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顺铂柔性泡囊及其制备方法

阅读：192发布：2020-05-12

专利汇可以提供顺铂柔性泡囊及其制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及顺铂柔性泡囊，是由顺铂与自制胆固醇- 聚合物结合物、胆固醇等通过自主装方式制备得到的注射液或冻干品。该给药系统的包封率为74.31％～82.21％，载药量为7.36％～9.10％，细胞试验、动物试验结果表明具有明显的药物缓释作用，并在血中可规避RES的清除，对荷肺癌裸鼠癌块生长的抑制率比顺铂溶液提高31.19％，尚未发现有明显的毒性，还可降低原药的局部刺激性。，下面是顺铂柔性泡囊及其制备方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种顺铂柔性泡囊，其特征在于：抗癌药顺铂是由亲水性链状聚合物修饰表面的泡囊给药系统包载。
2.根据权利要求1所述的顺铂柔性泡囊，其特征在于：每毫升该泡囊溶液由以下物质组成：
顺铂药物 0.5～10mg，
胆固醇-亲水聚合物 0.2～100mg，
胆固醇(chol) 0.2～90mg，
表面活性剂 0.5～60mg，
带电荷的附加剂 0～20mg，
缓冲溶液适量。
3.根据权利要求1所述的顺铂柔性泡囊，其特征在于：是注射剂或是以甘露醇为冻干剂所制得的注射用冻干品。
4.根据权利要求2所述的顺铂柔性泡囊，其特征在于：所述的表面活性剂选自脂肪酸山梨坦、聚山梨酯中的一种或两种。
5.根据权利要求2所述的顺铂柔性泡囊，其特征在于：所述的带电荷的附加剂选自带负电荷的有磷酸二鲸蜡酯，或选自带正电的有十八胺(GC)、二甲基双十八烷基溴化铵(DDAB)中的一种或两种。
6.根据权利要求2所述的顺铂柔性泡囊，其特征在于：所述的缓冲溶液选自pH3.6～
9.5硼酸盐、磷酸盐或碳酸盐中的一种或多种。
7.一种根据权利要求1所述的顺铂柔性泡囊的制备方法，其特征在于：处方量的脂溶性膜材，用适量有机溶剂溶解完全后，与处方量顺铂混合超声，再采用注入法或薄膜法与缓冲溶液混合，在20-40℃下混合搅拌并超声，脂溶性部分因疏水作用自动聚集，同时亲水性部分自动向水相舒张(此为自组装过程)，有机溶剂挥发后得到顺铂柔性泡囊溶液。
8.根据权利要求8所述的顺铂柔性泡囊的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷中的一种或多种。

说明书全文

顺铂柔性泡囊及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及顺铂柔性泡囊及其制备，并作为注射液或注射用冻干品，经静脉注射，可浓集于实体瘤等渗漏性强的部位发挥作用，增加疗效，降低毒副作用。

背景技术

[0002] 靶向给药系统是指采用新技术、新工艺制备而成的、可使药物浓集于作用部位的给药系统。它能将药物最大限度地输送至靶器官或靶细胞，从而减小对非靶器官、非靶细胞的影响，达到降低全身毒副作用，提高疗效的目的。可分为被动靶向制剂、主动靶向制剂、物理化学靶向制剂以及双重和多重靶向制剂。被动靶向给药系统是利用不同组织部位、器官自然生理特性的差异，拦截不同粒径范围的载药微粒。若微粒表面被柔性链状亲水聚合物修饰可在血液环境中高度水合，形成表面水化层，既增加了稳定性，又有随时变化的空间构象，难于被血浆中的调理素识别、摄取，可规避机体网状内皮系统(RES，肝脾组织中分布丰富)的清除，而具有隐形作用，在血液中长循环，从而对血管渗漏性强的炎症区、实体瘤等实现更为有效的被动靶向给药。这种靶向给药系统，在抗癌药研究中具有重要的地位。

[0003] 泡囊是非离子表面活性剂单独或与其它脂质混合，在溶液中以自组装方式形成、结构类似于生物膜的新型给药系统。其结构组成及体内外性质与脂质体相似，但因不含易氧化变质的磷脂，而更加稳定。并且它对亲水性药物、疏水性药物、难溶性药物均可包载，可调整药物的体内分布和释放特性，大大增加药物的生物利用度，降低药物的毒性，提高疗效。近年来，表面被链状亲水聚合物修饰的柔性泡囊新型给药系统已经成为药物的包载与传输的研究热点。

