非肠道顺铂乳剂
专利汇可以提供非肠道顺铂乳剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 描述了 水 包油乳剂形式的低毒性非肠道 给药 无菌药物 顺铂 组合物。该组合物基本上由水包油乳剂组成，顺铂在油相中。本发明描述了这些协同组合物的制备方法。顺铂分散在油相中，并用含有乳化剂的水相乳化。组合物中 乙二胺四乙酸 盐的量是足以使产物稳定并防止产物在高压灭菌过程中变色的量。，下面是非肠道顺铂乳剂专利的具体信息内容。
1.水包油乳剂形式的低毒性非肠道给药的无菌药物顺铂组合物， 该组合物含有
a)选自植物油、中链或长链脂肪酸酯、分级油或改性油的油相；
b)顺铂(掺入油相中)；
c)乳化剂例如天然磷脂；改性磷脂、合成非离子表面活性剂；
d)选自化合物例如甘油、甘露糖醇、葡萄糖的张力调节剂；
e)选自化合物例如乙二胺四乙酸盐、甲磺酸去铁胺的螯合剂；和
f)水。
2.权利要求1的水包油乳剂形式的低毒性非肠道给药的无菌药物 顺铂组合物，其中顺铂的含量为组合物重量的0.005％-0.5％。
3.权利要求1或2的水包油乳剂形式的低毒性非肠道给药的无菌 药物顺铂组合物，其中顺铂的含量为组合物重量的0.05％-0.1％。
4.权利要求1-3中任何一项的水包油乳剂形式的低毒性非肠道 给药的无菌药物顺铂组合物，其中顺铂的含量为组合物重量的约 0.05％。
5.权利要求1-3中任何一项的水包油乳剂形式的低毒性非肠道 给药的无菌药物顺铂组合物，其中顺铂的含量为组合物重量的约 0.1％。
6.权利要求1-5中任何一项的水包油乳剂形式的低毒性非肠道 给药的无菌药物顺铂组合物，其中油相的含量在组合物重量中最高达 30％。
7.权利要求1-6中任何一项的水包油乳剂形式的低毒性非肠道 给药的无菌药物顺铂组合物，其中油相的含量为组合物重量的约10％ -20％。
8.权利要求1-7中任何一项的水包油乳剂形式的低毒性非肠道 给药的无菌药物顺铂组合物，其中油相是植物油或分级植物油或改性 植物油或脂肪酸酯或其混合物。
9.权利要求1-8中任何一项的水包油乳剂形式的低毒性非肠道 给药的无菌药物顺铂组合物，其中植物油是豆油。
10.权利要求1-9中任何一项的水包油乳剂形式的低毒性非肠道 给药的无菌药物顺铂组合物，其中所用螯合剂是乙二胺四乙酸二钠。
11.权利要求1-10中任何一项的水包油乳剂形式的低毒性非肠 道给药的无菌药物顺铂组合物，其中乙二胺四乙酸二钠的含量在组合 物重量中最高达约0.1％。
12.权利要求1-11中任何一项的水包油乳剂形式的低毒性非肠 道给药的无菌药物顺铂组合物，其中乙二胺四乙酸二钠的含量为组合 物重量的约0.005％-0.05％。
13.权利要求1-12中任何一项的水包油乳剂形式的低毒性非肠 道给药的无菌药物顺铂组合物，其中所用乳剂是天然磷脂。
14.权利要求1-13中任何一项的水包油乳剂形式的低毒性非肠 道给药的无菌药物顺铂组合物，其中天然磷脂是卵磷脂或大豆磷脂或 其混合物。
15.权利要求1-14中任何一项的水包油乳剂形式的低毒性非肠 道给药的无菌药物顺铂组合物，其中所用张力调节剂的量是足以使产 物与血液等渗的量。
16.权利要求1-15中任何一项的水包油乳剂形式的低毒性非肠 道给药的无菌药物顺铂组合物，其中所用张力调节剂是甘油。
17.权利要求1-16中任何一项的水包油乳剂形式的低毒性非肠 道给药的无菌药物顺铂组合物，其中甘油的含量为组合物重量的约 2.25％。
18.权利要求1-17中任何一项的水包油乳剂形式的低毒性非肠 道给药的无菌药物顺铂组合物，其中使用氢氧化钠水溶液得到所需的 pH。
