噻吩并嘧啶和吡唑并嘧啶化合物及其用作MTOR激酶和PI3激酶抑制剂的用途
阅读：719发布：2022-02-02
专利汇可以提供噻吩并嘧啶和吡唑并嘧啶化合物及其用作MTOR激酶和PI3激酶抑制剂的用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及式(Ia)和(IIa)的噻吩并嘧啶和吡唑并嘧啶化合物，或其药学可接受的盐，其中所述各组成部分变量如本文中定义的，涉及包括所述化合物的组合物、以及所述化合物的制备和使用方法。，下面是噻吩并嘧啶和吡唑并嘧啶化合物及其用作MTOR激酶和PI3激酶抑制剂的用途专利的具体信息内容。
1.式(Ia)或式(IIa)的化合物：
或其药学可接受的盐，其中：
het为5-10-元桥接杂双环基团，包含至少一个氧原子、至少一个氮原子和任选的选
自氧、硫和氮的另外的杂原子，并且通过一个氮原子连接于噻吩并嘧啶基或吡唑并嘧啶基团；
20
R 独立地选自卤素，羟基，C1-C2烷氧基，NH2，NH(C1-C2烷基)，N(C1-C2烷基)(C1-C2烷基)，NHC(O)(C1-C2烷基)，N(C1-C2烷基)C(O)(C1-C2烷基)，NHC(O)H，C(O)NH2，C(O)NH(C1-C2烷基)，C(O)N(C1-C2烷基)(C1-C2烷基)，CN，C(O)OH和C1-C4烷氧基羰基；
t为0-16；
1
每个R 独立地为卤素；任选地被1-3个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基独立地
选自卤素，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C8酰基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；任选地被1-3个取代基取代的C1-C6烷氧基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C8酰基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；任选地被1-3个取代基取代的C2-C6烯基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C8酰基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；任选地被1-3个取代基取代的C2-C6炔基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C8酰基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；任选地被1-3个取代基取代的C6-C14芳基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；任选地被1-3个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；C1-C8酰基；C1-C8烷氧基羰基；C1-C8烷基羧基；-N-(C1-C6)烷基酰胺基；
4 5 4 5 4 5 6
羟基；NRR ；-NHC(O)NRR ；-NHC(O)NHNRR ；-NHC(O)OR ；-NH(SO2)NH-C1-C6烷基；-NH(SO2)
4 5 4 5 4 4 5
NH-C6-C14芳基；-NHC(S)-NRR ；-NHC(＝N-CN)-NRR ；-NHC(＝NR)-NRR ；-N＝C(S-C1-C6烷基)(NH-C1-C6烷基)；或-N(H)-C(＝N-(CN))-(O-C6-C14芳基)；
m为0，1，2，3，或4；
r为0或1；
4 5
每个R 和R 独立地为-H；任选地被1-3个取代基取代的4-7元单环杂环，所述取
代基独立地选自C1-C6烷基，杂环基烷基，C7-C24芳基烷基，C1-C8酰基，C1-C8烷氧基羰基，C1-C8烷基羧基，卤代，-C1-C8卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；任选地被1-3个取代基取代的C6-C14芳基，所述取代基独立地选自任选地被-NH2、-烷基氨基或-二烷基氨基取代的C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，任选地被-NH2、-烷基氨基或-二烷基氨基取代的-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基，任选地被C1-C6烷基取代的杂环，任选地被C1-C6烷基取代的-S(O)2-杂环基烷基，任选地被C1-C6烷基取代的杂环基烷基，任选地被-NH2、-烷基氨基、-二烷基氨基、杂环、或羟基取代的C1-C6烷氧基，-C(O)NH-NH2，-C(O)NH-NH(C1-C6烷基)，-C(O)NH-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-C(O)NH-杂环，-SO2(C1-C6烷基)，-CN，和-NO2；任选地被1-3个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自任选地被-NH2、-烷基氨基或-二烷基氨基取代的C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-氨基烷基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，任选地被-NH2、-烷基氨基或-二烷基氨基取代的-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基，任选地被C1-C6烷基取代的杂环，任选地被C1-C6烷基取代的-S(O)2-杂环基烷基，任选地被C1-C6烷基取代的杂环基烷基，任选地被-NH2、-烷基氨基、-二烷基氨基、任选地被C1-C6烷基取代的杂环或羟基取代的C1-C6烷氧基，-C(O)NH-NH2，-C(O)NH-NH(C1-C6烷基)，-C(O)NH-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-C(O)NH-杂环，-SO2(C1-C6烷基)，-CN，和-NO2；任选地被1-3个取代基取代的-C3-C8碳环，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6烷氧基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，烷基羧基酰胺基，和-NO2，其中碳环的同一碳原子上的任何两个氢原子可以被氧原子代替以形成氧代(＝O)取代基，并且其中碳环的同一碳原子上的任何两个氢原子可以被亚烷基二氧基基团代替，使得所述亚烷基二氧基基团与其所连接的碳原子合起来形成包含2个氧原子的5-7元杂环；任选地被C1-C6烷基取代的杂环基烷基；C6-C10碳环；双环杂环；或任选地被1-3个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，任选地被-NH2取代的-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C8酰基，C6-C14芳基，杂芳基，任选地被-NH2、-烷基氨基、或-二烷基氨基取代的-烷基羧酰胺基，任选地被C1-C6烷基取代的-C(O)-杂环，和C3-C8碳环；
4 5
或者R 和R 与它们所连接的氮合起来可以形成3-7元杂环，其中所述杂环的最多两个
7
碳原子可以独立地被-N(R)-，-O-，-C(O)-或-S(＝O)s代替；
每个S独立地为1或2；
6
R 任选地被1-3个取代基取代C1-C6烷基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C8酰基，任选地被-NH2、-烷基氨基或-二烷基氨基取代的C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；任选地被C1-C6烷基取代的杂环基烷基；C6-C10碳环；
双环杂环；或任选地被1-3个取代基取代的C6-C14芳基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；
7
R 为氢；C1-C8酰基；任选地被1-3个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C8酰基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；任选地被1-3个取代基取代的C3-C8碳环，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6烷氧基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，烷基羧基酰胺基，和-NO2；
任选地被1-3个取代基取代的C6-C14芳基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；任选地被1-3个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；烷基氨基；或任选地被1-3个取代基取代的芳基氨基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C(O)C1-C6烷基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；
1
条件是：在m＞1时，连接于相邻碳原子的两个R 基团可以与它们所连接的碳原子合起
7
来形成稠合的5-7元芳香族环，其中所述稠环的最多2个碳原子可以被-N＝，-N(R)-，-O-，或-S(＝O)s-代替；
2
R 为氢；卤素；C1-C8酰基；杂环；杂环基烷基；任选地被1-3个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C8酰基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；任选地被1-3个取代基取代的C2-C6烯基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C8酰基，C6-C14芳基，杂芳基和C3-C8碳环；任选地被1-3个取代基取代的C2-C6炔基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C8酰基，C6-C14芳基，杂芳基和C3-C8碳环；任选地被1-3个取代基取代的C6-C14芳基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；或任选地被1-3个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-氨基烷基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；
3
R 为氢；任选地被1-3个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基独立地选自卤
素，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C8酰基，C6-C14芳基，杂芳基和C3-C8碳环；任选地被1-3个取代基取代的C2-C6烯基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C8酰基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；任选地被1-3个取代基取代的C2-C6炔基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C8酰基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；C1-C8酰基；任选地被1-3个取代基取代的C6-C14芳基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；任选地被1-3个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；
任选地被1-3个取代基取代的C7-C24芳基烷基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C8酰基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；任选地被
1-3个取代基取代的杂环基烷基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C8酰基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；C1-C6羟基烷基-；烷基羧基；烷氧基羰基；C1-C6全氟烷基；-S(O)s-C1-C6烷基，其中所述-S(O)s-C1-C6烷基的C1-C6烷基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6烷氧基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，烷基羧基酰胺基和-NO2；-S(O)s-芳基，其中所述-S(O)s-芳基的芳基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6烷氧基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，烷基羧基酰胺基和-NO2；任选地被1-3个取代基取代的C3-C8碳环，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6烷氧基，-NH2，任选地被羟基取代的-烷基氨基，-二烷基氨基，任选地被C1-C6烷基取代的杂环，-NH-N(C1-C6烷基)2，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，烷基羧基酰胺基和-NO2，其中C3-C8碳环上的同一碳原子上的任何两个氢原子可以被氧原子代替以形成氧代(＝O)取代基，其中C3-C8碳环上的同一碳原子上的任何两个氢原子可以被亚烷基氧基基团代替，使得所述亚烷基氧基基团与其所连接的碳原子合起来形成螺环稠合的包含一个氧原子的5-7元杂环，并且其中C3-C8碳环上的同一碳原子上的任何两个氢原子可以被亚烷基二氧基基团代替，使得所述亚烷基二氧基基团与其所连接的碳原子合起来形成包含2个氧原子的5-7元杂环，其中所述包含2个氧原子的5-7元杂环任选地被1-3个C1-C6烷基取代基取代；任选地被1-3个取代基取代的6-10元双环碳环，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6烷氧基，-NH2，-氨基烷基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，烷基羧基酰胺基和-NO2，其中双环碳环的同一碳原子上的任何两个氢原子可以被氧原子代替以形成氧代(＝O)取代基，并且其中双环碳环的同一碳原子上的任何两个氢原子可以被亚烷基二氧基基团代替，使得所述亚烷基二氧基基团与其所连接的碳原子合起来形成包含2个氧原子的5-7元杂环；任选地被1-3个取代基取代的4-7元单环杂环，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，杂环基烷基，芳基烷基，(C1-C9杂芳基)烷基-，C1-C8酰基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，S(O)s-C1-C6烷基，-S(O)s-芳基，-烷基羧酰胺基和-NO2；或任选地被1-3个取代基取代的6-10元双环杂环，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，杂环基烷基，芳基烷基，(C1-C9杂芳基)烷基-，C1-C8酰基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；和
8
R 为氢；卤素；C1-C8酰基；C1-C6烷基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；C6-C14芳基；任选地被
1-3个取代基取代的杂环基烷基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C8酰基，C6-C14芳基，杂芳基，-S(O)2-C1-C6烷基，和C3-C8碳环；或杂芳基；
Ar为苯基，萘基，或具有5-14个环成员且包含至少一个环氮原子的单环或双环环系
统，其中所述苯基，萘基，和单环或双环环系统任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2。
2.权利要求1的式(Ib)或式(IIb)的化合物：
或其药学可接受的盐，其中：
30 31 32 33
R ,R ，R ，和R 各自独立地选自氢，卤素，羟基，C1-C2烷氧基，C(O)NH2，C(O)NH(C1-C2烷基)，C(O)N(C1-C2烷基)(C1-C2烷基)，CN，C(O)OH，和C1-C4烷氧基羰基；
30 32 30 33 31 32
条件是，R 和R 、R 和R 、或R 和R 中的一组合起来为-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2-O-，-CH2CH2-O-，-CH2OCH2-，-CH2-NH-，-CH2CH2-NH-，-CH2NHCH2-，-CH2-N(CH3)-，-CH2CH2-N(CH
3)-或-CH2N(CH3)CH2-，并且与它们所连接的两个碳原子形成桥环；
30 32 30 33 31 32
其中由R 和R ，R 和R ，或R 和R 所形成的桥环任选地被卤素，羟基，甲基，或乙
基取代，或者一个CH2基团任选地被-C(O)-代替；
其中其余的组成部分变量如权利要求1中定义的。
3.权利要求1的式(I)或式(II)的化合物：
或其药学可接受的盐，其中：
1
每个R 独立地为卤素；任选地被1-3个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基独立地选
自卤素，-NH2，-NH(C1-C6烷基)，-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C(O)C1-C6烷基，C6-C14芳基，杂芳基和C3-C8碳环；任选地被1-3个取代基取代的C1-C6烷氧基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-NH(C1-C6烷基)，-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C(O)C1-C6烷基，C6-C14芳基，杂芳基和C3-C8碳环；任选地被1-3个取代基取代的C2-C6烯基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-NH(C1-C6烷基)，-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C(O)C1-C6烷基，C6-C14芳基，杂芳基和C3-C8碳环；任选地被1-3个取代基取代的C2-C6炔基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-NH(C1-C6烷基)，-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C(O)C1-C6烷基，C6-C14芳基，杂芳基和C3-C8碳环；任选地被1-3个取代基取代的C6-C14芳基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C6烷基羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；任选地被1-3个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C6烷基羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；C1-C8酰基；C1-C8烷氧基羰基；C1-C8烷基
4 5 4 5 6
羧基；-N-(C1-C6)烷基酰胺基；羟基；NRR ；-NHC(O)NRR ；-NHC(O)OR ；-NH(SO2)NH-C1-C6烷基；-NH(SO2)NH-C6-C14芳基；-NHC(S)-NH-C1-C6烷基；-N＝C(S-C1-C6烷基)(NH-C1-C6烷基)；或-N(H)-C(＝N-(CN))-(O-C6-C14芳基)；
m为0，1或2；
n为1或2；
o为1或2；
p和q各自独立地为0，1，或2；
有两个条件是：n和o中的至少一个必须是1；和p和q之和必须大于零；
r为0或1；
20 21
每个R 和R 独立地选自卤素，羟基，C1-C2烷氧基，NH2，NH(C1-C2烷基)，N(C1-C2烷基)(C1-C2烷基)，NHC(O)(C1-C2烷基)，N(C1-C2烷基)C(O)(C1-C2烷基)，NHC(O)H，C(O)NH2，C(O)NH(C1-C2烷基)，C(O)N(C1-C2烷基)(C1-C2烷基)，CN，C(O)OH，和C(O)OC1-C2烷基；
4 5
每个R 和R 独立地为-H；任选地被1-3个取代基取代的4-7元单环杂环，所述取
代基独立地选自C1-C6烷基，杂环基烷基，C7-C24芳基烷基，C1-C8酰基，C1-C8烷氧基羰基，C1-C8烷基羧基，卤代，-C1-C8卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C6烷基羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；任选地被1-3个取代基取代的C6-C14芳基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C6烷基羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；任选地被1-3个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-氨基烷基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C6烷基羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；任选地被1-3个取代基取代的-C3-C8碳环，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，-C1-C6烷氧基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C6烷基羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2和-NO2，其中碳环的同一碳原子上的任何两个氢原子可以被氧原子代替以形成氧代(＝O)取代基，并且其中碳环的同一碳原子上的任何两个氢原子可以被亚烷基二氧基基团代替，使得所述亚烷基二氧基基团与其所连接的碳原子合起来形成包含2个氧原子的5-7元杂环；或任选地被1-3个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-NH(C1-C6烷基)，-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C(O)C1-C6烷基，C6-C14芳基，杂芳基和C3-C8碳环；
4 5
或者R 和R 与它们所连接的氮合起来可以形成3-7元杂环，其中所述杂环的最多两个
7
碳原子可以独立地被-N(R)-，-O-或-S(＝O)s代替；
每个S独立地为1或2；
6
R 为任选地被1-3个取代基取代C1-C6烷基，所述取代基独立地选自卤
素，-NH2，-NH(C1-C6烷基)，-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C(O)C1-C6烷基，C6-C14芳基，杂芳基和C3-C8碳环；或任选地被1-3个取代基取代的C6-C14芳基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C6烷基羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；
7
R 为氢；C1-C8酰基；任选地被1-3个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-NH(C1-C6烷基)，-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C(O)C1-C6烷基，C6-C14芳基，杂芳基和C3-C8碳环；任选地被1-3个取代基取代的C3-C8碳环，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，-C1-C6烷氧基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C6烷基羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2和-NO2；任选地被1-3个取代基取代的C6-C14芳基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C6烷基羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；任选地被1-3个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C6烷基羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；烷基氨基；或任选地被1-3个取代基取代的氨基芳基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-NH(C1-C6烷基)，-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C(O)C1-C6烷基，C6-C14芳基，杂芳基和C3-C8碳环；
1
条件是：在m＝2时，任何两个相邻的R 基团可以与它们所连接的两个碳原子合起来
7
形成5-7元芳香族环，其中所述稠环的最多2个碳原子可以被-N＝，-N(R)-，-O-或-S(＝O)s代替；
2
R 为氢；卤素；C1-C8酰基；任选地被1-3个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-NH(C1-C6烷基)，-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C(O)C1-C6烷基，C6-C14芳基，杂芳基和C3-C8碳环；任选地被1-3个取代基取代的C2-C6烯基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-NH(C1-C6烷基)，-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C(O)C1-C6烷基，C6-C14芳基，杂芳基和C3-C8碳环；任选地被1-3个取代基取代的C2-C6炔基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-NH(C1-C6烷基)，-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C(O)C1-C6烷基，C6-C14芳基，杂芳基和C3-C8碳环；任选地被1-3个取代基取代的C6-C14芳基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C6烷基羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；或任选地被1-3个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-氨基烷基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C6烷基羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；
3
R 为氢；任选地被1-3个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基独立地选自卤
素，-NH2，-NH(C1-C6烷基)，-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C(O)C1-C6烷基，C6-C14芳基，杂芳基和C3-C8碳环；任选地被1-3个取代基取代的C2-C6烯基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-NH(C1-C6烷基)，-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C(O)C1-C6烷基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；任选地被1-3个取代基取代的C2-C6炔基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-NH(C1-C6烷基)，-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C(O)C1-C6烷基，C6-C14芳基，杂芳基和C3-C8碳环；C1-C8酰基；任选地被1-3个取代基取代的C6-C14芳基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C6烷基羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；任选地被1-3个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C6烷基羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；任选地被1-3个取代基取代的C7-C24芳基烷基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-NH(C1-C6烷基)，-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C(O)C1-C6烷基，C6-C14芳基，杂芳基和C3-C8碳环；任选地被1-3个取代基取代的杂环基烷基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-NH(C1-C6烷基)，-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C(O)C1-C6烷基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；羟基(C1-C6烷基)-；烷基羧基；烷氧基羰基；C1-C6全氟烷基；-S(O)s-C1-C6烷基，其中所述-S(O)s-C1-C6烷基的C1-C6烷基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，-C1-C6烷氧基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C6烷基羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2和-NO2；-S(O)s-芳基，其中所述-S(O)s-芳基的芳基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，-C1-C6烷氧基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C6烷基羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2和-NO2；任选地被1-3个取代基取代的C3-C8碳环，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，-C1-C6烷氧基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C6烷基羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，和-NO2，其中碳环的同一碳原子上的任何两个氢原子可以被氧原子代替以形成氧代(＝O)取代基，并且其中碳环的同一碳原子上的任何两个氢原子可以被亚烷基二氧基基团代替，使得所述亚烷基二氧基基团与其所连接的碳原子合起来形成包含2个氧原子的5-7元杂环；任选地被1-3个取代基取代的
6-10元双环碳环，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，-C1-C6烷氧基，-NH2，-氨基烷基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C6烷基羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，和-NO2，其中双环碳环的同一碳原子上的任何两个氢原子可以被氧原子代替以形成氧代(＝O)取代基，并且其中双环碳环的同一碳原子上的任何两个氢原子可以被亚烷基二氧基基团代替，使得所述亚烷基二氧基基团与其所连接的碳原子合起来形成包含2个氧原子的5-7元杂环；任选地被1-3个取代基取代的4-7元单环杂环，所述
取代基独立地选自C1-C6烷基，杂环基烷基，芳基烷基，C1-C8酰基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C6烷基羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；或任选地被1-3个取代基取代的6-10元双环杂环，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，杂环基烷基，芳基烷基，C1-C8酰基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C6烷基羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；和Ar为苯基，萘基，或具有5-14个环成员且包含至少一个环氮原子的单环或双环环系
统，其中所述苯基，萘基，和单环或双环环系统任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C6烷基羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2。
4.权利要求3的式(I)的化合物或其药学可接受的盐。
5.权利要求1的化合物，其中Ar为苯基。
6.权利要求1的化合物，其中m为1。
1 4 5 6
7.权利要求1的化合物，其中R 为-NHC(O)NRR，-NHC(O)OR，-NH(SO2)NH-(C1-C6烷
基)或-NH(SO2)NH-C6-C14芳基。
1 4 5
8.权利要求7的化合物，其中R 为-NHC(O)NRR。
5
9.权利要求8的化合物，其中R 为H。
4 5
10.权利要求9的化合物，其中所述-NHC(O)NRR 基团连接于苯基环的C4。
3
11.权利要求1的化合物，其中R 为氢。
3
12.权利要求1的化合物，其中R 为任选地被1-3个取代基取代的C1-C6烷基，所述
取代基独立地选自卤素，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C(O)C1-C6烷基，C6-C14芳基，杂芳基和C3-C8碳环。
3
13.权利要求12的化合物，其中R 为任选地被1-3个独立选择的卤素所取代的C1-C6
烷基。
3
14.权利要求13的化合物，其中R 为2，2，2-三氟乙基。
3
15.权利要求1的化合物，其中R 为任选地被1-3个取代基取代的4-7元单环杂环，所
述取代基独立地选自C1-C6烷基，杂环基烷基，芳基烷基，(C1-C9杂芳基)烷基-，C1-C8酰基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，S(O)s-C1-C6烷基，-S(O)s-芳基，-烷基羧酰胺基和-NO2。
3
16.权利要求15的化合物，其中R 为任选地被取代的哌啶基。
3
17.权利要求16的化合物，其中R 为任选地被取代的哌啶-4-基。
18.权利要求17的化合物，其中所述哌啶基氮被C1-C6烷基，杂环基烷基，芳基烷基，
(C1-C9杂芳基)烷基-，C1-C8酰基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，S(O)s-C1-C6烷基，-S(O)s-芳基或-烷基羧酰胺基取代。
3
19.权利要求1的化合物，其中R 为C7-C14芳基烷基。
3
20.权利要求1的化合物，其中R 为包含至少一个环氧原子的4-7元单环杂环。
3
21.权利要求1的化合物，其中R 为任选地被1-3个取代基取代的C3-C8碳环，所述取
代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，-C1-C6烷氧基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2和-NO2，其中碳环的同一碳原子上的任何两个氢原子可以被氧原子代替以形成氧代(＝O)取代基，并且其中碳环的同一碳原子上的任何两个氢原子可以被亚烷基二氧基基团代替，使得所述亚烷基二氧基基团当与其所连接的碳原子合起来时形成包含2个氧原子的5-7元杂环。
22.权利要求1的化合物，其中het选自8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，3-氧
杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基和2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基。
23.权利要求22的化合物，其中t为0。
24.权利要求3的化合物，其中所述化合物为式(II)或其药学可接受的盐。
25.权利要求24的化合物，其中Ar为苯基。
1
26.权利要求25的化合物，其中R 独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，
C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2。
1 4 5
27.权利要求25的化合物，其中R 为-NHC(O)NRR。
5
28.权利要求27的化合物，其中R 为H。
4 5
29.权利要求28的化合物，其中所述-NHC(O)NRR 基团连接于苯基环的C4。
1 6
30.权利要求25的化合物，其中R 为-NHC(O)OR。
6
31.权利要求30的化合物，其中所述-NHC(O)OR 基团连接于苯基环的C4。
1 4 5
32.权利要求24的化合物，其中R 为-NHC(O)NRR。
1 6
33.权利要求24的化合物，其中R 为-NHC(O)OR。
6
34.权利要求33的化合物，其中R 为2-羟基乙基。
35.权利要求24的化合物，其中Ar为吲哚基，m为0，1，或2，任选地被1-3个取代基取
代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2。
1
36.权利要求24的化合物，其中Ar为吡啶基，m为0，1或2，且R 独立地选自C1-C6烷
基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2。
1
37.权利要求24的化合物，其中Ar为嘧啶基，m为0，1或2，且R 独立地选自C1-C6烷
基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2。
38.权利要求3的化合物，其中n，o，p和q各自为1。
3
39.权利要求4的化合物，其中R 为C3-C8碳环，或C5-C7碳环，其各自可以任选地
被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，-C1-C6烷氧基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2和-NO2，其中碳环的同一碳原子上的任何两个氢原子可以任选地被氧原子代替，以形成氧代(＝O)取代基，并且其中碳环的同一碳原子上的任何两个氢原子可以被亚烷基二氧基基团代替，使得所述亚烷基二氧基基团当与其所连接的碳原子合起来时形成包含2个氧原子的5-7元杂环。
3
40.权利要求39的化合物，其中R 为C6碳环，其中碳环的一个碳原子上的两个氢原子
已经被亚烷基二氧基代替，使得所述亚烷基二氧基基团当与其所连接的碳原子合起来时形成包含2个氧原子的5-7元杂环。
3
41.权利要求4的化合物，其中n，o，p和q各自为1；r为0；R 为C5-C7碳环，其可
以任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，-C1-C6烷氧基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，和-NO2，其中碳环的同一碳原子上的任何两个氢原子可以任选地被氧原子代替，以形成氧代(＝O)取代基，并且其中碳环的同一碳原子上的任何两个氢原子可以被亚烷基二氧基基团代替，使得所述亚烷基二氧基基团当与其
1 4 5
所连接的碳原子合起来时形成包含2个氧原子的5-7元杂环；R 为-NHC(O)NRR，-NHC(O)
6
OR，-NH(SO2)NH-C1-C6烷基或-NH(SO2)NH-C6-C14芳基，且Ar为苯基。
3
42.权利要求3的化合物，其中n，o，p和q各自为1；r为0；R 为C6碳环，其中碳环的
一个碳原子上的两个氢原子已经被亚烷基二氧基代替，使得所述亚烷基二氧基基团当与其
1 4 5
所连接的碳原子合起来时形成包含2个氧原子的5-7元杂环；R 为-NHC(O)NRR 且Ar为苯基。
43.选自以下组的化合物：
3-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯酚；
1-甲基-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
甲基{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯；
1-乙基-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲；
1-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
1-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
1-(2-氟乙基)-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟
乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
甲基4-[6-{4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
叔丁基4-[6-{4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
甲基4-[6-{4-[(乙基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
甲基4-[6-(4-{[(2-氟乙基)氨基甲酰基]氨基}苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
甲基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-{4-[(苯基氨基甲酰基)氨
基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
甲基4-[6-{4-[(环丙基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯。
甲基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-{4-[(吡啶-3-基氨基甲酰
基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
甲基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-{4-[(吡啶-4-基氨基甲酰
基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
1-乙基-3-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[1-(吡啶-3-基甲
基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-(2-氟乙基)-3-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[1-(吡啶-3-基
甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌
啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-苯基脲；
1-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌
啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-吡啶-3-基脲；
1-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌
啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲；
叔丁基4-[6-{4-[(乙基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
叔丁基4-[6-(4-{[(2-氟乙基)氨基甲酰基]氨基}苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
叔丁基4-[6-{4-[(环丙基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
叔丁基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-{4-[(苯基氨基甲酰基)
氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
叔丁基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-{4-[(吡啶-3-基氨基甲
酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯。
叔丁基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-{4-[(吡啶-4-基氨基甲
酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
1-甲基-3-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[1-(2，2，2-三氟乙
基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-甲基-3-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[1-(吡啶-3-基甲
基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-乙基-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-哌啶-4-基-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-哌啶-4-基-1H-吡唑并[3，
4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-苯基脲；
4-[1-(1，4-二 氧 杂 螺 [4.5]癸 -8-基 )-4-(8-氧 杂 -3-氮 杂 双 环 [3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯胺；
4-{[1-(1-苄基哌啶-4-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-6-基]氨基}苯酚；
乙基4-[6-{4-[(乙基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
乙基4-[6-(4-{[(2-氟乙基)氨基甲酰基]氨基}苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
乙基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-{4-[(苯基氨基甲酰基)氨
基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
乙基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-{4-[(吡啶-3-基氨基甲酰
基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
乙基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-{4-[(吡啶-4-基氨基甲酰
基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
乙基4-[6-(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]氨基}苯基)-4-(8-氧杂-3-氮
杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯。
乙基4-{6-[4-({[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氨基甲酰基}氨基)苯
基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌
啶-1-甲酸酯；
乙基4-{6-[4-({[3-(甲基氨基)丙基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-4-(8-氧杂-3-氮
杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸酯；
乙基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-{4-[(1H-吡唑-5-基氨基甲
酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
1-乙基-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，
4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}-3-(2-氟乙基)脲；
1-环丙基-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}-3-(2-羟基乙基)脲；
2-羟基乙基{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯；
1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}-3-苯基脲；
1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲；
1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}-3-[3-(甲基氨基)丙基]脲；
1-甲基-3-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，
4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-乙基-3-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，
4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲。
1-(2-氟乙基)-3-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-环丙基-3-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-(2-羟基乙基)-3-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}-3-苯基脲；
1-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲；
1-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
甲基{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]
嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯；
3-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯酚；
1-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮 杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
1-甲基-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(4-氧代环己
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-{4-[1-(4-羟基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
乙基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-{4-[(哌啶-4-基氨基甲酰
基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
异丙基4-[6-(4-氨基苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
异丙基4-[6-{4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯。
1-[4-(1-{1-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-4-吗啉-4-基-1H-吡唑并[3，
4-d]嘧啶-6-基)苯基]-3-甲基脲；
1-甲基-3-(4-{4-吗啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-甲基-3-[4-(1-{1-[(2-甲基吡啶-3-基)羰基]哌啶-4-基}-4-吗啉-4-基-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]脲；
1-甲基-3-[4-(1-{1-[(4-甲基吡啶-3-基)羰基]哌啶-4-基}-4-吗啉-4-基-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]脲；
1-甲基-3-(4-{4-吗啉-4-基-1-[1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-(4-{1-[1-(2-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]-4-吗啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]
嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
1-(4-{1-[1-(3-乙酰基苯甲酰基)哌啶-4-基]-4-吗啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]
嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
1-(2-氟-4-{4-吗啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，
4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-吡啶-3-基脲；
2-[4-(6-{4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-吗啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]
嘧啶-1-基)哌啶-1-基]乙酰胺；
甲基4-(6-{4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-吗啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]
嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯。
异丙基4-[6-{4-[(乙基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
异丙基4-[6-(4-{[(2-氟乙基)氨基甲酰基]氨基}苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
异丙基4-[6-(4-{[(2-羟基乙基)氨基甲酰基]氨基}苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双
环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
异丙基4-[6-{4-[(环丙基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
异丙基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-{4-[(苯基氨基甲酰基)
氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
异丙基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-{4-[(吡啶-3-基氨基甲
酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
异丙基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-{4-[(吡啶-4-基氨基甲
酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
异丙基4-[6-{4-[(甲氧基羰基)氨基]苯基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
3-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯酚；
1-乙基-6-(1H-吲哚-5-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶；
1-{4-[1-苄基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
1-{4-[1-苄基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}-3-乙基脲；
1-{4-[1-苄基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
4-[1-(1-异丁酰基哌啶-4-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯胺。
1-{4-[1-(1- 异 丁 酰 基 哌 啶-4- 基 )-4-(8-氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
1-乙基-3-{4-[1-(1-异丁酰基哌啶-4-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-(2-羟基乙基)-3-{4-[1-(1-异丁酰基哌啶-4-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-(2-氟乙基)-3-{4-[1-(1-异丁酰基哌啶-4-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-环丙基-3-{4-[1-(1-异丁酰基哌啶-4-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-{4-[1-(1-异 丁 酰 基 哌 啶-4- 基 )-4-(8-氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-苯基脲；
1-{4-[1-(1- 异 丁 酰 基 哌 啶-4- 基 )-4-(8-氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲；
1-{4-[1-(1- 异 丁 酰 基 哌 啶-4- 基 )-4-(8-氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
1-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲；
1-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]
苯基}-3-吡啶-3-基脲；
1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸
烷-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-甲基脲；
1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-甲基脲；
1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(4-羟基环己基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-甲基脲；
1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-((1r，4r)-4-羟基环己
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-甲基脲；和
1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-((1s，4s)-4-羟基环己
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-甲基脲；和
2-羟基乙基{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯。
44.选自以下组的化合物：
甲基4-[6-{4-[(乙氧基羰基)氨基]苯基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
甲基4-[6-(4-{[(2-羟基乙氧基)羰基]氨基}苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
甲基4-[6-(4-{[(2-甲氧基乙氧基)羰基]氨基}苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
甲基4-[6-(4-{[(2-氨基乙氧基)羰基]氨基}苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
甲基4-{6-[4-({[2-(二甲基氨基)乙氧基]羰基}氨基)苯基]-4-(8-氧杂-3-氮
杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸酯；
甲基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(4-{[(2-吡咯烷-1-基乙氧
基)羰基]氨基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
甲基4-[6-(4-{[(2-吗啉-4-基乙氧基)羰基]氨基}苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双
环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
甲基4-{6-[4-({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]羰基}氨基)苯基]-4-(8-氧
杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸酯；
甲基4-[6-{4-[(甲氧基羰基)氨基]苯基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
甲基4-[6-(4-氨基苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
2-羟基乙基{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯；
3-羟基丙基{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯；
1-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双 环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-乙基脲；
1-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双 环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(2-氟乙基)脲；
1-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 [3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(2-羟基乙基)脲；
1-环丙基-3-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 [3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-苯基脲；
1-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双 环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
2，2，2-三氟乙基{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯；
2-氟乙基{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯；
3-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双 环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-1，3-噁唑烷-2-酮；
2-({4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基)乙醇；
1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧
杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双 环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]
脲；
1-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双 环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]
脲；
甲基{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯；
甲基{4-[1-(4-羟基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯；
甲基{4-[1-异丙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]
嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯；
1-{4-[1-异丙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]
嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
1-乙基-3-{4-[1-异丙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-(2-氟乙基)-3-{4-[1-异丙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-环丙基-3-{4-[1-异丙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-(2- 羟 基 乙 基 )-3-{4-[1-异 丙 基 -4-(8-氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
2-羟基乙基{4-[1-异丙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯；
3-羟基丙基{4-[1-异丙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯；
2，3-二羟基丙基{4-[1-异丙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯；
1-{4-[1-异丙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]
嘧啶-6-基]苯基}-3-苯基脲；
1-{4-[1-异丙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]
嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲；
1-{4-[1-异丙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]
嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
1-{4-[1-(4，4-二甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
1-{4-[1-(1，5-二氧杂螺[5.5]十一碳-9-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
1-{4-[1-(3，3-二甲基-1，5-二氧杂螺[5.5]十一碳-9-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双
环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
1-(4-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
甲 基(4-{1-[2-( 二 甲 基 氨 基 )乙 基 ]-4-(8-氧 杂 -3-氮 杂 双 环 [3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯；
1-(4-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-[4-(2-羟基乙基)苯基]脲；
1-(4-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-苯基脲；
1-(4-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-吡啶-3-基脲；
2-羟基乙基(4-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯；
1-(4-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲；
1-(4-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-乙基脲；
1-环丙基-3-(4-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-(4-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲；
1-(4-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-[4-(羟基甲基)苯基]脲；
甲基4-{6-[4-({[4-(羟基甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-4-(8-氧杂-3-氮
杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸酯；
甲基4-{6-[4-({[4-(2-羟基乙基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-4-(8-氧
杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸酯；
甲基4-{6-[4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-4-(8-氧
杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸酯；
甲基4-{6-[4-({[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基甲酰基}氨基)苯
基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌
啶-1-甲酸酯；
甲基4-[6-(4-{[(2-氨基乙基)氨基甲酰基]氨基}苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
甲基4-{6-[4-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-4-(8-氧
杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸酯；
甲基4-{6-[4-({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-4-(8-氧
杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸酯；
甲基4-{6-[4-({[3-(羟基甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-4-(8-氧杂-3-氮
杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸酯；
甲基4-{6-[4-{[2-(羟基甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-4-(8-氧杂-3-氮
杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸酯；
1-(2-氨基乙基)-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}-3-[2-(甲基氨基)乙基]脲；
1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-(3-氨基丙基)-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲；
1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲；
1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲；
1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}-3-(4-吗啉-4-基苯基)脲；
1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}-3-[4-(羟基甲基)苯基]脲；
1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}-3-[4-(2-羟基乙基)苯基]脲；
1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}-3-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)脲；
1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]脲；
1-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}-3-(4-甲氧基苯基)脲；
1-(4-氯苯基)-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}-3-(4-甲基苯基)脲；
1-(4-氰基苯基)-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
2-羟基丙基{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯；
甲基{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯；
1-{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，
4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
1-乙基-3-{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
2-羟基乙基{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯；
1-(2-羟基乙基)-3-{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-环 丙 基 -3-{4-[1-(2-羟 基 乙 基 )-4-(8-氧 杂 -3-氮 杂 双 环 [3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，
4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-苯基脲；
1-{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，
4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲；
1-{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，
4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
1-{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，
4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(羟基甲基)苯基]脲；
1-{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，
4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(2-羟基乙基)苯基]脲；
1-{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，
4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲；
1-{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，
4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(4-吗啉-4-基苯基)脲；
1-{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，
4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]脲；
1-{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，
4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)脲；
2-[6-(4-氨基苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，
4-d]嘧啶-1-基]乙醇；
乙基{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯；
2-羟基乙基(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[1-(2，2，2-三氟乙
基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯；
2-羟基乙基(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[1-(吡啶-3-基甲
基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯；
2-羟基乙基{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(4-氧代环己
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯；
2-羟 基 乙 基{4-[1-(4- 羟 基 环 己 基)-4-(8- 氧 杂-3-氮 杂 双 环 [3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯；
2-羟基乙基{4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯；
1-{4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，
4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
1-{4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，
4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-环丙基脲；
1-{4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，
4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲；
1-{4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，
4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
1-{4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，
4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(羟基甲基)苯基]脲；
1-{4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，
4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(2-羟基乙基)苯基]脲；
1-{4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，
4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲；
1-{4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，
4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(4-吗啉-4-基苯基)脲；
1-{4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，
4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]脲；
1-{4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，
4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)脲；
1-{4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，
4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}脲；
1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}-3-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-脲；
1-环己基-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-(顺式-4-氨基环己基)-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-(反式-4-氨基环己基)-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-[4-(羟基甲基)苯基]-3-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-3-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-[4-(二甲基氨基)苯基]-3-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-(4-氨基苯基)-3-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]脲；
1-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲；
1-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}-3-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)脲；
1-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}-3-(4-吗啉-4-基苯基)脲；
1-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]脲；
1-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}-3-{4-[(2-哌啶-1-基乙基)磺酰基]苯基}脲；
1-{4-[1-(2-氟乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，
4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
1-[4-(二甲基氨基)苯基]-3-{4-[1-(2-氟乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}-3-{4-[1-(2-氟乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂
双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-{4-[1-(2-氟乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，
4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(4-吗啉-4-基苯基)脲；
2-羟基乙基{4-[1-(2-氟乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯；
1-{4-[1-(2-氟乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，
4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲；
1-乙基-3-{4-[1-(2-氟乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-环丙基-3-{4-[1-(2-氟乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-{4-[1-(2-氟乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，
4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
1-{4-[1-(2-氟乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，
4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(羟基甲基)苯基]脲；
1-(4-吗啉-4-基苯基)-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，
2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-(6-吗 啉 -4-基 吡 啶-3- 基 )-3-{4-[4-(8-氧 杂-3- 氮 杂 双 环 [3.2.1]
辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-[4-(羟基甲基)苯基]-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，
2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
3-氨基苄基{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯；
1-[3-(羟基甲基)苯基]-3-{4-[4-(8-氧杂--3--氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，
2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
3-(二甲基氨基)苯基{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三
氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯；
1-[3-(二甲基氨基)苯基]-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，
2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
N～2～，N～2～-二甲基-N-{4-[({4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯基}甘氨酰
胺；
N-{4-[({4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，
4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯基}乙酰胺；
1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，
2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-[4-(4-甲基哌 嗪-1-基)苯基]-3-{4-[4-(8-氧杂 -3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-[4-(2-羟 基 乙 氧 基 )苯 基]-3-{4-[4-(8- 氧 杂 -3-氮 杂 双 环 [3.2.1]
辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
2-羟基乙基{4-[1-(1-苄基哌啶-4-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯；
1-环丙基-3-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[1-(2，2，2-三氟乙
基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
2-羟基乙基{4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯；
1-甲基-3-{4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-{4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲；
1-[4-(羟基甲基)苯基]-3-{4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-(2，
2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-[4-(4-甲基哌 嗪-1-基)苯基]-3-{4-[4-(3-氧 杂-8-氮杂双 环[3.2.1]
辛-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-环丙基-3-{4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-3-{4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-(2，
2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-(4-吗啉-4-基苯基)-3-{4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-(2，
2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-(6-吗 啉 -4-基 吡 啶-3- 基 )-3-{4-[4-(3-氧 杂 -8-氮 杂 双 环 [3.2.1]
辛-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}-3-{4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]
辛-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]脲；
1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]脲；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N～2～-({4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酰基)甘氨酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N～3～-({4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酰基)-β-丙氨酰胺；
1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}-3-(4-吡咯烷-1-基苯基)脲；
1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}-3-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]脲；
1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}-3-[6-(2-羟基乙氧基)吡啶-3-基]脲；
1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}-3-[6-(2-吗啉-4-基乙氧基)吡啶-3-基]脲；
1-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
4-[({4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]
嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酰胺；
1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}-3-[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]脲；
1-(6-氨 基 吡 啶-3-基)-3-{4-[1-乙 基-4-(8- 氧杂 -3-氮 杂 双环 [3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}-3-(4-哌嗪-1-基苯基)脲；
1-{4-[(2，2-二甲基肼基)羰基]苯基}-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
4-[({4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]
嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]-N-吡咯烷-1-基苯甲酰胺；
2-羟基乙基(4-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三
氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯；
1-甲基-3-(4-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三
氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-(4-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-吡啶-3-基脲；
1-[4-(羟基 甲基) 苯基]-3-(4-{4-[(1S，4S)-2-氧 杂-5-氮杂 双环[2.2.1]
庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-(4-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]
庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-环丙基-3-(4-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三
氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-3-(4-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]
庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-(4-吗 啉-4- 基 苯 基)-3-(4-{4-[(1S，4S)-2- 氧 杂 -5-氮 杂 双 环 [2.2.1]
庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-3-(4-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]
庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}-3-(4-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环
[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-乙 基 -3-{4-[1-(4-甲 氧 基 环 己 基)-4-(8- 氧 杂-3- 氮 杂 双 环 [3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-环丙基-3-{4-[1-(4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-{4-[1-(4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
1-{4-[1-(4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲；
1-{4-[1-(4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(4-哌嗪-1-基苯基)脲；
4-[({4-[1-(4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酰胺；
4-[({4-[1-(4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]-N-吡咯烷-1-基苯甲酰胺；
1-[4-(羟基甲基)苯基]-3-{4-[1-(4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-{4-[1-(4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]脲；
1-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}-3-{4-[1-(4-甲氧基环己基)-4-(8-氧
杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
2-羟基乙基{4-[1-(4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯；
1-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[(5r，8r)-1-氧杂螺[4.5]
癸-8-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲；
1-[4-(4-甲基哌 嗪-1-基)苯基]-3-(4-{4-(8-氧 杂-3-氮杂双环 [3.2.1]
辛-3-基)-1-[(5r，8r)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯
基)脲；
1-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[(5r，8r)-1-氧杂螺[4.5]
癸-8-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-(4-哌嗪-1-基苯基)脲；
2-羟基乙基(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[(5r，8r)-1-氧杂螺
[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯；
1-环丙基-3-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[(5r，8r)-1-氧杂
螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(4-哌嗪-1-基苯基)脲；
1-{4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(4-哌嗪-1-基苯基)脲；
1-(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
1-乙基-3-(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-环丙基-3-(4-(1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-(2-羟基乙基)-3-(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂
双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
2-羟基乙基(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯；
1-(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-苯基脲；
1-(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲；
1-(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-吡啶-3-基脲；
1-(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]
脲；
甲基(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯；
1-甲基-3-(4-{1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-(4-{1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-吡啶-3-基脲；
1-甲基-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(4-吡咯烷-1-基环
己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(4-吡咯烷-1-基环己
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲；
1-(4-{1-[4-(2，2-二甲基肼基)环己基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
1-{4-[1-{4-[(2-羟基乙基)氨基]环己基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
1-(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-(4-哌嗪-1-基苯基)脲；
1-{4-[(2，2-二甲基肼基)羰基]苯基}-3-(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙
基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯
基)脲；
1-{4-[4-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
1-{4-[4-(7-甲酰基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-1-(2，2，2-三氟
乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
1-{4-[4-(7-乙酰基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-1-(2，2，2-三氟
乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
叔丁基7-[6-{4-[(吡啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1-(2，2，2-三氟乙
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸
酯；
1-甲基-3-(4-{4-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三
氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-环丙基-3-(4-{4-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三
氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
2-羟基乙基(4-{4-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三
氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯；
1-(4-{4-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-吡啶-3-基脲；
1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-(4-{4-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]
庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡咯烷-1-基-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲；
1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡咯烷-1-基-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
1-{4-[1-乙 基-3-(4-甲 基 哌 嗪-1-基)-4-(8- 氧杂 -3-氮 杂双 环 [3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-乙烯基-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
1-{4-[3-(1，2-二 羟 基 乙 基 )-1-乙 基-4-(8- 氧 杂 -3-氮 杂 双 环 [3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
1-{4-[1-乙基-3-甲酰基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
1-(4-{1-乙基-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-(吡咯烷-1-基甲
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
甲基4-[6-(4-{[(2-羟基乙氧基)羰基]氨基}苯基)-4-(3-氧杂-8-氮杂双环
[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
甲基4-[6-{4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]
辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
甲基4-[6-{4-[(乙基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]
辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
甲基4-[6-(4-{[(2-氟乙基)氨基甲酰基]氨基}苯基)-4-(3-氧杂-8-氮杂双环
[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
甲基4-[6-{4-[(环丙基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]
辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
甲基4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-{4-[(苯基氨基甲酰基)氨
基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
甲基4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-{4-[(吡啶-3-基氨基甲酰
基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
甲基4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-{4-[(吡啶-4-基氨基甲酰
基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
甲基4-{6-[4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-4-(3-氧
杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸酯；
甲基4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(4-{[(4-哌嗪-1-基苯基)
氨基甲酰基]氨基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
甲基4-{6-[4-({[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基甲酰基}氨基)苯
