作为生长激素促泌素受体的生长素释放肽拮抗剂的具有改善受体活性和生物利用度性质的新三唑衍生物
专利汇可以提供作为生长激素促泌素受体的生长素释放肽拮抗剂的具有改善受体活性和生物利用度性质的新三唑衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供了作为生长 激素 促分泌素受体的生长素释放肽类似物配体、具有改善的受体活性和 生物 利用度性质、式(I)的新三唑衍生物，其用于 治疗 或 预防 哺乳动物 (优选的是人类)中的由GHS受体介导的生理和/或病理生理病况。本发明还提供了GHS受体拮抗剂和激动剂，可将其用于调节这些受体并用于治疗上述病况，具体的是酒精障碍； 药物滥用 ；生长迟缓、恶病质； 能量 平衡的短期、中期和/或长期调节；食物摄取的短期、中期和/或长期调节（刺激和/或抑制）；奖赏食物的摄取；脂肪生成；脂肪过多和/或 肥胖症 ；体重增加和/或减少；糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、 肿瘤 细胞增殖 ； 炎症 ；炎性效应；胃术后肠梗阻；术后肠梗阻和/或胃 切除 术（生长素释放肽替代治疗）”。，下面是作为生长激素促泌素受体的生长素释放肽拮抗剂的具有改善受体活性和生物利用度性质的新三唑衍生物专利的具体信息内容。
1.式(I)化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防哺乳动物中由GHS受
体介导的生理和/或病理生理病况
(I)
其中：
(A)
R1和R2彼此独立地选自“氢原子、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基”，其任选地在烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和/或杂环基烷基中经至多3个独立选自下列的取代基取代：“卤素、–F、–Cl、–Br、–I、–N3、–CN、–NR7R8、-NR11R12、–OH、–NO2、烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、–O–烷基、–O–芳基、–O–芳基烷基、–C(O)O-烷基、–C(O)O–环烷基、–C(O)O–环烷基烷基、–C(O)O–芳基、–C(O)O–芳基烷基、–C(O)O–杂芳基、–C(O)O–杂芳基烷基、–C(O)O–杂环基、–C(O)O–杂环基烷基、–C(O)NR9R10、-C(S)NR9R10；”；
残基R3和R4之一为氢原子，然而另一个残基选自“氢原子、烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、–烷基–O–芳基、–烷基–O–芳基烷基、–烷基–O–杂芳基、–烷基–O–杂芳基烷基、–烷基–O–杂环基、烷基–O–杂环基烷基、–烷基–CO–芳基、–烷基–CO–芳基烷基、–烷基–CO–杂芳基、–烷基–CO–杂芳基烷基、–烷基–CO–杂环基、–烷基–CO–杂环基烷基、–烷基–C(O)O–芳基、–烷基–C(O)O–芳基烷基、–烷基–C(O)O–杂芳基、–烷基–C(O)O–杂芳基烷基、–烷基–C(O)O–杂环基、–烷基–C(O)O–杂环基烷基、–烷基–CO–NH2、–烷基–CO–OH、–烷基–NH2、–烷基–NH–C(NH)–NH2、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、烷基–S–烷基、烷基–S–H”，其任选地在芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和/或杂环基烷基中经至多3个独立选自下列的取代基取代：“卤素、–F、–Cl、–Br、–I、–N3、–CN、–NR7R8、–OH、–NO2、烷基、芳基、芳基烷基、–O–烷基、-O-CF3、–O–芳基、–O–芳基烷基”；
R5选自“–C(S)烷基、–C(S)–环烷基、–C(S)–环烷基烷基、–C(S)–芳基、–
C(S)–芳基烷基、–C(S)–杂芳基、–C(S)–杂芳基烷基、–C(S)–杂环基、–C(S)–杂环基烷基、–C(O)O-烷基、–C(O)O–环烷基、–C(O)O–环烷基烷基、–C(O)O–芳基、–C(O)O–芳基烷基、–C(O)O–杂芳基、–C(O)O–杂芳基烷基、–C(O)O–杂环基、–C(O)O–杂环基烷基、–C(O)NR9R10、-C(S)NR9R10”；其任选地在烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和/或杂环基烷基中经至多3个独立选自下列的取代基取代：“卤素、–F、–Cl、–Br、–I、–N3、–CN、-CF3、–NR7R8、–OH、–NO2、-NH2、烷基、芳基、芳基烷基、–O–烷基、–O–芳基、–O–芳基烷基”；
R6选自“氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基”；
R7和R8彼此独立地选自“氢原子、烷基、环烷基和环烷基烷基”；
R9和R10彼此独立地选自“氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基”；
R11为“氢原子”，
R12彼此独立地选自“-C(O)H、-C(O)-烷基；–C(O)–环烷基、–C(O)–环烷基烷
基、–C(O)–芳基、–C(O)–芳基烷基、–C(O)–杂芳基、–C(O)–杂芳基烷基、–C(O)–杂环基、–C(O)–杂环基烷基”，
或
(B)
R1彼此独立地选自“氢原子、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基”，其任选地在烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和/或杂环基烷基中经至多3个独立选自下列的取代基取代：“卤素、–F、–Cl、–Br、–I、–N3、–CN、–NR7R8、–OH、–NO2、烷基、芳基、芳基烷基、–O–烷基、–O–芳基、–O–芳基烷基”；
R2为“烷基”，其经至多2个独立选自下列的取代基取代：“芳基、杂芳基、–C(O)O-烷基、–C(O)O–环烷基、–C(O)O–环烷基烷基、–C(O)O–芳基、–C(O)O–芳基烷基、–C(O)O–杂芳基、–C(O)O–杂芳基烷基、–C(O)O–杂环基、–C(O)O–杂环基烷基、-C(O)NR9R10、-NR11R12“，且就芳基、杂芳基而言，所述烷基必须另外经–NR11R12取代；
残基R3和R4之一为氢原子，然而另一个残基选自“氢原子、烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、–烷基–O–芳基、–烷基–O–芳基烷基、–烷基–O–杂芳基、–烷基–O–杂芳基烷基、–烷基–O–杂环基、烷基–O–杂环基烷基、–烷基–CO–芳基、–烷基–CO–芳基烷基、–烷基–CO–杂芳基、–烷基–CO–杂芳基烷基、–烷基–CO–杂环基、–烷基–CO–杂环基烷基、–烷基–C(O)O–芳基、–烷基–C(O)O–芳基烷基、–烷基–C(O)O–杂芳基、–烷基–C(O)O–杂芳基烷基、–烷基–C(O)O–杂环基、–烷基–C(O)O–杂环基烷基、–烷基–CO–NH2、–烷基–CO–OH、–烷基–NH2、–烷基–NH–C(NH)–NH2、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、烷基–S–烷基、烷基–S–H”，其任选地在芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和/或杂环基烷基中经至多3个独立选自下列的取代基取代：“卤素、–F、–Cl、–Br、–I、–N3、–CN、–NR7R8、–OH、–NO2、烷基、芳基、芳基烷基、–O–烷基、–O–芳基、–O–芳基烷基”；
R5选自“氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、–CO–烷基、–CO–环烷基、–CO–环烷基烷基、–CO–芳基、–CO–芳基烷基、–CO–杂芳基、–CO–杂芳基烷基、–CO–杂环基、–CO–杂环基烷基、–CO–C*(R9R10)–NH2、–CO–CH2–C*(R9R10)–NH2、–CO–C*(R9R10)–CH2–NH2、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基”，其任选地经至多3个独立选自下列的取代基取代：“卤素、–F、–Cl、–Br、–I、–N3、–CN、–NR7R8、–OH、–NO2、烷基、芳基、芳基烷基、–O–烷基、–O–芳基、–O–芳基烷基”；
R6选自“氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基”；
R7和R8彼此独立地选自“氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基”；
R9和R10彼此独立地选自“氢原子、烷基、天然氨基酸侧链、非天然氨基酸侧链”；
R11为“氢原子”；
R12彼此独立地选自“-C(O)H、-C(O)-烷基；–C(O)–环烷基、–C(O)–环烷基烷
基、–C(O)–芳基、–C(O)–芳基烷基、–C(O)–杂芳基、–C(O)–杂芳基烷基、–C(O)–杂环基、–C(O)–杂环基烷基”；
在(A)和(B)中
m为0、1或2；且
*意指当为手性时的R或S构型碳原子。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物的用途，其中根据(A)
R1和R2彼此独立地选自“氢原子、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基”，其任选地在烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和/或杂环基烷基中经至多3个独立选自下列的取代基取代：“卤素、–F、–Cl、–Br、–I、–N3、–CN、–NR7R8、-NR11R12、–OH、–NO2、烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、–O–烷基、–O–芳基、–O–芳基烷基、–C(O)O-烷基、–C(O)O–环烷基、–C(O)O–环烷基烷基、–C(O)O–芳基、–C(O)O–芳基烷基、–C(O)O–杂芳基、–C(O)O–杂芳基烷基、–C(O)O–杂环基、–C(O)O–杂环基烷基、–C(O)NR9R10、-C(S)NR9R10”；
