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利用天然化合物和/或饮食调控癌症

阅读：1062发布：2021-02-08

专利汇可以提供利用天然化合物和/或饮食调控癌症专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及利用天然化合物和/或饮食调控癌症，具体地涉及增生性疾病的治疗，其包括单独或与向受试者提供生酮饮食或改善的生酮饮食组合向需要这种治疗的受试者给予包括表没食子儿茶素 -3- 没食子酸酯(EGCG)、姜黄色素、芥子油苷和任选地白萝卜幼芽的组合物。本发明也提供组合物，其包括中链甘油三酯、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯、姜黄色素、包括芥子油苷和/或其衍生物，如葡萄糖萝卜硫苷和/或萝卜硫素(SFN)(其被发现在西蓝花幼芽或其它十字花科蔬菜幼芽中水平高)的组合物，和任选地白萝卜幼芽。，下面是利用天然化合物和/或饮食调控癌症专利的具体信息内容。

权利要求

1.治疗增生性疾病受试者的方法，包括：
a)向需要这种治疗的受试者给予有效量的包括表没食子儿茶素-3-没食子酸酯的组合物、包括姜黄色素的组合物和包括芥子油苷和/或其衍生物，如葡萄糖萝卜硫苷和/或萝卜硫素(SFN)的组合物并且，任选地，向所述受试者提供改善的生酮饮食或生酮饮食；或b)向所述受试者提供改善的生酮饮食或生酮饮食；并且，任选地，向需要这种治疗的受试者给予有效量的包括表没食子儿茶素-3-没食子酸酯的组合物、包括姜黄色素的组合物和包括芥子油苷和/或其衍生物，如葡萄糖萝卜硫苷和/或萝卜硫素(SFN)的组合物。
2.权利要求1的所述方法，其中所述增生性疾病是癌症。
3.权利要求2的所述方法，其中所述增生性疾病是选自下列的癌症：急性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病、肾上腺皮质癌，艾滋病相关的癌，艾滋病相关淋巴瘤，肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤,小脑星形细胞瘤、基底细胞瘤、胆管癌、肝外膀胱癌、膀胱癌、骨癌、骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤、胚胎性肿瘤、脑星形细胞瘤、室管膜母细胞瘤、髓母细胞瘤、髓质口皮瘤、中分化松果体细胞瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤和松果体母细胞瘤、视觉通路与下丘脑癌、脑与脊髓肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌瘤、胃肠道癌、头颈癌、中枢神经系统淋巴瘤、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、慢性骨髓增殖性疾病、结直肠癌、皮肤T细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、室管膜母细胞瘤、室管膜瘤、食管癌、尤文家族肿瘤、颅外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌,眼癌、眼内黑色素瘤、视网膜母细胞瘤、胆膀胱癌、胃部(胃)癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、颅外生殖细胞肿瘤、胚芽细胞瘤、性腺外胚芽细胞瘤、卵巢癌、妊娠滋养细胞肿瘤、毛细胞白血病、头颈癌、肝细胞(肝)癌、肝细胞(肝)癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤胰岛细胞肿瘤(内分泌胰腺)、卡波济肉瘤、肾(肾细胞)癌、肾癌、喉癌、慢性淋巴细胞性白血病、慢性白血病、髓细胞性白血病、唇和口腔癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、巨球蛋白血症、沃尔丹斯特伦病、骨的恶性纤维组织细胞瘤与骨肉瘤、髓母细胞瘤、髓质口皮瘤、黑色素瘤、眼内默克尔细胞癌、间皮瘤、转移性隐匿性原发性鳞状颈癌、口腔癌、多发性内分泌肿瘤综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤、蕈样肉芽肿、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增生性疾病、髓细胞性白血病、多发性骨髓增生性疾病、鼻腔和鼻窦肿瘤、鼻咽癌神经母细胞瘤、非小细胞肺癌、口癌、口腔癌、唇和口咽癌、骨肉瘤和骨的恶性纤维组织细胞瘤、卵巢上皮癌、卵巢胚芽细胞瘤、卵巢低恶性潜能肿瘤、胰腺癌、胰腺癌、胰岛细胞瘤、乳头状瘤病、鼻腔及鼻窦癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、中分化松果体细胞瘤、成松果体细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤、垂体瘤、浆细胞肿瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞(肾)癌、肾盂和输尿管癌、移行细胞癌、15号染色体上的呼吸道癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、尤文氏肉瘤、卡波济肉瘤、软组织肉瘤、子宫赛塞里综合征、皮肤癌(非黑色素瘤)、皮肤癌、默克尔细胞，小细胞肺癌、小肠癌、鳞状细胞癌,隐匿性原发癌的鳞状颈癌、幕上原始神经外胚层肿瘤、T细胞淋巴瘤、蕈样肉芽肿和赛塞里综合征、睾丸癌、咽喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管的移行细胞癌、妊娠滋养细胞肿瘤、原发位置不明癌、尿道癌、子宫癌、子宫内膜肉瘤、阴道癌、外阴癌、沃尔丹斯特伦巨球蛋白血症和肾母细胞瘤。
4.权利要求2的所述方法，其中所述癌症选自脑癌、乳腺癌、结肠癌和肺癌。
5.权利要求1的所述方法，进一步包括向所述受试者给予白萝卜幼芽、白萝卜幼芽萃取物或所述萃取物或所述白萝卜幼芽的粉末。
6.权利要求1的所述方法，其中所述方法进一步包括治疗所述增生性疾病的一种或多种附加治疗。
7.权利要求6的所述方法，其中治疗所述增生性疾病的一种或多种附加治疗选自放射疗法、化学疗法、外科手术、小分子、激酶抑制、免疫疗法和/或单克隆抗体疗法。
8.权利要求7的所述方法，其中所述一种或多种附加治疗包括给予一种或多种化合物选自下列的化合物：乙酸阿比特龙酯、Abitrexate(甲氨喋呤)、Abraxane(紫杉醇白蛋白稳定纳米颗粒制剂)、ABVD、ABVE、ABVE-PC、AC、AC-T、Adcetris(BRENTUXIMAB VEDOTIN)、ADE、亚德里亚霉素(盐酸阿霉素)、Adrucil(氟尿嘧啶)、Afinitor(依维莫斯)、艾达乐(咪喹莫特)、阿地白介素、阿仑单抗、力比泰(培美曲塞二钠)、Aloxi(盐酸帕洛诺司琼)、Ambochlorin(苯丁酸氮芥)、Amboclorin(苯丁酸氮芥)、氨基乙酰丙酸、阿那曲唑、阿瑞吡坦、瑞宁得(阿那曲唑)、阿诺新(依西美坦)、Arranon(奈拉滨)、三氧化二砷、Arzerra(奥法木单抗)、门冬酰胺酶菊欧文氏菌、阿瓦斯汀(贝伐珠单抗)、阿西替尼、阿扎胞苷、BEACOPP、盐酸苯达莫司汀、BEP、贝伐珠单抗、贝沙罗汀、百克沙(托西莫单抗和I131碘托西莫单抗)、博来霉素、硼替佐米、Bosulif(波舒替尼)、波舒替尼、BRENTUXIMAB VEDOTIN、卡巴他赛、卡博替尼苹果酸盐、CAF、坎帕斯(阿仑单抗)、开普拓(盐酸依立替康)、卡培他滨、CAPOX、卡铂、卡铂-TAXOL、卡非佐米、CeeNU(环己亚硝脲)、Cerubidine(盐酸柔红霉素)、Cervarix(重组HPV双价疫苗)、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、苯丁酸氮芥-泼尼松、CHOP、顺铂、Clafen(环磷酰胺)、克罗拉滨、Clofarex(克罗拉滨)、Clolar(克罗拉滨)、CMF、Cometriq(卡博替尼苹果酸盐)、COPP、Cosmegen(放线菌素D)、克唑替尼、CVP(COP)、环磷酰胺、Cyfos(异环磷酰胺)、阿糖胞苷、阿糖胞苷、脂质体、赛德萨-U(阿糖胞苷)、Cytoxan(环磷酰胺)、氮烯唑胺、达珂、(地西他滨)、放线菌素D、达沙替尼、盐酸柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素、iftitox、狄迪诺塞麦、DepoCyt(阿糖胞苷脂质体)、DepoFoam(阿糖胞苷脂质体)、盐酸右雷佐生、多西他奇、Doxil(盐酸阿霉素脂质体)、盐酸阿霉素、盐酸阿霉素脂质体、Dox-SL(盐酸阿霉素脂质体)、DTIC-Dome(氮烯唑胺)、Efudex(氟尿嘧啶)、Elitek(拉布立酶)、Ellence(盐酸表柔比星)、Eloxatin(奥沙利铂)、艾曲波帕乙醇胺、Emend(阿瑞吡坦)、恩杂鲁胺、盐酸表柔比星、EPOCH、Erbitux(西妥昔单抗)、甲磺酸艾瑞布林、Erivedge(维莫德吉)、盐酸厄洛替尼、Erwinaze(门冬酰胺酶菊欧文氏菌)、Etopophos(磷酸依托泊苷)、依托泊苷、磷酸依托泊苷、Evacet(盐酸阿霉素脂质体)、依维莫斯、Evista(盐酸雷洛昔芬)、依西美坦、Fareston(托瑞米芬)、Faslodex(氟维司群)、FEC、Femara(来曲唑)、非格司亭、Fludara(磷酸氟达拉滨)、磷酸氟达拉滨、Fluoroplex(氟尿嘧啶)、氟尿嘧啶、Folex(甲氨喋呤)、Folex PFS(甲氨喋呤)、FOLFIRI、FOLFIRI-贝伐珠单抗、FOLFIRINOX、FOLFOX、Folotyn(普拉曲沙)、FU-LV、氟维司群、Gardasil(重组HPV四价疫苗)、吉非替尼、盐酸吉西他滨、吉西他滨-顺铂、吉妥单抗、Gemzar(盐酸吉西他滨)、Gleevec(甲磺酸伊马替尼)、谷卡匹酶、Halaven(甲磺酸艾瑞布林)、Herceptin(曲妥单抗)、HPV双价疫苗(重组)、HPV四价疫苗(重组)、Hycamtin(盐酸拓扑替康)、替伊莫单抗、ICE、Iclusig(盐酸泊那替尼)、Ifex(异环磷酰胺)、异环磷酰胺、Ifosfamidum(异环磷酰胺)、甲磺酸伊马替尼、咪喹莫特、Inlyta(阿西替尼)、易普利姆玛、Iressa(吉非替尼)、盐酸依立替康、Istodax(罗米地辛)、伊沙匹隆、Ixempra(伊沙匹隆)、Jakafi(磷酸鲁索替尼)、Jevtana(卡巴他赛)、Keoxifene(盐酸雷洛昔芬)、Kepivance(重组角化细胞生长因子)、Kyprolis(卡非佐米)、二甲苯磺酸拉帕替尼、来那度胺、来曲唑、甲酰四氢叶酸钙盐、Leukeran(苯丁酸氮芥)、亮氨酰脯氨酸醋酸盐、Levulan(氨基乙酰丙酸、Linfolizin(苯丁酸氮芥)、LipoDox(盐酸阿霉素脂质体)、阿糖胞苷脂质体、环己亚硝脲、Lupron(亮氨酰脯氨酸醋酸盐)、Lupron Depot(亮氨酰脯氨酸醋酸盐)、Lupron Depot-Ped(亮氨酰脯氨酸醋酸盐)、Lupron Depot-3 Month(亮氨酰脯氨酸醋酸盐)、Lupron Depot-4 Month(亮氨酰脯氨酸醋酸盐)、Marqibo(硫酸醛基长春碱脂质体)、Matulane(盐酸异丙胺酰苄肼)、氮芥盐酸盐、巯乙磺酸钠、Mesnex(巯乙磺酸钠)、Methazolastone(替莫唑胺)、甲氨喋呤、甲氨喋呤LPF(甲氨喋呤)、Mexate(甲氨喋呤)、Mexate-AQ(甲氨喋呤)、丝裂霉素、Mitozytrex(丝裂霉素)、MOPP、Mozobil (普乐沙福)、Mustargen(氮芥盐酸盐)、Mutamycin(丝裂霉素)、Mylosar(阿扎胞苷)、Mylotarg(吉妥单抗)、纳米颗粒特素(紫杉醇白蛋白稳定纳米颗粒制剂)、Navelbine(酒石酸长春瑞滨)、奈拉滨、Neosar(环磷酰胺)、Neupogen(非格司亭)、Nexavar(甲苯磺酸索拉非尼)、尼洛替尼、Nolvadex(枸橼酸它莫西芬)、Nplate(罗米司亭)、奥法木单抗、高三尖杉酯碱、Oncaspar(培加帕酶)、Ontak(地尼白介素Diftitox)、奥沙利铂、特素、紫杉醇白蛋白稳定纳米颗粒制剂、重组角化细胞生长因子、盐酸帕洛诺司琼、帕尼单抗、Paraplat(卡铂)、Paraplatin(卡铂)、帕唑帕尼盐酸盐、培加帕酶、培美曲塞二钠、Perjeta(帕妥珠单抗)、帕妥珠单抗、Platinol(顺铂)、Platinol-AQ(顺铂)、普乐沙福、盐酸泊那替尼、普拉曲沙、泼尼松、盐酸异丙胺酰苄肼、Proleukin(阿地白介素)、Prolia(狄迪诺塞麦)、Promacta(艾曲波帕乙醇胺)、Provenge(Sipuleucel-T)、盐酸雷洛昔芬、拉布立酶、R-CHOP、R-CVP、重组HPV双价疫苗、重组HPV、四价疫苗、瑞戈非尼、Revlimid(来那度胺)、Rheumatrex(甲氨喋呤)、Rituxan(利妥昔单抗)、罗米地辛、罗米司亭、Rubidomycin(盐酸柔红霉素)、磷酸鲁索替尼、Sclerosol Intrapleural Aerosol(滑石)、Sipuleucel-T、甲苯磺酸索拉非尼、Sprycel(达沙替尼)、STANFORD V、无菌滑石粉末(滑石)、Steri滑石(滑石)、Stivarga(瑞戈非尼)、舒尼替尼苹果酸盐、Sutent(舒尼替尼苹果酸盐)、Synovir(沙利度胺)、Synribo(高三尖杉酯碱)、滑石、枸橼酸它莫西芬、Tarabine PFS(阿糖胞苷)、Tarceva(盐酸厄洛替尼)、Targretin(贝沙罗汀)、Tasigna(尼洛替尼)、Taxol(特素)、Taxotere(多西他奇)、Temodar(替莫唑胺)、替莫唑胺、替西罗莫司、沙利度胺、Thalomid(沙利度胺)、Toposar(依托泊苷)、盐酸拓扑替康、托瑞米芬、Torisel(替西罗莫司)、托西莫单抗和I131碘托西莫单抗、Totect(盐酸右雷佐生)、曲妥单抗、Treanda(盐酸苯达莫司汀)、Trisenox(三氧化二砷)、Tykerb(二甲苯磺酸拉帕替尼)、凡德他尼、VAMP、Vectibix(帕尼单抗)、VeIP、Velban(硫酸长春碱)、Velcade(硼替佐米)、Velsar(硫酸长春碱)、维罗非尼、VePesid(依托泊苷)、Viadur(亮氨酰脯氨酸醋酸盐)、Vidaza(阿扎胞苷)、硫酸长春碱、Vincasar PFS(硫酸醛基长春碱)、硫酸醛基长春碱、硫酸醛基长春碱脂质体、酒石酸长春瑞滨、维莫德吉、Voraxaze(谷卡匹酶)、伏立诺他、Votrient(帕唑帕尼盐酸盐)、Wellcovorin(甲酰四氢叶酸钙盐)、Xalkori(克唑替尼)、Xeloda(卡培他滨)、XELOX、Xgeva(狄迪诺塞麦)、Xtandi(恩杂鲁胺)、Yervoy(易普利姆玛)、Zaltrap(Ziv-阿柏西普)、Zelboraf(维罗非尼)、Zevalin(替伊莫单抗)、Zinecard(盐酸右雷佐生)、Ziv-阿柏西普、唑来膦酸、Zolinza(伏立诺他)、择泰(唑来膦酸)或Zytiga(乙酸阿比特龙酯)。
9.任意在前权利要求的所述方法，其中所述方法包括向所述受试者同时提供改善的生酮饮食或生酮饮食和有效量的包括表没食子儿茶素-3-没食子酸酯的组合物、包括姜黄色素的组合物和包括芥子油苷和/或其衍生物，如葡萄糖萝卜硫苷和/或萝卜硫素(SFN)的组合物。
10.组合物，包括中链甘油三酯、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯、姜黄色素，和组合物，包括芥子油苷和/或其衍生物，如葡萄糖萝卜硫苷和/或萝卜硫素。
11.权利要求10的所述组合物，进一步包括白萝卜幼芽、白萝卜幼芽萃取物或所述萃取物或所述白萝卜幼芽的粉末。
12.权利要求10或权利要求11的所述组合物，其中所述组合物是粉末、液体剂、乳剂或凝胶剂。
13.权利要求10-11的任意一个的所述组合物，其中包括芥子油苷和/或其衍生物的所述组合物以成粉的十字花科蔬菜、成粉的十字花科蔬菜幼芽、芸苔属植物和/或其粉末或芸苔属植物的幼芽和/或其粉末的形式提供。
14.权利要求12的所述组合物，其中包括芥子油苷和/或其衍生物的所述组合物以成粉的十字花科蔬菜、成粉的十字花科蔬菜幼芽、芸苔属植物和/或其粉末或芸苔属植物的幼芽和/或其粉末的形式提供。
15.食物产品，包括权利要求10或11的所述组合物。
16.权利要求15的所述食物产品，其中所述食物产品为液体食物产品、凝胶、或固体食物产品。
17.食物产品，包括权利要求12的所述组合物。
18.权利要求17的所述食物产品，其中所述食物产品为液体食物产品、凝胶、或固体食物产品。
19.食物产品，包括权利要求13的所述组合物。
20.权利要求19的所述食物产品，其中所述食物产品为液体食物产品、凝胶、或固体食物产品。
21.食物产品，包括权利要求14的所述组合物。
22.权利要求21的所述食物产品，其中所述食物产品为液体食物产品、凝胶、或固体食物产品。
23.减少在受试者增生性疾病的发病率的方法，所述方法包括：
a)向需要这种治疗的受试者给予有效量的包括表没食子儿茶素-3-没食子酸酯的组合物、包括姜黄色素的组合物和包括芥子油苷和/或其衍生物，如葡萄糖萝卜硫苷和/或萝卜硫素(SFN)的组合物并且，任选地，向所述受试者提供改善的生酮饮食或生酮饮食；或b)向所述受试者提供改善的生酮饮食或生酮饮食；并且，任选地，向需要这种治疗的受试者给予有效量的包括表没食子儿茶素-3-没食子酸酯的组合物、包括姜黄色素的组合物和包括芥子油苷和/或其衍生物，如葡萄糖萝卜硫苷和/或萝卜硫素(SFN)的组合物。
24.减慢受试者增生性疾病的进展的方法，所述方法包括：
a)向需要这种治疗的受试者给予有效量的包括表没食子儿茶素-3-没食子酸酯的组合物、包括姜黄色素的组合物和包括芥子油苷和/或其衍生物，如葡萄糖萝卜硫苷和/或萝卜硫素(SFN)的组合物并且，任选地，向所述受试者提供改善的生酮饮食或生酮饮食；或b)向所述受试者提供改善的生酮饮食或生酮饮食；并且，任选地，向需要这种治疗的受试者给予有效量的包括表没食子儿茶素-3-没食子酸酯的组合物、包括姜黄色素的组合物和包括芥子油苷和/或其衍生物，如葡萄糖萝卜硫苷和/或萝卜硫素(SFN)的组合物。
25.增加具有增生性疾病的受试者存活的方法，所述方法包括：
a)向需要这种治疗的受试者给予有效量的包括表没食子儿茶素-3-没食子酸酯的组合物、包括姜黄色素的组合物和包括芥子油苷和/或其衍生物，如葡萄糖萝卜硫苷和/或萝卜硫素(SFN)的组合物并且，任选地，向所述受试者提供改善的生酮饮食或生酮饮食；或b)向所述受试者提供改善的生酮饮食或生酮饮食；并且，任选地，向需要这种治疗的受试者给予有效量的包括表没食子儿茶素-3-没食子酸酯的组合物、包括姜黄色素的组合物和包括芥子油苷和/或其衍生物，如葡萄糖萝卜硫苷和/或萝卜硫素(SFN)的组合物。
26.对于患有增生性疾病的患者增强传统疗法的效果或敏化对传统治疗抵抗/顽固的增生性疾病的细胞的方法，所述方法包括：
a)向需要这种治疗的受试者给予有效量的包括表没食子儿茶素-3-没食子酸酯的组合物、包括姜黄色素的组合物和包括芥子油苷和/或其衍生物，如葡萄糖萝卜硫苷和/或萝卜硫素(SFN)的组合物并且，任选地，向所述受试者提供改善的生酮饮食或生酮饮食；或b)向所述受试者提供改善的生酮饮食或生酮饮食；并且，任选地，向需要这种治疗的受试者给予有效量的包括表没食子儿茶素-3-没食子酸酯的组合物、包括姜黄色素的组合物和包括芥子油苷和/或其衍生物，如葡萄糖萝卜硫苷和/或萝卜硫素(SFN)的组合物。
27.降低以化学疗方案治疗增生性疾病受试者的化疗神经影响的方法，所述方法包括：
a)向需要这种治疗的受试者给予有效量的包括表没食子儿茶素-3-没食子酸酯的组合物、包括姜黄色素的组合物和包括芥子油苷和/或其衍生物，如葡萄糖萝卜硫苷和/或萝卜硫素(SFN)的组合物并且，任选地，向所述受试者提供改善的生酮饮食或生酮饮食；或b)向所述受试者提供改善的生酮饮食或生酮饮食；并且，任选地，向需要这种治疗的受试者给予有效量的包括表没食子儿茶素-3-没食子酸酯的组合物、包括姜黄色素的组合物和包括芥子油苷和/或其衍生物，如葡萄糖萝卜硫苷和/或萝卜硫素(SFN)的组合物。
