mg(0.37 mmol)2-氨甲酰基-6-氯-8-氟喹啉-4-甲酸(中间体49A)
反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到28 mg(15%)所需要的标题化合物。
[1528] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.11(s, 3H), 2.16(s, 3H), 3.72(s, 3H), 5.16(s, 2H), 6.91(d, 2H), 7.15(d, 2H), 7.97-8.07(m, 2H), 8.13(s, 1H), 
8.27(br. s., 1H), 8.43(s, 1H), 10.19(s, 1H)。
[1529] 实施例277N4-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使198 mg(0.69 mmol)1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-
1H-吡唑-4-胺(中间体49C)与125 mg(0.58 mmol)2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸(中间体4A)反
应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到126 mg(44%)所需要的标题化合物。
[1530] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.27(s, 3H), 3.74(s, 3H), 5.38(s, 2H), 6.95(d, 2H), 7.22(d, 2H), 7.77-7.86(m, 1H), 7.88-7.98(m, 2H), 8.16-8.29
(m, 3H), 8.40(br. s., 1H), 10.37(s, 1H)。
[1531] 实施例2786-氯-7-氟-N4-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-
二甲酰胺

类似于实施例118),使159 mg(0.56 mmol)1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-
1H-吡唑-4-胺(中间体49C)与125 mg(0.47 mmol)2-氨甲酰基-6-氯-7-氟喹啉-4-甲酸(中
间体32A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到93 mg(35%)所需要的标题化合物。
[1532] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.26(s, 3H), 3.74(s, 3H), 5.38(s, 2H), 6.95(d, 2H), 7.22(d, 2H), 8.01(s, 1H), 8.13(d, 1H), 8.34(s, 1H), 8.38-
8.45(m, 2H), 10.50(s, 1H)。
[1533] 实施例2796,7-二氟-N4-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-
二甲酰胺

类似于实施例118),使170 mg(0.60 mmol)1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-
1H-吡唑-4-胺(中间体49C)与125 mg(0.50 mmol)2-氨甲酰基-6,7-二氟喹啉-4-甲酸(中间
体3A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到29 mg(11%)所需要的标题化合物。
[1534] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.26(s, 3H), 3.74(s, 3H), 5.38(s, 2H), 6.95(d, 2H), 7.22(d, 2H), 7.98(s, 1H), 8.09-8.21(m, 2H), 8.35(s, 1H), 
8.38(br. s., 1H), 10.48(s, 1H)。
[1535] 实施例280N4-{1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,
4-二甲酰胺

类似于实施例118),使156 mg(0.56 mmol)1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-3-
(三氟甲基)-1H-吡唑-4-胺(中间体43C)与100 mg(0.46 mmol)2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸
(中间体4A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到96 mg(42%)所需要的标题化合物。
[1536] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.32(s, 3H), 3.84(s, 3H), 5.42(s, 2H), 6.86(d, 1H), 7.63(dd, 1H), 7.78-7.85(m, 1H), 7.90(d, 1H), 7.94(ddd, 1H), 
8.15-8.23(m, 3H), 8.25(s, 1H), 8.35-8.42(m, 1H), 10.37(s, 1H)。
[1537] 实施例2816-氯-7-氟-N4-{1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-
基}喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使128 mg(0.45 mmol)1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-3-
(三氟甲基)-1H-吡唑-4-胺(中间体43C)与100 mg(0.37 mmol)2-氨甲酰基-6-氯-7-氟喹
啉-4-甲酸(中间体32A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到72 mg(35%)所需要的标题化合物。
[1538] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.31(s, 3H), 3.84(s, 3H), 5.42(s, 2H), 6.86(d, 1H), 7.64(dd, 1H), 8.01(br. s., 1H), 8.07-8.21(m, 2H), 8.32-8.46
(m, 3H), 10.52(s, 1H)。
[1539] 实施例282N4-{1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使129 mg(0.56 mmol)1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3,5-二甲
基-1H-吡唑-4-胺(中间体50C)与100 mg(0.46 mmol)2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸(中间体
4A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到92 mg(44%)所需要的标题化合物。
[1540] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.15(s, 3H), 2.24(s, 3H), 3.85(s, 3H), 5.22(s, 2H), 6.83(d, 1H), 7.59(dd, 1H), 7.83(ddd, 1H), 7.88-7.98(m, 2H), 
8.10(d, 1H), 8.22(d, 1H), 8.25-8.28(m, 1H), 8.29(s, 1H), 8.37-8.43(m, 1H), 
10.06(s, 1H)。
[1541] 实施例2836-氯-7-氟-N4-{1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,
4-二甲酰胺

类似于实施例118),使104 mg(0.45 mmol)1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3,5-二甲
基-1H-吡唑-4-胺(中间体50C)与100 mg(0.37 mmol)2-氨甲酰基-6-氯-7-氟喹啉-4-甲酸
(中间体32A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到32 mg(17%)所需要的标题化合物。
[1542] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.11(s, 3H), 2.20(s, 3H), 3.83(s, 3H), 5.19(s, 2H), 6.81(d, 1H), 7.57(dd, 1H), 7.99(br. s., 1H), 8.05-8.18(m, 
2H), 8.35-8.43(m, 2H), 8.50(d, 1H), 10.19(s, 1H)。
[1543] 实施例2844
N-{1-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使144 mg(0.56 mmol)1-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-3,5-二甲基-
1H-吡唑-4-胺(中间体44C)与100 mg(0.46 mmol)2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸(中间体4A)反
应,通过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到114 mg(48%)所需要的标题化合物。
[1544] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.01(tt, 2H), 2.14(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.56(t, 2H), 3.73(s, 3H), 3.97(t, 2H), 6.84-6.90(m, 2H), 7.16(dd, 2H), 
7.83(ddd, 1H), 7.89-7.98(m, 2H), 8.20-8.30(m, 3H), 8.38-8.44(m, 1H), 10.03(s, 
1H)。
[1545] 实施例2856-氯-N4-{1-[(3-氰基吡啶-4-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-2,4-
二甲酰胺

类似于实施例118),使102 mg(0.45 mmol)4-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]烟腈(中间体45C)与100 mg(0.40 mmol)2-氨甲酰基-6-氯-7-氟喹啉-4-甲酸(中间体
32A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到31 mg(18%)所需要的标题化合物。
[1546] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.14(s, 3H), 2.25(s, 3H), 5.52(s, 2H), 6.98(d, 1H), 8.01(d, 1H), 8.15(d, 1H), 8.39-8.43(m, 2H), 8.54(d, 1H), 
8.83(d, 1H), 9.07(d, 1H), 10.32(s, 1H)。
[1547] 实施例286N4-{1-[(3-氰基吡啶-4-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使126 mg(0.56 mmol)4-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]烟腈(中间体45C)与100 mg(0.46 mmol)2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸(中间体4A)反应,通
过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到94 mg(44%)所需要的标题化合物。
[1548] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.16(s, 3H), 2.26(s, 3H), 5.52(s, 2H), 6.98(d, 1H), 7.83(ddd, 1H), 7.88-7.99(m, 2H), 8.23(d, 1H), 8.26-8.30(m, 
1H), 8.31(s, 1H), 8.41(d, 1H), 8.83(d, 1H), 9.07(s, 1H), 10.17(s, 1H)。
[1549] 实施例2876-氯-N4-{1-[(3-氰基吡啶-4-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-7-氟
喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使126 mg(0.45 mmol)4-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}烟腈(中间体51C)与100 mg(0.37 mmol)2-氨甲酰基-6-氯-7-氟喹啉-4-甲
酸(中间体32A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到23 mg(11%)所需要的标题化合
物。
[1550] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.34(s, 3H), 5.76(s, 2H), 7.08(d, 1H), 8.03(s, 1H), 8.16(d, 1H), 8.40(s, 1H), 8.42(d, 1H), 8.45(d, 1H), 8.89(d, 
1H), 9.11(s, 1H), 10.64(s, 1H)。
[1551] 实施例288N4-{1-[(3-氰基吡啶-4-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-
二甲酰胺

类似于实施例118),使156 mg(0.56 mmol)4-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}烟腈(中间体51C)与100 mg(0.46 mmol)2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸(中间体
4A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到75 mg(33%)所需要的标题化合物。
[1552] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.35(s, 3H), 5.77(s, 2H), 7.07(d, 1H), 7.80-7.88(m, 1H), 7.90-8.01(m, 2H), 8.23(dd, 2H), 8.30(s, 1H), 8.42(s, 
1H), 8.88(d, 1H), 9.11(s, 1H), 10.51(s, 1H)。
[1553] 实施例2894
N-{1-[(6-氰基吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-
二甲酰胺

类似于实施例118),使115 mg(0.41 mmol)5-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}吡啶-2-甲腈(中间体52C)与74 mg(0.34 mmol)2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸
(中间体4A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到38 mg(23%)所需要的标题化合物。
[1554] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.33(s, 3H), 5.66(s, 2H), 7.79-7.86(m, 2H), 7.90(d, 1H), 7.94(ddd, 1H), 8.09(dd, 1H), 8.18-8.23(m, 2H), 8.26(s, 
1H), 8.39(d, 1H), 8.69(d, 1H), 10.42(s, 1H)。
[1555] 实施例290N4-{1-[(6-氰基吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-
2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使108 mg(0.38 mmol)5-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}吡啶-2-甲腈(中间体52C)与75 mg(0.32 mmol)2-氨甲酰基-7-氟喹啉-4-甲
酸(中间体37A)反应,通过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到55 mg(23%)所需要的标题化合
物。
[1556] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.34(s, 3H), 5.68(s, 2H), 7.78-7.88(m, 2H), 7.94(dd, 1H), 7.98(d, 1H), 8.11(dd, 1H), 8.27-8.33(m, 2H), 8.41(d, 
1H), 8.70(d, 1H), 10.50(s, 1H)。
[1557] 实施例2914
N-{1-[(6-氰基吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-5-氟喹啉-
2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使108 mg(0.38 mmol)5-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}吡啶-2-甲腈(中间体52C)与75 mg(0.32 mmol)2-氨甲酰基-5-氟喹啉-4-甲
酸(中间体39A)反应,通过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到67 mg(23%)所需要的标题化合
物。
[1558] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.34(s, 3H), 5.68(s, 2H), 7.78-7.87(m, 2H), 7.94(dd, 1H), 7.98(d, 1H), 8.05-8.17(m, 1H), 8.26-8.33(m, 2H), 8.41
(d, 1H), 8.70(d, 1H), 10.50(s, 1H)。
[1559] 实施例292N4-{1-[(6-氰基吡啶-3-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-2,4-二甲
酰胺

类似于实施例118),使116 mg(0.51 mmol)5-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]吡啶-2-甲腈(中间体29C)与100 mg(0.43 mmol)2-氨甲酰基-7-氟喹啉-4-甲酸(中间体
37A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到37 mg(17%)所需要的标题化合物。
[1560] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.15(s, 3H), 2.23(s, 3H), 5.45(s, 2H), 7.74-7.84(m, 2H), 7.87-7.95(m, 1H), 7.97(s, 1H), 8.06(d, 1H), 8.29(s, 
1H), 8.34-8.42(m, 2H), 8.62(d, 1H), 10.17(s, 1H)。
[1561] 实施例2936-溴-N4-{1-[(6-氰基吡啶-3-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲
酰胺

类似于实施例118),使92 mg(0.41 mmol)5-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]吡啶-2-甲腈(中间体29C)与100 mg(0.34 mmol)6-溴-2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸(中间
体2A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到27 mg(14%)所需要的标题化合物。
[1562] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.15(s, 3H), 2.23(s, 3H), 5.45(s, 2H), 7.78(dd, 1H), 7.96(br. s., 1H), 8.01-8.19(m, 3H), 8.38(s, 1H), 8.43(s, 
1H), 8.49(d, 1H), 8.63(d, 1H), 10.22(s, 1H)。
[1563] 实施例2946-氯-N4-{1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-2,4-
二甲酰胺

类似于实施例118),使114 mg(0.45 mmol)3,5-二甲基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-吡唑-
4-胺(中间体46C)与100 mg(0.37 mmol)2-氨甲酰基-6-氯-7-氟喹啉-4-甲酸(中间体32A)
反应,过滤后,得到固体原料,用乙酸乙酯洗涤,进一步纯化,得到107 mg(51%)所需要的标题化合物。
[1564] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.10(s, 3H), 2.25(s, 3H), 4.36-4.46(m, 4H), 7.07-7.13(m, 2H), 7.72-7.77(m, 2H), 7.98(s, 1H), 8.12(d, 1H), 8.35-
8.40(m, 2H), 8.49(d, 1H), 10.17(s, 1H)。
[1565] 实施例295N4-{1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使142 mg(0.56 mmol)3,5-二甲基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-吡唑-
4-胺(中间体46C)与100 mg(0.46 mmol)2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸(中间体4A)反应,通过
制备HPLC(方法4)纯化之后,得到47 mg(21%)所需要的标题化合物。
[1566] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.12(s, 3H), 2.26(s, 3H), 4.36-4.46(m, 4H), 7.08-7.13(m, 2H), 7.72-7.77(m, 2H), 7.78-7.84(m, 1H), 7.88(s, 1H), 
7.93(ddd, 1H), 8.20(d, 1H), 8.24(d, 1H), 8.27(s, 1H), 8.37(d, 1H), 10.02(s, 
1H)。
[1567] 实施例2966-氯-N4-[1-(4-氰基-2-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰


类似于实施例118),使142 mg(0.55 mmol)4-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]-3-氟代苄腈(中间体47C)与124 mg(0.46 mmol)2-氨甲酰基-6-氯-7-氟喹啉-4-甲酸
(中间体32A)反应,过滤后,得到105 mg(44%)所需要的标题化合物。
[1568] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.12(s, 3H), 2.22(s, 3H), 5.40(s, 2H), 7.17(t, 1H), 7.73(dd, 1H), 7.92(dd, 1H), 8.01(br. s., 1H), 8.14(d, 1H), 
8.38-8.45(m, 2H), 8.53(d, 1H), 10.26(s, 1H)。
[1569] 实施例297N4-[1-(4-氰基-2-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使166 mg(0.65 mmol)4-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]-3-氟代苄腈(中间体47C)与116 mg(0.54 mmol)2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸(中间体4A)
反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到113 mg(45%)所需要的标题化合物。
[1570] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.14(s, 3H), 2.24(s, 3H), 5.40(s, 2H), 7.16(t, 1H), 7.73(dd, 1H), 7.80-7.86(m, 1H), 7.88-7.98(m, 3H), 8.22(d, 
1H), 8.27(d, 1H), 8.30(s, 1H), 8.39-8.43(m, 1H), 10.12(s, 1H)。
[1571] 实施例298N4-[1-(4-氰基-2-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6,7-二氟喹啉-2,4-二甲酰


