发明申请的领域

本发明涉及能够在药物工业中用于生产药物组合物的吲哚并吡啶 衍生物。

已知技术背景

在Hotha等人的文献Angew.Chem.2003，115，2481-2484中将吲哚 并吡啶化合物HR22C16描述为通过靶向Eg5而抑制细胞分裂的抑制 剂。

EP357122中包括作为细胞生长抑制化合物的吲哚并吡啶衍生物、 苯并呋喃并吡啶衍生物和苯并噻吩并吡啶衍生物。

在国际申请WO 9632003和WO 0228865中描述了具有PDE抑制 活性的吲哚并吡啶衍生物。

在国际申请WO 2004/004652中描述了在与纺锤体驱动蛋白(KSP) 的结晶配合物中的反-10-(3-羟基-苯基)-2-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a- 三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮。

在美国申请US 2005/0004156中吲哚并吡啶衍生物、尤其是 monastroline衍生物被描述为Eg5抑制剂。

在Bioorg.Med.Chem.13(2005)6094-6111中四氢-β-咔啉被描述 为Eg5抑制剂。

在J.Org.Chem.，vol.59，no.6，1994，p.1583-1585和Chem.Pharm. Bull.，vol.42，no.10，1994，p.2108-2112中描述了四氢-β-咔啉-3-羧酸 与异氰酸酯和异硫氰酸酯的反应。

在J.Med.Chem.，vol.46，no.21，2003，p.4525-4532中描述了具有 PDE5抑制活性的吲哚并吡啶衍生物。

国际申请WO 2005/089752描述了四环咔啉衍生物作为抑制 VEGF产生的抑制剂。

DE19744257描述了作为酪氨酸激酶抑制剂的2H-吡咯并[3，4-c]-β- 咔啉，其能够用于恶性疾病的治疗。

发明概述

现已发现，下文更详细描述的吲哚并吡啶衍生物由于其预料不到 的结构特征而不同于现有技术化合物并且具有令人吃惊的、特别有利 的性质。

因而，例如，本发明的化合物能够用作Eg5驱动蛋白的抑制剂。 更详细地，人们出乎意料地发现，这些衍生物是癌细胞中细胞(过度) 增殖的有效的高效抑制剂和/或细胞凋亡的细胞周期特异性诱导剂。

因此，这些化合物能够特别用于治疗(过度)增殖性疾病和/或对细 胞凋亡的诱导作出应答的病症，尤其是癌症。与以诸如DNA的碱性 细胞分子为靶向的标准化学治疗药物相比，这些衍生物由于具有细胞 周期特异性作用模式而应当具有较高的治疗指数。

因而，例如，本发明化合物被期望可用于定向的癌症治疗。

因此，在第一方面中(A方面)，本发明涉及通式I化合物，以及这 些化合物的盐、立体异构体和立体异构体的盐，

其中

R1是1-4C-烷基、3-7C-环烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、3-7C- 环烷基-1-4C-烷基或R11取代的2-7C-烷基，其中

R11是-N(R111)R112或卤素，其中

R111是氢、1-4C-烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、3-7C-环烷基、 3-7C-环烷基-1-4C-烷基、羟基-2-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、 1N-(1-4C-烷基)-吡唑基、1N-(H)-吡唑基、异噁唑基、或被氟全部或部 分取代的1-4C-烷基，

R112是氢，1-4C-烷基，3-7C-环烷基，或3-7C-环烷基-1-4C-烷基，

或者R111和R112一起，包括与它们结合的氮原子形成Het环， 其中

Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、S-氧代-硫代吗啉-4- 基、S，S-二氧代-硫代吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基 (azetidin-1-yl)、高哌啶-1-基、4N-(R113)-哌嗪-1-基、4N-(R113)-高哌 嗪-1-基、2，5--二氢-吡咯-1-基、1，2，3，6-四氢吡啶-1-基、吡咯-1-基、吡 唑-1-基、咪唑-1-基、三唑-1-基、或四唑-1-基，其中

R113是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、 1-4C-烷基羰基、脒基、或被氟全部或部分取代的1-4C-烷基，

其中所述Het可由一个或两个独立地选自氟或1-4C-烷基的取代 基任选取代，

R2是氢、1-4C-烷基、卤素、三氟甲基、1-4C-烷氧基或羟基，

R3是氢、1-4C-烷基、卤素、三氟甲基或1-4C-烷氧基，

R4是1-4C-烷基、3-7C-环烷基或3-7C-环烷基-1-4C-烷基，

R5是1-4C-烷基、卤素、1-4C-烷氧基、三氟甲基、氰基、羟基、 苯基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基、羟基-2-4C-烷氧基、 3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基-1-4C-烷氧基、或被氟全部或部分取代的 1-4C-烷氧基，

R6是氢、1-4C-烷基或卤素。

在作为A方面的实施方案的第二方面(B方面)中，本发明还涉及 通式I化合物，以及这些化合物的盐、立体异构体和立体异构体的盐，

其中

R1是1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基或R11 取代的2-7C-烷基，其中

R11是-N(R111)R112或卤素，其中

R111是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、 羟基-2-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、或被氟全部或部分取代的 1-4C-烷基，

R112是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、或3-7C-环烷基-1-4C-烷基，

或者R111和R112一起，包括与它们结合的氮原子形成环Het， 其中

Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、S-氧代-硫代吗啉-4- 基、S，S-二氧代-硫代-吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、高 哌啶-1-基、4N-(R113)-哌嗪-1-基、4N-(R113)-高哌嗪-1-基、吡咯-1-基、 吡唑-1-基、咪唑-1-基、三唑-1-基、或四唑-1-基，其中

R113是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、 1-4C-烷基羰基、脒基、或被氟全部或部分取代的1-4C-烷基，

其中所述Het可由一个或两个独立地选自氟或1-4C-烷基的取代 基任选取代，

R2是氢、1-4C-烷基、卤素、三氟甲基、1-4C-烷氧基或羟基，

R3是氢、1-4C-烷基、卤素、三氟甲基或1-4C-烷氧基，

R4是1-4C-烷基、3-7C-环烷基或3-7C-环烷基-1-4C-烷基，

R5是1-4C-烷基、卤素、1-4C-烷氧基、三氟甲基、氰基、羟基、 苯基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基、羟基-2-4C-烷氧基、 3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基-1-4C-烷氧基、或被氟全部或部分取代的 1-4C-烷氧基，

R6是氢、1-4C-烷基或卤素。

在也作为A方面的实施方案的第三方面(C方面)中，本发明还涉 及通式I化合物，以及这些化合物的盐、立体异构体和立体异构体的 盐，

其中

R1是1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基或R11 取代的2-7C-烷基，其中

R11是-N(R111)R112，其中

R111是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基或3-7C-环烷基-1-4C-烷基，

R112是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基或3-7C-环烷基-1-4C-烷基，

或者R111和R112一起，包括与它们结合的氮原子形成环Het，

其中

Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、S-氧代-硫代吗啉-4- 基、S，S-二氧代-硫代吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、4N-(R113)-哌嗪-1-基、 吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基或三唑-1-基，其中

R113是1-4C-烷基、3-7C-环烷基或3-7C-环烷基-1-4C-烷基，

R2是氢、1-4C-烷基、卤素、三氟甲基、1-4C-烷氧基或羟基，

R3是氢、1-4C-烷基、卤素、三氟甲基或1-4C-烷氧基，

R4是1-4C-烷基、3-7C-环烷基或3-7C-环烷基-1-4C-烷基，

R5是1-4C-烷基、卤素、1-4C-烷氧基、三氟甲基、氰基、羟基、 苯基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基、羟基-2-4C-烷氧基、 3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基-1-4C-烷氧基、或被氟全部或部分取代的 1-4C-烷氧基，

R6是氢，1-4C-烷基或卤素。

本文中所使用的单独的或作为另一基团的一部分的“烷基”是指 具有特定数目的碳原子的支链或直链的饱和脂肪烃基团，例如：

1-4C-烷基是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基基团。实例为 丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基基团， 其中更值得提及的是丙基、异丙基、以及特别是乙基和甲基。

2-7C-烷基是具有2至7个碳原子的直链或支链烷基基团。实例为 庚基、异庚基(5-甲基己基)、己基、异己基(4-甲基戊基)、新己基(3，3- 二甲基丁基)、戊基、异戊基(3-甲基丁基)、新戊基(2，2-二甲基丙基)、 丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异丙基、以及特别是丙基和乙基基 团。

2-4C-烷基是具有2至4个碳原子的直链或支链烷基基团。实例为 丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异丙基，以及特别是丙基和乙基基 团。

本发明意义中的卤素是碘，或者特别是溴、氯或氟。

1-4C-烷氧基表示除了氧原子外，还包含具有1至4个碳原子的直 链或支链烷基基团的基团。可提及的实例为丁氧基、异丁氧基、仲丁 氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基、乙氧基和甲氧基基团，其中更 值得提及的是丙氧基、异丙氧基、以及特别是乙氧基和甲氧基。

单独或作为另一基团的部分的术语“环烷基”是指具有特定数目 环碳原子的单环饱和脂肪烃基团，例如：

3-7C-环烷基可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基， 其中特别提及的是环丙基、环丁基和环戊基。

3-7C-环烷基-1-4C-烷基代表被上述3-7C-环烷基基团之一所取代 的上述1-4C-烷基基团之一。可提及的实例是3-7C-环烷基甲基基团， 例如环丙基甲基、环丁基甲基或环戊基甲基，其中特别提及的是环丙 基甲基。

2-4C-烯基是具有2至4个碳原子的直链或支链的烯基。实例为2- 丁烯基、3-丁烯基(高烯丙基)、1-丙烯基，2-丙烯基(烯丙基)以及乙烯 基(ethenyl)(乙烯基(vinyl))基团。

2-4C-炔基是具有2至4个碳原子的直链或支链的炔基基团。实例 是2-丁炔基、3-丁炔基(高炔丙基)、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1- 甲基-2-丙炔基(1-甲基-炔丙基)以及乙炔基基团。

2-4C-烷氧基表示除了氧原子外，还包含具有2至4个碳原子的直 链或支链烷基基团的基团。可提及的实例是丁氧基、异丁氧基、仲丁 氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基，以及特别是乙氧基基团。

1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基表示被上述1-4C-烷氧基基团之一所取 代的上述2-4C-烷氧基基团之一。可提及的实例是2-甲氧基乙氧基、 2-乙氧基乙氧基和2-异丙氧基乙氧基基团。

羟基-2-4C-烷氧基表示被羟基基团所取代的上述2-4C-烷氧基基 团之一。可提及的实例是2-羟基乙氧基和3-羟基-丙氧基基团。

3-7C-环烷氧基代表环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基或 环庚氧基，其中特别提及的是环丙氧基、环丁氧基和环戊氧基。

3-7C-环烷基-1-4C-烷氧基可以是被上述3-7C-环烷基基团之一所 取代的上述1-4C-烷氧基基团之一。可提及的实例是3-7C-环烷基甲氧 基基团，例如，环丙基甲氧基、环丁基甲氧基或环戊基甲氧基，其中 特别提及的是环丙基甲氧基。

被氟全部或大部分取代的1-4C-烷氧基是，例如2，2，3，3，3-五氟丙 氧基、全氟乙氧基、1，2，2-三氟乙氧基，以及特别是1，1，2，2-四氟乙氧 基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲氧基和二氟甲氧基基团，其中优选三氟 甲氧基和二氟甲氧基基团。关于这一点，“大部分地”意为1-4C-烷氧 基基团中超过一半的氢原子被氟原子所取代。

苯基-1-4C-烷氧基表示被苯基基团所取代的上述1-4C-烷氧基基 团之一。可提及的实例为苯乙氧基和苄氧基基团。

1-4C-烷基羰基是与上述1-4C-烷基基团连接的羰基基团。实例是 乙酰基基团(CH3CO-)。

1N-(1-4C-烷基)-吡唑基或1N-(H)-吡唑基分别表示在环上1位的氮 原子处分别被1-4C-烷基或氢取代的吡唑基基团；特别例如1-甲基-吡 唑-5-基或1-甲基-吡唑-3-基基团。

对于被氟全部或部分取代的1-4C-烷基，可以提及的是，例如 2，2，3，3，3-五氟丙基、全氟乙基、1，2，2-三氟乙基、1，1，2，2-四氟乙基、2，2，2- 三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、2-氟乙基和2，2-二氟乙 基基团，特别可提及的是2，2，2-三氟乙基、2，2-二氟乙基和2-氟乙基。

Het被一个或两个独立选自1-4C-烷基或氟的取代基任选取代，并 且其为哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、S-氧代-硫代吗啉-4-基、 S，S-二氧代-硫代吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、高哌啶-1- 基、4N-(R113)-哌嗪-1-基、4N-(R113)-高哌嗪-1-基、2，5-二氢吡咯-1- 基、1，2，3，6-四氢吡啶-1-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、三唑 -1-基或四唑-1-基，其中

R21是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、

1-4C-烷基羰基、脒基或被氟全部或部分取代的1-4C-烷基， 特别地

R21是氢、1-3C-烷基、环丙基、环丙基甲基、1-2C-烷基羰基或 被氟部分取代的1-3C-烷基(例如2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基 或特别是2，2-二氟乙基)。

在第一实施方案中，Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基或 氮杂环丁烷-1-基。

在第二实施方案中，Het是4N-(R113)-哌嗪-1-基，其中

R21是氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丙基甲基、1-2C-烷 基羰基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基或2，2-二氟乙基；

例如Het是4-甲基-哌嗪-1-基或4-乙酰基-哌嗪-1-基。

在第三实施方案中，Het被一个或两个独立选自甲基或氟的取代 基任选取代，并且其为哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基或高 哌啶-1-基；例如Het是哌啶-1-基、吡咯烷-1-基或氮杂环丁烷-1-基、 或4-甲基-哌啶-1-基、4-氟-哌啶-1-基、4，4-二氟-哌啶-1-基、(S)-3-氟- 吡咯烷-1-基、(R)-3-氟-吡咯烷-1-基、3，3-二氟-吡咯烷-1-基、3-氟-氮杂 环丁烷-1-基或3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基。

在第四实施方案中，Het是吡唑-1-基、咪唑-1-基或三唑-1-基，特 别是咪唑-1-基。

在第五实施方案中，Het是2，5-二氢-吡咯-1-基或1，2，3，6-四氢吡啶 -1-基。

氨基-1-4C-烷基表示被氨基基团所取代的上述1-4C-烷基基团。可 以提及的实例是氨基甲基、2-氨基乙基和3-氨基丙基基团。

羟基-2-4C-烷基表示被羟基基团所取代的上述2-4C-烷基基团。可 以提及的实例是2-羟乙基和3-羟丙基基团。

1-4C-烷氧基-2-4C-烷基表示被上述1-4C-烷氧基基团之一所取代 的上述2-4C-烷基基团。可以提及的实例是2-甲氧基乙基和3-甲氧基 丙基基团。

单-1-4C-烷基氨基基团或二-1-4C-烷基氨基基团除了氮原子外，还 包含一个或两个上述1-4C-烷基基团。可以提及的实例是单-1-4C-烷基 氨基基团，如甲基氨基、乙基氨基或异丙基氨基；以及二-1-4C-烷基 氨基基团，如二甲基氨基、二乙基氨基或二异丙基氨基。

单-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基或二-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基表示 被上述单-1-4C-烷基氨基基团或二-1-4C-烷基氨基基团之一所取代的 上述1-4C-烷基基团之一。可以提及的实例是甲基氨基-甲基、二甲基 氨基-甲基、2-甲基氨基-乙基、2-二甲基氨基-乙基、3-甲基氨基-丙基 或3-二甲基氨基-丙基基团。

4N-(R113)-哌嗪-1-基或4N-(R113)-高哌嗪-1-基分别表示在环上4 位的氮原子处分别被R113所取代的哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基基团。

术语2-(R11)-乙基表示在2位上被R11取代的乙基。术语3-(R11)- 丙基表示在3位上被R11取代的丙基。术语4-(R11)-丁基表示在4位 上被R11取代的丁基。

通常，除非另有说明，杂环基团包括其全部可能的异构形式，例 如其位置异构体。因此，例如，术语三唑-1-基包括[1，2，3]三唑-1-基、 [1，3，4]三唑-1-基和[1，2，4]三唑-1-基，或者术语异噁唑基包括异噁唑-3- 基、异噁唑-4-基和异噁唑-5-基。

除非另有说明，如本文所述的任选取代的组分可在任何可能的位 置被取代。

除非另有说明，本文提及的碳环基团可以在任何可能的位置被其 取代基或母体分子基团所取代。

除非另有说明，本文提及的杂环基团可以在任何可能的位置被其 给定的取代基或母体分子基团所取代，例如在任何可取代的环碳原子 或环氮原子处取代。

除非另有说明，含有可季铵化的氨基型或亚氨基型环氮原子(-N＝) 的环优选地可以在这些氨基型或亚氨基型环氮原子处不被上述取代基 或母体分子基团季铵化。

当任一组分中的任何变化发生超过一次时，每一限定是独立的。

取决于取代基，本发明通式I化合物的合适的盐是全部酸加成盐 或与碱形成的全部盐。特别提及的是药学上常用的药理学可容许的无 机酸和有机酸以及碱。一方面，这些合适的盐是与酸形成的不溶于水 的以及特别地，水溶性的酸加成盐，所述酸为，例如盐酸、氢溴酸、 磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、D-葡萄糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基 苯甲酰)苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、诸如(-)-L-苹 果酸或(+)-D-苹果酸的苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酸、诸如(+)-L-酒 石酸或(-)-D-酒石酸或内消旋酒石酸的酒石酸、双羟萘酸、硬脂酸、甲 苯磺酸、甲烷磺酸或3-羟基-2-萘甲酸。所述酸以等摩尔定量比或与其 不同的比值被用于盐的制备中，这取决于所涉及的是一元酸或多元酸 以及需要何种盐。

在上述内容中，还能够提及可用于制备通式I化合物的可能的盐 的其它酸，例如任一选自下述的酸：已二酸、L-抗坏血酸、L-门冬氨 酸、苯磺酸、4-乙酰氨基-苯甲酸、(+)-樟脑酸、(+)-樟脑-10-磺酸、羊 脂酸(辛酸)、十二烷基磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺 酸、甲酸、粘酸、2，5-二羟基苯甲酸、D-葡庚糖酸、D-葡糖醛酸、谷 氨酸、2-氧代-戊二酸、马尿酸、诸如D-乳酸或L-乳酸的乳酸、丙二 酸、诸如(+)-苦杏仁酸或(-)-苦杏仁酸的苦杏仁酸、萘-1，5-二磺酸、萘 -2-磺酸、烟酸、棕榈酸、诸如L-焦谷氨酸的焦谷氨酸、氢碘酸、环拉 酸、硫氰酸、2，2-二氯乙酸、甘油磷酸、1-羟基-2-萘甲酸、水杨酸、 4-氨基水杨酸、乙醇酸、油酸、戊二酸、肉桂酸、己酸、异丁酸、丙 酸、癸酸、十一碳烯酸或乳清酸。

另一方面，取决于取代基，与碱形成的盐也是适合的。所提及的 与碱形成的盐的实例是锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、钛盐、 铵盐、葡甲胺盐或胍盐。同样，所述碱以等摩尔定量比或与其不同的 比值被用于盐的制备中。

不适于制药用途但是能够用于例如分离或纯化游离的通式I化合 物或其药物可接受盐的盐也被包括在内。

例如，在本发明化合物的工业规模制备期间能够作为加工产物获 得的药理学不容许的盐通过本领域技术人员已知的方法转化为药理学 可容许的盐。

据专家所知，本发明通式I化合物及其盐可以含有不同量的溶剂， 例如当以晶体形式分离时。因此，本发明通式I化合物的全部溶剂合 物，尤其全部水合物以及本发明通式I化合物的盐的全部溶剂合物， 尤其是全部水合物被包括在本发明的范围内。

在本发明的一实施方案中，通式I化合物的盐包括通式I化合物 与盐酸形成的盐(盐酸盐)。

在本发明的另一实施方案中，通式I化合物的盐包括盐酸盐、磷 酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐，甲苯磺酸盐和硫酸盐。

通式I化合物的取代基R2和R3能够连接在相对于苯环结合到骨 架上的结合位置的邻位、间位或对位上。在一实施方案中，R3是氢。 在一具体的实施方案中，R2和R3均为氢。

除非另有说明，取代基R5和R6可以连到骨架的苯部分的任意位 置，由此优选R5和R6均不连在骨架的8位上。在一实施方案中，R5 连在骨架的5位上；在另一实施方案中，R5连在骨架的7位上；以及 在另一实施方案中，R5连在骨架的6位上；其中，特别地，R6单独 为氢；或者其中R6单独为氟。在一具体的实施方案中，R5连到骨架 的6位上。在一更具体的实施方案中，R5连到骨架的6位上，以及 R6为氢。在另一实施方案中，R5连到骨架的6位上，R6连到骨架的 7位上且R6为氟。在另一实施方案中，R5连到骨架的6位上，R6连 到骨架的5位上且R6为氟。

编号：

通式I化合物是至少在3a位和10位具有手性中心的手性化合物。

本发明包括所有可能的立体异构体，例如以基本上纯的形式以及 任意混合比的非对映异构体和对映异构体，包括外消旋化合物，以及 它们的盐。

因此，本发明化合物的基本上纯的立体异构体，尤其下述实例的 基本上纯的立体异构体均为本发明的一部分，它们可以是技术人员按 照常规操作，例如通过相应混合物的分离、通过使用立体化学上纯的 起始物质和/或通过立体选择性合成而获得。

因此，优选对于3a位和10位具有与通式I*所示的相同构型的通 式I化合物。

如果，例如，在通式I*化合物中R4具有甲基或乙基的含义，则 根据卡恩-英格尔-普雷洛格(Cahn，Ingold and Prelog)规则，3a位的构型为 S且10位的构型为R。

如果，例如，在通式I*化合物中R4具有异丙基或环丙基的含义， 则根据卡恩-英格尔-普雷洛格规则，3a位的构型为R且10位的构型为R。

此外，还值得提及的通式I化合物是对于3a位和10位具有与通式 I**所示的相同构型的化合物：

如果，例如，在通式I**化合物中R4具有甲基或乙基的含义，则 根据卡恩-英格尔-普雷洛格规则，3a位的构型为R且10位的构型为R。

如果，例如，在通式I**化合物中R4具有异丙基或环丙基的含义， 则根据卡恩-英格尔-普雷洛格规则，3a位的构型为S且10位的构型为R。

此外，还值得提及的通式I化合物是对于3a位和10位具有与通式 I***或I****所示的相同构型的化合物：

如果，例如，在通式I***化合物中R4具有甲基或乙基的含义， 则根据卡恩-英格尔-普雷洛格规则，3a位的构型为R且10位的构型为S。

如果，例如，在通式I***化合物中R4具有异丙基或环丙基的含义， 则根据卡恩-英格尔-普雷洛格规则，3a位的构型为S且10位的构型为S。

如果，例如，在通式I****化合物中R4具有甲基或乙基的含义， 则根据卡恩-英格尔-普雷洛格规则，3a位的构型为S且10位的构型为S。

如果，例如，在通式I****化合物中R4具有异丙基或环丙基的含 义，则根据卡恩-英格尔-普雷洛格规则，3a位的构型为R且10位的构型 为S。

就此而言，在另一实施方案中，优选对于3a位和10位具有与比 旋光度为(c＝0.5400，甲醇)的化合物(-)-2-(2-二甲基氨基- 乙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮 杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮及其盐相同的绝对构型的通式I化合物。

通常，本发明的光学纯化合物可根据本领域已知的方法制备，例如 通过不对称合成，如通过制备和分离能够由公知方法(例如通过色谱法分 离或从合适的溶剂中(分步)结晶)分离的适当的非对映异构化合物/中间 体；或者通过使用手性合成子或手性试剂；通过在手性分离柱中色谱分 离相应的外消旋化合物；通过外消旋化合物与具有光学活性的酸(例如在 本申请后面提到的酸)或碱形成非对映异构盐，然后拆分所述盐并从该盐 中释放所需的化合物；通过相应外消旋化合物与手性助剂的衍生作用， 然后分离非对映异构体并除去手性辅助基团；通过动力学拆分外消旋物 (例如通过酶拆分)；通过在合适的条件下从对映结晶的聚集物中对映有择 性(优先)结晶(或通过夹带结晶)；或者通过在手性助剂存在下从合适的溶 剂中(分步)结晶。

优选地，光学纯化合物可由已知的光学纯起始化合物开始、经非对 映异构中间体的合成而获得，所述非对映异构中间体能够通过已知方法 (例如通过色谱法分离或结晶)或者在合适的手性分离柱中通过色谱法拆 分相应的外消旋物而被分离。

具有通式I*的对映异构体及其盐是本发明的优选部分。

在本发明的上下文中，使用过度增殖和类似的术语来描述异常的/失 调的细胞生长，而异常的/失调的细胞生长是诸如癌症的疾病的表征。该 过度增殖可能是由相应细胞中的单个或多个细胞/分子改变引起的，并且 该过度增殖在整个有机体环境中可能是良性或恶性的行为。对细胞增殖 的抑制和类似的术语在本文中用于表示与未接触该化合物的细胞相比， 所述化合物阻碍与该化合物接触的细胞的生长和/或杀死该细胞的能力。 最优选地，对细胞增殖的这种抑制作用为100％，含义是全部细胞的增殖 被终止和/或细胞经历程序性细胞死亡。在某些优选的实施方案中，所述 被接触的细胞为肿瘤细胞。将肿瘤细胞定义为具有异常细胞增殖和/或具 有转移至不同组织或器官的可能性的细胞。良性的瘤形成被描述为细胞 的过度增殖，不能在体内形成侵略性的、转移的肿瘤。相反，恶性瘤形 成被描述为具有不同细胞异常或生化异常的细胞，例如能够形成肿瘤转 移的细胞。恶性肿瘤细胞的获得性功能异常(也定义为“癌症表征”)具有 无限复制可能性，在生长信号中具有自足性，对抗生长信号不敏感，规 避细胞凋亡，持续血管生成以及组织入侵和转移。

细胞凋亡诱导剂和类似的术语在本文中用于鉴别这样的化合物：其 在与其接触的细胞中诱导程序性细胞死亡。将细胞凋亡定义为被接触的 细胞中的复杂的生化活动，例如半胱氨酸特异性蛋白酶(“半胱氨酸蛋白 酶”)的活化以及染色质的断裂。在与所述化合物接触的细胞中，细胞凋亡 的诱导作用不一定与细胞增殖的抑制作用相关联。优选地，细胞增殖的 抑制作用和/或细胞凋亡的诱导作用对于具有异常细胞生长(过度增殖)的 细胞是特异性的。因此，相较于具有异常细胞生长的细胞，正常增殖的 细胞或受阻的细胞对所述化合物的增殖抑制活性或凋亡诱导活性较不敏 感或甚至不受其影响。最后，以更通常的意义使用细胞毒素以鉴别通过 多种机理杀死细胞的化合物，所述机理包括以依赖于细胞周期的方式或 不依赖细胞周期的方式诱导凋亡/程序性细胞死亡。

细胞周期特异性和类似的术语在本文中用于鉴别仅在活跃地经过细 胞周期的特定阶段的增殖细胞中，而不在静止的、不分裂的细胞中诱导 细胞凋亡/致死的化合物。连续增殖细胞对于诸如癌症的疾病是典型的并 且其特征是细胞经过细胞分裂周期的全部阶段，即在G(“分裂间期”)1、 S(“DNA合成”)、G2和M(“有丝分裂”)阶段。

值得提及的本发明的A方面所述的化合物是那些通式I化合物， 以及这些化合物的盐、立体异构体和立体异构体的盐，其中

R1是1-4C-烷基、环丙基、环丙基甲基、2-4C-烯基、2-4C-炔基 或R11取代的2-4C-烷基，其中

R11是-N(R111)R112或卤素，其中

R111是氢、1-4C-烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、环丙基、环丁基、 环丙基甲基、羟基-2-4C-烷基、1-2C-烷氧基-2-4C-烷基、异噁唑基、 1N-(1-3C-烷基)-吡唑基，或单-、二-或三-氟取代的1-4C-烷基，

R112是氢、1-4C-烷基、环丙基或环丙基甲基，

或者R111和R112一起，包括与它们结合的氮原子形成环Het， 其中

Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、S-氧代-硫代吗啉-4- 基、S，S-二氧代-硫代吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、高哌 啶-1-基、4N-(R113)-哌嗪-1-基、4N-(R113)-高哌嗪-1-基、2，5-二氢-吡 咯-1-基、1，2，3，6-四氢吡啶-1-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、 三唑-1-基或四唑-1-基，其中

R113是氢、1-3C-烷基、环丙基、环丙基甲基、1-3C-烷基羰基、 2-氟乙基、2，2-二氟乙基或2，2，2-三氟乙基，

其中所述Het可由一个或两个独立地选自氟或甲基的取代基任选 取代，

R2是氢，

R3是氢，

R4是甲基或乙基，

具体地，

R4是甲基，

R5是甲基、乙基、丙基、异丙基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、 丙氧基、异丙氧基、三氟甲基、2-甲氧基-乙氧基、环丙氧基、环丙基 甲氧基、或被氟全部或大部分取代的1-2C-烷氧基，

具体地，

R5是氯、溴、氟、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，

R6是氢或氟，

其中R5连在骨架的5位、7位，或特别是6位上，以及

其中R6连在骨架的5位或7位上。

更值得提及的本发明的A方面所述的化合物是那些通式I化合物， 以及这些化合物的盐、立体异构体和立体异构体的盐，其中

R1是甲基、乙烯基、2-(R11)-乙基或3-(R11)-丙基，其中

R11是-N(R111)R112、氟、氯或溴，其中

或者

R111是氢，以及

R112是氢，

或者

R111是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、乙烯基、 烯丙基、炔丙基、1-甲基-炔丙基、环丙基、环丁基、环丙基甲基、2- 羟乙基、异噁唑基、1N-(甲基)-吡唑基、2-甲氧基乙基、2-氟乙基、2，2- 二氟乙基或2，2，2-三氟乙基，以及

R112是氢，

或者

R111是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、乙烯基、 烯丙基、炔丙基、1-甲基-炔丙基、环丙基、环丁基、环丙基甲基、2- 羟乙基、2-甲氧基乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基或2，2，2-三氟乙基， 以及

R112是甲基，

或者

R111是乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、 炔丙基、1-甲基-炔丙基、环丙基、环丁基、环丙基甲基、2-羟乙基、 2-甲氧基乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基或2，2，2-三氟乙基，以及

R112是乙基、异丙基或环丙基，

或者

R111和R112一起，包括与它们结合的氮原子形成环Het，其中

Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、氮杂 环丁烷-1-基、高哌啶-1-基、4N-(R113)-哌嗪-1-基、4N-(R113)-高哌嗪 -1-基、2，5-二氢-吡咯-1-基、1，2，3，6-四氢吡啶-1-基、吡咯-1-基、吡唑 -1-基、咪唑-1-基、三唑-1-基或四唑-1-基，其中

R113是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙酰基、2-氟乙基、2，2- 二氟乙基或2，2，2-三氟乙基，

其中所述Het可由一个或两个独立地选自氟或甲基的取代基任选 取代，

R2是氢，

R3是氢，

R4是甲基，

R5是氯、溴、氟、乙氧基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，

更具体地，

R5是氯、溴、乙氧基、甲氧基或二氟甲氧基，

R6是氢或氟，

其中R5连在骨架的6位上，以及

其中R6连在骨架的5位或7位上。

尤其值得提及的本发明的A方面所述的化合物是那些通式I化合 物，以及这些化合物的盐、立体异构体和立体异构体的盐，其中

R1是2-(R11)-乙基或3-(R11)-丙基，其中

R11是-N(R111)R112，其中

或者

R111是氢，以及

R112是氢，

或者

R111是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、烯丙基、 炔丙基、1-甲基-炔丙基、环丙基、环丁基、环丙基甲基、2-羟乙基、 2-甲氧基乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基或2，2，2-三氟乙基，以及

R112是氢，

或者

R111是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、烯丙基、 炔丙基、1-甲基-炔丙基、环丙基、环丁基、环丙基甲基、2-羟乙基、 2-甲氧基乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基或2，2，2-三氟乙基，以及

R112是甲基，

或者

R111是乙基、丙基、异丙基、烯丙基、炔丙基、1-甲基-炔丙基、 环丙基、环丁基、环丙基甲基、2-羟乙基、2-甲氧基乙基、2-氟乙基、 2，2-二氟乙基或2，2，2-三氟乙基，以及

R112是乙基，

或者

R111和R112一起，包括与它们结合的氮原子形成环Het，其中

或者

Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、高 哌啶-1-基、4N-(R113)-哌嗪-1-基、4N-(R113)-高哌嗪-1-基、2，5-二氢- 吡咯-1-基、1，2，3，6-四氢吡啶-1-基、4-甲基-哌啶-1-基、4-氟-哌啶-1-基、 4，4-二氟哌啶-1-基、(S)-3-氟-吡咯烷-1-基、(R)-3-氟-吡咯烷-1-基或3，3- 二氟-吡咯烷-1-基，其中

R113是甲基或乙酰基，

或者

Het是吡唑-1-基或咪唑-1-基，

R2是氢，

R3是氢，

R4是甲基，

R5是氯、溴、氟、乙氧基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，

更具体地，

R5是氯、溴、乙氧基、甲氧基或二氟甲氧基，

R6是氢或氟，

其中R5连在骨架的6位上，以及

其中R6连在骨架的5位，或者特别是7位上。

更特别值得提及的本发明的A方面所述的化合物是那些通式I化 合物，以及这些化合物的盐、立体异构体和立体异构体的盐，其中

R1是2-(R11)-乙基或3-(R11)-丙基，其中

R11是-N(R111)R112，其中

或者

R111是甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、烯丙基、环丙基、 环丁基、环丙基甲基、2-羟乙基或2-甲氧基乙基，以及

R112是氢，

或者

R111是甲基、乙基、异丙基、烯丙基、环丙基、环丁基、环丙基 甲基、2-羟乙基或2-甲氧基乙基，以及

R112是甲基，

或者

R111是乙基、2-羟乙基或2-甲氧基乙基，以及

R112是乙基，

或者

R111和R112一起，包括与它们结合的氮原子形成环Het，其中

Het是哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、2，5-二氢-吡咯 -1-基或1，2，3，6-四氢吡啶-1-基，

R2是氢，

R3是氢，

R4是甲基，

R5是氯、溴、乙氧基、甲氧基或二氟甲氧基，

R6是氢或氟，

其中R5连在骨架的6位上，以及

其中R6连在骨架的7位上。

所强调的本发明的A方面所述的化合物是那些通式I*化合物，以 及这些化合物的盐、立体异构体和立体异构体的盐，其中

R1是2-(R11)-乙基或3-(R11)-丙基，其中

R11是N(R111)R112，其中

或者

R111是甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、烯丙基、环丙基、 环丁基、环丙基甲基、2-羟乙基或2-甲氧基乙基，以及

R112是氢，

或者

R111是甲基、乙基、异丙基、烯丙基、环丙基、环丁基、环丙基 甲基、2-羟乙基或2-甲氧基乙基，以及

R112是甲基，

或者

R111是乙基、2-羟乙基或2-甲氧基乙基，以及

R112是乙基，

或者

R111和R112一起，包括与它们结合的氮原子形成环Het，其中

Het是哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、2，5-二氢-吡咯 -1-基或1，2，3，6-四氢吡啶-1-基，

R2是氢，

R3是氢，

R4是甲基，

R5是氯、溴、乙氧基、甲氧基或二氟甲氧基，

R6是氢，

其中R5连在骨架的6位上。

值得提及的本发明的B方面所述的化合物是那些通式I化合物， 以及这些化合物的盐、立体异构体和立体异构体的盐，其中

R1是1-4C-烷基、环丙基、环丙基甲基或R11取代的2-4C-烷基， 其中

R11是-N(R111)R112或卤素，其中

R111是氢、1-4C-烷基、环丙基、环丁基、环丙基甲基、2-羟乙基、 2-甲氧基乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基或2，2，2-三氟乙基，

R112是氢、1-4C-烷基、环丙基或环丙基甲基，

或者R111和R112一起，包括与它们结合的氮原子形成环Het， 其中

Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、S-氧代-硫代吗啉-4- 基、S，S-二氧代-硫代吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、高哌 啶-1-基、4N-(R113)-哌嗪-1-基、4N-(R113)-高哌嗪-1-基、吡咯-1-基、 吡唑-1-基、咪唑-1-基、三唑-1-基或四唑-1-基，其中

R113是氢、1-3C-烷基、环丙基、环丙基甲基、1-3C-烷基羰基、 2-氟乙基、2，2-二氟乙基或2，2，2-三氟乙基，

其中所述Het可由一个或两个独立地选自氟或1-3C-烷基的取代 基任选取代，

R2是氢，

R3是氢，

R4是1-4C-烷基、环丙基或环丙基甲基，

R5是甲基、乙基、丙基、异丙基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、 丙氧基、异丙氧基、三氟甲基、2-甲氧基-乙氧基、环丙氧基、环丙基 甲氧基或被氟全部或大部分取代的1-2C-烷氧基，

R6是氢，

其中R5连在骨架的5位、7位，或者特别是6位上。

更值得提及的本发明的B方面所述的化合物是那些通式I化合物， 以及这些化合物的盐、立体异构体和立体异构体的盐，其中

R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙基甲基、R11取 代的乙基，R11取代的丙基，或R11取代的丁基，其中

R11是-N(R111)R112、氟、氯或溴，其中

或者

R111是氢，以及

R112是氢，

或者

R111是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、环丙基、环丁基、 环丙基甲基、2-羟乙基、2-甲氧基乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基或2，2，2- 三氟乙基，以及

R112是氢，

或者

R111是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、环丙基、环丁基、 环丙基甲基、2-羟乙基、2-甲氧基乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基或2，2，2- 三氟乙基，以及

R112是甲基，

或者

R111是乙基、丙基、异丙基、异丁基、环丙基、环丁基、环丙基 甲基、2-羟乙基、2-甲氧基乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基或2，2，2-三 氟乙基，以及

R112是乙基、异丙基或环丙基，

或者

R111和R112一起，包括与它们结合的氮原子形成环Het，其中

Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、氮杂 环丁烷-1-基、高哌啶-1-基、4N-(R113)-哌嗪-1-基、4N-(R113)-高哌嗪 -1-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、三唑-1-基或四唑-1-基，其 中

R113是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙酰基、2-氟乙基、2，2- 二氟乙基或2，2，2-三氟乙基，

其中所述Het可由一个或两个独立地选自氟或甲基的取代基任选 取代，

R2是氢，

R3是氢，

R4是甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或环丙基甲基，

具体地，

R4是甲基、乙基、异丙基或环丙基，

更具体地，

R4是甲基或乙基，

更具体地，

R4是甲基，

R5是氯、溴、氟、乙氧基、甲氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基 甲氧基或被氟全部或大部分取代的1-2C-烷氧基，

具体地，

R5是氯、溴、氟、乙氧基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，

更具体地，

R5是氯、溴、乙氧基、甲氧基或二氟甲氧基，

R6是氢，

其中R5连在骨架的6位上。

特别值得提及的本发明的B方面所述的化合物是那些通式I*化合 物，以及这些化合物的盐，其中

R1是甲基、2-(R11)-乙基或3-(R11)-丙基，其中

R11是N(R111)R112，其中

或者

R111是氢，以及

R112是氢，

或者

R111是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、环丙基、环丁基、 环丙基甲基、2-羟乙基、2-甲氧基乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基或2，2，2- 三氟乙基，以及

R112是氢，

或者

R111是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、环丙基、环丁基、 环丙基甲基、2-羟乙基、2-甲氧基乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基或者 2，2，2-三氟乙基，以及

R112是甲基，

或者

R111是乙基、丙基、异丙基、环丙基、2-羟乙基、2-甲氧基乙基、 2-氟乙基、2，2-二氟乙基或2，2，2-三氟乙基，以及

R112是乙基，

或者

R111和R112一起，包括与它们结合的氮原子形成环Het，其中

或者

Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基或 4N-(R113)-哌嗪-1-基，其中

R113是氢、甲基、乙基、异丙基、乙酰基、2-氟乙基、2，2-二氟 乙基或2，2，2-三氟乙基，

其中所述Het可由一个或两个独立地选自氟或甲基的取代基任选 取代，

或者

Het是吡唑-1-基、咪唑-1-基或三唑-1-基，

R2是氢，

R3是氢，

R4是甲基、乙基、异丙基或环丙基，

具体地，

R4是甲基或乙基，

更具体地，

R4是甲基，

R5是氯、溴、氟、乙氧基、甲氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基 甲氧基或被氟全部或大部分取代的1-2C-烷氧基，

具体地，

R5是氯、溴、氟、乙氧基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，

更具体地，

R5是氯、溴、乙氧基、甲氧基或二氟甲氧基，

R6是氢，

其中R5连在骨架的6位上。

更特别值得提及的本发明的B方面所述的化合物是那些通式I*化 合物，以及这些化合物的盐，其中

R1是2-(R11)-乙基或3-(R11)-丙基，其中

R11是-N(R111)R112，其中

或者

R111是氢，以及

R112是氢，

或者

R111是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、环丙基、环丁基或 环丙基甲基，以及

R112是氢，

或者

R111是甲基、乙基、异丙基或环丙基，以及

R112是甲基，

或者

R111是乙基、异丙基或环丙基，以及

R112是乙基，

或者

R111和R112一起，包括与它们结合的氮原子形成环Het，其中

或者

Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、 4N-(R113)-哌嗪-1-基、4-甲基-哌啶-1-基、4-氟-哌啶-1-基、4，4-二氟哌 啶-1-基、(S)-3-氟-吡咯烷-1-基、(R)-3-氟-吡咯烷-1-基、3，3-二氟-吡咯 烷-1-基、3-氟-氮杂环丁烷-1-基或3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基，其中

R113是氢、甲基或乙酰基，

或者

Het是吡唑-1-基或咪唑-1-基，

R2是氢，

R3是氢，

R4是甲基、乙基、异丙基或环丙基，

具体地，

R4是甲基或乙基，

更具体地，

R4是甲基，

R5是氯、溴、氟、乙氧基、甲氧基或被氟全部或大部分取代的 1-2C-烷氧基，

具体地

R5是氯、溴、氟、乙氧基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，

更具体地，

R5是氯、溴、乙氧基、甲氧基或二氟甲氧基，

更具体地，

R5是氯、乙氧基、甲氧基或二氟甲氧基，

R6是氢，

其中R5连在骨架的6位上。

在本发明的B方面的一实施方案(实施方案B1)中，所强调的本发 明B方面所述的化合物是那些通式I化合物，以及这些化合物的盐， 其中

R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、环丙基、环丙基甲基、 R11取代的乙基，R11取代的丙基，或者R11取代的丁基，其中

R11是-N(R111)R112或卤素，其中

或者

R111是氢，以及

R112是氢，

或者

R111是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、环丙基、环丁基、 环丙基甲基、2-羟乙基、2-甲氧基乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基或2，2，2- 三氟乙基，以及