[0004] 顺铂(CDDP)是一种重金属铂的络合物，为双官能团烷化剂，化学名为：顺式-二氯二氨铂(II)，为黄色粉末状结晶，在水中微溶，不溶于乙醇等一般有机溶剂，溶于二甲基酰胺。它在1845年由M.Peyrone合成，1978年美国FDA批准其用于临床治疗癌症。顺铂的发现带动了金属配合物在医学领域的发展，对于癌症治疗具有革命性的意义。其抗癌作用特点有：(1)为高效广谱的抗肿瘤药，可与作用靶点DNA形成CDDP-DNA复合物而发挥作用，属细胞周期非特异性药物。对肿瘤抑制率为61％～98％，尤其对实体瘤和对一般化疗药不甚敏感的肿瘤疗效较为显著；(2)不仅能杀伤肿瘤细胞，抑制细胞修复，还具有较强的放疗增敏作用；(3)与多种抗肿瘤药物有协同作用，其毒性谱也与它们有不同，且无交叉耐药性，因此易与其它抗肿瘤药配伍，既有利于临床的联合用药，还可逆转化疗的毒性。因此，长期以来顺铂在抗癌药中地位显著。

[0005] 但是，目前临床所用顺铂制剂，如中国药典2010版和欧洲药典2001收载的注射用顺铂，英国药典2000版收载的注射用顺铂和顺铂注射剂，均为对癌组织、癌细胞没有选择性的普通注射剂，药物的生物利用度低，毒副作用大。其存在的问题主要表现为：(1)严重毒副作用：顺铂及其代谢产物主要从肾脏排泄，故肾毒性大。另有胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性等也不可忽视；(2)对某些癌细胞活性较低，如乳腺癌、结肠癌等；(3)易产生耐药性；(4)仅微溶于水，性质不稳定，见光分解，其水溶液在室温中放置后会发生水解而失效，并转变为有毒却无抑瘤作用的反铂。

[0006] 鉴于近年来肺癌发病率、死亡率均高居各类癌症之首，且比例仍在继续升高的问题亟待解决，应力求使给药系统所传递的顺铂在进入体内后可规避RES清除，靶向于癌组织、癌细胞，增加生物利用度，减少全身不良反应，提高疗效。

发明内容

[0007] 本发明针对现有顺铂制剂用于癌症治疗的不足，提供一种不同于普通制剂的顺铂柔性泡囊及其制备方法，包括胆固醇-亲水聚合物结合物的合成、包载顺铂的柔性泡囊给药系统的制备，并通过体内外试验证实，顺铂柔性泡囊的隐形性、靶向性和抗癌活性。其特点为：具有长循环的特性，可规避RES的清除，并使药物高度浓集于靶标区域，从而显著提高药物的生物利用度，高效低毒治疗癌症。

[0008] 本发明的目的通过以下技术措施实现：

[0009] 1、本发明顺铂柔性泡囊中，每ml该泡囊溶液由以下物质组成：顺铂0.5～10mg，胆固醇-亲水聚合物(A)0.2～100mg，胆固醇(B)0.2～90mg，表面活性剂(C)脂肪酸山梨坦(Span)、聚山梨酯(Tween)0.5～60mg，带电荷的附加剂(D)----带负荷的磷酸二鲸蜡酯和磷脂(如磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油)或带正电的十八胺、二甲基双十八烷基溴化铵0～20mg，缓冲溶液----任一种pH3.6～9.5的硼酸盐、磷酸盐或碳酸盐缓冲溶液适量。

[0010] 其中，A为自制品，其余为市售产品。

[0011] 2、本发明顺铂柔性泡囊制备方法为：处方量的脂溶性膜材A、B、C、D用有机溶剂溶解完全后，加入顺铂超声混匀，再采用注入法或薄膜法与缓冲溶液混合，在20-40℃下搅拌并超声，脂溶性部分因疏水作用自动聚集，亲水性部分自动向外舒张，有机溶剂挥发后得到顺铂柔性泡囊溶液。

