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三唑并吡啶衍生物

阅读：309发布：2022-01-05

专利汇可以提供三唑并吡啶衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及通式(I)的三唑并吡啶衍 生物 化合物、制备所述化合物的方法，包含所述化合物的药物组合物和组合以及所述化合物在制备用于 治疗 或 预防 疾病 的药物组合物中的用途、用于制备所述化合物中的中间体。其中，R1、R2、R3、R4和R5如 说明书 和 权利要求 中所定义。，下面是三唑并吡啶衍生物专利的具体信息内容。

1.通式(I)的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、或它们的混合物：
其中：
1
R 表示芳基或杂芳基，其任选地被选自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代：
卤代-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷
6 6 6
氧 基 -C1-C6-烷 基-、-(CH2)q-N(H)C(=O)R、R-(C1-C6- 烷 基 )-、R-(CH2)n(CHOH)(CH2)
6 6 6
m-、R-(C1-C6-烷氧基)-、R-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、
6 6 6 6 6
R-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、R-O-、-C(=O)R、-C(=O)O-R、-OC(=O)-R、-N(H)C(=O)
6 6 7 6 6 7 7 6 7 6 7
R、-N(H)C(=O)OR、-N(R)C(=O)R、-N(H)C(=O)NRR、-N(R)C(=O)NRR、-NRR、-C(=O)N(H)
6 6 7 6 6 6 6 7 6
R、-C(=O)NRR、R-S-、R-S(=O)-、R-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R、-N(R)S(=O)R、-S(=O)N(H)
6 6 7 6 7 6 6 6 7 6
R、-S(=O)NRR、-N(H)S(=O)2R、-N(R)S(=O)2R、-S(=O)2N(H)R、-S(=O)2NRR、-S(=O)(=NR)
7 7 6 6 7
R、-S(=O)(=NR)R、-N=S(=O)(R)R ；
2
R 表示芳基或杂芳基，其任选地被选自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代：
卤代-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤
8 8 8 8
代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R-(C1-C6-烷基)-、R-(CH2)n-、R-、R-(CH2)n(CHOH)
8 8 8
(CH2)m-、R-(C1-C6-烷氧基)-、R-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷
8 8 7 8
基 )-、R-(C1-C6- 烷 氧 基 -C1-C6- 烷 基 )-O-、-O-(CH2)n-C(=O)NRR、R-O-、-C(=O)
8 8 8 8 7 8 8 7 7
R、-C(=O)O-R、-OC(=O)-R、-N(H)C(=O)R、-N(R)C(=O)R、-N(H)C(=O)NRR、-N(R)C(=O)
8 7 8 7 8 8 7 8 8 8
NRR、-NRR、-C(=O)N(H)R、-C(=O)NRR、R-S-、R-S(=O)-、R-S(=O)2-、-N(H)S(=O)
8 7 8 8 8 7 8 7 8
R、-N(R)S(=O)R、-S(=O)N(H)R、-S(=O)NRR、-N(H)S(=O)2R、-N(R)S(=O)2R、-S(=O)2N(H)
8 8 7 8 7 7 8 8 7
R、-S(=O)2NRR、-S(=O)(=NR)R、-S(=O)(=NR)R、-N=S(=O)(R)R ；
3
R 表示氢原子、卤原子、羟基-、氨基-、氰基-、硝基-、C1-C4-烷基-、卤代-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-、卤代-C1-C4-烷氧基-、羟基-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、卤代-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、卤代-C2-C6-烯基-、卤代-C2-C6-炔基-、C3-C6-环烷基-、卤代-C3-C6-环烷基-；
4
R 表示氢原子、卤原子、羟基-、氨基-、氰基-、硝基-、C1-C4-烷基-、卤代-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-、卤代-C1-C4-烷氧基-、羟基-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、卤代-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、卤代-C2-C6-烯基-、卤代-C2-C6-炔基-、C3-C6-环烷基-、卤代-C3-C6-环烷基-；
5
R 表示氢原子；
6
R 表示氢原子或C1-C6-烷基-，其中C1-C6-烷基-任选地被选自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代：
7
卤代-、羟基-、C1-C3-烷基-、RO-；
7
R 表示氢原子或C1-C6-烷基-，其中C1-C6-烷基-任选地被一个或多个、相同或不同的卤原子取代；
8
R 表示氢原子或C1-C6-烷基-，其中C1-C6-烷基-任选地被选自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代：
7 7 7
卤代-、羟基-、-NHR、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)R、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)OR、C1-C3-烷
7
基-、R-S(=O)2-、C1-C3-烷氧基；
n、m、p表示相互独立的整数0、1、2、3、4或5；
q 表示整数0、1、2或3。
2.根据权利要求1的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、或它们的混合物，其中：
1
R 表示芳基或杂芳基，其任选地被选自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代：
卤代-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷
6 6 6
氧 基 -C1-C6-烷 基-、-(CH2)q-N(H)C(=O)R、R-(C1-C6- 烷 基 )-、R-(CH2)n(CHOH)(CH2)
6 6 6
m-、R-(C1-C6-烷氧基)-、R-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、
6 6 6 6 6
R-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、R-O-、-C(=O)R、-C(=O)O-R、-OC(=O)-R、-N(H)C(=O)
6 6 7 6 6 7 7 6 7 6 7
R、-N(H)C(=O)OR、-N(R)C(=O)R、-N(H)C(=O)NRR、-N(R)C(=O)NRR、-NRR、-C(=O)N(H)
6 6 7 6 6 6 6 7 6
R、-C(=O)NRR、R-S-、R-S(=O)-、R-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R、-N(R)S(=O)R、-S(=O)N(H)
6 6 7 6 7 6 6 6 7 6
R、-S(=O)NRR、-N(H)S(=O)2R、-N(R)S(=O)2R、-S(=O)2N(H)R、-S(=O)2NRR、-S(=O)(=NR)
7 7 6 6 7
R、-S(=O)(=NR)R、-N=S(=O)(R)R ；
2
R 表示芳基或杂芳基，其任选地被选自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代：
卤代-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤
8 8 8 8
代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R-(C1-C6-烷基)-、R-(CH2)n-、R-、R-(CH2)n(CHOH)
8 8 8
(CH2)m-、R-(C1-C6-烷氧基)-、R-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷
8 8 7 8
基 )-、R-(C1-C6- 烷 氧 基 -C1-C6- 烷 基 )-O-、-O-(CH2)n-C(=O)NRR、R-O-、-C(=O)
8 8 8 8 7 8 8 7 7
R、-C(=O)O-R、-OC(=O)-R、-N(H)C(=O)R、-N(R)C(=O)R、-N(H)C(=O)NRR、-N(R)C(=O)
8 7 8 7 8 8 7 8 8 8
NRR、-NRR、-C(=O)N(H)R、-C(=O)NRR、R-S-、R-S(=O)-、R-S(=O)2-、-N(H)S(=O)
8 7 8 8 8 7 8 7 8
R、-N(R)S(=O)R、-S(=O)N(H)R、-S(=O)NRR、-N(H)S(=O)2R、-N(R)S(=O)2R、-S(=O)2N(H)
8 8 7 8 7 7 8 8 7
R、-S(=O)2NRR、-S(=O)(=NR)R、-S(=O)(=NR)R、-N=S(=O)(R)R ；
3
R 表示氢原子、卤原子、羟基-、C1-C4-烷基-、卤代-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-；
4
R 表示氢原子、卤原子、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-；
5
R 表示氢原子；
6
R 表示氢原子或C1-C6-烷基-，其中C1-C6-烷基-任选地被选自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代：
7
卤代-、羟基-、C1-C3-烷基-、RO-；
7
R 表示氢原子或C1-C6-烷基-，其中C1-C6-烷基任选地被一个或多个、相同或不同的卤原子取代；
8
R 表示氢原子或C1-C6-烷基-，其中C1-C6-烷基任选地被选自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代：
7 7 7
卤代-、羟基-、-NHR、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)R、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)OR、C1-C3-烷
7
基-、R-S(=O)2-、C1-C3-烷氧基；
n、m、p表示相互独立地是整数0、1、2或3；
q 表示整数0、1、2或3。
3.根据权利要求1或2的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、或它们的混合物，其中：
1
R 表示芳基或杂芳基，其任选地被选自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代：卤代-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷
6 6 6
氧 基 -C1-C6-烷 基-、-(CH2)q-N(H)C(=O)R、R-(C1-C6- 烷 基 )-、R-(CH2)n(CHOH)(CH2)
6 6 6
m-、R-(C1-C6-烷氧基)-、R-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、
6 6 6 6 6
R-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、R-O-、-C(=O)R、-C(=O)O-R、-OC(=O)-R、-N(H)C(=O)
6 6 7 6 6 7 7 6 7 6 7
R、-N(H)C(=O)OR、-N(R)C(=O)R、-N(H)C(=O)NRR、-N(R)C(=O)NRR、-NRR、-C(=O)N(H)
6 6 7 6 6 6 6 7 6
R、-C(=O)NRR、R-S-、R-S(=O)-、R-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R、-N(R)S(=O)R、-S(=O)N(H)
6 6 7 6 7 6 6 6 7 6
R、-S(=O)NRR、-N(H)S(=O)2R、-N(R)S(=O)2R、-S(=O)2N(H)R、-S(=O)2NRR、-S(=O)(=NR)
7 7 6 6 7
R、-S(=O)(=NR)R、-N=S(=O)(R)R ；
2
R 表示芳基或杂芳基，其任选地被选自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代：
卤代-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤
8 8 8 8
代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R-(C1-C6-烷基)-、R-(CH2)n-、R-、R-(CH2)n(CHOH)
8 8 8
(CH2)m-、R-(C1-C6-烷氧基)-、R-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷
8 8 7 8
基 )-、R-(C1-C6- 烷 氧 基 -C1-C6- 烷 基 )-O-、-O-(CH2)n-C(=O)NRR、R-O-、-C(=O)
8 8 8 8 7 8 8 7 7
R、-C(=O)O-R、-OC(=O)-R、-N(H)C(=O)R、-N(R)C(=O)R、-N(H)C(=O)NRR、-N(R)C(=O)
8 7 8 7 8 8 7 8 8 8
NRR、-NRR、-C(=O)N(H)R、-C(=O)NRR、R-S-、R-S(=O)-、R-S(=O)2-、-N(H)S(=O)
8 7 8 8 8 7 8 7 8
R、-N(R)S(=O)R、-S(=O)N(H)R、-S(=O)NRR、-N(H)S(=O)2R、-N(R)S(=O)2R、-S(=O)2N(H)
8 8 7 8 7 7 8 8 7
R、-S(=O)2NRR、-S(=O)(=NR)R、-S(=O)(=NR)R、-N=S(=O)(R)R ；
3 4 5
R、R、R 表示氢原子；
6
R 表示氢原子或C1-C6-烷基-，其中C1-C6-烷基-任选地被选自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代：
7
卤代-、羟基-、C1-C3-烷基-、RO-；
7
R 表示氢原子或C1-C6-烷基-，其中C1-C6-烷基-任选地被一个或多个、相同或不同的卤原子取代；
8
R 表示氢原子或C1-C6-烷基-，其中C1-C6-烷基-任选地被选自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代：
7 7 7
卤代-、羟基-、-NHR、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)R、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)OR、C1-C3-烷
7
基-、R-S(=O)2-、C1-C3-烷氧基-；
n 表示整数0或1；
m 表示整数0、1或2；
p 表示整数1或2；
q 表示整数0、1或2。
4.根据权利要求1、2或3的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、或它们的混合物，其中：
1
R 表示苯基、吡啶基或吲哚基，其任选地被选自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代：
卤代-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷
6 6 6
氧 基 -C1-C6-烷 基-、-(CH2)q-N(H)C(=O)R、R-(C1-C6- 烷 基 )-、R-(CH2)n(CHOH)(CH2)
6 6 6
m-、R-(C1-C6-烷氧基)-、R-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、
6 6 6 6 6
R-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、R-O-、-C(=O)R、-C(=O)O-R、-OC(=O)-R、-N(H)C(=O)
6 6 7 6 6 7 7 6 7 6 7
R、-N(H)C(=O)OR、-N(R)C(=O)R、-N(H)C(=O)NRR、-N(R)C(=O)NRR、-NRR、-C(=O)N(H)
6 6 7 6 6 6 6 7 6
R、-C(=O)NRR、R-S-、R-S(=O)-、R-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R、-N(R)S(=O)R、-S(=O)N(H)
6 6 7 6 7 6 6 6 7 6
R、-S(=O)NRR、-N(H)S(=O)2R、-N(R)S(=O)2R、-S(=O)2N(H)R、-S(=O)2NRR、-S(=O)(=NR)
7 7 6 6 7
R、-S(=O)(=NR)R、-N=S(=O)(R)R ；
2
R 表示苯基、吡啶基或嘧啶基，其任选地被选自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代：
卤代-、氰基、硝基、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧
8 8 8 7 8 8 7 8 8
基-、R-(CH2)n-、R-、-O-(CH2)n-C(=O)NRR、-C(=O)N(H)R、-C(=O)NRR、R-S-、R-S(=O)-、
8 8 7 8 8 8 7
R-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R、-N(R)S(=O)R 、-S(=O)N(H)R、-S(=O)NR R、-S(=O)2N(H)
8 8 7 3 4 5
R、-S(=O)2NRR ；R、R、R 表示氢原子；
6
R 表示氢原子或C1-C6-烷基-，其中C1-C6-烷基-任选地被选自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代：
7
卤代-、羟基-、C1-C3-烷基-、RO-；
7
R 表示氢原子或C1-C6-烷基-，其中C1-C6-烷基-任选地被一个或多个、相同或不同的卤原子取代；
8
R 表示氢原子或C1-C6-烷基-，其中C1-C6-烷基-任选地被选自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代：
7 7 7
卤代-、羟基-、-NHR、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)R、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)OR、C1-C3-烷
7
基-、R-S(=O)2-、C1-C3-烷氧基；
n 表示整数0或1；
q 表示整数0、1或2。
5.根据权利要求1、2、3或4的化合物，其选自以下组中：
4-{[6-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲腈、
4-{2-[(2,4-二甲氧基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-2,6-二甲基苯酚、
4-{2-[(2-甲氧基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-2,6-二甲基苯酚、
2,6-二甲基-4-[2-(嘧啶-5-基氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯酚、
4-{2-[(2,5-二甲氧基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-2,6-二甲基苯酚、
4-{2-[(5-氟-2-甲氧基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-2,6-二甲基苯酚、
2-{[6-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}苯甲腈、
2,6-二甲基-4-[2-(吡啶-3-基氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯酚、
2,6-二甲基-4-(2-{[4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-6-基)苯酚、
2,6-二甲基-4-(2-{[2-(三氟甲氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-6-基)苯酚、
4-{[6-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}苯甲腈、
4-{2-[(2-乙氧基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-2,6-二甲基苯酚、
3-{[6-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-4-甲氧基苯甲腈、
4-{2-[(3-甲氧基吡啶-2-基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-2,6-二甲基苯酚、
4-{[6-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-N-甲基苯甲酰胺、
N,N-二乙基-4-[6-(4-羟基-3,5-二甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺、
N-(3-{2-[(2,5-二甲氧基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯基)乙酰胺、
N-(3-{2-[(5-氟-2-甲氧基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯基)乙酰胺、
N-(3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯基)乙酰胺、N-{3-[2-(吡啶-3-基氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}乙酰胺、N-[3-(2-{[4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺、
N-[3-(2-{[2-(三氟甲氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺、
N-[3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺、
N-(3-{2-[(4-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯基)乙酰胺、N-[3-(2-{[4-(丙-2-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺、
N-(3-{2-[(2-乙氧基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯基)乙酰胺、
N-(3-{2-[(3-甲氧基吡啶-2-基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯基)乙酰胺、
N-(3-{2-[(4-氰基2-甲氧基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯基)乙酰胺、
N-(3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯基)乙酰胺、
2-({6-[3-(羟基甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基}氨基)苯甲腈、
2-{[6-(3-甲基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}苯甲腈、
N-(2-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯基)乙酰胺、N-(3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯基)甲磺酰胺、
2-{[6-(1H-吲哚-6-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}苯甲腈、
4-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯甲酰胺、
3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯甲酰胺、
2-{[6-(4-羟基-2-甲基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}苯甲腈、
4-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-N-甲基苯甲酰胺、
3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-N-甲基苯甲酰胺、
2-{[6-(3-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}苯甲腈、
2-{[6-(2-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}苯甲腈、
2-({6-[4-(羟基甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基}氨基)苯甲腈、
2-{[6-(吡啶-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}苯甲腈、
2-{[6-(2-羟基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}苯甲腈、
2-{[6-(3-羟基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}苯甲腈、
2-{[6-(4-羟基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}苯甲腈、
2-{[6-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}苯甲腈、
2-{[6-(4-氰基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}苯甲腈、
2-{[6-(1H-吲哚-5-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}苯甲腈、
N-(4-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯甲基)乙酰胺、
N-(3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯甲基)乙酰胺、
(4-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯基)氨基甲酸叔丁酯、
2-{[6-(4-氨基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}苯甲腈、
N-(4-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯基)乙酰胺、(4-{2-[(2-甲氧基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯基)氨基甲酸叔丁酯、
6-(4-氨基苯基)-N-(2-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺、
N-(4-{2-[(2-甲氧基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯基)乙酰胺、
[4-(2-{[2-(三氟甲基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯、
6-(4-氨基苯基)-N-[2-(三氟甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺、
2-氯-N-[4-(2-{[2-(三氟甲基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺、
[4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯、
2-{[6-(4-氨基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-4-甲基苯甲腈、(3-{2-[(2-甲氧基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯基)氨基甲酸叔丁酯、
6-(3-氨基苯基)-N-(2-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺、
N-(3-{2-[(2-甲氧基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯基)甲磺酰胺、
1-(3-{2-[(2-甲氧 基苯 基)氨基 ][1,2,4]三唑并 [1,5-a]吡啶-6-基} 苯基)-3-丙-2-基脲、
3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯甲酸乙酯、
3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯甲酸、
3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-N-乙基苯甲酰胺、
3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-N-(丙-2-基)苯甲酰胺、
3-{2-[(2-甲氧基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯甲酸叔丁酯、
3-{2-[(2-甲氧基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯甲酸、
4-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺、
4-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-N-(2,2-二甲基丙基)苯甲酰胺、
4-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯甲酸叔丁酯、
4-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯甲酸、
N-叔丁基-4-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯甲酰胺、
N-叔丁基-3-甲氧基-4-[(6-{4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、
N-乙基-3-甲氧基-4-[(6-{4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、
N-(2-乙氧基乙基)-3-甲氧基-4-[(6-{4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、
N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-甲氧基-4-[(6-{4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、
N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-3-甲氧基-4-[(6-{4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、
2-氟-4-[2-({4-[(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基甲酰基]-2-甲氧基苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺、
N-(2-羟基乙基)-3-甲氧基-4-[(6-{4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、
3-甲氧基-N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]-4-[(6-{4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、
N-{2-[乙酰基(甲基)氨基]乙基}-3-甲氧基-N-甲基-4-[(6-{4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、
{2-[{3-甲氧基-4-[(6-{4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰基}(甲基)氨基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯、N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-3-甲氧基-4-[(6-{4-[(2-甲基丙基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、
N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-3-甲氧基-4-[(6-{4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、
4-[2-({4-[(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基甲酰基]-2-甲氧基苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺、
N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-甲氧基-4-[(6-{4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、
2-氯-4-[2-({4-[(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基甲酰基]-2-甲氧基苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺、
4-[(6-{4-[(2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-基)氨基]-N,N-二乙基-3-甲氧基苯甲酰胺、
3-乙氧基-N-(2-羟基乙基)-4-[(6-{4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、
3-乙氧基-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-4-[(6-{4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、
N-叔丁基-3-乙氧基-4-[(6-{4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、
3-乙氧基-N-乙基-4-[(6-{4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、
3-乙氧基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-[(6-{4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、
3-乙氧基-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-[(6-{4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、
3-乙氧基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-[(6-{4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、
3-乙氧基-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-4-[(6-{4-[(2-甲基丙基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、
3-乙氧基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-[(6-{4-[(2-甲基丙基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、
N-叔丁基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4-[(6-{4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、
N-(2-羟基乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4-[(6-{4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、
N,N-二乙基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4-[(6-{4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、
4-{2-[(2- 乙 氧 基 吡 啶 -3- 基 ) 氨 基 ][1,2,4] 三 唑 并 [1,5-a] 吡啶-6-基}-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺、
4-(2-{[2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-6-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺、
N,N-二乙基-4-[(6-{4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、
3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-N-[(2R)-3,3-二甲基丁-2-基]苯甲酰胺、
3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-N-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]苯甲酰胺、
3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-N-(2,2-二氟丙基)苯甲酰胺、
3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-N-(2,2-二甲基丙基)苯甲酰胺、
3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-N-(2,2,3,3,3-五氟丙基)苯甲酰胺、
3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺、
N-叔丁基-3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯甲酰胺、
3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)苯甲酰胺、
3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-N-[(2R)-3-甲基丁-2-基]苯甲酰胺、
3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-N-(3,3,3-三氟丙基)苯甲酰胺、
3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-N-异丁基苯甲酰胺、
3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-N-(2,2-二氟乙基)苯甲酰胺、
3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-N-[(2S)-3-甲基丁-2-基]苯甲酰胺、
3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-N-丙基苯甲酰胺、
3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-N-(2-甲氧基丙基)苯甲酰胺、
3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-N-(2-氟乙基)苯甲酰胺、
3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-N-(3,3-二甲基丁基)苯甲酰胺、
3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-N-(2,2-二甲基丙基)-5-氟苯甲酰胺、
3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-N-[(2S)-3,3-二甲基丁-2-基]苯甲酰胺、
3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-N-(2,2-二甲基丙基)-2-氟苯甲酰胺、
3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-5-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺、
3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)苯甲酰胺、
3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-2-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺、
3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯甲酰胺、
3-{2-[(2- 氰 基 苯 基 ) 氨 基 ][1,2,4] 三 唑 并 [1,5-a] 吡
啶-6-基}-2-氟-N-(2,2,3,3,3-五氟丙基)苯甲酰胺、
3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]苯甲酰胺、
N-叔丁基-3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-2-氟苯甲酰胺、
3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-N-(2,2-二氟丙基)-2-氟苯甲酰胺、
3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-2-氟-N-(3,3,3-三氟丙基)苯甲酰胺、
3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺、
3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-N-(2,2-二氟乙基)-2-氟苯甲酰胺、
3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺、
3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-N-[(2S)-2-羟基丙基]苯甲酰胺、
3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-2-氟-N-(2-氟乙基)苯甲酰胺、
5-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-2-氟苯甲酸、
3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-5-氟苯甲酸、
3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-5-氟苯甲酸乙酯、
4-[(6-{3-[(2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-基)氨基]-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺、
N-叔丁基-3-甲氧基-4-[(6-{3-[(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、
4-[(6-{3-[(2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-基)氨基]-3-甲氧基-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯甲酰胺、
4-[(6-{3-[(2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-基)氨基]-N-乙基-3-甲氧基苯甲酰胺、