28.降低发展肿瘤或具有肿瘤的受试者或具有神经变性疾病或病症的受试者的CNS的神经干细胞(NSC)的下调的方法，所述方法包括：
a)向需要这种治疗的受试者给予有效量的包括表没食子儿茶素-3-没食子酸酯的组合物、包括姜黄色素的组合物和包括芥子油苷和/或其衍生物，如葡萄糖萝卜硫苷和/或萝卜硫素(SFN)的组合物并且，任选地，向所述受试者提供改善的生酮饮食或生酮饮食；或b)向所述受试者提供改善的生酮饮食或生酮饮食；并且，任选地，向需要这种治疗的受试者给予有效量的包括表没食子儿茶素-3-没食子酸酯的组合物、包括姜黄色素的组合物和包括芥子油苷和/或其衍生物，如葡萄糖萝卜硫苷和/或萝卜硫素(SFN)的组合物。
29.权利要求23-28的任意一个的所述方法，所述方法进一步包括向所述受试者给予包括白萝卜幼芽、白萝卜幼芽萃取物或所述萃取物或所述白萝卜幼芽的粉末的组合物。
30.权利要求23-28的任意一个的所述方法，所述方法其中所述组合物作为粉末，任选地，以单位剂量形式提供。
31.权利要求29的所述方法，其中所述组合物作为粉末，任选地，以单位剂量形式提供。
32.权利要求30的所述方法，其中所述组合物被配制为胶囊剂、片剂或囊片剂。
33.权利要求31的所述方法，其中所述组合物被配制为胶囊剂、片剂或囊片剂。
34.权利要求29的所述方法，其中所述组合物作为单独的制剂给予所述受试者并且所述单独的制剂为同时地或顺序地给予所述受试者。
35.权利要求29的所述方法，其中所述组合物被配制为单一制剂，给予所述受试者。
36.权利要求34的所述方法，其中所述单独的制剂包括同时地或顺序地给予所述受试者的囊片剂、胶囊剂、片剂或粉末。
37.权利要求36的所述方法，其中所述组合物作为粉末，任选地，以单位剂量形式提供。
38.权利要求36的所述方法，其中所述组合物被配制为胶囊剂、片剂或囊片剂。
39.权利要求23-28的任意一个的所述方法，其中所述组合物作为单独的制剂给予所述受试者并且所述单独的制剂为同时地或顺序地给予所述受试者。
40.权利要求23-28的任意一个的所述方法，其中所述组合物被配制为单一制剂，给予所述受试者。
41.权利要求39的所述方法，所述单独的制剂包括同时地或顺序地给予所述受试者的囊片剂、胶囊剂、片剂或粉末。
42.任意在前权利要求的所述方法，其中包括芥子油苷和/或其衍生物，如葡萄糖萝卜硫苷和/或萝卜硫素(SFN)的所述组合物是粉末或一种或多种十字花科蔬菜或其幼芽。
43.权利要求42的所述方法，其中所述粉末包括一种或多种十字花科蔬菜或一种或多种其幼芽，所述十字花科蔬菜选自布鲁塞尔芽甘蓝、卷心菜、菜花、白菜、无头甘蓝、羽衣甘蓝、芥蓝菜、西蓝花、大头菜、芥菜、芜菁、萝卜、芝麻菜或豆瓣菜。
44.权利要求1-34的任意一个的所述方法，其中包括芥子油苷和/或其衍生物的所述组合物是粉末或一种或多种芸苔属植物或所述植物的幼芽。
45.任意在前权利要求的所述方法，其中所述粉末是冻干的。
46.包括表没食子儿茶素-3-没食子酸酯的组合物、包括姜黄色素的组合物和包括芥子油苷和/或其衍生物的组合物和任选地改善的生酮饮食或生酮饮食针对受试者用于治疗增生性病症、减少受试者增生性疾病的发病率、减慢受试者增生性疾病的进展、增加具有增生性疾病的受试者存活、对患有增生性疾病的患者增强常规疗法的效果、使抵抗肿瘤细胞对常规治疗敏感化以治疗具有增生性疾病的受试者、在用化疗方案治疗的受试者中降低化疗的神经影响或降低发展肿瘤或具有肿瘤的受试者或具有神经变性疾病或病症的受试者的在CNS的神经干细胞(NSC)的下调的应用。
47.权利要求46的所述应用，其中所述增生性病症为权利要求3的癌症。
48.权利要求46的所述应用，其中所述神经变性疾病或病症为帕金森氏症(PD)、阿尔茨海默氏病(AD)、中风、肌萎缩侧索硬化(ALS)、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)和视神经脊髓炎(NMO)或年龄相关的认知减退。
49.权利要求46-48的任意一个的所述应用，所述应用进一步包括给予包括白萝卜幼芽、白萝卜幼芽萃取物或所述萃取物或白萝卜幼芽的粉末的组合物。
50.权利要求49的所述应用，其中包括白萝卜幼芽、白萝卜幼芽萃取物或所述萃取物或白萝卜幼芽的粉末的所述组合物是粉末。
51.权利要求46-48的任意一个的所述应用，其中所述组合物是成粉的。
52.权利要求50的所述应用，其中所述粉末为冻干的。
53.权利要求46的所述应用，其中所述粉末为冻干的。
54.权利要求46的所述应用，其中所述组合物被单独地或作为组合的组合物给予。
55.权利要求49的所述应用，所述组合物被单独地或作为组合的组合物给予。
56.权利要求51的所述应用，其中所述组合物被单独地或作为组合的组合物给予。
57.权利要求46-48的任何一个的所述应用，其中包括芥子油苷和/或其衍生物的所述组合物为粉末或一种或多种十字花科蔬菜或其幼芽。
58.权利要求57的所述应用，其中所述粉末包括一种或多种十字花科蔬菜或一种或多种其幼芽，其选自布鲁塞尔芽甘蓝、卷心菜、菜花、白菜、无头甘蓝、羽衣甘蓝、芥蓝菜、西蓝花、大头菜、芥菜、芜菁、萝卜、芝麻菜或豆瓣菜。
59.权利要求46-48的任何一个的所述应用，其中包括芥子油苷和/或其衍生物的所述组合物，所述组合物为粉末或一种或多种芸苔属植物或所述植物的幼芽。
60.权利要求46-59的一个的所述应用，其中所述粉末为冻干的。
61.权利要求23-27的所述方法，其中所述增生性疾病为选自下列的癌症：急性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病、肾上腺皮质癌、艾滋病相关的癌、艾滋病相关淋巴瘤、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、小脑星形细胞瘤、基底细胞瘤、胆管癌、肝外膀胱癌、膀胱癌、骨癌、骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤、胚胎性肿瘤、脑星形细胞瘤、室管膜母细胞瘤、髓母细胞瘤、髓质口皮瘤、中分化松果体细胞瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤和松果体母细胞瘤、视觉通路与下丘脑癌、脑与脊髓肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌瘤、胃肠道癌、头颈癌、中枢神经系统淋巴瘤、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、慢性骨髓增殖性疾病、结直肠癌、皮肤T细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、室管膜母细胞瘤、室管膜瘤、食管癌、尤文家族肿瘤、颅外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌,眼癌、眼内黑色素瘤、视网膜母细胞瘤、胆膀胱癌、胃部(胃)癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、颅外生殖细胞肿瘤、胚芽细胞瘤、性腺外胚芽细胞瘤、卵巢癌、妊娠滋养细胞肿瘤、毛细胞白血病、头颈癌、肝细胞(肝)癌、肝细胞(肝)癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤胰岛细胞肿瘤(内分泌胰腺)、卡波济肉瘤、肾(肾细胞)癌、肾癌、喉癌、慢性淋巴细胞性白血病、慢性白血病、髓细胞性白血病、唇和口腔癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、巨球蛋白血症、沃尔丹斯特伦病、骨的恶性纤维组织细胞瘤与骨肉瘤、髓母细胞瘤、髓质口皮瘤、黑色素瘤、眼内默克尔细胞癌、间皮瘤、转移性隐匿性原发性鳞状颈癌、口腔癌、多发性内分泌肿瘤综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤、蕈样肉芽肿、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增生性疾病、髓细胞性白血病、多发性骨髓增生性疾病、鼻腔和鼻窦肿瘤、鼻咽癌神经母细胞瘤、非小细胞肺癌、口癌、口腔癌、唇和口咽癌、骨肉瘤和骨的恶性纤维组织细胞瘤、卵巢上皮癌、卵巢胚芽细胞瘤、卵巢低恶性潜能肿瘤、胰腺癌、胰腺癌、胰岛细胞瘤、乳头状瘤病、鼻腔及鼻窦癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、中分化松果体细胞瘤、成松果体细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤、垂体瘤、浆细胞肿瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞(肾)癌、肾盂和输尿管癌、移行细胞癌、15号染色体上的呼吸道癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、尤文氏肉瘤、卡波济肉瘤、软组织肉瘤、子宫赛塞里综合征、皮肤癌(非黑色素瘤)、皮肤癌、默克尔细胞，小细胞肺癌、小肠癌、鳞状细胞癌,隐匿性原发癌的鳞状颈癌、幕上原始神经外胚层肿瘤、T细胞淋巴瘤、蕈样肉芽肿和赛塞里综合征、睾丸癌、咽喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管的移行细胞癌、妊娠滋养细胞肿瘤、原发位置不明癌、尿道癌、子宫癌、子宫内膜肉瘤、阴道癌、外阴癌、沃尔丹斯特伦巨球蛋白血症和肾母细胞瘤。
62.权利要求61的所述方法，其中所述癌症选自脑癌、乳腺癌、结肠癌和肺癌。
63.权利要求23-27的所述方法，其中被治疗的受试者进一步经历治疗所述增生性疾病的一种或多种附加治疗。
64.权利要求62的所述方法，其中治疗所述增生性疾病的一种或多种附加治疗选自放射疗法、化学疗法、外科手术、小分子、激酶抑制、免疫疗法和/或单克隆抗体疗法。
65.权利要求63的所述方法，其中所述一种或多种附加治疗包括给予选自下列的一种或多种化合物：醋酸阿比特龙、Abitrexate(甲氨喋呤)、Abraxane(紫杉醇白蛋白稳定纳米颗粒制剂)、ABVD、ABVE、ABVE-PC、AC、AC-T、Adcetris(BRENTUXIMAB VEDOTIN)、ADE、亚德里亚霉素(盐酸阿霉素)、Adrucil(氟尿嘧啶)、Afinitor(依维莫斯)、艾达乐(咪喹莫特)、阿地白介素、阿仑单抗、力比泰(培美曲塞二钠)、Aloxi(盐酸帕洛诺司琼)、Ambochlorin(苯丁酸氮芥)、Amboclorin(苯丁酸氮芥)、氨基乙酰丙酸、阿那曲唑、阿瑞吡坦、瑞宁得(阿那曲唑)、阿诺新(依西美坦)、Arranon(奈拉滨)、三氧化二砷、Arzerra(奥法木单抗)、门冬酰胺酶菊欧文氏菌、阿瓦斯汀(贝伐珠单抗)、阿西替尼、阿扎胞苷、BEACOPP、盐酸苯达莫司汀、BEP、贝伐珠单抗、贝沙罗汀、百克沙(托西莫单抗和I131碘托西莫单抗)、博来霉素、硼替佐米、Bosulif(波舒替尼)、波舒替尼、BRENTUXIMAB VEDOTIN、卡巴他赛、卡博替尼苹果酸盐、CAF、坎帕斯(阿仑单抗)、开普拓(依立替康、ydrochloride)、卡培他滨、CAPOX、卡铂、卡铂-TAXOL、卡非佐米、CeeNU(环己亚硝脲)、Cerubidine(盐酸柔红霉素)、Cervarix(重组HPV双价疫苗)、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、苯丁酸氮芥-泼尼松、CHOP、顺铂、Clafen(环磷酰胺)、克罗拉滨、Clofarex(克罗拉滨)、Clolar(克罗拉滨)、CMF、Cometriq(卡博替尼苹果酸盐)、COPP、Cosmegen(放线菌素D)、克唑替尼、CVP(COP)、环磷酰胺、Cyfos(异环磷酰胺)、阿糖胞苷、阿糖胞苷、脂质体、赛德萨-U(阿糖胞苷)、Cytoxan(环磷酰胺)、氮烯唑胺、达珂、(地西他滨)、放线菌素D、达沙替尼、盐酸柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素、iftitox、狄迪诺塞麦、DepoCyt(阿糖胞苷脂质体)、DepoFoam(阿糖胞苷脂质体)、盐酸右雷佐生、多西他奇、Doxil(盐酸阿霉素脂质体)、盐酸阿霉素、盐酸阿霉素脂质体、Dox-SL(盐酸阿霉素脂质体)、DTIC-Dome(氮烯唑胺)、Efudex(氟尿嘧啶)、Elitek(拉布立酶)、Ellence(盐酸表柔比星)、Eloxatin(奥沙利铂)、艾曲波帕乙醇胺、Emend(阿瑞吡坦)、恩杂鲁胺、盐酸表柔比星、EPOCH、Erbitux(西妥昔单抗)、甲磺酸艾瑞布林、Erivedge(维莫德吉)、盐酸厄洛替尼、Erwinaze(门冬酰胺酶菊欧文氏菌)、Etopophos(磷酸依托泊苷)、依托泊苷、磷酸依托泊苷、Evacet(盐酸阿霉素脂质体)、依维莫斯、Evista(盐酸雷洛昔芬)、依西美坦、Fareston(托瑞米芬)、Faslodex(氟维司群)、FEC、Femara(来曲唑)、非格司亭、Fludara(磷酸氟达拉滨)、磷酸氟达拉滨、Fluoroplex(氟尿嘧啶)、氟尿嘧啶、Folex(甲氨喋呤)、Folex PFS(甲氨喋呤)、FOLFIRI、FOLFIRI-贝伐珠单抗、FOLFIRINOX、FOLFOX、Folotyn(普拉曲沙)、FU-LV、氟维司群、Gardasil(重组HPV四价疫苗)、吉非替尼、盐酸吉西他滨、吉西他滨-顺铂、吉妥单抗、Gemzar(盐酸吉西他滨)、Gleevec(甲磺酸伊马替尼)、谷卡匹酶、Halaven(甲磺酸艾瑞布林)、Herceptin(曲妥单抗)、HPV双价疫苗、重组、HPV四价疫苗(重组)、Hycamtin(盐酸拓扑替康)、替伊莫单抗、ICE、Iclusig(盐酸泊那替尼)、Ifex(异环磷酰胺)、异环磷酰胺、Ifosfamidum(异环磷酰胺)、甲磺酸伊马替尼、咪喹莫特、Inlyta(阿西替尼)、易普利姆玛、Iressa(吉非替尼)、盐酸依立替康、Istodax(罗米地辛)、伊沙匹隆、Ixempra(伊沙匹隆)、Jakafi(磷酸鲁索替尼)、Jevtana(卡巴他赛)、Keoxifene(盐酸雷洛昔芬)、Kepivance(重组角化细胞生长因子)、Kyprolis(卡非佐米)、二甲苯磺酸拉帕替尼、来那度胺、来曲唑、甲酰四氢叶酸钙盐、Leukeran(苯丁酸氮芥)、亮氨酰脯氨酸醋酸盐、Levulan(氨基乙酰丙酸、Linfolizin(苯丁酸氮芥)、LipoDox(盐酸阿霉素脂质体)、阿糖胞苷脂质体、环己亚硝脲、Lupron(亮氨酰脯氨酸醋酸盐)、Lupron Depot(亮氨酰脯氨酸醋酸盐)、Lupron Depot-Ped(亮氨酰脯氨酸醋酸盐)、Lupron Depot-3 Month(亮氨酰脯氨酸醋酸盐)、Lupron Depot-4 Month(亮氨酰脯氨酸醋酸盐)、Marqibo(硫酸醛基长春碱脂质体)、Matulane(盐酸异丙胺酰苄肼)、氮芥盐酸盐、巯乙磺酸钠、Mesnex(巯乙磺酸钠)、Methazolastone(替莫唑胺)、甲氨喋呤、甲氨喋呤LPF(甲氨喋呤)、Mexate(甲氨喋呤)、Mexate-AQ(甲氨喋呤)、丝裂霉素、Mitozytrex(丝裂霉素)、MOPP、Mozobil(普乐沙福)、Mustargen(氮芥盐酸盐)、Mutamycin(丝裂霉素)、Mylosar(阿扎胞苷)、Mylotarg(吉妥单抗)、纳米颗粒特素(紫杉醇白蛋白稳定纳米颗粒制剂)、Navelbine(酒石酸长春瑞滨)、奈拉滨、Neosar(环磷酰胺)、Neupogen(非格司亭)、Nexavar(甲苯磺酸索拉非尼)、尼洛替尼、Nolvadex(枸橼酸它莫西芬)、Nplate(罗米司亭)、奥法木单抗、高三尖杉酯碱、Oncaspar(培加帕酶)、Ontak(地尼白介素Diftitox)、奥沙利铂、特素、紫杉醇白蛋白稳定纳米颗粒制剂、重组角化细胞生长因子、盐酸帕洛诺司琼、帕尼单抗、Paraplat(卡铂)、Paraplatin(卡铂)、帕唑帕尼盐酸盐、培加帕酶、培美曲塞二钠、Perjeta(帕妥珠单抗)、帕妥珠单抗、Platinol(顺铂)、Platinol-AQ(顺铂)、普乐沙福、盐酸泊那替尼、普拉曲沙、泼尼松、盐酸异丙胺酰苄肼、Proleukin(阿地白介素)、Prolia(狄迪诺塞麦)、Promacta(艾曲波帕乙醇胺)、Provenge(Sipuleucel-T)、盐酸雷洛昔芬、拉布立酶、R-CHOP、R-CVP、重组HPV双价疫苗、重组HPV、四价疫苗、瑞戈非尼、Revlimid(来那度胺)、Rheumatrex(甲氨喋呤)、Rituxan(利妥昔单抗)、罗米地辛、罗米司亭、Rubidomycin(盐酸柔红霉素)、磷酸鲁索替尼、Sclerosol Intrapleural Aerosol(滑石)、Sipuleucel-T、甲苯磺酸索拉非尼、Sprycel(达沙替尼)、STANFORD V、无菌滑石粉末(滑石)、Steri滑石(滑石)、Stivarga(瑞戈非尼)、舒尼替尼苹果酸盐、Sutent(舒尼替尼苹果酸盐)、Synovir(沙利度胺)、Synribo(高三尖杉酯碱)、滑石、枸橼酸它莫西芬、Tarabine PFS(阿糖胞苷)、Tarceva(盐酸厄洛替尼)、Targretin(贝沙罗汀)、Tasigna(尼洛替尼)、Taxol(特素)、Taxotere(多西他奇)、Temodar(替莫唑胺)、替莫唑胺、替西罗莫司、沙利度胺、Thalomid(沙利度胺)、Toposar(依托泊苷)、盐酸拓扑替康、托瑞米芬、Torisel(替西罗莫司)、托西莫单抗和I131碘托西莫单抗、Totect(盐酸右雷佐生)、曲妥单抗、Treanda(盐酸苯达莫司汀)、Trisenox(三氧化二砷)、Tykerb(二甲苯磺酸拉帕替尼)、凡德他尼、VAMP、Vectibix(帕尼单抗)、VeIP、Velban(硫酸长春碱)、Velcade(硼替佐米)、Velsar(硫酸长春碱)、维罗非尼、VePesid(依托泊苷)、Viadur(亮氨酰脯氨酸醋酸盐)、Vidaza(阿扎胞苷)、硫酸长春碱、Vincasar PFS(硫酸醛基长春碱)、硫酸醛基长春碱、硫酸醛基长春碱脂质体、酒石酸长春瑞滨、维莫德吉、Voraxaze(谷卡匹酶)、伏立诺他、Votrient(帕唑帕尼盐酸盐)、Wellcovorin(甲酰四氢叶酸钙盐)、Xalkori(克唑替尼)、Xeloda(卡培他滨)、XELOX、Xgeva(狄迪诺塞麦)、Xtandi(恩杂鲁胺)、Yervoy(易普利姆玛)、Zaltrap(Ziv-阿柏西普)、Zelboraf(维罗非尼)、Zevalin(替伊莫单抗)、Zinecard(盐酸右雷佐生)、Ziv-阿柏西普、唑来膦酸、Zolinza(伏立诺他)、择泰(唑来膦酸)或Zytiga(乙酸阿比特龙酯)。
66.权利要求26的所述方法，其中所述传统治疗选自用于治疗增生性疾病的一种或多种下列治疗：放射疗法、化学疗法、外科手术、小分子、激酶抑制、免疫疗法和/或单克隆抗体疗法。
67.任意在前权利要求的所述方法、组合物或食物产品，其中所述方法、组合物或食物产品含有或给予包括芥子油苷的组合物。
68.任意在前权利要求的所述方法、组合物或食物产品，其中所述方法、组合物或食物产品含有或给予包括芥子油苷衍生物的组合物。
69.任意在前权利要求的所述方法、组合物或食物产品，其中所述方法、组合物或食物产品含有或给予包括芥子油苷和其衍生物的组合物。
70.权利要求67-68的所述方法、组合物或食物产品，其中所述芥子油苷衍生物为葡萄糖萝卜硫苷或萝卜硫素。
71.权利要求23-28的任何一个的所述方法，其中所述述方法包括向所述受试者同时提供改善的生酮饮食或生酮饮食和有效量的包括表没食子儿茶素-3-没食子酸酯的组合物、包括姜黄色素的组合物和包括芥子油苷和/或其衍生物的组合物。
72.权利要求29-69的任何一个的所述方法或应用，其中所述方法包括向所述受试者同时提供改善的生酮饮食或生酮饮食和有效量的包括表没食子儿茶素-3-没食子酸酯的组合物、包括姜黄色素的组合物和包括芥子油苷和/或其衍生物的组合物。