R112是氢，

或者

R111是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、环丙基、环丁基、 环丙基甲基、2-羟乙基、2-甲氧基乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基或2，2，2- 三氟乙基，以及

R112是甲基，

或者

R111是乙基、丙基、异丙基、异丁基、环丙基、环丁基、环丙基 甲基、2-羟乙基、2-甲氧基乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基或2，2，2-三 氟乙基，以及

R112是乙基、异丙基或环丙基，

或者

R111和R112一起，包括与它们结合的氮原子形成环Het，其中

Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、氮杂 环丁烷-1-基、高哌啶-1-基、4N-(R113)-哌嗪-1-基、4N-(R113)-高哌嗪 -1-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、三唑-1-基或四唑-1-基，其 中

R113是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙基甲基、 1-2C-烷基羰基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基或2，2，2-三氟乙基，

其中所述Het可由一个或两个独立地选自氟或甲基的取代基任选 取代，

R2是氢，

R3是氢，

R4是甲基，

R5是甲基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、 三氟甲基、2-甲氧基-乙氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基或被氟全部或 大部分取代的1-2C-烷氧基，

具体地，

R5是氯、溴、氟、乙氧基、甲氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基 甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，

更具体地，

R5是氯、溴、氟、乙氧基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，

更具体地，

R5是氯、溴、乙氧基、甲氧基或二氟甲氧基，

R6是氢，

其中R5连在骨架的5位、7位，或者特别是6位上。

值得提及的本发明B方面的实施方案B1所述的化合物是那些通 式I*化合物，以及这些化合物的盐，其中

R1是甲基、2-(R11)-乙基或3-(R11)-丙基，其中

R11是-N(R111)R112、氟、氯或溴，其中

或者

R111是氢，以及

R112是氢，

或者

R111是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、环丙基、环丁基、 环丙基甲基、2-羟乙基、2-甲氧基乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基或2，2，2- 三氟乙基，以及

R112是氢，

或者

R111是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、环丙基、环丁基、 环丙基甲基、2-羟乙基、2-甲氧基乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基或2，2，2- 三氟乙基，以及

R112是甲基，

或者

R111是乙基、丙基、异丙基、异丁基、环丙基、环丁基、环丙基 甲基、2-羟乙基、2-甲氧基乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基或2，2，2-三 氟乙基，以及

R112是乙基，

或者

R111和R112一起，包括与它们结合的氮原子形成环Het，其中

或者

Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、氮杂 环丁烷-1-基、高哌啶-1-基、4N-(R113)-哌嗪-1-基或4N-(R113)-高哌嗪 -1-基，其中

R113是氢、甲基、乙基、异丙基、乙酰基、2-氟乙基、2，2-二氟 乙基或2，2，2-三氟乙基，

其中所述Het可由一个或两个独立地选自氟或甲基的取代基任选 取代，

或者

Het是吡唑-1-基、咪唑-1-基或三唑-1-基，

R2是氢，

R3是氢，

R4是甲基，

R5是氯、溴、氟、乙氧基、甲氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基 甲氧基或被氟全部或大部分取代的1-2C-烷氧基，

具体地，

R5是氯、溴、氟、乙氧基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，

更具体地，

R5是氯、溴、乙氧基、甲氧基或二氟甲氧基，

R6是氢，

其中R5连在骨架的6位上。

更值得提及的本发明B方面的实施方案B1所述的化合物是那些 通式I*化合物，以及这些化合物的盐，其中

R1是甲基、2-(R11)-乙基或3-(R11)-丙基，其中

R11是-N(R111)R112，其中

或者

R111是氢，以及

R112是氢，

或者

R111是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、环丙基、环丁基、 环丙基甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基或2，2，2-三氟乙基，以及

R112是氢，

或者

R111是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、环丙基、环丁基、 环丙基甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基或2，2，2-三氟乙基，以及

R112是甲基，

或者

R111是乙基、丙基、异丙基、环丙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基 或2，2，2-三氟乙基，以及

R112是乙基，

或者

R111和R112一起，包括与它们结合的氮原子形成环Het，其中

或者

Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、 4N-(R113)-哌嗪-1-基、4-甲基-哌啶-1-基、4-氟-哌啶-1-基、4，4-二氟- 哌啶-1-基、(S)-3-氟-吡咯烷-1-基、(R)-3-氟-吡咯烷-1-基、3，3-二氟-吡 咯烷-1-基、3-氟-氮杂环丁烷-1-基或3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基，其中

R113是氢、甲基、乙基、异丙基、乙酰基、2-氟乙基、2，2-二氟 乙基或2，2，2-三氟乙基，

或者

Het是吡唑-1-基或咪唑-1-基，

R2是氢，

R3是氢，

R4是甲基，

R5是氯、溴、氟、乙氧基、甲氧基或被氟全部或大部分取代的 1-2C-烷氧基，

R6是氢，

其中R5连在骨架的6位上；

在更具体的独立实施方案中，

R5是氯，

在另一更具体的独立实施方案中，

R5是甲氧基，

在另一更具体的独立实施方案中，

R5是乙氧基，

在另一更具体的独立实施方案中，

R5是二氟甲氧基。

特别值得提及的本发明B方面的实施方案B1所述的化合物是那 些通式I*化合物，以及这些化合物的盐，其中

R1是甲基、2-(R11)-乙基或3-(R11)-丙基，其中

R11是-N(R111)R112，其中

或者

R111是氢，以及

R112是氢，

或者

R111是甲基，以及

R112是氢，

或者

R111是乙基，以及

R112是氢，

或者

R111是异丙基，以及

R112是氢，

或者

R111是异丁基，以及

R112是氢，

或者

R111是环丙基，以及

R112是氢，

或者

R111是环丁基，以及

R112是氢，

或者

R111是环丙基甲基，以及

R112是氢，

或者

R111是甲基，以及

R112是甲基，

或者

R111是乙基，以及

R112是甲基，

或者

R111是异丙基，以及

R112是甲基，

或者

R111是乙基，以及

R112是乙基，

或者

R111和R112一起，包括与它们结合的氮原子形成环Het，其中

Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、4- 甲基-哌嗪-1-基、4-乙酰基-哌嗪-1-基、4-甲基-哌啶-1-基、4-氟-哌啶-1- 基、4，4-二氟-哌啶-1-基、(S)-3-氟-吡咯烷-1-基、(R)-3-氟-吡咯烷-1-基、 3，3-二氟-吡咯烷-1-基、3-氟-氮杂环丁烷-1-基、3，3-二氟-氮杂环丁烷-1- 基或咪唑-1-基，

R2是氢，

R3是氢，

R4是甲基，

R5是氯、溴、氟、乙氧基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，

更具体地，

R5是氯、溴、乙氧基、甲氧基或二氟甲氧基，

R6是氢，

其中R5连在骨架的6位上；

在更具体的独立实施方案中，

R5是氯，

在另一更具体的独立实施方案中，

R5是甲氧基，

在另一更具体的独立实施方案中，

R5是乙氧基，

在另一更具体的独立实施方案中，

R5是二氟甲氧基。

更特别值得提及的本发明B方面的实施方案B1所述的化合物是 那些通式I*化合物，以及这些化合物的盐，其中

R1是2-(R11)-乙基，其中

R11是-N(R111)R112，其中

或者

R111是氢，以及

R112是氢，

或者

R111是甲基，以及

R112是氢，

或者

R111是乙基，以及

R112是氢，

或者

R111是异丙基，以及

R112是氢，

或者

R111是异丁基，以及

R112是氢，

或者

R111是环丙基，以及

R112是氢，

或者

R111是环丁基，以及

R112是氢，

或者

R111是环丙基甲基，以及

R112是氢，

或者

R111是甲基，以及

R112是甲基，

或者

R111是乙基，以及

R112是甲基，

或者

R111是异丙基，以及

R112是甲基，

或者

R2和R3一起，包括与它们结合的氮原子形成环HetB，其中

HetB是哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、 4-甲基-哌嗪-1-基、4-乙酰基-哌嗪-1-基或3，3-二氟-吡咯烷-1-基，

R2是氢，

R3是氢，

R4是甲基，

R5是氯、溴、氟、乙氧基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，

具体地，

R5是氯、溴、乙氧基、甲氧基或二氟甲氧基，

R6是氢，

其中R5连在骨架的6位上；

在更具体的独立实施方案中，

R5是氯，

在另一更具体的独立实施方案中，

R5是甲氧基，

在另一更具体的独立实施方案中，

R5是乙氧基，

在另一更具体的独立实施方案中，

R5是二氟甲氧基。

值得提及的本发明C方面所述的化合物是那些通式I化合物，以 及这些化合物的盐、立体异构体和立体异构体的盐，其中

R1是1-4C-烷基、环丙基、环丙基甲基或R11取代的2-4C-烷基， 其中

R11是-N(R111)R112，其中

R111是氢、1-4C-烷基、环丙基或环丙基甲基，

R112是氢、1-4C-烷基、环丙基或环丙基甲基，

或者R111和R112一起，包括与它们结合的氮原子形成环Het， 其中

Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、S-氧代-硫代吗啉-4- 基、S，S-二氧代-硫代吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、4N-(R113)-哌嗪-1-基、 吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基或三唑-1-基，其中

R113是1-4C-烷基、环丙基或环丙基甲基，

R2是氢，

R3是氢，

R4是1-4C-烷基、环丙基或环丙基甲基，

R5是1-4C-烷基、卤素、1-4C-烷氧基、三氟甲基、氰基、羟基、 苯基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基、羟基-2-4C-烷氧基、 3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基-1-4C-烷氧基或被氟全部或大部分取代的 1-4C-烷氧基，

R6是氢。

更值得提及的本发明C方面所述的化合物是那些通式I化合物， 以及这些化合物的盐、立体异构体和立体异构体的盐，其中

R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙基甲基或R11 取代的2-4C-烷基，其中

R11是-N(R111)R112，其中

R111是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或环丙基甲基，

R112是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或环丙基甲基，

或者R111和R112一起，包括与它们结合的氮原子形成环Het， 其中

Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、 4N-(R113)-哌嗪-1-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基或三唑-1-基， 其中

R113是甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或环丙基甲基，

R2是氢，

R3是氢，

R4是甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或环丙基甲基，

R5是1-4C-烷基、卤素、1-4C-烷氧基、三氟甲基、苯基-1-2C-烷 氧基、1-4C-烷氧基-2-3C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基-1-2C- 烷氧基或被氟全部或大部分1-4C-烷氧基，

R6是氢，

其中R5连在骨架的5位、7位或6位上。

特别值得提及的本发明C方面所述的化合物是那些通式I*化合 物，以及这些化合物的盐，其中

R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙基甲基或R11 取代的2-4C-烷基，其中

R11是-N(R111)R112，其中

R111是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或环丙基甲基，

R112是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或环丙基甲基，

或者R111和R112一起，包括与它们结合的氮原子形成环Het， 其中

Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、 4N-(R113)-哌嗪-1-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基或三唑-1-基， 其中

R113是甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或环丙基甲基，

R2是氢，

R3是氢，

R4是甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或环丙基甲基，

R5是甲基、乙基、丙基、异丙基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、 丙氧基、异丙氧基、三氟甲基、2-甲氧基-乙氧基、环丙氧基、环丙基 甲氧基或被氟全部或大部分取代的1-2C-烷氧基，

R6是氢，

其中R5连在骨架的5位、7位或6位上。

更特别值得提及的本发明C方面所述的化合物是那些通式I*化合 物，以及这些化合物的盐，其中

R1是甲基、乙基、R11取代的乙基、R11取代的丙基或R11取代 的丁基，其中

R11是-N(R111)R112，其中

R111是氢、甲基或乙基，

R112是氢、甲基或乙基，

或者R111和R112一起，包括与它们结合的氮原子形成环Het， 其中

Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、 4N-(R113)-哌嗪-1-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基或三唑-1-基， 其中

R113是甲基，

R2是氢，

R3是氢，

R4是甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或环丙基甲基，

R5是甲基、乙基、丙基、异丙基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、 丙氧基、异丙氧基、三氟甲基、2-甲氧基-乙氧基、环丙氧基、环丙基 甲氧基或被氟全部或大部分取代的1-2C-烷氧基，

R6是氢，

其中R5连在骨架的5位、7位，或者特别是6位上。

另一更特别值得提及的本发明C方面所述的化合物是那些通式I* 化合物，以及这些化合物的盐，其中

R1是甲基、2-(R11)-乙基或3-(R11)-丙基，其中

R11是-N(R111)R112，其中

R111是甲基，

R112是甲基，

或者R111和R112一起，包括与它们结合的氮原子形成环Het， 其中

Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、 吡唑-1-基、咪唑-1-基或三唑-1-基，其中

R2是氢，

R3是氢，

R4是甲基、乙基、异丙基或环丙基，

R5是甲基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、 三氟甲基、2-甲氧基-乙氧基、环丙基甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧 基，

R6是氢，

其中R5连在骨架的6位上。

在本发明C方面的一实施方案(实施方案C1)中，所强调的本发明 C方面所述的化合物是那些通式I*化合物，以及这些化合物的盐，其 中

R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙基甲基或R11 取代的2-4C-烷基，其中

R11是-N(R111)R112，其中

R111是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或环丙基甲基，

R112是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或环丙基甲基，

或者R111和R112一起，包括与它们结合的氮原子形成环Het， 其中

Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、 4N-(R113)-哌嗪-1-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基或三唑-1-基， 其中

R113是甲基，

R2是氢，

R3是氢，

R4是甲基，

R5是甲基、乙基、丙基、异丙基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、 丙氧基、异丙氧基、三氟甲基、2-甲氧基-乙氧基、环丙氧基、环丙基 甲氧基或被氟全部或大部分取代的1-2C-烷氧基，

R6是氢，

其中R5连在骨架的5位、7位或6位上。

值得提及的本发明C方面的实施方案C1所述的化合物是那些通 式I*化合物，以及这些化合物的盐，其中

R1是甲基、乙基或R11取代的2-4C-烷基，其中

R11是-N(R111)R112，其中

R111是氢或甲基，

R112是氢或甲基，

或者R111和R112一起，包括与它们结合的氮原子形成环Het， 其中

Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、4-甲 基-哌嗪-1-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基或三唑-1-基，其中

R2是氢，

R3是氢，

R4是甲基，

R5是甲基、乙基、丙基、异丙基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、 丙氧基、异丙氧基、三氟甲基、2-甲氧基-乙氧基、环丙氧基、环丙基 甲氧基或被氟全部或大部分取代的1-2C-烷氧基，

R6是氢，

其中R5连在骨架的5位、7位，或者特别是6位上。

更值得提及的本发明C方面的实施方案C1所述的化合物是那些 通式I*化合物，以及这些化合物的盐，其中

R1是甲基、R11取代的乙基、R11取代的丙基或R11取代的丁基， 其中

R11是-N(R111)R112，其中

R111是氢或甲基，

R112是氢或甲基，

或者R111和R112一起，包括与它们结合的氮原子形成环Het， 其中

Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、 吡唑-1-基、咪唑-1-基或三唑-1-基，其中

R2是氢，

R3是氢，

R4是甲基，

R5是甲基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、 三氟甲基、2-甲氧基-乙氧基、环丙基甲氧基、环丙氧基或被氟全部或 大部分取代的1-2C-烷氧基，

R6是氢，

其中R5连在骨架的5位、7位，或者特别是6位上。

特别值得提及的本发明C方面的实施方案C1所述的化合物是那 些通式I*化合物，以及这些化合物的盐，其中

R1是甲基、2-(R11)-乙基或3-(R11)-丙基，其中

R11是-N(R111)R112，其中

R111是甲基，

R112是甲基，

或者R111和R112一起，包括与它们结合的氮原子形成环Het， 其中

Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、 吡唑-1-基、咪唑-1-基或三唑-1-基，其中

R2是氢，

R3是氢，

R4是甲基，

R5是甲基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、 三氟甲基、2-甲氧基-乙氧基、环丙基甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧 基，

R6是氢，

其中R5连在骨架的6位上。

更特别值得提及的本发明C方面的实施方案C1所述的化合物是 那些通式I*化合物，以及这些化合物的盐，其中

R1是甲基、2-(R11)-乙基或3-(R11)-丙基，其中

R11是-N(R111)R112，其中

R111是甲基，

R112是甲基，

或者R111和R112一起，包括与它们结合的氮原子形成环Het， 其中

Het是吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基或咪唑-1-基， 其中

R2是氢，

R3是氢，

R4是甲基，

R5是氯、溴、甲氧基、乙氧基或2-甲氧基-乙氧基，

R6是氢，

其中R5连在骨架的6位上。

在本发明C方面的另一实施方案(实施方案C2)中，所强调的本发 明B方面所述的化合物是那些通式I*化合物，以及这些化合物的盐， 其中

R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙基甲基或R11 取代的2-4C-烷基，其中

R11是-N(R111)R112，其中

R111是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或环丙基甲基，

R112是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或环丙基甲基，

或者R111和R112一起，包括与它们结合的氮原子形成环Het， 其中

Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、 4N-(R113)-哌嗪-1-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基或三唑-1-基， 其中

R113是甲基，

R2是氢，

R3是氢，

R4是乙基，

R5是甲基、乙基、丙基、异丙基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、 丙氧基、异丙氧基、三氟甲基、2-甲氧基-乙氧基、环丙氧基、环丙基 甲氧基或被氟全部或大部分取代的1-2C-烷氧基，

R6是氢，

其中R5连在骨架的5位、7位或6位上。

值得提及的本发明C方面的实施方案C2所述的化合物是那些通 式I*化合物，以及这些化合物的盐，其中

R1是甲基、乙基或R11取代的2-4C-烷基，其中

R11是-N(R111)R112，其中

R111是氢或甲基，

R112是氢或甲基，

或者R111和R112一起，包括与它们结合的氮原子形成环Het， 其中

Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、4-甲 基-哌嗪-1-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基或三唑-1-基，其中

R2是氢，

R3是氢，

R4是乙基，

R5是甲基、乙基、丙基、异丙基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、 丙氧基、异丙氧基、三氟甲基、2-甲氧基-乙氧基、环丙氧基、环丙基 甲氧基或被氟全部或大部分取代的1-2C-烷氧基，

R6是氢，

其中R5连在骨架的5位、7位，或者特别是6位上。

更值得提及的本发明C方面的实施方案C2所述的化合物是那些 通式I*化合物，以及这些化合物的盐，其中

R1是甲基、R11取代的乙基、R11取代的丙基或R11取代的丁基， 其中

R11是-N(R111)R112，其中

R111是氢或甲基，

R112是氢或甲基，

或者R111和R112一起，包括与它们结合的氮原子形成环Het， 其中

Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、 吡唑-1-基、咪唑-1-基或三唑-1-基，其中

R2是氢，

R3是氢，

R4是乙基，

R5是甲基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、 三氟甲基、2-甲氧基-乙氧基、环丙基甲氧基、环丙氧基或被氟全部或 大部分取代的1-2C-烷氧基，

R6是氢，

其中R5连在骨架的5位、7位，或者特别是6位上。

特别值得提及的本发明C方面的实施方案C2所述的化合物是那 些通式I*化合物，以及这些化合物的盐，其中

R1是甲基、2-(R11)-乙基或3-(R11)-丙基，其中

R11是-N(R111)R112，其中

R111是甲基，

R112是甲基，

或者R111和R112一起，包括与它们结合的氮原子形成环Het， 其中

Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、 吡唑-1-基、咪唑-1-基或三唑-1-基，其中

R2是氢，

R3是氢，

R4是乙基，

R5是甲基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、 三氟甲基、2-甲氧基-乙氧基、环丙基甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧 基，

R6是氢，

其中R5连在骨架的6位上。

更特别值得提及的本发明C方面的实施方案C2所述的化合物是 那些通式I*化合物，以及这些化合物的盐，其中

R1是甲基、2-(R11)-乙基或3-(R11)-丙基，其中

R11是-N(R111)R112，其中

R111是甲基，

R112是甲基，

或者R111和R112一起，包括与它们结合的氮原子形成环Het， 其中

Het是吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基或咪唑-1-基， 其中

R2是氢，

R3是氢，

R4是乙基，

R5是氯、溴、甲氧基、乙氧基或2-甲氧基-乙氧基，

R6是氢，

其中R5连在骨架的6位上。

在本发明C方面的另一实施方案(实施方案C3)中，所强调的本发 明B方面所述的化合物是那些通式I*化合物，以及这些化合物的盐， 其中

R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙基甲基或R11 取代的2-4C-烷基，其中

R11是-N(R111)R112，其中

R111是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或环丙基甲基，

R112是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或环丙基甲基，

或者R111和R112一起，包括与它们结合的氮原子形成环Het， 其中

Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、 4N-(R113)-哌嗪-1-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基或三唑-1-基， 其中

R113是甲基，

R2是氢，

R3是氢，

R4是异丙基，

R5是甲基、乙基、丙基、异丙基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、 丙氧基、异丙氧基、三氟甲基、2-甲氧基-乙氧基、环丙氧基、环丙基 甲氧基或被氟全部或大部分取代的1-2C-烷氧基，

R6是氢，

其中R5连在骨架的5位、7位或6位上。

值得提及的本发明C方面的实施方案C3所述的化合物是那些通 式I*化合物，以及这些化合物的盐，其中

R1是甲基、乙基或R11取代的2-4C-烷基，其中

R11是-N(R111)R112，其中

R111是氢或甲基，

R112是氢或甲基，

或者R111和R112一起，包括与它们结合的氮原子形成环Het， 其中

Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、4-甲 基-哌嗪-1-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基或三唑-1-基，其中

R2是氢，

R3是氢，

R4是异丙基，

R5是甲基、乙基、丙基、异丙基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、 丙氧基、异丙氧基、三氟甲基、2-甲氧基-乙氧基、环丙氧基、环丙基 甲氧基或被氟全部或大部分取代的1-2C-烷氧基，

R6是氢，

其中R5连在骨架的5位、7位，或者特别是6位上。

更值得提及的本发明C方面的实施方案C3所述的化合物是那些 通式I*化合物，以及这些化合物的盐，其中

R1是甲基、R11取代的乙基、R11取代的丙基或丁基，其中

R11是-N(R111)R112，其中

R111是氢或甲基，

R112是氢或甲基，

或者R111和R112一起，包括与它们结合的氮原子形成环Het， 其中

Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、 吡唑-1-基、咪唑-1-基或三唑-1-基，其中

R2是氢，

R3是氢，

R4是异丙基，

R5是甲基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、 三氟甲基、2-甲氧基-乙氧基、环丙基甲氧基、环丙氧基或被氟全部或 大部分取代的1-2C-烷氧基，

R6是氢，

其中R5连在骨架的5位、7位，或者特别是6位上。

特别值得提及的本发明C方面的实施方案C3所述的化合物是那 些通式I*化合物，以及这些化合物的盐，其中

R1是甲基、2-(R11)-乙基或3-(R11)-丙基，其中

R11是-N(R111)R112，其中

R111是甲基，

R112是甲基，

或者R111和R112一起，包括与它们结合的氮原子形成环Het， 其中

Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、 吡唑-1-基、咪唑-1-基或三唑-1-基，其中

R2是氢，

R3是氢，

R4是异丙基，

R5是甲基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、 三氟甲基、2-甲氧基-乙氧基、环丙基甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧 基，

R6是氢，

其中R5连在骨架的6位上。

更特别值得提及的本发明C方面的实施方案C3所述的化合物是 那些通式I*化合物，以及这些化合物的盐，其中

R1是甲基、2-(R11)-乙基或3-(R11)-丙基，其中

R11是-N(R111)R112，其中

R111是甲基，

R112是甲基，

或者R111和R112一起，包括与它们结合的氮原子形成环Het， 其中

Het是吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基或咪唑-1-基， 其中

R2是氢，

R3是氢，

R4是异丙基，

R5是氯、溴、甲氧基、乙氧基或2-甲氧基-乙氧基，

R6是氢，

其中R5连在骨架的6位上。

在本发明C方面的另一实施方案(实施方案C4)中，所强调的本发 明B方面所述的化合物是那些通式I*化合物，以及这些化合物的盐， 其中

R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙基甲基或R11 取代的2-4C-烷基，其中

R11是-N(R111)R112，其中

R111是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或环丙基甲基，

R112是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或环丙基甲基，

或者R111和R112一起，包括与它们结合的氮原子形成环Het， 其中

Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、 4N-(R113)-哌嗪-1-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基或三唑-1-基， 其中

R113是甲基，

R2是氢，

R3是氢，

R4是环丙基，

R5是甲基、乙基、丙基、异丙基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、 丙氧基、异丙氧基、三氟甲基、2-甲氧基-乙氧基、环丙氧基、环丙基 甲氧基或被氟全部或大部分取代的1-2C-烷氧基，

R6是氢，

其中R5连在骨架的5位、7位或6位上。

值得提及的本发明C方面的实施方案C4所述的化合物是那些通 式I*化合物，以及这些化合物的盐，其中

R1是甲基、乙基或R11取代的2-4C-烷基，其中

R11是-N(R111)R112，其中

R111是氢或甲基，

R112是氢或甲基，

或者R111和R112一起，包括与它们结合的氮原子形成环Het， 其中

Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、4-甲 基-哌嗪-1-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基或三唑-1-基，其中

R2是氢，

R3是氢，

R4是环丙基，

R5是甲基、乙基、丙基、异丙基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、 丙氧基、异丙氧基、三氟甲基、2-甲氧基-乙氧基、环丙氧基、环丙基 甲氧基或被氟全部或大部分取代的1-2C-烷氧基，

R6是氢，

其中R5连在骨架的5位、7位，或者特别是6位上。

更值得提及的本发明C方面的实施方案C4所述的化合物是那些 通式I*化合物，以及这些化合物的盐，其中

R1是甲基、R11取代的乙基、R11取代的丙基或R11取代的丁基， 其中

R11是-N(R111)R112，其中

R111是氢或甲基，

R112是氢或甲基，

或者R111和R112一起，包括与它们结合的氮原子形成环Het， 其中

Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、 吡唑-1-基、咪唑-1-基或三唑-1-基，其中

R2是氢，

R3是氢，

R4是环丙基，

R5是甲基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、 三氟甲基、2-甲氧基-乙氧基、环丙基甲氧基、环丙氧基或被氟全部或 大部分取代的1-2C-烷氧基，

R6是氢，

其中R5连在骨架的5位、7位，或者特别是6位上。

特别值得提及的本发明C方面的实施方案C4所述的化合物是那 些通式I*化合物，以及这些化合物的盐，其中

R1是甲基、2-(R11)-乙基或3-(R11)-丙基，其中

R11是-N(R111)R112，其中

R111是甲基，

R112是甲基，

或者R111和R112一起，包括与它们结合的氮原子形成环Het， 其中

Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、 吡唑-1-基、咪唑-1-基或三唑-1-基，其中

R2是氢，

R3是氢，

R4是环丙基，

R5是甲基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、 三氟甲基、2-甲氧基-乙氧基、环丙基甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧 基，

R6是氢，

其中R5连在骨架的6位上。

更特别值得提及的本发明C方面的实施方案C4所述的化合物是 那些通式I*化合物，以及这些化合物的盐，其中

R1是甲基、2-(R11)-乙基或3-(R11)-丙基，其中

R11是-N(R111)R112，其中

R111是甲基，

R112是甲基，

或者R111和R112一起，包括与它们结合的氮原子形成环Het， 其中

Het是吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基或咪唑-1-基， 其中

R2是氢，

R3是氢，

R4是环丙基，

R5是氯、溴、甲氧基、乙氧基或2-甲氧基-乙氧基，

R6是氢，

其中R5连在骨架的6位上。

对本发明所述化合物的特别兴趣涉及那些通式I化合物，在本发 明范围内，其被包括在一个以下的特定实施例中，或者在可能时，其 被包括在多个以下的特定实施例的组合中。

本发明所述通式I化合物的特定实施方案(实施方案1)涉及那些通 式I化合物，其中

R1是甲基。

本发明所述通式I化合物的特定实施方案(实施方案2)涉及那些通 式I化合物，其中

R1是乙基。

本发明所述通式I化合物的特定实施方案(实施方案3)涉及那些通 式I化合物，其中

R1是2-(R11)-乙基。

本发明所述通式I化合物的特定实施方案(实施方案4)涉及那些通 式I化合物，其中

R1是3-(R11)-丙基。

本发明所述通式I化合物的特定实施方案(实施方案5)涉及那些通 式I化合物，其中

R1是4-(R11)-丁基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案6)涉及那 些通式I化合物，其中

R1是2-二甲基氨基-乙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案7)涉及那 些通式I化合物，其中

R1是2-(N-乙基-N-甲基-氨基)-乙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案8)涉及那 些通式I化合物，其中

R1是2-(N-异丙基-N-甲基-氨基)-乙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案9)涉及那 些通式I化合物，其中

R1是2-[N-(2-羟乙基)-N-甲基-氨基]-乙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案10)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是2-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-氨基]-乙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案11)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是2-(N-烯丙基-N-甲基-氨基)-乙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案12)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是2-(N-甲基-N-炔丙基氨基)-乙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案13)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是2-[N-乙基-N-(2-羟乙基)-氨基]-乙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案14)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是2-[N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-氨基]-乙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案15)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是2-二乙基氨基-乙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案16)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是2-甲基氨基-乙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案17)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是2-乙基氨基-乙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案18)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是2-异丙基氨基-乙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案19)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是2-异丁基氨基-乙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案20)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是2-环丙基氨基-乙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案21)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是2-环丁基氨基-乙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案22)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是2-(环丙基甲基)氨基-乙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案23)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是2-吗啉-4-基-乙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案24)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是2-吡咯烷-1-基-乙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案25)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是2-氮杂环丁烷-1-基-乙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案26)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是2-哌啶-1-基-乙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案27)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案28)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是2-高哌啶-1-基-乙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案29)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是2-(2，5-二氢吡咯-1-基)-乙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案30)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是2-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)-乙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案31)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是2-咪唑-1-基-乙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案32)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案33)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案34)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是2-氨基-乙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案35)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是2-[(2-羟乙基)-氨基]-乙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案36)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是2-[(2-甲氧基乙基)-氨基]-乙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案37)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是2-叔丁基氨基-乙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案38)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是2-烯丙基氨基-乙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案39)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是2-炔丙基氨基-乙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案40)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是2-[(1-甲基炔丙基)-氨基]-乙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案41)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是2-[(2，2-二氟乙基)-氨基]-乙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案42)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是3-二甲基氨基-丙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案43)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是3-乙基氨基-丙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案44)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是3-咪唑-1-基-丙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案45)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是3-(N-乙基-N-甲基-氨基)-丙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案46)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是3-(N-异丙基-N-甲基-氨基)-丙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案47)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是3-[N-(2-羟乙基)-N-甲基-氨基]-丙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案48)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-氨基]-丙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案49)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是3-(N-烯丙基-N-甲基-氨基)-丙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案50)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是3-(N-甲基-N-炔丙基氨基)-丙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案51)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是3-[N-乙基-N-(2-羟乙基)-氨基]-丙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案52)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是3-[N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-氨基]-丙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案53)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是3-二乙基氨基-丙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案54)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是3-甲基氨基-丙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案55)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是3-异丙基氨基-丙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案56)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是3-异丁基氨基-丙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案57)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是3-环丙基氨基-丙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案58)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是3-环丁基氨基-丙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案59)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是3-(环丙基甲基)氨基-丙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案60)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是3-吗啉-4-基-丙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案61)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是3-吡咯烷-1-基-丙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案62)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是3-氮杂环丁烷-1-基-丙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案63)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是3-哌啶-1-基-丙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案64)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是3-(4-甲基-哌啶-1-基)-丙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案65)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是3-高哌啶-1-基-丙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案66)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是3-(2，5-二氢吡咯-1-基)-丙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案67)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)-丙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案68)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案69)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-丙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案70)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是3-氨基-丙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案71)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是3-[(2-羟乙基)-氨基]-丙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案72)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是3-[(2-甲氧基乙基)-氨基]-丙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案73)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是3-叔丁基氨基-丙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案74)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是3-烯丙基氨基-丙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案75)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是3-炔丙基氨基-丙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案76)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是3-[(1-甲基炔丙基)-氨基]-丙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案77)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是3-[(2，2-二氟乙基)-氨基]-丙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案78)涉及 那些通式I化合物，其中

R1是4-二甲基氨基-丁基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案79)涉及 那些通式I化合物，其中

R2是氢。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案80)涉及 那些通式I化合物，其中

R3是氢。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案81)涉及 那些通式I化合物，其中

R2和R3均为氢。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案82)涉及 那些通式I化合物，其中

R4是甲基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案83)涉及 那些通式I化合物，其中

R4是乙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案84)涉及 那些通式I化合物，其中

R4是异丙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案85)涉及 那些通式I化合物，其中

R4是环丙基。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案86)涉及 那些通式I化合物，其中R5和R6均不连在骨架的8位上。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案87)涉及 那些通式I化合物，其中

R6是氢。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案88)涉及 那些通式I化合物，其中

R5连在骨架的5位、6位或7位上，以及

R6是氢。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案89)涉及 那些通式I化合物，其中

R5连在骨架的6位上，以及

R6是氢。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案90)涉及 那些通式I化合物，其中

R6是氟。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案91)涉及 那些通式I化合物，其中

R5连在骨架的6位上，以及

R6连在骨架的5位，或者特别是7位上且R6是氟。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案92)涉及 那些通式I化合物，其中

R5是溴，以及

R6是氢。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案93)涉及 那些通式I化合物，其中

R5是氟，以及

R6是氢。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案94)涉及 那些通式I化合物，其中

R5是甲基，以及

R6是氢。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案95)涉及 那些通式I化合物，其中

R5是甲氧基，以及

R6是氢。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案96)涉及 那些通式I化合物，其中

R5是乙氧基，以及

R6是氢。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案97)涉及 那些通式I化合物，其中

R5是氯，以及

R6是氢。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案98)涉及 那些通式I化合物，其中

R5是环丙基甲氧基，以及

R6是氢。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案99)涉及 那些通式I化合物，其中

R5是2-甲氧基乙氧基，以及

R6是氢。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案100)涉及 那些通式I化合物，其中

R5是三氟甲基，以及

R6是氢。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案101)涉及 那些通式I化合物，其中

R5是三氟甲氧基，以及

R6是氢。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案102)涉及 那些通式I化合物，其中

R5是二氟甲氧基，以及

R6是氢。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案103)涉及 那些通式I化合物，其中

R5是环丙氧基，以及

R6是氢。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案104)涉及 那些通式I化合物，其中

R5连在骨架的6位上，且R5是甲基、三氟甲基、氟、氯、溴、 甲氧基、乙氧基、2-甲氧基-乙氧基、环丙基甲氧基、三氟甲氧基或二 氟甲氧基，以及

R6是氢。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案105)涉及 那些通式I化合物，其中

R5连在骨架的6位上，且R5是氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、 二氟甲氧基或三氟甲氧基，以及

R6是氢。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案106)涉及 那些通式I化合物，其中

R5连在骨架的6位上，且R5是氯、溴、甲氧基或乙氧基，以及

R6是氢。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案107)涉及 那些通式I化合物，其中

R5连在骨架的6位上，且R5是氯、溴、甲氧基、乙氧基或二氟 甲氧基，以及

R6是氢。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案108)涉及 那些通式I化合物，其中

R5连在骨架的6位上，且R5是氯、溴、甲氧基、乙氧基或二氟 甲氧基，以及

R6连在骨架的5位上，且R6是氟。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案109)涉及 那些通式I化合物，其中

R5连在骨架的6位上，且R5是氯、溴、甲氧基、乙氧基或二氟 甲氧基，以及

R6连在骨架的7位上，且R6是氟。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案110)涉及 那些通式I化合物，其中

R5连在骨架的6位上，且R5是甲氧基，以及

R6连在骨架的5位上，且R6是氟。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案111)涉及 那些通式I化合物，其中

R5连在骨架的6位上，且R5是甲氧基，以及

R6连在骨架的7位上，且R6是氟。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案112)涉及 那些通式I化合物，其中

R5连在骨架的6位上，且R5是氯，以及

R6连在骨架的7位上，且R6是氟。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案113)涉及 那些来自如上所示的通式I*化合物。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案114)涉及 那些来自如下所示的通式Ia*化合物，其中R2和R3均为氢。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案115)涉及 那些来自如上所示的通式I*化合物，其中R2和R3均为氢，以及R1 和R5具有下文给出的表1中所示的1.1至1.891中的任一含义。

本发明所述通式I化合物的另一特定实施方案(实施方案116)涉及 那些来自如下所示的通式Ia*化合物，其中R2和R3均为氢，以及R1 和R5具有下文给出的表1中所示的1.1至1.891中的任一含义。

在前述特定实施方案3至5中，所强调的是实施方案3和4，尤 其强调实施方案3。

在前述特定实施方案79至81中，所强调的是实施方案81。

在前述特定实施方案82至85中，所强调的是实施方案82和83， 尤其强调实施方案82。

在前述特定实施方案86至89中，所强调的是实施方案89。

在前述特定实施方案90至91中，所强调的是实施方案91。

在前述特定实施方案92至103中，所强调的是实施方案92、93、 95、96、97、101和102，尤其强调实施方案92、95、96、97和102。

在前述特定实施方案104至107中，所强调的是实施方案105至 107。

在前述特定实施方案108至109中，所强调的是实施方案109， 以及在特定实施方案110至112中，所强调的是实施方案111和112。

应当理解，本发明包括上文描述的特定实施方案的任意或全部组 合及其子集。

作为本发明的示例性化合物，可通过下文给定的表1中R1和R5 的取代基含义提及以下通式Ia*化合物及其盐，

其中

R2和R3均为氢，以及

R4是甲基。

作为本发明更多的示例性化合物，可通过下文给定的表1中R1 和R5的取代基含义提及以下通式Ia*化合物及其盐，其中R2和R3 均为氢，以及

R4是乙基。

作为本发明更多的示例性化合物，可通过下文给定的表1中R1 和R5的取代基含义提及以下通式Ia*化合物及其盐，其中R2和R3 均为氢，以及

R4是异丙基。

作为本发明更多的示例性化合物，可通过下文给定的表1中R1 和R5的取代基含义提及以下通式Ia*化合物及其盐，其中R2和R3 均为氢，以及

R4是环丙基。

作为本发明其它的示例性化合物，可通过下文给定的表1中R1 和R5的取代基含义提及以下通式Ib*化合物及其盐，

其中

R2和R3均为氢，以及

R4是甲基。

作为本发明其它的示例性化合物，可通过下文给定的表1中R1 和R5的取代基含义提及以下通式Ic*化合物及其盐，

其中

R2和R3均为氢，以及

R4是甲基。

在前述通式Ia*、Ib*和Ic*化合物中，所强调的是那些其中R4是 甲基的每一通式Ia*、Ib*和Ic*化合物。

在前述通式Ia*、Ib*和Ic*化合物中，特别强调的是那些其中R4 是甲基的每一通式Ia*和Ic*化合物。

在前述通式Ia*、Ib*和Ic*化合物中，更特别强调的是那些其中 R4是甲基的通式Ia*化合物。

表1：

  No. R1 R5 1.1 甲基 -CH3 1.2 甲基 -Br 1.3 甲基 -F 1.4 甲基 -OCH3 1.5 甲基 -OCH2CH3 

  No. R1 R5 1.6 甲基 -Cl 1.7 甲基 -OCH2CH2OCH3 1.8 甲基 环丙基甲氧基 1.9 甲基 -CF3 1.10 甲基 二氟甲氧基 1.11 甲基 三氟甲氧基 1.12 2-(二甲基氨基)-乙基 -CH3 1.13 2-(二甲基氨基)-乙基 -Br 1.14 2-(二甲基氨基)-乙基 -F 1.15 2-(二甲基氨基)-乙基 -OCH3 1.16 2-(二甲基氨基)-乙基 -OCH2CH3 1.17 2-(二甲基氨基)-乙基 -Cl 1.18 2-(二甲基氨基)-乙基 -OCH2CH2OCH3 1.19 2-(二甲基氨基)-乙基 环丙基甲氧基 1.20 2-(二甲基氨基)-乙基 -CF3 1.21 2-(二甲基氨基)-乙基 二氟甲氧基 1.22 2-(二甲基氨基)-乙基 三氟甲氧基 1.23 3-(二甲基氨基)-丙基 -CH3 1.24 3-(二甲基氨基)-丙基 -Br 1.25 3-(二甲基氨基)-丙基 -F 1.26 3-(二甲基氨基)-丙基 -OCH3 1.27 3-(二甲基氨基)-丙基 -OCH2CH3 1.28 3-(二甲基氨基)-丙基 -Cl 1.29 3-(二甲基氨基)-丙基 -OCH2CH2OCH3

  No. R1 R5 1.30 3-(二甲基氨基)-丙基 环丙基甲氧基 1.31 3-(二甲基氨基)-丙基 -CF3 1.32 3-(二甲基氨基)-丙基 二氟甲氧基 1.33 3-(二甲基氨基)-丙基 三氟甲氧基 1.34 2-(吗啉-4-基)-乙基 -CH3 1.35 2-(吗啉-4-基)-乙基 -Br 1.36 2-(吗啉-4-基)-乙基 -F 1.37 2-(吗啉-4-基)-乙基 -OCH3 1.38 2-(吗啉-4-基)-乙基 -OCH2CH3 1.39 2-(吗啉-4-基)-乙基 -C1 1.40 2-(吗啉-4-基)-乙基 -OCH2CH2OCH3 1.41 2-(吗啉-4-基)-乙基 环丙基甲氧基 1.42 2-(吗啉-4-基)-乙基 -CF3 1.43 2-(吗啉-4-基)-乙基 二氟甲氧基 1.44 2-(吗啉-4-基)-乙基 三氟甲氧基 1.45 2-(吡咯烷-1-基)-乙基 -CH3 1.46 2-(吡咯烷-1-基)-乙基 -Br 1.47 2-(吡咯烷-1-基)-乙基 -F 1.48 2-(吡咯烷-1-基)-乙基 -OCH3 1.49 2-(吡咯烷-1-基)-乙基 -OCH2CH3 1.50 2-(吡咯烷-1-基)-乙基 -Cl 1.51 2-(吡咯烷-1-基)-乙基 -OCH2CH2OCH3 1.52 2-(吡咯烷-1-基)-乙基 环丙基甲氧基 1.53 2-(吡咯烷-1-基)-乙基 -CF3