3-甲氧基-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-[(6-{3-[(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、
N-乙基-3-甲氧基-4-[(6-{3-[(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、
N-叔丁基-4-[(6-{3-[(2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-甲氧基苯甲酰胺、
N-乙基-3-甲氧基-4-[(6-{3-[(2,2,3,3,3-五氟丙基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、
4-[(6-{3-[(2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-基)氨基]-3-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺、
4-[(6-{3-[(2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-基)氨基]-3-乙氧基-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯甲酰胺、
3-乙氧基-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-[(6-{3-[(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、
4-[(6-{3-[(2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-基)氨基]-3-乙氧基-N-乙基苯甲酰胺、
3-乙氧基-N-乙基-4-[(6-{3-[(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、
N-叔丁基-4-[(6-{3-[(2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-乙氧基苯甲酰胺、
N-叔丁基-3-乙氧基-4-[(6-{3-[(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、
4-[(6-{3-[(2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-基)氨基]-N-(2-羟基乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺、
4-[(6-{3-[(2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-基)氨基]-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺、N-(2-羟基乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4-[(6-{3-[(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、
N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4-[(6-{3-[(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、
4-[(6-{3-[(2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-基)氨基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺、N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4-[(6-{3-[(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、
3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-N-甲基苯磺酰胺、
3-{2-[(2-氰基3-氟苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-N-甲基苯磺酰胺、
N-(4-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯基)-3,3,3-三氟丙酰胺、
N-(4-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯基)-3,3-二甲基丁酰胺、
N-(4-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯基)-4,4-二甲基戊酰胺和
N-叔丁基-3-甲氧基-4-[(6-{4-[(3,3,3-三氟丙酰基)氨基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺。
6.制备根据权利要求1-5中任一项的通式(I)的化合物的方法，其中使通式(5)的中间体化合物与通式(5a)的芳基卤化物反应，
1 3 4 5
其中R、R、R 和R 如权利要求1-5中任一项对通式(I)化合物的定义；
2
R-Y
(5a)
2
其中R 如权利要求1-5中任一项对通式(I)化合物的定义，并且Y表示离去基团，如卤原子或三氟甲磺酰氧基或九氟丁磺酰氧基，
由此提供通式(I)的化合物：
其中R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1-5中任一项对通式(I)化合物的定义。
7.制备根据权利要求1-5中任一项的通式(I)的化合物的方法，其中使通式(7)的中间体化合物与通式(7a)的化合物反应，
2 3 4 5 1a
其中R、R、R 和R 如权利要求1-5中任一项对本发明通式(I)化合物的定义，并且R是连接有-NH2取代基的芳基；
1b
R -X
(7a)
1b 6 6 7 6 6
其中R 是-C(=O)R、-C(=O)NRR、-S(=O)R 或-S(=O)2R，并且X是合适的官能团，通
1b 1b
过X，R -X化合物(7a)的R 通过偶联反应如酰胺偶联反应偶联至连接在化合物(7)的芳
1a 1a
基R 上的-NH2取代基上，由此用所述R 取代所述X，
由此提供通式(I)的化合物，
1 2 3 4 5
其中R、R、R、R 和R 如权利要求1-5中任一项对通式(I)化合物的定义。
8.根据权利要求1-5中任一项的通式(I)的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学可接受的盐，或者它们的混合物，其用于治疗或预防疾病。
9.药物组合物，其包含根据权利要求1-5中任一项的通式(I)的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学可接受的盐，或者它们的混合物，和药学可接受的稀释剂或载体。
10.药物组合，其包含：
-根据权利要求1-5中任一项的一种或多种通式(I)的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学可接受的盐、或者它们的混合物；以及
-一种或多种选自以下的药剂：紫杉烷，例如多西他赛、帕利他西或紫杉酚；埃博霉素，例如伊沙匹隆、帕土匹龙或沙戈匹隆；米托蒽醌；泼尼松龙；地塞米松；雌莫司汀；长春碱；长春新碱；多柔比星；阿霉素；伊达比星；柔红霉素；博来霉素；依托泊苷；环磷酰胺；异环磷酰胺；丙卡巴肼；美法仑；5-氟尿嘧啶；卡培他滨；氟达拉滨；阿糖胞苷；Ara-C；
2-氯-2′-脱氧腺苷；硫鸟嘌呤；抗雄激素，例如氟他胺、醋酸环丙孕酮或比卡鲁胺；硼替佐米；铂衍生物，例如顺铂或卡铂；苯丁酸氮芥；甲氨蝶呤；和利妥昔单抗。
11.根据权利要求1-5中任一项的通式(I)的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学可接受的盐，或者它们的混合物在治疗或预防疾病中的用途。
12.根据权利要求1-5中任一项的通式(I)的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学可接受的盐，或者它们的混合物在制备用于预防或治疗疾病的药物中的用途。
13.根据权利要求11或12的用途，其中所述疾病是由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病，特别地其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由Mps-1介导的，更特别地其中所述由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。
14.通式(5)的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物：
1 3 4 5
其中R、R、R 和R 如权利要求1-5中任一项对通式(I)化合物的定义。
15.通式(7)的化合物：
2 3 4 5 1a
其中R、R、R 和R 如权利要求1-5中任一项对本发明通式(I)化合物的定义，并且R是连接有-NH2取代基的芳基。
16.根据权利要求14的通式(5)的化合物在制备根据权利要求1-5中任一项的通式(I)的化合物中的用途。
17.根据权利要求15的通式(7)的化合物在制备根据权利要求1-5中任一项的通式(I)的化合物中的用途。

说明书全文

三唑并吡啶衍生物

技术领域

[0001] 本发明涉及如本文所述和定义的通式(I)的三唑并吡啶化合物、制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物和组合、所述化合物在制备用于治疗或预防疾病的药物组合物中的用途、以及用于制备所述化合物的中间体化合物。

背景技术

[0002] 本发明涉及抑制Mps-1(单极纺锤体1)激酶(亦称为酪氨酸-苏氨酸激酶，TTK)的化合物。Mps-1是双特异性的Ser/Thr激酶，其在有丝分裂检查点(亦称为纺锤体检查点、纺锤体组装检查点)的活化中起着关键作用，由此在有丝分离中确保合适的染色体分离[Abrieu A et al.,Cell,2001,106,83-93]。每个分裂细胞需确保复制的染色体相同地分离成两个子细胞。在进入有丝分裂时，染色体在它们的着丝粒处附着在纺锤体(spindle apparaus)的微管上。有丝分裂检查点是只要存在未附着的着丝粒就被激活的监控机制，并且避免有丝分离细胞进入后期，并由此完成与未附着的染色体的细胞分裂[Suijkerbuijk SJ和Kops GJ,Biochemica et Biophysica Acta,2008,1786,24-31;Musacchio A和Salmon ED,Nat Rev Mol Cell Biol.,2007,8,379-93]。一旦所有的着丝粒以正确的双定向即双极的形式与有丝分离纺锤体附着，则满足检查点，并且该细胞进入后期，并继续进行有丝分离。有丝分裂检查点由多种关键蛋白质的复杂网络构成，所述关键蛋白质包括MAD(有丝分裂阻滞缺陷的，MAD 1-3)和Bub(不受苯并咪唑抑制而出芽的，Bub 1-3)家族的成员、马达蛋白质CENP-E、Mps-1激酶以及其他组分，这些中的许多在增殖细胞(例如癌细胞)和组织中过度表达[Yuan B et al.,Clinical Cancer Research,2006,12,405-10]。通过shRNA-沉默、化学基因学以及Mps-1激酶的化学抑制剂已表明了Mps-1激酶在有丝分
裂检查点的信号传导中的关键作用[Jelluma N et al.,PLos ONE,2008,3,e2415;Jones MH et al.,Current Biology，2005,15,160-65;Dorer RK et al.,Current Biology，
2005,15,1070-76;Schmidt M et al.,EMBO Reports,2005,6,866-72]。
[0003] 存在大量异倍体和肿瘤形成与有丝分裂检查点功能下降但不完全有关的证据[Weaver BA和Cleveland DW，Cancer Research,2007,67,10103-5;King RW，Biochimica et Biophysica Acta,2008,1786,4-14]。相比之下，已认识到有丝分裂检查点的完全抑制造成严重的染色体错误分离和引发肿瘤细胞凋亡[Kops GJ et al.,Nature Reviews Cancer,2005,5,773-85;Schmidt Mand Medema RH,Cell Cycle,2006,5,159-63;Schmidt M和Bastians H,Drug Resistance Updates,2007,10,162-81]。因此，通过有丝分裂检查点的Mps-1激酶或其他组分的药理学抑制而废除有丝分裂检查点代表了治疗增殖性病症的新途径，增殖性病症包括实体肿瘤如癌和肉瘤、以及白血病和淋巴恶性肿瘤或其它与不受控制的细胞增殖相关的病症。
[0004] WO 2008/025821A1(Cellzome(UK)Ltd)涉及三唑衍生物作为激酶抑制剂，特别是ITK或PI3K的抑制剂，其用于治疗或预防免疫性、炎性或过敏性病症。所述三唑衍生物例如在2位上具有酰胺、脲或脂族胺取代基。
[0005] WO 2009/047514A1(Cancer Research Technology Limited)涉及[1，2,4]-三唑并-[1,5-a]-吡啶和[1,2,4]-三唑并-[1,5-c]-嘧啶化合物，其抑制AXL受体酪氨酸激酶功能，并涉及治疗通过AXL受体酪氨酸激酶介导的疾病和症状，其通过抑制AXL受体酪氨酸激酶功能等进行缓解，所述疾病和病症包括增殖性症状如癌症等。所述化合物例如在所述化合物的5位上具有取代基，并在2位上具有取代基。
[0006] 但是，上述现有技术没有描述如本文所描述和定义的，并且如以下所称为“本发明的化合物”的本发明通式(I)的三唑并吡啶化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、或它们的混合物、或它们的药理学活性。现已发现本发明化合物具有出人意料且有利的性质，并且这构成本发明的基础。
[0007] 具体地，已出人意料地发现所述本发明化合物有效抑制Mps-1激酶，并且由此可用于治疗或预防由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病，或者伴有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由Mps-1激酶介导的，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。
[0008] 发明详述
[0009] 根据第一方面，本发明涉及通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、或它们的混合物：
[0010]
[0011] 其中：
[0012] R1表示芳基或杂芳基，其任选地被选自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代：
[0013] 卤代-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧 基 -C1-C6-烷 基-、-(CH2)q-N(H)C(=O)R6、R6-(C1-C6- 烷 基 )-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R6-(C1-C6-烷氧基)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R6-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R6-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、R6-O-、-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-OC(=O)-R6、-N(H)C(=O)R6、-N(H)C(=O)OR6、-N(R7)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、-N(R7)C(=O)NR6R7、-NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R6、-N(R7)S(=O)R6、-S(=O)N(H)6 6 7 6 7 6 6 6 7 6
R、-S(=O)NRR、-N(H)S(=O)2R、-N(R)S(=O)2R、-S(=O)2N(H)R、-S(=O)2NRR、-S(=O)(=NR)
7 7 6 6 7
R、-S(=O)(=NR)R、-N=S(=O)(R)R ；
[0014] R2表示芳基或杂芳基，其任选地被选自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代：
[0015] 卤代-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤8 8 8 8
代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R-(C1-C6-烷基)-、R-(CH2)n-、R-、R-(CH2)n(CHOH)
8 8 8
(CH2)m-、R-(C1-C6-烷氧基)-、R-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷
8 8 7 8
基 )-、R-(C1-C6- 烷 氧 基 -C1-C6- 烷 基 )-O-、-O-(CH2)n-C(=O)NRR、R-O-、-C(=O)
8 8 8 8 7 8 8 7 7
R、-C(=O)O-R、-OC(=O)-R、-N(H)C(=O)R、-N(R)C(=O)R、-N(H)C(=O)NRR、-N(R)C(=O)
8 7 8 7 8 8 7 8 8 8
NRR、-NRR、-C(=O)N(H)R、-C(=O)NRR、R-S-、R-S(=O)-、R-S(=O)2-、-N(H)S(=O)
8 7 8 8 8 7 8 7 8
R、-N(R)S(=O)R、-S(=O)N(H)R、-S(=O)NRR、-N(H)S(=O)2R、-N(R)S(=O)2R、-S(=O)2N(H)
8 8 7 8 7 7 8 8 7
R、-S(=O)2NRR、-S(=O)(=NR)R、-S(=O)(=NR)R、-N=S(=O)(R)R ；
[0016] R3表示氢原子、卤原子、羟基-、氨基-、氰基-、硝基-、C1-C4-烷基-、卤代-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-、卤代-C1-C4-烷氧基-、羟基-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、卤代-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、卤代-C2-C6-烯基-、卤代-C2-C6-炔基-、C3-C6-环烷基-、卤代-C3-C6-环烷基；
[0017] R4表示氢原子、卤原子、羟基-、氨基-、氰基-、硝基-、C1-C4-烷基-、卤代-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-、卤代-C1-C4-烷氧基-、羟基-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、卤代-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、卤代-C2-C6-烯基-、卤代-C2-C6-炔基-、C3-C6-环烷基-、卤代-C3-C6-环烷基-的基团；
[0018] R5表示氢原子；
[0019] R6表示氢原子或C1-C6-烷基-，其中C1-C6-烷基-任选地被选自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代：
[0020] 卤代-、羟基-、C1-C3-烷基-、R7O-，
[0021] R7表示氢原子或C1-C6-烷基-，其中C1-C6-烷基-任选地被一个或多个、相同或不同的卤原子取代；
[0022] R8表示氢原子或C1-C6-烷基-，其中C1-C6-烷基-任选被选自以下的取代基一次或多次、相同或不同地取代：
[0023] 卤代-、羟基-、-NHR7、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)R7、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)OR7、7
C1-C3-烷基-、R-S(=O)2-、C1-C3-烷氧基-，
[0024] n、m、p表示相互独立的整数0、1、2、3、4或5；
[0025] q 表示整数0、1、2或3。
[0026] 在本文中所提及的术语优选具有以下含义：
[0027] 术语“卤原子”或“卤代-”应理解为表示氟、氯、溴或碘原子。
[0028] 术语“C1-C6-烷基”应理解为优选表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链的、饱和的一价烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或
1,2-二甲基丁基或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“C1-C4-烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更特别地是具有1、2或
3个碳原子(“C1-C3-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
[0029] 术语“卤代-C1-C6-烷基”应理解为表示直链或支链的饱和一价烃基，其中术语“C1-C6-烷基”如上定义，并且其中一个或多个氢原子以相同或不同地方式被卤原子替代，即卤原子之间相互独立的。特别地，所述卤原子是F。所述卤代-C1-C6-烷基例如是-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或-CH2CF3。
[0030] 术语“C1-C6-烷氧基”应理解为优选表示式-O-烷基的直链或支链的饱和一价烃基，其中术语“烷基”如上定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基或正己氧基、或它们的异构体。
[0031] 术语“卤代-C1-C6-烷氧基”应理解为优选表示其中一个或多个氢原子以相同或不同的方式被卤原子代替的如上定义的直链或支链的饱和一价C1-C6-烷氧基。特别地，所述卤原子是F。所述卤代-C1-C6-烷氧基是例如-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或-OCH2CF3。
[0032] 术语“C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基”应理解为优选表示其中一个或多个氢原子以相同或不同的方式被如上定义的-C1-C6-烷氧基代替的如上定义的直链或支链的饱和一价烷基，例如甲氧基烷基、乙氧基烷基、丙氧基烷基、异丙氧基烷基、丁氧基烷基、异丁氧基烷基、叔丁氧基烷基、仲丁氧基烷基、戊氧基烷基、异戊氧基烷基、己氧基烷基，其中术语“C1-C6-烷基”如上定义，或它们的异构体。
[0033] 术语“卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基”应理解为优选表示其中一个或多个氢原子以相同或不同的方式被卤原子代替的如上定义的直链或支链的饱和一价-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基。特别地，所述卤原子是F。所述卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基是例如-CH2CH2OCF3、-CH2CH2OCHF2、-CH2CH2OCH2F、-CH2CH2OCF2CF3或-CH2CH2OCH2CF3。
[0034] 术语“C2-C6-烯基”应理解为优选表示直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C2-C3-烯基”)，应理解，在所述烯基包含多于一个的双键时，则所述双键可相互分离或共轭。所述烯基例如是乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基、(E)-丁-2-烯基-、(Z)-丁-2-烯基-、(E)-丁-1-烯基-、(Z)-丁-1-烯基-、戊-4-烯基-、(E)-戊-3-烯基-、(Z)-戊-3-烯基-、(E)-戊-2-烯基-、(Z)-戊-2-烯基-、(E)-戊-1-烯基-、(Z)-戊-1-烯基-、己-5-烯基-、(E)-己-4-烯基-、(Z)-己-4-烯基-、(E)-己-3-烯基-、(Z)-己-3-烯
基-、(E)-己-2-烯基-、(Z)-己-2-烯基-、(E)-己-1-烯基-、(Z)-己-1-烯基-、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基-、1-甲基丙-2-烯基-、2-甲基丙-1-烯基-、(E)-1-甲基丙-1-烯基-、(Z)-1-甲基丙-1-烯基-、3-甲基丁-3-烯基-、2-甲基丁-3-烯基-、1-甲基丁-3-烯基-、3-甲基丁-2-烯基-、(E)-2-甲基丁-2-烯基-、(Z)-2-甲基丁-2-烯基-、(E)-1-甲基丁-2-烯基-、(Z)-1-甲基丁-2-烯基-、(E)-3-甲基丁-1-烯基-、(Z)-3-甲基丁-1-烯基-、(E)-2-甲基丁-1-烯基-、(Z)-2-甲基丁-1-烯基-、(E)-1-甲基丁-1-烯基-、
(Z)-1-甲基丁-1-烯基-、1,1-二甲基丙-2-烯基-、1-乙基丙-1-烯基-、1-丙基乙烯基、
1-异丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基-、3-甲基戊-4-烯基-、2-甲基戊-4-烯基-、1-甲基戊-4-烯基-、4-甲基戊-3-烯基-、(E)-3-甲基戊-3-烯基-、(Z)-3-甲基戊-3-烯基-、
(E)-2-甲基戊-3-烯基-、(Z)-2-甲基戊-3-烯基-、(E)-1-甲基戊-3-烯基-、(Z)-1-甲
基戊-3-烯基-、(E)-4-甲基戊-2-烯基-、(Z)-4-甲基戊-2-烯基-、(E)-3-甲基戊-2-烯基-、(Z)-3-甲基戊-2-烯基-、(E)-2-甲基戊-2-烯基-、(Z)-2-甲基戊-2-烯基-、
(E)-1-甲基戊-2-烯基-、(Z)-1-甲基戊-2-烯基-、(E)-4-甲基戊-1-烯基-、(Z)-4-甲
基戊-1-烯基-、(E)-3-甲基戊-1-烯基-、(Z)-3-甲基戊-1-烯基-、(E)-2-甲基戊-1-烯基-、(Z)-2-甲基戊-1-烯基-、(E)-1-甲基戊-1-烯基-、(Z)-1-甲基戊-1-烯基-、3-乙基丁-3-烯基-、2-乙基丁-3-烯基-、1-乙基丁-3-烯基-、(E)-3-乙基丁-2-烯基-、
(Z)-3-乙基丁-2-烯基-、(E)-2-乙基丁-2-烯基-、(Z)-2-乙基丁-2-烯基-、(E)-1-乙
基丁-2-烯基-、(Z)-1-乙基丁-2-烯基-、(E)-3-乙基丁-1-烯基-、(Z)-3-乙基丁-1-烯基-、2-乙基丁-1-烯基-、(E)-1-乙基丁-1-烯基-、(Z)-1-乙基丁-1-烯基-、2-丙
基丙-2-烯基-、1-丙基丙-2-烯基-、2-异丙基丙-2-烯基-、1-异丙基丙-2-烯基-、
(E)-2-丙基丙-1-烯基-、(Z)-2-丙基丙-1-烯基-、(E)-1-丙基丙-1-烯基-、(Z)-1-丙
基丙-1-烯基-、(E)-2-异丙基丙-1-烯基-、(Z)-2-异丙基丙-1-烯基-、(E)-1-异丙基
丙-1-烯基-、(Z)-1-异丙基丙-1-烯基-、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基-、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基-、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,5-二烯基或甲基己二烯基。特别地，所述基团是乙烯基或烯丙基。
[0035] 术语“C2-C6-炔基”应理解为优选表示直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个叁键，并且其包含2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C2-C3-炔基”)。所述C2-C6-炔基例如是乙炔基、丙-1-炔基-、丙-2-炔基-、丁-1-炔基-、丁-2-炔基-、丁-3-炔基-、戊-1-炔基-、戊-2-炔基-、戊-3-炔基-、戊-4-炔基-、己-1-炔基-、己-2-炔基-、己-3-炔基-、己-4-炔基-、己-5-炔基-、1-甲基丙-2-炔基-、2-甲基丁-3-炔基-、1-甲基丁-3-炔基-、1-甲基丁-2-炔基-、3-甲基丁-1-炔基-、1-乙基丙-2-炔基-、3-甲基戊-4-炔基-、2-甲基戊-4-炔基-、1-甲基戊-4-炔基-、2-甲基戊-3-炔基-、1-甲
基戊-3-炔基-、4-甲基戊-2-炔基-、1-甲基戊-2-炔基-、4-甲基戊-1-炔基-、3-甲基
戊-1-炔基-、2-乙基丁-3-炔基-、1-乙基丁-3-炔基-、1-乙基丁-2-炔基-、1-丙基
丙-2-炔基-、1-异丙基丙-2-炔基-、2,2-二甲基丁-3-炔基-、1,1-二甲基丁-3-炔基-、
1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特别地，所述炔基是乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
[0036] 术语“C3-C6-环烷基”应理解为优选表示饱和的一价单环或双环烃环，其包含3、4、5或6个碳原子(“C3-C6-环烷基”)。所述C3-C6-环烷基例如是单环烃环，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，或者双环烃环，例如全氢并环戊二烯(perhydropentalenylene)或十氢化萘(decalin)环。所述环烷基环可任选地包含一个或多个双键，例如环烯基，如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基或环己烯基，其中所述环与分子中的其他部分之间的键可以是所述环的任何碳原子，其是饱和或不饱和的。
[0037] 如本文所定义的通式(I)的化合物的定义中所使用的术语“杂环”，例如术语“4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-元杂环”或“4-至6-元杂环”或“5-至6-元杂环”应理解为表示饱和或部分饱和的单环、双环或多环的含氮原子的环，所述氮原子是所述杂环与分子的其它部分连接的位点。所述含氮原子的环任选还包含1或2个含杂原子的基团，其选自O、
1 1
C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、NR，其中R 如上定义。特别地，不受其限制的，所述含氮原子的环可以是4元环如氮杂环丁烷环、或5元环如吡咯烷环、或6元环如哌啶环、哌嗪环、吗啉环或硫代吗啉环、或7元环如二氮杂环庚烷环、或8元、9元或10元环，分别如环庚基氨基、环辛基氨基、环壬基氨基；重申任何上述含氮原子的环还可包含1或2个含杂原子的基团，其
1 1
选自O、C(＝O)、S、S(＝O)、S(=O)2、NR，其中R 如上定义。如上所述，所述含氮原子的环可以是双环，不受其限制地例如是5,5-元环如六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)的环或
5,6-元环双环如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基的环。如上所述，所述含氮原子的环可以是部分饱和的，即它可包含一个或多个双键，不受其限制地例如是2,5-二氢-1H-吡咯环、4H-[1,3,4]噻二嗪环、4,5-二氢噁唑环或4H-[1,4]噻嗪环，或者例如它可以是苯并稠合的，非限制性地例如是二氢异喹啉环。
[0038] 术语“3-至10-元的杂环烷基”应理解优选是指饱和或部分饱和的一价单环或双环的烃环，其包含2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子和一个或多个含杂原子的基团，其选自C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NH、NR’，其中R’表示如上定义的C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、7 7 8 7 7 8
C3-C6杂环烷基、C(=O)R、C(=O)NRR、-S(=O)2R、-S(=O)2NRR 的基团，应理解的是，当所述R’表示C3-C6杂环烷基时，则所述的C3-C6杂环烷基仅存在一次。特别地，所述环可包含2、
3、4或5个碳原子和一个或多个上述的含杂原子基团(“3-至6-元杂环烷基”)，更特别地是所述环可包含4或5个碳原子和一个或多个上述的含杂原子基团(“5-至6-元杂环烷
基”)。所述杂环烷基的环例如是单环杂环烷基的环如氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基(dithianyl)、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基(trithianyl)或喹宁环基(chinuclidinyl)的基团。任选地，所述环烷基的环可包含一个或多个双键，例如4H-吡喃基、2H-吡喃基、3H-偶氮甲烷基(diazirinyl)、2,5-二氢-1H-吡咯基、[1,3]二氧代基([1,3]dioxolyl)、4H-[1,3,4]噻二唑基、2,5-二氢呋喃基、2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢硫代苯基、2,3-二氢硫代苯基、4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基，或者它可以是苯并稠合的。
[0039] 术语“芳基”应理解优选表示一价的芳族或部分芳族单环、二环或三环的烃环，其具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子(“C6-C14-芳基”)，特别是具有6个碳原子的环(“C6-芳基”)，例如苯基或联苯基，或是具有9个碳原子的环(“C9-芳基”)，例如茚满基或茚基，或是具有10个碳原子的环(“C10-芳基”)，例如四氢化萘基、二氢化萘基或萘基，或是具有13个碳原子的环(“C13-芳基”)，例如芴基，或是具有14个碳原子的环(“C14-芳基”)，例如蒽基。
[0040] 术语“杂芳基”应理解为优选表示一价的芳族单环或双环的芳族环体系，其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子(“5-至14-元”杂芳基)，特别是5或6或9或10个原子，并且其包含至少一个可相同或不同的杂原子，所述杂原子是如氧、氮或硫，并且可以是单环、双环或三环的，此外，在各情况中可以是苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基等及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、哌嗪基、三嗪基等及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛基(azocinyl)、吲哚啉基、嘌呤基等及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹噁啉基、萘并吡啶基(naphthpyridinyl)、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呫吨基或oxepinyl等。更特别地，杂芳基选自吡啶基、苯并呋喃基、苯并异噁唑基、吲唑基、喹唑啉基、噻吩基、喹啉基、苯并噻吩基、吡唑基或呋喃基。
[0041] 术语“亚烷基”应理解为优选表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的被任选取代的烃链(或“链”)，即被任选取代的-CH2-(“亚甲基”或“一元链”或例如-C(Me)2-)、-CH2-CH2-(“亚乙基”、“二亚甲基”或“二元链”)、-CH2-CH2-CH2-(“亚丙基”、“三亚甲基”或“三元链”)、-CH2-CH2-CH2-CH2-(“亚丁基”、“四亚甲基”或“四元链”)、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-(“亚戊基”、“五亚甲基”或“五元链”)或-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-(“亚己基”、“六亚甲基”或“六元链”)。特别地，所述亚烷基链具有1、2、3、4或5个碳原子，更特别地，具有1或2个碳原子。
[0042] 术语“C1-C6”，如本文通篇使用，在“C1-C6-烷基”、“C1-C6-卤代烷基”、“C1-C6-烷氧基”或“C1-C6-卤代烷氧基”的定义的语境中应理解为表示具有1-6个有限数量的碳原子，即1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。还应理解，所述术语“C1-C6”应理解为包含于其中的任意亚范围，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；特别是C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更特别地是C1-C4；在“C1-C6-卤代烷基”或“C1-C6-卤代烷氧基”的情况中甚至更特别地是C1-C2。
[0043] 相似地，本文使用的术语“C2-C6”，如在本文中通篇使用，例如在“C2-C6-烯基”和“C2-C6-炔基”的定义的语境中应理解为表示具有2-6个有限数量的碳原子，即2、3、4、5或6个碳原子的烯基或炔基。还应理解，所述术语“C2-C6”应理解为包含于其中的任意亚范围，例如C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；特别是C2-C3。
[0044] 另外，本文使用的术语“C3-C6”，如在本文中通篇使用，例如在“C3-C6-环烷基”的定义的语境中应理解为表示具有3-6个有限数量的碳原子，即3、4、5或6个碳原子的环烷基。还应理解，所述术语“C3-C6”应理解为包含于其中的任意亚范围，例如C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C6；特别是C3-C6。
[0045] 本文使用的术语“一次或多次”，例如在本发明通式化合物的取代基的定义中应理解为表示“一次、两次、三次、四次或五次，特别是一次、两次、三次或四次，更特别地是一次、两次或三次，甚至更特别地是一次或两次”。
[0046] 当本文中使用化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂合物等词的复数形式时，应理解为还表示单数的化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂合物等。
[0047] 本发明的化合物可包含一个或多个不对称中心，视期望的各种取代基的位置和性质而定。不对称碳原子可以(R)或(S)构型存在，在具有一个不对称中心的情况下得到外消旋混合物，并且在具有多个不对称中心的情况下得到非对映异构体混合物。在某些情况下，由于围绕特定键的旋转受阻还可能存在不对称性，例如该中心键连接特定化合物的两个被取代的芳香环。
[0048] 环上的取代基还可以顺式或反式形式存在。预期所有的此类构型(包括对映异构体和非对映异构体)均包括于本发明的范围内。
[0049] 优选的化合物是产生更期望的生物活性的那些化合物。本发明化合物的分离的、纯净的或部分纯化的异构体和立体异构体、或者外消旋混合物或非对映异构体混合物均包括于本发明范围内。此类物质的纯化和分离可通过本领域已知的标准技术实现。
[0050] 根据常规方法通过拆分外消旋混合物可获得光学异构体，例如通过使用光学活性酸或碱形成非对映异构体盐，或者通过形成共价非对映异构体。适合酸的实例为酒石酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。非对映异构体的混合物可基于它们的物理和/或化学差异，通过本领域已知的方法例如通过色谱法或分级结晶分离成它们单一的非对映异构体。然后，从分离的非对映异构体盐中释放光学活性碱或酸。另一种不同的分离光学异构体的方法涉及在进行或不进行常规衍生化的条件下使用手性色谱法(例如，手性HPLC柱)，其可经过最佳选择以将对映异构体的分离最大化。适合的手性HPLC柱是由Diacel生产，例如Chiracel OD和Chiracel OJ等，所有均可常规性选用。还可在进行或不进行衍生化的条件下使用酶法分离。同样地，可通过使用光学活性原料的手性合成来获得本发明的光学活性化合物。
[0051] 为了将不同类型的异构体相互之间区分开来，参考IUPAC规则E部分(Pure Appl Chem 45,11-30,1976)。
[0052] 本发明包括本发明化合物的所有可能的立体异构体，其是单一立体异构体或所述异构体的任意比例的任意混合物的形式。可通过任何适合的现有技术，例如色谱法，特别是例如手性色谱法实现本发明化合物的单一立体异构体，例如单一对映异构体，或单一非对映异构体的分离。
[0053] 另外，本发明化合物可以互变异构体的形式存在。例如，包含作为杂芳基的吡唑部分的任何本发明化合物例如可以1H互变异构体或2H互变异构体的形式存在，甚至以任意量的所述两种互变异构体的混合物的形式存在，或者包含作为杂芳基的三唑部分的任何本发明化合物例如可以1H互变异构体、2H互变异构体或4H互变异构体的形式存在，甚至以任意量的所述1H、2H和4H互变异构体的混合物的形式存在：
[0054]
[0055] 本发明包括本发明化合物的所有可能的互变异构体，其是单一互变异构体或所述互变异构体的任意比例的任意混合物的形式。
[0056] 另外，本发明的化合物可以N-氧化物的形式存在，其定义为本发明化合物中的至少一个氮被氧化。本发明包括所有此类可能的N-氧化物。
[0057] 本发明还涉及如本文公开的化合物的有用形式，例如代谢物、水合物、溶剂合物、前药、盐，特别是药学可接受的盐、以及共沉淀物。
[0058] 本发明的化合物可以水合物或溶剂合物的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。在化学计量溶剂合物例如水合物的情况下，可能分别是半(hemi-)溶剂合物或水合物、(半(semi-))溶剂合物或水合物、一溶剂合物或水合物、倍半溶剂合物或水合物、二溶剂合物或水合物、三溶剂合物或水合物、四溶剂合物或水合物、五溶剂合物或水合物等。本发明包括所有此类水合物或溶剂合物。
[0059] 另外，本发明的化合物可以游离形式存在，例如以游离碱、游离酸或两性离子的形式，或者以盐的形式存在。所述盐可为任何盐，有机或无机加成盐，特别是药学中常用的任何药学可接受的有机或无机加成盐。
[0060] 术语“药学可接受的盐”指本发明化合物的相对无毒的、无机酸或有机酸加成盐。例如，参见S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
[0061] 本发明化合物的适合的药学可接受的盐可以是例如在链或环中携带氮原子的具有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如与如下无机酸形成的酸加成盐：例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、bisulfuric acid、磷酸或硝酸，或者与如下有机酸形成的酸加成盐：例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸(digluconic acid)、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、肥酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸。
[0062] 另外，具有足够酸性的本发明化合物的另一种适合的药学可接受的盐是碱金属盐例如钠盐或钾盐，碱土金属盐例如钙盐或镁盐，铵盐，或与提供生理学可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与如下物质形成的盐：N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、sovak碱、1-氨基-2,3,4-丁三醇。另外，碱性含氮基团可用如下试剂季铵化：低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯、以及硫酸二戊酯；长链卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等。
[0063] 本领域技术人员还会认识到，所要求保护的化合物的酸加成盐可通过多种已知方法中的任意一种使所述化合物与适当的无机酸或有机酸反应来制备。或者，本发明的酸性化合物的碱金属盐和碱土金属盐通过各种已知的方法使本发明的化合物与适当的碱反应来制备。
[0064] 本发明包括本发明化合物的所有可能的盐，其可为单一盐或所述盐的任意比例的任意混合物。
[0065] 本文使用的术语“体内可水解的酯”应理解为表示包含羧基或羟基的本发明化合物的体内可水解的酯，例如可在人体或动物体内被水解从而产生母体酸或醇的药学可接受的酯。对于羧基的适合的药学可接受的酯包括例如烷基酯、环烷基酯和被任选取代的苯基烷基酯特别是苄基酯、C1-C6烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基酯、C1-C6烷酰氧基甲基酯例如特戊酰氧基甲基酯、酞基酯、C3-C8环烷氧基羰氧基-C1-C6烷基酯例如1-环己基羰氧基乙基酯；1,3-二氧杂环戊烯-2-羰基甲基(1,3-dioxolen-2-onylmethyl ester)，例如5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-羰基甲基酯；以及C1-C6-烷氧基羰氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰酰氧基乙基酯，并且所述酯可在本发明化合物的任意羧基上形成。
[0066] 包含羟基的本发明化合物的体内可水解的酯包括无机酸酯(例如磷酸酯)、[α]酰氧基烷基醚和相关化合物，所述相关化合物由于所述酯的体内水解而断裂形成母体羟基。[α]酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲基醚和2,2-二甲基丙酰氧基甲基醚。与羟基形成体内可水解的酯的基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧羰基(以形成碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(以形成氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。本发明包括所有此类酯。