说明书全文

利用天然化合物和/或饮食调控癌症

[0001] 本申请是提交于2014年3月12日、申请号为201480028215.2、题为“利用天然化合物和/或饮食调控癌症”的发明专利申请的分案申请。

[0002] 相关申请的交叉参考

[0003] 本申请要求2013年3月14日提交的美国临时申请序列号61/784,386的权益，其公开内容(包括所有图、表和氨基酸或核苷酸序列)在此通过引用而全部并入。

[0004] 由于在大部分癌细胞中从氧化磷酸化向有氧糖酵解转变(被称为瓦博格效应(Warburg effect))，癌症可以被视为代谢性疾病，其能量通量是从产生能量的高效途径(36分子ATP来自1分子葡萄糖)向低效途径(4分子ATP来自1分子葡萄糖) 转变。结果是癌细胞为了生存和繁殖消耗了大量葡萄糖。虽然对于瓦博格效应和改变信号通路之间的关系存在争议，肿瘤细胞对过量葡萄糖和信号通路改变的组合依赖表明针对这两点相关现象可以提供更好的癌症治疗结果。

[0005] 大部分癌症治疗使用有毒化学品旨在杀死癌性的细胞。虽然这些治疗是高效的，不幸的是，它们也对正常、非癌性的细胞具有类似效果。开发有效的并且耐受性良好的化学疗法方案的关键是平衡化合物的积极的肿瘤杀伤作用和毒副作用。能够靶向改变信号通路并且影响能量通量的无毒化合物的使用可以提供有效并且可耐受的治疗。使用无毒方法的额外优点是具有同时应用多种药剂并降低积累毒性的机会的能力。本发明提供了增生性病症的治疗(在癌性的细胞中靶向改变信号通路和能量通量)。

[0006] 发明概述

[0007] 本发明提供了增生性疾病的治疗，其包括向需要对抗增生性疾病治疗的受试者给予组合物，其包括一种或多种天然产物(化合物)和任选地，同时向受试者提供低糖类饮食。在本发明某些实施方式中，所述受试者消耗(或被提供)改善的生酮饮食 (mKD)或生酮饮食(KD)。因此，本发明也为需要对抗增生性病症治疗的受试者提供治疗，所述治疗包括向消耗mKD或KD饮食的受试者给予组合物，其包括一种或多种选自表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(EGCG)、姜黄色素、组合物(包括芥子油苷和/或其衍生物，如葡萄糖萝卜硫苷和/或萝卜硫素(SFN)(发现于西蓝花幼芽或其它十字花科蔬菜幼芽))和任选地白萝卜(Daikon radish)幼芽、白萝卜幼芽萃取物或所述萃取物或白萝卜幼芽的粉末的天然化合物(成分))。在本发明另一方面，治疗增生性病症的方法包括给予一种或多种成分(其选自表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(EGCG)、姜黄色素、组合物(包括芥子油苷和/或其衍生物，如葡萄糖萝卜硫苷和/或SFN(源自如西蓝花幼芽、其它十字花科蔬菜的幼芽或十字花科蔬菜它们自己)) 和任选地，白萝卜幼芽、白萝卜幼芽萃取物或所述萃取物或白萝卜幼芽的粉末)并且任选地，同时提供低糖、mKD或KD饮食。

[0008] 本发明另一个方面提供缩减/减小受试者(其在发展肿瘤或具有肿瘤或其具有神经退行性疾病或病症，如帕金森病(PD)、阿尔茨海默氏病(AD)、中风、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)和视神经脊髓炎(NMO)或与年龄或年龄有关的认知能力下降有关联的疾病或病症)的中枢神经系统(CNS)中的神经干细胞(NSC)或他们的后代[统称为前体细胞]的损失或增生能力的方法。因此，本发明此方面各实施方式提供缩减/减小受试者(其在发展肿瘤或具有肿瘤或其具有神经退行性疾病或病症或年龄相关的中枢神经系统(CNS)功能降低)中枢神经系统中的前体细胞活性损失或前体细胞数量损失的方法，其包括向受试者给予组合物(包括一种或多种选自表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(EGCG)、姜黄色素、组合物(包括芥子油苷和/或其衍生物，如葡萄糖萝卜硫苷和/或萝卜硫素(SFN)(如西蓝花幼芽、其它十字花科蔬菜幼芽或十字花科蔬菜它们自己)和可选地，白萝卜幼芽、白萝卜幼芽萃取物或所述萃取物或白萝卜幼芽的粉末的天然化合物(成分))并且任选地，同时提供低糖、mKD或KD饮食。

[0009] 本发明也提供组合物(包括以下一种或多种天然化合物(成分)：EGCG、姜黄色素、组合物(包括芥子油苷和/或其衍生物，如SFN和/或葡萄糖萝卜硫苷(任选地，以西蓝花幼芽、其它十字花科蔬菜幼芽或十字花科蔬菜它们自己的形式))和白萝卜幼芽、白萝卜幼芽萃取物或所述萃取物或白萝卜幼芽的粉末和任选地中链甘油三酯 (MCT))。附图说明

[0010] 图1：mKD对血糖水平的影响。血糖水平在以不同饮食[对照、生酮饮食(KD)、改善的生酮饮食(mKD)或mKD/NP]分别喂养2周的动物之间比较。在所述KD、 mKD、天然产物(NP)和mKD/NP组中血糖水平是相似的，其与对照比较明显下降。 *，***，与对照比较，p<0.01，0.001，单因素方差分析。治疗组合物如下：对照(55％糖类、30％蛋白质、15％脂肪)，KD(92％脂肪、3％糖类、5％蛋白质)，mKD＝10％糖类、60％脂肪(一半来自于MCT，Neobee
598)、30％蛋白质，天然产物(NP)[55％糖类、30％蛋白质、15％脂肪+SFN(25mg/kg；
BSP95％/DRSP5％)、姜黄色素 (1200mg/kg)、EGCG(1200mg/kg)]，mKD/NP＝mKD+天然产物(NP)。

[0011] 图2：mKD对血酮水平的影响。血酮水平在以不同饮食[对照、生酮饮食(KD)、改善的生酮饮食(mKD)或mKD/NP]分别喂养2周的动物之间比较。在所述KD、 mKD、天然产物(NP)和mKD/NP组中酮水平是相似的，其与对照比较明显下降。 ***，与对照比较，p<0.001，单因素方差分析。治疗组合物如下：对照(55％糖类、30％蛋白质、15％脂肪)，KD(92％脂肪、3％糖类、5％蛋白质)，mKD＝10％糖类、 60％脂肪(一半来自于MCT，Neobee 598)、30％蛋白质，天然产物(NP)[55％糖类、 30％蛋白质、15％脂肪+SFN(25mg/kg；BSP95％/DRSP5％)、姜黄色素(1200mg/kg)、 EGCG(1200mg/kg)]，mKD/NP＝mKD+天然产物(NP)。

[0012] 图3：mKD/NP对体重的影响。通过监测体重16天以内评估mKD/NP的毒性。在研究mKD/NP的过程中，治疗的动物相比对照动物没有减重并且甚至显示和增加体重。p<0.005，线性回归。

[0013] 图4：毒理学-血液测试。经4周治疗(mKD/NP)后通过以下分析物(肌酐(肾脏)、丙氨酸转氨酶(ALT，肝脏)、天冬氨酸转氨酸(AST，肝脏)和碱性磷酸酶(ALP，胰脏))的血浆测量评估毒性(比较临床病理学服务，LLC)。对比对照在mKD/NP 治疗的动物中没有发现不同。p>0.1，单一样本t检验。

[0014] 图5：非肿瘤死亡-TMZ对比mKD/NP。与肿瘤无关的死亡率在治疗过程中被监测。对比常规治疗(替莫唑胺[TMZ]，20mg/kg)，mKD/NP治疗降低10倍死亡率。 **，p<0.01，t检验。

[0015] 图6：体重-TMZ对比mKD/NP。经4天治疗后通过监测体重，对比mKD/NP的毒性/安全性与标准治疗(TMZ，20mg/kg)。在对照和mKD/NP治疗的动物间没有发现不同(p>0.05，单因素方差分析)，而对比对照和mKD/NP常规治疗的动物显示明显的体重损失。##，###，p<0.001，p<0.0001，单因素方差分析，对比TMZ。

[0016] 图7：体外NP-倍数扩增(Fold Expansion)。5天中4天里以EGCG(8μM)、姜黄色素(0.5μM)和萝卜硫素(2.5μM)或全部三个NP(E+C+S)的组合培养，对主要的人类GBM干细胞系进行逐日治疗。5-7天后细胞传代并且进行细胞计数。所有单个化合物显示GB细胞的日平均倍数扩增明显减少。所述3种天然产物(NP)一起的组合显示最强效果。组合的协同效果表明NP的每个成分影响非重叠机制 (non-overlapping mechanisms)。*，**，***，p<0.01，p<0.01，p<0.0001，单因素方差分析，对比对照。###，p<0.001，单因素方差分析，对比NP。显微照片显示了暴露于不同治疗4天后的培养基。

[0017] 图8：卡普兰-迈耶(Kaplan-Meier，KM)生存曲线-单个NP对比组合物。在 NOD/SCID动物右侧侧腹接种1M hGB细胞。肿瘤进展随后用测径器记录2次肿瘤直径的测量值并且利3
用下面公式((4/3)πR)将其转换成体积。对于球形肿瘤2次测量值取平均以确定球的直径。
在椭球肿瘤(即扁长或扁圆球体肿块)的情况下用公式： (4/3)π*(d/2)*(d/2)2。在此情况下第二次测量值“d2”将记2次并且“d”只1 次。对于扁长球体，长测量值发生1次而短测量值发生2次。相反，对于扁圆球体肿瘤，长测量值发生2次而短测量值只发生1次。根据这一标
3
准，随时间跟踪肿瘤体积。当确定明显的肿块[约65mm ]时开始治疗。当它们到达终点(肿瘤体积1700mm3)时，动物被处死。用Kaplan-Meier生存曲线表示作为时间函数的活着动物的分数。用NP 治疗动物比对照或用单个组合物治疗动物表现出明显的改善(*，**，p<0.05，p<
0.005，时序检验)。

[0018] 图9A-9B：NP-对于癌症干细胞(CSCs)的影响。用NP治疗在明确的培养基中培养的源自患者的GB细胞系。在培养5-7天后，获得球体，解离成单细胞悬浮液并且在控制条件下低密度接种在96孔板中。7到10天后球体数量被计数(A：产克隆频率)并且测量尺寸(B)。这个试验能够获取在球体形成细胞(即A中产克隆频率) 和在每个克隆体的增殖潜能(B)上的治疗效果。在体外将人类GB细胞暴露于NPs7 天，结果在产克隆频率和克隆体的增殖潜能上明显下降。**，p<0.01，t检验。

[0019] 图10A-10B：NP-CSCs影响。在体外NP靶向肿瘤传递细胞。A)源自患者的hGB 细胞在多种治疗环境下连续传代培养5代。用EGCG(8μM)，姜黄色素(0.5μM， SFN(2.5μM)或它们的组合(NP)治疗细胞。NP具有最优的生长抑制效果。*， ***p<0.05，p<0.001相对对照，###p<0.001相对NP，线性回归。B)肿瘤传递细胞又名癌症干细胞(CSC)扩增的速率(Kll)与CSCs经历自我更新对称分裂 (self-renewing symmetric division)的几率直接相关，并且其能通过取倍数扩增的自然对数以及传代时间的划分来计算(Deleyrolle et al.,2011)。在评价人类GB细胞扩增速度期间，其在神经球试验中培养超过5代。相对对照只有SFN或NP治疗组显示 CSCs自我更新对称分裂速度明显降低。NP也显示最优效果表明了独特的协同效果。 ***，p<0.001相对对照，###，p<0.001相对NP，单因素方差分析。

[0020] 图11：每日倍数扩增-体外NP和TMZ的影响。5天中的4天里以单独TMZ或与EGCG(8μM)、姜黄色素(0.5μM)、萝卜硫素(2.5μM)组合或全部三个的组合 (NP)培养，对原代人类GB干细胞系进行逐日治疗。细胞5-7天后传代并且进行细胞计数。相对于对照，向TMZ中添加EGCG，姜黄色素或SFN治疗结果显示hGB 细胞每日平均倍数扩增明显降低。然而，NP具有最优效果显示了协同效应。星(*) 是相对于对照、#是相对于单独TMZ并且$是相对于TMZ与每个单独天然产物的不同组合。1符号，p<0.05，3符号，p<0.001，单因素方差分析。

[0021] 图12：mKD对体重的影响-24天治疗。通过监测体重评价mKD的毒性和营养充足性。相对对照用KD喂养动物显示明显体重减少，然而24天的治疗过程中mKD 治疗组没有显示体重减少并且显示其体重与对照相似，*，**，p<0.05，p<0.005，单因素方差分析。

[0022] 图13：mKD对肿瘤体积进展的影响。在NOD/SCID动物右侧侧腹接种1M hGB 细胞。用测径器每周监测3次肿瘤尺寸并计算体积。当确定明显的肿块[约65mm3] 时开始治疗。当它们到达终点(肿瘤体积1700mm3)时，动物被处死。用KD或mKD 治疗动物显示相似的肿瘤进展并且相对对照显示明显缓慢的进展(**，p<0.005，双向方差分析)。

[0023] 图14：mKD对KM曲线的影响。在NOD/SCID动物右侧侧腹接种1M hGB细胞。用测径器每周监测3次肿瘤尺寸并计算体积。当确定明显的肿块[约65mm3]时开始治疗。当它们到达终点(其基于来自测径器测量值计算肿瘤体积为1700mm3)时，动物被处死。用Kaplan-Meier生存曲线表示作为时间函数的活着动物的分数。用KD或 mKD治疗的动物显示相似的存活率并且比对照显示出明显的改善(**，p<0.005，时序检验)。

[0024] 图15：mKD无进展生存期的影响。在NOD/SCID动物右侧侧腹接种1M hGB细胞。每周计算肿瘤体积3次并且计算从几乎不可触及的肿瘤[约65mm3]到具有明显尺寸的肿瘤3 3
[300mm ]的时间。当确定明显的肿块[约65mm]时开始治疗。用KD或mKD 治疗的动物显示相似的无进展生存期(其肿瘤体积保持在低于300mm3期间的时间) 并且比对照显示了明显的改善(*，**，p<0.05，p<0.005，t检验)。

[0025] 图16：mKD对总存活的影响。在NOD/SCID动物右侧侧腹接种1M hGB细胞。用测径器每周监测3次肿瘤尺寸并计算体积。当确定明显的肿块[约65mm3]时开始治疗。当它们到达终点(肿瘤体积1700mm3)时，动物被处死。随后比较其到达终点体积的平均时间。用KD或mKD治疗的动物显示相似的总存活并且比对照显示了明显的改善(**，p<0.005，时序检验)。

[0026] 图17：mKD/NP对增生(体外)的影响。在神经球方法中，人类GB细胞以每毫升50，000接种。用所示治疗处理细胞并在7天培养后获得量化细胞数目。相对于对照三个治疗组显示增生明显减少，相对于mKD和NP组用mKD/NP治疗的动物显示明显的不同。**，相对于对照，##相对于mKD/NP，p<0.001，t检验。治疗细节： [1]mKD＝4mM酮[β-羟基丁酸酯](应用于接种后两天的单个治疗)， [2]NP＝EGCG[8μM]+SFN[2.5μM]+姜黄色素[0.5μM]：从3天到6天每日治疗， [3]mKD/NP＝4mM酮+EGCG[8μM]+SFN[5μM]+姜黄色素[0.5μM]。值得注意的是，在 mKD和mKD/NP组中葡萄糖水平为65mg/dL，并且在对照和NP组中为130mg/dL。

[0027] 图18：mKD/NP对CSC的影响。测量球形成频率以评价在CSCs的增生中不同治疗的影响。在神经球方法中，人类GB细胞以每毫升50，000接种。细胞用所示治疗处理并且以克隆密度接种于常规培养基(无治疗)获得以比较它们的球形成能力。相对于对照组mKD/NP治疗细胞的球形成能力显示出明显的减小。**，p<0.005，t 检验。

[0028] 图19：mKD/NP对CSC扩增的影响。癌症干细胞(CSC)扩增的速率(Kll)与 CSCs经历自我更新对称分裂的几率直接相关，并且其能通过取倍数扩增的自然对数以及传代时间的划分来计算(Deleyrolle et al.,2011)。人类GB细胞以神经球方法培养超过4代期间评价其CSC扩增速率。相对于对照3个治疗组显示CSCs自我更新对称分裂速率明显减小。相对于mKD和NP组，mKD/NP组也显示明显减少。*，**， ***，p<0.05，p<0.01，p<0.001，相对于mKD/NP，t检验。

[0029] 图20：mKD/NP对肿瘤进展的影响。在NOD/SCID动物右侧侧腹接种1M hGB 细胞。用测径器每周监测3次肿瘤尺寸并计算体积。当确定明显的肿块[约65mm3] 时开始治疗。当它们到达终点(肿瘤体积1500mm3)时，动物被处死。相对于对照或用mKD或NP治疗的动物，用mKD/NP治疗的动物显示其肿瘤进展明显变慢。(**，***p<0.01，p<0.002，双向方差分析)。这些结果显示mKD和NP间的体内协同效应。