基]-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌
啶-1-甲酸酯；
甲基4-[6-{4-[({4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(3-氧
杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
甲基4-[6-{4-[({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯
基}-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌
啶-1-甲酸酯；
甲基4-[6-{4-[({4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯
基}-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌
啶-1-甲酸酯；
2-羟基乙基(4-{1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯；
1-乙基-3-(4-{1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-(2-氟乙基)-3-(4-{1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-环丙基-3-(4-{1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-(4-{1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-苯基脲；
4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基]苯胺；
甲基{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]
嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯；
1-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂 双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲；
甲基{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯；
3-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯酚；
2-羟基乙基(4-{4-[(6R)-6-羟基-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-(2，
2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯；
1-{4-[1-(反式-4-羟基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
1-{4-[1-(顺式-4-羟基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
3-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，
4-d]嘧啶-6-基}苯酚；
1-{4-[1-(4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
1-{4-[1-(4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲；
1-{4-[1-(1，3-二 氧 杂 环 己 烷-5-基 )-4-(8-氧 杂-3- 氮 杂 双 环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
1-{4-[1-(反 式 -4- 甲 氧 基 环 己 基)-4-(8- 氧 杂 -3-氮 杂 双 环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
1-{4-[1-(顺 式-4- 甲 氧 基 环 己 基)-4-(8- 氧 杂 -3-氮 杂 双 环 [3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(1H-吲哚-5-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；
1-甲基-3-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[(5r，8r)-1-氧杂螺
[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-{4-[4-(6-羟基-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
1-{4-[4-(6，8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]
嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲；
1-{4-[4-(6，8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]
嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
1-(4-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-(4-哌嗪-1-基苯基)脲；
6-(1H-吲哚-5-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[1-(吡啶-3-基
甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；
1-环丙基-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-{4-[1-(反 式-4- 甲 氧 基 环 己 基)-4-(8- 氧 杂 -3-氮 杂 双 环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]
脲；
1-{4-[3-溴-1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，
4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
1-环丙基-3-{4-[1-(顺式-4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-环丙基-3-{4-[1-(反式-4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-[4-(4-甲基哌 嗪-1-基)苯基]-3-{4-[4-(8-氧 杂-3-氮杂双 环[3.2.1]
辛-3-基)-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-环丙基-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(4-氧代环己
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-环丙基-3-{4-[1-(顺式-4-羟基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-环丙基-3-{4-[1-(反式-4-羟基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-{4-[1-(反式-4-羟基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲；和
1-{4-[1-(顺式-4-羟基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲。
45.选自以下组的化合物：
1-甲基-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧
啶-2-基]苯基}脲；
1-乙基-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧
啶-2-基]苯基}脲；
1-(2-氟乙基)-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]
嘧啶-2-基]苯基}脲；
1-(2-羟基乙基)-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]
嘧啶-2-基]苯基}脲；
1-环丙基-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧
啶-2-基]苯基}脲；
1-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯
基}-3-苯基脲；
1-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯
基}-3-吡啶-3-基脲；
1-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯
基}-3-吡啶-4-基脲；
4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯胺；
N-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯
基}乙酰胺；
甲基{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]
苯基}氨基甲酸酯；
3-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯酚；
4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯酚；
2-(1H-吲哚-5-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧
啶；
5-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]吡
啶-2-胺；
5-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]嘧
啶-2-胺；和
4-{[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]氨基}
苯酚。
46.选自以下组的化合物：
1-{4-[6-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲；
1-{4-[6-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
1-甲基-3-(4-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基}苯基)脲；
1-环丙基-3-(4-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基}苯基)脲；
2，2-二甲基-N-(4-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基}苯基)肼甲酰胺；
1-(4-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)
噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基}苯基)-3-吡啶-3-基脲；
1-(4-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)
噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲；
4-{[(4-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)
噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基}苯基)氨基甲酰基]氨基}苯甲酰胺；
1-甲基-3-{4-[6-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环
[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}脲；
1-乙基-3-{4-[6-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环
[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}脲；
1-环丙基-3-{4-[6-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双
环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}脲；
1-{4-[6-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}-3-苯基脲；
1-{4-[6-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲；和
1-{4-[6-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲。
47.选自以下组的化合物：
1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}脲；
1-[4-(氨基甲基)苯基]-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}-3-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]脲；
1-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-环丙基-3-{4-[1-(4-乙氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-环丙基-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(4-丙氧基环己
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-[4-(4-甲基哌 嗪-1-基)苯基]-3-{4-[4-(8-氧 杂-3-氮杂双环 [3.2.1]
辛-3-基)-1-(4-丙氧基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-{4-[1-(4-乙氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲；
1-环丁基-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-{4-[1-乙基-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
1-环戊基-3-{4-[1-乙基-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-乙基-3-{4-[1-乙基-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，
4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-{4-[1-乙基-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}-3-苯基脲；
叔丁基9-(6-(4-((2-羟基乙氧基)羰基氨基)苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸酯；
2-羟基乙基4-(4-(3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟
乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基氨基甲酸酯；
1-(4-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}苯基)-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧
杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
2-羟基乙基{4-[1-乙基-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯；
1-{4-[1-乙基-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}脲；
1-(4-(4-(3，7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-甲基脲；
1-{4-[1-(顺 式-4- 甲 氧 基 环 己 基)-4-(8- 氧 杂 -3-氮 杂 双 环 [3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]
脲；
1-环戊基-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-(4-(4-(3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)脲；
1-(4-(4-(3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-甲基脲；
1-{4-[1-乙基-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}-3-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]脲；
1-(4-(4-(3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-甲基脲；
1-{4-[1-乙基-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲；
1-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}-3-{4-[1-乙基-4-(3-氧杂-8-氮杂双环
[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-(4-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}苯基)-3-{4-[1-乙基-4-(3-氧
杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-{4-[1-乙基-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]脲；
2-羟基乙基4-(4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-基)-1-(2，2，2-三氟乙
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基氨基甲酸酯；
2-羟基乙基4-(4-(3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基氨基甲酸酯；
1-(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}苯基)-3-{4-[1-乙基-4-(3-氧杂-8-氮杂双
环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-3-{4-[1-乙基-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]
辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-环丙基-3-{4-[1-乙基-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
2-羟基乙基4-(4-(3，7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟
乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基氨基甲酸酯；
叔丁基9-(6-(4-(3-甲基脲基)苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-4-基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸酯；
1-(4-(4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-甲基脲；
1-(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}苯基)-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双
环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-{4-[1-乙基-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}-3-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]脲；
1-{4-[1-乙基-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲；
1-环丁基-3-{4-[1-乙基-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-[4-(氨基甲基)苯基]-3-{4-[1-乙基-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]
辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-{4-[1-乙基-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
1-(4-(4-(3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)脲；
1-(4-(4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)脲；
1-(4-(4-(3，7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)脲；
和
叔丁基9-(6-(4-(3-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)脲基)苯基)-1-(2，2，2-三
氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲
酸酯。
48.化合物1-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲。
49.化合物1-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)
苯基]脲。
50.化合物1-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[(5r，8r)-1-氧杂
螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲。
51.化 合 物1- 环 丙 基-3-(4-{4-[(1S，4S)-2- 氧 杂 -5-氮 杂 双 环 [2.2.1]
庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲。
52.化合物1-{4-[1-(2-氟乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲。
53.化合物1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲。
54.化合物1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-{4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]
辛-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲。
55.化合物1-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}-3-{4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环
[3.2.1]辛-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲。
56.化合物2-羟基乙基{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，
2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯。
57.化合物1-{4-[1-(反式-4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]
脲。
58.化合物1-环丙基-3-{4-[1-(反式-4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲。
59.组合物，包括权利要求1的化合物和药学可接受的载体。
60.权利要求59的组合物，其中所述药学可接受的载体适合于口服给药，且组合物包
括口服剂型。
61.组合物，包括权利要求1的化合物和第二种化合物和药学可接受的载体，所述第二
种化合物选自拓扑异构酶I抑制剂、丙卡巴肼、达卡巴嗪、吉西他滨、卡培他滨、甲氨蝶呤、紫杉醇、泰索帝(taxotere)、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、羟基脲、阿糖胞苷、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、顺铂、卡铂、丝裂霉素、达卡巴嗪、丙卡巴肼(procarbizine)、依托泊苷、替尼泊苷、喜树碱类、博来霉素、多柔比星、伊达比星、柔红霉素、放线菌素D、普卡霉素、米托蒽醌、L-门冬酰胺酶、多柔比星、表柔比星、5-氟尿嘧啶、多西他赛、紫杉醇、亚叶酸、左旋咪唑、伊立替康、雌莫司汀、依托泊苷、氮芥类、BCNU、卡莫司汀、洛莫司汀、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、顺铂、卡铂、奥沙利铂、甲磺酸伊马替尼、贝伐珠单抗、六甲蜜胺、托泊替康、酪氨酸激酶抑制剂、酪氨酸磷酸化抑制剂、杀草霉素A、染料木素、erbstatin、薰草菌素A、羟嗪、醋酸格拉默(glatiramer acetate)、干扰素β-1a、干扰素β-1b、和那他珠单抗和薰草菌素A。
62.权利要求61的组合物，其中所述第二种化合物为贝伐珠单抗。
63.治疗PI3K-相关病症的方法，包括对有需要的哺乳动物给予治疗PI3K-相关病症有
效量的权利要求1的化合物。
64.权利要求63的方法，其中所述PI3K-相关病症选自再狭窄、动脉粥样硬化、骨病症、关节炎、糖尿病性视网膜病、银屑病、良性前列腺肥大、动脉粥样硬化、炎症、血管生成、免疫病症、胰腺炎、肾病、和癌症。
65.权利要求64的方法，其中所述PI3K-相关病症为癌症。
66.权利要求65的方法，其中所述癌症选自白血病、皮肤癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、和脑癌。
67.用于治疗mTOR-相关病症的方法，包括对有需要的哺乳动物给予治疗mTOR-相关病
症有效量的权利要求1的化合物。
68.权利要求67的方法，其中所述mTOR-相关病症选自再狭窄、动脉粥样硬化、骨病症、关节炎、糖尿病性视网膜病、银屑病、良性前列腺肥大、动脉粥样硬化、炎症、血管生成、免疫病症、胰腺炎、肾病、和癌症。
69.权利要求68的方法，其中所述mTOR-相关病症为癌症。
70.权利要求69的方法，其中所述癌症选自白血病、皮肤癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、和脑癌。
71.治疗癌症的方法，其中所述癌症选自白血病、皮肤癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、和脑癌，所述方法包括对有需要的哺乳动物给予治疗癌症有效量的权利要求62的组合物。
72.抑制受治疗者的mTOR的方法，包括对有此需要的受治疗者给予抑制mTOR有效量的
权利要求1的化合物。
73.抑制受治疗者的PI3K的方法，包括对有此需要的受治疗者给予抑制PI3K有效量的
权利要求1的化合物。
74.抑制受治疗者的mTOR和PI3K的方法，包括对有此需要的受治疗者给予抑制mTOR
和PI3K有效量的权利要求1的化合物。
20
75.合成权利要求1的化合物的方法，其包括a)使式(R )t-het-H的化合物与式(IV)
或式(XII)的化合物反应：
1 2 2 3 8
其中Z 和Z 各自独立地为卤素；并且R，R 和R 如权利要求1中定义的；
20 20
式(R )t-het-H中的het、R 和t如权利要求1中定义的；
从而提供式(XIII)或式(XIV)的化合物：
并且进行以下的b)或c)：
b)使式(XIII)的化合物或式(XIV)的化合物与结构(R1)m-Ar(OH)2的硼酸、与结构(R1)
m-Ar(OC(CH3)2-)2的硼酸频哪醇酯或与结构(R1)m-Ar(OC1-C6烷基)2的硼酸酯反应；
其中每个R1，m，和r如权利要求1中定义的；
从而提供式(XV)或式(XVI)的化合物：
1
(c)使式(XIII)或式(XIV)的化合物与式(R)m-Ar-NH2的胺反应，从而提供式(XVII)
或式(XVIII)的化合物：
或其药学可接受的盐。
76.合成权利要求3的化合物的方法，包括：a)使式(III)的化合物：
20 21
其中，n，o，p，q，R 和R 如权利要求3中定义的；
与式(IV)或式(V)的化合物反应：
1 2 2 3
其中Z 和Z 各自独立地为卤素；并且R 和R 如权利要求3中定义的；
从而提供式(VI)或式(VII)的化合物：
并且进行以下的b)或c)：
1 1
b)使式(VI)的化合物或式(VII)的化合物与结构(R)m-Ar(OH)2的硼酸、与结构(R)
1
m-Ar(OC(CH3)2-)2的硼酸频哪醇酯或与结构(R)m-Ar(OC1-C6烷基)2的硼酸酯反应；
1
其中每个R，m和Ar如权利要求3中定义的；
从而提供式(VIII)或式(IX)的化合物：
1
(c)使式(VI)或式(VII)的化合物与式(R)m-Ar-NH2的胺反应；
从而提供式(X)或式(XI)的化合物：
或其药学可接受的盐。
噻吩并嘧啶和吡唑并嘧啶化合物及其用作MTOR激酶和PI3
激酶抑制剂的用途
发明领域
[0001] 本发明涉及噻吩并嘧啶和吡唑并嘧啶化合物、包括噻吩并嘧啶或吡唑并嘧啶化合物的组合物、和用于治疗mTOR-相关疾病的方法，所述方法包括给予有效量的噻吩并嘧啶或吡唑并嘧啶化合物。本发明还涉及用于治疗PI3K-相关疾病的方法，所述方法包括给予有效量的噻吩并嘧啶或吡唑并嘧啶化合物。
[0002] 发明背景
[0003] 雷帕霉素的哺乳动物靶(mTOR)是细胞信号蛋白，其调节肿瘤细胞对营养素和生长因子的响应，以及通过对血管内皮细胞生长因子(VEGF)的作用来控制肿瘤血液供应。
mTOR的抑制剂通过抑制mTOR的作用而使癌细胞营养不良并使肿瘤收缩。所有的mTOR抑
制剂都结合于mTOR激酶。这具有至少两个重要作用。首先，mTOR是PI3K/Akt途径的下游
介质。PI3K/Akt途径被认为是在为数众多的癌症中过度活化的，并可能是各种癌症对mTOR抑制剂的广泛响应的原因。上游途径的过度活化通常引起mTOR激酶也过度激活。然而，在mTOR抑制剂的存在下，这个过程被阻断。所述阻断作用防止mTOR向控制细胞生长的下游途径发信号。PI3K/Akt激酶途径的过度活化经常涉及PTEN基因的突变，这在许多癌症中都是常见的，并且可以帮助预测什么肿瘤会对mTOR抑制剂有响应。mTOR抑制的第二个主要作用在于通过降低VEGF水平而抗血管生成。
mTOR的抑制剂通过抑制mTOR的作用而使癌细胞营养不良并使肿瘤收缩。所有的mTOR抑
制剂都结合于mTOR激酶。这具有至少两个重要作用。首先，mTOR是PI3K/Akt途径的下游
介质。PI3K/Akt途径被认为是在为数众多的癌症中过度活化的，并可能是各种癌症对mTOR抑制剂的广泛响应的原因。上游途径的过度活化通常引起mTOR激酶也过度激活。然而，在mTOR抑制剂的存在下，这个过程被阻断。所述阻断作用防止mTOR向控制细胞生长的下游途径发信号。PI3K/Akt激酶途径的过度活化经常涉及PTEN基因的突变，这在许多癌症中都是常见的，并且可以帮助预测什么肿瘤会对mTOR抑制剂有响应。mTOR抑制的第二个主要作用在于通过降低VEGF水平而抗血管生成。
[0004] 在实验室试验中，发现某些化疗剂在mTOR抑制剂的存在下更有效。George，J.N.等人，Cancer Research，61，1527-1532，2001。另外的实验室结果表明，在mTOR抑制剂的存在下，某些横纹肌肉瘤细胞死亡。mTOR激酶的完整功能和mTOR抑制的效果尚未被完全理解。
[0005] 磷脂酰肌醇(以下缩写为″PI″)是细胞膜中的一种磷脂。近年来，已经明确的是，PI在细胞内信号转导中也起到重要作用。本领域中公知的是，特别是PI(4，5)二磷酸酯(PI(4，5)P2)被磷脂酶C降解为二酰基甘油和肌醇(1，4，5)三磷酸酯，以分别诱导蛋白激酶C的活化和细胞内的钙转移[M.J.Berridge等人，Nature，312，315(1984)；Y.Nishizuka，Science，225，1365(1984)]。
[0007] 在发现PI3K时，最初将其考虑为是一种单独的酶。然而，最近阐明了在PI3K中存在有多个亚型。现在已经根据其体外底物特异性鉴定了PI3K的三个主要分类
[B.Vanhaesebroeck，Trend in Biol.Sci.，22，267(1997)]。
[B.Vanhaesebroeck，Trend in Biol.Sci.，22，267(1997)]。
[0008] 第I类PI3Ks的底物是PI、PI(4)P和PI(4，5)P2。在这些底物中，PI(4，5)P2是细胞中最有利的底物。第I类PI3Ks进一步根据它们的激活机制分为两个组，Ia类和Ib类。包括PI3K p110α、p110β和p110δ亚型在内的Ia类PI3Ks在酪氨酸激酶系统中被活化。
Ib类PI3K为由G蛋白质偶联受体活化的p110γ亚型。
Ib类PI3K为由G蛋白质偶联受体活化的p110γ亚型。
[0009] PI和PI(4)P已知是第II类PI3Ks的底物，但是PI(4，5)P2不是这类酶的底物。第II类PI3Ks包括PI3K C2α、C2β和C2γ亚型，其特征在于在C末端包含C2结构域，暗
示它们的活性受钙离子的调节。
示它们的活性受钙离子的调节。
[0010] 第III类PI3Ks的底物仅为PI。第III类PI3Ks的活化机制尚未阐明。因为每个亚型具有自己的机制用于调节活性，认为相应的亚型根据对它们中的每一种为特异性的相应刺激而被活化。
[0011] 在PI3K亚型中，到目前为止已经最广泛地研究了Ia类亚型。Ia类的三种亚型是催化型110kDa亚单位的85kDa和55kDa的调节亚基的杂二聚体。该调节亚基包含SH2结
构域并结合于被具有酪氨酸激酶活性的生长因子受体磷酸化的酪氨酸残基或致癌基因产
物，从而诱导p110催化亚单位的PI3K活性。因此，Ia类亚型被认为是涉及细胞增殖和癌
发生。此外，Ia类PI3K亚型结合于活化的ras致癌基因，以便表达它们的酶活性。已经证实，活化的ras致癌基因存在于许多癌症中，提示Ia类PI3K在癌发生中的作用。
构域并结合于被具有酪氨酸激酶活性的生长因子受体磷酸化的酪氨酸残基或致癌基因产
物，从而诱导p110催化亚单位的PI3K活性。因此，Ia类亚型被认为是涉及细胞增殖和癌
发生。此外，Ia类PI3K亚型结合于活化的ras致癌基因，以便表达它们的酶活性。已经证实，活化的ras致癌基因存在于许多癌症中，提示Ia类PI3K在癌发生中的作用。
[0012] 有三种mTOR抑制剂进行了临床试验。这些化合物是惠氏(Wyeth)的Torisel，又称为42-(3-羟基-2-(羟基甲基)-雷帕霉素2-甲基丙酸酯、CCI-779或Temsirolimus；
Novartis的依维莫司，又称为42-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、或RAD 001；和Ariad的
AP23573，又称为42-(二甲基次膦酰基(dimethylphopsinoyl))-雷帕霉素。FDA已经批准
Torisel用于治疗晚期肾细胞癌。另外，Torisel在急性淋巴母细胞性白血病的NOS/SCID
异种移植小鼠模型中有活性[Teachey等人，Blood，107(3)，1149-1155，2006]。依维莫司处于第IV阶段恶性黑色素瘤患者的II期临床研究。AP23573已经由FDA评价为罕用药并处
于快速通道状态，用于治疗软组织和骨肉瘤。
Novartis的依维莫司，又称为42-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、或RAD 001；和Ariad的
AP23573，又称为42-(二甲基次膦酰基(dimethylphopsinoyl))-雷帕霉素。FDA已经批准
Torisel用于治疗晚期肾细胞癌。另外，Torisel在急性淋巴母细胞性白血病的NOS/SCID
异种移植小鼠模型中有活性[Teachey等人，Blood，107(3)，1149-1155，2006]。依维莫司处于第IV阶段恶性黑色素瘤患者的II期临床研究。AP23573已经由FDA评价为罕用药并处
于快速通道状态，用于治疗软组织和骨肉瘤。
[0013] 三种mTOR抑制剂具有非线性的、但是可重现的药代动力学特征。这些药物的曲线下面积(AUC)数值以低于剂量相关的方式增加。三种化合物都是天然的大环内脂类抗菌素雷帕霉素的半合成衍生物。期望发现更有效抑制mTOR并表现出改善的药代动力学性能的全合成化合物。
[0014] 如上述所阐明的，预期mTOR抑制剂和PI3K抑制剂是可用于对抗细胞增殖病症的新型药物，特别是作为制癌药。因此，有新的mTOR抑制剂和PI3K抑制剂作为用于mTOR-相关疾病和PI3K-相关疾病的潜在治疗方案是有利的。本发明涉及上述这些和其它重要的目的。
发明内容
[0015] 在一个方面中，本发明提供式(Ia)的化合物：
[0016]
[0017] 或其药学可接受的盐，其中所述组成部分变量如以下定义的。
[0018] 在另一个方面中，本发明提供式(IIa)的化合物：
[0019]
[0020] 或其药学可接受的盐，其中所述组成部分变量如以下定义的。
[0021] 在一个方面中，本发明提供式(Ib)的化合物：
[0022]
[0023] 或其药学可接受的盐，其中所述组成部分变量如以下定义的。
[0024] 在另一个方面中，本发明提供式(IIb)的化合物：
[0025]
[0026] 或其药学可接受的盐，其中所述组成部分变量如以下定义的。
[0027] 在一个方面中，本发明提供式(I)的化合物：
[0028]
[0029] 或其药学可接受的盐，其中所述组成部分变量如以下定义的。
[0030] 在另一个方面中，本发明提供式(II)的化合物：
[0031]
[0032] 或其药学可接受的盐，其中所述组成部分变量如以下定义的。
[0033] 在另一个方面中，本发明提供式(VIII)的化合物：
[0034]
[0035] 或其药学可接受的盐，其中所述组成部分变量如以下定义的。
[0036] 在另一个方面中，本发明提供式(IX)的化合物：
[0037]
[0038] 或其药学可接受的盐，其中所述组成部分变量如以下定义的。
[0039] 在另一个方面中，本发明提供式(X)的化合物：
[0040]
[0041] 或其药学可接受的盐，其中所述组成部分变量如以下定义的。
[0042] 在另一个方面中，本发明提供式(XI)的化合物：
[0043]
[0044] 或其药学可接受的盐，其中所述组成部分变量如以下定义的。
[0045] 在其它方面中，本发明提供药物组合物，所述药物组合物包括式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、或式(XI)的化合物或其药学可接受的盐，以及药学可接受的载体。
[0046] 在另外的方面中，本发明提供可用作mTOR抑制剂的式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、或式(XI)的化合物或其药学可接受的盐，以及使用所述化合物或其药学可接受的盐抑制mTOR的方法。
[0047] 在另外的方面中，本发明提供可用作PI3K抑制剂的式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、或式(XI)的化合物或其药学可接受的盐，以及使用所述化合物或其药学可接受的盐抑制PI3K的方法。
[0048] 在一个实施方案中，本发明提供用于治疗mTOR-相关病症的方法，包括对有需要的哺乳动物给予治疗mTOR-相关病症有效量的式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、或式(XI)的化合物或其药学可接受的盐。
[0049] 在一个实施方案中，本发明提供用于治疗PI3K-相关病症的方法，包括对有需要的哺乳动物给予治疗PI3K-相关病症有效量的式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、或式(XI)的化合物或其药学可接受的盐。
[0050] 在其它方面中，本发明另外提供合成式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、或式(XI)的化合物或其药学可接受的盐的方法。
[0051] 发明详述
[0052] 在一个方面中，本发明提供式(Ia)或式(IIa)的化合物：
[0053]
[0054] 或其药学可接受的盐，其中：
[0056] R20独立地选自卤素，羟基，C1-C2烷氧基，NH2，NH(C1-C2烷基)，N(C1-C2烷基)(C1-C2烷基)，NHC(O)(C1-C2烷基)，N(C1-C2烷基)C(O)(C1-C2烷基)，NHC(O)H，C(O)NH2，C(O)NH(C1-C2烷基)，C(O)N(C1-C2烷基)(C1-C2烷基)，CN，C(O)OH，和C1-C4烷氧基羰基；
[0057] t为0-16；
[0058] 每个R1独立地为卤素；任选地被1-3个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C8酰基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；任选地被1-3个取代基取代的C1-C6烷氧基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C8酰基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；任选地被1-3个取代基取代的C2-C6烯基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C8酰基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；任选地被1-3个取代基取代的C2-C6炔基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C8酰基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；任选地被1-3个取代基取代的C6-C14芳基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；任选地被1-3个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；C1-C8酰基；C1-C8烷氧基羰基；C1-C8烷基羧基；-N-(C1-C6)烷基酰胺基；
4 5 4 5 4 5 6
羟基；NRR ；-NHC(O)NRR ；-NHC(O)NHNRR ；-NHC(O)OR ；-NH(SO2)NH-C1-C6烷基；-NH(SO2)
4 5 4 5 4 4 5
NH-C6-C14芳基；-NHC(S)-NRR ；-NHC(＝N-CN)-NRR ；-NHC(＝NR)-NRR ；-N＝C(S-C1-C6烷基)(NH-C1-C6烷基)；或-N(H)-C(＝N-(CN))-(O-C6-C14芳基)；
4 5 4 5 4 5 6
羟基；NRR ；-NHC(O)NRR ；-NHC(O)NHNRR ；-NHC(O)OR ；-NH(SO2)NH-C1-C6烷基；-NH(SO2)
4 5 4 5 4 4 5
NH-C6-C14芳基；-NHC(S)-NRR ；-NHC(＝N-CN)-NRR ；-NHC(＝NR)-NRR ；-N＝C(S-C1-C6烷基)(NH-C1-C6烷基)；或-N(H)-C(＝N-(CN))-(O-C6-C14芳基)；
[0059] m为0，1，2，3，或4；
[0060] r为0或1；
[0061] 每个R4和R5独立地为-H；任选地被1-3个取代基取代的4-7元单环杂环，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，杂环基烷基，C7-C24芳基烷基，C1-C8酰基，C1-C8烷氧基羰基，C1-C8烷基羧基，卤代，-C1-C8卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；任选地被1-3个取代基取代的C6-C14芳基，所述取代基独立地选自任选地被-NH2、-烷基氨基、或-二烷基氨基取代的C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，任选地被-NH2、-烷基氨基、或-二烷基氨基取代的-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基，任选地被C1-C6烷基取代的杂环，任选地被C1-C6烷基取代的-S(O)2-杂环基烷基，任选地被C1-C6烷基取代的杂环基烷基，任选地被-NH2、-烷基氨基、-二烷基氨基、杂环、或羟基取代的C1-C6烷氧基，-C(O)NH-NH2，-C(O)NH-NH(C1-C6烷基)，-C(O)NH-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-C(O)NH-杂环，-SO2(C1-C6烷基)，-CN，和-NO2；任选地被1-3个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自任选地被-NH2、-烷基氨基、或-二烷基氨基取代的C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-氨基烷基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，任选地被-NH2、-烷基氨基、或-二烷基氨基取代的-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基，任选地被C1-C6烷基取代的杂环，任选地被C1-C6烷基取代的-S(O)2-杂环基烷基，任选地被C1-C6烷基取代的杂环基烷基，任选地被-NH2取代的C1-C6烷氧基、-烷基氨基、-二烷基氨基、任选地被C1-C6烷基取代的杂环、或羟基取代的C1-C6烷氧基，-C(O)NH-NH2，-C(O)NH-NH(C1-C6烷基)，-C(O)NH-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-C(O)NH-杂环，-SO2(C1-C6烷基)，-CN，和-NO2；任选地被1-3个取代基取代的-C3-C8碳环，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6烷氧基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，烷基羧基酰胺基，和-NO2，其中碳环的同一碳原子上的任何两个氢原子可以被氧原子代替以形成氧代(＝O)取代基，并且其中碳环的同一碳原子上的任何两个氢原子可以被亚烷基二氧基基团代替，使得所述亚烷基二氧基基团与其所连接的碳原子合起来形成包含2个氧原子的5-7元杂环；任选地被C1-C6烷基取代的杂环基烷基；C6-C10碳环；双环杂环；或任选地被1-3个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，任选地被-N 2取代的-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C8酰基，C6-C14芳基，杂芳基，任选地被-NH2、-烷基氨基、或-二烷基氨基取代的-烷基羧酰胺基，任选地被C1-C6烷基取代的-C(O)-杂环，和C3-C8碳环；
[0062] 或者R4和R5与它们所连接的氮合起来可以形成3-7元杂环，其中所述杂环的最多7
两个碳原子可以独立地被-N(R)-，-O-，-C(O)-，或-S(＝O)s代替；
两个碳原子可以独立地被-N(R)-，-O-，-C(O)-，或-S(＝O)s代替；
[0063] 每个s独立地为1或2；
[0064] R6为任选地被1-3个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C8酰基，任选地被-NH2、-烷基氨基、或-二烷基氨基取代的C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；任选地被C1-C6烷基取代的杂环基烷基；C6-C10碳环；双环杂环；或任选地被1-3个取代基取代的C6-C14芳基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；
[0065] R7为氢；C1-C8酰基；任选地被1-3个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C8酰基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；任选地被1-3个取代基取代的C3-C8碳环，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6烷氧基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH 2，烷基羧基酰胺基，和-NO2；任选地被1-3个取代基取代的C6-C14芳基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；任选地被1-3个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；烷基氨基；或任选地被1-3个取代基取代的芳基氨基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C(O)C1-C6烷基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；
[0066] 条件是：在m＞1时，连接于相邻碳原子的两个R1基团可以与它们所连接的碳原子合起来形成稠合的5-7元芳香族环，其中所述稠环的最多2个碳原子可以被-N
7
＝，-N(R)-，-O-，或-S(＝O)s-代替；
7
＝，-N(R)-，-O-，或-S(＝O)s-代替；
[0067] R2为氢；卤素；C1-C8酰基；杂环；杂环基烷基；任选地被1-3个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C8酰基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；任选地被1-3个取代基取代的C2-C6烯基，所述取代基独立地选自卤素，-NH 2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C8酰基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；任选地被1-3个取代基取代的C2-C6炔基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH 2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C8酰基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；任选地被1-3个取代基取代的C6-C13芳基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；或任选地被1-3个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-氨基烷基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；
[0068] R3为氢；任选地被1-3个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基独立地选自卤素，-NH 2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C8酰基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；任选地被1-3个取代基取代的C2-C6烯基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C8酰基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；任选地被1-3个取代基取代的C2-C6炔基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C8酰基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；C1-C8酰基；任选地被1-3个取代基取代的C6-C14芳基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；任选地被1-3个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；
任选地被1-3个取代基取代的C7-C24芳基烷基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C8酰基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；任选地被
1-3个取代基取代的杂环基烷基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C8酰基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；C1-C6羟基烷基-；烷基羧基；烷氧基羰基；C1-C6全氟烷基；-S(O)s-C1-C6烷基，其中-S(O)s-C1-C6烷基的所述C1-C6烷基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6烷氧基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，烷基羧基酰胺基，和-NO2；-S(O)s-芳基，其中-S(O)s-芳基的芳基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6烷氧基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，烷基羧基酰胺基，和-NO2；任选地被1-3个取代基取代的C3-C8碳环，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6烷氧基，-NH2，任选地被羟基取代的-烷基氨基，-二烷基氨基，任选地被C1-C6烷基取代的杂环，-NH-N(C1-C6烷基)2，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，烷基羧基酰胺基，和-NO2，其中C3-C8碳环的同一碳原子上的任何两个氢原子可以被氧原子代替以形成氧代(＝O)取代基，其中C3-C8碳环的同一碳原子上的
任何两个氢原子可以被亚烷基氧基基团代替，使得所述亚烷基氧基基团与其所连接的碳原子合起来形成包含一个氧原子的螺环稠合的5-7元杂环，并且其中C3-C8碳环的同一碳原子上的任何两个氢原子可以被亚烷基二氧基基团代替，使得所述亚烷基二氧基基团与其所连接的碳原子合起来形成包含2个氧原子的5-7元杂环，其中所述包含2个氧原子的5-7元
杂环任选地被1-3个C1-C6烷基取代基取代；任选地被1-3个取代基取代的6-10元双环碳
环，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6烷氧基，-NH2，-氨基烷基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，烷基羧基酰胺基，和-NO2，其中双环碳环的同一碳原子上的任何两个氢原子可以被氧原子代替以形成氧代(＝O)取代基，并且其中双环碳环的同一碳原子上的任何两个氢原子可以被亚烷基二氧基基团代替，使得所述亚烷基二氧基基团与其所连接的碳原子合起来形成包含2个氧原子的5-7元杂环；任选地被1-3个取代基取代的4-7元单环杂环，所
述取代基独立地选自C1-C6烷基，杂环基烷基，芳基烷基，(C1-C9杂芳基)烷基-，C1-C8酰基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，S(O)s-C1-C6烷基，-S(O)s-芳基，-烷基羧酰胺基，和-NO2；或任选地被1-3个取代基取代的6-10元双环杂环，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，杂环基烷基，芳基烷基，(C1-C9杂芳基)烷基-，C1-C8酰基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；和[0069] R8为氢；卤素；C1-C8酰基；C1-C6烷基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；C6-C14芳基；任选地被
1-3个取代基取代的杂环基烷基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C8酰基，C6-C14芳基，杂芳基，-S(O)2-C1-C6烷基，和C3-C8碳环；或杂芳基；
任选地被1-3个取代基取代的C7-C24芳基烷基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C8酰基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；任选地被
1-3个取代基取代的杂环基烷基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C8酰基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；C1-C6羟基烷基-；烷基羧基；烷氧基羰基；C1-C6全氟烷基；-S(O)s-C1-C6烷基，其中-S(O)s-C1-C6烷基的所述C1-C6烷基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6烷氧基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，烷基羧基酰胺基，和-NO2；-S(O)s-芳基，其中-S(O)s-芳基的芳基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6烷氧基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，烷基羧基酰胺基，和-NO2；任选地被1-3个取代基取代的C3-C8碳环，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6烷氧基，-NH2，任选地被羟基取代的-烷基氨基，-二烷基氨基，任选地被C1-C6烷基取代的杂环，-NH-N(C1-C6烷基)2，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，烷基羧基酰胺基，和-NO2，其中C3-C8碳环的同一碳原子上的任何两个氢原子可以被氧原子代替以形成氧代(＝O)取代基，其中C3-C8碳环的同一碳原子上的
任何两个氢原子可以被亚烷基氧基基团代替，使得所述亚烷基氧基基团与其所连接的碳原子合起来形成包含一个氧原子的螺环稠合的5-7元杂环，并且其中C3-C8碳环的同一碳原子上的任何两个氢原子可以被亚烷基二氧基基团代替，使得所述亚烷基二氧基基团与其所连接的碳原子合起来形成包含2个氧原子的5-7元杂环，其中所述包含2个氧原子的5-7元
杂环任选地被1-3个C1-C6烷基取代基取代；任选地被1-3个取代基取代的6-10元双环碳
环，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6烷氧基，-NH2，-氨基烷基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，烷基羧基酰胺基，和-NO2，其中双环碳环的同一碳原子上的任何两个氢原子可以被氧原子代替以形成氧代(＝O)取代基，并且其中双环碳环的同一碳原子上的任何两个氢原子可以被亚烷基二氧基基团代替，使得所述亚烷基二氧基基团与其所连接的碳原子合起来形成包含2个氧原子的5-7元杂环；任选地被1-3个取代基取代的4-7元单环杂环，所
述取代基独立地选自C1-C6烷基，杂环基烷基，芳基烷基，(C1-C9杂芳基)烷基-，C1-C8酰基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，S(O)s-C1-C6烷基，-S(O)s-芳基，-烷基羧酰胺基，和-NO2；或任选地被1-3个取代基取代的6-10元双环杂环，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，杂环基烷基，芳基烷基，(C1-C9杂芳基)烷基-，C1-C8酰基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；和[0069] R8为氢；卤素；C1-C8酰基；C1-C6烷基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；C6-C14芳基；任选地被
1-3个取代基取代的杂环基烷基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C8酰基，C6-C14芳基，杂芳基，-S(O)2-C1-C6烷基，和C3-C8碳环；或杂芳基；
[0070] Ar为苯基，萘基，或具有5-14个环成员且包含至少-个环氮原子的单环或双环环系统，其中所述苯基，萘基，和单环或双环环系统任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2。
[0071] 在一个方面中，本发明提供式(Ib)或式(IIb)的化合物：
[0072]
[0073] 或其药学可接受的盐，其中：
[0074] R30，R31，R32，和R33各自独立地选自氢，卤素，羟基，C1-C2烷氧基，C(O)NH2，C(O)NH(C1-C2烷基)，C(O)N(C1-C2烷基)(C1-C2烷基)，CN，C(O)OH，和C1-C4烷氧基羰基；
[0075] 条件是，R30和R32，R30和R33，或R31和R32中的一组合起来为-CH2-，-CH2CH2-，-CH 2CH2CH2-，-CH2-O-，-CH2CH2-O-，-CH2OCH2-，-CH2-NH-，-CH2CH2-NH-，-CH2NHCH2-，-CH2-N(CH3)-，-CH2CH2-N(CH3)-，或-CH2N(CH3)CH2-，并且与它们所连接的两个碳原子形成桥环；
[0076] 其中由R32，R30和R33，或R31和R32所形成的桥环任选地被卤素，羟基，甲基，或乙基取代，或一个CH2基团任选地被-C(O)-代替；
[0077] 每个R1独立地为卤素；任选地被1-3个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C8酰基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；任选地被1-3个取代基取代的C1-C6烷氧基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C8酰基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；任选地被1-3个取代基取代的C2-C6烯基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C8酰基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；任选地被1-3个取代基取代的C2-C6炔基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C8酰基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；任选地被1-3个取代基取代的C6-C14芳基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；任选地被1-3个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；C1-C8酰基；C1-C8烷氧基羰基；C1-C8烷基羧基；-N-(C1-C6)烷基酰胺基；
4 5 4 5 4 5 6
羟基；NRR ；-NHC(O)NRR ；-NHC(O)NHNRR ；-NHC(O)OR ；-NH(SO2)NH-C1-C6烷基；-NH(SO2)
4 5 4 5 4 4 5
NH-C6-C14芳基；-NHC(S)-NRR ；-NHC(＝N-CN)-NRR ；-NHC(＝NR)-NRR ；-N＝C(S-C1-C6烷基)(NH-C1-C6烷基)；或-N(H)-C(＝N-(CN))-(O-C6-C14芳基)；
4 5 4 5 4 5 6
羟基；NRR ；-NHC(O)NRR ；-NHC(O)NHNRR ；-NHC(O)OR ；-NH(SO2)NH-C1-C6烷基；-NH(SO2)
4 5 4 5 4 4 5
NH-C6-C14芳基；-NHC(S)-NRR ；-NHC(＝N-CN)-NRR ；-NHC(＝NR)-NRR ；-N＝C(S-C1-C6烷基)(NH-C1-C6烷基)；或-N(H)-C(＝N-(CN))-(O-C6-C14芳基)；
[0078] m为0，1，2，3，或4；
[0079] r为0或1；
[0080] 每个R4和R5独立地为-H；任选地被1-3个取代基取代的4-7元单环杂环，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，杂环基烷基，C7-C24芳基烷基，C1-C8酰基，C1-C8烷氧基羰基，C1-C8烷基羧基，卤代，-C1-C8卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；任选地被1-3个取代基取代的C6-C14芳基，所述取代基独立地选自任选地被-NH2、-烷基氨基、或-二烷基氨基取代的C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，任选地被-NH2、-烷基氨基、或-二烷基氨基取代的-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基，任选地被C1-C6烷基取代的杂环，任选地被C1-C6烷基取代的-S(O)2-杂环基烷基，任选地被C1-C6烷基取代的杂环基烷基，任选地被-NH 2、-烷基氨基、-二烷基氨基、杂环、或羟基取代的C1-C6烷氧基，-C(O)NH-NH2，-C(O)NH-NH(C1-C6烷基)，-C(O)NH-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-C(O)NH-杂环，-SO2(C1-C6烷基)，-CN，和-NO2；任选地被1-3个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自任选地被-NH2、-烷基氨基、或-二烷基氨基
取代的C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-氨基烷基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，任选地被-NH2、-烷基氨基、或-二烷基氨基取代的-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基，任选地被C1-C6烷基取代的杂环，任选地被C1-C6烷基取代的-S(O)2-杂环基烷基，任选地被C1-C6烷基取代的杂环基烷基，任选地被-NH2、-烷基氨基、-二烷基氨基、任选地被C1-C6烷基取代的杂环、或羟基取代的C1-C6烷氧基，-C(O)NH-NH2，-C(O)NH-NH(C1-C6烷基)，-C(O)NH-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-C(O)NH-杂环，-SO2(C1-C6烷基)，-CN，和-NO 2；任选地被1-3个取代基取代的-C3-C8碳环，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6烷氧基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，烷基羧基酰胺基，和-NO2，其中碳环的同一碳原子上的任何两个氢原子可以被氧原子代替以形成氧代(＝O)取代基，并且其中碳环的同一碳原子上的任何两个氢原子可以被亚烷基二氧基基团代替，使得所述亚烷基二氧基基团与其所连接的碳原子合起来形成包含2个氧原子的5-7元杂环；任选地被C1-C6烷基取代的杂环基烷基；C6-C10碳环；双环杂环；或任选地被1-3个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基独立地选自卤素，-NH 2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，任选地被-NH2取代的-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C8酰基，C6-C14芳基，杂芳基，任选地被-NH2、-烷基氨基、或-二烷基氨基取代的-烷基羧酰胺基，任选地被C1-C6烷基取代的-C(O)-杂环，和C3-C8碳环；
取代的C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-氨基烷基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，任选地被-NH2、-烷基氨基、或-二烷基氨基取代的-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基，任选地被C1-C6烷基取代的杂环，任选地被C1-C6烷基取代的-S(O)2-杂环基烷基，任选地被C1-C6烷基取代的杂环基烷基，任选地被-NH2、-烷基氨基、-二烷基氨基、任选地被C1-C6烷基取代的杂环、或羟基取代的C1-C6烷氧基，-C(O)NH-NH2，-C(O)NH-NH(C1-C6烷基)，-C(O)NH-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-C(O)NH-杂环，-SO2(C1-C6烷基)，-CN，和-NO 2；任选地被1-3个取代基取代的-C3-C8碳环，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6烷氧基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，烷基羧基酰胺基，和-NO2，其中碳环的同一碳原子上的任何两个氢原子可以被氧原子代替以形成氧代(＝O)取代基，并且其中碳环的同一碳原子上的任何两个氢原子可以被亚烷基二氧基基团代替，使得所述亚烷基二氧基基团与其所连接的碳原子合起来形成包含2个氧原子的5-7元杂环；任选地被C1-C6烷基取代的杂环基烷基；C6-C10碳环；双环杂环；或任选地被1-3个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基独立地选自卤素，-NH 2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，任选地被-NH2取代的-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C8酰基，C6-C14芳基，杂芳基，任选地被-NH2、-烷基氨基、或-二烷基氨基取代的-烷基羧酰胺基，任选地被C1-C6烷基取代的-C(O)-杂环，和C3-C8碳环；
[0081] 或者R4和R5与它们所连接的氮合起来可以形成3-7元杂环，其中所述杂环的最多7
两个碳原子可以独立地被-N(R)-，-O-，-C(O)-，或-S(＝O)s代替；
两个碳原子可以独立地被-N(R)-，-O-，-C(O)-，或-S(＝O)s代替；
[0082] 每个s独立地为1或2；
[0083] R6任选地被1-3个取代基取代C1-C6烷基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-烷基氨基，-二-烷基氨基，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C8酰基，任选地被-NH2、-烷基氨基、或-二烷基氨基取代的C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；任选地被C1-C6烷基取代的杂环基烷基；C6-C10碳环；双环杂环；或任选地被1-3个取代基取代的C6-C14芳基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；
[0084] R7为氢；C1-C8酰基；任选地被1-3个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C8酰基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；任选地被1-3个取代基取代的C3-C8碳环，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6烷氧基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH 2，烷基羧基酰胺基，和-NO2；任选地被1-3个取代基取代的C6-C14芳基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH 2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；任选地被1-3个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；烷基氨基；或任选地被1-3个取代基取代的芳基氨基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C(O)C1-C6烷基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；
[0085] 条件是：在m＞1时，连接于相邻碳原子的两个R1基团可以与它们所连接的碳原子合起来形成稠合的5-7元芳香族环，其中所述稠环的最多2个碳原子可以被-N
7
＝，-N(R)-，-O-，或-S(＝O)s-代替；
7
＝，-N(R)-，-O-，或-S(＝O)s-代替；
[0086] R2为氢；卤素；C1-C8酰基；杂环；杂环基烷基；任选地被1-3个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C8酰基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；任选地被1-3个取代基取代的C2-C6烯基，所述取代基独立地选自卤素，-NH 2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C8酰基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；任选地被1-3个取代基取代的C2-C6炔基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C8酰基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；任选地被1-3个取代基取代的C6-C14芳基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；或任选地被1-3个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-氨基烷基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；
[0087] R3为氢；任选地被1-3个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C8酰基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；任选地被1-3个取代基取代的C2-C6烯基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C8酰基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；任选地被1-3个取代基取代的C2-C6炔基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C8酰基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；C1-C8酰基；任选地被1-3个取代基取代的C6-C14芳基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；任选地被1-3个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；
C7-C24芳基烷基任选地被1-3个取代基取代的，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)
H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C8酰基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；任选地被1-3个取代基取代的杂环基烷基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C8酰基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；
C1-C6羟基烷基-；烷基羧基；烷氧基羰基；C1-C6全氟烷基；-S(O)s-C1-C6烷基，其中-S(O)s-C1-C6烷基的所述C1-C6烷基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6烷氧基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，烷基羧基酰胺基，和-NO2；-S(O)s-芳基，其中-S(O)s-芳基的所述芳基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6烷氧基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，烷基羧基酰胺基，和-NO2；任选地被1-3个取代基取代的C3-C8碳环，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6烷氧基，-NH2，-烷基氨基任选地被取代的羟基，-二烷基氨基，任选地被C1-C6烷基取代的杂环，-NH-N(C1-C6烷基)2，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，烷基羧基酰胺基，和-NO2，其中C3-C8碳环的同一碳原子上的任何两个氢原子可以被氧原子代替以形成氧代(＝O)取代
基，其中C3-C8碳环的同一碳原子上的任何两个氢原子可以被亚烷基氧基基团代替，使得所述亚烷基氧基基团与其所连接的碳原子合起来形成包含一个氧原子的螺环稠合的5-7元
杂环，并且其中C3-C8碳环的同一碳原子上的任何两个氢原子可以被亚烷基二氧基基团代替，使得所述亚烷基二氧基基团与其所连接的碳原子合起来形成包含2个氧原子的5-7元
杂环，其中包含2个氧原子的所述5-7元杂环任选地被1-3个C1-C6烷基取代基取代；任选地被1-3个取代基取代的6-10元双环碳环，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷
6
基，羟基，C1-C 烷氧基，-NH2，-氨基烷基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，烷基羧基酰胺基，和-NO2，其中双环碳环的同一碳原子上的任何两个氢原子可以被氧原子代替以形成氧代(＝O)取代基，并且其中双环碳环的同一碳原子上的任何两个氢原子可以被亚烷基二氧基基团代替，使得所述亚烷基二氧基基团与其所连接的碳原子合起来形成包含2个氧原子的5-7元杂环；任选地被1-3
个取代基取代的4-7元单环杂环，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，杂环基烷基，芳基烷基，(C1-C9杂芳基)烷基-，C1-C8酰基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，S(O)s-C1-C6烷基，-S(O)s-芳基，-烷基羧酰胺基，和-NO2；或任选地被1-3个取代基取代的6-10元双环杂环，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，杂环基烷基，芳基烷基，(C1-C9杂芳基)烷基-，C1-C8酰基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；和
C7-C24芳基烷基任选地被1-3个取代基取代的，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)
H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C8酰基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；任选地被1-3个取代基取代的杂环基烷基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C8酰基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；
C1-C6羟基烷基-；烷基羧基；烷氧基羰基；C1-C6全氟烷基；-S(O)s-C1-C6烷基，其中-S(O)s-C1-C6烷基的所述C1-C6烷基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6烷氧基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，烷基羧基酰胺基，和-NO2；-S(O)s-芳基，其中-S(O)s-芳基的所述芳基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6烷氧基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，烷基羧基酰胺基，和-NO2；任选地被1-3个取代基取代的C3-C8碳环，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6烷氧基，-NH2，-烷基氨基任选地被取代的羟基，-二烷基氨基，任选地被C1-C6烷基取代的杂环，-NH-N(C1-C6烷基)2，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，烷基羧基酰胺基，和-NO2，其中C3-C8碳环的同一碳原子上的任何两个氢原子可以被氧原子代替以形成氧代(＝O)取代
基，其中C3-C8碳环的同一碳原子上的任何两个氢原子可以被亚烷基氧基基团代替，使得所述亚烷基氧基基团与其所连接的碳原子合起来形成包含一个氧原子的螺环稠合的5-7元
杂环，并且其中C3-C8碳环的同一碳原子上的任何两个氢原子可以被亚烷基二氧基基团代替，使得所述亚烷基二氧基基团与其所连接的碳原子合起来形成包含2个氧原子的5-7元
杂环，其中包含2个氧原子的所述5-7元杂环任选地被1-3个C1-C6烷基取代基取代；任选地被1-3个取代基取代的6-10元双环碳环，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷
6
基，羟基，C1-C 烷氧基，-NH2，-氨基烷基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，烷基羧基酰胺基，和-NO2，其中双环碳环的同一碳原子上的任何两个氢原子可以被氧原子代替以形成氧代(＝O)取代基，并且其中双环碳环的同一碳原子上的任何两个氢原子可以被亚烷基二氧基基团代替，使得所述亚烷基二氧基基团与其所连接的碳原子合起来形成包含2个氧原子的5-7元杂环；任选地被1-3
个取代基取代的4-7元单环杂环，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，杂环基烷基，芳基烷基，(C1-C9杂芳基)烷基-，C1-C8酰基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，S(O)s-C1-C6烷基，-S(O)s-芳基，-烷基羧酰胺基，和-NO2；或任选地被1-3个取代基取代的6-10元双环杂环，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，杂环基烷基，芳基烷基，(C1-C9杂芳基)烷基-，C1-C8酰基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；和
[0088] R8为氢；卤素；C1-C8酰基；C1-C6烷基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；C6-C14芳基；任选地被1-3个取代基取代的杂环基烷基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C8酰基，C6-C14芳基，杂芳基，-S(O)2-C1-C6烷基，和C3-C8碳环；或杂芳基；
[0089] Ar为苯基，萘基，或具有5-14个环成员且包含至少一个环氮原子的单环或双环环系统，其中所述苯基，萘基，和单环或双环环系统任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2。
[0090] 在一个方面中，本发明提供式(I)或式(II)的化合物：
[0091]
[0092] 或其药学可接受的盐，其中：
[0093] 每个R1独立地为卤素；任选地被1-3个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-NH(C1-C6烷基)，-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C(O)C1-C6烷基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；任选地被1-3个取代基取代的C1-C6烷氧基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-NH(C1-C6烷基)，-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C(O)C1-C6烷基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；任选地被1-3个取代基取代的C2-C6烯基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-NH(C1-C6烷基)，-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C(O)C1-C6烷基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；任选地被1-3个取代基取代的C2-C6炔基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-NH(C1-C6烷基)，-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C(O)C1-C6烷基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；任选地被1-3个取代基取代的C6-C14芳基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C6烷基羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；任选地被1-3个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C6烷基羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；C1-C8酰基；C1-C8烷氧基羰基；C1-C8烷基4 5 4 5 6
羧基；-N-(C1-C6)烷基酰胺基；羟基；NRR ；-NHC(O)NRR ；-NHC(O)OR ；-NH(SO2)NH-C1-C6烷基；-NH(SO2)NH-C6-C14芳基；-NHC(S)-NH-C1-C6烷基；-N＝C(S-C1-C6烷基)(NH-C1-C6烷基)；或-N(H)-C(＝N-(CN))-(O-C6-C14芳基)；
羧基；-N-(C1-C6)烷基酰胺基；羟基；NRR ；-NHC(O)NRR ；-NHC(O)OR ；-NH(SO2)NH-C1-C6烷基；-NH(SO2)NH-C6-C14芳基；-NHC(S)-NH-C1-C6烷基；-N＝C(S-C1-C6烷基)(NH-C1-C6烷基)；或-N(H)-C(＝N-(CN))-(O-C6-C14芳基)；
[0094] m为0，1或2；
[0095] n为1或2；
[0096] o为1或2；
[0097] p和q各自独立地为0，1，或2；
[0098] 有两个条件是：n和o中的至少一个必须是1；且p和q之和必须大于零；
[0099] r为0或1；
[0100] 每个R20和R21独立地选自卤素，羟基，C1-C2烷氧基，NH2，NH(C1-C2烷基)，N(C1-C2烷基)(C1-C2烷基)，NHC(O)(C1-C2烷基)，N(C1-C2烷基)C(O)(C1-C2烷基)，NHC(O)H，C(O)NH2，C(O)NH(C1-C2烷基)，C(O)N(C1-C2烷基)(C1-C2烷基)，CN，C(O)OH，和C(O)OC1-C2烷基；
[0101] 每个R4和R5独立地为-H；任选地被1-3个取代基取代的4-7元单环杂环，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，杂环基烷基，C7-C24芳基烷基，C1-C8酰基，C1-C8烷氧基羰基，C1-C8烷基羧基，卤代，-C1-C8卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C6烷基羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；任选地被1-3个取代基取代的C6-C14芳基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C6烷基羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH 2，-烷基羧酰胺基和-NO2；
任选地被1-3个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-氨基烷基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C6烷基羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；任选地被1-3个取代基取代的-C3-C8碳环，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，-C1-C6烷氧基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C6烷基羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，和-NO2，其中碳环的同一碳原子上的任何两个氢原子可以被氧原子代替以形成氧代(＝O)取代基，并且其中碳环的同一碳原子上的任何两个氢原子可以被
亚烷基二氧基基团代替，使得所述亚烷基二氧基基团与其所连接的碳原子合起来形成包含
2个氧原子的5-7元杂环；或任选地被1-3个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基独立地
选自卤素，-NH2，-NH(C1-C6烷基)，-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C(O)C1-C6烷基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；
任选地被1-3个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-氨基烷基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C6烷基羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；任选地被1-3个取代基取代的-C3-C8碳环，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，-C1-C6烷氧基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C6烷基羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，和-NO2，其中碳环的同一碳原子上的任何两个氢原子可以被氧原子代替以形成氧代(＝O)取代基，并且其中碳环的同一碳原子上的任何两个氢原子可以被
亚烷基二氧基基团代替，使得所述亚烷基二氧基基团与其所连接的碳原子合起来形成包含
2个氧原子的5-7元杂环；或任选地被1-3个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基独立地
选自卤素，-NH2，-NH(C1-C6烷基)，-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C(O)C1-C6烷基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；
[0102] 或者R4和R5与它们所连接的氮合起来可以形成3-7元杂环，其中所述杂环的最多7
两个碳原子可以被-N(R)-，-O-，或-S(＝O)s代替；
两个碳原子可以被-N(R)-，-O-，或-S(＝O)s代替；
[0103] 每个s独立地为1或2；
[0104] R6任选地被1-3个取代基取代C1-C6烷基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-NH(C1-C6烷基)，-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C(O)C1-C6烷基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；或任选地被1-3个取代基取代的C6-C14芳基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C6烷基羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；
[0105] R7为氢；C1-C8酰基；任选地被1-3个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-NH(C1-C6烷基)，-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C(O)C1-C6烷基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；任选地被1-3个取代基取代的C3-C8碳环，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，-C1-C6烷氧基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C6烷基羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，和-NO2；任选地被1-3个取代基取代的C6-C14芳基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C6烷基羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；任选地被1-3个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C6烷基羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；烷基氨基；或任选地被1-3个取代基取代的氨基芳基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-NH(C1-C6烷基)，-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C(O)C1-C6烷基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；
[0106] 条件是：在m＝2时，任何两个相邻的R1基团可以与它们所连接的碳原子合起来形7
成5-7元芳香族环，其中所述稠环的最多2个碳原子可以被-N＝，-N(R)-，-O-，或-S(＝
O)s代替；
成5-7元芳香族环，其中所述稠环的最多2个碳原子可以被-N＝，-N(R)-，-O-，或-S(＝
O)s代替；
[0107] R2为氢；卤素；C1-C8酰基；任选地被1-3个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-NH(C1-C6烷基)，-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C(O)C1-C6烷基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；任选地被1-3个取代基取代的C2-C6烯基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-NH(C1-C6烷基)，-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C(O)C1-C6烷基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；任选地被1-3个取代基取代的C2-C6炔基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-NH(C1-C6烷基)，-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C(O)C1-C6烷基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；任选地被1-3个取代基取代的C6-C14芳基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C6烷基羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；或任选地被1-3个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-氨基烷基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C6烷基羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；
[0108] R3为氢；任选地被1-3个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-NH(C1-C6烷基)，-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C(O)C1-C6烷基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-8碳环；任选地被1-3个取代基取代的C2-C6烯基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-NH(C1-C6烷基)，-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH 2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C(O)C1-C6烷基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；任选地被1-3个取代基取代的C2-C6炔基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-NH(C1-C6烷基)，-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C(O)C1-C6烷基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；
C1-C8酰基；任选地被1-3个取代基取代的C6-C14芳基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C6烷基羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；任选地被1-3个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C6烷基羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；C7-C24芳基烷基任选地被1-3个取代基取代的，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-NH(C1-C6烷基)，-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C(O)C1-C6烷基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；任选地被1-3个取代基取代的杂环基烷基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-NH(C1-C6烷基)，-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷
基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C(O)C1-C6烷基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；羟基(C1-C6烷基)-；烷基羧基；烷氧基羰基；C1-C6全氟烷基；-S(O)s-C1-C6烷基，其中所述-S(O)s-C1-C6烷基的C1-C6烷基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，-C1-C6烷氧基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C6烷基羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，和-NO2；-S(O)s-芳基，其中-S(O)s-芳基的所述芳基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，-C1-C6烷氧基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C6烷基羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，和-NO2；任选地被1-3个取代基取代的C3-C8碳环，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，-C1-C6烷氧基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C6烷基羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，和-NO2，其中碳环的同一碳原子上的任何两个氢原子可以被氧原子代替以形成氧代(＝O)取代基，并且其中碳环的同一碳原子上的任何两个氢原子可以被亚烷基二氧基基团代替，使得所述亚烷基二氧基基团与其所连接的碳原子合起来形成包含2个氧原子的5-7元杂环；任选地被1-3个取代基取代的
6-10元双环碳环，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，-C1-C6烷氧基，-NH2，-氨基烷基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C6烷基羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，和-NO2，其中双环碳环的同一碳原子上的任何两个氢原子可以被氧原子代替以形成氧代(＝O)取代基，并且其中双环碳环的同一碳原子上的任何两个氢原
子可以被亚烷基二氧基基团代替，使得所述亚烷基二氧基基团与其所连接的碳原子合起来形成包含2个氧原子的5-7元杂环；任选地被1-3个取代基取代的4-7元单环杂环，所述
取代基独立地选自C1-C6烷基，杂环基烷基，芳基烷基，C1-C8酰基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C6烷基羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；或任选地被1-3个取代基取代的6-10元双环杂环，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，杂环基烷基，芳基烷基，C1-C8酰基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C6烷基羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；和[0109] Ar为苯基，萘基，或具有5-14个环成员且包含至少一个环氮原子的单环或双环环系统，其中所述苯基，萘基，和单环或双环环系统任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C6烷基羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2。
C1-C8酰基；任选地被1-3个取代基取代的C6-C14芳基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C6烷基羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；任选地被1-3个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C6烷基羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；C7-C24芳基烷基任选地被1-3个取代基取代的，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-NH(C1-C6烷基)，-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C(O)C1-C6烷基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；任选地被1-3个取代基取代的杂环基烷基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-NH(C1-C6烷基)，-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷
基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C(O)C1-C6烷基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环；羟基(C1-C6烷基)-；烷基羧基；烷氧基羰基；C1-C6全氟烷基；-S(O)s-C1-C6烷基，其中所述-S(O)s-C1-C6烷基的C1-C6烷基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，-C1-C6烷氧基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C6烷基羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，和-NO2；-S(O)s-芳基，其中-S(O)s-芳基的所述芳基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，-C1-C6烷氧基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C6烷基羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，和-NO2；任选地被1-3个取代基取代的C3-C8碳环，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，-C1-C6烷氧基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C6烷基羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，和-NO2，其中碳环的同一碳原子上的任何两个氢原子可以被氧原子代替以形成氧代(＝O)取代基，并且其中碳环的同一碳原子上的任何两个氢原子可以被亚烷基二氧基基团代替，使得所述亚烷基二氧基基团与其所连接的碳原子合起来形成包含2个氧原子的5-7元杂环；任选地被1-3个取代基取代的
6-10元双环碳环，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，-C1-C6烷氧基，-NH2，-氨基烷基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C6烷基羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，和-NO2，其中双环碳环的同一碳原子上的任何两个氢原子可以被氧原子代替以形成氧代(＝O)取代基，并且其中双环碳环的同一碳原子上的任何两个氢原
子可以被亚烷基二氧基基团代替，使得所述亚烷基二氧基基团与其所连接的碳原子合起来形成包含2个氧原子的5-7元杂环；任选地被1-3个取代基取代的4-7元单环杂环，所述
取代基独立地选自C1-C6烷基，杂环基烷基，芳基烷基，C1-C8酰基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C6烷基羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；或任选地被1-3个取代基取代的6-10元双环杂环，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，杂环基烷基，芳基烷基，C1-C8酰基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C6烷基羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2；和[0109] Ar为苯基，萘基，或具有5-14个环成员且包含至少一个环氮原子的单环或双环环系统，其中所述苯基，萘基，和单环或双环环系统任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-C1-C6烷基羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2。
[0110] 在一个实施方案中，本发明的吡唑并嘧啶化合物为以下式(I)：
[0111]
[0112] 或其药学可接受的盐，其中所述组成部分变量如上述定义的。
[0113] 在上述式(Ia)的化合物的一些实施方案中，Ar为苯基。
[0114] 在一些实施方案中，m为1。
[0115] 在式(Ia)和(IIa)的化合物的一些实施方案中，R1为-NHC(O)NR4R5，-NHC(O)6
OR，-NH(SO2)NH-(C1-C6烷基)或-NH(SO2)NH-C6-C14芳基。
OR，-NH(SO2)NH-(C1-C6烷基)或-NH(SO2)NH-C6-C14芳基。
[0116] 在一些实施方案中，R1为-NHC(O)NR4R5。
[0117] 在另一个实施方案中，R5为H。
[0118] 在另一个实施方案中，所述-NHC(O)NR4R5基团连接于苯基环的C4。
[0119] 在另外的一些实施方案中，R3为氢。
[0120] 在另外的一些实施方案中，R3为任选地被1-3个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基独立地选自卤素，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C6-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，-C(O)C1-C6烷基，C6-C14芳基，杂芳基，和C3-C8碳环。
[0121] 在另外的一些实施方案中，R3为任选地被1-3个独立选择的卤素取代的C1-C6烷基。
[0122] 在另外的一些实施方案中，R3为2，2，2-三氟乙基。