残基R3和R4之一为氢原子，然而另一个残基选自“氢原子、烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、–烷基–O–芳基、–烷基–O–芳基烷基、–烷基–O–杂芳基、–烷基–O–杂芳基烷基、–烷基–O–杂环基、烷基–O–杂环基烷基、–烷基–CO–芳基、–烷基–CO–芳基烷基、–烷基–CO–杂芳基、–烷基–CO–杂芳基烷基、–烷基–CO–杂环基、–烷基–CO–杂环基烷基、–烷基–C(O)O–芳基、–烷基–C(O)O–芳基烷基、–烷基–C(O)O–杂芳基、–烷基–C(O)O–杂芳基烷基、–烷基–C(O)O–杂环基、–烷基–C(O)O–杂环基烷基、–烷基–CO–NH2、–烷基–CO–OH、–烷基–NH2、–烷基–NH–C(NH)–NH2、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、烷基–S–烷基、烷基–S–H”，其任选地在芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和/或杂环基烷基中经至多3个独立选自下列的取代基取代：“卤素、–F、–Cl、–Br、–I、–N3、–CN、–NR7R8、–OH、–NO2、烷基、芳基、芳基烷基、–O–烷基、-O-CF3、–O–芳基、–O–芳基烷基”；
R5选自“–C(S)烷基、–C(S)–环烷基、–C(S)–环烷基烷基、–C(S)–芳基、–
C(S)–芳基烷基、–C(S)–杂芳基、–C(S)–杂芳基烷基、–C(S)–杂环基、–C(S)–杂环基烷基、–C(O)O-烷基、–C(O)O–环烷基、–C(O)O–环烷基烷基、–C(O)O–芳基、–C(O)O–芳基烷基、–C(O)O–杂芳基、–C(O)O–杂芳基烷基、–C(O)O–杂环基、–C(O)O–杂环基烷基、–C(O)NR9R10、-C(S)NR9R10”；其任选地在烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和/或杂环基烷基中经至多3个独立选自下列的取代基取代：“卤素、–F、–Cl、–Br、–I、–N3、–CN、-CF3、–NR7R8、–OH、–NO2、-NH2、烷基、芳基、芳基烷基、-OH、–O–烷基、–O–芳基、–O–芳基烷基”；
R6选自“氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基”；
R7和R8彼此独立地选自“氢原子、烷基、环烷基和环烷基烷基”；
R9和R10彼此独立地选自“氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基”；
R11为“氢原子”；
R12彼此独立地选自“-C(O)H、-C(O)-烷基；–C(O)–环烷基、–C(O)–环烷基烷
基、–C(O)–芳基、–C(O)–芳基烷基、–C(O)–杂芳基、–C(O)–杂芳基烷基、–C(O)–杂环基、–C(O)–杂环基烷基”；
m为0、1或2；且
*意指当为手性时的R或S构型碳原子。
3.根据权利要求1所述的式(I)化合物的用途，其中
根据(B)
R1彼此独立地选自“氢原子、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基”，其任选地在烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和/或杂环基烷基中经至多3个独立选自下列的取代基取代：“卤素、–F、–Cl、–Br、–I、–N3、–CN、–NR7R8、–OH、–NO2、烷基、芳基、芳基烷基、–O–烷基、–O–芳基、–O–芳基烷基”；
R2为“烷基”，其经至多2个独立选自下列的取代基取代：“芳基、杂芳基、–C(O)O-烷基、–C(O)O–环烷基、–C(O)O–环烷基烷基、–C(O)O–芳基、–C(O)O–芳基烷基、–C(O)O–杂芳基、–C(O)O–杂芳基烷基、–C(O)O–杂环基、–C(O)O–杂环基烷基、-C(O)NR9R10、-NR11R12“，且就芳基、杂芳基而言，所述烷基必须另外经–NR11R12取代；
残基R3和R4之一为氢原子，然而另一个残基选自“氢原子、烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、–烷基–O–芳基、–烷基–O–芳基烷基、–烷基–O–杂芳基、–烷基–O–杂芳基烷基、–烷基–O–杂环基、烷基–O–杂环基烷基、–烷基–CO–芳基、–烷基–CO–芳基烷基、–烷基–CO–杂芳基、–烷基–CO–杂芳基烷基、–烷基–CO–杂环基、–烷基–CO–杂环基烷基、–烷基–C(O)O–芳基、–烷基–C(O)O–芳基烷基、–烷基–C(O)O–杂芳基、–烷基–C(O)O–杂芳基烷基、–烷基–C(O)O–杂环基、–烷基–C(O)O–杂环基烷基、–烷基–CO–NH2、–烷基–CO–OH、–烷基–NH2、–烷基–NH–C(NH)–NH2、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、烷基–S–烷基、烷基–S–H”，其任选地在芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和/或杂环基烷基中经至多3个独立选自下列的取代基取代：“卤素、–F、–Cl、–Br、–I、–N3、–CN、–NR7R8、–OH、–NO2、烷基、芳基、芳基烷基、–O–烷基、–O–芳基、–O–芳基烷基”；
R5选自“氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、–CO–烷基、–CO–环烷基、–CO–环烷基烷基、–CO–芳基、–CO–芳基烷基、–CO–杂芳基、–CO–杂芳基烷基、–CO–杂环基、–CO–杂环基烷基、–CO–C*(R9R10)–NH2、–CO–CH2–C*(R9R10)–NH2、–CO–C*(R9R10)–CH2–NH2、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基”，其任选地经至多3个独立选自下列的取代基取代：“卤素、–F、–Cl、–Br、–I、–N3、–CN、–NR7R8、–OH、–NO2、烷基、芳基、芳基烷基、–O–烷基、–O–芳基、–O–芳基烷基”；
R6选自“氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基”；
R7和R8彼此独立地选自“氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基”；
R9和R10彼此独立地选自“氢原子、烷基、天然氨基酸侧链、非天然氨基酸侧链”；
R11为“氢原子”；
R12彼此独立地选自“-C(O)H、-C(O)-烷基；–C(O)–环烷基、–C(O)–环烷基烷
基、–C(O)–芳基、–C(O)–芳基烷基、–C(O)–杂芳基、–C(O)–杂芳基烷基、–C(O)–杂环基、–C(O)–杂环基烷基”；
m为0、1或2；且
*意指当为手性时的R或S构型碳原子。
4.根据权利要求1所述的式(I)化合物的用途，其中R2为“烷基”，其经至多2个独立选自下列的取代基取代：“芳基、杂芳基、–C(O)O-烷基、–C(O)O–环烷基、–C(O)O–环烷基烷基、–C(O)O–芳基、–C(O)O–芳基烷基、–C(O)O–杂芳基、–C(O)O–杂芳基烷基、–C(O)O–杂环基、–C(O)O–杂环基烷基、-C(O)NR9R10、-NR11R12“，且就芳基、杂芳基而言，所述烷基必须另外经–NR11R12取代；
R9和R10彼此独立地选自“氢原子、烷基、天然氨基酸侧链、非天然氨基酸侧链”；
R11为“氢原子”，
R12彼此独立地选自“-C(O)H、-C(O)-烷基；–C(O)–环烷基、–C(O)–环烷基烷
基、–C(O)–芳基、–C(O)–芳基烷基、–C(O)–杂芳基、–C(O)–杂芳基烷基、–C(O)–杂环基、–C(O)–杂环基烷基”。
5.根据权利要求1所述的式(I)化合物的用途，其中：
R5选自“–C(S)烷基、–C(S)–环烷基、–C(S)–环烷基烷基、–C(S)–芳基、–
C(S)–芳基烷基、–C(S)–杂芳基、–C(S)–杂芳基烷基、–C(S)–杂环基、–C(S)–杂环基烷基、–C(O)O-烷基、–C(O)O–环烷基、–C(O)O–环烷基烷基、–C(O)O–芳基、–C(O)O–芳基烷基、–C(O)O–杂芳基、–C(O)O–杂芳基烷基、–C(O)O–杂环基、–C(O)O–杂环基烷基、–C(O)NR9R10、-C(S)NR9R10”；其任选地在烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和/或杂环基烷基经至多3个独立选自下列的取代基取代：“卤素、–F、–Cl、–Br、–I、–N3、–CN、-CF3、–NR7R8、–OH、–NO2、-NH2、烷基、芳基、芳基烷基、-OH、–O–烷基、–O–芳基、–O–芳基烷基”；
R7和R8彼此独立地选自“氢原子、烷基、环烷基和环烷基烷基”；
R9和R10彼此独立地选自“氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基”。
6.根据权利要求1至4中任何一项所述的用途，其中所述化合物选自：
化合物1 [5-{(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-乙基}-4-(4-甲
氧基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙酸乙酯；
化合物2 N-[(R)-1-[5-氨基甲酰基甲基-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-[1,2,4]三
唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-烟酰胺；
化合物3 吡啶-2-甲酸[(R)-1-[5-[(R)-1-乙酰氨基-2-(1H-吲哚-3-基)-乙
基]-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰
胺；
化合物4 吡啶-2-甲酸[(R)-1-[5-((R)-1-乙酰氨基-2-苯基-乙基)-4-(4-甲氧
基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺；
化合物5 吡啶-2-甲酸[(R)-1-[5-((R)-1-甲酰氨基-2-苯基-乙基)-4-(4-甲氧
基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺；
化合物6 N-[(R)-1-[5-((R)-1-乙酰氨基-2-苯基-乙基)-4-(4-甲氧基-苄
基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-羟基-乙酰胺；
化合物7 (S)-吗啉-2-甲酸[(R)-1-[5-((R)-1-乙酰氨基-2-苯基-乙基)-4-(4-甲
氧基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺；
化合物8 N-[(R)-1-[5-[(R)-1-乙酰氨基-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-4-(4-甲氧