[0030] 图21：mKD/NP对KM曲线的影响。在NOD/SCID动物右侧侧腹接种1M hGB 细胞。每周监测3次肿瘤体积。当确定明显的肿块[约65mm3]时开始治疗。当它们到达终点(肿瘤体积3
1500mm)时，动物被处死。用Kaplan-Meier生存曲线表示作为时间函数的活着动物的分数。
对于对照或用mKD或NP治疗的动物，用mKD/NP治疗的动物显示了明显改善(**，***p<0.01，p<0.002，时序检验)。

[0031] 图22：mKD/NP对总存活的影响。在NOD/SCID动物右侧侧腹接种1M hGB细胞。每周监3
测3次肿瘤体积。当确定明显的肿块[约65mm ]时开始治疗。当它们到达终点(肿瘤体积
1500mm3)时，动物被处死。随后比较其到达终点体积的平均时间。相对于对照或用mKD或NP治疗的动物，用mKD/NP治疗的动物显示总存活率明显增加(*，**，***p<0.05，p<0.01，p<
0.002，相对于mKD/NP，t检验)。

[0032] 图23：mKD/NP对无进展生存期的影响。在NOD/SCID动物右侧侧腹接种1M hGB细胞。每周计算肿瘤体积3次并且计算从几乎不可触及的肿瘤[约65mm3]到具有明显尺寸的肿瘤[300mm3]的时间。当确定明显的肿块[约65mm3]时开始治疗。相对于对照或用mKD或NP治疗的动物，mKD/NP动物显示其肿瘤无进展生存期(其肿瘤体积保持在低于300mm3期间的时间)明显的增加(***，p<0.0001，相对于mKD/NP，单因素方差分析)。这些结果表明mKD和NP治疗间的协同效应。

[0033] 图24：mKD/NP对hGB细胞颅内接种后KM的影响。NOD/SCID动物在纹状体中接种200K的hGB细胞。移植后3天开始治疗。当它们达到终点(通过神经表征(包括，但不局限与此，昏睡、瘫痪、或癫痫发作)的发展标记)时，动物被处死。用 Kaplan-Meier生存曲线表示作为时间函数的活着动物的分数。相对于对照动物， mKD/NP治疗的动物显示存活数明显增加(*，p＝0.014，Log-Rank检验)。

[0034] 图25：mKD/NP对颅内接种hGB细胞后的总存活的影响。NOD/SCID动物在纹状体中接种200K的hGB细胞。移植后3天开始治疗。当它们达到终点(通过神经表征(包括，但不局限与此，昏睡、瘫痪、或癫痫发作)的发展标记)时，动物被处死。随后对比到达终点体积的平均时间(即总存活时间)。相对于对照，mKD/NP治疗的动物显示其总存活明显增加(*，p<0.05，t检验)。

[0035] 图26：肿瘤进展-TMZ对比mKD/NP。在NOD/SCID动物右侧侧腹接种1M hGB 细胞。用3
测径器每周监测3次肿瘤尺寸并计算其体积。当确定明显的肿块[约65mm ] 时开始治疗。当它们到达终点(肿瘤体积1500mm3)时，动物被处死。相对于对照，用(替莫唑胺，TMZ，5mg/kg)标准治疗治疗或mKD/NP治疗的动物显示相似并且明显减慢的肿瘤进展(***，p<0.0001，双向方差分析)。

[0036] 图27：无进展生存期-TMZ对比mKD/NP。在NOD/SCID动物右侧侧腹接种1M hGB细胞。每周计算肿瘤体积3次并且计算从几乎不可触及的肿瘤[约65mm3]到具有明显尺寸的肿瘤[300mm3]的时间。当确定明显的肿块[约65mm3]时开始治疗。相对于对照，用(替莫唑胺，TMZ，
5mg/kg)标准治疗治疗或mKD/NP治疗的动物显示相似并且明显增加了无进展生存期时间(其肿瘤体积保持在低于300mm3期间的时间) (*，p<0.05，t检验)。

[0037] 图28：mKD/NP-辅助肿瘤进展。在NOD/SCID动物右侧侧腹接种1M TMZ敏感 hGB细胞。用测径器每周监测3次肿瘤尺寸并计算其体积。当确定明显的肿块[约 65mm3]时开始治疗。相对于对照，用(替莫唑胺，TMZ，5mg/kg)标准治疗治疗或 mKD/NP治疗的动物显示相似并且明显减慢的肿瘤进展。相对于对照和mKD/NP治疗组，mKD/NP与标准治疗的组合显示了肿瘤进展的明显减小**，***，p<0.005， p<0.0001，双向方差分析。

[0038] 图29：mKD/NP对TMZ抗性细胞的肿瘤进展的影响。在NOD/SCID动物右侧侧腹接种1M TMZ不敏感hGB细胞。用测径器每周监测3次肿瘤尺寸并计算其体积。当确定明显的肿块[约65mm3]时开始治疗。相对于对照，用mKD/NP治疗的动物显示明显较慢的肿瘤进展，其显示了在抵抗已研制出的常规治疗后，这个作为二线治疗的治疗效果。相对于对照、TMZ和mKD/NP治疗组，标准治疗(TMZ，5mg/kg)和 mKD/NP的组合显示了肿瘤进展的明显减小。这个结果表明在获得抵抗后mKD/NP 使细胞对常规治疗重新敏感化。***，p<0.0001，双向方差分析。

[0039] 图30：mKD/NP对肿瘤起始时间的影响-GB。皮下肿瘤植入前动物被置于 mKD/NP2个月。在2个月治疗后于NOD/SCID动物右侧侧腹接种1M hGB细胞。随后每星期监测肿瘤成长33
次以确定肿瘤细胞植入和肿瘤可以被触及到(即到达体积约 65mm)时之间的时间。图片描绘了植入到触诊阳性之间的平均时间。mKD/NP治疗组显示其肿瘤起始时间比对照组大约3倍(***，p<0.01，t检验)。

[0040] 图31：mKD/NP对肿瘤形成频率的影响-GB。皮下肿瘤植入前动物被置于 mKD/NP2个月。在2个月治疗后于NOD/SCID动物右侧侧腹接种1M hGB细胞。随后每星期监测肿瘤成长3次以确定肿瘤细胞植入和肿瘤可以被触及到(即到达体积约 65mm3)时之间的时间。记录已经发展肿瘤的动物的百分比。相对于对照，mKD/NP 预处理组显示肿瘤起始下降60％。

[0041] 图32：mKD/NP对肿瘤形成频率的影响-肺癌。在右侧侧腹接种2M肺腺癌细胞 (A549)前，NOD/SCID动物用控制饮食或mKD/NP治疗2周。随后每星期监测肿瘤成长3次。植入21天后将近90％的对照动物发展肿瘤而只有50％mKD/NP治疗的动物显示肿瘤形成。

[0042] 图33A-33B：mKD/NP对神经干细胞(NSC)的影响。A)mKD/NP保护神经干细胞涉及肿瘤发展的失调。肿瘤的出现可以导致在远离肿瘤部位的组织内充分响应导致损伤和细胞失调的慢性炎症(Redon et al.,2010)。我们证明在NOD/SCID动物右侧侧腹皮下植入hGB细胞后随着肿瘤块的发展，其下调了涉及认知区域(如海马体) 的神经干细胞活性(基于溴-脱氧尿嘧啶核苷渗入法)。相对菲荷瘤组，用mKD/NP 治疗的动物在NSC活性上没有显示任何减少。这些结果显示mKD/NP对NSC活性的保护效果。B)hNSC以每100ul 20K细胞接种于培养基并且以神经球方法培养14 天。接种后2天开始，细胞每天用EGCG(8μM)、姜黄色素(0.5μM)、萝卜硫素(SFN， 2.5μM)或全部3种NP组合治疗。培养14天后，进行MTT试验测量细胞毒性。相对于对照只有3种天然产物(NP)的组合显示出明显的的效果。相对于对照或各个单一成分，用NP治疗的细胞显示细胞毒性增加70％。***，p<0.0001，相对于NP，单因素方差分析。这些数据显示NP治疗增加了NSCs的存活。

[0043] 图34：优化mKD/NP-肿瘤进展。白萝卜幼芽粉(DRSP)的出现增强了mKD/NP 的影响。在NOD/SCID动物右侧侧腹接种1M hGB细胞。通过用测径器每周测量3 次肿瘤体积监测肿瘤进展。当确定明显的肿块[约65mm3]时开始治疗。相对于对照或用mKD/NP(不含DRSP)治疗的动物，用mKD/NP(含DRSP)治疗的动物显示肿瘤进展明显减慢(*，***，p<0.05，p<0.001，双向方差分析)。

[0044] 治疗：

[0045] 对照：55％糖类、30％蛋白质、15％脂肪。

[0046] mKD/NP.001＝10％糖类、60％脂肪(一半来自于MCT，Neobee 598)、30％蛋白质+天然产物(NP)(包括SFN(25mg/kg；BSP100％)、姜黄色素(1200mg/kg)、EGCG (1200mg/kg))。

[0047] mKD/NP.002＝10％糖类、60％脂肪(一半来自于MCT，Neobee 598)、30％蛋白质+天然产物(NP)(包括SFN(25mg/kg；BSP95％/DRSP5％)、姜黄色素(1200mg/kg)、 EGCG(1200mg/kg))。

[0048] 图35：优化mKD/NP-无进展生存期。在NOD/SCID动物右侧侧腹接种1M hGB 细胞。每周计算肿瘤体积3次并且计算从几乎不可触及的肿瘤[约65mm3]到具有明显尺寸的肿瘤3 3
[300mm]的时间。当确定明显的肿块[约65mm]时开始治疗。相对于对照或用mKD/NP.001(不含DRSP)治疗的动物，用mKD/NP.002(含DRSP)治疗的动物显示其肿瘤无进展生存期(其肿瘤体积保持在低于300mm3期间的时间)明显的增加。*，p<0.05，F-检验，相对于mKD/NP.002。

[0049] 图36：优化mKD/NP-总存活。在NOD/SCID动物右侧侧腹接种1M hGB细胞。每周监测33
次肿瘤体积。当确定明显的肿块[约65mm ]时开始治疗。当它们到达终点 (肿瘤体积
1500mm3)时，动物被处死。随后比较其到达终点体积的平均时间(即总体存活时间)。相对于对照或用mKD/NP.001(不含DRSP)治疗的动物，用 mKD/NP.002(含DRSP)治疗的动物显示平均存活明显增加。*，p<0.05，F-检验，相对于mKD/NP.002。

[0050] 图37A-37B：优化mKD/NP-Ki67和pStat3。在NOD/SCID动物右侧侧腹接种1M hGB细胞。每周监测3次肿瘤体积。当确定明显的肿块[约65mm3]时开始治疗。当它们到达终点(肿瘤体积1500mm3)时，动物被处死并且获得肿瘤并且准备用Ki67和 pStat3标记量化肿瘤细胞增生。(A)免疫反应性细胞百分比经流式细胞仪定量。相对于对照或用mKD/NP.001(不含DRSP)治疗的动物，用mKD/NP.002(含DRSP)治疗的动物显示增生明显减少。*，**，p<0.05，p<0.001，t检验，相对于mKD/NP.002。 (B)对于在通常和胶质母细胞瘤中的癌细胞增生Stat3活化作用(经磷酸化)是必需的(Sherry et al.,2009)。靶向Stat3因此是癌症治疗的潜在靶标。相对于对照， mKD/NP能够抑制Stat3的磷酸化。如上所述当治疗中包括DRSP时mKD/NP.002增强了这个效果

[0051] 图38：mKD/NP对结肠癌的影响-肿瘤进展。在NOD/SCID动物右侧侧腹接种2M 结肠癌细胞(HT-29)。通过用测径器每周测量3次肿瘤体积监测肿瘤进展。当确定明显的肿块[约65mm3]时开始治疗。当它们到达终点(肿瘤体积1000mm3)时，动物被处死。相对于对照，用mKD/NP治疗的动物显示其肿瘤进展明显变慢(***，p<0.0001，双向方差分析)。

[0052] 图39：mKD/NP对结肠癌的影响-肿瘤体积。在NOD/SCID动物右侧侧腹接种2M 结肠癌细胞(HT-29)。通过用测径器每周测量3次肿瘤体积监测肿瘤进展。当确定明显的肿块[约65mm3]时开始治疗。比较治疗开始后30天肿瘤体积。平均起来，相对于对照，用mKD/NP治疗的动物显示其肿瘤体积明显较小(**，p<0.01，t检验)。

[0053] 图40：mKD/NP对结肠癌的影响-KM曲线。在NOD/SCID动物右侧侧腹接种2M 结肠癌细胞(HT-29)。通过用测径器每周测量3次肿瘤体积监测肿瘤进展。当确定明显的肿块[约65mm3]时开始治疗。当它们到达终点(肿瘤体积1000mm3)时，动物被处死。用Kaplan-Meier生存曲线表示作为时间函数的活着动物的分数。用mKD/NP 治疗的动物显示其比对照具有明显的改善(**，p<0.01，时序检验)。

[0054] 图41：mKD/NP对结肠癌的影响-总存活。在NOD/SCID动物右侧侧腹接种2M 结肠癌细胞(HT-29)。通过用测径器每周测量3次肿瘤体积监测肿瘤进展。当确定明显的肿块[约65mm3]时开始治疗。当它们到达终点(肿瘤体积1000mm3)时，动物被处死。随后比较其到达终点体积的平均时间(即总存活时间)。相对于对照，用mKD/NP 治疗的动物显示其总存活明显增加(**，p<0.01，t检验)。这些数据显示mKD/NP 是对结肠癌有效的治疗。

[0055] 图42：NP对结肠癌细胞(体外)的影响。每天用EGCG(8μM)、姜黄色素(0.5μM) 和萝卜硫素(2.5μM)治疗结肠癌细胞(HT-29)。一旦对照培养变融合，进行细胞计数。所有单个化合物显示细胞数目明显下降。3种天然产物一起(NP)的组合显示了最强的效果。*，***，p<0.05，p<0.001，相对于对照，##，###，p<0.01，p<0.001，相对于NP，单因素方差分析。

[0056] 图43：mKD/NP对肺癌的影响-肿瘤进展。在NOD/SCID动物右侧侧腹接种2M 肺癌细胞(A549)。通过用测径器每周测量3次肿瘤体积监测肿瘤进展。当确定明显的肿块[约65mm3]时开始治疗。当它们到达终点(肿瘤体积1000mm3)时，动物被处死。相对于对照，用mKD/NP治疗的动物显示其肿瘤进展明显较慢(***，p<0.0001，双向方差分析)。

[0057] 图44：mKD/NP对肺癌的影响-肿瘤体积。在NOD/SCID动物右侧侧腹接种2M 肺癌细胞(A549)。通过用测径器每周测量3次肿瘤体积监测肿瘤进展。当确定明显的肿块[约65mm3]时开始治疗。比较治疗开始后31天肿瘤体积。相对于对照，用 mKD/NP治疗动物显示其肿瘤体积明显较小(*，p<0.05，t检验)。

[0058] 图45：mKD/NP对肺癌的影响-肿瘤无进展生存期。在NOD/SCID动物右侧侧腹接种2M肺癌细胞(A549)。每周计算肿瘤体积3次并且计算从几乎不可触及的肿瘤[约 65mm3]到具有明显尺寸的肿瘤[300mm3]的时间。当确定明显的肿块[约65mm3]时开始治疗。相对于对照，用mKD/NP治疗的动物显示其无进展生存期时间(其肿瘤体积保持在低于300mm3期间的时间)明显增长(**，p<0.01，t检验)。

[0059] 图46：mKD/NP对肺癌的影响-KM曲线。在NOD/SCID动物右侧侧腹接种2M 肺癌细胞(A549)。通过用测径器每周测量3次肿瘤体积监测肿瘤进展。当确定明显的肿块[约65mm3]时开始治疗。当它们到达终点(肿瘤体积1000mm3)时，动物被处死。用Kaplan-Meier生存曲线表示作为时间函数的活着动物的分数。用mKD/NP治疗的动物显示其比对照具有明显改善(*，p<0.05，时序检验)。

[0060] 图47：mKD/NP对肺癌的影响-总存活。在NOD/SCID动物右侧侧腹接种2M肺癌细胞(A549)。通过用测径器每周测量3次肿瘤体积监测肿瘤进展。当确定明显的肿块[约65mm3]时开始治疗。当它们到达终点(肿瘤体积1000mm3)时，动物被处死。随后比较其到达终点体积的平均时间(即总存活时间)。相对于对照，用mKD/NP治疗的动物显示其总存活明显增加(*，p<0.05，t检验)。这些数据显示mKD/NP是对肺癌有效的治疗。

[0061] 图48：NP对肺癌细胞(体外)的影响。每日用EGCG(8μM)、姜黄色素(0.5μM) 和萝卜硫素(2.5μM)治疗肺癌细胞(A549)。一旦对照培养变融合，进行细胞计数。单独EGCG和姜黄色素在缩减细胞数目上没有显示其具有明显的影响但SFN具有。当3种化合物(NP)一起使用时这个效果是增强的。*，***，p<0.05，p<0.001，相对于对照，#，##，###，p<0.05，p<0.01，p<0.001，相对于NP，单因素方差分析。

[0062] 图49：NP对乳腺癌细胞活力的影响。每天用EGCG(8μM)、姜黄色素(0.5μM) 或SFN(2.5μM)单独或组合(NP)治疗人类乳腺癌细胞(ZR751)。一旦对照培养变融合，用MTT试验测量细胞活力。相对于对照，分别地，没有天然产物显示其具有明显的影响而它们的组合(NP)具有。***，p<0.001，相对于对照，单因素方差分析。

[0063] 图50：mKD/NP对乳腺癌的影响-肿瘤进展。在NOD/SCID动物右侧侧腹接种2M 乳腺癌细胞(ZR751)。通过用测径器每周测量3次肿瘤体积监测肿瘤进展。当确定明显的肿块[约65mm3]时开始治疗。当它们到达终点(肿瘤体积1000mm3)时，动物被处死。相对于对照，用mKD/NP治疗的动物显示其肿瘤进展明显较慢(***， p<0.0001，双向方差分析)。

[0064] 图51：mKD/NP对乳腺癌的影响-肿瘤体积(70天)。在NOD/SCID动物右侧侧腹接种2M乳腺细胞(ZR751)。通过用测径器每周测量3次肿瘤体积监测肿瘤进展。当确定明显的肿块[约65mm3]时开始治疗。比较治疗开始后70天肿瘤体积。相对于对照，用mKD/NP治疗的动物显示其肿瘤体积明显较小(**，p<0.01，t检验)。

[0065] 图52：mKD/NP对乳腺癌的影响-肿瘤体积(145天)。在NOD/SCID动物右侧侧腹接种2M乳腺细胞(ZR751)。通过用测径器每周测量3次肿瘤体积监测肿瘤进展。当确定明显的肿块[约65mm3]时开始治疗。比较治疗开始后145天肿瘤体积。相对于对照，用mKD/NP治疗的动物显示其肿瘤体积明显较小(**，p<0.01，t检验)。

[0066] 图53：mKD/NP对乳腺癌的影响-无进展生存期。在NOD/SCID动物右侧侧腹接种2M乳腺细胞(ZR751)。每周计算肿瘤体积3次并且计算从几乎不可触及的肿瘤[约 65mm3]到具有明显尺寸的肿瘤[300mm3]的时间。当确定明显的肿块[约65mm3]时开始治疗。相对于对照，用mKD/NP治疗的动物显示其无进展生存期时间(其肿瘤体积保持在低于300mm3期间的时间)明显增长(**，p<0.01，t检验)。

[0067] 图54：mKD/NP对乳腺癌的影响-KM曲线。在NOD/SCID动物右侧侧腹接种2M 乳腺细胞(ZR751)。通过用测径器每周监测3次肿瘤体积。当确定明显的肿块[约 65mm3]时开始治疗。当它们到达终点(肿瘤体积1000mm3)时，动物被处死。用 Kaplan-Meier生存曲线表示作为时间函数的活着动物的分数。用mKD/NP治疗的动物显示其比对照具有明显改善(*，p<0.01，时序检验)。这些数据显示mKD/NP是对乳腺癌有效的治疗。

[0068] 图55：mKD/NP对hGB细胞的凋亡的影响(体内)。在NOD/SCID动物右侧侧腹接种1M hGB细胞。通过用测径器每周监测3次肿瘤体积。当确定明显的肿块[约 65mm3]时开始治疗。当它们到达终点(肿瘤体积1500mm3)时，动物被处死并且获得肿瘤并且准备用DAPI标记识别SubG1区域(凋亡分数指标)量化肿瘤细胞死亡。用流式细胞仪量化凋亡细胞百分比。相对于对照，用mKD/NP治疗的动物显示其细胞死亡明显增加(**，p<0.001，t检验)。这些数据表明在体内mKD/NP增加了hGB 细胞的死亡。