[0123] 在另外的一些实施方案中，R3为任选地被1-3个取代基取代的4-7元单环杂环，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，杂环基烷基，芳基烷基，(C1-C9杂芳基)烷基-，C1-C8酰基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，S(O)s-C1-C6烷基，-S(O)s-芳基，-烷基羧酰胺基，和-NO2。
[0124] 在另外的一些实施方案中，4-7元单环杂环为任选地被取代的哌啶基。
[0125] 在一些实施方案中，R3为任选地被取代的哌啶-4-基。
[0126] 在另外的一些实施方案中，所述4-7元单环杂环为任选地被取代的哌啶基，其中所述哌啶基氮被C1-C6烷基，杂环基烷基，芳基烷基，(C1-C9杂芳基)烷基-，C1-C8酰基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，S(O)s-C1-C6烷基，-S(O)s-芳基，或-烷基羧酰胺基取代。
[0127] 在另外的一些实施方案中，化合物为式(Ia)，且R3为C7-C14芳基烷基。
[0128] 在另外的一些实施方案中，化合物为式(Ia)，且R3为4-7元包含至少一个环氧原子的单环杂环。
[0129] 在另外的一些实施方案中，化合物为式(Ia)，且R3任选地被1-3个取代基取代C3-C8碳环，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，-C1-C6烷氧基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧
基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，和-NO2，其中碳环的同一碳原子上的任何两个氢原子可以被氧原子代替以形成氧代(＝O)取代基，并且其中碳环的同一碳原子上的任何两个氢原子可以被亚烷基二氧基基团代替，使得所述亚烷基二氧基基团与其所连接的碳原子合起来形成包含2个氧原子的5-7元杂环。
基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，和-NO2，其中碳环的同一碳原子上的任何两个氢原子可以被氧原子代替以形成氧代(＝O)取代基，并且其中碳环的同一碳原子上的任何两个氢原子可以被亚烷基二氧基基团代替，使得所述亚烷基二氧基基团与其所连接的碳原子合起来形成包含2个氧原子的5-7元杂环。
[0130] 在一些实施方案中，het选自8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基，和2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基。
[0131] 在一些实施方案中，t为0。
[0132] 在一些实施方案中，化合物为式(II)：
[0133]
[0134] 或其药学可接受的盐，其中所述组成部分变量如上述定义的。
[0135] 在另外的一些实施方案中，化合物为式(II)，其中Ar为苯基，且R1独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH 2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基，和-NO2。
[0136] 在另外的一些实施方案中，R1为-NHC(O)NR4R5。
[0137] 在另外的一些实施方案中，R1为-NHC(O)OR6。
[0138] 在另外的一些实施方案中，R6为2-羟基乙基。
[0139] 在另外的一些实施方案中，Ar为吲哚基，m为0，1，或2，且R1独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2。
[0140] 在另外的一些实施方案中，Ar为吡啶基，m为0，1，或2且R1独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2。
[0141] 在另外的一些实施方案中，Ar为嘧啶基，m为0，1，或2且R1独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，C1-C6羟基烷基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，-烷基羧酰胺基和-NO2。
[0142] 在另外的一些实施方案中，Ar为苯基。
[0143] 在另一个实施方案中，R1为-NHC(O)NR4R5。
[0144] 在另一个实施方案中，R5为H。
[0145] 在另一个实施方案中，所述-NHC(O)NR4R5基团连接于苯基环的C4。
[0146] 在另一个实施方案中，R1为-NHC(O)OR6。
[0147] 在一些这种实施方案中，所述-NHC(O)OR6基团连接于苯基环的C4。
[0148] 在式(I)和(II)的化合物的一些实施方案中，n，o，p，和q各自为1。
[0149] 在式(I)和(II)的化合物的一些实施方案中，R3为C3-C8碳环，或C5-C7碳环，其各自可以任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，-C1-C6烷氧基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，和-NO2，其中碳环的同一碳原子上的任何两个氢原子可以任选地被氧原子代替，以形成氧代(＝O)取代基，并且其中碳环的同一碳原子上的任何两个氢原子可以被亚烷基二氧基基团代替，使得所述亚烷基二氧基基团与其所连接的碳原子合起来形成包含2个氧原子的5-7元杂环。
[0150] 在一些这种实施方案中，R3为C6碳环，其中碳环的一个碳原子上的两个氢原子已经被亚烷基二氧基代替，使得所述亚烷基二氧基基团与其所连接的碳原子合起来形成包含2个氧原子的5-7元杂环。
[0151] 在式(I)和(II)的化合物的一些实施方案中，n，o，p，和q各自为1；r为0；R3为C5-C7碳环，其可以任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代，-卤代烷基，羟基，-C1-C6烷氧基，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-COOH，-C1-C6烷氧基羰基，-(C1-C6烷基)羧基，-N-(C1-C6)烷基酰胺基，-C(O)NH2，和-NO2，其中碳环的同一碳原子上的任何两个氢原子可以任选地被氧原子代替，以形成氧代(＝O)取代基，并且其中碳环的同一碳原子上的任何两个氢原子可以被亚烷基二氧基基团代替，使得所述亚烷基
1
二氧基基团与其所连接的碳原子合起来形成包含2个氧原子的5-7元杂环；R 为-NHC(O)
4 5 6
NRR，-NHC(O)OR，-NH(SO2)NH-C1-C6烷基或-NH(SO2)NH-C6-C14芳基，和Ar为苯基。
1
二氧基基团与其所连接的碳原子合起来形成包含2个氧原子的5-7元杂环；R 为-NHC(O)
4 5 6
NRR，-NHC(O)OR，-NH(SO2)NH-C1-C6烷基或-NH(SO2)NH-C6-C14芳基，和Ar为苯基。
[0152] 在式(I)和(II)的化合物的一些实施方案中，n，o，p，和q各自为1；r为0；R3为C6碳环，其中碳环的一个碳原子上的两个氢原子已经被亚烷基二氧基代替，使得所述亚烷1
基二氧基基团与其所连接的碳原子合起来形成包含2个氧原子的5-7元杂环；R 为-NHC(O)
4 5
NRR 和Ar为苯基。
基二氧基基团与其所连接的碳原子合起来形成包含2个氧原子的5-7元杂环；R 为-NHC(O)
4 5
NRR 和Ar为苯基。
[0153] 说明性的式(I)的化合物由以下化合物举例说明：
[0154] 3-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯酚；
[0155] 1-甲基-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0156] 甲基{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯；
[0157] 1-乙基-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0158] 1-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲；
[0159] 1-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
[0160] 1-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
[0161] 1-(2-氟乙基)-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0162] 甲基4-[6-{4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
[0163] 叔丁基4-[6-{4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
[0164] 甲基4-[6-{4-[(乙基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
[0165] 甲基4-[6-(4-{[(2-氟乙基)氨基甲酰基]氨基}苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
[0166] 甲基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-{4-[(苯基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
[0167] 甲基4-[6-{4-[(环丙基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯。
[0168] 甲基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-{4-[(吡啶-3-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
[0169] 甲基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-{4-[(吡啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
[0170] 1-乙基-3-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
[0171] 1-(2-氟乙基)-3-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
[0172] 1-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-苯基脲；
[0173] 1-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-吡啶-3-基脲；
[0174] 1-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-吡啶-4-基脲；
[0175] 叔丁基4-[6-{4-[(乙基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
[0176] 叔丁基4-[6-(4-{[(2-氟乙基)氨基甲酰基]氨基}苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
[0177] 叔丁基4-[6-{4-[(环丙基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
[0178] 叔丁基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-{4-[(苯基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
[0179] 叔丁基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-{4-[(吡啶-3-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯。
[0180] 叔丁基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-{4-[(吡啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
[0181] 1-甲基-3-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
[0182] 1-甲基-3-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
[0183] 1- 乙 基 -3-{4-[4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-1- 哌啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0184] 1-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-哌啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-苯基脲；
[0185] 4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯胺；
[0186] 4-{[1-(1-苄基哌啶-4-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]氨基}苯酚；
[0187] 乙基4-[6-{4-[(乙基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
[0188] 乙基4-[6-(4-{[(2-氟乙基)氨基甲酰基]氨基}苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
[0189] 乙基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-{4-[(苯基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
[0190] 乙基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-{4-[(吡啶-3-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
[0191] 乙基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-{4-[(吡啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
[0192] 乙基4-[6-(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]氨基}苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯。
[0193] 乙基4-{6-[4-({[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌
啶-1-甲酸酯；
啶-1-甲酸酯；
[0194] 乙基4-{6-[4-({[3-(甲基氨基)丙基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸酯；
[0195] 乙基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-{4-[(1H-吡唑-5-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
[0196] 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
[0197] 1-乙基-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0198] 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(2-氟乙基)脲；
[0199] 1-环丙基-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0200] 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(2-羟基乙基)脲；
[0201] 2-羟基乙基{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯；
[0202] 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-苯基脲；
[0203] 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲；
[0204] 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
[0205] 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[3-(甲基氨基)丙基]脲；
[0206] 1-甲基-3-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0207] 1-乙基-3-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲。
[0208] 1-(2- 氟 乙 基 )-3-{4-[1- 甲 基 -4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0209] 1-环丙基-3-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0210] 1-(2-羟 基 乙 基 )-3-{4-[1-甲 基-4-(8- 氧 杂 -3-氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0211] 1-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-苯基脲；
[0212] 1-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲；
[0213] 1-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
[0214] 1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0215] 1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0216] 甲基{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯；
[0217] 3-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯酚；
[0218] 1-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
[0219] 1-甲基-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0220] 1-{4-[1-(4-羟基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
[0221] 乙基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-{4-[(哌啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
[0222] 异丙基4-[6-(4-氨基苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
[0223] 异丙基4-[6-{4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯。
[0224] 1-[4-(1-{1-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-4-吗啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]-3-甲基脲；
[0225] 1-甲基-3-(4-{4-吗啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
[0226] 1-甲基-3-[4-(1-{1-[(2- 甲基 吡啶-3-基 )羰基]哌 啶-4-基}-4- 吗啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]脲；
[0227] 1-甲 基-3-[4-(1-{1-[(4- 甲 基 吡 啶 -3-基 )羰 基] 哌 啶-4- 基}-吗啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]脲；
[0228] 1-甲基-3-(4-{4-吗啉-4-基-1-[1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
[0229] 1-(4-{1-[1-(2-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]-4-吗啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
[0230] 1-(4-{1-[1-(3-乙酰基苯甲酰基)哌啶-4-基]-4-吗啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
[0231] 1-(2-氟-4-{4-吗啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-吡啶-3-基脲；
[0232] 2-[4-(6-{4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-吗啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基]乙酰胺；
[0233] 甲基4-(6-{4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-吗啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯。
[0234] 异丙基4-[6-{4-[(乙基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
[0235] 异丙基4-[6-(4-{[(2-氟乙基)氨基甲酰基]氨基}苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
[0236] 异丙基4-[6-(4-{[(2-羟基乙基)氨基甲酰基]氨基}苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
[0237] 异丙基4-[6-{4-[(环丙基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
[0238] 异丙基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-{4-[(苯基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
[0239] 异丙基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-{4-[(吡啶-3-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
[0240] 异丙基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-{4-[(吡啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
[0241] 异丙基4-[6-{4-[(甲氧基羰基)氨基]苯基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
[0242] 3-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并
[0243] [3，4-d]嘧啶-6-基]苯酚；
[0244] 1-乙基-6-(1H-吲哚-5-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；
[0245] 1-{4-[1-苄基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
[0246] 1-{4-[1-苄基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-乙基脲；
[0247] 1-{4-[1-苄基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
[0248] 4-[1-(1-异 丁 酰 基 哌 啶-4- 基)-4-(8- 氧 杂 -3-氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯胺。
[0249] 1-{4-[1-(1-异丁 酰 基哌 啶-4-基)-4-(8- 氧杂-3-氮 杂 双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
[0250] 1-乙基-3-{4-[1-(1-异丁酰基哌啶-4-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0251] 1-(2-羟基乙基)-3-{4-[1-(1-异丁酰基哌啶-4-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0252] 1-(2-氟乙基)-3-{4-[1-(1-异丁酰基哌啶-4-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0253] 1-环丙基-3-{4-[1-(1-异丁酰基哌啶-4-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0254] 1-{4-[1-(1-异丁 酰 基哌 啶-4-基)-4-(8- 氧杂-3-氮 杂 双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-苯基脲；
[0255] 1-{4-[1-(1-异丁 酰 基哌 啶-4-基)-4-(8- 氧杂-3-氮 杂 双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲；
[0256] 1-{4-[1-(1-异丁 酰 基哌 啶-4-基)-4-(8- 氧杂-3-氮 杂 双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
[0257] 1-{4-[4-(8-氧 杂 -3- 氮 杂 双 环[3.2.1] 辛 -3- 基)-1-( 四 氢 -2H- 吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲；
[0258] 1-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲；
[0259] 1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-甲基脲；
[0260] 1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-甲基脲；
[0261] 1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(4-羟基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-甲基脲；
[0262] 1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-((1r，4r)-4-羟基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-甲基脲；和
[0263] 1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-((1s，4s)-4-羟基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-甲基脲；和
[0264] 2-羟基乙基{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯。
[0265] 说明性的式(Ia)的化合物由以下化合物举例说明：
[0266] 甲基4-[6-{4-[(乙氧基羰基)氨基]苯基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
[0267] 甲基4-[6-(4-{[(2-羟基乙氧基)羰基]氨基}苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
[0268] 甲基4-[6-(4-{[(2-甲氧基乙氧基)羰基]氨基}苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
[0269] 甲基4-[6-(4-{[(2-氨基乙氧基)羰基]氨基}苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
[0270] 甲基4-{6-[4-({[2-(二甲基氨基)乙氧基]羰基}氨基)苯基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸酯；
[0271] 甲基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(4-{[(2-吡咯烷-1-基乙氧基)羰基]氨基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
[0272] 甲基4-[6-(4-{[(2-吗啉-4-基乙氧基)羰基]氨基}苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
[0273] 甲基4-{6-[4-({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]羰基}氨基)苯基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸酯；
[0274] 甲基4-[6-{4-[(甲氧基羰基)氨基]苯基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
[0275] 甲基4-[6-(4-氨基苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
[0276] 2-羟基乙基{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯；
[0277] 3-羟基丙基{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯；
[0278] 1-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-乙基脲；
[0279] 1-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(2-氟乙基)脲；
[0280] 1-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(2-羟基乙基)脲；
[0281] 1-环丙基-3-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0282] 1-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-苯基脲；
[0283] 1-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
[0284] 2，2，2-三氟乙基{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯；
[0285] 2-氟乙基{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯；
[0286] 3-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-1，3-噁唑烷-2-酮；
[0287] 2-({4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基)乙醇；
[0288] 1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0289] 1-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]
脲；
脲；
[0290] 1-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]
脲；
脲；
[0291] 甲基{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯；
[0292] 甲基{4-[1-(4-羟基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯；
[0293] 甲基{4-[1-异丙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯；
[0294] 1-{4-[1-异丙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
[0295] 1-乙基-3-{4-[1-异丙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0296] 1-(2-氟 乙 基)-3-{4-[1- 异 丙 基-4-(8- 氧 杂 -3-氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0297] 1-环丙基-3-{4-[1-异丙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0298] 1-(2-羟基 乙 基)-3-{4-[1-异 丙基-4-(8- 氧杂-3-氮 杂 双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0299] 2-羟基乙基{4-[1-异丙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯；
[0300] 3-羟基丙基{4-[1-异丙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯；
[0301] 2，3-二 羟 基 丙 基 {4-[1-异 丙 基 -4-(8-氧 杂-3- 氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯；
[0302] 1-{4-[1-异丙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-苯基脲；
[0303] 1-{4-[1-异丙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲；
[0304] 1-{4-[1-异丙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
[0305] 1-{4-[1-(4，4-二 甲 氧 基 环 己 基)-4-(8- 氧 杂-3- 氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
[0306] 1-{4-[1-(1，5-二氧杂螺[5.5]十一碳-9-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
[0307] 1-{4-[1-(3，3-二甲基-1，5-二氧杂螺[5.5]十一碳-9-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
[0308] 1-(4-{1-[2-(二 甲 基 氨 基)乙 基 ]-4-(8-氧 杂 -3-氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
[0309] 甲基(4-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯；
[0310] 1-(4-{1-[2-(二 甲 基 氨 基)乙 基 ]-4-(8-氧 杂 -3-氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-[4-(2-羟基乙基)苯基]脲；
[0311] 1-(4-{1-[2-(二 甲 基 氨 基)乙 基 ]-4-(8-氧 杂 -3-氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-苯基脲；
[0312] 1-(4-{1-[2-(二 甲 基 氨 基)乙 基 ]-4-(8-氧 杂 -3-氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-吡啶-3-基脲；
[0313] 2-羟基乙基(4-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯；
[0314] 1-(4-{1-[2-(二 甲 基 氨 基)乙 基 ]-4-(8-氧 杂 -3-氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]
脲；
脲；
[0315] 1-(4-{1-[2-(二 甲 基 氨 基)乙 基 ]-4-(8-氧 杂 -3-氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-乙基脲；
[0316] 1-环丙基-3-(4-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
[0317] 1-(4-{1-[2-(二 甲 基 氨 基)乙 基 ]-4-(8-氧 杂 -3-氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲；
[0318] 1-(4-{1-[2-(二 甲 基 氨 基)乙 基 ]-4-(8-氧 杂 -3-氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-[4-(羟基甲基)苯基]脲；
[0319] 甲基4-{6-[4-({[4-(羟基甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸酯；
[0320] 甲基4-{6-[4-({[4-(2-羟基乙基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸酯；
[0321] 甲基4-{6-[4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌
啶-1-甲酸酯；
啶-1-甲酸酯；
[0322] 甲基4-{6-[4-({[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌
啶-1-甲酸酯；
啶-1-甲酸酯；
[0323] 甲基4-[6-(4-{[(2-氨基乙基)氨基甲酰基]氨基}苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
[0324] 甲基4-{6-[4-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸酯；
[0325] 甲基4-{6-[4-({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌
啶-1-甲酸酯；
啶-1-甲酸酯；
[0326] 甲基4-{6-[4-({[3-(羟基甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸酯；
[0327] 甲基4-{6-[4-({[2-(羟基甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸酯；
[0328] 1-(2-氨 基 乙 基 )-3-{4-[1-乙 基-4-(8- 氧 杂 -3-氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0329] 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[2-(甲基氨基)乙基]脲；
[0330] 1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0331] 1-(3-氨 基 丙 基 )-3-{4-[1-乙 基-4-(8- 氧 杂 -3-氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0332] 1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0333] 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲；
[0334] 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲；
[0335] 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲；
[0336] 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(4-吗啉-4-基苯基)脲；
[0337] 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(羟基甲基)苯基]脲；
[0338] 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(2-羟基乙基)苯基]脲；
[0339] 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)脲；
[0340] 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]脲；
[0341] 1-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0342] 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(4-甲氧基苯基)脲；
[0343] 1-(4- 氯 苯 基 )-3-{4-[1- 乙 基 -4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0344] 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(4-甲基苯基)脲；
[0345] 1-(4-氰 基 苯 基 )-3-{4-[1-乙 基-4-(8- 氧 杂 -3-氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0346] 2-羟基丙基{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯；
[0347] 甲基{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯；
[0348] 1-{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
[0349] 1-乙 基-3-{4-[1-(2- 羟 基 乙 基)-4-(8- 氧 杂 -3-氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0350] 2-羟 基乙 基{4-[1-(2-羟 基 乙 基)-4-(8-氧 杂-3-氮 杂 双环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯；
[0351] 1-(2-羟基乙基)-3-{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0352] 1-环丙 基-3-{4-[1-(2-羟 基 乙基)-4-(8- 氧杂-3-氮 杂 双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0353] 1-{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-苯基脲；
[0354] 1-{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲；
[0355] 1-{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
[0356] 1-{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(羟基甲基)苯基]脲；
[0357] 1-{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(2-羟基乙基)苯基]脲；
[0358] 1-{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲；
[0359] 1-{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(4-吗啉-4-基苯基)脲；
[0360] 1-{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]脲；
[0361] 1-{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)脲；
[0362] 2-[6-(4-氨基苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙醇；
[0363] 乙基{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯；
[0364] 2-羟基乙基(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯；
[0365] 2-羟基乙基(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯；
[0366] 2-羟基乙基{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯；
[0367] 2-羟基乙基{4-[1-(4-羟基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯；
[0368] 2-羟 基乙 基{4-[1-(2-氰 基 乙 基)-4-(8-氧 杂-3-氮 杂 双环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯；
[0369] 1-{4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
[0370] 1-{4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-环丙基脲；
[0371] 1-{4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲；
[0372] 1-{4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
[0373] 1-{4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(羟基甲基)苯基]脲；
[0374] 1-{4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(2-羟基乙基)苯基]脲；
[0375] 1-{4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲；
[0376] 1-{4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(4-吗啉-4-基苯基)脲；
[0377] 1-{4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]脲；
[0378] 1-{4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)脲；
[0379] 1-{4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}脲；
[0380] 1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0381] 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]脲；
[0382] 1-环己基-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0383] 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
[0384] 1-(顺式-4-氨基环己基)-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0385] 1-(反式-4-氨基环己基)-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0386] 1-[4-(羟基甲基)苯基]-3-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0387] 1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-3-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0388] 1-[4-(二甲基氨基)苯基]-3-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0389] 1-(4-氨 基 苯 基 )-3-{4-[1-甲 基-4-(8- 氧 杂 -3-氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0390] 1-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]脲；
[0391] 1-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲；
[0392] 1-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)脲；
[0393] 1-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(4-吗啉-4-基苯基)脲；
[0394] 1-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]脲；
[0395] 1-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-{4-[(2-哌啶-1-基乙基)磺酰基]苯基}脲；
[0396] 1-{4-[1-(2-氟乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
[0397] 1-[4-(二甲基氨基)苯基]-3-{4-[1-(2-氟乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0398] 1-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}-3-{4-[1-(2-氟乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0399] 1-{4-[1-(2-氟乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(4-吗啉-4-基苯基)脲；
[0400] 2-羟 基 乙 基 {4-[1-(2-氟 乙 基)-4-(8- 氧 杂 -3-氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯；
[0401] 1-{4-[1-(2-氟乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲；
[0402] 1- 乙 基 -3-{4-[1-(2- 氟 乙 基 )-4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0403] 1-环 丙 基-3-{4-[1-(2- 氟 乙 基)-4-(8- 氧 杂 -3-氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0404] 1-{4-[1-(2-氟乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
[0405] 1-{4-[1-(2-氟乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(羟基甲基)苯基]脲；
[0406] 1-(4- 吗 啉 -4- 基 苯 基 )-3-{4-[4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0407] 1-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双 环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0408] 1-[4-(羟 基 甲 基 ) 苯 基 ]-3-{4-[4-(8- 氧 杂-3- 氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0409] 3-氨基苄基{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯；
[0410] 1-[3-(羟 基 甲 基 ) 苯 基 ]-3-{4-[4-(8- 氧 杂-3- 氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0411] 3-(二甲基氨基)苯基{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯；
[0412] 1-[3-(二 甲 基 氨 基)苯 基 ]-3-{4-[4-(8-氧 杂 -3-氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0413] N～2～，N～2～-二甲基-N-{4-[({4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯基}
甘氨酰胺；
甘氨酰胺；
[0414] N-{4-[({4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯基}乙酰胺；
[0415] 1-[4-(2-羟 基 乙 基 )苯 基]-3-{4-[4-(8- 氧 杂 -3-氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0416] 1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0417] 1-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0418] 1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双 环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0419] 2-羟基乙基{4-[1-(1-苄基哌啶-4-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯；
[0420] 1-环丙基-3-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
[0421] 2-羟基乙基{4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯；
[0422] 1-甲基-3-{4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0423] 1-{4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲；
[0424] 1-[4-(羟 基 甲 基 ) 苯 基 ]-3-{4-[4-(3- 氧 杂-8- 氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0425] 1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-{4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0426] 1-环丙基-3-{4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0427] 1-[4-(2-羟 基 乙 基 )苯 基]-3-{4-[4-(3- 氧 杂 -8-氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0428] 1-(4- 吗 啉 -4- 基 苯 基 )-3-{4-[4-(3- 氧 杂 -8- 氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0429] 1-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-3-{4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双 环[3.2.1]辛-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0430] 1-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}-3-{4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0431] 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]脲；
[0432] 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]脲；
[0433] N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N～2～-({4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酰基)甘氨酰胺；
[0434] N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N～3～-({4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酰基)-β-丙氨酰胺；
[0435] 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(4-吡咯烷-1-基苯基)脲；
[0436] 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]脲；
[0437] 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[6-(2-羟基乙氧基)吡啶-3-基]脲；
[0438] 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[6-(2-吗啉-4-基乙氧基)吡啶-3-基]脲；
[0439] 1-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0440] 4-[({4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酰胺；
[0441] 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]脲；
[0442] 1-(6-氨基吡啶-3-基)-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0443] 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(4-哌嗪-1-基苯基)脲；
[0444] 1-{4-[(2，2-二甲基肼基)羰基]苯基}-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0445] 4-[({4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]-N-吡咯烷-1-基苯甲酰胺；
[0446] 2-羟基乙基(4-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯；
[0447] 1-甲基-3-(4-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
[0448] 1-(4-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-吡啶-3-基脲；
[0449] 1-[4-(羟基甲基)苯基]-3-(4-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
[0450] 1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-(4-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
[0451] 1-环丙基-3-(4-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
[0452] 1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-3-(4-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
[0453] 1-(4-吗啉-4-基苯基)-3-(4-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
[0454] 1-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-3-(4-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
[0455] 1-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}-3-(4-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
[0456] 1-乙基-3-{4-[1-(4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0457] 1-环丙基-3-{4-[1-(4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0458] 1-{4-[1-(4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
[0459] 1-{4-[1-(4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲；
[0460] 1-{4-[1-(4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(4-哌嗪-1-基苯基)脲；
[0461] 4-[({4-[1-(4-甲 氧 基 环 己 基 )-4-(8- 氧 杂 -3-氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酰胺；
[0462] 4-[({4-[1-(4-甲 氧 基 环 己 基 )-4-(8- 氧 杂 -3-氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]-N-吡咯烷-1-基
苯甲酰胺；
苯甲酰胺；
[0463] 1-[4-(羟基甲基)苯基]-3-{4-[1-(4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0464] 1-{4-[1-(4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]脲；
[0465] 1-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}-3-{4-[1-(4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0466] 2-羟基乙基{4-[1-(4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯；
[0467] 1-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[(5r，8r)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲；
[0468] 1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[(5r，8r)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯
基)脲；
基)脲；
[0469] 1-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[(5r，8r)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-(4-哌嗪-1-基苯基)脲；
[0470] 2-羟基乙基(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[(5r，8r)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯；
[0471] 1-环丙基-3-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[(5r，8r)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
[0472] 1-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(4-哌嗪-1-基苯基)脲；
[0473] 1-{4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(4-哌嗪-1-基苯基)脲；
[0474] 1-(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
[0475] 1-乙基-3-(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
[0476] 1-环丙基-3-(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
[0477] 1-(2-羟基乙基)-3-(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
[0478] 2-羟基乙基(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯；
[0479] 1-(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-苯基脲；
[0480] 1-(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲；
[0481] 1-(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-吡啶-3-基脲；
[0482] 1-(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]
脲；
脲；
[0483] 甲基(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯；
[0484] 1-甲基-3-(4-{1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
[0485] 1-(4-{1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-吡啶-3-基脲；
[0486] 1-甲基-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(4-吡咯烷-1-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0487] 1-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(4-吡咯烷-1-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲；
[0488] 1-(4-{1-[4-(2，2-二甲基肼基)环己基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
[0489] 1-{4-[1-{4-[(2-羟基乙基)氨基]环己基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
[0490] 1-(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-(4-哌嗪-1-基苯基)脲；
[0491] 1-{4-[(2，2-二甲基肼基)羰基]苯基}-3-(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯
基)脲；
基)脲；
[0492] 1-{4-[4-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
[0493] 1-{4-[4-(7-甲酰基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
[0494] 1-{4-[4-(7-乙酰基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
[0495] 叔丁基7-[6-{4-[(吡啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸
酯；
酯；
[0496] 1-甲基-3-(4-{4-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
[0497] 1-环丙基-3-(4-{4-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
[0498] 2-羟基乙基(4-{4-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯；
[0499] 1-(4-{4-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-吡啶-3-基脲；
[0500] 1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-(4-{4-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
[0501] 1-{4-[1-乙 基 -4-(8-氧 杂-3- 氮 杂 双 环 [3.2.1]辛 -3-基 )-3-吡 咯烷-1-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲；
[0502] 1-{4-[1-乙 基 -4-(8-氧 杂-3- 氮 杂 双 环 [3.2.1]辛 -3-基 )-3-吡 咯烷-1-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
[0503] 1-{4-[1-乙基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
[0504] 1-{4-[1- 乙 基 -4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-3- 吡啶-3-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
[0505] 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-乙烯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
[0506] 1-{4-[3-(1，2-二羟基乙基)-1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
[0507] 1-{4-[1-乙基-3-甲酰基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
[0508] 1-(4-{1-乙基-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
[0509] 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
[0510] 甲基4-[6-(4-{[(2-羟基乙氧基)羰基]氨基}苯基)-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
[0511] 甲基4-[6-{4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
[0512] 甲基4-[6-{4-[(乙基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
[0513] 甲基4-[6-(4-{[(2-氟乙基)氨基甲酰基]氨基}苯基)-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
[0514] 甲基4-[6-{4-[(环丙基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
[0515] 甲基4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-{4-[(苯基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
[0516] 甲基4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-{4-[(吡啶-3-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
[0517] 甲基4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-{4-[(吡啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
[0518] 甲基4-{6-[4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌
啶-1-甲酸酯；
啶-1-甲酸酯；
[0519] 甲基4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(4-{[(4-哌嗪-1-基苯基)氨基甲酰基]氨基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯；
[0520] 甲基4-{6-[4-({[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌
啶-1-甲酸酯；
啶-1-甲酸酯；
[0521] 甲基4-[6-{4-[({4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2。1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌
啶-1-甲酸酯；
啶-1-甲酸酯；
[0522] 甲基4-[6-{4-[({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌
啶-1-甲酸酯；
啶-1-甲酸酯；
[0523] 甲基4-[6-{4-[({4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌
啶-1-甲酸酯；
啶-1-甲酸酯；
[0524] 2-羟基乙基(4-{1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯；
[0525] 1-乙基-3-(4-{1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
[0526] 1-(2-氟乙基)-3-(4-{1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
[0527] 1-环丙基-3-(4-{1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
[0528] 1-(4-{1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-苯基脲；
[0529] 4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯胺；
[0530] 甲基{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯；
[0531] 1-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲；
[0532] 甲基{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯；
[0533] 3-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯酚；
[0534] 2- 羟 基 乙 基 (4-{4-[(6R)-6- 羟 基 -8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯；
[0535] 1-{4-[1-(反 式-4- 羟 基 环 己 基)-4-(8-氧 杂 -3-氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
[0536] 1-{4-[1-(顺 式-4- 羟 基 环 己 基)-4-(8-氧 杂 -3-氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
[0537] 3-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯酚；
[0538] 1-{4-[1-(4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
[0539] 1-{4-[1-(4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲；
[0540] 1-{4-[1-(1，3-二氧杂环己烷-5-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
[0541] 1-{4-[1-(反式-4-甲氧 基环己基)-4-(8-氧 杂-3-氮杂双环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
[0542] 1-{4-[1-(顺式-4-甲氧 基环己基)-4-(8-氧 杂-3-氮杂双环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
[0543] 1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(1H-吲哚-5-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；
[0544] 1-甲基-3-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[(5r，8r)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
[0545] 1-{4-[4-(6-羟基-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
[0546] 1-{4-[4-(6，8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲；
[0547] 1-{4-[4-(6，8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
[0548] 1-(4-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-(4-哌嗪-1-基苯基)脲；
[0549] 6-(1H-吲哚-5-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；
[0550] 1-环丙基-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0551] 1-{4-[1-(反式-4-甲氧 基环己基)-4-(8-氧 杂-3-氮杂双环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]
脲；
脲；
[0552] 1-{4-[3-溴-1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
[0553] 1-环丙基-3-{4-[1-(顺式-4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0554] 1-环丙基-3-{4-[1-(反式-4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0555] 1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0556] 1-环丙基-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0557] 1-环丙基-3-{4-[1-(顺式-4-羟基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0558] 1-环丙基-3-{4-[1-(反式-4-羟基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0559] 1-{4-[1-(反 式-4- 羟 基 环 己 基)-4-(8-氧 杂 -3-氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]
脲；和
脲；和
[0560] 1-{4-[1-(顺 式-4- 羟 基 环 己 基)-4-(8-氧 杂 -3-氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]
脲。
脲。
[0561] 说明性的式(II)的化合物由以下化合物举例说明：
[0562] 1-甲基-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}脲；
[0563] 1-乙基-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}脲；
[0564] 1-(2-氟乙基)-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}脲；
[0565] 1-(2-羟基乙基)-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}脲；
[0566] 1-环丙基-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}脲；
[0567] 1-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}-3-苯基脲；
[0568] 1-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲；
[0569] 1-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
[0570] 4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯胺；
[0571] N-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}乙酰胺；
[0572] 甲基{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}氨基甲酸酯；
[0573] 3-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯酚；
[0574] 4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯酚；
[0575] 2-(1H-吲哚-5-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶；
[0576] 5-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]吡啶-2-胺；
[0577] 5-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]嘧啶-2-胺；和
[0578] 4-{[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]氨基}苯酚。
[0579] 说明性的式(IIa)的化合物由以下化合物举例说明：
[0580] 1-甲基-3-(4-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基}苯基)脲；
[0581] 1-环丙基-3-(4-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基}苯基)脲；
[0582] 2，2-二甲基-N-(4-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基}苯基)肼甲酰胺；
[0583] 1-(4-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基}苯基)-3-吡啶-3-基脲；
[0584] 1-(4-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲；
[0585] 4-{[(4-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基}苯基)氨基甲酰基]氨基}苯甲酰胺；
[0586] 1-甲基-3-{4-[6-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}脲；
[0587] 1-乙基-3-{4-[6-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}脲；
[0588] 1-环丙基-3-{4-[6-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}脲；
[0589] 1-{4-[6-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}-3-苯基脲；
[0590] 1-{4-[6-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲；和
[0591] 1-{4-[6-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲。
[0592] 说明性的本发明化合物由以下化合物举例说明：
[0593] 1-{4-[6-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲；
[0594] 1-{4-[6-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
[0595] 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}脲；
[0596] 1-[4-(氨基甲基)苯基]-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0597] 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]脲；
[0598] 1-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0599] 1-环丙基-3-{4-[1-(4-乙氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0600] 1-环丙基-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(4-丙氧基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0601] 1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-{4-[4-(8-氧杂--3--氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(4-丙氧基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0602] 1-{4-[1-(4-乙氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲；
[0603] 1-环丁基-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0604] 1-{4-[1-乙基-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
[0605] 1-环戊基-3-{4-[1-乙基-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0606] 1-乙基-3-{4-[1-乙基-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0607] 1-{4-[1-乙基-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-苯基脲；
[0608] 叔丁基9-(6-(4-((2-羟基乙氧基)羰基氨基)苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸
酯；
酯；
[0609] 2-羟基乙基4-(4-(3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基氨基甲酸酯；
[0610] 1-(4-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}苯基)-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0611] 2-羟基乙基{4-[1-乙基-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯；
[0612] 1-{4-[1-乙基-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}脲；
[0613] 1-(4-(4-(3，7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-甲基脲；
[0614] 1-{4-[1-(顺式-4-甲氧 基环己基)-4-(8-氧 杂-3-氮杂双环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]
脲；
脲；
[0615] 1-环戊基-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0616] 1-(4-(4-(3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)脲；
[0617] 1-(4-(4-(3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-甲基脲；
[0618] 1-{4-[1-乙基-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]脲；
[0619] 1-(4-(4-(3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-甲基脲；
[0620] 1-{4-[1-乙基-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲；
[0621] 1-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}-3-{4-[1-乙基-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0622] 1-(4-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}苯基)-3-{4-[1-乙基-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0623] 1-{4-[1-乙基-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]脲；
[0624] 2-羟基乙基4-(4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基氨基甲酸酯；
[0625] 2-羟基乙基4-(4-(3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基氨基甲酸酯；
[0626] 1-(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}苯基)-3-{4-[1-乙基-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0627] 1-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-3-{4-[1-乙基-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0628] 1-环丙基-3-{4-[1-乙基-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0629] 2-羟基乙基4-(4-(3，7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基氨基甲酸酯；
[0630] 叔丁基9-(6-(4-(3-甲基脲基)苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸酯；
[0631] 1-(4-(4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-甲基脲；
[0632] 1-(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}苯基)-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0633] 1-{4-[1-乙基-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]脲；
[0634] 1-{4-[1-乙基-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲；
[0635] 1-环丁基-3-{4-[1-乙基-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0636] 1-[4-(氨基甲基)苯基]-3-{4-[1-乙基-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
[0637] 1-{4-[1-乙基-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
[0638] 1-(4-(4-(3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)脲；
[0639] 1-(4-(4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)脲；
[0640] 1-(4-(4-(3，7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)脲；
和
和
[0641] 叔丁基9-(6-(4-(3-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)脲基)苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬
烷-7-甲酸酯。
烷-7-甲酸酯。
[0642] 本发明还包括药物组合物，所述药物组合物包括有效量的化合物(Ia)或(IIa)和药学可接受的载体。
[0643] 在一个实施方案中，提供了用于合成式(Ia)或式(IIa)的化合物的方法，包括：a)20 20
使式(R )t-het-H的化合物(其中het，R ，和t如对于式(Ia)和(IIa)所定义的)与式
(IV)或式(XII)的化合物反应：
使式(R )t-het-H的化合物(其中het，R ，和t如对于式(Ia)和(IIa)所定义的)与式
(IV)或式(XII)的化合物反应：
[0644]1 2 2 3 8
[0645] 其中Z 和Z 各自独立地为卤素；和R，R，和R 如对于式(Ia)和(IIa)所定义的；
[0646] 从而提供式(XIII)或式(XIV)的化合物：
[0647]
[0648] 并且进行以下的b)或c)：
[0649] b)使式(XIII)的化合物或式(XIV)的化合物与结构(R1)m-Ar(OH)2的硼酸反应、1 1
与结构(R)m-Ar(OC(CH3)2-)2的硼酸频哪醇酯反应、或与结构(R)m-Ar(OC1-C6烷基)2的硼酸酯反应；
与结构(R)m-Ar(OC(CH3)2-)2的硼酸频哪醇酯反应、或与结构(R)m-Ar(OC1-C6烷基)2的硼酸酯反应；
[0650] 其中每个R1，m，和r如对于式(Ia)和(IIa)所定义的；
[0651] 从而提供式(XV)或式(XVI)的化合物：
[0652]
[0653] (c)使式(XIII)或式(XIV)的化合物与式(R1)m-Ar-NH2的胺反应，从而提供式(XVII)或式(XVIII)的化合物：
[0654]
[0655] 或其药学可接受的盐。
[0656] 本发明另外提供用于制备本文中所述的化合物的方法。在一个实施方案中，提供了用于合成式(VIII)、式(IX)、式(X)、或式(XI)的化合物的方法，包括：
[0657] a)使式(III)的化合物：
[0658]
[0659] 其中，n，o，p，q，R20和R21如上述对于式(I)或式(II)所定义的；
[0660] 与式(IV)或式(V)的化合物反应：
[0661]1 2 2 3
[0662] 其中Z 和Z 各自独立地为卤素；和R 和R 如上述对于式(I)或式(II)所定义的；
[0663] 从而提供式(VI)或式(VII)的化合物：
[0664]
[0665] 并且进行以下的b)或c)：
[0666] b)使式(VI)的化合物或式(VII)的化合物与结构(R1)m-Ar(OH)2的硼酸、与结构1 1
(R)m-Ar(OC(CH3)2-)2的硼酸频哪醇酯、与结构(R)m-Ar(OC1-C6烷基)2的硼酸酯反应；
(R)m-Ar(OC(CH3)2-)2的硼酸频哪醇酯、与结构(R)m-Ar(OC1-C6烷基)2的硼酸酯反应；
[0667] 其中每个R1，m，和Ar如上述对于式(I)或式(II)所定义的；
[0668] 从而提供式(VIII)或式(IX)的化合物：
[0669]
[0670]
[0671] 或：
[0672] (c)使式(VI)或式(VII)的化合物与式(R1)m-Ar-NH2的胺反应；
[0673] 从而提供式(X)或式(XI)的化合物：
[0674]
[0675] 或其药学可接受的盐。
[0676] 本发明还包括药物组合物，所述药物组合物包括有效量的吡唑并嘧啶或噻吩并嘧啶化合物和药学可接受的载体。本发明包括作为药学可接受的前体药物、水合的盐(诸如，药学可接受的盐)、或其混合物提供的吡唑并嘧啶或噻吩并嘧啶化合物。
[0677] 代表性的″药学可接受的盐″包括但不限于例如水溶性和水不溶性的盐，诸如醋酸盐、氨芪磺酸盐(amsonate)(4，4-二氨基二苯乙烯-2，2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、乙二胺四乙酸钙盐、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、棒酸盐(clavulariate)、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸、糖基对氨基苯基砷酸盐(glycollylarsanilate)、六氟磷酸盐、己基间苯二酚盐、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫化羟酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐(mucate)、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(1，1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐)、泛酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、苦味酸盐、多聚半乳糖醛酸、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式醋酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、sulfosaliculate、suramate、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物、和戊酸盐。
[0678] 在结合本发明的吡唑并嘧啶或噻吩并嘧啶化合物使用时，“有效量”是指有效用于治疗或预防与mTOR有关的疾病的量。
[0679] 在本文中使用以下缩写并具有指定的含义：ACN为乙腈，AcOH为乙酸，和ATP为三TM TM磷腺苷。Celite 为流动锻烧的硅藻土。Celite 是World Minerals Inc.的注册商标。
CHAPS为3[(3-胆胺基丙基(cholamidopropyl))二甲基铵]-丙烷磺酸，DEAD为偶氮二甲
酸二乙酯，DIAD为偶氮二甲酸二异丙酯，DMAP为二甲基氨基吡啶，DMF为N，N-二甲基甲
酰胺，DMSO为二甲基亚砜，DPBS为Dulbecco磷酸盐缓冲盐水制剂，EDTA为乙二胺四乙酸，ESI为电喷射离子化，EtOAc为乙酸乙酯，EtOH为乙醇，HEPES为4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪
乙烷磺酸，GMF为Glass，Hunig碱为二异丙基乙基胺，HPLC为高压液相色谱法，LPS为脂多TM TM
糖。Magnesol 为水合的合成的无定形硅酸镁。Magnesol 为Dallas Group of America
Inc.的注册商标。MeCN为乙腈，MeOH为甲醇，MS为质谱法，NEt3为三乙胺，NMR为核磁共振，PBS为磷酸缓冲盐水(pH 7.4)，RPMI 1640为缓冲剂(Sigma-Aldrich Corp.，St.Louis，MO，USA)，SDS为十二烷基硫酸盐(钠盐)，SRB为Sulforhodamine B，TCA为三氯乙酸，TFA为三氟乙酸，THF为四氢呋喃，TLC为薄层色谱，和TRIS为三(羟基甲基)氨基甲烷。
CHAPS为3[(3-胆胺基丙基(cholamidopropyl))二甲基铵]-丙烷磺酸，DEAD为偶氮二甲
酸二乙酯，DIAD为偶氮二甲酸二异丙酯，DMAP为二甲基氨基吡啶，DMF为N，N-二甲基甲
酰胺，DMSO为二甲基亚砜，DPBS为Dulbecco磷酸盐缓冲盐水制剂，EDTA为乙二胺四乙酸，ESI为电喷射离子化，EtOAc为乙酸乙酯，EtOH为乙醇，HEPES为4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪
乙烷磺酸，GMF为Glass，Hunig碱为二异丙基乙基胺，HPLC为高压液相色谱法，LPS为脂多TM TM
糖。Magnesol 为水合的合成的无定形硅酸镁。Magnesol 为Dallas Group of America
Inc.的注册商标。MeCN为乙腈，MeOH为甲醇，MS为质谱法，NEt3为三乙胺，NMR为核磁共振，PBS为磷酸缓冲盐水(pH 7.4)，RPMI 1640为缓冲剂(Sigma-Aldrich Corp.，St.Louis，MO，USA)，SDS为十二烷基硫酸盐(钠盐)，SRB为Sulforhodamine B，TCA为三氯乙酸，TFA为三氟乙酸，THF为四氢呋喃，TLC为薄层色谱，和TRIS为三(羟基甲基)氨基甲烷。
[0680] 以下定义用于定义本发明的吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物。一般说来，存在于给定基团中的碳原子数目指定为“Cx-Cy”，其中x和y分别为下限和上限。例如，指定为“C1-C6”的基团包含1-6个碳原子。
[0681] 术语“酰基”是指式-C(＝O)-X的基团，其中X为直链、支链、或环状的烷基，直链、支链、或环状的烯基，直链、支链、或环状的炔基，C6-C14芳基，-C(＝O)-(C1-C8烷基)，5-7元芳香族或非芳香族的杂环，或-C(＝O)-OH，其中除了-C(＝O)-OH之外的前述每一个都任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素，羟基，C1-C3烷氧基，CN，NH2，C1-C6单-烷基氨基和C1-C6二-烷基氨基。酰基基团中的碳原子数目可以是1-12个(“C1-C12
酰基”)，1-8个(“C1-C8酰基”)，1-6个(“C1-C6酰基”)，或1-4个(“C1-C4酰基”)。酰基基团的实例包括但不限于乙酰基-，苯甲酰基-，丙酰基-，异丁酰基-，草酰基-，吗啉基羰基等。
酰基”)，1-8个(“C1-C8酰基”)，1-6个(“C1-C6酰基”)，或1-4个(“C1-C4酰基”)。酰基基团的实例包括但不限于乙酰基-，苯甲酰基-，丙酰基-，异丁酰基-，草酰基-，吗啉基羰基等。
[0682] 术语″烷氧基”是指式-O-(烷基)的基团。烷氧基基团中的碳原子数目可以是1-12个(“C1-C12烷氧基”)，1-8个(“C1-C8烷氧基”)，1-6个(“C1-C6烷氧基”)，或1-4个(“C1-C4烷氧基”)。烷氧基基团的实例包括但不限于甲氧基，乙氧基，正丙氧基，1-丙氧基，正丁氧基和叔丁氧基。
[0683] 术语″烷氧基羰基”是指式-C(＝O)-(烷氧基)的基团。烷氧基羰基基团中的碳原子数目可以是1-12个(“C1-C12烷氧基羰基”)，1-8个(“C1-C8烷氧基羰基”)，1-6个(“C1-C6烷氧基羰基”)，或1-4个(“C1-C4烷氧基羰基”)。烷氧基羰基基团的实例包括但不限于叔丁氧基羰基-(TBOC)和苄氧基羰基(BOC)。
[0684] 术语“亚烷基”、“亚烯基”、和“亚炔基”意在表示与烷基、烯基、和炔基相同但是在化学结构内具有两个连接点的残基。亚烷基基团的实例包括但不限于亚乙基(-CH2CH2-)，亚丙基(-CH2CH2CH2-)，和二甲基亚丙基(-CH2C(CH3)2CH2-)。同样，亚烯基基团的实例包括但不限于亚乙烯基(-CH＝CH-)和亚丙烯基(-CH＝CH-CH2-)。亚炔基基团的实例包括但不限于亚乙炔基(-C≡C-)和亚丙炔基(-CH≡CH-CH2-)。
[0685] 术语“烷基”是指包含所示碳原子数的直链或支链的烃链。例如，C1-C10表示该基团可以具有1-10个碳原子(包含端值)。在没有任何数字指定的情况下，“烷基”是具有1-6个(包含端值)碳原子的链(直链或支链的)。一般说来，烷基基团可以具有1-3个碳
原子(C1-C3烷基)，1-5个碳原子(C1-C5烷基)，1-6个碳原子(C1-C6烷基)，1-8个碳原子
(C1-C8烷基)，或1-12个碳原子(C1-C12烷基)。烷基基团的实例包括但不限于甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，异戊基，新戊基，和异己基。
原子(C1-C3烷基)，1-5个碳原子(C1-C5烷基)，1-6个碳原子(C1-C6烷基)，1-8个碳原子
(C1-C8烷基)，或1-12个碳原子(C1-C12烷基)。烷基基团的实例包括但不限于甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，异戊基，新戊基，和异己基。
[0686] 术语“烷基羧基”是指具有所示碳原子数的式-O-C(＝O)-(烷基)的基团，例如C1-C6烷基羧基。烷基羧基基团的实例包括但不限于乙酰氧基，乙基羧基，丙基羧基，和异戊基羧基。
[0687] 术语“烯基”是指包含指定碳原子数并具有至少一个碳-碳双键的上述定义的烷基基团。例如，“C2-C6烯基”是指具有2-6个碳原子和至少一个碳-碳双键的烷基基团。烯基基团的实例包括但不限于乙烯，丙烯，1-丁烯，2-丁烯，异丁烯，仲丁烯，1-戊烯，2-戊烯，异戊烯，1-己烯，2-己烯，3-己烯，异己烯，1-庚烯，2-庚烯，3-庚烯，1-辛烯，2-辛烯，3-辛烯，4-辛烯，1-壬烯，2-壬烯，3-壬烯，4-壬烯，1-癸烯，2-癸烯，3-癸烯，4-癸烯和5-癸烯。
[0688] 术语″炔基″是指包含指定碳原子数并具有至少一个碳-碳三键的上述定义的烷基基团。例如，“C2-C10炔基”和“C2-C10炔基”是指分别具有2-10个、和2-6个碳原子和至少一个三键的烷基基团。炔基基团的实例包括但不限于乙炔，丙炔，1-丁炔，2-丁炔，异丁炔，仲丁炔，1-戊炔，2-戊炔，异戊炔，1-己炔，2-己炔，3-己炔，异己炔，1-庚炔，2-庚炔，
3-庚炔，1-辛炔，2-辛炔，3-辛炔，4-辛炔，1-壬炔，2-壬炔，3-壬炔，4-壬炔，1-癸炔，2-癸炔，3-癸炔，4-癸炔和5-癸炔。
3-庚炔，1-辛炔，2-辛炔，3-辛炔，4-辛炔，1-壬炔，2-壬炔，3-壬炔，4-壬炔，1-癸炔，2-癸炔，3-癸炔，4-癸炔和5-癸炔。
[0689] “卤代烷基″是指上述定义的烷基基团，其中烷基基团中的1，2，3，4，5或6个氢原子已经独立地被-F，-Cl，-Br或-I代替。卤代烷基基团的代表性实例包括但不限于-CH2F，-CCl3，-CF3，-CH2CF3，-CH2Cl，-CH2CH2Br，-CH2CH2I，-CH2CH2CH2F，-CH2CH2CH2Cl，-CH2CH2CH2CH2Br，-CH2CH2CH2CH2-I，-CH2CH2CH2CH2CH2Br，-CH2CH2CH2CH2CH2I，-CH2CH(Br)CH3，-CH2CH(Cl)CH2CH3，-CH(F)CH2CH3和-C(CH3)2(CH2Cl)。
[0690] ″烷基氨基″是指式-NH(烷基)的基团，其中烷基如上述定义的。氨基烷基基团的代表性实例包括但不限于-NHCH3，-NHCH2CH3，-NHCH2CH2CH3，-NHCH2CH2CH2CH3，-NHCH(CH3)2，-NHCH2CH(CH3)2，-NHCH(CH3)CH2CH 3和-NH-C(CH3)3。
[0691] “芳基氨基″是指式-NH-芳基的基团，其中″芳基″如下述定义的。在一些实施方案中，芳基氨基基团具有6-14个碳原子。芳基氨基基团的实例包括但不限于苯基氨基(苯胺基)，萘-1-基氨基，萘-2-基氨基等。
[0692] ″二烷基氨基″是指式-N(烷基)(烷基)的基团，其中每个烷基基团是独立地选择的并如上述定义的。二烷基氨基基团的代表性实例包括但不限于-N(CH3)2，-N(CH2CH3)(CH3)，-N(CH2CH3)2，-N(CH2CH2CH3)2，-N(CH2CH2CH2CH3)2，-N(CH(CH3)2)2，-N(CH(CH3)2)(CH3)，-N(CH2CH(CH3)2)2，-NH(CH(CH3)CH2CH3)2，-N(C(CH3)3)2-N(C(CH3)3)(CH3)，和-N(CH3)(CH2CH3)。
[0693] ″芳基″是指具有指定碳原子数并包含至少一个芳香族环的烃环系统。例如，“C6-C14芳基”表示具有6-14个环碳原子的这种系统。芳基基团的实例包括但不限于苯基，萘基，联苯基，蒽基，四氢萘基，芴基，茚满基，亚联苯基(biphenylenyl)，和苊基基团。如本文中使用的，“芳基”意在包括其中两个或更多个环通过单键连接起来的这种环系统，诸如联苯基。
[0694] “芳基烷基″是指式-(烷基)-芳基的基团，其中芳基和烷基如上述定义的。在一些实施方案中，芳基烷基基团具有7-20个碳原子。芳基烷基基团的实例包括苄基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，3-苯基丙基，2-苯基丙基，1-萘基甲基，2-萘基甲基等。