  No. R1 R5 1.54 2-(吡咯烷-1-基)-乙基 二氟甲氧基 1.55 2-(吡咯烷-1-基)-乙基 三氟甲氧基 1.56 2-(咪唑-1-基)-乙基 -CH3 1.57 2-(咪唑-1-基)-乙基 -Br 1.58 2-(咪唑-1-基)-乙基 -F 1.59 2-(咪唑-1-基)-乙基 -OCH3 1.60 2-(咪唑-1-基)-乙基 -OCH2CH3 1.61 2-(咪唑-1-基)-乙基 -Cl 1.62 2-(咪唑-1-基)-乙基 -OCH2CH2OCH3 1.63 2-(咪唑-1-基)-乙基 环丙基甲氧基 1.64 2-(咪唑-1-基)-乙基 -CF3 1.65 2-(咪唑-1-基)-乙基 二氟甲氧基 1.66 2-(咪唑-1-基)-乙基 三氟甲氧基 1.67 2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基 -CH3 1.68 2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基 -Br 1.69 2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基 -F 1.70 2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基 -OCH3 1.71 2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基 -OCH2CH3 1.72 2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基 -Cl 1.73 2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基 -OCH2CH2OCH3 1.74 2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基 环丙基甲氧基 1.75 2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基 -CF3 1.76 2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基 二氟甲氧基 1.77 2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基 三氟甲氧基

  No. R1 R5 1.78 3-(吗啉-4-基)-丙基 -CH3 1.79 3-(吗啉-4-基)-丙基 -Br 1.80 3-(吗啉-4-基)-丙基 -F 1.81 3-(吗啉-4-基)-丙基 -OCH3 1.82 3-(吗啉-4-基)-丙基 -OCH2CH3 1.83 3-(吗啉-4-基)-丙基 -Cl 1.84 3-(吗啉-4-基)-丙基 -OCH2CH2OCH3 1.85 3-(吗啉-4-基)-丙基 环丙基甲氧基 1.86 3-(吗啉-4-基)-丙基 -CF3 1.87 3-(吗啉-4-基)-丙基 二氟甲氧基 1.88 3-(吗啉-4-基)-丙基 三氟甲氧基 1.89 3-(吡咯烷-1-基)-丙基 -CH3 1.90 3-(吡咯烷-1-基)-丙基 -Br 1.91 3-(吡咯烷-1-基)-丙基 -F 1.92 3-(吡咯烷-1-基)-丙基 -OCH3 1.93 3-(吡咯烷-1-基)-丙基 -OCH2CH3 1.94 3-(吡咯烷-1-基)-丙基 -Cl 1.95 3-(吡咯烷-1-基)-丙基 -OCH2CH2OCH3 1.96 3-(吡咯烷-1-基)-丙基 环丙基甲氧基 1.97 3-(吡咯烷-1-基)-丙基 -CF3 1.98 3-(吡咯烷-1-基)-丙基 二氟甲氧基 1.99 3-(吡咯烷-1-基)-丙基 三氟甲氧基 1.100 3-(咪唑-1-基)-丙基 -CH3 1.101 3-(咪唑-1-基)-丙基 -Br

  No. R1 R5 1.102 3-(咪唑-1-基)-丙基 -F 1.103 3-(咪唑-1-基)-丙基 -OCH3 1.104 3-(咪唑-1-基)-丙基 -OCH2CH3 1.105 3-(咪唑-1-基)-丙基 -Cl 1.106 3-(咪唑-1-基)-丙基 -OCH2CH2OCH3 1.107 3-(咪唑-1-基)-丙基 环丙基甲氧基 1.108 3-(咪唑-1-基)-丙基 -CF3 1.109 3-(咪唑-1-基)-丙基 二氟甲氧基 1.110 3-(咪唑-1-基)-丙基 三氟甲氧基 1.111 3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基 -CH3 1.112 3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基 -Br 1.113 3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基 -F 1.114 3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基 -OCH3 1.115 3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基 -OCH2CH3 1.116 3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基 -C1 1.117 3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基 -OCH2CH2OCH3 1.118 3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基 环丙基甲氧基 1.119 3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基 -CF3 1.120 3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基 二氟甲氧基 1.121 3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基 三氟甲氧基 1.122 3-氨基-丙基 -CH3 1.123 3-氨基-丙基 -Br 1.124 3-氨基-丙基 -F 1.125 3-氨基-丙基 -OCH3

  No. R1 R5 1.126 3-氨基-丙基 -OCH2CH3 1.127 3-氨基-丙基 -Cl 1.128 3-氨基-丙基 -OCH2CH2OCH3 1.129 3-氨基-丙基 环丙基甲氧基 1.130 3-氨基-丙基 三氟甲基 1.131 3-氨基-丙基 二氟甲氧基 1.132 3-氨基-丙基 三氟甲氧基 1.133 2-氨基-乙基 -CH3 1.134 2-氨基-乙基 -Br 1.135 2-氨基-乙基 -F 1.136 2-氨基-乙基 -OCH3 1.137 2-氨基-乙基 -OCH2CH3 1.138 2-氨基-乙基 -Cl 1.139 2-氨基-乙基 -OCH2CH2OCH3 1.140 2-氨基-乙基 环丙基甲氧基 1.141 2-氨基-乙基 三氟甲基 1.142 2-氨基-乙基 二氟甲氧基 1.143 2-氨基-乙基 三氟甲氧基 1.144 2-(甲基氨基)-乙基 -CH3 1.145 2-(甲基氨基)-乙基 -Br 1.146 2-(甲基氨基)-乙基 -F 1.147 2-(甲基氨基)-乙基 -OCH3 1.148 2-(甲基氨基)-乙基 -OCH2CH3 1.149 2-(甲基氨基)-乙基 -Cl

  No. R1 R5 1.150 2-(甲基氨基)-乙基 -OCH2CH2OCH3 1.151 2-(甲基氨基)-乙基 环丙基甲氧基 1.152 2-(甲基氨基)-乙基 三氟甲基 1.153 2-(甲基氨基)-乙基 二氟甲氧基 1.154 2-(甲基氨基)-乙基 三氟甲氧基 1.155 2-(乙基氨基)-乙基 -CH3 1.156 2-(乙基氨基)-乙基 -Br 1.157 2-(乙基氨基)-乙基 -F 1.158 2-(乙基氨基)-乙基 -OCH3 1.159 2-(乙基氨基)-乙基 -OCH2CH3 1.160 2-(乙基氨基)-乙基 -Cl 1.161 2-(乙基氨基)-乙基 -OCH2CH2OCH3 1.162 2-(乙基氨基)-乙基 环丙基甲氧基 1.163 2-(乙基氨基)-乙基 三氟甲基 1.164 2-(乙基氨基)-乙基 二氟甲氧基 1.165 2-(乙基氨基)-乙基 三氟甲氧基 1.166 2-(氮杂环丁烷-1-基)-乙基 -CH3 1.167 2-(氮杂环丁烷-1-基)-乙基 -Br 1.168 2-(氮杂环丁烷-1-基)-乙基 -F 1.169 2-(氮杂环丁烷-1-基)-乙基 -OCH3 1.170 2-(氮杂环丁烷-1-基)-乙基 -OCH2CH3 1.171 2-(氮杂环丁烷-1-基)-乙基 -Cl 1.172 2-(氮杂环丁烷-1-基)-乙基 -OCH2CH2OCH3 1.173 2-(氮杂环丁烷-1-基)-乙基 环丙基甲氧基

  No. R1 R5 1.174 2-(氮杂环丁烷-1-基)-乙基 三氟甲基 1.175 2-(氮杂环丁烷-1-基)-乙基 二氟甲氧基 1.176 2-(氮杂环丁烷-1-基)-乙基 三氟甲氧基 1.177 2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基 -CH3 1.178 2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基 -Br 1.179 2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基 -F 1.180 2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基 -OCH3 1.181 2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基 -OCH2CH3 1.182 2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基 -C1 1.183 2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基 -OCH2CH2OCH3 1.184 2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基 环丙基甲氧基 1.185 2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基 三氟甲基 1.186 2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基 二氟甲氧基 1.187 2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基 三氟甲氧基 1.188 2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-乙基 -CH3 1.189 2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-乙基 -Br 1.190 2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-乙基 -F 1.191 2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-乙基 -OCH3 1.192 2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-乙基 -OCH2CH3 1.193 2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-乙基 -Cl 1.194 2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-乙基 -OCH2CH2OCH3 1.195 2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-乙基 环丙基甲氧基 1.196 2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-乙基 三氟甲基 1.197 2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-乙基 二氟甲氧基

  No. R1 R5 1.198 2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-乙基 三氟甲氧基 1.199 2-(2-氟乙基氨基)-乙基 -CH3 1.200 2-(2-氟乙基氨基)-乙基 -Br 1.201 2-(2-氟乙基氨基)-乙基 -F 1.202 2-(2-氟乙基氨基)-乙基 -OCH3 1.203 2-(2-氟乙基氨基)-乙基 -OCH2CH3 1.204 2-(2-氟乙基氨基)-乙基 -Cl 1.205 2-(2-氟乙基氨基)-乙基 -OCH2CH2OCH3 1.206 2-(2-氟乙基氨基)-乙基 环丙基甲氧基 1.207 2-(2-氟乙基氨基)-乙基 三氟甲基 1.208 2-(2-氟乙基氨基)-乙基 二氟甲氧基 1.209 2-(2-氟乙基氨基)-乙基 三氟甲氧基 1.210 2-(2，2-二氟乙基氨基)-乙基 -CH3 1.211 2-(2，2-二氟乙基氨基)-乙基 -Br 1.212 2-(2，2-二氟乙基氨基)-乙基 -F 1.213 2-(2，2-二氟乙基氨基)-乙基 -OCH3 1.214 2-(2，2-二氟乙基氨基)-乙基 -OCH2CH3 1.215 2-(2，2-二氟乙基氨基)-乙基 -Cl 1.216 2-(2，2-二氟乙基氨基)-乙基 -OCH2CH2OCH3 1.217 2-(2，2-二氟乙基氨基)-乙基 环丙基甲氧基 1.218 2-(2，2-二氟乙基氨基)-乙基 三氟甲基 1.219 2-(2，2-二氟乙基氨基)-乙基 二氟甲氧基 1.220 2-(2，2-二氟乙基氨基)-乙基 三氟甲氧基 1.221 2-(2，2，2-三氟乙基氨基)-乙基 -CH3

  No. R1 R5 1.222 2-(2，2，2-三氟乙基氨基)-乙基 -Br 1.223 2-(2，2，2-三氟乙基氨基)-乙基 -F 1.224 2-(2，2，2-三氟乙基氨基)-乙基 -OCH3 1.225 2-(2，2，2-三氟乙基氨基)-乙基 -OCH2CH3 1.226 2-(2，2，2-三氟乙基氨基)-乙基 -Cl 1.227 2-(2，2，2-三氟乙基氨基)-乙基 -OCH2CH2OCH3 1.228 2-(2，2，2-三氟乙基氨基)-乙基 环丙基甲氧基 1.229 2-(2，2，2-三氟乙基氨基)-乙基 三氟甲基 1.230 2-(2，2，2-三氟乙基氨基)-乙基 二氟甲氧基 1.231 2-(2，2，2-三氟乙基氨基)-乙基 三氟甲氧基 1.232 2-(异丙基氨基)-乙基 -CH3 1.233 2-(异丙基氨基)-乙基 -Br 1.234 2-(异丙基氨基)-乙基 -F 1.235 2-(异丙基氨基)-乙基 -OCH3 1.236 2-(异丙基氨基)-乙基 -OCH2CH3 1.237 2-(异丙基氨基)-乙基 -Cl 1.238 2-(异丙基氨基)-乙基 -OCH2CH2OCH3 1.239 2-(异丙基氨基)-乙基 环丙基甲氧基 1.240 2-(异丙基氨基)-乙基 三氟甲基 1.241 2-(异丙基氨基)-乙基 二氟甲氧基 1.242 2-(异丙基氨基)-乙基 三氟甲氧基 1.243 2-(异丁基氨基)-乙基 -CH3 1.244 2-(异丁基氨基)-乙基 -Br 1.245 2-(异丁基氨基)-乙基 -F

  No. R1 R5 1.246 2-(异丁基氨基)-乙基 -OCH3 1.247 2-(异丁基氨基)-乙基 -OCH2CH3 1.248 2-(异丁基氨基)-乙基 -Cl 1.249 2-(异丁基氨基)-乙基 -OCH2CH2OCH3 1.250 2-(异丁基氨基)-乙基 环丙基甲氧基 1.251 2-(异丁基氨基)-乙基 三氟甲基 1.252 2-(异丁基氨基)-乙基 二氟甲氧基 1.253 2-(异丁基氨基)-乙基 三氟甲氧基 1.254 2-(N-环丙基甲基-氨基)-乙基 -CH3 1.255 2-(N-环丙基甲基-氨基)-乙基 -Br 1.256 2-(N-环丙基甲基-氨基)-乙基 -F 1.257 2-(N-环丙基甲基-氨基)-乙基 -OCH3 1.258 2-(N-环丙基甲基-氨基)-乙基 -OCH2CH3 1.259 2-(N-环丙基甲基-氨基)-乙基 -Cl 1.260 2-(N-环丙基甲基-氨基)-乙基 -OCH2CH2OCH3 1.261 2-(N-环丙基甲基-氨基)-乙基 环丙基甲氧基 1.262 2-(N-环丙基甲基-氨基)-乙基 三氟甲基 1.263 2-(N-环丙基甲基-氨基)-乙基 二氟甲氧基 1.264 2-(N-环丙基甲基-氨基)-乙基 三氟甲氧基 1.265 2-(环丙基氨基)-乙基 -CH3 1.266 2-(环丙基氨基)-乙基 -Br 1.267 2-(环丙基氨基)-乙基 -F 1.268 2-(环丙基氨基)-乙基 -OCH3 1.269 2-(环丙基氨基)-乙基 -OCH2CH3

  No. R1 R5 1.270 2-(环丙基氨基)-乙基 -Cl 1.271 2-(环丙基氨基)-乙基 -OCH2CH2OCH3 1.272 2-(环丙基氨基)-乙基 环丙基甲氧基 1.273 2-(环丙基氨基)-乙基 三氟甲基 1.274 2-(环丙基氨基)-乙基 二氟甲氧基 1.275 2-(环丙基氨基)-乙基 三氟甲氧基 1.276 2-(环丁基氨基)-乙基 -CH3 1.277 2-(环丁基氨基)-乙基 -Br 1.278 2-(环丁基氨基)-乙基 -F 1.279 2-(环丁基氨基)-乙基 -OCH3 1.280 2-(环丁基氨基)-乙基 -OCH2CH3 1.281 2-(环丁基氨基)-乙基 -Cl 1.282 2-(环丁基氨基)-乙基 -OCH2CH2OCH3 1.283 2-(环丁基氨基)-乙基 环丙基甲氧基 1.284 2-(环丁基氨基)-乙基 三氟甲基 1.285 2-(环丁基氨基)-乙基 二氟甲氧基 1.286 2-(环丁基氨基)-乙基 三氟甲氧基 1.287 2-(N-乙基-N-甲基-氨基)-乙基 -CH3 1.288 2-(N-乙基-N-甲基-氨基)-乙基 -Br 1.289 2-(N-乙基-N-甲基-氨基)-乙基 -F 1.290 2-(N-乙基-N-甲基-氨基)-乙基 -OCH3 1.291 2-(N-乙基-N-甲基-氨基)-乙基 -OCH2CH3 1.292 2-(N-乙基-N-甲基-氨基)-乙基 -Cl 1.293 2-(N-乙基-N-甲基-氨基)-乙基 -OCH2CH2OCH3

  No. R1 R5 1.294 2-(N-乙基-N-甲基-氨基)-乙基 环丙基甲氧基 1.295 2-(N-乙基-N-甲基-氨基)-乙基 三氟甲基 1.296 2-(N-乙基-N-甲基-氨基)-乙基 二氟甲氧基 1.297 2-(N-乙基-N-甲基-氨基)-乙基 三氟甲氧基 1.298 2-(二乙基氨基)-乙基 -CH3 1.299 2-(二乙基氨基)-乙基 -Br 1.300 2-(二乙基氨基)-乙基 -F 1.301 2-(二乙基氨基)-乙基 -OCH3 1.302 2-(二乙基氨基)-乙基 -OCH2CH3 1.303 2-(二乙基氨基)-乙基 -C1 1.304 2-(二乙基氨基)-乙基 -OCH2CH2OCH3 1.305 2-(二乙基氨基)-乙基 环丙基甲氧基 1.306 2-(二乙基氨基)-乙基 三氟甲基 1.307 2-(二乙基氨基)-乙基 二氟甲氧基 1.308 2-(二乙基氨基)-乙基 三氟甲氧基 1.309 2-(N-异丙基-N-甲基-氨基)-乙基 -CH3 1.310 2-(N-异丙基-N-甲基-氨基)-乙基 -Br 1.311 2-(N-异丙基-N-甲基-氨基)-乙基 -F 1.312 2-(N-异丙基-N-甲基-氨基)-乙基 -OCH3 1.313 2-(N-异丙基-N-甲基-氨基)-乙基 -OCH2CH3 1.314 2-(N-异丙基-N-甲基-氨基)-乙基 -Cl 1.315 2-(N-异丙基-N-甲基-氨基)-乙基 -OCH2CH2OCH3 1.316 2-(N-异丙基-N-甲基-氨基)-乙基 环丙基甲氧基 1.317 2-(N-异丙基-N-甲基-氨基)-乙基 三氟甲基

  No. R1 R5 1.318 2-(N-异丙基-N-甲基-氨基)-乙基 二氟甲氧基 1.319 2-(N-异丙基-N-甲基-氨基)-乙基 三氟甲氧基 1.320 2-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-乙基 -CH3 1.321 2-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-乙基 -Br 1.322 2-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-乙基 -F 1.323 2-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-乙基 -OCH3 1.324 2-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-乙基 -OCH2CH3 1.325 2-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-乙基 -Cl 1.326 2-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-乙基 -OCH2CH2OCH3 1.327 2-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-乙基 环丙基甲氧基 1.328 2-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-乙基 三氟甲基 1.329 2-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-乙基 二氟甲氧基 1.330 2-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-乙基 三氟甲氧基 1.331 2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-乙基 -CH3 1.332 2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-乙基 -Br 1.333 2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-乙基 -F 1.334 2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-乙基 -OCH3 1.335 2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-乙基 -OCH2CH3 1.336 2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-乙基 -Cl 1.337 2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-乙基 -OCH2CH2OCH3 1.338 2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-乙基 环丙基甲氧基 1.339 2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-乙基 三氟甲基 1.340 2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-乙基 二氟甲氧基 1.341 2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-乙基 三氟甲氧基

  No. R1 R5 1.342 2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙基 -CH3 1.343 2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙基 -Br 1.344 2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙基 -F 1.345 2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙基 -OCH3 1.346 2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙基 -OCH2CH3 1.347 2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙基 -Cl 1.348 2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙基 -OCH2CH2OCH3 1.349 2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙基 环丙基甲氧基 1.350 2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙基 三氟甲基 1.351 2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙基 二氟甲氧基 1.352 2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙基 三氟甲氧基 1.353 3-(甲基氨基)-丙基 -CH3 1.354 3-(甲基氨基)-丙基 -Br 1.355 3-(甲基氨基)-丙基 -F 1.356 3-(甲基氨基)-丙基 -OCH3 1.357 3-(甲基氨基)-丙基 -OCH2CH3 1.358 3-(甲基氨基)-丙基 -C1 1.359 3-(甲基氨基)-丙基 -OCH2CH2OCH3 1.360 3-(甲基氨基)-丙基 环丙基甲氧基 1.361 3-(甲基氨基)-丙基 三氟甲基 1.362 3-(甲基氨基)-丙基 二氟甲氧基 1.363 3-(甲基氨基)-丙基 三氟甲氧基 1.364 3-(乙基氨基)-丙基 -CH3 1.365 3-(乙基氨基)-丙基 -Br

  No. R1 R5 1.366 3-(乙基氨基)-丙基 -F 1.367 3-(乙基氨基)-丙基 -OCH3 1.368 3-(乙基氨基)-丙基 -OCH2CH3 1.369 3-(乙基氨基)-丙基 -Cl 1.370 3-(乙基氨基)-丙基 -OCH2CH2OCH3 1.371 3-(乙基氨基)-丙基 环丙基甲氧基 1.372 3-(乙基氨基)-丙基 三氟甲基 1.373 3-(乙基氨基)-丙基 二氟甲氧基 1.374 3-(乙基氨基)-丙基 三氟甲氧基 1.375 3-(氮杂环丁烷-1-基)-丙基 -CH3 1.376 3-(氮杂环丁烷-1-基)-丙基 -Br 1.377 3-(氮杂环丁烷-1-基)-丙基 -F 1.378 3-(氮杂环丁烷-1-基)-丙基 -OCH3 1.379 3-(氮杂环丁烷-1-基)-丙基 -OCH2CH3 1.380 3-(氮杂环丁烷-1-基)-丙基 -C1 1.381 3-(氮杂环丁烷-1-基)-丙基 -OCH2CH2OCH3 1.382 3-(氮杂环丁烷-1-基)-丙基 环丙基甲氧基 1.383 3-(氮杂环丁烷-1-基)-丙基 三氟甲基 1.384 3-(氮杂环丁烷-1-基)-丙基 二氟甲氧基 1.385 3-(氮杂环丁烷-1-基)-丙基 三氟甲氧基 1.386 3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-丙基 -CH3 1.387 3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-丙基 -Br 1.388 3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-丙基 -F 1.389 3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-丙基 -OCH3

  No. R1 R5 1.390 3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-丙基 -OCH2CH3 1.391 3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-丙基 -Cl 1.392 3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-丙基 -OCH2CH2OCH3 1.393 3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-丙基 环丙基甲氧基 1.394 3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-丙基 三氟甲基 1.395 3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-丙基 二氟甲氧基 1.396 3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-丙基 三氟甲氧基 1.397 3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-丙基 -CH3 1.398 3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-丙基 -Br 1.399 3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-丙基 -F 1.400 3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-丙基 -OCH3 1.401 3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-丙基 -OCH2CH3 1.402 3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-丙基 -Cl 1.403 3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-丙基 -OCH2CH2OCH3 1.404 3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-丙基 环丙基甲氧基 1.405 3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-丙基 三氟甲基 1.406 3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-丙基 二氟甲氧基 1.407 3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-丙基 三氟甲氧基 1.408 3-(2-氟乙基氨基)-丙基 -CH3 1.409 3-(2-氟乙基氨基)-丙基 -Br 1.410 3-(2-氟乙基氨基)-丙基 -F 1.411 3-(2-氟乙基氨基)-丙基 -OCH3 1.412 3-(2-氟乙基氨基)-丙基 -OCH2CH3 1.413 3-(2-氟乙基氨基)-丙基 -Cl

  No. R1 R5 1.414 3-(2-氟乙基氨基)-丙基 -OCH2CH2OCH3 1.415 3-(2-氟乙基氨基)-丙基 环丙基甲氧基 1.416 3-(2-氟乙基氨基)-丙基 三氟甲基 1.417 3-(2-氟乙基氨基)-丙基 二氟甲氧基 1.418 3-(2-氟乙基氨基)-丙基 三氟甲氧基 1.419 3-(2，2-二氟乙基氨基)-丙基 -CH3 1.420 3-(2，2-二氟乙基氨基)-丙基 -Br 1.421 3-(2，2-二氟乙基氨基)-丙基 -F 1.422 3-(2，2-二氟乙基氨基)-丙基 -OCH3 1.423 3-(2，2-二氟乙基氨基)-丙基 -OCH2CH3 1.424 3-(2，2-二氟乙基氨基)-丙基 -Cl 1.425 3-(2，2-二氟乙基氨基)-丙基 -OCH2CH2OCH3 1.426 3-(2，2-二氟乙基氨基)-丙基 环丙基甲氧基 1.427 3-(2，2-二氟乙基氨基)-丙基 三氟甲基 1.428 3-(2，2-二氟乙基氨基)-丙基 二氟甲氧基 1.429 3-(2，2-二氟乙基氨基)-丙基 三氟甲氧基 1.430 3-(2，2，2-三氟乙基氨基)-丙基 -CH3 1.431 3-(2，2，2-三氟乙基氨基)-丙基 -Br 1.432 3-(2，2，2-三氟乙基氨基)-丙基 -F 1.433 3-(2，2，2-三氟乙基氨基)-丙基 -OCH3 1.434 3-(2，2，2-三氟乙基氨基)-丙基 -OCH2CH3 1.435 3-(2，2，2-三氟乙基氨基)-丙基 -Cl 1.436 3-(2，2，2-三氟乙基氨基)-丙基 -OCH2CH2OCH3 1.437 3-(2，2，2-三氟乙基氨基)-丙基 环丙基甲氧基

  No. R1 R5 1.438 3-(2，2，2-三氟乙基氨基)-丙基 三氟甲基 1.439 3-(2，2，2-三氟乙基氨基)-丙基 二氟甲氧基 1.440 3-(2，2，2-三氟乙基氨基)-丙基 三氟甲氧基 1.441 3-(异丙基氨基)-丙基 -CH3 1.442 3-(异丙基氨基)-丙基 -Br 1.443 3-(异丙基氨基)-丙基 -F 1.444 3-(异丙基氨基)-丙基 -OCH3 1.445 3-(异丙基氨基)-丙基 -OCH2CH3 1.446 3-(异丙基氨基)-丙基 -Cl 1.447 3-(异丙基氨基)-丙基 -OCH2CH2OCH3 1.448 3-(异丙基氨基)-丙基 环丙基甲氧基 1.449 3-(异丙基氨基)-丙基 三氟甲基 1.450 3-(异丙基氨基)-丙基 二氟甲氧基 1.451 3-(异丙基氨基)-丙基 三氟甲氧基 1.452 3-(异丁基氨基)-丙基 -CH3 1.453 3-(异丁基氨基)-丙基 -Br 1.454 3-(异丁基氨基)-丙基 -F 1.455 3-(异丁基氨基)-丙基 -OCH3 1.456 3-(异丁基氨基)-丙基 -OCH2CH3 1.457 3-(异丁基氨基)-丙基 -Cl 1.458 3-(异丁基氨基)-丙基 -OCH2CH2OCH3 1.459 3-(异丁基氨基)-丙基 环丙基甲氧基 1.460 3-(异丁基氨基)-丙基 三氟甲基 1.461 3-(异丁基氨基)-丙基 二氟甲氧基

  No. R1 R5 1.462 3-(异丁基氨基)-丙基 三氟甲氧基 1.463 3-(N-环丙基甲基-氨基)-丙基 -CH3 1.464 3-(N-环丙基甲基-氨基)-丙基 -Br 1.465 3-(N-环丙基甲基-氨基)-丙基 -F 1.466 3-(N-环丙基甲基-氨基)-丙基 -OCH3 1.467 3-(N-环丙基甲基-氨基)-丙基 -OCH2CH3 1.468 3-(N-环丙基甲基-氨基)-丙基 -Cl 1.469 3-(N-环丙基甲基-氨基)-丙基 -OCH2CH2OCH3 1.470 3-(N-环丙基甲基-氨基)-丙基 环丙基甲氧基 1.471 3-(N-环丙基甲基-氨基)-丙基 三氟甲基 1.472 3-(N-环丙基甲基-氨基)-丙基 二氟甲氧基 1.473 3-(N-环丙基甲基-氨基)-丙基 三氟甲氧基 1.474 3-(环丙基氨基)-丙基 -CH3 1.475 3-(环丙基氨基)-丙基 -Br 1.476 3-(环丙基氨基)-丙基 -F 1.477 3-(环丙基氨基)-丙基 -OCH3 1.478 3-(环丙基氨基)-丙基 -OCH2CH3 1.479 3-(环丙基氨基)-丙基 -Cl 1.480 3-(环丙基氨基)-丙基 -OCH2CH2OCH3 1.481 3-(环丙基氨基)-丙基 环丙基甲氧基 1.482 3-(环丙基氨基)-丙基 三氟甲基 1.483 3-(环丙基氨基)-丙基 二氟甲氧基 1.484 3-(环丙基氨基)-丙基 三氟甲氧基 1.485 3-(环丁基氨基)-丙基 -CH3

  No. R1 R5 1.486 3-(环丁基氨基)-丙基 -Br 1.487 3-(环丁基氨基)-丙基 -F 1.488 3-(环丁基氨基)-丙基 -OCH3 1.489 3-(环丁基氨基)-丙基 -OCH2CH3 1.490 3-(环丁基氨基)-丙基 -Cl 1.491 3-(环丁基氨基)-丙基 -OCH2CH2OCH3 1.492 3-(环丁基氨基)-丙基 环丙基甲氧基 1.493 3-(环丁基氨基)-丙基 三氟甲基 1.494 3-(环丁基氨基)-丙基 二氟甲氧基 1.495 3-(环丁基氨基)-丙基 三氟甲氧基 1.496 3-(N-乙基-N-甲基-氨基)-丙基 -CH3 1.497 3-(N-乙基-N-甲基-氨基)-丙基 -Br 1.498 3-(N-乙基-N-甲基-氨基)-丙基 -F 1.499 3-(N-乙基-N-甲基-氨基)-丙基 -OCH3 1.500 3-(N-乙基-N-甲基-氨基)-丙基 -OCH2CH3 1.501 3-(N-乙基-N-甲基-氨基)-丙基 -Cl 1.502 3-(N-乙基-N-甲基-氨基)-丙基 -OCH2CH2OCH3 1.503 3-(N-乙基-N-甲基-氨基)-丙基 环丙基甲氧基 1.504 3-(N-乙基-N-甲基-氨基)-丙基 三氟甲基 1.505 3-(N-乙基-N-甲基-氨基)-丙基 二氟甲氧基 1.506 3-(N-乙基-N-甲基-氨基)-丙基 三氟甲氧基 1.507 3-(二乙基氨基)-丙基 -CH3 1.508 3-(二乙基氨基)-丙基 -Br 1.509 3-(二乙基氨基)-丙基 -F

  No. R1 R5 1.510 3-(二乙基氨基)-丙基 -OCH3 1.511 3-(二乙基氨基)-丙基 -OCH2CH3 1.512 3-(二乙基氨基)-丙基 -Cl 1.513 3-(二乙基氨基)-丙基 -OCH2CH2OCH3 1.514 3-(二乙基氨基)-丙基 环丙基甲氧基 1.515 3-(二乙基氨基)-丙基 三氟甲基 1.516 3-(二乙基氨基)-丙基 二氟甲氧基 1.517 3-(二乙基氨基)-丙基 三氟甲氧基 1.518 3-(N-异丙基-N-甲基-氨基)-丙基 -CH3 1.519 3-(N-异丙基-N-甲基-氨基)-丙基 -Br 1.520 3-(N-异丙基-N-甲基-氨基)-丙基 -F 1.521 3-(N-异丙基-N-甲基-氨基)-丙基 -OCH3 1.522 3-(N-异丙基-N-甲基-氨基)-丙基 -OCH2CH3 1.523 3-(N-异丙基-N-甲基-氨基)-丙基 -Cl 1.524 3-(N-异丙基-N-甲基-氨基)-丙基 -OCH2CH2OCH3 1.525 3-(N-异丙基-N-甲基-氨基)-丙基 环丙基甲氧基 1.526 3-(N-异丙基-N-甲基-氨基)-丙基 三氟甲基 1.527 3-(N-异丙基-N-甲基-氨基)-丙基 二氟甲氧基 1.528 3-(N-异丙基-N-甲基-氨基)-丙基 三氟甲氧基 1.529 3-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-丙基 -CH3 1.530 3-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-丙基 -Br 1.531 3-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-丙基 -F 1.532 3-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-丙基 -OCH3 1.533 3-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-丙基 -OCH2CH3

  No. R1 R5 1.534 3-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-丙基 -Cl 1.535 3-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-丙基 -OCH2CH2OCH3 1.536 3-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-丙基 环丙基甲氧基 1.537 3-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-丙基 三氟甲基 1.538 3-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-丙基 二氟甲氧基 1.539 3-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-丙基 三氟甲氧基 1.540 3-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-丙基 -CH3 1.541 3-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-丙基 -Br 1.542 3-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-丙基 -F 1.543 3-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-丙基 -OCH3 1.544 3-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-丙基 -OCH2CH3 1.545 3-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-丙基 -Cl 1.546 3-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-丙基 -OCH2CH2OCH3 1.547 3-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-丙基 环丙基甲氧基 1.548 3-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-丙基 三氟甲基 1.549 3-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-丙基 二氟甲氧基 1.550 3-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-丙基 三氟甲氧基 1.551 3-(4-甲基-哌啶-1-基)-丙基 -CH3 1.552 3-(4-甲基-哌啶-1-基)-丙基 -Br 1.553 3-(4-甲基-哌啶-1-基)-丙基 -F 1.554 3-(4-甲基-哌啶-1-基)-丙基 -OCH3 1.555 3-(4-甲基-哌啶-1-基)-丙基 -OCH2CH3 1.556 3-(4-甲基-哌啶-1-基)-丙基 -Cl 1.557 3-(4-甲基-哌啶-1-基)-丙基 -OCH2CH2OCH3

  No. R1 R5 1.558 3-(4-甲基-哌啶-1-基)-丙基 环丙基甲氧基 1.559 3-(4-甲基-哌啶-1-基)-丙基 三氟甲基 1.560 3-(4-甲基-哌啶-1-基)-丙基 二氟甲氧基 1.561 3-(4-甲基-哌啶-1-基)-丙基 三氟甲氧基 1.562 3-[N-(2-羟乙基)-氨基]-丙基 -CH3 1.563 3-[N-(2-羟乙基)-氨基]-丙基 -Br 1.564 3-[N-(2-羟乙基)-氨基]-丙基 -F 1.565 3-[N-(2-羟乙基)-氨基]-丙基 -OCH3 1.566 3-[N-(2-羟乙基)-氨基]-丙基 -OCH2CH3 1.567 3-[N-(2-羟乙基)-氨基]-丙基 -Cl 1.568 3-[N-(2-羟乙基)-氨基]-丙基 -OCH2CH2OCH3 1.569 3-[N-(2-羟乙基)-氨基]-丙基 环丙基甲氧基 1.570 3-[N-(2-羟乙基)-氨基]-丙基 三氟甲基 1.571 3-[N-(2-羟乙基)-氨基]-丙基 二氟甲氧基 1.572 3-[N-(2-羟乙基)-氨基]-丙基 三氟甲氧基 1.573 3-[N-(2-甲氧基乙基)-氨基]-丙基 -CH3 1.574 3-[N-(2-甲氧基乙基)-氨基]-丙基 -Br 1.575 3-[N-(2-甲氧基乙基)-氨基]-丙基 -F 1.576 3-[N-(2-甲氧基乙基)-氨基]-丙基 -OCH3 1.577 3-[N-(2-甲氧基乙基)-氨基]-丙基 -OCH2CH3 1.578 3-[N-(2-甲氧基乙基)-氨基]-丙基 -Cl 1.579 3-[N-(2-甲氧基乙基)-氨基]-丙基 -OCH2CH2OCH3 1.580 3-[N-(2-甲氧基乙基)-氨基]-丙基 环丙基甲氧基 1.581 3-[N-(2-甲氧基乙基)-氨基]-丙基 三氟甲基

  No. R1 R5 1.582 3-[N-(2-甲氧基乙基)-氨基]-丙基 二氟甲氧基 1.583 3-[N-(2-甲氧基乙基)-氨基]-丙基 三氟甲氧基 1.584 3-(叔丁基氨基)-丙基 -CH3 1.585 3-(叔丁基氨基)-丙基 -Br 1.586 3-(叔丁基氨基)-丙基 -F 1.587 3-(叔丁基氨基)-丙基 -OCH3 1.588 3-(叔丁基氨基)-丙基 -OCH2CH3 1.589 3-(叔丁基氨基)-丙基 -Cl 1.590 3-(叔丁基氨基)-丙基 -OCH2CH2OCH3 1.591 3-(叔丁基氨基)-丙基 环丙基甲氧基 1.592 3-(叔丁基氨基)-丙基 三氟甲基 1.593 3-(叔丁基氨基)-丙基 二氟甲氧基 1.594 3-(叔丁基氨基)-丙基 三氟甲氧基 1.595 3-(烯丙基氨基)-丙基 -CH3 1.596 3-(烯丙基氨基)-丙基 -Br 1.597 3-(烯丙基氨基)-丙基 -F 1.598 3-(烯丙基氨基)-丙基 -OCH3 1.599 3-(烯丙基氨基)-丙基 -OCH2CH3 1.600 3-(烯丙基氨基)-丙基 -Cl 1.601 3-(烯丙基氨基)-丙基 -OCH2CH2OCH3 1.602 3-(烯丙基氨基)-丙基 环丙基甲氧基 1.603 3-(烯丙基氨基)-丙基 三氟甲基 1.604 3-(烯丙基氨基)-丙基 二氟甲氧基 1.605 3-(烯丙基氨基)-丙基 三氟甲氧基

  No. R1 R5 1.606 3-(炔丙基氨基)-丙基 -CH3 1.607 3-(炔丙基氨基)-丙基 -Br 1.608 3-(炔丙基氨基)-丙基 -F 1.609 3-(炔丙基氨基)-丙基 -OCH3 1.610 3-(炔丙基氨基)-丙基 -OCH2CH3 1.611 3-(炔丙基氨基)-丙基 -Cl 1.612 3-(炔丙基氨基)-丙基 -OCH2CH2OCH3 1.613 3-(炔丙基氨基)-丙基 环丙基甲氧基 1.614 3-(炔丙基氨基)-丙基 三氟甲基 1.615 3-(炔丙基氨基)-丙基 二氟甲氧基 1.616 3-(炔丙基氨基)-丙基 三氟甲氧基 1.617 3-(N-烯丙基-N-甲基-氨基)-丙基 -CH3 1.618 3-(N-烯丙基-N-甲基-氨基)-丙基 -Br 1.619 3-(N-烯丙基-N-甲基-氨基)-丙基 -F 1.620 3-(N-烯丙基-N-甲基-氨基)-丙基 -OCH3 1.621 3-(N-烯丙基-N-甲基-氨基)-丙基 -OCH2CH3 1.622 3-(N-烯丙基-N-甲基-氨基)-丙基 -Cl 1.623 3-(N-烯丙基-N-甲基-氨基)-丙基 -OCH2CH2OCH3 1.624 3-(N-烯丙基-N-甲基-氨基)-丙基 环丙基甲氧基 1.625 3-(N-烯丙基-N-甲基-氨基)-丙基 三氟甲基 1.626 3-(N-烯丙基-N-甲基-氨基)-丙基 二氟甲氧基 1.627 3-(N-烯丙基-N-甲基-氨基)-丙基 三氟甲氧基 1.628 3-(N-甲基-N-炔丙基-氨基)-丙基 -CH3 1.629 3-(N-甲基-N-炔丙基-氨基)-丙基 -Br

  No. R1 R5 1.630 3-(N-甲基-N-炔丙基-氨基)-丙基 -F 1.631 3-(N-甲基-N-炔丙基-氨基)-丙基 -OCH3 1.632 3-(N-甲基-N-炔丙基-氨基)-丙基 -OCH2CH3 1.633 3-(N-甲基-N-炔丙基-氨基)-丙基 -C1 1.634 3-(N-甲基-N-炔丙基-氨基)-丙基 -OCH2CH2OCH3 1.635 3-(N-甲基-N-炔丙基-氨基)-丙基 环丙基甲氧基 1.636 3-(N-甲基-N-炔丙基-氨基)-丙基 三氟甲基 1.637 3-(N-甲基-N-炔丙基-氨基)-丙基 二氟甲氧基 1.638 3-(N-甲基-N-炔丙基-氨基)-丙基 三氟甲氧基 1.639 3-[N-(2-羟乙基)-N-甲基-氨基]-丙基 -CH3 1.640 3-[N-(2-羟乙基)-N-甲基-氨基]-丙基 -Br 1.641 3-[N-(2-羟乙基)-N-甲基-氨基]-丙基 -F 1.642 3-[N-(2-羟乙基)-N-甲基-氨基]-丙基 -OCH3 1.643 3-[N-(2-羟乙基)-N-甲基-氨基]-丙基 -OCH2CH3 1.644 3-[N-(2-羟乙基)-N-甲基-氨基]-丙基 -Cl 1.645 3-[N-(2-羟乙基)-N-甲基-氨基]-丙基 -OCH2CH2OCH3 1.646 3-[N-(2-羟乙基)-N-甲基-氨基]-丙基 环丙基甲氧基 1.647 3-[N-(2-羟乙基)-N-甲基-氨基]-丙基 三氟甲基 1.648 3-[N-(2-羟乙基)-N-甲基-氨基]-丙基 二氟甲氧基 1.649 3-[N-(2-羟乙基)-N-甲基-氨基]-丙基 三氟甲氧基 1.650 3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-氨基]-丙基 -CH3 1.651 3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-氨基]-丙基 -Br 1.652 3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-氨基]-丙基 -F 1.653 3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-氨基]-丙基 -OCH3

  No. R1 R5 1.654 3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-氨基]-丙基 -OCH2CH3 1.655 3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-氨基]-丙基 -Cl 1.656 3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-氨基]-丙基 -OCH2CH2OCH3 1.657 3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-氨基]-丙基 环丙基甲氧基 1.658 3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-氨基]-丙基 三氟甲基 1.659 3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-氨基]-丙基 二氟甲氧基 1.660 3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-氨基]-丙基 三氟甲氧基 1.661 3-[N-乙基-N-(2-羟乙基)-氨基]-丙基 -CH3 1.662 3-[N-乙基-N-(2-羟乙基)-氨基]-丙基 -Br 1.663 3-[N-乙基N-(2-羟乙基)-氨基]-丙基 -F 1.664 3-[N-乙基N-(2-羟乙基)-氨基]-丙基 -OCH3 1.665 3-[N-乙基-N-(2-羟乙基)-氨基]-丙基 -OCH2CH3 1.666 3-[N-乙基-N-(2-羟乙基)-氨基]-丙基 -Cl 1.667 3-[N-乙基-N-(2-羟乙基)-氨基]-丙基 -OCH2CH2OCH3 1.668 3-[N-乙基-N-(2-羟乙基)-氨基]-丙基 环丙基甲氧基 1.669 3-[N-乙基-N-(2-羟乙基)-氨基]-丙基 三氟甲基 1.670 3-[N-乙基-N-(2-羟乙基)-氨基]-丙基 二氟甲氧基 1.671 3-[N-乙基-N-(2-羟乙基)-氨基]-丙基 三氟甲氧基 1.672 3-[N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-氨基]-丙基 -CH3 1.673 3-[N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-氨基]-丙基 -Br 1.674 3-[N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-氨基]-丙基 -F 1.675 3-[N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-氨基]-丙基 -OCH3 1.676 3-[N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-氨基]-丙基 -OCH2CH3 1.677 3-[N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-氨基]-丙基 -Cl