[0069] 图56：mKD/NP对肿瘤起始细胞的影响(体内)。在NOD/SCID动物右侧侧腹接种1M hGB细胞。通过用测径器每周监测3次肿瘤体积。当确定明显的肿块[约65mm3] 时开始治疗。当它们到达终点(肿瘤体积1500mm3)时，动物被处死并且获得肿瘤并且准备量化表达CD133的肿瘤细胞。CD133是肿瘤起始细胞的标记。用流式细胞仪量化CD133免疫反应细胞的百分比。相对于对照，源自用mKD/NP治疗动物的皮下肿瘤显示其CD133+ve细胞数量较低。这些数据表明mKD/NP能靶向体内癌症干细胞(即肿瘤起始细胞)。

[0070] 图57：mKD/NP对CSC中DNA的破坏的影响(体内)。在NOD/SCID动物右侧侧腹接种1M hGB细胞。通过用测径器每周监测3次肿瘤体积。当确定明显的肿块[约 65mm3]时开始治疗。当它们到达终点(肿瘤体积1500mm3)时，动物被处死并且获得肿瘤并且准备量化以CD133和H2AX磷酸化形式(pH2AX)共同标记的肿瘤细胞。 pH2AX是DNA双链断裂的标记。用流式细胞仪量化CD133/pH2AX双免疫反应细胞百分比。源自用mKD/NP治疗动物的皮下肿瘤显示其增加了证明DNA破坏 (pH2AX+)的癌症干细胞(CD133+)的数量。这些结果显示mKD/NP能明确地靶向体内癌症干细胞并且导致其DNA破坏。

[0071] 图58A-58B：mKD/NP对YB1增生的影响-TMZ抵抗的MGMT独立敏感化(体内)。在NOD/SCID动物右侧侧腹接种1M hGB细胞。通过用测径器每周监测3次肿瘤体积。当确定明显的肿块[约65mm3]时开始治疗。当它们到达终点(肿瘤体积 1500mm3)时，动物被处死并且获得肿瘤并且准备通过流式细胞仪量化Y-box结合蛋白质1(YB1)的表达和磷酸化的水平。在很多人类恶性肿瘤(包括hGB)中YB-1 被上调并且涉及CSCs的维护(Fotovati et al.,2011)。YB-1不仅是hGB维护和增生的关键而且它也在通过修复化学疗法药物引起的DNA损坏而导致抵抗TMZ机制 (MGMT独立)中起作用。(Gao et al.,2009)。因此，靶向YB-1体现了抑制hGB增生及使hGB对TMZ敏感的具吸引力的方法。相对于对照，源自用mKD/NP治疗动物的肿瘤显示其YB1表达(A)以及磷酸化(B)水平的明显降低。*，p<0.05，F- 检验。这些结果显示mKD/NP能靶向YB-1通路，提出了通过MGMT独立机制抑制肿瘤细胞增生并且使细胞对TMZ敏感的治疗的机制。

[0072] 图59：在CSC中mKD/NP对抑制化学抗性的影响(体内)。在NOD/SCID动物右侧侧腹接种1M hGB细胞。通过用测径器每周监测3次肿瘤体积。当确定明显的肿块[约65mm3]时开始治疗。当它们到达终点(肿瘤体积1500mm3)时，动物被处死并且获得肿瘤并且准备量化经CD133和NFkB标记的肿瘤细胞。NFkB是抗凋亡效应器，其也导致在hGB中的化学抗性(Han et.al.，2004)。A)用流式细胞仪量化CD133/NFkB 双免疫反应细胞的百分比。相对于对照，源自用mKD/NP治疗动物的肿瘤显示其对 NFkB呈阳性的癌症干细胞(CD133+)数目的减少。这些结果表明mKD/NP能通过抑制抗凋亡效应器NFkB靶向CSCs。

[0073] 图60：mKD/NP对MGMT表达的影响(体外)。源自患者的GB细胞用TMZ[10μM] 或TMZ[10μM]和NP(EGCG(8μM)、姜黄色素(0.5μM)和萝卜硫素(2.5μM)) 体外治疗。7天治疗后获得细胞并且用流式细胞仪分析MGMT表达水平。相对于未治疗组，比较两个治疗组的平均荧光。数据显示TMZ引起MGMT表达近30％的增加并且NP能够减弱这个增量至接近对照水平。

[0074] 图61A-61B：mKD/NP对存活表达的影响(体外)。A)以神经球方法培养hGB 细胞。体外7天后，细胞进行免疫标记并且流式细胞仪分析评价存活(凋亡抑制因子的一个成员，其过度表达与化学抗性有关)水平。用TMZ治疗(10μM，逐日治疗7 天)存活表达水平增加。当TMZ治疗的细胞也暴露于NP[EGCG(8μM)、姜黄色素 (0.5μM)和萝卜硫素(2.5μM)，逐日治疗4-7天]时，这个效应降低到对照水平。B) 近似地，NP降低了细胞存活表达的分数(当细胞用TMZ治疗时其值增加)**，***，相对于对照；###，相对于TMZ。单因素方差分析，2符号p<0.01，3符号p<0.0001。

[0075] 图62A-62B：通过MGMT依赖机制mKD/NP使肿瘤细胞对TMZ敏感化(体内)。在NOD/SCID动物右侧侧腹接种1M hGB细胞。通过用测径器每周监测3次肿瘤体积。当确定明显的肿块[约65mm3]时开始治疗。当它们到达终点(肿瘤体积1500mm3) 时，动物被处死并且获得肿瘤并且准备量化表达MGMT和pSTAT3的肿瘤细胞。A) MGMT提供了对TMZ的抗性。用流式细胞仪量化MGMT免疫反应细胞的百分比。相对于对照，用mKD/NP治疗的动物显示MGMT+ve细胞的减少。p<0.05，t检验。 B)通过依赖于MGMT的机制Stat3磷酸化与TMZ抵抗有关(Kohsaka et al.,2012)。 mKD/NP降低Stat3活化和MGMT表达的能力提供了有潜力的机制，其凭借MGMT 依赖机制mKD/NP使肿瘤细胞对TMZ敏感(描述于图29)。

[0076] 图63：mKD/NP对Zeb1表达的影响(体内)。在NOD/SCID动物右侧侧腹接种 1M hGB细胞。通过用测径器每周监测3次肿瘤体积。当确定明显的肿块[约65mm3] 时开始治疗。当它们到达终点(肿瘤体积1500mm3)时，动物被处死并且获得肿瘤并且准备量化表达ZEB1的肿瘤细胞。ZEB1，肿瘤起始细胞的标识物，是hGB循环、侵略性肿瘤细胞的标识物和潜在的治疗靶标的重要候补分子(Siebzehnrubl et al.,在审查中)。用流式细胞仪量化ZEB1免疫反应细胞的百分比。相对于对照，源自用 mKD/NP治疗动物的肿瘤显示ZEB1+ve细胞的明显减少(*，p<0.05，t检验)。

[0077] 图64：mKD/NP对NFkB表达的影响(体内)。在NOD/SCID动物右侧侧腹接种 1M hGB细胞。通过用测径器每周监测3次肿瘤体积。当确定明显的肿块[约65mm3] 时开始治疗。当它们到达终点(肿瘤体积1500mm3)时，动物被处死并且获得肿瘤并且准备通过流式细胞仪量化表达NFkB的肿瘤细胞的百分比。NFkB是抗凋亡效应器，其也导致在hGB中的化学抗性(Han et.al.,2004)。相对于对照，源自用mKD/NP 治疗动物的肿瘤显示NFkB+ve细胞明显减少(*，p<0.05，t检验)。

[0078] 图65：mKD/NP对Glut3表达的影响(体内)。相对于正常细胞很多肿瘤细胞显示了葡萄糖水平增加。葡萄糖摄取是通过葡萄糖转运蛋白(GLUT)家族(包括Glut3，据报道其在恶性胶质瘤中被上调)调节的(Boado et al.,1994)并且TMZ参与肿瘤细胞增生及获得对TMZ抗性中(Le Calve et al.,2010)。这些发现表明Glut3选择性靶向将延缓肿瘤细胞增生和TMZ抗性的发展。在NOD/SCID动物右侧侧腹接种1M hGB 细胞。通过用测径器每周监测3次肿瘤体积。当确定明显的肿块[约65mm3]时开始治疗。当它们到达终点(肿瘤体积1500mm3)时，动物被处死并且获得肿瘤并且准备通过流式细胞仪量化表达Glut3的肿瘤细胞百分比。相对于对照，源自用mKD/NP 治疗动物的肿瘤显示Glut3+ve细胞明显减少(**，p<0.005，t检验)。

[0079] 图66A-66D：mTor通路-体内。mTor通路被生长因子、营养物质、能量和应力信号活化并且涉及细胞生长、增生和存活的调控。mTor通路反常(如上游活化剂(如 AKT)或下游效应器(如S6和4EBP)上调)已经报道于很多癌症中。mTor通路通过PI3K/AKT通路活化。mTor活化导致S6的磷酸化/活化和4EBP的磷酸化/失活，上述2方面最好的表征了mTor下游效应器，其分别调节了核糖体形成和蛋白质合成。因此mTor是具吸引力的治疗靶标并且mTor通路抑制剂显示可行性治疗策略的潜在候选者。A)在NOD/SCID动物右侧侧腹接种1M hGB细胞。当3
它们到达终点(肿瘤体积1500mm)时，动物被处死并且获得肿瘤并且准备通过流式细胞仪量化表达p-S6 的肿瘤细胞百分比。相对于对照，用mKD/NP治疗的动物显示pS6+ve细胞明显减少 (**，p<0.005，t检验)。B)在终点获得组织样本并且比较对照和mK/NP治疗动物间的pS6免疫标记。显微照片显示在mKD/NP治疗的肿瘤中染色的pS6减少。C)在 NOD/SCID动物右
3
侧侧腹接种1M hGB细胞。当它们到达终点(肿瘤体积1500mm) 时，动物被处死并且获得肿瘤并且准备通过流式细胞仪量化表达p4ABP1的肿瘤细胞的百分比。相对于对照，用mKD/NP治疗的动物显示p4ABP1+ve细胞明显减少。(**， p<0.005，t检验)。D)通过蛋白质印迹法(Western Blot)也证明在mKD/NP治疗的肿瘤中pS6和p4ABP1的表达降低。

[0080] 发明详述

[0081] 典型的北美饮食糖类提供了约50％到60％的卡路里。由于糖类是葡萄糖的主要来源并且是储存于肿瘤细胞的葡萄糖能量的主要来源，通过限制饮食减少糖类能帮助降低葡萄糖水平并且因此限制肿瘤细胞利用这个燃料源。因此，本公开发明的一部分属于治疗受试者中增生性病症的方法，其包括给予所述受试者组合物，所述组合物包括单独的一种或多种成分(选自表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(EGCG)、姜黄色素、芥子油苷和/或其衍生物，如葡萄糖萝卜硫苷和或萝卜硫素(SFN)(任选地，以西蓝花幼芽、其它十字花科蔬菜幼芽或十字花科蔬菜它们自己的形式)并且，任选地，白萝卜(以成熟萝卜、萝卜幼芽或粉末、幼芽或其萃取物的形式))或与低糖饮食组合。成分可以作为单独组合物或不同组合物(如一对、3-成分组合物或包括全部4或5种成分的单独组合物)单独给予。

[0082] MCTs是从椰子或棕仁油中分馏而来并且临床用于吸收不良症状的患者。由于它们的小分子量，MCT被迅速消化直接到达肝脏，快速地新陈代谢并且导致提升血酮水平。增加酮和降低葡萄糖浓度是生酮饮食(例如由90％脂肪和10％蛋白质/糖类组成的饮食)主要的生理效应。

[0083] EGCG是产自绿茶中最丰富的儿茶酸。姜黄色素源自姜黄。

[0084] 十字花科蔬菜包括一类已知物质如芥子油苷，其为含硫化合物。在消化期间，准备食品或咀嚼芥子油苷会分解成若干生物学活性化合物，这些包括，但不局限于：吲哚类、腈类、硫氰酸盐类、异硫酸氰盐类、吲哚-3-甲醇和萝卜硫素[SFN]。

[0085] SFN是源自发现于十字花科蔬菜(例如球芽甘蓝、卷心菜、菜花、白菜、无头甘蓝、羽衣甘蓝、芥蓝菜、西蓝花、大头菜、芥菜、芜菁、萝卜、芝麻菜和豆瓣菜)的葡糖异硫氰酸盐前体、葡萄糖萝卜硫苷转化的生物活性分子。发现它在西蓝花幼芽中浓度最高。有效剂量的芥子油苷(如葡萄糖萝卜硫苷及它的生物学活性分解产物(包括SFN))可以通过源自上述十字花科蔬菜或芸苔(BRASSICA)属植物的幼芽或幼芽粉末的消耗递送。短语“包括芥子油苷和/或其衍生物，如葡萄糖萝卜硫苷和/或萝卜硫素(SFN)的组合物”或“包括芥子油苷的组合物”或“包括葡萄糖萝卜硫苷的组合物”或“包括SFN的组合物”可以包括一种或多种成熟芸苔属植物或成熟十字花科蔬菜的粉末、成熟芸苔属植物或成熟十字花科蔬菜的可消耗营养物质、脱水或非脱水的芸苔属植物幼芽或十字花科蔬菜幼芽或从十字花科蔬菜或芸苔属植物获得的幼芽粉末。

[0086] 在一些实施方式中，包括芥子油苷和/或其衍生物，如葡萄糖萝卜硫苷和/或萝卜硫素(SFN)的组合物包括成熟芸苔属植物或成熟十字花科蔬菜的粉末、成熟芸苔属植物或成熟十字花科蔬菜的可消耗营养物质、由脱水或非脱水的芸苔属植物幼芽或十字花科蔬菜幼芽形成的粉末或从十字花科蔬菜或芸苔属植物中获得的粉末状幼芽。如上所述，来自一种或多种十字花科蔬菜或来自芸苔属植物的粉末可以组合到组合物 (包括芥子油苷和/或其衍生物，如葡萄糖萝卜硫苷和/或萝卜硫素(SFN))中。上述粉末可以以冻干粉末形式提供。这类粉末的给予向被治疗受试者送递芥子油苷(包括葡萄糖萝卜硫苷，通过芥子酶随后代谢为SFN的化合物)。白萝卜可以与上述成分组合为组合物。在白萝卜被配制成包括在此所述的各种成分的组合物的情况下，它可以以粉末(任选地冻干)、幼芽、成熟蔬菜或幼芽粉末(包括脱水和/或冻干幼芽粉末)形式提供。

[0087] 本发明涉及增生性疾病的治疗，例如癌症。因此，本发明的一个方面提供了增生性疾病的治疗，其包括向需要对增生性疾病治疗的受试者给予化合物的组合并且，任选地同时向受试者提供低糖饮食或改善的生酮饮食或生酮饮食。向受试者给予的化合物的组合包括EGCG、姜黄色素、组合物(包括芥子油苷，如葡萄糖萝卜硫苷和分解产物如SFN(这些可以源自西蓝花幼芽或其它十字花科蔬菜幼芽或芸苔属植物)，并且任选地白萝卜幼芽、白萝卜幼芽萃取物或所述萃取物、白萝卜或白萝卜幼芽的粉末)。这些化合物(成分)可以作为单一组合物或分别地(作为单独的组合物/成分) 顺序地或同时给予。本发明这个方面也可以提供被治疗的增生性病症正常细胞增生的恢复。因此，对于在本发明这个方面治疗的癌症的各种形式，对引起增生性病症的具体细胞(如B-细胞，如果B-细胞淋巴瘤被治疗)，与增生性病症有关的过度细胞增生可以减少或减弱到或接近正常增生水平。细胞的正常或接近正常增生水平一般是本领域已知或可以通过本领域技术人员确定的。因此，本发明某些实施方式提供降低/减弱与增生性病症有关的增生细胞至少约50％、60％、70％、80％、95％或更多。

[0088] 本发明各个其它方面提供了包括表没食子儿茶素-3-没食子酸酯的组合物、包括姜黄色素的组合物和包括芥子油苷如葡萄糖萝卜硫苷和分解产物如SFN的组合物，和任选地，改善的生酮饮食或生酮饮食在对增生性病症治疗的受试者中的使用，从而减少受试者中增生性疾病的发病率、减缓受试者中增生性疾病的进展、增加患增生性疾病受试者的存活、增强增生性疾病患者常规治疗效果、敏化增生性疾病患者常规治疗的耐药细胞、减少用化学疗法方案治疗的受试者中化学疗法的神经元影响或降低发展肿瘤或具有肿瘤的受试者中或具有神经退行性疾病或病症的受试者中CNS的神经干细胞(NSC)的下调。上述组合物可以分别地、分为2、3或4个成分组合物或以组合物(包括任选地如上所述白萝卜幼芽及其萃取物和/或其粉末)的全部成分的组合的组合物给予。在受试者中减缓增生性疾病的进展涉及减小增生性疾病的速度以促进延缓并且其可以被测量为，例如，肿瘤增加体积的减小。在患有增生性疾病受试者中增加存活涉及在受试者中延缓增生性疾病的进展并且导致患有增生性疾病受试者存活时间的增加。增强对患有增生性疾病患者的传统治疗效果涉及将用于治疗患有增生性疾病受试者的传统治疗与本公开的方法组合。这个治疗的组合导致了积极结果，其等同于(相加效应)或大于(协同效应)传统治疗和本公开方法的个体效应。敏化对患增生性疾病患者传统治疗耐药的细胞涉及本公开方法将对用于治疗患增生性疾病患者的传统治疗不敏感的增生性疾病转变成响应传统治疗(以前疾病对其不响应/顽固) 的增生性疾病的能力。减少化学疗法的神经元影响涉及减少或阻止当受试者经历化学疗法时观测到的神经干和祖细胞活力的下降。

[0089] 改善的生酮饮食是包含至少5％和不超过约20％的糖类(作为被受试者每天摄入的摄入总卡路里的函数)的饮食并且对受试者饮食的平衡包括脂肪和蛋白质。因此，可以作为每天摄取总卡路里的函数的饮食包括约5％到约20％糖类、约30％到约75％脂肪和约5％到约65％蛋白质。在某些实施方式中，饮食可以提供在约8％到约15％之间的糖类、约50％到约70％之间的脂肪和约18％到约42％之间的蛋白质。在一些实施方式中，受试者的饮食的从约30％到约70％(如约30％、约40％、约50％、约60％或约70％) 的脂肪含量可以由中链甘油三酯(MCT)构成。其它实施方式提供了MCT构成受试者饮食的约50％的脂肪含量。

[0090] 作为基于每天摄取2000千卡(和基于1g的糖类提供4千卡、1g的脂肪提供9千卡、 1g的蛋白质提供4千卡以及1g的MCT提供6.8千卡的事实)的食品(克)总量的函数，改善的生酮饮食是包含了至少25g和不多于100g的糖类的饮食并且受试者饮食的平衡包括脂肪和蛋白质。因此，作为每天摄取总克数的函数的饮食可以包括约25g到100g 的糖类、约67g到约
167g的脂肪以及约25g到约325g的蛋白质。在某些实施方式中，饮食能提供在约40g和约75g之间的糖类、约111g到约155g之间的脂肪和约90g到约210g 之间的蛋白质。在一些实施方式中，受试者的饮食的从约30％到约70％(如约30％、约40％、约50％、约60％或约70％)的脂肪含量可以由中链甘油三酯(MCT)构成。这代表从约40g到约165g的MCT。

[0091] 生酮饮食(KD)是这样的饮食，其糖类含量少于或等于受试者每天摄入总卡路里的约5％并且饮食的平衡由脂肪或蛋白质组成。因此，作为每日摄入总卡路里的函数的饮食提供约5％或更少的糖类、约30％到约90％的脂肪以及约5％到约70％的蛋白质。在某些实施方式中，饮食提供约3％(或更少)的糖类、约57％到约95％的脂肪、约5％到约40％的蛋白质。在一些实施方式中，受试者饮食的从约30％到约70％(如约 30％、约40％、约50％、约60％或约70％)的脂肪含量可以由中链甘油三酯(MCT) 构成。其它实施方式提供MCT构成受试者饮食的约50％的脂肪含量。