[0695] ″N-烷基酰胺基″是指式-NHC(O)-(烷基)的基团，其中烷基如上述定义的。术语-N-(C1-C6)烷基酰胺基是指在其烷基部分中具有1-6个碳原子的这种基团。-N-(C1-C6)烷基酰胺基基团的代表性实例包括但不限于-NHC(O)CH3，-NHC(O)CH2CH3，-NHC(O)
CH2CH2CH3，-NHC(O)CH2CH2CH2CH3，-NHC(O)CH2CH2CH2CH2CH3，-NHC(O)CH(CH3)2，-NHC(O)CH2CH(CH3)2，-NHC(O)CH(CH3)CH2CH3，-NHC(O)-C(CH3)3和-NHC(O)CH2C(CH3)3。
CH2CH2CH3，-NHC(O)CH2CH2CH2CH3，-NHC(O)CH2CH2CH2CH2CH3，-NHC(O)CH(CH3)2，-NHC(O)CH2CH(CH3)2，-NHC(O)CH(CH3)CH2CH3，-NHC(O)-C(CH3)3和-NHC(O)CH2C(CH3)3。
[0696] ″烷基羧酰胺基″或“烷基羧基酰胺基”是指式-C(O)NH-(烷基)的基团，其中烷基如上述定义的。这种基团的代表性实例包括但不限于-C(O)NHCH3，-C(O)NHCH2CH3，-C(O)NHCH2CH2CH3，-C(O)NHCH2CH2CH2CH3，-C(O)NHCH 2CH 2CH2CH2CH3，-C(O)NHCH(CH3)2，-C(O)NHCH2CH(CH3)2，-C(O)NHCH(CH3)CH 2CH3，-C(O)NH-C(CH3)3和-C(O)NHCH2C(CH3)3。
[0697] 术语″卤代″或“卤素”意在表示-F，-Cl，-Br或-I。
[0698] 术语“杂芳基”是指5-10个原子的单环和双环芳香族基团，包含1-6个独立地选自氧、硫和氮的杂原子。单环杂芳基基团的实例包括但不限于噁嗪基、噻嗪基、二嗪基、三嗪基、四嗪基、咪唑基、四唑基、异噁唑基、呋喃基、呋咱基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、吡唑基、三唑基、嘧啶基、N-吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、和4-吡啶基。双环杂芳基基团的实例包括但不限于苯并咪唑基、吲哚基、异喹啉基、吲唑基、喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并二唑基、苯并三唑基、异吲哚基和吲唑基。
[0699] 如本文中使用的术语“杂原子”是指硫、氮或氧原子。
[0700] 如本文中使用的，术语“羟基烷基”或“羟基烷基”意在表示本文中定义的烷基基团，其中烷基基团的一个、两个或三个氢原子已经被羟基(OH)基团代替。术语“C1-C6羟基烷基”或“C1-C6羟基烷基”意在表示具有1-6个碳原子的这种基团。羟基烷基基团的实例包括例如，-CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH2CH(OH)CH2OH，-CH2CH(OH)CH3，-CH(CH3)CH2OH和高级同系物。
[0701] “受治疗者”是指哺乳动物，例如人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪、或非人类的灵长动物诸如猴子、黑猩猩、狒狒或恒河猴。
[0702] “烷基羧基-”是指通过羧基(C(O)-O-)官能度的氧原子连接于母体结构的上述定义的烷基基团。(C1-C6烷基)羧基-的实例包括乙酰氧基，丙酰氧基，丙基羧基，和异戊基羧基。
[0703] 术语″碳环″表示非芳香族的烃环。另外，碳环的同一碳原子上的任何两个氢原子可以被氧原子代替以形成氧代(＝O)取代基，或者所述两个氢原子可以被亚烷基二氧基基团代替，使得所述亚烷基二氧基基团与其所连接的碳原子合起来形成包含2个氧原子的5-7元杂环。C3-C8碳环的代表性实例包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。
[0704] “双环碳环”为包含两个环的非芳香族烃环系统。另外，双环碳环的每个同一碳原子上的任何两个氢原子可以被氧原子代替以形成氧代(＝O)取代基，或者所述两个氢原子可以被亚烷基二氧基基团代替，使得所述亚烷基二氧基基团与其所连接的碳原子合起来形成包含2个氧原子的5-7元杂环。C6-C10碳环的代表性实例包括但不限于顺式-1-十
氢化萘基(decalinyl)，反式2-十氢化萘基(decalinyl)，顺式-4-全氢茚满基，2，3-二
氢-1H-茚-1-基，1，2，3，4-四氢萘-1-基，和反式-7-全氢茚满基。
氢化萘基(decalinyl)，反式2-十氢化萘基(decalinyl)，顺式-4-全氢茚满基，2，3-二
氢-1H-茚-1-基，1，2，3，4-四氢萘-1-基，和反式-7-全氢茚满基。
[0705] “(杂芳基)烷基-”是指上述定义的烷基基团，其中烷基基团的一个或多个氢原子已经被上述定义的杂芳基-基团所代替。(C1-C9杂芳基)烷基-部分的实例包括2-吡啶基甲基，2-噻吩基乙基，3-吡啶基丙基，2-喹啉基甲基，2-吲哚基甲基等。(杂芳基)烷基基团可以是未被取代的或被一个或多个以下基团取代：卤素，H2N-，羟基，(C1-C6烷基)氨基-，二(C1-C6烷基)氨基-，(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C3烷基)-，(C1-C6烷基)羧基酰胺基-，HC(O)NH-，H2NC(O)-，(C1-C6烷基)NHC(O)-，二(C1-C6烷基)NC(O)-，NC-，羟基，C1-C6烷氧基-，C1-C6烷基-，HO2C-，(C1-C6烷氧基)羰基-，(C1-C6烷基)C(O)-，C6-C14芳基-，C1-C9杂芳基-，C3-C8环烷基-，C1-C6卤代烷基-，C1-C6氨基烷基-，(C1-C6烷基)羧基-，C1-C6羧基酰胺基烷基-，或O2N-。
[0706] “杂环”或“杂环基-”是指3-10元的单环、稠合双环、和桥接双环基团，包含至少一个选自氧、硫和氮的杂原子。杂环可以是饱和的或部分饱和的。示例性的C1-C9杂环基-基团包括但不限于氮丙啶、环氧乙烷、环氧乙烯、硫杂环丙烷、吡咯啉、吡咯烷、二氢呋喃、四氢呋喃、二氢噻吩、四氢噻吩、二硫杂环戊烷、哌啶、1，2，3，6-四氢吡啶-1-基、四氢吡喃、吡喃、硫杂环己烷、硫杂环己烯(thiine)、哌嗪、噁嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-2-基、2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、2，5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷、3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷、6-氧杂-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷、7-氧杂-2，5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、2，7-二氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷、2-氧杂-5-氮杂双环
[2.2.1]庚烷、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷、3，6-二氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、
3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基、5，7-二氧
杂-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷、6，8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷、6-氧杂-3-氮杂双
环[3.1.1]庚烷、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛烷-3-基、2-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基、1，3，3-三甲基-6-氮杂双环
[3.2.1]辛-6-基、3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基-、7-甲基-3-氧杂-7，9-二
氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基、9-氧杂-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基、3-氧杂-9-氮
杂双环[3.3.1]壬烷-9-基、3，7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基、4-甲基-3，
4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基、噻嗪、二硫杂环己烷、和二氧杂环己烷。考虑到的杂环或杂环系统具有至少3个环成员。因此，例如，C1杂环基-基团包括但不限于氧氮杂环丙
烷基、二氮杂环丙烷基(diaziridinyl)、和二氮杂环丙烷基(diazirinyl)，C2杂环基-基团包括但不限于氮丙啶基、环氧乙烷基、和二氮杂环丁烷基，C9杂环基-基团包括但不限于azecanyl、四氢喹啉基、和全氢异喹啉基。
[2.2.1]庚烷、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷、3，6-二氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、
3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基、5，7-二氧
杂-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷、6，8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷、6-氧杂-3-氮杂双
环[3.1.1]庚烷、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛烷-3-基、2-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基、1，3，3-三甲基-6-氮杂双环
[3.2.1]辛-6-基、3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基-、7-甲基-3-氧杂-7，9-二
氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基、9-氧杂-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基、3-氧杂-9-氮
杂双环[3.3.1]壬烷-9-基、3，7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基、4-甲基-3，
4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基、噻嗪、二硫杂环己烷、和二氧杂环己烷。考虑到的杂环或杂环系统具有至少3个环成员。因此，例如，C1杂环基-基团包括但不限于氧氮杂环丙
烷基、二氮杂环丙烷基(diaziridinyl)、和二氮杂环丙烷基(diazirinyl)，C2杂环基-基团包括但不限于氮丙啶基、环氧乙烷基、和二氮杂环丁烷基，C9杂环基-基团包括但不限于azecanyl、四氢喹啉基、和全氢异喹啉基。
[0707] “桥接的杂双环基团，包含至少一个氧原子、至少一个氮原子、和任选的选自氧、硫和氮的另外的杂原子，并且通过一个氮原子连接于噻吩并嘧啶基或吡唑并嘧啶基团”是指5-10元的桥接双环基团，包含至少一个氮原子，一个氧原子，和任选的另一个选自氧、硫和氮的杂原子。“桥接的杂双环基团，包含至少一个氧原子，至少一个氮原子，和任选的选自氧、硫和氮的另外的杂原子，并且通过一个氮原子连接于噻吩并嘧啶基或吡唑并嘧啶基团”可以是饱和的或部分饱和的。示例性的“包含至少一个氧原子、至少一个氮原子且通过一个氮原子连接的桥接杂双环”包括但不限于2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷，2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷，7-氧杂-2，5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷，2，7-二氧杂-5-氮杂双环
[2.2.2]辛烷，5，7-二氧杂-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷，3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚
烷，6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷，6-氧杂-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷，3，6-二
氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基，6，8-二氧
杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷，6，8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷，8-氧杂-3-氮杂
双环[3.2.1]辛烷-3-基，3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，7-甲基-3-氧杂-7，
9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基，9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基，9-氧
杂-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基，3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基，和3，7-二
氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基。考虑到的杂环或杂环系统具有至少5个环成员。
因此，例如，C5杂双环基团包括但不限于2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基和6，
8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基。C6杂双环基团包括但不限于2-氧杂-5-氮
杂双环[2.2.2]辛烷-5-基，3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基，8-氧杂-3-氮杂
双环[3.2.1]辛烷-3-基，9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基，7-甲基-3-氧
杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基，3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基，
3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基，和3，7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬
烷-9-基。C7杂双环基团包括但不限于9-氧杂-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基和3-氧
杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基。
[2.2.2]辛烷，5，7-二氧杂-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷，3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚
烷，6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷，6-氧杂-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷，3，6-二
氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基，6，8-二氧
杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷，6，8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷，8-氧杂-3-氮杂
双环[3.2.1]辛烷-3-基，3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，7-甲基-3-氧杂-7，
9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基，9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基，9-氧
杂-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基，3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基，和3，7-二
氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基。考虑到的杂环或杂环系统具有至少5个环成员。
因此，例如，C5杂双环基团包括但不限于2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基和6，
8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基。C6杂双环基团包括但不限于2-氧杂-5-氮
杂双环[2.2.2]辛烷-5-基，3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基，8-氧杂-3-氮杂
双环[3.2.1]辛烷-3-基，9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基，7-甲基-3-氧
杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基，3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基，
3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基，和3，7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬
烷-9-基。C7杂双环基团包括但不限于9-氧杂-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基和3-氧
杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基。
[0708] “杂环基(烷基)-”是指上述定义的烷基基团，其中烷基基团的一个或多个氢原子已经被上述定义的杂环基团所代替。杂环基(C1-C6烷基)-基团包括1-哌嗪基乙基，4-吗啉基丙基，6-哌嗪基己基等。杂环基(烷基)基团可以是未被取代的或者被一个或多个以
下基团取代：卤素，H2N-，(C1-C6烷基)氨基-，二(C1-C6烷基)氨基-，(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C3烷基)-，(C1-C6烷基)羧基酰胺基-，HC(O)NH-，H2NC(O)-，(C1-C6烷基)NHC(O)-，二(C1-C6烷基)NC(O)-，NC-，羟基，C1-C6烷氧基-，C1-C6烷基-，HO2C-，(C1-C6烷氧基)羰基-，(C1-C6烷基)C(O)-，4-7元单环杂环，C6-C14芳基-，C1-C9杂芳基-，或C3-C8环烷基-。
下基团取代：卤素，H2N-，(C1-C6烷基)氨基-，二(C1-C6烷基)氨基-，(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C3烷基)-，(C1-C6烷基)羧基酰胺基-，HC(O)NH-，H2NC(O)-，(C1-C6烷基)NHC(O)-，二(C1-C6烷基)NC(O)-，NC-，羟基，C1-C6烷氧基-，C1-C6烷基-，HO2C-，(C1-C6烷氧基)羰基-，(C1-C6烷基)C(O)-，4-7元单环杂环，C6-C14芳基-，C1-C9杂芳基-，或C3-C8环烷基-。
[0709] 术语“单环杂环”是指单环的非芳香族环烃，其中环的1-4个碳原子独立地被N、O或S原子代替。单环的杂环可以通过氮、硫、或碳原子连接。在一些实施方案中，所述单环杂环可以具有3-7个环原子(即，3-7元单环杂环)，或4-7个环原子(即，4-7元单环杂环)。3-7元单环杂环基团的代表性实例包括但不限于氮丙啶、环氧乙烷、环氧乙烯、硫杂环丙烷、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、噁嗪基、和吡咯烷基。4-7元单环杂环基团的代表性实例包括但不限于吡咯啉、二氢呋喃、四氢呋喃、二氢噻吩、四氢噻吩、二硫杂环戊烷、1，2，3，6-四氢吡啶-1-基、四氢吡喃、吡喃、硫杂环己烷、硫杂环己烯(thiine)、哌嗪、噁嗪、5，6-二氢-4H-1，
3-噁嗪-2-基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、噁嗪基、和吡咯烷基。
3-噁嗪-2-基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、噁嗪基、和吡咯烷基。
[0710] “含氮的3-7元单环杂环”是指包含至少一个环氮原子的如上所述的3-7元单环杂环。含氮的3-7元单环杂环的代表性实例包括但不限于吡咯啉，哌啶基，哌嗪基，噁嗪基，1，2，3，6-四氢吡啶-1-基，5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-2-基，吡咯烷基，和吗啉基。
[0711] 术语“单环杂环”是指单环的非芳香族环烃，其中环的1-4个碳原子独立地被N、O或S原子代替。单环的杂环可以通过氮、硫、或碳原子连接。在一些实施方案中，所述单环杂环可以具有3-7个环原子(即，3-7元单环杂环)，或4-7个环原子(即，4-7元单环杂环)。
[0712] 术语“双环杂环”是指稠合的或桥接的双环非芳香族烃，其中环的1-4个碳原子独立地被N、O或S原子代替。在一些实施方案中，所述双环杂环可以具有6-10个环原子(即，6-10元双环杂环)或7-10个环原子(即，7-10元双环杂环)。6-10元双环杂环基团
的代表性实例包括但不限于，3-氮杂双环[3.1.0]己烷，5-氮杂双环[2.1.1]己烷，6-氧
杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，二氢吲哚，和2，3-二氢-1H-吲唑。7-10元双环杂环基团的代表性实例包括但不限于7-氮杂双环[2.2.1]庚烷，7-氧杂双环[2.2.1]庚烷，6-氮杂双
环[3.1.1]庚烷，3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷，3-氮杂双环[3.1.1]庚烷，2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷，2，5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷，3，6-二氮杂双环[3.1.1庚烷，3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷，6-氧杂-3，8-二氮杂双环[3.2.1辛烷，7-氧杂-2，5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷，2，7-二氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷，2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚
烷-5-基，2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷，3，6-二氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，
3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷，3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基，5，7-二氧
杂-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷，6，8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷，6-氧杂-3-氮杂双
环[3.1.1]庚烷，8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基，8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛烷-3-基，2-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基，1，3，3-三甲基-6-氮杂双环
[3.2.1]辛-6-基，3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基-，7-甲基-3-氧杂-7，9-二
氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基，9-氧杂-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基，3-氧杂-9-氮
杂双环[3.3.1]壬烷-9-基，3，7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基，4-甲基-3，
4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基，四氢喹啉基，和全氢异喹啉基。
的代表性实例包括但不限于，3-氮杂双环[3.1.0]己烷，5-氮杂双环[2.1.1]己烷，6-氧
杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，二氢吲哚，和2，3-二氢-1H-吲唑。7-10元双环杂环基团的代表性实例包括但不限于7-氮杂双环[2.2.1]庚烷，7-氧杂双环[2.2.1]庚烷，6-氮杂双
环[3.1.1]庚烷，3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷，3-氮杂双环[3.1.1]庚烷，2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷，2，5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷，3，6-二氮杂双环[3.1.1庚烷，3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷，6-氧杂-3，8-二氮杂双环[3.2.1辛烷，7-氧杂-2，5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷，2，7-二氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷，2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚
烷-5-基，2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷，3，6-二氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，
3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷，3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基，5，7-二氧
杂-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷，6，8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷，6-氧杂-3-氮杂双
环[3.1.1]庚烷，8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基，8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛烷-3-基，2-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基，1，3，3-三甲基-6-氮杂双环
[3.2.1]辛-6-基，3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基-，7-甲基-3-氧杂-7，9-二
氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基，9-氧杂-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基，3-氧杂-9-氮
杂双环[3.3.1]壬烷-9-基，3，7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基，4-甲基-3，
4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基，四氢喹啉基，和全氢异喹啉基。
[0713] “含氮的7-10元双环杂环”是指包含至少一个环氮原子的上述定义的7-10元双环杂环。代表性的含氮的7-10元双环杂环包括但不限于7-氮杂双环[2.2.1]庚烷，6-氮杂双环[3.1.1]庚烷，3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷，3-氮杂双环[3.1.1]庚烷，2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷，2，5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷，3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷，3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷，6-氧杂-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷，7-氧杂-2，5-二氮杂双
环[2.2.2]辛烷，2，7-二氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷，2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]
庚烷-5-基，2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷，3，6-二氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，
3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷，3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基，5，7-二氧
杂-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷，6，8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷，6-氧杂-3-氮杂双
环[3.1.1]庚烷，8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基，8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛烷-3-基，2-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基，1，3，3-三甲基-6-氮杂双环
[3.2.1]辛-6-基，3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基-，7-甲基-3-氧杂-7，9-二
氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基，9-氧杂-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基，3-氧杂-9-氮
杂双环[3.3.1]壬烷-9-基，3，7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基，4-甲基-3，
4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基，四氢喹啉基，全氢异喹啉基等。
环[2.2.2]辛烷，2，7-二氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷，2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]
庚烷-5-基，2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷，3，6-二氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，
3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷，3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基，5，7-二氧
杂-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷，6，8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷，6-氧杂-3-氮杂双
环[3.1.1]庚烷，8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基，8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛烷-3-基，2-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基，1，3，3-三甲基-6-氮杂双环
[3.2.1]辛-6-基，3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基-，7-甲基-3-氧杂-7，9-二
氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基，9-氧杂-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基，3-氧杂-9-氮
杂双环[3.3.1]壬烷-9-基，3，7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基，4-甲基-3，
4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基，四氢喹啉基，全氢异喹啉基等。
[0714] “全氟烷基-”是指具有两个或更多个氟原子的上述定义的烷基基团。C1-C6全氟烷基-基团的实例包括CF3，CH2CF3，CF2CF3和CH(CF3)2。
[0715] 本文中使用的术语“-S(O)2-杂环基烷基”是指上述定义的杂环基(烷基)-基团，其中烷基基团的一个或多个氢原子已经被-S(O2)2-二基代替并通过硫原子连接于核结构。-S(O)2-杂环基烷基基团的实例包括哌啶-1-基甲基磺酰基，2-(4-甲基哌嗪-1-基)
乙基磺酰基，3-吗啉基丙基磺酰基，6-(哌嗪-1-基)己基磺酰基等。
乙基磺酰基，3-吗啉基丙基磺酰基，6-(哌嗪-1-基)己基磺酰基等。
[0716] 除非另作说明，如本文中使用的术语“任选地被取代的”是指所述任选地被取代的基团的至少一个氢原子已经被所示取代基代替。在没有指出这种取代基时，所述取代基意在包括卤素，-NH2，-烷基氨基，-二烷基氨基，-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)(C1-C6烷基)，-NHC(O)H，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CN，羟基，-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-C(O)OH，-C1-C6烷氧基羰基，C1-C8酰基，C6-C14芳基杂芳基，和C3-C8碳环。
[0717] 本发明的吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物表现出mTOR抑制性活性，并因此可以用于抑制其中mTOR起作用的异常的细胞生长。因此，所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物对于治疗与mTOR的异常细胞生长作用的有关病症是有效的，所述病症诸如再狭窄、动脉粥样硬化、骨病症、关节炎、糖尿病性视网膜病、银屑病、良性前列腺肥大、炎症、血管生成、免疫病症、胰腺炎、肾病、癌症等。特别地，本发明的吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物具有优异的癌细胞生长抑制作用，并且对于治疗癌症是有效的，优选所有类型的实体癌症和恶性淋巴瘤，特别是白血病、皮肤癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、脑肿瘤等。
[0718] 由于本发明的一些化合物具有不对称碳原子，本发明包括本文中以及权利要求中所述的化合物的外消旋物以及单独的对映体形式。可以根据本身已知的方法将实施例的化合物或其手性前体的异构体混合物分离为单独的异构体，例如分级结晶、吸附色谱法或其它适合的分离方法。得到的外消旋物可以在引入适合的成盐基团之后以通常的方式分离为对映体，例如，与光学活性的成盐试剂形成非对映体盐的混合物，将混合物分离为非对映体盐并将单独的盐转化为游离化合物。对映体形式还可以根据本文中所述的方法通过手性高压液相色谱柱来分离。在本发明的化合物中存在有多个手性中心或多种几何异构体或多种互变异构体或两种或更多种这种特征的组合时，本发明包括每种组合以及其混合物。除非具体地指出了特定的立体化学或同分异构形式，考虑了结构的所有的手性形式、非对映体形式、外消旋形式和所有的几何异构形式。
[0719] 本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，所述溶剂化形式诸如水合形式诸如一水合物、二水合物、三水合物、半水化合物、四水合物等。所述产物可以是真正的溶剂合物，但是在其它情况中，所述产物可以仅保持偶然的溶剂或者是溶剂合物加上一些偶然的溶剂的混合物。本领域技术人员应该理解，溶剂化形式等价于非溶剂化形式，并且意在被包括在本发明范围内。
[0720] 在对动物给药时，可以将吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的盐单独给药或者作为包括生理学可接受的载体或媒介物的组合物的组分来给药。本发明的组合物可以使用如下方法来制备，所述方法包括将吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的盐与
生理学可接受的载体、赋形剂、或稀释剂混合。混合可以使用公知的方法进行，以便将吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的盐与
生理学可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合。
生理学可接受的载体、赋形剂、或稀释剂混合。混合可以使用公知的方法进行，以便将吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的盐与
生理学可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合。
[0721] 包括本发明的吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的盐的本发明组合物可以经口给药。本发明的吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的盐还可以通过任何其它
方便的途径给药，例如，通过输注或快速注射、通过经由上皮细胞的或粘膜上皮的里层(例如，口腔、直肠、阴道、和肠粘膜等)吸收，并且可以与另一种治疗剂一起给药。给药可以是系统的或局部的。可以使用包括包封在脂质体、微粒子、微胶囊、和胶囊中在内的多种已知的递送系统。
方便的途径给药，例如，通过输注或快速注射、通过经由上皮细胞的或粘膜上皮的里层(例如，口腔、直肠、阴道、和肠粘膜等)吸收，并且可以与另一种治疗剂一起给药。给药可以是系统的或局部的。可以使用包括包封在脂质体、微粒子、微胶囊、和胶囊中在内的多种已知的递送系统。
[0722] 给药方法包括但不限于皮内、肌肉内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、口腔、舌下、脑内、阴道内、透皮、经直肠、通过吸入、或局部给药(特别是耳、鼻、眼、或皮肤)。在一些情况中，给药引起吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的盐释放到血流中。给药模式由专业人员的判断来决定。
[0723] 在一个实施方案中，将吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的盐经口给药。
[0724] 在另一个实施方案中，将吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的盐静脉内给药。
[0725] 在另一个实施方案中，期望将吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的盐局部给药。这可以通过例如在手术过程中局部输注、局部施用(例如，在手术之后随伤口敷料一起施用)、通过注射、借助导管、借助栓剂或水肿(edema)、或借助植入物来给药，所述植入物是有孔的、无孔的、或凝胶状的材料，包括膜诸如sialastic membranes、或纤维。
[0726] 在某些实施方案中，期望通过任何适合的途径引入将吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的盐引入到中枢神经系统、循环系统或胃肠道中，包括心室内注射、鞘内注射、脊柱旁注射、硬膜外注射、灌肠、和邻近外周神经注射。例如，心室内导管可以促进连接于储器(诸如，Ommaya储器)的心室内注射。
[0727] 还可以使用经肺给药，例如，通过利用吸入器或雾化器、以及使用含雾化剂的制剂、或通过在氟碳或合成的肺表面活性物质中灌注来给药。在某些实施方案中，吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的盐可以与常规的粘结剂和赋形剂诸如甘油三酯一起配制为栓剂。
[0728] 在另一个实施方案中，吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的盐可以在泡囊(特别是脂质体)中递送(参见Langer，
Science 249：1527-1533(1990)和Treat等人，Liposomes in the Therapy of Infectious Disease和Cancer pp.317-327和pp.353-365(1989))。
Science 249：1527-1533(1990)和Treat等人，Liposomes in the Therapy of Infectious Disease和Cancer pp.317-327和pp.353-365(1989))。
[0729] 在另一个实施方案中，吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的盐可以在控制释放系统或持续释放系统中递送(参见，例如，Goodson，Medical Applicationsof Controlled Release，vol.2，pp.115-138(1984))。
可以使用在Langer，Science 249：1527-1533(1990)的综述中讨论的其它控制释放或持
续释放系统。在一个实施方案中，可以使用泵(Langer，Science 249：1527-1533(1990)；
Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchwald 等 人，Surgery 88：
507(1980)；和Saudek等人，N．Engl.J．Med.321：574(1989))。在另一个实施方案中，可以使用聚合物材料(参见Medical Applications of ControlledRelease(Langer和Wise eds.，
1974)；Controlled DrugBioavailability，Drug Product Design和Performance(Smolen和 Ball eds.，1984)；Ranger 和 Peppas，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.2：
61(1983)；Levy等人，Science 228：190(1935)；During等人，Ann.Neural.25：351(1989)；
和Howard等人，J．Neurosurg.71：105(1989))。
可以使用在Langer，Science 249：1527-1533(1990)的综述中讨论的其它控制释放或持
续释放系统。在一个实施方案中，可以使用泵(Langer，Science 249：1527-1533(1990)；
Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchwald 等 人，Surgery 88：
507(1980)；和Saudek等人，N．Engl.J．Med.321：574(1989))。在另一个实施方案中，可以使用聚合物材料(参见Medical Applications of ControlledRelease(Langer和Wise eds.，
1974)；Controlled DrugBioavailability，Drug Product Design和Performance(Smolen和 Ball eds.，1984)；Ranger 和 Peppas，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.2：
61(1983)；Levy等人，Science 228：190(1935)；During等人，Ann.Neural.25：351(1989)；
和Howard等人，J．Neurosurg.71：105(1989))。
[0730] 在另一个实施方案中，可以将控制释放系统或持续释放系统设置为邻近吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的盐的靶标，例如，生殖器官，因此仅需要系统剂量的一小部分。
[0731] 本发明的组合物可以任选地包括适量的生理学可接受的赋形剂。
[0732] 这种生理学可接受的赋形剂可以是液体，例如水和油类，包括例如石油、动物、植物、或合成来源的那些，例如花生油、豆油、矿物油、或芝麻油等。所述生理学可接受的赋形剂可以是盐水、阿拉伯树胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶态硅石、脲等。另外，可以使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。在一个实施方案中，所述生理学可接受的赋形剂在对动物给药时是无菌的。所述生理学可接受的赋形剂在生产和存储的条件下应该是稳定的，并应该在抵抗微生物的污染作用的情况下保存。在将吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的盐静脉内给药时，水是特别有用的赋形剂。盐水溶液和葡萄糖和甘油水溶液也可以用作液体赋形剂，特别是用于可注射溶液。
适合的生理学可接受的赋形剂还包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。如果需要，本发明的组合物还可以包含微量的润湿剂或乳化剂、或pH缓冲剂。
适合的生理学可接受的赋形剂还包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。如果需要，本发明的组合物还可以包含微量的润湿剂或乳化剂、或pH缓冲剂。
[0733] 液体载体可用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆、和酏剂。本发明的吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的盐可以溶解或悬浮在药学可接受的液体载体(诸如，水、有机溶剂、二者的混合物)或药学可接受的油类或脂肪中。
[0734] 所述液体载体可以包含其它适合的药用添加剂，包括增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、助悬剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂、或渗透压调节剂。用于经口和非肠道给药的液体载体的适合的实例包括水(特别是包含上述添加剂(例如，纤维素衍生物)的水，包括羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如，二醇类)和它们的衍生物、和油类(例如，分级的椰子油和花生油)。对于非肠道给药，载体还可以是油状的酯，诸如油酸乙酯和豆蔻酸异丙酯。在用于非肠道给药的无菌的液体形式组合物中使用无菌的液体载体。用于加压组合物的液体载体可以是卤代烃或其它药学可接受的推进剂。
[0735] 本发明的组合物可以为溶液、悬浮液、乳液、片剂、丸剂、小球、胶囊、包含液体的胶囊、粉末、持续释放制剂、栓剂、乳剂、气雾剂、喷雾剂、悬浮液的形式，或者为任何其它适用的形式。在一个实施方案中，所述组合物为胶囊形式。适合的生理学可接受的赋形剂的其它实例描述在Remington′s Pharmaceutical Sciences pp.1447-1676(Alfonso
R.Gennaro，ed.，19th ed.1995)中。
R.Gennaro，ed.，19th ed.1995)中。
[0736] 在一个实施方案中，吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的盐根据常规操作配制为适合于人口服给药的组合物。用于经口递送的组合物可以是例如片剂、锭剂、经颊给药的形式、刻痕片、水或油悬浮液或溶液、颗粒、粉末、乳剂、胶囊、糖浆、或酏剂的形式。经口给药的组合物可以包含一种或多种试剂，例如，甜味剂诸如果糖、阿斯巴甜、或糖精；调味剂诸如胡椒薄荷、冬青油、或樱桃；着色剂；和防腐剂，用以提供药学适口的制备物。在粉末形式，载体可以是细分散的固体，其可以是与细分散的吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学
可接受的盐的混合物。在片剂形式中，将所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的盐与具有必要的压缩性质的载体以适当比例
混合并压缩为所需形状和大小。粉末和片剂可以包含最多约99％的所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的盐。
可接受的盐的混合物。在片剂形式中，将所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的盐与具有必要的压缩性质的载体以适当比例
混合并压缩为所需形状和大小。粉末和片剂可以包含最多约99％的所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的盐。
[0737] 胶囊可以包含所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的盐与惰性的填料和/或稀释剂的混合物，所述惰性的填料和/
或稀释剂诸如药学可接受的淀粉(例如，玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖、人工甜味剂、粉末纤维素(诸如，结晶的和微晶的纤维素)、面粉、明胶、树胶等。
或稀释剂诸如药学可接受的淀粉(例如，玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖、人工甜味剂、粉末纤维素(诸如，结晶的和微晶的纤维素)、面粉、明胶、树胶等。
[0738] 片剂制剂可以通过常规的压缩、湿法造粒、或干法造粒来制备，并使用药学可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表面活性剂)、助悬剂或稳定剂(包括但不限于，硬脂酸镁、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合物硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、蔗糖、山梨醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、白陶土、甘露醇、氯化钠、低熔点的蜡、和离子交换树脂。表面改性剂包括非离子型和阴离子型表面改性剂。表面改性剂的代表性实例包括但不限于泊洛沙姆188、苯扎氯铵、硬脂酸钙、十六十八醇、十六烷基聚乙二醇乳化蜡(cetomacrogol emulsifying wax)、山梨糖醇酐酯、胶体二氧化硅、磷酸盐、十二烷基磺酸钠、硅酸镁铝、和三乙醇胺。
[0739] 此外，在片剂或丸剂形式中，可以将组合物包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供长时间的持续作用。包围渗透活性驱动化合物或化合物的药学可接受的盐的选择性渗透膜也适合于经口给药的组合物。在这些后述的情况中，来自包围胶囊的环境的流体可以被驱动化合物吸入，所述驱动化合物膨胀以使得药物或药物组合物移动通过孔。这些递送平台可以提供基本上零级的递送特征，这与立即释放制剂的峰形特征相对。还可以使用时间延迟材料，诸如单硬脂酸甘油酯或甘油硬脂酸酯。口服组合物可以包括标准赋形剂，诸如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、和碳酸镁。在一个实施方案中，赋形剂是药用级的。
[0740] 在另一个实施方案中，吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的盐配制为用于静脉内给药。典型地，用于静脉内给药的组合物包括无菌的等渗含水缓冲液。在需要时，组合物还可以包括增溶剂。用于静脉内给药的组合物可以任选地包括局部麻醉剂诸如利多卡因，以便减少注射位置的疼痛。通常，各成分分别提供或作为单位剂型混合在一起，例如，作为在指示活性剂的量的气密容器(例如，安瓿或药袋(sachette))中的干燥的低压冻干粉末或无水浓缩物。在吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的盐通过输注给药时，可以将其例如用包含无菌的药用级水或盐水的输液瓶来分配。在吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的盐要通过注射给药时，可以提供灭菌注射用水或盐水的安瓿剂，以便在给药之前将各成分混合。
[0741] 在另一个实施方案中，所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的盐可以通过透皮贴片透皮给药。透皮给药包括穿过身体表面和身体通道的内部里层(包括上皮组织和粘膜组织)给药。这种给药可以通过将本发明的吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接
受的盐用于洗液、霜剂、泡沫、贴片、悬浮液、溶液、和栓剂(例如，直肠或阴道)中来进行。
受的盐用于洗液、霜剂、泡沫、贴片、悬浮液、溶液、和栓剂(例如，直肠或阴道)中来进行。
[0742] 透皮给药可以通过使用包含所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的盐和载体的透皮贴片来进行，所述载体对于所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的
盐为惰性的、对皮肤无毒、并允许通过皮肤递送药物用于系统吸收到血流中。载体可以为多种形式，诸如霜剂或膏剂、糊剂、凝胶剂、或闭合装置。霜剂或膏剂可以是粘性液体或水包油或油包水型的半固体乳剂。由分散在石油中的吸收性粉末或包含活性成分的亲水性石油组成的糊剂也可以是适合的。有多种闭合装置可用于将所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的盐释放到血流中，诸如覆盖储器的半透膜、或包含活性成分的基质，所述储器在有或没有载体存在下包含所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的盐。
盐为惰性的、对皮肤无毒、并允许通过皮肤递送药物用于系统吸收到血流中。载体可以为多种形式，诸如霜剂或膏剂、糊剂、凝胶剂、或闭合装置。霜剂或膏剂可以是粘性液体或水包油或油包水型的半固体乳剂。由分散在石油中的吸收性粉末或包含活性成分的亲水性石油组成的糊剂也可以是适合的。有多种闭合装置可用于将所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的盐释放到血流中，诸如覆盖储器的半透膜、或包含活性成分的基质，所述储器在有或没有载体存在下包含所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的盐。
[0743] 本发明的所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的盐可以以常规栓剂形式直肠给药或阴道给药。栓剂制剂可由常规材料制成，包括可可脂、有或没有添加蜡以改变栓剂的熔点、和甘油。还可以使用水溶性栓剂基质诸如不同分子量的聚乙二醇。
[0744] 吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的盐可以通过控制释放或持续释放方式给药，或者通过本领域技术人员已知的递送方式给药。这种剂型可用于提供一种或多种活性成分的控制释放或持续释放，利用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层涂层、微粒子、脂质体、微球体、或其组合物(以不同的比例使用，以提供期望的释放特征)。包括本文中所述的那些制剂在内的、本领域技术人员已知的适合的控制释放制剂或持续释放制剂可以容易地加以选择以用于本发明的活性成分。因此，本发明包括适合于口服给药的单个单位剂型，诸如但不限于适合于控制释放或持续释放的片剂、胶囊、软胶囊(gelcaps)、和囊片。控制释放组合物或持续释放组合物的优点包括药物活性延长、剂量给药频率降低、和所治疗动物的顺从性提高。另外，控制释放组合物或持续释放组合物可以有利地影响起作用的时间或其它特征，诸如吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的盐的血液水平，并因此可以减少不良副作用的出现。
[0745] 控制释放组合物或持续释放组合物可以最初释放迅速地产生期望的治疗或预防效果的吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可
接受的盐的量，并逐渐和连续地释放其它量的吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的盐，以长时间保持治疗或预防效果的这个水
平。为了保持体内的吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的盐的恒定水平，吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的盐可以以代替被代谢并从身体排泄掉的吡唑并嘧啶和噻
吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的盐的量从剂型释
放。可以由各种条件刺激活性成分的控制释放或持续释放，包括但不限于pH的改变、温度的改变、酶的浓度或可用性、水的浓度或可用性、或其它生理条件或吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物。
接受的盐的量，并逐渐和连续地释放其它量的吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的盐，以长时间保持治疗或预防效果的这个水
平。为了保持体内的吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的盐的恒定水平，吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的盐可以以代替被代谢并从身体排泄掉的吡唑并嘧啶和噻
吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的盐的量从剂型释
放。可以由各种条件刺激活性成分的控制释放或持续释放，包括但不限于pH的改变、温度的改变、酶的浓度或可用性、水的浓度或可用性、或其它生理条件或吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物。
[0746] 在某些实施方案中，本发明涉及本发明的吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的盐的前体药物。前体药物的各种形式是本领域中已知的，例如在Bundgaard(ed.)，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder etal.(ed.)，Methods in Enzymology，vol.4，Academic Press(1985)；Kgrogsgaard-Larsen et al.(ed.)；″Design和Application ofProdrugs″，Textbook of Drug Design和Development，Chapter 5，113-191(1991)；Bundgaard 等人，Journal of Drug Delivery Reviews，8：1-38(1992)；Bundgaard等人，J.Pharmaceutical Sciences，77：285 et seq.(1988)；和 Higuchi 和 Stella(eds.)，Prodrugs asNovel Drug Delivery Systems，
American Chemical Society(1975)中讨论的。
American Chemical Society(1975)中讨论的。
[0747] 吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的盐的量对于治疗或预防mTOR-相关病症是有效的。另外，可以任选地进行体外或体内试验来帮助鉴定最佳的剂量范围。要使用的确切剂量还可以取决于给药途径、病况、要治疗的病况的严重程度、以及与所治疗的个体有关的各种自然因素，并且可以根据健康护理专业人员的判断来决定。等效剂量可以在不同时间段内给予，包括但不限于约每2小时，约每6小时，约每8小时，约每12小时，约每24小时，约每36小时，约每48小时，约每72
小时，约每周，约每2周，约每3周，约每月，和约每2个月。对应于完整的治疗过程的剂量数目和频率根据健康护理专业人员的判断来决定。本文中所述的的有效剂量是指给药的总量，也就是，如果给予不止一种的吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的盐，则所述有效剂量对应于给予的总量。
小时，约每周，约每2周，约每3周，约每月，和约每2个月。对应于完整的治疗过程的剂量数目和频率根据健康护理专业人员的判断来决定。本文中所述的的有效剂量是指给药的总量，也就是，如果给予不止一种的吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的盐，则所述有效剂量对应于给予的总量。
[0748] 有效用于治疗或预防mTOR-相关病症的吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的盐的量典型地为每天约0.001mg/kg到约
250mg/kg体重，在一个实施方案中，为每天约1mg/kg到约250mg/kg体重，在另一个实施
方案周，为每天约1mg/kg到约50mg/kg体重，在另一个实施方案中，为每天约1mg/kg到约
20mg/kg体重。
250mg/kg体重，在一个实施方案中，为每天约1mg/kg到约250mg/kg体重，在另一个实施
方案周，为每天约1mg/kg到约50mg/kg体重，在另一个实施方案中，为每天约1mg/kg到约
20mg/kg体重。
[0749] 在一个实施方案中，药物组合物为单位剂型，例如，作为片剂、胶囊、粉末、溶液、悬浮液、乳剂、颗粒、或栓剂。在这种形式中，组合物被细分为包含适量活性成分的单位剂量；所述单位剂型可以是包装的组合物，例如，包装的粉末、小瓶、安瓿剂、预装填的注射器或包含液体的药袋。例如，单位剂型可以是胶囊、片剂本身，或者，其可以是包装形式的适当数量的任何这种组合物。这种单位剂型可以包含约1mg/kg到约250mg/kg，并且可以作为单剂量或作为两个或更多个分开的剂量给药。
[0750] 可以在人用之前在体外或体内对吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的盐进行试验所期望的治疗或预防活性。可以使用动物模型系统来证明安全性和效力。
[0751] 本发明的用于治疗或预防mTOR-相关病症的方法可以另外包括对被给予吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的盐的动
物给予另一个治疗剂。在一个实施方案中，所述另一种治疗剂以有效量给药。
物给予另一个治疗剂。在一个实施方案中，所述另一种治疗剂以有效量给药。
[0752] 另一种治疗剂的有效量是本领域技术人员所公知的。然而，本领域技术人员完全能够决定所述另一种治疗剂的最佳有效量范围。吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的盐和另一种治疗剂可以相加起作用，或者在一个实施方案中，协同地起作用。在其中对动物给予另一种治疗剂的本发明的一个实施方案中，吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的盐的有效量低于其在不给予另一种治疗剂时的有效量。在这种情况中，不束缚于理论，认为吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的盐和所述另一种治疗剂协同地起作用。
[0753] 可用于本发明的方法和组合物的适合的其它治疗剂包括但不限于替莫唑胺、拓扑异构酶I抑制剂、丙卡巴肼、达卡巴嗪、吉西他滨、卡培他滨、甲氨蝶呤、紫杉醇、泰索帝(taxotere)、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、羟基脲、阿糖胞苷、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、顺铂、卡铂、丝裂霉素、达卡巴嗪、丙卡巴肼(procarbizine)、依托泊苷、替尼泊苷、喜树碱类、博来霉素、多柔比星、伊达比星、柔红霉素、放线菌素D、普卡霉素、米托蒽醌、L-门冬酰胺酶、多柔比星、表柔比星、5-氟尿嘧啶、紫杉烷类诸如多西他赛和紫杉醇、亚叶酸、左旋咪唑、伊立替康、雌莫司汀、依托泊苷、氮芥类、BCNu、亚硝基脲类诸如卡莫司汀和洛莫司汀、长春花生物碱(诸如长春碱、长春新碱和长春瑞滨)、铂复合物(诸如顺铂、卡铂和奥沙
利铂)、甲磺酸伊马替尼、阿瓦斯丁(贝伐珠单抗)、六甲蜜胺、托泊替康、酪氨酸激酶抑制剂、酪氨酸磷酸化抑制剂、杀草霉素A、染料木素、erbstatin、薰草茵素A、羟嗪、醋酸格拉默(glatirameracetate)、干扰素β-1a、干扰素β-1b、和那他珠单抗。已经令人惊讶地发现，本发明的化合物可以与贝伐珠单抗(阿瓦斯丁)联合，并且这种组合物可以引起肿瘤大小
的协同减小。例如，图1示出了采用指定的剂量方案时针对A498肾细胞癌模型的单独的阿瓦斯丁(贝伐珠单抗)的效果、单独的实施例105化合物的效果、和阿瓦斯丁(贝伐珠单
抗)和实施例105化合物的组合的效果。图3示出了采用指定的剂量方案时针对A498肾
细胞癌模型的单独的阿瓦斯丁(贝伐珠单抗)的效果、单独的实施例110化合物的效果、和阿瓦斯丁(贝伐珠单抗)和实施例110化合物的组合的效果。
利铂)、甲磺酸伊马替尼、阿瓦斯丁(贝伐珠单抗)、六甲蜜胺、托泊替康、酪氨酸激酶抑制剂、酪氨酸磷酸化抑制剂、杀草霉素A、染料木素、erbstatin、薰草茵素A、羟嗪、醋酸格拉默(glatirameracetate)、干扰素β-1a、干扰素β-1b、和那他珠单抗。已经令人惊讶地发现，本发明的化合物可以与贝伐珠单抗(阿瓦斯丁)联合，并且这种组合物可以引起肿瘤大小
的协同减小。例如，图1示出了采用指定的剂量方案时针对A498肾细胞癌模型的单独的阿瓦斯丁(贝伐珠单抗)的效果、单独的实施例105化合物的效果、和阿瓦斯丁(贝伐珠单
抗)和实施例105化合物的组合的效果。图3示出了采用指定的剂量方案时针对A498肾
细胞癌模型的单独的阿瓦斯丁(贝伐珠单抗)的效果、单独的实施例110化合物的效果、和阿瓦斯丁(贝伐珠单抗)和实施例110化合物的组合的效果。
[0754] 图1
[0755]
[0756] 图2
[0757]
[0758] 可用于本发明的方法和组合物的其它治疗剂包括但不限于羟嗪、醋酸格拉默、干扰素β-1a、干扰素β-1b、米托蒽醌、和那他珠单抗。
[0759] 在一个实施方案中，吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的盐与所述另一种治疗剂同时给药。
[0760] 在一个实施方案中，可以给药在同一组合物中包括有效量的吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的盐和有效量的另一种治疗剂的组合物。
[0761] 在另一个实施方案中，可以将包括有效量的吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的盐的组合物和包括有效量的另一种治疗剂的单独的组合物同时给药。在另一个实施方案中，将有效量的吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的盐在有效量的所述另一
种治疗剂的给药之前或之后给予。在这个实施方案中，在所述另一种治疗剂发挥其治疗作用的同时给予吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的
药学可接受的盐，或者在吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的盐发挥其用于治疗或预防mTOR-相关病症的预防或治疗作用的同
时给予所述另一种治疗剂。
种治疗剂的给药之前或之后给予。在这个实施方案中，在所述另一种治疗剂发挥其治疗作用的同时给予吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的
药学可接受的盐，或者在吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物或所述吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的盐发挥其用于治疗或预防mTOR-相关病症的预防或治疗作用的同
时给予所述另一种治疗剂。
[0762] 在另一个实施方案中，药学可接受的载体适合于口服给药，且组合物包括口服剂型。
[0763] 用于制备本发明的吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的方法阐述在以下实施例中，并概述在以下反应路线1-47中。需要指出的是，尽管所述反应路线示出了本发明的化合物20 21
的示例性取代基变量(例如，每个R 和R 为氢)，但是反应路线中所述的合成方法完全适
用于制备具有本文中所述的任何取代基变量的化合物。
的示例性取代基变量(例如，每个R 和R 为氢)，但是反应路线中所述的合成方法完全适
用于制备具有本文中所述的任何取代基变量的化合物。
[0764] 反应路线1：
[0765]
[0766] 反应路线2：
[0767]
[0768] 反应路线3：
[0769]
[0770] 反应路线4：
[0771]
[0772] 反应路线5：
[0773]
[0774] 反应路线6：
[0775]
[0776] 反应路线7：
[0777]
[0778] 反应路线8：
[0779]
[0780] 反应路线9：
[0781]
[0782] 反应路线10：
[0783]
[0784] 反应路线11：
[0785]
[0786] 反应路线12：
[0787]
[0788] 反应路线13：
[0789]
[0790] 反应路线14：
[0791]
[0792] 反应路线15：
[0793]
[0794] 反应路线16：
[0795]
[0796] 根据反应路线16，将缩酮用含HCl的THF处理，得到相应的酮。将酮用胺和NaCNBH3和ZnCl2处理，得到期望的胺。还可以得到醇还原产物。
[0797] 反应路线17：
[0798]
[0799] 根据反应路线17，通过在对甲苯磺酸的存在下用二氢吡喃处理将吡唑氮用四氢吡喃环取代。与芳基硼酸进行Suzuki偶联(反应路线29)，随后通过用含HCl的二氧杂环己烷处理除去四氢吡喃，得到未被取代的吡唑类似物。与苯胺硼酸酯进行Suzuki反应，随后与三光气、醇或胺反应，分别得到氨基甲酸酯或脲。用酸除去四氢吡喃得到未被取代的吡唑。
[0800] 反应路线18：
[0801]
[0802] 反应路线19：
[0803]
[0804] 反应路线20：
[0805]
[0806] 反应路线21：
[0807]
[0808] 反应路线22：
[0809]
[0810] 反应路线23：
[0811]
[0812] 反应路线24：
[0813]
[0814] 反应路线25：
[0815]
[0816] 反应路线26：
[0817]
[0818] 反应路线27：
[0819]
[0820] 反应路线27(续)：
[0821]
[0822] 反应路线28
[0823]
[0824] 反应路线29：
[0825]
[0826] 反应路线30：
[0827]
[0828] 反应路线31：
[0829]
[0830] 反应路线32：
[0831]
[0832] 反应路线33：
[0833]
[0834] 反应路线35：
[0835]
[0836] 反应路线36：
[0837]
[0838] 反应路线37：
[0839]
[0840] 反应路线39：
[0841]
[0842] 反应路线40：
[0843]
[0844] 反应路线41：
[0845]
[0846] 反应路线42：
[0847]
[0848] 反应路线43
[0849]
[0850] 反应路线44：
[0851]
[0852] 反应路线45：
[0853]
[0854] 反应路线46：
[0855]
[0856] 反应路线47：
[0857]
[0858] 本领域技术人员惠认识到，反应路线1-47可以进行改造，以生产本发明的其它吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物和吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的药学可接受的盐。实施例
[0859] 以下一般方法概述实施例的吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物的合成。
[0860] 制备2，4，6-三氯-嘧啶-5-甲醛(反应路线1)
[0861] 在1.5小时内向冷却到0℃的POCl3(200mL)的DMF(42mL)溶液中缓慢加入巴比妥酸(30g)。然后将混合物加热回流16小时，然后蒸发(通过缓慢倾倒在搅拌的冰甲醇淤浆
中而小心地将馏出物分解)。将剩余物冷却到0℃并将其缓慢加入到冰水的溶液中这时形
成米色固体。将固体过滤，溶解于DCM，用水洗涤，用饱和的NaHCO3溶液洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到白色晶体(24g)。
中而小心地将馏出物分解)。将剩余物冷却到0℃并将其缓慢加入到冰水的溶液中这时形
成米色固体。将固体过滤，溶解于DCM，用水洗涤，用饱和的NaHCO3溶液洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到白色晶体(24g)。
[0862] 制备4，6-二氯-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(反应路线1)
[0863] 向冷却到-78℃的2，4，6-三氯-嘧啶-5-甲醛(3.7g，17.5mmol)的EtOH(50mL)溶液中加入甲基肼(0.93mL，17.5mmol)和TEA(8mL)。将混合物在-78℃搅拌30分钟，然后在0℃搅拌2小时。在没有加热的情况下将溶液真空浓缩。向体积被减小的溶液加入EtOAc并将溶液用饱和的NaHCO3溶液洗涤并在没有加热的情况下真空浓缩。过滤通过小的硅胶
短柱(2∶1EtOAc∶Hex)并浓缩，得到期望的产物，为黄色固体。需要指出的是，与芳香族肼化合物的反应可以在0℃进行。
短柱(2∶1EtOAc∶Hex)并浓缩，得到期望的产物，为黄色固体。需要指出的是，与芳香族肼化合物的反应可以在0℃进行。
[0864] 制备4，6-二氯-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(反应路线1)
[0865] 向冷却到-78℃的2，4，6-三氯-嘧啶-5-甲醛(2.5g，11.6mmol)的EtOH(40mL)溶液中加入N-苄基-4-哌啶基-肼二盐酸盐(3.3g，11.6mmol)和TEA(5mL)。将混合物
在-78℃搅拌30分钟，然后在0℃搅拌2小时。在没有加热的情况下将溶液真空浓缩。向
TM
体积被减小的溶液加入EtOAc和饱和的NaHCO3溶液并将溶液过滤通过Celite 并分液。将
有机层干燥(MgSO4)并在没有加热的情况下真空浓缩。过滤通过小的硅胶短柱(EtOAc)并
浓缩，得到期望的产物，为黄色固体(3g)。
在-78℃搅拌30分钟，然后在0℃搅拌2小时。在没有加热的情况下将溶液真空浓缩。向
TM
体积被减小的溶液加入EtOAc和饱和的NaHCO3溶液并将溶液过滤通过Celite 并分液。将
有机层干燥(MgSO4)并在没有加热的情况下真空浓缩。过滤通过小的硅胶短柱(EtOAc)并
浓缩，得到期望的产物，为黄色固体(3g)。
[0866] 1-(1-苄 基 -哌 啶 -4-基 )-6-氯 -4-(8-氧 杂 -3-氮 杂 -双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(反应路线28)
[0867] 向溶解于EtOH(10mL)的1mmol的1-(1-苄基-哌啶-4-基)-4，6-二氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶溶液中加入1mmol的8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷(Newth，F.H.和
Wiggins，L.F.Journal of theChemical Society.1948，第155-158页)(所述8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷通过四个步骤从1，5-己二烯制备：RuCl3-催化的NaIO4氧化，转化
为双甲苯磺酸酯(bis tosylate)，用苄基胺环化，并用1-氯乙基氯甲酸酯随后用甲醇脱保护(反应路线46))。将反应搅拌18小时。将溶剂蒸发并将剩余物与乙醚/己烷研磨。将
固体过滤掉并用己烷洗涤。在烧结玻璃漏斗上干燥，得到固体。
Wiggins，L.F.Journal of theChemical Society.1948，第155-158页)(所述8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷通过四个步骤从1，5-己二烯制备：RuCl3-催化的NaIO4氧化，转化
为双甲苯磺酸酯(bis tosylate)，用苄基胺环化，并用1-氯乙基氯甲酸酯随后用甲醇脱保护(反应路线46))。将反应搅拌18小时。将溶剂蒸发并将剩余物与乙醚/己烷研磨。将
固体过滤掉并用己烷洗涤。在烧结玻璃漏斗上干燥，得到固体。
[0868] 合成(1-苄基-哌啶-4-基)-肼二盐酸盐
[0869] 将苯甲酰肼(27g)溶解于甲醇(150mL)。加入1-苄基-哌啶-4-酮(37.8g)并将溶液在30℃加热1小时和在60℃加热2小时。将溶液冷却到0℃并分多个部分加入硼氢
化钠(6.8g)。在2小时之后，将溶液真空浓缩并将残余物在二氯甲烷和水之间分配。有机相用无水硫酸镁干燥并浓缩，得到油状物(102g)。将油状物溶解于包含浓盐酸(140mL)的水(80mL)(将在这个阶段释放的额外的溶剂分离掉)。将水溶液回流18小时。将其冷却到
0℃。将苯甲酸沉淀物过滤掉。将水真空蒸发。加入无水乙醇并将沉淀物过滤掉并高真空干燥，得到标题化合物，为白色固体(32.4g)。
化钠(6.8g)。在2小时之后，将溶液真空浓缩并将残余物在二氯甲烷和水之间分配。有机相用无水硫酸镁干燥并浓缩，得到油状物(102g)。将油状物溶解于包含浓盐酸(140mL)的水(80mL)(将在这个阶段释放的额外的溶剂分离掉)。将水溶液回流18小时。将其冷却到
0℃。将苯甲酸沉淀物过滤掉。将水真空蒸发。加入无水乙醇并将沉淀物过滤掉并高真空干燥，得到标题化合物，为白色固体(32.4g)。
[0870] 制备4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯基胺-(反应路线28)
[0871] 在微波小瓶中将6-氯-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(2.5mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(dioxaborolan)-2-基)苯胺(3.0mmol)溶解于DME(18mL)。与催化量的四(三苯膦)钯一
起加入Na2CO3(2.5mL，2M在水中)。将混合物在密封管中在微波照射下在185℃加热40分
钟。混合物用50mL EtOAc稀释并用NaHCO3的饱和溶液洗涤(2x50mL)。水层用EtOAc(50mL)提取并将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。纯化得到标题化合物。
起加入Na2CO3(2.5mL，2M在水中)。将混合物在密封管中在微波照射下在185℃加热40分
钟。混合物用50mL EtOAc稀释并用NaHCO3的饱和溶液洗涤(2x50mL)。水层用EtOAc(50mL)提取并将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。纯化得到标题化合物。
[0872] 6-氯-4-(8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-1-哌啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(反应路线30)
[0873] 向含1-(1-苄基-哌啶-4-基)-6-氯-4-(8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(0.24mmol)的1，2-二氯乙烷(2mL)随少量K2CO3的
一起加入1.9mmolα-氯乙基氯甲酸酯(ACE-Cl)。将混合物在室温搅拌5.54、时。通过添
加MeOH将反应猝灭并将混合物过滤并浓缩到干燥。将混合物溶解于MeOH并短暂加热到回
流。通过将MeOH蒸发以定量收率得到标题化合物。这个物质不经进一步纯化用于下一步
(根据前述方法进行还原胺化或酰化，反应路线30)。
一起加入1.9mmolα-氯乙基氯甲酸酯(ACE-Cl)。将混合物在室温搅拌5.54、时。通过添
加MeOH将反应猝灭并将混合物过滤并浓缩到干燥。将混合物溶解于MeOH并短暂加热到回
流。通过将MeOH蒸发以定量收率得到标题化合物。这个物质不经进一步纯化用于下一步
(根据前述方法进行还原胺化或酰化，反应路线30)。
[0874] 6-氯-1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(反应路线31)
[0875] 向6-氯-4-(8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(0.418mmol)，NaH(60％，在油中，2.1mmol)和碘乙烷中(2.1mmol)加入N-甲基吡咯烷酮(1mL)。在5分钟之后，反应混合物在微波中在175℃加热10分钟。反相HPLC得到产物。
[0876] 1-{4-[1-(2-氟乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲(反应路线4和3)
[0877] 在0℃在5分钟内向在THF(22.5mL)中的6-氯-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(0.9g，3.42mmol)、2-氟乙醇(0.3mL，5.13mmol)三
苯膦(1.35g，5.13mmol)滴加DIAD(1.0mL，5.13mmol)。在20分钟之后，使反应混合物回
温到25℃。在18小时之后，将混合物真空浓缩，使用乙醚吸附到硅胶上并在硅胶上色谱
纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱。得到3-(6-氯-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷，为黄色固体(560mg)。MS m/z＝312(M+H)。
将这个物质(550mg)用在1∶1甲苯∶乙醇(11mL)中的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(583mg)、Na2CO3水溶液(1.3mL，2M)和四(三苯膦)钯(50～
100mg)处理。反应混合物在微波中在120℃加热20分钟。然后将其溶解于CH2Cl2并在硅
胶上色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，得到4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺，为白色泡沫状物
(0.51g)。MS m/z＝369(M+H)。
苯膦(1.35g，5.13mmol)滴加DIAD(1.0mL，5.13mmol)。在20分钟之后，使反应混合物回
温到25℃。在18小时之后，将混合物真空浓缩，使用乙醚吸附到硅胶上并在硅胶上色谱
纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱。得到3-(6-氯-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷，为黄色固体(560mg)。MS m/z＝312(M+H)。
将这个物质(550mg)用在1∶1甲苯∶乙醇(11mL)中的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(583mg)、Na2CO3水溶液(1.3mL，2M)和四(三苯膦)钯(50～
100mg)处理。反应混合物在微波中在120℃加热20分钟。然后将其溶解于CH2Cl2并在硅
胶上色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，得到4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺，为白色泡沫状物
(0.51g)。MS m/z＝369(M+H)。
[0878] 将这个物质(500mg，1.36mmol)和三乙胺(0.95mL)的二氯甲烷溶液用三光气(202mg，0.68mmol)处理。在30分钟之后将十分之一的溶液用过量的甲基胺(2N，在THF中)处理。反相HPLC得到标题化合物(29mg)。MS m/s ＝426.2(M+H)。
[0879] 使用上述方法并在最后的步骤中用其它的胺或醇代替甲基胺得到以下化合物：
[0880] 1- 乙 基 -3-{4-[1-(2- 氟 乙 基 )-4-(8- 氧 杂-3- 氮 杂- 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
[0881] 使用乙基胺在上述操作中得到标题化合物(29mg)。MS m/s＝440.2(M+H)。
[0882] 1-环 丙 基-3-{4-[1-(2-氟 乙 基)-4-(8- 氧 杂 -3-氮 杂 -双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
[0883] 使用环丙基胺在上述操作中得到标题化合物(25mg)。MS m/s＝452.2(M+H)。
[0884] 2-羟 基 乙 基 {4-[1-(2-氟 乙 基)-4-(8- 氧 杂 -3-氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯
[0885] 使用乙二醇在上述操作中得到标题化合物(35mg)。MS m/s＝457.2(M+H)。
[0886] 1-{4-[1-(2-氟乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲
[0887] 使用4-氨基吡啶在上述操作中得到标题化合物(25mg)。MS m/s＝489.2(M+H)。
[0888] 1-[4-(二甲基氨基)苯基]-3-{4-[1-(2-氟乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
[0889] 使用N，N-二甲基苯-1，4-二胺在上述操作中得到标题化合物(48mg)。MS m/s＝531.3(M+H)。
[0890] 1-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}-3-{4-[1-(2-氟乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
[0891] 使用4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-N，N-二甲基苯胺在上述操作中得到标题化合物(47mg)。MS m/s＝575.3(M+H)。
[0892] 1-{4-[1-(2-氟乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(4-吗啉-4-基苯基)脲
[0893] 使用4-吗啉基苯胺在上述操作中得到标题化合物(37mg)。MS m/s＝573.3(M+H)。
[0894] 1-{4-[1-(2-氟乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(羟基甲基)苯基]脲
[0895] 使用(4-氨基苯基)甲醇在上述操作中得到标题化合物(25mg)。MS m/s＝518.2(M+H)。
[0896] 1-{4-[1-(2-氟乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲
[0897] 使用4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺在上述操作中得到标题化合物(9mg)。MS m/s＝586.3(M+H)。
[0898] 2- 羟 基 乙 基 (4-{4-[(6R)-6- 羟 基 -8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯和1-{4-[4-(6-羟基-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲
[0899] 材料：
[0900] 汇 集 的 裸 鼠 肝 脏 微 粒 体 购 自XenoTech(Lenexa，KS)。NADPH 购 自 BD Gentest(Franklin Lakes，NJ)。HPLC级别水，乙腈，乙酸乙酯，磷酸氢二钠，和磷酸二氢钾得自EM Science(Gibbstown，NJ)。乙酸铵购自Sigma(St.Louis，MO，USA)。
[0901] 微粒体的培养：将2-羟基乙基{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯和
1-甲基-3-{4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲(各自为50μM)分别与裸鼠肝微粒体(1mg微粒体蛋
白质/mL培养物)和NADPH(1mM)在磷酸钾缓冲液(100mM，pH 7.4)中在37℃保温90分钟。
每种化合物的总的培养体积是50mL。通过在5分钟预保温之后添加NADPH引发培养反应并
通过使用乙酸乙酯进行液-液提取来终止(培养溶液∶乙酸乙酯＝1∶4，v/v)。分离乙酸
乙酯层并使用旋转蒸发器(Buchi，Postfach，Switzerland)蒸干。残余物用1ml的水-乙
腈混合物(10∶90，v/v)重构，用于HPLC分离。
1-甲基-3-{4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲(各自为50μM)分别与裸鼠肝微粒体(1mg微粒体蛋
白质/mL培养物)和NADPH(1mM)在磷酸钾缓冲液(100mM，pH 7.4)中在37℃保温90分钟。
每种化合物的总的培养体积是50mL。通过在5分钟预保温之后添加NADPH引发培养反应并
通过使用乙酸乙酯进行液-液提取来终止(培养溶液∶乙酸乙酯＝1∶4，v/v)。分离乙酸
乙酯层并使用旋转蒸发器(Buchi，Postfach，Switzerland)蒸干。残余物用1ml的水-乙
腈混合物(10∶90，v/v)重构，用于HPLC分离。
[0902] 代谢产物分离：
[0903] 使用Waters 2790 HPLC系统(Waters，Beverly，MA，USA)来分离这些代谢产物。所述系统包括两个四元泵、一个真空脱气设备、一个温度控制的自动取样器、一个恒温的柱室、一个馏分收集器和一个PDA检测器。色谱分离使用Luna C18柱(150x4.6mm内径，5μM粒径)(Phenomenex，Torrance，CA)在40℃的恒温器温度进行。流动相包括溶剂A：含10mM乙酸铵的水-乙腈(H2O∶ACN＝95∶5，v/v)和B：含10mM乙酸铵的乙腈-水(ACN∶H2O
＝95∶5，v/v)。流动相梯度从20％B开始，然后在20分钟内从20％线性提高到80％B。
流速是1ml/min。使用Waters级分收集器收集HPLC洗脱级分。进样体积为50μL，总共
进行20次进样。将得自20次进样的分离的代谢产物的级分合并，并使用Savant(Thermo
Quest，Holbrook，NY)干燥。使用LC/UV/MS和LC/MS/MS考查代谢产物的纯度和身份。使用NMR测定这些代谢产物的结构。分别为MS m/z ＝509.2(H+H)和。MS m/z ＝478(M+H)。
＝95∶5，v/v)。流动相梯度从20％B开始，然后在20分钟内从20％线性提高到80％B。
流速是1ml/min。使用Waters级分收集器收集HPLC洗脱级分。进样体积为50μL，总共
进行20次进样。将得自20次进样的分离的代谢产物的级分合并，并使用Savant(Thermo
Quest，Holbrook，NY)干燥。使用LC/UV/MS和LC/MS/MS考查代谢产物的纯度和身份。使用NMR测定这些代谢产物的结构。分别为MS m/z ＝509.2(H+H)和。MS m/z ＝478(M+H)。
[0904] 1-(4-{1-[2-(二 甲 基 氨 基)乙 基 ]-4-(8-氧 杂 -3-氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲(反应路线4和2)
[0905] 在5分钟内向在THF(25mL)中的6-氯-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(1g，3.8mmol)、2-(二甲基氨基)乙醇(0.57mL，
5.7mmol)三苯膦(1.5g，5.7mmol)滴加DIAD(1.1mL，5.7mmol)。在2小时之后，将混合物真空浓缩，用乙醚稀释并用1N aq HCl提取(2X)。水层用NaOH中和并用CH2Cl2提取。有机
层用含4N HCl的二氧杂环己烷处理并真空浓缩。得到的固体与乙醚研磨。将用0.37g吡
唑并嘧啶进行反应所得到的物质与这个物质合并，得到1.29g的2-(4-(8-氧杂-3-氮杂双
环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-N，N-二甲基乙胺，为
固体。这个物质(0.5g，1.34mmol)用在1∶1甲苯∶乙醇(10mL)中的4-(4，4，5，5-四甲
基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(0.44g，2.0mmol)、Na2CO3水溶液(1.84mL，2M)、和四(三苯膦)钯(50mg)处理。反应混合物在微波中在120℃加热60分钟。重复进行反
应。将合并的反应混合物用EtOAc稀释并过滤，得到固体(0.51g)。水相用EtOAc洗涤并将合并的有机层真空浓缩。研磨残余物得到固体(0.28g)。将沉淀物合并，得到4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基)苯胺，为固体(0.79g)。将这个物质(550mg，1.4mmol)和三乙胺(1.05mL)的二氯甲烷溶液用三光气(208mg，0.7mmol)处理。在30分钟之后，将十一分之一的溶液用过量的甲基胺(2N，在THF中)处理。反相HPLC得到标题化合物(39mg)。MS m/s ＝451.2(M+H)。
5.7mmol)三苯膦(1.5g，5.7mmol)滴加DIAD(1.1mL，5.7mmol)。在2小时之后，将混合物真空浓缩，用乙醚稀释并用1N aq HCl提取(2X)。水层用NaOH中和并用CH2Cl2提取。有机
层用含4N HCl的二氧杂环己烷处理并真空浓缩。得到的固体与乙醚研磨。将用0.37g吡
唑并嘧啶进行反应所得到的物质与这个物质合并，得到1.29g的2-(4-(8-氧杂-3-氮杂双
环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-N，N-二甲基乙胺，为
固体。这个物质(0.5g，1.34mmol)用在1∶1甲苯∶乙醇(10mL)中的4-(4，4，5，5-四甲
基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(0.44g，2.0mmol)、Na2CO3水溶液(1.84mL，2M)、和四(三苯膦)钯(50mg)处理。反应混合物在微波中在120℃加热60分钟。重复进行反
应。将合并的反应混合物用EtOAc稀释并过滤，得到固体(0.51g)。水相用EtOAc洗涤并将合并的有机层真空浓缩。研磨残余物得到固体(0.28g)。将沉淀物合并，得到4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基)苯胺，为固体(0.79g)。将这个物质(550mg，1.4mmol)和三乙胺(1.05mL)的二氯甲烷溶液用三光气(208mg，0.7mmol)处理。在30分钟之后，将十一分之一的溶液用过量的甲基胺(2N，在THF中)处理。反相HPLC得到标题化合物(39mg)。MS m/s ＝451.2(M+H)。
[0906] 使用上述操作并在最后一步用其它胺或醇代替甲基胺，得到以下化合物：
[0907] 1-(4-{1-[2-(二 甲 基 氨 基)乙 基 ]-4-(8-氧 杂 -3-氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-乙基脲
[0908] 在上述操作中使用乙基胺得到标题化合物(67mg)。MS m/s ＝465.3(M+H)。
[0909] 1-(4-{1-[2-(二 甲 基 氨 基)乙 基 ]-4-(8-氧 杂 -3-氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-吡啶-3-基脲
[0910] 在上述操作中使用3-氨基吡啶得到标题化合物(46mg)。MS m/s＝514.3(M+H)。
[0911] 1-(4-{1-[2-(二 甲 基 氨 基)乙 基 ]-4-(8-氧 杂 -3-氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-苯基脲
[0912] 在上述操作中使用苯胺得到标题化合物(50mg)。MS m/s＝513.3(M+H)。
[0913] 1-环丙基-3-(4-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
[0914] 在上述操作中使用环己基胺得到标题化合物(52.7mg)。MS m/s＝477.3(M+H)。
[0915] 甲基(4-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯
[0916] 在上述操作中使用甲醇得到标题化合物(59mg)。MS m/s＝452.2(M+H)。
[0917] 2-羟基乙基(4-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯
[0918] 在上述操作中使用乙二醇得到标题化合物(57mg)。MS m/s＝482.2(M+H)。
[0919] 1-(4-{1-[2-(二 甲 基 氨 基)乙 基 ]-4-(8-氧 杂 -3-氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]
脲
脲
[0920] 在上述操作中使用4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺得到标题化合物(35mg)。MS m/s＝611.3(M+H)。
[0921] 1-(4-{1-[2-(二 甲 基 氨 基)乙 基 ]-4-(8-氧 杂 -3-氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-[4-(羟基甲基)苯基]脲
[0922] 在上述操作中使用(4-氨基苯基)甲醇得到标题化合物(38mg)。MS m/s＝543.3(M+H)。
[0923] 1-(4-{1-[2-(二 甲 基 氨 基)乙 基 ]-4-(8-氧 杂 -3-氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-[4-(2-羟基乙基)苯基]脲
[0924] 在上述操作中使用(4-氨基苯基)乙醇得到标题化合物(27mg)。MS m/s＝557.3(M+H)。
[0925] 1-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲(反应路线32)
[0926] 将在EtOAc(10mL)中的4，6-二氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(750mg，4.0mmol)、二氢吡喃(1mL)，对甲苯磺酸一水合物(25mg)在50℃加热。将反应混合物冷却并用水洗涤。用MgSO4干燥并真空浓缩，得到橙色油状固体。溶解于CH2Cl2中并在硅胶上色谱纯化，用己烷/EtOAc洗脱，得到4，6-二氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，为
白色，油状固体(780mg)。将在乙醇(30mL)中的这个物质用8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛烷盐酸盐(428mg，2.86mmol)和Et3N(0.82mL，5.7mmol)的乙醇(20mL)溶液处理。真空
浓缩，随后用EtOAc稀释并用水洗涤，在用MgSO4干燥之后得到6-氯-4-(8-氧杂-3-氮杂
双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，为白色泡
沫状物(1.03g)。MS m/z＝350.3(M+H)。这个物质(0.5g，1.43mmol)用在DME(7mL)中的
4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(0.34g，1.57mmol)、Na2CO3水溶液(1.08mL，2M)、和四(三苯膦)钯(25mg)处理。反应混合物在微波中在175℃加热
15分钟。含水后处理和硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc)，得到4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环
[3.2.1]辛-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯胺，
为泡沫状物(330mg)。MS m/s＝407.4(M+H)。向在CH2Cl2(10mL)中的这个物质(300mg，
0.74mmol)加入Et3N(0.518mL)和三光气(329mg，1.11mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液。在30分
钟之后，加入CH2Cl2(5mL)溶液形式的3-氨基吡啶(696mg，7.4mmol)。含水后处理和硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc)得到1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(四
氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲，为无
色固体(227mg)。将在二氧杂环己烷(5mL)和水(1.5mL)中的这个物质(200mg)用4滴的
12N HCl处理。在60℃加热4小时并在25℃搅拌18小时之后，将反应混合物过滤。将所收
集的黄色固体与Et2O研磨，得到标题化合物的盐酸盐，为灰白色固体(200mg)。
白色，油状固体(780mg)。将在乙醇(30mL)中的这个物质用8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛烷盐酸盐(428mg，2.86mmol)和Et3N(0.82mL，5.7mmol)的乙醇(20mL)溶液处理。真空
浓缩，随后用EtOAc稀释并用水洗涤，在用MgSO4干燥之后得到6-氯-4-(8-氧杂-3-氮杂
双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，为白色泡
沫状物(1.03g)。MS m/z＝350.3(M+H)。这个物质(0.5g，1.43mmol)用在DME(7mL)中的
4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(0.34g，1.57mmol)、Na2CO3水溶液(1.08mL，2M)、和四(三苯膦)钯(25mg)处理。反应混合物在微波中在175℃加热
15分钟。含水后处理和硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc)，得到4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环
[3.2.1]辛-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯胺，
为泡沫状物(330mg)。MS m/s＝407.4(M+H)。向在CH2Cl2(10mL)中的这个物质(300mg，
0.74mmol)加入Et3N(0.518mL)和三光气(329mg，1.11mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液。在30分
钟之后，加入CH2Cl2(5mL)溶液形式的3-氨基吡啶(696mg，7.4mmol)。含水后处理和硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc)得到1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(四
氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲，为无
色固体(227mg)。将在二氧杂环己烷(5mL)和水(1.5mL)中的这个物质(200mg)用4滴的
12N HCl处理。在60℃加热4小时并在25℃搅拌18小时之后，将反应混合物过滤。将所收
集的黄色固体与Et2O研磨，得到标题化合物的盐酸盐，为灰白色固体(200mg)。
[0927] 1-{4-[4-(6，8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲(反应路线1和2)
[0928] 将4，6-二氯-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(0.5g，2.46mmol)，Et3N(1.05mL，7.5mmol)和6，8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(373mg)在CH2Cl2(5mL)中搅拌
18小时。真空浓缩，随后硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)得到3-(6-氯-1-甲基-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-6，8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷，为白色粉末(320mg)。
这个物质(0.16g，0.57mmol)用在1∶1甲苯∶乙醇中的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(0.186g，0.85mmol)、Na2CO3水溶液(0.425mL，2M)、和四(三苯膦)钯(20mg)处理。反应混合物在微波中在120℃加热20分钟，得到4-(4-(6，8-二氧
杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺。向
在CH2Cl2中的这个物质(190mg，0.56mmol)加入Et3N(0.42mL)和三光气(83mg，0.28mmol)的CH2Cl2溶液。在30分钟之后，将一半的溶液加入到3-氨基吡啶(105mg，1.12mmol)中。
在2小时之后，进行含水后处理和硅胶色谱纯化(EtOAc/MeOH)，得到标题化合物，为灰白色固体(104mg)。HRMS m/z＝459.1894(M+H)。
18小时。真空浓缩，随后硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)得到3-(6-氯-1-甲基-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-6，8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷，为白色粉末(320mg)。
这个物质(0.16g，0.57mmol)用在1∶1甲苯∶乙醇中的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(0.186g，0.85mmol)、Na2CO3水溶液(0.425mL，2M)、和四(三苯膦)钯(20mg)处理。反应混合物在微波中在120℃加热20分钟，得到4-(4-(6，8-二氧
杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺。向
在CH2Cl2中的这个物质(190mg，0.56mmol)加入Et3N(0.42mL)和三光气(83mg，0.28mmol)的CH2Cl2溶液。在30分钟之后，将一半的溶液加入到3-氨基吡啶(105mg，1.12mmol)中。
在2小时之后，进行含水后处理和硅胶色谱纯化(EtOAc/MeOH)，得到标题化合物，为灰白色固体(104mg)。HRMS m/z＝459.1894(M+H)。
[0929] 1-{4-[4-(6，8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲
[0930] 在上述操作中使用甲基胺，得到标题化合物，为灰白色固体(102mg)。
[0931] 1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(1H-吲哚-5-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(反应路线28)
[0932] 6-氯-1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(0.20g，0.493mmol)用在1∶1甲苯∶乙醇中的5-(4，
4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚(0.119g，0.74mmol)、Na2CO3水溶液(0.52mL，2M)、和四(三苯膦)钯(20mg)处理。将反应混合物在微波中在120℃加
热60分钟。含水后处理(Aq.workup)随后反相HPLC(H2O，CH3CN，TFA)，得到标题化合物，为白色固体(60mg)。MS m/s＝487.2(M+H)
4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚(0.119g，0.74mmol)、Na2CO3水溶液(0.52mL，2M)、和四(三苯膦)钯(20mg)处理。将反应混合物在微波中在120℃加
热60分钟。含水后处理(Aq.workup)随后反相HPLC(H2O，CH3CN，TFA)，得到标题化合物，为白色固体(60mg)。MS m/s＝487.2(M+H)
[0933] 制备N-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-乙酰胺(反应路线32)
[0934] 将6-氯-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(21mmol)作为在无水乙酸乙酯(50mL)中的悬浮液聚集在一起。在添加4-甲苯磺酸一水合
物(25mg)之后，将混合物加热到60℃并滴加3，4-二氢-2H-吡喃(2.5mL)。将反应混合物
在60℃保持18小时，然后减压浓缩。残余物通过快速硅胶色谱纯化。在将级分浓缩之后，得到6-氯-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶。用四(三苯膦)钯(0)(2.5mol％)、2M碳酸钠水溶液和乙二醇二甲