19.权利要求1-18中任何一项的水包油乳剂形式的低毒性非肠 道给药的无菌药物顺铂组合物的制备方法，该方法包括将顺铂分散在 油相中，用张力调节剂、螯合剂制备水相；调节pH至8-11，并在将乳 化剂加入水相或油相或者加入两相中之后使两相乳化；使乳液均化至 粒度小于2微米，保持均化产物的温度低于约25℃；过滤，在氮气氛 下装入玻璃容器中，密封装填好的容器，并用高压灭菌法使密封容器 灭菌。
20.权利要求19中任何一项的水包油乳剂形式的低毒性非肠道给 药的无菌药物顺铂组合物的制备方法，其中顺铂的含量为组合物重量 的0.005％-0.5％。
21.权利要求19或20的水包油乳剂形式的低毒性非肠道给药的 无菌药物顺铂组合物的制备方法，其中顺铂的含量为组合物重量的 0.05％-0.1％。
22.权利要求19-21中任何一项的水包油乳剂形式的低毒性非肠 道给药的无菌药物顺铂组合物的制备方法，其中顺铂的含量为组合物 重量的约0.05％。
23.权利要求19-21中任何一项的水包油乳剂形式的低毒性非肠 道给药无菌药物顺铂组合物的制备方法，其中顺铂的含量为组合物重 量的约0.1％。
24.权利要求19-23中任何一项的水包油乳剂形式的低毒性非肠 道给药的无菌药物顺铂组合物的制备方法，其中油相的含量在组合物 重量中最高达30％。
25.权利要求19-24中任何一项的水包油乳剂形式的低毒性非肠 道给药无菌药物顺铂组合物的制备方法，其中油相的含量为组合物重 量的约10％-20％。
26.权利要求19-25中任何一项的水包油乳剂形式的低毒性非肠 道给药的无菌药物顺铂组合物的制备方法，其中油相是植物油或分级 植物油或改性植物油或脂肪酸酯或其混合物。
27.权利要求19-26中任何一项的水包油乳剂形式的低毒性非肠 道给药的无菌药物顺铂组合物的制备方法，其中植物油是豆油。
28.权利要求19-27中任何一项的水包油乳剂形式的低毒性非肠 道给药的无菌药物顺铂组合物的制备方法，其中所用螯合剂是乙二胺 四乙酸二钠。
29.权利要求19-28中任何一项的水包油乳剂形式的低毒性非肠 道给药的无菌药物顺铂组合物的制备方法，其中乙二胺四乙酸二钠的 含量在组合物重量中最高达约0.1％。
30.权利要求19-29中任何一项的水包油乳剂形式的低毒性非肠 道给药的无菌药物顺铂组合物的制备方法，其中乙二胺四乙酸二钠的 含量为组合物重量的约0.005％-0.05％。
31.权利要求19-30中任何一项的水包油乳剂形式的低毒性非肠 道给药的无菌药物顺铂组合物的制备方法，其中所用乳剂是天然磷 脂。
32.权利要求19-31中任何一项的水包油乳剂形式的低毒性非肠 道给药的无菌药物顺铂组合物的制备方法，其中天然磷脂是卵磷脂或 大豆磷脂或其混合物。
33.权利要求19-32中任何一项的水包油乳剂形式的低毒性非肠 道给药的无菌药物顺铂组合物的制备方法，其中所用张力调节剂的量 是足以使产物与血液等渗的量。
34.权利要求19-33中任何一项的水包油乳剂形式的低毒性非肠 道给药的无菌药物顺铂组合物的制备方法，其中所用张力调节剂是甘 油。
35.权利要求19-34中任何一项的水包油乳剂形式的低毒性非肠 道给药的无菌药物顺铂组合物的制备方法，其中甘油的含量为组合物 重量的约2.25％。
36.权利要求19-35中任何一项的水包油乳剂形式的低毒性非肠 道给药的无菌药物顺铂组合物的制备方法，其中使用氢氧化钠水溶液 得到所需的pH。
37.基本上如正文和实施例中所述的水包油乳剂形式的低毒性非 肠道给药的无菌药物顺铂组合物。
38.基本上如正文和实施例中所述的水包油乳剂形式的低毒性非 肠道给药的无菌药物顺铂组合物的制备方法。
发明领域
本发明涉及减少毒性的顺铂乳剂制剂，该乳剂适用于非肠道给 药。
发明背景
US 4302446(1981)和US 4322391(1982)专利描述了制备易 溶的微晶形式的顺铂。US 4310515(1982)专利描述了无菌顺铂水溶 液的制备方法。US 4915956(1990)专利还描述了制备无菌顺铂水溶 液的类似方法。