[0067] 另外，本发明包括本发明化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
[0068] 根据第二方面，本发明包括上文所述的通式(I)的化合物，或者其互变异构体、立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、或它们的混合物，其中：
[0069] R1表示芳基或杂芳基，其任选地被选自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代：
[0070] 卤代-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷6 6 6
氧 基 -C1-C6-烷 基-、-(CH2)q-N(H)C(=O)R、R-(C1-C6- 烷 基 )-、R-(CH2)n(CHOH)(CH2)
6 6 6
m-、R-(C1-C6-烷氧基)-、R-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、
6 6 6 6 6
R-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、R-O-、-C(=O)R、-C(=O)O-R、-OC(=O)-R、-N(H)C(=O)
6 6 7 6 6 7 7 6 7 6 7
R、-N(H)C(=O)OR、-N(R)C(=O)R、-N(H)C(=O)NRR、-N(R)C(=O)NRR、-NRR、-C(=O)N(H)
6 6 7 6 6 6 6 7 6
R、-C(=O)NRR、R-S-、R-S(=O)-、R-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R、-N(R)S(=O)R、-S(=O)N(H)
6 6 7 6 7 6 6 6 7 6
R、-S(=O)NRR、-N(H)S(=O)2R、-N(R)S(=O)2R、-S(=O)2N(H)R、-S(=O)2NRR、-S(=O)(=NR)
7 7 6 6 7
R、-S(=O)(=NR)R、-N=S(=O)(R)R ；
[0071] R2表示芳基或杂芳基，其任选地被选自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代：
[0072] 卤代-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤8 8 8 8
代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R-(C1-C6-烷基)-、R-(CH2)n-、R-、R-(CH2)n(CHOH)
8 8 8
(CH2)m-、R-(C1-C6-烷氧基)-、R-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷
8 8 7 8
基 )-、R-(C1-C6- 烷 氧 基 -C1-C6- 烷 基 )-O-、-O-(CH2)n-C(=O)NRR、R-O-、-C(=O)
8 8 8 8 7 8 8 7 7
R、-C(=O)O-R、-OC(=O)-R、-N(H)C(=O)R、-N(R)C(=O)R、-N(H)C(=O)NRR、-N(R)C(=O)
8 7 8 7 8 8 7 8 8 8
NRR、-NRR、-C(=O)N(H)R、-C(=O)NRR、R-S-、R-S(=O)-、R-S(=O)2-、-N(H)S(=O)
8 7 8 8 8 7 8 7 8
R、-N(R)S(=O)R、-S(=O)N(H)R、-S(=O)NRR、-N(H)S(=O)2R、-N(R)S(=O)2R、-S(=O)2N(H)
8 8 7 8 7 7 8 8 7
R、-S(=O)2NRR、-S(=O)(=NR)R、-S(=O)(=NR)R、-N=S(=O)(R)R ；
[0073] R3表示氢原子、卤原子、羟基、C1-C4-烷基-、卤代-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-；
[0074] R4表示氢原子、卤原子、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-；
[0075] R5表示氢原子；
[0076] R6表示氢原子或C1-C6-烷基-，其中C1-C6-烷基-任选地被选自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代：
[0077] 卤代-、羟基-、C1-C3-烷基-、R7O-；
[0078] R7表示氢原子或C1-C6-烷基-，其中C1-C6-烷基任选地被一个或多个、相同或不同的卤原子取代；
[0079] R8表示氢原子或C1-C6-烷基-，其中C1-C6-烷基-任选地被选自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代：
[0080] 卤代-、羟基-、-NHR7、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)R7、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)OR7、7
C1-C3-烷基-、R-S(=O)2-、C1-C3-烷氧基-，
[0081] n、m、p表示相互独立地是整数0、1、2或3；
[0082] q 表示整数0、1、2或3。
[0083] 根据第三方面，本发明包括上文所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、或它们的混合物，其中：
[0084] R1表示芳基或杂芳基，其任选地被选自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代：
[0085] 卤代-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷6 6 6
氧 基 -C1-C6-烷 基-、-(CH2)q-N(H)C(=O)R、R-(C1-C6- 烷 基 )-、R-(CH2)n(CHOH)(CH2)
6 6 6
m-、R-(C1-C6-烷氧基)-、R-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、
6 6 6 6 6
R-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、R-O-、-C(=O)R、-C(=O)O-R、-OC(=O)-R、-N(H)C(=O)
6 6 7 6 6 7 7 6 7 6 7
R、-N(H)C(=O)OR、-N(R)C(=O)R、-N(H)C(=O)NRR、-N(R)C(=O)NRR、-NRR、-C(=O)N(H)
6 6 7 6 6 6 6 7 6
R、-C(=O)NRR、R-S-、R-S(=O)-、R-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R、-N(R)S(=O)R、-S(=O)N(H)
6 6 7 6 7 6 6 6 7 6
R、-S(=O)NRR、-N(H)S(=O)2R、-N(R)S(=O)2R、-S(=O)2N(H)R、-S(=O)2NRR、-S(=O)(=NR)
7 7 6 6 7
R、-S(=O)(=NR)R、-N=S(=O)(R)R ；
[0086] R2表示芳基或杂芳基，其任选地被选自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代：
[0087] 卤代-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤8 8 8 8
代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R-(C1-C6-烷基)-、R-(CH2)n-、R-、R-(CH2)n(CHOH)
8 8 8
(CH2)m-、R-(C1-C6-烷氧基)-、R-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷
8 8 7 8
基 )-、R-(C1-C6- 烷 氧 基 -C1-C6- 烷 基 )-O-、-O-(CH2)n-C(=O)NRR、R-O-、-C(=O)
8 8 8 8 7 8 8 7 7
R、-C(=O)O-R、-OC(=O)-R、-N(H)C(=O)R、-N(R)C(=O)R、-N(H)C(=O)NRR、-N(R)C(=O)
8 7 8 7 8 8 7 8 8 8
NRR、-NRR、-C(=O)N(H)R、-C(=O)NRR、R-S-、R-S(=O)-、R-S(=O)2-、-N(H)S(=O)
8 7 8 8 8 7 8 7 8
R、-N(R)S(=O)R、-S(=O)N(H)R、-S(=O)NRR、-N(H)S(=O)2R、-N(R)S(=O)2R、-S(=O)2N(H)
8 8 7 8 7 7 8 8 7
R、-S(=O)2NRR、-S(=O)(=NR)R、-S(=O)(=NR)R、-N=S(=O)(R)R ；
[0088] R3、R4、R5表示氢原子；
[0089] R6表示氢原子或C1-C6-烷基-，其中C1-C6-烷基-任选地被选自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代：
[0090] 卤代-、羟基-、C1-C3-烷基-、R7O-；
[0091] R7表示氢原子或C1-C6-烷基-，其中C1-C6-烷基任选地被一个或多个、相同或不同的卤原子取代；
[0092] R8表示氢原子或C1-C6-烷基-，其中C1-C6-烷基-任选地被选自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代：
[0093] 卤代-、羟基-、-NHR7、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)R7、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)OR7、7
C1-C3-烷基-、R-S(=O)2-、C1-C3-烷氧基-，
[0094] n 表示整数0或1；
[0095] m 表示整数0、1或2；
[0096] p 表示整数1或2；
[0097] q 表示整数0、1或2。
[0098] 根据第四方面，本发明包括上文所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、或它们的混合物，其中：
[0099] R1表示苯基、吡啶基或吲哚基，其任选地被选自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代：
[0100] 卤代-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷6 6 6
氧 基 -C1-C6-烷 基-、-(CH2)q-N(H)C(=O)R、R-(C1-C6- 烷 基 )-、R-(CH2)n(CHOH)(CH2)
6 6 6
m-、R-(C1-C6-烷氧基)-、R-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、
6 6 6 6 6
R-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、R-O-、-C(=O)R、-C(=O)O-R、-OC(=O)-R、-N(H)C(=O)
6 6 7 6 6 7 7 6 7 6 7
R、-N(H)C(=O)OR、-N(R)C(=O)R、-N(H)C(=O)NRR、-N(R)C(=O)NRR、-NRR、-C(=O)N(H)
6 6 7 6 6 6 6 7 6
R、-C(=O)NRR、R-S-、R-S(=O)-、R-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R、-N(R)S(=O)R、-S(=O)N(H)
6 6 7 6 7 6 6 6 7 6
R、-S(=O)NRR、-N(H)S(=O)2R、-N(R)S(=O)2R、-S(=O)2N(H)R、-S(=O)2NRR、-S(=O)(=NR)
7 7 6 6 7
R、-S(=O)(=NR)R、-N=S(=O)(R)R ；
[0101] R2表示苯基、吡啶基或嘧啶基，其任选地被选自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代：
[0102] 卤代-、氰基、硝基、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤8 8 8 7 8 8 7
代-C1-C6-烷氧基-、R-(CH2)n-、R-、-O-(CH2)n-C(=O)NRR、-C(=O)N(H)R、-C(=O)NRR、
8 8 8 8 7 8 8
R-S-、R-S(=O)-、R-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R、-N(R )S(=O)R、-S(=O)N(H)R、-S(=O)
8 7 8 8 7
NRR、-S(=O)2N(H)R、-S(=O)2NRR ；
[0103] R3、R4、R5表示氢原子；
[0104] R6表示氢原子或C1-C6-烷基-，其中C1-C6-烷基-任选地被选自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代：
[0105] 卤代-、羟基-、C1-C3-烷基-、R7O-
[0106] R7表示氢原子或C1-C6-烷基-，其中C1-C6-烷基-任选地被一个或多个、相同或不同的卤原子取代；
[0107] R8表示氢原子或C1-C6-烷基-，其中C1-C6-烷基-任选地被选自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代：
[0108] 卤代-、羟基-、-NHR7、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)R7、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)OR7、7
C1-C3-烷基-、R-S(=O)2-、C1-C3-烷氧基-，
[0109] n 表示整数0或1；
[0110] q 表示整数0、1或2。
[0111] 根据第五方面，本发明包括上文所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、或它们的混合物，其中：
[0112] R1表示芳基或杂芳基，其任选地被选自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代：
[0113] 卤代-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷6 6 6
氧 基 -C1-C6-烷 基-、-(CH2)q-N(H)C(=O)R、R-(C1-C6- 烷 基 )-、R-(CH2)n(CHOH)(CH2)
6 6 6
m-、R-(C1-C6-烷氧基)-、R-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、
6 6 6 6 6
R-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、R-O-、-C(=O)R、-C(=O)O-R、-OC(=O)-R、-N(H)C(=O)
6 6 7 6 6 7 7 6 7 6 7
R、-N(H)C(=O)OR、-N(R)C(=O)R、-N(H)C(=O)NRR、-N(R)C(=O)NRR、-NRR、-C(=O)N(H)
6 6 7 6 6 6 6 7 6
R、-C(=O)NRR、R-S-、R-S(=O)-、R-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R、-N(R)S(=O)R、-S(=O)N(H)
6 6 7 6 7 6 6 6 7 6
R、-S(=O)NRR、-N(H)S(=O)2R、-N(R)S(=O)2R、-S(=O)2N(H)R、-S(=O)2NRR、-S(=O)(=NR)
7 7 6 6 7
R、-S(=O)(=NR)R、-N=S(=O)(R)R ；
[0114] R2表示芳基或杂芳基，其任选地被选自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代：
[0115] 卤代-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷8 8 8
氧基-C1-C6-烷基-、R-(C1-C6-烷基)-、R-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R-(C1-C6-烷氧基)-、
8 8 8
R-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷
8 7 8 8 8 8
基 )-O-、-O-(CH2)n-C(=O)NRR、R-O-、-C(=O)R、-C(=O)O-R、-OC(=O)-R、-N(H)C(=O)
8 7 8 8 7 7 8 7 8 7 8
R、-N(R)C(=O)R、-N(H)C(=O)NRR、-N(R)C(=O)NRR、-NRR、-C(=O)N(H)R、-C(=O)
8 7 8 8 8 8 7 8 8
NRR、R-S-、R-S(=O)-、R-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R、-N(R)S(=O)R、-S(=O)N(H)R、-S(=O)
8 7 8 7 8 8 8 7 8 7
NRR、-N(H)S(=O)2R、-N(R)S(=O)2R、-S(=O)2N(H)R、-S(=O)2NRR、-S(=O)(=NR)R、-S(=O)
7 8 8 7
(=NR)R、-N=S(=O)(R)R ；
[0116] R3表示氢原子、卤原子、羟基-、氨基-、氰基-、硝基-、C1-C4-烷基-、卤代-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-、卤代-C1-C4-烷氧基-、羟基-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、卤代-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、卤代-C2-C6-烯基-、卤代-C2-C6-炔基-、C3-C6-环烷基-、卤代-C3-C6-环烷基-；
[0117] R4表示氢原子、卤原子、羟基-、氨基-、氰基-、硝基-、C1-C4-烷基-、卤代-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-、卤代-C1-C4-烷氧基-、羟基-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、卤代-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、卤代-C2-C6-烯基-、卤代-C2-C6-炔基-、C3-C6-环烷基-、卤代-C3-C6-环烷基-；
[0118] R5表示氢原子；
[0119] R6表示氢原子或C1-C6-烷基-，其中C1-C6-烷基-任选地被一个或多个、相同或不同的卤原子取代；
[0120] R7表示氢原子或C1-C6-烷基-，其中C1-C6-烷基-任选地被一个或多个、相同或不同的卤原子取代；
[0121] R8表示氢原子或C1-C6-烷基-，其中C1-C6-烷基-任选地被一个或多个、相同或不同的卤原子取代；
[0122] n、m、p表示相互独立地是整数0、1、2、3、4或5；
[0123] q 表示整数0、1、2或3。
[0124] 根据第六方面，本发明包括上文所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、或它们的混合物，其中：
[0125] R1表示芳基或杂芳基，其任选地被选自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代：
[0126] 卤代-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷6 6 6
氧 基 -C1-C6-烷 基-、-(CH2)q-N(H)C(=O)R、R-(C1-C6- 烷 基 )-、R-(CH2)n(CHOH)(CH2)
6 6 6
m-、R-(C1-C6-烷氧基)-、R-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、
6 6 6 6 6
R-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、R-O-、-C(=O)R、-C(=O)O-R、-OC(=O)-R、-N(H)C(=O)
6 6 7 6 6 7 7 6 7 6 7
R、-N(H)C(=O)OR、-N(R)C(=O)R、-N(H)C(=O)NRR、-N(R)C(=O)NRR、-NRR、-C(=O)N(H)
6 6 7 6 6 6 6 7 6
R、-C(=O)NRR、R-S-、R-S(=O)-、R-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R、-N(R)S(=O)R、-S(=O)N(H)
6 6 7 6 7 6 6 6 7 6
R、-S(=O)NRR、-N(H)S(=O)2R、-N(R)S(=O)2R、-S(=O)2N(H)R、-S(=O)2NRR、-S(=O)(=NR)
7 7 6 6 7
R、-S(=O)(=NR)R、-N=S(=O)(R)R ；
[0127] R2表示芳基或杂芳基，其任选地被选自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代：
[0128] 卤代-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷8 8 8
氧基-C1-C6-烷基-、R-(C1-C6-烷基)-、R-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R-(C1-C6-烷氧基)-、
8 8 8
R-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷
8 7 8 8 8 8
基 )-O-、-O-(CH2)n-C(=O)NRR、R-O-、-C(=O)R、-C(=O)O-R、-OC(=O)-R、-N(H)C(=O)
8 7 8 8 7 7 8 7 8 7 8
R、-N(R)C(=O)R、-N(H)C(=O)NRR、-N(R)C(=O)NRR、-NRR、-C(=O)N(H)R、-C(=O)
8 7 8 8 8 8 7 8 8
NRR、R-S-、R-S(=O)-、R-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R、-N(R)S(=O)R、-S(=O)N(H)R、-S(=O)
8 7 8 7 8 8 8 7 8 7
NRR、-N(H)S(=O)2R、-N(R)S(=O)2R、-S(=O)2N(H)R、-S(=O)2NRR、-S(=O)(=NR)R、-S(=O)
7 8 8 7
(=NR)R、-N=S(=O)(R)R ；
[0129] R3表示氢原子、卤原子、羟基-、C1-C4-烷基-、卤代-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基；
[0130] R4表示氢原子、卤原子、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基；
[0131] R5表示氢原子；
[0132] R6表示氢原子或C1-C6-烷基-，其中C1-C6-烷基-任选地被一个或多个、相同或不同的卤原子取代；
[0133] R7表示氢原子或C1-C6-烷基-，其中C1-C6-烷基-任选地被一个或多个、相同或不同的卤原子取代；
[0134] R8表示氢原子或C1-C6-烷基-，其中C1-C6-烷基任选地被一个或多个、相同或不同的卤原子取代；
[0135] n、m、p表示相互独立地是整数0、1、2或3；
[0136] q 表示整数0、1、2或3。
[0137] 根据第七方面，本发明包括上文所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、或它们的混合物，其中：
[0138] R1表示芳基或杂芳基，其任选地被选自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代：
[0139] 卤代-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷6 6 6
氧 基 -C1-C6-烷 基-、-(CH2)q-N(H)C(=O)R、R-(C1-C6- 烷 基 )-、R-(CH2)n(CHOH)(CH2)
6 6 6
m-、R-(C1-C6-烷氧基)-、R-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、
6 6 6 6 6
R-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、R-O-、-C(=O)R、-C(=O)O-R、-OC(=O)-R、-N(H)C(=O)
6 6 7 6 6 7 7 6 7 6 7
R、-N(H)C(=O)OR、-N(R)C(=O)R、-N(H)C(=O)NRR、-N(R)C(=O)NRR、-NRR、-C(=O)N(H)
6 6 7 6 6 6 6 7 6
R、-C(=O)NRR、R-S-、R-S(=O)-、R-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R、-N(R)S(=O)R、-S(=O)N(H)
6 6 7 6 7 6 6 6 7 6
R、-S(=O)NRR、-N(H)S(=O)2R、-N(R)S(=O)2R、-S(=O)2N(H)R、-S(=O)2NRR、-S(=O)(=NR)
7 7 6 6 7
R、-S(=O)(=NR)R、-N=S(=O)(R)R ；
[0140] R2表示芳基或杂芳基，其任选地被选自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代：
[0141] 卤代-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷8 8 8 1 6
氧基-C1-C6-烷基-、R-(C1-C6-烷基)-、R-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R-(C-C-烷氧基)-、
8 8 8
R-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷
8 7 8 8 8 8
基 )-O-、-O-(CH2)n-C(=O)NRR、R-O-、-C(=O)R、-C(=O)O-R、-OC(=O)-R、-N(H)C(=O)
8 7 8 8 7 7 8 7 8 7 8
R、-N(R)C(=O)R、-N(H)C(=O)NRR、-N(R)C(=O)NRR、-NRR、-C(=O)N(H)R、-C(=O)
8 7 8 8 8 8 7 8 8
NRR、R-S-、R-S(=O)-、R-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R、-N(R)S(=O)R、-S(=O)N(H)R、-S(=O)
8 7 8 7 8 8 8 7 8 7
NRR、-N(H)S(=O)2R、-N(R)S(=O)2R、-S(=O)2N(H)R、-S(=O)2NRR、-S(=O)(=NR)R、-S(=O)
7 8 8 7
(=NR)R、-N=S(=O)(R)R ；
[0142] R3、R4、R5表示氢原子；
[0143] R6表示氢原子或C1-C6-烷基-，其中C1-C6-烷基-任选地被一个或多个、相同或不同的卤原子取代；
[0144] R7表示氢原子或C1-C6-烷基-，其中C1-C6-烷基-任选地被一个或多个、相同或不同的卤原子取代；
[0145] R8表示氢原子或C1-C6-烷基-，其中C1-C6-烷基-任选地被一个或多个、相同或不同的卤原子取代；
[0146] n 表示整数0或1；
[0147] m 表示整数0、1或2；
[0148] p 表示整数1或2；
[0149] q 表示整数0、1或2。
[0150] 根据第八方面，本发明包括上文所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、或它们的混合物，其中：
[0151] R1表示苯基、吡啶基或吲哚基，其任选地被选自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代：
[0152] 卤代-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷6 6 6
氧 基 -C1-C6-烷 基-、-(CH2)q-N(H)C(=O)R、R-(C1-C6- 烷 基 )-、R-(CH2)n(CHOH)(CH2)
6 6 6
m-、R-(C1-C6-烷氧基)-、R-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、
6 6 6 6 6
R-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、R-O-、-C(=O)R、-C(=O)O-R、-OC(=O)-R、-N(H)C(=O)
6 6 7 6 6 7 7 6 7 6 7
R、-N(H)C(=O)OR、-N(R)C(=O)R、-N(H)C(=O)NRR、-N(R)C(=O)NRR、-NRR、-C(=O)N(H)
6 6 7 6 6 6 6 7 6
R、-C(=O)NRR、R-S-、R-S(=O)-、R-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R、-N(R)S(=O)R、-S(=O)N(H)
6 6 7 6 7 6 6 6 7 6
R、-S(=O)NRR、-N(H)S(=O)2R、-N(R)S(=O)2R、-S(=O)2N(H)R、-S(=O)2NRR、-S(=O)(=NR)
7 7 6 6 7
R、-S(=O)(=NR)R、-N=S(=O)(R)R ；
[0153] R2表示苯基、吡啶基或嘧啶基，其任选地被选自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代：
[0154] 卤代-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤8 7 8 8 7 8 8
代-C1-C6-烷氧基-、-O-(CH2)n-C(=O)NRR、-C(=O)N(H)R、-C(=O)NRR、R-S-、R-S(=O)-、
8 8 7 8 8 8 7
R-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R、-N(R)S(=O)R 、-S(=O)N(H)R、-S(=O)NR R、-S(=O)2N(H)
8 8 7
R、-S(=O)2NRR ；
[0155] R3、R4、R5表示氢原子；
[0156] R6表示氢原子或C1-C6-烷基-，其中C1-C6-烷基-任选地被一个或多个、相同或不同的卤原子取代；
[0157] R7表示氢原子或C1-C6-烷基-，其中C1-C6-烷基-任选地被一个或多个、相同或不同的卤原子取代；
[0158] R8表示氢原子或C1-C6-烷基-，其中C1-C6-烷基-任选地被一个或多个、相同或不同的卤原子取代；
[0159] n 表示整数0或1；
[0160] q 表示整数0、1或2。
[0161] 在上述方面的一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
[0162] R1表示芳基或杂芳基，其任选地被选自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代：
[0163] 卤代-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷6 6 6
氧 基 -C1-C6-烷 基-、-(CH2)q-N(H)C(=O)R、R-(C1-C6- 烷 基 )-、R-(CH2)n(CHOH)(CH2)
6 6 6
m-、R-(C1-C6-烷氧基)-、R-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、
6 6 6 6 6
R-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、R-O-、-C(=O)R、-C(=O)O-R、-OC(=O)-R、-N(H)C(=O)
6 6 7 6 6 7 7 6 7 6 7
R、-N(H)C(=O)OR、-N(R)C(=O)R、-N(H)C(=O)NRR、-N(R)C(=O)NRR、-NRR、-C(=O)N(H)
6 6 7 6 6 6 6 7 6
R、-C(=O)NRR、R-S-、R-S(=O)-、R-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R、-N(R)S(=O)R、-S(=O)N(H)
6 6 7 6 7 6 6 6 7 6
R、-S(=O)NRR、-N(H)S(=O)2R、-N(R)S(=O)2R、-S(=O)2N(H)R、-S(=O)2NRR、-S(=O)(=NR)
7 7 6 6 7
R、-S(=O)(=NR)R、-N=S(=O)(R)R。
[0164] 在上述方面的一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
[0165] R2表示芳基或杂芳基，其任选地被选自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代：
[0166] 卤代-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷8 8 8
氧基-C1-C6-烷基-、R-(C1-C6-烷基)-、R-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R-(C1-C6-烷氧基)-、
8 8 8
R-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷
8 7 8 8 8 8
基 )-O-、-O-(CH2)n-C(=O)NRR、R-O-、-C(=O)R、-C(=O)O-R、-OC(=O)-R、-N(H)C(=O)
8 7 8 8 7 7 8 7 8 7 8
R、-N(R)C(=O)R、-N(H)C(=O)NRR、-N(R)C(=O)NRR、-NRR、-C(=O)N(H)R、-C(=O)
8 7 8 8 8 8 7 8 8
NRR、R-S-、R-S(=O)-、R-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R、-N(R)S(=O)R、-S(=O)N(H)R、-S(=O)
8 7 8 7 8 8 8 7 8 7
NRR、-N(H)S(=O)2R、-N(R)S(=O)2R、-S(=O)2N(H)R、-S(=O)2NRR、-S(=O)(=NR)R、-S(=O)
7 8 8 7
(=NR)R、-N=S(=O)(R)R。
[0167] 在上述方面的一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
[0168] R3表示氢原子、卤原子、羟基-、氨基-、氰基-、硝基-、C1-C4-烷基-、卤代-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-、卤代-C1-C4-烷氧基-、羟基-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、卤代-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、卤代-C2-C6-烯基-、卤代-C2-C6-炔基-、C3-C6-环烷基-、卤代-C3-C6-环烷基-。
[0169] 在上述方面的一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
[0170] R4表示氢原子、卤原子、羟基-、氨基-、氰基-、硝基-、C1-C4-烷基-、卤代-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-、卤代-C1-C4-烷氧基-、羟基-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、卤代-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、卤代-C2-C6-烯基-、卤代-C2-C6-炔基-、C3-C6-环烷基-、卤代-C3-C6-环烷基-。
[0171] 在上述方面的一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
[0172] R5表示氢原子。
[0173] 在上述方面的一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
[0174] R6表示氢原子或C1-C6-烷基-，其中C1-C6-烷基-任选地被一个或多个、相同或不同的卤原子取代。
[0175] 在上述方面的一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
[0176] R7表示氢原子或C1-C6-烷基-，其中C1-C6-烷基-任选地被一个或多个、相同或不同的卤原子取代。
[0177] 在上述方面的一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
[0178] R8表示氢原子或C1-C6-烷基-，其中C1-C6-烷基-任选地被一个或多个、相同或不同的卤原子取代。
[0179] 在上述方面的一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
[0180] n、m、p表示相互独立地是整数0、1、2、3、4或5。
[0181] 在上述方面的一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
[0182] q 表示整数0、1、2或3。
[0183] 在上述方面的一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
[0184] R3表示氢原子、卤原子、羟基、C1-C4-烷基-、卤代-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-。
[0185] 在上述方面的一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
[0186] R4表示氢原子、卤原子、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基。
[0187] 在上述方面的一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
[0188] R5表示氢原子。
[0189] 在上述方面的一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：n、m、p表示相互独立地是整数0、1、2或3。
[0190] 在上述方面的一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
[0191] R3表示氢原子。
[0192] 在上述方面的一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
[0193] R4表示氢原子。
[0194] 在上述方面的一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
[0195] n 表示整数0或1。
[0196] 在上述方面的一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
[0197] m 表示整数0、1或2。
[0198] 在上述方面的一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
[0199] p 表示整数1或2。
[0200] 在上述方面的一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
[0201] q 表示整数0、1或2。
[0202] 在上述方面的一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
[0203] R1表示苯基、吡啶基或吲哚基，其任选地被选自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代：
[0204] 卤代-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷6 6 6
氧 基 -C1-C6-烷 基-、-(CH2)q-N(H)C(=O)R、R-(C1-C6- 烷 基 )-、R-(CH2)n(CHOH)(CH2)
6 6 6
m-、R-(C1-C6-烷氧基)-、R-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、
6 6 6 6 6
R-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、R-O-、-C(=O)R、-C(=O)O-R、-OC(=O)-R、-N(H)C(=O)
6 6 7 6 6 7 7 6 7 6 7
R、-N(H)C(=O)OR、-N(R)C(=O)R、-N(H)C(=O)NRR、-N(R)C(=O)NRR、-NRR、-C(=O)N(H)
6 6 7 6 6 6 6 7 6
R、-C(=O)NRR、R-S-、R-S(=O)-、R-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R、-N(R)S(=O)R、-S(=O)N(H)
6 6 7 6 7 6 6 6 7 6
R、-S(=O)NRR、-N(H)S(=O)2R、-N(R)S(=O)2R、-S(=O)2N(H)R、-S(=O)2NRR、-S(=O)(=NR)
7 7 6 6 7
R、-S(=O)(=NR)R、-N=S(=O)(R)R。
[0205] 在上述方面的一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
[0206] R2表示苯基、吡啶基或嘧啶基，其任选地被选自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代：
[0207] 卤代-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤8 7 8 8 7 8 8
代-C1-C6-烷氧基-、-O-(CH2)n-C(=O)NRR、-C(=O)N(H)R、-C(=O)NRR、R-S-、R-S(=O)-、
8 8 7 8 8 8 7
R-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R、-N(R)S(=O)R 、-S(=O)N(H)R、-S(=O)NR R、-S(=O)2N(H)
8 8 7
R、-S(=O)2NRR。
[0208] 在上述方面的一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
[0209] R6表示氢原子或C1-C6-烷基-，其中C1-C6-烷基-任选地被选自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代：
[0210] 卤代-、羟基-、C1-C3-烷基-、R7O-。
[0211] 在上述方面的一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
[0212] R8表示氢原子或C1-C6-烷基-，其中C1-C6-烷基-任选地被选自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代：
[0213] 卤代-、羟基-、-NHR7、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)R7、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)OR7、7
C1-C3-烷基-、R-S(=O)2-、C1-C3-烷氧基-。
[0214] 在上述方面的一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
[0215] R1表示苯基或吡啶基，其任选地被选自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代：
[0216] 卤代-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟6 6 7 6 6
基-C1-C6-烷基-、R-(C1-C6-烷基)-、-N(H)C(=O)R、-N(R)C(=O)R、-C(=O)N(H)R、-C(=O)
6 7
NRR。
[0217] 在上述方面的一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
[0218] R1表示苯基或吡啶基，其任选地被选自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代：
[0219] 卤代-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、6 6 6 7
羟基-C1-C6-烷基-、R-(C1-C6-烷基)-、-C(=O)N(H)R、-C(=O)NRR。
[0220] 在上述方面的一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
[0221] R1表示苯基或吡啶基，其任选地被选自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代：
[0222] 卤代-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、6 6 7 6
羟基-C1-C6-烷基-、R-(C1-C6-烷基)-、-N(H)C(=O)R、-N(R)C(=O)R。
[0223] 在上述方面的一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
[0224] R2表示芳基或杂芳基，其任选地被选自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代：
[0225] 卤代-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤8 8 8 8