醚(DME)并在微波辐射下(175℃，10分钟)将6-氯-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(3.1mmol)与4-乙酰胺基苯
基硼酸(0.83g，4.6mmol)偶联。在含水后处理和快速色谱纯化之后，得到N-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]-苯基}-乙酰胺。将N-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(四
氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-乙酰胺(1.2mmol)聚集在
二氧杂环己烷(5mL)中，用含4M氯化氢的二氧杂环己烷(5mL)处理并将其在室温下搅拌
3天。将浆状物浓缩并通过反相制备性高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy
250mm×21.2mm5μm柱和在40分钟之内从5％乙腈/95％水/0.1％三氟乙酸到100％乙腈
梯度。在浓缩之后，得到N-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-乙酰胺。
物(25mg)之后，将混合物加热到60℃并滴加3，4-二氢-2H-吡喃(2.5mL)。将反应混合物
在60℃保持18小时，然后减压浓缩。残余物通过快速硅胶色谱纯化。在将级分浓缩之后，得到6-氯-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶。用四(三苯膦)钯(0)(2.5mol％)、2M碳酸钠水溶液和乙二醇二甲
醚(DME)并在微波辐射下(175℃，10分钟)将6-氯-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(3.1mmol)与4-乙酰胺基苯
基硼酸(0.83g，4.6mmol)偶联。在含水后处理和快速色谱纯化之后，得到N-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]-苯基}-乙酰胺。将N-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(四
氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-乙酰胺(1.2mmol)聚集在
二氧杂环己烷(5mL)中，用含4M氯化氢的二氧杂环己烷(5mL)处理并将其在室温下搅拌
3天。将浆状物浓缩并通过反相制备性高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy
250mm×21.2mm5μm柱和在40分钟之内从5％乙腈/95％水/0.1％三氟乙酸到100％乙腈
梯度。在浓缩之后，得到N-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-乙酰胺。
[0935] 4-{[1-(1-苄基哌啶-4-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]氨基}苯酚(反应路线28)
[0936] 将50mg(0.11mmol)的 1-(1-苄 基 哌 啶-4- 基)-6-氯 -4-(8-氧 杂-3- 氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶溶解于1mL乙二醇。加入
0.24mmol(26.2mg)4-氨基苯酚并将混合物在微波辐射下加热到220℃(15分钟)。混合物
用1mL DMSO稀释并通过HPLC(TFA缓冲液)纯化，得到16mg的标题化合物。
0.24mmol(26.2mg)4-氨基苯酚并将混合物在微波辐射下加热到220℃(15分钟)。混合物
用1mL DMSO稀释并通过HPLC(TFA缓冲液)纯化，得到16mg的标题化合物。
[0937] 8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(反应路线46)
[0938] 在0℃向机械搅拌的二 氧化硅担载的NaIO4(240g)在THF(1260mL)和CH2Cl2(138mL)中的悬浮液加入1，5-己二烯(8.5mL)，随后滴加0.01M RuCl3水溶液
(14.4mL)。在1.5小时之后，加入iPrOH(300mL)。搅拌10分钟，然后过滤，用EtOAc洗涤
二氧化硅并将滤液浓缩。使油状物通过硅胶，用Et2O，EtOAc和5％MeOH/CHCl3洗脱。得
到澄清的油状物(9.5g)。在0℃将这个物质溶解于吡啶(90mL)。滴加TsCl(31g)的吡啶
(36mL)溶液。使其温热到室温。在18小时之后，加入H2O(300mL)。通过过滤收集白色固体并干燥(12g)。将在甲苯(60mL)中的这个物质用苄基胺(10mL)处理。加热回流18小时。
过滤并真空浓缩。通过真空蒸馏纯化(5.7g)。将在1，2-二氯乙烷(150mL)中的这个化合
物(7.3g)用1-氯乙基氯甲酸酯(12mL)和K2CO3(15g)处理并加热回流过夜。使用CH2Cl2
进行过滤。浓缩，聚集在EtOH中并加入12NHCl(5mL)。浓缩，加入丙酮并过滤(4.5g)。
(14.4mL)。在1.5小时之后，加入iPrOH(300mL)。搅拌10分钟，然后过滤，用EtOAc洗涤
二氧化硅并将滤液浓缩。使油状物通过硅胶，用Et2O，EtOAc和5％MeOH/CHCl3洗脱。得
到澄清的油状物(9.5g)。在0℃将这个物质溶解于吡啶(90mL)。滴加TsCl(31g)的吡啶
(36mL)溶液。使其温热到室温。在18小时之后，加入H2O(300mL)。通过过滤收集白色固体并干燥(12g)。将在甲苯(60mL)中的这个物质用苄基胺(10mL)处理。加热回流18小时。
过滤并真空浓缩。通过真空蒸馏纯化(5.7g)。将在1，2-二氯乙烷(150mL)中的这个化合
物(7.3g)用1-氯乙基氯甲酸酯(12mL)和K2CO3(15g)处理并加热回流过夜。使用CH2Cl2
进行过滤。浓缩，聚集在EtOH中并加入12NHCl(5mL)。浓缩，加入丙酮并过滤(4.5g)。
[0939] 1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-甲基脲
[0940] 步骤1
[0941] 将1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-酮(34.6g)、叔丁基肼甲酸酯(30g)和己烷(461mL)混合在装备有温度计、机械搅拌器、和带有氮气入口的冷凝器的3L的3口圆底烧瓶中。将混合物用加热罩加热到75℃的内部温度。在25分钟之后，由于暴沸而使温度降低到
70℃。产物是不溶性固体，且一种起始原料不完全可溶。在90分钟之后，添加迪安-斯达克榻分水器(Dean-Stark trap)以收集水。加热反应混合物，直到所有的结块变为细的白色固体(～6小时)。这时，在迪安-斯达克榻分水器中有3mL(75％)的水。将反应混合
物冷却到57℃的内部温度并过滤。用己烷(150mL)漂洗三次并用家用真空空气干燥18小
时，得到白色固体(58.7g，98％)。1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-酮(38.7g)的第二次操作得到叔丁基2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-亚基)肼甲酸酯(65.6g，98％)。
70℃。产物是不溶性固体，且一种起始原料不完全可溶。在90分钟之后，添加迪安-斯达克榻分水器(Dean-Stark trap)以收集水。加热反应混合物，直到所有的结块变为细的白色固体(～6小时)。这时，在迪安-斯达克榻分水器中有3mL(75％)的水。将反应混合
物冷却到57℃的内部温度并过滤。用己烷(150mL)漂洗三次并用家用真空空气干燥18小
时，得到白色固体(58.7g，98％)。1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-酮(38.7g)的第二次操作得到叔丁基2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-亚基)肼甲酸酯(65.6g，98％)。
[0942] 步骤2
[0943] 在装备有温度计、机械搅拌器和氮气入口的3L的3口圆底烧瓶中将叔丁基2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-亚基)肼甲酸酯(58.7g)溶解于THF(462mL)和MeOH(57.6mL)
中。将烧瓶冷却并在内部温度到达2℃时在5分钟内分多个部分加入硼氢化钠(8.2g)。在
0℃搅拌另外的15分钟之后，除去冷却浴并继续搅拌，同时反应回温到室温。在95分钟之后，取出等分样品，蒸发，1H NMR显示～14％产物，86％SM。然后在5分钟内分多个部分加入另外的硼氢化钠(8.2g)。
中。将烧瓶冷却并在内部温度到达2℃时在5分钟内分多个部分加入硼氢化钠(8.2g)。在
0℃搅拌另外的15分钟之后，除去冷却浴并继续搅拌，同时反应回温到室温。在95分钟之后，取出等分样品，蒸发，1H NMR显示～14％产物，86％SM。然后在5分钟内分多个部分加入另外的硼氢化钠(8.2g)。
[0944] 在室温搅拌另外的14小时之后，取出等分样品，蒸发，1H NMR显示～93％产物，7％SM。滴加水(100mL)以形成胶状物。在加入完成之后(～40分钟)，随乙酸乙酯(500mL)一起加入更多的水(100mL)。得到的混合物在室温搅拌3小时，倾倒在分液漏斗中并均匀
摇动。将各层分离，水层用固体NaCl饱和，并用乙酸乙酯(200mL)再提取一次。将合并
的乙酸乙酯层干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到胶状物。将浆状物与己烷研磨并过滤。得到
52.3g(89％)的N′-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-肼甲酸叔丁基酯。叔丁基2-(1，
4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-亚基)肼甲酸酯(65.6g)的第二次操作得到N′-(1，4-二氧
杂-螺[4.5]癸-8-基)-肼甲酸叔丁基酯(63.3g，96％)。
摇动。将各层分离，水层用固体NaCl饱和，并用乙酸乙酯(200mL)再提取一次。将合并
的乙酸乙酯层干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到胶状物。将浆状物与己烷研磨并过滤。得到
52.3g(89％)的N′-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-肼甲酸叔丁基酯。叔丁基2-(1，
4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-亚基)肼甲酸酯(65.6g)的第二次操作得到N′-(1，4-二氧
杂-螺[4.5]癸-8-基)-肼甲酸叔丁基酯(63.3g，96％)。
[0945] 步骤3
[0946] 将N′-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-肼甲酸叔丁基酯(52.3g)悬浮在装备有温度计、机械搅拌器和带有氮气入口的冷凝器的3L的3口圆底烧瓶中的水(418mL)中。
用加热罩加热反应，使内部温度控制在110℃。反应随后进行LCMS(ES-API，Pos扫描)：
用加热罩加热反应，使内部温度控制在110℃。反应随后进行LCMS(ES-API，Pos扫描)：
[0947] 3h 32％产物 68％SM
[0948] 4.5h 50％产物 50％SM
[0949] 6h 60％产物 40％SM
[0950] 12h 98.7％产物 1.3％SM
[0951] 在12小时之后，反应混合物为澄清的黄色溶液。
[0952] 将(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-肼(46g，368mL的上述溶液)在冰浴中冷却，然后加入三乙胺(47mL)和乙醇(368mL)。在内部温度到达7.6℃时，在1.5分钟内加入固体形式的2，4，6-三氯-嘧啶-5-甲醛(32g，通过WO 02/066482的方法合成)。内部温
度迅速升高到12.6℃，并在4分钟过程中继续升高到17℃。在搅拌总共28分钟之后，加入水(367mL)并将浆状物过滤。将滤饼用水(300mL)充分洗涤两次，然后用己烷(300mL)洗
涤并在家用真空空气干燥中过夜。这样得到湿滤饼，将其用己烷(400mL)洗涤两次。用家用真空空气干燥过周末后得到35.29g(70.8％)的4，6-二氯-1-(1，4-二氧杂-螺[4.5]
癸-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，包含～6.5％的2，4，6-三氯-嘧啶-5-甲醛。重要
的是2，4，6-三氯-嘧啶-5-甲醛的量最少，其在随后的步骤中消耗2当量的8-氧杂-3-氮
杂双环[3.2.1]辛烷。
度迅速升高到12.6℃，并在4分钟过程中继续升高到17℃。在搅拌总共28分钟之后，加入水(367mL)并将浆状物过滤。将滤饼用水(300mL)充分洗涤两次，然后用己烷(300mL)洗
涤并在家用真空空气干燥中过夜。这样得到湿滤饼，将其用己烷(400mL)洗涤两次。用家用真空空气干燥过周末后得到35.29g(70.8％)的4，6-二氯-1-(1，4-二氧杂-螺[4.5]
癸-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，包含～6.5％的2，4，6-三氯-嘧啶-5-甲醛。重要
的是2，4，6-三氯-嘧啶-5-甲醛的量最少，其在随后的步骤中消耗2当量的8-氧杂-3-氮
杂双环[3.2.1]辛烷。
[0953] 步骤4
[0954] 将8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(9.5g)、三乙胺(25mL)和无水乙醇(199mL)混合在装备有三个塞子和一个大的磁力搅拌棒的3L的3口烧瓶中，产生澄清的
无色溶液。将混合物剧烈搅拌并在1.5分钟内加入固体形式的4，6-二氯-1-(1，4-二氧
杂-螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(19.7g)。取出即时的等分样品，HPLC
显示在1.960分钟(16％，通过LCMS鉴定为2-氯-4，6-双(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-嘧啶-5-甲醛)和在2.104分钟(72％，产物)的两个主要峰。在总计28分
钟之后，将黄色浆状物过滤并将烧瓶用乙醇(40mL)漂洗两次。滤饼用乙醇(80mL)和己烷
(80mL)充分洗涤，然后在家用真空下干燥1.5小时。这样得到21.35g(86％)的6-氯-1-(1，
4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶，包含16mol％乙醇。
无色溶液。将混合物剧烈搅拌并在1.5分钟内加入固体形式的4，6-二氯-1-(1，4-二氧
杂-螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(19.7g)。取出即时的等分样品，HPLC
显示在1.960分钟(16％，通过LCMS鉴定为2-氯-4，6-双(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-嘧啶-5-甲醛)和在2.104分钟(72％，产物)的两个主要峰。在总计28分
钟之后，将黄色浆状物过滤并将烧瓶用乙醇(40mL)漂洗两次。滤饼用乙醇(80mL)和己烷
(80mL)充分洗涤，然后在家用真空下干燥1.5小时。这样得到21.35g(86％)的6-氯-1-(1，
4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶，包含16mol％乙醇。
[0955] 4，6-二氯-1-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(5g和10g)的另一次操作得到6-氯-1-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮
杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(5.43g和10.8g)。
杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(5.43g和10.8g)。
[0956] 从消耗的16.7g的8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐得到总计37.58g的6-氯-1-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
[0957] 步骤5
[0958] 将6-氯-1-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(6.5g，16.05mmol)溶解于1∶1甲苯∶乙醇(130mL)
和10mL的2M碳酸钠溶液并在室温搅拌并用氮气脱气5分钟。然后添加4-氨基苯基硼酸
频哪醇酯(4.2g，19.2mmol)和四(三苯膦)钯(0.92g，0.05mol％)并在氮气下回流过夜。
TM
用水猝灭并用乙酸乙酯提取，分离有机物并用硫酸镁干燥。过滤通过Magnesol-XL (合成的硅酸镁)并减压浓缩，得到油状物。与乙醚一起研磨以沉淀出白色固体，过滤并用乙醚洗涤，得到4.1g的1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(1，4-二氧杂螺
[4.5]癸烷-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-甲基脲(56％)(M+H＝
463)。
和10mL的2M碳酸钠溶液并在室温搅拌并用氮气脱气5分钟。然后添加4-氨基苯基硼酸
频哪醇酯(4.2g，19.2mmol)和四(三苯膦)钯(0.92g，0.05mol％)并在氮气下回流过夜。
TM
用水猝灭并用乙酸乙酯提取，分离有机物并用硫酸镁干燥。过滤通过Magnesol-XL (合成的硅酸镁)并减压浓缩，得到油状物。与乙醚一起研磨以沉淀出白色固体，过滤并用乙醚洗涤，得到4.1g的1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(1，4-二氧杂螺
[4.5]癸烷-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-甲基脲(56％)(M+H＝
463)。
[0959] 步骤6
[0960] 将1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-甲基脲(750mg，1.6mmol)与过
量的三乙胺(0.2mL)一起溶解/悬浮在二氯甲烷(3.0mL)中。将这个混合物滴加到三光气
(240mg，0.8mmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中。将混合物室温搅拌10分钟。然后加入含过量甲基胺的THF(2.0M.溶液)(3.0mL)并在室温搅拌30分钟。用0.1N氢氧化钠猝灭并用乙
TM
酸乙酯提取，分离有机物并用硫酸镁干燥。过滤通过Magnesol 并减压浓缩，得到油状物。
与乙醚一起研磨以沉淀出白色固体，过滤并用乙醚洗涤，得到750mg的粗产物。从最少量的乙醇重结晶，得到480mg的1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(1，
4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-甲基脲(58％)
(M+H＝520)。
量的三乙胺(0.2mL)一起溶解/悬浮在二氯甲烷(3.0mL)中。将这个混合物滴加到三光气
(240mg，0.8mmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中。将混合物室温搅拌10分钟。然后加入含过量甲基胺的THF(2.0M.溶液)(3.0mL)并在室温搅拌30分钟。用0.1N氢氧化钠猝灭并用乙
TM
酸乙酯提取，分离有机物并用硫酸镁干燥。过滤通过Magnesol 并减压浓缩，得到油状物。
与乙醚一起研磨以沉淀出白色固体，过滤并用乙醚洗涤，得到750mg的粗产物。从最少量的乙醇重结晶，得到480mg的1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(1，
4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-甲基脲(58％)
(M+H＝520)。
[0961] 2-羟基乙基{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯(反应路线47)。
[0962] 步骤1
[0963] 在0℃在氮气下向CF3CH2NHNH2(10g，70％水溶液)和乙醇(40mL)的溶液中一次性加入固体形式的乙氧基亚甲基丙二腈(7.4g)。将冰浴除去，并将反应混合物立即用设置为95℃(外部温度)的加热罩加热30分钟。在20分钟之后HPLC分析显示只有保留时间为
0.961分钟的产物。在温热下将反应混合物蒸发，除去乙醇和水。加入一部分二氯甲烷并将混合物在48℃蒸发。红色残余物不经进一步纯化用于随后步骤。
0.961分钟的产物。在温热下将反应混合物蒸发，除去乙醇和水。加入一部分二氯甲烷并将混合物在48℃蒸发。红色残余物不经进一步纯化用于随后步骤。
[0964] 步骤2
[0965] 将红色残余物用二氯甲烷(80mL)和CH3CN(40mL)稀释，然后置于氮气下。加入24mL的Et3N并将溶液冷却到0℃。一次性加入固体形式的对硝基苯甲酰氯(17.2g)，随后除去冷却浴并室温搅拌。反应变得温热(注释：在0℃反应不进行)。在1.5小时之后，将反
应混合物与CF3CH2NHNH2的前次操作(5g)合并，用EtOAc(400mL)稀释并用NaHCO3饱和溶液洗涤(3x200mL)。蒸发得到红色胶状物，将其与二氯甲烷(＜100mL)研磨并过滤。收集的
固体用尽量少的二氯甲烷洗涤，得到9.16g(29.7％)产物。使滤液通过二氧化硅短柱3″H x 4″，用含5％甲醇的二氯甲烷洗脱(级分1-2，500ml的级分)，然后用含10％甲醇的二氯甲烷(级分3-4，500ml的级分)洗脱。将级分2中的沉淀物过滤，得到另外的5.5g(18％)。
总的产物为14.66g(两步骤收率47.6％)。
应混合物与CF3CH2NHNH2的前次操作(5g)合并，用EtOAc(400mL)稀释并用NaHCO3饱和溶液洗涤(3x200mL)。蒸发得到红色胶状物，将其与二氯甲烷(＜100mL)研磨并过滤。收集的
固体用尽量少的二氯甲烷洗涤，得到9.16g(29.7％)产物。使滤液通过二氧化硅短柱3″H x 4″，用含5％甲醇的二氯甲烷洗脱(级分1-2，500ml的级分)，然后用含10％甲醇的二氯甲烷(级分3-4，500ml的级分)洗脱。将级分2中的沉淀物过滤，得到另外的5.5g(18％)。
总的产物为14.66g(两步骤收率47.6％)。
[0966] 步骤3
[0967] 在氮气气氛下将N-[4-氰基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-基]-4-硝基-苯甲酰胺(5g)和2.5N NaOH(80mL)在乙醇(40mL)中的混合物冷却到0℃。在不到1分
钟内加入几滴30％H2O2，使反应混合物固化。除去冰浴使磁力搅拌恢复并加入其余的30％H2O2。总的加入时间为3.5分钟，H2O2的总量为16.7mL。反应混合物为略浓稠的黄色浆状物。为烧瓶设置加热罩并温热到95℃(外部温度)，保持1小时。HPLC分析显示没有起始
原料。1.870分钟保留时间的峰转化为1.507分钟保留时间的中间物峰和1.906分钟保留
时间的小的产物峰。将加热罩的温度提高到115℃(外部温度)并随后通过HPLC监控反应
进展：
钟内加入几滴30％H2O2，使反应混合物固化。除去冰浴使磁力搅拌恢复并加入其余的30％H2O2。总的加入时间为3.5分钟，H2O2的总量为16.7mL。反应混合物为略浓稠的黄色浆状物。为烧瓶设置加热罩并温热到95℃(外部温度)，保持1小时。HPLC分析显示没有起始
原料。1.870分钟保留时间的峰转化为1.507分钟保留时间的中间物峰和1.906分钟保留
时间的小的产物峰。将加热罩的温度提高到115℃(外部温度)并随后通过HPLC监控反应
进展：
[0968] 2h 45分钟 12％ 酰胺 81％产物
[0969] 4h 45分钟 3.7％ 酰胺 89％产物
[0970] 6h 45分钟 0.8％ 酰胺 89％产物。
[0971] 将加热罩除去并将挥发物趁热蒸发。将糊状的黄色固体(仍是润湿的)用2NHCl(100mL)酸化到pH低于1。所述黄色固体变为白色。将混合物过滤，收集的固体用水洗涤，并置于40℃的干燥烘箱中。滤液用EtOAc(200mL)萃取，将白色浆状物形式的EtOAc层转移到圆底烧瓶中并在29℃蒸发，得到浅黄色固体。这个固体用己烷(100mL)稀释，挤压，弄碎，然后过滤。固体用己烷洗涤(2x50mL)并在用结晶皿覆盖的布氏漏斗中在家用真空下空气干燥至少5小时，得到4.92g(98.4％)的产物。
[0972] 步骤4
[0973] 将6-(4-硝基-苯基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇(4.73g)和POCl3(46mL)用加热罩在120℃(外部温度)加热。加入五滴的DMF。在1.5小
时之后，灰白色的浆状物变为琥珀色的澄清溶液。通过HPLC分析显示反应完成，产物峰在
2.781分钟。加压除去挥发物并将反应混合物用CHCl3稀释并再次蒸发。与6-(4-硝基-苯
基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇(3.9g)的另一次操作合并。
合并的棕褐色固体聚集在水(200mL)中，将固体压碎并将混合物过滤。收集的固体用水洗涤(4x50mL)，然后用己烷洗涤(4x100mL)。在用结晶皿覆盖的烧结漏斗中在家用真空下空气干燥至少3小时，得到8.55g(94％)的粗产物。
时之后，灰白色的浆状物变为琥珀色的澄清溶液。通过HPLC分析显示反应完成，产物峰在
2.781分钟。加压除去挥发物并将反应混合物用CHCl3稀释并再次蒸发。与6-(4-硝基-苯
基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇(3.9g)的另一次操作合并。
合并的棕褐色固体聚集在水(200mL)中，将固体压碎并将混合物过滤。收集的固体用水洗涤(4x50mL)，然后用己烷洗涤(4x100mL)。在用结晶皿覆盖的烧结漏斗中在家用真空下空气干燥至少3小时，得到8.55g(94％)的粗产物。
[0974] 步骤5
[0975] 向在乙醇(106mL)中的4-氯-6-(4-硝基-苯基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(3.79g)一次性加入固体形式的8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐
酸盐(1.68g)。在所述桥头胺之后加入Et3N(4.4mL)。将得到的浅黄色浆状物用加热罩在
90℃(外部温度)加热。在15分钟之后，溶液变得非常浓稠。HPLC分析显示主要是保留时
间在2.716分钟的产物(59％)和保留时间在2.769分钟的少量起始原料。在总共30分钟
之后中止加热。在室温静置14小时之后，将混合物与4-氯-6-(4-硝基-苯基)-1-(2，2，
2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(3.38g)的另一次操作合并。将合并的反应混合
物过滤，用少量的乙醇漂洗，干燥，并与己烷研磨。在用结晶皿覆盖的烧结过滤器上在家用真空下空气干燥，得到8.4g(87％)的产物。
酸盐(1.68g)。在所述桥头胺之后加入Et3N(4.4mL)。将得到的浅黄色浆状物用加热罩在
90℃(外部温度)加热。在15分钟之后，溶液变得非常浓稠。HPLC分析显示主要是保留时
间在2.716分钟的产物(59％)和保留时间在2.769分钟的少量起始原料。在总共30分钟
之后中止加热。在室温静置14小时之后，将混合物与4-氯-6-(4-硝基-苯基)-1-(2，2，
2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(3.38g)的另一次操作合并。将合并的反应混合
物过滤，用少量的乙醇漂洗，干燥，并与己烷研磨。在用结晶皿覆盖的烧结过滤器上在家用真空下空气干燥，得到8.4g(87％)的产物。
[0976] 步骤6
[0977] 将6-(4-硝基-苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(4.18g)置于THF(96mL)和乙酸乙酯(96mL)中。
将浆状物排空并用氩气吹扫五次。加入少量的碎干冰以形成CO2覆盖层。加入10％Pd/
C(0.29g)催化剂，将反应再次排空并用氩气吹扫三次。使用气球和三通活塞，将反应排空并用氢气吹扫三次。使用通过三通活塞连接的两个气球，将得到的白色浆状物在氢气气氛下搅拌。在12小时之后，浆状物溶解，然而LCMS指示存在有羟基胺(M-1，m/e 419)。(指出的是，ES-API阴性模式显示羟基胺(M-1，m/e 419)和ES-API阳性模式显示胺(M+1，m/
e405)；HPLC分析(含10-100％乙腈的水，含0.1％TFA)显示在羟基胺和胺之间没有分离。
将氢气填充的气球更换为两个新的，并继续在室温下搅拌。在另外的24小时之后，LCMS指TM
示没有羟基胺，仅有期望的产物。将反应混合物过滤通过Celite 垫并用乙酸乙酯充分漂洗(2x100mL)。将滤液与得自另一个4g的6-(4-硝基-苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环
[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶操作的滤液合并。
减压浓缩，得到7.64g(90.5％)的期望的胺。
将浆状物排空并用氩气吹扫五次。加入少量的碎干冰以形成CO2覆盖层。加入10％Pd/
C(0.29g)催化剂，将反应再次排空并用氩气吹扫三次。使用气球和三通活塞，将反应排空并用氢气吹扫三次。使用通过三通活塞连接的两个气球，将得到的白色浆状物在氢气气氛下搅拌。在12小时之后，浆状物溶解，然而LCMS指示存在有羟基胺(M-1，m/e 419)。(指出的是，ES-API阴性模式显示羟基胺(M-1，m/e 419)和ES-API阳性模式显示胺(M+1，m/
e405)；HPLC分析(含10-100％乙腈的水，含0.1％TFA)显示在羟基胺和胺之间没有分离。
将氢气填充的气球更换为两个新的，并继续在室温下搅拌。在另外的24小时之后，LCMS指TM
示没有羟基胺，仅有期望的产物。将反应混合物过滤通过Celite 垫并用乙酸乙酯充分漂洗(2x100mL)。将滤液与得自另一个4g的6-(4-硝基-苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环
[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶操作的滤液合并。
减压浓缩，得到7.64g(90.5％)的期望的胺。
[0978] 步骤7
[0979] 将得自前述步骤的4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯基胺(7.96g)以0.5g部分进行反应。向
带有塞子和磁力搅拌棒的50mL圆底烧瓶中加入胺(0.5g)和二氯甲烷(7.5mL)。在充分搅拌下加入Et3N(0.5mL)，随后加入三光气(0.22g)在二氯甲烷(2.5mL)中的澄清的无色溶液。
在室温下1分钟之后，将反应混合物的等分样品在MeOH中稀释以形成氨基甲酸甲酯。HPLC分析显示氨基甲酸甲酯峰的保留时间为2.315分钟(91％)和胺起始原料峰的保留时间为
1.650(1.9％)。在8分钟的整个反应时间之后一次性加入乙二醇(1.38mL)。混浊的溶液
变为澄清的黄色溶液。继续室温搅拌75分钟，这时HPLC分析指示形成了保留时间为2.032分钟的新的峰(88％)。将32个0.5g操作合并并将合并的产物分为两个部分。每个部分用
二氯甲烷(400mL)稀释，并用水洗涤(4x100mL)，用盐水(100mL)干燥，然后用Na2SO4干燥。
减压浓缩并将两个部分合并，得到8.77g的83.3％纯的物质。将其与二氯甲烷研磨，得到
1.2g的{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-氨基甲酸2-羟基-乙基酯。以含0-5％MeOH的二氯
甲烷对母液进行重复色谱纯化，得到另外的5.6g的期望产物，总计为6.8g(70％)。
带有塞子和磁力搅拌棒的50mL圆底烧瓶中加入胺(0.5g)和二氯甲烷(7.5mL)。在充分搅拌下加入Et3N(0.5mL)，随后加入三光气(0.22g)在二氯甲烷(2.5mL)中的澄清的无色溶液。
在室温下1分钟之后，将反应混合物的等分样品在MeOH中稀释以形成氨基甲酸甲酯。HPLC分析显示氨基甲酸甲酯峰的保留时间为2.315分钟(91％)和胺起始原料峰的保留时间为
1.650(1.9％)。在8分钟的整个反应时间之后一次性加入乙二醇(1.38mL)。混浊的溶液
变为澄清的黄色溶液。继续室温搅拌75分钟，这时HPLC分析指示形成了保留时间为2.032分钟的新的峰(88％)。将32个0.5g操作合并并将合并的产物分为两个部分。每个部分用
二氯甲烷(400mL)稀释，并用水洗涤(4x100mL)，用盐水(100mL)干燥，然后用Na2SO4干燥。
减压浓缩并将两个部分合并，得到8.77g的83.3％纯的物质。将其与二氯甲烷研磨，得到
1.2g的{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-氨基甲酸2-羟基-乙基酯。以含0-5％MeOH的二氯
甲烷对母液进行重复色谱纯化，得到另外的5.6g的期望产物，总计为6.8g(70％)。
[0980] 2-羟基乙基{4-[1-(1-苄基哌啶-4-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯(反应路线29)
[0981] 将含4-氨基苯基硼酸频哪醇酯(67mg，0.31mmol)的四氢呋喃(3mL)和三乙胺(0.16mL)的混合物用三光气(47mg，0.16mmol)处理。在3分钟之后，得到的浆状物用
乙二醇(0.2mL)处理。将混合物减压浓缩，然后聚集为在甲苯/乙醇(1∶1，7mL)中的
溶液并加入到包含1-(1-苄基-哌啶-4-基)-6-氯-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(90mg，0.21mmol)和四(三苯膦)钯(0)(35mg，
10mo1％)的10-20mL Smith工艺瓶中。向这个悬浮液中加入2M碳酸钠水溶液(3mL)。将
这个三相混合物在微波中在120℃加热20分钟。在冷却之后，混合物用水稀释并用乙酸乙酯提取。有机提取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。粗的固体残余物通过反相高效液相色谱法纯化，使用PhenomenexProdigy21mm×250mm柱，以在
35分钟内12％乙腈/88％的0.1％三氟乙酸水溶液到100％乙腈的梯度进行洗脱。在将级
分减压浓缩之后，得到2-羟基乙基(4-[1-(1-苄基哌啶-4-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯三氟乙酸盐，为澄
+ +
清的栗色无定形固体(124mg，84％)。MS(ES)：584.2，585.2(M+H)
乙二醇(0.2mL)处理。将混合物减压浓缩，然后聚集为在甲苯/乙醇(1∶1，7mL)中的
溶液并加入到包含1-(1-苄基-哌啶-4-基)-6-氯-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(90mg，0.21mmol)和四(三苯膦)钯(0)(35mg，
10mo1％)的10-20mL Smith工艺瓶中。向这个悬浮液中加入2M碳酸钠水溶液(3mL)。将
这个三相混合物在微波中在120℃加热20分钟。在冷却之后，混合物用水稀释并用乙酸乙酯提取。有机提取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。粗的固体残余物通过反相高效液相色谱法纯化，使用PhenomenexProdigy21mm×250mm柱，以在
35分钟内12％乙腈/88％的0.1％三氟乙酸水溶液到100％乙腈的梯度进行洗脱。在将级
分减压浓缩之后，得到2-羟基乙基(4-[1-(1-苄基哌啶-4-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯三氟乙酸盐，为澄
+ +
清的栗色无定形固体(124mg，84％)。MS(ES)：584.2，585.2(M+H)
[0982] 甲基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-{4-[(吡啶-3-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯·TFA(反应路线
30)
30)
[0983] 将1-(1-苄 基 -哌 啶 -4-基)-6-氯 -4-(8-氧 杂-3- 氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(1.0g，2.3mmol)和碳酸钾(0.94g，6.8mmol)在1，
2-二氯乙烷(15mL)中的悬浮液用甲基氯甲酸酯(0.53mL，6.8mmol)处理，然后在55-60℃
油浴中加热2小时。将混合物过滤通过硅藻土的垫层，用二氯甲烷洗脱。将滤液减压浓缩到干燥，得到甲基4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-1H-吡唑并[3，
+ +
4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯。MS(ES)：407.5，409.6(M+H)
2-二氯乙烷(15mL)中的悬浮液用甲基氯甲酸酯(0.53mL，6.8mmol)处理，然后在55-60℃
油浴中加热2小时。将混合物过滤通过硅藻土的垫层，用二氯甲烷洗脱。将滤液减压浓缩到干燥，得到甲基4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-1H-吡唑并[3，
+ +
4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯。MS(ES)：407.5，409.6(M+H)
[0984] 将甲基4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(2.3mmol)、4-氨基苯基硼酸频哪醇酯(0.76g，3.5mmol)
和四(三苯膦)钯(0)(0.27g，10mol％)在甲苯/乙醇(1∶1，12mL)和2M碳酸钠水溶液
(2.5mL)中的悬浮液在10-20mL Smith工艺瓶中在微波反应器中在120℃加热一小时。将
冷却的混合物在乙酸乙酯和水之间分配。水相用乙酸乙酯提取三次。合并的提取液用饱
和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩到干燥。粗的残余物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Gemini柱，以在10分钟内从含20％乙腈/80％的
0.07％氢氧化氨水溶液到95％乙腈的梯度进行洗脱。在将级分减压浓缩之后，得到甲基
4-(6-(4-氨基苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]
+ +
嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯。MS(ES)：464.6(M+H)
和四(三苯膦)钯(0)(0.27g，10mol％)在甲苯/乙醇(1∶1，12mL)和2M碳酸钠水溶液
(2.5mL)中的悬浮液在10-20mL Smith工艺瓶中在微波反应器中在120℃加热一小时。将
冷却的混合物在乙酸乙酯和水之间分配。水相用乙酸乙酯提取三次。合并的提取液用饱
和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩到干燥。粗的残余物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Gemini柱，以在10分钟内从含20％乙腈/80％的
0.07％氢氧化氨水溶液到95％乙腈的梯度进行洗脱。在将级分减压浓缩之后，得到甲基
4-(6-(4-氨基苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]
+ +
嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯。MS(ES)：464.6(M+H)
[0985] 将 甲 基 4-(6-(4- 氨 基 苯 基 )-4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(30mg，0.06mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液用作为在二氯甲烷(1mL)中的溶液形式的三光气(10mg，0.03mmol)处理。在经
过5分钟后，向得到的异氰酸酯混合物中加入1mmol的适当的亲核试剂-在这种情况中为
3-氨基吡啶。在室温搅拌10分钟之后，将混合物减压浓缩到干燥。残余物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy 21mm×250mm柱，以5％乙腈/95％的0.1％三氟
乙酸水溶液到100％乙腈的梯度进行洗脱。在将级分减压浓缩之后，得到甲基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-{4-[(吡啶-3-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡
+ +
唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯·TFA。MS(ES)：584.3(M+H)
过5分钟后，向得到的异氰酸酯混合物中加入1mmol的适当的亲核试剂-在这种情况中为
3-氨基吡啶。在室温搅拌10分钟之后，将混合物减压浓缩到干燥。残余物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy 21mm×250mm柱，以5％乙腈/95％的0.1％三氟
乙酸水溶液到100％乙腈的梯度进行洗脱。在将级分减压浓缩之后，得到甲基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-{4-[(吡啶-3-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡
+ +
唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯·TFA。MS(ES)：584.3(M+H)
[0986] 根据用于制备甲基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-{4-[(吡啶-3-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸
酯·TFA所述的一般方法，通过向衍生自甲基4-(6-(4-氨基苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双
环[3.2.1]辛烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯的异氰酸酯
(0.06mmol)加入适当的亲核试剂(1mmol)制备以下的脲和氨基甲酸酯。
酯·TFA所述的一般方法，通过向衍生自甲基4-(6-(4-氨基苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双
环[3.2.1]辛烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯的异氰酸酯
(0.06mmol)加入适当的亲核试剂(1mmol)制备以下的脲和氨基甲酸酯。
[0987] 甲基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-{4-[(苯基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
[0988] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：苯胺。MS(ES+)：583.4(M+H)+
[0989] 甲基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-{4-[(吡啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯·TFA
[0990] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：4-氨基吡啶MS(ES+)：584.3(M+H)+
[0991] 甲基4-[6-{4-[(乙基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
[0992] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：2.0M乙基胺的四氢呋喃溶液MS(ES+)：535.4(M+H)+[0993] 甲基4-[6-{4-[(环丙基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
[0994] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：环丙基胺MS(ES+)：547.4(M+H)+
[0995] 甲基4-[6-(4-{[(2-氟乙基)氨基甲酰基]氨基}苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
[0996] 将2-氟乙基胺盐酸盐(1mmol)溶解于1M氢氧化钠水溶液(1mL)。向胺水溶液加入异氰酸酯(0.07mmol)的溶液。将双相混合物涡旋搅拌，然后将水相倾析掉。将有机层减+ +
压浓缩并照例通过反相高效液相色谱法纯化。MS(ES)：553.4(M+H)
压浓缩并照例通过反相高效液相色谱法纯化。MS(ES)：553.4(M+H)
[0997] 甲基4-[6-{4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
[0998] 向异氰酸酯添加的亲核试剂(0.37mmol)：2.0M甲基胺的四氢呋喃溶液(2mL)。+ +
MS(ES)：521.4(M+H)
MS(ES)：521.4(M+H)
[0999] 2-羟基乙基(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯(反应路线4
和2)
和2)
[1000] 将2，4，6-三氯-嘧啶-5-甲醛(实施例1，反应路线28，2.1g，10mmol)在二氯甲烷/乙醇(8∶2，100mL)中的接近均质的悬浮液在干冰丙酮浴中冷却到-78℃。通过注射器滴加无水肼(0.31mL，10mmol)，随后滴加三乙胺(4mL)。除去冷却浴并在一小时之后将不透明的褐红色混合物用8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(1.4g，9.4mmol)处理，随后用三乙胺(2mL)处理。将混合物搅拌过夜。通过B布氏过滤收集褐红色固体，用乙醇洗涤，然后在家用真空下干燥，得到3-(6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮+ +
杂双环[3.2.1]辛烷(0.82g，31％)。MS(ES)：266.2，268.2(M+H)
杂双环[3.2.1]辛烷(0.82g，31％)。MS(ES)：266.2，268.2(M+H)
[1001] 将偶氮二甲酸二异丙基酯(0.71mL，3.6mmol)滴加到3-(6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(0.53g，2.0mmol)、叔丁基4-羟
基-1-哌啶甲酸酯(0.48g，2.4mmol)和三苯膦(0.79g，3.0mmol)在四氢呋喃(20mL)中
的悬浮液。在室温搅拌16小时之后，将混合物吸附到快速硅胶上并通过自动的快速
色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到叔丁基4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛
烷-3-基)-6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯，为包含浅黄色物质
+ +
杂质的白色固体(0.81g，90％)。MS(ES)：448.9，450.2(M+H)
基-1-哌啶甲酸酯(0.48g，2.4mmol)和三苯膦(0.79g，3.0mmol)在四氢呋喃(20mL)中
的悬浮液。在室温搅拌16小时之后，将混合物吸附到快速硅胶上并通过自动的快速
色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到叔丁基4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛
烷-3-基)-6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯，为包含浅黄色物质
+ +
杂质的白色固体(0.81g，90％)。MS(ES)：448.9，450.2(M+H)
[1002] 将叔丁基4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(0.60g，1.3mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)并用三氟
乙酸(5mL)处理。在LC/MS分析显示Boc基团脱保护后，将混合物减压浓缩到干燥。依次
从粗的物质蒸发乙醚三次，得到固体残余物。将四氟乙酸盐溶解于大约15mL的温热丙酮中并加入到装有2，2，2-三氟乙基三氯甲烷磺酸酯(0.56g，2.0mmol)的10-20mL Smith工艺瓶中。加入碳酸钾(0.90g，6.5mmol)并将悬浮液在微波中在100℃加热1小时。在冷却到
室温之后，将混合物减压浓缩到干燥。残余物在乙酸乙酯和水之间分配。水相用乙酸乙酯提取三次。合并的提取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩到干燥。由此得到3-(6-氯-1-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
+
啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷，为黄色泡沫状物(0.55g，100％)。MS(ES)：
+
430.9，432.9(M+H)
乙酸(5mL)处理。在LC/MS分析显示Boc基团脱保护后，将混合物减压浓缩到干燥。依次
从粗的物质蒸发乙醚三次，得到固体残余物。将四氟乙酸盐溶解于大约15mL的温热丙酮中并加入到装有2，2，2-三氟乙基三氯甲烷磺酸酯(0.56g，2.0mmol)的10-20mL Smith工艺瓶中。加入碳酸钾(0.90g，6.5mmol)并将悬浮液在微波中在100℃加热1小时。在冷却到
室温之后，将混合物减压浓缩到干燥。残余物在乙酸乙酯和水之间分配。水相用乙酸乙酯提取三次。合并的提取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩到干燥。由此得到3-(6-氯-1-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
+
啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷，为黄色泡沫状物(0.55g，100％)。MS(ES)：
+
430.9，432.9(M+H)
[1003] 将3-(6-氯-1-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(0.55g，1.3mmol)、4-氨基苯基硼酸频哪醇
酯(0.42g，1.9mmol)和四(三苯膦)钯(0)(0.15g，10mol％)在甲苯/乙醇(1∶1，10mL)
和2M碳酸钠水溶液(2mL)中的混合物在10-20mL Smith工艺瓶中在微波反应器中在120℃
加热一小时。将冷却的混合物在乙酸乙酯和水之间分配。水相用乙酸乙酯提取三次。合并的提取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩到干燥。粗的残余物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy 21mm×250mm柱，以在30分钟内从10％乙腈/90％的0.1％三氟乙酸水溶液到95％乙腈的梯度进行洗脱。在将级分减压
浓缩之后，得到4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(1-(2，2，2-三氟乙
基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺，为褐红色油状物，其在静置时固
+ +
化。MS(ES)：488.4(M+H)
酯(0.42g，1.9mmol)和四(三苯膦)钯(0)(0.15g，10mol％)在甲苯/乙醇(1∶1，10mL)
和2M碳酸钠水溶液(2mL)中的混合物在10-20mL Smith工艺瓶中在微波反应器中在120℃
加热一小时。将冷却的混合物在乙酸乙酯和水之间分配。水相用乙酸乙酯提取三次。合并的提取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩到干燥。粗的残余物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy 21mm×250mm柱，以在30分钟内从10％乙腈/90％的0.1％三氟乙酸水溶液到95％乙腈的梯度进行洗脱。在将级分减压
浓缩之后，得到4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(1-(2，2，2-三氟乙
基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺，为褐红色油状物，其在静置时固
+ +
化。MS(ES)：488.4(M+H)
[1004] 将4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺(85mg，0.17mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液
用三光气(26mg，0.09mmol)处理，随后用三乙胺(0.11mL)处理。在经过5分钟后，加入乙二醇(0.14mL)。将混合物减压浓缩到干燥。得到的残余物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Gemini 21mm×100mm柱，以在20分钟内从10％乙腈/90％的0.1％三氟乙酸水
溶液到70％乙腈的梯度进行洗脱。在将级分减压浓缩之后，得到2-羟基乙基(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并
+
[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯(55mg，56％)，为澄清的金黄色半固体。MS(ES)：
+
576.1，577.1(M+H)
用三光气(26mg，0.09mmol)处理，随后用三乙胺(0.11mL)处理。在经过5分钟后，加入乙二醇(0.14mL)。将混合物减压浓缩到干燥。得到的残余物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Gemini 21mm×100mm柱，以在20分钟内从10％乙腈/90％的0.1％三氟乙酸水
溶液到70％乙腈的梯度进行洗脱。在将级分减压浓缩之后，得到2-羟基乙基(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并
+
[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯(55mg，56％)，为澄清的金黄色半固体。MS(ES)：
+
576.1，577.1(M+H)
[1005] 1-环丙基-3-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
[1006] 将4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺(47mg，0.097mmol)的二氯甲烷(3mL)
溶液用三乙胺(0.13mL)处理，随后用三光气(14mg，0.048mmol)处理。在经过5分钟后，
加入环丙基胺(0.14mL)。将混合物减压浓缩到干燥。得到的残余物通过反相高效液相色
谱法纯化，使用Phenomenex Gemini 21mm×100mm柱，以在30分钟内从10％乙腈/90％的
0.1％三氟乙酸水溶液到75％乙腈的梯度进行洗脱。在将级分减压浓缩之后，得到1-环
丙基-3-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[1-(2，2，2-三氟乙基)哌
+ +
啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲(67mg)。MS(ES)：571.5，572.5(M+H)
溶液用三乙胺(0.13mL)处理，随后用三光气(14mg，0.048mmol)处理。在经过5分钟后，
加入环丙基胺(0.14mL)。将混合物减压浓缩到干燥。得到的残余物通过反相高效液相色
谱法纯化，使用Phenomenex Gemini 21mm×100mm柱，以在30分钟内从10％乙腈/90％的
0.1％三氟乙酸水溶液到75％乙腈的梯度进行洗脱。在将级分减压浓缩之后，得到1-环
丙基-3-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[1-(2，2，2-三氟乙基)哌
+ +
啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲(67mg)。MS(ES)：571.5，572.5(M+H)
[1007] 1-甲基-3-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
[1008] 将4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺(110mg，0.22mmol)在二氯甲
烷(10mL)和四氢呋喃(10mL)的混合物中的溶液用三乙胺(0.10mL)处理，随后用三光气
(100mg，0.34mmol)处理。在经过5分钟后，加入2.0M甲基胺的四氢呋喃溶液(10mL)。将
混合物减压浓缩到干燥。得到的残余物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy 21mm×250mm柱，以10％乙清/90％的0.1％三氟乙酸水溶液到95％乙腈的梯度进
行洗脱。在将级分减压浓缩之后，得到1-甲基-3-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1-[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯
基)脲。MS(ES+)：545.2(M+H)+
烷(10mL)和四氢呋喃(10mL)的混合物中的溶液用三乙胺(0.10mL)处理，随后用三光气
(100mg，0.34mmol)处理。在经过5分钟后，加入2.0M甲基胺的四氢呋喃溶液(10mL)。将
混合物减压浓缩到干燥。得到的残余物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy 21mm×250mm柱，以10％乙清/90％的0.1％三氟乙酸水溶液到95％乙腈的梯度进
行洗脱。在将级分减压浓缩之后，得到1-甲基-3-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1-[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯
基)脲。MS(ES+)：545.2(M+H)+
[1009] 2-羟基乙基(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯(反应路线30)
[1010] 将叔丁基4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(0.20g，0.45mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)并用三
氟乙酸(2mL)处理。在LC/MS分析显示Boc基团脱保护后，将混合物减压浓缩到干燥。依
次从粗的物质蒸发乙醚三次，得到固体残余物。将三氟乙酸盐溶解于二氯甲烷(10mL)，然后用三乙胺(0.18mL)处理。将混合物减压浓缩到干燥。残余物聚集在二氯甲烷(10mL)
中并用3-吡啶甲醛(0.064mL)处理。将混合物搅拌10分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化
钠(0.15g，0.68mmol)。在搅拌过夜之后，混合物用二氯甲烷稀释并用1M氢氧化钠水溶液洗涤。水相用二氯甲烷反提取一次，然后将合并的有机物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩到干燥。由此得到3-(6-氯-1-(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，
4-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(0.20g，100％)，为黄色结晶固体。
+ +
MS(ES)：440.0，441.2(M+H)
氟乙酸(2mL)处理。在LC/MS分析显示Boc基团脱保护后，将混合物减压浓缩到干燥。依
次从粗的物质蒸发乙醚三次，得到固体残余物。将三氟乙酸盐溶解于二氯甲烷(10mL)，然后用三乙胺(0.18mL)处理。将混合物减压浓缩到干燥。残余物聚集在二氯甲烷(10mL)
中并用3-吡啶甲醛(0.064mL)处理。将混合物搅拌10分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化
钠(0.15g，0.68mmol)。在搅拌过夜之后，混合物用二氯甲烷稀释并用1M氢氧化钠水溶液洗涤。水相用二氯甲烷反提取一次，然后将合并的有机物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩到干燥。由此得到3-(6-氯-1-(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，
4-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(0.20g，100％)，为黄色结晶固体。
+ +
MS(ES)：440.0，441.2(M+H)
[1011] 将3-(6-氯-1-(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(0.20g，0.46mmol)、4-氨基苯基硼酸频哪
醇酯(0.15g，0.68mmol)和四(三苯膦)钯(0)(0.053g，10mol％)在甲苯/乙醇(1∶1，
8mL)和2M碳酸钠水溶液(2mL)的混合物在10-20mL Smith工艺瓶中在微波反应器中
在120℃加热一小时。将冷却的混合物在乙酸乙酯和水之间分配。水相用乙酸乙酯提取
三次。合并的提取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩到干燥。粗的4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(1-(吡啶-3-基甲基)哌
+
啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺不经进一步纯化用于随后步骤。MS(ES)：
+
497.2，498.2(M+H)
醇酯(0.15g，0.68mmol)和四(三苯膦)钯(0)(0.053g，10mol％)在甲苯/乙醇(1∶1，
8mL)和2M碳酸钠水溶液(2mL)的混合物在10-20mL Smith工艺瓶中在微波反应器中
在120℃加热一小时。将冷却的混合物在乙酸乙酯和水之间分配。水相用乙酸乙酯提取
三次。合并的提取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩到干燥。粗的4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(1-(吡啶-3-基甲基)哌
+
啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺不经进一步纯化用于随后步骤。MS(ES)：
+
497.2，498.2(M+H)
[1012] 将粗的4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺(83mg，0.17mmol最大)的四
氢呋喃(5mL)溶液用三光气(25mg，0.08mmol)处理，随后用三乙胺(0.11mL)处理。在经
过5分钟后，加入乙二醇(0.14mL)。将混合物减压浓缩到干燥。得到的残余物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Gemini 21mm×100mm柱，以在20分钟内从10％乙腈
/90％的0.1％三氟乙酸水溶液到60％乙腈的梯度进行洗脱。在将级分减压浓缩之后，得到
2-羟基乙基(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[1-(吡啶-3-基甲基)
哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯·2TFA(47mg，34％)，为
+ +
澄清的棕色半固体。MS(ES)：585.1，586.1(M+H)
氢呋喃(5mL)溶液用三光气(25mg，0.08mmol)处理，随后用三乙胺(0.11mL)处理。在经
过5分钟后，加入乙二醇(0.14mL)。将混合物减压浓缩到干燥。得到的残余物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Gemini 21mm×100mm柱，以在20分钟内从10％乙腈
/90％的0.1％三氟乙酸水溶液到60％乙腈的梯度进行洗脱。在将级分减压浓缩之后，得到
2-羟基乙基(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[1-(吡啶-3-基甲基)
哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯·2TFA(47mg，34％)，为
+ +
澄清的棕色半固体。MS(ES)：585.1，586.1(M+H)
[1013] 根 据 用 于 制 备2- 羟 基 乙 基(4-{4-(8- 氧 杂 -3-氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯·2TFA所述的一般方法，通过向衍生自4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛烷-3-基)-1-(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)
苯胺的异氰酸酯(0.06mmol)加入适当的亲核试剂制备以下的脲和氨基甲酸酯。
辛烷-3-基)-1-(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)
苯胺的异氰酸酯(0.06mmol)加入适当的亲核试剂制备以下的脲和氨基甲酸酯。
[1014] 1-(2-氟乙基)-3-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲·2TFA
[1015] 将2-氟乙基胺盐酸盐(100mg)溶解于1M氢氧化钠水溶液(1mL)。向胺的水溶液加入异氰酸酯(0.06mmol)的溶液。将双相混合物涡旋搅拌，然后减压浓缩并照例通过反相+ +
高效液相色谱法纯化。收率：47mg，90％MS(ES)：586.2(M+H)
高效液相色谱法纯化。收率：47mg，90％MS(ES)：586.2(M+H)
[1016] 1-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-苯基脲·2TFA
[1017] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：苯胺(91μL)。收率：50mg，85％MS(ES+)：+
616.6(M+H)
616.6(M+H)
[1018] 1-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-吡啶-3-基脲·3TFA
[1019] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：3-氨基吡啶(94mg)。MS(ES+)：617.6(M+H)+
[1020] 1-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲·3TFA
[1021] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：4-氨基吡啶(94mg)。MS(ES+)：617.2(M+H)+
[1022] 1-乙基-3-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲·2TFA
[1023] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：含2M乙基胺的四氢呋喃(1mL)。MS(ES+)：+
568.6(M+H)
568.6(M+H)
[1024] 1-甲基-3-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲·2TFA
[1025] 向异氰酸酯(0.23mmol)添加的亲核试剂：含2M甲基胺的四氢呋喃(10mL)。+ +
MS(ES)：545.4(M+H)
MS(ES)：545.4(M+H)
[1026] 叔丁基4-[6-{4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯(反应路线30)
[1027] 将叔丁基4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(2.9mmol)、4-硝基苯基硼酸(0.73g，4.4mmol)和
四(三苯膦)钯(0)(0.34g，10mol％)在甲苯/乙醇(1∶1，12mL)和2M碳酸钠水溶液
(3mL)中的混合物在10-20mL Smith工艺瓶中在微波反应器中在120℃加热一小时。将冷
却的混合物在乙酸乙酯和水之间分配。水相用乙酸乙酯提取三次。合并的提取液用1M氢
氧化钠水溶液洗涤两次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩到干燥。粗的残余物进一步通过自动的快速色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷)，得到叔丁基
4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-(4-硝基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]
+ +
嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯。MS(ES)：536.3(M+H)
四(三苯膦)钯(0)(0.34g，10mol％)在甲苯/乙醇(1∶1，12mL)和2M碳酸钠水溶液
(3mL)中的混合物在10-20mL Smith工艺瓶中在微波反应器中在120℃加热一小时。将冷
却的混合物在乙酸乙酯和水之间分配。水相用乙酸乙酯提取三次。合并的提取液用1M氢
氧化钠水溶液洗涤两次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩到干燥。粗的残余物进一步通过自动的快速色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷)，得到叔丁基
4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-(4-硝基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]
+ +
嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯。MS(ES)：536.3(M+H)
[1028] 通过添加压碎的固体二氧化碳将叔丁基4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-(4-硝基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(0.13g，
0.24mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液脱气然后加入炭载钯(5％，20mg)。将混合物在氢气气球下机械搅拌过夜。将混合物过滤通过硅藻土的垫层，用乙酸乙酯洗脱。将滤液减压浓缩，得到叔丁基4-(6-(4-氨基苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1H-吡唑
+ +
并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯，为浅黄色泡沫状物。MS(ES)：506.4(M+H)
0.24mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液脱气然后加入炭载钯(5％，20mg)。将混合物在氢气气球下机械搅拌过夜。将混合物过滤通过硅藻土的垫层，用乙酸乙酯洗脱。将滤液减压浓缩，得到叔丁基4-(6-(4-氨基苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1H-吡唑
+ +
并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯，为浅黄色泡沫状物。MS(ES)：506.4(M+H)
[1029] 将 叔 丁 基 4-(6-(4-氨 基 苯 基)-4-(8-氧 杂-3-氮 杂 双 环[3.2.1] 辛烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(130mg，0.26mmol)的二
氯甲烷(5mL)溶液用二氯甲烷(2mL)溶液形式的三光气(37mg，0.12mmol)处理。在经过
5分钟后，向得到的异氰酸酯混合物中加入适当的亲核试剂-在这种情况中为2.0M的甲
基胺的四氢呋喃溶液(2mL)。在室温搅拌30分钟之后，将混合物减压浓缩到干燥。残余
物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy21mm×250mm柱，以5％乙腈
/95％的0.1％三氟乙酸水溶液到100％乙腈的梯度进行洗脱。在将级分减压浓缩之后，得到叔丁基4-[6-{4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
+ +
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯。MS(ES)：563.4(M+H)
氯甲烷(5mL)溶液用二氯甲烷(2mL)溶液形式的三光气(37mg，0.12mmol)处理。在经过
5分钟后，向得到的异氰酸酯混合物中加入适当的亲核试剂-在这种情况中为2.0M的甲
基胺的四氢呋喃溶液(2mL)。在室温搅拌30分钟之后，将混合物减压浓缩到干燥。残余
物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy21mm×250mm柱，以5％乙腈
/95％的0.1％三氟乙酸水溶液到100％乙腈的梯度进行洗脱。在将级分减压浓缩之后，得到叔丁基4-[6-{4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
+ +
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯。MS(ES)：563.4(M+H)
[1030] 根据用于制备叔丁基4-[6-{4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯所述
的一般方法，通过向衍生自叔丁基4-(6-(4-氨基苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯的异氰酸酯(0.07mmol)
加入适当的亲核试剂制备以下的脲和氨基甲酸酯。(反应路线30)
的一般方法，通过向衍生自叔丁基4-(6-(4-氨基苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯的异氰酸酯(0.07mmol)
加入适当的亲核试剂制备以下的脲和氨基甲酸酯。(反应路线30)
[1031] 叔丁基4-[6-(4-{[(2-氟乙基)氨基甲酰基]氨基}苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
[1032] 将2-氟乙基胺盐酸盐(0.10g，1mmol)溶解于1M氢氧化钠水溶液(1mL)。向胺水溶液加入异氰酸酯溶液。将双相混合物涡旋搅拌，然后将水相倾析掉。将有机层减压浓缩+ +
并照例通过反相高效液相色谱法纯化。MS(ES)：595.2(M+H)
并照例通过反相高效液相色谱法纯化。MS(ES)：595.2(M+H)
[1033] 叔丁基4-[6-{4-[(乙基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
[1034] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：含2M乙基胺的四氢呋喃(0.5mL，1mmol)。MS(ES+)：+
577.2(M+H)
577.2(M+H)
[1035] 叔丁基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-{4-[(吡啶-3-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，
4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
[1036] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：3-氨基吡啶(94mg)。MS(ES+)：626.2(M+H)+
[1037] 叔丁基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-{4-[(吡啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯·TFA
[1038] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：4-氨基吡啶(94mg)。MS(ES+)：626.2(M+H)+
[1039] 叔丁基4-[6-{4-[(环丙基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
[1040] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：环丙基胺(69μL)。MS(ES+)：589.2(M+H)+
[1041] 叔丁基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-{4-[(苯基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
[1042] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：苯胺(182μL)。MS(ES+)：625.2(M+H)+
[1043] 甲基{4-[1-异丙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯(反应路线42)
[1044] 将在10-20mL Smith工艺瓶中的乙氧基亚甲基丙二腈(0.55g，4.5mmol)和异丙基肼(0.50g，4.5mmol)在乙醇(10mL)中的混合物用三乙胺(0.88mL)处理。为小瓶盖帽并在微波反应器中在150℃加热一小时。在将小瓶冷却之后，将混合物减压浓缩到干燥。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。水相用乙酸乙酯提取。合并的有机提取液用饱和氯化钠
水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩到干燥，得到5-氨基-1-异丙基-1H-吡+ +
唑-4-甲腈，为缓慢固化的浆状物(0.72g，＞100％)。MS(ES)：151.2(M+H)
水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩到干燥，得到5-氨基-1-异丙基-1H-吡+ +
唑-4-甲腈，为缓慢固化的浆状物(0.72g，＞100％)。MS(ES)：151.2(M+H)
[1045] 将粗的5-氨基-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲腈(0.72g，最多为4.5mmol)和4-硝基苯甲酰氯(1.3g，6.8mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物依次用三乙胺(1.8mL，14mmol)和4-N，N-二甲基氨基苯胺(DMAP，55mg，10mol％)处理。将混合物加热回流(油浴)一小
时，然后使其冷却到室温。然后将混合物减压浓缩到干燥。将残余物溶解于吡啶(20mL)。
加入水，随后加入浓氢氧化氨水溶液(5mL)。将反应容器手动涡旋，然后使其在室温下过夜。
将混合物减压浓缩到干燥。残余物在乙酸乙酯和水之间分配。水相用乙酸乙酯提取三次。
合并的提取液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次并用0.25M盐酸和饱和氯化钠水溶液各洗
涤一次。用无水硫酸镁干燥，随后过滤，然后减压浓缩，得到N-(4-氰基-1-异丙基-1H-吡+ +
唑-5-基)-4-硝基苯甲酰胺，为暗黄色固体(1.3g，100％)。MS(ES)：299.6，299.9(M+H)[1046] 通过添加大约40mL乙醇使N-(4-氰基-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-4-硝基苯
甲酰胺(1.3g，4.3mmol)在1M氢氧化钠水溶液(9mL)中的悬浮液成为均匀混合物。加入过
氧化氢水溶液(30％，5mL)并将混合物缓慢加热到回流，将其保持在回流状态下过夜。在将混合物冷却到室温之后，将其用浓盐酸(5mL)处理，沉淀出浅黄色固体。通过Buchner过滤收集固体，用水洗涤，并在家用真空下干燥，得到1-异丙基-6-(4-硝基苯基)-1H-吡唑并+ +
[3，4-d]嘧啶-4-醇，为浅黄色固体(0.76g，58％)。MS(ES)：299.8(M+H)
时，然后使其冷却到室温。然后将混合物减压浓缩到干燥。将残余物溶解于吡啶(20mL)。
加入水，随后加入浓氢氧化氨水溶液(5mL)。将反应容器手动涡旋，然后使其在室温下过夜。
将混合物减压浓缩到干燥。残余物在乙酸乙酯和水之间分配。水相用乙酸乙酯提取三次。
合并的提取液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次并用0.25M盐酸和饱和氯化钠水溶液各洗
涤一次。用无水硫酸镁干燥，随后过滤，然后减压浓缩，得到N-(4-氰基-1-异丙基-1H-吡+ +
唑-5-基)-4-硝基苯甲酰胺，为暗黄色固体(1.3g，100％)。MS(ES)：299.6，299.9(M+H)[1046] 通过添加大约40mL乙醇使N-(4-氰基-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-4-硝基苯
甲酰胺(1.3g，4.3mmol)在1M氢氧化钠水溶液(9mL)中的悬浮液成为均匀混合物。加入过
氧化氢水溶液(30％，5mL)并将混合物缓慢加热到回流，将其保持在回流状态下过夜。在将混合物冷却到室温之后，将其用浓盐酸(5mL)处理，沉淀出浅黄色固体。通过Buchner过滤收集固体，用水洗涤，并在家用真空下干燥，得到1-异丙基-6-(4-硝基苯基)-1H-吡唑并+ +
[3，4-d]嘧啶-4-醇，为浅黄色固体(0.76g，58％)。MS(ES)：299.8(M+H)
[1047] 将在密封管中的1-异丙基-6-(4-硝基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇(0.76g，2.5mmol)在三氯氧化磷(20mL)中的悬浮液用热风器加热，直到所有的起始原料溶解。在将混合物冷却到室温之后，将其减压浓缩到干燥，得到浅黄色固体，然后将其与水研磨并通过Buchner过滤收集。固体进一步用水洗涤并在家用真空下干燥，得到4-氯-1-异
丙基-6-(4-硝基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(0.90g，＞100％)，为浅黄色固体。
+ +
MS(ES)：317.7，319.8(M+H)
丙基-6-(4-硝基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(0.90g，＞100％)，为浅黄色固体。
+ +
MS(ES)：317.7，319.8(M+H)
[1048] 将粗的4-氯-1-异丙基-6-(4-硝基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(最多2.5mmol)和8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(0.47g，3.1mmol)在乙醇(12mL)中
的悬浮液用三乙胺(1.1mL)处理，然后在微波反应器中在140℃加热20分钟。在反应完成
之后，将混合物冷冻过夜，之后通过Buchner过滤收集沉淀物。将固体用甲醇洗涤并在家用真空下干燥，得到3-(1-异丙基-6-(4-硝基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-8-氧
+
杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷，为黄色粉末(0.96g，2步骤收率97％)。MS(ES)：394.9，
+
396.0(M+H)
的悬浮液用三乙胺(1.1mL)处理，然后在微波反应器中在140℃加热20分钟。在反应完成
之后，将混合物冷冻过夜，之后通过Buchner过滤收集沉淀物。将固体用甲醇洗涤并在家用真空下干燥，得到3-(1-异丙基-6-(4-硝基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-8-氧
+
杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷，为黄色粉末(0.96g，2步骤收率97％)。MS(ES)：394.9，
+
396.0(M+H)
[1049] 在Parr瓶中将3-(1-异丙基-6-(4-硝基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(0.96g，2.4mmol)聚集为在四氢呋喃(20mL)
和乙酸乙酯(10mL)中的悬浮液。在将混合物脱气之后，加入10％炭载钯(大约50mg)，随
后加入浓盐酸(大约0.1mL)。将混合物在50psi氢气下摇动，直到不再消耗氢气。完成的
反应混合物过滤通过硅藻土的垫层，用20％甲醇/二氯甲烷洗脱。将滤液减压浓缩到干燥，得到粗的4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[3，
4-d]嘧啶-6-基)苯胺盐酸盐(1.3g，＞100％)，将其通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy21mm×250mm柱，以在30分钟内从17％乙腈/90％的0.1％三氟乙酸水
溶液到100％乙腈的梯度进行洗脱。将期望的级分浓缩到接近干燥，将悬浮液用饱和碳酸氢钠水溶液处理。通过Buchner过滤收集物质，并在家用真空下干燥，得到游离碱4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺，
+ +
为棕褐色的固体(0.32g，37％)。MS(ES)：364.9，365.8(M+H)
和乙酸乙酯(10mL)中的悬浮液。在将混合物脱气之后，加入10％炭载钯(大约50mg)，随
后加入浓盐酸(大约0.1mL)。将混合物在50psi氢气下摇动，直到不再消耗氢气。完成的
反应混合物过滤通过硅藻土的垫层，用20％甲醇/二氯甲烷洗脱。将滤液减压浓缩到干燥，得到粗的4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[3，
4-d]嘧啶-6-基)苯胺盐酸盐(1.3g，＞100％)，将其通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy21mm×250mm柱，以在30分钟内从17％乙腈/90％的0.1％三氟乙酸水
溶液到100％乙腈的梯度进行洗脱。将期望的级分浓缩到接近干燥，将悬浮液用饱和碳酸氢钠水溶液处理。通过Buchner过滤收集物质，并在家用真空下干燥，得到游离碱4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺，
+ +
为棕褐色的固体(0.32g，37％)。MS(ES)：364.9，365.8(M+H)
[1050] 将4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺(0.027g，0.07mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液用三乙胺(0.028mL)
处理，随后用三光气(0.011g，0.04mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液处理。在10分钟之后，向
3-(6-(4-异氰酸酯基苯基)-1-异丙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮
杂双环[3.2.1]辛烷(“异氰酸酯”)混合物加入适当的亲核试剂-在这种情况中为甲醇
(过量)。在10分钟之后，将反应混合物减压浓缩到干燥。残余物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy 21mm×250mm柱，以在35分钟内从5％乙腈/95％的0.1％
三氟乙酸水溶液到100％乙腈的梯度进行洗脱，得到甲基{4-[1-异丙基-4-(8-氧杂-3-氮
杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯(15mg，
+ +
48％)。MS(ES)：423.2(M+H)
处理，随后用三光气(0.011g，0.04mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液处理。在10分钟之后，向
3-(6-(4-异氰酸酯基苯基)-1-异丙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮
杂双环[3.2.1]辛烷(“异氰酸酯”)混合物加入适当的亲核试剂-在这种情况中为甲醇
(过量)。在10分钟之后，将反应混合物减压浓缩到干燥。残余物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy 21mm×250mm柱，以在35分钟内从5％乙腈/95％的0.1％
三氟乙酸水溶液到100％乙腈的梯度进行洗脱，得到甲基{4-[1-异丙基-4-(8-氧杂-3-氮
杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯(15mg，
+ +
48％)。MS(ES)：423.2(M+H)
[1051] 根据对于甲基{4-[1-异丙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯所述的一般方法，通过向衍生自4-(4-(8-氧
杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺
的异氰酸酯(0.07mmol)加入适当的亲核试剂制备以下的脲和氨基甲酸酯。
杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺
的异氰酸酯(0.07mmol)加入适当的亲核试剂制备以下的脲和氨基甲酸酯。
[1052] 2，3-二 羟 基 丙 基 {4-[1-异 丙 基 -4-(8-氧 杂-3- 氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯
[1053] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：(±)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲醇(0.19mL，1.5mmol)。在浓缩之后，将残余物溶解于二氧杂环己烷水溶液(1∶1，2mL)中并用12N HCl(2滴)处理。将混合物在60℃油浴中搅拌20分钟，减压浓缩，然后照例通过
反相HPLC纯化，得到2，3-二羟基丙基{4-[1-异丙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
+
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯(23mg，65％)。MS(ES)：
+
483.2(M+H)
反相HPLC纯化，得到2，3-二羟基丙基{4-[1-异丙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
+
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯(23mg，65％)。MS(ES)：
+
483.2(M+H)
[1054] 1-(2-羟基 乙 基)-3-{4-[1-异 丙基-4-(8- 氧杂-3-氮 杂 双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
[1055] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：乙醇胺(0.091mL)。收率：21mg，62％。MS(ES+)：+
452.2(M+H)
452.2(M+H)
[1056] 1-{4-[1-异丙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲·TFA
[1057] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：4-氨基吡啶(141mg)。收率：24mg，55％MS(ES+)：+
485.2(M+H)
485.2(M+H)
[1058] 1-{4-[1-异丙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲
[1059] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：含2M甲基胺的四氢呋喃(0.75mL，1.5mmol)。收率：+ +
19mg，63％MS(ES)：422.2(M+H)
19mg，63％MS(ES)：422.2(M+H)
[1060] 1-环丙基-3-{4-[1-异丙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
[1061] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：环丙基胺(0.10mL)。收率：17mg，51％MS(ES+)：+
448.2(M+H)
448.2(M+H)
[1062] 3-羟基丙基{4-[1-异丙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯
[1063] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：1，3-丙烷二醇(0.11mL)。收率：16mg，47％MS(ES+)：+
467.2(M+H)
467.2(M+H)
[1064] 1-乙基-3-{4-[1-异丙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
[1065] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：含2M乙基胺的四氢呋喃(0.75mL，1.5mmol)。收率：+ +
20mg，61％MS(ES)：436.2(M+H)
20mg，61％MS(ES)：436.2(M+H)
[1066] 1-(2-氟 乙 基)-3-{4-[1- 异 丙 基-4-(8- 氧 杂 -3-氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
[1067] 将2-氟乙基胺盐酸盐(0.15g，1.5mmol)溶解于1M氢氧化钠水溶液(1.5mL)。向胺的水溶液加入异氰酸酯(0.07mmol)溶液。将双相混合物涡旋搅拌，然后将水相倾析
+
掉。将有机层减压浓缩并照例通过反相高效液相色谱法纯化。收率：20mg，44％MS(ES)：
+
454.2(M+H)
+
掉。将有机层减压浓缩并照例通过反相高效液相色谱法纯化。收率：20mg，44％MS(ES)：
+
454.2(M+H)
[1068] 1-{4-[1-异丙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-苯基脲
[1069] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：苯胺(0.14mL)。收率：24mg，67％MS(ES+)：+
484.2(M+H)
484.2(M+H)
[1070] 2-羟基乙基{4-[1-异丙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯
[1071] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：乙二醇(0.084mL)。收率：22mg，66％MS(ES+)：+
453.2(M+H)
453.2(M+H)
[1072] 1-{4-[1-异丙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲·TFA
[1073] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：3-氨基吡啶(0.14g)。收率：28mg，64％MS(ES+)：+
485.2(M+H)
485.2(M+H)
[1074] 1-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双 环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲·TFA(反应
路线42)
路线42)
[1075] 将4-[4-(8-氧 杂-3-氮 杂 双 环[3.2.1]辛 -3-基)-1-(2，2，2-三 氟- 乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯基胺(50mg，0.12mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液用
三乙胺(0.16mL)处理，随后用三光气(19mg，0.064mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液处理。在
5分钟之后，向3-(6-(4-异氰酸酯基苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(“异氰酸酯”)混合物加入适当的亲核试
剂-在这种情况中为6-吗啉基吡啶-3-胺(86mg，0.48mmol)。在室温下过夜之后，将反应
混合物减压浓缩到干燥。残余物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy
21mm×250mm柱，以在30分钟内从5％乙腈/95％的0.1％三氟乙酸水溶液到100％乙
腈的梯度进行洗脱，得到1-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双
环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}
+ +
脲·TFA(18mg，21％)。MS(ES)：610.2(M+H)
三乙胺(0.16mL)处理，随后用三光气(19mg，0.064mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液处理。在
5分钟之后，向3-(6-(4-异氰酸酯基苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(“异氰酸酯”)混合物加入适当的亲核试
剂-在这种情况中为6-吗啉基吡啶-3-胺(86mg，0.48mmol)。在室温下过夜之后，将反应
混合物减压浓缩到干燥。残余物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy
21mm×250mm柱，以在30分钟内从5％乙腈/95％的0.1％三氟乙酸水溶液到100％乙
腈的梯度进行洗脱，得到1-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双
环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}
+ +
脲·TFA(18mg，21％)。MS(ES)：610.2(M+H)
[1076] 根据对于1-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲·TFA所
述的一般方法，通过向衍生自的异氰酸酯(0.12mmol，除非另有说明)加入适当的亲核试剂
4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[3，
4-d]嘧啶-6-基]-苯基胺制备以下的脲和氨基甲酸酯。(反应路线42)
述的一般方法，通过向衍生自的异氰酸酯(0.12mmol，除非另有说明)加入适当的亲核试剂
4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[3，
4-d]嘧啶-6-基]-苯基胺制备以下的脲和氨基甲酸酯。(反应路线42)
[1077] 3-氨基苄基{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯
[1078] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：(3-氨基苯基)甲醇(59mg，0.48mmol)。收率：13mg，+ +20％MS(ES)：554.2(M+H)
[1079] 1-[4-(羟 基 甲 基 ) 苯 基 ]-3-{4-[4-(8- 氧 杂-3- 氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
[1080] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：(4-氨基苯基)甲醇(59mg，0.48mmol)。收率：15mg，+ +22％MS(ES)：554.2(M+H)
[1081] 1-[3-(羟 基 甲 基 ) 苯 基 ]-3-{4-[4-(8- 氧 杂-3- 氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
[1082] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：(3-氨基苯基)甲醇(59mg，0.48mmol)。收率：22mg，+ +33％MS(ES)：554.2(M+H)
[1083] 1-(4- 吗 啉 -4- 基 苯 基 )-3-{4-[4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
[1084] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：4-吗啉基苯胺(86mg，0.48mmol)。收率：5mg，7％+ +MS(ES)：609.2(M+H)
[1085] 1-[3-(二 甲 基 氨 基)苯 基 ]-3-{4-[4-(8-氧 杂 -3-氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
[1086] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：N’，N’-二甲基苯-1，3-二胺二盐酸盐(100mg，+ +0.48mmol)。收率：4mg，6％MS(ES)：567.2(M+H)
[1087] 1-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(4-哌嗪-1-基苯基)脲·HCl
[1088] 向异氰酸酯(0.45mmol)添加的亲核试剂：叔丁基4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-甲酸酯(620mg，2.2mmol)。
[1089] 将通过反相HPLC纯化的产物-叔丁基4-(4-(3-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)脲
基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯聚集在二氯甲烷(10mL)中，然后用三氟乙酸(1mL)处理。在认
为Boc基团已经被除去(LC/MS分析)之后，将混合物减压浓缩并照例通过反相HPLC纯化，
+ +
使用HCl改性剂代替三氟乙酸。收率：50mg，17％MS(ES)：608.3(M+H)
基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯聚集在二氯甲烷(10mL)中，然后用三氟乙酸(1mL)处理。在认
为Boc基团已经被除去(LC/MS分析)之后，将混合物减压浓缩并照例通过反相HPLC纯化，
+ +
使用HCl改性剂代替三氟乙酸。收率：50mg，17％MS(ES)：608.3(M+H)
[1090] 1-环丙基-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
[1091] 向异氰酸酯(0.49mmol)添加的亲核试剂：环丙基胺(340mg，4.9mmol)。收率：+ +
240mg，100％MS(ES)：488.2(M+H)
240mg，100％MS(ES)：488.2(M+H)
[1092] 1-(2-氟乙基)-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
[1093] 将2-氟乙基胺盐酸盐(60mg，0.60mmol)溶解于1M氢氧化钠水溶液(600μL)。向胺的水溶液加入异氰酸酯(0.1mmol)的溶液。将双相混合物涡旋搅拌，然后将水相倾析+
掉。将有机层减压浓缩并照例通过反相高效液相色谱法纯化。收率：38mg，79％MS(ES)：
+
494.1(M+H)
掉。将有机层减压浓缩并照例通过反相高效液相色谱法纯化。收率：38mg，79％MS(ES)：
+
494.1(M+H)
[1094] 1-甲基-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
[1095] 向异氰酸酯(0.1mmol)添加的亲核试剂：含2M甲基胺的四氢呋喃(过量)。收率：+ +
37mg，80％MS(ES)：462.6(M+H)
37mg，80％MS(ES)：462.6(M+H)
[1096] 甲基{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯
[1097] 向异氰酸酯添加的亲核试剂(0.1mmol)：甲醇(过量)。收率：37mg，80％MS(ES+)：+
463.1(M+H)
463.1(M+H)
[1098] 1-乙基-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
[1099] 向异氰酸酯(0.1mmol)添加的亲核试剂：含2M乙基胺的四氢呋喃(过量)。收率：+ +
34mg，72％MS(ES)：476.7(M+H)
34mg，72％MS(ES)：476.7(M+H)
[1100] 1-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲·TFA
[1101] 向异氰酸酯(0.1mmol)添加的亲核试剂：3-氨基吡啶(1mmol)。收率：57mg，
[1102] 1-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲·TFA
[1103] 向异氰酸酯(0.1mmol)添加的亲核试剂：4-氨基吡啶(1mmol)。收率：37mg，58％+ +MS(ES)：525.7(M+H)
[1104] 3-(二甲基氨基)苯基{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯
[1105] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：3-(二甲基氨基)苯酚(66mg，0.48mmol)。收率：+ +
21mg，30％MS(ES)：568.2(M+H)
21mg，30％MS(ES)：568.2(M+H)
[1106] 1-环丙基-3-{4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲(反应路线43)
[1107] 向包含4-氯-6-(4-硝基-苯基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(0.72g，2.0mmol)和3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(0.33g，2.2mmol)在
乙醇(20mL)中的悬浮液的150mL密封管中加入三乙胺(1.0mL，2.2mmol)。将混合物用热风器加热直到所有的固体材料溶解，然后使混合物冷却，这时形成沉淀物。通过Buchner过滤收集固体，用甲醇洗涤，并在家用真空下干燥，得到8-(6-(4-硝基苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，为浅黄色固体
+ +
(0.59g，68％)。MS(ES)：435.0(M+H)
乙醇(20mL)中的悬浮液的150mL密封管中加入三乙胺(1.0mL，2.2mmol)。将混合物用热风器加热直到所有的固体材料溶解，然后使混合物冷却，这时形成沉淀物。通过Buchner过滤收集固体，用甲醇洗涤，并在家用真空下干燥，得到8-(6-(4-硝基苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，为浅黄色固体
+ +
(0.59g，68％)。MS(ES)：435.0(M+H)
[1108] 通过添加压碎的固体二氧化碳将8-(6-(4-硝基苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(0.59g，1.4mmol)
在四氢呋喃(40mL)和乙酸乙酯(10mL)中的悬浮液脱气，然后用10％炭载钯(100mg)处理。
将得到的悬浮液在弱的真空下排空，然后用氢气(气球)填充。这个排空/填充循环再进
行三次，并在最后一次重复时将混合物在氢气填充的气球下搅拌过夜。将混合物过滤通过硅藻土的垫层，用甲醇洗脱。将滤液减压浓缩，得到4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]
辛烷-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺，为白色固体
+ +
(0.51g，89％)。MS(ES)：405.0(M+H)
在四氢呋喃(40mL)和乙酸乙酯(10mL)中的悬浮液脱气，然后用10％炭载钯(100mg)处理。
将得到的悬浮液在弱的真空下排空，然后用氢气(气球)填充。这个排空/填充循环再进
行三次，并在最后一次重复时将混合物在氢气填充的气球下搅拌过夜。将混合物过滤通过硅藻土的垫层，用甲醇洗脱。将滤液减压浓缩，得到4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]
辛烷-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺，为白色固体
+ +
(0.51g，89％)。MS(ES)：405.0(M+H)
[1109] 将4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-(2，2，2-三氟 乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺(30mg，0.074mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液
用三乙胺(0.05mL)处理，随后用三光气(11mg，0.037mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液处
理。在5分钟之后，向8-(6-(4-异氰酸酯基苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(“异氰酸酯”)混合物加入
适当的亲核试剂-在这种情况中为环丙基胺(17mg，0.30mmol)。在置于室温下过夜之后，将反应混合物减压浓缩到干燥。残余物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Gemini 21mm×100mm柱，以在30分钟内从5％乙腈/95％的0.1％三氟乙酸水溶液到60％
或75％乙腈的梯度进行洗脱，得到1-环丙基-3-{4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]
辛-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲(15mg，41％)。
+ +
MS(ES)：488.2(M+H)
用三乙胺(0.05mL)处理，随后用三光气(11mg，0.037mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液处