基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-氨基-2-甲基-丙
酰胺；
化合物9 2-氨基-N-[(R)-1-[5-[(R)-1-甲酰氨基-2-(1H-吲哚-3-基)-乙
基]-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-甲
基-丙酰胺；
化合物10 N-[(R)-1-[5-((R)-1-乙酰氨基-2-苯基-乙基)-4-(4-甲氧基-苄
基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-氨基-2-甲基-丙酰胺；
化合物11 吡啶-2-甲酸[(R)-1-[5-[1-乙酰氨基-2-(1H-吲哚-3-基)-乙
基]-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰
胺；
化合物12 2-氨基-N-[(R)-1-[5-((R)-1-甲酰氨基-2-苯基-乙基)-4-(4-甲氧
基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
化合物13 吡啶-2-甲酸[(R)-1-[5-((S)-1-乙酰氨基-2-苯基-乙基)-4-(4-甲氧
基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺；
化合物14 吡啶-2-甲酸[(R)-1-[5-[1-甲酰氨基-2-(1H-吲哚-3-基)-乙
基]-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰
胺；
化 合 物 15 {(R)-1-[5-[2-(1H- 吲 哚 -3- 基 )- 乙 基 ]-4-(4- 甲 氧 基 - 苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-萘-2-基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；
化 合 物16 1-{(R)-2-(1H- 吲 哚-3-基 )-1-[4-(4-甲 氧 基- 苄 基)-5-苯 乙
基-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-3-异丙基-脲；
化 合 物17 {(R)-2-(1H- 吲 哚 -3-基 )-1-[4-(4- 甲 氧 基 - 苄 基 )-5-苯 乙
基-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-氨基甲酸异丁酯；
化 合 物18 {(R)-2-(1H- 吲 哚 -3-基 )-1-[4-(4-甲 氧 基 -苄 基)-5- 苯 乙
基-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；
化合物19 1-苄基-3-{(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-[4-(4-甲氧基-苄基)-5-苯乙
基-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-脲；
化合物20 1-苄基-3-{(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-[4-(4-甲氧基-苄基)-5-苯乙
基-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-硫脲；
化合物21 [(R)-1-[4-(4-氟-苄基)-5-苯乙基-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲
哚-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯；
化合 物22 {(R)-2-(1H-吲 哚-3-基 )-1-[4-(4-异丙 氧 基-苄 基)-5-苯 乙
基-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；
化 合 物23 {(R)-2-(1H- 吲 哚 -3-基 )-1-[4-(4- 甲 氧 基 - 苄 基 )-5-苯 乙
基-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯；
化 合 物24 [(R)-1-[4-(2,4-二 甲 氧 基- 苄 基)-5- 苯 乙 基-4H-[1,2,4] 三
唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯；
化合物25 哌啶-4-硫代甲酸{(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-[4-(4-甲氧基-苄
基)-5-苯乙基-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-酰胺；
化合物26 2-氨基-N-{(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-[4-(4-甲氧基-苄基)-5-苯乙
基-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-硫代乙酰胺；
化合物27 吡啶-2-硫代甲酸{(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-[4-(4-甲氧基-苄
基)-5-苯乙基-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-酰胺；
及其生理学上可耐受的盐。
7.根据权利要求1至6中任何一项所述的用途，其中所述治疗通过调节GHS受体实现。
8.根据权利要求1至7中任何一项所述的用途，其中所述化合物为GHS受体拮抗剂。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述GHS受体拮抗剂选自：化合物1-24、26和/或化合物27。
10.根据权利要求1至6中任何一项所述的用途，其中所述化合物为GHS受体激动剂。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述GHS受体激动剂选自：化合物25。
12.根据权利要求1至7中任何一项所述的用途，其中所述化合物为GHS受体反向激动
剂。
13.根据权利要求1至7中任何一项所述的用途，其中所述化合物为GHS受体部分激动
剂/拮抗剂。
14.根据权利要求1至13中任何一项所述的用途，其中所述哺乳动物选自“人类、家
养动物、牛、家畜、宠物、奶牛、绵羊、猪、山羊、马、矮马、驴子、驴骡、骡、野兔、家兔、猫、狗、豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠”，并且优选的是人类。
15.根据权利要求1至14中任何一项所述的用途，其中所述GHS受体选自“GHS1
型受体、GHS-R1a、GHS-R1b、促胃动素受体、胃动素受体1a、神经降压素受体、TRH受体、GPR38(FM1)、GPR39(FM2)、FM3、GHS-R亚型、GHS结合部位、心脏GHS-R、乳房GHS-R”，优选选自“GHS1型受体、GHS-R1a、GHS-R1b”，并且最优选的是GHS-R1a。
16.根据权利要求1至15中任何一项所述的用途，其中所述生理和/或病理生理病
况选自“选择性手术后的急性疲劳综合征和肌肉丧失、脂肪生成、脂肪过多、年龄相关的胸腺功能下降、在老人中与年龄相关的功能下降("ARFD")、在伴侣动物中的衰老障碍、酒精相关障碍、阿尔茨海默病、厌食症（例如与恶病质或衰老相关的）；焦虑、血压（降低）、体重增加/减少、骨折修复（加速）、骨重塑刺激、由于例如癌或AIDS的慢性疾病引起的恶病质和蛋白质丧失减少、心脏功能障碍（例如与心瓣膜病、心肌梗死、心脏肥大或充血性心力衰竭相关的）、心肌病、软骨生长刺激、与肺功能障碍和呼吸机依赖相关的分解代谢障碍、糖皮质激素的分解代谢副作用、衰老的分解代谢状态、中枢神经系统障碍（与抗抑郁药组合）、慢性透析、慢性疲劳综合征(CFS)、认知功能改善（例如在痴呆、阿尔茨海默病中）、复杂骨折（例如牵张成骨术）、与移植相关的并发症、充血性心力衰竭（单独/与促皮质激素释放因子拮抗剂组合）、Crohn病和溃疡性结肠炎、Cushing综合征、痴呆、抑郁、药物滥用、能量平衡的短期、中期和/或长期调节、食物摄取的短期、中期和/或长期调节（刺激和/或抑制）、奖赏食物的摄取、虚弱（例如在老年人中）、胃切除术（生长素释放肽替代治疗）、胃术后肠梗阻、血糖控制改善、在老年人中的生长激素释放刺激、在应激患者中的生长激素替代、在家畜中的生长促进、与Prader-Willi综合征和Turner综合征相关的生长迟缓、与Crohn病相关的生长迟缓、生长迟缓、毛发/指(趾)甲生长维持、髋骨折、饥饿、皮质醇增多症、包括胰岛细胞增生症的高胰岛素血症、低温症、在具有降低的T4/T8细胞比率的个体中的免疫缺陷、对疫苗接种的免疫反应改善、在伴侣动物中的免疫系统刺激、免疫系统刺激、在免疫抑制患者中的免疫抑制、炎症或炎性效应、炎性肠病、在心脏中的胰岛素抵抗、在2型糖尿病患者中的胰岛素抵抗、包括NIDDM的胰岛素抵抗、糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、子宫内生长迟缓、肠易激综合征、脂肪代谢障碍（例如HIV-诱导的）、代谢体内平衡维持、在家畜中奶产生增加、肌肉质量/强度增加、肌肉运动性改善、肌肉强度改善、在老年人中的肌肉强度/功能维持、肌肉萎缩、肌肉骨骼损伤（例如在老年人中）、Noonan综合征、与肥胖症相关的肥胖症和生长迟缓、成骨细胞刺激、骨软骨发育不良、骨质疏松症、排卵诱导（辅助治疗）、包括生长激素缺乏儿童的生理身材矮小症、术后肠梗阻、大手术/创伤后的蛋白质分解代谢反应衰减、蛋白质激酶B活性增强、心理社会剥夺、肺功能障碍和呼吸机依赖、肺功能改善、脉动性生长激素释放诱导、烧伤患者恢复和减少烧伤患者的住院（促进）、源自生长迟缓的肾衰竭或功能不全、在虚弱老人中的肾动态平衡维持、少肌症、精神分裂症、感觉功能维持（例如听觉、视觉、嗅觉和味觉）、短肠综合征、与慢性病相关的身材矮小症、骨骼发育不良、皮肤厚度维持、睡眠障碍、睡眠质量改善、血小板减少症、胸腺发育刺激、牙齿修复或生长、肿瘤细胞增殖、心室功能障碍或再灌注事件、与AIDS相关的消瘦、与慢性肝病相关的消瘦、与慢性阻塞性肺病(COPD)相关的消瘦、与多发性硬化或其它神经变性障碍相关的消瘦、骨折后的消瘦、在绵羊中的羊毛生长刺激、创伤愈合（加速）和/或创伤愈合延迟”。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述生理和/或病理生理病况选自“酒精相关