顺铂以水溶液形式给药时对肾、骨髓和耳朵具有很高的毒性。肾 毒性是主要的剂量限制因素，因为90％顺铂经过肾、通过肾小球过滤和 肾小管分泌从体内排出(Physician Desk Reference 53rd edition； 1999)。
曾有多种尝试以减少该药物的肾毒性。这些尝试包括适当水合， 以及在给药前和给药后24小时保持排尿，在开始顺铂治疗前30分钟 静脉输注剂量为910mg/m2的Amifostine。然而发现这些方法均是不适 当的。
其他使顺铂肾毒性减到最小的尝试包括联合化疗、制备顺铂类似 物、将顺铂包埋在脂质体中等。
顺铂难于有效地包在脂质体中，因为其水溶性低。另外，它难于 使脂质体制剂稳定，因为据报道，在贮藏期间顺铂不能保留在脂质体 制剂中(Potkul等，Am.J.Obstet.Gynecol.164(2)：652-658； 1991，Gondal等，Eur.J.Cancer 29A(11)：1536-1542；1993， Weiss等，Drugs 46(3).360-377；1993)。
本发明的主要目的是研制适用于对人和其他哺乳动物非肠道给 药、同时不象常规水溶液那样具有毒性的、作为有效抗肿瘤药物的顺 铂制剂。
发明概述
因此，本发明涉及水包油乳剂形式的低毒性非肠道给药的无菌药 物顺铂组合物，该组合物含有
a)选自植物油、中链或长链脂肪酸酯、分级油或改性油的油相；
b)顺铂(掺入油相中)；
c)乳化剂例如天然磷脂；改性磷脂、合成非离子表面活性剂；
d)选自化合物例如甘油、甘露糖醇、葡萄糖的张力调节剂；
e)选自化合物例如乙二胺四乙酸盐、甲磺酸去铁胺的螯合剂；和
f)水。
上述组合物的制备方法包括将顺铂分散在油相中，用张力调节 剂、螯合剂制备水相；调节pH至8-11，并在将乳化剂加入水相或油相 或者加入两相中之后使两相乳化；使乳液均化至粒度小于2微米，保 持均化产物的温度低于25℃；过滤，在氮气氛下装入玻璃容器中，密 封装填好的容器，并用高压灭菌法使密封容器灭菌。
本发明组合物含有0.005％-0.5％重量的顺铂。优选的是，该组合 物含有0.05-0.1％重量的顺铂，更优选的是约0.05％或约0.1％重量的 顺铂。
在乳化前将顺铂分散在油相中。油相的含量为组合物重量的至多 30％，优选5-25％，更优选约10％或约20％。通常，所用油相为植物油， 并且可以是一种或多种植物油，例如豆油、芝麻油、棉籽油、红花油、 向日葵油、花生油、玉米油、蓖麻子油或橄榄油。优选的植物油是豆 油。
或者，油相是中链或长链脂肪酸酯如单、二或三酸甘油酯或制备 的物质如肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、油酸乙酯、甘油酯或聚烃 氧基氢化蓖麻油。油相还可以包括分级油例如分级椰子油或改性豆 油。本发明组合物还可以含有两种或多种上述油状载体的混合物。
用乳化剂将分散在油相中的顺铂乳化，得到油包水乳剂。合适的 乳化剂包括天然产生的磷脂和改性磷脂。天然产生的磷脂包括卵磷脂 和大豆磷脂。或者，乳化剂可以是合成的非离子表面活性剂例如乙氧 基化的醚和酯以及聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物。用于本发明的乳化剂可 以含有两种或多种上述乳化剂的混合物。优选的乳化剂是卵磷脂和大 豆磷脂。
本发明组合物宜通过使用螯合剂配制成排除重金属污染的形式。 螯合剂选自乙二胺四乙酸(EDTA)、EDTA的衍生物和甲磺酸去铁胺或其 混合物。所用螯合剂尤其是乙二胺四乙酸二钠。
将本发明组合物配制成pH为6.0-8.5的形式。用碱例如氢氧化钠 或氢氧化钾或其混合物调节pH。
通过掺入张力调节剂如甘油、甘露糖醇、葡萄糖或其混合物使本 发明组合物与血液等渗。优选的张力调节剂是甘油。
本发明组合物优选是无菌水包油乳剂，并且是按照常规制造方 法、采用无菌技术或者通过高压灭菌法终点灭菌制备的。