代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R-(C1-C6-烷基)-、R-(CH2)n-、R-、R-(CH2)n(CHOH)
8 8 8
(CH2)m-、R-(C1-C6-烷氧基)-、R-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷
8 8 7 8
基 )-、R-(C1-C6- 烷 氧 基 -C1-C6- 烷 基 )-O-、-O-(CH2)n-C(=O)NRR、R-O-、-C(=O)
8 8 8 8 7 8 8 7 7
R、-C(=O)O-R、-OC(=O)-R、-N(H)C(=O)R、-N(R)C(=O)R、-N(H)C(=O)NRR、-N(R)C(=O)
8 7 8 7 8 8 7 8 8 8
NRR、-NRR、-C(=O)N(H)R、-C(=O)NRR、R-S-、R-S(=O)-、R-S(=O)2-、-N(H)S(=O)
8 7 8 8 8 7 8 7 8
R、-N(R)S(=O)R、-S(=O)N(H)R、-S(=O)NRR、-N(H)S(=O)2R、-N(R)S(=O)2R、-S(=O)2N(H)
8 8 7 8 7 7 8 8 7
R、-S(=O)2NRR、-S(=O)(=NR)R、-S(=O)(=NR)R、-N=S(=O)(R)R。
[0226] 在上述方面的一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
[0227] R2表示苯基、吡啶基或嘧啶基，其任选地被选自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代：
[0228] 卤代-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤8 8 8 7 8 8 7
代-C1-C6-烷氧基-、R-(CH2)n-、R-、-O-(CH2)n-C(=O)NRR、-C(=O)N(H)R、-C(=O)NRR、
8 8 8 8 7 8 8
R-S-、R-S(=O)-、R-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R、-N(R )S(=O)R、-S(=O)N(H)R、-S(=O)
8 7 8 8 7
NRR、-S(=O)2N(H)R、-S(=O)2NRR。
[0229] 在上述方面的一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
[0230] R2表示苯基，其任选地被选自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代：
[0231] 卤代-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、8 8 7 8 8 7
卤代 -C1-C6-烷 氧基 -、R-(CH2)n-、-O-(CH2)n-C(=O)NRR、-C(=O)N(H)R、-C(=O)NRR、
8 8 8 8 7 8 8
R-S-、R-S(=O)-、R-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R、-N(R )S(=O)R、-S(=O)N(H)R、-S(=O)
8 7 8 8 7 8 7 7 8
NRR、-S(=O)2N(H)R、-S(=O)2NRR、-S(=O)(=NR)R、-S(=O)(=NR)R。
[0232] 在上述方面的一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
[0233] R2表示吡啶基，其任选地被选自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代：
[0234] 卤代-、氰基、硝基、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤8 8 7 8 8 7
代 -C1-C6- 烷 氧 基 -、R-(CH2)n-、-O-(CH2)n-C(=O)NRR、-C(=O)N(H)R、-C(=O)NRR、
8 8 8 8 7 8 8
R-S-、R-S(=O)-、R-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R、-N(R )S(=O)R、-S(=O)N(H)R、-S(=O)
8 7 8 8 7 8 7 7 8
NRR、-S(=O)2N(H)R、-S(=O)2NRR、-S(=O)(=NR)R、-S(=O)(=NR)R。
[0235] 在上述方面的一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
[0236] R2表示嘧啶基，其任选地被选自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代：
[0237] 卤代-、氰基、硝基、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤8 8 7 8 8 7
代 -C1-C6- 烷 氧 基 -、R-(CH2)n-、-O-(CH2)n-C(=O)NRR、-C(=O)N(H)R、-C(=O)NRR、
8 8 8 8 7 8 8
R-S-、R-S(=O)-、R-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R、-N(R )S(=O)R、-S(=O)N(H)R、-S(=O)
8 7 8 8 7 8 7 7 8
NRR、-S(=O)2N(H)R、-S(=O)2NRR、-S(=O)(=NR)R、-S(=O)(=NR)R。
[0238] 在上述方面的一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
[0239] R2表示苯基，其任选地被选自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代：
[0240] 氰基、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧8 8 8 7 8 8 8 8
基-、R-(CH2)n-、-C(=O)N(H)R、-C(=O)NRR、R-S-、R-S(=O)-、R-S(=O)2-、-S(=O)(=NR)
7 7 8
R、-S(=O)(=NR)R。
[0241] 在上述方面的一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
[0242] R2表示吡啶基，其任选地被选自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代：
[0243] 氰基、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧8 8 8 7 8 8 8 8
基-、R-(CH2)n-、-C(=O)N(H)R、-C(=O)NRR、R-S-、R-S(=O)-、R-S(=O)2-、-S(=O)(=NR)
7 7 8
R、-S(=O)(=NR)R。
[0244] 在上述方面的一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
[0245] R2表示嘧啶基，其任选地被选自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代：
[0246] 氰基、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧8 8 8 7 8 8 8 8
基-、R-(CH2)n-、-C(=O)N(H)R、-C(=O)NRR、R-S-、R-S(=O)-、R-S(=O)2-、-S(=O)(=NR)
7 7 8
R、-S(=O)(=NR)R。
[0247] 应理解本发明涉及任何在上述通式(I)的化合物的本发明的实施方案中的任何亚组合。
[0248] 更具体地，本发明包括以下本文实施例部分中公开的通式(I)的化合物。
[0249] 根据另一方面，本发明包括制备本发明化合物的方法，所述方法包括本文实施例部分中所述的方法。
[0250] 根据又一方面，本发明包括用于通式(I)的本发明化合物的制备中，特别是本文所述的方法中的中间体化合物。特别地，本发明包括：
[0251] a)通式(5)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、或它们的混合物：
[0252]
[0253] 其中R1、R3、R4和R5如权利要求中对本发明通式(I)化合物的定义，和
[0254] b)通式(7)的化合物：
[0255]
[0256] 其中R2、R3、R4和R5如权利要求中对本发明通式(I)化合物的定义，并且R1a是连接有-NH2取代基的芳基。
[0257] 根据又一方面，本发明包括所述中间体化合物在制备如权利要求中所定义的本发明通式(I)的化合物中的用途：
[0258] a)通式(5)的中间体化合物：
[0259]1 3 4 5
[0260] 其中R、R、R 和R 如权利要求中对本发明通式(I)化合物的定义，或
[0261] b)通式(7)的中间体化合物：
[0262]2 3 4 5 1a
[0263] 其中R、R、R 和R 如权利要求中对本发明通式(I)化合物的定义，并且R 是连接有-NH2取代基的芳基。
[0264] 试验部分
[0265] 下表中列出了该段和实施例部分中使用的缩写。如图谱中所显示描述以下实验部分中的NMR峰形式，未考虑可能的高阶效应(higher order effects)。
[0266]
[0267]
[0268] 以下所述的路线和步骤说明本发明通式(I)的化合物的一般合成路线，并且不意图对其限制。本领域技术人员清楚在路线中示例的转化次序可以各种方法进行修改。因此，1 2 3 4 5 6 7 8
并不意图限制路线中示例的转化次序。此外，任何取代基R、R、R、R、R、R、R 或R 的互换可在所示例的转化反应之前或之后实现。这些改变可以是如保护基的引入、保护基的断裂、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或其他本领域技术人员已知的反应。这些转化反应包括引入能够用于取代基进一步互换的官能团的那些。合适的保护基及它们的引入和断裂是本领域技术人员所熟知的(参见如T.W.Greene和P.G.M.Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,Wiley 1999)。在随后的段落中描述具体实施例。
[0269] 以下概括第一个反应路线：
[0270] 本发明通式(I)的化合物的合成
[0271] 路线1
[0272]
[0273] 其中R1、R2、R3、R4和R5如所述定义和权利要求定义，Y是如上定义的卤原子，而1 1
Z表示合适的官能团，通过Z，通过偶联反应可将R-Z化合物中的R 偶联至化合物(4)的
1 2
含Y的碳原子上，由此用所述R 部分取代所述的Y。式R-Y的许多芳基卤化物可商购得
1a 1 1a
到。通式R -Z和R-Z的试剂可例如是芳基硼酸或芳基硼酸酯。许多这样的通式R -Z
1 1a 1
和R-Z的试剂也是可商购的。通式R -Z和R-Z的试剂可从芳基卤化物进行制备[参
见 例 如 K.L.Billingslay，T.E.Barde,S.L Buchwald,Angew.Chem.2007,119,5455 or T.Graening,Nachrichten aus der Chemie,Jan 2009,57,34]]。
[0274] R1a可在一个或多个步骤中转化为R1。通常地，R1a可以是受保护的芳基-胺，特别是-芳基-NH-Boc、或芳基-羧酸、[-芳基-C(O)OH]或-芳基-羧酸酯[-芳基-C(O)O-烷1a 1b
基]。例如，当R 是-NH2取代基连接的芳基时，可使其与通式R -X(7a)的化合物反应，其
1b 6 6 7 6 6 6 7
中R 是-C(=O)R、-C(=O)NRR、-S(=O)R 或-S(=O)2R(R 和R 如权利要求中对本发明通
式(I)化合物的定义)，并且X是合适的官能团(例如-OH、-O-C1-C6-烷基或卤原子)，通过
1b 1b 1a
X，R -X化合物(7a)的R 通过偶联反应如酰胺偶联反应可偶联至与化合物(7)的芳基R
1a
连接的-NH2取代基上，由此用所述R 取代所述X，因而提供本发明通式(I)的化合物，其中
1 2 3 4 5
R、R、R、R 和R 如权利要求定义。
[0275] 根据路线1中描绘的步骤可合成通式(I)的化合物。
[0276] 本领域技术人员将认为对于合成合适的通式(1)的3,4,6-取代的5-卤代-吡啶-2-基胺存在许多已有的方法；一些3,4,6-取代的5-卤代-吡啶-2-基胺可能是可商
购的。
[0277] 在室温至溶剂沸点的温度下，优选室温下，通过与合适的氧基羰基异硫氰酸酯如乙氧基羰基异硫氰酸酯的反应，将合适取代的通式(1)的5-卤代-吡啶-2-基胺中间体转化为通式(2)的相应中间体[参见如M.Nettekoven,B.Püllmann,S.Schmitt,Synthesis
2003,1643-1652]。
[0278] 在升温如60℃下，在合适的溶剂体系如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇或这些溶剂的混合物中，在合适的碱如DIPEA的存在下，通过与合适的试剂，例如盐酸羟胺反应，可将通式(2)的中间体转化为通式(3)的6-卤代-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶2-基胺中间体。[参见如M.Nettekoven,B.Püllmann,S.Schmitt,Synthesis 2003,1643-1652]。
[0279] 在室温至200℃的温度下，在合适的溶剂如THF、甲苯、DME、或NMP或这些溶剂的混合物中，在合适的碱如NaOtBu或碳酸铯和合适的催化剂/配体体系如Pd2(dba)3/rac-BINAP的存在下，通式(3)的中间体可与合适的芳基卤化物，优选芳基溴化物反应而得到通式(4)的化合物。本领域技术人员将认为反应条件如温度的合理选择、溶剂和催化剂体系的选择对于通式(3)的中间体的氨基上的优选衍生化是关键性的。在室温至200℃下，优选在所使用的溶剂的沸点下，在合适的溶剂如THF、DME、乙醇或1-丙醇或这些溶剂的混合物中，在合适的催化剂体系如Pd(OAc)2和P(oTol)3或PdCl2(PPh3)2和PPh3和合适的碱如碳酸钾水溶液的存在下，通过与合适的试剂如硼酸衍生物的反应，通式(4)的中间体可转化为通式(I)的化合物。
[0280] 在通式(I)的化合物合成的一个可选路线中，在室温至200℃下，优选在所使用的溶剂的沸点下，在合适的溶剂如THF、DME、乙醇或1-丙醇或这些溶剂的混合物中，在合适的催化剂体系如Pd(OAc)2和P(oTol)3或PdCl2(PPh3)2和PPh3和合适的碱如碳酸钾水溶液的存在下，通式(3)的中间体可与合适的试剂如硼酸衍生物反应而得到通式(5)的中间体。
[0281] 在室温至200℃的温度下，在合适的溶剂如THF、甲苯、DME、或NMP或这些溶剂的混合物中，任选在合适的碱如NaOtBu或碳酸铯和合适的催化剂/配体体系如Pd2(dba)3/rac-BINAP的存在下，通过与如本文定义的式(5a)的合适的芳基卤化物，优选芳基溴化物或芳基三氟甲基磺酸盐或芳基九氟丁基磺酸盐的反应，通式(5)的中间体可转化为通式(1)的化合物。
[0282] 路线1中还描绘了用于通式(I)的化合物合成的另一可选路线：通过如上所述的用于通式(5)的中间体合成的偶联反应，将通式(3)的中间体转化为通式(6)的中间体，由1a
此用所述的R 基团取代所述的Y。
[0283] 然后通过如上所述的用于通式(4)的中间体合成的偶联反应而可将通式(6)的中间体转化为通式(7)的中间体。
[0284] 然后通过一个或多个其他的转化反应而可将通式(7)的中间体转化为通式(I)的化合物。这些可以是改性反应如保护基的断裂、官能团的还原或氧化、卤化反应、金属化反应、本领域技术人员已知的其他反应，例如酰氨键的形成、脲的形成或磺酰胺的形成。
[0285] 在一个实施方案中，本发明涉及制备如权利要求1定义的本发明通式(I)的化合物的方法，在所述方法中，使通式(5)的中间体化合物与通式(5a)的芳基卤化物进行反应：
[0286]
[0287] 其中R1、R3、R4和R5如权利要求对本发明通式(I)化合物的定义，
[0288] R2-Y
[0289] (5a)
[0290] 其中R2如权利要求对本发明通式(I)化合物的定义，并且Y表示卤原子，由此提供通式(I)化合物：
[0291]
[0292] 其中R1、R2、R3、R4和R5如权利要求定义。
[0293] 在又一个实施方案中，本发明涉及制备如权利要求定义的本发明的通式(I)化合物的方法，在所述方法中，使通式(7)的中间体化合物与通式(7a)的化合物进行反应：
[0294]2 3 4 5 1a
[0295] 其中R、R、R 和R 如权利要求对本发明通式(I)化合物的定义，并且R 是与-NH2取代基连接的芳基，1b
[0296] R -X
[0297] (7a)1b 6 6 7 6 6 6 7
[0298] 其中R 是-C(=O)R、-C(=O)NRR、-S(=O)R、or-S(=O)2R(R 和R 如权利要求对本发明通式(I)化合物的定义)，并且X是合适的官能团(例如-OH、-O-C1-C6-烷基或卤原
1b 1b
子)，通过X，R -X化合物(7a)的R 通过偶联反应如酰胺偶联反应可偶联至与化合物(7)
1a 1a
的芳基R 连接的-NH2取代基上，由此用所述R 替代所述X。
[0299] 由此提供通式(I)的化合物：
[0300]1 2 3 4 5
[0301] 其中R、R、R、R 和R 如权利要求中对本发明通式(I)化合物的定义。
[0302] 以下，路线2-7各阐述了用于一些经选择的根据通式(I)的化合物的合成的具体转化。
[0303] 路线2:通式(11)化合物的合成
[0304]
[0305] 路线2：通式(11)化合物的合成，其中R2、R3、R4、R5和R6如所述定义和权利要求定义。Y是如所述定义中所定义的卤素。Rxy是卤素、羟基或C1-C6-烷基。a)使用如上所述用于通式(5)中间体合成条件的偶联反应；b)使用如上所述用于通式(4)中间体合成条件的偶联反应；c)使用本领域技术人员已知的条件去除Boc保护基(参见如T.W.Greene和P.G.M.Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis,第三版,Wiley 1999)；d)用于酰氨键形成的条件，例如在惰性溶剂如THF、DMF、DCM或NMP中使用偶联剂如HATU或TBTU和碱如碳酸钾或DIPEA。
[0306] 路线3:通式(12)化合物的合成
[0307]2 3 4 5 6
[0308] 路线3：通式(12)化合物的合成，其中R、R、R、R 和R 如所述定义和权利要求定xy义。R 是卤素、羟基或C1-C6-烷基。a)用于磺酰胺形成的条件，例如在室温至70℃的温度下，在惰性溶剂如THF、DMF、DCM或NMP中使用磺酰氯和碱如DIPEA。
[0309] 路线4:通式(13)化合物的合成
[0310]
[0311] 路线4：通式(13)化合物的合成，其中R2、R3、R4、R5、R6和R7如所述定义和权利要xy求定义。R 是卤素、羟基或C1-C6-烷基。a)用于形成脲的条件，例如在室温至70℃的温度下，在惰性溶剂如THF、DMF、DCM或NMP中使用异氰酸酯。可选的，可使用两步骤过程，其包括在0℃至室温下，在惰性溶剂如THF或DCM和碱如吡啶中的4-硝基苯基氯甲酸酯的反应，然后在0℃-40℃的温度下，在惰性溶剂如THF或DCM中与胺的反应。
[0312] 路线5:通式(15)化合物的合成
[0313]2 3 4 5
[0314] 路线5：通式(15)化合物的合成。其中R、R、R 和R 如所述定义和权利要求定xy xz Het义。R 是卤素、羟基或C1-C6-烷基。R 是离去基团，如卤素。R 是如上所述的3元至10元杂环基。a)用于酰氨键形成的条件，例如在惰性溶剂如THF、DMF、DCM或NMP中使用偶联剂如HATU或TBTU和碱如碳酸钾或DIPEA。或者，在惰性溶剂如THF或DCM中可使用酸氯
化物和碱如吡啶。b)使用碱如碳酸钾和任选使用催化剂量的碘化钾，在极性溶剂如DMF或NMP中与杂环胺如哌啶的反应。
[0315] 路线6:通式(11)化合物的合成
[0316]
[0317] 路线6：通式(11)化合物的合成，其中R2、R3、R4、R5和R6如所述定义和权利要求xy定义。R 是卤素、羟基或C1-C6-烷基。a)使用本领域技术人员已知的条件去除Boc保护基(参见如T.W.Greene和P.G.M.Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis,第三版,Wiley 1999)；b)用于酰氨键形成的条件，例如在惰性溶剂如THF、DMF、DCM或NMP中使用偶联剂如HATU或TBTU和碱如碳酸钾或DIPEA；c)使用如上所述用于通式(4)中间体合
成条件的偶联反应。
[0318] 路线7:通式(22)化合物的合成
[0319]
[0320] 路线7：通式(21)化合物的合成，其中R2、R3、R4、R5、R6和R7如所述定义和权利要求xy 烷基定义。R 是卤素、羟基或C1-C6-烷基。R 是C1-C6-烷基。a)使用如上所述用于通式(5)中间体合成条件的偶联反应；b)使用本领域技术人员已知的条件进行酯的形成(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第三版,Wiley
1999)，例如在室温至100℃的温度下，在合适的醇中使用亚硫酰氯；c)使用如上所述用于通式(4)中间体合成条件的偶联反应；d)使用本领域技术人员已知的条件进行酯的水解(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第三版,Wiley 1999)，例如在室温下在THF、甲醇和水的混合物中使用氢氧化钠；e)用于酰氨键形成的条件，例如在惰性溶剂如THF、DMF、DCM或NMP中使用偶联剂如HATU或TBTU和碱如碳酸钾或DIPEA。
[0321] 根据本发明方法制备的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化是本领域技术人员熟知的，并且可存在多种纯化相同化合物的方法。在一些情况中，可能不需要纯化。在一些情况中，所述化合物可通过结晶纯化。在一些情况中，使用合适的溶剂可搅拌去除杂质。在一些情况中，所述化合物可通过色谱，特别是快速层析进行纯化，其使用例如预填充的硅胶小柱，例如购自Separtis的如 Flash硅胶柱(硅胶层析)或Flash NH2硅胶柱(氨基相-硅胶层析)与合适的层析系统如Flashmaster II(Separtis)
或Isolera系统(Biotage)和洗脱剂如己烷/乙酸乙酯或DCM/甲醇的梯度液的组合。在
一些情况中，所述化合物可通过制备HPLC进行纯化，其使用例如配有二极管阵列检测器和/或在线电喷雾离子质谱仪的Waters自动纯化仪与合适的预填充反相柱和可包含助剂如三氟乙酸、甲酸或氨水的洗脱剂如水和乙腈的梯度液的组合。
[0322] 如下进行分析性UPLC-MS：
[0323] 方法A：系统：UPLC Acquity(Waters)，配有PDA检测器和Waters ZQ质谱仪；柱：Acquity BEH C181.7μm 2.1x50mm；温度：60℃；溶剂A：水+0.1%的甲酸；溶剂B：乙腈；梯度：99%A→1%A(1.6min)→1%A(0.4min)；流速：0.8mL/min；进样体积：1.0μl(0.1mg-1mg/mL样品浓度)；检测：PDA扫描210-400nm-固定和ESI(+)，扫描170-800m/z。
[0324] 使用ACD/Name Batch ver.12.00或ACD/Name Batch ver.12.01生成化合物名称。使用ACD/Name Batch ver.12.00生成表格形式的化合物名称。
[0325] 中间体化合物的合成
[0326] 中间体实施例Int1.1
[0327] [(5-溴吡啶-2-基)氨基甲酰硫基]氨基甲酸乙酯
[0328]
[0329] 向二噁烷(200ml)中的2-氨基5-溴吡啶(20g)的搅拌溶液中加入羰基异硫氰酸乙氧基酯(16.7g)。在室温下将混合物搅拌2h。沉淀出白色固体。加入己烷(20ml)并通过过滤收集白色固体。
[0330] 收率：30.4g的标题化合物。
[0331] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝ 1.22(t,3H),4.19(q,2H),8.08(dd,1H),8.49(d,1H),8.57(br.d,1H),11.37-12.35(m,2H)。
[0332] 中间体实施例Int1.2
[0333] 6-溴[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
[0334]
[0335] 将氯化羟铵(39.8g)悬浮在甲醇(200ml)中，并在室温下加入乙醇(190ml)和Hünig碱(59ml)。将混合物加热至60℃，分批加入Int1.1(30g)，并将混合物在60℃下搅拌
2h。在真空中去除溶剂并加入水(150ml)。通过过滤收集固体，并用水洗涤，并在真空下干燥。
[0336] 收率：19.3g的标题化合物.
[0337] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=6.10(s,2H),7.28(dd,1H),7.51(dd,1H),8.88(dd,1H)。
[0338] 中间体实施例Int2.1
[0339] 4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2,6-二甲基苯酚
[0340]
[0341] 将4-羟基-3,5-二甲基苯基硼酸频哪醇酯(700mg)溶于二氯甲烷(2.5ml)中，并加入2N的盐酸(2.5ml)。将其剧烈搅拌1.5h，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇(100:1；50ml)的混合物萃取。将溶液干燥(硫酸钠)，并在真空中去除溶剂。将残余物溶于1-丙醇(35ml)中，并加入Int1.2(500mg)、2M的碳酸钾水溶液(3,5ml)、三苯基膦(12.6mg)和PdCl2(PPh3)2(161mg)。加热混合物至回流2h，加入水(50ml)，并用乙酸乙酯萃取混合物。将溶液干燥(硫酸钠)，并在真空下去除溶剂。硅胶层析得到266mg的标题化合物。
[0342] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝2.18(s,6H),5.94(s,2H),7.24(s,2H),7.32(dd,1H),7.64(dd,1H),8.56-8.78(m,1H)。
[0343] 中间体实施例Int2.2
[0344] N-[3-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-苯基]-乙酰胺
[0345]
[0346] 在烧瓶中，在室温下向THF(1200mL)中的20.00g(94mmol)的Int1.2经搅拌溶液中加入25.21g(141mmol,1.5eq)的[3-(乙酰基氨基)苯基]-硼酸、0.42g(1.88mmol,0.2eq)的Pd(OAc)2、1.14g(3.76mmol,0.4eq)的P(oTol)3和281mL碳酸钾水溶液(1M溶于水,3eq)。将混合物加热以回流过夜。冷却后，将溶剂蒸发，在乙酸乙酯中收集残余物，用浓盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩并小心地结晶而得到17.27g(68.9%)的标题化合物。
1
[0347] H-NMR(300MHz,d6-DMSO):δ=9.79(1H,s),8.89(1H,s),7.72(2H,d),7.32(1H,d),6.89(2H,d),6.75(2H,d)ppm。
+
[0348] UPLC-MS:RT=0.64min;m/z(ES+)268.3[MH];所需MW=267.3。
[0349] 中间体实施例Int3.1
[0350] (6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-邻氰基苯基-胺
[0351]
[0352] 在微波反应器中，在室温下向THF(2.5mL)中的213mg(1mmol)Int1.2的搅拌溶液中加入364mg(2mmol,2eq)的2-溴苯甲腈、183mg(0.2mmol,0.2eq)的Pd2(dba)3、
374mg(0.6mmol,0.6eq)的rac-BINAP和240mg(2.5mmol,2.5eq)的NaOtBu。在微波辐射下在150℃下加热溶液50min。冷却后，将溶液过滤并蒸发。通过制备反相HPLC的后续纯化得到186mg(59%)的标题化合物。
[0353] 1H-NMR(300MHz,d6-DMSO):δ=9.56(1H,s),9.16(1H,s),7.91(1H,d),7.72(1H,d),7.70(1H,d),7.62(1H,dd)7.54(1H,d),7.15(1H,dd)ppm。
[0354] UPLC-MS:RT=1.15min;m/z(ES+)315.2[MH+];所需MW=314.2。
[0355] 中间体实施例Int4.1
[0356] [4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
[0357]
[0358] 向1-丙醇(400ml)中的Int1.2(5.82g)的搅拌溶液中加入2M的碳酸钾水溶液(41ml)、{4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯基}硼酸(8.6g)、三苯基膦(150mg)和
PdCl2(PPh3)2(1.9g)。将混合物加热以回流4h，在真空下去除溶剂，加入水(150mL)，并用乙酸乙酯(500mL)萃取混合物。干燥有机相(硫酸钠)，通过Celite过滤，并在真空下去除溶剂。用DCM研制残余物而得到标题化合物，其为白色固体。收率：7.2g。
[0359] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.37-1.55(m,9H),5.99(s,2H),7.36(dd,1H),7.48-7.55(m,2H),7.55-7.62(m,2H),7.69(dd,1H),8.78(dd,1H),9.44(s,1H)。
[0360] 中间体实施例Int5.1
[0361] 6-(4-氨基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
[0362]
[0363] 向DCM(210mL)中的Int4.1(7.05g)的搅拌溶液中加入TFA(66mL)。在室温下搅拌混合物1h。在真空中浓缩混合物。加入碳酸钾饱和溶液，直至达到pH 10，并用DCM和甲醇(10:1)将混合物萃取3次。将有机相干燥(硫酸钠)，并在真空下去除溶剂而得到4.6g的标题化合物。
[0364] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝5.26(s,2H),5.95(s,2H),6.64(d,2H),7.29-7.45(m,3H),7.64(dd,1H),8.60-8.70(m,1H)。
[0365] 中间体实施例Int5.2
[0366] N-[4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-3,3,3-三氟丙酰胺
[0367]
[0368] 向THF(95mL)中的Int5.1(3.0g)的搅拌溶液中加入Hünig碱(2.75mL)、环丙基乙酸(1.65g)和HATU(6.08g)。在室温下搅拌混合物16h。加入水，将混合物在室温下搅拌
20分钟，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，进行干燥(硫酸钠)，并在真空下去除溶剂。用温热的乙醇研制残余物，得到1.42g的标题化合物。
[0369] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝3.50(q,3H),6.01(br.s.,2H),7.38(dd,1H),7.57-7.76(m,5H),8.83(dd,1H),10.38(s,1H)。
[0370] 中间体实施例Int6.1
[0371] [3-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
[0372]
[0373] 向1-丙醇(350ml)中的Int1.2(5.0g)的搅拌溶液中加入2M的碳酸钾水溶液(34.5ml)、{3-[(叔丁氧羰基)氨基]苯基}硼酸(10.9g)、三苯基膦(126mg)和
PdCl2(PPh3)2(1.61g)。将混合物加热以回流1h，在真空下去除溶剂，加入水，并用乙酸乙酯和甲醇(9:1)萃取混合物。将有机相干燥(硫酸钠)，通过Celite过滤，并在真空下去除溶剂。用DCM研制残余物，得到标题化合物，其为白色固体。收率：6.65g。
[0374] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.49(s,9H),6.08(s,2H),7.26-7.39(m,2H),7.44(dd,2H),7.65(dd,1H),7.78(s,1H),8.74(d,1H),9.45(s,1H)。
[0375] 中间体实施例Int6.2
[0376] 4-硝基苯基(3-{2-[(2-甲氧基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯
[0377]
[0378] 向THF(20mL)中的4-硝基苯基氯甲酸酯(564mg)的搅拌溶液中加入吡啶(0.37mL)和DMAP(11mg)。将混合物冷却至0℃，并加入实施例8.2(300mg)。在0℃下搅拌混合物2h。加入水并用乙酸乙酯萃取混合物。用水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，进行干燥(硫酸钠)，并在真空下去除溶剂。用DCM研制残余物。通过过滤收集固体。收率：380mg的标题化合物作为粗产物，将其使用而不再进行纯化。
[0379] UPLC-MS:RT=1.43min;m/z(ES+)497[MH+];所要求的MW=496。
[0380] 中间体实施例Int7.1
[0381] 3-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酸
[0382]
[0383] 向1-丙醇(480ml)中的Int1.2(7.0g)的搅拌溶液中加入2M的碳酸钾水溶液(48ml)、3-羧基苯基-硼酸(10.7g)、三苯基膦(177mg)和PdCl2(PPh3)2(2.26g)。加热混合物以回流15h。加入水(1000mL)，并用乙酸乙酯(1000mL)洗涤混合物。向水相中加入的4N盐酸溶液直至达到pH 5。沉淀出白色固体，通过过滤收集，用水和乙醇洗涤，并在真空中干燥。收率：7.3g的标题化合物。
[0384] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝6.11(br.s.,2H),7.45(d,1H),7.56-7.68(m,1H),7.79(dd,1H),7.90-8.04(m,2H),8.21(s,1H),8.88-9.07(m,1H),13.13(b r.s.,1H)。
[0385] 中间体实施例Int7.2
[0386] 3-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酸乙酯
[0387]
[0388] 在0℃下向乙醇(40mL)中的Int7.1(2.00g)的搅拌溶液中加入亚硫酰氯(0.86mL)。加热混合物以回流96h。另加入亚硫酰氯(1.72mL)，并加热混合物以回流48h。
使混合物冷却至室温。沉淀出白色固体，通过过滤收集。用乙醇洗涤固体，并在真空中干燥。
加入半饱和碳酸钾溶液，并用DCM和甲醇(10:1)萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，进行干燥(硫酸钠)，并在真空下去除溶剂，得到1.52g的标题化合物。
1
[0389] H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.35(t,3H),4.35(q,2H),6.11(s,2H),7.45(dd,1H),7.63(t,1H),7.79(dd,1H),7.90-8.08(m,2H),8.21(t,1H),8.97(d,1H)。
[0390] 中间体实施例Int8.1
[0391] 3-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酸叔丁酯
[0392]
[0393] 向1-丙醇(83ml)中的Int1.2(1.2g)的搅拌溶液中加入2M碳酸钾水溶液(8.3ml)、[3-(叔丁氧羰基)苯基]硼酸(2.45g)、三苯基膦(30mg)和PdCl2(PPh3)2(387g)。
加热混合物以回流15h。加入水(50mL)，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，进行干燥(硫酸钠)，并在真空下去除溶剂。硅胶层析得到1.04g的标题化合物。
[0394] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.57(s,9H),6.10(s,2H),7.45(dd,1H),7.56-7.64(m,1H),7.78(dd,1H),7.90(dt,1H),7.94-8.01(m,1H),8.15(t,1H),8.95(dd,1H)。
[0395] 中间体实施例Int9.1
[0396] 4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酸
[0397]
[0398] 向1-丙醇(470ml)中的Int1.2(10.0g)中的搅拌溶液中加入2M碳酸钾水溶液(70ml)、4-羧基苯基硼酸(10.3g)、三苯基膦(1.23g)和PdCl2(PPh3)2(3.30g)。加热混合物以回流1h。加入水(1.0L)，并用乙酸乙酯萃取混合物(2x400mL)。向水相加入1N盐酸直至达到pH 5。通过过滤收集沉淀出的固体，用水和乙醇洗涤，并在真空中干燥，得到9.55g的标题化合物。
[0399] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=6.12(b r.s.,2H),7.42(d,1H),7.76-7.87(m,3H),7.98(d,2H),8.98(d,1H),12.99(br.s.,1H)。
[0400] 中间体实施例Int9.2
[0401] 4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
[0402]
[0403] 向DMF(100mL)中的Int9.1(5.0g)的搅拌悬浮液中加入分子筛 并将混合物搅拌15分钟。加入碳酸钾(13.6g)、2,2,2-三氟乙胺(3.98g)和HATU(12.7g)，并在室温下搅拌混合物16h。另加入2,2,2-三氟乙胺(1.8g)和HATU(4.0g)，并将混合物搅拌1h。加入水，将混合物在室温下搅拌20分钟，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，进行干燥(硫酸钠)，并在真空下去除溶剂。用温热的乙醇研制残余物，得到3.5g的标题化合物。
[0404] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝4.02-4.16(m,2H),6.09(s,2H),7.42(d,1H),7.82(dd,1H),7.84-7.99(m,4H),8.99(d,1H),9.12(t,1H)。
[0405] 中间体实施例Int9.3
[0406] 4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(2-甲基丙基)苯甲酰胺
[0407]
[0408] 向DMF(60mL)中的Int9.1(3.0g)的搅拌溶液中加入碳酸钾(8.15g)、2-甲基丙-1-胺(1.76g)和HATU(7.63g)，并在室温下搅拌混合物60h。在真空中浓缩混合物，加入水，并用二氯甲烷和甲醇(9:1)萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，进行干燥(硫酸钠)，并在真空下去除溶剂。用温热的乙醇研制残余物，得到3.5g的标题化合物。
[0409] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.86(d,6H),1.75-1.91(m,1H),3.07(t,2H),6.08(s,2H),7.41(d,1H),7.77-7.96(m,5H),8.49(t,1H),8.96(d,1H)。
[0410] 中间体实施例Int9.4
[0411] 4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(3,3,3-三氟丙基)苯甲酰胺
[0412]
[0413] 向DMF(75mL)中的Int9.1(4.0g)的搅拌溶液中加入碳酸钾(6.52g)、3,3,3-三氟丙-1-胺(2.72g)和HATU(8.97g)，并在室温下搅拌混合物16h。加入水和乙酸乙酯，并将将混合物在室温下搅拌20h。将固体沉淀，并通过过滤收集。用水和甲醇洗涤固体，并在真空中干燥，得到2.8g的标题化合物。
[0414] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=2.48-2.63(m,2H),3.41-3.56(m,2H),6.08(s,2H),7.41(d,1H),7.75-7.96(m,5H),8.71(t,1H),8.97(d,1H)。
[0415] 中间体实施例Int9.5
[0416] 4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(2,2-二甲基丙基)苯甲酰胺
[0417]
[0418] 向DMF(125mL)中的Int9.1(5.0g)的搅拌悬浮液中加入分子筛 并将混合物搅拌15分钟。加入碳酸钾(13.6g)、2,2-二甲基丙-1-胺(3.43g)和HATU(12.7g)，并在室温下搅拌混合物16h。在真空中浓缩混合物，加入水，将混合物在室温下搅拌20分钟，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，进行干燥(硫酸钠)，并在真空下去除溶剂。用温热的乙醇研制残余物，得到4.5g的标题化合物。
[0419] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=0.87(s,9H),3.09(d,2H),6.08(s,2H),7.41(dd,1H),7.76-7.96(m,5H),8.39(t,1H),8.96(dd,1H)。
[0420] 中间体实施例Int10.1
[0421] 4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酸
[0422]
[0423] 向1-丙醇(150ml)中的Int1.2(4.45g)的搅拌溶液中加入2M的碳酸钾水溶液(31ml)、4-羧基-3-氟苯基硼酸(3.92g)、三苯基膦(0.55g)和PdCl2(PPh3)2(1.50g)。加热混合物以回流2h。加入水(800mL)，并用乙酸乙酯萃取混合物(2x 500mL)。向水相中加入1N盐酸直至达到pH 3。通过过滤收集沉淀出的固体，用水、乙醇和醚洗涤，并在真空中干燥，得到3.10g的标题化合物。
[0424] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝6.13(s,2H),7.41(d,1H),7.59-7.96(m,4H),9.06(s,1H),13.24(br.s.,1H)。
[0425] 中间体实施例Int10.2
[0426] 4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
[0427]
[0428] 向DMF(60mL)中的Int10.1(1.6g)的搅拌悬浮液中加入分子筛 并将混合物搅拌1.5h。加入碳酸钾(4.1g)、2,2,2-三氟乙胺(0.87g)和HATU(3.35g)，并将混合物在室温下搅拌2h。通过过滤去除固体。在真空中浓缩混合物。加入乙醇和水(4:1)的混合物，并将混合物在室温下搅拌15分钟。通过过滤收集沉淀出的固体，用乙醇和水(4:1)的混合物洗涤，并在真空中干燥，得到1.4g的标题化合物。
1
[0429] H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=4.07(dd,2H),6.12(s,2H),7.39-7.44(m,1H),7.64-7.72(m,2H),7.74-7.79(m,1H),7.84(dd,1H),8.96(b r.s.,1H),9.05(d,1H)。
[0430] 中间体实施例Int11.1
[0431] 4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基苯甲酸
[0432]
[0433] 向1-丙醇(65mL)中的Int1.2(1.45g)的搅拌溶液中加入2M碳酸钾水溶液(10mL)、4-羧基-3-甲基苯基硼酸(1.22g)、三苯基膦(0.17g)和PdCl2(PPh3)2(0.35g)。加热混合物以回流1h。加入水(200mL)，并用乙酸乙酯萃取混合物(2x100mL)。向水相中加入1N盐酸直至达到pH 5。通过过滤收集沉淀出的固体，用水、乙醇和醚洗涤，并在真空中干燥，得到0.8g的标题化合物。
1
[0434] H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝2.57(s,3H),6.37(br.s.,2H),7.52(d,1H),7.65(dd,1H),7.70(s,1H),7.89(d,1H),7.95(dd,1H),9.06(d,1H),12.87(b r.s.,1H)。
[0435] 中间体实施例Int11.2
[0436] 4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
[0437]
[0438] 向DMF(9.5mL)中的Int11.1(0.32g)的搅拌悬浮液中加入分子筛 并将混合物搅拌1.5h。加入碳酸钾(0.82g)、2,2,2-三氟乙胺(0.18g)和HATU(0.91g)，并将混合物在室温下搅拌3h。通过过滤去除固体。在真空中浓缩混合物。加入半饱和碳酸氢钠溶液，并将该混合物用二氯甲烷和甲醇(10:1)萃取。用饱和氯化钠溶液清洗有机相，进行干燥(硫酸钠)，并在真空下去除溶剂。硅胶层析得到240mg的标题化合物。
[0439] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝2.38(s,3H),3.95-4.14(m,2H),6.06(s,2H),7.37-7.39(m,1H),7.40-7.43(m,1H),7.60(dd,1H),7.64(s,1H),7.77(dd,1H),8.91(dd,1H),8.96(t,1H)。
[0440] 中间体实施例Int12.1
[0441] 4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-氯苯甲酸