  No. R1 R5 1.678 3-[N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-氨基]-丙基 -OCH2CH2OCH3 1.679 3-[N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-氨基]-丙基 环丙基甲氧基 1.680 3-[N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-氨基]-丙基 三氟甲基 1.681 3-[N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-氨基]-丙基 二氟甲氧基 1.682 3-[N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-氨基]-丙基 三氟甲氧基 1.683 3-(哌啶-1-基)-丙基 -CH3 1.684 3-(哌啶-1-基)-丙基 -Br 1.685 3-(哌啶-1-基)-丙基 -F 1.686 3-(哌啶-1-基)-丙基 -OCH3 1.687 3-(哌啶-1-基)-丙基 -OCH2CH3 1.688 3-(哌啶-1-基)-丙基 -Cl 1.689 3-(哌啶-1-基)-丙基 -OCH2CH2OCH3 1.690 3-(哌啶-1-基)-丙基 环丙基甲氧基 1.691 3-(哌啶-1-基)-丙基 三氟甲基 1.692 3-(哌啶-1-基)-丙基 二氟甲氧基 1.693 3-(哌啶-1-基)-丙基 三氟甲氧基 1.694 3-(高哌啶-1-基)-丙基 -CH3 1.695 3-(高哌啶-1-基)-丙基 -Br 1.696 3-(高哌啶-1-基)-丙基 -F 1.697 3-(高哌啶-1-基)-丙基 -OCH3 1.698 3-(高哌啶-1-基)-丙基 -OCH2CH3 1.699 3-(高哌啶-1-基)-丙基 -Cl 1.700 3-(高哌啶-1-基)-丙基 -OCH2CH2OCH3 1.701 3-(高哌啶-1-基)-丙基 环丙基甲氧基

  No. R1 R5 1.702 3-(高哌啶-1-基)-丙基 三氟甲基 1.703 3-(高哌啶-1-基)-丙基 二氟甲氧基 1.704 3-(高哌啶-1-基)-丙基 三氟甲氧基 1.705 3-(2，5-二氢吡咯-1-基)-丙基 -CH3 1.706 3-(2，5-二氢吡咯-1-基)-丙基 -Br 1.707 3-(2，5-二氢吡咯-1-基)-丙基 -F 1.708 3-(2，5-二氢吡咯-1-基)-丙基 -OCH3 1.709 3-(2，5-二氢吡咯-1-基)-丙基 -OCH2CH3 1.710 3-(2，5-二氢吡咯-1-基)-丙基 -Cl 1.711 3-(2，5-二氢吡咯-1-基)-丙基 -OCH2CH2OCH3 1.712 3-(2，5-二氢吡咯-1-基)-丙基 环丙基甲氧基 1.713 3-(2，5-二氢吡咯-1-基)-丙基 三氟甲基 1.714 3-(2，5-二氢吡咯-1-基)-丙基 二氟甲氧基 1.715 3-(2，5-二氢吡咯-1-基)-丙基 三氟甲氧基 1.716 3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)-丙基 -CH3 1.717 3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)-丙基 -Br 1.718 3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)-丙基 -F 1.719 3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)-丙基 -OCH3 1.720 3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)-丙基 -OCH2CH3 1.721 3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)-丙基 -Cl 1.722 3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)-丙基 -OCH2CH2OCH3 1.723 3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)-丙基 环丙基甲氧基 1.724 3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)-丙基 三氟甲基 1.725 3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)-丙基 二氟甲氧基

  No. R1 R5 1.726 3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)-丙基 三氟甲氧基 1.727 2-[N-(2-羟乙基)-氨基]-乙基 -CH3 1.728 2-[N-(2-羟乙基)-氨基]-乙基 -Br 1.729 2-[N-(2-羟乙基)-氨基]-乙基 -F 1.730 2-[N-(2-羟乙基)-氨基]-乙基 -OCH3 1.731 2-[N-(2-羟乙基)-氨基]-乙基 -OCH2CH3 1.732 2-[N-(2-羟乙基)-氨基]-乙基 -Cl 1.733 2-[N-(2-羟乙基)-氨基]-乙基 -OCH2CH2OCH3 1.734 2-[N-(2-羟乙基)-氨基]-乙基 环丙基甲氧基 1.735 2-[N-(2-羟乙基)-氨基]-乙基 三氟甲基 1.736 2-[N-(2-羟乙基)-氨基]-乙基 二氟甲氧基 1.737 2-[N-(2-羟乙基)-氨基]-乙基 三氟甲氧基 1.738 2-[N-(2-甲氧基乙基)-氨基]-乙基 -CH3 1.739 2-[N-(2-甲氧基乙基)-氨基]-乙基 -Br 1.740 2-[N-(2-甲氧基乙基)-氨基]-乙基 -F 1.741 2-[N-(2-甲氧基乙基)-氨基]-乙基 -OCH3 1.742 2-[N-(2-甲氧基乙基)-氨基]-乙基 -OCH2CH3 1.743 2-[N-(2-甲氧基乙基)-氨基]-乙基 -Cl 1.744 2-[N-(2-甲氧基乙基)-氨基]-乙基 -OCH2CH2OCH3 1.745 2-[N-(2-甲氧基乙基)-氨基]-乙基 环丙基甲氧基 1.746 2-[N-(2-甲氧基乙基)-氨基]-乙基 三氟甲基 1.747 2-[N-(2-甲氧基乙基)-氨基]-乙基 二氟甲氧基 1.748 2-[N-(2-甲氧基乙基)-氨基]-乙基 三氟甲氧基 1.749 2-(叔丁基氨基)-乙基 -CH3

  No. R1 R5 1.750 2-(叔丁基氨基)-乙基 -Br 1.751 2-(叔丁基氨基)-乙基 -F 1.752 2-(叔丁基氨基)-乙基 -OCH3 1.753 2-(叔丁基氨基)-乙基 -OCH2CH3 1.754 2-(叔丁基氨基)-乙基 -Cl 1.755 2-(叔丁基氨基)-乙基 -OCH2CH2OCH3 1.756 2-(叔丁基氨基)-乙基 环丙基甲氧基 1.757 2-(叔丁基氨基)-乙基 三氟甲基 1.758 2-(叔丁基氨基)-乙基 二氟甲氧基 1.759 2-(叔丁基氨基)-乙基 三氟甲氧基 1.760 2-(烯丙基氨基)-乙基 -CH3 1.761 2-(烯丙基氨基)-乙基 -Br 1.762 2-(烯丙基氨基)-乙基 -F 1.763 2-(烯丙基氨基)-乙基 -OCH3 1.764 2-(烯丙基氨基)-乙基 -OCH2CH3 1.765 2-(烯丙基氨基)-乙基 -Cl 1.766 2-(烯丙基氨基)-乙基 -OCH2CH2OCH3 1.767 2-(烯丙基氨基)-乙基 环丙基甲氧基 1.768 2-(烯丙基氨基)-乙基 三氟甲基 1.769 2-(烯丙基氨基)-乙基 二氟甲氧基 1.770 2-(烯丙基氨基)-乙基 三氟甲氧基 1.771 2-(炔丙基氨基)-乙基 -CH3 1.772 2-(炔丙基氨基)-乙基 -Br 1.773 2-(炔丙基氨基)-乙基 -F

  No. R1 R5 1.774 2-(炔丙基氨基)-乙基 -OCH3 1.775 2-(炔丙基氨基)-乙基 -OCH2CH3 1.776 2-(炔丙基氨基)-乙基 -Cl 1.777 2-(炔丙基氨基)-乙基 -OCH2CH2OCH3 1.778 2-(炔丙基氨基)-乙基 环丙基甲氧基 1.779 2-(炔丙基氨基)-乙基 三氟甲基 1.780 2-(炔丙基氨基)-乙基 二氟甲氧基 1.781 2-(炔丙基氨基)-乙基 三氟甲氧基 1.782 2-(N-烯丙基-N-甲基-氨基)-乙基 -CH3 1.783 2-(N-烯丙基-N-甲基-氨基)-乙基 -Br 1.784 2-(N-烯丙基-N-甲基-氨基)-乙基 -F 1.785 2-(N-烯丙基-N-甲基-氨基)-乙基 -OCH3 1.786 2-(N-烯丙基-N-甲基-氨基)-乙基 -OCH2CH3 1.787 2-(N-烯丙基-N-甲基-氨基)-乙基 -Cl 1.788 2-(N-烯丙基-N-甲基-氨基)-乙基 -OCH2CH2OCH3 1.789 2-(N-烯丙基-N-甲基-氨基)-乙基 环丙基甲氧基 1.790 2-(N-烯丙基-N-甲基-氨基)-乙基 三氟甲基 1.791 2-(N-烯丙基-N-甲基-氨基)-乙基 二氟甲氧基 1.792 2-(N-烯丙基-N-甲基-氨基)-乙基 三氟甲氧基 1.793 2-(N-甲基-N-炔丙基-氨基)-乙基 -CH3 1.794 2-(N-甲基-N-炔丙基-氨基)-乙基 -Br 1.795 2-(N-甲基-N-炔丙基-氨基)-乙基 -F 1.796 2-(N-甲基-N-炔丙基-氨基)-乙基 -OCH3 1.797 2-(N-甲基-N-炔丙基-氨基)-乙基 -OCH2CH3

  No. R1 R5 1.798 2-(N-甲基-N-炔丙基-氨基)-乙基 -Cl 1.799 2-(N-甲基-N-炔丙基-氨基)-乙基 -OCH2CH2OCH3 1.800 2-(N-甲基-N-炔丙基-氨基)-乙基 环丙基甲氧基 1.801 2-(N-甲基-N-炔丙基-氨基)-乙基 三氟甲基 1.802 2-(N-甲基-N-炔丙基-氨基)-乙基 二氟甲氧基 1.803 2-(N-甲基N-炔丙基-氨基)-乙基 三氟甲氧基 1.804 2-[N-(2-羟乙基)-N-甲基-氨基]-乙基 -CH3 1.805 2-[N-(2-羟乙基)-N-甲基-氨基]-乙基 -Br 1.806 2-[N-(2-羟乙基)-N-甲基-氨基]-乙基 -F 1.807 2-[N-(2-羟乙基)-N-甲基-氨基]-乙基 -OCH3 1.808 2-[N-(2-羟乙基)-N-甲基-氨基]-乙基 -OCH2CH3 1.809 2-[N-(2-羟乙基)-N-甲基-氨基]-乙基 -Cl 1.810 2-[N-(2-羟乙基)-N-甲基-氨基]-乙基 -OCH2CH2OCH3 1.811 2-[N-(2-羟乙基)-N-甲基-氨基]-乙基 环丙基甲氧基 1.812 2-[N-(2-羟乙基)-N-甲基-氨基]-乙基 三氟甲基 1.813 2-[N-(2-羟乙基)-N-甲基-氨基]-乙基 二氟甲氧基 1.814 2-[N-(2-羟乙基)-N-甲基-氨基]-乙基 三氟甲氧基 1.815 2-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-氨基]-乙基 -CH3 1.816 2-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-氨基]-乙基 -Br 1.817 2-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-氨基]-乙基 -F 1.818 2-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-氨基]-乙基 -OCH3 1.819 2-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-氨基]-乙基 -OCH2CH3 1.820 2-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-氨基]-乙基 -Cl 1.821 2-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-氨基]-乙基 -OCH2CH2OCH3

  No. R1 R5 1.822 2-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-氨基]-乙基 环丙基甲氧基 1.823 2-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-氨基]-乙基 三氟甲基 1.824 2-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-氨基]-乙基 二氟甲氧基 1.825 2-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-氨基]-乙基 三氟甲氧基 1.826 2-[N-乙基N-(2-羟乙基)-氨基]-乙基 -CH3 1.827 2-[N-乙基-N-(2-羟乙基)-氨基]-乙基 -Br 1.828 2-[N-乙基-N-(2-羟乙基)-氨基]-乙基 -F 1.829 2-[N-乙基N-(2-羟乙基)-氨基]-乙基 -OCH3 1.830 2-[N-乙基-N-(2-羟乙基)-氨基]-乙基 -OCH2CH3 1.831 2-[N-乙基-N-(2-羟乙基)-氨基]-乙基 -Cl 1.832 2-[N-乙基-N-(2-羟乙基)-氨基]-乙基 -OCH2CH2OCH3 1.833 2-[N-乙基-N-(2-羟乙基)-氨基]-乙基 环丙基甲氧基 1.834 2-[N-乙基-N-(2-羟乙基)-氨基]-乙基 三氟甲基 1.835 2-[N-乙基-N-(2-羟乙基)-氨基]-乙基 二氟甲氧基 1.836 2-[N-乙基N-(2-羟乙基)-氨基]-乙基 三氟甲氧基 1.837 2-[N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-氨基]-乙基 -CH3 1.838 2-[N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-氨基]-乙基 -Br 1.839 2-[N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-氨基]-乙基 -F 1.840 2-[N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-氨基]-乙基 -OCH3 1.841 2-[N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-氨基]-乙基 -OCH2CH3 1.842 2-[N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-氨基]-乙基 -Cl 1.843 2-[N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-氨基]-乙基 -OCH2CH2OCH3 1.844 2-[N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-氨基]-乙基 环丙基甲氧基 1.845 2-[N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-氨基]-乙基 三氟甲基

  No. R1 R5 1.846 2-[N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-氨基]-乙基 二氟甲氧基 1.847 2-[N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-氨基]-乙基 三氟甲氧基 1.848 2-(哌啶-1-基)-乙基 -CH3 1.849 2-(哌啶-1-基)-乙基 -Br 1.850 2-(哌啶-1-基)-乙基 -F 1.851 2-(哌啶-1-基)-乙基 -OCH3 1.852 2-(哌啶-1-基)-乙基 -OCH2CH3 1.853 2-(哌啶-1-基)-乙基 -C1 1.854 2-(哌啶-1-基)-乙基 -OCH2CH2OCH3 1.855 2-(哌啶-1-基)-乙基 环丙基甲氧基 1.856 2-(哌啶-1-基)-乙基 三氟甲基 1.857 2-(哌啶-1-基)-乙基 二氟甲氧基 1.858 2-(哌啶-1-基)-乙基 三氟甲氧基 1.859 2-(高哌啶-1-基)-乙基 -CH3 1.860 22-(高哌啶-1-基)-乙基 -Br 1.861 2-(高哌啶-1-基)-乙基 -F 1.862 2-(高哌啶-1-基)-乙基 -OCH3 1.863 2-(高哌啶-1-基)-乙基 -OCH2CH3 1.864 2-(高哌啶-1-基)-乙基 -Cl 1.865 22-(高哌啶-1-基)-乙基 -OCH2CH2OCH3 1.866 2-(高哌啶-1-基)-乙基 环丙基甲氧基 1.867 2-(高哌啶-1-基)-乙基 三氟甲基 1.868 2-(高哌啶-1-基)-乙基 二氟甲氧基 1.869 2-(高哌啶-1-基)-乙基 三氟甲氧基

  No. R1 R5 1.870 2-(2，5-二氢吡咯-1-基)-乙基 -CH3 1.871 2-(2，5-二氢吡咯-1-基)-乙基 -Br 1.872 2-(2，5-二氢吡咯-1-基)-乙基 -F 1.873 2-(2，5-二氢吡咯-1-基)-乙基 -OCH3 1.874 2-(2，5-二氢吡咯-1-基)-乙基 -OCH2CH3 1.875 2-(2，5-二氢吡咯-1-基)-乙基 -Cl 1.876 2-(2，5-二氢吡咯-1-基)-乙基 -OCH2CH2OCH3 1.877 2-(2，5-二氢吡咯-1-基)-乙基 环丙基甲氧基 1.878 2-(2，5-二氢吡咯-1-基)-乙基 三氟甲基 1.879 2-(2，5-二氢吡咯-1-基)-乙基 二氟甲氧基 1.880 2-(2，5-二氢吡咯-1-基)-乙基 三氟甲氧基 1.881 2-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)-乙基 -CH3 1.882 2-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)-乙基 -Br 1.883 2-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)-乙基 -F 1.884 2-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)-乙基 -OCH3 1.885 2-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)-乙基 -OCH2CH3 1.886 2-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)-乙基 -Cl 1.887 2-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)-乙基 -OCH2CH2OCH3 1.888 2-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)-乙基 环丙基甲氧基 1.889 2-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)-乙基 三氟甲基 1.890 2-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)-乙基 二氟甲氧基 1.891 2-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)-乙基 三氟甲氧基

示例性的本发明化合物可以包括选自以下的任一化合物及其盐， 但不限于此：

1.(3aS，10R)-6-乙氧基-10-(3-羟基-苯基)-2，3a-二甲基-3a，4，9，10-四 氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

2.(3aS，10R)-10-(3-羟基-苯基)-6-(2-甲氧基-乙氧基)-2，3a-二甲基 -3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

3.(3aS，10R)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-2，3a-二甲基-3a，4，9，10-四 氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

4.(3aS，10R)-6-溴-10-(3-羟基-苯基)-2，3a-二甲基-3a，4，9，10-四氢 -2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

5.(3aS，10R)-6-氯-10-(3-羟基-苯基)-2，3a-二甲基-3a，4，9，10-四氢 -2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

6.(3aS，10R)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-(2-甲氧基 -乙氧基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3- 二酮

7.(3aS，10R)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基 -3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

8.(3aS，10R)-6-溴-2-(2-二甲基氨基-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲 基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

9.(3aS，10R)-6-氯-2-(2-二甲基氨基-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲 基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

10.(3aS，10R)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-(2-吗啉-4-基- 乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

11.(3aS，10R)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-(2-吡咯烷-1- 基-乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

12.(3aS，10R)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-[2-(4-甲基-哌 嗪-1-基)-乙基]-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

13.(3aS，10R)-10-(3-羟基-苯基)-2-(2-咪唑-1-基-乙基)-6-甲氧基 -3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

14.(3aS，10R)-2-(4-二甲基氨基-丁基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基 -3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

15.(3aS，10R)-2-(3-二甲基氨基-丙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基 -3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

16.(3aS，10R)-6-氯-2-(3-二甲基氨基-丙基)-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲 基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

17.(3aS，10R)-6-氯-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙 基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

18.(3aS，10R)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-3a-乙基-10-(3-羟基-苯基)-6- 甲氧基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

19.(3aS，10R)-2-(3-二甲基氨基-丙基)-3a-乙基-10-(3-羟基-苯基)-6- 甲氧基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

20.(3aS，10R)-10-(3-羟基-苯基)-2-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-甲氧基 -3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

21.(3aS，10R)-6-环丙基甲氧基-10-(3-羟基-苯基)-2，3a-二甲基 -3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

22.(3aS，10R)-2-(2-溴-乙基)-6-乙氧基-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基 -3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

23.(3aS，10R)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-6-乙氧基-10-(3-羟基-苯 基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

24.(3aS，10R)-2-(2-溴-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基 -3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

25.(3aS，10R)-2-(2-氨基-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基 -3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

26.(3aS，10R)-2-(2-溴-乙基)-6-氯-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基 -3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

27.(3aS，10R)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-(2-甲基氨基- 乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

28-(3aS，10R)-6-氯-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-(2-甲基氨基-乙 基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

29.(3aS，10R)-2-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-6-氯-10-(3-羟基-苯 基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

30.(3aS，10R)-2-(2-氨基-乙基)-6-氯-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基 -3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

31.(3aS，10R)-6-氯-10-(3-羟基-苯基)-2-(2-咪唑-1-基-乙基)-3a-甲 基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

32.(3aS，10R)-2-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-10-(3-羟基-苯 基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

33.(3aS，10R)-2-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲 氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

34.(3aS，10R)-2-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-乙基]-10-(3-羟基-苯 基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

35.(3aS，10R)-2-(2-乙基氨基-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a- 甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

36.(3aS，10R)-2-(2-溴-乙基)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-10-(3-羟基-苯 基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

37.(3aS，10R)-6-氯-2-(2-乙基氨基-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基 -3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

38.(3aS，10R)-6-氯-10-(3-羟基-苯基)-2-(2-异丙基氨基-乙基)-3a-甲 基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

39.(3aS，10R)-6-氯-10-(3-羟基-苯基)-2-[2-(异丙基-甲基-氨基)-乙 基]-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

40.(3aS，10R)-6-氯-2-[2-(乙基-甲基-氨基)-乙基]-10-(3-羟基-苯 基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

41.(3aS，10R)-6-乙氧基-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-(2-甲基氨基- 乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

42.(3aS，10R)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-(2- 甲基氨基-乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3- 二酮

43.(3aS，10R)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-10-(3- 羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

44.(3aS，10R)-2-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-6-(1，1-二氟-甲氧 基)-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯 并[b]芴-1，3-二酮

45.(3aS，10R)-2-(2-氨基-乙基)-6-乙氧基-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基 -3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

46.(3aS，10R)-2-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-6-乙氧基-10-(3-羟基- 苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

47.(3aS，10R)-10-(3-羟基-苯基)-2-(2-异丙基氨基-乙基)-6-甲氧基 -3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

48.(3aS，10R)-2-[2-(环丙基甲基-氨基)-乙基]-10-(3-羟基-苯基)-6- 甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3- 二酮

49.(3aS，10R)-10-(3-羟基-苯基)-2-(2-异丁基氨基-乙基)-6-甲氧基 -3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

50.(3aS，10R)-2-(2-环丁基氨基-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基 -3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

51.(3aS，10R)-2-(3-乙基氨基-丙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a- 甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

52.(3aS，10R)-2-[2-(乙基-甲基-氨基)-乙基]-10-(3-羟基-苯基)-6-甲 氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮以及

53.(3aS，10R)-2-(2-环丙基氨基-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基 -3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮。

其它示例性的本发明所述化合物可以包括选自以下的任一化合物 及其盐，但不限于此：

54.(3aS，10R)-6-溴-2-(2-溴-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基 -3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

55.(3aS，10R)-2-(3-氯-丙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基 -3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

56.(3aS，10R)-2-(3-氯-丙基)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-10-(3-羟基-苯 基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

57.(3aS，10R)-6-氯-2-(3-氯-丙基)-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基 -3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

58.(3aS，10R)-6-溴-2-(3-氯-丙基)-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基 -3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

59.(3aS，10R)-2-(3-氯-丙基)-6-乙氧基-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基 -3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

60.(3aS，10R)-2-(2-溴-乙基)-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a- 甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

61.(3aS，10R)-2-(2-溴-乙基)-6-氯-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基 -3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

62.(3aS，10R)-2-(2-溴-乙基)-5-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a- 甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

63.(3aS，10R)-2-(3-氯-丙基)-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a- 甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

64.(3aS，10R)-6-氯-2-(3-氯-丙基)-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基 -3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

65.(3aS，10R)-2-(3-氯-丙基)-5-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a- 甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

66.(3aS，10R)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-6-羟基-10-(3-羟基-苯基)-3a- 甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

67.(3aS，10R)-10-(3-羟基-苯基)-2-(3-异丙基氨基-丙基)-6-甲氧基 -3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

68.(3aS，10R)-2-[2-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-乙基]-10-(3-羟基-苯 基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

69.(3aS，10R)-2-(2-二乙基氨基-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基 -3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

70.(3aS，10R)-10-(3-羟基-苯基)-2-[2-(异丙基-甲基-氨基)-乙基]-6- 甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3- 二酮

71.(3aS，10R)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-(2-哌啶-1-基- 乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

72.(3aS，10R)-2-(2-叔丁基氨基-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基 -3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

73.(3aS，10R)-2-[2-(2，2-二氟-乙基氨基)-乙基]-10-(3-羟基-苯基)-6- 甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3- 二酮

74.(3aS，10R)-2-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲 氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

75.(3aS，10R)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-[2-(4-甲基-哌 啶-1-基)-乙基]-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

76.(3aS，10R)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-(3-甲基氨基- 丙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

77.(3aS，10R)-2-[3-(乙基-甲基-氨基)-丙基]-10-(3-羟基-苯基)-6-甲 氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

78.(3aS，10R)-2-{2-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙基}-10-(3-羟基- 苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b] 芴-1，3-二酮

79.(3aS，10R)-2-{2-[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-乙基}-10-(3-羟基 -苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b] 芴-1，3-二酮

80.(3aS，10R)-2-[2-(烯丙基-甲基-氨基)-乙基]-10-(3-羟基-苯基)-6- 甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3- 二酮

81.(3aS，10R)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-[2-(甲基-丙 -2-炔基-氨基)-乙基]-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

82.(3aS，10R)-2-[2-(2-羟基-乙基氨基)-乙基]-10-(3-羟基-苯基)-6- 甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3- 二酮

83.(3aS，10R)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-2-[2-(2-甲氧基-乙基氨 基)-乙基]-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

84.(3aS，10R)-2-(2-烯丙基氨基-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基 -3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

85.(3aS，10R)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-(2-丙-2-炔基 氨基-乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

86.(3aS，10R)-2-(3-环丁基氨基-丙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基 -3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

87.(3aS，10R)-2-(3-氮杂环丁烷-1-基-丙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲 氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

88.(3aS，10R)-2-[3-(烯丙基-甲基-氨基)-丙基]-10-(3-羟基-苯基)-6- 甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3- 二酮

89.(3aS，10R)-2-{3-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-丙基}-10-(3-羟基- 苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b] 芴-1，3-二酮

90.(3aS，10R)-2-{3-[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙基}-10-(3-羟基 -苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b] 芴-1，3-二酮

91.(3aS，10R)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-[2-(1-甲基 -1H-吡唑-3-基氨基)-乙基]-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并 [b]芴-1，3-二酮

92.(3aS，10R)-10-(3-羟基-苯基)-2-(3-异丁基氨基-丙基)-6-甲氧基 -3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

93.(3aS，10R)-2-(3-环丙基氨基-丙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基 -3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

94.(3aS，10R)-10-(3-羟基-苯基)-2-[3-(异丙基-甲基-氨基)-丙基]-6- 甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3- 二酮

95.(3aS，10R)-2-[3-(环丙基甲基-氨基)-丙基]-10-(3-羟基-苯基)-6- 甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3- 二酮

96.(3aS，10R)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-(3-吡咯烷-1- 基-丙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

97.(3aS，10R)-2-(2-叔丁基氨基-乙基)-6-氯-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲 基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

98.(3aS，10R)-6-氯-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-[2-(4-甲基-哌啶-1- 基)-乙基]-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

99.(3aS，10R)-6-氯-10-(3-羟基-苯基)-2-(2-异丁基氨基-乙基)-3a-甲 基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

100.(3aS，10R)-6-氯-2-[2-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-乙基]-10-(3-羟 基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3- 二酮

101.(3aS，10R)-6-氯-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-(2-哌啶-1-基-乙 基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

102.(3aS，10R)-6-氯-2-(2-环丙基氨基-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-3a- 甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

103.(3aS，10R)-6-氯-2-(2-环丁基氨基-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-3a- 甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

104.(3aS，10R)-2-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-6-氯-10-(3-羟基-苯 基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

105.(3aS，10R)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-(3-哌啶-1-基 -丙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

106.(3aS，10R)-2-[3-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-丙基]-10-(3-羟基-苯 基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

107.(3aS，10R)-2-(3-二乙基氨基-丙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基 -3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

108.(3aS，10R)-6-氯-2-[2-(环丙基甲基-氨基)-乙基]-10-(3-羟基-苯 基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

109.(3aS，10R)-6-氯-2-[2-(2，5-二氢-吡咯-1-基)-乙基]-10-(3-羟基- 苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

110.(3aS，10R)-6-氯-2-(2-二乙基氨基-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-3a- 甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

111.(3aS，10R)-6-氯-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-[2-(4-甲基-哌嗪 -1-基)-乙基]-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

112.(3aS，10R)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-[3-(4-甲基- 哌啶-1-基)-丙基]-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3- 二酮

113.(3aS，10R)-2-(3-氮杂环庚烷-1-基-丙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲 氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

114.(3aS，10R)-2-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-6-氯-10-(3-羟基- 苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

115.(3aS，10R)-2-(2-烯丙基氨基-乙基)-6-氯-10-(3-羟基-苯基)-3a- 甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

116.(3aS，10R)-6-氯-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-[2-(甲基-丙-2-炔 基-氨基)-乙基]-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

117.(3aS，10R)-2-[2-(烯丙基-甲基-氨基)-乙基]-6-氯-10-(3-羟基-苯 基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

118.(3aS，10R)-2-{2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-乙基}-10-(3-羟基- 苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b] 芴-1，3-二酮

119.(3aS，10R)-2-[2-(2，5-二氢-吡咯-1-基)-乙基]-10-(3-羟基-苯 基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

120.(3aS，10R)-6-氯-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙 基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

121.(3aS，10R)-6-氯-2-{2-[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-乙 基}-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯 并[b]芴-1，3-二酮

122.(3aS，10R)-6-氯-2-[2-(2-羟基-乙基氨基)-乙基]-10-(3-羟基-苯 基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

123.(3aS，10R)-6-氯-2-[2-(2，2-二氟-乙基氨基)-乙基]-10-(3-羟基- 苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

124.(3aS，10R)-6-氯-2-{2-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙基}-10-(3- 羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

125.(3aS，10R)-6-氯-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-[2-(1-甲基-1H-吡 唑-3-基氨基)-乙基]-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

126.(3aS，10R)-6-氯-2-{2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-乙基}-10-(3- 羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

127.(3aS，10R)-6-氯-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-(2-丙-2-炔基氨基 -乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

128.(3aS，10R)-6-氯-10-(3-羟基-苯基)-2-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)- 乙基]-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

129.(3aS，10R)-6-氯-2-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-乙基]-10-(3-羟基 -苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

130.(3aS，10R)-6-氯-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-(3-甲基氨基-丙 基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

131.(3aS，10R)-6-氯-2-(3-乙基氨基-丙基)-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲 基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

132.(3aS，10R)-6-氯-2-{3-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-丙基}-10-(3- 羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

133.(3aS，10R)-6-氯-10-(3-羟基-苯基)-2-[3-(异丙基-甲基-氨基)-丙 基]-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

134.(3aS，10R)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-[2-(2-甲基 -2H-吡唑-3-基氨基)-乙基]-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并 [b]芴-1，3-二酮

135.(3aS，10R)-6-氯-10-(3-羟基-苯基)-2-(3-异丁基氨基-丙基)-3a- 甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

136.(3aS，10R)-6-氯-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-[3-((R和S)1-甲 基-丙-2-炔基氨基)-丙基]-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b] 芴-1，3-二酮

137.(3aS，10R)-6-氯-2-(3-二乙基氨基-丙基)-10-(3-羟基-苯基)-3a- 甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

138.(3aS，10R)-6-氯-2-(3-环丁基氨基-丙基)-10-(3-羟基-苯基)-3a- 甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

139.(3aS，10R)-2-(3-烯丙基氨基-丙基)-6-氯-10-(3-羟基-苯基)-3a- 甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

140.(3aS，10R)-6-氯-2-[3-(乙基-甲基-氨基)-丙基]-10-(3-羟基-苯 基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

141.(3aS，10R)-2-(3-氮杂环丁烷-1-基-丙基)-6-氯-10-(3-羟基-苯 基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

142.(3aS，10R)-2-[3-(2，2-二氟-乙基氨基)-丙基]-10-(3-羟基-苯 基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

143.(3aS，10R)-2-{3-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-丙基}-10-(3-羟基- 苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b] 芴-1，3-二酮

144.(3aS，10R)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-[3-(甲基-丙 -2-炔基-氨基)-丙基]-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

145.(3aS，10R)-2-[3-(2-羟基-乙基氨基)-丙基]-10-(3-羟基-苯基)-6- 甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3- 二酮

146.(3aS，10R)-2-(3-烯丙基氨基-丙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基 -3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

147.(3aS，10R)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-(3-丙-2-炔基 氨基-丙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

148.(3aS，10R)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-(3-吗啉-4-基 -丙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

149.(3aS，10R)-2-[3-(2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙基]-10-(3-羟基-苯 基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

150.(3aS，10R)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-[3-(4-甲基- 哌嗪-1-基)-丙基]-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3- 二酮

151.(3aS，10R)-2-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-丙基]-10-(3-羟基-苯 基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

152.(3aS，10R)-6-乙氧基-10-(3-羟基-苯基)-2-(2-异丙基氨基-乙 基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

153.(3aS，10R)-6-乙氧基-10-(3-羟基-苯基)-2-(2-异丁基氨基-乙 基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

154.(3aS，10R)-2-[2-(环丙基甲基-氨基)-乙基]-6-乙氧基-10-(3-羟 基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3- 二酮

155.(3aS，10R)-2-(2-环丁基氨基-乙基)-6-乙氧基-10-(3-羟基-苯 基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

156.(3aS，10R)-2-(2-叔丁基氨基-乙基)-6-乙氧基-10-(3-羟基-苯 基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

157.(3aS，10R)-2-(2-烯丙基氨基-乙基)-6-乙氧基-10-(3-羟基-苯 基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

158.(3aS，10R)-6-乙氧基-2-[2-(乙基-甲基-氨基)-乙基]-10-(3-羟基- 苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

159.(3aS，10R)-6-乙氧基-2-[2-(2-羟基-乙基氨基)-乙基]-10-(3-羟基 -苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

160.(3aS，10R)-6-乙氧基-10-(3-羟基-苯基)-2-[2-(2-甲氧基-乙基氨 基)-乙基]-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

161.(3aS，10R)-2-(2-环丙基氨基-乙基)-6-乙氧基-10-(3-羟基-苯 基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

162.(3aS，10R)-2-(2-二乙基氨基-乙基)-6-乙氧基-10-(3-羟基-苯 基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

163.(3aS，10R)-6-乙氧基-10-(3-羟基-苯基)-2-[2-(异丙基-甲基-氨 基)-乙基]-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

164.(3aS，10R)-6-乙氧基-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-(2-哌啶-1-基 -乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

165.(3aS，10R)-2-[2-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-乙基]-6-乙氧基 -10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并 [b]芴-1，3-二酮

166.(3aS，10R)-2-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-6-乙氧基-10-(3-羟基- 苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

167.(3aS，10R)-2-(3-叔丁基氨基-丙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基 -3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

168.(3aS，10R)-6-氯-2-{3-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-丙基}-10-(3- 羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

169.(3aS，10R)-2-[3-(烯丙基-甲基-氨基)-丙基]-6-氯-10-(3-羟基-苯 基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

170.(3aS，10R)-6-氯-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-[3-(甲基-丙-2-炔 基-氨基)-丙基]-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

171.(3aS，10R)-6-氯-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-(3-吗啉-4-基-丙 基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

172.(3aS，10R)-6-氯-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-(3-吡咯烷-1-基- 丙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

173.(3aS，10R)-6-氯-2-[3-(2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙基]-10-(3-羟基- 苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

174.(3aS，10R)-6-氯-2-[3-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-丙基]-10-(3-羟 基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3- 二酮

175.(3aS，10R)-6-氯-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪 -1-基)-丙基]-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

176.(3aS，10R)-2-(3-二乙基氨基-丙基)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-10-(3- 羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

177.(3aS，10R)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-2-{3-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨 基]-丙基}-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环 戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

178.(3aS，10R)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-2-{3-[乙基-(2-甲氧基-乙基)- 氨基]-丙基}-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂- 环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

179.(3aS，10R)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-10-(3-羟基-苯基)-2-[3-(异丙 基-甲基-氨基)-丙基]-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯 并[b]芴-1，3-二酮

180.(3aS，10R)-2-(3-氮杂环庚烷-1-基-丙基)-6-氯-10-(3-羟基-苯 基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

181.(3aS，10R)-6-氯-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-(3-哌啶-1-基-丙 基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

182.(3aS，10R)-2-(3-叔丁基氨基-丙基)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-10-(3- 羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

183.(3aS，10R)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基 -2-[3-(甲基-丙-2-炔基-氨基)-丙基]-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊 二烯并[b]芴-1，3-二酮

184.(3aS，10R)-2-[3-(烯丙基-甲基-氨基)-丙基]-6-(1，1-二氟-甲氧 基)-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯 并[b]芴-1，3-二酮

185.(3aS，10R)-6-氯-10-(3-羟基-苯基)-2-[3-(2-甲氧基-乙基氨基)- 丙基]-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

186.(3aS，10R)-6-乙氧基-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-(3-甲基氨基 -丙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

187.(3aS，10R)-6-乙氧基-2-(3-乙基氨基-丙基)-10-(3-羟基-苯 基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

188.(3aS，10R)-2-[3-(环丙基甲基-氨基)-丙基]-6-乙氧基-10-(3-羟 基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3- 二酮

189.(3aS，10R)-6-乙氧基-10-(3-羟基-苯基)-2-[3-(2-甲氧基-乙基氨 基)-丙基]-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

190.(3aS，10R)-2-(3-环丙基氨基-丙基)-6-乙氧基-10-(3-羟基-苯 基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

191.(3aS，10R)-2-(3-烯丙基氨基-丙基)-6-乙氧基-10-(3-羟基-苯 基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

192.(3aS，10R)-6-乙氧基-2-[3-(乙基-甲基-氨基)-丙基]-10-(3-羟基- 苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

193.(3aS，10R)-6-乙氧基-2-{3-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-丙 基}-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯 并[b]芴-1，3-二酮

194.(3aS，10R)-6-乙氧基-2-{3-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-丙 基}-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯 并[b]芴-1，3-二酮

195.(3aS，10R)-6-乙氧基-2-{3-[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙 基}-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯 并[b]芴-1，3-二酮

196.(3aS，10R)-2-[3-(烯丙基-甲基-氨基)-丙基]-6-乙氧基-10-(3-羟 基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3- 二酮

197.(3aS，10R)-6-乙氧基-10-(3-羟基-苯基)-2-[3-(异丙基-甲基-氨 基)-丙基]-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

198.(3aS，10R)-2-(3-氮杂环丁烷-1-基-丙基)-6-乙氧基-10-(3-羟基- 苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

199.(3aS，10R)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-10-(3-羟基-苯基)-2-(3-异丁基 氨基-丙基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

200.(3aS，10R)-2-[3-(环丙基甲基-氨基)-丙基]-6-(1，1-二氟-甲氧 基)-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯 并[b]芴-1，3-二酮

201.(3aS，10R)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-2-[3-(2-羟基-乙基氨基)-丙 基]-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯 并[b]芴-1，3-二酮

202.(3aS，10R)-2-(3-环丙基氨基-丙基)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-10-(3- 羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

203.(3aS，10R)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基 -2-(3-甲基氨基-丙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

204.(3aS，10R)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-2-(3-乙基氨基-丙基)-10-(3-羟 基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3- 二酮

205.(3aS，10R)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-10-(3-羟基-苯基)-2-[3-(2-甲氧 基-乙基氨基)-丙基]-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯 并[b]芴-1，3-二酮

206.(3aS，10R)-2-(3-烯丙基氨基-丙基)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-10-(3- 羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

207.(3aS，10R)-6-乙氧基-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-(3-吗啉-4-基 -丙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

208.(3aS，10R)-2-[3-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-丙基]-6-乙氧基 -10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并 [b]芴-1，3-二酮

209.(3aS，10R)-2-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-丙基]-6-乙氧基-10-(3- 羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

210.(3aS，10R)-2-(3-氮杂环庚烷-1-基-丙基)-6-乙氧基-10-(3-羟基- 苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

211.(3aS，10R)-6-溴-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-(3-甲基氨基-丙 基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

212.(3aS，10R)-6-溴-2-(3-乙基氨基-丙基)-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲 基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

213.(3aS，10R)-6-溴-10-(3-羟基-苯基)-2-(3-异丁基氨基-丙基)-3a- 甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

214.(3aS，10R)-6-溴-10-(3-羟基-苯基)-2-[3-(2-甲氧基-乙基氨基)- 丙基]-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

215.(3aS，10R)-6-溴-2-(3-环丙基氨基-丙基)-10-(3-羟基-苯基)-3a- 甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

216.(3aS，10R)-6-溴-2-[3-(乙基-甲基-氨基)-丙基]-10-(3-羟基-苯 基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

217.(3aS，10R)-6-溴-2-{3-[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙 基}-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯 并[b]芴-1，3-二酮

218.(3aS，10R)-6-溴-10-(3-羟基-苯基)-2-[3-(异丙基-甲基-氨基)-丙 基]-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

219.(3aS，10R)-6-溴-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-(3-吡咯烷-1-基- 丙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

220.(3aS，10R)-2-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-丙基]-6-溴-10-(3-羟基- 苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

221.(3aS，10R)-6-乙氧基-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-(3-吡咯烷-1- 基-丙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

222.(3aS，10R)-2-[3-(2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙基]-6-乙氧基-10-(3-羟 基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3- 二酮

223.(3aS，10R)-6-乙氧基-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-(3-哌啶-1-基 -丙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

224.(3aS，10R)-6-乙氧基-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-[3-(4-甲基- 哌啶-1-基)-丙基]-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3- 二酮

225.(3aS，10R)-6-乙氧基-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-(3-丙-2-炔基 氨基-丙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

226.(3aS，10R)-2-(3-二甲基氨基-丙基)-6-乙氧基-10-(3-羟基-苯 基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

227.(3aS，10R)-6-乙氧基-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-[3-(甲基-丙 -2-炔基-氨基)-丙基]-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

228.(3aS，10R)-6-溴-2-(3-二乙基氨基-丙基)-10-(3-羟基-苯基)-3a- 甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

229.(3aS，10R)-6-乙氧基-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-[3-(4-甲基- 哌嗪-1-基)-丙基]-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3- 二酮

230.(3aS，10R)-6-溴-2-(3-二甲基氨基-丙基)-10-(3-羟基-苯基)-3a- 甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

231.(3aS，10R)-6-溴-2-{3-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-丙基}-10-(3- 羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

232.(3aS，10R)-6-溴-2-[3-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-丙基]-10-(3-羟 基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3- 二酮

233.(3aS，10R)-6-溴-10-(3-羟基-苯基)-2-(2-异丙基氨基-乙基)-3a- 甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

234.(3aS，10R)-6-溴-2-[3-(环丙基甲基-氨基)-丙基]-10-(3-羟基-苯 基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

235.(3aS，10R)-6-溴-2-[3-(2-羟基-乙基氨基)-丙基]-10-(3-羟基-苯 基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

236.(3aS，10R)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基 -2-(3-吗啉-4-基-丙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

237.(3aS，10R)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基 -2-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b] 芴-1，3-二酮

238.(3aS，10R)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-2-[3-(2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙 基]-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯 并[b]芴-1，3-二酮

239.(3aS，10R)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基 -2-(3-哌啶-1-基-丙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

240.(3aS，10R)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基 -2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二 烯并[b]芴-1，3-二酮

241.(3aS，10R)-2-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-丙基]-6-(1，1-二氟-甲氧 基)-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯 并[b]芴-1，3-二酮

242.(3aS，10R)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-2-[3-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)- 丙基]-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二 烯并[b]芴-1，3-二酮

243.(3aS，10R)-2-(3-氮杂环庚烷-1-基-丙基)-6-(1，1-二氟-甲氧 基)-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯 并[b]芴-1，3-二酮

244.(3aS，10R)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基 -2-[3-(4-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二 烯并[b]芴-1，3-二酮

245.(3aS，10R)-7-氟-2-[2-(2-羟基-乙基氨基)-乙基]-10-(3-羟基-苯 基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

246.(3aS，10R)-7-氟-2-{2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-乙基}-10-(3- 羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯 并[b]芴-1，3-二酮

247.(3aS，10R)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-2-[3-(乙基-甲基-氨基)-丙 基]-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯 并[b]芴-1，3-二酮

248.(3aS，10R)-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-(2-甲基 氨基-乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

249.(3aS，10R)-2-(2-乙基氨基-乙基)-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧 基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

250.(3aS，10R)-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-2-(2-异丙基氨基-乙基)-6-甲 氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

251.(3aS，10R)-2-[2-(环丙基甲基-氨基)-乙基]-7-氟-10-(3-羟基-苯 基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