在本发明主要的实施方案中，将顺铂分散在油相中。
在本发明的另一实施方案中，所制备的乳剂类型是水包油型，并 且顺铂在油相中。
在本发明的另一实施方案中，在乳剂中使用螯合剂以使乳剂稳定 和防止其变色。
在本发明的另一实施方案中，经过反复的循环进行均化，使冷却 均化产物至低于约25℃温度时，粒度/球剂大小小于2微米。
本发明组合物使产品具有减低的毒性，同时因为其粒度小而适用 于非肠道使用。本发明组合物一定是无菌的，因为该产物是通过终点 高压灭菌法灭菌的。本发明组合物易于使用，因为该产物可以用5％葡 萄糖注射液或盐水稀释，从而得到所需的非肠道给药浓度。本发明组 合物还具有延长的架藏期，因此适于可预先销售产品。
实施例
下面通过实施例对本发明进行说明。这些实施例仅仅是说明性 的，而非以任何方式限制本发明的范围。
在这些实施例中所用的所有原料均是非肠道级的。所用设备是常 规的。整个加工过程在控制环境的区域中进行。在加工批料中用氮保 护。
实施例I
组分：
a)顺铂0.05％重量
b)豆油10％重量
c)卵磷脂1.2％重量
d)甘油2.25％重量
e)乙二胺四乙酸二钠0.005％重量
f)氢氧化钠
g)水加至100％
油相-预先保持在约70℃，将顺铂分散在经过滤的豆油中。
水相-保持在约70℃，将甘油和EDTA二钠加入注射用水中。将卵 磷脂分散在该水溶液中，用氢氧化钠水溶液调节pH至8-11。
在高速搅拌下，将上述制备的油相加入水相中。所形成的乳剂通 过高压均化器。反复均化直至球径大小/粒径小于2微米。在每一均化 循环后，将产物立即冷却至低于25℃。
将均化的乳剂过滤并在氮气氛下装入玻璃容器中，密封并高压灭 菌。该实施例的终产物含有0.5mg/ml顺铂。
实施例II
在该实施例中制备的组合物与实施例I具有相同的组分，不同的 是某些组分的用量有所变化，如下所示：
ii)顺铂0.1％重量
iii)豆油20％重量
iii)EDTA二钠0.05％重量
如实施例I所述进行加工。
该实施例的终产物含有1mg/ml顺铂。
按照实施例I制备的顺铂的水包油乳剂用于小鼠的毒性研究。
在小鼠中的毒性研究
在小鼠中，对按照实施例I所述方法制备的顺铂水包油乳剂和按 照常规方法制备的顺铂水溶液的毒性进行研究。
a)进行如下的试验，并进行下表中所示的观察
参数 实施例I的顺铂O/W乳剂 顺铂水溶液(常规的)
(22mg/kg)* (22mg/kg)*
BUN 13mg/dl 99.9mg/dl
血尿 28mg/dl 214mg/dl
肌酸酐 0.5mg/dl 1.9mg/dl
SGOT 200单位 605单位
SGPT 78单位 109单位
*顺铂的剂量
b) 病理组织学研究：
在小鼠中进行的病理组织学研究表明，当以等剂量进行研究时， 在顺铂水溶液组中肾的损害程度比顺铂乳剂组更严重。
c) 亚急性毒性研究：
在小鼠中进行的亚急性毒性研究中，以14天为周期，经腹膜内施 用顺铂乳剂和顺铂水溶液。有如下发现：
注射2mg/kg顺铂水溶液的小鼠显示62.5％的死亡率，而注射 4mg/kg以及更高剂量顺铂水溶液的小鼠显示100％的死亡率。
注射10mg/kg剂量顺铂乳剂的小鼠仅显示37.5％的死亡率。
LD50(腹膜内)
顺铂水溶液 -22mg/kg
顺铂o/w乳剂 -50mg/kg
当以2mg/kg-10mg/kg顺铂的剂量范围对各种参数如器官重量、 体重、食物消耗、血液学参量进行检测时，实施例I的顺铂乳剂仅在 10mg/kg的最高剂量显示出毒性，而顺铂水溶液在从2-10mg/kg的所 有剂量范围内均显示出毒性。该研究表明，由实施例I的方法制备的 顺铂乳剂比常规顺铂水溶液的毒性更低。
该研究清楚地表明本发明方法制备的乳剂是协同组合物。
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