障碍；药物滥用；生长迟缓、恶病质、能量平衡的短期、中期和/或长期调节；食物摄取的短期、中期和/或长期调节（刺激和/或抑制）；奖赏食物的摄取；脂肪生成、脂肪过多和/或肥胖症；体重增加和/或减少；糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、肿瘤细胞增殖；炎症、炎性效应、胃术后肠梗阻、术后肠梗阻和/或胃切除术（生长素释放肽替代治疗）”。
18.根据权利要求1至17中任何一项所述的用途，其中所述这类药物包含至少一种另
外的药理活性物质。
19.根据权利要求18所述的用途，其中所述这类药物包括GHS受体拮抗剂和作为另外
的药理活性物质的内源性大麻素受体拮抗剂，优选的是CB1受体拮抗剂，最优选的是利莫那班[5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-N-1-哌啶基-1H-吡唑-3-甲酰胺单
盐酸盐]。
20.根据权利要求1至19中任何一项所述的用途，其中所述药物在治疗之前和/或期
间和/或之后与至少一种另外的药理活性物质一起应用。
21.根据权利要求20所述的用途，其中所述药物包含GHS受体拮抗剂且所述另外的药
理活性物质是内源性大麻素受体拮抗剂，优选的是CB1受体拮抗剂，最优选的是利莫那班[5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-N-1-哌啶基-1H-吡唑-3-甲酰胺单盐酸
盐]。
22.三唑化合物，其选自：
化合物1 [5-{(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-乙基}-4-(4-甲
氧基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙酸乙酯；
化合物2 N-[(R)-1-[5-氨基甲酰基甲基-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-[1,2,4]三
唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-烟酰胺；
化合物3 吡啶-2-甲酸[(R)-1-[5-[(R)-1-乙酰氨基-2-(1H-吲哚-3-基)-乙
基]-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰
胺；
化合物4 吡啶-2-甲酸[(R)-1-[5-((R)-1-乙酰氨基-2-苯基-乙基)-4-(4-甲氧
基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺；
化合物5 吡啶-2-甲酸[(R)-1-[5-((R)-1-甲酰氨基-2-苯基-乙基)-4-(4-甲氧
基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺；
化合物6 N-[(R)-1-[5-((R)-1-乙酰氨基-2-苯基-乙基)-4-(4-甲氧基-苄
基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-羟基-乙酰胺；
化合物7 (S)-吗啉-2-甲酸[(R)-1-[5-((R)-1-乙酰氨基-2-苯基-乙基)-4-(4-甲
氧基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺；
化合物8 N-[(R)-1-[5-[(R)-1-乙酰氨基-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-4-(4-甲氧
基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-氨基-2-甲基-丙
酰胺；
化合物9 2-氨基-N-[(R)-1-[5-[(R)-1-甲酰氨基-2-(1H-吲哚-3-基)-乙
基]-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-甲
基-丙酰胺；
化合物10 N-[(R)-1-[5-((R)-1-乙酰氨基-2-苯基-乙基)-4-(4-甲氧基-苄
基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-氨基-2-甲基-丙酰胺；
化合物11 吡啶-2-甲酸[(R)-1-[5-[1-乙酰氨基-2-(1H-吲哚-3-基)-乙
基]-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰
胺；
化合物12 2-氨基-N-[(R)-1-[5-((R)-1-甲酰氨基-2-苯基-乙基)-4-(4-甲氧
基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
化合物13 吡啶-2-甲酸[(R)-1-[5-((S)-1-乙酰氨基-2-苯基-乙基)-4-(4-甲氧
基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺；
化合物14 吡啶-2-甲酸[(R)-1-[5-[1-甲酰氨基-2-(1H-吲哚-3-基)-乙
基]-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰
胺；
化 合 物 15 {(R)-1-[5-[2-(1H- 吲 哚 -3- 基 )- 乙 基 ]-4-(4- 甲 氧 基 - 苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-萘-2-基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；
化 合 物16 1-{(R)-2-(1H- 吲 哚-3-基 )-1-[4-(4-甲 氧 基- 苄 基)-5-苯 乙
基-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-3-异丙基-脲；
化 合 物17 {(R)-2-(1H- 吲 哚 -3-基 )-1-[4-(4- 甲 氧 基 - 苄 基 )-5-苯 乙
基-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-氨基甲酸异丁酯；
化 合 物18 {(R)-2-(1H- 吲 哚 -3-基 )-1-[4-(4-甲 氧 基 -苄 基)-5- 苯 乙
基-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；
化合物19 1-苄基-3-{(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-[4-(4-甲氧基-苄基)-5-苯乙
基-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-脲；
化合物20 1-苄基-3-{(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-[4-(4-甲氧基-苄基)-5-苯乙
基-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-硫脲；
化合物21 [(R)-1-[4-(4-氟-苄基)-5-苯乙基-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲
哚-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯；
化合 物22 {(R)-2-(1H-吲 哚-3-基 )-1-[4-(4-异丙 氧 基-苄 基)-5-苯 乙
基-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；
化 合 物23 {(R)-2-(1H- 吲 哚 -3-基 )-1-[4-(4- 甲 氧 基 - 苄 基 )-5-苯 乙
基-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯；
化 合 物24 [(R)-1-[4-(2,4-二 甲 氧 基- 苄 基)-5- 苯 乙 基-4H-[1,2,4] 三
唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯；
化合物25 哌啶-4-硫代甲酸{(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-[4-(4-甲氧基-苄
基)-5-苯乙基-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-酰胺；
化合物26 2-氨基-N-{(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-[4-(4-甲氧基-苄基)-5-苯乙
基-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-硫代乙酰胺；
化合物27 吡啶-2-硫代甲酸{(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-[4-(4-甲氧基-苄
基)-5-苯乙基-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-酰胺；
及其生理学上可耐受的盐。
23.一种药物组合物，其包含药理活性量的如权利要求22所述的至少一种化合物。
24.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述活性成分以每千克患者体重
0.001mg至100mg的单位剂量存在。
25.根据权利23至24中任何一项所述的药物组合物，其中所述组合物另外包含至少一种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
26.根据权利要求23至25中任何一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含至少一种另外的药理活性物质。
27.根据权利要求26所述的药物组合物，其中所述另外的药理活性物质是内源
性大麻素受体拮抗剂，优选的是CB1受体拮抗剂，最优选的是利莫那班[5-(4-氯苯
基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-N-1-哌啶基-1H-吡唑-3-甲酰胺单盐酸盐]。
作为生长激素促泌素受体的生长素释放肽拮抗剂的具有改
善受体活性和生物利用度性质的新三唑衍生物
技术领域：
素血浆水平以及治疗和/或调节多种生理和病理生理病况，例如生长迟缓、肥胖症、食物摄取、能量平衡和其它代谢障碍、肿瘤细胞增殖、创伤/烧伤/骨愈合、炎症，以及成瘾过程如食物奖赏、酒精相关的障碍和药物滥用。
现有技术：
人，Neuron2003，37:649-661)。
此外，其也刺激ACTH、催乳素、皮质醇、醛固酮和肾上腺素分泌(Arvat E等人，J.Clin.