理。在5分钟之后，向8-(6-(4-异氰酸酯基苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(“异氰酸酯”)混合物加入
适当的亲核试剂-在这种情况中为环丙基胺(17mg，0.30mmol)。在置于室温下过夜之后，将反应混合物减压浓缩到干燥。残余物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Gemini 21mm×100mm柱，以在30分钟内从5％乙腈/95％的0.1％三氟乙酸水溶液到60％
或75％乙腈的梯度进行洗脱，得到1-环丙基-3-{4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]
辛-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲(15mg，41％)。
+ +
MS(ES)：488.2(M+H)
[1110] 根据对于1-环丙基-3-{4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲所述的一般方法，通过向衍生
自4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺的异氰酸酯(0.074mmol，除非另有说明)加入适当的亲核试剂
制备以下的脲和氨基甲酸酯。(反应路线43)
自4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺的异氰酸酯(0.074mmol，除非另有说明)加入适当的亲核试剂
制备以下的脲和氨基甲酸酯。(反应路线43)
[1111] 1-(4- 吗 啉 -4- 基 苯 基 )-3-{4-[4-(3- 氧 杂 -8- 氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
[1112] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：4-吗啉基苯胺(53mg，0.30mmol)。收率：22mg，48％+ +MS(ES)：609.2(M+H)
[1113] 1-[4-(2-羟 基 乙 基 )苯 基]-3-{4-[4-(3- 氧 杂 -8-氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
[1114] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：2-(4-氨基苯基)乙醇(41mg，0.30mmol)。收率：+ +
13mg，31％MS(ES)：568.2(M+H)
13mg，31％MS(ES)：568.2(M+H)
[1115] 2-羟基乙基{4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯
[1116] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：乙二醇(过量)。收率：36mg，99％MS(ES+)：+
493.2(M+H)
493.2(M+H)
[1117] 1-{4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲·TFA
[1118] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：3-氨基吡啶(28mg，0.30mmol)。收率：35mg，74％+ +MS(ES)：525.2(M+H)
[1119] 1-[4-(羟 基 甲 基 ) 苯 基 ]-3-{4-[4-(3- 氧 杂-8- 氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
[1120] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：(4-氨基苯基)甲醇(37mg，0.30mmol)。收率：11mg，+ +27％MS(ES)：554.2(M+H)
[1121] 1-甲基-3-{4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
[1122] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：2M甲基胺的四氢呋喃溶液(过量)。收率：29mg，+ +
85％MS(ES)：462.2(M+H)
85％MS(ES)：462.2(M+H)
[1123] 1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-{4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲·TFA
[1124] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(57mg，0.30mmol)。收+ +率：34mg，62％MS(ES)：622.3(M+H)
[1125] 1-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}-3-{4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲·TFA
[1126] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯胺(54mg，+ +
0.30mmol)。收率：40mg，75％MS(ES)：611.3(M+H)
0.30mmol)。收率：40mg，75％MS(ES)：611.3(M+H)
[1127] 1-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-3-{4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双 环[3.2.1]辛-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲·TFA
[1128] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：6-吗啉基吡啶-3-胺(54mg，0.30mmol)。收率：+ +
26mg，49％MS(ES)：610.2(M+H)
26mg，49％MS(ES)：610.2(M+H)
[1129] 1-{4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(4-哌嗪-1-基苯基)脲·HCl
[1130] 向异氰酸酯添加的亲核试剂(0.49mmol)：叔丁基4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-甲酸酯(430mg，1.55mmol)。
[1131] 将经过反相HPLC纯化的产物-叔丁基4-(4-(3-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)脲
基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯聚集在二氯甲烷(5mL)中，然后用三氟乙酸(2mL)处理。在认
为Boc基团已经被除去之后(LC/MS分析)，将混合物减压浓缩并照例通过反相HPLC纯化，
+ +
使用HCl改性剂代替三氟乙酸。收率：141mg，45％MS(ES)：608.3(M+H)
基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯聚集在二氯甲烷(5mL)中，然后用三氟乙酸(2mL)处理。在认
为Boc基团已经被除去之后(LC/MS分析)，将混合物减压浓缩并照例通过反相HPLC纯化，
+ +
使用HCl改性剂代替三氟乙酸。收率：141mg，45％MS(ES)：608.3(M+H)
[1132] 3-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯酚(反应路线34)
[1133] 为Smith工艺瓶加入3-(4-溴-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯酚(0.18g，0.49mmol)和3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(大约100mg，0.67mmol)
在乙醇(4mL)中的悬浮液。将悬浮液用三乙胺(750μL，5.7mmol)处理，然后在微波反应
器中在130℃加热10分钟。将反应混合物减压浓缩到干燥，并将残余物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy 21mm×250mm柱，以从20％乙腈/80％的0.1％三
氟乙酸水溶液到100％乙腈的梯度进行洗脱，得到3-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛
+
烷-8-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯酚。MS(ES+)：400.3(M+H)
在乙醇(4mL)中的悬浮液。将悬浮液用三乙胺(750μL，5.7mmol)处理，然后在微波反应
器中在130℃加热10分钟。将反应混合物减压浓缩到干燥，并将残余物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy 21mm×250mm柱，以从20％乙腈/80％的0.1％三
氟乙酸水溶液到100％乙腈的梯度进行洗脱，得到3-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛
+
烷-8-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯酚。MS(ES+)：400.3(M+H)
[1134] 3-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯酚(反应路线34)
[1135] 为Smith工艺瓶加入3-(4-溴-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯酚(0.15g，0.41mmol)和8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(大约1mmol)在乙醇
(5mL)中的悬浮液。悬浮液用三乙胺(500μL，3.8mmol)处理，然后在微波反应器中在180℃加热10分钟。将反应混合物减压浓缩到干燥，并将残余物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy 21mm×250mm柱，以从15％乙腈/88％的0.1％三氟乙酸水溶液
到100％乙腈的梯度进行洗脱，得到3-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-苯
+ +
基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯酚。MS(ES)：400.1(M+H)
(5mL)中的悬浮液。悬浮液用三乙胺(500μL，3.8mmol)处理，然后在微波反应器中在180℃加热10分钟。将反应混合物减压浓缩到干燥，并将残余物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy 21mm×250mm柱，以从15％乙腈/88％的0.1％三氟乙酸水溶液
到100％乙腈的梯度进行洗脱，得到3-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-苯
+ +
基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯酚。MS(ES)：400.1(M+H)
[1136] 2-羟基乙基(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯(反应路线4
和2)
和2)
[1137] 将二异丙基偶氮二甲酸酯(1.1mL，5.4mmol)滴加到3-(6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(1.1g，4.1mmol)，1，3-二甲氧基丙
烷-2-醇(0.65g，5.4mmol)，和三苯膦(1.4g，5.4mmol)在四氢呋喃(33mL)中的悬浮液中。
在通过LC/MS分析认为Mitsunobu反应完成之后，将混合物吸附到快速硅胶上并通过自动
快速色谱法纯化(甲醇/氯仿)，得到3-(6-氯-1-(1，3-二甲氧基丙烷-2-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷，为琥珀色玻璃状物(1.9g，＞
+ +
100％)包含三苯膦氧化物杂质。MS(ES)：368.2，370.2(M+H)
烷-2-醇(0.65g，5.4mmol)，和三苯膦(1.4g，5.4mmol)在四氢呋喃(33mL)中的悬浮液中。
在通过LC/MS分析认为Mitsunobu反应完成之后，将混合物吸附到快速硅胶上并通过自动
快速色谱法纯化(甲醇/氯仿)，得到3-(6-氯-1-(1，3-二甲氧基丙烷-2-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷，为琥珀色玻璃状物(1.9g，＞
+ +
100％)包含三苯膦氧化物杂质。MS(ES)：368.2，370.2(M+H)
[1138] 以相同的规模并在相同的条件下进行以下反应两次。将两个反应混合物合并进行含水后处理和快速色谱纯化。
[1139] 将包含三苯膦-杂质的3-(6-氯-1-(1，3-二甲氧基丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(0.95g)、4-氨基苯基硼酸频哪醇
酯(0.60g，2.7mmol)和四(三苯膦)钯(0)(0.24g)在甲苯/乙醇(1∶1，10mL)和2M碳
酸钠水溶液(2mL)中的混合物在10-20mL Smith工艺瓶中在微波反应器中在120℃加热一
小时。将汇合的混合物在乙酸乙酯和水之间分配。水相用乙酸乙酯提取三次。合并的提取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩到干燥。粗的残余物通过自动化的快速色谱法(甲醇/氯仿)纯化，得到4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛
烷-3-基)-1-(1，3-二甲氧基丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺，为棕
+ +
褐色的泡沫状物(1.3g，76％2步骤收率)。MS(ES)：425.2(M+H)
酯(0.60g，2.7mmol)和四(三苯膦)钯(0)(0.24g)在甲苯/乙醇(1∶1，10mL)和2M碳
酸钠水溶液(2mL)中的混合物在10-20mL Smith工艺瓶中在微波反应器中在120℃加热一
小时。将汇合的混合物在乙酸乙酯和水之间分配。水相用乙酸乙酯提取三次。合并的提取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩到干燥。粗的残余物通过自动化的快速色谱法(甲醇/氯仿)纯化，得到4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛
烷-3-基)-1-(1，3-二甲氧基丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺，为棕
+ +
褐色的泡沫状物(1.3g，76％2步骤收率)。MS(ES)：425.2(M+H)
[1140] 将4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(1，3-二甲氧基丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺(65mg，0.15mmol)的二氯甲烷(1.5mL)
溶液用三乙胺(0.2mL)处理，随后用三光气(23mg，0.08mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液处理。
在10分钟之后，向3-(1-(1，3-二甲氧基丙烷-2-基)-6-(4-异氰酸酯基苯基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(“异氰酸酯”)混合物加
入适当的亲核试剂-在这种情况中为乙二醇(84μl，1.5mmol)。在3小时之后，将反应混
合物减压浓缩到干燥。残余物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy
21mm×250mm柱，以从5％乙腈/95％的0.1％三氟乙酸水溶液到100％乙腈的梯度进行洗
脱，得到2-羟基乙基(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双
环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯(41mg，53％)。
+ +
MS(ES)：513.2(M+H)
溶液用三乙胺(0.2mL)处理，随后用三光气(23mg，0.08mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液处理。
在10分钟之后，向3-(1-(1，3-二甲氧基丙烷-2-基)-6-(4-异氰酸酯基苯基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(“异氰酸酯”)混合物加
入适当的亲核试剂-在这种情况中为乙二醇(84μl，1.5mmol)。在3小时之后，将反应混
合物减压浓缩到干燥。残余物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy
21mm×250mm柱，以从5％乙腈/95％的0.1％三氟乙酸水溶液到100％乙腈的梯度进行洗
脱，得到2-羟基乙基(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双
环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯(41mg，53％)。
+ +
MS(ES)：513.2(M+H)
[1141] 根据对于2-羟基乙基(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯
所述的一般方法，通过向衍生自4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(1，
3-二甲氧基丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺的异氰酸酯(0.15mmol，
除非另有说明)加入适当的亲核试剂制备以下的脲和氨基甲酸酯。
所述的一般方法，通过向衍生自4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(1，
3-二甲氧基丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺的异氰酸酯(0.15mmol，
除非另有说明)加入适当的亲核试剂制备以下的脲和氨基甲酸酯。
[1142] 1-(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-苯基脲
[1143] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：苯胺(137μL，1.5mmol)。收率：44mg，54％MS(ES+)：+
544.3(M+H)
544.3(M+H)
[1144] 1-(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]
脲·TFA
脲·TFA
[1145] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(115mg，0.60mmol)。+ +
收率：62mg，55％MS(ES)：642.3(M+H)
收率：62mg，55％MS(ES)：642.3(M+H)
[1146] 1-(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲
[1147] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：2M甲基胺的四氢呋喃溶液(过量)。收率：43mg，+ +
58％MS(ES)：482.3(M+H)
58％MS(ES)：482.3(M+H)
[1148] 1-(2-羟基乙基)-3-(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
[1149] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：乙醇胺(91μL，1.5mmol)。收率：37mg，48％+ +
MS(ES)：512.3(M+H)
MS(ES)：512.3(M+H)
[1150] 甲基(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯
[1151] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：甲醇(过量)。收率：25mg，35％MS(ES+)：+
483.2(M+H)
483.2(M+H)
[1152] 1-环丙基-3-(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
[1153] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：环丙基胺(104μL，1.5mmol)。收率：43mg，56％+ +MS(ES)：508.3(M+H)
[1154] 1-(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲·TFA
[1155] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：4-氨基吡啶(141mg，1.5mmol)。收率：48mg，48％+ +MS(ES)：545.3(M+H)
[1156] 1-(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-吡啶-3-基脲·TFA
[1157] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：3-氨基吡啶(141mg，1.5mmol)。收率：49mg，50％+ +MS(ES)：545.3(M+H)
[1158] 1-乙基-3-(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
[1159] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：2M乙基胺的四氢呋喃溶液(过量)。收率：40mg，+ +
54％MS(ES)：496.3(M+H)
54％MS(ES)：496.3(M+H)
[1160] 1-(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-(4-哌嗪-1-基苯基)脲·TFA
[1161] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：叔丁基4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-甲酸酯(100mg，0.38mmol)。
[1162] 将经过反相HPLC纯化的产物-叔丁基4-(4-(3-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(1，3-二甲氧基丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯
基)脲基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯聚集在二氯甲烷(5mL)中，然后用三氟乙酸(1mL)处理。
在认为Boc基团已经被除去(LC/MS分析)之后，将混合物减压浓缩并照例通过反相HPLC纯
化，得到1-(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-(4-哌嗪-1-基苯基)脲·TFA。收
+ +
率：39mg，35％MS(ES)：628.3(M+H)
基)脲基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯聚集在二氯甲烷(5mL)中，然后用三氟乙酸(1mL)处理。
在认为Boc基团已经被除去(LC/MS分析)之后，将混合物减压浓缩并照例通过反相HPLC纯
化，得到1-(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-(4-哌嗪-1-基苯基)脲·TFA。收
+ +
率：39mg，35％MS(ES)：628.3(M+H)
[1163] 1-{4-[(2，2-二甲基肼基)羰基]苯基}-3-(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯
基)脲
基)脲
[1164] 将4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(1，3-二甲氧基丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺(580mg，1.4mmol)的二氯甲烷(10mL)
溶液用三乙胺(0.91mL)处理，随后用异氰酸酯基甲基苯甲酸酯(0.29g，1.6mmol)溶液
处理。混合物用甲醇猝灭，减压浓缩，并将残余物通过纯化反相高效液相色谱法，得到
甲基4-(3-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(1，3-二甲氧基丙
+ +
烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)脲基)苯甲酸酯。MS(ES)：602.3(M+H)
溶液用三乙胺(0.91mL)处理，随后用异氰酸酯基甲基苯甲酸酯(0.29g，1.6mmol)溶液
处理。混合物用甲醇猝灭，减压浓缩，并将残余物通过纯化反相高效液相色谱法，得到
甲基4-(3-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(1，3-二甲氧基丙
+ +
烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)脲基)苯甲酸酯。MS(ES)：602.3(M+H)
[1165] 将甲基4-(3-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(1，3-二甲氧基丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)脲基)苯甲酸酯(25mg)在四氢呋
喃/甲醇/水(2∶2∶1，20mL)中的悬浮液用两粒氢氧化钠处理。将混合物在60℃加热
过夜，然后用浓盐酸酸化以沉淀出细的固体，在通过Buchner过滤收集之后，用水洗涤，并在家用真空下干燥，得到4-(3-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(1，
+
3-二甲氧基丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)脲基)苯甲酸。MS(ES)：
+
588.3(M+H)
喃/甲醇/水(2∶2∶1，20mL)中的悬浮液用两粒氢氧化钠处理。将混合物在60℃加热
过夜，然后用浓盐酸酸化以沉淀出细的固体，在通过Buchner过滤收集之后，用水洗涤，并在家用真空下干燥，得到4-(3-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(1，
+
3-二甲氧基丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)脲基)苯甲酸。MS(ES)：
+
588.3(M+H)
[1166] 将4-(3-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(1，3-二甲氧基丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)脲基)苯甲酸(0.11g，0.19mmol)、
1-羟基苯并三唑水合物(HOBT，51mg，0.37mmol)、N-甲基吗啉(63μL，0.57mmol)和N，
N-二甲基肼(63μL，0.57mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物用N-(3-二甲基氨基
丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC，72mg，0.37mmol)处理。在大约20分钟之后，加入另外量的N，N-二甲基肼(100μL)和EDC(100mg)。混合物室温搅拌过夜，然后通过反相
高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy 21mm×250mm柱，以从5％乙腈/95％的
0.1％三氟乙酸水溶液到75％乙腈的梯度进行洗脱，得到1-{4-[(2，2-二甲基肼基)羰基]苯基}-3-(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
+ +
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲(114mg，95％)。MS(ES)：630.3(M+H)
1-羟基苯并三唑水合物(HOBT，51mg，0.37mmol)、N-甲基吗啉(63μL，0.57mmol)和N，
N-二甲基肼(63μL，0.57mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物用N-(3-二甲基氨基
丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC，72mg，0.37mmol)处理。在大约20分钟之后，加入另外量的N，N-二甲基肼(100μL)和EDC(100mg)。混合物室温搅拌过夜，然后通过反相
高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy 21mm×250mm柱，以从5％乙腈/95％的
0.1％三氟乙酸水溶液到75％乙腈的梯度进行洗脱，得到1-{4-[(2，2-二甲基肼基)羰基]苯基}-3-(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
+ +
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲(114mg，95％)。MS(ES)：630.3(M+H)
[1167] 叔丁基7-[6-{4-[(吡啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸
酯·HCl(反应路线43)
酯·HCl(反应路线43)
[1168] 向包含4-氯-6-(4-硝基-苯基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(0.50g，1.4mmol)和叔丁基9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸酯(0.34g，
1.5mmol)在乙醇(10mL)中的悬浮液的Smith工艺瓶加入三乙胺(0.55mL，4.2mmol)。将
混合物在微波反应器中在150℃加热12分钟。通过Buchner过滤收集沉淀物，用甲醇洗涤
并在家用真空下干燥，得到叔丁基7-(6-(4-硝基苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸酯，为浅黄色固体
+ +
(0.54g，70％)。MS(ES)：550.2(M+H)
1.5mmol)在乙醇(10mL)中的悬浮液的Smith工艺瓶加入三乙胺(0.55mL，4.2mmol)。将
混合物在微波反应器中在150℃加热12分钟。通过Buchner过滤收集沉淀物，用甲醇洗涤
并在家用真空下干燥，得到叔丁基7-(6-(4-硝基苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸酯，为浅黄色固体
+ +
(0.54g，70％)。MS(ES)：550.2(M+H)
[1169] 通过添加压碎的固体二氧化碳将叔丁基7-(6-(4-硝基苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸酯(0.54g，0.98mmol)在四氢呋喃(10mL)和乙醇(10mL)中的悬浮液脱气，然后用10％炭载钯(30mg)处理。将得到的悬浮液在弱的真空下排空，然后用氢气(气球)填充。这个排空
/填充循环再进行三次并在最后一次重复时将混合物在氢气填充的气球下搅拌过夜。将混合物过滤通过硅藻土的垫层，用乙醇洗脱。将滤液减压浓缩，得到叔丁基7-(6-(4-氨基苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环
+ +
[3.3.1]壬烷-3-甲酸酯，为白色固体(0.48g，94％)。MS(ES)：520.2(M+H)
/填充循环再进行三次并在最后一次重复时将混合物在氢气填充的气球下搅拌过夜。将混合物过滤通过硅藻土的垫层，用乙醇洗脱。将滤液减压浓缩，得到叔丁基7-(6-(4-氨基苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环
+ +
[3.3.1]壬烷-3-甲酸酯，为白色固体(0.48g，94％)。MS(ES)：520.2(M+H)
[1170] 将叔丁基7-(6-(4-氨基苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸酯(0.48g，0.92mmol)的二氯
甲烷(15mL)溶液用三乙胺(1.2mL)处理，随后用三光气(0.14g，0.46mmol)溶液处理。在
5分钟之后，向叔丁基7-(6-(4-异氰酸酯基苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，
4-d]嘧啶-4-基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸酯(“异氰酸酯”)混
合物加入4-氨基吡啶(0.26g，2.8mmol)在温热的四氢呋喃中的溶液。将反应混合物减压浓缩到干燥。残余物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy 21mm×250mm柱，以从5％乙腈/95％的0.1％三氟乙酸水溶液到65％乙腈的梯度进行洗脱，得到叔丁
基7-(6-(4-(3-吡啶-4-基脲基)苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-4-基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸酯·盐酸盐，为浅金色的片状
+ +
物。(282mg，45％)。MS(ES)：640.3(M+H)
甲烷(15mL)溶液用三乙胺(1.2mL)处理，随后用三光气(0.14g，0.46mmol)溶液处理。在
5分钟之后，向叔丁基7-(6-(4-异氰酸酯基苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，
4-d]嘧啶-4-基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸酯(“异氰酸酯”)混
合物加入4-氨基吡啶(0.26g，2.8mmol)在温热的四氢呋喃中的溶液。将反应混合物减压浓缩到干燥。残余物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy 21mm×250mm柱，以从5％乙腈/95％的0.1％三氟乙酸水溶液到65％乙腈的梯度进行洗脱，得到叔丁
基7-(6-(4-(3-吡啶-4-基脲基)苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-4-基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸酯·盐酸盐，为浅金色的片状
+ +
物。(282mg，45％)。MS(ES)：640.3(M+H)
[1171] 1-{4-[4-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲·2TFA
[1172] 在最少量的甲醇的帮助下将叔丁基7-(6-(4-(3-吡啶-4-基脲基)苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬
烷-3-甲酸酯·盐酸盐(256mg，0.38mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中。溶液用含4N氯化氢
的二氧杂环己烷(2mL)处理，这样在10分钟内引起沉淀。通过Buchner过滤收集固体，用
甲醇洗涤，并在家用真空下干燥。将一部分的粗的固体(假定为二盐酸盐)通过反相高效
液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy 21mm×250mm柱，以从5％乙腈/95％的0.1％
三氟乙酸水溶液到65％乙腈的梯度进行洗脱，得到1-{4-[4-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环
[3.3.1]壬-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡
+ +
啶-4-基脲·2TFA(22mg)。MS(ES)：540.2(M+H)
烷-3-甲酸酯·盐酸盐(256mg，0.38mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中。溶液用含4N氯化氢
的二氧杂环己烷(2mL)处理，这样在10分钟内引起沉淀。通过Buchner过滤收集固体，用
甲醇洗涤，并在家用真空下干燥。将一部分的粗的固体(假定为二盐酸盐)通过反相高效
液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy 21mm×250mm柱，以从5％乙腈/95％的0.1％
三氟乙酸水溶液到65％乙腈的梯度进行洗脱，得到1-{4-[4-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环
[3.3.1]壬-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡
+ +
啶-4-基脲·2TFA(22mg)。MS(ES)：540.2(M+H)
[1173] 1-{4-[4-(7-甲酰基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲·TFA
[1174] 将1-{4-[4-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲·2HCl(51mg，0.08mmol)聚
集在二氯甲烷(2mL)中并用甲酸(98-100％，10μL)处理。将混合物在冰水浴中冷却。加
入N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC，50mg)，随后加入4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP，10mg)。
滴加三乙胺(大约10滴)，随后加入另外的甲酸(大约50μL)。用热风器温和地温热混
合物，然后减压浓缩。残余物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy
21mm×250mm柱，以从5％乙腈/95％的0.1％三氟乙酸水溶液到75％乙腈的梯度进行洗脱，得到1-{4-[4-(7-甲酰基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-1-(2，2，2-三
氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲·TFA(28mg，51％)。
+ +
MS(ES)：568.2(M+H)
集在二氯甲烷(2mL)中并用甲酸(98-100％，10μL)处理。将混合物在冰水浴中冷却。加
入N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC，50mg)，随后加入4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP，10mg)。
滴加三乙胺(大约10滴)，随后加入另外的甲酸(大约50μL)。用热风器温和地温热混
合物，然后减压浓缩。残余物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy
21mm×250mm柱，以从5％乙腈/95％的0.1％三氟乙酸水溶液到75％乙腈的梯度进行洗脱，得到1-{4-[4-(7-甲酰基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-1-(2，2，2-三
氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲·TFA(28mg，51％)。
+ +
MS(ES)：568.2(M+H)
[1175] 1-{4-[4-(7-乙酰基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲·TFA
[1176] 将1-{4-[4-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲·2HCl(61mg，0.1mmol)聚
集在二氯甲烷(2mL)中并用三乙胺(100μL)处理。将悬浮液在冰水浴中冷却并用滴加的
乙酰氯处理。使悬浮液回温到室温，然后减压浓缩。将残余物溶解于甲醇(3mL)并用5M
氢氧化钠水溶液(10滴)处理。将混合物搅拌过夜，用浓盐酸酸化并减压浓缩到干燥。残
余物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy 21mm×250mm柱，以从5％
乙腈/95％的0.1％三氟乙酸水溶液到75％乙腈的梯度进行洗脱，得到1-{4-[4-(7-乙酰
基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，
+ +
4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲·TFA(20mg，29％)。MS(ES)：582.2(M+H)
集在二氯甲烷(2mL)中并用三乙胺(100μL)处理。将悬浮液在冰水浴中冷却并用滴加的
乙酰氯处理。使悬浮液回温到室温，然后减压浓缩。将残余物溶解于甲醇(3mL)并用5M
氢氧化钠水溶液(10滴)处理。将混合物搅拌过夜，用浓盐酸酸化并减压浓缩到干燥。残
余物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy 21mm×250mm柱，以从5％
乙腈/95％的0.1％三氟乙酸水溶液到75％乙腈的梯度进行洗脱，得到1-{4-[4-(7-乙酰
基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，
+ +
4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲·TFA(20mg，29％)。MS(ES)：582.2(M+H)
[1177] 2-羟基乙基(4-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯(反应路线43)
[1178] 向包含4-氯-6-(4-硝基-苯基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(0.30g，0.84mmol)和(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐(0.12g，
0.88mmol)在乙醇(4mL)中的悬浮液的Smith工艺瓶加入三乙胺(0.33mL，2.5mmol)。将
混合物在微波反应器中在120℃加热15分钟。通过Buchner过滤收集沉淀物，用甲醇洗涤
并在家用真空下干燥，得到(1S，4S)-5-(6-(4-硝基苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷，为亮黄色粉末(0.42g，＞
+ +
100％)。MS(ES)：421.1(M+H)
0.88mmol)在乙醇(4mL)中的悬浮液的Smith工艺瓶加入三乙胺(0.33mL，2.5mmol)。将
混合物在微波反应器中在120℃加热15分钟。通过Buchner过滤收集沉淀物，用甲醇洗涤
并在家用真空下干燥，得到(1S，4S)-5-(6-(4-硝基苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷，为亮黄色粉末(0.42g，＞
+ +
100％)。MS(ES)：421.1(M+H)
[1179] 通过添加压碎的固体二氧化碳将(1S，4S)-5-(6-(4-硝基苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(最多
为0.84mmol)在四氢呋喃(15mL)和乙酸乙酯(15mL)中的悬浮液脱气，然后用10％炭载钯
(50mg)处理。将得到的悬浮液在弱的真空下排空，然后用氢气(气球)填充。这个排空/填充循环再进行三次并在最后一次重复时将混合物在氢气填充的气球下搅拌过夜。将混合物过滤通过硅藻土的垫层，用甲醇洗脱。将滤液减压浓缩，得到4-(4-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯
+ +
胺，为白色泡沫状物(0.26g，78％2步骤收率)。MS(ES)：391.1(M+H)
为0.84mmol)在四氢呋喃(15mL)和乙酸乙酯(15mL)中的悬浮液脱气，然后用10％炭载钯
(50mg)处理。将得到的悬浮液在弱的真空下排空，然后用氢气(气球)填充。这个排空/填充循环再进行三次并在最后一次重复时将混合物在氢气填充的气球下搅拌过夜。将混合物过滤通过硅藻土的垫层，用甲醇洗脱。将滤液减压浓缩，得到4-(4-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯
+ +
胺，为白色泡沫状物(0.26g，78％2步骤收率)。MS(ES)：391.1(M+H)
[1180] 将4-(4-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺(26mg，0.07mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液用三乙胺(86μL)处理，随后用三光气(10mg，0.03mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液处理。在20分钟
之后，向(1S，4S)-5-(6-(4-异氰酸酯基苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(“异氰酸酯”)混合物加入适当的亲核
试剂-在这种情况中为乙二醇(过量)。在室温下静置过夜之后，将反应混合物减压浓缩到干燥。残余物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy 21mm×250mm柱，以从15％乙腈/85％的0.1％三氟乙酸水溶液到88％乙腈的梯度进行洗脱，得到2-羟基乙基
(4-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡
+ +
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯。MS(ES)：479.2(M+H)
之后，向(1S，4S)-5-(6-(4-异氰酸酯基苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(“异氰酸酯”)混合物加入适当的亲核
试剂-在这种情况中为乙二醇(过量)。在室温下静置过夜之后，将反应混合物减压浓缩到干燥。残余物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy 21mm×250mm柱，以从15％乙腈/85％的0.1％三氟乙酸水溶液到88％乙腈的梯度进行洗脱，得到2-羟基乙基
(4-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡
+ +
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯。MS(ES)：479.2(M+H)
[1181] 根据 对于 2-羟基 乙 基(4-{4-[(1S，4S)-2-氧杂 -5-氮杂 双环 [2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸
酯所述的一般方法，通过向衍生自4-(4-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚
烷-5-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺的异氰酸酯
(0.07mmol，除非另有说明)加入适当的亲核试剂制备以下的脲和氨基甲酸酯。(反应路线
43)
酯所述的一般方法，通过向衍生自4-(4-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚
烷-5-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺的异氰酸酯
(0.07mmol，除非另有说明)加入适当的亲核试剂制备以下的脲和氨基甲酸酯。(反应路线
43)
[1182] 1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-3-(4-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
[1183] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：2-(4-氨基苯基)乙醇(36mg，0.26mmol)。MS(ES+)：+
554.2(M+H)
554.2(M+H)
[1184] 1-[4-(羟基甲基)苯基]-3-(4-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
[1185] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：(4-氨基苯基)甲醇(32mg，0.26mmol)。MS(ES+)：+
540.2(M+H)
540.2(M+H)
[1186] 1-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-3-(4-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
[1187] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：6-吗啉基吡啶-3-胺(47mg，0.26mmol)。MS(ES+)：+
596.2(M+H)
596.2(M+H)
[1188] 1-(4-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-吡啶-3-基脲·TFA
[1189] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：3-氨基吡啶(25mg，0.26mmol)。MS(ES+)：+
511.2(M+H)
511.2(M+H)
[1190] 1-(4-吗啉-4-基苯基)-3-(4-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
[1191] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：4-吗啉基苯胺(46mg，0.26mmol)。MS(ES+)：+
595.2(M+H)
595.2(M+H)
[1192] 1-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}-3-(4-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)
脲·TFA
脲·TFA
[1193] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯胺二盐酸盐(47mg，+ +0.19mmol)。MS(ES)：597.2(M+H)
[1194] 1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-(4-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲·TFA
[1195] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(50mg，0.60mmol)。+ +
MS(ES)：608.3(M+H)
MS(ES)：608.3(M+H)
[1196] 1-环丙基-3-(4-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
[1197] 向异氰酸酯(0.49mmol)添加的亲核试剂：环丙基胺(15mg，0.26mmol)。MS(ES+)：+
474.2(M+H)
474.2(M+H)
[1198] 1-甲基-3-(4-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
[1199] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：2M甲基胺的四氢呋喃溶液(过量)。MS(ES+)：-
448.2(M+H)
448.2(M+H)
[1200] 1-(4-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-(4-哌嗪-1-基苯基)脲·HCl
[1201] 向异氰酸酯(0.4mmol)添加的亲核试剂：叔丁基4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-甲酸酯(166mg，0.6mmol)。
[1202] 将经过反相HPLC 纯化的产物-叔丁基4-(4-(3-(4-(4-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)
苯基)脲基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯聚集在二氯甲烷(5mL)中，然后用三氟乙酸(1mL)
处理。在认为Boc基团已经被除去(LC/MS分析)之后，将混合物减压浓缩并照例通过反
相HPLC纯化(使用盐酸改性剂代替三氟乙酸)，得到1-(4-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮
杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯
+ +
基)-3-(4-哌嗪-1-基苯基)脲·HC l。MS(ES)：594.4(M+H)
苯基)脲基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯聚集在二氯甲烷(5mL)中，然后用三氟乙酸(1mL)
处理。在认为Boc基团已经被除去(LC/MS分析)之后，将混合物减压浓缩并照例通过反
相HPLC纯化(使用盐酸改性剂代替三氟乙酸)，得到1-(4-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮
杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯
+ +
基)-3-(4-哌嗪-1-基苯基)脲·HC l。MS(ES)：594.4(M+H)
[1203] 3-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯酚(反应路线34)
[1204] 为Smith工艺瓶加入3-(4-溴-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯酚(56mg，0.15mmol)和(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐(22mg，0.16mmol)在乙醇(4mL)中的悬浮液。将悬浮液用三乙胺(59μL，0.45mmol)处理，然后在微波反应器中在150℃加热15分钟。将反应混合物减压浓缩到干燥，并将残余物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy 21mm×250mm柱，以从10％乙腈/90％的0.1％三氟乙酸水溶液到75％乙腈的梯度进行洗脱，得到3-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]+ +
庚-5-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯酚。MS(ES)：386.3(M+H)
庚-5-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯酚。MS(ES)：386.3(M+H)
[1205] 2-羟基乙基(4-{4-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯(反应路线43)
[1206] 向包含4-氯-6-(4-硝基-苯基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(0.68g，1.9mmol)和(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷三氟乙酸盐(从顺
式-1-Boc-4-羟基-D-脯氨酸酯开始制备，3.1mmol)在乙醇(14mL)中的悬浮液的Smith
工艺瓶加入三乙胺(4mL，31mmol)。将混合物在微波反应器中在140℃加热10分钟。通
过Buchner过滤收集沉淀物并依次用甲醇、水、甲醇、和乙醚洗涤。将固体在家用真空下干燥，得到(1R，4R)-5-(6-(4-硝基苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧+
啶-4-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷，为浅黄色固体(0.56g，70％)。MS(ES)：
+
421.1(M+H)
式-1-Boc-4-羟基-D-脯氨酸酯开始制备，3.1mmol)在乙醇(14mL)中的悬浮液的Smith
工艺瓶加入三乙胺(4mL，31mmol)。将混合物在微波反应器中在140℃加热10分钟。通
过Buchner过滤收集沉淀物并依次用甲醇、水、甲醇、和乙醚洗涤。将固体在家用真空下干燥，得到(1R，4R)-5-(6-(4-硝基苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧+
啶-4-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷，为浅黄色固体(0.56g，70％)。MS(ES)：
+
421.1(M+H)
[1207] 通过添加压碎的固体二氧化碳将(1R，4R)-5-(6-(4-硝基苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(0.50g，
1.2mmol)在四氢呋喃(20mL)和水(5mL)中的悬浮液脱气，然后用10％炭载钯(50mg)处
理。将得到的悬浮液在弱的真空下排空，然后用氢气(气球)填充。这个排空/填充循环
再进行三次并在最后一次重复时将混合物在氢气填充的气球下搅拌过夜。将混合物过滤通过硅藻土的垫层，用甲醇洗脱。将滤液减压浓缩，得到4-(4-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺，
+ +
为灰色泡沫状物(0.44g，93％)。MS(ES)：391.2(M+H)
1.2mmol)在四氢呋喃(20mL)和水(5mL)中的悬浮液脱气，然后用10％炭载钯(50mg)处
理。将得到的悬浮液在弱的真空下排空，然后用氢气(气球)填充。这个排空/填充循环
再进行三次并在最后一次重复时将混合物在氢气填充的气球下搅拌过夜。将混合物过滤通过硅藻土的垫层，用甲醇洗脱。将滤液减压浓缩，得到4-(4-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺，
+ +
为灰色泡沫状物(0.44g，93％)。MS(ES)：391.2(M+H)
[1208] 将4-(4-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺(62mg，0.16mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液用三乙胺(130μL)处理，随后用三光气(24mg，0.08mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液处理。在5分钟
之后，向(1R，4R)-5-(6-(4-异氰酸酯基苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(“异氰酸酯”)混合物加入适当的亲核
试剂-在这种情况中为乙二醇(56μL)。在室温下静置过夜之后，将反应混合物减压浓缩到干燥。残余物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy 21mm×250mm柱，以从5％乙腈/95％的0.1％三氟乙酸水溶液到95％乙腈的梯度进行洗脱，得到2-羟基乙基
(4-{4-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡
+ +
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯。MS(ES)：479.2(M+H)
之后，向(1R，4R)-5-(6-(4-异氰酸酯基苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(“异氰酸酯”)混合物加入适当的亲核
试剂-在这种情况中为乙二醇(56μL)。在室温下静置过夜之后，将反应混合物减压浓缩到干燥。残余物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy 21mm×250mm柱，以从5％乙腈/95％的0.1％三氟乙酸水溶液到95％乙腈的梯度进行洗脱，得到2-羟基乙基
(4-{4-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡
+ +
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯。MS(ES)：479.2(M+H)
[1209] 根据 对于 2-羟基 乙 基(4-{4-[(1R，4R)-2-氧杂 -5-氮杂 双环 [2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸
酯所述的一般方法，通过向衍生自4-(4-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚
烷-5-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺的异氰酸酯
(0.16mmol，除非另有说明)加入适当的亲核试剂制备以下的脲和氨基甲酸酯。(反应路线
43)
酯所述的一般方法，通过向衍生自4-(4-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚
烷-5-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺的异氰酸酯
(0.16mmol，除非另有说明)加入适当的亲核试剂制备以下的脲和氨基甲酸酯。(反应路线
43)
[1210] 1-环丙基-3-(4-{4-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
[1211] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：环丙基胺(69μL)。MS(ES+)：474.2(M+H)+
[1212] 1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-(4-{4-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲·TFA
[1213] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(38mg)。MS(ES+)：+
608.3(M+H)
608.3(M+H)
[1214] 1-(4-{4-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-吡啶-3-基脲·TFA
[1215] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：3-氨基吡啶(47mg)。MS(ES+)：511.2(M+H)+
[1216] 1-甲基-3-(4-{4-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
[1217] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：2M甲基胺的四氢呋喃溶液(过量)。MS(ES+)：+
448.2(M+H)
448.2(M+H)
[1218] 1-甲基-3-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[(5r，8r)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲(武断地指定立体化
学)(反应路线4和2)
学)(反应路线4和2)
[1219] 将二异丙基偶氮二甲酸酯(2.6mL，13mmol)滴加到3-(6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(2.6g，10mmol)、1-氧杂螺[4.5]癸
烷-8-醇(美国专利4,438,130，3/20/1984，1.6g，11mmol)和三苯膦(2.9g，11mmol)在四氢呋喃(80mL)的混合物中。在室温搅拌之后，混合物通过PhenomenexProdigy 21mm×250mm
柱上的反相高效液相色谱法纯化，以从15％乙腈/85％的0.1％三氟乙酸水溶液到100％
乙腈的梯度进行洗脱，得到3-(6-氯-1-(1-氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吡唑并[3，
+
4-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷的两种可分离的非对映体。MS(ES)：
+
404.2(M+H)
烷-8-醇(美国专利4,438,130，3/20/1984，1.6g，11mmol)和三苯膦(2.9g，11mmol)在四氢呋喃(80mL)的混合物中。在室温搅拌之后，混合物通过PhenomenexProdigy 21mm×250mm
柱上的反相高效液相色谱法纯化，以从15％乙腈/85％的0.1％三氟乙酸水溶液到100％
乙腈的梯度进行洗脱，得到3-(6-氯-1-(1-氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吡唑并[3，
+
4-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷的两种可分离的非对映体。MS(ES)：
+
404.2(M+H)
[1220] 将 在 10-20mL Smith 工 艺 瓶 中 的 3-(6- 氯 -1-(1- 氧 杂 螺 [4.5] 癸烷-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(指定
为反式非对映体，0.61g，1.5mmol)、4-氨基苯基硼酸频哪醇酯(0.50g，2.3mmol)和四(三苯膦)钯(0)(0.17g，10mol％)在甲苯/乙醇(1∶1，10mL)和2M碳酸钠水溶液(2mL)中的
混合物在微波反应器中在120℃加热一小时。将冷却的混合物在乙酸乙酯和水之间分配。水相用乙酸乙酯提取三次。合并的提取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩到干燥。粗的残余物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy
21mm×250mm柱，以从5％乙腈/95％的0.1％盐酸到100％乙腈的梯度进行洗脱。在将级分
减压浓缩之后，得到4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-((5r，8r)-1-氧
+ +
杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺。MS(ES)：461.2(M+H)
为反式非对映体，0.61g，1.5mmol)、4-氨基苯基硼酸频哪醇酯(0.50g，2.3mmol)和四(三苯膦)钯(0)(0.17g，10mol％)在甲苯/乙醇(1∶1，10mL)和2M碳酸钠水溶液(2mL)中的
混合物在微波反应器中在120℃加热一小时。将冷却的混合物在乙酸乙酯和水之间分配。水相用乙酸乙酯提取三次。合并的提取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩到干燥。粗的残余物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy
21mm×250mm柱，以从5％乙腈/95％的0.1％盐酸到100％乙腈的梯度进行洗脱。在将级分
减压浓缩之后，得到4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-((5r，8r)-1-氧
+ +
杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺。MS(ES)：461.2(M+H)
[1221] 将4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-((5r，8r)-1-氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺(33mg，0.07mmol)的二氯甲
烷(5mL)溶液用三乙胺(60μL)处理，随后用三光气(11mg，0.04mmol)处理。在5分钟
之后，向3-(6-(4-异氰酸酯基苯基)-1-((5r，8r)-1-氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(“异氰酸酯”)混合物
加入适当的亲核试剂-在这种情况中为2M甲基胺的四氢呋喃溶液(过量)。将反应混
合物减压浓缩到干燥。残余物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy
21mm×250mm柱，以从5％乙腈/95％的0.1％三氟乙酸水溶液到90％乙腈的梯度进行洗脱，得到粗的1-甲基-3-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[(5r，8r)-1-氧
杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲。使用Phenomenex
Gemini 21mm×100mm柱纯化不纯的物质，以从5％乙腈/95％的0.1％三氟乙酸水溶液到
65％乙腈的梯度进行洗脱，得到纯的1-甲基-3-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1-[(5r，8r)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯
+ +
基)脲。MS(ES)：518.3(M+H)
烷(5mL)溶液用三乙胺(60μL)处理，随后用三光气(11mg，0.04mmol)处理。在5分钟
之后，向3-(6-(4-异氰酸酯基苯基)-1-((5r，8r)-1-氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(“异氰酸酯”)混合物
加入适当的亲核试剂-在这种情况中为2M甲基胺的四氢呋喃溶液(过量)。将反应混
合物减压浓缩到干燥。残余物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy
21mm×250mm柱，以从5％乙腈/95％的0.1％三氟乙酸水溶液到90％乙腈的梯度进行洗脱，得到粗的1-甲基-3-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[(5r，8r)-1-氧
杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲。使用Phenomenex
Gemini 21mm×100mm柱纯化不纯的物质，以从5％乙腈/95％的0.1％三氟乙酸水溶液到
65％乙腈的梯度进行洗脱，得到纯的1-甲基-3-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1-[(5r，8r)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯
+ +
基)脲。MS(ES)：518.3(M+H)
[1222] 根据对于1-甲基-3-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[(5r，8r)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲所述的一般方
法，通过向衍生自4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-((5r，8r)-1-氧杂
螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺的异氰酸酯加入适当的亲核
试剂制备以下的脲和氨基甲酸酯。(武断地指定立体化学)(反应路线4和2)
法，通过向衍生自4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-((5r，8r)-1-氧杂
螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺的异氰酸酯加入适当的亲核
试剂制备以下的脲和氨基甲酸酯。(武断地指定立体化学)(反应路线4和2)
[1223] 1-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[(5r，8r)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲·TFA
[1224] 向异氰酸酯(0.10mmol)添加的亲核试剂：4-氨基吡啶(50mg)，为在温热的四氢呋+ +喃中的溶液。MS(ES)：581.3(M+H)
[1225] 1-环丙基-3-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[(5r，8r)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
[1226] 向异氰酸酯添加的亲核试剂(0.08mmol)：环丙基胺(55μL)。MS(ES+)：+
544.3(M+H)
544.3(M+H)
[1227] 2-羟基乙基(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[(5r，8r)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯
[1228] 向在四氢呋喃溶剂而不是二氯甲烷中的异氰酸酯(0.10mmol)添加亲核试剂，乙+ +
二醇(过量)。MS(ES)：549.3(M+H)
二醇(过量)。MS(ES)：549.3(M+H)
[1229] 1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[(5r，8r)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯
基)脲·TFA
基)脲·TFA
[1230] 向异氰酸酯(0.09mmol)添加的亲核试剂：4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(86mg，+ +
0.45mmol)。MS(ES)：678.4(M+H)
0.45mmol)。MS(ES)：678.4(M+H)
[1231] 1-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[(5r，8r)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-(4-哌嗪-1-基苯基)脲·TFA
[1232] 向异氰酸酯(0.10mmol)添加的亲核试剂：叔丁基4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-甲酸酯(110mg，0.4mmol)。
[1233] 将浓缩的反应混合物聚集在二氯甲烷(5mL)中，然后用三氟乙酸(1mL)处理。在认为Boc基团已经被除去(LC/MS分析)之后，将混合物减压浓缩并照例通过反相HPLC纯
化，得到1-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[(5r，8r)-1-氧杂螺[4.5]
癸-8-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-(4-哌嗪-1-基苯基)脲·TFA。
+ +
MS(ES)：664.4(M+H)
化，得到1-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[(5r，8r)-1-氧杂螺[4.5]
癸-8-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-(4-哌嗪-1-基苯基)脲·TFA。
+ +
MS(ES)：664.4(M+H)
[1234] 甲基{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯(反应路线1和2)
[1235] 向冷却到-78℃的混浊的2，4，6-三氯-嘧啶-5-甲醛(1.1g，5.2mmol)的氯仿(50mL)溶液分两个部分加入乙基肼草酸盐(0.78g，5.2mmol)，随后加入三乙胺(2.7mL)。
然后除去冷却浴并向反应混合物加入乙醇(10mL)，使其回温到室温。向混合物加入8-氧
杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(0.69g，4.6mmol)。将混合物减压浓缩并将残余物在
乙酸乙酯和水之间分配。水相用乙酸乙酯提取三次。合并的有机物依次用5％硫酸氢钠水溶液，水，饱和碳酸氢钠水溶液，和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到3-(6-氯-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂
+ +
双环[3.2.1]辛烷。MS(ES)：293.9，295.9(M+H)
然后除去冷却浴并向反应混合物加入乙醇(10mL)，使其回温到室温。向混合物加入8-氧
杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(0.69g，4.6mmol)。将混合物减压浓缩并将残余物在
乙酸乙酯和水之间分配。水相用乙酸乙酯提取三次。合并的有机物依次用5％硫酸氢钠水溶液，水，饱和碳酸氢钠水溶液，和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到3-(6-氯-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂
+ +
双环[3.2.1]辛烷。MS(ES)：293.9，295.9(M+H)
[1236] 将在10-20mL Smith工艺瓶中的3-(6-氯-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(0.55g，1.9mmol)、4-氨基苯基硼酸频哪醇
酯(0.62g，2.8mmol)和四(三苯膦)钯(0)(0.22g，10mol％)在甲苯/乙醇(1∶1，12mL)
和2M碳酸钠水溶液(2mL)中的混合物在微波反应器中在120℃加热一小时。将冷却的混
合物在乙酸乙酯和水之间分配。水相用乙酸乙酯提取三次。合并的提取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩到干燥。粗的残余物通过自动化的快速色谱法(甲醇/氯仿)纯化，得到4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-乙
+ +
基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺。MS(ES)：351.0(M+H)
酯(0.62g，2.8mmol)和四(三苯膦)钯(0)(0.22g，10mol％)在甲苯/乙醇(1∶1，12mL)
和2M碳酸钠水溶液(2mL)中的混合物在微波反应器中在120℃加热一小时。将冷却的混
合物在乙酸乙酯和水之间分配。水相用乙酸乙酯提取三次。合并的提取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩到干燥。粗的残余物通过自动化的快速色谱法(甲醇/氯仿)纯化，得到4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-乙
+ +
基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺。MS(ES)：351.0(M+H)
[1237] 将4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺(150mg，0.43mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液用三光气(64mg，0.21mmol)
处理。在5分钟之后，向混合物加入过量的甲醇。将反应混合物减压浓缩到干燥。残余
物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy 21mm×250mm柱，以从10％
乙腈/90％的0.1％三氟乙酸水溶液到100％乙腈的梯度进行洗脱，得到甲基{4-[1-乙
基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}
+ +
氨基甲酸酯。MS(ES)：409.0(M+H)
处理。在5分钟之后，向混合物加入过量的甲醇。将反应混合物减压浓缩到干燥。残余
物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy 21mm×250mm柱，以从10％
乙腈/90％的0.1％三氟乙酸水溶液到100％乙腈的梯度进行洗脱，得到甲基{4-[1-乙
基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}
+ +
氨基甲酸酯。MS(ES)：409.0(M+H)
[1238] 根 据 用 于 制 备 甲 基 {4-[1-乙 基-4-(8- 氧 杂-3- 氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯所述的一般方法，通过向衍生自4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]
嘧啶-6-基)苯胺的异氰酸酯(0.11mmol)加入适当的亲核试剂制备以下的脲和氨基甲酸
酯。
嘧啶-6-基)苯胺的异氰酸酯(0.11mmol)加入适当的亲核试剂制备以下的脲和氨基甲酸
酯。
[1239] 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲·TFA
[1240] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：4-氨基吡啶(104mg)。MS(ES+)：471.1(M+H)+
[1241] 2-羟基乙基{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯
[1242] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：乙二醇(61μL)。MS(ES+)：439.2(M+H)+
[1243] 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-苯基脲
[1244] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：苯胺(100μL)。MS(ES+)：470.1(M+H)+
[1245] 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(2-氟乙基)脲
[1246] 将2-氟乙基胺盐酸盐(0.11g，1.1mmol)溶解于1M氢氧化钠水溶液(1.1mL)。向胺水溶液加入异氰酸酯溶液。将双相混合物涡旋搅拌，然后将水相倾析掉。将有机层减压+ +
浓缩并照例通过反相高效液相色谱法纯化。MS(ES)：440.2(M+H)
浓缩并照例通过反相高效液相色谱法纯化。MS(ES)：440.2(M+H)
[1247] 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[3-(甲基氨基)丙基]脲·TFA
[1248] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：叔丁基3-氨基丙基(甲基)氨基甲酸酯(0.21g)。将经过HPLC纯化的BOC保护的中间体-叔丁基3-(3-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛烷-3-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)脲基)丙基(甲基)氨
基甲酸酯，溶解于二氯甲烷(5mL)并用三氟乙酸(1mL)处理。将混合物减压浓缩，然后通过+ +
HPLC纯化，得到标题化合物。MS(ES)：465.2(M+H)
辛烷-3-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)脲基)丙基(甲基)氨
基甲酸酯，溶解于二氯甲烷(5mL)并用三氟乙酸(1mL)处理。将混合物减压浓缩，然后通过+ +
HPLC纯化，得到标题化合物。MS(ES)：465.2(M+H)
[1249] 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲
[1250] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：2M甲基胺的四氢呋喃溶液(550μL)。MS(ES+)：+
408.2(M+H)
408.2(M+H)
[1251] 1-乙基-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
[1252] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：2M乙基胺的四氢呋喃溶液(550μL)。MS(ES+)：+
422.2(M+H)
422.2(M+H)
[1253] 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲·TFA
[1254] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：3-氨基吡啶(104mg)。MS(ES+)：471.1(M+H)+
[1255] 1-环丙基-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
[1256] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：环丙基胺(76μL)。MS(ES+)：434.2(M+H)+
[1257] 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(2-羟基乙基)脲
[1258] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：乙醇胺(66μL)。MS(ES+)：438.2(M+H)+
[1259] 3-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯酚(反应路线28)
[1260] 将在Smith工艺瓶中的3-(6-氯-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(80mg，0.27mmol)、3-羟基苯基硼酸(56mg，0.41mmol)和四
(三苯膦)钯(0)(35mg，10mol％)在甲苯/乙醇(1∶1，3mL)和2M碳酸钠水溶液(1mL)
中的混合物在微波反应器中在120℃加热1小时。将冷却的混合物用浓盐酸酸化，然后
减压浓缩到干燥。粗的残余物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy
21mm×250mm柱，得到3-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
+ +
并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯酚MS(ES)：352.2(M+H)
(三苯膦)钯(0)(35mg，10mol％)在甲苯/乙醇(1∶1，3mL)和2M碳酸钠水溶液(1mL)
中的混合物在微波反应器中在120℃加热1小时。将冷却的混合物用浓盐酸酸化，然后
减压浓缩到干燥。粗的残余物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy
21mm×250mm柱，得到3-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
+ +
并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯酚MS(ES)：352.2(M+H)
[1261] 1-乙基-6-(1H-吲哚-5-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(反应路线28)
[1262] 将在Smith工艺瓶中的3-(6-氯-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(80mg，0.27mmol)、5-吲哚基硼酸(66mg，0.41mmol)、和四(三苯膦)钯(0)(35mg，10mol％)在甲苯/乙醇(1∶1，3mL)和2M碳酸钠水溶液(1mL)中的
混合物在微波反应器中在120℃加热1小时。冷却的混合物用浓盐酸酸化，然后减压浓缩到干燥。粗的残余物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy 21mm×250mm柱，得到1-乙基-6-(1H-吲哚-5-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡
+ +
唑并[3，4-d]嘧啶。MS(ES)：375.2(M+H)
混合物在微波反应器中在120℃加热1小时。冷却的混合物用浓盐酸酸化，然后减压浓缩到干燥。粗的残余物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy 21mm×250mm柱，得到1-乙基-6-(1H-吲哚-5-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡
+ +
唑并[3，4-d]嘧啶。MS(ES)：375.2(M+H)
[1263] 1-环丙基-3-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲(反应路线1和2)
[1264] 向冷却到-78℃的混浊的2，4，6-三氯-嘧啶-5-甲醛(1.1g，5.2mmol)的氯仿(50mL)溶液滴加甲基肼(0.24g，5.2mmol)，随后加入三乙胺(1.4mL)。除去冷却浴，使混合物回温到室温。将混合物减压浓缩到干燥，并将残余物溶解于乙醇(50mL)。向混合物加入三乙胺(1mL)，随后加入8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(0.51g，3.4mmol)。将混合物减压浓缩并将残余物通过自动化的快速色谱法(甲醇/氯仿)纯化，得到3-(6-氯-1-甲
+
基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷。MS(ES)：280.0，
+
281.9(M+H)
+
基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷。MS(ES)：280.0，
+
281.9(M+H)
[1265] 将在10-20mL Smith工艺瓶中的3-(6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(0.40g，1.4mmol)、4-氨基苯基硼酸频哪
醇酯(0.47g，2.1mmol)和四(三苯膦)钯(0)(0.16g，10mol％)在甲苯/乙醇(1∶1，
7mL)和2M碳酸钠水溶液(2mL)中的混合物在微波反应器中在120℃加热一小时。将冷却
的混合物在乙酸乙酯和水之间分配。水相用乙酸乙酯提取三次。合并的提取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩到干燥。将粗的残余物与二氯甲烷研磨并通过Buchner过滤收集浅棕色的固体，得到4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛
+ +
烷-3-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺。MS(ES)：337.0(M+H)
醇酯(0.47g，2.1mmol)和四(三苯膦)钯(0)(0.16g，10mol％)在甲苯/乙醇(1∶1，
7mL)和2M碳酸钠水溶液(2mL)中的混合物在微波反应器中在120℃加热一小时。将冷却
的混合物在乙酸乙酯和水之间分配。水相用乙酸乙酯提取三次。合并的提取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩到干燥。将粗的残余物与二氯甲烷研磨并通过Buchner过滤收集浅棕色的固体，得到4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛
+ +
烷-3-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺。MS(ES)：337.0(M+H)
[1266] 将4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺(51mg，0.15mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液用二氯甲烷(1mL)溶液形
式的三光气(23mg，0.08mmol)处理。在5分钟之后，向3-(6-(4-异氰酸酯基苯基)-1-甲
基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(“异氰酸酯”)混
合物加入适当的亲核试剂-在这种情况中为环丙基胺(104μL，10当量，1.5mmol)。将反应混合物减压浓缩到干燥。残余物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy
21mm×250mm柱，以从10％乙腈/90％的0.1％三氟乙酸水溶液到90％乙腈的梯度进行洗
脱，得到1-环丙基-3-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡
+ +
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲。MS(ES)：420.2(M+H)
式的三光气(23mg，0.08mmol)处理。在5分钟之后，向3-(6-(4-异氰酸酯基苯基)-1-甲
基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(“异氰酸酯”)混
合物加入适当的亲核试剂-在这种情况中为环丙基胺(104μL，10当量，1.5mmol)。将反应混合物减压浓缩到干燥。残余物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy
21mm×250mm柱，以从10％乙腈/90％的0.1％三氟乙酸水溶液到90％乙腈的梯度进行洗
脱，得到1-环丙基-3-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡
+ +
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲。MS(ES)：420.2(M+H)
[1267] 根据用于制备1-环丙基-3-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲所述的一般方法，通过向衍生
自4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基)苯胺的异氰酸酯(0.15mmol)加入适当的亲核试剂制备以下的脲和氨基甲酸酯。
(反应路线1和2)
自4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基)苯胺的异氰酸酯(0.15mmol)加入适当的亲核试剂制备以下的脲和氨基甲酸酯。
(反应路线1和2)
[1268] 1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲·TFA
[1269] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺(190μL)。MS(ES+)：+
465.2(M+H)
465.2(M+H)
[1270] 1-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-苯基脲
[1271] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：苯胺(137μL)。MS(ES+)：456.1(M+H)+
[1272] 1-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲·TFA
[1273] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：4-氨基吡啶(141mg)。MS(ES+)：457.0(M+H)+
[1274] 1-(2- 氟 乙 基 )-3-{4-[1- 甲 基 -4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
[1275] 将2-氟乙基胺盐酸盐(0.15g，1.5mmol)溶解于1M氢氧化钠水溶液(1.5mL)。向胺水溶液加入异氰酸酯溶液。将双相混合物涡旋搅拌，然后将水相倾析掉。将有机层减压+ +
浓缩并照例通过反相高效液相色谱法纯化。MS(ES)：426.1(M+H)
浓缩并照例通过反相高效液相色谱法纯化。MS(ES)：426.1(M+H)
[1276] 1-(2-羟 基 乙 基 )-3-{4-[1-甲 基-4-(8- 氧 杂 -3-氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
[1277] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：乙醇胺(91μL)。MS(ES+)：424.2(M+H)+
[1278] 1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲·TFA
[1279] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺(165μL)。MS(ES+)：+
451.2(M+H)
451.2(M+H)
[1280] 1-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲·TFA
[1281] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：3-氨基吡啶(141mg)。MS(ES+)：457.1(M+H)+
[1282] 1-甲基-3-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
[1283] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：2M甲基胺的四氢呋喃溶液(750μL)。MS(ES+)：+
394.2(M+H)
394.2(M+H)
[1284] 1-乙基-3-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
[1285] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：2M乙基胺的四氢呋喃溶液(750μL)。MS(ES+)：+
408.2(M+H)
408.2(M+H)
[1286] 甲基{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯
[1287] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：甲醇(过量)。MS(ES+)：395.2(M+H)+
[1288] 3-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯酚(反应路线28)
[1289] 将在Smith工艺瓶中的3-(6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(95mg，0.34mmol)、3-羟基苯基硼酸(70mg，0.51mmol)和四
(三苯膦)钯(0)(39mg，10mol％)在甲苯/乙醇(1∶1，3mL)和2M碳酸钠水溶液(2mL)
中的混合物在微波反应器中在120℃加热1小时。将冷却的混合物在乙酸乙酯和水之间分
配。水相用1M盐酸酸化，然后用乙酸乙酯提取三次。合并的提取液依次用水，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。然后将提取液用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩到干燥。粗的残余物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy 21mm×250mm柱，以从5％乙腈/95％的0.1％三氟乙酸水溶液到90％乙腈的梯度进行洗脱，在浓缩之后得到3-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
+ +
啶-6-基]苯酚。MS(ES)：338.0(M+H)
(三苯膦)钯(0)(39mg，10mol％)在甲苯/乙醇(1∶1，3mL)和2M碳酸钠水溶液(2mL)
中的混合物在微波反应器中在120℃加热1小时。将冷却的混合物在乙酸乙酯和水之间分
配。水相用1M盐酸酸化，然后用乙酸乙酯提取三次。合并的提取液依次用水，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。然后将提取液用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩到干燥。粗的残余物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy 21mm×250mm柱，以从5％乙腈/95％的0.1％三氟乙酸水溶液到90％乙腈的梯度进行洗脱，在浓缩之后得到3-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
+ +
啶-6-基]苯酚。MS(ES)：338.0(M+H)
[1290] 1- 乙 基 -3-{4-[4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-1- 哌啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲·TFA(反应路线30)
[1291] 将叔丁基4-[6-{4-[(乙基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯(31mg，0.05mmol)的
+
二氯甲烷(3mL)溶液用三氟乙酸(0.3mL)处理。减压蒸发挥发物得到标题化合物。MS(ES)：
+
477.2(M+H)
+
二氯甲烷(3mL)溶液用三氟乙酸(0.3mL)处理。减压蒸发挥发物得到标题化合物。MS(ES)：
+
477.2(M+H)
[1292] 1-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-l-哌啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-苯基脲·TFA(反应路线30)
[1293] 将叔丁基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-{4-[(苯基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯(33mg，0.05mmol)的
+
二氯甲烷(3mL)溶液用三氟乙酸(0.3mL)处理。减压蒸发挥发物得到标题化合物。MS(ES)：
+
525.2(M+H)
+
二氯甲烷(3mL)溶液用三氟乙酸(0.3mL)处理。减压蒸发挥发物得到标题化合物。MS(ES)：
+
525.2(M+H)
[1294] 1-{4-[1-苄基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲(反应路线42)
[1295] 从3-(1-苄基-6-(4-硝基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷制备4-(1-苄基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛
烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺，所述3-(1-苄基-6-(4-硝基苯
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷是使用与得到
4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[3，
4-d]嘧啶-6-基]-苯基胺的相同操作制备得到的。然而，在第一步骤中，使用苄基肼二盐酸盐代替2，2，2-三氟乙基肼。这种替换要求向反应混合物中添加2当量的三乙胺。
烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺，所述3-(1-苄基-6-(4-硝基苯
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷是使用与得到
4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[3，
4-d]嘧啶-6-基]-苯基胺的相同操作制备得到的。然而，在第一步骤中，使用苄基肼二盐酸盐代替2，2，2-三氟乙基肼。这种替换要求向反应混合物中添加2当量的三乙胺。
[1296] 将4-(1-苄基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺(22mg，0.05mmol)在二氯甲烷(3mL)和四氢呋喃(2mL)的混合物
中的溶液用二氯甲烷(1mL)溶液形式的三光气(8mg，0.03mmol)处理。在5分钟之后，向
3-(1-苄基-6-(4-异氰酸酯基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂
双环[3.2.1]辛烷(“异氰酸酯”)混合物加入适当的亲核试剂-在这种情况中为2.0M甲基
胺的四氢呋喃溶液(1mL)。将反应混合物减压浓缩到干燥。残余物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy21mm×250mm柱，以从5％乙腈/95％的0.1％三氟乙酸水溶液到100％乙腈的梯度进行洗脱，得到1-{4-[1-苄基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
+ +
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲。MS(ES)：470.0(M+H)
中的溶液用二氯甲烷(1mL)溶液形式的三光气(8mg，0.03mmol)处理。在5分钟之后，向
3-(1-苄基-6-(4-异氰酸酯基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂
双环[3.2.1]辛烷(“异氰酸酯”)混合物加入适当的亲核试剂-在这种情况中为2.0M甲基
胺的四氢呋喃溶液(1mL)。将反应混合物减压浓缩到干燥。残余物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy21mm×250mm柱，以从5％乙腈/95％的0.1％三氟乙酸水溶液到100％乙腈的梯度进行洗脱，得到1-{4-[1-苄基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
+ +
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲。MS(ES)：470.0(M+H)
[1297] 根据用于制备1-{4-[1-苄基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲所述的一般方法，通过向衍生自4-(1-苄
基--4--(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)
苯胺的异氰酸酯(0.05mmol)加入适当的亲核试剂制备以下的脲和氨基甲酸酯。
基--4--(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)
苯胺的异氰酸酯(0.05mmol)加入适当的亲核试剂制备以下的脲和氨基甲酸酯。
[1298] 1-{4-[1-苄基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-乙基脲
[1299] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：2M乙基胺的四氢呋喃溶液(1mL)。MS(ES+)：+
484.5(M+H)
484.5(M+H)
[1300] 1-{4-[1-苄基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲·TFA
[1301] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：4-氨基吡啶(100mg)，为在温热的四氢呋喃中的溶+ +液(4mL)。MS(ES)：533.1(M+H)
[1302] 甲基{4-[1-叔丁基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯
[1303] 从3-(1-叔丁基-6-(4-硝基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷制备4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-叔
丁基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺，所述3-(1-叔丁基-6-(4-硝基苯基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷是利用与得到4-[4-(8-氧
杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]-苯基胺的相同操作制备的。然而，在第一步骤中，使用叔丁基肼盐酸盐代替2，
2，2-三氟乙基肼。这种替换要求向反应混合物中添加一当量的三乙胺。
丁基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺，所述3-(1-叔丁基-6-(4-硝基苯基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷是利用与得到4-[4-(8-氧
杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]-苯基胺的相同操作制备的。然而，在第一步骤中，使用叔丁基肼盐酸盐代替2，
2，2-三氟乙基肼。这种替换要求向反应混合物中添加一当量的三乙胺。
[1304] 将4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-叔丁基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺(65mg，0.17mmol)在二氯甲烷(2mL)和四氢呋喃(2mL)的混
合物中的溶液用二氯甲烷(1mL)溶液形式的三光气(26mg，0.09mmol)处理。在10分钟之
后，向3-(1-叔丁基-6-(4-异氰酸酯基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-8-氧
杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(“异氰酸酯”)混合物加入适当的亲核试剂-在这种情况中
为甲醇(过量)。将反应混合物减压浓缩到干燥。残余物通过反相高效液相色谱法纯化，
使用Phenomenex Prodigy 21mm×250mm柱，以从5％乙腈/95％的0.1％三氟乙酸水溶液
到100％乙腈的梯度进行洗脱，得到甲基{4-[1-叔丁基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
+ +
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯。MS(ES)：437.2(M+H)
合物中的溶液用二氯甲烷(1mL)溶液形式的三光气(26mg，0.09mmol)处理。在10分钟之