类似于实施例118),使152 mg(0.59 mmol)4-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]-3-氟代苄腈(中间体47C)与124 mg(0.49 mmol)2-氨甲酰基-6,7-二氟喹啉-4-甲酸(中
间体3A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到35 mg(14%)所需要的标题化合物。
[1572] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.12(s, 3H), 2.22(s, 3H), 5.40(s, 2H), 7.16(t, 1H), 7.73(dd, 1H), 7.92(dd, 1H), 7.99(s, 1H), 8.18(dd, 1H), 8.26
(dd, 1H), 8.39(s, 1H), 8.41(s, 1H), 10.24(s, 1H)。
[1573] 实施例2996-溴-N4-[1-(4-氰基-2-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使99 mg(0.41 mmol)4-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]-3-氟代苄腈(中间体47C)与100 mg(0.34 mmol)6-溴-2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸(中间
体2A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到47 mg(25%)所需要的标题化合物。
[1574] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.12(s, 3H), 2.21(s, 3H), 5.38(s, 2H), 7.16(t, 1H), 7.71(dd, 1H), 7.90(dd, 1H), 7.93(d, 1H), 8.07(dd, 1H), 8.14
(d, 1H), 8.37(s, 1H), 8.40(d, 1H), 8.48(d, 1H), 10.19(s, 1H)。
[1575] 实施例300N4-[1-(4-氰基-2-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使94 mg(0.38 mmol)4-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]-3-氟代苄腈(中间体47C)与75 mg(0.32 mmol)2-氨甲酰基-7-氟喹啉-4-甲酸(中间体
37A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到40 mg(40%)所需要的标题化合物。
[1576] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.12(s, 3H), 2.22(s, 3H), 5.38(s, 2H), 7.15(t, 1H), 7.71(dd, 1H), 7.77(ddd, 1H), 7.88-7.95(m, 3H), 8.28(s, 1H), 
8.32-8.39(m, 2H), 10.14(s, 1H)。
[1577] 实施例301N4-[1-(4-氰基-2-氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-5-氟喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使94 mg(0.38 mmol)4-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]-3-氟代苄腈(中间体47C)与75 mg(0.32 mmol)2-氨甲酰基-5-氟喹啉-4-甲酸(中间体
39A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到63 mg(39%)所需要的标题化合物。
[1578] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.12(s, 3H), 2.22(s, 3H), 5.38(s, 2H), 7.15(t, 1H), 7.71(dd, 1H), 7.77(ddd, 1H), 7.88-7.95(m, 3H), 8.28(s, 1H), 
8.33-8.39(m, 2H), 10.14(s, 1H)。
[1579] 实施例302N4-[1-(4-氰基-2-氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰


类似于实施例118),使178 mg(0.57 mmol)4-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}-3-氟代苄腈(中间体53C)与102 mg(0.47 mmol)2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸
(中间体4A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到75 mg(31%)所需要的标题化合物。
[1580] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.33(s, 3H), 5.63(s, 2H), 7.33(t, 1H), 7.78(dd, 1H), 7.84(ddd, 1H), 7.91-8.01(m, 3H), 8.22(ddd, 2H), 8.28(s, 
1H), 8.42(d, 1H), 10.44(s, 1H)。
[1581] 实施例3034
6-氯-N-[1-(4-氰基-2-氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-
2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使166 mg(0.53 mmol)4-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}-3-氟代苄腈(中间体53C)与118 mg(0.44 mmol)2-氨甲酰基-6-氯-7-氟喹
啉-4-甲酸(中间体32A)反应,通过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到52 mg(21%)所需要的标题化合物。
[1582] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.32(s, 3H), 5.63(s, 2H), 7.33(t, 1H), 7.78(dd, 1H), 7.97(dd, 1H), 8.02(d, 1H), 8.15(d, 1H), 8.38(s, 1H), 8.42
(br. s., 1H), 8.44(d, 1H), 10.57(s, 1H)。
[1583] 实施例304N4-[1-(4-氰基-2-氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-6,7-二氟喹啉-2,
4-二甲酰胺

类似于实施例118),使166 mg(0.53 mmol)4-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}-3-氟代苄腈(中间体53C)与111 mg(0.44 mmol)2-氨甲酰基-6,7-二氟喹
啉-4-甲酸(中间体3A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到107 mg(43%)所需要的标题化合物。
[1584] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.32(s, 3H), 5.63(s, 2H), 7.33(t, 1H), 7.78(dd, 1H), 7.97(dd, 1H), 8.00(s, 1H), 8.12-8.23(m, 2H), 8.37-8.42(m, 
2H), 10.56(s, 1H)。
[1585] 实施例3056-溴-N4-[1-(4-氰基-2-氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二
甲酰胺

类似于实施例118),使121 mg(0.41 mmol)4-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}-3-氟代苄腈(中间体53C)与100 mg(0.34 mmol)6-溴-2-氨基甲酰基喹啉-
4-甲酸(中间体2A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到71 mg(35%)所需要的标题化合物。
[1586] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.31(s, 3H), 5.61(s, 2H), 7.32(t, 1H), 7.77(dd, 1H), 7.91-7.98(m, 2H), 8.08(dd, 1H), 8.15(d, 1H), 8.35(s, 1H), 
8.38-8.44(m, 2H), 10.50(s, 1H)。
[1587] 实施例306N4-[1-(4-氰基-2-氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-氟喹啉-2,4-二
甲酰胺

类似于实施例118),使115 mg(0.38 mmol)4-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}-3-氟代苄腈(中间体53C)与75 mg(0.32 mmol)2-氨甲酰基-5-氟喹啉-4-甲
酸(中间体39A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到65 mg(38%)所需要的标题化合
物。
[1588] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.33(s, 3H), 5.63(s, 2H), 7.32(t, 1H), 7.72-7.88(m, 2H), 7.88-8.04(m, 3H), 8.22-8.37(m, 2H), 8.41(br. s., 1H), 
10.50(s, 1H)。
[1589] 实施例3076-氯-N4-[3-氰基-1-(4-氟苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使100 mg(0.41 mmol)4-氨基-1-(4-氟苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-
甲腈(中间体54C)与92 mg(0.34 mmol)2-氨甲酰基-6-氯-7-氟喹啉-4-甲酸(中间体32A)反
应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到71 mg(38%)所需要的标题化合物。
[1590] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.31(s, 3H), 5.48(s, 2H), 7.18-7.29(m, 2H), 7.30-7.40(m, 2H), 8.02(s, 1H), 8.15(d, 1H), 8.35-8.49(m, 2H), 8.57
(d, 1H), 10.86(s, 1H)。
[1591] 实施例308N4-[3-氰基-1-(4-氟苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使100 mg(0.41 mmol)4-氨基-1-(4-氟苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-
甲腈(中间体54C)与74 mg(0.34 mmol)2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸(中间体4A)反应,通过制
备HPLC(方法3)纯化之后,得到23 mg(15%)所需要的标题化合物。
[1592] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.31(s, 3H), 5.49(s, 2H), 7.25(t, 2H), 7.35(dd, 2H), 7.84(d, 1H), 7.89-8.03(m, 2H), 8.23(d, 1H), 8.30(d, 1H), 
8.34(s, 1H), 8.42(br. s., 1H), 10.73(s, 1H)。
[1593] 实施例3096-溴-N-[1-(4-氰苄基)-3,5-二乙基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例118),使95 mg(0.36 mmol)4-[(4-氨基-3,5-二乙基-1H-吡唑-1-基)甲
基]苄腈(中间体55C)与100 mg(0.31 mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体1A)反
应,通过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到129 mg(71%)所需要的标题化合物。
[1594] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.02(t, 3H), 1.19(t, 3H), 2.52-2.66(m, 4H), 5.42(s, 2H), 7.30(d, 2H), 7.85(d, 2H), 8.15(dd, 1H), 8.21-8.27(m, 
2H), 8.45(d, 1H), 10.14(s, 1H)。
[1595] 实施例310N4-[1-(4-氰苄基)-3,5-二乙基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使141 mg(0.56 mmol)4-[(4-氨基-3,5-二乙基-1H-吡唑-1-基)甲
基]苄腈(中间体55C)与100 mg(0.46 mmol)2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸(中间体4A)反应,通
过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到112 mg(51%)所需要的标题化合物。
[1596] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.03(t, 3H), 1.19(t, 3H), 2.51-2.66(m, 4H), 5.41(s, 2H), 7.31(d, 2H), 7.78-7.98(m, 5H), 8.17-8.28(m, 2H), 8.40
(s, 1H), 10.05(s, 1H)。
[1597] 实施例3116-氯-N4-[1-(4-氰苄基)-3,5-二乙基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使113 mg(0.45 mmol)4-[(4-氨基-3,5-二乙基-1H-吡唑-1-基)甲
基]苄腈(中间体55C)与100 mg(0.37 mmol)2-氨甲酰基-6-氯-7-氟喹啉-4-甲酸(中间体
32A)反应,通过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到78 mg(39%)所需要的标题化合物。
[1598] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.01(t, 3H), 1.18(t, 3H), 2.52-2.66(m, 4H), 5.41(s, 2H), 7.31(d, 2H), 7.85(d, 2H), 8.01(s, 1H), 8.13(d, 1H), 
8.33(s, 1H), 8.37-8.47(m, 2H), 10.18(s, 1H)。
[1599] 实施例312N4-[1-(4-氰苄基)-3,5-二乙基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使98 mg(0.38 mmol)4-[(4-氨基-3,5-二乙基-1H-吡唑-1-基)甲
基]苄腈(中间体55C)与75 mg(0.32 mmol)2-氨甲酰基-7-氟喹啉-4-甲酸(中间体37A)反
应,通过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到109 mg(69%)所需要的标题化合物。
[1600] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.02(t, 3H), 1.18(t, 3H), 2.50-2.66(m, 4H), 5.41(s, 2H), 7.31(d, 2H), 7.75-7.87(m, 3H), 7.91(dd, 1H), 7.97(s, 
1H), 8.24(s, 1H), 8.30(dd, 1H), 8.40(s, 1H), 10.10(s, 1H)。
[1601] 实施例3134
7-氯-N-[1-(4-氰苄基)-3,5-二乙基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使122 mg(0.48 mmol)4-[(4-氨基-3,5-二乙基-1H-吡唑-1-基)甲
基]苄腈(中间体55C)与100 mg(0.40 mmol)2-氨甲酰基-7-氯喹啉-4-甲酸(中间体48A)反
应,通过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到96 mg(49%)所需要的标题化合物。
[1602] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.01(t, 3H), 1.18(t, 3H), 2.51-2.67(m, 4H), 5.41(s, 2H), 7.31(d, 2H), 7.81-7.93(m, 3H), 7.99(br. s., 1H), 8.21-
8.29(m, 2H), 8.41(s, 1H), 10.10(s, 1H)。
[1603] 实施例3146-氯-N4-[1-(4-氰苄基)-5-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲
酰胺

类似于实施例118),使105 mg(0.36 mmol)4-{[4-氨基-5-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}苄腈(中间体56C)与80 mg(0.30 mmol)2-氨甲酰基-6-氯-7-氟喹啉-4-甲酸
(中间体32A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到61 mg(35%)所需要的标题化合物。
[1604] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.05(t, 3H), 2.73(q, 2H), 5.62(s, 2H), 7.38(d, 2H), 7.89(d, 2H), 8.00(s, 1H), 8.14(d, 1H), 8.32(s, 1H), 8.35-
8.44(m, 2H), 10.52(s, 1H)。
[1605] 实施例3154
N-[1-(4-氰苄基)-5-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使121 mg(0.41 mmol)4-{[4-氨基-5-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}苄腈(中间体56C)与80 mg(0.34 mmol)2-氨甲酰基-7-氟喹啉-4-甲酸(中间
体37A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到66 mg(36%)所需要的标题化合物。
[1606] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.05(t, 3H), 2.72(q, 2H), 5.62(s, 2H), 7.38(d, 2H), 7.74-7.85(m, 1H), 7.86-7.99(m, 4H), 8.22-8.30(m, 2H), 8.38
(br. s., 1H), 10.44(s, 1H)。
[1607] 实施例316N4-[1-(4-氰苄基)-5-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-氟喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使121 mg(0.41 mmol)4-{[4-氨基-5-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}苄腈(中间体56C)与80 mg(0.34 mmol)2-氨甲酰基-5-氟喹啉-4-甲酸(中间
体39A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到78 mg(36%)所需要的标题化合物。
[1608] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.05(t, 3H), 2.72(q, 2H), 5.62(s, 2H), 7.38(d, 2H), 7.75-7.85(m, 1H), 7.87-7.98(m, 4H), 8.22-8.29(m, 2H), 8.38
(s, 1H), 10.44(s, 1H)。
[1609] 实施例317N4-[1-(4-氰苄基)-5-异丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使232 mg(0.41 mmol,纯度大约80%)4-{[4-氨基-5-异丙基-3-(三
氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苄腈(中间体57C)与203 mg(0.75 mmol)2-氨基甲酰基喹啉-
4-甲酸(中间体4A)反应,随后两次通过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到27 mg(6.7%)所需
要的标题化合物。
[1610] 1H-NMR(500 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.22(d, 6H), 3.24(spt, 1H), 5.64(s, 2H), 7.36(d, 2H), 7.82(ddd, 1H), 7.87-7.97(m, 4H), 8.18-8.24(m, 3H), 8.38-
8.42(m, 1H), 10.36(s, 1H)。
[1611] 实施例318N4-[1-(4-氰苄基)-5-异丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰


类似于实施例118),使148 mg(0.38 mmol,纯度大约80%)4-{[4-氨基-5-异丙基-3-(三
氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苄腈(中间体57C)与75 mg(0.332 mmol)2-氨甲酰基-7-氟喹
啉-4-甲酸(中间体37A)反应,通过制备HPLC(方法5d)纯化之后,得到12 mg(6.7%)所需要的标题化合物。
[1612] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.20(d, 6H), 3.24(spt, 1H), 5.64(s, 2H), 7.36(d, 2H), 7.78-7.85(m, 1H), 7.89(d, 3H), 7.96(d, 1H), 8.22(s, 1H), 
8.27(dd, 1H), 8.39(d, 1H), 10.41(s, 1H)。
[1613] 实施例319N4-[1-(4-氰苄基)-3-异丙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使175 mg(0.57 mmol)4-{[4-氨基-3-异丙基-5-(三氟甲基)-1H-
吡唑-1-基]甲基}苄腈(中间体58C)与102 mg(0.47 mmol)2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸(中间
体4A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化并且最后通过Biotage色谱系统(10g snap KP-Sil
柱,己烷/0-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-50%甲醇)纯化之后,得到20 mg(7.6%)所需要的标题化合物。
[1614] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.30(d, 6H), 3.09(spt, 1H), 5.63(s, 2H), 7.34(d, 2H), 7.79-8.00(m, 5H), 8.17-8.29(m, 3H), 8.40-8.47(m, 1H), 10.53
(s, 1H)。
[1615] 实施例320N4-[1-(4-氰苄基)-3-异丙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰


类似于实施例118),使175 mg(0.57 mmol)4-{[4-氨基-3-异丙基-5-(三氟甲基)-1H-
吡唑-1-基]甲基}苄腈(中间体58C)与111 mg(0.47 mmol)2-氨甲酰基-7-氟喹啉-4-甲酸
(中间体37A)反应,通过制备HPLC(方法5d)纯化之后,得到27 mg(9.9%)所需要的标题化合
物。
[1616] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.29(d, 6H), 3.08(spt, 1H), 5.63(s, 2H), 7.34(d, 2H), 7.83(ddd, 1H), 7.89(d, 2H), 7.94(dd, 1H), 8.00(d, 1H), 8.24
(s, 1H), 8.28(dd, 1H), 8.42(s, 1H), 10.58(s, 1H)。
[1617] 实施例321N4-[1-(4-氰苄基)-3-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使163 mg(0.64 mmol)4-[(4-氨基-3-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-1-
基)甲基]苄腈(中间体59C)伴有少量的4-[(4-氨基-5-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]苄腈(中间体60C)与125 mg(0.53 mmol)2-氨甲酰基-7-氟喹啉-4-甲酸(中间体37A)反
应,通过制备HPLC(方法5d)纯化之后,得到80 mg(30%)所需要的标题化合物。
[1618] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.23(d, 6H), 2.13(s, 3H), 2.98(spt, 1H), 5.41(s, 2H), 7.29(d, 2H), 7.77(ddd, 1H), 7.84(d, 2H), 7.91(dd, 1H), 7.94
(d, 1H), 8.25(s, 1H), 8.31(dd, 1H), 8.37(d, 1H), 10.07(s, 1H)。
[1619] 实施例322和实施例3234 4
N -[1-(4-氰苄基)-3-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺和N -[1-
(4-氰苄基)-5-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使176 mg(0.69 mmol)4-[(4-氨基-3-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-1-
基)甲基]苄腈(中间体59C)伴有少量的4-[(4-氨基-5-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]苄腈(中间体60C)与125 mg(0.58 mmol)2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸(中间体4A)反应,通
过制备HPLC(方法5d)纯化之后,得到99 mg(36%)N4-[1-(4-氰苄基)-3-异丙基-5-甲基-1H-
吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺和3.4 mg(1.2%)它的区域异构体N4-[1-(4-氰苄基)-5-异
丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺所需要的标题化合物。
[1620] 作为实施例322的N4-[1-(4-氰苄基)-3-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺的NMR∶
1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.25(d, 6H), 2.16(s, 3H), 3.01(spt, 1H), 
5.43(s, 2H), 7.31(d, 2H), 7.80-7.88(m, 3H), 7.90-7.97(m, 2H), 8.23(t, 2H), 
8.27(s, 1H), 8.41(s, 1H), 10.05(s, 1H)。
[1621] 作为实施例323的N4-[1-(4-氰苄基)-5-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺的NMR∶
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm)=1.29(d, 6H), 2.31(s, 3H), 3.02(spt, 1H), 
5.38(s, 2H), 5.74(d, 1H), 7.22(d, 2H), 7.32(s, 1H), 7.66(d, 2H), 7.78(ddd, 
1H), 7.89(ddd, 1H), 8.09(d, 1H), 8.23(d, 1H), 8.46-8.53(m, 2H)。
[1622] 实施例3246-氯-N4-[1-(4-氰苄基)-3-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使142 mg(0.56 mmol)4-[(4-氨基-3-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-1-
基)甲基]苄腈(中间体59C)与125 mg(0.47 mmol)2-氨甲酰基-6-氯-7-氟喹啉-4-甲酸(中
间体32A)反应,在处理过程期间,得到固体,得到45 mg(18%)所需要的标题化合物。
[1623] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.24(d, 6H), 2.14(s, 3H), 2.99(spt, 1H), 5.42(s, 2H), 7.31(d, 2H), 7.86(d, 2H), 8.01(br. s., 1H), 8.14(d, 1H), 
8.37(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.48(d, 1H), 10.18(br. s., 1H)。
[1624] 实施例325和实施例3264 4
N-[1-(4-氰苄基)-3-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺和N-[1-(4-
氰苄基)-5-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使267 mg(1.10 mmol)4-[(4-氨基-3-乙基-5-甲基-1H-吡唑-1-
基)甲基]苄腈和4-[(4-氨基-5-乙基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苄腈(中间体61C和62C)
的混合物与200 mg(0.93 mmol)2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸(中间体4A)反应,首先通过
Biotage色谱系统(25g snap KP-Sil柱,乙酸乙酯/0-30%甲醇)纯化、最后通过制备HPLC(方法7)纯化/分离之后,得到72 mg(16%)N4-[1-(4-氰苄基)-3-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基]
喹啉-2,4-二甲酰胺和65 mg(14%)它的区域异构体N4-[1-(4-氰苄基)-5-乙基-3-甲基-1H-
吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺,作为所需要的标题化合物。
[1625] 作为实施例325的N4-[1-(4-氰苄基)-3-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺的NMR∶
1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.18(t, 3H), 2.16(s, 3H), 2.56(q, 2H), 
5.40(s, 2H), 7.31(d, 2H), 7.78-7.86(m, 3H), 7.87-7.90(m, 1H), 7.91-7.96(m, 
1H), 8.20(d, 1H), 8.23(d, 1H), 8.26(s, 1H), 8.37(s, 1H), 10.06(s, 1H)。
[1626] 作为实施例326的N4-[1-(4-氰苄基)-5-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺的NMR∶
1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.04(t, 3H), 2.16(s, 3H), 2.64(q, 2H), 
5.40(s, 2H), 7.33(d, 2H), 7.75-7.87(m, 3H), 7.90(br. s., 1H), 7.92-7.97(m, 
1H), 8.20-8.26(m, 2H), 8.26(s, 1H), 8.39(s, 1H), 10.06(s, 1H)。
[1627] 实施例327和实施例328N4-[1-(4-氰苄基)-3-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺和N4-
[1-(4-氰苄基)-5-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使247 mg(1.03 mmol)4-[(4-氨基-3-乙基-5-甲基-1H-吡唑-1-
基)甲基]苄腈与4-[(4-氨基-5-乙基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苄腈(中间体61C和62C)
的混合物与200 mg(0.85 mmol)2-氨甲酰基-7-氟喹啉-4-甲酸(中间体37A)反应,首先通过
Biotage色谱系统(25g snap KP-Sil柱,乙酸乙酯/0-30%甲醇)纯化、最后通过制备HPLC(方法8)纯化/分离之后,得到39 mg(9.0%)N4-[1-(4-氰苄基)-3-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-
基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺和11 mg(2.9%)它的区域异构体N4-[1-(4-氰苄基)-5-乙基-
3-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺,作为所需要的标题化合物。
[1628] 作为实施例327的N4-[1-(4-氰苄基)-3-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺的NMR∶
1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.19(t, 3H), 2.17(s, 3H), 2.57(q, 2H), 
5.41(s, 2H), 7.30-7.35(m, 2H), 7.76-7.82(m, 1H), 7.86(d, 2H), 7.93(dd, 1H), 
7.97(br. s., 1H), 8.28(s, 1H), 8.31-8.37(m, 1H), 8.40(br. s., 1H), 10.13(s, 
1H)。
[1629] 作为实施例328的N4-[1-(4-氰苄基)-5-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺的NMR∶
1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.04(t, 3H), 2.16(s, 3H), 2.64(q, 2H), 
5.41(s, 2H), 7.31-7.36(m, 2H), 7.77-7.83(m, 1H), 7.86(d, 2H), 7.91-7.95(m, 
1H), 7.96-7.98(m, 1H), 8.27(s, 1H), 8.31-8.37(m, 1H), 8.39-8.42(m, 1H), 10.13
(s, 1H)。
[1630] 实施例329(±)-N4-{1-[1-(4-氰基苯基)乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使133 mg(0.56 mmol)()-4-[1-(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-
基)乙基]苄腈(中间体63C)与100 mg(0.46 mmol)2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸(中间体4A)反
应,通过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到81 mg(40%)所需要的标题化合物。
[1631] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.79(d, 3H), 2.13(s, 3H), 2.18(s, 3H), 5.70(q, 1H), 7.40(d, 2H), 7.77-7.84(m, 3H), 7.88(d, 1H), 7.90-7.95(m, 
1H), 8.20(d, 1H), 8.24(dd, 1H), 8.26(s, 1H), 8.37(d, 1H), 10.04(s, 1H)。
[1632] 实施例330(±)-6-氯-N4-{1-[1-(4-氰基苯基)乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-2,
4-二甲酰胺

类似于实施例118),使107 mg(0.45 mmol)(±)-4-[1-(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-
1-基)乙基]苄腈(中间体63C)与100 mg(0.37 mmol)2-氨甲酰基-6-氯-7-氟喹啉-4-甲酸
(中间体32A)反应,通过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到66 mg(35%)所需要的标题化合物。
[1633] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.79(d, 3H), 2.16(s, 3H), 2.12(s, 3H), 5.69(q, 1H), 7.40(d, 2H), 7.80-7.88(m, 2H), 7.92-8.01(m, 1H), 8.10(d, 
1H), 8.34-8.40(m, 2H), 8.50(d, 1H), 10.18(s, 1H)。
[1634] 实施例331(±)-N4-{1-[1-(4-氰基苯基)乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-8-氟喹啉-2,4-二
甲酰胺

类似于实施例118),使123 mg(0.51 mmol)(±)-4-[1-(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-
1-基)乙基]苄腈(中间体63C)与100 mg(0.43 mmol)2-氨甲酰基-8-氟喹啉-4-甲酸(中间体
47A)反应,通过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到80 mg(38%)所需要的标题化合物。
[1635] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.79(d, 3H), 2.13(s, 3H), 2.17(s, 3H), 5.70(q, 1H), 7.40(d, 2H), 7.74-7.86(m, 4H), 7.96(s, 1H), 8.02-8.07(m, 
1H), 8.22(s, 1H), 8.33(s, 1H), 10.09(s, 1H)。
[1636] 实施例332(±)-N4-{1-[1-(4-氰基苯基)乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-8-氟喹啉-2,4-二
甲酰胺

类似于实施例118),使90 mg(0.36 mmol)(±)-4-[1-(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-
1-基)乙基]苄腈(中间体63C)与100 mg(0.31 mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间
体1A)反应,通过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到119 mg(68%)所需要的标题化合物。
[1637] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.79(d, 3H), 2.13(s, 3H), 2.18(s, 3H), 5.70(q, 1H), 7.39(d, 2H), 7.80-7.85(m, 2H), 8.11-8.16(m, 1H), 8.20-8.24
(m, 1H), 8.27(s, 1H), 8.49(d, 1H), 10.14(s, 1H)。
[1638] 实施例333(±)-N4-{1-[1-(4-氰基苯基)乙基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,
4-二甲酰胺

类似于实施例118),使163 mg(0.56 mmol)()-4-{1-[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-
1H-吡唑-1-基]乙基}苄腈(中间体64C)与100 mg(0.46 mmol)2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸
(中间体4A)反应,通过Biotage色谱系统(10g snap KP-Sil柱,己烷/10-70%乙酸乙酯)纯化之后,得到93 mg(39%)所需要的标题化合物。
[1639] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.85(d, 3H), 2.22(s, 3H), 5.96(q, 1H), 7.43(d, 2H), 7.81(ddd, 1H), 7.85-7.91(m, 3H), 7.91-7.96(m, 1H), 8.16-
8.22(m, 2H), 8.25(s, 1H), 8.36-8.40(m, 1H), 10.37(s, 1H)。
[1640] 实施例334(±)-7-氟-N4-[5-甲基-1-(1-苯基乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二
甲酰胺

类似于实施例118),使560 mg(2.08 mmol)(±)-5-甲基-1-(1-苯基乙基)-3-(三氟甲
基)-1H-吡唑-4-胺(中间体65C)与406 mg(1.73 mmol)2-氨甲酰基-7-氟喹啉-4-甲酸(中间
体37A)反应,通过Biotage色谱系统(25g snap KP-Sil柱,己烷/0-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-100%甲醇)纯化之后,得到816 mg(97%)所需要的标题化合物,随后通过HPLC(方法
5d)纯化816 mg中的200mg,得到86 mg(9.9%)所需要的标题化合物。
[1641] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.85(d, 3H), 2.22(s, 3H), 5.84(q, 1H), 7.24-7.43(m, 5H), 7.76-7.85(m, 1H), 7.93(dd, 1H), 7.97(br. s., 1H), 
8.24-8.33(m, 2H), 8.40(br. s., 1H), 10.42(s, 1H)。
[1642] 实施例335和实施例336(R或S)-7-氟-N4-[5-甲基-1-(1-苯基乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-
二甲酰胺和(S或R)-7-氟-N4-[5-甲基-1-(1-苯基乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹
啉-2,4-二甲酰胺
或  和

通过手性HPLC(方法8),分离实施例334的816 mg标题化合物的外消旋混合物,得到128 
mg实施例335(Rt:7.5-10 min)和45 mg(Rt:11.5-15.5 min)实施例336以及279 mg两个对
映异构体的混合物。
[1643] 实施例3376-氰基-N4-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰


将150 mg(0.27 mmol)N4-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-
氟喹啉-2,4-二甲酰胺(实施例250)、34.8 mg(0.30 mmol)氰化锌与31.1 mg(0.027 mmol)
Pd(PPh3)4在6.1 mL DMF中加热至150℃,保持2小时。然后,加入相同数量的氰化锌和Pd
(PPh3)4,并将该混合物在150℃加热2小时、在60℃加热14小时、在150℃加热7小时。冷却至室温后,将该反应混合物用乙酸乙酯稀释。用碳酸氢钠和盐水洗涤有机相,用硫酸钠干燥,过滤,蒸干。通过制备HPLC(方法5d)纯化粗品,得到50 mg(35%)所需要的标题化合物。
[1644] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.28(s, 3H), 5.60(s, 2H), 7.39(d, 2H), 7.89(d, 2H), 8.04(br. s., 1H), 8.24(dd, 1H), 8.35(d, 1H), 8.44(s, 1H), 
8.49(s, 1H), 8.69-8.72(m, 1H), 10.57(br. s., 1H)。
[1645] 实施例3384
8-氯-N-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使134 mg(0.48 mmol)4-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}苄腈(中间体26C)与100 mg(0.40 mmol)2-氨甲酰基-8-氯喹啉-4-甲酸(中
间体43A)反应,通过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到29 mg(14%)所需要的标题化合物。
[1646] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.27(s, 3H), 5.60(s, 2H), 7.38(d, 2H), 7.77-7.82(m, 1H), 7.87-7.91(m, 2H), 8.05-8.18(m, 4H), 8.34(s, 1H), 10.48
(s, 1H)。
[1647] 实施例339N4-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-甲氧基喹啉-2,4-二甲
酰胺