Endocrinol.Metab.2001，86:1169-1174；Nagaya N 等 人，Am.J.Physiol.Regul.ntegr.
Comp.Physiol.2001，280:R1483-1487；Takaya K等 人，J.Clin.Endocrinol.Metab.2000，
85:4908-4911)。
少，表明肥胖受试者升高的胰岛素或瘦素水平降低了生长素释放肽分泌(Tschop M等人，
Diabetes2001，50:707-709)。
Rev.1994，46:1-34；Torosian MH，J.Pediatr.Endocrinol.1993，6:93-97)。rhGH已显示治疗烧伤、创伤、骨折患者的前景，且最近显示逆转糖皮质激素的分解代谢作用、化学治疗和AIDS以及改善身体组成的前景(Rudman D等人，N.Engl.J.Med.1990，323:1-6；Papadakis MA 等 人，Ann.Intern.Med.1996，124:708-716；Welle S 等 人，J.Clin.Endocrinol.
Metab.1996，81:3239-3243)。
陷相关而不是与垂体缺乏GH相关。因此，作为rhGH的替代治疗，GH缺乏的患者也可以用
从垂体释放内源性GH的任何化合物来治疗。这不仅可以用刺激GH释放的GHRH来实施，而
且也可以用合成的生长激素促泌素(GHS)来实施。
素释放肽和生长素释放肽/GHS受体之前被发现了很久(参见“Camanni F等人，
Front Neuroendocrinol.1998，19:47-72”；“Casanueva FF 等 人，Trends Endocrinol.Metab.1999，10:30-38”；“van der Lely AJ等人，Endocrine Rev.2004，25:426-457”的其它文献)。GHS也显示潜在的GH释放作用，并具有与上述对于生长素释放肽提及的相同的
生物学活性。
US2002/0013320、US2002/0002137、WO95/14666、WO96/15148、WO01/96300。
家族的不同受体或甚至在给定GHS受体上的不同结合部位介导。
J.Clin.Endocrinol.Metab.2002，87:2988-2991；Muccioli G等 人，J.Endocrinol.2000，
157:99-106；Muccioli G等人，Ann.Endocrinol.2000，61:27-31；Muccioli G等人，Eur.J.Pharmacol.2002，440:235-254；Papotti M 等 人，J.Clin.Endocrinol.Metab.2000，
85:3803-3807；Cassoni P等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.2001，86:1738-1745；Guan XM等人，Brain Res.Mol.Brain Res.1997，48:23-29；Bluet-Pajot MT等人，Endocrine2001，
14:1-8；Korbonits M等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.1998，83:3624-3630)。
人，Science1996，273:974-977；Smith RG 等 人，Endocr.Rev.1997，18:621-645；Smith RG等 人，Endocrine2001，14:9-14；McKee KK等 人，Mol.Endocrinol.1997，11:415-423；
Petersenn S，Minerva Endocrinol.2002；27:243-256)。在哺乳动物种类中，已经报道
GHS-R1a的高度序列一致性(Petersenn S，Minerva Endocrinol.2002；27:243-256：在
91.8%和95.6%之间)。
等人，Science1999，284:2184-2188)。
Res.1999，51(Suppl.3):1-8；Tan CP等人，Genomics1998，52:223-229；Howard AD等人，Science1996，273:974-977)。其它GHS受体亚型显示存在于广泛的中枢和外周组织中(van der Lely AJ等人，Endocrine Rev.2004，25:426-457)。例如，已经报道心脏GHS-R(Bodart V等人，Circ.Res.1999，85:796-802)具有类似于CD36（一种称为糖蛋白IV的多功能性受
体）的预测序列(Bodart V等人，Circ.Res.2002，90:844-849)。Cassoni等人(J.Clin.
Endocrinol.Metab.2001，86:1738-1745)报道GHS-R亚型存在于肿瘤乳腺细胞中，其由结
合不同于经典的GHS-R1型的特异性结合部位的配体活化。此外，由这些作者收集的数据支
持以下假设：GHS-R在外周组织中甚至存在不同结合部位亚型，这可能归因于其内分泌或
非内分泌，而且也可能是其正常或肿瘤性质。
Kojima M等人，Curr.Opin.Pharmacol.2002，2:665-668；Horvath TL等人，Curr.Pharm.
Des.2003，9:1383-1395；Wren AM等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.2001，86:5992-5995)。
和/或GHS刺激的食物摄取被认为由弓状核中NPY的增加介导(Willesen MG等人，
Neuroendocrin.1999，70:306-316)。在瘦大鼠中单一施用(侧脑室注射或腹腔注射)抗生
长素释放肽IgG抑制急性进食(Bagnasco M等人，Regul.Pept.2003，111:161-167)。长期
每日两次侧脑室注射施用抗生长素释放肽IgG在5天期间内降低体重(Murakami N等人，
J.Endocrinol.2002，174:283-288)。
上，最初表征为生长激素促泌素的肽基化合物，能够在大鼠中选择性刺激食物摄取而不
会引起生长激素分泌，表明在下丘脑中存在不同于GHS-R1a的GHS-R亚型(Torsello A
等 人，Neuroendocrin.2000，72:327-332；Torsello A 等 人，Eur.J.Pharmacol.1998，
360:123-129)。
人，Eur.J.Pharmacol.2004，498:27-35)。另一方面，也有一篇报道描述GHS-R1a在大鼠脂肪细胞中的表达随年龄增加和在脂肪生成期间增加(Choi K等人，Endocrinol.2003，144，
754-759)。
人，Cytokine Growth Factor Rev.2003，14:113-122)。生长素释放肽、肽基-和非肽
基GHS的特异性结合部位存在于肿瘤组织中，如前列腺癌细胞系PC3(Jeffery PL等人，
J.Endocrinology2002，172:R7-R11)、甲状腺组织(Cassoni P等人，J.Endocrinol.2000，
165:139-146)、肺癌细胞CALU-1(Ghè C等人，Endocrinol.2002，143:484-491)和乳腺癌
(Cassoni P等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.2001，86:1738-1745)。
Endocrinol.2002，143:484-491)和乳腺癌细胞系(Cassoni P等人，J.Clin.Endocrinol.