[0442]
[0443] 向1-丙醇(100mL)中的Int1.2(2.0g)的搅拌溶液中加入2M碳酸钾水溶液(15mL)、4-羧基-3-氯苯基硼酸(1.92g)、三苯基膦(0.25g)和PdCl2(PPh3)2(0.66g)。加热混合物以回流1h。加入水(200mL)，并用乙酸乙酯萃取混合物(2x100mL)。向水相中加入
1N盐酸直至达到pH 5。通过过滤收集沉淀出的固体，用水、乙醇和醚洗涤，在真空中干燥，得到1.6g的标题化合物。
[0444] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝6.13(br.s.,2H),7.41(d,1H),7.73-7.88(m,3H),7.92(d,1H),9.04(d,1H),13.37(br.s.,1H)。
[0445] 中间体实施例Int12.2
[0446] 4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
[0447]
[0448] 向DMF(14mL)中的Int12.1(0.5g)的搅拌悬浮液中加入分子筛 并将混合物搅拌1h。加入碳酸钾(1.2g)、2,2,2-三氟乙胺(0.26g)和HATU(1.3g)，并将混合物在室温下搅拌16h。通过过滤去除固体。在真空中浓缩混合物。加入半饱和碳酸氢钠溶液，并用二氯甲烷和甲醇(10:1)萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，进行干燥(硫酸钠)，并在真空下去除溶剂。用温热的乙醇研制残余物，得到350mg的标题化合物。
[0449] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝4.06(q,2H),6.10(s,2H),7.41(dd,1H),7.47(d,1H),7.73-7.84(m,2H),7.91(d,1H),9.02(d,1H),9.17(b r.s.,1H)。
[0450] 中间体实施例Int13.1
[0451] 3-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-甲基苯磺酰胺
[0452]
[0453] 向1-丙醇(15ml)中的Int1.2(300mg)的搅拌溶液中加入2M的碳酸钾水溶液(2.1ml)、[4-(甲基氨磺酰)苯基]硼酸(394mg)、三苯基膦(18mg)和PdCl2(PPh3)2(99mg)。
加热混合物以回流2h。在真空中浓缩混合物。加入水，并用乙酸乙酯和甲醇(9:1)的混合物洗涤混合物。硅胶层析得到固体，用乙醇研制，得到306mg的标题化合物。
[0454] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝2.41(s,3H),6.11(s,2H),7.44(d,2H),7.62-7.81(m,3H),7.94-8.06(m,2H),8.95(d,1H)。
[0455] 中间体实施例Int14.1
[0456] 3-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(2,2-二甲基丙基)苯甲酰胺
[0457]
[0458] 类似于步骤7的制备
[0459] 原料：Int7.1和2,2-二甲基丙-1-胺
[0460] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=0.93(s,9H),3.15(d,2H),6.07(s,2H),7.47(d,1H),7.56(t,1H),7.79-7.91(m,3H),8.15(s,1H),8.45(t,1H),8.99(d,1H)。
[0461] 中间体实施例Int14.2
[0462] 3-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
[0463]
[0464] 类似于步骤7的制备
[0465] 原料：Int7.1和2,2,2-三氟乙胺
[0466] 1H-NMR(400M Hz,DMSO-d6):δ[ppm]＝4.16(qd,2H),6.11(s,2H),7.47(dd,1H),7.60(t,1H),7.83-7.91(m,2H),7.93-8.00(m,1H),8.22(t,1H),9.01(d,1H),9.21(t,1H)。
[0467] 中间体实施例Int14.3
[0468]
[0469] 类似于步骤7的制备
[0470] 原料：Int7.1和2,2,3,3,3-五氟丙-1-胺
[0471] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=4.21(td,2H),6.11(s,2H),7.48(d,1H),7.61(t,1H),7.82-7.91(m,2H),7.96(d,1H),8.21(s,1H),9.00(s,1H),9.20(t,1H)。
[0472] 中间体实施例Int15.1
[0473] 4-溴-3-甲氧基苯甲酸甲酯
[0474]
[0475] 向DMF(50mL)中的4-溴-3-羟基苯甲酸甲酯(10.0g)的搅拌溶液中加入碳酸钾(17.9g)和碘甲烷(9.2mg)。将混合物在室温下搅拌2h。加入乙酸乙酯，并用水洗涤混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，进行干燥(硫酸钠)，并在真空下去除溶剂，得到10g的标题化合物，将其使用而不再进行纯化。
[0476] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝3.82(s,3H),3.87(s,3H),7.41(dd,1H),7.47(d,1H),7.67(d,1H)。
[0477] 中间体实施例Int15.2
[0478] 4-溴-3-甲氧基苯甲酸
[0479]
[0480] 向THF(130mL)、甲醇(45mL)和水(45mL)中的4-溴-3-甲氧基苯甲酸甲酯(11.2g)的搅拌溶液中加入水(140mL)中的1M氢氧化锂溶液。将混合物在室温下搅拌1h。
在真空下去除溶剂。加入水，并用冰浴冷却下加入1N盐酸直至达到pH 4。通过过滤收集沉淀出的固体，用水洗涤，并在真空中干燥，得到10.1g的标题化合物，将其使用而不再进行纯化。
[0481] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝3.87(s,3H),7.42(dd,1H),7.50(d,1H),7.68(d,1H),13.21(br.s.,1H)。
[0482] 中间体实施例Int15.3
[0483] 4-溴-N-(2-羟基乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺
[0484]
[0485] 向二氯甲烷(50mL)中的4-溴-3-甲氧基苯甲酸(1.65g)的搅拌悬浮液中加入DMF(0.5mL)和草酰氯(0.98g)。将混合物在室温下搅拌1h。在真空下去除溶剂，并将残余物溶于THF(40mL)。加入Hünig碱(3.7mL)和2-氨基乙醇(0.65g)，并将混合物在室温下
搅拌1h。在真空下去除溶剂，加入乙酸乙酯和甲醇(100:1)的混合物，并用半饱和氯化铵溶液洗涤。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，进行干燥(硫酸钠)，并在真空下去除溶剂。硅胶层析得到1.87g的标题化合物。
[0486] 1H-NMR(300MHz,氯仿-d):δ[ppm]＝2.75(br.s.,1H),3.56-3.67(m,2H),3.75-3.89(m,2H),3.93(s,3H),6.74(br.s.,1H),7.12(dd,1H),7.40(d,1H),7.55(d,1H)。
[0487] 中间体实施例Int15.4
[0488] 4-溴-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-甲氧基苯甲酰胺
[0489]
[0490] 向二氯甲烷(30mL)中的4-溴-3-甲氧基苯甲酸(1.5g)的搅拌悬浮液中加入DMF(0.5mL)和草酰氯(1.05g)。将混合物在室温下搅拌1h。在真空下去除溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷(40mL)。加入1-氨基-2-甲基丙-2-醇(1.7g)，并在室温下将混合物搅
拌3小时。加入水，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，进行干燥(硫酸钠)，并在真空下去除溶剂。氨基相-硅胶层析得到1.45g的标题化合物。
[0491] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.06(s,6H),3.17-3.24(m,2H),3.88(s,3H),4.52(s,1H),7.36(dd,1H),7.50(d,1H),7.63(d,1H),8.34(t,1H)。
[0492] 中间体实施例Int15.5
[0493] 4-溴-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-3-甲氧基苯甲酰胺
[0494]
[0495] 在0℃下向二氯甲烷(22mL)和DMF(1.0mL)中的4-溴-3-甲氧基苯甲酸(1.7g)的搅拌溶液中加入草酰氯(1.19g)。在室温下将混合物搅拌0.5h。在真空下去除溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(30mL)，并加入2-氨基-2-甲基丙-1-醇(1.93g)。在室温下搅拌混合物3h。加入半饱和碳酸氢钠溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，进行干燥(硫酸钠)，并在真空下去除溶剂。氨基相-硅胶层析得到1.90g的标题化合物。
[0496] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.27(s,6H),3.48(d,2H),3.87(s,3H),4.85(t,1H),7.30(dd,1H),7.40(d,1H),7.57-7.62(m,2H)。
[0497] 中间体实施例Int15.6
[0498] 4-溴-N-(2-乙氧基乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺
[0499]
[0500] 向二氯甲烷(40mL)中的4-溴-3-甲氧基苯甲酸(1.55g)的搅拌悬浮液中加入DMF(0.5mL)和草酰氯(0.92g)。将混合物在室温下搅拌1h。在真空下去除溶剂，并将残余物溶于THF(40mL)。加入Hünig碱(3.4mL)和2-乙氧基乙胺(0.89g)，并将混合物在室温
下搅拌1h。在真空下去除溶剂，加入乙酸乙酯，并用半饱和氯化铵溶液洗涤混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，进行干燥(硫酸钠)，并在真空下去除溶剂。从二异丙基醚和环己烷将残余物重结晶，得到1.8g的标题化合物。
[0501] 1H-NMR(400MHz,氯仿-d):δ[ppm]＝1.22(t,3H),3.54(q,2H),3.58-3.68(m,4H),3.95(s,3H),6.53(br.s.,1H),7.12(dd,1H),7.43(d,1H),7.58(d,1H)。
[0502] 中间体实施例Int15.7
[0503] 4-溴-3-甲氧基-N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺
[0504]
[0505] 向二氯甲烷(150mL)中的4-溴-3-甲氧基苯甲酸(2.0g)的搅拌悬浮液中加入DMF(0.5mL)和草酰氯(1.4g)。将混合物在室温下搅拌1h。在真空下去除溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷(40mL)。在0℃下将该混合物缓慢加入二氯甲烷(40mL)中的N,N'-二甲
基乙烷-1,2-二胺(2.24g)的溶液中，并将混合物在室温下搅拌1h。加入4N的盐酸水溶
液(100mL)，并用二氯甲烷洗涤混合物。向水相中加入氢氧化钠水溶液直至达到pH 8，并用二氯甲烷萃取混合物。干燥有机相(硫酸钠)，并在真空下去除溶剂。硅胶层析得到1.25g的标题化合物。
1
[0506] H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ[ppm] ＝ 2.28(br.s.,3H),2.69(br.s.,2H),2.96(s,3H),3.05(br.s.,1H),3.39(br.s.,2H),3.90(s,3H),6.91(dd,1H),7.12(d,1H),7.61(d,1H)。
[0507] 中间体实施例Int15.8
[0508] N-{2-[乙酰基(甲基)氨基]乙基}-4-溴-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
[0509]
[0510] 向二氯甲烷(15mL)中的Int15.7(720mg)的搅拌溶液中加入吡啶(580μL)和乙酰氯(340μL)。在室温下将混合物搅拌1h。加入乙酸乙酯，并用氯化铵半饱和溶液洗涤混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，进行干燥(硫酸钠)，并在真空下去除溶剂。硅胶层析得到1.94g的标题化合物。
[0511] 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,80 ℃ , 经 选 择 的 信 号 ):δ[ppm] ＝3.90(s,3H),6.87(dd,1H),7.07(br.s.,1H),7.62(d,1H)。
[0512] 中间体实施例Int15.9
[0513] {2-[(4-溴-3-甲氧基苯甲酰基)(甲基)氨基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯
[0514]
[0515] 向二氯甲烷(35mL)中的Int15.7(890mg)的搅拌溶液中加入Hünig碱(1.5mL)和二碳酸二叔丁酯(775mg)。在室温下搅拌混合物16h。加入半饱和碳酸氢钠溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，进行干燥(硫酸钠)，并在真空下去除溶剂。硅胶层析得到1.0g的标题化合物。
1
[0516] H-NMR(500MHz,DMSO-d6,80 ℃ ):δ[ppm] ＝ 1.37(s,9H),2.70(br.s.,3H),2.95(s,3H),3.35(br.s.,2H),3.48(br.s.,2H),3.88(s,3H),6.85(dd,1H),7.02(s,1H),7.59(d,1H)。
[0517] 中间体实施例Int15.10
[0518] 1-溴-2-甲氧基-4-(甲基硫烷基)苯
[0519]
[0520] 向DMF(40mL)中的1-溴-4-氟-2-甲氧基苯(4.0mg)的搅拌悬浮液中加入甲硫醇钠(2.76g)。在室温下将混合物搅拌30分钟并在85℃下搅拌2h。加入水并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，进行干燥(硫酸钠)，并在真空下去除溶剂。
硅胶层析得到280mg的标题化合物。
[0521] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝2.46(s,3H),3.82(s,3H),6.74(dd,1H),6.91(d,1H),7.44(d,1H)。
[0522] 中间体实施例Int15.11
[0523] 1-溴-2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯
[0524]
[0525] 向氯仿(10mL)中的Int15.10(265mg)经搅拌溶液中加入3-氯苯过氧甲酸(mCPBA)(890mg)。在室温下将混合物搅拌1h。加入半饱和碳酸氢钠溶液，并用二氯甲烷洗涤混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤混合物，进行干燥(硫酸钠)，并在真空下去除溶剂。硅胶层析得到252mg的标题化合物。
[0526] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝3.22(s,3H),3.93(s,3H),7.39(dd,1H),7.50(d,1H),7.84(d,1H)。
[0527] 中间体实施例Int15.12
[0528] 4-溴-3-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
[0529]
[0530] 向THF(100mL)中的4-溴-3-甲氧基苯甲酸(2.0g)的搅拌悬浮液中加入2,2,2-三氟乙胺(1.26g)、HATU(3.87g)和DIEA(1.7ml)。将混合物在室温下搅拌12h。加入水(350ml)和饱和碳酸氢钠溶液(350ml)。分离有机相，并用乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机萃取物干燥(硫酸钠)，并在真空下去除溶剂。硅胶层析得到2.57g的标题化合物。
[0531] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.92(s,3H),4.11(qd,2H),7.43(dd,1H),7.56(d,1H),7.72(d,1H),9.19(t,1H)。
[0532] 中间体实施例Int15.13
[0533] 4-溴-3-甲氧基-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯甲酰胺
[0534]
[0535] 向THF(50mL)中加入4-溴-3-甲氧基苯甲酸(1.0g)的搅拌悬浮液中加入2-(甲基磺酰基)乙胺盐酸盐(1.09g)、HATU(1.97g)和DIEA(0.89ml)。将混合物在室温下搅拌
12h。加入水(350ml)和饱和碳酸氢钠溶液(350ml)。分离有机相，并用乙酸乙酯萃取水相。
将合并的有机萃取物进行干燥(硫酸钠)，并在真空下去除溶剂。硅胶层析得到809mg的标题化合物。
[0536] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.04(s,3H),3.38(t,2H),3.63-3.72(m,2H),3.90(s,3H),7.36(dd,1H),7.51(d,1H),7.69(d,1H),8.84(t,1H)。
[0537] 中间体实施例Int16.1
[0538] 4-溴-3-乙氧基苯甲酸甲酯
[0539]
[0540] 向DMF(35mL)中的4-溴-3-羟基苯甲酸甲酯(6.4g)的搅拌溶液中加入碳酸钾(11.5g)和碘乙烷(6.48mg)。将混合物在室温下搅拌16h。在真空下去除溶剂，加入乙酸乙酯，并用水洗涤混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，进行干燥(硫酸钠)，并在真空下去除溶剂。用温热的乙醇研制残余物，得到5.7g的标题化合物。
[0541] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.34(t,3H),3.82(s,3H),4.14(q,2H),7.42(dd,1H),7.48(d,1H),7.70(d,1H)。
[0542] 中间体实施例Int16.2
[0543] 4-溴-3-乙氧基苯甲酸
[0544]
[0545] 向THF(180mL)、甲醇(60mL)和水(60mL)中的4-溴-3-乙氧基苯甲酸甲酯(17.3g)的搅拌溶液中加入水(200mL)中的1M氢氧化锂溶液。将混合物在室温下搅拌1h。
加入水，并加入1N盐酸直至达到pH 4。通过过滤收集沉淀出的固体，用水洗涤。将固体溶于二氯甲烷和甲醇(10:1)中。用饱和氯化钠溶液洗涤溶液，进行干燥(硫酸钠)，并在真空下去除溶剂。用醚研制残余物，得到15.4g的标题化合物。
[0546] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.34(t,3H),4.13(q,2H),7.40(dd,1H),7.48(d,1H),7.67(d,1H),13.17(br.s.,1H)。
[0547] 中间体实施例Int16.3
[0548] 4-溴-N-叔丁基-3-乙氧基苯甲酰胺
[0549]
[0550] 向二氯甲烷(25mL)中的4-溴-3-乙氧基苯甲酸(2.5g)的搅拌悬浮液中加入DMF(0.8mL)和草酰氯(1.42g)。将混合物在室温下搅拌1h。在真空下去除溶剂，并将残余物溶于THF(50mL)。加入Hünig碱(5.3mL)和2-甲基丙-2-胺(1.13g)，并将混合物在室
温下搅拌1h。在真空下去除溶剂，加入二氯甲烷和甲醇(100:1)的混合物，并用氯化铵半饱和溶液洗涤混合物。用半饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相，进行干燥(硫酸钠)，并在真空下去除溶剂。从异丙醇将残余物重结晶，得到2.4g的标题化合物。
1
[0551] H-NMR(300MHz,氯仿-d):δ[ppm]＝1.38-1.54(m,12H),4.15(q,2H),5.94(br.s.,1H),7.01(dd,1H),7.37(d,1H),7.52(d,1H)。
[0552] 中间体实施例Int16.4
[0553] 4-溴-3-乙氧基-N-乙基苯甲酰胺101,3
[0554]
[0555] 向二氯甲烷(35mL)中的4-溴-3-乙氧基苯甲酸(3.0g)的搅拌悬浮液中加入DMF(0.1mL)和草酰氯(2.0g)。将混合物在室温下搅拌1h。在真空下去除溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷(30mL)。加入乙胺(1.6g)，并将混合物在室温下搅拌3h。加入乙酸乙酯，并用半饱和碳酸氢钠溶液洗涤混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，进行干燥(硫酸钠)，并在真空下去除溶剂。硅胶层析得到2.7g的标题化合物。
[0556] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.08(t,3H),1.34(t,3H),3.17-3.29(m,2H),4.13(q,2H),7.32(dd,1H),7.45(d,1H),7.62(d,1H),8.51(t,1H)。
[0557] 中间体实施例Int16.5
[0558] 4-溴-3-乙氧基-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺
[0559]
[0560] 向二氯甲烷(50mL)中的4-溴-3-乙氧基苯甲酸(1.65g)的搅拌悬浮液中加入DMF(0.5mL)和草酰氯(1.45g)。将混合物在室温下搅拌1h。在真空下去除溶剂，并将残余物溶于THF(50mL)。加入Hünig碱(3.5mL)和2-氨基乙醇(0.62g)，并将混合物在室温下
搅拌16h。在真空下去除溶剂，加入乙酸乙酯，并用半饱和碳酸氢钠溶液和用饱和氯化铵溶液洗涤混合物。将有机相干燥(硫酸钠)，并在真空下去除溶剂。硅胶层析得到1.3g的标题化合物。
[0561] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.34(t,3H),3.20-3.33(m,2H),3.40-3.53(m,2H),4.13(q,2H),4.71(t,1H),7.33(dd,1H),7.48(d,1H),7.62(d,1H),8.50(t,1H)。
[0562] 中间体实施例Int16.6
[0563] 4-溴-3-乙氧基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯甲酰胺
[0564]
[0565] 向二氯甲烷(25mL)中的4-溴-3-乙氧基苯甲酸(1.8g)的搅拌悬浮液中加入DMF(0.1mL)和草酰氯(1.19g)。将混合物在室温下搅拌1h。在真空下去除溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷(25mL)。加入1-氨基-2-甲基丙-2-醇(1.93g)，并将混合物在室温下搅拌3h。加入乙酸乙酯，并用半饱和碳酸氢钠溶液洗涤混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，进行干燥(硫酸钠)，并在真空下去除溶剂。硅胶层析得到1.8g的标题化合物。
[0566] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.06(s,6H),1.34(t,3H),3.21(d,2H),4.14(q,2H),4.51(s,1H),7.35(dd,1H),7.48(d,1H),7.62(d,1H),8.32(t,1H)。
[0567] 中间体实施例Int16.7
[0568] 4-溴-3-乙氧基-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)苯甲酰胺
[0569]
[0570] 向二氯甲烷(50mL)中的4-溴-3-乙氧基苯甲酸(1.7g)的搅拌悬浮液中加入DMF(0.5mL)和草酰氯(1.50g)。将混合物在室温下搅拌1h。在真空下去除溶剂，并将残余物溶于THF(50mL)。加入Hünig碱(3.6mL)和2-氨基-2-甲基丙-1-醇(0.98g)，并将混
合物在室温下搅拌16h。在真空下去除溶剂，加入乙酸乙酯和甲醇(100:1)，并用半饱和碳酸氢钠溶液和用饱和氯化铵溶液洗涤混合物。将有机相干燥(硫酸钠)，并在真空下去除溶剂。硅胶层析得到1.66g的标题化合物。
[0571] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.27(s,6H),1.34(t,3H),3.44-3.51(m,2H),4.13(q,2H),4.84(t,1H),7.29(dd,1H),7.39(d,1H),7.57(br.s,1H),7.59(d,1H)。
[0572] 中间体实施例Int16.8
[0573] 4-溴-3-乙氧基-N,N-二乙基苯甲酰胺
[0574]
[0575] 向THF(50mL)中的4-溴-3-乙氧基苯甲酸(1.0g)的搅拌溶液中加入Hünig碱(0.82mL)、二乙胺(0.50mL)和HATU(1.83g)。将混合物在室温下搅拌16h。加入乙酸乙酯和己烷(3:1)的混合物，并用半饱和碳酸氢钠溶液和用饱和氯化铵溶液洗涤混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，进行干燥(硫酸钠)，并在真空下去除溶剂。硅胶层析得到850mg的标题化合物。
1
[0576] H-NMR(300MHz,氯仿-d):δ[ppm]＝0.98-1.34(m,6H),1.47(t,3H),3.10-3.67(m,4H),4.11(q,2H),6.80(dd,1H),6.89(d,1H),7.54(d,1H)。
[0577] 中间体实施例Int16.9
[0578] 4-溴-3-乙氧基-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺
[0579]
[0580] 向THF(25mL)中的4-溴-3-乙氧基苯甲酸(0.83g)的搅拌溶液中加入Hünig碱(0.68mL)、2-乙氧基-N-乙基乙胺(0.50mL)和HATU(1.51g)。将混合物在室温下搅拌16h。
加入乙酸乙酯，并用半饱和碳酸氢钠溶液和用饱和氯化铵溶液洗涤混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，进行干燥(硫酸钠)，并在真空下去除溶剂。氨基相-硅胶层析得到870mg的标题化合物。
[0581] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.90-1.15(m,3H),1.31(t,3H),3.09-3.59(m,9H),4.09(q,2H),6.80(d,1H),7.02(br.d,1H),7.57(d,1H)。
[0582] 中间体实施例Int16.10
[0583] 4-溴-3-乙氧基-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯甲酰胺
[0584]
[0585] 向二氯甲烷(45mL)中的4-溴-3-乙氧基苯甲酸(1.5g)的搅拌溶液中加入DMF(0.1mL)和草酰氯(1.01g)。将混合物在室温下搅拌1h。在真空下去除溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷(25mL)。加入2-(甲基氨基)乙醇(1.38g)，并将混合物在室温下搅拌2h。
加入乙酸乙酯，并用半饱和碳酸氢钠溶液洗涤混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，进行干燥(硫酸钠)，并在真空下去除溶剂。经过硅胶层析，然后经过氨基相-硅胶层析得到
1.3g的标题化合物。
[0586] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.32(t,3H),2.82-2.98(m,3H),3.15-3.63(m,4H),4.02-4.14(m,2H),4.71-4.84(m,1H),6.85(dd,1H),6.98-7.13(m,1H),7.51-7.63(m,1H)。
[0587] 中间体实施例Int16.11
[0588] 4-溴-N-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-乙氧基-N-甲基苯甲酰胺
[0589]
[0590] 向THF(15mL)中的Int15.10(1.3g)的搅拌溶液中加入Hünig碱(0.88mL)、咪唑(30mg)和叔丁基(氯)二甲基硅烷(0.78g)。将混合物在室温下搅拌16h。加入水并用乙
酸乙酯萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，进行干燥(硫酸钠)，并在真空下去除溶剂。硅胶层析得到1.45g的标题化合物。
[0591] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝-0.13-0.11(m,6H),0.81(d,9H),1.31(t,3H),2.92(br.s.,3H),3.29-3.82(m,4H),4.08(q,2H),6.75-6.90(m,1H),7.00(d,1H),7.48-7.66(m,1H)。
[0592] 中间体实施例Int16.12
[0593] 4-溴-3-乙氧基-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯甲酰胺
[0594]
[0595] 向THF(53mL)中的4-溴-3-乙氧基苯甲酸(1.1g)的搅拌溶液中加入2-(甲基磺酰基)乙胺盐酸盐(1.13g)、HATU(2.05g)和DIEA(0.92ml)。将混合物在室温下搅拌12h。
加入水(350ml)和饱和碳酸氢钠溶液(350ml)。分离有机相，并用乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机相进行干燥(硫酸钠)，并在真空下去除溶剂。硅胶层析得到808mg的标题化合物。
1
[0596] H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.38(t,3H),3.03(s,3H),3.38(t,2H),3.61-3.71(m,2H),4.16(q,2H),7.35(dd,1H),7.49(d,1H),7.69(d,1H),8.82(t,1H)。
[0597] 中间体实施例Int17.1
[0598] 4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯
[0599]
[0600] 在微波管中向乙腈(0.5mL)和DMF(10mL)中的4-溴-3-羟基苯甲酸甲酯(2.5g)的搅拌溶液中加入碳酸钾(2.93g)和2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(2.79g)。在微波炉中将混合物加热至150℃，经过30分钟。在真空下去除溶剂，加入乙酸乙酯，并将混合物用水洗涤。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，进行干燥(硫酸钠)，并在真空下去除溶剂。从乙醇对残余物进行重结晶，得到1.2g的标题化合物。将母液在真空中浓缩，并经过氨基相-硅胶层析，然后从甲醇和水进行重结晶而纯化，又得到0.64g的标题化合物。
[0601] 1H-NMR(300MHz,氯仿-d):δ[ppm]=3.93(s,3H),4.47(q,2H),7.56(d,1H),7.58-7.70(m,2H)。
[0602] 中间体实施例Int17.2
[0603] 4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸
[0604]
[0605] 向THF(30mL)、甲醇(10mL)和水(10mL)中的Int17.1(1.83g)的搅拌溶液中加入水(18mL)中的1M氢氧化锂溶液。将混合物在室温下搅拌1h。加入水，并加入2N盐酸，直至得到pH 4。通过过滤收集沉淀出的固体，用水洗涤。用甲苯悬浮固体，并在真空中浓缩。用己烷研制残余物，得到1.6g的标题化合物。
[0606] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝4.95(q,2H),7.51(dd,1H),7.65(d,1H),7.74(d,1H),13.29(br.s.,1H)。
[0607] 中间体实施例Int17.3
[0608] 4-溴-N-(2-羟基乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
[0609]
[0610] 向二氯甲烷(35mL)中的Int17.2(1.53g)的搅拌悬浮液中加入DMF(0.4mL)和草酰氯(0.97g)。将混合物在室温下搅拌1h。在真空下去除溶剂，并将残余物溶于THF(25mL)。
加入Hünig碱(2.7mL)和2-氨基乙醇(0.47g)，并将混合物在室温下搅拌16h。在真空下
去除溶剂，加入乙酸乙酯，并用半饱和碳酸氢钠溶液和用饱和氯化铵溶液洗涤混合物。将有机相干燥(硫酸钠)，并在真空下去除溶剂。硅胶层析得到1.50g的标题化合物。
1
[0611] H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝3.24-3.35(m,2H),3.42-3.52(m,2H),4.73(t,1H),4.89(q,2H),7.44(dd,1H),7.62(d,1H),7.70(d,1H),8.50(t,1H)。
[0612] 中间体实施例Int17.4
[0613] 4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
[0614]
[0615] 向THF(100mL)中的4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸(2.0g)的搅拌悬浮液中加入2,2,2-三氟乙胺(0.99g)、HATU(3.05g)和DIEA(1.03ml)。将混合物在室温下搅拌
12h。加入水(350ml)和饱和碳酸钠溶液(350ml)。分离有机相，并用乙酸乙酯萃取水相。
将合并的有机相萃取物进行干燥(硫酸钠)，并在真空下去除溶剂。硅胶层析得到2.42g的标题化合物，其是无色固体。
[0616] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=4.13(qd,2H),4.95(q,2H),7.52(dd,1H),7.69(d,1H),7.79(d,1H),9.17(t,1H)。
[0617] 中间体实施例Int17.5
[0618] 4-溴-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
[0619]
[0620] 向THF(70mL)中的4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸(1.8g)的搅拌悬浮液中加入1-氨基-2-甲基丙-2-醇(0.85g)、HATU(2.75g)和DIEA(1.23ml)。将混合物在室
温下搅拌12h。加入水(350ml)和饱和碳酸氢钠溶液(350ml)。分离有机相，并用乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机萃取物进行干燥(硫酸钠)，并在真空下去除溶剂。硅胶层析得到
1.97g的标题化合物。
[0621] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.31(s,6H),3.52(d,2H),4.88(t,1H),4.94(q,2H),7.43(dd,1H),7.57(d,1H),7.61(s,1H),7.70(d,1H)。
[0622] 中间体实施例Int17.6
[0623] 4-溴-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
[0624]
[0625] 向THF(70mL)中的4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸(1.8g)的搅拌悬浮液中加入2-氨基-2-甲基丙-1-醇(0.85g)、HATU(2.75g)和DIEA(1.23ml)。将混合物在室
温下搅拌12h。加入水(350ml)和饱和碳酸氢钠溶液(350ml)。分离有机相，并用乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机萃取物进行干燥(硫酸钠)，并在真空下去除溶剂。硅胶层析得到
2.2g的标题化合物。
[0626] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.10(s,6H),3.26(d,2H),4.56(s,1H),4.95(q,2H),7.49(dd,1H),7.67(d,1H),7.73(d,1H),8.36(t,1H)。
[0627] 中间体实施例Int18.1
[0628] N-叔丁基-3-羟基-4-碘代苯甲酰胺
[0629]
[0630] 将3-羟基-4-碘代苯甲酸(WO2006/18325)(3.00g)溶于THF(50mL)和叔丁胺(997mg)中，并加入N-乙基-二异丙基胺(1.76g)和HATU(5.18g)。在室温下将混合物搅
拌过夜。然后，将其用乙酸乙酯稀释(400mL)，并用饱和碳酸氢钠水溶液和氯化铵溶液、缓冲溶液(pH 2)和浓盐水洗涤。将有机层经过Na2SO4干燥，并蒸发溶剂。将残余物通过硅胶上的柱色谱纯化(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯梯度：4:1-1:1)，得到2.5g(60%收率，88%纯度)的标题化合物。
[0631] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.35(s,9H),7.00(dd,1H),7.24(d,1H),7.68-7.72(m,2H),10.49(br.s,1H)
[0632] 中间体实施例Int18.2
[0633] N-叔丁基-4-碘代-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
[0634]
[0635] 将N-叔丁基-3-羟基-4-碘代苯甲酰胺(Int18.1)(1.20g)溶于DMF(7.8mL)和乙腈(0.3mL)中，并加入K2CO3(1.04g)和2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(916mg)。在微波炉中将混合物在150℃下加热30分钟。然后，将其用水稀释，并用乙酸乙酯萃取3次，将合并的有机层用NH4Cl水溶液洗涤3次，然后用饱和NaHCO3水溶液和用浓盐水洗涤。将其经过Na2SO4干燥，并蒸发溶剂，得到1.43g(93%)的标题化合物，其是白色晶体。
[0636] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.38(s,9H),4.91(q,2H),7.28(dd,1H),7.45(d,1H),7.78(br.s,1H),7.87(d,1H)。
[0637] 中间体实施例Int19.1
[0638] N-乙基-3-羟基-4-碘代苯甲酰胺
[0639]
[0640] 将3-羟基-4-碘代苯甲酸(WO2006/18325)(3.00g)溶于THF(50mL)中，并加入乙胺(2M溶液溶于THF,6.8mL)、N-乙基-二异丙胺(1.76g)和HATU(5.18g)中。在室温下将混合物搅拌过夜。然后，将其用乙酸乙酯(200mL)稀释，并用半饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和浓盐水洗涤。将有机层经过Na2SO4干燥，并蒸发溶剂。用DCM研制残余物，并通过抽吸过滤收集沉淀物，得到1.67g(49%的收率)的标题化合物。
[0641] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.10(t,3H),3.20-3.28(m,2H),7.04(dd,1H),7.32(d,1H),7.74(d,1H),8.42(t,1H),10.52(br.s,1H)。
[0642] 中间体实施例Int19.2
[0643] N-乙基-4-碘代-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
[0644]
[0645] 将N-乙基-3-羟基-4-碘代苯甲酰胺(Int19.1)(1.00g)溶于DMF(7.1mL)和乙腈(0.29mL)中，并加入K2CO3(950mg)和2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸盐(837mg)。在微波炉中将混合物在150℃下加热30分钟。然后，用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取3次。
使用NH4Cl水溶液，然后用饱和NaHCO3水溶液和用浓盐水洗涤合并的有机层3次。将有机层经过Na2SO4干燥，并蒸发溶剂，得到1.25g(98%)的标题化合物。
[0646] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.13(t,3H),3.25-3.33(m,2H),4.89(q,2H),7.30(dd,1H),7.51(d,1H),7.91(d,1H),8.51(t,1H)。
[0647] 中间体实施例Int20.1
[0648] N,N-二乙基-3-羟基-4-碘代苯甲酰胺
[0649]
[0650] 将3-羟基-4-碘代苯甲酸(WO2006/18325)(10.0g)溶于DCM(75mL)和DMF(50mL)的混合物，并冷却至0℃。加入草酰氯(7.21g)，并将混合物搅拌10min。然后，加入二乙胺(6.93g)，并将混合物温热至室温，并搅拌1.5h。然后用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用缓冲水溶液(pH 2)、饱和NaHCO3溶液和浓盐水洗涤，然后经过Na2SO4干燥，并蒸发溶剂。得到油状标题化合物(8.40g,66%)。
[0651] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.07(br.s,6H),3.16(br.s,2H),3.39(br.s,2H),6.55(dd,1H),6.80(d,1H),7.71(d,1H),10.56(br.s,1H)。
[0652] 中间体实施例Int20.2
[0653] N,N-二乙基-4-碘代-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
[0654]
[0655] 将N,N-二乙基-3-羟基-4-碘代苯甲酰胺(Int20.1)(1.00g)溶于DMF(6.5mL)和乙腈(0.26mL)，并加入K2CO3(866mg)和2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸盐(764mg)。在微波炉中将混合物在150℃下加热30分钟。然后用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取3次。
将合并的有机层用NH4Cl溶液水溶液洗涤3次，然后用饱和NaHCO3溶液和浓盐水洗涤。将其经过Na2SO4干燥，并蒸发溶剂，得到1.25g(99%)的油状标题化合物。
1
[0656] H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.99-1.18(m,6H),3.11-3.22(m,2H),3.36-3.47(m,2H),4.89(q,2H),6.79(dd,1H),7.11(d,1H),7.86(d,1H)。
[0657] 中间体实施例Int20.3
[0658] N,N-二乙基-4-碘代-3-丙氧基苯甲酰胺
[0659]
[0660] 将N,N-二乙基-3-羟基-4-碘代苯甲酰胺(Int20.1)(630mg)溶于DMF(4.2mL)和乙腈(0.17mL)中，并加入K2CO3(546mg)和1-碘丙烷(352mg)。在微波炉中将混合物在
150℃下加热30分钟。然后用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用NH4Cl溶液水溶液洗涤3次，然后用饱和NaHCO3溶液和浓盐水洗涤。将其经过Na2SO4干燥，并蒸发溶剂，得到670mg(94%)的油状标题化合物。
[0661] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.00-1.18(m,6H),1.03(t,3H),1.69-1.80(m,2H),3.10-3.25(m,2H),3.35-3.47(m,2H),4.02(t,2H),6.69(dd,1H),6.90(d,1H),7.80(d,1H)。
[0662] 中间体实施例Int20.4
[0663] 3-(环丙基甲氧基)-N,N-二乙基-4-碘代苯甲酰胺
[0664]
[0665] 将N,N-二乙基-3-羟基-4-碘代苯甲酰胺(Int20.1)(618mg)溶于DMF(2.7mL)和乙腈(0.1mL)中，并加入K2CO3(535mg)和1-(溴甲基)环丙烷(275g)。在微波炉中将混合物在150℃下加热30分钟。然后用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用NH4Cl溶液水溶液洗涤3次，然后用饱和NaHCO3溶液和浓盐水洗涤。将其经过Na2SO4干燥，并蒸发溶剂，得到498mg(63%)的油状标题化合物。
[0666] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.34-0.40(m,2H),0.54-0.60(m,2H),0.99-1.08(m,3H),1.09-1.16(m,3H),1.17-1.28(m,1H),3.09-3.23(m,2H),3.35-3.45(m,2H),3.
