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一种顺铂的合成方法

阅读：653发布：2020-05-11

专利汇可以提供一种顺铂的合成方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明公开了一种顺铂的合成方法。它是以水为溶剂，将氯亚铂酸钾和邻苯二甲酰亚胺加入反应器中，然后滴加氢氧化钠溶液，滴加完毕后升温至40～60℃避光反应；反应完毕后，降温后用二氯甲烷萃取反应液中的杂质，水层用盐酸调pH至中性，然后经减压浓缩，再降温析晶，得到顺铂。本发明避免使用银离子化合物，从而从根本上解决了重金属的问题，使产品的质量得了很大的提高，产品的收率高、纯度高。同时后处理简单，适宜于工业化上产。，下面是一种顺铂的合成方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种顺铂的合成方法，其特征是，
（1）以水为溶剂，将氯亚铂酸钾和邻苯二甲酰亚胺加入反应器中，然后滴加浓度为20～
50wt%的氢氧化钠溶液，滴加完毕后升温至40～60℃避光反应3～8小时；
（2）反应完毕后，降温至20～30℃，然后用二氯甲烷萃取反应液中的杂质，水层用盐酸调pH至中性，然后经减压浓缩，再降温析晶，得到顺铂。
2.如权利要求1所述的一种顺铂的合成方法，其特征是，以产物顺铂的量计，所述步骤（2）的减压浓缩为减压浓缩至水量为20～25mL /g。
3.如权利要求1或2所述的一种顺铂的合成方法，其特征是，所述步骤（1）氯亚铂酸钾和邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1：2.0～2.3。
4.如权利要求1或2所述的一种顺铂的合成方法，其特征是，所述步骤（1）氢氧化钠溶液的浓度为30wt%。
5.如权利要求1或2所述的一种顺铂的合成方法，其特征是，所述步骤（1）氢氧化钠与氯亚铂酸钾的摩尔比为4～5：1。
6.如权利要求1或2所述的一种顺铂的合成方法，其特征是，所述步骤（1）以氯亚铂酸钾的用量计，水的用量为8～12 mL/g。
7.如权利要求6所述的一种顺铂的合成方法，其特征是，所述步骤（1）以氯亚铂酸钾的用量计，水的用量为10mL/g。
8.如权利要求1或2所述的一种顺铂的合成方法，其特征是，所述步骤（2）盐酸的浓度为
0.5～3mol/L。
9.如权利要求1或2所述的一种顺铂的合成方法，其特征是，所述步骤（2）减压浓缩的温度为65～70℃。

说明书全文

一种顺铂的合成方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种顺铂的合成方法，属于医药技术领域。

背景技术

[0002] 顺铂(Cisplatin，CDDP)是中心以二价铂同两个氯原子和两个氨分子结合的重金属络合物。它是一种含铂的抗癌药物，首先于1978年在美国批准临床使用，并迅速成为治疗癌症的佼佼者。顺铂为细胞周期非特异性药物，具有细胞毒性，可抑制癌细胞的DNA复制过程，并损伤其细胞膜上结构，有较强的广谱抗癌作用。临床上对卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、恶性淋巴瘤、头颈部鳞癌、甲状腺癌及成骨肉瘤等多种实体肿瘤均能显示出疗效。

[0003] 现有的顺铂的主要合成路线如下所示。它首先采用K2Pt2Cl4与KI、NH3H2O反应生成(NH3)2PtI2，然后依次与AgNO3和NaCl反应得到产物。此方法收率比较稳定，做为普遍应用的工艺，但是用这种方法在顺铂的生产过程中必须会用到银离子，在最终成品中银离子不易去除，容易造成重金属超标。

[0004] K2Pt2Cl4+2KI+2NH3H2O→(NH3)2PtI2+4KCl+2H2O

[0005] (NH3)2PtI2+2AgNO3→(NH3)2Pt(NO3)2+2AgI↓

[0006] (NH3)2Pt(NO3)2+2NaCl→(NH3)2PtCl2+2NaNO3

[0007] 文献《顺铂的醇氨法合成》(何键，普绍平，陈丽萍，等.云南化工[J]，2008年35卷第1期)中也介绍了一种顺铂的合成方法。该方法具体为：取5g K2PtCl4，置于100ml烧杯中，在电磁搅拌下加纯化水40ml，氯化铵3g，浓盐酸2ml，慢慢加入醇氨液30ml，反应3h，置于冰柜中1h后取出过滤，用纯化水洗2次，无水乙醇洗1次，烘干称重得到初产品3.6g，用0.5％盐酸溶液重结晶，得3.1g，再次用酸化水重结晶，得到精制产品2.7g。此方法需要进行多次重结晶才能得到最终产品，大大降低了产品的收率。