252.(3aS，10R)-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-2-(2-异丁基氨基-乙基)-6-甲 氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

253.(3aS，10R)-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-2-[2-(2-甲氧基-乙 基氨基)-乙基]-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b] 芴-1，3-二酮

254.(3aS，10R)-2-(2-烯丙基氨基-乙基)-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲 氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

255.(3aS，10R)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲 氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

256.(3aS，10R)-2-(2-叔丁基氨基-乙基)-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲 氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

257.(3aS，10R)-2-[2-(乙基-甲基-氨基)-乙基]-7-氟-10-(3-羟基-苯 基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

258.(3aS，10R)-2-(2-二乙基氨基-乙基)-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲 氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

259.(3aS，10R)-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-2-[2-(异丙基-甲基-氨基)-乙 基]-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

260.(3aS，10R)-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-(2-吗啉 -4-基-乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

261.(3aS，10R)-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-(2-吡咯 烷-1-基-乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

262.(3aS，10R)-2-[2-(2，5-二氢-吡咯-1-基)-乙基]-7-氟-10-(3-羟基- 苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b] 芴-1，3-二酮

263.(3aS，10R)-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-(2-哌啶 -1-基-乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

264.(3aS，10R)-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-[2-(4- 甲基-哌啶-1-基)-乙基]-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b] 芴-1，3-二酮

265.(3aS，10R)-2-[2-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-乙基]-7-氟-10-(3-羟 基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并 [b]芴-1，3-二酮

266.(3aS，10R)-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-[2-(4- 甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b] 芴-1，3-二酮

267.(3aS，10R)-2-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-7-氟-10-(3-羟基- 苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b] 芴-1，3-二酮

268.(3aS，10R)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-10-(3-羟基-苯基)-2-(2-异丙基 氨基-乙基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

269.(3aS，10R)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-10-(3-羟基-苯基)-2-(2-异丁基 氨基-乙基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

270.(3aS，10R)-2-[2-(环丙基甲基-氨基)-乙基]-6-(1，1-二氟-甲氧 基)-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯 并[b]芴-1，3-二酮

271.(3aS，10R)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-10-(3-羟基-苯基)-2-[2-(2-甲氧 基-乙基氨基)-乙基]-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯 并[b]芴-1，3-二酮

272.(3aS，10R)-2-(2-环丁基氨基-乙基)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-10-(3- 羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

273.(3aS，10R)-2-(2-叔丁基氨基-乙基)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-10-(3- 羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

274.(3aS，10R)-2-(2-烯丙基氨基-乙基)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-10-(3- 羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

275.(3aS，10R)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-2-[2-(乙基-甲基-氨基)-乙 基]-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯 并[b]芴-1，3-二酮

276.(3aS，10R)-2-(2-二乙基氨基-乙基)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-10-(3- 羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

277.(3aS，10R)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-2-{2-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨 基]-乙基}-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环 戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

278.(3aS，10R)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-10-(3-羟基-苯基)-2-[2-(异丙 基-甲基-氨基)-乙基]-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯 并[b]芴-1，3-二酮

279.(3aS，10R)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基 -2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b] 芴-1，3-二酮

280.(3aS，10R)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基 -2-(2-哌啶-1-基-乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

281.(3aS，10R)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-2-[2-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)- 乙基]-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二 烯并[b]芴-1，3-二酮

282.(3aS，10R)-2-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-6-(1，1-二氟-甲氧 基)-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯 并[b]芴-1，3-二酮

283.(3aS，10R)-2-(2-氨基-乙基)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-10-(3-羟基- 苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

284.(3aS，10R)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-2-(2-乙基氨基-乙基)-10-(3-羟 基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2,9,10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3- 二酮

285.(3aS，10R)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-2-[2-(2-羟基-乙基氨基)-乙 基]-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯 并[b]芴-1，3-二酮

286.(3aS，10R)-2-(2-环丙基氨基-乙基)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-10-(3- 羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

287.(3aS，10R)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基 -2-(2-丙-2-炔基氨基-乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并 [b]芴-1，3-二酮

288.(3aS，10R)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-2-{2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨 基]-乙基}-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环 戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

289.(3aS，10R)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-2-{2-[乙基-(2-甲氧基-乙基)- 氨基]-乙基}-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂- 环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

290.(3aS，10R)-2-[2-(烯丙基-甲基-氨基)-乙基]-6-(1，1-二氟-甲氧 基)-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯 并[b]芴-1，3-二酮

291.(3aS，10R)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基 -2-[2-(甲基-丙-2-炔基-氨基)-乙基]-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊 二烯并[b]芴-1，3-二酮

292.(3aS，10R)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基 -2-(2-吗啉-4-基-乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

293.(3aS，10R)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基 -2-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二 烯并[b]芴-1，3-二酮

294.(3aS，10R)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基 -2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二 烯并[b]芴-1，3-二酮

295.(3aS，10R)-2-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-6-(1，1-二氟-甲氧 基)-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯 并[b]芴-1，3-二酮

296.(3aS，10R)-6-乙氧基-2-(2-乙基氨基-乙基)-10-(3-羟基-苯 基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

297.(3aS，10R)-6-乙氧基-2-{2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-乙 基}-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯 并[b]芴-1，3-二酮

298.(3aS，10R)-6-乙氧基-2-{2-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙 基}-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯 并[b]芴-1，3-二酮

299.(3aS，10R)-6-乙氧基-2-{2-[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-乙 基}-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯 并[b]芴-1，3-二酮

300.(3aS，10R)-2-[2-(烯丙基-甲基-氨基)-乙基]-6-乙氧基-10-(3-羟 基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3- 二酮

301.(3aS，10R)-6-乙氧基-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-[2-(甲基-丙 -2-炔基-氨基)-乙基]-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

302.(3aS，10R)-6-乙氧基-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-[2-(4-甲基- 哌啶-1-基)-乙基]-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3- 二酮

303.(3aS，10R)-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-(3-甲基 氨基-丙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

304.(3aS，10R)-2-[3-(环丙基甲基-氨基)-丙基]-7-氟-10-(3-羟基-苯 基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

305.(3aS，10R)-7-氟-2-[3-(2-羟基-乙基氨基)-丙基]-10-(3-羟基-苯 基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

306.(3aS，10R)-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-2-[3-(2-甲氧基-乙 基氨基)-丙基]-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b] 芴-1，3-二酮

307.(3aS，10R)-2-(3-环丙基氨基-丙基)-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲 氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

308.(3aS，10R)-2-(3-叔丁基氨基-丙基)-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲 氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

309.(3aS，10R)-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-(3-丙 -2-炔基氨基-丙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

310.(3aS，10R)-2-(3-二甲基氨基-丙基)-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲 氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

311.(3aS，10R)-2-[3-(乙基-甲基-氨基)-丙基]-7-氟-10-(3-羟基-苯 基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

312.(3aS，10R)-7-氟-2-{3-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-丙基}-10-(3- 羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯 并[b]芴-1，3-二酮

313.(3aS，10R)-2-(3-二乙基氨基-丙基)-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲 氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

314.(3aS，10R)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-2-(3-二甲基氨基-丙基)-10-(3- 羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

315.(3aS，10R)-2-{3-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-丙基}-7-氟-10-(3- 羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯 并[b]芴-1，3-二酮

316.(3aS，10R)-2-{3-[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙基}-7-氟 -10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环 戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

317.(3aS，10R)-2-[3-(烯丙基-甲基-氨基)-丙基]-7-氟-10-(3-羟基-苯 基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

318.(3aS，10R)-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-[3-(甲 基-丙-2-炔基-氨基)-丙基]-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并 [b]芴-1，3-二酮

319.(3aS，10R)-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-2-[3-(异丙基-甲基-氨基)-丙 基]-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

320.(3aS，10R)-2-(3-氮杂环丁烷-1-基-丙基)-7-氟-10-(3-羟基-苯 基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

321.(3aS，10R)-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-(3-吗啉 -4-基-丙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

322.(3aS，10R)-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-(3-吡咯 烷-1-基-丙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

323.(3aS，10R)-2-[3-(2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙基]-7-氟-10-(3-羟基- 苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b] 芴-1，3-二酮

324.(3aS，10R)-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-(3-哌啶 -1-基-丙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

325.(3aS，10R)-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-[3-(4- 甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b] 芴-1，3-二酮

326.(3aS，10R)-2-[3-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-丙基]-7-氟-10-(3-羟 基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并 [b]芴-1，3-二酮

327.(3aS，10R)-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-[3-(4- 甲基-哌啶-1-基)-丙基]-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b] 芴-1，3-二酮

328.(3aS，10R)-2-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-丙基]-7-氟-10-(3-羟基- 苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b] 芴-1，3-二酮

329.(3aS，10R)-2-(3-氮杂环庚烷-1-基-丙基)-7-氟-10-(3-羟基-苯 基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

330.(3aS，10R)-2-(3-乙基氨基-丙基)-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧 基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

331.(3aS，10R)-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-2-(3-异丙基氨基-丙基)-6-甲 氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

332.(3aS，10R)-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-2-(3-异丁基氨基-丙基)-6-甲 氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

333.(3aS，10R)-2-(3-环丁基氨基-丙基)-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲 氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

334.(3aS，10R)-2-(3-烯丙基氨基-丙基)-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲 氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

335.(3aS，10R)-6-氯-2-(3-二甲基氨基-丙基)-7-氟-10-(3-羟基-苯 基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

336.(3aS，10R)-6-氯-2-(2-二乙基氨基-乙基)-7-氟-10-(3-羟基-苯 基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

337.(3aS，10R)-6-氯-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-(2-甲基氨基 -乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

338.(3aS，10R)-6-氯-2-(2-乙基氨基-乙基)-7-氟-10-(3-羟基-苯 基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

339.(3aS，10R)-6-氯-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-2-(2-异丙基氨基-乙 基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

340.(3aS，10R)-6-氯-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-2-(2-异丁基氨基-乙 基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

341.(3aS，10R)-6-氯-2-[2-(环丙基甲基-氨基)-乙基]-7-氟-10-(3-羟 基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3- 二酮

342.(3aS，10R)-6-氯-7-氟-2-[2-(2-羟基-乙基氨基)-乙基]-10-(3-羟 基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3- 二酮

343.(3aS，10R)-6-氯-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-2-[2-(2-甲氧基-乙基氨 基)-乙基]-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

344.(3aS，10R)-6-氯-2-(2-环丁基氨基-乙基)-7-氟-10-(3-羟基-苯 基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

345.(3aS，10R)-2-(2-叔丁基氨基-乙基)-6-氯-7-氟-10-(3-羟基-苯 基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

346.(3aS，10R)-2-(2-烯丙基氨基-乙基)-6-氯-7-氟-10-(3-羟基-苯 基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

347.(3aS，10R)-6-氯-2-[2-(乙基-甲基-氨基)-乙基]-7-氟-10-(3-羟基- 苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

348.(3aS，10R)-6-氯-7-氟-2-{2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-乙 基}-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯 并[b]芴-1，3-二酮

349.(3aS，10R)-6-氯-2-{2-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙基}-7-氟 -10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并 [b]芴-1，3-二酮

350.(3aS，10R)-6-氯-2-{2-[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-乙基}-7-氟 -10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并 [b]芴-1，3-二酮

351.(3aS，10R)-6-氯-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-[2-(甲基-丙 -2-炔基-氨基)-乙基]-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

352.(3aS，10R)-6-氯-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-2-[2-(异丙基-甲基-氨 基)-乙基]-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

353.(3aS，10R)-6-氯-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-(2-吗啉-4- 基-乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

354.(3aS，10R)-6-氯-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-(2-吡咯烷 -1-基-乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

355.(3aS，10R)-6-氯-2-[2-(2，5-二氢-吡咯-1-基)-乙基]-7-氟-10-(3- 羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

356.(3aS，10R)-6-氯-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-(2-哌啶-1- 基-乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

357.(3aS，10R)-6-氯-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-[2-(4-甲基- 哌啶-1-基)-乙基]-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3- 二酮

358.(3aS，10R)-6-氯-2-[2-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-乙基]-7-氟 -10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并 [b]芴-1，3-二酮

359.(3aS，10R)-6-氯-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-[2-(4-甲基- 哌嗪-1-基)-乙基]-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3- 二酮

360.(3aS，10R)-2-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-6-氯-7-氟-10-(3- 羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

361.(3aS，10R)-2-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-6-氯-7-氟-10-(3-羟基- 苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

362.(3aS，10R)-2-[2-(烯丙基-甲基-氨基)-乙基]-6-氯-7-氟-10-(3-羟 基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3- 二酮

363.(3aS，10R)-2-(3-烯丙基氨基-丙基)-5-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲 氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

364.(3aS，10R)-2-[3-(乙基-甲基-氨基)-丙基]-5-氟-10-(3-羟基-苯 基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

365.(3aS，10R)-2-{3-[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙基}-5-氟 -10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环 戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

366.(3aS，10R)-5-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-(3-哌啶 -1-基-丙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

367.(3aS，10R)-5-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-[3-(4- 甲基-哌啶-1-基)-丙基]-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b] 芴-1，3-二酮

368.(3aS，10R)-2-[3-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-丙基]-5-氟-10-(3-羟 基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并 [b]芴-1，3-二酮

369.(3aS，10R)-6-溴-2-(3-环丁基氨基-丙基)-10-(3-羟基-苯基)-3a- 甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

370.(3aS，10R)-6-溴-2-{3-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-丙基}-10-(3- 羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

371.(3aS，10R)-2-[3-(烯丙基-甲基-氨基)-丙基]-6-溴-10-(3-羟基-苯 基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

372.(3aS，10R)-6-溴-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-[3-(甲基-丙-2-炔 基-氨基)-丙基]-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

373.(3aS，10R)-6-溴-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-(3-哌啶-1-基-丙 基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

374.(3aS，10R)-2-(3-氮杂环庚烷-1-基-丙基)-6-溴-10-(3-羟基-苯 基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

375.(3aS，10R)-6-溴-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪 -1-基)-丙基]-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

376.(3aS，10R)-6-溴-2-[2-(环丙基甲基-氨基)-乙基]-10-(3-羟基-苯 基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

377.(3aS，10R)-6-溴-10-(3-羟基-苯基)-2-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)- 乙基]-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

378.(3aS，10R)-6-溴-2-(2-叔丁基氨基-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-3a- 甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

379.(3aS，10R)-6-溴-2-{2-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙基}-10-(3- 羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

380.(3aS，10R)-6-溴-2-{2-[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-乙 基}-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯 并[b]芴-1，3-二酮

381.(3aS，10R)-2-[2-(烯丙基-甲基-氨基)-乙基]-6-溴-10-(3-羟基-苯 基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

382.(3aS，10R)-6-溴-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-[2-(甲基-丙-2-炔 基-氨基)-乙基]-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

383.(3aS，10R)-2-(2-烯丙基氨基-乙基)-6-溴-10-(3-羟基-苯基)-3a- 甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

384.(3aS，10R)-6-溴-2-{2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-乙基}-10-(3- 羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

385.(3aS，10R)-6-溴-2-(2-二乙基氨基-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-3a- 甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

386.(3aS，10R)-6-溴-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-[2-(4-甲基-哌嗪 -1-基)-乙基]-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

387.(3aS，10R)-2-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-6-溴-10-(3-羟基- 苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

388.(3aS，10R)-6-溴-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙 基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

389.(3aS，10R)-6-溴-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-(2-吡咯烷-1-基- 乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

390.(3aS，10R)-6-溴-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-(2-哌啶-1-基-乙 基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

391.(3aS，10R)-6-溴-10-(3-羟基-苯基)-2-(2-异丁基氨基-乙基)-3a- 甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

392.(3aS，10R)-6-氯-10-(3-羟基-苯基)-2-(3-异丙基氨基-丙基)-3a- 甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

393.(3aS，10R)-6-溴-2-(2-乙基氨基-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲 基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

394.(3aS，10R)-6-溴-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-(2-甲基氨基-乙 基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

395.(3aS，10R)-6-溴-2-[2-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-乙基]-10-(3-羟 基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3- 二酮

396.(3aS，10R)-2-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-6-溴-10-(3-羟基-苯 基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

397.(3aS，10R)-6-氯-2-{3-[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙 基}-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯 并[b]芴-1，3-二酮

398.(3aS，10R)-2-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-5-氟-10-(3-羟基-苯 基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

399.(3aS，10R)-2-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-5-氟-10-(3-羟基- 苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b] 芴-1，3-二酮

400.(3aS，10R)-5-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-[2-(4- 甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b] 芴-1，3-二酮

401.(3aS，10R)-2-[2-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-乙基]-5-氟-10-(3-羟 基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并 [b]芴-1，3-二酮

402.(3aS，10R)-5-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-[2-(4- 甲基-哌啶-1-基)-乙基]-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b] 芴-1，3-二酮

403.(3aS，10R)-5-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-(2-哌啶 -1-基-乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

404.(3aS，10R)-2-[2-(2，5-二氢-吡咯-1-基)-乙基]-5-氟-10-(3-羟基- 苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b] 芴-1，3-二酮

405.(3aS，10R)-5-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-(2-吡咯 烷-1-基-乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

406.(3aS，10R)-5-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-(2-甲基 氨基-乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

407.(3aS，10R)-2-(2-乙基氨基-乙基)-5-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧 基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

408.(3aS，10R)-5-氟-10-(3-羟基-苯基)-2-(2-异丙基氨基-乙基)-6-甲 氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

409.(3aS，10R)-5-氟-10-(3-羟基-苯基)-2-(2-异丁基氨基-乙基)-6-甲 氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

410.(3aS，10R)-2-[2-(环丙基甲基-氨基)-乙基]-5-氟-10-(3-羟基-苯 基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

411.(3aS，10R)-2-[2-(2，5-二氢-吡咯-1-基)-乙基]-5-氟-10-(3-羟基- 苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b] 芴-1，3-二酮

412.(3aS，10R)-5-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-2-[2-(2-甲氧基-乙 基氨基)-乙基]-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b] 芴-1，3-二酮

413.(3aS，10R)-2-(2-环丁基氨基-乙基)-5-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲 氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

414.(3aS，10R)-2-(2-叔丁基氨基-乙基)-5-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲 氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

415.(3aS，10R)-2-(2-烯丙基氨基-乙基)-5-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲 氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

416.(3aS，10R)-5-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-(2-丙 -2-炔基氨基-乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

417.(3aS，10R)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-5-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲 氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

418.(3aS，10R)-2-[2-(乙基-甲基-氨基)-乙基]-5-氟-10-(3-羟基-苯 基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

419.(3aS，10R)-5-氟-2-{2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-乙基}-10-(3- 羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯 并[b]芴-1，3-二酮

420.(3aS，10R)-2-(2-二乙基氨基-乙基)-5-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲 氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

421.(3aS，10R)-2-{2-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙基}-5-氟-10-(3- 羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯 并[b]芴-1，3-二酮

422.(3aS，10R)-2-{2-[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-乙基}-5-氟 -10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环 戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

423.(3aS，10R)-2-[2-(烯丙基-甲基-氨基)-乙基]-5-氟-10-(3-羟基-苯 基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

424.(3aS，10R)-5-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-[2-(甲 基-丙-2-炔基-氨基)-乙基]-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并 [b]芴-1，3-二酮

425.(3aS，10R)-5-氟-10-(3-羟基-苯基)-2-[2-(异丙基-甲基-氨基)-乙 基]-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

426.(3aS，10R)-2-(2-环丁基氨基-乙基)-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲 氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

427.(3aS，10R)-5-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-(3-甲基 氨基-丙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

428.(3aS，10R)-2-(3-乙基氨基-丙基)-5-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧 基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

429.(3aS，10R)-5-氟-10-(3-羟基-苯基)-2-(3-异丙基氨基-丙基)-6-甲 氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

430.(3aS，10R)-5-氟-10-(3-羟基-苯基)-2-(3-异丁基氨基-丙基)-6-甲 氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

431.(3aS，10R)-2-[3-(环丙基甲基-氨基)-丙基]-5-氟-10-(3-羟基-苯 基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

432.(3aS，10R)-5-氟-2-[3-(2-羟基-乙基氨基)-丙基]-10-(3-羟基-苯 基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

433.(3aS，10R)-5-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-2-[3-(2-甲氧基-乙 基氨基)-丙基]-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b] 芴-1，3-二酮

434.(3aS，10R)-2-(3-环丙基氨基-丙基)-5-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲 氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

435.(3aS，10R)-2-(3-环丁基氨基-丙基)-5-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲 氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

436.(3aS，10R)-2-(3-叔丁基氨基-丙基)-5-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲 氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

437.(3aS，10R)-5-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-(3-丙 -2-炔基氨基-丙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

438.(3aS，10R)-2-(3-二甲基氨基-丙基)-5-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲 氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

439.(3aS，10R)-5-氟-2-{3-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-丙基}-10-(3- 羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯 并[b]芴-1，3-二酮

440.(3aS，10R)-2-(3-二乙基氨基-丙基)-5-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲 氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

441.(3aS，10R)-2-{3-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-丙基}-5-氟-10-(3- 羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯 并[b]芴-1，3-二酮

442.(3aS，10R)-2-[3-(烯丙基-甲基-氨基)-丙基]-5-氟-10-(3-羟基-苯 基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

443.(3aS，10R)-5-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-[3-(甲 基-丙-2-炔基-氨基)-丙基]-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并 [b]芴-1，3-二酮

444.(3aS，10R)-5-氟-10-(3-羟基-苯基)-2-[3-(异丙基-甲基-氨基)-丙 基]-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

445.(3aS，10R)-5-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-(3-吗啉 -4-基-丙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

446.(3aS，10R)-5-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-(3-吡咯 烷-1-基-丙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

447.(3aS，10R)-2-[3-(2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙基]-5-氟-10-(3-羟基- 苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b] 芴-1，3-二酮

448.(3aS，10R)-5-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-[3-(4- 甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b] 芴-1，3-二酮

449.(3aS，10R)-2-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-丙基]-5-氟-10-(3-羟基- 苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b] 芴-1，3-二酮

450.(3aS，10R)-2-(3-氮杂环庚烷-1-基-丙基)-5-氟-10-(3-羟基-苯 基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

451.(3aS，10R)-2-{2-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙基}-7-氟-10-(3- 羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯 并[b]芴-1，3-二酮

452.(3aS，10R)-2-[2-(烯丙基-甲基-氨基)-乙基]-7-氟-10-(3-羟基-苯 基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

453.(3aS，10R)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-2-{3-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨 基]-丙基}-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环 戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

454.(3aS，10R)-2-{2-[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-乙基}-7-氟 -10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环 戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

455.(3aS，10R)-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-[2-(甲 基-丙-2-炔基-氨基)-乙基]-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并 [b]芴-1，3-二酮

456.(3aS，10R)-6-氯-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-(3-甲基氨基 -丙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

457.(3aS，10R)-6-氯-2-(3-乙基氨基-丙基)-7-氟-10-(3-羟基-苯 基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

458.(3aS，10R)-6-氯-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-2-(3-异丙基氨基-丙 基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

459.(3aS，10R)-6-氯-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-2-(3-异丁基氨基-丙 基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

460.(3aS，10R)-6-氯-2-[3-(环丙基甲基-氨基)-丙基]-7-氟-10-(3-羟 基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3- 二酮

461.(3aS，10R)-6-氯-7-氟-2-[3-(2-羟基-乙基氨基)-丙基]-10-(3-羟 基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3- 二酮

462.(3aS，10R)-6-氯-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-2-[3-(2-甲氧基-乙基氨 基)-丙基]-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

463.(3aS，10R)-6-氯-2-(3-环丁基氨基-丙基)-7-氟-10-(3-羟基-苯 基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

464.(3aS，10R)-2-(3-叔丁基氨基-丙基)-6-氯-7-氟-10-(3-羟基-苯 基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

465.(3aS，10R)-2-(3-烯丙基氨基-丙基)-6-氯-7-氟-10-(3-羟基-苯 基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

466.(3aS，10R)-6-氯-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-(3-丙-2-炔 基氨基-丙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

467.(3aS，10R)-6-氯-2-[3-(乙基-甲基-氨基)-丙基]-7-氟-10-(3-羟基- 苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

468.(3aS，10R)-6-氯-7-氟-2-{3-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-丙 基}-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯 并[b]芴-1，3-二酮

469.(3aS，10R)-6-氯-2-(3-二乙基氨基-丙基)-7-氟-10-(3-羟基-苯 基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

470.(3aS，10R)-6-氯-2-{3-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-丙基}-7-氟 -10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并 [b]芴-1，3-二酮

471.(3aS，10R)-6-氯-2-{3-[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙基}-7-氟 -10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并 [b]芴-1，3-二酮

472.(3aS，10R)-2-[3-(烯丙基-甲基-氨基)-丙基]-6-氯-7-氟-10-(3-羟 基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3- 二酮

473.(3aS，10R)-6-氯-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-[3-(甲基-丙 -2-炔基-氨基)-丙基]-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

474.(3aS，10R)-6-氯-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-2-[3-(异丙基-甲基-氨 基)-丙基]-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

475.(3aS，10R)-6-氯-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-(3-吗啉-4- 基-丙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

476.(3aS，10R)-6-氯-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-(3-吡咯烷 -1-基-丙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

477.(3aS，10R)-6-氯-2-[3-(2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙基]-7-氟-10-(3- 羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

478.(3aS，10R)-6-氯-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-(3-哌啶-1- 基-丙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

479.(3aS，10R)-6-氯-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-[3-(4-甲基- 哌啶-1-基)-丙基]-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3- 二酮

480.(3aS，10R)-6-氯-2-[3-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-丙基]-7-氟 -10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并 [b]芴-1，3-二酮

481.(3aS，10R)-6-氯-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-[3-(4-甲基- 哌嗪-1-基)-丙基]-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3- 二酮

482.(3aS，10R)-2-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-丙基]-6-氯-7-氟-10-(3- 羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮

483.(3aS，10R)-2-(3-氮杂环庚烷-1-基-丙基)-6-氯-7-氟-10-(3-羟基- 苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮

484.(3aS，10R)-6-溴-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-(3-吗啉-4-基-丙 基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

485.(3aS，10R)-6-溴-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-[3-(4-甲基-哌啶 -1-基)-丙基]-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

486.(3aS，10R)-6-溴-10-(3-羟基-苯基)-2-[2-(异丙基-甲基-氨基)-乙 基]-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

487.(3aS，10R)-6-溴-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-[2-(4-甲基-哌啶 -1-基)-乙基]-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

488.(3aS，10R)-6-氯-2-[3-(环丙基甲基-氨基)-丙基]-10-(3-羟基-苯 基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮

489.(3aS，10R)-2-(3-叔丁基氨基-丙基)-6-氯-10-(3-羟基-苯基)-3a- 甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮以及

490.(3aS，10R)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-2-[3-(2-甲氧基-乙基氨 基)-丙基]-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴 -1，3-二酮。

本发明所述化合物能够根据例如下文示例性描述以及以下的特定 反应步骤来制备，或者，具体地，按照以下实施例中的实例所描述的 方式，或与之相近似或类似地，按照本领域技术人员已知的制备操作 或合成方案来制备。

如下文方案1所概述的合成途径所示，在皮克特-施彭格勒反应 (Pictet-Spengler reaction)中，使其中R4、R5和R6具有上述含义的通 式IV的酯化合物(具体地，通式IV的乙酯，或者特别是甲酯)与其中 R2和R3具有上述含义的通式III的苯甲醛进行缩合和环化，以得到大 部分为混合物的相应的通式IIa和/或IIb化合物。能够像技术人员已 知的那样或如以下实施例所述来实施所述皮克特-施彭格勒反应。有利 地，在升高的温度或室温下，在合适的溶剂，如甲苯，或者特别是二 氯甲烷中在适合的酸作为催化剂或促进剂(例如三氟乙酸)的存在下实 施所述皮克特-施彭格勒反应。

其中R是甲基或乙基，以及R4、R5和R6具有上述含义的通式 IV化合物是已知的，或是能够用与已知操作相近似或类似的方法来制 备的，或者可如下文所述那样得到。

通式III化合物是已知的，或是能够按已知方式获得，例如通过适 合的芳香化合物的甲酰化，如经由羟甲基化，然后氧化得到醛；或者 通过将合适的苯甲酸衍生物还原为醛。

反应方案1：

非对映异构体的任选分离，例如通过柱色谱法

通式IV化合物能够在上述皮克特-施彭格勒反应中用作外消旋物 或光学纯化合物。由此，得到的混合物能够含有作为非对映异构体或 非对映外消旋物的通式IIa和IIb化合物。

所述混合物能够通过本身是技术人员惯用的方法任选地分离，例 如通式IIa和IIb的非对映化合物能够通过例如柱色谱法分离。

如果适合，所述混合物也能够用于下一步骤而不对非对映异构体 进行进一步分离。然后，能够在以下步骤之一完成后实施非对映异构 体的分离。

当通式IV化合物在上述皮克特-施彭格勒反应中用作外消旋混合 物时，包含通式IIa’和IIb’的对映异构化合物的外消旋物能够从所述反 应中优先获得或过量获得。

开始于通式IV化合物的适合的纯对映异构体，能够优先获得相应 的通式IIa’或通式IIb’化合物(取决于起始的通式IV化合物的构型)。 因此，例如，当在上述的皮克特-施彭格勒反应中使用(S)-α-甲基色氨 酸甲酯衍生物[即(S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-丙酸甲酯衍生物] 时，优先获得相应的通式IIa’化合物。

能够以本身是对技术人员惯用的方式将通式IIa’和IIb’化合物从 非对映异构化合物中分离，例如通过柱色谱法。同样地，可以通过技 术人员已知的方法将通式IIa’化合物从通式IIb’的对映异构化合物中 分离，例如通过在手性支持物质(例如以下实施例中通过实例所描述的 或与其近似或相似的物质)上的柱色谱法，或者通过用光学活性酸(例 如本申请中随后提及的那些酸)形成外消旋化合物的非对映异构盐。

在反应方案2所示的乙内酰脲合成中，通式IIa’或IIb’化合物，例 如以光学纯形式或作为外消旋混合物或具有在上述皮克特-施彭格勒 反应中所共生的相应的非对映异构体，能够与通式R1-N＝C＝O的异氰 酸酯反应或与相应的、活化的氨基甲酸酯反应，例如与N-羟基琥珀酰 亚胺活化的尿烷，如H3C-NH-C(O)-OR反应，其中R是1N-琥珀酰亚 胺基，以获得通式I*(来自通式IIa’化合物)或I***(来自通式IIb’化合 物)的相应的、期望的乙内酰脲。所述乙内酰脲合成能够以本领域公知 的方式进行或按照以下实施例所描述的进行，例如在微波的存在下进 行。

反应方案2：

其中R1具有上述给出的含义的通式R1-N＝C＝O的异氰酸酯是已 知的，或是能够通过与已知方式相近似或相似的方法获得的。因此， 例如，通式RI-N＝C＝O的化合物，其中R1是-N(R111)R112取代的2-7C- 烷基，其能够以本身是技术人员惯用的方式或与以下实施例中实例所 述方法相似的方法，由通式R1-N＝C＝O的化合物，其中R1是由诸如 溴的合适的离去基团所取代的2-7C-烷基，与通式HN(R111)R112的相 应的胺的亲核取代反应而获得。因此，本发明的异氰酸酯可以使用异 氰酸盐通过取代反应而获得，例如按照B.Akhlaghinia，Synthesis，2005， 1955-1958所提供的方法，开始于相应的醇、硫醇或三甲基硅醚与三苯 基膦/2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌/Bu4NOCN在乙腈中反应。因此，本发 明的异氰酸酯可以通过本领域已知的异氰酸酯合成法由相应的胺化合 物而获得。

或者，尤其当R1不是甲基时，通式IIa’或IIb’化合物，例如以光 学纯形式或作为外消旋混合物或具有在上述皮克特-施彭格勒反应中 所共生的相应的非对映异构体，能够被转化为相应的通式VIa’(来自通 式IIa’化合物)或VIb’(来自通式IIb’化合物)的脲化合物，如反应方案3 所示。该脲合成能够以技术人员已知的方式进行或按照以下实施例所 描述的进行，例如遵循反应方案4中所概述的反应步骤。然后对通式 VI化合物环化以得到相应的、期待的通式I*(来自通式IIa’化合物)或 I***(来自通式IIb’化合物)的化合物。该环化能够以技术人员已知的方 式进行或按照以下实施例所描述的进行。

反应方案3：

通式I*和I***化合物能够以本身是技术人员惯用的方式从非对映 异构化合物中分离，例如通过柱色谱法。当以外消旋混合物形式得到 通式I*和I***化合物时，可以通过本领域公知的分离技术而获得光学 纯化合物，例如上文所述的分离技术。

能够如反应方案4所示从相应的通式IIa’或IIb’化合物获得通式 VIa’或VIb’化合物：首先与通式L-C(O)-X的化合物反应，其中X和L 是合适的离去基团，例如X是氯，L是4-硝基-酚，得到相应的通式 Va’或Vb’化合物；然后使其与通式R1-NH2的胺反应，其中R1具有上 文给定的含义，得到相应的通式VIa’或VIb’化合物。这些反应能够以 技术人员已知的方式进行或按照以下实施例所描述的进行。

反应方案4：

通式I化合物，其中R2、R3、R4、R5和R6具有上文给定的含 义以及R1是X取代的2-7C-烷基(有利地，2-4C-烷基)，其中X是合 适的离去基团，如氯或溴，该通式I化合物能够在亲核取代反应中与 通式HN(R111)R112的胺反应，其中R111和R112代表上文给定的基 团，以制备相应的通式I化合物，其中R1是-N(R111)R112取代的2-7C- 烷基。如果需要，所述通式HN(R111)R112的胺能够由合适的保护基 团临时保护(例如，游离的氨基官能团能够被叔丁氧基羰基(Boc)保护 基团临时保护)。该亲核取代反应能够以本身是技术人员惯用的方式或 以下实施例所述的方法或与其相近似或相似的方法进行，例如在合适 的溶剂(例如乙腈、甲醇或四氢呋喃等)中，任选地在合适的碱的存在 下或任选地在微波存在下，使用过量的通式HN(R111)R112的胺，在 大气压力下或在升高的压力下(例如在密封的容器中)，在室温下、在 升高的温度下、在沸点温度/回流温度下或者在所用溶剂的微波过热沸 点温度下。

通式I化合物能够通过本文所述的乙内酰脲合成，使用相应的通 式R1-NCO的异氰酸酯而获得，其中R2、R3、R4、R5和R6具有上 文给定的含义以及R1是X取代的2-7C-烷基(有利地，2-4C-烷基)，其 中X是合适的离去基团，如氯或溴。更详细地，所述乙内酰脲合成在 合适的溶剂(例如酮，如当使用异氰酸2-溴-乙酯时，则为2-丁酮，等 等)中，优选地在升高的温度或在沸点温度/或回流温度下进行。

如反应方案5所示，以及按照以下实施例中实例所描述的，或者 按照与其相近似或相似的方案，可获得通式IV化合物，其中R是甲 基或乙基，以及R4、R5和R6具有上文给定的含义。

开始于通式X化合物，其中R5和R6具有上述含义，能够通过本 身是本领域技术人员惯用的氨甲基化反应(曼尼希反应)而获得相应的 通式VIII化合物。

在亲核取代反应中，通式VIII化合物与通式IX化合物反应以得 到相应的通式VII化合物，其中R是甲基或乙基以及R4具有上文给 定的含义。所述取代反应能够按照技术人员已知的方式进行或按照以 下实施例所描述的进行或按照与与其相近似或相似的方式进行。

通式VII化合物通过硝基基团的还原反应来获得相应的通式VI 的胺化合物。所述还原反应能够以本身是技术人员惯用的方式进行， 如通过催化氢化，例如在活性炭上诸如钯的贵金属催化剂存在的情况 下进行，或者特别是在阮内镍存在下进行。任选地，能够将催化量的 诸如盐酸的酸加入溶剂中。或者，可使用产生氢的混合物进行还原， 所述产生氢的混合物例如，诸如锌、锌-铜偶或铁的金属和诸如乙酸的 有机酸或诸如盐酸的无机酸的混合物。

反应方案5

任选地，通式VI的酯化合物能够通过本领域公知的皂化反应转化 为相应的游离酸。任选地，通式VI化合物的游离酸也能够通过本领域 公知的酯化反应，例如使用亚硫酰氯/甲醇，再转化为相应的酯，特别 是甲酯。

通式IX的化合物是已知的、可商购的(例如，2-硝基-丙酸乙酯或 2-硝基-丁酸乙酯)或者能够根据已知方法获得的。

2-硝基-丙酸甲酯是已知的，例如来自H.L.Finkbeiner，G.W. Wagner J.Org.Chem.1963，28，215-217)。

更详细地，能够如反应方案6所概述的那样获得通式IX的化合物， 其中R是甲基或乙基以及R4具有上文给定的含义。

反应方案6：

按照如Ram等人，Synthesis 1986，133-135中所描述的方法，或 者与其相近似或相似的方法，能够通过通式R4-CH2-NO2的化合物与 氯甲酸酯的反应来制备通式IX化合物，其中R4具有上文给定的含义， 如环丙基。

或者，按照如J.Am.Chem.Soc.77，6654(1955)中所描述的方法， 或者与其相近似或相似的方法，能够通过通式R4-C(H)L-CO2R的化合 物与合适的亚硝酸盐试剂，如亚硝酸钠或亚硝酸银的反应来制备通式 IX化合物，其中L是合适的离去基团，如碘，以及R4具有上文给定 的含义，如异丙基。

通式R4-CH2-NO2和R4-C(H)L-CO2R的化合物是已知的，或是能 够通过与已知方式相近似或相似的方式获得的(例如，能够通过芬克尔 斯坦反应获得通式R4-C(H)L-CO2R的化合物)；例如硝基甲基-环丙烷 能够如Helv.Chim.Acta1982，65，137-161中描述的那样来获得，以及 2-碘-3-甲基-丁酸乙酯能够按照如Org.Lett.1999，1，1419-1422所描述 的，或与其相近似或相似的方法由2-溴-3-甲基-丁酸乙酯获得。

通式X的化合物是已知的或是能够根据已知方式或以下实施例描 述的方式或与其相近似或相似的方式获得的。

因此，例如，5-甲氧基-1H-吲哚，5-氯-1H-吲哚，5-溴-1H-吲哚， 5-氟-1H-吲哚以及5-三氟甲基-1H-吲哚是可商购的。

作为醚化合物的通式X化合物是由相应的醇化合物通过公知的醚 化反应而获得的。因此，例如，其中R5是羟基的通式X化合物能够 按照以下实施例描述的方式或与其相近似或相似的方式转化为相应的 醚化合物。

因此，例如，使用合适的烷基化试剂，能够将其中R5是羟基的 通式X化合物通过烷基化反应转化为相应的通式X化合物，其中R5 是乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲 氧基。

根据本领域公知的方法，例如，由上文所述方法中相应的外消旋 物可以获得本发明的光学纯起始化合物。因此，可通过以下方法获得 光学纯的色氨酸或色氨酸衍生物(如酯衍生物)：所述方法例如通过使 外消旋化合物与光学活性酸成盐，所述光学活性酸优选羧酸(在本文中 提及但不限制于此的光学活性酸的实例是扁桃酸、酒石酸、O，O’-联苯 甲酰酒石酸、樟脑酸、奎尼酸、谷氨酸、焦谷氨酸、苹果酸、樟脑磺 酸、3-溴樟脑磺酸、α-甲氧基苯基乙酸、α-甲氧基-α-三氟甲基苯基乙 酸和2-苯基丙酸的对映异构形式)，然后拆分所述盐[例如，通过从合 适的溶剂中(分步)结晶]以及从该盐中释放期望的化合物；所述外消旋 化合物的动力学拆分，例如通过外消旋物的酶拆分，例如在使用例如 合适的脂肪酶进行相应的外消旋氨基酸酯的酶皂化期间(例如，与 Houng等人，Chirality 1996，8，418-422所描述的方法相近似)；或者通 过立体选择性氨基酸合成，例如使用合适的手性助剂；或者通过外消 旋化合物在手性分离柱上的色谱分离。

因此，可以按照Tetrahedron Letters 39(1998)，9589-9592中描述的 或与其相近似或相似的方法而获得光学纯的色氨酸，例如可以按照该 文所述的方法获得光学纯的α-甲基-色氨酸、α-乙基-色氨酸或α-异丙 基-色氨酸，其分别开始于N-Boc-(3-溴甲基)-吲哚和光学纯的丙氨酸、 2-氨基-丁酸或缬氨酸。

在更详细的实例中，光学纯的5-甲氧基-α-甲基-色氨酸甲酯可以 通过以下方法获得:在手性分离柱上对相应的外消旋物进行色谱分离， 所述手性分离柱例如Daicel CHIRALPAK AD-RH或Daicel CHIRALPAK AD-H；或使相应的外消旋化合物与光学活性酸成盐，所 述光学活性酸例如扁桃酸、焦谷氨酸，或者特别是(S，S)-二-对茴香酰 基-酒石酸，然后拆分所述盐[例如，通过从合适的溶剂中(分步)结晶， 该溶剂例如乙酸乙酯、丙酮，或者特别是甲醇/水]以及从该盐中释放 期望的化合物。

技术人员应当理解，本发明的某些化合物可以通过本领域已知的 合成方案和本身是本领域普通技术人员惯用的反应转化为本发明的其 它化合物。

因此，任选地，通过本领域普通技术人员已知的方法能够将通式 I化合物转化为其它的通式I化合物。更具体地，例如，由通式I化合 物，其中

a)R113是氢，通过还原性氨基化反应或亲核取代反应可以获得相 应的N-烷基化化合物；

b)R111和/或R112是氢，通过还原性氨基化反应或亲核取代反应 可以获得相应的N-烷基化化合物；

c)R11是氯或溴，通过与通式HN(R111)R112的胺进行亲核取代 反应可以获得相应的化合物，其中R11是-N(R111)R112。

a)至c)中提及的方法能够以与本领域技术人员已知方法相似的方 式或以下实施例中的实例所描述的方式来进行。

任选地，能够将通式I化合物转化成它们的盐，或者，任选地， 能够将通式I化合物的盐转化成游离的化合物。相应的方法是技术人 员惯用的。

当在无机酸或有机酸(如盐酸、三氟乙酸、乙酸或或甲酸等)存在 下进行任一最终步骤或纯化时，可以获得作为游离碱或以化学计算量 或非化学计算量含有所述酸的通式I化合物，这取决于其各自的化学 性质以及各自所用酸的性质。根据本领域公知的方法能够测定所含酸 的量，例如通过滴定法或NMR。

此外，本领域技术人员知道，如果在起始化合物或中间化合物上 有许多反应性中心，则有必要通过保护基团暂时封闭一个或多个反应 性中心以便允许反应在期望的反应中心特定进行。例如，在T.Greene 和P.Wuts的“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保 护基团)”(John Wiley & Sons，Inc.1999，3rd Ed.)或P.Kocienski的 “Protecting Groups(保护基团)(Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group(Thieme基金会有机化学系列N组)”(Thieme Medical Publishers，2000)中找到许多被证实的保护基团的用途的详细描述。