Metab.2001，86:1738-1745)的增殖。
数据，任何人可以预料在肿瘤组织中的结合部位可识别GHS-R1a的配体和另外其它尚未表
征的化学结构。GHS-R1a的合成配体可能因此有可能抑制表达GHS受体亚型的肿瘤细胞的
增殖。
Metab.2005，288:E486-492)。这些数据表明：GHRP-2的抗炎作用由免疫能力细胞表达的生长素释放肽受体的活化介导。
人，J.Endocrin.2000，165(3):537-544)。该发现也符合患风湿性关节炎的患者的数据
(Roubenoff R等人，J Clin Invest.1994，93(6):2379-2386)。
Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol2002，282(6):G948-G952)。
且对预想食物奖赏和食物寻求行为是重要的(Bassareo和Chiara1999，Neuroscience89，
637-641；Richardson和Gratton1998，J Neurosci18，9130-9138)。这些多巴胺投射的活化也由摄取奖赏的食物以及由包括天然的(例如性别)和人造的（如酒精和药物滥用）其它奖
赏引起(Berridge和Robinson1998，Brain Res Brain Res Rev28，637-641)。累积证据证明中脑边缘系统是生长素释放肽的靶标。除了下丘脑之外，生长素释放肽受体也已鉴定在腹
侧被盖区(VTA)中和背外侧被盖区(LDTg)。最近的发现表明生长素释放肽对食物摄取的作
用部分由涉及奖赏寻求行为的中脑边缘多巴胺系统介导(Jerlhag E.等人2006Addiction
Biology11:45-54；Jerlhag E等人，Addict Biol.200712:6-16；Egecioglu E.等人2010，Addiction Biology15，304-311)。此外，大部分最近的数据证实了生长素释放肽拮抗剂用于治疗酒精障碍(WO2009/020419和Jerlhag等人2009.PNAS106，11318-11323)和药物滥
用(Jerlhag E.等人2010，Psychopharmacology211，415-422)的适合性。
应(例如US6,194,578)；减少由于急性或慢性疾病造成的恶病质和蛋白质丧失(例如
US6,194,578)；治疗处于与抗抑郁药组合的医疗程序的患者的中枢神经系统障碍(例如
US2002/0002137A1)；加速骨折修复和软骨生长(例如US6,194,578)；治疗或预防骨质
疏松症；刺激免疫系统；加速创伤愈合(例如US6,194,578)；治疗与Prader-Willi综合
征、Turner综合征和肥胖症相关的生长迟缓；治疗子宫内生长迟缓、骨骼发育不良、皮质
醇增多症和Cushing综合征；治疗骨软骨发育不良、Noonan综合征、精神分裂症、抑郁和
阿尔茨海默氏病；治疗肺功能障碍和呼吸机依赖；治疗包括胰岛细胞增生症的高胰岛素
血症；辅助治疗排卵诱导；预防年龄相关的胸腺功能减退；改善肌肉强度和运动性(例如
US6,194,578)；保持皮肤厚度(例如US6,194,578)；改善睡眠质量(例如US6,071,926)；
单独(例如US6,329,342；US6,194,578)和与促皮质激素释放因子拮抗剂组合(例如
US2001/0041673)预防充血性心力衰竭；代谢动态平衡或肾动态平衡(例如在虚弱的
老人中)(例如US6,194,578)；改善血糖控制(例如US6,251,902)；治疗系统性红斑狼
疮和炎性肠病(例如US2002/0013320)；治疗或预防与衰老或肥胖症相关的虚弱(例如
US6,194,578)；以及刺激成骨细胞。
或明确地包含三唑部分。
WO2004/096795也公开了酪氨酸激酶抑制剂，优选的是C-FMS抑制剂。WO03/011831和
WO03/011210都描述作为氧化氮合酶抑制剂的杂芳基杂烷基胺衍生物。WO02/00651涉
及因子XA抑制剂用于血栓栓塞障碍。WO01/94318和WO01/94317都描述了经取代的唑
衍生物的化学库及其合成方法用于药物发现高通量筛选。但是，其未能提供任何生物活
性或任何药物用途，也未命名特定的化合物。WO00/76971和WO00/76970都要求保护用
作抗血栓剂的丝氨酸蛋白酶抑制剂。WO01/36395公开了作为法尼基转移酶抑制剂的三
唑衍生物。WO96/33176和US5,703,092涉及作为金属蛋白酶和TNF抑制剂的异羟肟酸
化合物。WO93/09095描述2-杂环乙基胺衍生物及其在神经的和神经变性障碍中的用
途。WO2004/103270要求保护用于治疗血栓形成的化合物，具体的是因子XIa抑制剂。
WO98/38177、US6,506,782、US6,849,650和US2003/0130188全部描述了作为β-淀粉样肽
释放抑制剂的杂环化合物或其合成用于阿尔茨海默氏病。
GH的水平或增加GH内源性产生或释放的方法。此外，提供了用于在施用这类GHS的老年人
中预防或治疗骨质疏松症(改善骨密度和/或强度)、或治疗肥胖症、或增加肌肉质量和/
或肌肉强度和功能，或在施用这类GHS的老年人中逆转或预防虚弱的方法。
放。既不显示对提及的任何受体的抑制作用也不使其明显。
WO00/54729相同陈述的事实。
物利用度。此外，也可将要求保护的化合物体内施用以增加GH释放。化合物是肽衍生物且
没有明确地含有三唑部分。
的性质。此外，就生物靶标和抑制/拮抗活性而言，适用关于WO00/54729的上述事实。
GW.2000，Curr Opin Drug Discov Devel.3(1)，30-41；Thomas VH.等人2006，Expert Opin Drug Metab Toxicol2(4)，591-608)：
本发明的另一个目的是提供GHS受体激动剂用于那些治疗。本发明的另一个目的是提供反
向激动剂用于上述治疗，其中所述治疗通过调节GHS受体实现。本发明的另一个目的是提
供GHS受体的部分激动剂/拮抗剂用于那些治疗。
发明内容
杂芳基烷基、–烷基–CO–杂环基、–烷基–CO–杂环基烷基、–烷基–C(O)O–芳
基、–烷基–C(O)O–芳基烷基、–烷基–C(O)O–杂芳基、–烷基–C(O)O–杂芳基烷
基、–烷基–C(O)O–杂环基、–烷基–C(O)O–杂环基烷基、–烷基–CO–NH2、–烷
基–CO–OH、–烷基–NH2、–烷基–NH–C(NH)–NH2、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、烷基–S–烷基、烷基–S–H”，其任选地在芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和/或杂环基烷基中经至多3个独立选自下列的取代基取代：“卤素、–F、–Cl、–Br、–I、–N3、–CN、–NR7R8、–OH、–NO2、烷基、芳基、芳基烷基、–O–烷基、-O-CF3、–O–芳基、–O–芳基烷基”；
基、-C(O)NR9R10、-NR11R12“，且就芳基、杂芳基而言，烷基必须另外经–NR11R12取代；
杂芳基烷基、–烷基–CO–杂环基、–烷基–CO–杂环基烷基、–烷基–C(O)O–芳
基、–烷基–C(O)O–芳基烷基、–烷基–C(O)O–杂芳基、–烷基–C(O)O–杂芳基烷
基、–烷基–C(O)O–杂环基、–烷基–C(O)O–杂环基烷基、–烷基–CO–NH2、–烷
基–CO–OH、–烷基–NH2、–烷基–NH–C(NH)–NH2、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、烷基–S–烷基、烷基–S–H”，其任选地在芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和/或杂环基烷基中经至多3个独立选自下列的取代基取代：“卤素、–F、–Cl、–Br、–I、–N3、–CN、–NR7R8、–OH、–NO2、烷基、芳基、芳基烷基、–O–烷基、–O–芳基、–O–芳基烷基”；