94(d,2H),6.68(dd,1H),6.89(d,1H),7.80(d,1H)。
[0667] 中间体实施例Int20.5
[0668] N,N-二乙基-4-碘代-3-异丙氧基苯甲酰胺
[0669]
[0670] 将N,N-二乙基-3-羟基-4-碘代苯甲酰胺(Int20.1)(400mg)溶于DMF(2.7mL)和乙腈(0.10mL)中，并加入K2CO3(346mg)和2-碘丙烷(224mg)。在微波炉中将混合物在
150℃下加热30分钟。然后用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用NH4Cl溶液水溶液洗涤3次，然后用饱和NaHCO3溶液和浓盐水洗涤。将其经过Na2SO4干燥，并蒸发溶剂，得到425mg(92%)的油状标题化合物。
[0671] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.00-1.18(m,6H),1.29(d,6H),3.11-3.25(m,2H),3.34-3.47(m,2H),4.72(spt,1H),6.67(dd,1H),6.94(d,1H),7.80(d,1H)。
[0672] 中间体实施例Int20.6
[0673] N,N-二乙基-4-碘代-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺
[0674]
[0675] 将N,N-二乙基-3-羟基-4-碘代苯甲酰胺(Int20.1)(423mg)溶于DMF(2.8mL)和乙腈(0.11mL)中，并加入K2CO3(266mg)和1-溴-2-甲氧基乙烷(193mg)。在微波炉中
将混合物在150℃下加热30分钟。其后，再加入1-溴-2-甲氧基乙烷(193mg)，并将混合物再加热30min。然后用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用NH4Cl溶液水溶液洗涤3次，然后用饱和NaHCO3溶液和浓盐水洗涤。将其经过Na2SO4干燥，并蒸发溶剂，得到470mg(94%)的油状标题化合物。
[0676] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.98-1.19(m,6H),3.10-3.24(m,2H),3.35(s,3H),3.36-3.47(m,2H),3.68-3.71(m,2H),4.17-4.20(m,2H),6.70(dd,1H),6.94(d,1H),7.81(d,1H)。
[0677] 中间体实施例Int21.1
[0678] 3-溴-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶
[0679]
[0680] 将2,2,2-三氟乙醇(7.80g)溶于THF(200mL)，并加入氢化钠(3.12g,60%,在矿物油中)。在室温下搅拌混合物30min。然后将溶液冷却至<5℃，并加入THF(10mL)溶液的3-溴-2-氯吡啶(3.00g)。将混合物在50℃下加热48h。加入饱和氯化铵水溶液，并真空去除溶剂。在乙酸乙酯中稀释残余物，并用水洗涤。将有机层经过硫酸钠干燥，并蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱纯化粗产物(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯20:1)，得到2.55g(64%的收率)的油状标题化合物。
1
[0681] H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝5.07(q,2H),7.09(dd,1H),8.15(dd,1H),8.21(dd,1H)。
[0682] 中间体实施例Int22.1
[0683] 3-溴-2-乙氧基吡啶
[0684]
[0685] 将3-溴-2-氯吡啶(10.0g)溶于乙醇(100mL)，并加入乙醇中的乙酸钠溶液(70.8mL,21%)。将混合物加热至回流过夜。然后真空去除溶液，并将残余物溶于乙酸乙酯，并用饱和氯化铵水溶液洗涤。将有机层经过硫酸钠洗涤，并蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱纯化粗产物(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯10:1)，得到7.26g(69%)的黄色油。
[0686] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.34(t,3H),4.37(q,2H),6.93(dd,1H),8.02(dd,1H),8.15(dd,1H)。
实施例
[0687] 实施例1.1
[0688] 4-{[6-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲腈
[0689]
[0690] 在密封小瓶中混合0.18mmol的中间体实施例2.1(0.45mL,0.4M,溶于NMP)、0.15mmol的4- 溴-3-甲 氧 基 苯 甲 腈(1.44mL,0.5M,溶 于NMP,4eq)、0.018mmol 的Pd2(dba)3(0.180mL,0.1M,溶于NMP,0.1eq)、0.036mmol的rac-BINAP(0.180mL,0.1M,溶于NMP,0.2eq)和0.3mmol的NaOtBu(0.188mL,1.6M,溶于水,3eq)，并在微波辐射下，在170℃下加热45min。冷却后，过滤溶液，并经过制备HPLC，得到12.0mg (17%)的4-{[6-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲腈：1H
-NMR(300MHz,d6-DMSO):δ=9.00(1H,s),9.02(1H,s),8.61(1H,s),8.42(1H,d),8.41(1H,s),7.88(1H,d)7.62(1H,d),7.43(1H,d),7.40(1H,s),7.33(2H,s),3.90(3H,s),2.20(6H,s)ppm。UPLC-MS:RT=1.23min;m/z(ES+)386.4[MH+];所需MW=385.4。
[0691] 与上述步骤相似地制备以下的化合物实施例[使用LC-MS方法A收集LC-MS数据如保留时间(RT,min)或所检测出的质谱峰，除非具体说明]：
[0692] 注意：在表中，“MW检测”表示“[M+H]+检测”，即分子量加上1个原子质量单位。
[0693]
[0694]
[0695]
[0696] 实施例2.1
[0697] N-(3-{2-[(2,5-二甲氧基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯基)乙酰胺
[0698]
[0699] 使用0.18mmol的中间体实施例2.2，与实施例1.1相似地合成实施例2.1，得到7.2mg(10%)的N-(3-{2-[(2,5-二甲氧基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}
苯基)乙酰胺：1H-NMR(300MHz,d6-DMSO):δ=10.05(1H,s),9.02(1H,s),8.00-7.91(2H,m),7.80(1H,d),7.65(1H,d),7.58(1H,d)7.45–7.35(2H,m),6.90(1H,d),6.46(1H,d),3.7
9(3H,s),3.70(3H,s),2.03(3H,s)ppm。UPLC-MS:RT=1.10min;m/z(ES+)404.4[MH+]; 所 需MW=403.4。
[0700] 与上述步骤相似地制备以下的化合物实施例[除非明确说明，使用LC-MS方法A收集LC-MS数据如保留时间(RT,min)或所检测出的质谱峰]：
[0701] 注意：在表中，“MW检测”表示“[M+H]+检测”，即分子量加上1个原子质量单位。
[0702]
[0703]
[0704]
[0705] 实施例2.3
[0706] N-(3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯基)乙酰胺
[0707]
[0708] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝ 2.04(s,3H),7.09-7.19(m,1H),7.32-7.43(m,2H),7.49-7.58(m,1H),7.59-7.69(m,2H),7.72(dd,1H),7.76-7.83(m,1H),7.91(s,1H),7.99(d,1H),8.98(s,1H),9.51(s,1H),10.04(s,1H)。
[0709] 实施例3.1
[0710] 2-[(6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲腈
[0711]
[0712] 在密封小瓶中将0.1mmol的中间体实施例3.1(1mL,0.1M,在NMP中)、0.15mmol的 (2-甲 氧 基 苯 基 )硼 酸 (0.3mL,0.5M,溶 于NMP,1.5eq)、0.01mmol 的Pd(OAc)2(0.267mL,0.0375M, 溶 于NMP,0.1eq)、0.02mmol 的 P(oTol)3(0.4mL,0.05M, 溶于NMP,0.2eq)和0.3mmol的碳酸钾(0.3mL,1M,溶于水,3eq)混合，并在微波辐射下，在
140℃下加热40min。冷却后，将溶液过滤并经过制备HPLC，得到7.5mg的(18%)2-[(6-苯基
1
[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲腈：H-NMR(300MHz,d6-DMSO):δ=9.53(1
H,s),9.15(1H,s),8.03(1H,d),7.96(1H,d),7.80(2H,d),7.76(1H,d)7.68(1H,tr),7.55–+
7.48(5H,m),7.18(1H,tr)ppm。UPLC-MS:RT=1.26min;m/z(ES+)312.3[MH];所需MW=311.3。
[0713] 与上述步骤相似地制备以下的化合物实施例[除非具体说明，使用LC-MS方法A收集LC-MS数据如保留时间(RT,min)或所检测出的质谱峰]：
[0714] 注意：在表中，“MW检测”表示“[M+H]+检测”，即分子量加上1个原子质量单位。
[0715]
[0716]
[0717]
[0718] 步骤1
[0719] 实施例4.1
[0720] (4-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯基)氨基甲酸叔丁酯
[0721]
[0722] 向甲苯(95ml)中的Int4.1(8.0g)的搅拌溶液中加入2-溴苯甲腈(6.33g)、Pd2dba3(1.13g)和rac-BINAP(1.56g)。将烧瓶脱气两次，并返充入氩气。在室温下搅拌混合物5分钟。加入碳酸铯(24.3g)，将烧瓶脱气两次，并返充入氩气，并加热混合物以回流
3h。加入水，并将反应混合物用乙酸乙酯和甲醇(10:1)萃取。用水洗涤有机相，进行干燥(硫酸钠)，并在真空下去除溶剂。硅胶层析得到白色固体，将其从乙醇重结晶。
[0723] 收率：5.8g的标题化合物。1
[0724] H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.46(s,9H),7.11(t,1H),7.53(d,2H),7.57-7.68(m,4H),7.70(d,1H),7.87(dd,1H),8.00(d,1H),9.03(s,1H),9.47(br.s.,2H)。
[0725] 实施例4.2
[0726] 2-{[6-(4-氨基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}苯甲腈
[0727]
[0728] 向DCM(100mL)和乙酸(46mL)中的实施例4.1(2.0g)的搅拌悬浮液中加入1,3-二甲氧基苯(6.0mL)和三氟化硼二乙醚化物(2.4mL)。在室温下搅拌混合物2h。将混合物倒入半饱和碳酸钾(400mL)溶液中，并用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，进行干燥(硫酸钠)，并在真空下去除溶剂。硅胶层析得到943mg的标题化合物。
[0729] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝5.29(s,2H),6.62(d,2H),7.09-7.16(m,1H),7.42(d,2H),7.56(d,1H),7.59-7.67(m,1H),7.71(dd,1H),7.80(dd,1H),8.00(d,1H),8.88(d,1H),9.39(s,1H)。
[0730] 实施例4.3
[0731] N-(4-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯基)乙酰胺
[0732]
[0733] 向THF(16mL)中的实施例4.2(80mg)的搅拌溶液中加入吡啶(60μL)和乙酰氯(35μL)。在室温下搅拌混合物65h。加入半饱和碳酸氢钠溶液，并用乙酸乙酯和甲醇(100:1)萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，进行干燥(硫酸钠)，并在真空下去除溶剂。硅胶层析得到固体，其从乙醇重结晶。收率：39mg的标题化合物。
[0734] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm] ＝ 2.03(s,3H),7.14(td,1H),7.59-7.65(m,2H),7.65-7.76(m,5H),7.89(dd,1H),7.99(d,1H),9.05(br.s,1H),9.47(s,1H),10.02(br.s,1H)。
[0735] 实施例5.1
[0736] (4-{2-[(2-甲氧基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯基)氨基甲酸叔丁酯
[0737]
[0738] 向甲苯(10ml)中的Int4.1(1.0g)的搅拌溶液中加入2-溴-苯甲醚(830mg)、Pd2dba3(141mg)和rac-BINAP(195mg)。将烧瓶将烧瓶脱气两次，并用氩气返充。在室温下搅拌混合物5分钟。加入碳酸铯(5.06g)，将烧瓶脱气两次，并用氩气返充，并加热混合物以回流15h。加入水，并将反应混合物用乙酸乙酯和用二氯甲烷和甲醇(10:1)的混合物连续萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相，进行干燥(硫酸钠)，并在真空下去除溶剂。
硅胶层析得到238mg的标题化合物。
[0739] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝ 1.46(s,9H),3.84(s,3H),6.86-6.95(m,2H),6.97-7.02(m,1H),7.49-7.61(m,3H),7.62-7.69(m,2H),7.86(dd,1H),7.93(s,1H),8.22(dd,1H),9.04(dd,1H),9.47(s,1H)。
[0740] 实施例5.2
[0741] 6-(4-氨基苯基)-N-(2-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
[0742]
[0743] 向DCM(6.2mL)中的实施例5.1(210mg)的搅拌悬浮液中加入1,3-二甲氧基苯(0.62mL)和TFA(1.9mL)。在室温下搅拌混合物3h。将混合物倒入半饱和碳酸钾溶液(30mL)中，并用DCM和甲醇(10:1)的混合物萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，进行干燥(硫酸钠)，并在真空下去除溶剂。硅胶层析得到120mg的标题化合物。
1
[0744] H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝3.84(s,3H),5.28(s,2H),6.62(d,2H),6.84-6.96(m,2H),6.97-7.03(m,1H),7.41(d,2H),7.53(dd,1H),7.78(dd,1H),7.87(s,1H),8.22(dd,1H),8.88(d,1H)。
[0745] 实施例5.3
[0746] N-(4-{2-[(2-甲氧基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯基)乙酰胺
[0747]
[0748] 从实施例5.2开始，与实施例4.3的制备步骤相似地制备实施例5.3。
[0749] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝ 2.04(s,3H),3.85(s,3H),6.87-6.97(m,2H),6.98-7.03(m,1H),7.59(dd,1H),7.63-7.73(m,4H),7.84-7.91(m,1H),7.94(s,1H),8.22(dd,1H),9.04-9.08(m,1H),10.04(s,1H)。
[0750] 实施例6.1
[0751] [4-(2-{[2-(三氟甲基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
[0752]
[0753] 向甲苯(28ml)中的Int4.1(2.0g)的搅拌溶液中加入1-溴-2-(三氟甲基)苯(5.53g)、Pd2dba3(562mg)和rac-BINAP(765mg)。将烧瓶脱气两次，并用氩气返充。在室温下将混合物搅拌5分钟。加入碳酸铯(10g)，将烧瓶脱气两次，并用氩气返充，并加热混合物以回流15h。再加入Pd2dba3(562mg)和rac-BINAP(765mg)，将烧瓶脱气两次，并用氩气返充，并加热混合物以回流4h。加入水，并将反应混合物用乙酸乙酯和用二氯甲烷和甲醇(10:1)的混合物萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相，进行干燥(硫酸钠)，并在真空下去除溶剂。硅胶层析得到2.48g的标题化合物。
[0754] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.45(s,9H),7.25(t,1H),7.47-7.60(m,3H),7.60-7.71(m,4H),7.85(dd,1H),8.03(d,1H),8.34(s,1H),9.00(s,1H),9.46(s,1H)。
[0755] 实施例6.2
[0756] 6-(4-氨基苯基)-N-[2-(三氟甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
[0757]
[0758] 向DCM(50mL)中的实施例6.1(2.47g)的搅拌悬浮液中加入TFA(16mL)。在室温下搅拌混合物1h。加入半饱和碳酸钾溶液，直至该溶液的pH为碱性。用DCM萃取混合物。
用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，进行干燥(硫酸钠)，并在真空下去除溶剂。硅胶层析得到
1.71g的标题化合物。
1
[0759] H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝5.28(s,2H),6.62(d,2H),7.22(t,1H),7.40(d,2H),7.51(dd,1H),7.58-7.69(m,2H),7.77(dd,1H),8.05(d,1H),8.24(s,1H),8.83(d,1H)。
[0760] 实施例6.3
[0761] 2-氯-N-[4-(2-{[2-(三氟甲基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺
[0762]
[0763] 向DCM(50mL)中的实施例6.2(400mg)的搅拌悬浮液中加入吡啶(214mg)和DMAP(13mg)。将混合物冷却至0℃，并加入氯乙酰氯(0.095mL)。将混合物在0℃下搅拌2h。
加入水，并通过过滤收集白色固体，用乙醇洗涤，并在真空中干燥，得到342mg的标题化合物。
[0764] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝4.26(s,2H),7.25(t,1H),7.58(d,1H),7.60-7.78(m,6H),7.88(dd,1H),8.02(d,1H),8.39(s,1H),9.04(s,1H),10.42(s,1H)。
[0765] 实施例7.1
[0766] [4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
[0767]
[0768] 向甲苯(7.5ml)中的Int4.1(500mg)的搅拌溶液中加入2-溴-4-甲基苯甲腈(1.2g)、Pd2dba3(140mg)和rac-BINAP(191mg)。将烧瓶脱气两次，并用氩气返充。在室温下搅拌混合物5分钟。加入碳酸铯(2.5g)，将烧瓶脱气两次，并用氩气返充，并加热混合物以回流4h。再加入Pd2dba3(140mg)和rac-BINAP(191mg)，将烧瓶脱气两次，并用氩气返充，并加热混合物以回流2h。加入水，并将反应混合物用二氯甲烷和甲醇(10:1)萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相，进行干燥(硫酸钠)，并在真空下去除溶剂。硅胶层析得到
205mg的标题化合物。
[0769] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.46(s,9H),2.35(s,3H),6.96(dd,1H),7.54(d,2H),7.57-7.63(m,2H),7.66(d,2H),7.79(s,1H),7.87(dd,1H),9.04(dd,1H),9.34(s,
1H),9.47(s,1H)。
[0770] 实施例7.2
[0771] 2-{[6-(4-氨基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-4-甲基苯甲腈
[0772]
[0773] 向DCM(4.5mL)中的实施例7.1(200mg)的搅拌溶液中加入TFA(1.4mL)。在室温下搅拌混合物1h。在真空中浓缩混合物。加入半饱和碳酸钾溶液。用DCM和甲醇(10:1)萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，进行干燥(硫酸钠)，并在真空下去除溶剂，得到103mg的标题化合物，将其作为直接使用而不纯化的粗产物。
1
[0774] H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝2.34(s,3H),5.29(s,2H),6.62(d,2H),6.95(d,1H),7.37-7.45(m,2H),7.52-7.61(m,2H),7.76-7.83(m,2H),8.85-8.90(m,1H),9.27(br.s.,1H)。
[0775] 实施例8.1
[0776] (3-{2-[(2-甲氧基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯基)氨基甲酸叔丁酯
[0777]
[0778] 向甲苯(20ml)中的Int6.1(1.4g)经搅拌溶液加入2-溴-苯甲醚(3.22g)、Pd2dba3(394mg)和rac-BINAP(536mg)。将烧瓶脱气两次，并用氩气返充。在室温下搅拌混合物5分钟。加入碳酸铯(6.99g)，将烧瓶脱气两次，并用氩气返充，并加热混合物以回流
15h。再加入Pd2dba3(197mg)和rac-BINAP(268mg)，将烧瓶脱气两次，并用氩气返充，并加热混合物以回流2h。加入水，并用二氯甲烷和甲醇(10:1)的混合物萃取反应混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，进行干燥(硫酸钠)，并在真空下去除溶剂。硅胶层析得到1.25g的标题化合物。
[0779] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.50(s,9H),3.88(s,3H),6.90-7.01(m,2H),7.01-7.07(m,1H),7.37(d,2H),7.41-7.49(m,1H),7.66(dd,1H),7.81(dd,1H),7.85(s,1H),8.01(s,1H),8.22-8.30(m,1H),9.00(dd,1H),9.48(s,1H)。
[0780] 实施例8.2
[0781] 6-(3-氨基苯基)-N-(2-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
[0782]
[0783] 向DCM(7.5mL)中的实施例8.1(1.20g)的搅拌悬浮液中加入1,3-二甲氧基苯(0.77g)和TFA(3.2mL)。在室温下搅拌混合物1h。在0℃下加入1M的氢氧化钠溶液，直至达到pH 9，并用DCM和甲醇(9:1)的混合物萃取该混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，进行干燥(硫酸钠)，并在真空下去除溶剂。经过氨基相硅胶柱上的层析得到710mg的标题化合物。
[0784] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝3.88(s,3H),5.21(s,2H),6.57-6.64(m,1H),6.84-7.06(m,5H),7.13(t,1H),7.62(dd,1H),7.79(dd,1H),7.98(s,1H),8.21-8.31(m,1H),8.93(dd,1H)。
[0785] 实施例8.3
[0786] N-(3-{2-[(2-甲氧基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯基)甲磺酰胺
[0787]
[0788] 向THF(5mL)中的实施例8.2(75mg)的搅拌溶液中加入Hünig碱(117μL)和甲烷磺酰氯(28μL)。在室温下搅拌混合物4h。加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，进行干燥(硫酸钠)，并在真空下去除溶剂。经过氨基相-硅胶层析得到15mg的标题化合物。
[0789] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝ 3.01(s,3H),3.84(s,3H),6.80-7.05(m,3H),7.17(d,1H),7.30-7.52(m,3H),7.63(d,1H),7.80(d,1H),7.98(s,1H),8.21(dd,1H),9.05(s,1H),9.86(br.s.,1H)。
[0790] 实施例8.4
[0791] 1-(3-{2-[(2-甲氧基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯基)-3-丙-2-基脲
[0792]
[0793] 向THF(5mL)中的实施例8.2(93mg)的搅拌溶液中加入异氰酸异丙酯(0,14μL)。将混合物在60℃下加热8h。加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，进行干燥(硫酸钠)，并在真空下去除溶剂。硅胶层析得到50mg的标题化合物。
[0794] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.07(d,6H),3.68-3.80(m,1H),3.84(s,3H),6.12(d,1H),6.85-7.04(m,3H),7.21-7.37(m,3H),7.61(dd,1H),7.72-7.84(m,2H),7.97(s,1H),8.22(dd,1H),8.42(s,1H),8.97(d,1H)。
[0795] 实施例9.1
[0796] 3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯甲酸乙酯
[0797]
[0798] 向甲苯(25ml)中的Int7.2(1.5g)的搅拌溶液中加入2-溴苯甲腈(3.87g)、Pd2dba3(487mg)和rac-BINAP(662mg)。将烧瓶脱气两次，并用氩气返充。在室温下搅拌混合物5分钟。加入碳酸铯(8.6g)，将烧瓶脱气两次，并用氩气返充，并加热混合物以回流3h。
加入水，并用乙酸乙酯和甲醇(10:1)萃取反应混合物。用水洗涤有机相，进行干燥(硫酸钠)，并在真空下去除溶剂。从乙醇重结晶残余物，得到1.85g的标题化合物。
1
[0799] H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.36(t,3H),4.36(q,2H),7.18(td,1H),7.62-7.72(m,3H),7.76(dd,1H),7.95-8.01(m,2H),8.02(d,1H),8.05-8.09(m,1H),8.27(t,1H),9.23(dd,1H),9.55(s,1H)。
[0800] 实施例9.2
[0801] 3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯甲酸
[0802]
[0803] 向THF(30mL)和甲醇(60mL)中的实施例9.1(1.8g)的搅拌溶液加入2.5M的氢氧化钠溶液(47mL)。在室温下搅拌混合物4h。加入1N的盐酸溶液，直至达到pH 3。沉淀出白色固体，通过过滤收集，用水和乙醇洗涤，并在真空下干燥。收率：1.12g的标题化合物。
[0804] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,selected signals):δ[ppm]＝7.15(t,1H),7.55-7.68(m,3H),7.73(dd,1H),7.94(d,2H),7.99(t,2H),8.23(s,1H),9.17(s,1H),9.54(s,1H)。
[0805] 实施例9.3
[0806] 3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-N-乙基苯甲酰胺
[0807]
[0808] 向DMF(5.5mL)中的实施例9.1(100mg)的搅拌溶液中加入碳酸钾(272mg)、乙胺(0.7mL)和TBTU(271mg)。在室温下搅拌混合物24h。加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，进行干燥(硫酸钠)，并在真空下去除溶剂。经过硅胶层析，然后经过氨基相-硅胶层析得到27mg的标题化合物。
[0809] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝ 1.12(t,3H),3.19-3.29(m,2H),7.12(br.t,1H),7.50-7.58(m,1H),7.58-7.75(m,3H),7.82(d,1H),7.90(d,1H),7.94-8.03(m,2H),8.17(s,1H),8.57(t,1H),9.20(s,1H),9.52(br.s.,1H)。
[0810] 实施例9.4
[0811] 3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-N-(丙-2-基)苯甲酰胺
[0812]
[0813] 从实施例9.1开始，与实施例9.3的制备步骤相似地制备实施例9.4。
[0814] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝ 1.17(d,6H),4.00-4.19(m,1H),7.15(t,1H),7.54(t,1H),7.62-7.67(m,1H),7.69(d,1H),7.73(dd,1H),7.83(d,1H),7.90(d,1H),7.99(d,2H),8.16(s,1H),8.31(d,1H),9.23(d,1H),9.53(s,1H)。
[0815] 实施例10.1
[0816] 3-{2-[(2-甲氧基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯甲酸叔丁酯
[0817]
[0818] 实施例10.2
[0819] 3-{2-[(2-甲氧基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯甲酸
[0820]
[0821] 向甲苯(15ml)中的Int8.1(1.0g)的搅拌溶液中加入2-溴-苯甲醚(1.2g)、Pd2dba3(148mg)和rac-BINAP(201mg)。将烧瓶脱气两次，并用氩气返充。在室温下搅拌混合物5分钟。加入叔丁醇钠(619mg)，将烧瓶脱气两次，并用氩气返充，并加热混合物以回流
1h。加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物和甲醇(10:1)。
[0822] 用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，进行干燥(硫酸钠)，并在真空下去除溶剂。硅胶层析得到71mg的实施例10.1。
[0823] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.59(s,9H),3.89(s,3H),6.93-7.00(m,2H),7.02-7.07(m,1H),7.58-7.70(m,2H),7.90-7.98(m,2H),8.01-8.07(m,2H),8.21(t,1H),8.23-8.30(m,1H),9.22(d,1H)。
[0824] 向处理物(workup)的水相中加入4N的盐酸溶液，直至达到pH 3，用DCM和甲醇(10:1)萃取混合物。将有机相干燥(硫酸钠)，并在真空下去除溶剂，得到155mg的实施例10.2。
[0825] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝3.81-3.92(m,3H),6.94-7.00(m,2H),7.02-7.07(m,1H),7.63(t,1H),7.69-7.73(m,1H),7.97(dt,1H),7.99-8.07(m,3H),8.20-8.24(m,1H),8.27(t,1H),9.25(d,1H)。
[0826] 实施例11.001
[0827] 4-(2-{[2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
[0828]
[0829] 预混合4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺Int9.2(100mg)、3-溴-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶Int21.1(92mg)、(2-二环
己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)
(8.8mg)、X-Phos(6mg)和叔丁醇钠(52.3mg)，并加入脱气的甲苯(2mL)。将混合物在130℃下加热12h。然后加入乙酸乙酯，并用饱和Na2CO3水溶液洗涤混合物。将有机层经过Na2SO4干燥，并蒸发溶剂。经过硅胶快速层析(洗脱剂：乙酸乙酯/环己烷1:1)纯化粗产物，得到
72mg(47%)的标题化合物。
[0830] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝4.07-4.18(m,2H),5.08(q,2H),7.16(dd,1H),7.72(d,1H),7.80(dd,1H),7.94-8.05(m,4H),8.06(d,1H),8.59(dd,1H),8.62(s,1H),9.18(t,1H),9.29(s,1H)。
[0831] 实施例11.002
[0832] N-叔丁基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4-[(6-{4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基]-苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺
[0833]
[0834] 预混合4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺Int9.2(100mg)、N-叔丁基-4-碘代-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
Int18.2(144mg)、(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2-氨基乙
基)苯基]氯化钯(II)(8.8mg)、X-Phos(6mg)和叔丁醇钠(52.3mg)，并加入脱气的甲苯
(2mL)。在130℃下将混合物加热12h。然后，加入乙酸乙酯，并用饱和Na2CO3水溶液洗涤混合物。将有机相经过Na2SO4干燥，并蒸发溶剂。经过硅胶快速层析(洗脱剂：乙酸乙酯/环己烷5:1)纯化粗产物，得到89mg (49%)的标题化合物。
[0835] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.41(s,9H),4.13(qd,2H),4.95(q,2H),7.57-7.63(m,3H),7.74(d,1H),8.00(d,4H),8.06(dd,1H),8.25-8.27(m,1H),8.33-8.36(m,1H),9.18(t,1H),9.33(s,1H)。
[0836] 实施例11.003
[0837] 4-{2-[(2- 乙 氧 基 吡 啶 -3- 基 ) 氨 基 ][1,2,4] 三 唑 并 [1,5-a] 吡啶-6-基}-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
[0838]
[0839] 预混合4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺Int9.2(100mg)、3-溴-2-乙氧基吡啶Int22.1(72mg)、(2-二环己基膦
基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)(22mg)、
X-Phos(14mg)和叔丁醇钠(52.3mg)，并加入脱气的甲苯(2.2mL)。在130℃下将混合物加热6h。然后加入DCM，并用饱和Na2CO3水溶液洗涤混合物。将有机相经过Na2SO4干燥，并蒸发溶剂。经过硅胶快速层析(洗脱剂：乙酸乙酯/乙醇，梯度50:1-20:1)纯化粗产物，得到
86mg(63%)的标题化合物。
[0840] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.41(t,3H),4.08-4.18(m,2H),4.42(q,2H),7.01(dd,1H),7.70-7.75(m,2H),7.95-8.06(m,5H),8.35(s,1H),8.53(dd,1H),9.18(t,1H),9.30(s,1H)。
[0841] 实施例11.004
[0842] N,N-二乙基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4-[(6-{4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺
[0843]
[0844] 预混合4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺Int9.2(92mg)、N,N-二乙基-4-碘代-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
Int20.2(133mg)、(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2-氨基乙
基)苯基]氯化钯(II)(20mg)、X-Phos(13mg)和叔丁醇钠(48.5mg)，并加入脱气的甲苯
(2mL)。在130℃下将混合物加热6h。然后，加入DCM，并用饱和Na2CO3水溶液洗涤混合物。
将有机相经过Na2SO4干燥，并蒸发溶剂。经过硅胶快速层析(洗脱剂：乙酸乙酯/乙醇，梯度50:1-20:1)纯化粗产物，得到83mg(49%)的标题化合物。
[0845] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.13(t,6H),3.30-3.43(m,4H),4.07-4.18(m,2H),4.93(q,2H),7.11(dd,1H),7.21(d,1H),7.72(d,1H),7.95-8.04(m,4H),8.05(dd,1H),8.23(s,1H),8.33(d,1H),9.18(t,1H),9.32(s,1H)。
[0846] 步骤2
[0847] 实施例11.005
[0848] N-叔丁基-3-甲氧基-4-[(6-{4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺
[0849]
[0850] 向甲苯(12.0mL)和NMP(4.0mL)中的Int9.2(400mg)的搅拌悬浮液中加入4-溴-N-叔丁基-3-甲氧基苯甲酰胺(528mg)、(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙
基-1,1'-联苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)的甲基-叔丁基醚加合物(49mg)
和X-Phos(28mg)。加入粉末化的磷酸钾(1.27g)，将烧瓶脱气两次，并用氩气返充。加热混合物以回流2h。加入水，并用二氯甲烷和甲醇(100:1)的混合物萃取反应混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，并在真空下去除溶剂。经过氨基相-硅胶层析得到固体，其用温热的乙酸乙酯研制，得到450mg的标题化合物。
[0851] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.37(s,9H),3.92(s,3H),4.02-4.17(m,2H),7.43(d,1H),7.47(dd,1H),7.57(s,1H),7.68(dd,1H),7.91-8.04(m,5H),8.25-8.33(m,2H),9.15(t,1H),9.28(dd,1H)。
[0852] 步骤3
[0853] 实施例11.006
[0854] N-乙基-3-甲氧基-4-[(6-{4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺
[0855]
[0856] 向甲苯(2.7mL)和NMP(1.2mL)中的Int9.2(100mg)的搅拌悬浮液中加入4-溴-N-乙基-3-甲氧基苯甲酰胺(118mg)、(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙
基-1,1'-联苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)的甲基-叔丁基醚加合物
(17.3mg)、X-Phos(10.0mg)和叔丁醇钠(143mg)。将烧瓶脱气两次，并用氩气返充。加热混合物以回流2h。加入水，并用乙酸乙酯和甲醇(9:1)的混合物萃取反应混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，进行干燥(硫酸钠)，并在真空下去除溶剂。经过氨基相-硅胶层析得到固体，其从乙醇重结晶，得到62mg的标题化合物。
1
[0857] H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.10(t,3H),3.21-3.29(m,2H),3.91(s,3H),3.98-4.20(m,2H),7.44-7.55(m,2H),7.69(d,1H),7.88-8.06(m,5H),8.26-8.38(m,3H),9.