[0012] 3、本发明顺铂柔性泡囊，是注射剂或注射用冻干品。以甘露醇为冻干保护剂，顺铂泡囊冻干品及用同样方法制得的维甲酸泡囊冻干品均可于4℃避光长期保存。

[0013] 本发明所采用自制胆固醇与亲水聚合物的结合物及其它辅料，以自主装方式制备所得顺铂柔性泡囊混悬液，可直接静脉注射使用，也可制成冻干粉针使用。其平均粒径为671nm，Zeta电位为-66.5mv，包封率为(74.31±1.16)％，载药量为(9.10±0.25)％，释放规律符合 Weibull distribution模型，拟合方程为：lnln100/(100-Q) ＝2
0.3353lnt-1.1539(r ＝0.9810)，t1/2＝10h，264小时累积释放量Q264h＝91.92％。细胞试验结果说明，柔性泡囊可规避巨噬细胞的吞噬，对癌细胞的抑制与原药活性一致，没有显现原药以外的毒性。在正常大鼠体内的试验结果表明，该给药系统进入血液后释放缓慢，且没有突释效应，AUC0-1＝6.965，药物的生物利用度高；在各主要器官的分布由大到小为：肾、心、脾、肺、肝。然而在接种了肺癌细胞后的裸鼠体内抗癌药效试验结果表明，药物在非靶器官心、肝、肾中下降15.19％～49.17％，脾中变化不明显；对靶标：肿瘤组织增加43.02％，肺组织增加18.67％，药物的靶向分布作用显著，从而有利于癌症治疗。并且，与原药相比，它的抑瘤率提高31.19％。组织切片结果显示了它不仅能显著抑制癌细胞的生长，还具有控制转移的作。总之，经动物体外、体内试验证实，该给药系统具有明显的缓释作用，并可靶向性地发挥抗癌作用，抑制肿瘤生长及转移作用显著，尚未发现有明显的毒性，还可降低原药的局部刺激性，展示了该给药系统血液中的隐形性、对癌组织的靶向性和抗癌活性，能充分发挥高效低毒治疗肺癌的作用。
附图说明

[0014] 图1顺铂柔性泡囊的镜下形态(×400)

[0015] 图2不同顺铂柔性泡囊在不同时间的被吞噬率

[0016] 图3顺铂柔性泡囊对肺癌细胞YTMLC-90的生长抑制曲线图

[0017] 图4顺铂柔性泡囊对细胞HBE及YTMLC-90的生长抑制曲线

具体实施方式

[0018] 本发明的制备过程，不仅可以将缓冲溶液，与含处方量的顺铂和脂溶性膜材的有机相混合，通过自组装过程制得表面有柔性亲水链的顺铂柔性泡囊，还可通过处方调整，采用同样的制备过程，制备得到表面带不同电荷的顺铂泡囊、表面带不同蛋白质的顺铂柔性泡囊，以及普通顺铂泡囊。

[0019] 在主要处方成分及用量基本不变前提下，调整个别处方成分与比例，得到表面不带电荷的普通泡囊与带正荷的泡囊、负电荷的泡囊；通过分别加入Chol-PEG4000、Chol-PEG6000、Chol-PVA、Chol-Plu、Plu等两亲性物质，得到不同的顺铂柔性泡囊。将制得的各类泡囊溶液保存于4℃，用于有关性质研究。

[0020] 另外，本发明还可通过调整模型药物---主药，制备得到维甲酸柔性泡囊。

[0021] 由于泡囊包载水溶性药物时药物处于泡囊的双分子层中间；而当其包载疏水性药物时，药物位于泡囊的疏水内腔中。经过对部分考察项目进行比较发现：顺铂柔性泡囊，对模型药物没有特定要求，可以采用同样处方，包载不同性质的药物---维甲酸。

[0022] 因此该领域技术熟练者，对该处方作非实质性调整，还可应用于包载其它各类药物。

[0023] 实施例：

[0024] 1 亲水聚合物-胆固醇(A)的合成：

[0025] 根据末端含有羟基的亲水性或两亲性大分子聚合物，如：聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、PluronicF68(Plu)等亲水性或两亲性大分子物质，可采用合成路线：PEG-OH+(CH3CO)2O+CH3SOCH3→PEGOCH2CHO得到聚合物缩醛(称聚合物-醛)，即以甲亚砜(DMSO)为溶剂，在室温下与乙酸酐反应，得到相应的缩醛衍生物聚合物-醛。再与胆固醇在无水乙醇和稀盐酸中回流反应，逐步经水、稀氢氧化钠溶液精制处理，抽滤后干燥，即得相应亲水性聚合物-Chol的结合物A。

