一种顺铂超分子胶束前药的制备方法
专利汇可以提供一种顺铂超分子胶束前药的制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种 顺铂 超分子胶束前药的制备方法，该方法是：分别合成了金刚烷封端聚乙二醇单甲醚和β-环糊精-谷 氨 酸 聚合物 ，然后在二甲基甲酰胺溶液中β-环糊精-谷氨酸聚合物与顺铂络合后，直接加入金刚烷封端聚乙二醇单甲醚，经 透析 得到顺铂超分子胶束。本发明利用环糊精与金刚烷之间的包结络合 力 自诱导聚合物组装形成胶束，分别合成亲 水 性和疏水性的高分子链段，降低了合成的难度；其亲水性和疏水性的高分子链段是通过非共价键连接，在水中能够自发形成超分子胶束。，下面是一种顺铂超分子胶束前药的制备方法专利的具体信息内容。
1.一种顺铂超分子胶束前药的制备方法，其特征在于该方法包括以下具体步骤：
a、制备金刚烷封端聚乙二醇单甲醚mPEG-Ad
先将端氨基聚乙二醇单甲醚溶解于干燥1，2-二氯乙烷中，1g端氨基聚乙二醇单甲醚对应5～10ml 1，2-二氯乙烷,加入1-金刚烷甲酰氯、4-二甲氨基吡啶及吡啶，端氨基聚乙二醇单甲醚与1-金刚烷甲酰氯、4-二甲氨基吡啶、吡啶的摩尔比为1∶5∶5∶5，氮气保护下，加热至50～100 ℃，保温8小时，浓缩，在无水乙醚中沉淀，过滤，真空干燥得白色粉末金刚烷封端聚乙二醇单甲醚mPEG-Ad；
b、制备6-位氨基化的β-环糊精β-CD-NH2
将β-环糊精与N-溴代丁二酰亚胺和三苯基膦溶解于干燥二甲基甲酰胺中，1g β-环糊精对应5～10ml二甲基甲酰胺，β-环糊精与N-溴代丁二酰亚胺、三苯基膦的摩尔比为
1∶14∶14，氮气保护下，加热至60～100 ℃，保温10小时，制得6位全溴代的β-环糊精；用干燥二甲基甲酰胺溶解6位全溴代的β-环糊精，1g 6位全溴代的β-环糊精对应
10～20ml二甲基甲酰胺，加入叠氮化钠，6位全溴代的β-环糊精与叠氮化钠的摩尔比为
1∶10，氮气保护下，加热至50～100 ℃，保温24小时，得6位全叠氮化的β-环糊精；将6位全叠氮化的β-环糊精溶于干燥二甲基甲酰胺，1g 6位全叠氮化的β-环糊精对应10～
20ml二甲基甲酰胺，加入10～20个当量的三苯基膦还原制得6位全氨基化的β-环糊精β-CD-NH2；
c、制备β-环糊精-谷氨酸聚合物β-CD-PGL5
将6位全氨基化的β-环糊精与L-谷氨酸-苄酯环内酸酐溶解于干燥的二甲基甲酰胺中，1g 6位全氨基化的β-环糊精对应50～100ml二甲基甲酰胺，6位全氨基化的β-环糊精与L-谷氨酸-苄酯环内酸酐的摩尔比为1∶35，通氮气保护，30～50℃保温48小时，制得β-环糊精-谷氨酸苄酯聚合物；用干燥二甲基甲酰胺溶解，1gβ-环糊精-谷氨酸苄酯聚合物对应20～50ml二甲基甲酰胺，加2mol/L氢氧化钠溶液，在室温下搅拌48小时脱去苄酯制得β-环糊精-谷氨酸聚合物β-CD-PGL5；其中：β-环糊精-谷氨酸苄酯聚合物与NaOH摩尔比为1∶100；
d、组装顺铂超分子胶束前药mPEG-Ad/β-CD-PGL5-CDDP
将β-环糊精-谷氨酸聚合物溶解于干燥二甲基甲酰胺中，1g β-环糊精-谷氨酸聚合物对应20～50ml二甲基甲酰胺，加入顺铂，避光搅拌24小时，β-环糊精-谷氨酸聚合物与顺铂的摩尔比为1∶15，然后直接加入金刚烷封端聚乙二醇单甲醚，β-环糊精-谷氨酸聚合物与金刚烷封端聚乙二醇单甲醚的摩尔比1∶1，搅拌24小时，透析、冻干形成顺铂超分子胶束前药mPEG-Ad/β-CD-PGL5-CDDP。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述透析、冻干是指：选择截留分子量为1000～3500的透析袋将过滤后的反应液置于去离子水中透析60～80 h后冷冻干燥。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所得顺铂超分子胶束前药的胶束粒径为50-150nm，载药量在5%～25%之间。
一种顺铂超分子胶束前药的制备方法
技术领域
背景技术
发明内容