[0092] 本发明另一个实施方式中，治疗包括向需要治疗增生性疾病的受试者提供mKD 或KD饮食和任选地，给予组合物(包括一种或多种EGCG、姜黄色素、芥子油苷和任选地白萝卜幼芽)。不同实施方式提供向受试者给予组合物，其包括EGCG、姜黄色素和芥子油苷；或组合物，其包括EGCG、姜黄色素、芥子油苷和白萝卜幼芽。本发明的任何方面中，组合物(包括一种或多种的EGCG、姜黄色素、组合物(包括芥子油苷如葡萄糖萝卜硫苷及其分解产物SFN(发现其在西蓝花幼芽或其它十字花科蔬菜的幼芽或芸苔属植物中具有高浓度)))，以及白萝卜幼芽或其萃取物可以以粉末或从天然存在这些化合物的至少一种的食品产品中提取的萃取物形式提供。此外，向受试者给予的组合物可以作为组合(如每个EGCG、姜黄色素、组合物(包括芥子油苷如葡萄糖萝卜硫苷及其分解产物SFN)、和/或白萝卜幼芽))以单一的组合物给予或每个成分(EGCG、姜黄色素、组合物(包括芥子油苷如葡萄糖萝卜硫苷及其分解产物 SFN)和白萝卜幼芽)可以分别提供(如，以胶囊剂、囊片剂、粉末、凝胶剂或其它单元剂型的形式)给受试者，用于同时或顺序的消耗。

[0093] 本发明上述任何方面对增生性疾病或癌症的治疗可以进一步包括一种或更多附加抗癌治疗的给予。这些治疗包括，但不局限于，放射疗法、化学疗法、外科手术、免疫疗法、小分子、激酶抑制和/或单克隆抗体疗法(如利妥昔单抗对B细胞淋巴瘤的治疗)。本发明的实施方式中，附加治疗包括替莫唑胺(TMZ)的给予。

[0094] 本发明的其它各方面，除了(组合)本发明提供的治疗，给予一种或多种抗癌治疗。这些抗癌治疗包括，但不局限于，给予下列中的一种或多种：乙酸阿比特龙酯、 ABITREXATE(甲氨喋呤)、ABRAXANE(紫杉醇白蛋白稳定纳米颗粒制剂)、ABVD、 ABVE、ABVE-PC、AC、AC-T、ADCETRIS(BRENTUXIMAB VEDOTIN)、ADE、亚德里亚霉素(盐酸阿霉素)、ADRUCIL(氟尿嘧啶)、AFINITOR(依维莫斯)、艾达乐(咪喹莫特)、阿地白介素、阿仑单抗、力比泰(培美曲塞二钠)、ALOXI (盐酸帕洛诺司琼)、AMBOCHLORIN(苯丁酸氮芥)、AMBOCLORIN(苯丁酸氮芥)、氨基乙酰丙酸、阿那曲唑、阿瑞吡坦、瑞宁得(阿那曲唑)、阿诺新(依西美坦)、ARRANON(奈拉滨)、三氧化二砷、ARZERRA(奥法木单抗)、门冬酰胺酶菊欧文氏菌、阿瓦斯汀(贝伐珠单抗)、阿西替尼、阿扎胞苷、BEACOPP、盐酸苯达莫司汀、BEP、贝伐珠单抗、贝沙罗汀、百克沙(托西莫单抗和I131碘托西莫单抗托西莫单抗和I131碘托西莫单抗)、博来霉素、硼替佐米、BOSULIF(波舒替尼)、波舒替尼、BRENTUXIMAB VEDOTIN、卡巴他赛、卡博替尼苹果酸盐、 CAF、坎帕斯(阿仑单抗)、开普拓(盐酸依立替康)、卡培他滨、CAPOX、卡铂、卡铂-TAXOL、卡非佐米、CEENU(环己亚硝脲)、CERUBIDINE(盐酸柔红霉素)、 CERVARIX(重组HPV双价疫苗)、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、苯丁酸氮芥-泼尼松、 CHOP、顺铂、CLAFEN(环磷酰胺)、克罗拉滨、CLOFAREX(克罗拉滨)、CLOLAR (克罗拉滨)、CMF、COMETRIQ(卡博替尼苹果酸盐)、COPP、COSMEGEN(放线菌素D)、克唑替尼、CVP(COP)、环磷酰胺、CYFOS(异环磷酰胺)、阿糖胞苷、阿糖胞苷、脂质体、赛德萨-U(阿糖胞苷)、CYTOXAN(环磷酰胺)、氮烯唑胺、达珂、(地西他滨)、放线菌素D、达沙替尼、盐酸柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素、IFTITOX、狄迪诺塞麦、DEPOCYT(阿糖胞苷脂质体)、DEPOFOAM (阿糖胞苷脂质体)、盐酸右雷佐生、多西他奇、DOXIL(盐酸阿霉素脂质体)、盐酸阿霉素、盐酸阿霉素脂质体、DOX-SL(盐酸阿霉素脂质体)、DTIC-DOME (氮烯唑胺)、EFUDEX(氟尿嘧啶)、ELITEK(拉布立酶)、ELLENCE(盐酸表柔比星)、ELOXATIN(奥沙利铂)、艾曲波帕乙醇胺、EMEND(阿瑞吡坦)、恩杂鲁胺、盐酸表柔比星、EPOCH、ERBITUX(西妥昔单抗)、甲磺酸艾瑞布林、 ERIVEDGE(维莫德吉)、盐酸厄洛替尼、ERWINAZE(门冬酰胺酶菊欧文氏菌)、 ETOPOPHOS(磷酸依托泊苷)、依托泊苷、磷酸依托泊苷、EVACET(盐酸阿霉素脂质体)、依维莫斯、EVISTA(盐酸雷洛昔芬)、依西美坦、FARESTON(托瑞米芬)、FASLODEX(氟维司群)、FEC、FEMARA(来曲唑)、非格司亭、FLUDARA (磷酸氟达拉滨)、磷酸氟达拉滨、FLUOROPLEX(氟尿嘧啶)、氟尿嘧啶、FOLEX (甲氨喋呤)、FOLEX PFS(甲氨喋呤)、FOLFIRI、FOLFIRI-贝伐珠单抗、 FOLFIRINOX、FOLFOX、FOLOTYN(普拉曲沙)、FU-LV、氟维司群、GARDASIL (重组HPV四价疫苗)、吉非替尼、盐酸吉西他滨、吉西他滨-顺铂、吉妥单抗、 GEMZAR(吉西他滨、YDROCHLORIDE)、GLEEVEC(甲磺酸伊马替尼)、谷卡匹酶、HALAVEN(甲磺酸艾瑞布林)、HERCEPTIN(曲妥单抗)、HPV双价疫苗、重组、HPV四价疫苗(重组)、HYCAMTIN(盐酸拓扑替康)、替伊莫单抗、ICE、 ICLUSIG(盐酸泊那替尼)、IFEX(异环磷酰胺)、异环磷酰胺、IFOSFAMIDUM (异环磷酰胺)、甲磺酸伊马替尼、咪喹莫特、INLYTA(阿西替尼)、易普利姆玛、IRESSA(吉非替尼)、盐酸依立替康、ISTODAX(罗米地辛)、伊沙匹隆、IXEMPRA (伊沙匹隆)、JAKAFI(磷酸鲁索替尼)、JEVTANA(卡巴他赛)、KEOXIFENE (盐酸雷洛昔芬)、KEPIVANCE(重组角化细胞生长因子)、KYPROLIS(卡非佐米)、二甲苯磺酸拉帕替尼、来那度胺、来曲唑、甲酰四氢叶酸钙盐、LEUKERAN (苯丁酸氮芥)、亮氨酰脯氨酸醋酸盐、LEVULAN(AMINOLEVULINIC(ACID)、LINFOLIZIN(苯丁酸氮芥)、LIPODOX(盐酸阿霉素脂质体)、阿糖胞苷脂质体、环己亚硝脲、LUPRON(亮氨酰脯氨酸醋酸盐)、LUPRON DEPOT(亮氨酰脯氨酸醋酸盐)、LUPRON DEPOT-PED(亮氨酰脯氨酸醋酸盐)、LUPRON DEPOT-3MONTH (亮氨酰脯氨酸醋酸盐)、LUPRON DEPOT-4MONTH(亮氨酰脯氨酸醋酸盐)、 MARQIBO(VINCRISTINE SUL脂肪E脂质体)、MATULANE(盐酸异丙胺酰苄肼)、氮芥盐酸盐、巯乙磺酸钠、MESNEX(巯乙磺酸钠)、METHAZOLASTONE (替莫唑胺)、甲氨喋呤、甲氨喋呤LPF(甲氨喋呤)、MEXATE(甲氨喋呤)、 MEXATE-AQ(甲氨喋呤)、丝裂霉素、MITOZYTREX(丝裂霉素)、MOPP、MOZOBIL (普乐沙福)、MUSTARGEN(氮芥盐酸盐)、MUTAMYCIN(丝裂霉素)、MYLOSAR (阿扎胞苷)、MYLOTARG(吉妥单抗)、纳米颗粒特素(紫杉醇白蛋白稳定纳米颗粒制剂)、NAVELBINE(酒石酸长春瑞滨)、奈拉滨、NEOSAR(环磷酰胺)、 NEUPOGEN(非格司亭)、NEXAVAR(甲苯磺酸索拉非尼)、尼洛替尼、NOLVADEX (枸橼酸它莫西芬)、NPLATE(罗米司亭)、O脂肪UMUMAB、高三尖杉酯碱、 ONCASPAR(培加帕酶)、ONTAK(地尼白介素DIFTITOX)、奥沙利铂、特素、紫杉醇白蛋白稳定纳米颗粒制剂、重组角化细胞生长因子、盐酸帕洛诺司琼、帕尼单抗、PARAPLAT(卡铂)、PARAPLATIN(卡铂)、帕唑帕尼盐酸盐、培加帕酶、培美曲塞二钠、PERJETA(帕妥珠单抗)、帕妥珠单抗、PLATINOL(顺铂)、 PLATINOL-AQ(顺铂)、普乐沙福、盐酸泊那替尼、普拉曲沙、泼尼松、盐酸异丙胺酰苄肼、PROLEUKIN(阿地白介素)、PROLIA(狄迪诺塞麦)、PROMACTA(艾曲波帕乙醇胺)、PROVENGE(SIPULEUCEL-T)、盐酸雷洛昔芬、拉布立酶、R-CHOP、 R-CVP、重组HPV双价疫苗、重组HPV、四价疫苗、瑞戈非尼、REVLIMID(来那度胺)、RHEUMATREX(甲氨喋呤)、RITUXAN(利妥昔单抗)、利妥昔单抗、罗米地辛、罗米司亭、RUBIDOMYCIN(盐酸柔红霉素)、磷酸鲁索替尼、SCLEROSOL INTRAPLEURAL AEROSOL(滑石)、SIPULEUCEL-T、甲苯磺酸索拉非尼、SPRYCEL (达沙替尼)、STANFORD V、无菌滑石粉末(滑石)、STERI滑石(滑石)、STIVARGA (瑞戈非尼)、舒尼替尼苹果酸盐、SUTENT(舒尼替尼苹果酸盐)、SYNOVIR(沙利度胺)、SYNRIBO(高三尖杉酯碱)、滑石、枸橼酸它莫西芬、TARABINE PFS (阿糖胞苷)、TARCEVA(盐酸厄洛替尼)、TARGRETIN(贝沙罗汀)、TASIGNA (尼洛替尼)、TAXOL(特素)、TAXOTERE(多西他奇)、TEMODAR(替莫唑胺)、替莫唑胺、替西罗莫司、沙利度胺、THALOMID(沙利度胺)、TOPOSAR(依托泊苷)、盐酸拓扑替康、托瑞米芬、TORISEL(替西罗莫司)、托西莫单抗和I131 碘托西莫单抗、TOTECT(盐酸右雷佐生)、曲妥单抗、TREANDA(盐酸苯达莫司汀)、TRISENOX(三氧化二砷)、TYKERB(二甲苯磺酸拉帕替尼)、凡德他尼、 VAMP、VECTIBIX(帕尼单抗)、VEIP、VELBAN(硫酸长春碱)、VELCADE(硼替佐米)、VELSAR(硫酸长春碱)、维罗非尼、VEPESID(依托泊苷)、VIADUR (亮氨酰脯氨酸醋酸盐)、VIDAZA(阿扎胞苷)、硫酸长春碱、VINCASAR PFS(硫酸醛基长春碱)、硫酸醛基长春碱、硫酸醛基长春碱脂质体、酒石酸长春瑞滨、维莫德吉、VORAXAZE(谷卡匹酶)、伏立诺他、VOTRIENT(帕唑帕尼盐酸盐)、 WELLCOVORIN(甲酰四氢叶酸钙盐)、XALKORI(克唑替尼)、XELODA(卡培他滨)、XELOX、XGEVA(狄迪诺塞麦)、XTANDI(恩杂鲁胺)、YERVOY(易普利姆玛)、ZALTRAP(ZIV-阿柏西普)、ZELBORAF(维罗非尼)、ZEVALIN (替伊莫单抗)、ZINECARD(盐酸右雷佐生)、ZIV-阿柏西普、唑来膦酸、ZOLINZA (伏立诺他)、择泰(唑来膦酸)和ZYTIGA(乙酸阿比特龙酯)。

[0095] 本发明的某些方面中，通过本发明治疗的增生性疾病不是恶性胶质瘤。但是，本发明的治疗为广大的各类其它增生性疾病提供了有意义的治疗。例如，在临床前模型 (其包括脑癌、乳腺癌、结肠癌和肺癌)中，本发明提供的治疗视乎是有效的并无毒的。因此，可以用本发明的治疗来治疗的增生性疾病包括，但不局限于，急性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病、肾上腺皮质癌、AIDS相关的癌症、AIDS相关的淋巴瘤、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、小脑星形细胞瘤、基底细胞瘤、胆管癌、肝外膀胱癌、膀胱癌、骨癌、骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤、胚胎性肿瘤、脑星形细胞瘤、室管膜母细胞瘤、髓母细胞瘤、髓质口皮瘤、中分化松果体细胞瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤和松果体母细胞瘤、视觉通路与下丘脑癌、脑与脊髓肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌瘤、胃肠道癌、头颈癌、中枢神经系统淋巴瘤、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、慢性骨髓增生性疾病、结直肠癌、皮肤T细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、室管膜母细胞瘤、室管膜瘤、食管癌、尤文家族肿瘤、颅外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌，眼癌、眼内黑色素瘤、视网膜母细胞瘤、胆膀胱癌、胃部(胃)癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、颅外生殖细胞肿瘤、胚芽细胞瘤、性腺外胚芽细胞瘤、卵巢癌、妊娠滋养细胞肿瘤、毛细胞白血病、头颈癌、肝细胞(肝)癌、肝细胞(肝)癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤胰岛细胞瘤(内分泌胰腺)、卡波济肉瘤、肾(肾细胞)癌、肾癌、喉癌、慢性淋巴细胞性白血病、慢性白血病、髓细胞性白血病、唇和口腔癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、巨球蛋白血症、沃尔丹斯特伦病、骨的恶性纤维组织细胞瘤与骨肉瘤、髓母细胞瘤、髓质口皮瘤、黑色素瘤、眼内默克尔细胞癌、间皮瘤、转移性隐匿性原发性鳞状颈癌、口腔癌、多发性内分泌肿瘤综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤、蕈样肉芽肿、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/ 骨髓增生性疾病、髓细胞性白血病、MULTIPLE、骨髓增生性疾病、鼻腔和鼻窦肿瘤、鼻咽癌神经母细胞瘤、非小细胞肺癌、口癌、口腔癌、唇和口咽癌、骨肉瘤和骨的恶性纤维组织细胞瘤、卵巢上皮癌、卵巢胚芽细胞瘤、卵巢低恶性潜能肿瘤、胰腺癌、胰腺癌、胰岛细胞瘤、乳头状瘤病、鼻腔及鼻窦癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌 (PHARYNGEAL CANCER)、嗜铬细胞瘤、中分化松果体细胞瘤、成松果体细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤、垂体瘤、浆细胞肿瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞(肾)癌、肾盂和输尿管癌、移行细胞癌、15号染色体上的呼吸道癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、尤文氏肉瘤、卡波济肉瘤、软组织肉瘤、子宫赛塞里综合征、皮肤癌(非黑色素瘤)、皮肤癌、梅克尔细胞、小细胞肺癌、小肠癌、鳞状细胞癌，隐匿性原发癌的鳞状颈癌、幕上原始神经外胚层肿瘤、T细胞淋巴瘤、蕈样肉芽肿和赛塞里综合征、睾丸癌、咽喉癌(THROAT CANCER)、胸腺瘤(THYMOMA)和胸腺癌(THYMIC CARCINOMA)、甲状腺癌、肾盂和输尿管的移行细胞癌、妊娠滋养细胞肿瘤、原发位置不明癌、尿道癌、子宫癌、子宫内膜肉瘤、阴道癌、外阴癌、沃尔丹斯特伦巨球蛋白血症和肾母细胞瘤。

[0096] 本发明另一方面以粉末、饮剂、乳剂、凝胶剂或其混合物的形式提供组合物(其包括MCT、EGCG、姜黄色素和组合物(包括芥子油苷和/或其衍生物如葡萄糖萝卜硫苷和/或萝卜硫素(SFN)))。本发明更进一步的方面以胶囊剂、片剂、粉末、饮剂、乳剂、凝胶剂或其混合物的方式提供组合物(其包括MCT、EGCG、姜黄色素和组合物(包括芥子油苷和/或其衍生物如葡萄糖萝卜硫苷和/或萝卜硫素(SFN)和白萝卜幼芽)或EGCG、姜黄色素和组合物(包括芥子油苷和/或其衍生物如葡萄糖萝卜硫苷和/或萝卜硫素(SFN))和其白萝卜的萃取物。需要治疗增生性疾病的或 NSC下调不足的受试者可以直接摄取本发明提供的组合物或将其与其他食品或饮品 (例如水、果汁、酸奶、汤类、炖菜、面食等)混合来摄取。此外，组合物(或各个成分)也可以并入其它食品产品，如，蛋糕、饼干、谷物棒等。

[0097] 在此被提及或引用的所有专利、专利申请、临时申请和出版物通过引用全部并入，包括所有图片和表格，在一定程度上它们与本说明书的明确教导是一致的。

[0098] 下面是实施例，其阐述了实施实施例的过程。这些实施例不应被解释为限制性的。所有百分比为按重量计或按卡路里计并且所有溶剂混合物比例为按体积计，除非另有注释。

[0099] 实施例1：改善的生酮饮食[mKD]改变葡萄糖和酮水平到生酮饮食[KD]相同的程度[0100] NOD-SCID动物被置于KD或mKD或mKD+EDP 2周。饮食的组合物如下(以卡路里百分比表达)：

[0101] 对照饮食：是标准鼠饲料并且由55％糖类、30％蛋白质、15％脂肪组成。

[0102] KD：92％脂肪、3％糖类、5％蛋白质。

[0103] mKD：10％糖类、60％脂肪(一半来自于中链甘油三酯[MCT，Neobee 598])、30％蛋白质。

[0104] NP饮食：55％糖类、30％蛋白质、15％脂肪+萝卜硫素(SFN；25mg/kg； BSP95％/DRSP5％)、姜黄色素(1200mg/kg)、EGCG(1200mg/kg)。

[0105] mKD/NP：10％糖类、60％脂肪(一半来自于中链甘油三酯[MCT，Neobee 598])、 30％蛋白质+SFN(25mg/kg；BSP95％/DRSP5％)、姜黄色素(1200mg/kg)、EGCG (1200mg/kg)。

[0106] 在每个饮食组中的10个动物被置于改善的饮食2周，期间通过以下方案，用点尾尖法(point tail tip method)收集血液：“用50mL锥形器(或小鼠限制器)，抓住小鼠尾巴将未麻醉的小鼠轻轻放于其中。将小鼠尾巴置于坚硬表面。用手术刀切断少于 1mm的尾尖。将你的手指置于尾巴上并轻轻向上挤压，使你的手指从尾巴的底部向尖部运动。1到2滴血液(5-10μL)将出现在尾尖。用干燥纱布擦去开始的少数几滴血液并重复步骤直到收集要求的血液量(应该是深色的全血，清晰的[血浆状]血液将会给你不一致的血液读数)。将小鼠放回笼子并监测过量出血。”

[0107] 用Precision Xtra血糖/酮监测仪分析血液样本并且分别以mg/dl和mmol表示葡萄糖和酮。关于葡萄糖水平，所有4个试验饮食导致葡萄糖明显降低[图1，p<0.001]。相似地，在除了NP饮食的所用饮食组中酮水平上升[图2，p<0.001]。这些数据证明 mKD和mKD/NP饮食能够模仿KD的两个主要生理特征，葡萄糖明显降低及酮明显增加。