[0026] 2.顺铂柔性泡囊的制备

[0027] 将前述处方量的脂溶性膜材A、B、C、D用有机溶剂溶解完全后，与处方量顺铂混合超声，再采用注入法或薄膜法与缓冲溶液混合，在20-40℃搅拌并超声，有机溶剂挥发后得到表面载有柔性亲水链的顺铂柔性泡囊溶液。

[0028] 3、顺铂柔性泡囊的形态观察

[0029] 倒置显微镜下观察，结果微粒均匀度好，基本为圆形，见附图1。

[0030] 4、顺铂柔性泡囊的平均粒径及表面Zeta电位测定

[0031] 鉴于癌细胞带负电性，为使柔性泡囊的肿瘤靶向药效学试验所检验的靶向作用更为可靠，本发明制备的泡囊均带有不同的负电性，在排除正电荷对癌细胞的趋向作用后，检验其被动靶向作用。结果见文后表1。

[0032] 从表1中可以看出：不同带电脂质对柔性泡囊的粒径、电位有不同程度的影响：当加入DCP或GC制得的F1、F2，平均粒径比F略有变大，电位变化与带电脂质本身性质一致。

[0033] 5、顺铂柔性泡囊的包封率测定

[0034] 因顺铂比重大，对泡囊混悬液的均一性有影响，故将处方量泡囊液全部转入预先处理好的透析袋中，室温下悬于透析介质(pH6.4的0.9％生理盐水)中，120r/min搅拌，每隔0.5h更换透析液，1.5h后停止(此时空白泡囊加处方比例的顺铂透析率为93％以上)，测定透析液中累计顺铂量即为游离药物的量。将透析袋内泡囊全部转入容量瓶中，用-10.1mol·L 盐酸-异丙醇处理后，测定袋内药物量。计算得到表面性质不同的柔性泡囊的包封率，结果见表1。

[0035] 表1 各类柔性泡囊的均粒径、表面Zeta电位及包封率[0036]

[0037] 其中，F：柔性泡囊；F1：处方中加DCP(可增加正负性)的柔性泡囊；F2：处方中加GC(可增加正电性，即部分抵消原有负电性)的柔性泡囊。

[0038] 由表1可知，处方中加入带电脂质会引起包封率下降，加入DCP或GC制得的F1、F2与F相比，包封率为F2＜F1＜F，说明带电脂质GC对包封率的影响比DCP大。

[0039] 6、顺铂柔性泡囊制备的投药量对包封率和载药量的影响

[0040] 为体内研究时用较小的给药体积达到较高的药物治疗浓度，将药量改变后，包封率及载药量结果，见表2。

[0041] 表2 处方中顺铂用量对包封率及载药量的影响

[0042]

[0043] 由表2可知，当增大投药量柔性泡囊F包封率有所下降，载药量提高。

[0044] 7、顺铂柔性泡囊体外实验研究结果

[0045] 1)顺铂柔性泡囊体外释放规律考察

[0046] 在预试的基础上，以氯化钠溶液作透析介质，以等量游离药物溶液作对照，考察柔性泡囊的释放特性。于37℃100ml氯化钠溶液中，透析顺铂溶液和柔性泡囊F，120r/m搅拌，于0.5～264h中设置不同时间点取透析外液1ml，同时补加1ml释放介质维持漏槽条件继续透析至终点。样品经测定计算药物累积释放百分率(Q％)。结果，游离药物释放快，2.5h已基本释放完全，而柔性泡囊F的释放明减缓，t1/2为10h，Q264h91.92％，释放曲线符
2
合Weibulldistribution模型，拟合方程为：lnln100/(100-Q)＝0.3353lnt-1.1539(r ＝
0.9810)。可见顺铂柔性泡囊体外累积释放具有明显的缓释作用，半衰期也显著增加。

[0047] 2)顺铂柔性泡囊的体外单核巨噬细胞吞噬试验

[0048] 通常阳离子微粒对抗癌靶向给药具有一定优势。为排除因正电何带来的趋向作用，保持处方基本一致，在柔性泡囊表面水化层相对完整，仅表面的负电荷量不同的条件下，柔性泡囊规避吞噬系统识别的差异，如图2。