a、制备金刚烷封端聚乙二醇单甲醚（mPEG-Ad）
先将端氨基聚乙二醇单甲醚（mPEG-NH2）溶解于干燥1，2-二氯乙烷中，1g mPEG-NH2对应5～10ml 1，2-二氯乙烷，加入1-金刚烷甲酰氯、4-二甲氨基吡啶及吡啶，mPEG-NH2与
1-金刚烷甲酰氯、4-二甲氨基吡啶、吡啶的摩尔比为1∶5∶5∶5，氮气保护下，加热至
50～100 ℃，保温8小时，浓缩，在无水乙醚中沉淀，过滤，真空干燥得白色粉末金刚烷封端聚乙二醇单甲醚（mPEG-Ad）；
b、制备6-位氨基化的β-环糊精（β-CD-NH2）
将β-环糊精与N-溴代丁二酰亚胺和三苯基膦溶解于干燥二甲基甲酰胺中，1g β-环糊精对应5～10ml二甲基甲酰胺，β-环糊精与N-溴代丁二酰亚胺、三苯基膦的摩尔比为
1∶14∶14，氮气保护下，加热至60～100 ℃，保温10小时，制得6位全溴代的β-环糊精（β-CD-Br）；用干燥二甲基甲酰胺溶解β-CD-Br，1g β-CD-Br对应10～20ml二甲基甲酰胺，加入叠氮化钠，β-CD-Br与叠氮化钠的摩尔比为1∶10，氮气保护下，加热至50～
100 ℃，保温24小时，得6位全叠氮化的β-环糊精（β-CD-N3）；将β-CD-N3溶于干燥二甲基甲酰胺，1gβ-CD-N3对应10～20ml二甲基甲酰胺，加入10～20个当量的三苯基膦还原制得6位全氨基化的β-环糊精（β-CD-NH2）；
c、制备β-环糊精-谷氨酸聚合物（β-CD-PGL5）
将β-CD-NH2与L-谷氨酸-苄酯环内酸酐溶解于干燥的二甲基甲酰胺中，1gβ-CD-NH2对应50～100ml二甲基甲酰胺，β-CD-NH2与L-谷氨酸-苄酯环内酸酐的摩尔比为1∶35，通氮气保护，30～50℃保温48小时，制得β-环糊精-谷氨酸苄酯聚合物（β-CD-PBLG5）；
用干燥二甲基甲酰胺溶解，1g β-CD-PBLG5对应20～50ml二甲基甲酰胺，加2mol/L氢氧化钠溶液，在室温下搅拌48小时脱去苄酯制得β-环糊精-谷氨酸聚合物（β-CD-PGL5）；
其中：β-CD-PBLG5与NaOH摩尔比为1∶100；
d、组装顺铂超分子胶束前药（mPEG-Ad/β-CD-PGL5-CDDP）
将β-CD-PGL5溶解于干燥二甲基甲酰胺中，1gβ-CD-PGL5对应20～50ml二甲基甲酰胺，加入顺铂，避光搅拌24小时，β-CD-PGL5与顺铂的摩尔比为1∶15，然后直接加入mPEG-Ad，β-CD-PGL5与mPEG-Ad的摩尔比1∶1，搅拌24小时，透析、冻干形成顺铂超分子胶束前药（mPEG-Ad/β-CD-PGL5-CDDP）。
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图3为β-CD-PGL5H NMR图谱；
图4为本发明顺铂超分子胶束动态光散射的粒径及粒径分布图；
图5为本发明顺铂超分子胶束的透射电镜图；
图6为本发明顺铂超分子胶束前药释药性能图；
图7为本发明顺铂超分子胶束前药的体外细胞毒性图。
具体实施方式
mPEG-NH25g,1mmol溶解于50ml新蒸1，2-二氯乙烷中，加入1-金刚烷甲酰氯1g（5mmol）, 4-二甲氨基吡啶0.6g（5mmol），以及吡啶（80μL），氮气保护下60 ℃反应8h，浓缩，在无水乙醚中沉淀，过滤，真空干燥得白色粉末金刚烷封端聚乙二醇单甲醚mPEG-Ad。
20ml二甲基甲酰胺（DMF）溶液中加入1.1g (1mmol) β-环糊精，通氮气保护，加热至80℃保温10小时。减压蒸除大部分DMF，用甲醇钠的甲醇溶液调节溶液的pH至9～10，继续搅拌30分钟，加入大量甲醇析出沉淀，过滤，干燥得6位全溴代的β-环糊精β-CD-Br。
0.15g/L)的烧杯中，于37 ℃搅拌透析，每隔1小时取出1mL透析液并补充1mL水，用邻苯二胺铂络合物/紫外吸收法测定铂（II）的含量。如图6所示，本发明的顺铂超分子胶束前药具有持续释放药物的行为，这样不仅能缩短给药时间，而且能长时间维持有效的药物浓度。
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