后，向3-(1-叔丁基-6-(4-异氰酸酯基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-8-氧
杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(“异氰酸酯”)混合物加入适当的亲核试剂-在这种情况中
为甲醇(过量)。将反应混合物减压浓缩到干燥。残余物通过反相高效液相色谱法纯化，
使用Phenomenex Prodigy 21mm×250mm柱，以从5％乙腈/95％的0.1％三氟乙酸水溶液
到100％乙腈的梯度进行洗脱，得到甲基{4-[1-叔丁基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
+ +
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯。MS(ES)：437.2(M+H)
[1305] 根据用于制备甲基{4-[1-叔丁基-4-(8-氧杂-3-氮杂双 环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯所述的一般方法，通过向
衍生自4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-叔丁基-1H-吡唑并[3，4-d]
嘧啶-6-基)苯胺的异氰酸酯(0.17mmol)加入适当的亲核试剂制备以下的脲和氨基甲酸
酯。
衍生自4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-叔丁基-1H-吡唑并[3，4-d]
嘧啶-6-基)苯胺的异氰酸酯(0.17mmol)加入适当的亲核试剂制备以下的脲和氨基甲酸
酯。
[1306] 1-{4-[1-叔丁基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲
[1307] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：2M甲基胺的四氢呋喃溶液(1.7mL)。MS(ES+)：+
436.2(M+H)
436.2(M+H)
[1308] 2-羟基乙基{4-[1-叔丁基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯
[1309] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：乙二醇(190μL)。MS(ES+)：467.2(M+H)+
[1310] 1-{4-[1-叔丁基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-苯基脲
[1311] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：苯胺(310μL)。MS(ES+)：498.3(M+H)+
[1312] 1-{4-[1-叔丁基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲·TFA
[1313] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：3-氨基吡啶(320mg)。MS(ES+)：499.2(M+H)+
[1314] 1-{4-[1-叔丁基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲·TFA
[1315] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：4-氨基吡啶(320mg)。MS(ES+)：499.2(M+H)+
[1316] 1-{4-[1-叔丁基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(2-氟乙基)脲
[1317] 将2-氟乙基胺盐酸盐(340mg)溶解于1M氢氧化钠水溶液(3.4mL)。向胺的水溶液加入异氰酸酯的溶液。将双相混合物涡旋搅拌，然后减压浓缩并照例通过反相高效液相+ +
色谱法纯化。MS(ES)：468.2(M+H)
色谱法纯化。MS(ES)：468.2(M+H)
[1318] 1-{4-[1-叔丁基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-环丙基脲
[1319] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：环丙基胺(236μL)。MS(ES+)：462.3(M+H)+
[1320] 1-{4-[1-叔丁基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-乙基脲
[1321] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：2M乙基胺的四氢呋喃溶液(1.7mL)。MS(ES+)：+
450.3(M+H)
450.3(M+H)
[1322] 1-{4-[1-叔丁基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(2-羟基乙基)脲
[1323] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：乙醇胺(205μL)。MS(ES+)：466.2(M+H)+
[1324] 1-(4-(4-(3，7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-甲基脲(反应路线43)
[1325] 根据用于4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯基胺的方法从9-(6-(4-硝基苯基)-1-(2，2，
2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3，7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
制备4-(4-(3，7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺，不同之处在于，在步骤5中，用3，7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷甲酸盐代替8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐。
2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3，7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
制备4-(4-(3，7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺，不同之处在于，在步骤5中，用3，7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷甲酸盐代替8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐。
[1326] 将4-(4-(3，7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺(47mg，0.11mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液用三
乙胺(140μL)处理，随后用二氯甲烷(1mL)溶液形式的三光气(25mg，0.08mmol)处理。在
5分钟之后，向9-(6-(4-异氰酸酯基苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3，7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷(“异氰酸酯”)混合物加入适当的亲核
试剂-在这种情况中为2.0M甲基胺的四氢呋喃溶液(1.1mL)。将反应混合物减压浓缩到干
燥。残余物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy 21mm×250mm柱，以从
10％乙腈/90％的0.1％三氟乙酸水溶液到100％乙腈的梯度进行洗脱，得到1-(4-(4-(3，
7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]
+
嘧啶-6-基)苯基)-3-甲基脲。MS(ES+)：478.3(M+H)
乙胺(140μL)处理，随后用二氯甲烷(1mL)溶液形式的三光气(25mg，0.08mmol)处理。在
5分钟之后，向9-(6-(4-异氰酸酯基苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3，7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷(“异氰酸酯”)混合物加入适当的亲核
试剂-在这种情况中为2.0M甲基胺的四氢呋喃溶液(1.1mL)。将反应混合物减压浓缩到干
燥。残余物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy 21mm×250mm柱，以从
10％乙腈/90％的0.1％三氟乙酸水溶液到100％乙腈的梯度进行洗脱，得到1-(4-(4-(3，
7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]
+
嘧啶-6-基)苯基)-3-甲基脲。MS(ES+)：478.3(M+H)
[1327] 根据用于制备1-(4-(4-(3，7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-甲基脲所述的-般方法，通
过向衍生自4-(4-(3，7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺的异氰酸酯(0.11mmol)加入适当的亲核试剂
制备以下的脲和氨基甲酸酯。
过向衍生自4-(4-(3，7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺的异氰酸酯(0.11mmol)加入适当的亲核试剂
制备以下的脲和氨基甲酸酯。
[1328] 2-羟基乙基4-(4-(3，7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基氨基甲酸酯
[1329] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：乙二醇(120μL)。MS(ES+)：509.3(M+H)+
[1330] 1-(4-(4-(3，7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)
脲·TFA
脲·TFA
[1331] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯胺(40mg)二氯甲+ +
烷(1mL)溶液形式的MS(ES)：627.5(M+H)
烷(1mL)溶液形式的MS(ES)：627.5(M+H)
[1332] 1-(4-(4-(3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-甲基脲
[1333] 根据用于4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯基胺的方法从9-(6-(4-硝基苯基)-1-(2，2，
2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷制备
4-(4-(3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，
4-d]嘧啶-6-基)苯胺，不同之处在于，在步骤5中，使用3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬
烷盐酸盐代替8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐。
2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷制备
4-(4-(3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，
4-d]嘧啶-6-基)苯胺，不同之处在于，在步骤5中，使用3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬
烷盐酸盐代替8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐。
[1334] 将4-(4-(3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟 乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺(50mg，0.12mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液用
三乙胺(160μL)处理，随后用二氯甲烷(1mL)溶液形式的三光气(27mg，0.09mmol)处理。
在5分钟之后，向9-(6-(4-异氰酸酯基苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷(“异氰酸酯”)混合物加入适当的亲
核试剂-在这种情况中为2.0M甲基胺的四氢呋喃溶液(1.2mL)。将反应混合物减压浓缩
到干燥。残余物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy 21mm×250mm
柱，以从10％乙腈/90％的0.1％三氟乙酸水溶液到100％乙腈的梯度进行洗脱，得到
1-(4-(4-(3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并
+
[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-甲基脲。MS(ES+)：476.3(M+H)
三乙胺(160μL)处理，随后用二氯甲烷(1mL)溶液形式的三光气(27mg，0.09mmol)处理。
在5分钟之后，向9-(6-(4-异氰酸酯基苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷(“异氰酸酯”)混合物加入适当的亲
核试剂-在这种情况中为2.0M甲基胺的四氢呋喃溶液(1.2mL)。将反应混合物减压浓缩
到干燥。残余物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy 21mm×250mm
柱，以从10％乙腈/90％的0.1％三氟乙酸水溶液到100％乙腈的梯度进行洗脱，得到
1-(4-(4-(3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并
+
[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-甲基脲。MS(ES+)：476.3(M+H)
[1335] 根据用于制备1-(4-(4-(3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-甲基脲所述的一般方法，通过向
衍生自4-(4-(3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺的异氰酸酯(0.12mmol)加入适当的亲核试剂制备以下的
脲和氨基甲酸酯。
衍生自4-(4-(3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺的异氰酸酯(0.12mmol)加入适当的亲核试剂制备以下的
脲和氨基甲酸酯。
[1336] 2-羟基乙基4-(4-(3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基氨基甲酸酯
[1337] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：乙二醇(140μL)。MS(ES+)：507.3(M+H)+
[1338] 1-(4-(4-(3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)
脲·TFA
脲·TFA
[1339] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯胺(43mg)二氯甲+ +
烷(1mL)溶液形式的MS(ES)：625.4(M+H)
烷(1mL)溶液形式的MS(ES)：625.4(M+H)
[1340] 1-(4-(4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-甲基脲
[1341] 根据用于4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯基胺的方法从5-(6-(4-硝基苯基)-1-(2，2，
2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷制备
4-(4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，
4-d]嘧啶-6-基)苯胺，不同之处在于，在步骤5中，使用2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛
烷盐酸盐代替8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐。
2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷制备
4-(4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，
4-d]嘧啶-6-基)苯胺，不同之处在于，在步骤5中，使用2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛
烷盐酸盐代替8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐。
[1342] 将4-(4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-基)-1-(2，2，2-三氟 乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺(50mg，0.12mmol)的二氯甲烷(2.5mL)溶液
用三乙胺(160μL)处理，随后用二氯甲烷(1mL)溶液形式的三光气(27mg，0.09mmol)处
理。在5分钟之后，向5-(6-(4-异氰酸酯基苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，
4-d]嘧啶-4-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷(“异氰酸酯”)混合物加入适当的
亲核试剂-在这种情况中为2.0M甲基胺的四氢呋喃溶液(1.2mL)。将反应混合物减压浓
缩到干燥。残余物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy 21mm×250mm柱，以从10％乙腈/90％的0.1％三氟乙酸水溶液到100％乙腈的梯度进行洗脱，得到
1-(4-(4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并
+
[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-甲基脲。MS(ES+)：462.3(M+H)
用三乙胺(160μL)处理，随后用二氯甲烷(1mL)溶液形式的三光气(27mg，0.09mmol)处
理。在5分钟之后，向5-(6-(4-异氰酸酯基苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，
4-d]嘧啶-4-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷(“异氰酸酯”)混合物加入适当的
亲核试剂-在这种情况中为2.0M甲基胺的四氢呋喃溶液(1.2mL)。将反应混合物减压浓
缩到干燥。残余物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy 21mm×250mm柱，以从10％乙腈/90％的0.1％三氟乙酸水溶液到100％乙腈的梯度进行洗脱，得到
1-(4-(4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并
+
[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-甲基脲。MS(ES+)：462.3(M+H)
[1343] 根据用于制备1-(4-(4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-甲基脲所述的一般方法，通过向
衍生自4-(4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺的异氰酸酯(0.12mmol)加入适当的亲核试剂制备以下的
脲和氨基甲酸酯。
衍生自4-(4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺的异氰酸酯(0.12mmol)加入适当的亲核试剂制备以下的
脲和氨基甲酸酯。
[1344] 2-羟基乙基4-(4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基氨基甲酸酯
[1345] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：乙二醇(140μL)。MS(ES+)：493.3(M+H)+
[1346] 1-(4-(4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)
脲·TFA
脲·TFA
[1347] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯胺(43mg)二氯甲+ +
烷(1mL)溶液形式的MS(ES)：611.3(M+H)
烷(1mL)溶液形式的MS(ES)：611.3(M+H)
[1348] 叔丁基9-(6-(4-(3-甲基脲基)苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸酯
[1349] 根据用于4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯基胺的方法从叔丁基9-(6-(4-硝基苯基)-1-(2，
2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬
烷-7-甲酸酯制备叔丁基9-(6-(4-氨基苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸酯，不同之处在于，在步骤5
中，使用叔丁基3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸酯代替8-氧杂-3-氮杂
双环[3.2.1]辛烷盐酸盐。
2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬
烷-7-甲酸酯制备叔丁基9-(6-(4-氨基苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸酯，不同之处在于，在步骤5
中，使用叔丁基3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸酯代替8-氧杂-3-氮杂
双环[3.2.1]辛烷盐酸盐。
[1350] 将叔丁基9-(6-(4-氨基苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸酯(230mg，0.45mmol)的二氯
甲烷(6mL)溶液用三乙胺(520μL)处理，随后用二氯甲烷(2mL)溶液形式的三光气(90mg，
0.30mmol)处理。在5分钟之后，向叔丁基9-(6-(4-异氰酸酯基苯基)-1-(2，2，2-三氟
乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲
酸酯(“异氰酸酯”)混合物加入适当的亲核试剂-在这种情况中为2.0M甲基胺的四氢呋
喃溶液(4mL)。将反应混合物减压浓缩到干燥。残余物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy 21mm×250mm柱，以从10％乙腈/90％的0.1％三氟乙酸水溶液到
100％乙腈的梯度进行洗脱，得到叔丁基9-(6-(4-(3-甲基脲基)苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸
+
酯。MS(ES+)：577.2(M+H)
甲烷(6mL)溶液用三乙胺(520μL)处理，随后用二氯甲烷(2mL)溶液形式的三光气(90mg，
0.30mmol)处理。在5分钟之后，向叔丁基9-(6-(4-异氰酸酯基苯基)-1-(2，2，2-三氟
乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲
酸酯(“异氰酸酯”)混合物加入适当的亲核试剂-在这种情况中为2.0M甲基胺的四氢呋
喃溶液(4mL)。将反应混合物减压浓缩到干燥。残余物通过反相高效液相色谱法纯化，使用Phenomenex Prodigy 21mm×250mm柱，以从10％乙腈/90％的0.1％三氟乙酸水溶液到
100％乙腈的梯度进行洗脱，得到叔丁基9-(6-(4-(3-甲基脲基)苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸
+
酯。MS(ES+)：577.2(M+H)
[1351] 根据用于制备叔丁基9-(6-(4-(3-甲基脲基)苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸酯
所述的一般方法，通过向衍生自叔丁基9-(6-(4-氨基苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸酯的异氰酸
酯(0.45mmol)加入适当的亲核试剂制备以下的脲和氨基甲酸酯。
所述的一般方法，通过向衍生自叔丁基9-(6-(4-氨基苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸酯的异氰酸
酯(0.45mmol)加入适当的亲核试剂制备以下的脲和氨基甲酸酯。
[1352] 叔丁基9-(6-(4-((2-羟基乙氧基)羰基氨基)苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸
酯
酯
[1353] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：乙二醇(450μL)。MS(ES+)：608.2(M+H)+
[1354] 叔丁基9-(6-(4-(3-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)脲基)苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬
烷-7-甲酸酯·TFA
烷-7-甲酸酯·TFA
[1355] 向异氰酸酯添加的亲核试剂：4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯胺(140mg)，为二氯+ +甲烷溶液(1.5mL)。MS(ES)：726.3(M+H)
[1356] 1-(4-(4-(3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)
脲·2TFA(反应路线43)
脲·2TFA(反应路线43)
[1357] 将叔丁基9-(6-(4-(3-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)脲基)苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬
烷-7-甲酸酯·TFA(174mg)的二氯甲烷(5mL)溶液用三氟乙酸(1mL)处理。在浓缩之后，
+
残余物通过反相高效液相色谱法纯化，在浓缩之后得到标题化合物。MS(ES+)：626.3(M+H)[1358] 1-(4-(4-(3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-甲基脲·TFA
烷-7-甲酸酯·TFA(174mg)的二氯甲烷(5mL)溶液用三氟乙酸(1mL)处理。在浓缩之后，
+
残余物通过反相高效液相色谱法纯化，在浓缩之后得到标题化合物。MS(ES+)：626.3(M+H)[1358] 1-(4-(4-(3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-甲基脲·TFA
[1359] 将叔丁基9-(6-(4-(3-甲基脲基)苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸酯(65mg)的二氯甲烷
(5mL)溶液用三氟乙酸(1mL)处理。在浓缩之后，残余物通过反相高效液相色谱法纯化，在+
浓缩之后得到标题化合物。MS(ES+)：477.4(M+H)
(5mL)溶液用三氟乙酸(1mL)处理。在浓缩之后，残余物通过反相高效液相色谱法纯化，在+
浓缩之后得到标题化合物。MS(ES+)：477.4(M+H)
[1360] 2-羟基乙基4-(4-(3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基氨基甲酸酯·TFA
[1361] 将叔丁基9-(6-(4-((2-羟基乙氧基)羰基氨基)苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸
酯(68mg)的二氯甲烷(5mL)溶液用三氟乙酸(1mL)处理。在浓缩之后，残余物通过反相高
+
效液相色谱法纯化，在浓缩之后得到标题化合物。MS(ES+)：508.1(M+H)
酯(68mg)的二氯甲烷(5mL)溶液用三氟乙酸(1mL)处理。在浓缩之后，残余物通过反相高
+
效液相色谱法纯化，在浓缩之后得到标题化合物。MS(ES+)：508.1(M+H)
[1362] 制备甲基{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯(反应路线36)
[1363] 将甲基{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯(0.2g，0.38mmol)溶解于
浓盐酸(2.0mL)并在室温搅拌一小时。将反应在冰浴中冷却并用10N。氢氧化钠碱化，以沉淀出白色固体。将固体过滤并用水洗涤，通过Gilson HPLC纯化，得到期望的产物(93mg)。
MS m/z ＝477(M+H)。
浓盐酸(2.0mL)并在室温搅拌一小时。将反应在冰浴中冷却并用10N。氢氧化钠碱化，以沉淀出白色固体。将固体过滤并用水洗涤，通过Gilson HPLC纯化，得到期望的产物(93mg)。
MS m/z ＝477(M+H)。
[1364] 制备 甲 基{4-[1-(4-羟 基 环己 基)-4-(8-氧 杂-3-氮 杂 双环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯(反应路线36)
[1365] 向甲基{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯(63mg)(0.13mmol)在THF(2.0mL)
的溶液中加入过量的硼氢化钠。将混合物在50℃搅拌1小时。然后将反应冷却并用水猝
灭，用EtOAc提取三次。将有机物干燥(MgSO4)并真空浓缩。将得到的油状物与乙醚研磨，得到白色固体。将固体过滤并用乙醚洗涤，得到(44mg)。MS m/z＝479.2(M+H)。
的溶液中加入过量的硼氢化钠。将混合物在50℃搅拌1小时。然后将反应冷却并用水猝
灭，用EtOAc提取三次。将有机物干燥(MgSO4)并真空浓缩。将得到的油状物与乙醚研磨，得到白色固体。将固体过滤并用乙醚洗涤，得到(44mg)。MS m/z＝479.2(M+H)。
[1366] 使用上述操作合成以下化合物(反应路线36)
[1367] 2-羟基乙基{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯。MS m/z＝507.2(M+H)
[1368] 2-羟基乙基{4-[1-(4-羟基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯。MS m/z＝509.2(M+H)
[1369] 1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲。MS m/z＝
636(M+H)
636(M+H)
[1370] 1-{4-[1-(反 式-4- 羟 基 环 己 基)-4-(8-氧 杂 -3-氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]
脲
脲
[1371] 使用氢化铝锂代替硼氢化钠。MS m/z＝638(M+H)
[1372] 1-{4-[1-(顺 式-4- 羟 基 环 己 基)-4-(8-氧 杂 -3-氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]
脲
脲
[1373] 使用L-selectride氢化物代替硼氢化钠。MS m/z＝638(M+H)
[1374] 1-环丙基-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲。MSm/z＝502(M+H)
[1375] 1-环丙基-3-{4-[1-(反式-4-羟基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
[1376] 使用氢化铝锂代替硼氢化钠。MS m/z＝504(M+H)
[1377] 1-环丙基-3-{4-[1-(顺式-4-羟基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
[1378] 使用L-selectride氢化物代替硼氢化钠。MS m/z＝504(M+H)
[1379] 1-{4-[1-(顺 式-4- 羟 基 环 己 基)-4-(8-氧 杂 -3-氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲
[1380] 使用L-selectride氢化物代替硼氢化钠。MS m/z＝478(M+H)
[1381] 1-(4-[1-(反 式-4- 羟 基 环 己 基)-4-(8-氧 杂 -3-氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲
[1382] 使用氢化铝锂代替硼氢化钠(MS m/z＝478(M+H)
[1383] 制备1-{4-[1-(4，4-二甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲(反应路线36)
[1384] 向1-甲基-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲(80mg)(0.17mmol)的DCM(2.0mL)溶液中随
分子筛一起加入原甲酸三甲酯和过量的甲醇以及催化量的对甲苯磺酸并在室温搅拌过夜。
加入水并用EtOAc提取3次。将有机物干燥(MgSO4)并过滤通过Magnesol的垫层，真空浓
缩，得到固体。将固体与乙醚研磨，得到白色固体，将其过滤并用乙醚洗涤，得到(54mg)。MS m/z＝476.2(M+H)。
分子筛一起加入原甲酸三甲酯和过量的甲醇以及催化量的对甲苯磺酸并在室温搅拌过夜。
加入水并用EtOAc提取3次。将有机物干燥(MgSO4)并过滤通过Magnesol的垫层，真空浓
缩，得到固体。将固体与乙醚研磨，得到白色固体，将其过滤并用乙醚洗涤，得到(54mg)。MS m/z＝476.2(M+H)。
[1385] 使用上述操作合成以下化合物(反应路线36)
[1386] 1-{4-[1-(1，5-二氧杂螺[5.5]十一碳-9-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲
[1387] 使用以下试剂：原甲酸三丙基酯和1，3-丙烷二醇。MS m/z＝534(M+H)
[1388] 1-{4-[1-(3，3-二甲基-1，5-二氧杂螺[5.5]十一碳-9-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲
[1389] 使用以下试剂：2，2-二甲基，1，3-丙烷二醇(2，2-dimethyl，1，3-propanediol)，在回流的甲苯中。MS m/z＝531.3(M+H)
[1390] 制备1-甲基-3-(4-{1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲(反应路线36)
[1391] 向1-甲基-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲(65mg)的DCE(2.0mL)溶液中加入过量
的N-甲基哌嗪、乙酸(0.012mL)和过量的三乙酰氧基硼氢化钠。将混合物室温搅拌过夜。
反应用水猝灭并将有机物分离，在氮气下浓缩并通过Gilson HPLC纯化，得到期望的产物(56mg)。MS m/z＝560.3(M+H)。
的N-甲基哌嗪、乙酸(0.012mL)和过量的三乙酰氧基硼氢化钠。将混合物室温搅拌过夜。
反应用水猝灭并将有机物分离，在氮气下浓缩并通过Gilson HPLC纯化，得到期望的产物(56mg)。MS m/z＝560.3(M+H)。
[1392] 使用上述操作合成以下化合物(反应路线36)
[1393] 1-(4-{1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-吡啶-3-基脲。MS m/z＝623.3(M+H)
[1394] 1-甲基-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(4-吡咯烷-1-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
[1395] 使用过量的吡咯烷。MS m/z＝531.3(M+H)
[1396] 1-(4-{1-[4-(2，2-二甲基肼基)环己基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲
[1397] 使用过量的N，N-二甲基肼。MS m/z＝520.3(M+H)
[1398] 1-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(4-吡咯烷-1-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲
[1399] 使用过量的吡咯烷。MS m/z＝594.3(M+H)
[1400] 1-{4-[1-{4-[(2-羟基乙基)氨基]环己基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲
[1401] 使用过量的乙醇胺。MS m/z＝521.3(M+H)
[1402] 使用上述操作合成以下化合物(反应路线38)
[1403] 1-环丙基-3-(4-{1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
[1404] MS m/z＝586.4(M+H)
[1405] 1-(2-氟乙基)-3-(4-{1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
[1406] MS m/z＝592.3(M+H)
[1407] 2-羟基乙基(4-{1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯
[1408] MS m/z＝591.3(M+H)
[1409] 1-(4-{1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-苯基脲。MS m/z＝622.4(M+H)
[1410] 1-乙基-3-(4-{1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
[1411] MS m/z＝574.4(M+H)
[1412] 制 备6-氯-1-(4-甲 氧 基 环 己 基)-4-(8-氧 杂-3- 氮 杂双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(反应路线39)
[1413] 向4-[6-氯-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己醇(2.5g)的THF(21mL)溶液中加入过量的氢化钠和过量的碘甲烷并将
混合物在40℃加热4小时。将反应冷却并用水猝灭，然后用EtOAc提取三次。将有机物干
燥(MgSO4)并过滤通过Magnesol的垫层并真空浓缩，得到固体，将其与乙醚研磨。将固体过滤并用乙醚洗涤，得到(1.8g)。MS m/z＝378(M+H)。
混合物在40℃加热4小时。将反应冷却并用水猝灭，然后用EtOAc提取三次。将有机物干
燥(MgSO4)并过滤通过Magnesol的垫层并真空浓缩，得到固体，将其与乙醚研磨。将固体过滤并用乙醚洗涤，得到(1.8g)。MS m/z＝378(M+H)。
[1414] 使用上述操作合成以下化合物(反应路线39)
[1415] 1-{4-[1-(4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲
[1416] MS m/z＝652.4(M+H)
[1417] 2-羟基乙基{4-[1-(4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯
[1418] MS m/z＝523.3(M+H)
[1419] 1-{4-[1-(顺式-4-甲氧 基环己基)-4-(8-氧 杂-3-氮杂双环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲
[1420] MS m/z＝492.2(M+H)
[1421] 1-{4-[1-(4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]脲
[1422] MS m/z＝653.4(M+H)
[1423] 4-[({4-[1-(4-甲 氧 基 环 己 基 )-4-(8- 氧 杂 -3-氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]-N-吡咯烷-1-基
苯甲酰胺
苯甲酰胺
[1424] MS m/z＝666.3(M+H)
[1425] 1-[4-(羟基甲基)苯基]-3-(4-[1-(4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
[1426] MS m/z＝584.3(M+H)
[1427] 1-环丙基-3-{4-[1-(4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
[1428] MS m/z＝518.3(M+H)
[1429] 1-{4-[1-(4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲
[1430] MS m/z＝492(M+H)
[1431] 1-{4-[1-(4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲
[1432] MS m/z＝555.3(M+H)
[1433] 1-环丙基-3-{4-[1-(反式-4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
[1434] MS m/z＝518(M+H)
[1435] 1-{4-[1-(4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(4-哌嗪-1-基苯基)脲
[1436] MS m/z＝638.3(M+H)
[1437] 1-{4-[1-(4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲
[1438] MS m/z ＝555(M+H)
[1439] 1-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}-3-{4-[1-(4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
[1440] MS m/z＝641(M+H)
[1441] 1-{4-[1-(反式-4-甲氧 基环己基)-4-(8-氧 杂-3-氮杂双环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲
[1442] MS m/z＝492(M+H)
[1443] 1-乙基-3-{4-[1-(4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
[1444] MS m/z＝506.3(M+H)
[1445] 4-[({4-[1-(4-甲 氧 基 环 己 基 )-4-(8- 氧 杂 -3-氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酰胺
[1446] MS m/z＝597.3(M+H)
[1447] 1-{4-[1-(反式-4-甲氧 基环己基)-4-(8-氧 杂-3-氮杂双环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]
脲
脲
[1448] MS m/z＝652.3(M+H)
[1449] 1-环丙基-3-{4-[1-(顺式-4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
[1450] MS m/z＝518.3(M+H)
[1451] 1-{4-[1-(顺式-4-甲氧 基环己基)-4-(8-氧 杂-3-氮杂双环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]
脲
脲
[1452] MS M/Z＝652(M+H)
[1453] 1-环丙基-3-{4-[1-(4-乙氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲。MS m/z＝532(M+H)
[1454] 1-环丙基-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(4-丙氧基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲。MSm/z＝546(M+H)
[1455] 1-{4-[1-(4-乙氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲。MS m/z＝666(M+H)
[1456] 1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(4-丙氧基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲。MS m/z＝
680(M+H)
680(M+H)
[1457] 制备3-溴-1-乙基-6-(4-硝基苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(反应路线40)
[1458] 向1-乙基-6-(4-硝基苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(7.9g)(20.8mmol)的DMF(140mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺
(18.5g)并加热到85℃，保持24小时。将反应冷却并倾倒在水(1.0L)中，以沉淀出棕褐色的固体。将固体过滤掉并用水洗涤。粗的固体通过硅胶色谱纯化(EtOAc/己烷)纯化，得
到2.8g的黄色固体。MS m/z＝459.2(M+H)
(18.5g)并加热到85℃，保持24小时。将反应冷却并倾倒在水(1.0L)中，以沉淀出棕褐色的固体。将固体过滤掉并用水洗涤。粗的固体通过硅胶色谱纯化(EtOAc/己烷)纯化，得
到2.8g的黄色固体。MS m/z＝459.2(M+H)
[1459] 制备1-乙基-6-(4-硝基苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡咯烷-1-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(反应路线40)
[1460] 向3-溴-1-乙 基-6-(4-硝基 苯基)-4-(8-氧 杂-3-氮 杂双环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(100mg)(0.21mmol)的甲苯(2.0mL)溶液中加入
Pd(dba)3(20mg)(10mol％)，Binap(80mg)(30mol％)，叔丁醇钠(82mg)和过量的吡咯烷。
将混合物在氮气下吹扫5分钟，然后加热到65℃过夜。真空浓缩，得到油状物，将其通过硅胶色谱纯化(EtOAc/己烷)，得到35mg的期望的产物，为黄色油状物。MS m/z＝450(M+H)
Pd(dba)3(20mg)(10mol％)，Binap(80mg)(30mol％)，叔丁醇钠(82mg)和过量的吡咯烷。
将混合物在氮气下吹扫5分钟，然后加热到65℃过夜。真空浓缩，得到油状物，将其通过硅胶色谱纯化(EtOAc/己烷)，得到35mg的期望的产物，为黄色油状物。MS m/z＝450(M+H)
[1461] 制备1-乙基-6-(4-硝基苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(反应路线40)
[1462] 向3-溴-1-乙 基-6-(4-硝基 苯基)-4-(8-氧 杂-3-氮 杂双环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(100mg)(0.21mmol)的甲苯/EtOH(1∶1)(2.0mL)溶
液中加入Pd(PPh3)4(12mg)(10mol％)，碳酸氢钠水溶液(2.0M)(0.135mL)和3-吡啶硼酸
(32mg)(0.26mmol)。将反应在微波中在140℃加热20分钟。将反应冷却并加入水，然后用EtOAc提取三次。将有机物干燥(MgSO4)并过滤通过Magnesol的垫层并真空浓缩。得到黄
色油状物100mg。MS m/z＝458(M+H)
液中加入Pd(PPh3)4(12mg)(10mol％)，碳酸氢钠水溶液(2.0M)(0.135mL)和3-吡啶硼酸
(32mg)(0.26mmol)。将反应在微波中在140℃加热20分钟。将反应冷却并加入水，然后用EtOAc提取三次。将有机物干燥(MgSO4)并过滤通过Magnesol的垫层并真空浓缩。得到黄
色油状物100mg。MS m/z＝458(M+H)
[1463] 制 备 4-[1-乙 基-4-(8- 氧 杂 -3-氮 杂 双 环 [3.2.1]辛 -3-基 )-3- 吡啶-3-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯胺(反应路线40)
[1464] 向1-乙基-6-(4-硝基苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(100mg)(0.22mmol)在EtOH(1.2mL)，水(0.6mL)中的
溶液加入铁粉(36mg)和氯化铵(100mg)。将混合物加热回流2小时。然后将反应趁热过滤
通过Celite，然后用EtOAc提取三次。将有机物干燥(MgSO4)并过滤通过Magnesol的垫层
并真空浓缩，得到黄色固体，用乙醚将其收集，得到88mg。MS m/z＝428(M+H)
溶液加入铁粉(36mg)和氯化铵(100mg)。将混合物加热回流2小时。然后将反应趁热过滤
通过Celite，然后用EtOAc提取三次。将有机物干燥(MgSO4)并过滤通过Magnesol的垫层
并真空浓缩，得到黄色固体，用乙醚将其收集，得到88mg。MS m/z＝428(M+H)
[1465] 使用上述操作合成以下化合物(反应路线40)
[1466] 1-{4-[1-乙基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲。MSm/z＝506.30M+H)
[1467] 1-{4-[1- 乙 基 -4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-3- 吡啶-3-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲。MS m/z＝485.2(M+H)
[1468] 1-{4-[1-乙 基 -4-(8-氧 杂-3- 氮 杂 双 环 [3.2.1]辛 -3-基 )-3-吡 咯烷-1-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲。MS m/z＝540(M+H)
[1469] 1-{4-[3-溴-1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲。MS m/z＝487(M+H)
[1470] 1-{4-[1-乙 基 -4-(8-氧 杂-3- 氮 杂 双 环 [3.2.1]辛 -3-基 )-3-吡 咯烷-1-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲。MS m/z＝477.3(M+H)
[1471] 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-乙烯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲。MS m/z＝477.3(M+H)
[1472] 制备1-{4-[3-(1，2-二羟基乙基)-1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲(反应路线40)
[1473] 向1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-乙烯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲(200mg)(0.46mmol)在叔丁醇∶水(1∶1)
(8.0mL)中的溶液中加入AD混合物β(2.0g)和甲烷磺酰胺(400mg)。将混合物搅拌过夜。
向反应加入10％Na2SO3溶液并用EtOAc提取三次。将有机物干燥(MgSO4)并过滤然后真空
浓缩。得到白色固体178mg。MS m/z ＝468.2(M+H)
(8.0mL)中的溶液中加入AD混合物β(2.0g)和甲烷磺酰胺(400mg)。将混合物搅拌过夜。
向反应加入10％Na2SO3溶液并用EtOAc提取三次。将有机物干燥(MgSO4)并过滤然后真空
浓缩。得到白色固体178mg。MS m/z ＝468.2(M+H)
[1474] 制 备1-{4-[1- 乙 基 -3- 甲 酰 基-4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲(反应路线40)
[1475] 向1-{4-[3-(1，2-二羟基乙基)-1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲(158mg)(0.34mmol)在
DCM∶THF(2∶1)(6.0mL)中的溶液加入过量的在硅胶上的NaIO4并将混合物室温搅拌1
小时。将不溶性物质过滤掉并将有机物干燥(Na2SO4)并过滤通过Magnesol，然后真空浓缩。
得到白色固体将其用乙醚收集，得到110mg。MS m/z＝436.2.2(M+H)。
DCM∶THF(2∶1)(6.0mL)中的溶液加入过量的在硅胶上的NaIO4并将混合物室温搅拌1
小时。将不溶性物质过滤掉并将有机物干燥(Na2SO4)并过滤通过Magnesol，然后真空浓缩。
得到白色固体将其用乙醚收集，得到110mg。MS m/z＝436.2.2(M+H)。
[1476] 制备1-(4-{1-乙基-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲(反应路线40)
[1477] 向1-{4-[1-乙基-3-甲酰基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲(50mg)(0.115mmol)在DCE(2.0mL)和过量
N-甲基哌啶中的溶液加入三乙酰氧基硼氢化钠(36mg)(0.17mmol)并在室温搅拌2小时。
反应用碳酸氢钠水溶液处理，将有机物分离并在氮气下浓缩，然后通过Gilson HPLC纯化，得到47mg的期望产物。MS m/z＝520.3(M+H)使用上述操作合成以下化合物(反应路线
40)
N-甲基哌啶中的溶液加入三乙酰氧基硼氢化钠(36mg)(0.17mmol)并在室温搅拌2小时。
反应用碳酸氢钠水溶液处理，将有机物分离并在氮气下浓缩，然后通过Gilson HPLC纯化，得到47mg的期望产物。MS m/z＝520.3(M+H)使用上述操作合成以下化合物(反应路线
40)
[1478] 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲。MSm/z＝491.3(M+H)
[1479] 使用上述操作合成以下化合物(反应路线40)
[1480] 1-乙基-3-{4-[1-(1-异丁酰基哌啶-4-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲。MS m/z＝547.3(M+H)
[1481] 1-(2-羟基乙基)-3-{4-[1-(1-异丁酰基哌啶-4-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲。MS m/z ＝563.3(M+H)
[1482] 1-{4-[1-(1-异丁 酰 基哌 啶-4-基)-4-(8- 氧杂-3-氮 杂 双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲。MSm/z＝533.3(M+H)
[1483] 1-{4-[1-(1-异丁 酰 基哌 啶-4-基)-4-(8- 氧杂-3-氮 杂 双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲。MS m/z ＝
596.3(M+H)
596.3(M+H)
[1484] 1-{4-[1-(1-异丁 酰 基哌 啶-4-基)-4-(8- 氧杂-3-氮 杂 双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-苯基脲。MSm/z＝595.3(M+H)
[1485] 1-{4-[1-(1-异丁 酰 基哌 啶-4-基)-4-(8- 氧杂-3-氮 杂 双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲。MS m/z ＝
596.3(M+H)
596.3(M+H)
[1486] 1-环丙基-3-{4-[1-(1-异丁酰基哌啶-4-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲。MS m/z＝559.3(M+H)
[1487] 4-[1-(1-异 丁 酰 基 哌 啶-4- 基)-4-(8- 氧 杂 -3-氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯胺。MS m/z＝476.3(M+H)
[1488] 1-(2-氟乙基)-3-{4-[1-(1-异丁酰基哌啶-4-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲。MS m/z＝565.3(M+H)
[1489] 使用上述操作合成以下化合物(反应路线41)
[1490] 甲基{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯使用甲醇代替甲基胺。MS
m/z ＝521(M+H)。
m/z ＝521(M+H)。
[1491] 1-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲使用3-氨基吡啶代
替甲基胺。MS m/z ＝583(M+H)。
替甲基胺。MS m/z ＝583(M+H)。
[1492] 使用上述操作制备以下化合物(反应路线1)
[1493] 6-(1H-吲哚-5-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。MSm/z＝521(M+H)。
[1494] 使用上述操作制备以下化合物(反应路线31)
[1495] 1-{4-[1-(1，3-二氧杂环己烷-5-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲。MSm/z ＝466(M+H)。
[1496] 制备3-(1-(1-苄基哌啶-4-基)-6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(反应路线28)
[1497] 将2，4，6-三氯嘧啶-5-甲醛(26.82mmol)的CH2Cl2(225mL)溶液冷却到-78℃。向其中加入1-苄基-4-肼基哌啶盐酸盐(26.82mmol)在Et3N(160.9mmol)、CH2Cl2(25mL)和乙醇(15mL)中的悬浮液。使溶液在这个温度搅拌5分钟，然后回温到室温并搅拌另外的30分钟，然后在30℃真空浓缩。将这个二氯化物溶解于乙醇(225mL)并加入8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(24.14mmol)在Et3N(160.9mmol)和乙醇(20mL)中的溶液。将混合
物室温搅拌1小时，浓缩，并通过柱色谱法纯化(含0-4％甲醇的CH2Cl2)，得到3-(1-(1-苄基哌啶-4-基)-6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛烷.(66％，MS＝439.3(M+H))
物室温搅拌1小时，浓缩，并通过柱色谱法纯化(含0-4％甲醇的CH2Cl2)，得到3-(1-(1-苄基哌啶-4-基)-6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛烷.(66％，MS＝439.3(M+H))
[1498] 制备乙基4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(反应路线30)
[1499] 制备3-(1-(1-苄基哌啶-4-基)-6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(5.70mmol)的二氯乙烷(50mL)溶液并加入α-氯乙基氯甲
酸酯(17.09mmol)和K2CO3(17.09mmol)。将混合物加热到95℃，保持14小时，过滤并将滤液浓缩。加入甲醇(50mL)并将溶液加热到75℃，保持1.5小时，然后浓缩。将粗的胺盐酸盐(1.43mmol)溶解于CH2Cl2(15mL)和Et3N(5.72mmol)。加入乙基氯甲酸酯(1.86mmol)并将反应室温搅拌2小时，用CH2Cl2稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过柱色谱法纯化(含20-100％乙酸乙酯的己烷)，得到乙基4-(4-(8-氧杂-3-氮
杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯
(两步骤收率61％)。(HRMS＝421.1749(M+H，实测值)，421.1749(M+H，计算值))
酸酯(17.09mmol)和K2CO3(17.09mmol)。将混合物加热到95℃，保持14小时，过滤并将滤液浓缩。加入甲醇(50mL)并将溶液加热到75℃，保持1.5小时，然后浓缩。将粗的胺盐酸盐(1.43mmol)溶解于CH2Cl2(15mL)和Et3N(5.72mmol)。加入乙基氯甲酸酯(1.86mmol)并将反应室温搅拌2小时，用CH2Cl2稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过柱色谱法纯化(含20-100％乙酸乙酯的己烷)，得到乙基4-(4-(8-氧杂-3-氮
杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯
(两步骤收率61％)。(HRMS＝421.1749(M+H，实测值)，421.1749(M+H，计算值))
[1500] 制 备 乙 基 4-(6-(4-氨 基 苯 基)-4-(8-氧 杂-3-氮 杂 双 环[3.2.1] 辛烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(反应路线30)
[1501] 在 微 波 管 中 制 备 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(0.785mmol)在甲
苯(4mL)和乙醇(4mL)中的溶液并用氮气吹扫5分钟。加入4-氨基苯基硼酸频哪醇酯
(1.02mmol)和四(三苯膦)钯(0)(0.079mmol)。将小瓶密封并通过微波辐射1小时加热
到120℃。将混合物冷却，用CH2Cl2稀释，用盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过柱色谱法纯化(含0-3.5％甲醇的CH2Cl2)，得到乙基4-(6-(4-氨基苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环
[3.2.1]辛烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(70％)。(HRMS
＝478.2561(M+H，实测值)，478.2561(M+H，计算值))
苯(4mL)和乙醇(4mL)中的溶液并用氮气吹扫5分钟。加入4-氨基苯基硼酸频哪醇酯
(1.02mmol)和四(三苯膦)钯(0)(0.079mmol)。将小瓶密封并通过微波辐射1小时加热
到120℃。将混合物冷却，用CH2Cl2稀释，用盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过柱色谱法纯化(含0-3.5％甲醇的CH2Cl2)，得到乙基4-(6-(4-氨基苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环
[3.2.1]辛烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(70％)。(HRMS
＝478.2561(M+H，实测值)，478.2561(M+H，计算值))
[1502] 制备乙基4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(反应路线30)
[1503] 制备三光气(0.534mmol)的CH2Cl2(13mL)溶液。向其中加入乙基4-(6-(4-氨基苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(1.07mmol)在CH2Cl2(13mL)和Et3N(3.21mmol)中的溶液并将反应室温搅拌
30分钟。然后将一部分得到的溶液(1.5mL)转移到包含乙基胺(2N，在THF中，10.7mmol)和CH2Cl2(0.5mL)的小瓶中。将混合物室温搅拌14小时，然后浓缩。通过HPLC纯化(含5-100％乙腈的水)，得到乙基4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲
基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(57％)。(MS＝549.3(M+H)
30分钟。然后将一部分得到的溶液(1.5mL)转移到包含乙基胺(2N，在THF中，10.7mmol)和CH2Cl2(0.5mL)的小瓶中。将混合物室温搅拌14小时，然后浓缩。通过HPLC纯化(含5-100％乙腈的水)，得到乙基4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲
基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(57％)。(MS＝549.3(M+H)
[1504] 制备乙基4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-(4-(3-(2-氟乙基)脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(反应路线30)
[1505] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸
酯相似的方法，用氟乙基胺盐酸盐(10.7mmol，在0.820mL 1NNaOH中)代替乙基胺。(41％，MS＝567.3(M+H))
酯相似的方法，用氟乙基胺盐酸盐(10.7mmol，在0.820mL 1NNaOH中)代替乙基胺。(41％，MS＝567.3(M+H))
[1506] 制备乙基4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-(4-(3-苯基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(反应路线30)
[1507] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸
酯相似的方法，用苯胺(10.7mmol)代替乙基胺。(64％，MS＝597.3(M+H))
酯相似的方法，用苯胺(10.7mmol)代替乙基胺。(64％，MS＝597.3(M+H))
[1508] 制备乙基4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-(4-(3-吡啶-3-基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(反应路线30)
[1509] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸
酯相似的方法，用3-氨基吡啶(10.7mmol)代替乙基胺。(57％，MS＝598.3(M+H))
酯相似的方法，用3-氨基吡啶(10.7mmol)代替乙基胺。(57％，MS＝598.3(M+H))
[1510] 制备乙基4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-(4-(3-吡啶-4-基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(反应路线30)
[1511] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸
酯相似的方法，用4-氨基吡啶(10.7mmol)代替乙基胺。(60％，MS＝598.3(M+H))
酯相似的方法，用4-氨基吡啶(10.7mmol)代替乙基胺。(60％，MS＝598.3(M+H))
[1512] 制备乙基4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-(4-(3-(1-甲基哌啶-4-基)脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(反应路线
30)
30)
[1513] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯
相似的方法，用4-氨基-1-甲基哌啶(10.7mmol)代替乙基胺。(63％，MS＝618.3(M+H))
相似的方法，用4-氨基-1-甲基哌啶(10.7mmol)代替乙基胺。(63％，MS＝618.3(M+H))
[1514] 制备叔丁基4-(3-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(1-(乙氧基羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)脲基)哌啶-1-甲酸酯
(反应路线30)
(反应路线30)
[1515] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯相
似的方法，用4-氨基-1-Boc-哌啶(10.7mmol)代替乙基胺。(定量收率，MS＝704.4(M+H))[1516] 制备乙基4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-(4-(3-哌啶-4-基
脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(反应路线30)
似的方法，用4-氨基-1-Boc-哌啶(10.7mmol)代替乙基胺。(定量收率，MS＝704.4(M+H))[1516] 制备乙基4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-(4-(3-哌啶-4-基
脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(反应路线30)
[1517] 将叔丁基4-(3-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(1-(乙氧基羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)脲基)哌啶-1-甲酸
酯(0.054mmol)在CH2Cl2(1mL)和三氟乙酸(0.2mL)中的溶液室温搅拌2小时，用饱和碳酸
氢钠稀释，用CH2Cl2提取，用盐水洗涤，干燥和浓缩。通过HPLC纯化得到乙基4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-(4-(3-哌啶-4-基脲基)苯基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(88％)。(HRMS＝604.3356(M+H，实测值)，
604.3354(M+H，计算值))
酯(0.054mmol)在CH2Cl2(1mL)和三氟乙酸(0.2mL)中的溶液室温搅拌2小时，用饱和碳酸
氢钠稀释，用CH2Cl2提取，用盐水洗涤，干燥和浓缩。通过HPLC纯化得到乙基4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-(4-(3-哌啶-4-基脲基)苯基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(88％)。(HRMS＝604.3356(M+H，实测值)，
604.3354(M+H，计算值))
[1518] 制备乙基4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-(4-(3-(3-(甲基氨基)丙基)脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(反应路线
30)
30)
[1519] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯
相似的方法，用N-甲基-1，3-丙烷二胺(10.7mmol)代替乙基胺。(37％，MS＝592.3(M+H))[1520] 制备乙基4-(6-(4-(3-1H-吡唑-5-基脲基)苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环
[3.2.1]辛烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(反应路线30)
相似的方法，用N-甲基-1，3-丙烷二胺(10.7mmol)代替乙基胺。(37％，MS＝592.3(M+H))[1520] 制备乙基4-(6-(4-(3-1H-吡唑-5-基脲基)苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环
[3.2.1]辛烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(反应路线30)
[1521] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸
酯相似的方法，用3-氨基吡唑(10.7mmol)代替乙基胺。(32％，MS＝587.3(M+H))
酯相似的方法，用3-氨基吡唑(10.7mmol)代替乙基胺。(32％，MS＝587.3(M+H))
[1522] 制备甲基4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(反应路线30)
[1523] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯相似的方法，用氯甲
酸甲基酯代替氯甲酸乙基酯(以定量收率进行氨基甲酸酯形成)。(HRMS＝407.1595(M+H，实测值)，407.1593(M+H，计算值)
酸甲基酯代替氯甲酸乙基酯(以定量收率进行氨基甲酸酯形成)。(HRMS＝407.1595(M+H，实测值)，407.1593(M+H，计算值)
[1524] 制 备 甲 基 4-(6-(4-氨 基 苯 基)-4-(8-氧 杂-3-氮 杂 双 环[3.2.1] 辛烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(反应路线30)
[1525] 使用与用于合成乙基4-(6-(4-氨基苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯相似的Suzuki偶联方法，使
用甲基4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯作为氯化物组分(68％，MS＝464.2(M+H))
用甲基4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯作为氯化物组分(68％，MS＝464.2(M+H))
[1526] 制备甲基4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-(4-(3-(4-(羟基甲基)苯基)脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(反应路线
30)
30)
[1527] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸
酯相似的脲形成方法，利用4-氨基苄基醇作为苯胺组分。(15％，MS＝613.3(M+H))
酯相似的脲形成方法，利用4-氨基苄基醇作为苯胺组分。(15％，MS＝613.3(M+H))
[1528] 制备甲基4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-(4-(3-(4-(2-羟基乙基)苯基)脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(反应路
线30)
线30)
[1529] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸
酯相似的脲形成方法，利用4-氨基苯乙基醇作为苯胺组分。(43％，MS＝627.3(M+H))
酯相似的脲形成方法，利用4-氨基苯乙基醇作为苯胺组分。(43％，MS＝627.3(M+H))
[1530] 制备甲基4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-(4-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯
(反应路线30)
(反应路线30)
[1531] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯
相似的脲形成方法，利用4-(4-甲基哌嗪基)苯胺作为苯胺组分。(7％，MS＝681.4(M+H))[1532] 制备甲基4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-(4-(3-(6-(4-甲
基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲
酸酯(反应路线30)
相似的脲形成方法，利用4-(4-甲基哌嗪基)苯胺作为苯胺组分。(7％，MS＝681.4(M+H))[1532] 制备甲基4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-(4-(3-(6-(4-甲
基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲
酸酯(反应路线30)
[1533] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲
酸酯相似的脲形成方法，利用6-(4-甲基哌嗪基)-3-吡啶胺作为苯胺组分。(15％，MS＝
682.4(M+H))
酸酯相似的脲形成方法，利用6-(4-甲基哌嗪基)-3-吡啶胺作为苯胺组分。(15％，MS＝
682.4(M+H))
[1534] 制备甲基4-(6-(4-(3-(2-氨基乙基)脲基)苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(反应路线30)
[1535] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸
酯相似的脲形成方法，利用乙二胺作为苯胺组分。(31％，MS＝550.3(M+H))
酯相似的脲形成方法，利用乙二胺作为苯胺组分。(31％，MS＝550.3(M+H))
[1536] 制备甲基4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-(4-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(反应路
线30)
线30)
[1537] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸
酯相似的脲形成方法，利用N，N-二甲基乙二胺作为苯胺组分。(23％，MS＝578.3(M+H))[1538] 制备甲基4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-(4-(3-(2-(4-甲
基哌嗪-1-基)乙基)脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯
(反应路线30)
酯相似的脲形成方法，利用N，N-二甲基乙二胺作为苯胺组分。(23％，MS＝578.3(M+H))[1538] 制备甲基4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-(4-(3-(2-(4-甲
基哌嗪-1-基)乙基)脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯
(反应路线30)
[1539] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲
酸酯相似的脲形成方法，利用2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙胺作为苯胺组分。(17％，MS＝
633.4(M+H))
酸酯相似的脲形成方法，利用2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙胺作为苯胺组分。(17％，MS＝
633.4(M+H))
[1540] 制备甲基4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-(4-(3-(3-(羟基甲基)苯基)脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(反应路线
30)
30)
[1541] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸
酯相似的脲形成方法，利用3-氨基苄醇作为苯胺组分。(12％，MS＝613.3(M+H))
酯相似的脲形成方法，利用3-氨基苄醇作为苯胺组分。(12％，MS＝613.3(M+H))
[1542] 制备甲基4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-(4-(3-(2-(羟基甲基)苯基)脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(反应路线
30)
30)
[1543] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸
酯相似的脲形成方法，利用2-氨基苄醇作为苯胺组分。(12％，MS＝613.3(M+H))
酯相似的脲形成方法，利用2-氨基苄醇作为苯胺组分。(12％，MS＝613.3(M+H))
[1544] 制备3-(6-氯-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(反应路线2)
[1545] 制备4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺(反应路线2)
[1546] 制备1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-(羟基甲基)苯基)脲(反应路线2)
[1547] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸
酯相似的脲形成方法，利用4-氨基苄醇作为苯胺组分。(84％，MS＝500.2(M+H))
酯相似的脲形成方法，利用4-氨基苄醇作为苯胺组分。(84％，MS＝500.2(M+H))
[1548] 制备1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-(羟基甲基)苯基)脲(反应路线2)
[1549] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸
酯相似的脲形成方法，利用4-氨基苯乙醇作为苯胺组分。(89％，MS＝514.2(M+H))
酯相似的脲形成方法，利用4-氨基苯乙醇作为苯胺组分。(89％，MS＝514.2(M+H))
[1550] 制备1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(6-吗啉基(morpholino)吡啶-3-基)脲(反应路线2)
[1551] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯
相似的脲形成方法，利用3-氨基-6-吗啉基吡啶作为苯胺组分。(29％，MS＝556.3(M+H))[1552] 制备1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-乙基-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)脲反应路线2)
相似的脲形成方法，利用3-氨基-6-吗啉基吡啶作为苯胺组分。(29％，MS＝556.3(M+H))[1552] 制备1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-乙基-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)脲反应路线2)
[1553] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲
酸酯相似的脲形成方法，利用6-(4-甲基哌嗪基)-3-吡啶胺作为苯胺组分。(37％，MS＝
569.3(M+H))
酸酯相似的脲形成方法，利用6-(4-甲基哌嗪基)-3-吡啶胺作为苯胺组分。(37％，MS＝
569.3(M+H))
[1554] 制备1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)脲(反应路线2)
[1555] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸
酯相似的脲形成方法，利用4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯胺作为苯胺组分。(23％，MS＝
557.3(M+H))
酯相似的脲形成方法，利用4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯胺作为苯胺组分。(23％，MS＝
557.3(M+H))
[1556] 制备1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-甲氧基苯基)脲(反应路线2)
[1557] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸
酯相似的脲形成方法，利用对氨基苯甲醚作为苯胺组分。(20％，MS＝500.2(M+H))
酯相似的脲形成方法，利用对氨基苯甲醚作为苯胺组分。(20％，MS＝500.2(M+H))
[1558] 制备1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-氯苯基)脲(反应路线2)
[1559] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸
酯相似的脲形成方法，利用4-氯苯胺作为苯胺组分。(22％，MS＝504.2(M+H))
酯相似的脲形成方法，利用4-氯苯胺作为苯胺组分。(22％，MS＝504.2(M+H))
[1560] 制备1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-对甲苯基脲(反应路线2)
[1561] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸
酯相似的脲形成方法，利用对甲苯胺作为苯胺组分。(18％，MS＝484.2(M+H))
酯相似的脲形成方法，利用对甲苯胺作为苯胺组分。(18％，MS＝484.2(M+H))
[1562] 制备1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-氰基苯基)脲(反应路线2)
[1563] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸
酯相似的脲形成方法，利用4-氰基苯胺作为苯胺组分。(9％，MS＝495.2(M+H))
酯相似的脲形成方法，利用4-氰基苯胺作为苯胺组分。(9％，MS＝495.2(M+H))
[1564] 制备2-羟基丙基4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基氨基甲酸酯(反应路线2)
[1565] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸
酯相似的氨基甲酸酯形成方法，利用1，2-丙烷二醇作为醇组分。(24％，MS＝453.2(M+H))[1566] 制备1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-乙基-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)脲(反应路线2)
酯相似的氨基甲酸酯形成方法，利用1，2-丙烷二醇作为醇组分。(24％，MS＝453.2(M+H))[1566] 制备1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-乙基-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)脲(反应路线2)
[1567] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯
相似的脲形成方法，利用4-(1-吡咯烷基)-苯胺作为苯胺组分。(41％，MS＝539.3(M+H))使用与用于合成乙基4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基
脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯相似的脲形成方法，利用
2-(4-氨基苯氧基)乙醇(通过在乙酸乙酯和甲醇中用炭载钯和氢气还原2-(4-硝基苯氧
基)乙醇制备的)作为苯胺组分。(2％，MS＝530.4(M+H))
相似的脲形成方法，利用4-(1-吡咯烷基)-苯胺作为苯胺组分。(41％，MS＝539.3(M+H))使用与用于合成乙基4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基
脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯相似的脲形成方法，利用
2-(4-氨基苯氧基)乙醇(通过在乙酸乙酯和甲醇中用炭载钯和氢气还原2-(4-硝基苯氧
基)乙醇制备的)作为苯胺组分。(2％，MS＝530.4(M+H))
[1568] 制备1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(6-(2-羟基乙氧基)吡啶-3-基)脲(反应路线2)
[1569] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸
酯相似的脲形成方法，利用2-(5-氨基吡啶-2-基氧基)乙醇(通过在乙酸乙酯和甲醇中
用炭载钯和氢气将2-(5-硝基吡啶-2-基氧基)乙醇还原制备的)作为苯胺组分。(5％，
MS＝531.2(M+H))
酯相似的脲形成方法，利用2-(5-氨基吡啶-2-基氧基)乙醇(通过在乙酸乙酯和甲醇中
用炭载钯和氢气将2-(5-硝基吡啶-2-基氧基)乙醇还原制备的)作为苯胺组分。(5％，
MS＝531.2(M+H))
[1570] 制备1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(6-(2-吗啉基乙氧基)吡啶-3-基)脲(反应路线2)
[1571] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸
酯相似的脲形成方法，利用6-(2-吗啉基乙氧基)吡啶-3-胺作为苯胺组分。(37％，MS＝
600.3(M+H))
酯相似的脲形成方法，利用6-(2-吗啉基乙氧基)吡啶-3-胺作为苯胺组分。(37％，MS＝
600.3(M+H))
[1572] 制备1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)脲(反应路线2)
[1573] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸
酯相似的脲形成方法，利用6-(2-吗啉基乙氧基)吡啶-3-胺N2，N2-二甲基吡啶-2，5-二
胺作为苯胺组分。(5％，MS＝14.3(M+H))
酯相似的脲形成方法，利用6-(2-吗啉基乙氧基)吡啶-3-胺N2，N2-二甲基吡啶-2，5-二
胺作为苯胺组分。(5％，MS＝14.3(M+H))
[1574] 制备4-(3-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)脲基)苯甲酰胺(反应路线2)
[1575] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸
酯相似的脲形成方法，利用对氨基苯甲酰胺作为苯胺组分。(9％，MS＝513.2(M+H))
酯相似的脲形成方法，利用对氨基苯甲酰胺作为苯胺组分。(9％，MS＝513.2(M+H))
[1576] 制备1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)脲(反应路线2)
[1577] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸
酯相似的脲形成方法，利用叔丁基5-氨基吡啶-2-基(甲基)氨基甲酸酯作为苯胺组分。
用三氟乙酸和CH2Cl2处理得到期望的化合物。(34％，MS＝500.2(M+H))
酯相似的脲形成方法，利用叔丁基5-氨基吡啶-2-基(甲基)氨基甲酸酯作为苯胺组分。
用三氟乙酸和CH2Cl2处理得到期望的化合物。(34％，MS＝500.2(M+H))
[1578] 制备1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(6-氨基吡啶-3-基)脲(反应路线2)
[1579] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸
酯相似的脲形成方法，利用叔丁基5-氨基吡啶-2-基氨基甲酸酯作为苯胺组分。用三氟乙酸和CH2Cl2处理，得到期望的化合物。(19％，MS＝486.2(M+H))
酯相似的脲形成方法，利用叔丁基5-氨基吡啶-2-基氨基甲酸酯作为苯胺组分。用三氟乙酸和CH2Cl2处理，得到期望的化合物。(19％，MS＝486.2(M+H))
[1580] 制备1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-(哌嗪-1-基)苯基)脲(反应路线2)
[1581] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸
酯相似的脲形成方法，利用叔丁基4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-甲酸酯作为苯胺组分。用三
氟乙酸和CH2Cl2处理，得到期望的化合物。(34％，MS＝554.3(M+H))
酯相似的脲形成方法，利用叔丁基4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-甲酸酯作为苯胺组分。用三
氟乙酸和CH2Cl2处理，得到期望的化合物。(34％，MS＝554.3(M+H))
[1582] 制备1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-(2，2-二甲基肼羰基)苯基)脲(反应路线2)
[1583] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸
酯相似的脲形成方法，利用4-氨基-N′，N′-二甲基苯甲酰肼作为苯胺组分。(37％，MS＝556.3(M+H))
酯相似的脲形成方法，利用4-氨基-N′，N′-二甲基苯甲酰肼作为苯胺组分。(37％，MS＝556.3(M+H))
[1584] 制备4-(3-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)脲基)-N-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(反应路线2)
[1585] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸
酯相似的脲形成方法，利用4-氨基-N-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺作为苯胺组分。(8％，MS
＝582.3(M+H))
酯相似的脲形成方法，利用4-氨基-N-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺作为苯胺组分。(8％，MS
＝582.3(M+H))
[1586] 制备3-(6-氯-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(反应路线2)
[1587] 制备4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺(反应路线2)
[1588] 制备1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-(羟基甲基)苯基)脲(反应路线2)
[1589] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸
酯相似的脲形成方法，利用4-氨基苄醇作为苯胺组分。(32％，MS＝486.2(M+H))
酯相似的脲形成方法，利用4-氨基苄醇作为苯胺组分。(32％，MS＝486.2(M+H))
[1590] 制备1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-(2-羟基乙基)苯基)脲(反应路线2)
[1591] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸
酯相似的脲形成方法，利用4-氨基苯乙醇作为苯胺组分。(41％，MS＝500.2(M+H))
酯相似的脲形成方法，利用4-氨基苯乙醇作为苯胺组分。(41％，MS＝500.2(M+H))
[1592] 制备1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-(二甲基氨基)苯基)脲
[1593] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯相
似的脲形成方法，利用N，N-二甲基-1，4-苯二胺作为苯胺组分。(24％，MS＝499.2(M+H))[1594] 制备1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-甲基-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-氨基苯基)脲(反应路线2)
似的脲形成方法，利用N，N-二甲基-1，4-苯二胺作为苯胺组分。(24％，MS＝499.2(M+H))[1594] 制备1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-甲基-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-氨基苯基)脲(反应路线2)
[1595] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸
酯相似的脲形成方法，利用1，4-苯二胺作为苯胺组分。(25％，MS＝471.2(M+H))
酯相似的脲形成方法，利用1，4-苯二胺作为苯胺组分。(25％，MS＝471.2(M+H))
[1596] 制备1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)脲(反应路线2)
[1597] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲
酸酯相似的脲形成方法，利用6-(4-甲基哌嗪基)-3-吡啶胺作为苯胺组分。(16％，MS＝
555.3(M+H))
酸酯相似的脲形成方法，利用6-(4-甲基哌嗪基)-3-吡啶胺作为苯胺组分。(16％，MS＝
555.3(M+H))
[1598] 制备1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲(反应路线2)
[1599] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯
相似的脲形成方法，利用4-(4-甲基哌嗪基)苯胺作为苯胺组分。(13％，MS＝554.3(M+H))[1600] 制备1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-甲基-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(6-吗啉基吡啶-3-基)脲(反应路线2)
相似的脲形成方法，利用4-(4-甲基哌嗪基)苯胺作为苯胺组分。(13％，MS＝554.3(M+H))[1600] 制备1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-甲基-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(6-吗啉基吡啶-3-基)脲(反应路线2)
[1601] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯
相似的脲形成方法，利用3-氨基-6-吗啉基吡啶作为苯胺组分。(26％，MS＝542.3(M+H))[1602] 制备1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-甲基-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-吗啉基苯基)脲(反应路线2)
相似的脲形成方法，利用3-氨基-6-吗啉基吡啶作为苯胺组分。(26％，MS＝542.3(M+H))[1602] 制备1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-甲基-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-吗啉基苯基)脲(反应路线2)
[1603] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸
酯相似的脲形成方法，利用4-吗啉基苯胺作为苯胺组分。(13％，MS＝541.3(M+H))
酯相似的脲形成方法，利用4-吗啉基苯胺作为苯胺组分。(13％，MS＝541.3(M+H))
[1604] 制备1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)脲(反应路线2)
[1605] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯
相似的脲形成方法，利用4-(甲基磺酰基)苯胺作为苯胺组分。(15％，MS＝534.2(M+H))
相似的脲形成方法，利用4-(甲基磺酰基)苯胺作为苯胺组分。(15％，MS＝534.2(M+H))
[1606] 制备1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基磺酰基)苯基)脲(反应路线
2)
2)
[1607] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸
酯相似的脲形成方法，利用4-(2-(哌啶-1-基)乙基磺酰基)苯胺(其可以如下制备：
Tetrahedron Letters，48(51)，9040-9043，2007)作为苯胺组分。(6％，MS＝631.3(M+H))[1608] 制备4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺(反应路线42)
酯相似的脲形成方法，利用4-(2-(哌啶-1-基)乙基磺酰基)苯胺(其可以如下制备：
Tetrahedron Letters，48(51)，9040-9043，2007)作为苯胺组分。(6％，MS＝631.3(M+H))[1608] 制备4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺(反应路线42)
[1609] 制备1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-(2-羟基乙基)苯基)脲(反应路线
42)
42)
[1610] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸
酯相似的脲形成方法，利用4-氨基苯乙醇作为苯胺组分。(29％，MS＝568.2(M+H))
酯相似的脲形成方法，利用4-氨基苯乙醇作为苯胺组分。(29％，MS＝568.2(M+H))
[1611] 制备1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲(反
应路线42)
应路线42)
[1612] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯
相似的脲形成方法，利用4-(4-甲基哌嗪基)苯胺作为苯胺组分。(33％，MS＝622.3(M+H))[1613] 制备1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)
脲(反应路线42)
相似的脲形成方法，利用4-(4-甲基哌嗪基)苯胺作为苯胺组分。(33％，MS＝622.3(M+H))[1613] 制备1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)
脲(反应路线42)
[1614] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲
酸酯相似的脲形成方法，利用6-(4-甲基哌嗪基)-3-吡啶胺作为苯胺组分。(39％，MS＝
623.3(M+H))
酸酯相似的脲形成方法，利用6-(4-甲基哌嗪基)-3-吡啶胺作为苯胺组分。(39％，MS＝
623.3(M+H))
[1615] 制备1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)脲(反应路
线42)
线42)
[1616] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯
相似的脲形成方法，利用2-(4-氨基苯氧基)乙醇(通过将2-(4-硝基苯氧基)乙醇在乙
酸乙酯和甲醇中用炭载钯和氢气还原来制备的)作为苯胺组分。(7％，MS＝584.2(M+H))
相似的脲形成方法，利用2-(4-氨基苯氧基)乙醇(通过将2-(4-硝基苯氧基)乙醇在乙
酸乙酯和甲醇中用炭载钯和氢气还原来制备的)作为苯胺组分。(7％，MS＝584.2(M+H))
[1617] 制备8-(6-氯-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(反应路线2)
[1618] 使用与用于合成3-(1-(1-苄基哌啶-4-基)-6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷相似的方法，使用乙基肼作为肼组分并用
3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷代替8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷。(65％，MS＝
294.3(M+H))
3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷代替8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷。(65％，MS＝
294.3(M+H))
[1619] 制备4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺(反应路线2)
[1620] 使用与用于合成乙基4-(6-(4-氨基苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯相似的Suzuki偶联方法。
(63％，MS＝351.3(M+H))
(63％，MS＝351.3(M+H))
[1621] 制备1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲(反应路线2)
[1622] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸
酯相似的脲形成方法，利用4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺作为苯胺组分。(30％，MS
＝582.3(M+H))
酯相似的脲形成方法，利用4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺作为苯胺组分。(30％，MS
＝582.3(M+H))
[1623] 制备1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-(氨基甲基)苯基)脲(反应路线2)
[1624] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸
酯相似的脲形成方法，利用叔丁基4-氨基苄基氨基甲酸酯作为苯胺组分。用三氟乙酸和
CH2Cl2处理，得到期望的化合物。(60％，MS＝499.2(M+H))
酯相似的脲形成方法，利用叔丁基4-氨基苄基氨基甲酸酯作为苯胺组分。用三氟乙酸和
CH2Cl2处理，得到期望的化合物。(60％，MS＝499.2(M+H))
[1625] 制备1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)脲(反应路线2)
[1626] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸
酯相似的脲形成方法，利用4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯胺作为苯胺组分。(50％，MS
＝583.5(M+H))
酯相似的脲形成方法，利用4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯胺作为苯胺组分。(50％，MS
＝583.5(M+H))
[1627] 制备1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)脲(反应路线2)
[1628] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲
酸酯相似的脲形成方法，利用4-((二甲基氨基)甲基)苯胺作为苯胺组分。(23％，MS＝
527.2(M+H))
酸酯相似的脲形成方法，利用4-((二甲基氨基)甲基)苯胺作为苯胺组分。(23％，MS＝
527.2(M+H))
[1629] 制备1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)脲(反应路线2)
[1630] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.13 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲
酸酯相似的脲形成方法，利用4-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺作为苯胺组分。(52％，MS＝
553.5(M+H))
酸酯相似的脲形成方法，利用4-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺作为苯胺组分。(52％，MS＝
553.5(M+H))
[1631] 制备1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)苯基)脲(反应路线2)
[1632] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸
酯相似的脲形成方法，利用叔丁基4-氨基苯基(2-(二甲基氨基)乙基)氨基甲酸酯作为
苯胺组分。用三氟乙酸和CH2Cl2处理，得到期望的化合物。(39％，MS＝556.3(M+H))
酯相似的脲形成方法，利用叔丁基4-氨基苯基(2-(二甲基氨基)乙基)氨基甲酸酯作为
苯胺组分。用三氟乙酸和CH2Cl2处理，得到期望的化合物。(39％，MS＝556.3(M+H))
[1633] 制备1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)脲