[0049] 由于不加入带电脂质的柔性泡囊F已带有较高的负电位，加入DCP后的F1负电位更高，加入GC后的F2负电位降低，各处方的电荷量为F2(-25)＜F(-66.5)＜F1(-77)(见表1)。由图2可知，各柔性泡囊规避巨噬细胞吞噬的作用显著，被吞噬率呈现规律变化F2＜F＜F1，与具表面电荷量排列一致，即泡囊负电位的绝对值越大，越易被识别、吞噬。该结果与DCP会使脂质体因带负电而在体内循环时间缩短的文献结果相符。

[0050] 3)顺铂柔性泡囊对癌细胞的生长抑制试验

[0051] 将柔性泡囊(包载顺铂的处方2-2、包载维甲酸的处方2-5)、空白柔性泡囊(处方2-4)、顺铂溶液(处方4，750μg/ml)，均含相同浓度的泡囊或顺铂的溶液，用含5％新生牛血清的RPMI-1640培养液按倍量稀释，即以1∶50～1∶1600不同比例稀释后，每孔细胞培养板中加入100μl，再每孔加入人肺鳞癌细胞(YTMLC-90)悬液100μl，在CO2孵箱中37℃培育68h后取出，加5mg/ml MTT溶液10μl，继续培育4h后，将液体吸出，每孔加入DMSO 100μl，用酶标仪在570nm处测定吸光度，计算抑制率并绘出细胞生长抑制曲线，结果见附图3。

[0052] 从附图3可看出，空白柔性泡囊(处方2-4)对癌细胞的抑制很小，顺铂柔性泡囊(处方2-2)与顺铂溶液(处方4)对癌细胞的抑制有较好的一致性，且对浓度有显著依赖性。维甲酸柔性泡囊(处方2-5)对癌细胞的抑制较小。说明主药以外的处方组成毒性很小，抗癌活性与药物本身的抗癌作用关系密切，所得到的柔性泡囊既能保持原药的抗癌活性，又没有显示原药以外的毒性。

[0053] 4)顺铂柔性泡囊对不同细胞株的生长抑制试验

[0054] 将顺铂柔性泡囊混悬液用含5％新生牛血清的RPM1-1640培养液按1∶50～1∶1600不同倍数稀释，每孔加入100μl，再在每孔分别加入HBE(正常人支气管上皮细胞)、YTMLC-90悬液100μl。同前操作并测定吸光度、计算抑制率后，绘出细胞生长抑制曲线，结果见附图4。

[0055] 从附图4可以看出，顺铂柔性泡囊对正常细胞和癌细胞的生长抑制率相似，毒性在顺铂浓度为0.467～9.375μg/ml的范围内增大显著，在柔性泡囊细胞毒性比较研究中，肺癌细胞和与之结构很接近的正常支气管上皮细胞的抑制几乎没有区别，说明顺铂柔性泡囊对细胞的毒性无针对性，正好与顺铂可作用于各类细胞DNA，细胞毒性无选择性的作用机理相吻合。

[0056] 又采用同样方法，以顺铂含量9.375μg/ml的样品，对巨噬细胞进行生长抑制试验，结果柔性泡囊的对细胞的生长抑制率为63.69％，与同样条件下的顺铂原药(为63.88％)几乎完全一致。说明顺铂原药采用本发明自制胆固醇-亲水性聚合物结合物，经过制剂制备工艺过程，所得的柔性泡囊给药系统，没有出现原药以外的细胞毒性。

[0057] 5)通过其他方面的毒性考察，顺铂柔性泡囊溶液的pH为中性，完全满足注射剂要求。体外溶血试验结果发现，顺铂柔性泡囊无溶血现象。

[0058] 9.顺铂柔性泡囊动物试验研究结果：

[0059] 经过将常大鼠分组(①原料药溶液组；②含药泡囊F组)，同上自尾静脉分别注射顺铂原药溶液或含药泡囊溶液，于给药后1～144h处死各组相应大鼠，取出血及完整心、肝、脾、肾、肺各脏器，HPLC测定顺铂在血中及体内各组织的浓度，得到以下有关正常大鼠的结果。