发明内容

[0008] 本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种新的顺铂合成方法。该合成方法简单，易于操作，产品的收率高、纯度高，适宜于进行工业化生产。

[0009] 本发明的技术方案是：一种顺铂的合成方法，其特征是，

[0010] (1)以水为溶剂，将氯亚铂酸钾(化合物Ⅱ)和邻苯二甲酰亚胺(化合物Ⅰ)加入反应器中，然后滴加浓度为20～50wt％的氢氧化钠溶液，滴加完毕后升温至40～60℃避光反应3～8小时；

[0011] (2)反应完毕后，降温至20～30℃，然后用二氯甲烷萃取反应液中的杂质，水层用盐酸调pH至中性，然后经减压浓缩至含水量为20～25ml水/g(产物顺铂)时，再降温析晶得到顺铂(化合物Ⅲ)。

[0012] 具体合成路线如下所示。

[0013]

[0014] 优选的，所述步骤(1)氯亚铂酸钾和邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1：2.0～2.3。

[0015] 优选的，所述步骤(1)氢氧化钠溶液的浓度为30wt％。

[0016] 优选的，所述步骤(1)氢氧化钠与氯亚铂酸钾的摩尔比为4～5：1。

[0017] 优选的，所述步骤(1)水的用量为8～12ml/g(氯亚铂酸钾)，优选为10ml/g(氯亚铂酸钾)。

[0018] 优选的，所述步骤(2)盐酸的浓度为0.5～3mol/L。

[0019] 优选的，所述步骤(2)减压浓缩的温度为65～70℃。

[0020] 本发明的有益效果是：本发明避免使用银离子化合物，从而从根本上解决了重金属的问题，使产品的质量得了很大的提高，产品的收率高(收率≥85％)、纯度高(纯度≥99.4％)。同时后处理简单，适宜于工业化上产。

具体实施方式

[0021] 以下实例是对本发明的进一步说明，但是本发明并不局限于此。

[0022] 实施例1：

[0023] 取50g氯亚铂酸钾加入到1000ml反应瓶中，然后向反应瓶中加入500ml纯化水，加入邻苯二甲酰亚胺39.2g，开启搅拌，缓慢滴加30％氢氧化钠溶液72g，滴加完毕后升温至50℃，避光反应5小时。反应完毕降至25℃，加入二氯甲烷200ml萃取反应液，搅拌15min后去掉有机层，水层用1mol/L盐酸调pH至中性，然后控制水浴70℃减压浓缩反应液，蒸出约200ml纯化水后，将反应降温到10℃，搅拌1小时后，过滤，用30ml无水乙醇洗涤滤饼，得黄色结晶性固体，烘干后得31.3g，收率86.15％，纯度99.52％。

[0024] 实施例2：

[0025] 取100g氯亚铂酸钾加入到2000ml反应瓶中，然后向反应瓶中加入1000ml纯化水，加入邻苯二甲酰亚胺78.4g，开启搅拌，缓慢滴加30％氢氧化钠溶液144g，滴加完毕后升温至57℃，避光反应6小时。反应完毕降至25℃，加入二氯甲烷400ml萃取反应液，搅拌15min后去掉有机层，水层用1mol/L盐酸调pH至中性，然后控制水浴70℃减压浓缩反应液，蒸出约400ml纯化水后，将反应降温到12℃，搅拌1.5小时后，过滤，用60ml无水乙醇洗涤滤饼，得黄色结晶性固体，烘干得62.9g，收率86.56％，纯度99.48％。

[0026] 实施例3：

[0027] 取50g氯亚铂酸钾加入到1000ml反应瓶中，然后向反应瓶中加入550ml纯化水，加入邻苯二甲酰亚胺39.0g，开启搅拌，缓慢滴加30％氢氧化钠溶液73g，滴加完毕后升温至55℃，避光反应5小时。反应完毕降至22℃，加入二氯甲烷200ml萃取反应液，搅拌15min后去掉有机层，水层用1.5mol/L盐酸调pH至中性，然后控制水浴70℃减压浓缩反应液，蒸出约200ml纯化水后，将反应降温到10℃，搅拌1小时后，过滤，用30ml无水乙醇洗涤滤饼，得黄色结晶性固体，烘干后得31.5g，收率86.70％，纯度99.50％。

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