[0108] 实施例2：mKD/NP饮食是安全的且没有毒性迹象

[0109] 绝大部分癌症疗法具有剂量限制的毒副作用，其不仅影响患者的健康还导致可以影响治疗效果的暂停治疗和减少剂量。啮齿动物综合健康的最好的指标之一是它的体重[这在人类患者中也是真实的]。在NOD-SCID动物右侧侧腹接种1M GB细胞[源自患者系]。每周监测动物3次以标记肿瘤形成。一旦肿瘤被确认[通过触诊和约65mm3] 动物被随机分配到1或2组：[1]对照饮食或[2]mKD/NP饮食。每周监测3次体重。图3描述体重变化百分比直到第一个对照动物达到终点[16天]。尽管mKD/NP组最初前几天内体重减轻[由于适应新饮食]，但它们迅速恢复减轻的体重并且以比对照组明显更快的速度继续增加体重[p<0.005，线性回归，GraphPad]。

[0110] 当动物达到终点时通过心内或眶内静脉收集血液并且血液样品送往综合临床病理服务有限责任公司进行下面的分析：

[0111] [1]碱性磷酸酶[ALP]-肝脏、骨和胰腺功能测试

[0112] [2]丙氨酸转氨酶[ALT]-肝脏功能测试

[0113] [3]谷草转氨酶[AST]-肝脏功能测试

[0114] [3]肌酐-肾脏功能测试

[0115] 图4揭示在对照和mKD/NP喂养的动物间，肝脏、肾脏、骨和胰腺功能没有统计上的明显不同。图3和4一起支持了mKD/NP饮食是安全的且没有显著毒副作用的结论。

[0116] 实施例3：标准治疗[SOC]与mKD/NP间安全性的比较

[0117] 高级别胶质瘤的一线化学疗法为替莫唑胺[TMZ]，其为口服的破坏DNA且引起细胞死亡的烷化剂。尽管TMZ为有效的化学治疗剂，但其也具有明显的毒性。用实施例2提到的同样皮下模型，动物肿瘤出现时被随机分配到三组之一中：[1]对照饮食，无治疗；[2]对照饮食，SOC[TMZ，20mg/kg3次/周]；[3]mKD/NP饮食。我们分析由于非肿瘤相关原因死亡的动物数量并且注意到相对于未治疗的对照SOC治疗导致死亡数上升[图5]。mKD/NP组没有出现相似的死亡数上升，其中与对照比其死亡率没有明显不同但是明显低于SOC组。

[0118] 接受SOC治疗时，测量身体重量且SOC组对比对照和mKD/NP治疗的动物没有惊人地明显下降[图6]。值得注意的是，mKD/NP治疗与SOC效果一样[见实施例 11]。因此，这些数据教导不像影响整体健康且导致死亡数增加的SOC，mKD/NP对整体健康没有不良影响[以身体重量定义]并且不直接影响死亡数。

[0119] 实施例4：天然产物[NP]提供了有效的癌症治疗

[0120] 源自患者的hGB细胞在确定的培养基(用既定方案，其允许肿瘤细胞在体外同时保持它们的表型和基因型特性)中培养。hGB细胞系用以下NP治疗：

[0121] [1]EGCG-8μM

[0122] [2]姜黄色素-0.5μM

[0123] [3]SFN-2.5μM

[0124] [4]全部3个NP的组合

[0125] 相对于对照培养，各个NP导致全部细胞数目明显减少[图7]。但是，全部3个 NP的同时应用导致与减少新细胞的生成相关的协同效应。这些数据支持了各个NP 通过不同机制发挥了它们的影响的假设。

[0126] 1百万hGB细胞植入NOD-SCID小鼠的右侧侧腹，并且可触知的肿瘤被确定时动物被随机进入5组的1个中：

[0127] [1]对照饮食

[0128] [2]对照饮食+EGCG[1200mg/kg]

[0129] [3]对照饮食+姜黄色素[1200mg/kg]

[0130] [4]对照饮食+SFN[25mg/kg；BSP95％/DRSP5％]

[0131] [5]对照饮食+EGCG/姜黄色素/SFN[与组2-4浓度相同]

[0132] 动物持续它们分别的饮食直到肿瘤达到终点[1500mm3]并且杀死它们。用 GraphPad制作卡普兰迈耶生存曲线。尽管组2-4没有比对照动物生存的久，但用全部 3个天然产物治疗的那些[组5]生存明显更久[图8]。这些数据支持了3个NP组合的协同作用以及它们对减少肿瘤进展和增长寿命的影响。

[0133] 所述数据一起得出我们独特的NP组合具有体外协同效应而体内的协同作用，表明这个特别的组合产生意想不到的抗肿瘤效果并且这被定义为独特的高分子植物学药物。

[0134] 实施例5：天然产物[NPs]靶向增生的肿瘤细胞和癌症干细胞

[0135] 在下面NP中培养源自患者的hGB细胞5-7天：

[0136] [1]EGCG-8μM；[2]姜黄色素-0.5μM；[3]萝卜硫素-2.5μM。细胞被离解成单细胞悬浮液并且与对照营养生长培养基[NeuroCult+EGF]一起以低密度接种到96孔板。现阶段细胞不再暴露于NP。在96孔板中培养7-10天后，计数球体的数量[以确定产克隆频率]并且测量球体大小[以确定各克隆形成细胞的增生能力]。细胞在96孔板先与 4％的多聚甲醛溶液(包含0.2％聚乙二醇辛基苯基醚和1:1000稀释的DAPI)混合。拍摄荧光图片并且球体的数量和它们的大小用Macnification测定。数据导出到Excel 并用GraphPad统计分析。图9详细说明了这个试验的结果并且显示我们NP组合减小增生克隆形成前体细胞池和减小克隆的增生能力的能力。癌症是定义为克隆癌细胞的不可控生长的疾病，我们NP减少克隆数目和减少存在的克隆增生潜能的能力表明了我们的发现的新颖性和实用性。

[0137] 在第二个试验[图10]中，源自患者的hGB细胞在培养基中连续传代同时用下面的NP治疗：

[0138] [1]EGCG-8μM

[0139] [2]姜黄色素-0.5μM

[0140] [3]SFN-2.5μM

[0141] [4]全部3个NP的组合

[0142] 图10A显示相对于对照培养，每个NP自己降低生长曲线的斜率的能力。全部3 个NP的组合产生了意想不到的协同效应。应用一种我们最近已经开发并出版的算法，源自这个连续传代试验的数据允许我们询问并测量其对癌症干细胞群体治疗的效果。当以Kll值[在确定的一段时间内癌症干细胞经历对称细胞分裂的概率]表示时，我们可以看到我们每个NP能够靶向癌症干细胞的扩增。显著地，我们的3个NP的组合相对于对照或任何单独使用的NP，对减少对称癌症干细胞分裂具有统计上地显著影响[图10B]。

[0143] 全部这些数据显示我们的NP组合靶向并减少在相当侵略性实体组织肿瘤中的克隆群体以及能够减少克隆增生能力的能力。值得注意的是当细胞不再暴露于NP时，观察到减少的增生[图9]。这将表明短暂的暴露于NP可以对肿瘤细胞增生具有持续效果。此外，我们NP组合靶向癌症干细胞群体的能力是相当重要的和相关的，因为正是这个群体将对治疗抵抗和复发承担责任。

[0144] 实施例6：天然产物[NP]与传统治疗协同作用

[0145] 标准治疗[SOC]对很多实体组织癌症包含了化学疗法的使用，其对很多高级的或高等级的肿瘤提供边际利益。源自患者的hGB细胞在培养基中生长并且每天只用传统药物替莫唑胺[TMZ，20μM]治疗或与下面NP相组合：

[0146] [1]EGCG-8μM

[0147] [2]姜黄色素-0.5μM

[0148] [3]SFN-2.5μM

[0149] [4]全部3个NP的组合

[0150] 培养细胞5-7天后计数并且计算每天平均倍数扩增。虽然SOC药物TMZ对减少肿瘤细胞扩增具有统计上的明显影响，但EGCG或SFN的加入加强了这个影响，使用SFN显示了最好的效果。但是，全部3个NP的组合与TMZ一起具有最好效果，相对于所有组其在统计上明显地减少。这些结果显示我们独特的NP组合能够增强 SOC TMZ的治疗效果8倍。

[0151] 实施例7：改善的生酮饮食[mKD]是安全的、营养充分的以及作为癌症治疗与生酮饮食[KD]一样有效

[0152] NOD-SCID动物被置于下面一种饮食：

[0153] [1]对照饮食：是标准的鼠饲料并且由55％糖类、30％蛋白质、15％脂肪组成。

[0154] [2]KD：92％脂肪、3％糖类、5％蛋白质。

[0155] [3]mKD：10％糖类、60％脂肪(一半来自于中链甘油三酯[MCT，Neobee 598])、 30％蛋白质。

[0156] 治疗开始24天后测量体重并且相对于对照饮食动物，当KD组表现体重明显减少时，mKD治疗的动物保持了它们的体重[图12]。这支持了mKD是营养充分的以维持正常健康的见解。

[0157] 在NOD-SCID小鼠的右侧侧腹接种1M GB肿瘤细胞后，动物被随机地放入3个饮食中的1个中。接着通过记录2次肿瘤直径的测量值并用下面公式将其转换为体积跟踪肿瘤进展：(4/3)πR3。对于球形肿瘤2次测量值取平均数以确定球的直径。在椭球肿瘤(即扁长或扁圆球体肿块)的情况下用公式：(4/3)π*(d/2)*(d/2)2。在此情况下第二次测量值“d2”将记2次并且“d”只1次。对于扁长球体，长测量值发生1次而短测量值发生2次。相反，对于扁圆球体肿瘤，长测量值发生2次而短测量值只发生1次。根据这个标准，肿瘤体积随着时间跟踪。图13阐明了相对于对照组，KD和mKD导致肿瘤进展明显的延迟。在KD和mKD喂养的动物间没有看到不同。用卡普兰-迈耶存活曲线[GraphPad]分析总存活，并且mKD和KD两者喂养的动物生存时间明显久于对照[图14]。与肿瘤进展相似，mKD和KD组间没有明显不同。最后，我们比较肿瘤进展时间[定义为可触知的肿瘤到达到可见尺寸-300mm3所用的时间]，在这种情况下KD和mKD组两者的肿瘤进展时间在统计上明显降低[图 15]。在KD和mKD喂养动物间没有看到不同。图16描述了我们的3个治疗组的平均存活。KD和mKD两者喂养的动物明显加强了平均存活，在这两组间没有看到不同。

[0158] 总体来说，这些数据支持了我们mKD对整体健康是营养充分、没有不良反应的并且像KD一样，其为有效的癌症治疗(延缓肿瘤进展及增强总体存活)的结论

[0159] 实施例8：mKd和NP组合增强了对GB细胞增生的治疗效果和体外癌症干细胞群体的靶向

[0160] 源自患者的hGB细胞系暴露于mKD、NP任意一个或两者培养5-7天后，确定其总细胞数并且与对照培养比较。mKD通过减少葡萄糖水平到那些正在进行 KD[65-80mg/dl]的患者的葡萄糖水平并且升高酮至4mM[羟基丁酸，Sigma]在体外被模仿。3个加入的天然产物是：

[0161] [1]EGCG-8μM

[0162] [2]姜黄色素-0.5μM

[0163] [3]SFN-2.5μM

[0164] 在这些条件下，经过5-7天mKD和NP两者治疗的培养基发生了细胞数目明显的减少。但是当mKD与NP同时使用时，最明显的减少被看到[图17]。在单独试验中我们检查各治疗[mKD、NPs和组合]对增生或克隆细胞数目的影响。用我们3个治疗条件中1个体外治疗培养的hGB细胞7天，在其后培养基被洗，解离成单细胞悬浮液并且我们接种到对照培养基中以便评价治疗对球形成细胞[或产克隆频率]的影响。7-10天后计算球体的数目。图18显示当mKD和NP治疗导致球形成细胞约50％的减少[由于高变异性其并不明显]时，mKD/NP治疗的培养基中球形成细胞统计上地明显降低[90％]。

[0165] 癌症干细胞被认为导致治疗抵抗并且是促使长期肿瘤生长的原因，靶向这个群体被广泛认为是成功癌症疗法开发必不可少的。用先前发表的算法能够计算对称癌症干细胞分裂，通过在我们4个治疗条件[对照、mKD、NP或mKD/NP]中的1个中，源自患者的hGB细胞的连续传代收集数据。我们的数据表明相对于对照，各治疗条件导致了对称癌症干细胞分裂频率的明显减少。在mKD/NP的组合治疗中看到了最好的效果[图19]。

[0166] 在这个实施例中全部试验表明mKD和NP的组合在减少整体增生、减少增生克隆细胞数目和靶向癌症干细胞群体(通过减少在这个GB肿瘤细胞的重要的亚群里的对称干细胞分裂的数目)表现了最好的效果。

[0167] 实施例9：相对于单独mKD或NP，mKD和NP组合降低了肿瘤进展、增加了整体存活[0168] NOD-SCID动物接种1M源自患者的hGB细胞。一旦可触知的肿瘤被确定[2-4 周后]，动物被随机分入4个组中的一个：

[0169] [1]对照饮食：是标准的鼠饲料并且由55％糖类、30％蛋白质、15％脂肪构成。

[0170] [2]mKD：10％糖类、60％脂肪(一半来自于中链甘油三酯[MCT，Neobee 598])、 30％蛋白质。

[0171] [3]NP饮食：55％糖类、30％蛋白质、15％脂肪+SFN(25mg/kg；BSP95％/DRSP5％)、姜黄色素(1200mg/kg)、EGCG(1200mg/kg)。

[0172] [4]mKD/NP：10％糖类、60％脂肪(一半来自于中链甘油三酯[MCT，Neobee 598])、 30％蛋白质+SFN(25mg/kg；BSP95％/DRSP5％)、姜黄色素(1200mg/kg)、EGCG (1200mg/kg)。

[0173] 每周测量三次肿瘤、计算体积并跟踪进展、用GraphPad进行统计比较[用非线性回归，二因子ANOVA]。图20阐释了4个治疗组的肿瘤进展并且表明相对于对照，所有治疗组的肿瘤进展明显降低。相比于任何治疗组，mKD/NP的组合显示了最明显的降低。当动物达到终点[肿瘤大于1500mm3]时，它们被杀死并且用卡普兰-迈耶曲线分析存活[GraphPad]。图21揭示了所有治疗组存活明显久于对照，相对于mKD和 NP治疗的动物，用mKD/NP治疗的动物的存活显示统计上地明显增加。平均存活被描述在图22并且进一步显示了mKD/NP在增加存3
活方面的优势。2个治疗的组合也导致了无进展生存期(通过可触知的肿瘤到达到300mm的体积所需时间确定)统计学上明显增加[图23]。

[0174] 全部这些数据显示组合两个新颖且有效的治疗[mKD和NP](其产生了意料之外的延缓肿瘤进展及增加平均和最大寿命的协同效应)的优势，

[0175] 实施例10：mKD/NP饮食在GB的原位异种移植模型中增加寿命

[0176] NOD-SCID小鼠接受颅内注射200K hGB细胞进入右侧纹状体。3天后开始手术，动物随机进入2组中的1组：

[0177] [1]对照饮食：是标准的鼠饲料并且由55％糖类、30％蛋白质、15％脂肪构成。

[0178] [2]mKD/NP：10％糖类、60％脂肪(一半来自于中链甘油三酯[MCT，Neobee 598])、 30％蛋白质+SFN(25mg/kg；BSP95％/DRSP5％)、姜黄色素(1200mg/kg)、EGCG (1200mg/kg)。

[0179] 紧密监测动物的任何疾病或悲痛的信号并且当它们开始表现异常神经系统症状 [昏睡、瘫痪、癫痫发作和异常的运动行为]时动物被杀死。卡普兰-迈耶曲线表明 mKD/NP组存活明显久于对照喂养动物[图24]。计算两组的平均存活并且图25揭示了mKD/NP喂养动物的平均存活明显的增加。

[0180] 这些数据大力支持了在原位异种移植癌症模型中，用我们的mKD/NP组合治疗的疗效。

[0181] 实施例11：对于GB mKD/NP治疗表现与化学疗法标准治疗一样

[0182] 标准治疗[SOC]对于患高级神经胶质瘤如GB的患者包括使用化学疗法药物替莫唑胺[TMZ]。虽然TMZ对GB患者显示了一些功效，但存活的增加是具边际的[约2-3 个月]并且消极的副作用明显[恶心、呕吐和血液毒性]。因此，存在需要更小毒性且有效的治疗。NOD-SCID动物接种1M的源自患者的hGB细胞。一旦可触知的肿瘤被确定[约移植后2-3星期]，动物随机进入3组中的1组中：

[0183] [1]对照饮食：是标准的鼠饲料并且由55％糖类、30％蛋白质、15％脂肪组成。

[0184] [2]标准治疗：与对照饮食一起每天注射TMZ[5mg/kg]。

[0185] [3]mKD/NP：10％糖类、60％脂肪(一半来自于中链甘油三酯[MCT，Neobee 598])、 30％蛋白质+SFN(25mg/kg；BSP95％/DRSP5％)、姜黄色素(1200mg/kg)、EGCG (1200mg/kg)。

[0186] 每周测量三次肿瘤、计算体积并跟踪进展、用GraphPad进行统计比较[用非线性回归，双向方差分析]。图26显示mKD/NP饮食能够减少肿瘤进展，其程度和SOC 一样。相对于对照动物，SOC和mKD/NP两者导致了无进展生存期(通过可触知的肿瘤到达到300mm3的体积所需时间测量)明显的增加[图27]。

[0187] 全部这些数据表明mKD/NP疗法与SOC化学疗法在延缓肿瘤进程和增强无进展生存期上是同样有效的。

[0188] 实施例12：当与标准治疗一起用于GB时，mKD/NP是有效的辅助治疗

[0189] NOD-SCID动物接受1M源自患者的hGB细胞的注射进入其右侧侧腹。一旦可触知的肿瘤被确认动物随机进入4个治疗组中的1个组：

[0190] [1]对照饮食：是标准的鼠饲料并且由55％糖类、30％蛋白质、15％脂肪构成。

[0191] [2]标准治疗：与对照饮食一起每天注射TMZ[5mg/kg]。

[0192] [3]mKD/NP：10％糖类、60％脂肪(一半来自于中链甘油三酯[MCT，Neobee 598])、 30％蛋白质+SFN(25mg/kg；BSP95％/DRSP5％)、姜黄色素(1200mg/kg)、EGCG (1200mg/kg)。

[0193] [4]SOC+mKD/NP：10％糖类、60％脂肪(一半来自于中链甘油三酯[MCT，Neobee 598])、30％蛋白质+SFN(25mg/kg；BSP95％/DRSP5％)、姜黄色素(1200mg/kg)、EGCG(1200mg/kg)与每天注射TMZ[5mg/kg]一起。

[0194] 每周测量3次、用GraphPad 软件记录并分析肿瘤体积。图28描述了肿瘤随时间生长并表明mKD/NP表现与SOC同样好；但是，mKD/NP与SOC一起的组合显示了在肿瘤进展上更进一步的减少。当抗TMZ hGB细胞被用作供体细胞移植进入 NOD-SCID小鼠时，SOC对肿瘤进展不具效果。但是，mKD/NP是有效的治疗，其通过mKD/NP和SOC的组合而被加强[图29]。

[0195] 总之，在这个实施例中的试验显示mKD/NP治疗的有效性并且其有效性通过与 SOC组合可以被加强。出人意料地，抗SOC肿瘤不仅对mKD/NP有响应并且TMZ 加入mKD/NP使肿瘤细胞对之前无效的SOC治疗敏感化。事实上所有患有IV期癌症的患者将会对他们的SOC化学疗法显露出抗性，以安全且低毒性的辅助治疗使肿瘤对SOC治疗敏感的能力对癌症护理界具有极大的价值。

[0196] 实施例13：mKD/NP作为预防性治疗

[0197] 只是美国就有将近1400万患有癌症的人，在未来10年这个数字被预测会上升到 1800万。发展预防或延缓癌症的起始发展或复发的治疗将具有显著的影响，其不仅有对个人癌症的影响具有显著效果并且也具有巨大的经济影响。朝这个目标我们已经测试了mKD/NP治疗作为预防性治疗及延缓肿瘤开始的能力