类似于实施例118),使205 mg(0.73 mmol)4-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}苄腈(中间体26C)与150 mg(0.61 mmol)2-氨甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-甲酸
(中间体42A)反应,通过Biotage色谱系统(10g snap KP-Sil柱,己烷/40-100%乙酸乙酯)纯化、然后两次通过制备HPLC(方法5d)纯化之后,得到36 mg(10%)所需要的标题化合物。
[1648] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.25(s, 3H), 3.97(s, 3H), 5.60(s, 2H), 7.38(d, 2H), 7.47(dd, 1H), 7.55(d, 1H), 7.84-7.91(m, 3H), 8.08-8.12(m, 
2H), 8.30-8.34(m, 1H), 10.37(s, 1H)。
[1649] 实施例3402-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-N-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-
基]-7-氟喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例118),使97 mg(0.35 mmol)4-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}苄腈(中间体26C)与105 mg(0.29 mmol)2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-7-氟喹
啉-4-甲酸(中间体52A)反应,得到固体,过滤,并用THF洗涤。将固体干燥之后,我们获得38 mg(24%)所需要的标题化合物。
[1650] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.25(s, 3H), 2.34(quin, 2H), 4.16(t, 2H), 4.74(t, 2H), 5.60(s, 2H), 7.38(d, 2H), 7.77(td, 1H), 7.89(d, 2H), 7.95
(dd, 1H), 8.12(s, 1H), 8.25(dd, 1H), 10.44(s, 1H)。
[1651] 实施例341N4-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟-N2-(3-羟丙基)喹
啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使139 mg(0.50 mmol)4-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}苄腈(中间体26C)与192 mg(0.50 mmol)包括7-氟-2-[(3-羟丙基)氨基甲酰
基]喹啉-4-甲酸(中间体53A)的原料反应,随后两次通过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到
10 mg(4.2%)所需要的标题化合物。
[1652] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.76(quin, 2H), 2.28(s, 3H), 3.42-3.56(m, 4H), 4.57(t, 1H), 5.62(s, 2H), 7.40(d, 2H), 7.80(td, 1H), 7.86-7.96
(m, 3H), 8.26-8.36(m, 2H), 9.08(t, 1H), 10.49(s, 1H)。
[1653] 实施例342N4-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟-N2-[2-(吗啉-4-基)
乙基]喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使121 mg(0.43 mmol)4-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}苄腈(中间体26C)与121 mg(0.43 mmol)包括7-氟-2-{[2-(吗啉-4-基)乙
基]氨基甲酰基}喹啉-4-甲酸(中间体54A)的原料反应,通过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到43 mg(18%)所需要的标题化合物。
[1654] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.28(s, 3H), 2.42-2.48(m, 4H), 2.55(t, 2H), 3.52(q, 2H), 3.58-3.63(m, 4H), 5.62(s, 2H), 7.40(d, 2H), 7.78-7.86
(m, 1H), 7.87-7.99(m, 3H), 8.26-8.34(m, 2H), 9.00(t, 1H), 10.50(s, 1H)。
[1655] 实施例343N4-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟-6-甲基喹啉-2,4-二
甲酰胺

类似于实施例118),使135 mg(0.48 mmol)4-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}苄腈(中间体26C)与100 mg(0.40 mmol)2-氨甲酰基-7-氟-6-甲基喹啉-4-
甲酸(中间体50A)反应,通过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到83 mg(39%)所需要的标题化
合物。
[1656] 1H-NMR(500 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.26(s, 3H), 2.47(s, 3H), 5.60(s, 2H), 7.39(d, 2H), 7.86-7.93(m, 4H), 8.10(d, 1H), 8.23(s, 1H), 8.34(d, 1H), 
10.44(s, 1H)。
[1657] 实施例344N4-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[(2-甲氧基乙基)氨基]
喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使82 mg(0.29 mmol)4-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}苄腈(中间体26C)与71 mg(0.24 mmol)2-氨甲酰基-6-[(2-甲氧基乙基)氨
基]喹啉-4-甲酸(中间体55A)反应,通过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到33 mg(23%)所需
要的标题化合物。
[1658] 1H-NMR(500 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.25(s, 3H), 3.23-3.28(m, 5H), 3.53(t, 2H), 5.59(s, 2H), 6.76(t, 1H), 6.92(d, 1H), 7.37-7.41(m, 3H), 7.61(d, 
1H), 7.85(d, 1H), 7.88(d, 2H), 8.03(s, 1H), 8.09(d, 1H), 10.19(s, 1H)。
[1659] 实施例3454
N-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-(哌啶-1-基)喹啉-2,4-
二甲酰胺

类似于实施例118),使27 mg(0.096 mmol)4-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}苄腈(中间体26C)与24 mg(0.080 mmol)2-氨甲酰基-6-(哌啶-1-基)喹啉-
4-甲酸(中间体56A)反应,通过制备HPLC(方法5d)纯化之后,得到11 mg(23%)所需要的标题化合物。
[1660] 1H-NMR(500 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.59-1.69(m, 6H), 2.27(s, 3H), 3.35-3.43(m, 4H), 5.61(s, 2H), 7.32(d, 1H), 7.41(d, 2H), 7.72(d, 1H), 7.79(dd, 
1H), 7.90(d, 2H), 7.98(d, 1H), 8.10(s, 1H), 8.16-8.24(m, 1H), 10.29(s, 1H)。
[1661] 实施例3466-氯-N4-{1-[3-(4-氰基苯基)丙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-2,4-二
甲酰胺

类似于实施例118),使114 mg(0.45 mmol)4-[3-(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)
丙基]苄腈(中间体66C)与100 mg(0.37 mmol)2-氨甲酰基-6-氯-7-氟喹啉-4-甲酸(中间体
32A)反应,通过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到26 mg(13%)所需要的标题化合物。
[1662] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.07(quin, 2H), 2.12(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.72(t, 2H), 4.00(t, 2H), 7.47(d, 2H), 7.75-7.80(m, 2H), 8.01(s, 1H), 
8.14(d, 1H), 8.38(s, 1H), 8.41(d, 1H), 8.51(d, 1H), 10.18(s, 1H)。
[1663] 实施例347N4-{1-[3-(4-氰基苯基)丙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使141 mg(0.56 mmol)4-[3-(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)
丙基]苄腈(中间体66C)与100 mg(0.46 mmol)2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸(中间体4A)反应,
通过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到74 mg(34%)所需要的标题化合物。
[1664] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.07(quin, 2H), 2.13(s, 3H), 2.20(s, 3H), 2.73(t, 2H), 4.00(t, 2H), 7.47(d, 2H), 7.75-7.80(m, 2H), 7.80-7.85(m, 
1H), 7.91(d, 1H), 7.93-7.98(m, 1H), 8.22(d, 1H), 8.26(dd, 1H), 8.28(s, 1H), 
8.41(d, 1H), 10.04(s, 1H)。
[1665] 实施例3486-溴-N-{1-[3-(4-氰基苯基)丙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-
4-甲酰胺

类似于实施例118),使95 mg(0.38 mmol)4-[3-(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)
丙基]苄腈(中间体66C)与100 mg(0.31 mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体1A)
反应,通过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到66 mg(37%)所需要的标题化合物。
[1666] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.07(quin, 2H), 2.14(s, 3H), 2.20(s, 3H), 2.72(t, 2H), 4.00(t, 2H), 7.47(d, 2H), 7.75-7.81(m, 2H), 8.16(dd, 1H), 
8.24(d, 1H), 8.29(s, 1H), 8.50(d, 1H), 10.14(s, 1H)。
[1667] 实施例349N-{1-[3-(4-氰基苯基)丙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例118),使150 mg(0.59 mmol)4-[3-(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)
丙基]苄腈(中间体66C)与100 mg(0.49 mmol)2-甲氧基喹啉-4-甲酸反应,通过制备HPLC
(方法4)纯化之后,得到43 mg(19%)所需要的标题化合物。
[1668] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.06(quin, 2H), 2.11(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.72(t, 2H), 3.98(t, 2H), 4.05(s, 3H), 7.22(s, 1H), 7.47(d, 2H), 7.50-
7.56(m, 1H), 7.68-7.81(m, 3H), 7.87(d, 1H), 8.06(d, 1H), 9.86(s, 1H)。
[1669] 实施例3506-溴-N4-{1-[(5-氰基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲
酰胺

类似于实施例118),使69 mg(0.31 mmol)6-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]烟腈(中间体67C)与75 mg(0.25 mmol)6-溴-2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸(中间体2A)反
应,通过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到18 mg(13%)所需要的标题化合物。
[1670] 1H-NMR(500 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.12(s, 3H), 2.21(s, 3H), 5.46(s, 2H), 7.23(d, 1H), 7.94(s, 1H), 8.08(dd, 1H), 8.14(d, 1H), 8.32(dd, 1H), 8.37
(s, 1H), 8.41(d, 1H), 8.48(d, 1H), 9.00(dd, 1H), 10.20(s, 1H)。
[1671] 实施例3516-氯-N4-{1-[(5-氰基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-2,4-
二甲酰胺

类似于实施例118),使108 mg(0.48 mmol)6-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]烟腈(中间体67C)与106 mg(0.40 mmol)2-氨甲酰基-6-氯-7-氟喹啉-4-甲酸(中间体
32A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到15 mg(7.7%)所需要的标题化合物。
[1672] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.13(s, 3H), 2.22(s, 3H), 5.47(s, 2H), 7.24(d, 1H), 8.01(s, 1H), 8.14(d, 1H), 8.34(dd, 1H), 8.38-8.46(m, 2H), 
8.53(d, 1H), 9.01(dd, 1H), 10.26(s, 1H)。
[1673] 实施例352N4-{1-[(5-氰基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-5-氟喹啉-2,4-二甲
酰胺

类似于实施例118),使87 mg(0.38 mmol)6-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]烟腈(中间体67C)与75 mg(0.32 mmol)2-氨甲酰基-5-氟喹啉-4-甲酸(中间体39A)反
应,通过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到58 mg(36%)所需要的标题化合物。
[1674] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.12(s, 3H), 2.21(s, 3H), 5.45(s, 2H), 7.22(d, 1H), 7.73-7.81(m, 1H), 7.89-7.97(m, 2H), 8.28(s, 1H), 8.30-8.39
(m, 3H), 8.99(dd, 1H), 10.14(s, 1H)。
[1675] 实施例3536-溴-N-{1-[(5-氰基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹
啉-4-甲酰胺

类似于实施例118),使108 mg(0.48 mmol)6-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]烟腈(中间体67C)与127 mg(0.40 mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中间体1A)反
应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到76 mg(34%)所需要的标题化合物。
[1676] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.15(s, 3H), 2.24(s, 3H), 5.48(s, 2H), 7.24(d, 1H), 8.16(dd, 1H), 8.24(d, 1H), 8.30-8.39(m, 2H), 8.52(d, 1H), 
9.01(d, 1H), 10.23(s, 1H)。
[1677] 实施例3544
N-{1-[(5-氰基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-6,7-二氟喹啉-2,4-
二甲酰胺

类似于实施例118),使108 mg(0.48 mmol)6-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]烟腈(中间体67C)与100 mg(0.40 mmol)2-氨甲酰基-6,7-二氟喹啉-4-甲酸(中间体3A)
反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到58 mg(30%)所需要的标题化合物。
[1678] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.13(s, 3H), 2.22(s, 3H), 5.47(s, 2H), 7.24(d, 1H), 7.99(s, 1H), 8.18(dd, 1H), 8.26(dd, 1H), 8.34(dd, 1H), 8.39
(br. d, 1H), 8.41(s, 1H), 9.01(dd, 1H), 10.24(s, 1H)。
[1679] 实施例355N4-{1-[(5-氰基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使108 mg(0.48 mmol)6-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]烟腈(中间体67C)与86 mg(0.40 mmol)2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸(中间体4A)反应,通
过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到46 mg(26%)所需要的标题化合物。
[1680] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.15(s, 3H), 2.24(s, 3H), 5.47(s, 2H), 7.24(d, 1H), 7.83(ddd, 1H), 7.88-8.01(m, 2H), 8.22(d, 1H), 8.27(d, 1H), 
8.30(s, 1H), 8.34(dd, 1H), 8.41(br. d, 1H), 9.02(dd, 1H), 10.12(s, 1H)。
[1681] 实施例356N4-{1-[(5-氰基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-2,4-二甲
酰胺

类似于实施例118),使87 mg(0.38 mmol)6-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]烟腈(中间体67C)与75 mg(0.32 mmol)2-氨甲酰基-7-氟喹啉-4-甲酸(中间体37A)反
应,通过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到51 mg(33%)所需要的标题化合物。
[1682] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.12(s, 3H), 2.21(s, 3H), 5.45(s, 2H), 7.22(d, 1H), 7.77(ddd, 1H), 7.88-7.97(m, 2H), 8.28(s, 1H), 8.30-8.39(m, 
3H), 8.99(dd, 1H), 10.14(s, 1H)。
[1683] 实施例357N-{1-[(5-氰基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-甲氧基喹啉-4-甲酰


类似于实施例118),使108 mg(0.48 mmol)6-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]烟腈(中间体67C)与80 mg(0.40 mmol)2-甲氧基喹啉-4-甲酸反应,通过制备HPLC(方法
3)纯化之后,得到98 mg(54%)所需要的标题化合物。
[1684] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.13(s, 3H), 2.22(s, 3H), 4.05(s, 3H), 5.46(s, 2H), 7.22(d, 1H), 7.24(s, 1H), 7.53(ddd, 1H), 7.74(ddd, 1H), 
7.87(d, 1H), 8.07(dd, 1H), 8.33(dd, 1H), 9.01(dd, 1H), 9.95(s, 1H)。
[1685] 实施例3586-溴-N4-{1-[(5-氰基吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹啉-
2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使86 mg(0.31 mmol)6-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}烟腈(中间体68C)与75 mg(0.25 mmol)6-溴-2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸(中
间体2A)反应,通过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到37 mg(33%)所需要的标题化合物。
[1686] 1H-NMR(500 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.30(s, 3H), 5.71(s, 2H), 7.48(d, 1H), 7.95(d, 1H), 8.07-8.11(m, 1H), 8.15(d, 1H), 8.35(s, 1H), 8.38(dd, 1H), 
8.40-8.43(m, 2H), 9.00-9.02(m, 1H), 10.50(s, 1H)。
[1687] 实施例3596-氯-N4-{1-[(5-氰基吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-7-氟
喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使175 mg(0.56 mmol)6-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}烟腈(中间体68C)与125 mg(0.47 mmol)2-氨甲酰基-6-氯-7-氟喹啉-4-甲
酸(中间体32A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到53 mg(20%)所需要的标题化合
物。
[1688] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.31(s, 3H), 5.73(s, 2H), 7.50(d, 1H), 8.03(s, 1H), 8.16(d, 1H), 8.35-8.51(m, 5H), 9.01-9.07(m, 1H), 10.57(s, 
1H)。
[1689] 实施例3604
N-{1-[(5-氰基吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-
2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使108 mg(0.38 mmol)6-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}烟腈(中间体68C)与75 mg(0.32 mmol)2-氨甲酰基-7-氟喹啉-4-甲酸(中间
体37A)反应,通过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到52 mg(32%)所需要的标题化合物。
[1690] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.32(s, 3H), 5.73(s, 2H), 7.50(d, 1H), 7.79-7.85(m, 1H), 7.94(dd, 1H), 7.98(d, 1H), 8.27-8.34(m, 2H), 8.37-8.45
(m, 2H), 9.02(dd, 1H), 10.49(s, 1H)。
[1691] 实施例361N4-{1-[(5-氰基吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-
二甲酰胺