烷基、–CO–C*(R9R10)–NH2、–CO–CH2–C*(R9R10)–NH2、–CO–C*(R9R10)–CH2–NH2、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基”，其任选地经至多3个独立选自下列的取代基取代：“卤素、–F、–Cl、–Br、–I、–N3、–CN、–NR7R8、–OH、–NO2、烷基、芳基、芳基烷基、–O–烷基、–O–芳基、–O–芳基烷基”；
胺；
胺；
酰胺；
基-丙酰胺；
胺；
胺；
受体实现。
2个或3个取代基取代。
的烷基残基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、2-或3-甲基-戊基、正己基、异己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一基、正十二烷基。
基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环己烯基、环戊烯基、环辛二烯基。
6个碳原子的炔基链。实例为丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基。
且可能的环成员稠合如本文所定义的芳基、环烷基、杂芳基或杂环基。“杂芳基”的实例包括吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基和异喹啉基。
成的环系统而言，可将这些环稠合或螺-或通过另外方式连接。“杂环基”残基可以在任何碳或杂原子处连接以致产生稳定的结构。实例包括吡咯烷基、硫代吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂哌嗪基、氧杂哌啶基和噁二唑基。
α-氨基酸的侧链：例如硒半膀胱酸、吡咯赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、高半胱氨酸、N-甲基精氨酸、N-乙酰基赖氨酸、γ-羧基谷氨酸（盐或酯）、5-羟基赖氨酸、3-甲基组氨酸和/或
N,N,N,-三甲基赖氨酸。在这一点上“侧链”意指连接至α-碳原子的残基，例如Ala侧链
的甲基或Phe侧链的苄基。
的α-氨基酸侧链，其中可使例如Fmoc、Boc、Z、CBZ、Aloc、三苯甲基、乙酰基和/或苄基的保护基团直接与官能团（例如氨基、羟基和/或羧基残基）连接/反应。在这一点上“侧链”指的是“天然α氨基酸侧链”。
C*(R9R10)–NH2、–CO–CH2–C*(R9R10)–NH2、–CO–C*(R9R10)–CH2–NH2和 /或2- 氨基-2-羰基-丙烷（2-氨基-异丁酸/Aib残基），可以用如上述提及的保护基团保护。实
施实施方案的这类保护基团被视为属于/在本发明的范围和精神之内。
这些对映异构体和/或非对映异构体混合物的形式存在。该混合物可具有任何所需混合比
率的立体异构体。所有这些不同的立体化学形式和混合物都在本发明的范围内。
构体或非对映异构体。可将发明化合物的分离通过在手性或非手性相进行柱分离、或通过
从任选地光学活性溶剂中重结晶、或使用光学活性酸或碱、或通过用光学活性试剂例如光
学活性醇衍生，并随后除去残基来进行。
从本发明化合物形成的盐的化学计量还可以是1的整数或非整数倍数。
与本发明的化合物结合以得到溶剂化物和水合物。
的化合物可以以多种多晶型存在，且某些变型物还可以是亚稳定的。本发明化合物的所有
这些多晶型都被视为属于本发明。
和/或病理生理病况。
(100%)相比的饱和浓度(0%)生长素释放肽存在下，比较测试化合物（在10 M至10 M范围
中的不同浓度下）抑制GHS-R1a的程度（减少细胞内钙和减少cAMP反应元件驱动的报道基
因表达）来进行评价。技术人员由于其专业知识可以容易地实施这类评价。结果为各测试
化合物的百分比值。
化，并因此不视为GHS或生长素释放肽受体的激动剂。优选的是，这类化合物显示对生长素释放肽和/或其它GHS刺激的细胞内钙增加的拮抗作用（抵抗/减少），预防这类刺激或甚
至充当反向激动剂。反向激动剂是与激动剂或拮抗剂结合相同的受体结合部位但是却引起
该受体的基础/固有活性受抑制的配体。此外，这类化合物可以另外显示对GH分泌和/或
对其它生理或病理生理病况的抑制活性或作用，例如食物摄取或脂肪生成。它们的作用可
以不相关。因此，尽管抑制了其它的生理作用，但其可能对GH分泌完全没有影响。它们甚
至可以刺激其它的生理作用。
化，并因此视为GHS受体激动剂。这类化合物可以拟似生长素释放肽和/或GHS对GH分泌
的作用，例如食物摄取或脂肪生成。类似于拮抗剂，激动剂化合物的作用可以与GH分泌作
用不相关。这类化合物甚至可以拮抗（抵抗/减少）生长素释放肽和/或其它GHS刺激的细
胞内钙增加。
尚未表征GHS-R亚型。
而言。刺激/活化这类受体可以引起但不是必定会引起GH产生和/或GH分泌和/或增加
GH血浆水平。
定的器官和/或组织中GHS受体（包括GHS结合部位和GHS-R亚型）的表达。
病理生理病况。
和力方面改善超过3倍。对于结合人GHS-R1a，本发明的化合物例如可以优选地显示小于
100nM的IC50值。最优选的是，对于结合至人GHS-R1a，这类化合物可以显示小于10nM的
IC50值。
相等或甚至优于所述的作用。此外，这种剂量减少有利地导致较少或甚至不引起药物副作
用。而且，本发明化合物的高结合特异性可以转化成减少其自身不期望的副作用，而无论施用的剂量如何。
类GHS受体拮抗剂用于抑制或预防不涉及GH产生和/或GH分泌的生长素释放肽的生理或
病理生理作用。
用途。
默病、厌食症（例如与恶病质或衰老相关的）；焦虑、血压（降低）、体重增加/减少、骨折修复（加速）、骨重塑刺激、由于例如癌或AIDS的慢性疾病引起的恶病质和蛋白质丧失减少、心脏功能障碍（例如与心瓣膜病、心肌梗死、心脏肥大或充血性心力衰竭相关的）、心肌病、软骨生长刺激、与肺功能障碍和呼吸机依赖相关的分解代谢障碍、糖皮质激素的分解代谢
副作用、衰老的分解代谢状态、中枢神经系统障碍（与抗抑郁药组合）、慢性透析、慢性疲劳综合征(CFS)、认知功能改善（例如在痴呆、阿尔茨海默病中）、复杂骨折（例如牵张成骨术(disctraction osteogenesis)）、与移植相关的并发症、充血性心力衰竭（单独/与促皮质激素释放因子拮抗剂组合）、Crohn病和溃疡性结肠炎(colits)、Cushing综合征、痴呆、抑郁、药物滥用、能量平衡的短期、中期和/或长期调节、食物摄取的短期、中期和/或长期调节（刺激和/或抑制）、奖赏食物的摄取、虚弱(fraility)（例如在老年人中）、胃切除术（生长素释放肽替代治疗）、胃术后肠梗阻、血糖控制改善、在老年人中的生长激素释放刺激、在应激患者中的生长激素替代、在家畜中的生长促进、与Prader-Willi综合征和Turner综合
征相关的生长迟缓、与Crohn病相关的生长迟缓、生长迟缓、毛发/指(趾)甲生长维持、
髋骨折、饥饿、皮质醇增多症、包括胰岛细胞增生症的高胰岛素血症、低温症、在具有降低的T4/T8细胞比率的个体中的免疫缺陷、对疫苗接种的免疫反应改善、在伴侣动物中的免疫系统刺激、免疫系统刺激、在免疫抑制患者中的免疫抑制、炎症或炎性效应、炎性肠病、在心脏中的胰岛素抵抗、在2型糖尿病患者中的胰岛素抵抗、包括NIDDM的胰岛素抵抗、糖尿病、
I型糖尿病、II型糖尿病、子宫内生长迟缓、肠易激综合征、脂肪代谢障碍（例如HIV-诱导的）、代谢体内平衡维持、在家畜中奶产生增加、肌肉质量/强度增加、肌肉运动性改善、肌肉强度改善、在老年人中的肌肉强度/功能维持、肌肉萎缩、肌肉骨骼损伤（例如在老年人中）、Noonan综合征、与肥胖症相关的肥胖症和生长迟缓、成骨细胞刺激、骨软骨发育不良、骨质疏松症、排卵诱导（辅助治疗）、包括生长激素缺乏儿童的生理身材矮小症、术后肠梗阻、大手术/创伤后的蛋白质分解代谢反应衰减、蛋白激酶B活性增强、心理社会剥夺、肺功能障
碍和呼吸机依赖、肺功能改善、脉动性生长激素释放诱导、烧伤患者恢复和减少烧伤患者
的住院（促进）、源自生长迟缓的肾衰竭或功能不全、在虚弱老人中的肾动态平衡维持、少肌症、精神分裂症、感觉功能维持（例如听觉、视觉、嗅觉（olefaction）和味觉）、短肠综合征、与慢性病相关的身材矮小症、骨骼发育不良、皮肤厚度维持、睡眠障碍、睡眠质量改善、血小板减少症、胸腺发育刺激、牙齿修复或生长、肿瘤细胞增殖、心室功能障碍或再灌注事件、与AIDS相关的消瘦、与慢性肝病相关的消瘦、与慢性阻塞性肺病(COPD)相关的消瘦、与多发