15(t,1H),9.29(d,1H)。
[0858] 步骤4
[0859] 实施例11.007
[0860] 3-甲氧基-N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]-4-[(6-{4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺
[0861]
[0862] 向二氯甲烷(1.0mL)中的实施例11.021(42mg)的搅拌悬浮液中加入TFA(0.5mL)。将将混合物在室温下搅拌2h。加入半饱和碳酸氢钠溶液，直至达到pH 9。通过过滤收集沉淀出的固体。经过氨基相-硅胶层析得到29mg的标题化合物。
1
[0863] H-NMR(500MHz,DMSO-d6,检测出的信号):δ[ppm]＝2.32(s,3H),2.75(t,2H),3.01(s,3H),3.47(t,2H),3.96(s,3H),4.12(qd,2H),7.07(dd,1H),7.11(d,1H),7.69(dd,1H),7.94(d,2H),7.97-8.06(m,4H),8.32(d,1H),8.95(t,1H),9.20(s,1H)。
[0864] 步骤5
[0865] 实施例11.008
[0866] N-(4-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯基)-3,3,3-三氟丙酰胺
[0867]
[0868] 向THF(6.7mL)的实施例4.2(100mg)的搅拌溶液中加入Hünig碱(0.063mL)、3,3,3-三氟丙酸(59mg)和HATU(140mg)。在室温下搅拌混合物16h。加入半饱和碳酸氢钠溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，进行干燥(硫酸钠)，并在真空下去除溶剂。用温热的乙醇研制残余物，得到130mg的标题化合物。
[0869] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝3.51(q,2H),7.14(td,1H),7.59-7.69(m,4H),7.69-7.79(m,3H),7.90(dd,1H),7.99(d,1H),9.03-9.13(m,1H),9.48(s,1H),10.41(s,1H)。
[0870] 步骤6
[0871] 实施例11.009
[0872] 4-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯甲酸
[0873]
[0874] 向1-丙醇(75ml)中的Int3.1(1.60g)的搅拌溶液中加入2M的碳酸钾水溶液(7.5ml)、4-羧基苯基硼酸(1.2g)、三苯基膦(27mg)和PdCl2(PPh3)2(350mg)。加热混合物以回流2h。加入水(200mL)，并用乙酸乙酯(200mL)洗涤混合物。向水相中加入4N的盐酸溶液，直至达到pH 5。沉淀出白色固体，通过过滤收集，用水和乙醇洗涤，并在真空中干燥。
收率：985mg g的标题化合物。
[0875] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=7.14-7.25(m,1H),7.62-7.74(m,2H),7.77(dd,1H),7.93(d,2H),7.97-8.07(m,4H),9.26(d,1H),9.61(s,1H),12.55-13.48(m,1H)。
[0876] 步骤7
[0877] 实施例11.010
[0878] 4-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
[0879]
[0880] 向DMF(5mL)中的实施例11.009(110mg)的搅拌溶液中加入碳酸钾(76mg)、2.2.2-三氟乙胺(54.8mg)和HATU(209mg)。在室温下搅拌混合物18h。在真空中浓缩所述混合物，加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。用水和饱和氯化钠溶液洗涤混有机相，进行干燥(硫酸钠)，并在真空下去除溶剂。经过硅胶层析得到固体，将其用乙醇研制，得到57mg的标题化合物。
[0881] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=4.06-4.19(m,2H),7.13-7.24(m,1H),7.64-7.74(m,2H),7.77(dd,1H),7.92-7.99(m,2H),7.99-8.08(m,4H),9.19(t,1H),9.28(d,1H),9.59(s,1H)。
[0882] 实施例11.011
[0883]
[0884] 与步骤6相似的制备方法。
[0885] 原料：Int3.1和3-羧基-2-氟苯基硼酸
[0886] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝7.19(td,1H),7.36-7.46(m,1H),7.63-7.94(m,6H),8.01(d,1H),9.04(s,1H),9.61(s,1H),13.31(br,1H)。
[0887]
[0888]
[0889]
[0890]
[0891]
[0892]
[0893]
[0894]
[0895]
[0896]
[0897]
[0898]
[0899]
[0900]
[0901]
[0902]
[0903]
[0904]
[0905]
[0906]
[0907]
[0908]
[0909]
[0910]
[0911]
[0912]
[0913]
[0914] 另外，可通过本领域技术人员已知的任何方法将本发明的式(I)的化合物转化成本文所述的任何盐。相似地，可通过本领域技术人员已知的任何方法将本发明式(I)的化合物的任何盐转化成游离的化合物。
[0915] 本发明化合物的药物组合物
[0916] 本发明还涉及包含一种或多种本发明的化合物的药物组合物。可利用这些组合物通过向有此需要的患者给药实现期望的药理学作用。就本发明而言，患者是需要治疗具体病症或疾病的包括人在内的哺乳动物。因此，本发明包括这样的药物组合物，其包含药学可接受的载体和药学有效量的本发明的化合物或其盐。药学可接受的载体优选是这样的载体，其在与活性成分的有效活性一致的浓度下对患者相对无毒且无害，以致于由所述载体引起的任何副作用不会破坏所述活性成分的有利作用。药学有效量的化合物优选是对正在治疗的具体病症产生结果或者产生影响的量。可使用包括速释、缓释和定时释放制剂在内的任何有效的常规剂量单位形式，将本发明化合物与药学可接受的载体一起以如下方式给药：口服、肠胃外、局部、鼻腔、眼部(ophthalmically)、眼部(optically)、舌下、直肠、阴道给药等。
[0917] 对于口服给药，可将所述化合物配制成固体或液体制剂，例如胶囊剂、丸剂、片剂、含锭(troche)、锭剂(lozenge)、熔胶剂(melt)、散剂、溶液剂、混悬剂或乳剂，并且可根据本领域已知的用于制备药物组合物的方法来制备。固体单位剂型可为胶囊剂，其可为普通的硬胶囊或软明胶胶囊型，包含例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂例如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。
[0918] 在另一实施方案中，可将本发明化合物和常规片剂基质(例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉)一起并与如下物质组合压制成片剂：粘合剂例如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶，用于辅助给药后所述片剂分解和溶出的崩解剂例如土豆淀粉、藻酸、玉米淀粉和瓜尔胶、西黄蓍胶、阿拉伯胶，用于提高片剂制粒的流动性并且防止片剂材料与片剂模具和冲头的表面粘附的润滑剂，例如滑石、硬脂酸或硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌，以及用于改善所述片剂的感官性质和使它们更容易被患者接受的染料、着色剂和调味剂，例如薄荷油、冬青油或樱桃香精。用于口服液体剂型的适合的赋形剂包括磷酸二钙和稀释剂例如水和醇(例如乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇)，添加或不添加药学可接受的表面活性剂、助悬剂或乳化剂。可以存在各种其它物质作为包衣或者用于改变剂量单位的物理形式。例如可用虫胶、糖或二者将片剂、丸剂或胶囊剂包衣。
[0919] 可分散的散剂和颗粒剂适合用于制备水性混悬剂。它们提供与分散剂或润湿剂、助悬剂以及一种或多种防腐剂混合的活性成分。适合的分散剂或润湿剂和助悬剂的实例为上文提及的那些。还可存在另外的赋形剂例如上文所述的那些甜味剂、调味剂和着色剂。
[0920] 本发明的药物组合物还可为水包油乳剂的形式。油相可为植物油例如液体石蜡、或植物油的混合物。适合的乳化剂可为(1)天然树胶，例如阿拉伯树胶和西黄蓍胶，(2)天然磷脂，例如大豆磷脂和卵磷脂，(3)衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，(4)所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。所述乳剂还可包含甜味剂和调味剂。
[0921] 可通过将所述活性成分悬浮在植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中或者悬浮在矿物油例如液体石蜡中配制油性混悬剂。所述油性混悬剂可包含增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。所述混悬剂还可包含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；以及一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
[0922] 可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制糖浆剂和酏剂。此类制剂还可包含缓和剂和防腐剂例如尼泊金甲酯和尼泊金丙酯以及调味剂和着色剂。
[0923] 还可将本发明的化合物作为所述化合物的注射剂量进行肠胃外给药，即皮下、静脉内、眼内、滑膜内、肌内或腹膜内给药，所述注射剂量优选在具有药物载体的生理学可接受的稀释剂中，所述药物载体可为无菌液体或液体的混合物，例如水，盐水，右旋糖水溶液和相关的糖溶液，醇例如乙醇、异丙醇或十六醇，二醇例如丙二醇或聚乙二醇，甘油缩酮例如2,2-二甲基-1,1-二氧戊环-4-甲醇，醚例如聚(乙二醇)400，油，脂肪酸，脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或乙酰化脂肪酸甘油酯，添加或不添加药学可接受的表面活性剂例如肥皂或去污剂、助悬剂例如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素或羧甲基纤维素、或乳化剂和其他药学辅剂。
[0924] 可用于本发明的肠胃外制剂中的示例性的油是来源于石油、动物、植物或合成的那些油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、凡士林油和矿物油。适合的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。适合的脂肪酸酯是例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。适合的肥皂包括脂肪酸碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐，适合的去污剂包括阳离子去污剂例如二甲基二烷基卤化铵、烷基卤化吡啶和烷基胺醋酸盐；阴离子去污剂，例如烷基磺酸盐、芳基磺酸盐和烯烃磺酸盐、烷基硫酸盐和烷基磺基琥珀酸盐、烯烃硫酸盐和烯烃磺基琥珀酸盐、醚硫酸盐和醚磺基琥珀酸盐以及单酸甘油酯硫酸盐和单酸甘油酯磺基琥珀酸盐；非离子型去污剂，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺以及聚(氧乙烯-氧丙烯)、环氧乙烷共聚物或环氧丙烷共聚物；以及两性去污剂，例如烷基-β-氨基丙酸盐和2-烷基咪唑啉季铵盐，以及混合物。
[0925] 本发明的肠胃外组合物通常会在溶液中包含约0.5-约25重量%的所述活性成分。还可有利地使用防腐剂和缓冲剂。为了最小化或消除对注射部位的刺激，此类组合物可包含亲水-亲脂平衡(HLB)优选为约12-约17的非离子表面活性剂。此类制剂中表面
活性剂的量优选为约5-约15重量%。所述表面活性剂可为具有以上HLB的单一成分，或者为两种或多种具有期望的HLB的成分的混合物。
[0926] 用于肠胃外制剂的示例性表面活性剂是聚乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类例如脱水山糖梨醇单油酸酯，以及环氧乙烷与疏水性基质的高分子量加合物，所述疏水性基质由环氧丙烷和丙二醇缩合形成。
[0927] 所述药物组合物可为注射用无菌水性混悬剂的形式。可根据已知的方法使用如下物质配制此类混悬剂：适合的分散剂或润湿剂和助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂，其可为天然的磷脂例如卵磷脂、环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物例如十七乙烯氧基鲸蜡醇、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物例如聚乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。
[0928] 无菌注射制剂还可为在无毒的肠胃外给药可接受的稀释剂或溶剂中的注射用无菌溶液或悬浮液。可使用的稀释剂和溶剂为例如水、林格液、等渗的氯化钠溶液和等渗的葡萄糖溶液。另外，将无菌不挥发油常规性用作溶剂或悬浮介质。就此而言，可使用任何刺激性小的不挥发油，包括合成的单酸甘油酯或甘油二酯。另外，可将脂肪酸例如油酸用于注射剂的制备中。
[0929] 还可将本发明的组合物以用于药物的直肠给药的栓剂的形式给药。可通过将药物与在常温下为固体但是在直肠温度下为液体并且因此可在直肠中熔化而释放所述药物的适合的无刺激性的赋形剂混合来制备这些组合物。此类物质是例如可可脂和聚乙二醇。
[0930] 本发明的方法中使用的另一种制剂利用透皮递送装置(“贴剂”)。此类透皮贴剂可用于提供可控量的本发明化合物的连续或非连续输入。用于递送药剂的透皮贴剂的构造和使用是本领域公知的(参见，例如1991年6月11日公告的第5,023,252号美国专利，其通过援引加入本文)。可将此类贴剂构造成用于连续地、脉冲式或按需递送药剂。
[0931] 用于肠胃外给药的控释制剂包括本领域已知的脂质体微球、聚合物微球和聚合物凝胶制剂。
[0932] 可能需要或必须通过机械递送装置将所述药物组合物递送至患者。用于递送药剂的机械递送装置的构造和使用是本领域公知的。例如将药物直接给药至脑的直接技术通常涉及将药物递送导管置入患者的脑室系统以绕过血脑屏障。用于将药剂运输至身体的具体解剖学位置的此类植入式递送系统记载于1991年4月30日公告的第5,011,472号美国专利。
[0933] 本发明的组合物还必须或视需要包含通常被称作载体或稀释剂的其他常规的药学可接受的制剂成分。可使用将此类组合物制备成适合的剂型的常规操作。此类
成分和操作包括记载于如下参考文献中的那些，所述参考文献均通过援引加入本文：
Powell,M.F. 等 人，"Compendium of Excipients for Parenteral Formulations"PDA Journal of Pharmaceutical Science &Technology 1998,52(5),238-311;Strickley，R.G"Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States(1999)-Part-1″PDAJournal of Pharmaceutical Science & Technology
1999,53(6),324-349;以及Nema,S.等人，"Excipients and Their Use in Injectable Products"PDA Journal of Pharmaceutical Science&Technology 1997,51(4),166-171。
[0934] 适当时可用于将所述组合物配制成用于预期给药途径的常用药物成分包括：
[0935] 酸化剂(实例包括但不限于乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸)；
[0936] 碱化剂(实例包括但不限于氨水、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine))；
[0937] 吸附剂(实例包括但不限于粉状纤维素和活性炭)；
[0938] 气雾剂抛射剂(实例包括但不限于二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2和CClF3)；
[0939] 驱空气剂(air displacement agents)(实例包括但不限于氮气和氩气)；
[0940] 抗真菌防腐剂(实例包括但不限于苯甲酸、尼泊金丁酯、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钠)；
[0941] 抗微生物防腐剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、西吡氯铵、三氯叔丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞)；
[0942] 抗氧化剂(实例包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠)；
[0943] 粘结材料(实例包括但不限于嵌段聚合物、天然和合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅酮、聚硅氧烷以及苯乙烯-丁二烯共聚物)；
[0944] 缓冲剂(实例包括但不限于偏磷酸钾、磷酸氢二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠以及柠檬酸钠二水合物)；
[0945] 载体(实例包括但不限于阿拉伯胶糖浆、芳香剂糖浆、芳香剂酏剂、樱桃糖浆、可可糖浆、橙皮糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌的氯化钠注射液和抑菌的注射用水)；
[0946] 螯合剂(实例包括但不限于依地酸钠和依地酸)；
[0947] 着色剂(实例包括但不限于FD&C Red No.3、FD&C Red No.20、FD&CYellow No.6、FD&C Blue No.2、D&C Green No.5、D&C Orange No.5、D&CRed No.8、焦糖以及红氧化铁)；
[0948] 澄清剂(实例包括但不限于膨润土)；
[0949] 乳化剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、聚西托醇、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯50单硬脂酸酯)；
[0950] 成胶囊剂(实例包括但不限于明胶和邻苯二甲酸醋酸纤维素)；
[0951] 香料(实例包括但不限于茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛)；
[0952] 湿润剂(实例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨糖醇)；
[0953] 研磨剂(实例包括但不限于矿物油和甘油)；
[0954] 油(实例包括但不限于花生油、矿物油、橄榄油、花生油、芝麻油和植物油)；
[0955] 软膏基质(实例包括但不限于羊毛脂、亲水软膏、聚乙二醇软膏、凡士林油、亲水凡士林油、白色软膏、黄色软膏以及玫瑰水软膏)；
[0956] 渗透增强剂(透皮递送)(实例包括但不限于单羟基或多羟基醇类、一价或多价醇类、饱和或不饱和脂肪醇类、饱和或不饱和脂肪酯类、饱和或不饱和二羧酸类、精油类、磷脂酰衍生物、脑磷脂、萜类、酰胺类、醚类、酮类和脲类)；
[0957] 增塑剂(实例包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯和甘油)；
[0958] 溶剂(实例包括但不限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、纯化水、注射用水、无菌注射用水和无菌冲洗用水)；
[0959] 硬化剂(实例包括但不限于鲸蜡醇、十六烷基酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白蜡和黄蜡)；
[0960] 栓剂基质(实例包括但不限于可可脂和聚乙二醇(混合物))；
[0961] 表面活性剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、壬苯醇醚10、辛苯昔醇9、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠和山梨糖醇酐单棕榈酸酯)；
[0962] 助悬剂(实例包括但不限于琼脂、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄蓍胶和硅酸镁铝)；
[0963] 甜味剂(实例包括但不限于阿司帕坦、右旋糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇和蔗糖)；
[0964] 片剂抗粘附剂(实例包括但不限于硬脂酸镁和滑石)；
[0965] 片剂粘结剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、藻酸、羧甲基纤维素钠、可压糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、非交联聚乙烯吡咯烷酮和预胶化淀粉)；
[0966] 片剂和胶囊剂稀释剂(实例包括但不限于磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉)；
[0967] 片剂包衣剂(实例包括但不限于液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素和虫胶)；
[0968] 片剂直接压制赋形剂(实例包括但不限于磷酸氢钙)；
[0969] 片剂崩解剂(实例包括但不限于藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、泼拉克林钾(polacrillin potassium)、交联聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠和淀粉)；
[0970] 片剂助流剂(实例包括但不限于胶体二氧化硅、玉米淀粉和滑石)；
[0971] 片剂润滑剂(实例包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；
[0972] 片剂/胶囊剂遮光剂(实例包括但不限于二氧化钛)；
[0973] 片剂抛光剂(实例包括但不限于巴西棕榈蜡和白蜡)；
[0974] 增稠剂(实例包括但不限于蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡)；
[0975] 张力剂(实例包括但不限于右旋糖和氯化钠)；
[0976] 粘性增强剂(实例包括但不限于藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠和黄蓍胶)；以及
[0977] 润湿剂(实例包括但不限于十七乙烯氧基鲸蜡醇、卵磷脂、山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。
[0978] 本发明的药物组合物可举例如下：
[0979] 无菌IV溶液剂：可使用无菌注射用水制备本发明的期望化合物的5mg/mL溶液，可视需要调节pH。用无菌5%右旋糖将所述溶液稀释至1-2mg/mL用于给药，并且在约60min内以IV输注给药。
[0980] 用于IV给药的冻干粉：可用(i)100-1000mg的冻干粉形式的本发明的期望化合物，(ii)32-327mg/mL柠檬酸钠，和(iii)300-3000mg右旋糖酐40制备无菌制剂。用无菌注射用盐水或5%右旋糖将该制剂复溶至10-20mg/mL的浓度，然后用盐水或5%右旋糖进一步稀释至0.2-0.4mg/mL，并且IV推注或在15-60分钟内IV输注给药。
[0981] 肌内注射混悬剂：可制备以下溶液剂或混悬剂用于肌内注射：
[0982] 50mg/mL期望的水不溶性的本发明化合物
[0983] 5mg/mL羧甲基纤维素钠
[0984] 4mg/mL TWEEN 80
[0985] 9mg/mL氯化钠
[0986] 9mg/mL苯甲醇
[0987] 硬壳胶囊剂：通过用100mg粉状活性成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁填充标准的两片式硬胶囊制备大量的单位胶囊剂。
[0988] 软明胶胶囊剂：制备活性成分在可消化的油例如大豆油、棉籽油或橄榄油中的混合物并且通过容积式泵注入熔化的明胶中形成包含100mg所述活性成分的软明胶胶囊。将胶囊洗涤并干燥。可将所述活性成分溶解于聚乙二醇、甘油和山梨糖醇的混合物中以制备水混溶性药物混合物。
[0989] 片剂：通过常规操作制备大量片剂，使得剂量单位包含100mg活性成分、0.2mg胶体二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可采用适当的水性和非水性包衣以增加适口性、改善外观和稳定性或延迟吸收。
[0990] 速释片剂/胶囊剂：这些是通过常规方法和新方法制备的固体口服剂型。不需用水而将这些单位口服，用于药物的即刻溶出和递送。将所述活性成分混合在包含诸如糖、明胶、果胶和甜味剂的成分的液体中。通过冷冻干燥和固态萃取技术使这些液体固化成固体片剂或囊片。可将药物化合物与粘弹性和热弹性的糖和聚合物或泡腾组分一起压片以制备在不需要水的条件下速释的多孔基质。
[0991] 组合治疗
[0992] 可将本发明的化合物作为唯一药剂给药或者与一种或多种其他药剂组合给药，其中所述组合不会引起不可接受的不良作用。本发明还涉及此类组合。例如，可将本发明的化合物与已知的抗过度增殖性疾病或其他适应症的药剂等以及与它们的混合物和组合进行组合。其他适应症药剂包括但不限于抗血管生成剂、有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢剂、DNA-嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物响应调节剂或抗激素。
[0993] 另外的药剂可为阿地白介素、阿仑膦酸、α-干扰素(Alfaferone)、阿利维A酸、别嘌醇、注射用别嘌醇钠(Aloprim)、盐酸帕洛诺司琼注射剂(Aloxi)、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨磷汀、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、多拉司琼片(Anzmet)、阿法达贝泊汀注射剂(Aranesp)、Arglabin、三氧化二砷、依西美坦片、5-氮杂胞苷、硫唑嘌呤、BAY 80-6946、BCG或Tice BCG、抑氨肽酶素b(bestatin)、醋酸倍他米松、倍他米松磷酸酯钠、贝沙罗汀、硫酸博来霉素、溴尿苷、硼替佐米、白消安、降钙素、阿仑单抗(Campath)、卡培他滨、卡铂、比卡鲁胺、Cefesone、西莫白介素、柔红霉素、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、克拉屈滨、氯屈瞵酸(clodronic acid)、环磷酰胺、阿糖胞苷、卡达巴嗪、更生霉素、枸橼酸柔红霉素脂质体(DaunoXome)、地塞米松、地塞米松磷酸钠、戊酸雌二醇、地尼白介素融合2毒素(Denileukindiftitox)、甲基氢化泼尼松、地洛瑞林、右雷佐生、己烯雌酚、氟康唑、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、屈大麻酚、DW-166HC、醋酸亮丙瑞林(Eligard)、拉布立酶注射剂(Elitek)、盐酸表柔比星注射剂(Ellence)、阿瑞吡坦胶囊(Emend)、表柔比星、阿法依伯汀(epoetin alfa)、阿法依伯汀(Epogen)、依他铂、左旋咪唑、雌二醇(Estrace)、雌二醇、雌莫司汀磷酸钠、炔雌醇、氨磷汀、依替膦酸、依托泊苷注射剂、依托泊苷、法倔唑、farston、非格司亭、非那雄胺、非格司亭、氟尿苷、氟康唑、氟达拉滨、单磷酸5-氟脱氧尿苷、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟甲睾酮、氟他胺、福美坦、fosteabine、福莫司汀、氟维司群、γ-球蛋白(Gammagard)、吉西他滨、吉姆单抗、甲磺酸伊马替尼(Gleevec)、卡莫司汀(Gliadel)、戈舍瑞林、盐酸格拉司琼、组氨瑞林、托泊替康(Hycamtin)、氢化可的松、红羟基壬基腺嘌呤(eyrthro-hydroxynonyladenine)、羟基脲、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、α干扰素、α2干扰素、α-2A干扰素、α-2B干扰素、α-n1干扰素、α-n3干扰素、β干扰素、γ-1a干扰素、白介素-2、干扰素α-2B(intron A)、吉非替尼片(Iressa)、伊立替康、格拉司琼、硫酸香菇多糖(lentinan sulfate)、来曲唑、亚叶酸、亮丙瑞林、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、左亚叶酸钙盐(levofolinic acid calcium salt)、左甲状腺素钠、Levoxyl、洛莫司汀、氯尼达明、屈大麻酚、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、甲钴胺、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、酯化雌激素片(Menest)、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨喋呤、Metvix、米替福新、米诺环素、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌(mitoxantrone)、Modrenal、Myocet、奈达铂、非格司亭(Neulasta)、重组人白介素11(Neumega)、非格司亭、尼鲁米特、他莫昔芬、NSC-631570、OCT-43、奥曲肽、盐酸昂丹司琼、头孢沙定、奥沙利铂、帕利他西(paclitaxel)、泼尼松磷酸钠(Pediapred)、培门冬酶、Pegasys、喷司他丁、溶链菌(picibanil)、盐酸毛果芸香碱、吡柔比星、普卡霉素、卟菲尔钠、泼尼莫司汀、泼尼松龙(prednisolone)、泼尼松、马雌激素、丙卡巴肼、重组人类红细胞生成素α、雷替曲塞、RDEA 119、重组人干扰素β1a注射液(Rebif)、铼-186、羟乙膦酸盐(etidronate)、利妥昔单抗、罗扰素(Roferon-A)、罗莫肽、盐酸毛果芸香碱(Salagen)、奥曲肽、沙格司亭、司莫司汀、西佐喃、索布佐生、泼尼松龙、膦门冬酸、干细胞疗法、链佐星、氯化锶89、左甲状腺素钠、他莫昔芬、坦洛新、他索纳明、睾内酯、泰素替尔、替西白介素、替莫唑胺、替尼泊苷、丙酸睾酮、甲睾酮、硫鸟嘌呤、塞替派、促甲状腺激素、替鲁膦酸、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维甲酸、甲氨蝶呤(Trexall)、三甲基三聚氰胺、三甲曲沙、醋酸曲普瑞林、扑酸曲普瑞林、UFT、尿苷、戊柔比星、维司力农、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、维鲁利秦、右雷佐生、净司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、昂丹司琼、ABI-007、Acolbifene、干扰素γ-1b(Actimmune)、Affinitak、氨基蝶呤、阿佐昔芬、Asoprisnil、阿他美坦、阿曲生坦、索拉非尼(sorafenib)、贝伐珠单抗(Avastin)、CCI-779、CDC-501、塞来昔布、西妥昔单抗、克立那托、醋酸环丙孕酮、地西他滨、DN-101、多柔比星-MTC、dSLIM、度他雄胺、Edotecarin、依氟鸟氨酸、依沙替康、芬维A胺、二盐酸组胺、组氨瑞林水凝胶植入剂、钬-166DOTMP、伊班膦酸、γ干扰素、PEG化干扰素α-2b(intron-PEG)、伊沙匹隆(ixabepilone)、匙孔血蓝蛋白(keyhole limpet hemocyanin)、L-651582、兰瑞肽、拉索昔芬、Libra、Lonafarnib、米泼昔芬、米诺膦酸(Minodronate)、MS-209、MTP-PE脂质体、MX-6、那法瑞林、奈莫柔比星、新伐司他、诺拉曲赛、Oblimersen、Onco-TCS、Osidem、聚谷氨酸紫杉醇、帕米膦酸二钠、PN-401、QS-21、夸西泮、R-1549、雷洛昔芬、豹蛙酶、13-顺式-视黄酸、沙铂、西奥骨化醇、T-138067、盐酸厄洛替尼片(Tarceva)、Taxoprexin、α-1胸腺素、噻唑呋林、替吡法尼(tipifarnib)、替拉扎明、TLK-286、托瑞米芬、TransMID-107R、伐司朴达、伐普肽、瓦他拉尼(vatalanib)、维替泊芬、长春氟宁、Z-100、唑来膦酸或它们的组合。