[0198] NOD-SCID动物被置于2个饮食中的一个：

[0199] [1]对照饮食：是标准的鼠饲料并且由55％糖类、30％蛋白质、15％脂肪构成。

[0200] [2]mKD/NP：10％糖类、60％脂肪(一半来自于中链甘油三酯[MCT，Neobee 598])、 30％蛋白质+SFN(25mg/kg；BSP95％/DRSP5％)、姜黄色素(1200mg/kg)、EGCG (1200mg/kg)。

[0201] 进行饮食2个月后，动物接受皮下注射1M的源自患者的hGB细胞进入右侧侧腹。每日监测动物的可触知的肿瘤[约65mm3]初始外观。图30表明进行mKD/NP饮食的动物第一次出现肿瘤[约300％]的时间具有明显的迟缓。更有意思的是发展肿瘤的动物的数量减少60％[图31]。

[0202] 用相似的范例，在NOD-SCID动物的右侧侧腹中接种2M肺癌细胞[A549]前，动物被置于对照或mKD/NP饮食2周。肿瘤植入后21天对照动物的约90％已经发展为可触知的肿瘤，与此相反，进行mKD/NP饮食的动物只有50％具有可触知的肿瘤[图 32]。

[0203] 全部这些数据显示了mKD/NP饮食的有效性，其不仅延缓可识别肿瘤的起始还具有降低肿瘤发生的能力并且因此具有预防性效果。

[0204] 实施例14：mKD/NP减弱了神经末梢肿瘤对中枢神经系统干细胞增生的影响并且NP能够加强体外神经干细胞池

[0205] 在NOD-SCID动物右侧侧腹接种1M细胞。一旦可辨别的肿瘤被触诊，动物随机进入2个组中的1组：

[0206] [1]对照饮食：是标准的鼠饲料并且由55％糖类、30％蛋白质、15％脂肪构成。

[0207] [2]mKD/NP：10％糖类、60％脂肪(一半来自于中链甘油三酯[MCT，Neobee 598])、30％蛋白质+SFN(25mg/kg；BSP95％/DRSP5％)、姜黄色素(1200mg/kg)、 EGCG(1200mg/kg)。

[0208] 当肿瘤达到终点，动物在72小时期间接受3次BrdU[50mg/kg]的注射。动物被杀死、移走脑、固定、切片并且BrdU抗体用于鉴定在72小时注射期间处于S期的细胞。计算海马体齿状回中BrdU-免疫反应细胞的数量。图33A揭示了相对于正常[非荷瘤动物]，神经末梢肿瘤引起增生细胞的数量巨大并且明显的减少。但是，在 mKD/NP饮食治疗的动物中，齿状回干细胞增生的数目显著增加。这些数据表明 mKD/NP治疗能够保护内源性神经干细胞免于位于CNS外部的肿瘤消极的影响。鉴于越来越多文献表明癌症患者认知功能损害，这个数据支持了mKD/NP饮食作为保持正常脑功能和记忆的用途。

[0209] 当人体神经干细胞(hNSCs)用神经球方法在体外培养并且用单独天然产物 ([1]EGCG-8μM、[2]姜黄色素-0.5μM或[3]SFN-2.5μM)或全部3个组合治疗时，每个天然产物自己没有显示对hHSC活力的任何影响(用标准MTT比色法分析)。但是，全部3个天然产物的组合显示了其活力明显的增加[图33B]。

[0210] 全部这些数据支持mKD/NP和NP代表了独特组合的见解，其能够有效地加强和维持体外和体内体神经干细胞池。

[0211] 实施例15：优化mKD/NP饮食

[0212] 为了改善mKD/NP饮食的有效性，我们研究了白萝卜幼芽粉末[DRSP]的加入。 NOD-SCID动物接种1M源自患者GB细胞并且一旦可触知的肿瘤被确定动物随机进入3个组中的1个组：

[0213] [1]对照饮食：是标准的鼠饲料并且由55％糖类、30％蛋白质、15％脂肪构成。

[0214] [2]mKD/NP.001：10％糖类、60％脂肪(一半来自于中链甘油三酯[MCT，Neobee 598])、30％蛋白质+SFN(25mg/kg；BSP100％)、姜黄色素(1200mg/kg)、EGCG (1200mg/kg)。

[0215] [3]mKD/NP.002：10％糖类、60％脂肪(一半来自于中链甘油三酯[MCT，Neobee 598])、30％蛋白质+SFN(25mg/kg；BSP95％/DRSP5％)、姜黄色素(1200mg/kg)、 EGCG(1200mg/kg)。

[0216] 用测径器每周测量3次肿瘤体积。图34显示相对于对照mKD/NP.002对肿瘤进展的减小具有明显影响[p<0.001]并且统计上明显好于mKD/NP.001[p<0.05]。相似地，相对于mKD/NP.001组，在mKD/NP.002喂养的动物中可触知的肿瘤到达300mm3的体积所需时间明显的减缓[图35]。重要地，相对于mKD/NP.001组，在mKD/NP.002 治疗的动物中平均存活被加强[图36，p<0.05]。

[0217] 一旦动物已经到达终点，肿瘤经外科手术切离并且解离成单细胞悬浮液以至于它们可以用流式细胞仪分析。细胞被[4％PFA]固定并且用鉴定细胞增生抗原Ki67和 pSTAT3(在GB中活化的通路，其是不可控增生的第一驱动)的抗体处理用于免疫组化。图37A表明相对于mKD/NP.001[p<0.05]和对照[p<0.01]，在mKD/NP.002组中积极分裂的细胞的百分比明显的降低。相似地，带有活化的STAT3信号的GB细胞的百分比显著降低，其通过pSTAT3免疫反应细胞的数量的下降证实[图37B]。

[0218] 实施例16：对于结肠癌mKD/NP治疗是有效的疗法

[0219] 用结肠癌细胞系[HT-29]，2M细胞植入到NOD/SCID动物右侧侧腹中。一旦可触知的肿瘤变明显，动物随机分配到2个组中的1个组：

[0220] [1]对照饮食：是标准的鼠饲料并且由55％糖类、30％蛋白质、15％脂肪构成。

[0221] [2]mKD/NP：10％糖类、60％脂肪(一半来自于中链甘油三酯[MCT，Neobee 598])、 30％蛋白质+SFN(25mg/kg；BSP95％/DRSP5％)、姜黄色素(1200mg/kg)、EGCG (1200mg/kg)。

[0222] 肿瘤被测量3次/周并且一旦肿瘤达到终点[1000mm3]处死动物。肿瘤体积随时间测量并且图38表明对于mKD/NP治疗的动物，肿瘤进展明显的降低。mKD/NP对于延缓肿瘤进展的影响被进一步反映在图39中，其中在肿瘤接种后30天，在对照和治疗组间比较了肿瘤体积。在这种情况下，平均肿瘤体积明显降低[t检验，p<0.01]。

[0223] 重要地，卡普兰-迈耶生存曲线显示mKD/NP治疗的动物存活明显久于对照[图 40，p<0.01，时序检验]，其也反映了到达终点的平均时间[图41]。

[0224] 当用各单独天然产物或全部三种组合在体外治疗结肠癌细胞时，各天然产物自身显示了生成的细胞数目明显降低。但是，全部3种天然产物的组合显示了细胞数目最大的降低。

[0225] 全部这些数据支持了在体外和体内，mKD/NP和NP能够降低结肠癌的增生的见解。

[0226] 实施例17：对于肺癌mKD/NP治疗是有效果的疗法

[0227] 用肺癌细胞[A549]，2M细胞植入到NOD/SCID动物右侧侧腹中。一旦可触知的肿瘤变明显，动物随机分配到2个组中的1个组：

[0228] [1]对照饮食：是标准的鼠饲料并且由55％糖类、30％蛋白质、15％脂肪构成。

[0229] [2]mKD/NP：10％糖类、60％脂肪(一半来自于中链甘油三酯[MCT，Neobee 598])、 30％蛋白质+SFN(25mg/kg；BSP95％/DRSP5％)、姜黄色素(1200mg/kg)、EGCG (1200mg/kg)。

[0230] 肿瘤被测量3次/周并且一旦肿瘤达到终点[1000mm3]处死动物。肿瘤体积随时间测量并且图43表明对于mKD/NP治疗的动物，肿瘤进展明显的降低[p<0.001]。 mKD/NP对于延缓肿瘤进展的影响被进一步反映在图44中，其中在肿瘤接种后31 天，在对照和治疗组间比较了肿瘤体积。在这种情况下，平均肿瘤体积明显降低[t检验，p<0.05]。肿瘤的无进展生存期通过测量肿瘤从可触知的阶段向300mm3大小变化所需时间确定。在这种情况下，在mKD/NP组无进展生存期明显减缓[图45]。重要地，卡普兰-迈耶生存曲线显示mKD/NP治疗的动物存活明显久于对照[图46，p<0.05，时序检验]，其也反映了到达终点的平均时间[图47]。

[0231] 当用各单独天然产物或全部三种组合在体外治疗结肠癌细胞时，各天然产物自身显示了生成的细胞数目明显降低。但是，全部3种天然产物的组合显示了细胞数目最大的降低[图48]。

[0232] 全部这些数据支持了在体外和体内，mKD/NP和NP能够降低结肠癌的增生的见解并且这个独特的组合是有效的癌症治疗。

[0233] 实施例18：对于乳腺癌mKD/NP治疗是有效的疗法

[0234] 人类乳腺癌细胞[ZR751]在培养基中生长并且每天用生理浓度的任一EGCG (8μM)、姜黄色素(0.5μM)或SFN(2.5μM)或用其组合(NP)治疗。一旦对照培养基已经达到融合，用标准MMT试验确定细胞数量。图49揭露了各NP它们自己对减小乳腺癌细胞数量不具统计上明显的影响，但是，全部3个NP的组合减少细胞数量近40％。

[0235] 接下来2M ZR751乳腺癌细胞植入NOD/SCID小鼠的侧腹并且一旦可察觉的肿瘤被触诊，宿主动物随机进入2个组中的1组：

[0236] [1]对照饮食：是标准的鼠饲料并且由55％糖类、30％蛋白质、15％脂肪构成。

[0237] [2]mKD/NP：10％糖类、60％脂肪(一半来自于中链甘油三酯[MCT，Neobee 598])、 30％蛋白质+SFN(25mg/kg；BSP95％/DRSP5％)、姜黄色素(1200mg/kg)、EGCG (1200mg/kg)。

[0238] 肿瘤每周用测径器测量3次并且用下面步骤计算肿瘤体积。肿瘤进展随后用测径3
器记录2次肿瘤直径的测量值并且利用下面公式((4/3)πR)将其转换成体积。对于球形肿瘤2次测量值取平均数以确定球的直径。在椭球肿瘤(即扁长或扁圆球体肿块)的情况下用公式：(4/3)π*(d/2)*(d/2)2。在此情况下第二次测量值“d2”将记2次并且“d”只1次。对于扁长球体，长测量值发生1次而短测量值发生2次。相反，对于扁圆球体肿瘤，长测量值发生2次而短测量值只发生1次。根据这一标准，随时间跟踪肿瘤体积。图50描述了随时间肿瘤的进展直到动物达到终点[1000mm3] 并且揭示了mKD/NP饮食导致总体肿瘤进展的明显降低[p<
0.0001，双向方差分析]。比较乳腺肿瘤开始治疗后70和145天平均大小也反映了mKD/NP有效地降低肿瘤进展的能力。在这种情况下，分别如图51和52描述的，70天肿瘤大小降低约
50％[p<0.01，t检验]以及145天相似的降低。

[0239] 通过计算肿瘤从几乎可触知的阶段[约65mm3]生长到明显尺寸[视觉辨认，300 mm3]肿瘤的时间确定无进展生存期。在这种情况下，mKD/NP饮食对无进展生存期产生了约20％的增加[图53，p<0.01，t检验]。重要地，比较两组间的生存曲线[卡普兰-迈耶]表明mKD/NP饮食导致统计上存活明显增加[图53，p<0.01，时序检验]。

[0240] 全部这些数据显示了mKD/NP在治疗侵略性的和致死形式的乳腺癌的实效性。

[0241] 实施例19：mKD/NP的机制：细胞死亡、癌症干细胞和DNA损伤

[0242] 用培养扩增的源自患者的GB细胞，1M植入NOD/SCID动物的右侧侧腹。一旦可触知的肿瘤被确定，动物随机到2个治疗组中的1个：

[0243] [1]对照饮食：是标准的鼠饲料并且由55％糖类、30％蛋白质、15％脂肪构成。

[0244] [2]mKD/NP：10％糖类、60％脂肪(一半来自于中链甘油三酯[MCT，Neobee 598])、 30％蛋白质+SFN(25mg/kg；BSP95％/DRSP5％)、姜黄色素(1200mg/kg)、EGCG (1200mg/kg)。

[0245] 肿瘤每周监测3次并且当它们到达终点[1500mm3]时处死动物。获得并且准备肿瘤[固定并用DAPI标记]，以鉴别代表凋亡亚群的SubG1群。在mKD/NP治疗的动物中，经历细胞死亡的细胞百分比是明显增加的[图55，p<0.001，t检验]。

[0246] 对于GB癌症干细胞CD133是预期的标识物，其中它们的频率增加表示更具侵略性或和难治疗的肿瘤。能够靶向这个群体并降低CD133阳性细胞或癌症干细胞频率的疗法的开发被认为是更有效疗法的开发中的关键性成分。在这个实施例中使用范例细节，我们探查对照和mKD/NP治疗的有CD133特异性抗体的肿瘤以便计算 CD133阳性癌症干细胞的总体百分比。图56描述来自一个具体试验的结果，其中我们注意到CD133阳性癌症干细胞群的大小下降60％。还指出，图57，在mKD/NP治疗的动物中，CD133阳性癌症干细胞包含明显的双链DNA破坏约为对照治疗动物的 3倍[用标记磷酸化形式的H2AX抗体检测，其与DNA双链破坏的数量呈正相关]。

[0247] 全部这些数据显示mKD/NP不仅增加凋亡细胞死亡的发病率还通过在这个特别的及临床相关的亚群中增加DNA破坏数量，大量地靶向GB癌症干细胞。

[0248] 实施例20：mKD/NP靶向已知的肿瘤增生的驱动物以及对传统治疗提供抗性的机制[0249] 使用源自患者肿瘤的细胞系并且在无血清培养基中培养，1M GB植入NOD/SCID 动物的右侧侧腹。一旦可触知的肿瘤被确定，动物随机到2个治疗组中的1个：

[0250] [1]对照饮食：是标准的鼠饲料并且由55％糖类、30％蛋白质、15％脂肪构成。

[0251] [2]mKD/NP：10％糖类、60％脂肪(一半来自于中链甘油三酯[MCT，Neobee 598])、 30％蛋白质+SFN(25mg/kg；BSP95％/DRSP5％)、姜黄色素(1200mg/kg)、EGCG (1200mg/kg)。

[0252] 用测径器每周监测肿瘤体积3次并且当它们达到终点[1500mm3]动物被处死，切除肿瘤并且处理细胞用于免疫组织化学以及细胞内通路活化的鉴定。用流式细胞仪进行分析。图58概述了mKD/NP对Y-box结合蛋白质1[YB1](与包括脑瘤和乳腺肿瘤的肿瘤细胞维持和增生有关的蛋白)的表达[图58A]和活化[图58B]的影响。图58中的数据说明整体YB1表达和细胞数量明显的降低，其证明了YB1的磷酸化及活化[，分别为图58A和B]。

[0253] 在这个同样的试验系列中，我们也评估了CD133+癌症干细胞群和抗凋亡因子 NFkB的水平[图59]并且注意到表达NFkB的癌症干细胞的百分比明显降低80％以上。这说明mKD/NP靶向癌症干细胞用于存活于传统治疗的抗凋亡机制的能力。

[0254] 总之，这些试验的数据说明mKD/NP靶向已知肿瘤增生驱动物和抗凋亡机制并且一起提供更好的mKD/NP的靶向的机理理解。

[0255] 实施例21：mKD/NP减弱了化学疗法诱发的导致治疗抗性的蛋白质上调

[0256] 源自患者的GB细胞以神经球方法培养[用明确的培养条件]。用下面中的1个以培养每天治疗细胞持续其七天中的4天：

[0257] [1]对照

[0258] [2]TMZ[10μM]

[0259] [3]NP组合[EGCG(8μM)、姜黄色素(0.5μM)和萝卜硫素(2.5μM)]

[0260] [4]TMZ[10μM]和NP组合[EGCG(8μM)、姜黄色素(0.5μM)和萝卜硫素(2.5μM)][0261] 培养7天后获得细胞，用4％PFA固定，免疫组化处理并用流式细胞仪分析。图 60描述了细胞中MGMT水平的增加，其中细胞用TMZ治疗[约30％]并且当TMZ治疗对照也用NP组合治疗时，减弱了这个增加[少于对照水平的10％]。图61描述了在存活素表达细胞的种群和数目中，整体存活素表达[细胞凋亡的抑制剂的成员，其过度表达与化学抵抗有关]的变化。虽然TMZ导致存活素的整体表达和表达它的细胞的数目统计上明显的增加，NP的加入使水平返回相当于对照的水平。有意思的是，相对于对照细胞，NP它自己不影响存活素的表达。

[0262] 接下来向NON/SCID动物右侧侧腹中接种1M GB细胞，并且它们随机进入2个治疗组中的一组，动物用两个饮食中的一个治疗：

[0263] [1]对照饮食：是标准的鼠饲料并且由55％糖类、30％蛋白质、15％脂肪构成。

[0264] [2]mKD/NP：10％糖类、60％脂肪(一半来自于中链甘油三酯[MCT，Neobee 598])、 30％蛋白质+SFN(25mg/kg；BSP95％/DRSP5％)、姜黄色素(1200mg/kg)、EGCG (1200mg/kg)。

[0265] 当动物达到终点时它们被处死、移出肿瘤、解离成单细胞悬浮液，用4％的PFA 固定并用流式细胞仪分析MGMT或pSTAT3的表达。图62概述了这个试验的结果并且教导相对于对照当用mKD/NP治疗时，MGMT[图61A]和pSTAT3[图61B]水平显著降低。提高的MGMT和pSTAT两者是已知并与耐化学疗法相关的机制，mKD/NP 显示了降低这些蛋白质表达水平并且使细胞对化学疗法敏感的有希望的方法。

[0266] 总之，本实施例中的试验提供给我们发现降低肿瘤进展、增加存活和增强对化学疗法的响应的机制。

[0267] 实施例22：mKD/NP对于减小肿瘤进展和增强存活的治疗效果的机制

[0268] 图63-66表明一些mKD/NP饮食可以影响降低肿瘤进展和增加生活寿命的机制。接下来向NON/SCID动物右侧侧腹中接种1M GB细胞，并且它们随机进入2个治疗组中的1组，动物用两个饮食中的一个治疗：

[0269] [1]对照饮食：是标准的鼠饲料并且由55％糖类、30％蛋白质、15％脂肪构成。

[0270] [2]mKD/NP：10％糖类、60％脂肪(一半来自于中链甘油三酯[MCT，Neobee 598])、 30％蛋白质+SFN(25mg/kg；BSP95％/DRSP5％)、姜黄色素(1200mg/kg)、EGCG (1200mg/kg)。

[0271] 当动物达到终点时它们被处死、移出肿瘤、解离成单细胞悬浮液，用4％的PFA 固定并用流式细胞仪[图63、64、65和66]、免疫组织化学[图66B]和蛋白质印记[图 66D]分析。全部这些数据阐释了mKD/NP饮食能够减少很多肿瘤进展驱动物包括 ZEB1[图63]、mTOR[图
66]、增加存活的那些如NFkB[图64]的表达。对于增生活跃的GB细胞，mKD/NP饮食也能靶向关键蛋白质，其涉及GB上调并在提供葡萄糖和燃料中起关键作用的葡萄糖代谢[图65]。

[0272] 这些数据支持了mKD/NP对肿瘤细胞具有的广泛影响以及其同时靶向在改变肿瘤进展主要驱动物中起作用的多重机制而且负责固有和获得的肿瘤抗性的逃避机制的能力。

[0273] 在此描述的实施例和实施方式仅为说明目的并且根据其的各种修饰或改变将建议给本领域技术人员并且包括在本申请的精神和范围内。此外，本文公开的任何发明或其实施方式的任何要素或限制可以组合任何和/或所有其他要素或限制(单独或以任何组合)或本文公开的任何其他本发明或其实施方式，以及所有这些组合都考虑在本发明的范围内，而不对其限制。

[0274] 参考文献

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