性硬化或其它神经变性障碍相关的消瘦、骨折后的消瘦、在绵羊中的羊毛生长刺激、创伤愈合（加速）、创伤愈合延迟”。
Jerlhag E, 等 人 .Addict Biol.200712:6-16；Egecioglu E. 等 人 .2010,Addiction
Biology15,304-311)。此外，大部分最近的数据证实了生长素释放肽拮抗剂对于治疗酒
精相关障碍(WO2009/020419和Jerlhag等人.2009.PNAS106,11318-11323)和药物滥用
(Jerlhag E.等人.2010,Psychopharmacology211,415-422)的适用性。
专业知识为基础并根据组合使用的目的以及目标生理和/或病理生理病况易于实施另外
的药理学活性物质的选择和组合。
一种另外的药理学活性物质一起应用。
素释放因子及其类似物或生长激素及其类似物或包括IGF-1和IGF-2的生长调节素以及在
WO01/96300中描述的GHS。
基肽酶IV(DP4)抑制剂。
唑-3-甲酰胺单盐酸盐；CAS登记号：158681-13-1；SR-141716A；美国专利5,624,941）的
CB1受体拮抗剂、例如在美国专利6,548,529中公开的aP2抑制剂、PPARγ拮抗剂、PPARδ
激动剂和奥利司他。
辛、布洛芬、吡罗昔康、萘普生、西乐葆、万络）、CTLA4-Ig激动剂/拮抗剂、CD40配体拮抗剂、整联蛋白拮抗剂、α4β7整联蛋白拮抗剂、细胞粘附抑制剂、干扰素γ拮抗剂、ICAM-1、肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂（例如，英利昔单抗，OR1384）、前列腺素合成抑制剂、布地奈德、氯法齐明、CNI-1493、CD4拮抗剂（例如，普立昔单抗）、p38促分裂原活化蛋白质激酶抑制剂、蛋白质酪氨酸激酶(PTK)抑制剂、IKK抑制剂和用于治疗肠易激综合征的治疗剂（例如，例
如在美国专利第6,184,231号中公开的泽马可（zelmac）和Maxi-K开启剂）。
拮抗剂（例如，在WO00/01389中公开的化合物）、中性内肽酶(NEP)抑制剂、血管肽酶抑制剂（双重NEP-ACE抑制剂）（例如，奥马曲拉和吉莫曲拉）和硝酸酯。
内源性大麻素受体拮抗剂，优选的是CB1受体拮抗剂，最优选的是利莫那班（5-(4-氯苯
基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-N-1-哌啶基-1H-吡唑-3-甲酰胺单盐酸盐；CAS登记
号：158681-13-1；SR-141716A；美国专利5,624,941），以及作为本发明的化合物的GHS-R拮抗剂。
至少一种另外的药理学活性物质一起应用，其中这类另外的药理活性物质为内源性大麻素
受体拮抗剂，优选的是CB1受体拮抗剂，最优选的是利莫那班（5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二
氯苯基)-4-甲基-N-1-哌啶基-1H-吡唑-3-甲酰胺单盐酸盐；CAS登记号：158681-13-1；
SR-141716A；美国专利5,624,941），且本发明的化合物为GHS-R拮抗剂。
of Technical Chemistry,Vol.4,(1953),1-39；Journal of Pharmaceutical
Sciences,Vol.52(1963),918et seq.；H.v.Czetsch-Lindenwald,“Hilfsstoff
e für Pharmazie and angrenzende Gebiete”;Pharm.Ind.2,1961,72et seq.；
Dr.H.P.Fiedler,，，Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie,Kosmetik and
angrenzende Gebiete“,Cantor KG,Aulendorf in Württemberg,1971中描述。
提供了透皮施用，具体的是通过适合于此目的和适合方法的制剂，例如贴片。
24、25、26和/或27，
基-N-1-哌啶基-1H-吡唑-3-甲酰胺单盐酸盐]。
的施用形式存在。此外，关于本发明化合物的可能的使用和施用，可参考已叙述的文献。
已建立稳定过表达的人类、大鼠或小鼠GHS-R1A的单细胞克隆，并就不同的测试形式的适
合性进行表征。
加示踪物的混合物和不同浓充测定化合物的悬浮液放于硅/液状石蜡的顶部，在37℃温育
60分钟并进行离心。在液氮中冷冻后，将细胞沉淀通过将管切入中间的硅/液状石蜡部分
中而从上清液分离，并通过γ-辐射分析进行分析。将非特异性结合的量通过包含1μM终
浓度的未标记的生长素释放肽来测定。
存在下温育6小时。随后，将细胞溶解并在FlexStation3(Molecular Devices)上以发光
模式测量ATP生物发光。
后，加入生长素释放肽并通过FlexStation3酶标仪(Molecular Devices)监测信号60秒。
使用GraphPad Prism分析程序(GraphPad Software)来测定。
测量中实施的至多9个独立试验的平均值。
TM
性。通过使用Pgp-Glo 测试试剂盒(Promega#V3591)，检测ATP消耗为与重组萤火虫荧光
素酶的二次反应的发光下降。
测试使用含有hERG通道蛋白质(Predictor hERG膜)的膜部分和基于均匀荧光偏振(FP)
TM
形式的高亲和性红荧光hERG通道配体，或“示踪物”(Predictor hERG Tracer Red)。与
hERG通道蛋白质(竞争剂)结合的化合物由其移位示踪物导致较低荧光偏振的能力来鉴
定。根据制造商的指导实施该测试。
代谢依赖性抑制通过在加入标示物底物之前在NADPH存在下温育30分钟以使产生代谢物
来评价。将百分比抑制对浓度绘图，以从S形曲线计算或推断IC50值。
UV测定方法来测量。对于大鼠肝清除率的预测，通过由时间对%残留的斜率得到的一级速
-1
率常数k(分钟 )来拟合半衰期(t1/2)。通过使用下列大鼠的比例因子，使用半衰期计算体
外CLint并预测大鼠肝清除率：44.8mg微粒体蛋白/g肝，每kg体重40g肝重，55.2ml/分钟
/kg肝血流。
中，并通过每2天更换培养基使其生长21天。在第21天，将培养基替换成补充0.25%和
1%BSA的HBSS缓冲剂(Invitrogen#14065)，分别用于供体和受体室。将该化合物以3μM或
5μM的浓度加入各供体室，并在37℃下温育2小时。使用API2000通过LC-MS分析学测定
各化合物浓度。根据Sun和Pang2008，Drug Metabolism and Disposition36，102-123所
述进行数据分析。
性。
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 全细胞疫苗 | 2020-05-11 | 789 |
| 一种鼠李糖修饰的肿瘤全细胞疫苗 | 2020-05-11 | 969 |
| HBx修饰的抗肝癌全细胞疫苗及其制备方法和用途 | 2020-05-12 | 923 |
| 治疗或预防肿瘤的药物、肿瘤全细胞疫苗及其制备方法和用途 | 2020-05-12 | 713 |
| 含全细胞百日咳抗原的组合疫苗 | 2020-05-11 | 112 |
| 一种治疗慢性病的自体全细胞疫苗配方及其制备方法 | 2020-05-12 | 456 |
| 包括白喉类毒素、破伤风类毒素、全细胞百日咳和乙型肝炎表面抗原的四价联合疫苗及其制备方法 | 2020-05-13 | 878 |
| 一种全悬浮ST细胞直接培养猪伪狂犬病毒疫苗的方法 | 2020-05-11 | 613 |
| 马传染性贫血病毒驴白细胞弱毒疫苗株的全长基因序列 | 2020-05-12 | 288 |
| 适应全悬浮无血清培养的MDCK细胞系及其在培养流感病毒、生产流感病毒疫苗中的应用 | 2020-05-13 | 402 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