本发明所述的物质能够以本身已知的方式分离和纯化，例如通过 在减压下蒸馏出溶剂，以及将得到的残余物从合适的溶剂中重结晶， 或者用任一常规纯化方法对其进行纯化，如在合适的支持物质上的柱 色谱法。

将游离的化合物溶于含有期望的酸或碱的合适的溶剂(如，诸如丙 酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮的酮；诸如二乙醚、二异丙醚、四氢 呋喃或二噁烷的醚；诸如二氯甲烷或氯仿的氯代烃；诸如甲醇、乙醇 或异丙醇的低分子量脂肪醇；或者诸如乙酸乙酯的酯)中，或者将游离 的化合物溶于合适的溶剂中，然后再向其中加入期望的酸或碱，这样 能够获得盐。通过过滤、再沉淀、用加成盐的非溶剂沉淀或通过蒸发 所述溶剂能够获得所述盐。获得的盐能够转化成游离化合物，反之， 该游离化合物能够通过碱化或酸化转化成盐。能够将药理学不接受的 盐以该方式转化成药理学可接受的盐。

合适地，能够以与本身是本领域技术人员熟知方法相近似或相似 的方式来进行本发明所述的转化。

本领域技术人员在他/她知识的基础上以及在本发明说明书内所 示并描述的这些合成途径的基础上，易于找到本发明所述化合物的其 它可行的合成途径。全部这些其它可行的合成途径也是本发明的一部 分。

本发明还涉及公开于本文并用于合成本发明化合物的中间产物 (包括它们的盐、立体异构体及这些立体异构体的盐)、方法和过程。 因此，本发明还涉及在本文中公开的、用于制备本发明所述化合物的 方法，该方法包括一步或多步在本文所述的条件下用合适的反应配合 体来使提及的中间产物转化和/或反应的步骤。

在已详细描述了本发明的情况下，本发明的范围不仅限于那些描 述的特征或实施方案。对于本领域技术人员很显然，在不偏离所附的 权利要求所限定的本发明的精神和范围的情况下，在本领域公知的知 识范畴基础上和/或尤其在本发明公开(例如，明确公开、暗示公开或 内在公开)的基础上，能够对所描述发明进行修改、类比、变化、衍生、 对应及调整。

以下实施例用于进一步解释本发明而不对其进行限制。同样地， 本发明未明确描述制备方法的其它化合物能够以相近似或相似的方 式，或者以本身是本领域技术人员所熟知的方式使用常规工艺技术来 制备。

在以下实施例中作为最终化合物被提及的任意或全部本发明所述 通式I化合物以及它们的盐、立体异构体和立体异构体的盐是本发明 的优选主题。

在所述实施例中，m.p.表示熔点，h表示小时，min表示分钟，conc. 表示浓度，calc.表示计算值，fnd.表示测定值，EF表示元素式，MS 表示质谱，M表示质谱中的分子离子，以及其它缩写具有本身对技术 人员是常规的含义。

此外，根据立体化学的通常实践，符号RS和SR用于表示外消旋 物每一指定手性中心的特定构型。更详细地，例如，术语“(3aSR，10RS)” 表示包含一具有(3aS，10R)构型的对映异构体以及另一具有(3aR，10S) 构型的对映异构体的外消旋物；更详细地，例如，术语“(3aRS，10RS)” 表示包含一具有(3aR，10R)构型的对映异构体以及另一具有(3aS，10S) 构型的对映异构体的外消旋物；每一这些对映异构体及其盐的纯形式 以及其包括外消旋混合物在内的混合物是本发明的一部分，由此对于 其中R4是甲基或乙基的通式I化合物，具有(3aS，10R)构型的该对映 异构体是本发明的优选部分；以及由此对于其中R4是异丙基或环丙 基的通式I化合物，具有(3aR，10R)构型的该对映异构体是本发明的优 选部分。

实施例

最终化合物

1.(3aSR，10RS)-6-乙氧基-10-(3-羟基-苯基)-2，3a-二甲基-3a，4，9，10-四 氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮

使用微波反应器，将125mg的(1RS，3SR)-6-乙氧基-1-(3-羟基-苯 基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯和226mg的N-琥珀酰 亚胺基-N-甲基氨基甲酸酯的溶液于5m1乙腈和1ml水的混合液中加 热至150℃，保持30min。向溶液中加入水和乙酸乙酯。用乙酸乙酯 萃取水相，用硫酸镁干燥合并的有机层。减压除去溶剂。由柱色谱(甲 苯/乙酸乙酯4:1)纯化后，获得15mg呈无色泡沫状的标题化合物(MS: m/z(MH+)＝406.1)。

2.(3aSR，10RS)-10-(3-羟基-苯基)-6-(2-甲氧基-乙氧基)-2，3a-二甲基 -3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮

使用(1RS，3SR)-1-(3-羟基-苯基)-6-(2-甲氧基-乙氧基)-3-甲基 -2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯作为起始物质，以与实施例1所述 相似的方法来制备标题化合物。MS:m/z(MH+)＝436.1。

3.(3aSR，10RS)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-2，3a-二甲基-3a，4，9，10-四 氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮

使用(1RS，3SR)-1-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3-甲基-2，3，4，9-四氢 -1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯作为起始物质，以与实施例1所述相似的方法 来制备标题化合物。MS:m/z(MH+)＝392.1。

4.(3aSR，10RS)-6-溴-10-(3-羟基-苯基)-2，3a-二甲基-3a，4，9，10-四氢 -2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮

使用化合物A4作为起始物质，以与实施例1所述相似的方法来 制备标题化合物。MS:m/z(MH+)＝440.0/442.0，m.p.:248℃-251℃。

5.(3aSR，10RS)-6-氯-10-(3-羟基-苯基)-2，3a-二甲基-3a，4，9，10-四氢 -2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮

使用化合物A5作为起始物质，以与实施例1所述相似的方法来 制备标题化合物。MS:m/z(MH+)＝396.0，m.p.:248℃-250℃。

6.(3aSR，10RS)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-(2-甲氧基- 乙氧基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3- 二酮

向100mg(240μmol)(1RS，3SR)-1-(3-羟基-苯基)-6-(2-甲氧基-乙 氧基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯在4ml二氯甲烷中的 悬浮液中加入126μl(970μmol，4.00当量)的三乙胺。将该溶液冷却至 0℃并逐滴加入123mg(610μmol，2.5当量)4-硝基苯基氯甲酸酯在1 ml二氯甲烷中的溶液。将混合物在0℃下搅拌10min并在室温下再 搅拌30min。将该溶液再次冷却至0℃并缓慢加入72.0μl(660μmol， 2.7当量)2-二甲基氨基乙胺在1ml二氯甲烷中的溶液。使所述混合物 升温至室温过夜。加入水和饱和碳酸钠水溶液并用二氯甲烷萃取水层。 用硫酸镁干燥合并的有机层并减压除去溶剂(210mg粗中间产物)。

将粗中间产物溶解在5ml丙酮中并使用微波反应器将该溶液加热 至150℃，保持60min。减压除去溶剂。由柱色谱纯化后，获得24.5mg (3aSR，10RS)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-(2-甲氧基-乙 氧基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮 (m/z(MH+)＝493.2)。

7.(3aSR，10RS)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a- 甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮

使用(1RS，3SR)-1-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3-甲基-2，3，4，9-四氢 -1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯代替(1RS，3SR)-1-(3-羟基-苯基)-6-(2-甲氧基-乙 氧基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯，以与实施例6所述 相似的方法来制备标题化合物。m/z(MH+)＝449.2。

或者，由(+/-)-2-(2-溴-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基 -3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮(实施例24)和 二甲胺作为起始物质能够获得标题化合物。

7a.(+)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基 -3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮

使用(+)-2-(2-溴-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基 -3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮(实施例24a)和 二甲胺作为起始物质，以与实施例30所述相似的方法来制备标题化合 物。

将(+)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基 -3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮的绝对立体化 学试验性地指定为(3aR，10S)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-10-(3-羟基-苯 基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴 -1，3-二酮。

MS:m/z(MH+)＝449.2；(c＝0.5400，甲醇)。

7b.(-)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基 -3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮

使用(-)-2-(2-溴-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基 -3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮(实施例24b)和 二甲胺作为起始物质，以与实施例30所述相似的方法来制备标题化合 物。

将(-)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基 -3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮的绝对立体化 学试验性地指定为(3aS，10R)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-10-(3-羟基-苯 基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴 -1，3-二酮。

MS:m/z(MH+)＝449.3；(c＝0.5400，甲醇)。

8.(3aSR，10RS)-6-溴-2-(2-二甲基氨基-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基 -3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮

使用(1RS，3SR)-6-溴-1-(3-羟基-苯基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔 啉-3-羧酸甲酯代替(1RS，3SR)-1-(3-羟基-苯基)-6-(2-甲氧基-乙氧基)-3- 甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯，以与实施例6所述相似的方 法来制备标题化合物。m/z(MH+)＝497.2/499.1，mp:286℃-288℃。

9.(3aSR，10RS)-6-氯-2-(2-二甲基氨基-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基 -3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮

使用(1RS，3SR)-6-氯-1-(3-羟基-苯基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔 啉-3-羧酸甲酯代替(1RS，3SR)-1-(3-羟基-苯基)-6-(2-甲氧基-乙氧基)-3- 甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯，以与实施例6所述相似的方 法来制备标题化合物。m/z(MH+)＝453.2，mp:283℃-286℃。

10.(3aSR，10RS)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-(2-吗啉-4-基- 乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮

使用(1RS，3SR)-1-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3-甲基-2，3，4，9-四氢 -1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯代替(1RS，3SR)-1-(3-羟基-苯基)-6-(2-甲氧基-乙 氧基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯以及使用N-(2-氨基 乙基)-吗啉代替2-二甲基氨基乙胺，以与实施例6所述相似的方法来 制备标题化合物。m/z(MH+)＝491.2，mp:260℃-263℃。

11.(3aSR，10RS)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-(2-吡咯烷-1-基 -乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮

使用(1RS，3SR)-1-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3-甲基-2，3，4，9-四氢 -1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯代替(1RS，3SR)-1-(3-羟基-苯基)-6-(2-甲氧基-乙 氧基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯以及使用1-(2-氨基乙 基)-吡咯烷代替2-二甲基氨基乙胺，以与实施例6所述相似的方法来 制备标题化合物。m/z(MH+)＝475.2，mp:252℃-255℃。

12.(3aSR，10RS)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-[2-(4-甲基-哌 嗪-1-基)-乙基]-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3- 二酮

使用(1RS，3SR)-1-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3-甲基-2，3，4，9-四氢 -1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯代替(1RS，3SR)-1-(3-羟基-苯基)-6-(2-甲氧基-乙 氧基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯以及使用1-(2-氨基乙 基)-4-甲基哌嗪代替2-二甲基氨基乙胺，以与实施例6所述相似的方 法来制备标题化合物。m/z(MH+)＝504.2，mp:224℃-227℃。

13.(3aSR，10RS)-10-(3-羟基-苯基)-2-(2-咪唑-1-基-乙基)-6-甲氧基-3a- 甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮

使用(1RS，3SR)-1-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3-甲基-2，3，4，9-四氢 -1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯代替(1RS，3SR)-1-(3-羟基-苯基)-6-(2-甲氧基-乙 氧基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯以及使用2-(咪唑-1- 基)-乙胺代替2-二甲基氨基乙胺，以与实施例6所述相似的方法来制 备标题化合物。m/z(MH+)＝472.2，mp:321℃-324℃。

14.(3aSR，10RS)-2-(4-二甲基氨基-丁基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基 -3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮

使用(1RS，3SR)-1-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3-甲基-2，3，4，9-四氢 -1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯代替(1RS，3SR)-1-(3-羟基-苯基)-6-(2-甲氧基-乙 氧基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯以及使用4-(二甲基 氨基)-丁基胺代替2-二甲基氨基乙胺，以与实施例6所述相似的方法 来制备标题化合物。m/z(MH+)＝477.3。

15.(3aSR，10RS)-2-(3-二甲基氨基-丙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基 -3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮

使用(1RS，3SR)-1-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3-甲基-2，3，4，9-四氢 -1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯代替(1RS，3SR)-1-(3-羟基-苯基)-6-(2-甲氧基-乙 氧基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯以及使用3-二甲基氨 基丙胺代替2-二甲基氨基乙胺，以与实施例6所述相似的方法来制备 标题化合物。m/z(MH+＝463.2)，mp:228℃-231℃。

开始于(1RS，3SR)-6-乙氧基-1-(3-羟基-苯基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢 -1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯，选择合适的胺作为反应配合体，使用与获得 实施例6的方法相似的方法可以制备以下化合物：

(3aSR，10RS)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-6-乙氧基-10-(3-羟基-苯 基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮，

(3aSR，10RS)-6-乙氧基-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-(2-吗啉-4-基- 乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮，

(3aSR，10RS)-6-乙氧基-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-(2-吡咯烷-1- 基-乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮，

(3aSR，10RS)-6-乙氧基-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-[2-(4-甲基-哌 嗪-1-基)-乙基]-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二 酮，

(3aSR，10RS)-6-乙氧基-10-(3-羟基-苯基)-2-(2-咪唑-1-基-乙基)-3a- 甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮，

(3aSR，10RS)-2-(3-二甲基氨基-丙基)-6-乙氧基-10-(3-羟基-苯 基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮。

开始于(1RS，3SR)-1-(3-羟基-苯基)-6-(2-甲氧基-乙氧基)-3-甲基 -2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯，选择合适的胺作为反应配合体， 使用与获得实施例6的方法相似的方法可以制备以下化合物：

(3aSR，10RS)-10-(3-羟基-苯基)-6-(2-甲氧基-乙氧基)-2-(2-吗啉-4- 基-乙基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二 酮，

(3aSR，10RS)-10-(3-羟基-苯基)-6-(2-甲氧基-乙氧基)-3a-甲基-2-(2- 吡咯烷-1-基-乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3- 二酮，

(3aSR，10RS)-10-(3-羟基-苯基)-6-(2-甲氧基-乙氧基)-2-[2-(4-甲基- 哌嗪-1-基)-乙基]-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b] 芴-1，3-二酮，

(3aSR，10RS)-10-(3-羟基-苯基)-2-(2-咪唑-1-基-乙基)-6-(2-甲氧基- 乙氧基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二 酮，

(3aSR，10RS)-2-(3-二甲基氨基-丙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-(2-甲氧 基-乙氧基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3- 二酮。

开始于下文提到的化合物A4，选择合适的胺作为反应配合体，使 用与获得实施例6的方法相似的方法可以制备以下化合物：

(3aSR，10RS)-6-氯-10-(3-羟基-苯基)-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-3a-甲基 -3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮，

(3aSR，10RS)-6-氯-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙 基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮，

(3aSR，10RS)-6-氯-10-(3-羟基-苯基)-2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙 基]-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮，

(3aSR，10RS)-6-氯-10-(3-羟基-苯基)-2-(2-咪唑-1-基-乙基)-3a-甲基 -3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮，

(3aSR，10RS)-6-氯-2-(3-二甲基氨基-丙基)-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲 基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮。

开始于下文提到的化合物A5，选择合适的胺作为反应配合体，使 用与获得实施例6的方法相似的方法可以制备以下化合物：

(3aSR，10RS)-6-溴-10-(3-羟基-苯基)-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-3a-甲基 -3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮，

(3aSR，10RS)-6-溴-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙 基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮，

(3aSR，10RS)-6-溴-10-(3-羟基-苯基)-2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙 基]-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮，

(3aSR，10RS)-6-溴-10-(3-羟基-苯基)-2-(2-咪唑-1-基-乙基)-3a-甲基 -3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮，

(3aSR，10RS)-6-溴-2-(3-二甲基氨基-丙基)-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲 基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮。

开始于下文提到的适合的化合物A6至A10，使用与获得实施例1 的方法相似的方法可以制备以下化合物：

(3aSR，10RS)-6-乙氧基-3a-乙基-10-(3-羟基-苯基)-2-甲基 -3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮，

(3aSR，10RS)-3a-乙基-10-(3-羟基-苯基)-6-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲 基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮，

(3aSR，10RS)-3a-乙基-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-2-甲基 -3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮，

(3aSR，10RS)-6-溴-3a-乙基-10-(3-羟基-苯基)-2-甲基-3a，4，9，10-四 氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮，

(3aSR，10RS)-6-氯-3a-乙基-10-(3-羟基-苯基)-2-甲基-3a，4，9，10-四 氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮。

开始于下文提到的适合的化合物A6至A10，选择合适的胺作为 反应配合体，使用与获得实施例6的方法相似的方法可以制备以下化 合物：

(3aSR，10RS)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-3a-乙基-10-(3-羟基-苯 基)-6-(2-甲氧基-乙氧基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴 -1，3-二酮，

(3aSR，10RS)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-3a-乙基-10-(3-羟基-苯基)-6- 甲氧基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮，

(3aSR，10RS)-6-溴-2-(2-二甲基氨基-乙基)-3a-乙基-10-(3-羟基-苯 基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮，

(3aSR，10RS)-6-氯-2-(2-二甲基氨基-乙基)-3a-乙基-10-(3-羟基-苯 基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮，

(3aSR，10RS)-3a-乙基-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-2-(2-吗啉-4-基- 乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮，

(3aSR，10RS)-3a-乙基-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-2-(2-吡咯烷-1- 基-乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮，

(3aSR，10RS)-3a-乙基-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-2-[2-(4-甲基-哌 嗪-1-基)-乙基]-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二 酮，

(3aSR，10RS)-3a-乙基-10-(3-羟基-苯基)-2-(2-咪唑-1-基-乙基)-6-甲 氧基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮，

(3aSR，10RS)-2-(4-二甲基氨基-丁基)-3a-乙基-10-(3-羟基-苯基)-6- 甲氧基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮，

(3aSR，10RS)-2-(3-二甲基氨基-丙基)-3a-乙基-10-(3-羟基-苯基)-6- 甲氧基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮，

(3aSR，10RS)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-3a-乙基-6-乙氧基-10-(3-羟基 -苯基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮，

(3aSR，10RS)-6-乙氧基-3a-乙基-10-(3-羟基-苯基)-2-(2-吗啉-4-基- 乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮，

(3aSR，10RS)-6-乙氧基-3a-乙基-10-(3-羟基-苯基)-2-(2-吡咯烷-1- 基-乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮，

(3aSR，10RS)-6-乙氧基-3a-乙基-10-(3-羟基-苯基)-2-[2-(4-甲基-哌 嗪-1-基)-乙基]-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二 酮，

(3aSR，10RS)-6-乙氧基-3a-乙基-10-(3-羟基-苯基)-2-(2-咪唑-1-基- 乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮，

(3aSR，10RS)-2-(3-二甲基氨基-丙基)-6-乙氧基-3a-乙基-10-(3-羟基 -苯基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮，

(3aSR，10RS)-3a-乙基-10-(3-羟基-苯基)-6-(2-甲氧基-乙氧基)-2-(2- 吗啉-4-基-乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二 酮，

(3aSR，10RS)-3a-乙基-10-(3-羟基-苯基)-6-(2-甲氧基-乙氧基)-2-(2- 吡咯烷-1-基-乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3- 二酮，

(3aSR，10RS)-3a-乙基-10-(3-羟基-苯基)-6-(2-甲氧基-乙氧 基)-2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊 二烯[b]芴-1，3-二酮，

(3aSR，10RS)-3a-乙基-10-(3-羟基-苯基)-2-(2-咪唑-1-基-乙基)-6-(2- 甲氧基-乙氧基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二 酮，

(3aSR，10RS)-2-(3-二甲基氨基-丙基)-3a-乙基-10-(3-羟基-苯 基)-6-(2-甲氧基-乙氧基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴 -1，3-二酮，

(3aSR，10RS)-6-氯-3a-乙基-10-(3-羟基-苯基)-2-(2-吗啉-4-基-乙 基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮，

(3aSR，10RS)-6-氯-3a-乙基-10-(3-羟基-苯基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙 基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮，

(3aSR，10RS)-6-氯-3a-乙基-10-(3-羟基-苯基)-2-[2-(4-甲基-哌嗪-1- 基)-乙基]-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮，

(3aSR，10RS)-6-氯-3a-乙基-10-(3-羟基-苯基)-2-(2-咪唑-1-基-乙 基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮，

(3aSR，10RS)-6-氯-2-(3-二甲基氨基-丙基)-3a-乙基-10-(3-羟基-苯 基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮，

(3aSR，10RS)-6-溴-3a-乙基-10-(3-羟基-苯基)-2-(2-吗啉-4-基-乙 基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮，

(3aSR，10RS)-6-溴-3a-乙基-10-(3-羟基-苯基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙 基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮，

(3aSR，10RS)-6-溴-3a-乙基-10-(3-羟基-苯基)-2-[2-(4-甲基-哌嗪-1- 基)-乙基]-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮，

(3aSR，10RS)-6-溴-3a-乙基-10-(3-羟基-苯基)-2-(2-咪唑-1-基-乙 基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮，

(3aSR，10RS)-6-溴-2-(3-二甲基氨基-丙基)-3a-乙基-10-(3-羟基-苯 基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮。

16.(3aSR，10RS)-6-氯-2-(3-二甲基氨基-丙基)-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲 基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮

使用(1RS，3SR)-6-氯-1-(3-羟基-苯基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔 啉-S-羧酸甲酯和3-二甲基氨基丙胺作为起始物质，以与实施例6所述 相似的方法来制备标题化合物。MS:m/z(MH+)＝467.2。

17.(3aSR，10RS)-6-氯-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙 基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮

使用(1RS，3SR)-6-氯-1-(3-羟基-苯基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔 啉-S-羧酸甲酯和1-(2-氨基乙基)-吡咯烷作为起始物质，以与实施例6 所述相似的方法来制备标题化合物。MS:m/z(MH+)＝479.2。

18.(3aSR，10RS)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-3a-乙基-10-(3-羟基-苯基)-6- 甲氧基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮

使用(1RS，3SR)-3-乙基-1-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-2，3，4，9-四氢 -1H-β-咔啉-3-羧酸乙酯作为起始物质，以与实施例6所述相似的方法 来制备标题化合物。MS:m/z(MH+)＝463.2。

19.(3aSR，10RS)-2-(3-二甲基氨基-丙基)-3a-乙基-10-(3-羟基-苯基)-6- 甲氧基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮

使用(1RS，3SR)-3-乙基-1-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-2，3，4，9-四氢 -1H-β-咔啉-S-羧酸乙酯和3-二甲基氨基丙胺作为起始物质，以与实施 例6所述相似的方法来制备标题化合物。MS:m/z(MH+)＝477.2。

20.(3aSR，10RS)-10-(3-羟基-苯基)-2-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-甲氧基-3a- 甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮

使用N-(3-氨基丙基)-咪唑作为起始物质，以与实施例6所述相似 的方法来制备标题化合物。MS:m/z(MH+)＝486.2。

21.(3aSR，10RS)-6-环丙基甲氧基-10-(3-羟基-苯基)-2，3a-二甲基 -3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮

使用(1RS，3SR)-6-环丙基-甲氧基-1-(3-羟基-苯基)-3-甲基-2，3，4，9- 四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯作为起始物质，以与实施例1所述相似的 方法来制备标题化合物。MS:m/z(MH+)＝432.0。

22.(3aSR，10RS)-2-(2-溴-乙基)-6-乙氧基-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基 -3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮

向500mg(1.31mmol)(1RS，3SR)-6-乙氧基-1-(3-羟基-苯基)-3-甲 基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯在25ml 2-丁酮中的溶液中加入 120μl(1.31mmol)溴乙基异氰酸酯。将该混合物加热回流24h。减压 除去溶剂。通过柱色谱(硅胶；甲苯，乙酸乙酯6:1)纯化粗产物。获得 260mg(40％)呈无色固体的标题化合物，m.p.:250℃-252℃，MS:m/z (MH+)＝498.1/500.0。

23.(3aSR，10RS)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-6-乙氧基-10-(3-羟基-苯 基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二 酮

向200mg(3aSR，10RS)-2-(2-溴-乙基)-6-乙氧基-10-(3-羟基-苯 基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮(实 施例22)在10ml乙腈中的悬浮液中加入200μl 2M二甲胺的四氢呋喃 溶液以及85mg碳酸钠。将该混合物加热回流，并再加入1ml2M二 甲胺的THF溶液。再加热回流2h后，另外加入600μl二甲胺的THF 溶液。将该混合物加热回流15h。加入水并用乙酸乙酯萃取该混合物。 合并的有机层用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。减压除去溶剂后，用二异 丙醚研制该残余物。获得82mg(44％)呈无色固体的标题化合物。MS: m/z(MH+)＝463.2。

24.(3aSR，10RS)-2-(2-溴-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基 -3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮

向3.17g(1RS，3SR)-1-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3-甲基-2，3，4，9-四 氢-1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯在35ml2-丁酮中的溶液中加入860μl溴乙 基异氰酸酯。将该混合物加热回流7h并在室温下搅拌过夜。将沉淀 的化合物过滤并用2-丁酮洗涤。获得3.09g(74％)的标题化合物，m.p.: 299℃-302℃，MS:m/z(MH+)＝484.0/486.0。

24a.(+)-2-(2-溴-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10- 四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮

使用(-)-1-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉 -3-羧酸甲酯作为起始物质，以与实施例24所述相似的方法来制备标 题化合物。

将(+)-2-(2-溴-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10- 四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮的绝对立体化学试验性 地指定为(3aR，10S)-2-(2-溴-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基 -3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮。MS:m/z (M-H+)＝482.1/484.1；(c＝0.8550，甲醇)。

24b.(-)-2-(2-溴-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四 氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮

使用(+)-1-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉 -3-羧酸甲酯作为起始物质，以与实施例24所述相似的方法来制备标 题化合物。

将(-)-2-(2-溴-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10- 四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮的绝对立体化学试验性 地指定为(3aS，10R)-2-(2-溴-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基 -3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮。MS:m/z (M-H+)＝482.3/484.3；(c＝0.5450，甲醇)。

25.(3aSR，10RS)-2-(2-氨基-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基 -3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮

向150mg(3aSR，10RS)-2-(2-溴-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基 -3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮(实施 例24)在2ml甲醇中的溶液中加入1ml7M氨的甲醇溶液。使用微波 反应器，将该混合物在密闭试管中加热至130℃，保持20min，再加 热至140℃，保持60min。加入水并用乙酸乙酯萃取该混合物。将合 并的有机层用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂后，用柱色谱 纯化粗产物(硅胶；乙酸乙酯，甲醇，氨10:0.3:0.2)。获得90mg的油 状物，将其用二异丙醚研制后结晶。得到62mg(48％)呈无色固体的标 题化合物。MS:m/z(MH+)＝421.1。

26.(3aSR，10RS)-2-(2-溴-乙基)-6-氯-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基 -3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮

向1.66g(5.39mmol)(1RS，3SR)-6-氯-1-(3-羟基-苯基)-3-甲基 -2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯在20ml2-丁酮中的悬浮液中加入 490μl2-溴乙基异氰酸酯。将该混合物加热回流4h后，再加入490μl 的2-溴乙基异氰酸酯，并将该混合物加热回流过夜。减压除去溶剂并 将残余物溶解在20ml的二甲基甲酰胺中。将该混合物在80℃下搅拌 15h。减压除去溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯中。加入水并用硫酸镁 干燥有机层。减压除去溶剂并使残余物悬浮于甲苯和乙酸乙酯(4:1)的 混合物中。过滤该悬浮液。获得1.35g(62％)作为沉淀的标题化合物， m.p.:262℃-264℃，MS:m/z(MH+)＝488.0/490.0。

27.(3aSR，10RS)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-(2-甲基氨基- 乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮

向150mg(3aSR，10RS)-2-(2-溴-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基 -3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮(实施 例24)在5ml乙腈中的溶液中加入66mg的碳酸钠和920μl 2M甲胺 的四氢呋喃溶液。使用微波反应器将该混合物在密闭试管中加热至 140℃，保持3h。加入水并用乙酸乙酯萃取该混合物。用硫酸镁干燥 有机层。减压除去溶剂。在用柱色谱(硅胶；乙酸乙酯，甲醇，氨10:1:0.5) 纯化和用二异丙醚研制后，获得60mg呈无色固体的标题化合物。MS: m/z(MH+)＝435.1。

28.(3aSR，10RS)-6-氯-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-(2-甲基氨基-乙 基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮

使用(3aSR，10RS)-2-(2-溴-乙基)-6-氯-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基 -3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮(实施例26)作 为起始物质，以与实施例27(426160)所述相似的方法来制备标题化合 物。MS:m/z(MH+)＝439.1。

29.(3aSR，10RS)-2-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-6-氯-10-(3-羟基-苯 基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二 酮

向200mg(3aSR，10RS)-2-(2-溴-乙基)-6-氯-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲 基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮(实施例26) 在5ml乙腈中的溶液中加入87mg碳酸钠和83μl的氮杂环丁烷。将 该混合物加热回流4h。加入水并用乙酸乙酯萃取该混合物。用硫酸镁 干燥有机层。减压下除去溶剂。在用柱色谱(硅胶；乙酸乙酯，甲醇， 氨10:0.2:0.1)纯化和用二异丙醚研制后，获得61mg呈无色固体的标 题化合物。MS:m/z(MH+)＝465.1。

30.(3aSR，10RS)-2-(2-氨基-乙基)-6-氯-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基 -3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮

向200mg(3aSR，10RS)-2-(2-溴-乙基)-6-氯-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲 基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮(实施例26) 在3ml甲醇中的溶液中加入1.2ml7M氨的甲醇溶液。使用微波反应 器将该混合物在密闭试管中加热至140℃，保持1h。减压除去溶剂。 加入水并用乙酸乙酯萃取该混合物。用硫酸镁干燥有机层。减压除去 溶剂。用制备HPLC纯化粗产物。获得24mg的标题化合物。MS:m/z (MH+)＝425.1。

31.(3aSR，10RS)-6-氯-10-(3-羟基-苯基)-2-(2-咪唑-1-基-乙基)-3a-甲基 -3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮

使用咪唑代替氮杂环丁烷作为起始物质，以与实施例29所述相似 的方法来制备标题化合物。MS:m/z(MH+)＝476.2。

32.(3aSR，10RS)-2-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-10-(3-羟基-苯基)-6- 甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴 -1，3-二酮

使用(3aSR，10RS)-2-(2-溴-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲 基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]-芴-1，3-二酮(实施例24) 和N-乙酰基哌嗪作为起始物质，以与实施例29所述相似的方法来制 备标题化合物。MS:m/z(MH+)＝532.1。

33.(3aSR，10RS)-2-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧 基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二 酮

使用(3aSR，10RS)-2-(2-溴-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲 基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]-芴-1，3-二酮(实施例24) 作为起始物质，以与实施例29所述相似的方法来制备标题化合物。 MS:m/z(MH+)＝461.1。

34.(3aSR，10RS)-2-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-乙基]-10-(3-羟基-苯 基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b] 芴-1，3-二酮

使用3，3-二氟吡咯烷氢氯化物作为起始物质，以与实施例27所述 相似的方法来制备标题化合物。MS:m/z(MH+)＝511.1。

35.(3aSR，10RS)-2-(2-乙基氨基-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a- 甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮

使用(3aSR，10RS)-2-(2-溴-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲 基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]-芴-1，3-二酮(实施例24) 和2M乙胺于甲醇中的溶液作为起始物质，以与实施例30所述相似的 方法来制备标题化合物。MS:m/z(MH+)＝449.1。

36.(3aSR，10RS)-2-(2-溴-乙基)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-10-(3-羟基-苯 基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二 酮

向5.5mg(1RS，3SR)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-1-(3-羟基-苯基)-3-甲基 -2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯在10ml 2-丁酮中的溶液中加入 132μl溴乙基异氰酸酯。将该混合物加热回流30h。加入碳酸氢钠水 溶液并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用盐水洗涤并用硫酸镁干 燥。减压除去溶剂。在用柱色谱(硅胶；甲苯，乙酸乙酯4:1)纯化和用 二异丙醚研制后，获得550mg(61％)呈无色固体的标题化合物。MS: m/z(MH+)＝519.9/522.0。

37.(3aSR，10RS)-6-氯-2-(2-乙基氨基-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基 -3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮

使用2M乙胺于甲醇中的溶液作为起始物质，以与实施例30所述 相似的方法来制备标题化合物。MS:m/z(MH+)＝453.2。

38.(3aSR，10RS)-6-氯-10-(3-羟基-苯基)-2-(2-异丙基氨基-乙基)-3a-甲 基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮

使用异丙胺作为起始物质，以与实施例30所述相似的方法来制备 标题化合物。MS:m/z(MH+)＝467.2。

39.(3aSR，10RS)-6-氯-10-(3-羟基-苯基)-2-[2-(异丙基-甲基-氨基)-乙 基]-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二 酮

使用N-异丙基甲胺代替氮杂环丁烷作为起始物质，以与实施例29 所述相似的方法来制备标题化合物。MS:m/z(MH+)＝481.2。

40.(3aSR，10RS)-6-氯-2-[2-(乙基-甲基-氨基)-乙基]-10-(3-羟基-苯 基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二 酮

使用N-乙基甲胺代替氮杂环丁烷作为起始物质，以与实施例29 所述相似的方法来制备标题化合物。MS:m/z(MH+)＝467.1。

41.(3aSR，10RS)-6-乙氧基-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-(2-甲基氨基- 乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮

使用(3aSR，10RS)-2-(2-溴-乙基)-6-乙氧基-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲 基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]-芴-1，3-二酮(实施例22) 和2M甲胺的四氢呋喃溶液代替氮杂环丁烷作为起始物质，以与实施 例29所述相似的方法来制备标题化合物。MS:m/z(MH+)＝449.1。

42.(3aSR，10RS)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-(2- 甲基氨基-乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴 -1，3-二酮

使用(3aSR，10RS)-2-(2-溴-乙基)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-10-(3-羟基- 苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮 (实施例36)和2M甲胺的四氢呋喃溶液作为起始物质，以与实施例30 所述相似的方法来制备标题化合物。MS:m/z(MH+)＝471.2。

43.(3aSR，10RS)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-10-(3-羟 基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴 -1，3-二酮

使用(3aSR，10RS)-2-(2-溴-乙基)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-10-(3-羟基- 苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮 (实施例36)和二甲胺代替氮杂环丁烷作为起始物质，以与实施例29所 述相似的方法来制备标题化合物。MS:m/z(MH+)＝485.2。

44.(3aSR，10RS)-2-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-6-(1，1-二氟-甲氧 基)-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊 二烯[b]芴-1，3-二酮

使用(3aSR，10RS)-2-(2-溴-乙基)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-10-(3-羟基- 苯基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮 (实施例36)作为起始物质，以与实施例29所述相似的方法来制备标题 化合物。MS:m/z(MH+)＝497.2。

45.(3aSR，10RS)-2-(2-氨基-乙基)-6-乙氧基-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基 -3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮

使用(3aSR，10RS)-2-(2-溴-乙基)-6-乙氧基-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲 基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]-芴-1，3-二酮(实施例22) 作为起始物质，以与实施例30所述相似的方法来制备标题化合物。 MS:m/z(MH+)＝435.1。

46.(3aSR，10RS)-2-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-6-乙氧基-10-(3-羟基-苯 基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二 酮

使用(3aSR，10RS)-2-(2-溴-乙基)-6-乙氧基-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲 基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮作为起始物 质，以与实施例29所述相似的方法来制备标题化合物。MS:m/z(MH+) ＝475.2。

47.(3aSR，10RS)-10-(3-羟基-苯基)-2-(2-异丙基氨基-乙基)-6-甲氧基 -3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮

使用(3aSR，10RS)-2-(2-溴-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲 基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]-芴-1，3-二酮(实施例24) 和异丙胺作为起始物质，以与实施例30所述相似的方法来制备标题化 合物。MS:m/z(MH+)＝463.2。

48.(3aSR，10RS)-2-[2-(环丙基甲基-氨基)-乙基]-10-(3-羟基-苯基)-6-甲 氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3- 二酮

使用(3aSR，10RS)-2-(2-溴-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲 基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]-芴-1，3-二酮(实施例24) 和C-环丙基甲胺作为起始物质，以与实施例30所述相似的方法来制 备标题化合物。MS:m/z(MH+)＝475.2。

49.(3aSR，10RS)-10-(3-羟基-苯基)-2-(2-异丁基氨基-乙基)-6-甲氧基 -3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮

使用(3aSR，10RS)-2-(2-溴-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲 基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]-芴-1，3-二酮(实施例24) 和异丁胺作为起始物质，以与实施例30所述相似的方法来制备标题化 合物。MS:m/z(MH+)＝477.2。

50.(3aSR，10RS)-2-(2-环丁基氨基-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基 -3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮

使用(3aSR，10RS)-2-(2-溴-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲 基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]-芴-1，3-二酮(实施例24) 和环丁胺作为起始物质，以与实施例30所述相似的方法来制备标题化 合物。MS:m/z(MH+)＝475.2。

51.(3aSR，10RS)-2-(3-乙基氨基-丙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a- 甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮

使用(3aSR，10RS)-2-(2-溴-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲 基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]-芴-1，3-二酮(实施例24) 和乙胺作为起始物质，以与实施例30所述相似的方法来制备标题化合 物。MS:m/z(MH+)＝463.2。

52.(3aSR，10RS)-2-[2-(乙基-甲基-氨基)-乙基]-10-(3-羟基-苯基)-6-甲 氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3- 二酮

使用(3aSR，10RS)-2-(2-溴-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲 基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]-芴-1，3-二酮(实施例24) 和N-乙基甲胺作为起始物质，以与实施例30所述相似的方法来制备 标题化合物。MS:m/z(MH+)＝463.2。

53.(3aSR，10RS)-2-(2-环丙基氨基-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基 -3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮。

使用(3aSR，10RS)-2-(2-溴-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲 基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]-芴-1，3-二酮(实施例24) 和环丙胺作为起始物质，以与实施例30所述相似的方法来制备标题化 合物。MS:m/z(MH+)＝461.2。

开始于下文提及的适合的起始化合物，选择溴乙基异氰酸酯作为 反应配合体，使用与实施例22、24、26或36所述相似的方法可以制 备以下化合物:

(3aSR，10RS)-6-溴-2-(2-溴-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基 -3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮

(3aSR，10RS)-2-(2-溴-乙基)-6-环丙基甲氧基-10-(3-羟基-苯基)-3a- 甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮

(3aSR，10RS)-2-(2-溴-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-6-三氟甲氧 基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮

54.(3aSR，10RS)-6-溴-2-(2-溴-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基 -3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮

开始于(1RS，3SR)-6-溴-1-(3-羟基-苯基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β- 咔啉-3-羧酸甲酯，用近似于实施例22所述的方法来制备标题化合物。 MS:m/z(M-H+)-＝531.9/533.8。

55.(3aSR，10RS)-2-(3-氯-丙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基 -3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮

使用氯丙基异氰酸酯和(1RS，3SR)-1-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3-甲 基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯，以近似于实施例22所述的方 法来制备标题化合物。MS:m/z(MH+)＝454.0。

55a.(3aS，10R)-2-(3-氯-丙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基 -3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮

使用氯丙基异氰酸酯和(1R，3S)-1-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3-甲基 -2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯，以近似于实施例22所述的方法 来制备标题化合物。MS:m/z(MH+)＝454.0。

56.(3aSR，10RS)-2-(3-氯-丙基)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-10-(3-羟基-苯 基)-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二 酮

使用氯丙基异氰酸酯和(1RS，3SR)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-1-(3-羟基- 苯基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯，以近似于实施例22 所述的方法来制备标题化合物。MS:m/z(MH+)＝490.0。

57.(3aSR，10RS)-6-氯-2-(3-氯-丙基)-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基 -3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮

使用氯丙基异氰酸酯和(1RS，3SR)-6-氯-1-(3-羟基-苯基)-3-甲基 -2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯，以近似于实施例22所述的方法 来制备标题化合物。MS:m/z(MH+)＝457.9。

58.(3aSR，10RS)-6-溴-2-(3-氯-丙基)-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基 -3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮

使用氯丙基异氰酸酯和(1RS，3SR)-6-溴-1-(3-羟基-苯基)-3-甲基 -2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯，以近似于实施例22所述的方法 来制备标题化合物。MS:m/z(MH+)＝501.9/503.9。

59.(3aSR，10RS)-2-(3-氯-丙基)-6-乙氧基-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基 -3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮

使用氯丙基异氰酸酯和(1RS，3SR)-6-乙氧基-1-(3-羟基-苯基)-3-甲 基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯，以近似于实施例22所述的方 法来制备标题化合物。MS:m/z(MH+)＝468.1。

60.(3aSR，10RS)-2-(2-溴-乙基)-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲 基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮

开始于(1RS，3SR)-7-氟-1-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-2，3，4，9-四氢 -1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯，以近似于实施例22所述的方法来制备标题化 合物。MS:m/z(MH+)＝502.0。

61.(3aSR，10RS)-2-(2-溴-乙基)-6-氯-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基 -3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮

开始于(1RS，3SR)-6-氯-7-氟-1-(3-羟基-苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔 啉-3-羧酸甲酯，以近似于实施例22所述的方法来制备标题化合物。 MS:m/z(M-H+)-＝505.9。

62.(3aSR，10RS)-2-(2-溴-乙基)-5-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲 基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮

开始于(1RS，3SR)-5-氟-1-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-2，3，4，9-四氢 -1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯，以近似于实施例22所述的方法来制备标题化 合物。MS:m/z(MH+)＝501.9/503.8。

63.(3aSR，10RS)-2-(3-氯-丙基)-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲 基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3--二酮

使用氯丙基异氰酸酯和(1RS，3SR)-7-氟-1-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基 -2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯，以近似于实施例22所述的方法 来制备标题化合物。MS:m/z(MH+)＝472.0。

64.(3aSR，10RS)-6-氯-2-(3-氯-丙基)-7-氟-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基 -3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮

使用氯丙基异氰酸酯和(1RS，3SR)-6-氯-7-氟-1-(3-羟基-苯 基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯，以近似于实施例22所述的方 法来制备标题化合物。MS:m/z(M-H+)-474.0。

65.(3aSR，10RS)-2-(3-氯-丙基)-5-氟-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲 基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮

使用氯丙基异氰酸酯和(1RS，3SR)-5-氟-1-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基 -2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯，以近似于实施例22所述的方法 来制备标题化合物。MS:m/z(MH+)＝472.0。

66.(3aSR，10RS)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-6-羟基-10-(3-羟基-苯基)-3a- 甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴-1，3-二酮

将150mg(3aSR，10RS)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-10-(3-羟基-苯 基)-6-甲氧基-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯[b]芴 -1，3-二酮(实施例7)于5ml二氯甲烷中的溶液冷却至-78℃。逐滴加入 20ml三溴化硼。在-78℃下将该悬浮液搅拌30min并使其升温至室温。 在室温下搅拌1h后，将该混合物冷却至0℃并加入碳酸氢钠水溶液。 分离有机层并用硫酸镁对其进行干燥。减压除去溶剂。柱色谱(硅胶； 乙酸乙酯，甲醇，氨10:0.3:0.2)纯化后，获得49mg呈无色泡沫状的 标题化合物。MS:m/z(MH+)＝435.2。