类似于实施例118),使195 mg(0.62 mmol,纯度大约90%)6-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟
甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}烟腈(中间体68C)与112 mg(0.52 mmol)2-氨基甲酰基喹啉-4-
甲酸(中间体4A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到61 mg(24%)所需要的标题化合物。
[1692] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.31(s, 3H), 5.71(s, 2H), 7.48(d, 1H), 7.82(ddd, 1H), 7.90(d, 1H), 7.94(ddd, 1H), 8.19-8.23(m, 2H), 8.27(s, 
1H), 8.34-8.41(m, 2H), 9.01(dd, 1H), 10.41(s, 1H)。
[1693] 实施例3626-溴-N-{1-[(5-氰基吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-2-(三
氟甲基)喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例118),使150 mg(0.62 mmol,纯度大约90%)6-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟
甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}烟腈(中间体68C)与128 mg(0.40 mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹
啉-4-甲酸(中间体1A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到120 mg(50%)所需要的标题化合物。
[1694] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.34(s, 3H), 5.73(s, 2H), 7.50(d, 1H), 8.17(dd, 1H), 8.25(d, 1H), 8.28(s, 1H), 8.40(dd, 1H), 8.44(d, 1H), 9.02
(dd, 1H), 10.55(s, 1H)。
[1695] 实施例363N4-{1-[(5-氰基吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-5-氟喹啉-
2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使108 mg(0.38 mmol)6-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}烟腈(中间体68C)与75 mg(0.32 mmol)2-氨甲酰基-5-氟喹啉-4-甲酸(中间
体39A)反应,通过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到63 mg(38%)所需要的标题化合物。
[1696] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.30(s, 3H), 5.71(s, 2H), 7.48(d, 1H), 7.80(ddd, 1H), 7.92(dd, 1H), 7.95(br. s., 1H), 8.25-8.32(m, 2H), 8.35-
8.41(m, 3H), 9.00(dd, 1H), 10.46(s, 1H)。
[1697] 实施例364N4-{1-[(5-氰基吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-6,7-二氟
喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使188 mg(0.58 mmol,纯度大约90%)6-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟
甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}烟腈(中间体68C)与121 mg(0.48 mmol)2-氨甲酰基-6,7-二氟
喹啉-4-甲酸(中间体3A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到65 mg(22%)所需要的
标题化合物。
[1698] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.31(s, 3H), 5.73(s, 2H), 7.50(d, 1H), 8.01(br. s., 1H), 8.13-8.23(m, 2H), 8.37-8.42(m, 3H), 9.01-9.04(m, 1H), 
10.55(s, 1H)。
[1699] 实施例365N-{1-[(5-氰基吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-2-甲氧基喹
啉-4-甲酰胺

类似于实施例118),使200 mg(0.64 mmol,纯度大约90%)6-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟
甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}烟腈(中间体68C)与108 mg(0.53 mmol)2-甲氧基喹啉-4-甲酸
反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到118 mg(46%)所需要的标题化合物。
[1700] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.30(s, 3H), 4.05(s, 3H), 5.72(s, 2H), 7.19(s, 1H), 7.49(dd, 1H), 7.53(ddd, 1H), 7.75(ddd, 1H), 7.88(d, 1H), 
8.02(dd, 1H), 8.39(dd, 1H), 9.02(dd, 1H), 10.28(s, 1H)。
[1701] 实施例366N4-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-甲基喹啉-2,4-二甲酰


类似于实施例118),使121 mg(0.43 mmol)4-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}苄腈(中间体26C)与100 mg(0.43 mmol)2-氨甲酰基-6-甲基喹啉-4-甲酸
(中间体41A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到18 mg(8.3%)所需要的标题化合
物。
[1702] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.26(s, 3H), 2.54(s, 3H), 5.60(s, 2H), 7.39(d, 2H), 7.78(dd, 1H), 7.85-7.92(m, 3H), 7.95(s, 1H), 8.10(d, 1H), 
8.22(s, 1H), 8.35(d, 1H), 10.39(s, 1H)。
[1703] 实施例3674-{[4-{[(2-氨甲酰基-7-氟喹啉-4-基)羰基]氨基}-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-
1-基]甲基}苯甲酸甲酯

类似于实施例118),使2.62 g(8.36 mmol)4-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}苯甲酸甲酯(中间体69C)与1.63 g(6.97 mmol)2-氨甲酰基-7-氟喹啉-4-甲
酸(中间体37A)反应,得到粗品,在室温下,将粗品在乙酸乙酯和甲醇(9>1)的混合物中搅拌
1小时。过滤后,我们获得固体,将其干燥,得到1.82(47%)所需要的标题化合物。
[1704] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.26(s, 3H), 3.84(s, 3H), 5.58(s, 2H), 7.36(d, 2H), 7.79(ddd, 1H), 7.92(dd, 1H), 7.96-8.03(m, 3H), 8.23-8.34(m, 
2H), 8.40(br. s., 1H), 10.47(s, 1H)。
[1705] 实施例3684-{[4-{[(2-氨甲酰基-7-氟喹啉-4-基)羰基]氨基}-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-
1-基]甲基}苯甲酸

向1.00 g(1.89 mmol)4-{[4-{[(2-氨甲酰基-7-氟喹啉-4-基)羰基]氨基}-5-甲基-3-
(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸甲酯(实施例367)在13.1 mL甲醇和10 mL THF中
的溶液中加入680 mg氢氧化钠的26.1 mL水溶液。将该混合物在25℃下搅拌2小时,而后真
空浓缩。用水稀释残余物,并加入10%硫酸水溶液,直至pH5为止。过滤分离所形成的固体,真空干燥,得到1.10 g(107%,含有水分)所需要的标题化合物。
[1706] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.26(s, 3H), 5.57(s, 2H), 7.33(d, 2H), 7.78(ddd, 1H), 7.89-7.99(m, 4H), 8.24-8.31(m, 2H), 8.37(d, 1H), 10.45(s, 
1H), 12.53(br. s., 1H)。
[1707] 实施例369N4-[1-(4-氨基甲酰基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-
二甲酰胺

类似于实施例118),使0.51 mL(0.25 mmol)的0.5M氨/二噁烷溶液与90 mg(0.17 
mmol)4-{[4-{[(2-氨甲酰基-7-氟喹啉-4-基)羰基]氨基}-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}苯甲酸(实施例368)反应,通过制备HPLC(方法5c)纯化之后,得到33 mg
(35%)所需要的标题化合物。
[1708] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.28(s, 3H), 5.55(s, 2H), 7.29(d, 2H), 7.39(br. s., 1H), 7.80(ddd, 1H), 7.89(d, 2H), 7.93(dd, 1H), 7.98(br. s., 
2H), 8.27(s, 1H), 8.30(dd, 1H), 8.41(s, 1H), 10.47(s, 1H)。
[1709] 实施例3707-氟-N4-{5-甲基-1-[4-(甲基氨基甲酰基)苄基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹
啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使0.21 mL(0.42 mmol)的2M甲胺/THF溶液与180 mg(0.35 mmol)
4-{[4-{[(2-氨甲酰基-7-氟喹啉-4-基)羰基]氨基}-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-
基]甲基}苯甲酸(实施例368)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到14 mg(7.4%)所需要的标题化合物。
[1710] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.28(s, 3H), 2.78(d, 3H), 5.55(s, 2H), 7.31(d, 2H), 7.77-7.86(m, 3H), 7.93(dd, 1H), 7.98(d, 1H), 8.27(s, 1H), 
8.30(dd, 1H), 8.39-8.46(m, 2H), 10.47(s, 1H)。
[1711] 实施例371N4-{1-[4-(二甲基氨基甲酰基)苄基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹
啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使0.21 mL(0.42 mmol)的2M二甲胺/THF溶液与180 mg(0.35 
mmol)4-{[4-{[(2-氨甲酰基-7-氟喹啉-4-基)羰基]氨基}-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}苯甲酸(实施例368)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到115 mg
(7.4%)所需要的标题化合物。
[1712] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.29(s, 3H), 2.94(d, 6H), 5.54(s, 2H), 7.28(d, 2H), 7.43-7.47(m, 2H), 7.80(ddd, 1H), 7.94(dd, 1H), 7.98(d, 1H), 
8.27(s, 1H), 8.30(dd, 1H), 8.41(d, 1H), 10.47(s, 1H)。
[1713] 实施例3724
N-{1-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苄基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-7-
氟喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使0.028 mL(0.42 mmol)氮杂环丁烷与180 mg(0.35 mmol)4-{[4-
{[(2-氨甲酰基-7-氟喹啉-4-基)羰基]氨基}-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}
苯甲酸(实施例368)反应,通过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到53 mg(26%)所需要的标题
化合物。
[1714] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=0.95(d, 2H), 2.21-2.31(m, 5H), 4.04(t, 2H), 4.30(t, 2H), 5.55(s, 2H), 7.30(d, 2H), 7.64-7.68(m, 2H), 7.81(ddd, 
1H), 7.94(dd, 1H), 7.98(d, 1H), 8.27(s, 1H), 8.30(dd, 1H), 8.41(d, 1H), 10.48
(s, 1H)。
[1715] 实施例3737-氟-N4-[1-{4-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]苄基}-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使31.5 mg(0.35 mmol)2-甲氧基乙胺与180 mg(0.35 mmol)4-
{[4-{[(2-氨甲酰基-7-氟喹啉-4-基)羰基]氨基}-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]
甲基}苯甲酸(实施例368)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到105 mg(51%)所需要
的标题化合物。
[1716] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.28(s, 3H), 3.26(s, 3H), 3.39-3.49(m, 4H), 5.55(s, 2H), 7.31(d, 2H), 7.80(ddd, 1H), 7.87(d, 2H), 7.93(dd, 1H), 
7.98(d, 1H), 8.27(s, 1H), 8.30(dd, 1H), 8.41(d, 1H), 8.52(t, 1H), 10.47(s, 
1H)。
[1717] 实施例374N4-[1-(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使36.9 mg(0.42 mmol)N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺与180 mg(0.35 
mmol)4-{[4-{[(2-氨甲酰基-7-氟喹啉-4-基)羰基]氨基}-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}苯甲酸(实施例368)反应,通过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到67 mg(32%)所需要的标题化合物。
[1718] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.17(s, 6H), 2.28(s, 3H), 2.39(t, 2H), 3.35(q, 2H), 5.55(s, 2H), 7.31(d, 2H), 7.77-7.87(m, 1H), 7.93(dd, 1H), 
7.98(d, 1H), 8.26-8.32(m, 2H), 8.35-8.43(m, 2H), 10.47(s, 1H)。
[1719] 实施例3757-氟-N4-[1-{4-[(2-羟乙基)氨基甲酰基]苄基}-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-
基]喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使25.6 mg(0.42 mmol)2-氨基乙醇与180 mg(0.35 mmol)4-{[4-
{[(2-氨甲酰基-7-氟喹啉-4-基)羰基]氨基}-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}
苯甲酸(实施例368)反应,随后两次通过制备HPLC(方法3和5c)纯化之后,得到22 mg(11%)
所需要的标题化合物。
[1720] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.26(s, 3H), 3.30(q, 2H), 3.48(t, 3H), 4.70(br. s., 1H), 5.53(s, 2H), 7.29(d, 2H), 7.75-7.99(m, 5H), 8.23-8.32
(m, 2H), 8.37-8.47(m, 2H), 10.46(s, 1H)。
[1721] 实施例376(±)-[{4-[(4-{[(2-氨基甲酰基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)
甲基]苯基}(甲基)氧化-λ6-硫亚基(sulfanylidene)]氨基甲酸乙酯

类似于实施例118),使500 mg(1.43 mmol)的(±)-[{4-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡
唑-1-基)甲基]苯基}(甲基)氧化-λ6-硫亚基(sulfanylidene)]氨基甲酸乙酯(中间体70C)
与257 mg(1.19 mmol)2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸(中间体4A)反应,通过Biotage色谱系统
(25g snap KP-Sil柱,己烷/0-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-10%甲醇)纯化之后,得到
390 mg(60%)所需要的标题化合物。将其中的40 mg通过制备HPLC(方法5c)进一步纯化,得
到36mg纯度更好的所需要的标题化合物。
[1722] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.09(t, 3H), 2.16(s, 3H), 2.23(s, 3H), 3.45(s, 3H), 3.85-3.98(m, 2H), 5.41(s, 2H), 7.46(d, 2H), 7.80-7.85(m, 
1H), 7.89-7.99(m, 4H), 8.22(d, 1H), 8.27(d, 1H), 8.29(s, 1H), 8.40(d, 1H), 
10.11(s, 1H)。
[1723] 实施例3774
(±)-N-{3,5-二甲基-1-[4-(S-甲基磺酰亚胺酰基)苄基]-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-
二甲酰胺

向225 mg(0.41 mmol)(±)-[{4-[(4-{[(2-氨基甲酰基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3,5-
二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}(甲基)氧化-λ6-硫亚基(sulfanylidene)]氨基甲酸乙
酯(实施例376)的4.2 mL乙醇溶液中加入551µL的21%乙醇钠/乙醇溶液。将该反应混合物在
60℃下搅拌一个小时,冷却至室温后,加入50 ml水。将该混合物用乙酸乙酯提取两次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸干。将粗品通过
Biotage色谱系统纯化(25g snap KP-Sil柱,己烷/0-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-90%
甲醇),得到110 mg(53%)所需要的标题化合物。
[1724] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.15(s, 3H), 2.20(s, 3H), 3.04(d, 3H), 4.17(s, 1H), 5.36(s, 2H), 7.38(d, 2H), 7.77-7.83(m, 1H), 7.87-7.96(m, 
4H), 8.20(d, 1H), 8.24(d, 1H), 8.27(s, 1H), 8.37(d, 1H), 10.09(s, 1H)。
[1725] 实施例378和实施例3794
(S或R)-7-氟-N -[5-甲基-1-(1-苯基乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-
二甲酰胺和(R或S)-7-氟-N4-[5-甲基-1-(1-苯基乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹
啉-2,4-二甲酰胺
或 和