[0994] 可加入所述组合物中的任选的抗过度增殖药剂包括但不限于第11版默克索引(1996)(通过援引加入本文)的癌症化疗药物方案中所列的化合物，例如门冬酰胺酶、博来霉素、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、门冬酰胺酶、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、柔红霉素、多柔比星(阿霉素)、表柔比星、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲蜜胺、羟基脲、异环磷酰胺、伊立替康、亚叶酸、洛莫司汀、二氯甲基二乙胺、6-巯基嘌呤、美司钠、氨甲蝶呤、丝裂霉素C、米托蒽醌、泼尼松龙、泼尼松、甲基苄肼、雷洛昔芬、链佐星、它莫西芬、硫鸟嘌呤、托泊替康、长春碱、长春新碱以及长春地辛。
[0995] 适合与本发明的组合物一起使用的其他抗过度增殖药剂包括但不限于Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics(Ninth Edition),Molinoff等编辑，McGraw-Hill出版，第1225-1287页,(1996)(通过援引加入本文)中公认的用于肿瘤疾病治疗的那些化合物，例如氨鲁米特、L-门冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮杂胞苷、克拉屈滨、白消安、己烯雌酚、2',2'-二氟脱氧胞苷、多西他赛(docetaxel)、红羟基壬基腺嘌呤、炔雌醇、5-氟脱氧尿苷、单磷酸5-氟脱氧尿苷、磷酸氟达拉滨、氟甲睾酮、氟他胺、己酸羟孕酮、伊达比星、干扰素、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、米托坦、紫杉醇、喷司他丁、N-膦酰基乙酰基-L-天冬氨酸盐(PALA)、普卡霉素、司莫司汀、替尼泊苷、丙酸睾酮、噻替派、三甲基三聚氰胺、尿苷以及长春瑞滨。
[0996] 适合与本发明的组合物一起使用的其他抗过度增殖药剂包括但不限于其他抗癌药剂例如埃博霉素(epothilone)及其衍生物、伊立替康、雷洛昔芬和托泊替康。
[0997] 还可将本发明的化合物与蛋白质治疗剂组合给药。适用于治疗癌症或其他血管生成病症并且适于和本发明的组合物一起使用的此类蛋白质治疗剂包括但不限于干
扰素(例如α、β或γ干扰素)、超激动性单克隆抗体、Tuebingen、TRP-1蛋白质疫
苗、Colostrinin、抗-FAP抗体、YH-16、吉姆单抗、英夫利昔单抗、西妥昔单抗、曲妥珠单抗、地尼白介素融合2毒素、利妥昔单抗、α1胸腺素、贝伐珠单抗、美卡舍明、美卡舍明林菲培、奥普瑞白介素、那他珠单抗、rhMBL、MFE-CP1+ZD-2767-P、ABT-828、ErbB2-特异免疫毒素、SGN-35、MT-103、林菲培、AS-1402、B43-染料木黄酮、L-19系放射免疫治疗剂、AC-9301、NY-ESO-1疫苗、IMC-1C11、CT-322、rhCC10、r(m)CRP、MORAb-009、阿维库明(aviscumine)、MDX-1307、Her-2疫苗、APC-8024、NGR-hTNF、rhH1.3、IGN-311、内 皮抑素、伏洛昔单抗(volociximab)、PRO-1762、来沙木单抗(lexatumumab)、SGN-40、帕妥珠单抗(pertuzumab)、EMD-273063、L19-IL-2融合蛋白、PRX-321、CNTO-328、MDX-214、替加泊肽(tigapotide)、CAT-3888、拉贝珠单抗(labetuzumab)、发射a粒子的放射性
同位素交联的林妥珠单抗、EM-1421、HyperAcute疫苗、西莫白介素单抗(tucotuzumab celmoleukin)、加利昔单抗(galiximab)、HPV-16-E7、Javelin-前列腺癌、Javelin-黑素瘤、NY-ESO-1疫苗、EGF疫苗、CYT-004-MelQbG10、WT1肽、奥戈伏单抗(oregovomab)、ofatumumab、扎鲁木单抗(zalutumumab)、贝辛白介素(cintredekin besudotox)、
WX-G250、Albuferon、aflibercept、地诺单抗(denosumab)、疫苗、CTP-37、依芬古单抗(efungumab)或131I-chTNT-1/B。可用作蛋白质治疗剂的单克隆抗体包括但不限于莫罗单抗-CD3、阿昔单抗、依决洛单抗、达珠单抗、吉妥单抗(gentuzumab)、阿仑单抗、替伊莫单抗(ibritumomab)、西妥昔单抗、贝伐珠单抗、依法利珠单抗(efalizumab)、阿达木单抗(adalimumab)、奥马珠单抗(omalizumab)、莫罗单抗-CD3、利妥昔单抗、达珠单抗、曲妥珠单抗、帕利珠单抗、巴利昔单抗以及英夫利昔单抗。
[0998] 一般而言，将细胞毒性剂和/或细胞抑制剂与本发明的化合物或组合物组合使用会起到以下作用：
[0999] (1)与单独给药任一种药剂相比，在减少肿瘤生长或者甚至消除肿瘤方面产生更好的功效，
[1000] (2)允许以更少量给药化疗药剂，
[1001] (3)提供化疗剂治疗，其被患者良好地耐受，并且与在单一药剂化疗和某些其他组合疗法中所观察到相比，其具有的更少的有害药理学并发症，
[1002] (4)允许在哺乳动物特别是人中，治疗更广谱的不同癌症类型，
[1003] (5)提供受治疗患者中更高的反应率，
[1004] (6)与标准的化疗治疗相比，为受治疗患者提供更长的存活时间，
[1005] (7)提供更长的肿瘤进展时间，和/或
[1006] (8)与其他癌症药剂组合产生拮抗效应的已知情况相比，得到至少与单独使用的药剂一样好的功效和耐受性。
[1007] 使细胞对放射敏感的方法
[1008] 在本发明的一个不同的实施方案中，本发明的化合物可用于使细胞对放射敏感。即，在细胞的放射处理之前用本发明的化合物处理细胞使得所述细胞与未用本发明的化合物进行任何处理时所述细胞的情况相比更容易发生DNA损伤和细胞死亡。在一个方面中，用至少一种本发明的化合物处理细胞。
[1009] 因此，本发明还提供杀灭细胞的方法，其中将一种或多种本发明的化合物与常规放射疗法一起施用于细胞。
[1010] 本发明还提供使细胞更容易发生细胞死亡的方法，其中在处理所述细胞前用一种或多种本发明的化合物处理所述细胞以引起或诱导细胞死亡。在一个方面中，用一种或多种本发明的化合物处理所述细胞后，用至少一种化合物、至少一种方法或它们的组合处理所述细胞以引起DNA损伤从而用于抑制正常细胞的功能或杀灭所述细胞。
[1011] 在一个实施方案中，通过用至少一种DNA损伤剂处理细胞将所述细胞杀灭。即，用一种或多种本发明的化合物处理细胞使所述细胞对细胞死亡敏感后，用至少一种DNA损伤剂处理所述细胞以杀灭所述细胞。可用于本发明中的DNA损伤剂包括但不限于化疗剂(例如顺铂)、电离辐射(X-射线、紫外线辐射)、致癌剂和致突变剂。
[1012] 在另一实施方案中，通过用至少一种方法处理细胞以引起或诱导DNA损伤将所述细胞杀灭。此类方法包括但不限于：活化细胞信号转导途径(当所述途径被活化时引起DNA损伤)、抑制细胞信号转导途径(当所述途径被抑制时引起DNA损伤)以及诱导细胞中的生物化学变化(其中所述变化引起DNA损伤)。作为非限制性实例，可抑制细胞中的DNA修复途径，由此阻止DNA损伤的修复并且导致细胞中DNA损伤的异常积累。
[1013] 在本发明的一个方面，在进行辐射或进行引起细胞DNA损伤的其它诱导之前给药本发明的化合物。在本发明的另一方面，在进行辐射或进行引起细胞的DNA损伤的其它诱导的同时给药本发明的化合物。在本发明的又一方面，在辐射或引起细胞的DNA损伤的其它诱导开始之后立即给药本发明的化合物。
[1014] 在另一方面，所述细胞在体外。在另一实施方案中，所述细胞在体内。
[1015] 如上文所述，已令人惊讶地发现本发明的化合物有效地抑制Mps-1并且因此可用于治疗或预防由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、或不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病、或者伴有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由Mps-1介导的，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。
[1016] 因此，根据另一方面，本发明涉及如本文所述和定义的通式(I)的化合物、其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，特别是药学可接受的盐，或者它们的混合物，其用于治疗或预防如上文所述的疾病。
[1017] 因此，根据另一方面，本发明涉及如本文所述和定义的通式(I)的化合物、其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，特别是药学可接受的盐，或者它们的混合物在用于治疗或预防疾病中的用途。
[1018] 本发明的又一具体方面是如上文所述的通式(I)的化合物在制备用于治疗或预防疾病的药物组合物中的用途。
[1019] 前两段中所提及的疾病是由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病，或者伴有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由Mps-1介导的，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。
[1020] 在本发明的语境中，特别是如本文所使用的在“不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答”语境中，术语“不适当的”应理解为优选表示比正常应答更弱或更强并且与所述疾病的病理相关、引起或导致所述疾病的病理的应答。
[1021] 优选地，所述用途是用于疾病的治疗或预防，其中所述疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。
[1022] 治疗过度增殖性病症的方法
[1023] 本发明涉及使用本发明化合物及其组合物治疗哺乳动物的过度增殖性病症的方法。可利用化合物来例如抑制、阻断、降低、减少细胞增殖和/或细胞分裂和/或引起凋亡。该方法包括向有此需要的包括人在内的哺乳动物给药一定量的可有效治疗所述病症的本发明化合物、其药学可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物或酯等。过度增殖性病症包括但不限于银屑病、瘢痕疙瘩和其他影响皮肤的增生、良性前列腺增生(BPH)、实体瘤例如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌以及它们的远端转移。所述病症还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
[1024] 乳腺癌的实例包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。
[1025] 呼吸道癌症的实例包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。
[1026] 脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层瘤和松果体瘤。
[1027] 男性生殖器官肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。女性生殖器官肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌以及子宫肉瘤。
[1028] 消化道肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。
[1029] 泌尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌以及人乳头状肾癌。
[1030] 眼癌包括但不限于眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。
[1031] 肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(有或无纤维板层变异的肝细胞癌)、胆管上皮癌(肝内胆管癌)和混合性肝细胞胆管上皮癌。
[1032] 皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、恶性黑素瘤、梅克尔细胞皮肤癌以及非黑素瘤皮肤癌。
[1033] 头颈癌包括但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌、口腔癌以及鳞状上皮细胞。淋巴瘤包括但不限于爱滋病相关淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病以及中枢神经系统淋巴瘤。
[1034] 肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤以及横纹肌肉瘤。
[1035] 白血病包括但不限于急性髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病以及多毛细胞白血病。
[1036] 这些病症已在人类中得到良好的表征，但是还以相似的病因学存在于其他哺乳动物中，并且可通过给药本发明的药物组合物进行治疗。
[1037] 本文件通篇提及的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”的使用是常规的，例如为了抵抗、减轻、减少、预防、改善诸如肉瘤的疾病或病症的情况等。
[1038] 治疗激酶病症的方法
[1039] 本发明还提供用于治疗与异常的丝裂原胞外激酶活性相关的病症的方法，所述病症包括但不限于中风、心力衰竭、肝大、心脏扩大症、糖尿病、阿尔茨海默氏病、囊性纤维化病、异种移植物排斥的症状、感染性休克或哮喘。
[1040] 有效量的本发明化合物可用于治疗此类病症，包括上文背景技术部分提及的那些疾病(例如癌症)。而且，可用本发明的化合物治疗此类癌症和其他疾病，而与作用机制和/或所述激酶与所述病症的关系无关。
[1041] 短语“异常的激酶活性”或“异常的酪氨酸激酶活性”包括编码所述激酶的基因或其编码的多肽的异常表达或活性。此类异常活性的实例包括但不限于所述基因或多肽的过度表达；基因扩增；产生组成型活性的或高活性的激酶活性的突变；基因突变、缺失、取代、添加等。
[1042] 本发明还提供抑制激酶活性特别是丝裂原胞外激酶活性的方法，所述方法包括给药有效量的本发明化合物，包括其盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物、前药(例如酯)以及其非对映异构体形式。可在细胞中(例如体外)或在哺乳动物个体特别是需要治疗的人类患者的细胞中抑制激酶活性。
[1043] 治疗血管生成病症的方法
[1044] 本发明还提供治疗与过度和/或异常的血管生成相关的病症和疾病的方法。
[1045] 血管生成的不适当表达和异常表达对生物体可能是有害的。许多病理状态与无关(extraneous)血管的生长相关。这些包括例如糖尿病性视网膜病、缺血性视网膜静脉阻塞以及早产儿视网膜病[Aiello等人，New Engl.J.Med.1994,331,1480；Peer等人，Lab.Invest.1995,72,638]、年龄相关性黄斑变性[AMD；参见Lopez等人Invest.Opththalmol.Vis.Vis.1996,37,855]、新生血管性青光眼、银屑病、晶体后纤维增生症、血管纤维瘤、炎症、类风湿性关节炎(RA)、再狭窄、支架内再狭窄、血管移植后再狭窄等。另外，与癌组织和肿瘤组织相关的血液供给增加促进生长，导致快速的肿瘤增大和转移。此外，肿瘤中新血管和淋巴管的生长为癌变细胞(renegade cells)提供了离开途径，促进转移并且导致癌症扩散。因此，可使用本发明的化合物来治疗和/或预防任何前文提及的血管生成病症，其方式为例如抑制和/或减少血管形成；例如抑制、阻断、降低、减少内皮细胞增殖或与血管生成相关的其他类型，以及引起此类细胞的细胞死亡或凋亡。
[1046] 剂量和给药
[1047] 基于已知用来评价用于治疗过度增殖性病症和血管生成病症的化合物的标准实验室技术，通过标准毒性试验以及通过用于确定对哺乳动物中上文所述病症的治疗的标准药理学试验，并且通过将这些结果与用于治疗这些病症的已知药物的结果进行比较，可容易地确定用于治疗每一种期望适应症的本发明化合物的有效剂量。在这些病症之一的治疗中所给药的活性成分的量可根据如下考量而发生很大变化：所使用的具体化合物和剂量单位、给药方式、疗程、受治疗患者的年龄和性别、以及所治疗病症的性质和程度。
[1048] 待给药的活性成分的总量一般为约0.001mg/kg-约200mg/kg体重/天，并且优选约0.01mg/kg-约20mg/kg体重/天。临床上有用的给药方案会是每日一至三次的给药至每四周一次的给药。另外，“停药期”(其中在某一段时间内不给予患者药物)对于药理学效力和耐受性之间的整体平衡可能是有利的。单位剂量可包含约0.5mg-约1500mg活性成分，并且可每日一次或多次地给药，或者少于每日一次地给药。通过包括静脉内、肌内、皮下和肠胃外注射在内的注射以及使用输注技术给药的平均每日剂量优选可以为0.01-200mg/kg总体重。平均每日直肠剂量方案优选为0.01-200mg/kg总体重。平均每日阴道剂量方案优选为0.01-200mg/kg总体重。平均每日局部剂量方案优选为每日一至四次给药0.1-200mg。透皮浓度优选为维持0.01-200mg/kg的每日剂量所需要的浓度。平均每日吸入剂量方案优选为0.01-100mg/kg总体重。
[1049] 当然，每一名患者的具体的起始剂量和维持剂量方案会根据以下因素而变化：临床诊断医生所确定的病症的性质和严重度、所使用的具体化合物的活性、所述患者的年龄和整体健康状况、给药时间、给药途径、药物的排泄速率、药物组合等。因此，本发明的化合物、其药学可接受的盐、酯或组合物的期望的治疗方式和给药数量可由本领域技术人员利用常规的治疗试验来确定。
[1050] 优选地，所述方法的疾病是血液肿瘤、实体肿瘤和/或它们的转移。
[1051] 本发明的化合物尤其可用于治疗和防止(即预防)肿瘤生长和转移，特别是接受或未接受所述肿瘤生长的预治疗的所有适应症和阶段的实体肿瘤的肿瘤生长和转移。
[1052] 具体的药理学性质或药物性质的测定方法是本领域技术人员公知的。
[1053] 本文描述的实施例测定实验用于举例说明本发明并且本发明不限于所提供的实施例。
[1054] 生物学测定：增殖测定
[1055] 将培养的肿瘤细胞(MCF7,激素依赖性人乳腺癌细胞,ATCC HTB22；NCI-H460,人非小细胞肺癌细胞,ATCC HTB-177；DU 145,激素依赖性人前列腺癌细胞,ATCC HTB-81；HeLa-MaTu,人子宫颈癌细胞,EPO-GmbH,Berlin；HeLa-MaTu-ADR,多药耐药性人子宫颈
癌细胞,EPO-GmbH,Berlin；HeLa人子宫颈细胞,ATCC CCL-2；B16F10小鼠黑色素瘤细
胞,ATCC CRL-6475)以5000个细胞/孔(MCF7,DU145,HeLa-MaTu-ADR)、3000个细胞/孔
(NCI-H460,HeLa-MaTu,HeLa)或1000个细胞/孔(B16F10)的密度接种于96-孔微量滴定
板内，所述培养板包括200μl的它们各自生长培养基，其添加有10%的牛胎血清。24小时后，用结晶紫将一块板子(零时板)的细胞染色(见下文)，同时用加入了各种浓度(0μM和
0.3nM-30μM的范围，溶剂二甲亚砜的终浓度为0.5%)的受试物质的新鲜培养基(200μl)替换其他板子中的培养基。在受试物质的存在下将细胞培养4天。通过用结晶紫将细胞染色测定细胞增殖：通过加入20μl/测量点的11%戊二醛溶液在室温下将细胞固定15分钟。
用水将固定的细胞洗涤三次后，在室温下将板子干燥。通过加入100μl/测量点的0.1%结晶紫溶液(pH 3.0)将细胞染色。用水将染色的细胞洗涤三次后，在室温下将板子干燥。通过加入100μl/测量点的10%乙酸溶液溶解染料，并在595nm波长下通过光度法测定消光。
通过将测量值归一化至零点板的消光(=0%)和未处理细胞(0μM)的消光(=100%)来计算
细胞生长的变化，以百分比计。使用本公司的软件通过四参数拟合的方式确定IC50值。
[1056] Mps-1激酶测定
[1057] 人激酶Mps-1使生物素化的底物肽磷酸化。通过铀标记的抗磷-丝氨酸/苏氨酸抗体(作为供体)向交联的别藻蓝素标记的链酶亲和素(SA-Xlen)(作为受体)的时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)实现对磷酸化产物的检测。测试化合物对激酶活性的抑制性。
[1058] 使 用 N- 末 端 的 GST- 标 记 的 人 全 长 重 组 Mps-1 激 酶 ( 购 自Invitrogen,Karslruhe,Germany，cat.no PV4071)。将氨基酸序列PWDPDDADITEILG(C-端以酰胺形式，购自Biosynthan GmbH,Berlin)的生物素化肽用作激酶反应的底物。
[1059] 对于测定，将受试化合物在DMSO中的100倍浓缩溶液50nl移液至黑色小容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)内，加入在测定缓冲液[0.1mM原钒酸纳、10mM MgCl2、2mM DTT、25mMHepes pH 7.7、0.05%BSA、0.001%Pluronic F-127]中的Mps-1溶液2μl，并且将混合物于22℃温育15min，以在激酶反应开始前使受试化合物预结合至Mps-1。然后通过加入在测试缓冲液中的16.7μM ATP和1.67μM肽在测定缓冲液中的3μl溶液起始激酶反应，并且将所得混合物于22℃温育60min的反应时间。根据酶批次的活性调解测定中的Mps-1的浓度，并且选择适于使所述测定在线性范围内的浓度，典型的酶浓度在约1nM(在5μl测定体积中的终浓度)的范围内。通过加入HTRF检测试剂(100mM HepespH 7.4、0.1%BSA、40mM EDTA、140nM链酶亲和素-XLent[#61GSTXLB,Fa.Cis Biointernational,Marcoule,France]、1.5nM 抗- 磷 酸 化(Ser/Thr)- 铕-抗 体[#AD0180,PerkinElmer LAS,Rodgau-Jügesheim,Germany]的溶液3μl终止反应。
[1060] 将所得混合物于22℃温育2h以使磷酸化肽结合至抗-磷酸化(Ser/Thr)-铕-抗体。接着通过测量铕标记的抗-磷酸化(Ser/Thr)抗体向链酶亲和素-XLent的共振能量
转移来评价磷酸化底物的量。因此，在HTRF读板仪如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中测量在350nm处激发后在620nm和665nm
处的荧光发射。将665nm和622nm的发射比率作为磷酸化底物的量的量度。将数据归一化(无抑制剂的酶反应=0%抑制，具有所有其他测定组分而不含酶=100%抑制)。在相同的
微量滴定板上以20μM-1nM范围内的10个不同的浓度(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、
0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM，在测定之前在100倍浓度的贮备液的水平上通过
1:3系列稀释制备的系列稀释物)试验受试化合物，每一个浓度平行两份进行，并且使用内部软件通过四参数拟合计算IC50值。
[1061]
[1062]实施例序号 MPS1抑制，IC50，M
实施例1.1 1.7E-08
实施例1.10 1.4E-07
实施例1.11 3.9E-07
实施例1.12 9.2E-08
实施例1.13 6.4E-07
实施例1.14 1.6E-07
实施例1.15 2.3E-08
实施例1.16 2.8E-07
实施例1.2 1.8E-07
实施例1.3 6.1E-08
实施例1.4 2.7E-06
实施例1.6 1.5E-07
实施例1.7 7.0E-09
实施例1.8 3.2E-07
实施例1.9 6.6E-08
实施例2.1 1.7E-07
实施例2.10 1.3E-07
实施例2.11 3.5E-06
实施例2.12 2.0E-07
实施例2.2 4.7E-07
实施例2.3 1.3E-07
实施例2.4 3.1E-06
实施例2.5 7.7E-07
实施例2.6 3.4E-07
实施例2.7 3.3E-06
实施例2.8 1.0E-06
实施例2.9 1.8E-06
实施例3.1 8.6E-07
实施例3.10 2.4E-08
实施例3.12 8.9E-07
实施例3.13 1.2E-06
实施例3.14 7.7E-07
实施例3.17 2.8E-08
实施例3.19 9.6E-08
[1063]实施例3.2 5.2E-08
实施例3.20 1.5E-06
实施例3.21 2.1E-07
实施例3.3 6.3E-07
实施例3.4 6.1E-06
实施例3.5 2.4E-07
实施例3.6 9.4E-07
实施例3.7 1.4E-07
实施例3.8 1.1E-07
实施例3.9 7.4E-07
实施例4.1 7.8E-08
实施例4.2 4.6E-08
实施例4.3 2.8E-08
实施例5.2 7.2E-08
实施例5.3 7.6E-08
实施例6.3 2.2E-07
实施例8.3 1.9E-07
实施例8.4 9.2E-08
实施例9.1 5.0E-07
实施例9.2 7.2E-08
实施例9.3 1.5E-08
实施例9.4 8.8E-09
[1064]实施例序号 MPS1抑制，IC50，M
实施例11.001 ≤1.00E-09
实施例11.002 ≤1.00E-09
实施例11.003 3.74E-09
实施例11.005 1.01E-09
实施例11.006 ≤1.00E-09
实施例11.007 ≤1.00E-09
实施例11.008 4.61E-09
实施例11.010 1.61E-09
实施例11.009 1.55E-06
实施例11.012 8.28E-09
实施例11.013 1.06E-06
实施例11.014 4.25E-08
[1065]实施例11.015 1.64E-09
实施例11.016 1.29E-09
实施例11.017 1.73E-09
实施例11.018 1.03E-09
实施例11.019 1.78E-09
实施例11.020 3.05E-09
实施例11.021 3.50E-09
实施例11.022 4.36E-09
实施例11.023 5.22E-09
实施例11.024 3.84E-09
实施例11.025 7.31E-09
实施例11.026 4.08E-09
实施例11.027 3.58E-08
实施例11.028 ≤1.00E-09
实施例11.029 ≤1.00E-09
实施例11.030 ≤1.00E-09
实施例11.031 ≤1.00E-09
实施例11.032 ≤1.00E-09
实施例11.033 ≤1.00E-09
实施例11.034 1.38E-09
实施例11.035 1.92E-09
实施例11.036 2.58E-09
实施例11.037 ≤1.00E-09
实施例11.038 1.05E-08
实施例11.039 1.71E-09
实施例11.040 1.27E-09
实施例11.041 2.54E-09
实施例11.042 ≤1.00E-09
实施例11.043 ≤1.00E-09
实施例11.044 1.47E-09
实施例11.045 1.18E-09
实施例11.046 3.29E-09
实施例11.047 4.15E-09
实施例11.048 3.95E-09
[1066]实施例11.049 3.39E-09
实施例11.050 4.18E-09
实施例11.051 5.68E-09
实施例11.052 6.37E-09
实施例11.053 6.72E-09
实施例11.054 6.13E-09
实施例11.055 9.81E-09
实施例11.056 9.21E-09
实施例11.057 1.22E-08
实施例11.058 1.28E-08
实施例11.059 1.26E-08
实施例11.060 9.04E-09
实施例11.061 1.29E-08
实施例11.062 1.39E-08
实施例11.063 1.73E-08
实施例11.064 2.65E-08
实施例11.065 1.82E-08
实施例11.066 2.67E-08
实施例11.067 2.39E-08
实施例11.068 2.47E-08
实施例11.069 3.42E-08
实施例11.070 2.97E-08
实施例11.071 3.69E-08
实施例11.072 4.22E-08
实施例11.073 4.35E-08
实施例11.074 1.70E-07
实施例11.075 1.98E-06
实施例11.076 ≤1.00E-09
实施例11.077 ≤1.00E-09
实施例11.078 ≤1.00E-09
实施例11.079 ≤1.00E-09
实施例11.080 ≤1.00E-09
实施例11.081 ≤1.00E-09
实施例11.082 1.23E-09
[1067]实施例11.083 ≤1.00E-09
实施例11.084 1.07E-09
实施例11.085 ≤1.00E-09
实施例11.086 ≤1.00E-09
实施例11.087 ≤1.00E-09
实施例11.088 ≤1.00E-09
实施例11.089 1.01E-09
实施例11.090 1.62E-09
实施例11.091 ≤1.00E-09
实施例11.092 ≤1.00E-09
实施例11.093 ≤1.00E-09
实施例11.094 ≤1.00E-09
实施例11.095 ≤1.00E-09
实施例11.096 ≤1.00E-09
实施例11.097 9.73E-08
实施例11.098 9.76E-08
实施例11.099 1.89E-08
实施例11.100 8.08E-09
实施例11.101 2.53E-09
[1068] 纺锤体组装检查点
[1069] 纺锤体组装检查点在有丝分离过程中确保合适的染色体分离。在进入有丝分离时，染色体开始缩合，并伴有在丝氨酸10上的组蛋白H3的磷酸化。在丝氨酸10上的组蛋白H3的去磷酸化在后期开始，并在末期的早期结束。由此，在丝氨酸10上的组蛋白H3的磷酸化可用作有丝分离中的细胞标记物。诺考达唑(nocodazole)是微管去稳定性物质。因此，诺考达唑干扰微管动力学，并使纺锤体组装检查点移动。在有丝分裂中，细胞阻滞发生在G2/M过渡阶段，并表现出在丝氨酸10上的磷酸化组蛋白H3。受Mps-1抑制剂所抑制的纺锤体组装检查点不受诺考达唑存在下的有丝分裂阻断的影响，并且细胞过早地完成有丝分离。该变化通过具有丝氨酸10上的组蛋白H3的磷酸化的细胞减少而测得。将该下降用作确定本发明化合物引起有丝分裂突破能力的标志。
[1070] 将培养的人子宫颈肿瘤细胞系HeLa(ATCC CCL-2)以2500个细胞/孔的密度接种于384-孔微量滴定板内，所述培养板包括20μl Dulbeco培养基(w/o酚红、w/o丙酮酸钠、w 1000mg/ml葡萄糖、w吡哆醇)，其添加有1%(v/v)谷氨酰胺、1%(v/v)青霉素、1%(v/v)链霉素和10%(v/v)胎牛血清。于37℃培养过夜之后，向细胞中以10μl/孔加入终浓度为
0.1μg/ml的诺考达唑。在24h培养之后，细胞阻滞发生在细胞周期进程的G2/M阶段。将稳定于二甲基亚砜(DMSO)中的受试化合物以不同浓度(0μM和在0.005μM-10μM范围；
溶剂DMSO的终浓度为0.5%(v/v))加入。在受试化合物的存在下，在37℃下培养细胞4h。
其后，在4℃下，将细胞固定于磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的4%(v/v)的多聚甲醛中过夜，然TM
后在室温下渗透于PBS中的0.1%(v/v)的Triton X 100中20min，并在室温下封闭于PBS中的0.5%(v/v)的牛血清白蛋白(BSA)中15min。在用PBS洗涤之后，向细胞中加入在室温下培养2h的20μl/孔的抗体溶液抗-磷酸化-组蛋白H3克隆3H10,FITC;Upstate,Cat#
16-222;1:200稀释)。然后，用PBS洗涤细胞，并向细胞加入20μl/孔的HOECHST 33342染料溶液(5μg/ml)，并将细胞在黑暗中，在室温下培养12min。用PBS洗涤细胞两次，随后TM
用PBS覆盖，并在4℃下储存至分析。使用Perkin Elmer OPERA 高含量分析仪获得图像。
TM
使用Molecular devices的图像分析软件MetaXpress ，使用细胞周期应用组件分析图像。
在该测定中，对标记物HOECHST 33342和丝氨酸10上的磷酸化的组蛋白H3都进行检测。
HOECHST 33342对DNA进行标记，并用于对细胞数量进行计数。丝氨酸10上的磷酸化的组蛋白H3的染色确定有丝分裂细胞的数量。在诺考达唑存在下，Mps-1的抑制降低了有丝分
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