[0060] 裸鼠经接种YTMLC-90人肺鳞癌细胞后，观察肿瘤生长情况。由于瘤块生长不明显，观察以及触摸都不能判断是否接种成功。但在接种后第16天，有一只未给药的裸鼠死亡，解剖后发现其肺和肝部有明显炎症，说明已经感染肺癌并出现转移，因此认为建模成功。于接种癌细胞后第19天给其余荷瘤裸鼠分为原料药溶液对照组和含药柔性泡囊F组，尾静脉给药并观察，每三天给1次药，共3次；末次给药三天后将小鼠拉断颈锥处死，完整取出主要脏器及肿瘤组织，称重并经样品预处理后，用HPLC测定顺铂体内各组织的浓度，或制作切片观察，得到以下有关荷瘤裸鼠的结果。

[0061] 针对顺铂柔性泡囊对肺癌的抗癌活性与原药注射液进行了比较研究，以揭示其隐形性、靶向性和抗癌活性。

[0062] 1)正常大鼠的药代动力学与体内分布研究：

[0063] 考察了药物经尾静脉注射后，在大鼠心、肝、脾、肺、肾及血液中的分布。

[0064] 将测得的柔性泡囊F在血中及各组织中药物浓度数据经DAS2.0 软件处理后再进行体内组织分布的比较。由于原药组代谢太快时间点不够，无法用软件进行数据拟合，因此只有含药柔性泡囊的体内分布参数，见表3。

[0065] 表3 顺铂柔性泡囊在下常大鼠体内的药代动力学参数[0066]

[0067]

[0068] 对于缓释制剂，体内组织药时曲线下面积AUC表示的生物利用度和平均滞留时间MRT更具有研究意义。由表3可知，柔性泡囊F在正常大鼠体内的MRT(0-t)为90h，大大延长了顺铂在血浆中的滞留时间，具有长循环效果。体内半衰期为20h，AUC0-t＝6.965，生物利用度高。

[0069] 药物在各主要脏器的最大浓度依次为：肾、心、脾、肺、肝。

[0070] 2)荷瘤鼠体内药物分布、代谢与药效学及毒性初步观察

[0071] (1)药物在荷瘤鼠体内的分布情况

[0072] 在接种了肺癌细胞后的荷瘤裸鼠体内各组织中，顺铂柔性泡囊相对于顺铂溶液，药物的相对分布结果为：非靶标组织中，除脾组织中几乎无变化外，心组织中下降49.17％，肝组织中下降7.45％(大体解剖发现肝转移)，肾组织中下降15.19％；而对靶标，肺组织中增加18.67％，肿瘤组织中增加43.02％，充分显示了本专利给药系统对药物分布的靶向调节作用。预示肺癌的治疗效果将会得到提高，并降低其毒性。

[0073] (2)药物代谢情况

[0074] 以荷瘤鼠组织中的药量总和，评价药物代谢情况。对已经肺癌转移的大鼠，以∑(各组织中药物浓度×各组织重量)计算所测定的全部组织中药物量的总和可知，柔性泡囊组为0.490μg；而原料药溶液组为0.272μg。说明本专利减缓了药物的代谢，使药物被清除的时间减慢，有利于持续发挥治疗作用。

[0075] (3)抑瘤率考察及毒性初步考察

[0076] 称量记录各组荷瘤裸鼠给药前体重W1和处死前体重W2，观察各组动物给药部位，并比较体重的前后变化及瘤重占体重百分率，以及以原药溶液组的瘤重/体重评价含药柔性泡囊的抗癌作用效果，结果见表4。

[0077] 表4 顺铂柔性泡囊对荷瘤裸鼠癌块的抑瘤作用及对体重的影响[0078]

[0079] 有表4可知，柔性泡囊组的肿瘤生长抑制率比原药组提高31.19％，提高抑瘤效果显著。

[0080] 另外，因药物的毒性对动物生长有影响，原药溶液组动物给药后体重减轻46.41％；含药柔性泡囊组的体重仅下降7.29％，下降幅度仅为原药溶液组的15.7％。并且，其瘤重占体重百分率为原药组的80.7％，说明本专利给药系统改善药物毒性效果显著。

[0081] 经与正常裸鼠器官对照，对大体检查发现异常的肝、肺及瘤块，以HE染色切片后检查，显示了柔性泡囊具有较为明显的抑制肿瘤生长及转移的作用。此外，比较动物给药部位(尾巴)针口愈合情况，发现顺铂原药组的鼠尾巴都有红肿(裸鼠尤为明显)。说明本专利给药系统不仅本身毒性低，还降低了原药的局部刺激性。

[0082] 充分显示了顺铂柔性泡囊治疗肺癌的高效低毒特点。

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顺铂柔性泡囊及其制备方法

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