通过手性HPLC(方法10),分离实施例377的110 mg标题化合物的外消旋混合物,得到23 
mg实施例378(Rt:7.8-8.9 min)和25 mg(Rt:9.0-10.1 min)实施例379。
[1726] 实施例3802-溴-N-[1-(4-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例118),使898 mg(3.97 mmol)4-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]苄腈(中间体8C)与1.00 g(3.97 mmol)2-溴喹啉-4-甲酸反应,随后三次通过Biotage色
谱系统(25g snap KP-Sil柱,己烷/0-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-100%甲醇)纯化之
后,得到1.69 g(93%)所需要的标题化合物。
[1727] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.14(s, 3H), 2.16(s, 3H), 5.37(s, 2H), 7.30(d, 2H), 7.76(ddd, 1H), 7.81-7.93(m, 3H), 7.95(s, 1H), 8.06(d, 1H), 
8.15(d, 1H), 10.06(s, 1H)。
[1728] 实施例381N-[1-(4-氰苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(甲基硫烷基)喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例118),使124 mg(0.557 mmol)4-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)
甲基]苄腈(中间体8C)与100 mg(0.46 mmol)2-(甲基硫烷基)喹啉-4-甲酸(按照
US6699879, 2004制备;17-18页)反应,得到固体。过滤后,用THF洗涤固体,然后干燥,得到
103 mg(49%)所需要的标题化合物白色固体。
[1729] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.15(s, 3H), 2.17(s, 3H), 2.70(s, 3H), 5.38(s, 2H), 7.32(d, 2H), 7.55-7.63(m, 2H), 7.75-7.80(m, 1H), 7.85(d, 
2H), 7.96(d, 1H), 8.08(d, 1H), 9.96(s, 1H)。
[1730] 实施例382N-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(甲基硫烷基)喹啉-4-甲
酰胺

类似于实施例118),使1.41 g(5.02 mmol)4-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}苄腈(中间体26C)与1.00 g(4.56 mmol)2-(甲基硫烷基)喹啉-4-甲酸(按照
US6699879,2004制备;17-18页)反应,随后两次通过Biotage色谱系统(50g,然后25g snap KP-Sil柱,己烷/0-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-80%甲醇)纯化之后,得到1.25 g(54%)所需要的标题化合物。
[1731] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.26(s, 3H), 2.69(s, 3H), 5.59(s, 2H), 7.37(d, 2H), 7.54(s, 1H), 7.57(ddd, 1H), 7.77(ddd, 1H), 7.88(d, 2H), 
7.96(d, 1H), 8.01(d, 1H), 10.28(s, 1H)。
[1732] 实施例383和实施例384(±)-N-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(甲基亚磺酰基)喹
啉-4-甲酰胺和N-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(甲磺酰基)喹
啉-4-甲酰胺

在室温下,向150 mg(0.31 mmol)N-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-
4-基]-2-(甲基硫烷基)喹啉-4-甲酰胺(实施例382)的5.0 mL二氯甲烷搅拌溶液中分批加
入108 mg(0.62 mmol)间氯过苯甲酸(MCPBA)。然后,在此温度下,将该混合物再搅拌两个小时。用30 mL水稀释该混合物并且分离有机相之后,用二氯甲烷提取水相三次。然后,将合并的有机相用50 mL饱和NaHSO3水溶液洗涤三次,用硫酸钠干燥,过滤,并蒸干。通过制备HPLC(方法5c)纯化该原料,得到32 mg(19%)(±)-N-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-
吡唑-4-基]-2-(甲基亚磺酰基)喹啉-4-甲酰胺和41 mg(24%)N-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-
(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(甲磺酰基)喹啉-4-甲酰胺所需要的标题化合物。
[1733] 作为实施例383的(±)-N-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(甲基亚磺酰基)喹啉-4-甲酰胺的NMR∶
1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.30(s, 3H), 3.49(s, 3H), 5.62(s, 2H), 
7.40(d, 2H), 7.88-7.92(m, 2H), 7.93-7.97(m, 1H), 8.06(ddd, 1H), 8.20-8.27(m, 
2H), 8.31(d, 1H), 10.57(s, 1H)。
[1734] 作为实施例384的N-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(甲磺酰基)喹啉-4-甲酰胺的NMR∶
1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.29(s, 3H), 2.96(s, 3H), 5.63(s, 2H), 
7.40(d, 2H), 7.85(ddd, 1H), 7.89-7.93(m, 2H), 7.98(ddd, 1H), 8.17(s, 1H), 
8.19(d, 1H), 8.23(d, 1H), 10.52(s, 1H)。
[1735] 实施例385(±)-N-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(N-氰基-S-甲基亚
胺代亚硫酰基)喹啉-4-甲酰胺

在0℃,向1.00 g(2.08 mmol)N-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-
基]-2-(甲基硫烷基)喹啉-4-甲酰胺(实施例382)和175 mg(4.15 mmol)氰胺的40 mL二氯
甲烷搅拌溶液中加入736 mg(2.29 mmol)双乙酸碘代苯。然后,在此温度下,将该混合物再搅拌三小时。蒸发溶剂之后,通过Biotage色谱系统(10g snap KP-Sil柱,己烷/0-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-80%甲醇)纯化残余物,得到1.06 g(95%)所需要的标题化合物。
[1736] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.29(s, 3H), 3.34(s, 3H), 5.61(s, 2H), 7.38(d, 2H), 7.87-7.94(m, 3H), 8.03(ddd, 1H), 8.19-8.27(m, 3H), 10.55(s, 
1H)。
[1737] 实施例386(±)-N-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(N-氰基-S-甲基磺
酰亚胺酰基)喹啉-4-甲酰胺

向1.74 g(8.13 mmol)偏高碘酸钠搅拌溶液中加入92 mg(0.41 mmol)氯化钌(III)水
合物/15 mL二氯甲烷,而后在室温下,在5分钟期间内逐滴加入1.06 g(2.03 mmol)(±)-N-
[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(N-氰基-S-甲基亚胺代亚硫酰
基)喹啉-4-甲酰胺(实施例385)/8 mL二氯甲烷。然后,在此温度下,将该混合物搅拌三小
时。过滤固体后,用50 mL二氯甲烷和30 mL水稀释液相。提取并分离有机相之后,用二氯甲烷再次提取水相。然后,用盐水洗涤合并的有机相,用硫酸钠干燥,过滤,并蒸干。将获得的残余物通过Biotage色谱系统(25g snap KP-Sil柱,己烷/0-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/
0-100%甲醇)纯化,得到440 mg(37%)所需要的标题化合物。
[1738] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.32(s, 3H), 3.92(s, 3H), 5.63(s, 2H), 7.39(d, 2H), 7.89-7.93(m, 2H), 8.03(ddd, 1H), 8.13(ddd, 1H), 8.28(d, 
1H), 8.35-8.40(m, 2H), 10.67(s, 1H)。
[1739] 实施例387(±)-N-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(S-甲基磺酰亚胺
酰基)喹啉-4-甲酰胺

在0℃,向440 mg(0.82 mmol)(±)-N-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-4-基]-2-(N-氰基-S-甲基磺酰亚胺酰基)喹啉-4-甲酰胺(实施例386)的47 mL二氯甲烷
搅拌溶液中加入347 µl(2.46 mmol)三氟乙酸酐。在室温下搅拌2小时之后,将该混合物蒸
干。将残余物吸收在7.45 mL甲醇中,向该混合物中加入566 mg(4.09 mmol)碳酸钾,并在室温下继续搅拌2小时。然后,将该混合物用盐水稀释,并用乙酸乙酯提取两次。用硫酸钠干燥合并的有机相,过滤,蒸干。将获得的残余物通过Biotage色谱系统(10g snap KP-Sil柱,己烷/0-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-90%甲醇)纯化,得到125 mg(28%)所需要的标题化合物。
[1740] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.24(s, 3H), 3.33(s, 3H), 5.60(s, 2H), 6.68(d, 1H), 7.25(ddd, 1H), 7.36-7.42(m, 3H), 7.58(ddd, 1H), 7.70(d, 
1H), 7.88-7.92(m, 2H), 10.27(s, 1H), 12.04(s, 1H)。
[1741] 实施例388N4-(1-{4-[(二甲基氨基)甲基]苄基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-7-氟喹啉-2,4-二
甲酰胺

类似于实施例118),使79 mg(0.30 mmol)1-{4-[(二甲基氨基)甲基]苄基}-3,5-二甲
基-1H-吡唑-4-胺(中间体71C)与59 mg(0.25 mmol)2-氨甲酰基-7-氟喹啉-4-甲酸(中间体
37A)反应,通过制备HPLC(方法5c)纯化之后,得到26 mg(20%)所需要的标题化合物。
[1742] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.12(s, 6H), 2.15(s, 3H), 2.18(s, 3H), 3.35(s, 2H), 5.24(s, 2H), 7.15(d, 2H), 7.27(d, 2H), 7.78(ddd, 1H), 7.92
(dd, 1H), 7.96(d, 1H), 8.28(s, 1H), 8.36(dd, 1H), 8.39(d, 1H), 10.12(s, 1H)。
[1743] 实施例389N4-[1-(4-氰苄基)-3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使200 mg(0.71 mmol)4-{[4-氨基-3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}苄腈(中间体72C)与139 mg(0.56 mmol)2-氨甲酰基-7-氟喹啉-4-甲酸(中
间体37A)反应,通过制备HPLC纯化之后,得到136 mg(46%)所需要的标题化合物。
[1744] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.25(s, 3H), 5.60(s, 2H), 7.34-7.38(m, 2H), 7.81(td, 1H), 7.87-7.91(m, 2H), 7.94(dd, 1H), 7.99(d, 1H), 8.27(s, 
1H), 8.32(dd, 1H), 8.41(d, 1H), 10.64(s, 1H)。
[1745] 实施例3904
N-[1-(4-氰基-2,6-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰


类似于实施例118),使101 mg(0.38 mmol)4-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]-3,5-二氟代苄腈(中间体73C)与75 mg(0.32 mmol)2-氨甲酰基-7-氟喹啉-4-甲酸(中
间体37A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到57 mg(36%)所需要的标题化合物。
[1746] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.06(s, 3H), 2.32(s, 3H), 5.32(s, 2H), 7.78(td, 1H), 7.84-7.90(m, 2H), 7.92(dd, 1H), 7.96(d, 1H), 8.29(s, 1H), 
8.35(dd, 1H), 8.40(d, 1H), 10.12(s, 1H)。
[1747] 实施例391N4-[1-(4-氰基-2,6-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使109 mg(0.42 mmol)4-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]-3,5-二氟代苄腈(中间体73C)与75 mg(0.35 mmol)2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸(中间体
4A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到45 mg(27%)所需要的标题化合物。
[1748] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.07(s, 3H), 2.33(s, 3H), 5.32(s, 2H), 7.82(ddd, 1H), 7.85-7.90(m, 2H), 7.91(d, 1H), 7.95(ddd, 1H), 8.22(d, 
1H), 8.26(d, 1H), 8.29(s, 1H), 8.40(d, 1H), 10.07(s, 1H)。
[1749] 实施例3926-氯-N4-[1-(4-氰基-2,6-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二
甲酰胺

类似于实施例118),使88 mg(0.34 mmol)4-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]-3,5-二氟代苄腈(中间体73C)与75 mg(0.28 mmol)2-氨甲酰基-6-氯-7-氟喹啉-4-甲
酸(中间体32A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到17 mg(27%)所需要的标题化合
物。
[1750] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.05(s, 3H), 2.31(s, 3H), 5.32(s, 2H), 7.84-7.91(m, 2H), 8.01(d, 1H), 8.14(d, 1H), 8.39(s, 1H), 8.41(d, 1H), 
8.52(d, 1H), 10.21(s, 1H)。
[1751] 实施例393N4-[1-(4-氰基-2,6-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-5-氟喹啉-2,4-二甲酰


类似于实施例118),使101 mg(0.38 mmol)4-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]-3,5-二氟代苄腈(中间体73C)与75 mg(0.32 mmol)2-氨甲酰基-5-氟喹啉-4-甲酸(中
间体39A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到55 mg(35%)所需要的标题化合物。
[1752] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.06(s, 3H), 2.32(s, 3H), 5.31(s, 2H), 7.78(td, 1H), 7.84-7.90(m, 2H), 7.92(dd, 1H), 7.97(d, 1H), 8.29(s, 1H), 
8.35(dd, 1H), 8.40(d, 1H), 10.12(s, 1H)。
[1753] 实施例3946-溴-N4-[1-(4-氰基-2,6-二氟苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰


类似于实施例118),使80 mg(0.31 mmol)4-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]-3,5-二氟代苄腈(中间体73C)与75 mg(0.25 mmol)6-溴-2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸
(中间体2A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到19 mg(14%)所需要的标题化合物。
[1754] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.05(s, 3H), 2.32(s, 3H), 5.32(s, 2H), 7.83-7.91(m, 2H), 7.96(d, 1H), 8.09(dd, 1H), 8.15(d, 1H), 8.37(s, 1H), 
8.43(d, 1H), 8.48(d, 1H), 10.17(s, 1H)。
[1755] 实施例3954
N-[1-(4-氰基-2,6-二氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,
4-二甲酰胺

类似于实施例118),使122 mg(0.38 mmol)4-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}-3,5-二氟代苄腈(中间体74C)与75 mg(0.32 mmol)2-氨甲酰基-7-氟喹啉-
4-甲酸(中间体37A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到52 mg(30%)所需要的标题
化合物。
[1756] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.40(s, 3H), 5.57(s, 2H), 7.81(ddd, 1H), 7.89-7.96(m, 3H), 7.98(d, 1H), 8.26-8.32(m, 2H), 8.41(d, 1H), 10.47(s, 
1H)。
[1757] 实施例396N4-[1-(4-氰基-2,6-二氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二
甲酰胺

类似于实施例118),使132 mg(0.42 mmol)4-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}-3,5-二氟代苄腈(中间体74C)与75 mg(0.35 mmol)2-氨基甲酰基喹啉-4-
甲酸(中间体4A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到46 mg(25%)所需要的标题化合物。
[1758] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.40(s, 3H), 5.57(s, 2H), 7.83(ddd, 1H), 7.89-8.00(m, 4H), 8.17-8.30(m, 3H), 8.42(d, 1H), 10.41(s, 1H)。
[1759] 实施例397N4-[1-(4-氰基-2,6-二氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-氟喹啉-2,
4-二甲酰胺

类似于实施例118),使122 mg(0.38 mmol)4-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}-3,5-二氟代苄腈(中间体74C)与75 mg(0.32 mmol)2-氨甲酰基-5-氟喹啉-
4-甲酸(中间体39A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到39 mg(22%)所需要的标题
化合物。
[1760] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.40(s, 3H), 5.57(s, 2H), 7.81(ddd, 1H), 7.89-7.96(m, 3H), 7.98(d, 1H), 8.26-8.32(m, 2H), 8.41(d, 1H), 10.47(s, 
1H)。
[1761] 实施例3986-氯-N4-[1-(4-氰基-2,6-二氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹
啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使106 mg(0.34 mmol)4-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}-3,5-二氟代苄腈(中间体74C)与75 mg(0.28 mmol)2-氨甲酰基-6-氯-7-氟
喹啉-4-甲酸(中间体32A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到55 mg(33%)所需要的标题化合物。
[1762] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.39(s, 3H), 5.57(s, 2H), 7.89-7.96(m, 2H), 8.02(d, 1H), 8.15(d, 1H), 8.37(s, 1H), 8.40-8.46(m, 2H), 10.55(s, 
1H)。
[1763] 实施例3996-溴-N4-[1-(4-氰基-2,6-二氟苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,
4-二甲酰胺