以下实施例67至544的一般制备方法：

使用封闭试管，将指定的起始物质(1当量)和指定的胺(20当量) 的THF溶液加热至150℃。在一些情况下，加入催化量的碘化钠以加 速反应。通过LC-MS监测反应。完全转化(24h-48h)后，减压除去 溶剂。将残余物溶于二氯甲烷并用碳酸氢钠水溶液萃取。分离有机层 并除去溶剂。用制备HPLC纯化最终化合物，然后冻干。

在下表中给出所述盐的一般制备方法：

将100mg合适的游离碱，1.00当量相应的酸以及1ml选定的溶 剂的混合物加热回流。允许该溶液冷却至室温。将沉淀的盐过滤，用 溶剂洗涤并在40℃下减压干燥。某些实施例含有痕量的溶剂。

  名称 溶剂 m.p.[℃] (3aS，10R)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基      -3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮，与盐酸成 盐                                                                           甲醇         259-260 (3aS，10R)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基      -3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮，与甲磺酸 成盐                                                                         甲醇         174-175 (3aS，10R)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基      -3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮，与对甲苯 磺酸成盐                                                                     甲醇         274-275 (3aS，10R)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-2-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-乙           基]-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， 与盐酸成盐                                                                          二异丙醚         156-162 (3aS，10R)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-2-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-乙           基]-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， 与磷酸成盐                                                                      乙醇         186-191 (3aS，10R)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-2-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-乙           基]-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， 与硫酸成盐                                                                          二异丙醚         105-109 (3aS，10R)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-2-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-乙           基]-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， 与酒石酸成盐                                                                    乙醇         196-198 (3aS，10R)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-2-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-乙           基]-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， 与柠檬酸成盐                                                                    乙醇         181-184 (3aS，10R)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙         基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮，与盐酸 成盐                                                                          乙醇         291-295 (3aS，10R)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙         基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮，与磷酸 成盐                                                                          乙醇         172-176 (3aS，10R)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙                                                                                  基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮，与硫酸                                                                          成盐                                                                               丙酮           >150      分解

  (3aS，10R)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙                                                                                  基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮，与酒石                                                                          酸成盐                                                                                     乙酸乙酯               >120      分解 (3aS，10R)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙         基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮，与柠檬 酸成盐                                                                        乙醇         170-174 (3aSR，10RS)-6-乙氧基-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-(3-吡咯烷-1-基-丙       基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮，与盐酸 成盐                                                                          乙醇         291-294 (3aSR，10RS)-6-乙氧基-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-(3-吡咯烷-1-基-丙       基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮，与柠檬 酸成盐                                                                        乙醇         176-180 (3aSR，10RS)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-(3-吡咯     烷-1-基-丙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮，与盐酸成盐                                                                乙醇         240-244 (3aSR，10RS)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-(3-吡咯     烷-1-基-丙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二 酮，与柠檬酸成盐                                                              乙醇         133-137 (3aSR，10RS)-6-溴-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙           基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮，与盐酸 成盐                                                                          乙醇         232-236 (3aSR，10RS)-6-溴-10-(3-羟基-苯基)-3a-甲基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙                                                                                    基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮，与柠檬                                                                          酸成盐                                                                                 2-丙醇             >119      分解 (3aS，10R)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-(3-吡咯烷-1-基-丙         基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮，与盐酸 成盐                                                                          乙醇         208-212 (3aS，10R)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-(3-吡咯烷-1-基-丙                                                                                  基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮，与磷酸                                                                          成盐                                                                               乙醇           >110      分解 (3aS，10R)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-(3-吡咯烷-1-基-丙         基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮，与酒石 酸成盐                                                                        乙醇         220-222

  (3aS，10R)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基-2-(3-吡咯烷-1-基-丙                                                                                  基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮，与柠檬                                                                          酸成盐                                                                                 2-丙醇             >105      分解 (3aS，10R)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-2-[3-(2-甲氧基-乙基氨基)-丙           基]-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， 与盐酸成盐                                                                        2-丙醇         188-192 (3aS，10R)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-2-[3-(2-甲氧基-乙基氨基)-丙           基]-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， 与磷酸成盐                                                                      乙醇         179-181 (3aS，10R)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-2-[3-(2-甲氧基-乙基氨基)-丙           基]-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， 与硫酸成盐                                                                          乙酸乙酯         205-207 (3aS，10R)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-2-[3-(2-甲氧基-乙基氨基)-丙           基]-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， 与酒石酸成盐                                                                    乙醇         219-220 (3aS，10R)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-2-[3-(2-甲氧基-乙基氨基)-丙           基]-3a-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， 与柠檬酸成盐                                                                    乙醇         174-177 (3aS，10R)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基                                                                              -3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮，与磷酸成                                                                         盐                                                                                乙醇           >101      分解 (3aS，10R)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基      -3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮，与硫酸成 盐                                                                           丙酮       90-95 (3aS，10R)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基      -3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮，与酒石酸 成盐                                                                         乙醇         197-199 (3aS，10R)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-10-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3a-甲基                                                                              -3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮，与柠檬酸                                                                         成盐                                                                                  2-丙醇             >102      分解

起始化合物

A1.(1RS，3SR)-1-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β- 咔啉-3-羧酸甲酯和(1RS，3RS)-1-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3-甲基 -2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯

向(+/-)-2-氨基-3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基-丙酸甲酯(5.178 g，19.5mmol)和3-羟基苯甲醛(2.85g，23.4mmol，1.2当量)的干二氯甲 烷(80ml)溶液中加入三氟乙酸(1.5ml，19.5mol，1当量)，室温下于氩 气中搅拌该混合物。当TLC显示(+/-)-2-氨基-3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3- 基)-2-甲基-丙酸甲酯消失时(1天)，加入少许甲醇以溶解反应过程中沉 淀的产物。然后将混合物用二氯甲烷(750ml)稀释并用2M HCl水溶 液、NaHCO3水溶液和水洗涤，干燥并浓缩。残余物的柱色谱(二氯甲 烷-乙酸乙酯9:1→7:1)给出5.22g(73％)的(1RS，3SR)-1-(3-羟基-苯 基)-6-甲氧基-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯(m.p. 183℃-184℃，结晶自乙酸乙酯-石油醚)和1.07g(15％)的 (1RS，3RS)-1-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉 -3-羧酸甲酯(m.p.175℃-177℃，结晶自乙酸乙酯-石油醚)。

根据NMR试验(如核Overhauser效应)，皮克特-施彭格勒反应的 主要产物是具有(1RS，3SR)构型的非对映异构体。该非对映异构体比具 有(1RS，3RS)构型的次要产物具有较高的保留因子(硅胶，乙酸乙酯-石 油醚)。

(1RS，3SR)-1-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔 啉-3-羧酸甲酯的对映异构体分离:

使用以下条件，通过制备HPLC将58.4g的外消旋(1RS，3SR)-1-(3- 羟基-苯基)-6-甲氧基-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯分为 其对映异构体：

柱：CHIRALPAK AD20μm，250×50mm

流动相：正庚烷/乙醇/二乙胺60/40/0.1(v/v/v)

流速：120ml/min

检波：UV315nm

温度：25℃

得到29.1g的(-)-1-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3-甲基-2，3，4，9-四氢 -1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯{τ＝6.5min，>99.5％ee，(c＝0.5200， 甲醇)}和27.6g的(+)-1-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3-甲基-2，3，4，9-四氢 -1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯{τ＝12.7min，>99.0％ee， (c＝0.5150，甲醇)}。

将(+)-1-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3- 羧酸甲酯的绝对立体化学试验性地指定为(1R，3S)-1-(3-羟基-苯基)-6- 甲氧基-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯。

A2.(1RS，3SR)-6-乙氧基-1-(3-羟基-苯基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β- 咔啉-3-羧酸甲酯

在氩气下，将(+/-)-2-氨基-3-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基-丙酸 甲酯(829mg，3mmol)、3-羟基苯甲醛(439mg，3.6mmol)和三氟乙酸 (223μl，3mmol)于干二氯甲烷(40ml)中的混合物搅拌6h。加入甲醇(2 ml)以溶解沉淀的产物并将混合物用二氯甲烷(150ml)稀释。将混合物 用NaHCO3饱和水溶液(2×50ml)和水(2×50ml)洗涤，干燥，并减压除 去溶剂。将残余物用柱色谱(二氯甲烷-乙酸乙酯，7:1→4:1)纯化以提 供(1RS，3SR)-1-(3-羟基-苯基)-6-乙氧基-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉 -3-羧酸甲酯(1.05g，93％)。M.p.173℃-175℃(结晶自乙酸乙酯-己 烷)。

A3.(1RS，3SR)-1-(3-羟基-苯基)-6-(2-甲氧基-乙氧基)-3-甲基-2，3，4，9- 四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯和(1RS，3RS)-1-(3-羟基-苯基)-6-(2- 甲氧基-乙氧基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯

向(+/-)-2-氨基-3-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-2-甲基-丙 酸甲酯(800mg，2.60mmol)和3-羟基苯甲醛(383mg，3.14mmol，1.2当 量)的干二氯甲烷(20ml)溶液中加入三氟乙酸(200μl，2.6mmol，1当 量)，并在氩气下于室温搅拌该混合物。当TLC显示初始物质消失时(1 天)，加入少许甲醇以溶解沉淀的产物。然后将其用CH2Cl2(250ml) 稀释并用2M HCl水溶液、NaHCO3水溶液和水洗涤，干燥并浓缩。 残余物的柱色谱(二氯甲烷-乙酸乙酯，7:1→5:1)提供(1RS，3SR)-1-(3- 羟基-苯基)-6-(2-甲氧基-乙氧基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧 酸甲酯(839mg，78％)和(1RS，3RS)-1-(3-羟基-苯基)-6-(2-甲氧基-乙氧 基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯(152mg，14％)。

A4.(1RS，3SR)-6-氯-1-(3-羟基-苯基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉 -3-羧酸甲酯

开始于合适的起始物质，用近似于对化合物A1所描述的方法来 制备标题化合物。M.p.:240℃-241℃。

A5.(1RS，3SR)-6-溴-1-(3-羟基-苯基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉 -3-羧酸甲酯

开始于合适的起始物质，用近似于对化合物A1所描述的方法来 制备标题化合物。m/z(MH+)＝415.0/417.1，m.p.:240℃-241℃。

开始于合适的化合物B6至B10，使用与获得化合物A1的方法相 似的方法可以制备以下化合物A6至A10。

A6.(1RS，3SR)-3-乙基-1-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-2，3，4，9-四氢 -1H-β-咔啉-3-羧酸乙酯；MS:m/z(MH+)＝394.9

A7.(1RS，3SR)-6-乙氧基-3-乙基-1-(3-羟基-苯基)-2，3，4，9-四氢 -1H-β-咔啉-3-羧酸乙酯

A8.(1RS，3SR)-3-乙基-1-(3-羟基-苯基)-6-(2-甲氧基-乙氧 基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸乙酯

A9.(1RS，3SR)-6-氯-3-乙基-1-(3-羟基-苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔 啉-3-羧酸乙酯

A10.(1RS，3SR)-6-溴-3-乙基-1-(3-羟基-苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-β- 咔啉-3-羧酸乙酯

A11.(1RS，3SR)-6-环丙基甲氧基-1-(3-羟基-苯基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢 -1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯

开始于合适的起始物质，用近似于对化合物A1所描述的方法来 制备标题化合物。MS:m/z(MH+)＝406.9。

A12.(1RS，3SR)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-1-(3-羟基-苯基)-3-甲基-2，3，4，9- 四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯

开始于合适的起始物质，用近似于对化合物A1所描述的方法来 制备标题化合物。MS:m/z(MH+)＝402.9。

A13.(1RS，3SR)-6-三氟甲氧基-1-(3-羟基-苯基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢 -1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯

开始于合适的起始物质，用近似于对化合物A1所描述的方法来 制备标题化合物。

开始于合适的化合物B14至B16，使用与获得化合物A1的方法 相似的方法可以制备以下化合物A14至A16。

A14.(1RS，3SR)-6-环丙基甲氧基-3-乙基-1-(3-羟基-苯基)-2，3，4，9- 四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸乙酯

A15.(1RS，3SR)-6-(1，1-二氟-甲氧基)-3-乙基-1-(3-羟基-苯 基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸乙酯

A16.(1RS，3SR)-3-乙基-1-(3-羟基-苯基)-6-三氟甲氧基-2，3，4，9-四 氢-1H-β-咔啉-3-羧酸乙酯

A17.(1RS，3SR)-5-氟-1-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔 啉-3-羧酸甲酯

开始于合适的起始物质，用近似于对化合物A1所描述的方法来 制备标题化合物。m/z(MH+)＝385。

A18.(1RS，3SR)-7-氟-1-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔 啉-3-羧酸甲酯

开始于合适的起始物质，用近似于对化合物A1所描述的方法来 制备标题化合物。m/z(MH+)＝385.0。

A19.(1RS，3SR)-6-氯-7-氟-1-(3-羟基-苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3- 羧酸甲酯

开始于合适的起始物质，用近似于对化合物A1所描述的方法来 制备标题化合物。m/z(MH+)＝389。

B1.(+/-)-2-氨基-3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基-丙酸甲酯

向(+/-)-3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-硝基-丙酸甲酯(4.26 g)的甲醇(80mL)溶液中加入湿阮内镍(约12g)，并在氢气、环境压力 下于室温将混合物搅拌过夜。将固体通过硅藻土过滤，用甲醇洗涤， 并将滤液浓缩。残余物的柱色谱(二氯甲烷-甲醇，98:2→95:5)提供标题 化合物(3.45g，90％)。M.p.131℃-132℃(结晶自乙酸乙酯-石油醚)。

B2.(+/-)-2-氨基-3-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基-丙酸甲酯

搅拌下向(+/-)-3-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-硝基-丙酸甲 酯(5.3g，17.3mmol)的干甲醇(50ml)溶液中加入阮内镍，并在H2、环 境压力下于室温将该混合物搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土层过 滤并用甲醇洗涤固体。将滤液浓缩并将残余物通过柱色谱(二氯甲烷- 甲醇，95:5)纯化以提供呈白色晶体的(+/-)-2-氨基-3-(5-乙氧基-1H-吲哚 -3-基)-2-甲基-丙酸甲酯(4.2g，90％)。M.p.165℃-166℃(结晶自乙酸乙 酯-己烷)。

B3.(+/-)-2-氨基-3-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-2-甲基-丙酸 甲酯

搅拌下向(+/-)-3-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-2-甲基-2-硝 基-丙酸甲酯(12.7g，37.8mmol)的干甲醇(200ml)溶液中加入阮内镍 (约20g)，并在H2、环境压力下于室温将该混合物搅拌过夜。将反应 混合物通过硅藻土层过滤并用甲醇洗涤固体。将滤液浓缩并将残余物 通过柱色谱(二氯甲烷-甲醇，9:1)纯化以提供(+/-)-2-氨基-3-[5-(2-甲氧 基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-2-甲基-丙酸甲酯(5.98g，52％)。M.p. 117℃-118℃(结晶自乙酸乙酯-石油醚)。

B4.(+/-)-2-氨基-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-2-甲基-丙酸甲酯

开始于合适的起始物质，用近似于对化合物B1所描述的方法来 制备标题化合物。M.p.:170℃。

B5.(+/-)-2-氨基-3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-甲基-丙酸甲酯

开始于合适的起始物质，用近似于对化合物B1所描述的方法来 制备标题化合物。m/z(MH+)＝311.0/313.0，m.p.:181℃。

开始于合适的化合物C6至C10，使用与获得化合物B1的方法相 似的方法可以制备以下化合物B6至B10。

B6.(+/-)-2-氨基-2-乙基-3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙酸乙酯；MS: m/z(MH+)＝291.0

B7.(+/-)-2-氨基-3-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)-2-乙基-丙酸乙酯

B8.(+/-)-2-氨基-2-乙基-3-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-丙 酸乙酯

B9.(+/-)-2-氨基-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-2-乙基-丙酸乙酯

B10.(+/-)-2-氨基-3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-乙基-丙酸乙酯

B11.(RS)-2-氨基-3-(5-环丙基甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基-丙酸甲 酯

开始于合适的起始物质，用近似于对化合物B1所描述的方法来 制备标题化合物。M.p.172℃(结晶自二氯甲烷-石油醚)。1H-NMR (CDCl3):0.36(m，2H，环丙基CH2)，0.64(m，2H，环丙基CH2)，1.26(m， 1H，环丙基CH)，1.44(s，3H，CMe)，2.95和3.23(2d，2H，CCH2)，3.61(s， 3H，OMe)，3.84(d，2H，CH2O)，6.85-7.3(m，4H，芳香族)，7.95(bs，1H， NH)。

B12.(RS)-2-氨基-3-[5-(1，1-二氟-甲氧基)-1H-吲哚-3-基]-2-甲基-丙酸 甲酯

开始于合适的起始物质，用近似于对化合物B1所描述的方法来 制备标题化合物。M.p.140℃-142℃(结晶自乙酸乙酯-石油醚)。 1H-NMR(CDCl3):1.46(s，3H，CMe)，2.93和3.30(2d，2H，J＝14.3Hz， CH2)，3.60(bs，2H，NH2)，3.66(s，3H，OMe)，6.53(t，1H，JH，F＝75Hz， CHF2)，6.95(dd，1H，芳香族)，7.08(bs，1H，NH)，7.30(m，3H，芳香族)。 13C-NMR(CDCl3):26.2(CCH3)，36.1(CH2)，52.2(OMe)，58.6(CNH2)， 109.6，112.1，115.0，125.5(芳香族CHs)，109.9，128.2，133.9，144.9(四元 芳香族碳)，168.1(COOMe)。

B13.(RS)-2-氨基-3-(5-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基-丙酸甲酯

开始于合适的起始物质，用近似于对化合物B1所描述的方法来 制备标题化合物。

开始于合适的化合物C14至C16，使用与获得化合物B1的方法 相似的方法可以制备以下化合物B14至B16。

B14.(+/-)-2-氨基-3-(5-环丙基甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-乙基-丙酸 乙酯

B15.(+/-)-2-氨基-3-[5-(1，1-二氟-甲氧基)-1H-吲哚-3-基]-2-乙基- 丙酸乙酯

B16.(+/-)-2-氨基-2-乙基-3-(5-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙酸乙 酯

B17.(RS)-2-氨基-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-甲基-丁酸乙酯

开始于合适的起始物质，用近似于对化合物B1所描述的方法来 制备标题化合物。MS:m/z(MH+)＝305.0。

B18.(RS)-2-氨基-3-(4-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基-丙酸甲酯

开始于合适的起始物质，用近似于对化合物B1所描述的方法来 制备标题化合物。m/z(MH+)＝264。

B19.(RS)-2-氨基-3-(6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基-丙酸甲酯

开始于合适的起始物质，用近似于对化合物B1所描述的方法来 制备标题化合物。m/z(MH+)＝264。

B20.(RS)-2-氨基-3-(5-氯-6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-甲基-丙酸甲酯

开始于合适的起始物质，用近似于对化合物B1所描述的方法来 制备标题化合物。m/z(MH+)＝284.8。

C1.(+/-)-3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-硝基-丙酸甲酯

将可商购的5-甲氧基芦竹碱(6.24g)和可商购的2-硝基-丙酸甲酯 (4.07g)在甲苯(50ml)和N，N-二甲基甲酰胺(2ml)的混合物中的溶液回 流1天，同时用氩气向反应混合物中鼓泡。蒸发溶剂，将残余物溶于 二氯甲烷(300ml)，然后用2M HCl水溶液、2M NaOH水溶液和水洗 涤，干燥并浓缩。残余物的柱色谱(甲苯-丙酮，98:2→95:5)提供标题化 合物(3.42g，38％)。M.p.109℃-110℃(结晶自乙酸乙酯-石油醚)。

C2.(+/-)-3-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-硝基-丙酸甲酯

将(5-乙氧基-1H-吲哚-基甲基)-二甲基-胺(2.18g，10mmol)和可商 购的2-硝基-丙酸甲酯(1.60g，12mmol，1.2当量)在干甲苯(17ml)中的 的混合物回流。当TLC(甲苯-丙酮，9:1)显示不存在起始物质时，将该 混合物冷却并用氯仿(35ml)稀释。然后用10％HCl水溶液(2×10ml)、 水(10ml)、5％NaOH水溶液(2×10ml)、水(10ml)以及20％Na2SO4水 溶液(10ml)洗涤，干燥，并减压除去溶剂。将残余物通过柱色谱纯化(石 油醚-乙酸乙酯，4:1→7:3)以提供呈白色固体的(+/-)-3-(5-乙氧基-1H- 吲哚-3-基)-2-甲基-2-硝基-丙酸甲酯(2.07g，68％)。M.p.80℃-82℃(结 晶自乙酸乙酯-己烷)。

C3.(+/-)-3-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-2-甲基-2-硝基-丙酸 甲酯

向(5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吲哚-基甲基)-二甲基-胺(15.2g，61.4 mmol)在甲苯(100ml)和N，N-二甲基甲酰胺(50ml)混合物中的溶液中 加入2-硝基丙酸甲酯(8.5g，63.9mmol)。在搅拌下使该混合物回流2 天，同时使氩气流迅速通过该溶液。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲 烷(600ml)，然后用2M盐酸、2M NaOH水溶液和水洗涤，干燥并蒸 发。残余物的柱色谱(甲苯-丙酮，9:1)提供(+/-)-3-[5-(2-甲氧基-乙氧 基)-1H-吲哚-3-基]-2-甲基-2-硝基-丙酸甲酯(9.34g，45％)。

C4.(+/-)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-硝基-丙酸甲酯

开始于合适的起始物质，用近似于对化合物C1所描述的方法来 制备标题化合物。

C5.(+/-)-3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-硝基-丙酸甲酯

开始于合适的起始物质，用近似于对化合物C1所描述的方法来 制备标题化合物。

开始于2-硝基丁酸乙酯并选择合适的胺化合物D1至D5作为反应 配合体，使用与获得化合物C1的方法相似的方法可以制备以下化合 物C6至C10。

C6.(+/-)-2-乙基-3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-硝基-丙酸乙酯；MS: m/z(MH+)＝320.2

C7.(+/-)-3-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)-2-乙基-2-硝基-丙酸乙酯

C8.(+/-)-2-乙基-3-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-2-硝基-丙 酸乙酯

C9.(+/-)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-2-乙基-2-硝基-丙酸乙酯

C10.(+/-)-3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-乙基-2-硝基-丙酸乙酯

C11-(RS)-3-(5-环丙基甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-硝基-丙酸甲酯

开始于化合物D6，用近似于对化合物C1所描述的方法来制备标 题化合物。1H-NMR(CDCl3):0.39(m，2H，环丙基CH2)，0.68(m，2H， 环丙基CH2)，1.32(m，1H，环丙基CH)，1.74(s，3H，CMe)，3.59和3.81 (2d，2H，CCH2)，3.82(s，3H，OMe)，3.82-3.87(m，2H，CH2O)，6.86-7.3(m， 4H，芳香族)，8.06(bs，1H，NH)。

C12.(RS)-3-[5-(1，1-二氟-甲氧基)-1H-吲哚-3-基]-2-甲基-2-硝基-丙酸 甲酯

开始于化合物D7，用近似于对化合物C1所描述的方法来制备标 题化合物。1H-NMR(CDCl3):1.73(s，3H，CMe)，3.57和3.75(2d，2H，J＝ 15Hz，CH2)，3.76(s，3H，OMe)，6.49(t，1H，JH，F＝75Hz，CHF2)， 6.92-7.36(m，3H，芳香族)，8.42(bs，1H，NH)。13C-NMR(CDCl3):21.3 (CCH3)，32.2(CH2)，53.5(OMe)，93.6(CNO2)，109.4，112.3，115.6，126.2 (芳香族CHs)，107.4，128.3，133.6，145.2(四元芳香族碳)，168.1 (COOMe)。

C13.(RS)-3-(5-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-硝基-丙酸甲酯

开始于化合物D8，用近似于对化合物C1所描述的方法来制备标 题化合物。

开始于2-硝基丁酸乙酯并选择合适的胺化合物D6至D8作为反应 配合体，使用与获得化合物C1的方法相似的方法可以制备以下化合 物C14至C16。

C14.(+/-)-3-(5-环丙基甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-乙基-2-硝基-丙酸 乙酯

C15.(+/-)-3-[5-(1，1-二氟-甲氧基)-1H-吲哚-3-基]-2-乙基-2-硝基- 丙酸乙酯

C16.(+/-)-2-乙基-2-硝基-3-(5-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙酸乙 酯

C17.(RS)-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-甲基-2-硝基-丁酸乙酯

开始于3-甲基-2-硝基-丁酸乙酯和化合物D1，用近似于对化合物 C1所描述的方法来制备标题化合物。在该情况下，向反应混合物中加 入1当量的碳酸氢钾。MS:m/z(MH+)＝334.9。

C18.(RS)-3-(4-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-硝基-丙酸甲酯

开始于合适的起始物质，用近似于对化合物C1所描述的方法来 制备标题化合物。m/z(MH+)＝310.7。

C19.(RS)-3-(6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-硝基-丙酸甲酯

开始于合适的起始物质，用近似于对化合物C1所描述的方法来 制备标题化合物。m/z(MH+)＝310.6。

C20.(RS)-3-(6-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-硝基-丙酸甲酯

开始于合适的起始物质，用近似于对化合物C1所描述的方法来 制备标题化合物。m/z(M-H+)-＝313.2。

D1.(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基)-二甲基-胺

标题化合物(5-甲氧基-芦竹碱)是可商购的。

D2.(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基甲基)-二甲基-胺

在0℃下搅拌5-乙氧基-吲哚(7.84g，48.7mmol)、40％二甲基胺水 溶液(9.25ml，73mmol，1.5当量)和96％乙酸(30ml)的混合物，然后逐 滴加入36％甲醛水溶液(6.33ml，82.7mmol，1.7当量)。使该混合物到 达室温，搅拌过夜后，TLC(二氯甲烷-甲醇，4:1)显示不存在起始物质。 加入10％NaOH水溶液(150ml)并在室温下将该混合物搅拌2h。然后 用二氯甲烷(4×200ml)萃取，将有机层干燥并浓缩。将残余物通过柱色 谱(二氯甲烷-甲醇，4:1→甲醇-氨水50:1)纯化以提供粗产物(10.18g， 96％)，将其通过丙酮结晶以提供纯的呈白色晶体的(5-乙氧基-1H-吲哚 -基甲基)-二甲基-胺(10.2g，96％)。M.p.95℃-97℃。

D3.[5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-二甲基-胺

将5-(2-甲氧基-乙氧基)-吲哚(2.06g，11.0mmol)在乙酸(7ml)和40％ 二甲基胺水溶液(2.1ml)中的溶液冷却至0℃，并逐滴加入36％甲醛水 溶液(1.38ml)(预冷至0℃)。将混合物在室温下搅拌过夜，加入2M盐 酸，并将混合物用二氯甲烷洗涤。将水层用10％ NaOH调至碱性，并 用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用水洗涤，干燥并浓缩。将残余物 通过柱色谱(二氯甲烷-甲醇，4:1→二氯甲烷-甲醇-水-氨水，10:20:1:1) 纯化以提供[5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吲哚-基甲基]-二甲基-胺(2.42g， 90％)。M.p.163℃-164℃(结晶自甲苯-N，N-二甲基甲酰胺)。

D4.(5-氯-1H-吲哚-3-基甲基)-二甲基-胺

开始于合适的起始物质，用近似于对化合物D2或D3所描述的方 法来制备标题化合物。M.p.:127℃-130℃。

D5.(5-溴-1H-吲哚-3-基甲基)-二甲基-胺

开始于合适的起始物质，用近似于对化合物D2或D3所描述的方 法来制备标题化合物。M.p.:139℃。

D6.(5-环丙基甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基)-二甲胺

开始于合适的起始物质，用近似于对化合物D2或D3所描述的方 法来制备标题化合物。1H-NMR(CDC13):0.36(m，2H，环丙基CH2)， 0.64(m，2H，环丙基CH2)，1.26(m，1H，环丙基CH)，2.34(s，6H，2 NMe2)，3.8(m，2H，CH2O)，6.8-7.4(m，4H，芳香族)，8.84(bs，1H，NH)。

D7.[5-(1，1-二氟-甲氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-二甲胺

开始于合适的起始物质，用近似于对化合物D2或D3所描述的方 法来制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3+CD3OD):2.30(s，6H，NMe2)， 3.66(s，2H，CH2)，6.53(t，1H，JH，F＝75Hz，CHF2)，6.95(dd，1H，芳香 族)，7.2-7.4(m，3H，芳香族)。13C-NMR(CDCl3):44.4(NMe2)，53.6 (CH2)，109.2，109.7，112.1，114.8，126.6，128.1，133.9，145.0(芳香族)。

D8.[5-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基]-二甲胺

开始于合适的起始物质，用近似于对化合物D2或D3所描述的方 法来制备标题化合物。

D9.(4-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基)-二甲胺

开始于合适的起始物质，用近似于对化合物D2或D3所描述的方 法来制备标题化合物。m/z(MH+)＝222.8。

D10.(6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基)-二甲胺

开始于合适的起始物质，用近似于对化合物D2或D3所描述的方 法来制备标题化合物。m/z(MH+)＝222.6。

D11.(5-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-二甲胺

开始于合适的起始物质，用近似于对化合物D2或D3所描述的方 法来制备标题化合物。m/z(MH+)＝226.8。

E1.5-乙氧基-吲哚

在氩气下于50℃搅拌可商购的5-羟基-吲哚(18g，13.5mmol)、无 水K2CO3(93.5g，5当量)和碘乙烷(40.5ml，3.75当量)在丙酮(180mL) 中的混合物。当TLC(二氯甲烷-甲醇，95:5)显示5-羟基-吲哚消失时(4 天)，过滤混合物，用丙酮洗涤固体，然后将滤液浓缩以提供17.67g (90％)纯到足以用于下一步骤的标题化合物。M.p.144℃-146℃(结晶 自乙醇)。

E2.5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吲哚

向250ml干丙酮中的5-羟基-吲哚溶液(15.2g，114mmol)中加入 2-甲氧基乙基碘化物(15ml，141mmol，1.25当量)和无水K2CO3(46.7g， 338mmol，3当量)，并使混合物回流。每天再加入0.5当量的2-甲氧基 乙基碘化物和K2CO3。6天后，TLC(甲苯-丙酮，9:1)显示不存在起始 物质。通过过滤除去固体，并蒸发溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(800ml) 并用2M HCl水溶液、10％NaHCO3水溶液和水洗涤该溶液。干燥并 浓缩有机层。柱色谱(甲苯-丙酮，9:1)提供5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吲 哚(18.8g，86％)。M.p.58℃-60℃(结晶自乙酸乙酯-石油醚)。

E3.5-氯-1H-吲哚

标题化合物是可商购的。

E4.5-溴-1H-吲哚

标题化合物是可商购的。

E5.5-环丙基甲氧基-1H-吲哚

向7.3g5-羟基-吲哚在130ml干丙酮中的溶液中加入10.5ml溴 甲基环丙烷和22.7g无水碳酸钾。将该混合物加热回流24h并再加入 5ml的溴甲基环丙烷。再将该混合物加热回流4天。将混合物过滤并 减压除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷中并用盐酸水溶液(2M)、10％ NaHCO3水溶液和水洗涤。干燥有机层并减压除去溶剂。经柱色谱(硅 胶；甲苯，丙酮95:5)纯化后，获得油状的标题化合物(9.62g，94％)。 1H-NMR(CDCl3):0.36(m，2H，环丙基CH2)，0.64(m，2H，环丙基CH2)， 1.30(m，1H，环丙基CH)，3.83(d，2H，J＝7.0Hz，CH2O)，6.45(s，1H， 芳香族)，6.90(dd，1H，芳香族)，.7.09-7.27(m，3H，芳香族)，8.05(bs， 1H，NH)。13C-NMR(CDCl3):3.1(2个环丙基CH2)，10.4(环丙基CH)， 74.2(CH2O)，101.2，101.6，104.0，104.6，149.8(芳香族)。

E6.5-(1，1-二氟-甲氧基)-1H-吲哚

将一氯二氟甲烷鼓泡通过用冰冷却的6.65g 5-羟基-吲哚和3.69g 碘化四丁铵在70ml二噁烷和20ml氢氧化钠水溶液(50％)发混合物中 的溶液。TLC显示不存在起始物质后，加入500ml二氯甲烷。用水洗 涤该混合物。干燥有机层并减压除去溶剂。柱色谱(硅胶；甲苯，丙酮 99:1)纯化后，获得2.19g(24％)呈无色液体的标题化合物。MS:[M+H]: 184.1，[M-H]:182.0。1H-NMR(CDCl3):6.48(t，1H，JH，F＝75Hz，CHF2)， 6.52(m，1H，芳香族)，6.98(dd，1H，芳香族)，7.2-7.4(m，3H，芳香族)。 13C-NMR(CDCl3):103.0，111.5，111.9，115.4，117.1，122.2，126.0，128.4， 133.6(芳香族碳)。

E7.5-三氟甲氧基-1H-吲哚

通过三氟甲基化反应由5-羟基-1H-吲哚可以获得标题化合物。

E8.6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚以及

E9.4-氟-5-甲氧基-1H-吲哚

用近似于WO2003/064413(p.91f)中所述的制备4-氟-5-甲氧基吲 哚和6-氟-5-甲氧基吲哚混合物的操作制备上述两个标题化合物。在该 情况下，通过使(4-氟-5-甲氧基-2-硝基-苯基)-乙腈(m/z(MH+)＝166.1) 自2-丙醇中结晶，然后使用前面结晶的母液，使(2-氟-3-甲氧基-6-硝 基-苯基)-乙腈(m/z(MH+)＝166.1)由甲苯中结晶这样的顺序来分离区 域异构中间产物(4-氟-5-甲氧基-2-硝基-苯基)-乙腈和(2-氟-3-甲氧基 -6-硝基-苯基)-乙腈。

E10.5-氯-6-氟-1H-吲哚

向12.4g1-乙酰基-6-氟-1H-吲哚-2-磺酸钠在30ml乙腈中的悬浮 液中加入7.1gN-氯代琥珀酰亚胺。在室温下将混合物搅拌2小时并加 热至110C。加入450ml氢氧化钠水溶液(1M)。在110C下将该溶液 搅拌1小时并冷却至0℃。分离有机层并除去溶剂。柱色谱(庚烷/甲基 叔丁基醚)纯化残余物后，获得7.82g(39％)的标题化合物。m/z(M-H+)- ＝168.0。

F1.2-甲氧基乙基碘化物

将粗的2-甲氧基乙基甲苯磺酸盐溶于1600ml丙酮中并加入NaI (300g，2mol，2当量)。将该混合物加热回流并通过TLC(甲苯-丙酮， 9:1)监测反应进程。3h后，将该混合物冷却至室温并通过过滤除去固 体。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷(700ml)并用10％Na2S2O3水溶 液和水洗涤。干燥有机层并蒸发溶剂。减压蒸馏残余物以得到108g (58％)的2-甲氧基乙基碘化物。B.p.34℃-36℃，30毫巴下。

G1.甲苯-4-磺酸2-甲氧基-乙醚

在氩气气氛下，搅拌对甲苯磺酰氯(205g，1.08mol)和吡啶(150mL) 的浆液。保持温度低于5℃(冰水浴)，同时从滴液漏斗中缓慢加入乙 二醇单甲醚(80ml，1mol)。加完后，在5℃以下将该混合物搅拌1h。 将该混合物倾入冰水(1L)中并用二氯甲烷(1.2L)萃取。用6M冰冷的 HCl(3×350ml)洗涤有机层，并通过真空蒸发将其减至最小体积。

H1.3-甲基-2-硝基-丁酸乙酯

向用冰冷却的5.31g亚硝酸钠和8g干间苯三酚在70ml二甲基 甲酰胺中的溶液中加入11.3g2-碘-3-甲基-丁酸乙酯在30ml二甲基甲 酰胺中的溶液。使该溶液升温至室温并搅拌过夜。减压除去溶剂。将 残余物溶于乙酸乙酯中并用水洗涤。干燥有机层并除去溶剂。获得油 状的标题化合物。MS:m/z(M+)＝176.1。

I1.2-碘-3-甲基-丁酸乙酯

将10g可商购的乙基-2-溴异戊酸酯和17.8g碘化钠在150ml丙 酮中的混合物加热回流过夜。减压除去溶剂。将二氯甲烷加入残余物 中并用硫代硫酸钠的水溶液(10％)和盐水洗涤该溶液。干燥有机层并减 压除去溶剂。获得11.34g(93％)淡黄色的油状标题化合物。MS:m/z (M+)＝255.9。

J1.1-乙酰基-6-氟-1H-吲哚-2-磺酸钠

在70C下，将14.0g的6-氟-1H-吲哚-2-磺酸盐和87ml乙酐的混 合物搅拌20min。再加入35ml乙酐并将温度于70℃保持15min。再 加入46ml乙酐并将温度升至110℃。1小时后，将温度降至90C，再 保持90min。冷却至室温后加入180ml二乙醚。过滤沉淀物并减压干 燥。获得12.5g(76％)呈白色固体的标题化合物。m/z(M-H+)-＝258。

K1.6-氟-1H-吲哚-2-磺酸钠

向23.4g亚硫酸氢钠在80ml水中的溶液中逐滴加入13.5g6-氟 吲哚的乙醇溶液。将获得的悬浮液在室温下搅拌过夜。将沉淀物过滤 并用冷水、冷甲醇和二乙醚洗涤。获得7.0g(29％)呈白色固体的标题 化合物。

商业应用

本发明化合物具有有价值的药理学性质，这使其能够在商业上得 以应用。因此，例如，本发明化合物能够作为有丝分裂驱动蛋白Eg5 的抑制剂，并且预期这些化合物在商业上可应用于治疗应答所述驱动 蛋白的疾病，例如下文提及的那些疾病。此外，例如，本发明化合物 能够显示细胞周期依赖性的抗增殖活性和/或细胞凋亡诱导活性。

有丝分裂驱动蛋白Eg5是两极有丝分裂纺锤体的组装和功能所必 需的酶。Eg5在有丝分裂的不同阶段起关键作用。已在临床上证实了 干扰有丝分裂的药物在多种癌症的治疗中有效。尽管在新颖癌症疗法 中被用作靶的必要纺锤体蛋白具有不同的排列，然而目前在临床使用 中的全部靶向纺锤体的疗法仅作用于一种蛋白，即微管蛋白。令人惊 讶地，驱动蛋白Eg5的表达在人体组织增殖中是最丰富的，然而其不 存在于有丝分裂期后的细胞，如人中枢神经系统神经元中，这与Eg5 在细胞增殖中所起的唯一的或几乎被限制的作用一致。不同于直接干 扰微管动态不稳定性的药物，预期Eg5驱动蛋白抑制剂不会扰乱与增 殖无关的基于微管的细胞进程，如神经元运输。在有丝分裂期间，将 微管组织形成有丝分裂纺锤体的两极结构必然涉及Eg5。Eg5功能的 实验扰动造成有丝分裂纺锤体的特有的畸形或功能障碍，这常常导致 细胞周期停滞和细胞死亡。

本发明化合物能够用于调节有丝分裂纺锤体的形成，因此造成有 丝分裂中细胞周期停滞的延长，这通常导致细胞凋亡。本文中的“调 节”意指改变有丝分裂纺锤体的形成，包括增加或减少纺锤体的形成。 本文中的“有丝分裂纺锤体的形成”意指通过有丝分裂驱动蛋白将微 管组织成两极结构。本文中的“有丝分裂纺锤体的功能障碍”意指有 丝分裂的停滞和单极纺锤体的形成。“有丝分裂纺锤体的畸形”包括有 丝分裂纺锤体极的展开，或相反造成有丝分裂纺锤体的形态扰动。

此外，这些化合物能够用于治疗良性瘤形成或恶性瘤形成。“瘤形 成”定义为显示异常的细胞增殖和/或活力和/或分化阻滞的细胞。将“良 性瘤形成”描述为细胞过度增殖，不能在体内形成迅速蔓延的、转移 的肿瘤。相反，将“恶性瘤形成”描述为具有多种细胞异常和生物化 学异常的细胞，能够形成系统性疾病，例如在远距离器官中形成肿瘤 转移。

异常的细胞增殖(“过度增殖”)以及规避凋亡造成各种疾病。这 些疾病包括例如良性增生，如前列腺(“BPH”)或结肠上皮细胞、牛 皮癣、血管球性肾炎或骨关节炎的良性增生。最重要的是，这些疾病 包括通常被描述为癌的恶性瘤形成并且其特征为肿瘤细胞最终转移至 远距离的器官或组织。恶性瘤形成包括固体肿瘤和血液肿瘤。示例性 的固体肿瘤为乳腺、膀胱、骨、脑、中枢及周围神经系统、结肠、内 分泌腺(如甲状腺和肾上腺皮质)、食道、子宫内膜、生殖细胞、头与 颈、肾、肝、肺、喉和下咽部、间皮瘤、肉瘤、卵巢、胰腺、前列腺、 直肠、肾脏、小肠、软组织、睾丸、胃、皮肤、输尿管、阴道和阴户 的肿瘤。恶性瘤形成包括遗传性癌症，例如眼癌和肾母细胞瘤。此外， 恶性瘤形成包括在所述器官中的原发性肿瘤和在远距离器官中相应的 继发性肿瘤(“肿瘤转移”)。示例性的血液肿瘤为侵略性且无痛形式 的白血病和淋巴瘤(即非霍奇金病)、慢性和急性的髓细胞性白血病 (CML/AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、霍奇金病、多发性骨髓 瘤和T细胞淋巴瘤。恶性瘤形成还包括骨髓增生异常综合征、浆细胞 瘤形成、类肿瘤性综合征、未知原位的癌症以及与AIDS相关的恶性 肿瘤。

应注意，癌症疾病以及恶性瘤形成不必然需要远距离器官中转移 的形成。某些肿瘤通过其侵略性生长性质对原发器官本身产生破坏性 作用。这些能够导致组织和器官结构的破坏，最终导致选定的器官功 能的衰竭。

赘生性细胞增殖可影响正常的细胞行为和器官功能。例如通过肿 瘤或肿瘤转移诱导新血管的形成，该过程被描述为新血管化。本发明 化合物在商业上能够用于治疗由良性或赘生性细胞增殖造成的病理生 理学相关的进程，例如但不限于由脉管内皮细胞的非生理学增殖造成 的新血管化。

耐药性对标准癌症治疗的经常性失效尤为重要。该耐药性是由不 同的细胞和分子机理造成的，如细胞靶蛋白内的药物流出泵或突变的 过表达。本发明化合物的商业应用不限于患者的一线治疗。对限定的 癌症化学疗法或靶特异性抗癌药物(二线或三线治疗)具有抗性的患者 也能够用本发明的化合物进行治疗。

由于本发明化合物的细胞抗增殖性质，其也可以在商业上用于治 疗与细胞周期和细胞增殖有关的疾病，例如，除了上文讨论的癌症外， 还例如，纤维增生性病症和分化性疾病(differentiative disorders)、牛皮 癣、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、过度增生、再狭窄、心脏肥大、 (自身)免疫疾病、真菌病、骨疾病或者急性或慢性炎症。

本发明化合物能够在商业上用于治疗、预防或改善前述良性和恶 性行为的疾病，例如良性或恶性瘤形成，特别是癌症(例如上述的任意 那些癌症疾病)，尤其对Eg5抑制作用易感的癌症。

在本文提及的本发明化合物的特性、功能和可用性的情况下，预 期该化合物由于其所涉及的有用的和可预期的效果而突出，例如低毒 性、总体较高的生物利用度(例如良好的肠内吸收)、较优的治疗窗、 不存在显著的副作用和/或其它涉及其治疗和药物适应性的有益效果。

本发明还包括在包括人在内的患病的哺乳动物中用于治疗(过度) 增殖性疾病和/或对细胞凋亡的诱导作用做出应答的病症，特别是那些 上文提及的疾病、病症、疾病状态或病的方法，其包括将药理学活性 的、治疗有效的和可耐受的量的一种或多种本发明化合物对有需要的 所述哺乳动物给药。

本发明还包括在良性或恶性赘生疾病，如癌症的治疗中用于调节 细胞凋亡和/或异常细胞生长的方法，其包括将药理学活性的、治疗有 效的和可耐受的量的一种或多种本发明化合物对需要该治疗的个体给 药。

本发明还包括调节，尤其是抑制细胞中Eg5活性的方法，其包括 将药理学活性的、治疗有效的和可耐受的量的一种或多种本发明化合 物对需要该调节，尤其是抑制的患者给药。

本发明还包括调节有丝分裂纺锤体的方法，即，例如改变有丝分 裂纺锤体的形成，包括减少纺锤体形成，或者增加或减少造成有丝分 裂纺锤体极畸形的纺锤体极分离。该方法包括将药理学活性的、治疗 有效的和可耐受的量的一种或多种本发明化合物对需要该调节的患者 给药。

本发明还包括抑制细胞中有丝分裂的方法，其包括将药理学活性 的、治疗有效的和可耐受的量的一种或多种本发明化合物对需要该抑 制作用的患者给药。

本发明还包括在哺乳动物中用于治疗、预防或改善与Eg5驱动蛋 白活性有关的疾病和/或病症的方法，所述疾病和/或病症例如(过度)增 殖性疾病和/或对细胞凋亡的诱导作用做出应答的病症，例如良性或恶 性瘤形成，如癌症。该方法包括将药理学活性的、治疗有效的和可耐 受的量的一种或多种本发明化合物对有需要的所述哺乳动物给药。

本发明还涉及本发明化合物在制备用于治疗、预防和/或改善所提 及的一种或多种疾病的药物组合物中的用途。

本发明还涉及本发明化合物在制备能够在哺乳动物中用于治疗、 预防或改善良性或恶性行为的(过度)增殖性疾病和/或对细胞凋亡的诱 导作用做出应答的病症，例如良性或恶性瘤形成，如癌症的药物组合 物中的用途。

本发明还涉及本发明化合物在制备能够用于治疗、预防或改善对 异常细胞生长的停滞和/或细胞凋亡的诱导作用做出应答的病症的药 物组合物中的用途。

本发明还涉及本发明化合物在制备用于治疗、预防或改善良性或 恶性瘤形成，尤其是癌症的药物组合物中的用途。所述癌症例如上文 所述的任意那些癌症疾病。

本发明还涉及包含一种或多种本发明化合物和药物可接受的载体 或稀释剂的药物组合物。

本发明还涉及通过使一种或多种本发明化合物和药物可接受的载 体或稀释剂组合而制成的药物组合物。

本发明还涉及包含一种或多种本发明化合物和药物可接受的助剂 和/或赋形剂的药物组合物。

本发明还涉及包含一种或多种本发明化合物和药物可接受的助 剂、赋形剂和/或载体的联合，其用于例如治疗、预防或改善良性或恶 性瘤形成，尤其是癌症，如上文所述的任意那些癌症疾病。

本发明还涉及包含本发明化合物和药物可接受的赋形剂、载体和/ 或稀释剂的联合，其用于例如治疗、预防或改善良性或恶性瘤形成， 尤其是癌症，如上文所述的任意那些癌症疾病。

本发明还涉及基本上包含治疗有效的以及可耐受的量的一种或多 种本发明化合物和治疗用途的、通常的药物可接受的载体、稀释剂和/ 或赋形剂的组合物，其用于例如治疗、预防和/或改善诸如癌症的过度 增殖性疾病，和/或对细胞凋亡做出应答的病症。

本发明还涉及治疗用途的本发明化合物，该治疗用途例如治疗、 预防和改善良性或恶性行为的(过度)增殖性疾病和/或对细胞凋亡的诱 导作用做出应答的病症，例如本文提及的那些疾病，尤其是癌症。

本发明还涉及具有抗增殖活性和/或细胞凋亡诱导活性的本发明 化合物。

本发明还涉及具有Eg5抑制性质的本发明化合物。

本发明还涉及具有Eg5抑制性质的本发明药物组合物。

本发明还涉及具有抗增殖活性的本发明药物组合物。

本发明还涉及具有细胞凋亡诱导活性的本发明药物组合物。

本发明还涉及包含作为唯一活性成分的一种或多种本发明化合物 和药物可接受的载体或稀释剂的药物组合物在制备用于治疗和/或预 防上述疾病的药物产品中的用途。

此外，本发明涉及一种制品，其包括包装材料和被包含在所述包 装材料内的药剂，其中所述药剂在治疗上有效抑制Eg5和/或抑制细胞 (过度)增殖和/或诱导细胞凋亡，改善Eg5介导的疾病的症状和/或(过 度)增殖性疾病和/或对细胞凋亡的诱导作用做出应答的病症的症状； 以及其中所述包装材料包括表明药剂用于预防或治疗Eg5介导的疾病 和/或(过度)增殖性疾病和/或对细胞凋亡的诱导作用做出应答的病症 的标签或药品说明书；以及其中所述药剂包含一种或多种本发明化合 物。包装材料、标签和药品说明书对应于或类似于通常被认为是具有 相关用途的药物的标准的包装材料、标签和药品说明书。

本发明的药物组合物是通过本身是本领域技术人员公知和熟知的 方法制备的。作为药物组合物，本发明化合物(＝活性化合物)可单独使 用或优选与合适的药物助剂和/或赋形剂联合使用，例如以片剂、包衣 的片剂、锭剂、丸剂、扁囊剂、颗粒、胶囊、囊片、栓剂、小片剂(如 TTS)、乳剂(如微乳液或脂质乳液)、混悬剂(如纳米混悬剂)、凝胶剂、 增溶质或溶液(如无菌溶液)、或者被包埋在脂质体中或者作为β-环糊 精或β-环糊精衍生物内容物的配合物等形式联合使用。有利地，所述 活性化合物的含量为0.1％至95％，其中适当地选择助剂和/或赋形剂， 能够获得与活性化合物和/或期望的作用起效精确匹配的药物给药形 式(如延迟释放形式或肠道形式)。

根据他的/她的专业知识，本领域技术人员熟知适合于期望的药物 制剂、药物制备或药物组合物的助剂、载体(vehicles)、赋形剂、稀释 剂、载体(carriers)或辅剂。除了溶剂，还能够使用凝胶形成剂、软膏 基剂和其它活性化合物赋形剂，例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、防 腐剂、增溶剂(如polyoxyethylenglyceroltriricinoleat 35、PEG 400、Tween 80、Captisol、Solutol HS15等)、着色剂、配合剂、助渗剂、稳定剂、 填充剂、粘合剂、增稠剂、崩解剂、缓冲剂、pH调节剂(如为了获得 中性、碱性或酸性制剂)、聚合物、润滑剂、涂敷剂、推进剂、张力调 节剂、表面活性剂、调味剂、增甜剂或染料。

具体地，使用适合于期望的制剂和期望的给药模式类型的助剂和/ 或赋形剂。

本发明的化合物、药物组合物或联合的给药可以本领域可用的任 何通常被接受的给药模式进行。合适的给药模式的示例性实例包括静 脉内、口服、鼻内、肠胃外、局部、经皮和直肠输送。优选口服和静 脉内输送。

对于皮肤病的治疗，本发明化合物能够特别地以适于局部应用的 那些药物组合物的形式来给药。对于该药物组合物的制备，优选将本 发明化合物(＝活性化合物)与合适的药物助剂混合并进一步加工以得 到合适的药物制剂。合适的药物制剂是，例如粉末、乳剂、混悬剂、 喷雾剂、油剂、软膏、脂肪软膏、乳膏、洗剂、糊剂、凝胶剂或溶液。

本发明的药物组合物能够通过本身公知的方法来制备。本发明化 合物(＝活性化合物)的剂量按照Eg5抑制剂、细胞(过度)增殖抑制剂或 细胞凋亡诱导剂的常规剂量大小实施。由此，用于治疗皮肤病的局部 应用形式(例如软膏剂)包含浓度为，例如0.1％-99％的活性化合物。系 统性治疗(p.o.)情况下的常规剂量可以为每天0.03mg/kg至60mg/kg， (i.v.)可以为0.03mg/kg/h至60mg/kg/h。在另一实施方案中，系统性 治疗(p.o.)情况下的常规剂量可以为每天0.3mg/kg至30mg/kg，(i.v.) 为0.3mg/kg/h至30mg/kg/h。

最佳剂量方案的选择和药物治疗的持续时间，尤其是每一情况下 必需的活性化合物的最佳剂量和给药方式的选择能够由本领域技术人 员在他/她的专业知识的基础上确定。

取决于待治疗或预防的具体疾病，可任选地将通常被给药以治疗 或预防该疾病的附加治疗活性剂与本发明所述化合物共给药。本文所 用的通常被给药以治疗或预防具体疾病的附加治疗剂是已知适合于待 治疗疾病的。

例如，本发明化合物可与用于治疗前述疾病的一种或多种标准治 疗剂联合。

在一具体的实施方案中，本发明化合物可与一种或多种本领域公 知的抗癌剂联合，例如与下文所述的一种或多种化学疗法抗癌剂和/ 或靶特异性抗癌剂联合。

已知的通常用于联合治疗的化学疗法抗癌剂的实例包括但不限于 (i)烷基化/氨甲酰化剂，例如环磷酰胺异环磷酰胺 塞替派(Thiotepa)、美法仓或氯乙基 亚硝基脲(BCNU)；(ii)铂衍生物，例如顺铂(BMS)、奥沙利 铂、沙铂或卡铂(BMS)；(iii)抗有丝分裂剂/微管蛋白抑制 剂，如长春花碱(长春新碱、长春碱、长春瑞滨)，诸如紫杉醇 多西他赛及类似物及其新制剂和轭合物(如具有结合了白 蛋白的紫杉醇的纳米颗粒制剂)的紫杉烷类，诸如埃博霉素 B氮杂埃博霉素或全合成埃博霉素B类 似物ZK-EPO的埃博霉素；(iv)拓扑异构酶抑制剂，例如蒽环类抗生素 (例如多柔比星/)，鬼臼素(例如依托泊苷/)以及 喜树碱和喜树碱类似物(例如依立替康/或托泊替康 )；(v)嘧啶拮抗剂，例如5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他滨 阿糖胞嘧啶/阿糖胞苷或吉西他滨；(vi) 嘌呤拮抗剂，例如6-巯基嘌呤(Puri-)、6-硫代鸟嘌呤或氟达拉 滨以及最后(vii)叶酸拮抗剂，例如氨甲喋呤 或爱宁达(premetrexed)

用于试验性癌症治疗或标准癌症治疗的靶特异性抗癌药物类型的 实例包括但不限于(i)激酶抑制剂，例如伊马替尼ZD-1839/ 吉非替尼Bay43-9006(索拉非尼，)，SU11248/舒尼 替尼OSI-774/埃罗替尼达沙替尼 拉帕替尼或者还可见下文，瓦他拉尼，凡德他尼 或Pazopanib；(ii)蛋白酶体抑制剂，例如PS-341/硼替佐米 (iii)组蛋白脱乙酰激酶抑制剂，如SAHAPXD101、MS275、 MGCD0103、缩酚酸肽/FK228、NVP-LBH589、NVP-LAQ824、丙戊 酸(VPA)、CRA/PCI 24781、ITF2357、SB939和丁酸盐；(iv)热激蛋白 质90抑制剂，如17-烯丙基氨基格尔德霉素(17-AAG)或17-二甲基氨 基格尔德霉素(17-DMAG)；(v)血管靶向药物(VTAs)，如combretastin A4 磷酸盐或AVE8062/AC7700以及抗血管源性药物，如VEGF抗体，例 如贝伐单抗或者KDR酪氨酸激酶抑制剂，例如 PTK787/ZK222584(瓦他拉尼)或凡德他尼或Pazopanib；(vi) 单克隆抗体，例如曲妥单抗或利妥昔单抗(美罗华 )或阿仑单抗或托西莫单抗或C225/西 妥昔单抗或阿瓦斯汀(见上)或帕尼单抗以及单克 隆抗体的突变体和轭合物，如吉姆单抗奥佐米星或替伊莫 单抗以及抗体碎片；(vii)基于寡核苷酸的治疗剂，例如 G-3139/奥利莫森或DNMT1抑制剂MG98；(viii)Toll样 受体/TLR 9激动剂，如诸如咪喹莫特或艾沙托 立宾的TLR 7激动剂及其类似物，或者TLR 7/8激动剂，如瑞喹莫德 以及作为TLR 7/8激动剂的免疫刺激RNA；(ix)蛋白酶抑制剂；(x)激 素治疗剂，例如抗雌激素类(例如，他莫昔芬或雷洛昔芬)，抗雄激素 类(例如，氟他米特或康士得)，LHRH类似物(例如醋酸亮丙瑞林、戈 舍瑞林或曲普瑞林)以及芳香酶抑制剂。

可用于联合治疗的其它已知的靶特异性抗癌剂包括博来霉素，诸 如全反式维甲酸(ATRA)的类视黄醇，诸如5-氮杂-2’-脱氧胞苷酸(地西 他滨)和5-氮杂胞苷的DNA甲基转移酶抑制剂，阿拉诺新， 诸如白细胞介素2的细胞活素，诸如干扰素α2或干扰素γ的干扰素， 诸如TRAIL、DR4/5激动剂抗体、FasL和TNF-R激动剂(例如，TRAIL 受体激动剂，如mapatumumab或lexatumumab)的死亡受体激动剂。

作为可根据本发明用于联合治疗的示例性抗癌剂，可以提及任意 以下的药物而又不限于此:5FU、放射霉菌D、阿巴瑞克(ABARELIX)、 阿昔单抗(ABCIXIMAB)、阿柔比星(ACLARUBICIN)、阿达帕林 (ADAPALENE)、阿仑单抗(ALEMTUZUMAB)、六甲密胺 (ALTRETAMINE)、氨鲁米特(AMINOGLUTETHIMIDE)、氨普立糖 (AMIPRILOSE)、氨柔比星(AMRUBICIN)、阿那曲唑 (ANASTROZOLE)、安西他滨(ANCITABINE)、青蒿素 (ARTEMISININ)、硫唑嘌呤(AZATHIOPRINE)、巴利昔单抗 (BASILIXIMAB)、苯达莫司汀(BENDAMUSTINE)、贝伐单抗 (BEVACIZUMAB)、百克沙(BEXXAR)、比卡鲁胺(BICALUTAMIDE)、 博来霉素(BLEOMYCIN)、硼替佐米(BORTEZOMIB)、溴尿苷 (BROXURIDINE)、白消安(BUSULFAN)、CAMPATH、卡培他滨 (CAPECITABINE)、卡铂(CARBOPLATIN)、卡波醌(CARBOQUONE)、 卡莫司汀(CARMUSTINE)、西曲瑞克(CETRORELIX)、苯丁酸氮芥 (CHLORAMBUCIL)、氮芥(CHLORMETHINE)、顺铂(CISPLATIN)、 克拉屈滨(CLADRIBINE)、氯米芬(CLOMIFENE)、环磷酰胺 (CYCLOPHOSPHAMIDE)、达卡巴嗪(DACARBAZINE)、达珠单抗 (DACLIZUMAB)、放线菌素(DACTINOMYCIN)、达沙替尼 (DASATINIB)、柔红霉素(DAUNORUBICIN)、地西他滨 (DECITABINE)、地洛瑞林(DESLORELIN)、右雷佐生 (DEXRAZOXANE)、多西他赛(DOCETAXEL)、去氧氟尿苷 (DOXIFLURIDINE)、多柔比星(DOXORUBICIN)、屈洛昔芬 (DROLOXIFENE)、屈他雄酮(DROSTANOLONE)、依地福新 (EDELFOSINE)、依氟鸟氨酸(EFLORNITHINE)、乙嘧替氟 (EMITEFUR)、表柔比星(EPIRUBICIN)、环硫雄醇(EPITIOSTANOL)、 依他铂(EPTAPLATIN)、爱必妥(ERBITUX)、埃罗替尼(ERLOTINIB)、 雌莫司汀(ESTRAMUSTINE)、依托泊苷(ETOPOSIDE)、依西美坦 (EXEMESTANE)、法倔唑(FADROZOLE)、非那甾胺(FINASTERIDE)、 氟尿苷(FLOXURIDINE)、氟胞嘧啶(FLUCYTOSINE)、氟达拉滨 (FLUDARABINE)、氟尿嘧啶(FLUOROURACIL)、氟他胺 (FLUTAMIDE)、福美坦(FORMESTANE)、膦甲酸(FOSCARNET)、磷 雌酚(FOSFESTROL)、福莫司汀(FOTEMUSTINE)、氟维司群 (FULVESTRANT)、吉非替尼(GEFITINIB)、GENASENSE、吉西他滨 (GEMCITABINE)、格列卫(GLIVEC)、戈舍瑞林(GOSERELIN)、胍立 莫司(GUSPERIMUS)、赫赛汀(HERCEPTIN)、伊达比星 (IDARUBICIN)、碘苷(IDOXURIDINE)、异环磷酰胺E(IFOSAMIDE)、 伊马替尼(IMATINIB)、英丙舒凡(IMPROSULFAN)、英夫利昔单抗 (INFLIXIMAB)、依立替康(IRINOTECAN)、伊沙匹隆(IXABEPILONE)、 兰瑞肽(LANREOTIDE)、拉帕替尼(LAPATINIB)、来曲唑 (LETROZOLE)、亮丙瑞林(LEUPRORELIN)、洛铂(LOBAPLATIN)、 洛莫司汀(LOMUSTINE)、LUPROLIDE、美法仓(MELPHALAN)、巯 嘌呤(MERCAPTOPURINE)、甲氨蝶呤(METHOTREXATE)、美妥替哌 (METUREDEPA)、米铂(MIBOPLATIN)、米非司酮(MIFEPRISTONE)、 米替福新(MILTEFOSINE)、米立司亭(MIRIMOSTIM)、米托胍腙 (MITOGUAZONE)、二溴卫矛醇(MITOLACTOL)、丝裂霉素 (MITOMYCIN)、米托蒽醌(MITOXANTRONE)、咪唑立宾 (MIZORIBINE)、莫特沙芬(MOTEXAFIN)、麦罗塔(MYLOTARG)、那 托司亭(NARTOGRASTIM)、NEBAZUMAB、奈达铂(NEDAPLATIN)、 尼鲁米特(NILUTAMIDE)、尼莫司汀(NIMUSTINE)、奥曲肽 (OCTREOTIDE)、奥美昔芬(ORMELOXIFENE)、奥沙利铂 (OXALIPLATIN)、紫杉醇(PACLITAXEL)、帕利珠单抗 (PALIVIZUMAB)、帕尼单抗(PANITUMUMAB)、帕妥匹隆 (PATUPILONE)、PAZOPANIB、培门冬酶(PEGASPARGASE)、 PEGFILGRASTIM、培美曲塞(PEMETREXED)、喷曲肽 (PENTETREOTIDE)、喷司他丁(PENTOSTATIN)、培磷酰胺 (PERFOSFAMIDE)、哌泊舒凡(PIPOSULFAN)、吡柔比星 (PIRARUBICIN)、普卡霉素(PLICAMYCIN)、泼尼莫司汀 (PREDNIMUSTINE)、丙卡巴肼(PROCARBAZINE)、丙帕锗 (PROPAGERMANIUM)、丙螺氯铵(PROSPIDIUM CHLORIDE)、雷洛 昔芬(RALOXIFEN)、雷替曲塞(RALTITREXED)、雷莫司汀 (RANIMUSTINE)、豹蛙酶(RANPIRNASE)、拉布立酶 (RASBURICASE)、雷佐生(RAZOXANE)、利妥昔单抗(RITUXIMAB)、 利福平(RIFAMPICIN)、利曲舒凡(RITROSULFAN)、罗莫肽 (ROMURTIDE)、RUBOXISTAURIN、沙格司亭(SARGRAMOSTIM)、 沙铂(SATRAPLATIN)、西罗莫司(SIROLIMUS)、索布佐生 (SOBUZOXANE)、索拉非尼(SORAFENIB)、螺莫司汀 (SPIROMUSTINE)、链脲佐菌素(STREPTOZOCIN)、舒尼替尼 (SUNITINIB)、他莫昔芬(TAMOXIFEN)、他索纳明(TASONERMIN)、 替加氟(TEGAFUR)、替莫泊芬(TEMOPORFIN)、替莫唑胺 (TEMOZOLOMIDE)、替尼泊苷(TENIPOSIDE)、睾内酯 (TESTOLACTONE)、塞替派(THIOTEPA)、胸腺法新(THYMALFASIN)、 硫米嘌呤(TIAMIPRINE)、托泊替康(TOPOTECAN)、托瑞米芬 (TOREMIFENE)、TRAIL、曲妥单抗(TRASTUZUMAB)、曲奥舒凡 (TREOSULFAN)、三亚胺醌(TRIAZIQUONE)、三甲曲沙 (TRIMETREXATE)、曲普瑞林(TRIPTORELIN)、曲洛磷胺 (TROFOSFAMIDE)、乌瑞替派(UREDEPA)、戊柔比星(VALRUBICIN)、 瓦他拉尼(VATALANIB)、凡德他尼(VANDETANIB)、维替泊芬 (VERTEPORFIN)、长春碱(VINBLASTINE)、长春新碱(VINCRISTINE)、 长春地辛(VINDESINE)、长春瑞滨(VINORELBINE)、伏氯唑 (VOROZOLE)和ZEVALIN。

作为本发明所述化合物的联合配合体的上文提及的抗癌剂意为包 括其药物可接受的衍生物，例如其药物可接受的盐。

本领域技术人员在他的/她的专业知识的基础上知道共给药的附 加治疗剂的类型、总体日剂量和给药形式。所述总体日剂量能够在很 大范围内变化。

在实施本发明时，本发明化合物可以在联合治疗中与一种或多种 标准治疗剂(化学疗法抗癌剂和/或靶特异性抗癌剂)，尤其是本领域公 知的抗癌剂，如上述的任意那些治疗剂分别、连续、同时、共同或顺 序交叉进行给药(例如，作为联合的单位剂型，作为单独的单位剂型， 作为邻近的不连续的单位剂型，作为固定或不固定的联合，作为试剂 盒组件或作为混合物)。

在本文中，本发明还涉及用于分别、连续、同时、共同或顺序交 叉用于治疗，如用于上文提及的任意那些疾病的治疗的联合，其包含

第一活性成分，其为至少一种本发明化合物，以及

第二活性成分，其为至少一种本领域公知的抗癌剂，例如一种或 多种上文提及的那些抗癌剂。

本发明所述的术语“联合”可表示固定的联合、不固定的联合或 试剂盒组件。

“固定的联合”定义为其中所述第一活性成分和所述第二活性成 分一同存在于一个单位剂量或独立单元内的联合。“固定的联合”的一 实例是其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于用于同时给 药的混合物中的药物组合物，例如在制剂中。“固定的联合”的另一实 例是其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于一个单元中， 而不是混合物中的药物组合物。

“试剂盒组件”定义为其中所述第一活性成分和所述第二活性成 分存在于一个以上的单元中的联合。“试剂盒组件”的一实例是其中所 述第一活性成分和所述第二活性成分分别存在的联合。试剂盒组件的 组分可以分别、连续、同时、共同或顺序交叉给药。

本发明还涉及分别、连续、同时、共同或顺序交叉用于治疗的药 物组合物，其包含

第一活性成分，其为至少一种本发明化合物，以及

第二活性成分，其为至少一种本领域公知的抗癌剂，例如一种或 多种上文提及的那些抗癌剂，以及，任选地，

药物可接受的载体或稀释剂。

本发明还涉及组合产品，其包含

a.)用药物可接受的载体或稀释剂配制的至少一种本发明化合物， 以及

b.)用药物可接受的载体或稀释剂配制的至少一种本领域公知的 抗癌剂，例如一种或多种上文提及的那些抗癌剂。

本发明还涉及同时、共同、连续、分别或顺序交叉用于治疗的试 剂盒组件，其包含第一活性成分的制剂，其为本发明化合物和药物可 接受的载体或稀释剂；第二活性成分的制剂，其为本领域公知的抗癌 剂，例如任一上文提及的那些抗癌剂，以及药物可接受的载体或稀释 剂。任选地，所述试剂盒包括其用于治疗的说明书，例如治疗(过度) 增殖性疾病和/或对细胞凋亡的诱导作用做出应答的病症，例如癌症， 更确切地，上文所述的任意那些癌症疾病。

本发明还涉及同时、共同、连续或分别给药的联合制剂，其包含 至少一种本发明化合物和至少一种本领域公知的抗癌剂。

本发明还涉及具有Eg5抑制活性和/或抗增殖性质和/或细胞凋亡 诱导性质的本发明的组合、组合物、制剂(formulations)、制剂 (preparations)或试剂盒。

此外，本发明还涉及以联合治疗来治疗患者的(过度)增殖性疾病 和/或对细胞凋亡的诱导作用做出应答的病症，如癌症，的方法，其包 括将本文所述的组合、组合物、制剂(formulations)、制剂(preparations) 或试剂盒对有需要的所述患者给药。

此外，本发明还涉及治疗患者的良性或恶性行为的(过度)增殖性 疾病和/或对细胞凋亡的诱导作用做出应答的病症，如癌症，的方法。 该方法包括在联合治疗中将药物活性的和治疗有效的以及可耐受的量 的包含本发明化合物和药物可接受的载体或稀释剂的药物组合物，以 及药物活性的和治疗有效的以及可耐受的量的一种或多种本领域公知 的抗癌剂，如本文提及的一种或多种抗癌剂，分别、同时、共同、连 续或顺序交叉向有需要的所述患者给药。

此外，本发明还涉及治疗、预防或改善患者的(过度)增殖性疾病 和/或对细胞凋亡的诱导作用做出应答的病症，例如良性或恶性瘤形 成，如癌症，特别是本文提及的任意那些癌症疾病，的方法。该方法 包括以分开、同时、共同、连续或顺序交叉方式将一定量的第一活性 化合物和一定量的至少一种第二活性化合物向有需要的所述患者给 药，其中所述第一活性化合物和所述第二活性化合物的量导致治疗效 果。所述第一活性化合物是本发明化合物，所述至少一种第二活性化 合物是标准治疗剂，特别为至少一种本领域公知的抗癌剂，例如本文 提及的一种或多种那些化学疗法抗癌剂和靶特异性抗癌剂。

此外，本发明还涉及治疗、预防或改善患者的(过度)增殖性疾病 和/或对细胞凋亡的诱导作用做出应答的病症，例如良性或恶性瘤形 成，如癌症，特别是本文提及的任意那些癌症疾病，的方法。该方法 包括将本发明所述的联合给药。

此外，本发明还涉及本发明所述的组合物、组合、制剂 (formulations)、制剂(preparations)或试剂盒在制备用于治疗、预防或改 善(过度)增殖性疾病，例如癌症，和/或对细胞凋亡的诱导作用做出应 答的病症，特别是本文提及的那些疾病，例如恶性或良性瘤形成的药 品，如商业包装或药剂，中的用途。

本发明还涉及商业包装，其包含一种或多种本发明化合物以及与 一种或多种化学疗法抗癌剂和/或靶特异性抗癌剂，如本文提及的任意 那些抗癌剂，同时、共同、连续或分别使用的说明书。

本发明还涉及商业包装，其基本上包含作为唯一活性成分的一种 或多种本发明化合物以及与一种或多种化学疗法抗癌剂和/或靶特异 性抗癌剂，如本文提及的任意那些抗癌剂，同时、共同、连续或分别 使用的说明书。

本发明还涉及商业包装，其包含一种或多种化学疗法抗癌剂和/ 或靶特异性抗癌剂，例如本文提及的任意那些抗癌剂，以及与一种或 多种本发明化合物同时、共同、连续或分别使用的说明书。

本发明所述联合治疗中提及的组合物、联合、制剂(preparations)、 制剂(formulations)、试剂盒或包装还可以包含一种以上本发明化合物 和/或一种以上所提及的本领域公知的抗癌剂。

可将本发明所述联合或试剂盒组件的第一和第二活性成分提供为 分开的制剂(即分别独立)，然后使它们一起同时、共同、连续、分开 或顺序交叉地用于联合治疗；或者将它们作为联合包装的分开组分而 包装并共存以同时、共同、连续、分别或顺序交叉地用于联合治疗。

本发明所述联合或试剂盒组件的第一和第二活性成分的药物制剂 的类型可以是相似的，即将两种成分配制为分开的片剂或胶囊；或者 可以是不同的，即适合于不同的给药形式，例如将一活性成分配制成 片剂或胶囊，而将另一活性成分配制为用于例如静脉内给药。

本发明所述联合、组合物或试剂盒的第一和第二活性成分的量可 以同时包含用于治疗、预防或改善(过度)增殖性疾病和/或对细胞凋亡 的诱导作用做出应答的病症的治疗有效量，尤其是治疗、预防或改善 本文提及的任一的那些疾病，如恶性或良性瘤形成，尤其是癌症，如 本文提及的任意的那些癌症疾病的治疗有效量。

此外，本发明化合物能够用于癌症的手术前治疗或手术后治疗。

此外，本发明化合物还能够用于与辐射治疗联合。

本发明的联合能够涉及固定组合(固定的单位剂型)形式的包含本 发明化合物和其它的活性抗癌剂的组合物，或者涉及作为不连续的分 开剂型(不固定的组合)的包含两种或多种活性成分的药物包装。在药 物包装包含两种或多种活性成分的情况下，优选将所述活性成分装入 适于改善依从性的泡罩卡中。

每一泡罩卡优选包含每天的治疗所服用的药物。如果药物在一天 中的不同时间服用，则能够根据一天中服用药物的不同时间段(例如早 晨和晚间或早晨、午间和晚间)将药物置于泡罩卡的不同部分中。在每 天中的各时间段提供每天特定时间一起服用的药物的泡罩腔。当然， 每天的不同时间也以清晰可见的方式记载在泡罩上。当然，还可能， 例如显示服用药物的时期，如标明时间。

日剂量可以由泡罩卡的一行来表示，然后将每日的时间在该纵向 按时间顺序标记。

将必须在每天的特定时间一起服用的药物一起置于泡罩卡上的适 当时间处，优选窄的间隔距离，使其容易地从泡罩中推出，并具有使 人不会忘记将剂型从泡罩中取出的效果。

生物学研究

Eg5驱动蛋白运动结构域的ATP酶活性(Cytoskeleton，cat.No. EG01)能够用于监测调节剂的效果。将试验化合物于二甲亚砜(DMSO) 中溶解为10mM的溶液。将2μl试验化合物的合适的DMSO稀释液 加入96孔平底板的每一孔中。对每一化合物稀释液试验三次。加入所 述试剂，标准测定的最终反应在100μl的反应体积中含有15mM Pipes，pH6.8，5.0mM MgCl2，0.5mM KCl，1mM EGTA，0.1mg/ml BSA，1μM紫杉醇，250nM预制微管(Cytoskeleton，cat.No.MT001)， 300μM ATP和Eg5蛋白(50ng)。所述对照包括具有ATP和2％DMSO 的缓冲液孔。反应由加入ATP开始，在室温下孵育30min，以及通过 移出20μl反应体积并将其加入80μl的1M高氯酸中而终止，然后加 入80μl孔雀绿试剂。孔雀绿试剂是由4.2g钼酸铵于100ml的4N HCl 中的溶液与0.135g孔雀绿于300ml H2O中的溶液混合而制成的。将 所述反应再孵育20min，然后在615nm下读取。

由浓度作用曲线确定化合物抑制Eg5的相应的IC50值。

由前述测试确定的具有代表性的抑制值[被测定为-log IC50(mol/l)] 如下表A所示，其中化合物的序号对应实施例的序号。

表A

Eg5活性的抑制作用

  化合物 -log IC50[mol/l] 1至15，16至24，25， 27至35，37至53，7b  这些所列化合物的 抑制值均≥6.3   

使用Alamar Blue细胞活性分析(描述于O’Brien等人的Eur J Biochem 267，5421-5426，2000中)，能够在RKO人结肠腺癌细胞的亚 克隆上测试本文所述的化合物的抗增殖活性/细胞毒素活性(Schmidt等 人，Oncogene 19，2423-2429；2000)。将化合物于DMSO中溶解为10 mM的溶液，然后以半对数步骤稀释。将DMSO稀释液在含有10％胎 牛血清的低糖改良Eagle’s细胞培养基(Dulbecco’s modified Eagle’s medium)(DMEM)中按1:100进一步稀释至最终浓度是该测试的最终 浓度的两倍。将RKO亚克隆以每孔50μl的体积和每孔4000个细胞 的密度接种在96孔平底板中。接种24小时后，将50μl的DMEM培 养基中的每一化合物稀释液加入96孔板的每个孔中。对每一化合物稀 释液测试三次。用50μl含有1％DMSO的DMEM培养基填充含有未 处理的对照细胞的孔。然后将细胞在含有5％二氧化碳的潮湿的大气中 于37℃下与所述物质一起孵育72小时。为了测定细胞活力，加入10 μl的Alamar Blue溶液(Biosource)并在544nm的消光和590nm的发射 下测量荧光性。为了计算细胞活力，将来自未处理的细胞的发射值设 为100％活力，将经处理的细胞的发射率设为相对于未处理的细胞的 值。以％值来表达活力。使用Graphpad Prism程序由所获得的剂量-应 答曲线来计算抗增殖/细胞毒素活性的EC50值。

为了测定作用的细胞周期特异性模式，将RKO结肠腺癌细胞的亚 克隆(Schmidt等人在Oncogene 19，2423-2429；2000中所描述的 RKOp21或RKOp27)以每孔50μl的体积和每孔16000个细胞的密度 接种在含有10μM松甾酮A的具有10％FCS的DMEM生长培养基的 96孔平底板中。接种24小时后，将50μl的DMEM培养基中的每一 化合物稀释液加入96孔板的每个孔中。对每一化合物稀释液测试三 次。用50μl含有1％DMSO的DMEM培养基填充含有未处理的对照 细胞的孔。然后使细胞在含有5％二氧化碳的潮湿的大气中于37℃下 与所述物质一起孵育72小时。为了测定细胞活力，加入10μl的Alamar Blue溶液(Biosource)并在544nm的消光和590nm的发射下测量荧光 性。为了计算细胞活力，将来自未处理的细胞的发射值设为100％活力， 将经处理的细胞的发射率设为相对于未处理的细胞的值。以％值来表 达活力。使用Graphpad Prism程序(GraphPad Software，Inc)由所获得的 剂量-应答曲线来计算EC50值。比较在不存在诱导剂松甾酮A下生长 的增殖细胞的活力与由松甾酮A诱导的异位p27Kip1表达所阻止的细 胞的活力。

由前述测试确定的具有代表性的抗增殖/细胞毒性的值[被测定为 -log EC50(mol/l)]如下表B1、B2和B3所示，其中化合物的序号对应 实施例的序号。

表B1

RKO结肠癌细胞的抗增殖/细胞毒素活性

  -log EC50[mol/l] 诱导的(阻止的)RKO p27 ≤5.5 -log EC50[mol/l] 诱导的(阻止的)RKO p27 ≤6.5 -log EC50[mol/l] 无诱导的(增殖 的)RKO p27 ≥7.4 3、6、7、8、9、10、11、14、 15、16至20、23、25、27 至30、33、35、39至44、46 至53、7b 37、38、45 -log EC50[mol/l] 无诱导的(增殖 的)RKO p27 <7.4但≥6.6 1、4、5、12、13、22、24、 31、32、34

表B2

RKO结肠癌细胞的抗增殖/细胞毒素活性

  -log EC50[mol/l]          诱导的(阻止的)RKO p27或 p21                   ≤5.5                 -log EC50[mol/l]          诱导的(阻止的)RKO p27或 p21                   ≤6.5                 -log EC50[mol/l]                      无诱导的(增殖的)                  RKO p27或p21                        ≥7.4                                                                67-72、74、76-81、82-84、                           86-90、92-104、135-141                                                           105-115、117-119、122、124、                              126-128、130-133、143、                                   145-149                     

  -log EC50[mol/l]     无诱导的(增殖的) RKO p27或p21                        <7.4但≥6.6                                    73，75，81，85                                             55、57、116、120、121、123、                              125、129、142、144          

表B3

RKO结肠癌细胞的抗增殖/细胞毒素活性

                   -log EC50[mol/l]                      无诱导的(增殖的)                  RKO p21                             ≥7.4            150、152-158、163、167-169、171-182、185、211-219、228、                                                            230-233、234、235、237-239、242、243、247、249-251、                                                                256、268-276、278、279、284、296、314、337-339、341-347、                                                           352、354、369-371、373、375-379、383-387、389-394、397、                                                            426、453、462、467-470、474、476、478、490、533-544                                         -log EC50[mol/l]                      无诱导的(增殖的)                  RKO p21                             <7.4但≥6.6                       55a、151、159-162、164-166、170、184、186-208、210、        220-224、225、226、229、236、240、241、244-246、248、                                                                   252-255、257-259、261-266、277、280-283、285-290、292-295、                                                             297-300、302-306、308-313、315-317、319、321-327、329-336、                                                             340、348-350、353、355-357、359-362、380-382、388、395、                                                                396、406-408、410、413、414、451、452、454、456-461、       463-466、471、472、475、477、479-483                       

通过使用细胞死亡探测ELISA(Roche Biochemicals，Mannheim， Germany)能够测定细胞凋亡的诱导作用。将NCI-H460非小细胞肺癌 细胞以每孔50μl的体积和每孔10000个细胞的密度接种在RPMI培养 基(含有10％的胎牛血清)的96孔平底板中。接种24小时后，将50μl 的RPMI培养基中的每一化合物稀释液加入96孔板的每个孔中。对每 一化合物稀释液测试两次。用50μl含有1％DMSO的RPMI培养基填 充含有未处理的对照细胞的孔。然后使细胞在含有5％二氧化碳的潮湿 的大气中于37℃下与所述物质一起孵育24小时。用50μM顺铂(Gry Pharmaceuticals，Kirchzarten，Germany)处理作为细胞凋亡的诱导作用 的正对照的细胞。然后除去培养基并将细胞溶解在200μl的溶解缓冲 液中。如制造商所述离心后，按照试验设计来处理10μl的细胞溶解 产物。如下计算细胞凋亡的程度:将由50μM顺铂处理的细胞的溶解 产物在405nm处所获得的吸光率设为100cpu(顺铂单元)，而将在405 nm处0.0的吸光率设为0.0cpu。将细胞凋亡的程度表达为cpu，其为 相对于由50μM顺铂处理的细胞获得的溶解产物所达到的100cpu的 值。

Eg5功能的实验性扰动造成有丝分裂纺锤体的特有的畸形，其能 够通过共聚焦激光扫描显微镜观察到。使海拉子宫颈癌细胞于1800μl 含有10％胎牛血清的DMEM培养基中在玻璃盖片(NuncTM Lab-TekTM Chamber Slides)上生长过夜。将试验化合物于DMSO中溶 解为10mM的溶液。将实验化合物的合适的DMSO稀释液在含有10％ 胎牛血清的DMEM培养基中按1:10进一步稀释至最终浓度是该测试 的最终浓度的十倍。接种24小时后，将200μl的DMEM培养基中的 化合物稀释液加入盖片的每个孔中。作为对照，加入200μl含有10％ DMSO的DMEM培养基。与试验化合物一起孵育24小时后，用PBS 洗涤该细胞，并用3.7％甲醛水溶液在37℃下固定20min。然后，用 PBS洗涤该细胞并使其与0.1％Triton X-100在pH7.2的缓冲液中于室 温下一起孵育15min，所述缓冲液含有1.471mM KH2PO4，8.504mM Na2HPO4，137mM NaCl，1.325mM CaCl2，2.685mM KCl，0.542mM MgCl2。为了使特异性结合达饱和，在与抗α微管蛋白单克隆抗体 (Sigma，#T5168；1:1000)一起孵育，然后与Cy3-共轭的兔抗小鼠IgG (H+L)抗体(Jackson Immuno Research；1:1000)一起孵育前，将细胞于室 温下在2％BSA/10％FCS的PBS(＝封闭缓冲液)中孵育30min。全部 抗体孵育均在37℃下于封闭缓冲液中进行1小时，并且在不同的孵育 之间将细胞于PBS中洗涤三次。用Hoechst 33342(0.1μg/ml)对DNA 复染色。将盖片设置在Vectashield(Vector Laboratories，Burlingame，CA) 中并用装有合适的滤光片的Leica TCS SP2共聚焦激光扫描显微镜 (Leica Microsystems，Bensheim，Germany)进行观察。

本发明的某些化合物可有效地对抗p-糖蛋白介导的多耐药肿瘤细 胞系(如HCT-15)，其能够按照以下方式测量：

将所用的全部细胞系于标准条件下在37℃、5％CO2和95％湿度 的组织培养孵育器中进行培养。在第一天，用胰蛋白酶/EDTA使细胞 分离并通过离心制成球状。将细胞以合适的密度重新悬浮在培养基中， 接种在96孔微量滴定板中并在37℃、5％CO2和95％湿度的组织培养 孵育器中孵育过夜。将待测的所有化合物的储液在DMSO中溶解至 10mM并在第2天以期望的稀释度加入到微量滴定板中。使微量滴定 板中的最终DMSO浓度保持在1％。对照细胞仅用DMSO处理。微量 滴定板与所述化合物在37℃、5％CO2和95％湿度的组织培养孵育器 中一起再孵育72小时。为了在第5天确定细胞的活力，将培养基体积 1/10的Alamar Blue溶液(Biosource)加入微量滴定板。将细胞在37℃、 5％CO2和95％湿度的组织培养孵育器中再孵育3至6小时并在544nm 的消光和590nm的发射下测量荧光性。为了计算细胞活力，将来自未 处理的细胞的发射值设为100％活力，将经处理的细胞的发射率设为相 对于未处理的细胞的值。以％值来表达活力。

使用Graphpad Prism程序由所获得的剂量-应答曲线来计算EC50 值。