类似于实施例118),使96 mg(0.31 mmol)4-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}-3,5-二氟代苄腈(中间体74C)与75 mg(0.25 mmol)6-溴-2-氨基甲酰基喹
啉-4-甲酸(中间体2A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到58 mg(37%)所需要的标
题化合物。
[1764] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.40(s, 3H), 5.57(s, 2H), 7.89-7.96(m, 2H), 7.98(d, 1H), 8.10(dd, 1H), 8.16(d, 1H), 8.36(s, 1H), 8.41(d, 1H), 
8.44(d, 1H), 10.50(s, 1H)。
[1765] 实施例4007-氟-N4-{5-甲基-1-[4-(1H-四唑-5-基)苄基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹啉-
2,4-二甲酰胺

将100 mg(0.20 mmol)N4-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-
氟喹啉-2,4-二甲酰胺(实施例240)、48 mg(0.75 mmol)叠氮化钠和48 mg(0.91 mmol)氯化
铵在1.0 mL DMF中的混合物加热至115℃,保持3小时。冷却至室温后,小心地加入1M盐酸水溶液。过滤分离所形成的固体,通过制备HPLC(方法5c)纯化,得到12 mg(10%)所需要的标题化合物。
[1766] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.31(s, 3H), 5.56(s, 2H), 7.39(d, 2H), 7.80(ddd, 1H), 7.93(dd, 1H), 7.98(d, 1H), 8.04(d, 2H), 8.14(s, 1H), 8.27
(s, 1H), 8.28-8.33(m, 1H), 8.40(d, 1H), 10.47(s, 1H)。
[1767] 实施例4017-氟-N4-{1-[4-(甲氧基甲基)苄基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,
4-二甲酰胺

类似于实施例118),使135 mg(0.45 mmol)1-[4-(甲氧基甲基)苄基]-5-甲基-3-(三氟
甲基)-1H-吡唑-4-胺(中间体75C)与88 mg(0.25 mmol)2-氨甲酰基-7-氟喹啉-4-甲酸(中
间体37A)反应,通过制备HPLC(方法5e)纯化之后,得到84 mg(42%)所需要的标题化合物。
[1768] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.26(s, 3H), 3.27(s, 3H), 4.39(s, 2H), 5.46(s, 2H), 7.22(d, 2H), 7.33(d, 2H), 7.78(ddd, 1H), 7.91(dd, 1H), 7.95
(d, 1H), 8.25(s, 1H), 8.28(dd, 1H), 8.37(d, 1H), 10.42(s, 1H)。
[1769] 实施例4025-氟-N4-{1-[4-(甲氧基甲基)苄基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,
4-二甲酰胺

类似于实施例118),使135 mg(0.45 mmol)1-[4-(甲氧基甲基)苄基]-5-甲基-3-(三氟
甲基)-1H-吡唑-4-胺(中间体75C)与88 mg(0.25 mmol)2-氨甲酰基-5-氟喹啉-4-甲酸(中
间体39A)反应,通过制备HPLC(方法5e)纯化之后,得到82 mg(41%)所需要的标题化合物。
[1770] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.28(s, 3H), 3.29(s, 3H), 4.41(s, 2H), 5.48(s, 2H), 7.24(d, 2H), 7.35(d, 2H), 7.80(ddd, 1H), 7.93(dd, 1H), 7.98
(d, 1H), 8.27(s, 1H), 8.30(dd, 1H), 8.40(d, 1H), 10.45(s, 1H)。
[1771] 实施例403N4-{1-[4-(氰基甲基)苄基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-2,4-
二甲酰胺

类似于实施例118),使53 mg(0.18 mmol)(4-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}苯基)乙腈(中间体76C)与35 mg(0.15 mmol)2-氨甲酰基-7-氟喹啉-4-甲酸
(中间体37A)反应,通过制备HPLC(方法5e)纯化之后,得到40 mg(50%)所需要的标题化合
物。
[1772] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.28(s, 3H), 4.05(s, 2H), 5.49(s, 2H), 7.29(d, 2H), 7.39(d, 2H), 7.80(ddd, 1H), 7.93(dd, 1H), 7.98(d, 1H), 
8.26-8.27(m, 1H), 8.30(dd, 1H), 8.41(d, 1H), 10.45(s, 1H)。
[1773] 实施例4046-溴-N-(3,5-二甲基-1-{[5-(甲基氨基甲酰基)-1,2,4-噁二唑-3-基]甲基}-1H-吡
唑-4-基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺

类似于实施例118),使100 mg(0.32 mmol)3-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]-N-甲基-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺(中间体77C)与85 mg(0.27 mmol)6-溴-2-(三氟甲
基)喹啉-4-甲酸(中间体1A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到85 mg(47%)所需要的标题化合物。
[1774] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.13(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.79(d, 3H), 5.53(s, 2H), 8.15(dd, 1H), 8.24(d, 1H), 8.30(s, 1H), 8.49(d, 1H), 9.32
(br. q., 1H), 10.21(s, 1H)。
[1775] 实施例4054-[(4-{[(2-氨基甲酰基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]哌
啶-1-甲酸叔丁基酯

类似于实施例118),使1.58 g(4.61 mmol)4-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(中间体78c)与1.04 g(3.84 mmol)2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸
(中间体4A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到1.34 g(65%)所需要的标题化合物。
[1776] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.11(dddd, 2H), 1.39(s, 9H), 1.51(br. d., 2H), 2.00(m, 1H), 2.13(s, 3H), 2.21(s, 3H), 2.65(m, 2H), 3.87(d, 2H), 3.95(br. d., 2H), 7.82(br. dd., 1H), 7.89(br. s., 1H), 7.94(br. dd., 1H), 
8.21(br. d., 1H), 8.26(br. d., 1H), 8.27(s, 1H), 8.38(br. s., 1H), 10.01(s, 
1H)。
[1777] 实施例406N4-[3,5-二甲基-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺

将1.34 g(2.65 mmol)4-[(4-{[(2-氨基甲酰基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3,5-二甲基-
1H-吡唑-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(实施例405)的18 mL二氯甲烷溶液与2.04 mL
(26.5 mmol)三氟乙酸一起搅拌70小时。用NH2衍生的硅胶过滤该反应混合物,蒸发滤液,得到1.29 g(96%)所需要的标题化合物。
[1778] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.40(dddd, 2H), 1.72(br. d., 2H), 2.11(m, 1H), 2.13(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.88(m, 2H), 3.29(br. d., 2H), 3.93(d, 
2H), 7.82(br. dd., 1H), 7.92(br. s., 1H), 7.95(br. dd., 1H), 8.21(br. d., 
1H), 8.24(br. d., 1H), 8.28(s, 1H), 8.41(br. s., 1H), 10.06(s, 1H)。
[1779] 实施例407N4-(1-{[1-(乙磺酰基)哌啶-4-基]甲基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-2,4-二甲
酰胺

将100 mg(246 µmol)N4-[3,5-二甲基-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-
二甲酰胺(实施例406)的3 ml DMF溶液与32.6 µl(344 µmol)乙磺酰基氯和206 µl(1.48 
mmol)三乙胺一起搅拌过夜。将饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯加入到该反应中。用丁醇提取该混合物,并将合并的有机相用盐水洗涤,干燥,过滤,蒸发。通过制备HPLC(方法3)纯化,得到58 mg(47%)所需要的标题化合物。
[1780] 1H-NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.20(t, 3H), 1.27(m, 2H), 1.61(br. d., 2H), 1.98(m, 1H), 2.13(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.77(m, 2H), 3.01(q, 2H), 
3.60(br. d., 2H), 3.91(d, 2H), 7.82(br. dd., 1H), 7.92(br. s., 1H), 7.95(br. 
dd., 1H), 8.21(br. d., 1H), 8.25(br. d., 1H), 8.27(s, 1H), 8.41(br. s., 1H), 
10.04(s, 1H)。
[1781] 实施例4086-氯-7-氟-N4-{5-甲基-1-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-
4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使100 mg(0.38 mmol)5-甲基-1-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲
基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-胺(中间体79C)与86 mg(0.32 mmol)2-氨甲酰基-6-氯-7-
氟喹啉-4-甲酸(中间体32A)反应,通过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到18 mg(9%)所需要
的标题化合物。
[1782] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.32(s, 3H), 2.41(s, 3H), 5.54(s, 2H), 6.21(s, 1H), 8.02(br. s., 1H), 8.15(d, 1H), 8.36(s, 1H), 8.41(br. s., 
1H), 8.43(d, 1H), 10.54(s, 1H)。
[1783] 实施例4096-氯-N4-{1-[(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-
4-基}-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使100 mg(0.33 mmol)1-[(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]-5-
甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-胺(中间体80C)与92 mg(0.27 mmol)2-氨甲酰基-6-氯-7-
氟喹啉-4-甲酸(中间体32A)反应,通过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到30 mg(17%)所需要的标题化合物。
[1784] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=1.28(t, 3H), 2.36(s, 3H), 2.96(q, 2H), 5.68(s, 2H), 8.02(br. s., 1H), 8.15(d, 1H), 8.37(s, 1H), 8.41(br. s., 
1H), 8.43(d, 1H), 10.57(s, 1H)。
[1785] 实施例4106-氯-N4-{1-[(3-乙基-1,2-噁唑-5-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-
基}-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使90 mg(0.33 mmol)1-[(3-乙基-1,2-噁唑-5-基)甲基]-5-甲基-
3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-胺(中间体81C)与73.5 mg(0.27 mmol)2-氨甲酰基-6-氯-7-氟
喹啉-4-甲酸(中间体32A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到46 mg(27%)所需要的标题化合物。
[1786] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=1.19(t, 3H), 2.37(s, 3H), 2.64(q, 2H), 5.68(s, 2H), 6.50(s, 1H), 8.02(br. s., 1H), 8.15(d, 1H), 8.37(s, 1H), 
8.41(br. s., 1H), 8.43(d, 1H), 10.56(s, 1H)。
[1787] 实施例4116-氯-N4-{3,5-二甲基-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹
啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使150 mg(0.73 mmol)3,5-二甲基-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)
甲基]-1H-吡唑-4-胺(中间体82C)与163 mg(0.61 mmol)2-氨甲酰基-6-氯-7-氟喹啉-4-甲
酸(中间体32A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到77 mg(22%)所需要的标题化合
物。
[1788] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.11(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.26(s, 3H), 5.41(s, 2H), 6.28(s, 1H), 7.99(br. s., 1H), 8.13(d, 1H), 8.39(s, 1H), 
8.39(br. s., 1H), 8.52(d, 1H), 10.22(s, 1H)。
[1789] 实施例4124
6-氯-N -{3,5-二甲基-1-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹
啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使92 mg(0.45 mmol)3,5-二甲基-1-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲
基]-1H-吡唑-4-胺(中间体83C)与100 mg(0.37 mmol)2-氨甲酰基-6-氯-7-氟喹啉-4-甲酸
(中间体32A)反应,通过制备HPLC(方法4)纯化之后,得到40 mg(19%)所需要的标题化合物。
[1790] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.11(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.38(s, 3H), 5.28(s, 2H), 6.09(s, 1H), 8.00(br. s., 1H), 8.13(d, 1H), 8.38(s, 1H), 
8.40(br. s., 1H), 8.51(d, 1H), 10.22(s, 1H)。
[1791] 实施例4136-氯-N4-[1-{[1-(乙磺酰基)哌啶-4-基]甲基}-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-
基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使120 mg(0.31 mmol)1-{[1-(乙磺酰基)哌啶-4-基]甲基}-5-甲
基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-胺(中间体86C)与85 mg(0.25 mmol)2-氨甲酰基-6-氯-7-氟
喹啉-4-甲酸(中间体32A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到81 mg(44%)所需要的标题化合物。
[1792] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.21(t, 3H), 1.31(m, 2H), 1.61(br. d., 2H), 2.05(m, 1H), 2.31(s, 3H), 2.81(m, 2H), 3.02(q, 2H), 3.62(br. d., 
2H), 4.13(d, 2H), 8.00(br. s., 1H), 8.15(d, 1H), 8.36(s, 1H), 8.40(br. s., 
1H), 8.43(d, 1H), 10.49(s, 1H)。
[1793] 实施例4144
6-氯-N -{1-[(3-乙基-1,2-噁唑-5-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹
啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使90 mg(0.38 mmol)1-[(3-乙基-1,2-噁唑-5-基)甲基]-3,5-二
甲基-1H-吡唑-4-胺(中间体87C)与84.1 mg(0.31 mmol)2-氨甲酰基-6-氯-7-氟喹啉-4-甲
酸(中间体32A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到39 mg(21%)所需要的标题化合
物。
[1794] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=1.18(t, 3H), 2.11(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.61(q, 2H), 5.41(s, 2H), 6.35(s, 1H), 7.99(br. s., 1H), 8.13(d, 1H), 
8.39(s, 1H), 8.39(br. s., 1H), 8.52(d, 1H), 10.23(s, 1H)。
[1795] 实施例4156-氯-N4-(1-{[1-(乙磺酰基)哌啶-4-基]甲基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-7-氟喹
啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使100 mg(0.31 mmol)1-{[1-(乙磺酰基)哌啶-4-基]甲基}-3,5-
二甲基-1H-吡唑-4-胺(中间体88C)与72 mg(0.26 mmol)2-氨甲酰基-6-氯-7-氟喹啉-4-甲
酸(中间体32A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到51 mg(29%)所需要的标题化合
物。
[1796] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=1.20(t, 3H), 1.27(dddd, 2H), 1.61(br. d., 2H), 1.99(m, 1H), 2.11(s, 3H), 2.20(s, 3H), 2.78(m, 2H), 3.02(q, 2H), 3.61(br. d., 2H), 3.91(d, 2H), 7.99(br. s., 1H), 8.13(d, 1H), 8.38(s, 1H), 
8.39(br. s., 1H), 8.52(d, 1H), 10.17(s, 1H)。
[1797] 实施例4166-氯-N4-(3,5-二甲基-1-{[3-(丙-2-基)-1,2-噁唑-5-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-7-
氟喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使100 mg(0.41 mmol)3,5-二甲基-1-{[3-(丙-2-基)-1,2-噁唑-
5-基]甲基}-1H-吡唑-4-胺(中间体89C)与90.8 mg(0.34 mmol)2-氨甲酰基-6-氯-7-氟喹
啉-4-甲酸(中间体32A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到38 mg(18%)所需要的标题化合物。
[1798] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=1.21(d, 6H), 2.11(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.99(sept, 1H), 5.41(s, 2H), 6.41(s, 1H), 7.99(br. s., 1H), 8.14(d, 1H), 
8.38(br. s., 1H), 8.39(s, 1H), 8.52(d, 1H), 10.22(s, 1H)。
[1799] 实施例4176-氯-N4-{1-[(5-环丙基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹
啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使100 mg(0.34 mmol)1-[(5-环丙基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-3,5-
二甲基-1H-吡唑-4-胺(中间体90C)与77 mg(0.29 mmol)2-氨甲酰基-6-氯-7-氟喹啉-4-甲
酸(中间体32A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到45 mg(26%)所需要的标题化合
物。
[1800] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=0.88(m, 2H), 1.04(m, 2H), 2.12(s, 3H), 2.13(m, 1H), 2.22(s, 3H), 5.25(s, 2H), 6.08(s, 1H), 7.99(br. s., 1H), 
8.14(d, 1H), 8.38(s, 1H), 8.38(br. s., 1H), 8.51(d, 1H), 10.21(s, 1H)。
[1801] 实施例418N4-{1-[(5-环丙基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-2,
4-二甲酰胺

类似于实施例118),使100 mg(0.34 mmol)1-[(5-环丙基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-3,5-
二甲基-1H-吡唑-4-胺(中间体90C)与67 mg(0.29 mmol)2-氨甲酰基-7-氟喹啉-4-甲酸(中
间体37A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到109 mg(67%)所需要的标题化合物。
[1802] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=0.88(m, 2H), 1.03(m, 2H), 2.12(s, 3H), 2.12(m, 1H), 2.23(s, 3H), 5.25(s, 2H), 6.07(s, 1H), 7.78(ddd, 1H), 7.92
(dd, 1H), 7.95(br. s., 1H), 8.28(s, 1H), 8.38(br. s., 1H), 8.35(dd, 1H), 
10.11(s, 1H)。
[1803] 实施例4194
N-{1-[(5-环丙基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二
甲酰胺

类似于实施例118),使100 mg(0.34 mmol)1-[(5-环丙基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-3,5-
二甲基-1H-吡唑-4-胺(中间体90C)与62 mg(0.29 mmol)2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸(中间
体4A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到100 mg(64%)所需要的标题化合物。
[1804] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=0.88(m, 2H), 1.03(m, 2H), 2.12(m, 1H), 2.13(s, 3H), 2.24(s, 3H), 5.25(s, 2H), 6.08(s, 1H), 7.82(ddd, 1H), 7.90
(br. s., 1H), 7.94(ddd, 1H), 8.28(s, 1H), 8.39(br. s., 1H), 8.21(dd, 1H), 
8.26(dd, 1H), 10.06(s, 1H)。
[1805] 实施例4206-氯-7-氟-N4-{5-甲基-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)甲基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-
4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使100 mg(0.35 mmol)5-甲基-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)甲
基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-胺(中间体91C)与82 mg(0.29 mmol)2-氨甲酰基-6-氯-7-
氟喹啉-4-甲酸(中间体32A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到19 mg(10%)所需要的标题化合物。
[1806] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.24(s, 3H), 2.36(s, 3H), 5.68(s, 2H), 6.43(s, 1H), 8.01(br. s., 1H), 8.15(d, 1H), 8.37(s, 1H), 8.40(br. s., 
1H), 8.43(d, 1H), 10.55(s, 1H)。
[1807] 实施例4216-氯-N4-{1-[(5-氰基-2-噻吩基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-7-氟
喹啉-2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使255 mg(0.58 mmol)5-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}噻吩-2-甲腈(中间体92C)与136 mg(0.48 mmol)2-氨甲酰基-6-氯-7-氟喹
啉-4-甲酸(中间体32A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到38 mg(12%)所需要的标题化合物。
[1808] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.35(s, 3H), 5.80(s, 2H), 7.31(d, 1H), 7.91(d, 1H), 8.00(br. s., 1H), 8.15(d, 1H), 8.37(s, 1H), 8.40(br. s., 
1H), 8.43(d, 1H), 10.55(s, 1H)。
[1809] 实施例422N4-{1-[(5-氰基-2-噻吩基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-
2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使180 mg(0.50 mmol)5-[(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲
基]噻吩-2-甲腈(中间体93C)与115 mg(0.42 mmol)2-氨甲酰基-7-氟喹啉-4-甲酸(中间体
37A)反应,通过制备HPLC(方法3)纯化之后,得到26 mg(11%)所需要的标题化合物。
[1810] 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6 ): δ(ppm)=2.15(s, 3H), 2.25(s, 3H), 5.55(s, 2H), 7.23(d, 1H), 7.88(d, 1H), 7.77(ddd, 1H), 7.92(dd, 1H), 7.95(br. s., 1H), 
8.28(s, 1H), 8.38(br. s., 1H), 8.35(dd, 1H), 10.13(s, 1H)。
[1811] 实施例423N4-{1-[(5-氰基嘧啶-2-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-
2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使145 mg(0.51 mmol,纯度50%)2-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲
基)-1H-吡唑-1-基]甲基}嘧啶-5-甲腈(中间体94C)与100 mg(0.43 mmol)2-氨甲酰基-7-
氟喹啉-4-甲酸(中间体37A)反应,通过制备HPLC(方法5c)纯化之后,得到26 mg(11%)所需
要的标题化合物。
[1812] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.29(s, 3H), 5.87(s, 2H), 7.82(td, 1H), 7.94(dd, 1H), 7.98(s, 1H), 8.27-8.35(m, 2H), 8.41(s, 1H), 9.34(s, 2H), 
10.49(s, 1H)。
[1813] 实施例424N4-{1-[(5-氰基嘧啶-2-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-5-氟喹啉-
2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使400 mg(0.71 mmol,纯度50%)2-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲
基)-1H-吡唑-1-基]甲基}嘧啶-5-甲腈(中间体94C)与138 mg(0.59 mmol)2-氨甲酰基-5-
氟喹啉-4-甲酸(中间体39A)反应,通过制备HPLC(方法5c)纯化之后,得到93 mg(31%)所需
要的标题化合物。
[1814] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.27(s, 3H), 5.85(s, 2H), 7.80(td, 1H), 7.88-7.99(m, 2H), 8.25-8.34(m, 2H), 8.38(s, 1H), 9.32(s, 2H), 10.46(s, 
1H)。
[1815] 实施例425N4-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-羟基喹啉-2,4-二甲酰


类似于实施例164),使250 mg(0.49 mmol)N4-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-
1H-吡唑-4-基]-6-甲氧基喹啉-2,4-二甲酰胺(实施例245)反应,通过Biotage色谱系统(25 g snap KP-Sil柱,乙酸乙酯/40-100%甲醇)纯化原料、而后进行制备HPLC(方法5c)之后,得到32 mg(12%)所需要的标题化合物。
[1816] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.27(s, 3H), 5.62(s, 2H), 7.39(d, 2H), 7.44-7.51(m, 2H), 7.78(d, 1H), 7.88-7.95(m, 2H), 8.04-8.08(m, 1H), 8.17
(s, 1H), 8.26(d, 1H), 10.34(s, 1H), 10.55(s, 1H)。
[1817] 实施例426N4-[1-(4-氰苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-N2-(甲磺酰基)喹啉-2,4-
二甲酰胺

类似于实施例118),使137 mg(0.492 mmol)4-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]甲基}苄腈(中间体26C)与120 mg(0.41 mmol)2-[(甲磺酰基)氨基甲酰基]喹啉-
4-甲酸(中间体60A)反应,通过制备HPLC(方法5d)纯化之后,得到76 mg(30%)所需要的标题化合物。
[1818] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.29(s, 3H), 3.45(s, 3H), 5.62(s, 2H), 7.4(d, 2H), 7.87-793(m, 3H), 8.01(dt, 1H), 8.22-8.27(m, 2H), 8.33(d, 
1H), 10.47(s, 1H), 11.76(s, 1H)。
[1819] 实施例427N4-{1-[(6-氰基哒嗪-3-基)甲基]-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-7-氟喹啉-
2,4-二甲酰胺

类似于实施例118),使80 mg(0.11 mmol,纯度大约40%)6-{[4-氨基-5-甲基-3-(三氟
甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}哒嗪-3-甲腈(中间体95C)与22 mg(0.094 mmol)2-氨甲酰基-
7-氟喹啉-4-甲酸(中间体37A)反应,通过制备HPLC(方法5c)纯化之后,得到12 mg(25%)所
需要的标题化合物。
[1820] 1H-NMR(400 MHz, DMSO d 6 )δ(ppm)=2.37(s, 3H), 5.96(s, 2H), 7.82(td, 1H), 7.90-7.96(m, 2H), 8.00(d, 1H), 8.27-8.33(m, 2H), 8.41-8.46(m, 2H), 10.53
(s, 1H)。
[1821] 进一步的,利用本领域技术人员已知的任何方法,本发明的式(I)的化合物可以转变为本文所描述的任何盐。类似地,利用本领域技术人员已知的任何方法,本发明的式(I)化合物的任何盐可以转变为游离化合物。
[1822] 体外生物学试验本文所描述的实施例测试实验用来举例说明本发明,本发明不局限于所给定的实施
例。
[1823] 生物学评价为了可以更好地了解本发明,列出下列实施例。这些实施例只为了举例说明的目的,不
能认为它们以任何方式限制本发明的范围。本文提到的所有出版物以引证的方式结合它们
的全部内容。
[1824] 通过本领域众所周知的体外和体内试验,可以证明本发明化合物的活性。例如,为了证明药物抑制葡萄糖转运体GLUT1和/或GLUT2的效能,可以使用下列试验。
[1825] 通过定量胞内ATP水平来间接测定GLUT1和GLUT2活性众所周知,线粒体电子转运链和葡萄糖代谢的小分子抑制剂的联用药协同地抑制ATP
产生,并削弱细胞活力(Ulanovskaya等人,2008, 2011; Liu等人,2001)。因此,我们联合使用DLD1或CHO-K1细胞与氧化性磷酸化抑制剂,以便鉴别GLUT1和GLUT2抑制剂。使细胞系保
持在补充有10% FCS和1%青霉素-链霉素溶液以及2% Glutamax的DMEM培养基中。用胰蛋白
酶处理细胞,并播种到384(孔)板中,密度为4000个细胞/孔。然后,将细胞在不含葡萄糖但含有1% FCS的培养基中培养过夜,使胞内ATP水平降低。24小时之后,在37℃,在有或者没有实施例化合物和1µM鱼藤酮的条件下,将细胞在含有相应的合适浓度的葡萄糖(0.1 mM,用
于测定GLUT1活性)或果糖(10 mM,用于测定GLUT2活性)的(培养基)中培养15分钟。Promega的CellTiter-Glo®荧光细胞活力试验用于测定ATP水平。在施加葡萄糖/果糖的15分钟之
内,能够降低ATP水平的化合物分别被认为是葡萄糖/果糖的吸收抑制剂。
[1826] 表1∶化合物对于葡萄糖诱导的ATP提高的测定的IC50值(GLUT1抑制)1 用于ATP水平测定的DLD1细胞,相对于细胞松弛素B的IC50值,将所有的IC50值标准
化;
表2∶化合物对于果糖诱导的ATP提高的测定的IC50值(GLUT2抑制)
[1827] 生物试验∶葡萄糖吸收试验在标准条件下,培养细胞(例如,H460或CHO-K1)。在标准条件下,在透明的96孔组织培
养板(isoplate)中播种细胞,每孔10000个细胞,并培养过夜(PerkinElmer,1450-516)。除去培养基,用100µL KRP缓冲液冲洗细胞两次,而后在37℃下各自培养45分钟(KRP缓冲剂∶
10 mM磷酸氢钠、130 mM氯化钠、5 mM氯化钾、1.3 mM硫酸镁、1.3 mM氯化钙(pH7.5)、50 mM HEPES(pH7.5)、4.7 mM氯化钾、1.25 mM硫酸镁、1.25 mM氯化钙)。除去KRP冲洗缓冲液,加入化合物126(在KRP缓冲液中稀释),并在37℃下培养30分钟。加入200 nM放射性配体(放射性配体2[1,2]3H-脱氧D-葡萄糖,在KRP缓冲液中),并在室温下培养5分钟。除去上清液,用100µL冰冷的KRP洗涤细胞,各自洗涤两次。加入25 µl溶解缓冲液(1% Triton-X,0.5N氢氧化
钠),并在室温下培养5分钟。加入75 µl闪烁液(Microscint-20,PerkinElmer),并将板摇动
1分钟。将板在室温下培养3小时,并使用Wallace MicroBeta计数器,测定计数(每孔60秒)。
[1828] 表3∶在不同细胞系中测定的实施例126对于GLUT1抑制的IC50值
[1829] 生物试验∶增殖试验在96孔微滴定板中,将培养的肿瘤细胞(MCF7,激素依赖性人类乳腺癌细胞,ATCC 
HTB22;NCI-H460,人类非小细胞肺癌细胞,ATCC HTB-177;DU 145,激素非依赖性人类前列腺癌细胞,ATCC HTB-81;HeLa-MaTu,人类宫颈癌细胞,EPO-GmbH,Berlin;HeLa-MaTu-ADR,多药耐受性人类宫颈癌细胞,EPO-GmbH,Berlin;HeLa人类子宫颈肿瘤细胞,ATCC CCL-2;
B16F10小鼠黑素瘤细胞,ATCC CRL-6475)涂覆在200μL它们的相应的生长培养基(添加10%
胎牛血清)中,密度为5000个细胞/孔(MCF7,DU145,HeLa-MaTu-ADR)、3000个细胞/孔(NCI-H460,HeLa-MaTu,HeLa)或1000个细胞/孔(B16F10)。24小时之后,将一个板(零点板)的细胞用龙胆紫染色(见下文),同时,将其它板的培养基用新的培养基(200μl)替代,向其中加入各种浓度(0μM,和在0.01-30μM范围内;溶剂二甲亚砜的最后浓度是0.5%)的试验物质。在试验物质的存在下,将细胞培养4天。用龙胆紫染色细胞,测定细胞增殖∶ 在室温下,通过每个测点加入20μl的11%戊二醛(glutaric aldehyde)溶液,将细胞固定15分钟。将固定的细胞用水洗涤三个循环之后,将板在室温下干燥。每个测点加入100μl的0.1%龙胆紫溶液
(pH3.0),将细胞染色。将染色的细胞用水洗涤三个循环之后,将板在室温下干燥。通过每个测点加入100μl的10%乙酸溶液,将染料溶解。利用光度法,在595 nm的波长下,测定消光。相对于零点板的消光值(=0%)和未经处理的(0μm)细胞的消光值(=100%),将测定值归一化,计算细胞数量的百分数变化。利用4参数拟合法,测定IC50值。
[1830] 体外测定代谢稳定性(包括肝脏的体内血液清除率(CL)和最大口服生物利用率(Fmax)的计算)
在0.5 mg/ml的蛋白浓度下,在37℃,用肝微体在100 mM磷酸盐缓冲液(pH7.4,NaH2PO4 
x H2O + Na2HPO4 x 2H2O)中的悬浮液培养1µM的试验化合物,测定试验化合物的体外代谢
稳定性。通过加入含有1.2 mg NADP、3 IU葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、14.6 mg葡糖-6-磷酸和
4.9 mg MgCl2的辅因子混合物(在磷酸盐缓冲液中,pH7.4),启动该反应。在培养物中,有机溶剂限于<0.2%的二甲亚砜(DMSO)和<1%的甲醇。在培养期间,连续地摇动微粒体的悬浮液,并在2、8、16、30、45和60分钟获取等分试样,向其中立即加入相同体积的冷甲醇。将样品在-
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