(反应路线2)
(反应路线2)
[1634] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸
酯相似的脲形成方法，利用N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N1-甲基苯-1，4-二胺作为苯胺
组分。(40％，MS＝570.5(M+H))
酯相似的脲形成方法，利用N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N1-甲基苯-1，4-二胺作为苯胺
组分。(40％，MS＝570.5(M+H))
[1635] 制备2-羟基乙基4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基氨基甲酸酯(反应路线2)
[1636] 用与用于合成乙基4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯相似的氨基甲酸酯形成
方法，利用乙二醇作为醇组分。(53％，MS＝439.3(M+H))
方法，利用乙二醇作为醇组分。(53％，MS＝439.3(M+H))
[1637] 制备1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-甲基脲(反应路线2)
[1638] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯
相似的脲形成方法，利用甲基胺(2M在THF中)作为苯胺组分。(51％，MS＝408.4(M+H))
相似的脲形成方法，利用甲基胺(2M在THF中)作为苯胺组分。(51％，MS＝408.4(M+H))
[1639] 制备1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-乙基脲(反应路线2)
[1640] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯
相似的脲形成方法，利用乙基胺(2M在THF中)作为苯胺组分。(46％，MS＝422.4(M+H))
相似的脲形成方法，利用乙基胺(2M在THF中)作为苯胺组分。(46％，MS＝422.4(M+H))
[1641] 制备1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-环丙基脲(反应路线2)
[1642] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸
酯相似的脲形成方法，利用环丙基胺作为苯胺组分。(47％，MS＝434.4(M+H))
酯相似的脲形成方法，利用环丙基胺作为苯胺组分。(47％，MS＝434.4(M+H))
[1643] 制备1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-环丁基脲(反应路线2)
[1644] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸
酯相似的脲形成方法，利用环丁基胺作为苯胺组分。(44％，MS＝448.4(M+H))
酯相似的脲形成方法，利用环丁基胺作为苯胺组分。(44％，MS＝448.4(M+H))
[1645] 制备1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-环戊基脲(反应路线2)
[1646] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸
酯相似的脲形成方法，利用环戊基胺作为苯胺组分。(46％，MS＝462.4(M+H))
酯相似的脲形成方法，利用环戊基胺作为苯胺组分。(46％，MS＝462.4(M+H))
[1647] 制备1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-苯基脲(反应路线2)
[1648] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸
酯相似的脲形成方法，利用苯胺作为苯胺组分。(51％，MS＝470.4(M+H))
酯相似的脲形成方法，利用苯胺作为苯胺组分。(51％，MS＝470.4(M+H))
[1649] 制备1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲(反应路线2)
[1650] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸
酯相似的脲形成方法，利用3-氨基吡啶作为苯胺组分。(49％，MS＝471.4(M+H))
酯相似的脲形成方法，利用3-氨基吡啶作为苯胺组分。(49％，MS＝471.4(M+H))
[1651] 制备1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲(反应路线2)
[1652] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸
酯相似的脲形成方法，利用4-氨基吡啶作为苯胺组分。(15％，MS＝471.4(M+H))
酯相似的脲形成方法，利用4-氨基吡啶作为苯胺组分。(15％，MS＝471.4(M+H))
[1653] 制备1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲(反应路线2)
[1654] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲
酸酯相似的脲形成方法，利用4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺作为苯胺组分。(53％，MS＝
568.5(M+H))
酸酯相似的脲形成方法，利用4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺作为苯胺组分。(53％，MS＝
568.5(M+H))
[1655] 制备1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)脲(反应路线2)
[1656] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸
酯相似的脲形成方法，利用6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺作为苯胺组分。(56％，MS
＝569.5(M+H))
酯相似的脲形成方法，利用6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺作为苯胺组分。(56％，MS
＝569.5(M+H))
[1657] 制备1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)脲(反应路线2)
[1658] 使 用 与 用 于 合 成 乙 基 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-(4-(3-乙基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸
酯相似的脲形成方法，利用4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯胺作为苯胺组分。(34％，MS＝
557.5(M+H))
酯相似的脲形成方法，利用4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯胺作为苯胺组分。(34％，MS＝
557.5(M+H))
[1659] 噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二醇(反应路线44)
[1660] 将50mg(0.35mmol)3-氨基-噻吩-2-甲酰胺溶解于3mL二氧杂环己烷。加入52mg(0.175mmol，0.5eq)三光气并将混合物在80℃加热。在30分钟之后，TLC和LCMS
显示反应完成。将混合物冷却到室温并收集得到的白色沉淀物并用乙醚洗涤。收率：
46mg(0.27mmol，78％)。
显示反应完成。将混合物冷却到室温并收集得到的白色沉淀物并用乙醚洗涤。收率：
46mg(0.27mmol，78％)。
[1661] 噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二醇(反应路线44)：(可选合成方法)
[1662] 将50mg(0.35mmol)3-氨基-2-氨基羰基-噻吩转化为脲。将脲加热直到融化。在加热5分钟之后，将熔融混合物倾倒在1N NaOH(2mL)中。加入乙酸以中和混合物(pH 7)
并收集得到的白色沉淀物。收率：39mg(0.23mmol，66％)。
并收集得到的白色沉淀物。收率：39mg(0.23mmol，66％)。
[1663] 噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二醇(反应路线44)：(大规模合成)
[1664] 将500mg(3.5mmol)3-氨基-噻吩-2-甲酰胺溶解于30mL二氧杂环己烷。加入520mg(1.75mmol，0.5eq)三光气并将混合物在80℃加热1小时。将混合物浓缩并从热的甲醇磨碎。收集所得到的固体。将滤液浓缩并再次从热的甲醇磨碎。将2批固体合并，得到
432mg的标题化合物(2.57mmol，73％)。
432mg的标题化合物(2.57mmol，73％)。
[1665] 2，4-二氯噻吩并[3，2-d]嘧啶(反应路线44)
[1666] 将85mg噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二醇(0.5mmol)悬浮于1.25mL POCl3。混合物在100℃加热过夜。减压除去POCl3。将混合物溶解于二氯甲烷并用冰猝灭。通过用二
氯甲烷提取(2X)收集产物。合并的有机层用MgSO4干燥并浓缩，以定量收率得到2，4-二
氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶，其不经进一步纯化用于随后步骤。
氯甲烷提取(2X)收集产物。合并的有机层用MgSO4干燥并浓缩，以定量收率得到2，4-二
氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶，其不经进一步纯化用于随后步骤。
[1667] 将432mg噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二醇(2.57mmol)悬浮在6.25mL POCl3中。将混合物在100℃加热过夜。减压除去POCl3，加入甲苯并重复蒸馏。将混合物溶解于二氯甲烷并用冰猝灭。通过用二氯甲烷提取(2X)收集产物。合并的有机层用MgSO4干燥并浓
缩，以定量收率得到2，4-二氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶，其不经进一步纯化用于随后步骤。
缩，以定量收率得到2，4-二氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶，其不经进一步纯化用于随后步骤。
[1668] 2-氯-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(反应路线44)
[1669] 如上所述将432mg(2.57mmol)的噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二醇氯化(在6.25mL POCl3中在100℃加热过夜)，在通常的后处理之后(除去甲苯，用冰猝灭并用二氯甲烷提取，随后用MgSO4干燥并浓缩)得到2，4-二氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶。使如此得到的2，
4-二氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶不经任何进一步的纯化进行反应。将2，4-二氯-噻吩并[3，
2-d]嘧啶溶解于25mL乙醇和5mL二氯甲烷中并加入8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐
酸盐(384mg，2.57mmol)和2.1mL三乙胺(15mmol，6当量)。在室温搅拌45分钟之后，将混合物浓缩，溶解于二氯甲烷并用饱和的NH4Cl、水和饱和的NaHCO3洗涤。有机相用MgSO4干燥并浓缩，得到626mg(2.22mmol，2步骤收率86％)的标题化合物。
4-二氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶不经任何进一步的纯化进行反应。将2，4-二氯-噻吩并[3，
2-d]嘧啶溶解于25mL乙醇和5mL二氯甲烷中并加入8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐
酸盐(384mg，2.57mmol)和2.1mL三乙胺(15mmol，6当量)。在室温搅拌45分钟之后，将混合物浓缩，溶解于二氯甲烷并用饱和的NH4Cl、水和饱和的NaHCO3洗涤。有机相用MgSO4干燥并浓缩，得到626mg(2.22mmol，2步骤收率86％)的标题化合物。
[1670] 用于2-氯-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶的Suzuki反应的一般方法(反应路线44)
[1671] 将30mg(0.11mmol)的2-氯-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶和0.2mmol的芳基硼酸/硼酸频哪醇酯溶解于1mL甲苯和0.6mL乙醇中。加入
0.24mL的2M Na2CO3溶液并将氮气鼓泡通过混合物5分钟以便脱气。加入14mg(10mol％)
Pd(PPh3)4并将混合物在微波照射下在120℃加热60分钟。在氮气流下除去溶剂，将残余物溶解于2mL DMSO，过滤并通过HPLC纯化(TFA缓冲液)。
0.24mL的2M Na2CO3溶液并将氮气鼓泡通过混合物5分钟以便脱气。加入14mg(10mol％)
Pd(PPh3)4并将混合物在微波照射下在120℃加热60分钟。在氮气流下除去溶剂，将残余物溶解于2mL DMSO，过滤并通过HPLC纯化(TFA缓冲液)。
[1672] 以下化合物全部通过对于Suzuki反应所述的一般方法制备：4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯胺：MS：339.1[M+H]，
RT 1.67
RT 1.67
[1673] N-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}乙酰胺：MS：381.1[M+H]，RT 1.72
[1674] 甲基{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}氨基甲酸酯：MS：397.1[M+H]，RT 1.80
[1675] 3-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯酚：MS：340.1[M+H]，RT 1.69
[1676] 4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯酚：MS：340.1[M+H]，RT 1.65
[1677] 2-(1H-吲哚-5-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶：MS：363.1[M+H]，RT 1.81
[1678] 5-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]吡啶-2-胺：MS：340.1[M+H]，RT 1.63
[1679] 5-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]嘧啶-2-胺：MS：341.1[M+H]，RT 1.72
[1680] 从2-氯-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶形成脲化合物的一般方法(反应路线44)
[1681] 如 上 述 使 30mg(0.11mmol)的 2-氯-4-(8- 氧 杂-3- 氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶氯化物与4-氨基苯基硼酸、频哪醇酯反应。在Suzuki反
TM
应结束后，混合物用EtOAc稀释并过滤通过Celite 。将混合物用盐水洗涤2x并将有机相
用MgSO4干燥并浓缩。将得到的产物溶解于1mL二氯甲烷并加入0.065mL NEt3。将得到的
溶液滴加到在1mL二氯甲烷中的三光气(18mg，0.06mmol，0.5eq)溶液中。在室温搅拌20
分钟之后，将混合物加入到1mmol胺的二氯甲烷溶液中(适用于环丙基胺，2-氨基乙醇，苯胺，2-氨基吡啶和3-氨基吡啶)或加入到2mmol胺的THF溶液中(适用于甲胺或乙胺)或
加入到在1mL 1N NaOH溶液中的1mmol胺(盐酸盐)中(适用于2-氟乙基胺.HCl)。将
混合物室温搅拌过夜并浓缩。将残余物溶解于2mL DMSO，过滤并通过HPLC纯化(TFA缓冲
液)。
TM
应结束后，混合物用EtOAc稀释并过滤通过Celite 。将混合物用盐水洗涤2x并将有机相
用MgSO4干燥并浓缩。将得到的产物溶解于1mL二氯甲烷并加入0.065mL NEt3。将得到的
溶液滴加到在1mL二氯甲烷中的三光气(18mg，0.06mmol，0.5eq)溶液中。在室温搅拌20
分钟之后，将混合物加入到1mmol胺的二氯甲烷溶液中(适用于环丙基胺，2-氨基乙醇，苯胺，2-氨基吡啶和3-氨基吡啶)或加入到2mmol胺的THF溶液中(适用于甲胺或乙胺)或
加入到在1mL 1N NaOH溶液中的1mmol胺(盐酸盐)中(适用于2-氟乙基胺.HCl)。将
混合物室温搅拌过夜并浓缩。将残余物溶解于2mL DMSO，过滤并通过HPLC纯化(TFA缓冲
液)。
[1682] 以下化合物全部通过用于形成脲化合物的一般方法制备：
[1683] 1-甲基-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}脲：MS：396.1[M+H]，RT 1.69
[1684] 1-乙基-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}脲：MS：410.2[M+H]，RT 1.75
[1685] 1-(2-氟乙基)-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}脲：MS：428.1[M+H]，RT 1.73
[1686] 1-(2-羟基乙基)-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}脲：MS：426.2[M+H]，RT 1.64
[1687] 1-环丙基-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}脲：MS：422.2[M+H]，RT 1.76
[1688] 1-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}-3-苯基脲：MS：458.2[M+H]，RT 1.99
[1689] 1-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲：MS：459.2[M+H]，RT 1.64
[1690] 1-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲：MS：459.2[M+H]，RT 1.61
[1691] 4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基氨基]-苯酚(反应路线44)
[1692] 将30mg(0.11mmol)的2-氯-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶溶解于1mL乙二醇。加入0.5mmol(54mg)4-氨基苯酚并将混合物在微波辐
射下加热到220℃(2x30分钟)。混合物用1mL DMSO稀释并通过HPLC纯化(TFA缓冲液)，
得到25mg(0.07mmol，66％)的标题化合物。
射下加热到220℃(2x30分钟)。混合物用1mL DMSO稀释并通过HPLC纯化(TFA缓冲液)，
得到25mg(0.07mmol，66％)的标题化合物。
[1693] 异丙基4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯：(反应路线30)
[1694] 将650mg(1.7mmol)的 3-(6-氯 -1-(哌 啶 -4-基)-1H- 吡 唑 并[3，4-d] 嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷悬浮于15mL二氯甲烷中并加入三乙胺
(0.5mL)随后加入1N异丙基氯甲酸酯的甲苯溶液。将混合物室温搅拌过夜，用二氯甲烷稀释并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到696mg(1.6mmol)的标题化合物。MS：435.3/437.3[M+H]。
(0.5mL)随后加入1N异丙基氯甲酸酯的甲苯溶液。将混合物室温搅拌过夜，用二氯甲烷稀释并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到696mg(1.6mmol)的标题化合物。MS：435.3/437.3[M+H]。
[1695] 异 丙 基 4-(6-(4- 氨 基 苯 基 )-4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯：(反应路线30)
[1696] 将异丙基4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(680mg，1.56mmol)溶解于乙醇(8mL)和甲苯(8mL)
中并分到两个微波小瓶中。向每个小瓶加入1.3eq的氨基苯基硼酸，频哪醇酯(每个小瓶
220mg，1mmol)和2M Na2CO3水溶液(每个小瓶1.57mL，3.14mmol，4eq.)。将小瓶用氮气
吹扫并加入10mol％四(三苯膦)钯(每个小瓶91mg)。将每个小瓶在微波照射下加热60
分钟。将两个小瓶的内容物合并，用二氯甲烷和水稀释并过滤通过Celite.有机相用盐水洗涤(2x)，用MgSO4干燥并浓缩，得到产物，为橙色泡沫状物，其不经进一步纯化使用。MS：
492.3[M+H]，RT 2.31
中并分到两个微波小瓶中。向每个小瓶加入1.3eq的氨基苯基硼酸，频哪醇酯(每个小瓶
220mg，1mmol)和2M Na2CO3水溶液(每个小瓶1.57mL，3.14mmol，4eq.)。将小瓶用氮气
吹扫并加入10mol％四(三苯膦)钯(每个小瓶91mg)。将每个小瓶在微波照射下加热60
分钟。将两个小瓶的内容物合并，用二氯甲烷和水稀释并过滤通过Celite.有机相用盐水洗涤(2x)，用MgSO4干燥并浓缩，得到产物，为橙色泡沫状物，其不经进一步纯化使用。MS：
492.3[M+H]，RT 2.31
[1697] 从 异 丙 基 4-(6-(4-氨 基 苯 基)-4-(8-氧 杂-3-氮 杂 双 环[3.2.1] 辛烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯形成脲和氨基甲酸酯化合物
的一般方法：(反应路线30)
的一般方法：(反应路线30)
[1698] 将1.1mmol的异丙基4-(6-(4-氨基苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯悬浮于包含0.585mL三乙胺
的18mL二氯甲烷中。将混合物滴加到在9mL二氯甲烷中的320mg三光气(1.1mmol)溶液
中并在室温搅拌30分钟。将混合物分到9个小瓶中，每个小瓶包含过量的以下所述的胺或醇。将混合物在室温下搅拌过夜，浓缩并通过HPLC纯化(Gilson，TFA缓冲液)。
的18mL二氯甲烷中。将混合物滴加到在9mL二氯甲烷中的320mg三光气(1.1mmol)溶液
中并在室温搅拌30分钟。将混合物分到9个小瓶中，每个小瓶包含过量的以下所述的胺或醇。将混合物在室温下搅拌过夜，浓缩并通过HPLC纯化(Gilson，TFA缓冲液)。
[1699] 以下化合物全部通过用于形成脲和氨基甲酸酯化合物的一般方法制备：
[1700] 异丙基4-[6-{4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯：
[1701] 使用1mL的含2N甲基胺的THF溶液，得到标题化合物。MS：549.3[M+H]，RT 2.33[1702] 异丙基4-[6-(4-[(乙基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯：
[1703] 使用1mL的含2N乙基胺的THF溶液，得到标题化合物。MS：563.3[M+H]，RT 2.37[1704] 异丙基4-[6-(4-{[(2-氟乙基)氨基甲酰基]氨基}苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯：使用含99mg
2-氟乙基胺.HCl的1mL 1N NaOH，得到标题化合物。MS：581.3[M+H]，RT 2.35
2-氟乙基胺.HCl的1mL 1N NaOH，得到标题化合物。MS：581.3[M+H]，RT 2.35
[1705] 异丙基4-[6-(4-{[(2-羟基乙基)氨基甲酰基]氨基}苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯：
[1706] 使用在1ml二氯甲烷中的61uL的2-羟基乙基胺，得到标题化合物。MS：579.3[M+H]，RT 2.21
[1707] 异丙基4-[6-{4-[(环丙基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯：使用在1ml二氯
甲烷中的70uL的环丙基胺，得到标题化合物。MS：575.3[M+H]，RT 2.39
甲烷中的70uL的环丙基胺，得到标题化合物。MS：575.3[M+H]，RT 2.39
[1708] 异丙基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-{4-[(苯基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯：
[1709] 使用在1ml二氯甲烷中的93uL的苯胺，得到标题化合物。MS：611.3[M+H]，RT 2.59[1710] 异丙基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-{4-[(吡啶-3-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯：
[1711] 使用在1ml二氯甲烷中的93mg的3-氨基吡啶，得到标题化合物。MS：612.3[M+H]，RT 2.18
[1712] 异丙基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-{4-[(吡啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯：
[1713] 使用在1ml二氯甲烷中的93mg的4-氨基吡啶，得到标题化合物。MS：612.3[M+H]，RT 2.10
[1714] 异丙基4-[6-{4-[(甲氧基羰基)氨基]苯基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯：
[1715] 使用1mL甲醇，得到标题化合物。MS：550.3[M+H]，RT 2.51
[1716] 甲基4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯：(反应路线30)
[1717] 在100mL圆底烧瓶中加入含3-(1-(1-苄基哌啶-4-基)-6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(1.5g，3.42mmol)的二氯甲烷(5m1)，
得到橙色的悬浮液。加入氯甲酸甲基酯(1.323ml，17.09mmol)并将混合物室温搅拌，得到橙色溶液。
得到橙色的悬浮液。加入氯甲酸甲基酯(1.323ml，17.09mmol)并将混合物室温搅拌，得到橙色溶液。
[1718] 15分钟之后的LCMS显示反应接近完成(RT 3.3，M+H＝407.3/409.3，M+Na＝429.2/431.2)，只有痕量的起始原料。将混合物减压浓缩并充分地真空干燥。
[1719] 将粗产物添加到硅胶柱并用含乙酸乙酯的己烷(50-80％)洗脱。将收集的级分浓缩，得到1.262g(3.1mmol，91％)浅黄色固体。HRMS：407.1595[M+H]+。[M+H]+质量误差＝0.2mDa或0.59ppm
[1720] 甲基4-(6-(4-氨基苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯：(反应路线30)
[1721] 将甲基4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(1.25mmol)和4-氨基苯基硼酸、频哪醇酯(1.5mmol，
1.2eq，329mg)溶解于甲苯(10.5mL)和乙醇(6.25mL)。加入2M的Na2CO 3水溶液(2.5mL)。
通过使氮气流通过溶液将混合物脱气。加入四(三苯膦)钯(10mol％，0.125mmol，144mg)并将混合物在微波照射下在120℃加热1小时。混合物用乙酸乙酯稀释，过滤通过Celite
并用盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥，浓缩并不经进一步纯化用于随后的步骤。MS：
464.2[M+H]，RT 2.18
1.2eq，329mg)溶解于甲苯(10.5mL)和乙醇(6.25mL)。加入2M的Na2CO 3水溶液(2.5mL)。
通过使氮气流通过溶液将混合物脱气。加入四(三苯膦)钯(10mol％，0.125mmol，144mg)并将混合物在微波照射下在120℃加热1小时。混合物用乙酸乙酯稀释，过滤通过Celite
并用盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥，浓缩并不经进一步纯化用于随后的步骤。MS：
464.2[M+H]，RT 2.18
[1722] 从 甲 基 4-(6-(4- 氨 基 苯 基 )-4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯形成氨基甲酸酯化合物的一般方法：(反应路线30)
[1723] 将 甲 基 4-(6-(4- 氨 基 苯 基 )-4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(1.125mmol)溶解于9mL二氯甲烷并加入0.585mL三乙胺。将这个混合物滴加到三光气(186mg)的二氯甲烷(9mL)溶
液中。将混合物室温搅拌20分钟，然后分到包含如下所述醇的9个小瓶中。将混合物室温搅拌2小时。在适当时，通过添加1mL三氟乙酸并室温搅拌另外的30分钟除去Boc保护基。
将样品浓缩并通过HPLC纯化(Gilson，TFA缓冲液)。
液中。将混合物室温搅拌20分钟，然后分到包含如下所述醇的9个小瓶中。将混合物室温搅拌2小时。在适当时，通过添加1mL三氟乙酸并室温搅拌另外的30分钟除去Boc保护基。
将样品浓缩并通过HPLC纯化(Gilson，TFA缓冲液)。
[1724] 以下化合物全部根据用于形成氨基甲酸酯化合物的-般方法制备：
[1725] 甲基4-[6-{4-[(乙氧基羰基)氨基]苯基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯：
[1726] 使用1mL乙醇，得到标题化合物。MS：536.3[M+H]，RT 2.52
[1727] 甲基4-[6-(4-{[(2-羟基乙氧基)羰基]氨基}苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯：
[1728] 使用在1ml二氯甲烷中的60uL乙二醇，得到标题化合物。MS：552.2[M+H]，RT 2.22[1729] 甲基4-[6-(4-{[(2-甲氧基乙氧基)羰基]氨基}苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯：
[1730] 使用在1ml二氯甲烷中的79uL 2-甲氧基-乙醇，得到标题化合物。MS：566.3[M+H]，RT 2.42
[1731] 甲基4-[6-(4-{[(2-氨基乙氧基)羰基]氨基}苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯：
[1732] 使用在1ml二氯甲烷中的155uL(2-羟基乙基)-氨基甲酸叔丁基酯，得到标题化合物。MS：551.3[M+H]，RT 1.88
[1733] 甲基4-{6-[4-({[2-(二甲基氨基)乙氧基]羰基}氨基)苯基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸酯：
[1734] 使用在1ml二氯甲烷中的100uL 2-二甲氨基乙醇，得到标题化合物。MS：579.3[M+H]，RT 1.94
[1735] 甲基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(4-{[(2-吡咯烷-1-基乙氧基)羰基]氨基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯：
[1736] 使用在1ml二氯甲烷中的118uL 2-吡咯烷-1-基-乙醇，得到标题化合物。MS：605.3[M+H]，RT 1.99
[1737] 甲基4-[6-(4-{[(2-吗啉-4-基乙氧基)羰基]氨基}苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯：
[1738] 使用在1ml二氯甲烷中的123uL 2-吗啉-4-基-乙醇，得到标题化合物。MS：621.3[M+H]，RT 1.95
[1739] 甲基4-{6-[4-({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]羰基}氨基)苯基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸酯：
[1740] 使用在1ml二氯甲烷中的144mg 2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙醇，得到标题化合物。MS：634.3[M+H]，RT 1.96
[1741] 甲基4-[6-{4-[(甲氧基羰基)氨基]苯基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯：
[1742] 使用1mL甲醇，得到标题化合物。MS：522.2[M+H]，RT 2.42
[1743] 从4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺形成脲或氨基甲酸酯化合物的一般方
法：(反应路线41)
法：(反应路线41)
[1744] 将4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺(1.25mmol，578mg)悬浮于二氯甲烷
(8mL)中并加入三乙胺(0.52mL)。将混合物滴加到三光气(186mg)的二氯甲烷(8mL)溶液
中。在室温搅拌10分钟之后，将混合物分到包含如下所述醇或胺的8个小瓶中将混合物搅拌16小时，浓缩并通过HPLC纯化。
(8mL)中并加入三乙胺(0.52mL)。将混合物滴加到三光气(186mg)的二氯甲烷(8mL)溶液
中。在室温搅拌10分钟之后，将混合物分到包含如下所述醇或胺的8个小瓶中将混合物搅拌16小时，浓缩并通过HPLC纯化。
[1745] 根据用于形成脲或氨基甲酸酯化合物的一般方法制备以下化合物：
[1746] 2-羟基乙基{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯：
[1747] 使用在1ml二氯甲烷中的60uL乙二醇，得到标题化合物。MS：551.3[M+H]，RT 2.21[1748] 3-羟基丙基{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯：
[1749] 使用在1ml二氯甲烷中的72uL 1，3-丙烷二醇，得到标题化合物。MS：565.3[M+H]，RT 2.28
[1750] 1-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-乙基脲：
[1751] 使用的2N乙基胺的四氢呋喃溶液1mL，得到标题化合物。MS：534.3[M+H]，RT2.26。
[1752] 1-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(2-氟乙基)脲：
[1753] 使用在1mL 1N NaOH中的99mg 2-氟乙基胺.HCl，得到标题化合物。MS：552.3[M+H]，RT 2.24
[1754] 1-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(2-羟基乙基)脲：
[1755] 使用在1ml二氯甲烷中的61uL 2-氨基乙醇，得到标题化合物。MS：550.3[M+H]，RT 2.09
[1756] 1-环丙基-3-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲：
[1757] 使用在1ml二氯甲烷中的70uL环丙基胺，得到标题化合物。MS：546.3[M+H]，RT2.29
[1758] 1-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-苯基脲：
[1759] 使用在1ml二氯甲烷中的93uL苯胺，得到标题化合物。MS：582.3[M+H]，RT 2.49[1760] 1-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲：
[1761] 使用在1ml二氯甲烷中的94mg 4-氨基吡啶，得到标题化合物。MS：583.3[M+H]，RT 1.99
[1762] 2，2，2-三氟乙基{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯：
[1763] 使用在1ml二氯甲烷中的73uL 2，2，2-三氟乙醇和1mmol NaH，得到标题化合物。MS：589.2[M+H]，RT 2.56
[1764] 2-氟乙基{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯：
[1765] 使用在1ml二氯甲烷中的500uL 2-氟乙醇，得到标题化合物。MS：553.2[M+H]，RT2.42
[1766] 3-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-1，3-噁唑烷-2-酮：
[1767] 使用在1mL二氯甲烷中的59uL 2-氟乙醇和1mmol NaH，得到标题化合物，为主要产物。MS：533.2[M+H]，RT 2.33
[1768] 2-({4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基)乙醇：
[1769] 使用在1mL二氯甲烷中的59uL 2-氟乙醇和1mmol NaH，得到标题化合物，为次要产物。MS：507.3[M+H]，RT 2.13
[1770] 1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲：
[1771] 使用在0.5mL二氯甲烷中的22uL N，N-二甲基乙二胺，得到标题化合物。MS：577.3[M+H]，RT 1.90
[1772] 1-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]
脲：
脲：
[1773] 使用在0.5mL二氯甲烷中的29mg 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺，得到标题化合物。MS：632.4[M+H]，RT 1.86
[1774] 1-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]
脲：
脲：
[1775] 使用在0.5mL二氯甲烷中的36mg 4-(4-甲基哌嗪基)苯胺，得到标题化合物。MS：680.4[M+H]，RT 2.06
[1776] 2-氟乙基{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯
[1777] 还通过替代方法制备：将36mg 4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺
溶解于包含三乙胺(100uL)的二氯甲烷(0.5mL)中。加入93uL 2-氟乙基氯甲酸酯并将混
合物搅拌30分钟。将混合物浓缩并在HPLC纯化之后得到标题化合物。MS：553.2[M+H]，RT
2.42。
溶解于包含三乙胺(100uL)的二氯甲烷(0.5mL)中。加入93uL 2-氟乙基氯甲酸酯并将混
合物搅拌30分钟。将混合物浓缩并在HPLC纯化之后得到标题化合物。MS：553.2[M+H]，RT
2.42。
[1778] 3-(6-氯-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷：(反应路线28)
[1779] 将含2，4，6-三氯嘧啶-5-甲醛(5g，23.6mmol)的乙醇(75mL)冷却到0℃。加入乙基肼草酸盐(3.54g，23.6mmol)，随后加入三乙胺(10mL)。将混合物在0℃搅拌45分钟并加入8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷，HCl(3.53g，23.6mmol)。使混合物回温到室温。将混合物搅拌16小时并加入另外的三乙胺(10mL)。将混合物搅拌另外的2小时，浓缩，溶解于乙酸乙酯并用饱和的NaHCO3洗涤。水相用乙酸乙酯提取并将合并的有机层用0.1N HCl洗涤，用MgSO4干燥并过滤通过magnesol。将混合物浓缩，溶解于二氯甲烷并过滤通过magnesol，得到4.564g(15.5mmol，66％)的粗产物。粗产物从乙醚研磨来纯化，得到1.86g(6.3mmol，27％)的标题化合物，为浅黄色固体。将母液浓缩，施加到硅胶柱上并用含乙酸乙酯的己烷(20-55％洗脱，得到另外的1.22g(4.15mmol)产物。MS：294.2/296.2[M+H]。
[1780] 4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺：(反应路线2)
[1781] 将3-(6-氯-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(3.08g，10.5mmol)溶解于甲苯(95mL)和乙醇(55mL)。加入4-氨基苯基硼
酸，频哪醇酯(2.53g，11.55mmol)，随后加入2M Na2CO3(21mL)水溶液。通过将氮气流鼓泡通过溶液将混合物脱气并加入四(三苯膦)钯(606mg)。将混合物加热回流16小时，冷却
到室温并浓缩。将混合物溶解于乙酸乙酯并用盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥并过滤通过magnesol。水相用乙酸乙酯提取，将其用MgSO4干燥。将合并的有机相浓缩。将粗产物施加到硅胶柱上并用含乙酸乙酯的己烷(30-100％)洗脱，得到3.6g的标题化合物。HRMS：
351.1925[M+H]。[M+H]+的质量误差＝-0.3mDa或-0.92ppm。
酸，频哪醇酯(2.53g，11.55mmol)，随后加入2M Na2CO3(21mL)水溶液。通过将氮气流鼓泡通过溶液将混合物脱气并加入四(三苯膦)钯(606mg)。将混合物加热回流16小时，冷却
到室温并浓缩。将混合物溶解于乙酸乙酯并用盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥并过滤通过magnesol。水相用乙酸乙酯提取，将其用MgSO4干燥。将合并的有机相浓缩。将粗产物施加到硅胶柱上并用含乙酸乙酯的己烷(30-100％)洗脱，得到3.6g的标题化合物。HRMS：
351.1925[M+H]。[M+H]+的质量误差＝-0.3mDa或-0.92ppm。
[1782] 从4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺制备脲或氨基甲酸酯化合物的一般方法：(反应路线2)
[1783] 将4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺(473mg，1.35mmol)溶解于二氯甲烷(13.5mL)并加入三乙胺(585uL)。
将混合物滴加到三光气(200mg，0.675mmol)的二氯甲烷(9mL)溶液中。将混合物室温搅拌
20分钟，然后分到包含如下所述醇或胺的9个小瓶中。将混合物搅拌16小时。在适当时，通过添加三氟乙酸(2mL)并搅拌40分钟除去Boc保护基。将混合物浓缩并通过HPLC纯化。
将混合物滴加到三光气(200mg，0.675mmol)的二氯甲烷(9mL)溶液中。将混合物室温搅拌
20分钟，然后分到包含如下所述醇或胺的9个小瓶中。将混合物搅拌16小时。在适当时，通过添加三氟乙酸(2mL)并搅拌40分钟除去Boc保护基。将混合物浓缩并通过HPLC纯化。
[1784] 根据用于形成脲或氨基甲酸酯化合物的一般方法制备以下化合物：
[1785] 1-(2-氨 基 乙 基 )-3-{4-[1-乙 基-4-(8- 氧 杂 -3-氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲：
[1786] 使用在1ml二氯甲烷中的67uL乙二胺，得到标题化合物。MS：437.2[M+H]，RT 1.71[1787] 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[2-(甲基氨基)乙基]脲：
[1788] 使用在1mL二氯甲烷中的179uL N-Boc-N-甲基乙二胺，在Boc脱保护之后得到标题化合物。MS：451.2[M+H]，RT 1.74
[1789] 1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲：
[1790] 使用在1ml二氯甲烷中的109uL N，N-二甲基乙二胺，得到标题化合物。MS：465.3[M+H]，RT 1.77
[1791] 1-(3-氨 基 丙 基 )-3-{4-[1-乙 基-4-(8- 氧 杂 -3-氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲：
[1792] 使用在1ml二氯甲烷中的83uL 1，3-二氨基丙烷，得到标题化合物。MS：451.2[M+H]，RT 1.73。
[1793] 1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲：
[1794] 使用在1ml二氯甲烷中的126uL 3-(二甲基氨基)-1-丙基胺，得到标题化合物。MS：479.3[M+H]，RT 1.79。
[1795] 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲：
[1796] 使用在1ml二氯甲烷中的86mg的2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺，得到标题化合物。MS：520.3[M+H]，RT 1.73。
[1797] 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲：
[1798] 使用在1ml二氯甲烷中的78uL 4-(2-氨基乙基)吗啉，得到标题化合物。MS：507.3[M+H]，RT 1.78。
[1799] 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲：
[1800] 使用在1ml二氯甲烷中的115mg 4-(4-甲基哌嗪基)苯胺，得到标题化合物。MS：568.3[M+H]，RT 1.96。
[1801] 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(4-吗啉-4-基苯基)脲：
[1802] 使用在1ml二氯甲烷中的107mg 4-吗啉基苯胺，得到标题化合物。MS：555.3[M+H]，RT 2.27。
[1803] 1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲：
[1804] 使用在1ml二氯甲烷中的52mg 2，2’-氧基(oxy)双(乙基胺)，得到标题化合物。MS：481.3[M+H]，RT 1.74。
[1805] 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]脲：
[1806] 使用在1ml二氯甲烷中的64mg(1-甲基-4-哌啶基)甲胺，得到标题化合物。MS：505.3[M+H]，RT 1.80。
[1807] 1-环己基-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲：
[1808] 使用在1ml二氯甲烷中的58uL环己基胺，得到标题化合物。MS：476.3[M+H]，RT2.36。
[1809] 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲：
[1810] 使用在1ml二氯甲烷中的57mg 4-氨基-1-甲基-哌啶，得到标题化合物。MS：491.3[M+H]，RT 1.78。
[1811] 1-(顺式-4-氨基环己基)-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲：
[1812] 使用在1ml二氯甲烷中的57mg顺式-1，4-环己烷二胺，得到标题化合物。MS：491.3[M+H]，RT 1.78。
[1813] 甲基{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯：
[1814] 使 用 甲 醇，得 到 标 题 化 合 物。HRMS：409.19774[M+H]，Exptl-Calc ′ d ＝-0.53mmu。
[1815] 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]脲：
[1816] 使用在2mL二氯甲烷和2mL 1N NaOH中的～1mmol 2-氨基-1-(4-甲基哌嗪-1基)乙酮.2HCl，得到标题化合物。MS：534.3[M+H]，RT 1.84。
[1817] 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]脲：
[1818] 使用在2mL二氯甲烷和2mL 1N NaOH中的～1mmol 3-氨基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-1-酮.2HCl，得到标题化合物。MS：548.3[M+H]，RT 1.83。
[1819] N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N2-({4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酰基)甘氨酰胺：
[1820] 使用在2mL二氯甲烷和2mL 1N NaOH中的～1mmol 2-氨基-N-(2-(二甲基氨基)乙基)乙酰胺.2HCl，得到标题化合物。MS：522.3[M+H]，RT 1.80。
[1821] N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N3-({4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酰基)-β-丙氨酰胺：
[1822] 使用在2mL二氯甲烷和2mL 1N NaOH中的～1mmol 3-氨基-N-(2-(二甲基氨基)乙基)丙酰胺.2HCl，得到标题化合物。MS：536.3[M+H]，RT 1.88。
[1823] 在最后的四个实施例中分离以下化合物：
[1824] N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-(乙基氨基甲酰基)-N3-({4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酰
基)-β-丙氨酰胺：MS：621.4[M+H]，RT 1.91。
基)-β-丙氨酰胺：MS：621.4[M+H]，RT 1.91。
[1825] 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-脲：
[1826] 使用在1ml二氯甲烷中的74mg的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基胺，得到标题化合物。MS：582.5[M+H]，RT 2.77。
[1827] 1-(4-氨基甲基-苯基)-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-脲：
[1828] 使用在1ml二氯甲烷中的80mg的4-[(N-Boc)氨基甲基]苯胺，得到标题化合物。MS：499.2[M+H]，RT 2.62。
[1829] 1-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-脲：
[1830] 使用在0.36mL 1N NaOH中的67mg的4-二甲基氨基甲基-苯胺.HCl，得到标题化合物。MS：527.2[M+H]，RT 2.81。
[1831] 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-3-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-脲：
[1832] 使用在1ml二氯甲烷中的63mg的4-吡咯烷-1-基甲基-苯胺，得到标题化合物。MS：553.2[M+H]，RT 2.87。
[1833] 1-[4-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-苯基]-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-脲：
[1834] 使用在1ml二氯甲烷中的101mg的(4-氨基-苯基)-(2-二甲基氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯，得到标题化合物。MS：556.2[M+H]，RT 2.74。
[1835] 1-{4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-脲：
[1836] 使用在1ml二氯甲烷中的70mg的N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基-苯-1，4-二胺，得到标题化合物。MS：570.2[M+H]，RT 2.87。
[1837] 1-环丁基-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-脲：
[1838] 使用在1ml二氯甲烷中的31uL的环丁基胺，得到标题化合物。MS：448.4[M+H]，RT3.58
[1839] 1-环戊基-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-脲：
[1840] 使用在1ml二氯甲烷中的336uL的环戊基胺，得到标题化合物。MS：462.4[M+H]，RT 3.71
[1841] 2-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙醇：(反应路线28)
[1842] 将含2，4，6-三氯嘧啶-5-甲醛(2.12g，10mmol)的乙醇(30mL)冷却到0℃。加入2-羟基乙基肼(753uL)，随后加入三乙胺(5.6mL)。将混合物在0℃搅拌30分钟并加入8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷，HCl(1.5g，10mmol)。使混合物回温到室温并通过过滤收集粗产物。将粗产物溶解于二氯甲烷并用饱和的NaHCO3和0.2N HCl洗涤。有机相用MgSO4干
燥并浓缩，得到标题化合物，为黄色晶体(1.023g，3.3mmol，33％)。HRMS：310.1070[M+H]。
[M+H]+质量误差＝0.5mDa或1.51ppm。
燥并浓缩，得到标题化合物，为黄色晶体(1.023g，3.3mmol，33％)。HRMS：310.1070[M+H]。
[M+H]+质量误差＝0.5mDa或1.51ppm。
[1843] 从2-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙醇形成脲基苯基或氨基甲酰基苯基化合物的一般方法：(反应路线2)
[1844] 使4-异氰酸酯基苯基硼酸、频哪醇酯(0.2mmol，49mg)与如下所述的胺或醇反应。向在甲苯(1mL)中的得到的氨基甲酰基苯基硼酸、频哪醇酯或脲基苯基硼酸、频哪醇酯加入2-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-1-基)乙醇(50mg)，乙醇(0.6mL)和2MNa2CO3水溶液(0.25mL)。通过鼓泡氮气流将
混合物脱气并加入催化量的四(三苯膦)钯。将混合物在微波照射下在120℃加热30分
钟。将混合物浓缩并通过HPLC纯化。
啶-1-基)乙醇(50mg)，乙醇(0.6mL)和2MNa2CO3水溶液(0.25mL)。通过鼓泡氮气流将
混合物脱气并加入催化量的四(三苯膦)钯。将混合物在微波照射下在120℃加热30分
钟。将混合物浓缩并通过HPLC纯化。
[1845] 根据用于制备脲基苯基或氨基甲酰基苯基化合物的一般方法制备以下化合物：
[1846] 甲基{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯：
[1847] 使用1mL甲醇制备氨基甲酰基苯基硼酸酯。除去溶剂并加入甲苯(1mL)，在根据一般方法进行Suzuki偶联之后得到标题化合物。MS：425.2[M+H]，RT 2.00。
[1848] 1-{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲：
[1849] 使用1mL的含2N甲基胺的THF溶液制备脲基苯基硼酸酯。除去溶剂，加入甲苯(1mL)，在根据一般方法进行Suzuki偶联之后得到标题化合物。MS：424.2[M+H]，RT 1.83。
[1850] 1-乙 基-3-{4-[1-(2- 羟 基 乙 基)-4-(8- 氧 杂 -3-氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲：
[1851] 使用1mL含2N甲基胺的THF溶液，制备脲基苯基硼酸酯。除去溶剂，加入甲苯(1mL)，在根据一般方法进行Suzuki偶联之后得到标题化合物。MS：438.2[M+H]，RT 1.90。
[1852] 2-羟 基乙 基{4-[1-(2-羟 基 乙 基)-4-(8-氧 杂-3-氮 杂 双环 [3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯：
[1853] 使用在1mL甲苯中的112uL乙二醇制备氨基甲酰基苯基硼酸酯。在根据一般方法进行Suzuki偶联之后得到标题化合物。MS：455.2[M+H]，RT 1.85。
[1854] 1-(2-羟基乙基)-3-{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲：
[1855] 使用在1mL甲苯中0.2mmol乙醇胺制备脲基苯基硼酸酯。在根据一般方法进行Suzuki偶联之后得到标题化合物。MS：454.2[M+H]，RT 1.75。
[1856] 1-环丙 基-3-{4-[1-(2-羟 基 乙基)-4-(8- 氧杂-3-氮 杂 双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲：
[1857] 使用在1mL甲苯中的0.2mmol环丙基胺制备脲基苯基硼酸酯。在根据一般方法进行Suzuki偶联之后得到标题化合物。MS：450.2[M+H]，RT 1.92。
[1858] 1-{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-苯基脲
[1859] 使用在1mL甲苯中的0.2mmol苯胺制备脲基苯基硼酸酯。在根据一般方法进行Suzuki偶联之后得到标题化合物。MS：486.2[M+H]，RT 2.16。
[1860] 1-{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲：
[1861] 使用在1mL甲苯中的0.2mmol 3-氨基吡啶制备脲基苯基硼酸酯。在根据一般方法进行Suzuki偶联之后得到标题化合物。MS：487.2[M+H]，RT 1.73。
[1862] 1-{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲：
[1863] 使用在1mL甲苯中的0.2mmol 4-氨基吡啶制备脲基苯基硼酸酯。在根据一般方法进行Suzuki偶联之后得到标题化合物。MS：487.2[M+H]，RT 1.71。
[1864] 1-{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(羟基甲基)苯基]脲：
[1865] 使用在1mL甲苯中的0.2mmol 4-氨基苄醇制备脲基苯基硼酸酯。在根据一般方法进行Suzuki偶联之后得到标题化合物。MS：516.2[M+H]，RT 1.97。
[1866] 1-{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(2-羟基乙基)苯基]脲：
[1867] 使用在1mL甲苯中的0.2mmol 4-氨基苯乙醇制备脲基苯基硼酸酯。在根据一般方法进行Suzuki偶联之后得到标题化合物。MS：530.2[M+H]，RT 2.01。
[1868] 1-{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲：
[1869] 使用在1mL甲苯中的0.2mmol 4-(4-甲基哌嗪基)苯胺制备脲基苯基硼酸酯。在根据一般方法进行Suzuki偶联之后得到标题化合物。MS：584.3[M+H]，RT 1.78。
[1870] 1-{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(4-吗啉-4-基苯基)脲：
[1871] 使用在1mL甲苯中的0.2mmol 4-吗啉基苯胺制备脲基苯基硼酸酯。在根据一般方法进行Suzuki偶联之后得到标题化合物。MS：571.3[M+H]，RT 2.03。
[1872] 1-{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]脲：
[1873] 使用在1mL甲苯中的0.2mmol 6-(4-甲基哌嗪基)-3-吡啶胺制备脲基苯基硼酸酯。在根据一般方法进行Suzuki偶联之后得到标题化合物。MS：585.3[M+H]，RT 1.72。
[1874] 1-{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)脲：
[1875] 使用在1mL甲苯中的0.2mmol 3-氨基-6-吗啉基吡啶制备脲基苯基硼酸酯。在根据一般方法进行Suzuki偶联之后得到标题化合物。MS：572.3[M+H]，RT 1.80。
[1876] 在根据用于制备脲基苯基或氨基甲酰基苯基化合物的一般方法制备化合物过程中作为次要产物和副产物分离以下化合物：
[1877] 2-[6-(4-氨基苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙醇：MS：367.2[M+H]，RT 1.70。
[1878] 乙基{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯：
[1879] MS：439.2[M+H]，RT 2.10。
[1880] 3-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丙腈：(反应路线28)
[1881] 将含2，4，6-三氯嘧啶-5-甲醛(1.06g，5mmol)的乙醇(15mL)冷却到0℃。加入2-氰基乙基肼(404uL，5mmol))，随后加入三乙胺(2.8mL)。将混合物在0℃搅拌20分钟并加入8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷，HCl(0.75g，5mmol)。使混合物回温到室温，搅拌
16小时并通过过滤收集粗产物，得到标题化合物，为棕褐色的固体(1.86mmol，37％)。
16小时并通过过滤收集粗产物，得到标题化合物，为棕褐色的固体(1.86mmol，37％)。
[1882] 3-(6-(4-氨基苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丙腈：(反应路线2)
[1883] 将3-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丙腈(1.75mmo l)溶解于甲苯(32mL)和乙醇(19mL)中。加入4-氨基苯基
硼酸，频哪醇酯(858mg，3.9mmol)，随后加入2M Na2CO3水溶液(7.1mL)。通过将氮气流鼓泡通过溶液将混合物脱气并加入四(三苯膦)钯(53mg)。将混合物加热回流4小时，冷却
到室温并浓缩。将混合物溶解于乙酸乙酯并用盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物施加到硅胶柱上并用含乙酸乙酯的己烷(30-100％)洗脱，得到547mg的标题化合物。
硼酸，频哪醇酯(858mg，3.9mmol)，随后加入2M Na2CO3水溶液(7.1mL)。通过将氮气流鼓泡通过溶液将混合物脱气并加入四(三苯膦)钯(53mg)。将混合物加热回流4小时，冷却
到室温并浓缩。将混合物溶解于乙酸乙酯并用盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物施加到硅胶柱上并用含乙酸乙酯的己烷(30-100％)洗脱，得到547mg的标题化合物。
[1884] 从3-(6-(4-氨基苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丙腈形成脲或氨基甲酸酯化合物的一般方法：(反应路线2)
[1885] 将3-(6-(4-氨基苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丙腈(425mg，1.25mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)并加入三乙胺
(650uL)。将混合物滴加到三光气(178mg，0.6mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。将混合物室温搅拌10分钟，然后分到包含如下所述醇或胺的10个小瓶中。将混合物搅拌2小时。将混合物浓缩并通过HPLC纯化(NH4OH缓冲液)。
(650uL)。将混合物滴加到三光气(178mg，0.6mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。将混合物室温搅拌10分钟，然后分到包含如下所述醇或胺的10个小瓶中。将混合物搅拌2小时。将混合物浓缩并通过HPLC纯化(NH4OH缓冲液)。
[1886] 根据用于形成脲或氨基甲酸酯化合物的一般方法制备以下化合物：2-羟基乙基{4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]
嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯：
嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯：
[1887] 使用在1ml二氯甲烷中的乙二醇(56uL)，得到标题化合物。MS：464.2[M+H]，RT1.93。
[1888] 1-{4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲：
[1889] 使用1mL的含2N甲基胺的THF溶液，得到标题化合物。MS：433.2[M+H]，RT 1.91。
[1890] 1-{4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-环丙基脲：
[1891] 使用在1ml二氯甲烷中的环丙基胺(70uL)，得到标题化合物。MS：459.2[M+H]，RT2.00。
[1892] 1-{4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲：
[1893] 使用在1ml二氯甲烷中的3-氨基吡啶(94mg)，得到标题化合物。MS：496.2[M+H]，RT 1.81。
[1894] 1-{4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲：
[1895] 使用在1ml二氯甲烷中的4-氨基吡啶(94mg)，得到标题化合物。MS：496.2[M+H]，RT 1.79。
[1896] 1-{4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(羟基甲基)苯基]脲：
[1897] 使用在1ml二氯甲烷中的4-氨基苄醇(62mg)，得到标题化合物。MS：525.2[M+H]，RT 2.03。
[1898] 1-{4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(2-羟基乙基)苯基]脲：
[1899] 使用在1ml二氯甲烷中的4-氨基苯乙醇(69mg)，得到标题化合物。MS：539.2[M+H]，RT 2.07。
[1900] 1-{4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲：
[1901] 使用在1ml二氯甲烷中的4-(4-甲基哌嗪基)苯胺(96mg)，得到标题化合物。MS：593.3[M+H]，RT 1.86。
[1902] 1-{4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(4-吗啉-4-基苯基)脲：
[1903] 使用在1ml二氯甲烷中的4-吗啉基苯胺(89mg)，得到标题化合物。MS：580.3[M+H]，RT 2.09。
[1904] 1-{4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]脲：
[1905] 使用在1ml二氯甲烷中的6-(4-甲基哌嗪基)-3-吡啶胺(96mg)，得到标题化合物。MS：594.3[M+H]，RT 1.80。
[1906] 1-{4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)脲：
[1907] 使用在1ml二氯甲烷中的3-氨基-6-吗啉基吡啶(90mg)，得到标题化合物。MS：581.3[M+H]，RT 1.88。
[1908] 1-{4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}脲：
[1909] 使用在1ml二氯甲烷中的4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯胺.2HCl(100mg)，得到标题化合物。MS：582.3[M+H]，RT 1.86
[1910] 4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛：(反应路线45)
[1911] 在干燥的250mL圆底烧瓶中加入含3-(2-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(0.5g，1.775mmol)的THF(20ml)，得到无色溶液。将混合物
冷却到-78℃并加入丁基锂(1.6N，在己烷中)(1.331ml，2.129mmol)。在-78℃搅拌1小
时之后，向现在是黄色的溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺(0.205ml，2.66mmol)并将混合物在-78℃搅拌另外的1小时。使混合物缓慢回温到室温。
冷却到-78℃并加入丁基锂(1.6N，在己烷中)(1.331ml，2.129mmol)。在-78℃搅拌1小
时之后，向现在是黄色的溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺(0.205ml，2.66mmol)并将混合物在-78℃搅拌另外的1小时。使混合物缓慢回温到室温。
[1912] 混合物用饱和的NaHCO3稀释并用EtOAc提取。有机相用MgSO4干燥并浓缩。将粗产物施加到硅胶柱上并用含乙酸乙酯的己烷(20-40％)洗脱，得到498mg的标题化合物，为黄色固体。
[1913] 3-(2-氯-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷：(反应路线45)
[1914] 在250mL圆底烧瓶中加入含4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(222mg，0.717mmol)、1-甲基哌嗪(0.119ml，1.075mmol)和乙酸(0.043ml，0.752mmol)的1，2-二氯乙烷(6ml)，得到黄色溶液。加入三乙酰氧基硼氢化钠(167mg，0.788mmol)并将得到的微细悬浮液室温搅拌1小时。
[1915] 反应混合物用DCM稀释并用饱和的NaHCO3洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物施加到硅胶柱上并用含甲醇的二氯甲烷(0-5％，包含1％NEt3)洗脱，得到
177mg的棕褐色的固体。HRMS：394.1468[M+H]。[M+H]+质量误差＝0.5mDa或1.22ppm。
177mg的棕褐色的固体。HRMS：394.1468[M+H]。[M+H]+质量误差＝0.5mDa或1.22ppm。
[1916] 3-(6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-(4-硝基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷：(反应路线45)
[1917] 在100mL圆底烧瓶中加入含3-(2-氯-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(168mg，0.426mmol)和4，4，5，
5-四甲基-2-(4-硝基苯基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(127mg，0.512mmol)的DME(5ml)，得到黄色溶液。加入Na2CO3(2M的水溶液)(0.853ml，1.706mmol)。通过使N2鼓泡通过溶
液将混合物脱气。加入Pd(PPh3)4(49.3mg，0.043mmol)。将混合物加热回流(油浴，95℃)。
LC MS(RT 2.8，M+H＝481)显示在7.5小时之后完全转化。反应混合物用乙酸乙酯稀释并
用饱和的NaHCO3溶液洗涤。有不溶于有机相或水相的沉淀物剩余。LCMS表明沉淀物和有
机相都包含产物。
5-四甲基-2-(4-硝基苯基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(127mg，0.512mmol)的DME(5ml)，得到黄色溶液。加入Na2CO3(2M的水溶液)(0.853ml，1.706mmol)。通过使N2鼓泡通过溶
液将混合物脱气。加入Pd(PPh3)4(49.3mg，0.043mmol)。将混合物加热回流(油浴，95℃)。
LC MS(RT 2.8，M+H＝481)显示在7.5小时之后完全转化。反应混合物用乙酸乙酯稀释并
用饱和的NaHCO3溶液洗涤。有不溶于有机相或水相的沉淀物剩余。LCMS表明沉淀物和有
机相都包含产物。
[1918] 将沉淀物溶解于DCM和MeOH，过滤并浓缩。将乙酸乙酯层干燥(MgSO4)并浓缩并加入到DCM/MeOH滤液中。将粗产物施加到硅胶柱上并用含甲醇的二氯甲烷(0-5％，包
含1％NEt3)洗脱。将收集的级分浓缩，得到170mg的黄色固体(0.35mmol，83％)。HRMS：
481.2019[M+H]。[M+H]+质量误差＝0.3mDa或0.64ppm。
含1％NEt3)洗脱。将收集的级分浓缩，得到170mg的黄色固体(0.35mmol，83％)。HRMS：
481.2019[M+H]。[M+H]+质量误差＝0.3mDa或0.64ppm。
[1919] 4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯胺：(反应路线45)
[1920] 在250mL圆底烧瓶中加入在异丙醇(3mL)和DCM(3.00mL)中的3-(6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-(4-硝基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环
[3.2.1]辛烷(170mg，0.354mmol)，得到接近无色的溶液。加入催化量的炭载钯(湿的)并将混合物在氢气气氛下搅拌4小时。LCMS显示完全转化，包含一些次要的杂质。将混合物过滤通过Celite，用DCM漂洗并浓缩。产物不经进一步纯化用于随后步骤。
[3.2.1]辛烷(170mg，0.354mmol)，得到接近无色的溶液。加入催化量的炭载钯(湿的)并将混合物在氢气气氛下搅拌4小时。LCMS显示完全转化，包含一些次要的杂质。将混合物过滤通过Celite，用DCM漂洗并浓缩。产物不经进一步纯化用于随后步骤。
[1921] 从4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯胺形成脲和氨基甲酸酯化合物的一般方法：(反应
路线45)
路线45)
[1922] 在圆底烧瓶中加入含4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯胺(0.160g，0.354mmol)和三乙
胺(0.197ml，1.416mmol)的DCM(6ml)。将混合物滴加到在闪烁管中的三光气(0.053g，
0.177mmol)的2mLDCM溶液中。使用另一个3mL的DCM漂洗圆底烧瓶并将任何剩余的材料
转移到闪烁管中。将混合物室温中搅拌5分钟。
胺(0.197ml，1.416mmol)的DCM(6ml)。将混合物滴加到在闪烁管中的三光气(0.053g，
0.177mmol)的2mLDCM溶液中。使用另一个3mL的DCM漂洗圆底烧瓶并将任何剩余的材料
转移到闪烁管中。将混合物室温中搅拌5分钟。
[1923] 将混合物分到6个小瓶中(每个小瓶～2mL)，每个小瓶包含如下所述的胺或醇。将混合物室温搅拌16小时。将粗的物质浓缩并通过HPLC纯化(Gilson，三氟乙酸缓冲液)。
[1924] 根据用于形成脲或氨基甲酸酯化合物的一般方法制备以下化合物：
[1925] 1-甲基-3-(4-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基}苯基)脲：
[1926] 使用1mL的含2N甲基胺的THF溶液，得到标题化合物。MS：508.2[M+H]，RT 1.53。
[1927] 1-环丙基-3-(4-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基}苯基)脲：
[1928] 使用在二氯甲烷(1mL)中的环丙基胺(35uL)，得到标题化合物。MS：534.3[M+H]，RT 1.59。
[1929] 2，2-二甲基-N-(4-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基}苯基)肼甲酰胺：
[1930] 使用在二氯甲烷(1mL)中的1，1-二甲基肼(38uL)，得到标题化合物。MS：537.3[M+H]，RT 1.61。
[1931] 1-(4-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基}苯基)-3-吡啶-3-基脲：
[1932] 使用在二氯甲烷(1mL)中的3-氨基吡啶(19mg)，得到标题化合物。MS：571.3[M+H]，RT 1.53。
[1933] 1-(4-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲：
[1934] 使用在二氯甲烷(1mL)中的4-氨基吡啶(19mg)，得到标题化合物。MS：571.3[M+H]，RT 1.52。
[1935] 4-{[(4-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基}苯基)氨基甲酰基]氨基}苯甲酰胺：
[1936] 使用在二氯甲烷(1mL)中的4-氨基苯甲酰胺(27mg)，得到标题化合物。MS：613.3[M+H]，RT 1.66。
[1937] 叔丁基4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-甲酸酯：
[1938] 在250mL圆底烧瓶中加入含叔丁基哌嗪-1-甲酸酯(1g，5.37mmol)和三乙胺(1.488ml，10.74mmol)的DCM(30ml)，得到无色溶液。缓慢加入甲烷磺酰氯(0.458ml，
5.91mmol)。将混合物室温搅拌16小时。
5.91mmol)。将混合物室温搅拌16小时。
[1939] 反应混合物用DCM稀释，用0.1M HCl、饱和NaHCO3和0.1N NaOH洗涤，将有机相用MgSO4干燥并浓缩，得到1.34g浅黄色固体。HRMS：287.10349[M+H]。实测值-计算值
＝-0.11mmu。
＝-0.11mmu。
[1940] 1-(甲基磺酰基)哌嗪
[1941] 在250mL圆底烧瓶中加入含叔丁基4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-甲酸酯(1.34g，5.07mmol)的DCM(10mL)，得到浅黄色溶液。加入TFA(5mL)并将溶液室温搅拌2小时。将
混合物减压浓缩，得到1.39g的棕褐色的固体(定量收率)。HRMS：165.0695[M+H]。[M+H]+质量误差＝0.3mDa或1.63ppm。
混合物减压浓缩，得到1.39g的棕褐色的固体(定量收率)。HRMS：165.0695[M+H]。[M+H]+质量误差＝0.3mDa或1.63ppm。
[1942] 4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(4-硝基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(反应路线45)
[1943] 在250mL圆底烧瓶中加入含4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(276mg，0.891mmol)和4，4，5，5-四甲基-2-(4-硝基苯
基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(266mg，1.069mmol)的二甲氧基乙烷(10ml)，得到橙色悬浮液(其在加热时溶解)。加入Na2CO3(2M的水溶液)(1.782ml，3.56mmol)。通过使氮气鼓
泡通过溶液将混合物脱气。加入Pd(PPh3)4(103mg，0.089mmol)。
基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(266mg，1.069mmol)的二甲氧基乙烷(10ml)，得到橙色悬浮液(其在加热时溶解)。加入Na2CO3(2M的水溶液)(1.782ml，3.56mmol)。通过使氮气鼓
泡通过溶液将混合物脱气。加入Pd(PPh3)4(103mg，0.089mmol)。
[1944] 将混合物加热回流(油浴，95℃)2小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和的NaHCO3溶液洗涤。通过过滤收集既不溶解于有机相又不溶解于水相的沉淀物。将沉淀物溶解于DCM和MeOH，过滤并浓缩。将乙酸乙酯层干燥(MgSO4)并浓缩，并加入到DCM/MeOH滤液中。将粗产物施加到硅胶柱上并用含甲醇的二氯甲烷(0-3％)洗脱。将收集的级分浓
缩，得到181mg的黄色固体(0.46mmol，51％)。HRMS：397.0969[M+H]。[M+H]+质量误差＝
0.4mDa或1.02ppm。
缩，得到181mg的黄色固体(0.46mmol，51％)。HRMS：397.0969[M+H]。[M+H]+质量误差＝
0.4mDa或1.02ppm。
[1945] 3-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(4-硝基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(反应路线45)
[1946] 在250mL圆底烧瓶中加入4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(4-硝基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(170mg，0.429mmol)和1-(甲基磺酰基)哌嗪、含
TFA(179mg，0.643mmol)的1，2-二氯乙烷(6ml)，得到黄色悬浮液。加入三乙酰氧基硼氢化钠(100mg，0.472mmol)并将得到的微细悬浮液室温搅拌4小时。
TFA(179mg，0.643mmol)的1，2-二氯乙烷(6ml)，得到黄色悬浮液。加入三乙酰氧基硼氢化钠(100mg，0.472mmol)并将得到的微细悬浮液室温搅拌4小时。
[1947] 继续搅拌过夜。加入另外的甲基磺酰基哌嗪(60mg)和NaHB(OAc)3(40mg)并将混合物用4mL二氯乙烷稀释并搅拌过夜。
[1948] 反应混合物用二氯甲烷稀释并用饱和NaHCO3洗涤。水相用二氯甲烷提取。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物施加到硅胶柱上并用含乙酸乙酯的己烷(含
50-100％EtOAc的己烷，1％NEt3)洗脱，得到125mg的标题化合物，为浅黄色固体。HRMS：
545.1633[M+H]。[M+H]+质量误差＝-0.2mDa或-0.40ppm。
50-100％EtOAc的己烷，1％NEt3)洗脱，得到125mg的标题化合物，为浅黄色固体。HRMS：
545.1633[M+H]。[M+H]+质量误差＝-0.2mDa或-0.40ppm。
[1949] 4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯胺(反应路线45)
[1950] 在250mL圆底烧瓶中加入含3-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(4-硝基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷
(115mg，0.211mmol)的异丙醇(10ml)和DCM(10.00ml)，得到黄色溶液。
(115mg，0.211mmol)的异丙醇(10ml)和DCM(10.00ml)，得到黄色溶液。
[1951] 加入催化量的炭载钯(湿的)并将混合物在氢气气氛下搅拌5小时。将混合物过滤通过Celite，用DCM漂洗并浓缩，得到浅黄色固体(92mg，85％)。HRMS：515.1893[M+H]。
[M+H]+质量误差＝-0.1mDa或-0.18ppm。
[M+H]+质量误差＝-0.1mDa或-0.18ppm。
[1952] 从4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯胺形成脲或氨基甲酸酯化合物的一般方
法(反应路线45)
法(反应路线45)
[1953] 在 圆 底 烧 瓶 中 加 入 含 4-(4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-3-基)-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯胺
(80mg，0.155mmol)和三乙胺(0.087ml，0.622mmol)的DCM(3ml)，得到黄色溶液。将混合物滴加到在闪烁管中的含三光气(23.06mg，0.078mmol)的3mL DCM溶液中。使用另一个3mL
的DCM漂洗圆底烧瓶并将任何剩余的材料转移到闪烁管中。将混合物中室温搅拌5分钟。
(80mg，0.155mmol)和三乙胺(0.087ml，0.622mmol)的DCM(3ml)，得到黄色溶液。将混合物滴加到在闪烁管中的含三光气(23.06mg，0.078mmol)的3mL DCM溶液中。使用另一个3mL
的DCM漂洗圆底烧瓶并将任何剩余的材料转移到闪烁管中。将混合物中室温搅拌5分钟。
[1954] 将混合物分到6个小瓶中(每个小瓶～1.5mL)，每个小瓶包含如下所述的胺或醇。将混合物室温搅拌16小时。将粗的物质浓缩并通过HPLC纯化(Gilson，三氟乙酸缓冲液)。
[1955] 根据用于形成脲或氨基甲酸酯化合物的一般方法制备以下化合物。
[1956] 1-甲基-3-{4-[6-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}脲：
[1957] 使用1mL的含2N甲基胺的THF溶液，得到标题化合物。MS：572.2[M+H]，RT 1.77。
[1958] 1-乙基-3-{4-[6-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}脲：
[1959] 使用1mL含2N甲基胺的THF溶液，得到标题化合物。MS：586.2[M+H]，RT 1.83。
[1960] 1-环丙基-3-{4-[6-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}脲：
[1961] 使用在二氯甲烷(1mL)中的环丙基胺(35uL)，得到标题化合物。MS：598.2[M+H]，RT 1.84。
[1962] 1-{4-[6-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}-3-苯基脲：
[1963] 使用在二氯甲烷(1mL)中的苯胺(18uL)，得到标题化合物。MS：634.2[M+H]，RT2.05。
[1964] 1-{4-[6-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲：
[1965] 使用在二氯甲烷(1mL)中的3-氨基吡啶(19mg)，得到标题化合物。MS：635.2[M+H]，RT 1.77。
[1966] 1-{4-[6-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲：
[1967] 使用在二氯甲烷(1mL)中的4-氨基吡啶(19mg)，得到标题化合物。MS：635.2[M+H]，RT 1.68。
[1968] 甲基4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(反应路线30)
[1969] 在100mL圆底烧瓶中加入含8-(1-(1-苄基哌啶-4-基)-6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(1.5g，3.42mmol)的DCM(5ml)，得
到非常细的红色悬浮液。
到非常细的红色悬浮液。
[1970] 加入甲基氯甲酸酯(1.323ml，17.09mmol)并将混合物室温搅拌3小时。将混合物减压浓缩，溶解于DCM中并用饱和NaHCO3洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物施加到硅胶柱上并用含乙酸乙酯的己烷(40-80％)洗脱。将收集的级分浓缩，得到605mg的黄色固体(1.5mmol，44％)。HRMS：407.1596[M+H]。[M+H]+质量误差＝0.75ppm。
[1971] 甲基4-(6-(4-氨基苯基)-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(反应路线30)
[1972] 在250mL圆底烧瓶中加入含甲基4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(738mg，1.814mmol)
和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(477mg，2.177mmol)的DME(20mL)，得到黄色悬浮液。
和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(477mg，2.177mmol)的DME(20mL)，得到黄色悬浮液。
[1973] 加入Na2CO3(2M的水溶液)(3.63mL，7.26mmol)。通过使N2鼓泡通过溶液将混合物脱气。加入Pd(PPh3)4(105mg，0.091mmol)。将反应加热回流24小时。混合物用乙酸乙酯稀释，过滤通过硅藻土并用饱和的NaHCO3溶液洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并浓缩。
[1974] 将粗产物施加到硅胶柱上并用含乙酸乙酯的己烷(55-80％)洗脱，得到514mg的标题化合物。HRMS：464.2402。[M+H]+质量误差＝-0.2mDa或-0.48ppm。
[1975] 从 甲 基 4-(6-(4- 氨 基 苯 基 )-4-(3- 氧 杂 -8- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯形成脲或氨基甲酸酯化合物的一般方法(反应路线30)
[1976] 在圆底烧瓶中加入含甲基4-(6-(4-氨基苯基)-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(0.834g，1.8mmol)和三
乙胺(1.004mL，7.20mmol)的DCM(7mL)，得到棕色溶液。将混合物滴加到在闪烁管中的三光气(0.267g，0.900mmol)的DCM(7mL)溶液中。使用另一个7mL的DCM漂洗圆底烧瓶并将任
何剩余的材料转移到闪烁管中。将混合物室温中搅拌15分钟。将混合物分到包含如下所
述醇或胺的14个小瓶中将混合物室温搅拌16小时。在适当时，通过添加TFA(1mL)并在室
温搅拌1小时除去Boc保护基。将粗的物质浓缩并通过HPLC纯化(Gilson，三氟乙酸缓冲
液)。
乙胺(1.004mL，7.20mmol)的DCM(7mL)，得到棕色溶液。将混合物滴加到在闪烁管中的三光气(0.267g，0.900mmol)的DCM(7mL)溶液中。使用另一个7mL的DCM漂洗圆底烧瓶并将任
何剩余的材料转移到闪烁管中。将混合物室温中搅拌15分钟。将混合物分到包含如下所
述醇或胺的14个小瓶中将混合物室温搅拌16小时。在适当时，通过添加TFA(1mL)并在室
温搅拌1小时除去Boc保护基。将粗的物质浓缩并通过HPLC纯化(Gilson，三氟乙酸缓冲
液)。
[1977] 根据用于形成脲或氨基甲酸酯化合物的一般方法制备以下化合物：
[1978] 甲基4-[6-(4-{[(2-羟基乙氧基)羰基]氨基}苯基)-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯：
[1979] 使用在1ml二氯甲烷中的乙二醇(56uL)，得到标题化合物。MS：552.2[M+H]，RT2.13。
[1980] 甲基4-[6-{4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯：
[1981] 使用1mL的含2N甲基胺的THF溶液，得到标题化合物。MS：521.3[M+H]，RT 2.11。
[1982] 甲基4-[6-{4-[(乙基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯：
[1983] 使用1mL含2N甲基胺的THF溶液，得到标题化合物。MS：535.3[M+H]，RT 2.17。
[1984] 甲基4-[6-(4-{[(2-氟乙基)氨基甲酰基]氨基}苯基)-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯：
[1985] 使用含2-氟乙基胺.HCl(100mg)的1mL 1N NaOH，得到标题化合物。MS：553.2[M+H]，RT 2.15。
[1986] 甲基4-[6-{4-[(环丙基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯：使用在1ml二氯
甲烷中的环丙基胺(70uL)，得到标题化合物。MS：547.3[M+H]，RT 2.19。
甲烷中的环丙基胺(70uL)，得到标题化合物。MS：547.3[M+H]，RT 2.19。
[1987] 甲基4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-{4-[(苯基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯：
[1988] 使用在1ml二氯甲烷中的苯胺(46uL)，得到标题化合物。MS：583.3[M+H]，RT2.24。
[1989] 甲基4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-{4-[(吡啶-3-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯：
[1990] 使用在1ml二氯甲烷中的3-氨基吡啶(47mg)，得到标题化合物。MS：584.3[M+H]，RT 2.00。
[1991] 甲基4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-{4-[(吡啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯：
[1992] 使用在1ml二氯甲烷中的4-氨基吡啶(47mg)，得到标题化合物。MS：584.3[M+H]，RT 1.97。
[1993] 甲基4-{6-[4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌
啶-1-甲酸酯：
啶-1-甲酸酯：
[1994] 使用在1ml二氯甲烷中的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(57mg)，得到标题化合物。MS：681.4[M+H]，RT 2.03。
[1995] 甲基4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(4-{[(4-哌嗪-1-基苯基)氨基甲酰基]氨基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯：
[1996] 使用在1ml二氯甲烷中的叔丁基4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-甲酸酯(83mg)，得到标题化合物。MS：667.3[M+H]，RT 2.00。
[1997] 甲基4-{6-[4-({[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌
啶-1-甲酸酯：
啶-1-甲酸酯：
[1998] 使用在1ml二氯甲烷中的6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺(58mg)，得到标题化合物。MS：682.4[M+H]，RT 1.97。
[1999] 甲基4-[6-{4-[({4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌
啶-1-甲酸酯：
啶-1-甲酸酯：
[2000] 使用在1ml二氯甲烷中的4-((二甲基氨基)甲基)苯胺(45mg)，得到标题化合物。MS：640.3[M+H]，RT 2.03。
[2001] 甲基4-[6-{4-[({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌
啶-1-甲酸酯：
啶-1-甲酸酯：
[2002] 使用在1ml二氯甲烷中的4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺(62mg)，得到标题化合物。MS：695.4[M+H]，RT 1.98。
[2003] 甲基4-[6-{4-[({4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌
啶-1-甲酸酯：
啶-1-甲酸酯：
[2004] 使用在0.6ml 1N NaOH中的4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯胺，得到标题化合物。MS：670.3[M+H]，RT 2.03。
[2005] 通过对上述方法的改造制备以下化合物：
[2006] 2-羟 基 乙 基 4-(4-(7- 甲 基 -3-氧 杂-7，9- 二 氮 杂 双 环 [3.3.1] 壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基氨基甲酸酯
[2007] 1- 甲 基 -3-(4-(4-(7- 甲 基 -3- 氧 杂 -7，9- 二 氮 杂 双 环 [3.3.1] 壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)脲
[2008] 1-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-3-(4-(4-(7-甲基-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯
基)脲
基)脲
[2009] 1-环 丙 基-3-(4-(4-(7- 甲 基-3- 氧 杂 -7，9-二 氮 杂 双 环[3.3.1] 壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)脲
[2010] 1-(4-(4-(7-甲基-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲
[2011] 1-(4-(4-(7-甲基-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲
[2012] 1-(4-(4-(7-甲基-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲
[2013] 1-(4-(2，2-二甲基肼羰基)苯基)-3-(4-(4-(7-甲基-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)脲
[2014] 4-(3-(4-(4-(7-甲基-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)脲基)苯甲酰胺
[2015] 1-(4-(4-(6-氟-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-甲基脲
[2016] 1-(4-(4-(6-氟-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲
[2017] 1-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-3-(4-(4-(6-氟-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)脲
[2018] 1-(4-(4-(6-氟-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲
[2019] 1-(4-(4-(6-氟-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲
[2020] 2-羟基乙基4-(4-(6-氟-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基氨基甲酸酯
[2021] 1-环丙基-3-(4-(4-(6-氟-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)脲
[2022] 1-(4-(4-(6-氟-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-甲基脲
[2023] 1-(4-(4-(6-氟-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲
[2024] 1-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-3-(4-(4-(6-氟-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)脲
[2025] 1-(4-(4-(6-氟-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲
[2026] 1-(4-(4-(6-氟-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲
[2027] 2-羟基乙基4-(4-(6-氟-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基氨基甲酸酯
[2028] 1-环丙基-3-(4-(4-(6-氟-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)脲
[2029] 1-(4-(4-(6-氟-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲
[2030] 1-(4-(4-(6-氟-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-甲基脲
[2031] 1-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-3-(4-(4-(6-氟-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)脲
[2032] 1-(4-(4-(6-氟-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲
[2033] 1-(4-(4-(6-氟-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲
[2034] 2-羟基乙基4-(4-(6-氟-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基氨基甲酸酯
[2035] 1-环丙基-3-(4-(4-(6-氟-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)脲
[2036] 1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲
[2037] 1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)脲
[2038] 1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲
[2039] 1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲
[2040] 2-羟基乙基4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基氨基甲酸酯
[2041] 1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-环丙基脲
[2042] 1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-甲基脲
[2043] 1-(4-(4-(3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-环丙基脲
[2044] 1-(4-(4-(3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲
[2045] 1-(4-(4-(3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲
[2046] 1-(4-(4-(3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲
[2047] 1-(4-(4-(3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-(2，2-二甲基肼羰基)苯基)脲
[2048] 4-(3-(4-(4-(3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)脲基)苯甲酰胺
[2049] 1-(4-(4-(3，7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-环丙基脲
[2050] 1-(4-(4-(3，7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲
[2051] 1-(4-(4-(3，7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲
[2052] 1-(4-(4-(3，7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲
[2053] 1-(4-(4-(3，7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-(2，2-二甲基肼羰基)苯基)脲
[2054] 4-(3-(4-(4-(3，7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)脲基)苯甲酰胺
[2055] 叔丁基9-(6-(4-(3-环丙基脲基)苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸酯
[2056] 叔丁基9-(6-(4-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲基)苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲
酸酯
酸酯
[2057] 叔丁基9-(6-(4-(3-吡啶-4-基脲基)苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸酯
[2058] 叔丁基9-(6-(4-(3-吡啶-3-基脲基)苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸酯
[2059] 叔丁基9-(6-(4-(3-(4-(2，2-二甲基肼羰基)苯基)脲基)苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲
酸酯
酸酯
[2060] 叔丁基9-(6-(4-(3-(4-氨基甲酰基苯基)脲基)苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸
酯
酯
[2061] 1-(4-(4-(3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-环丙基脲
[2062] 1-(4-(4-(3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲
[2063] 1-(4-(4-(3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲
[2064] 1-(4-(4-(3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲
[2065] 1-(4-(4-(3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-(2，2-二甲基肼羰基)苯基)脲
[2066] 4-(3-(4-(4-(3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)脲基)苯甲酰胺
[2067] 1-(4-(4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-环丙基脲
[2068] 1-(4-(4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲
[2069] 1-(4-(4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲
[2070] 1-(4-(4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲
[2071] 1-(4-(4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-(2，2-二甲基肼羰基)苯基)脲
[2072] 4-(3-(4-(4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)脲基)苯甲酰胺
[2073] N-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-4-羟基丁酰胺
[2074] N-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-4-羟基丁酰胺
[2075] N-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-4-羟基丁酰胺
[2076] N-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-4-羟基丁酰胺
[2077] N-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-4-羟基丁酰胺
[2078] N-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-4-羟基丁酰胺
[2079] N-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-4-羟基丁酰胺
[2080] N-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-4-羟基丁酰胺
[2081] 从代替4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯胺的4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双
环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧
啶-2-基)苯胺开始，根据用于形成脲或氨基甲酸酯化合物的-般方法制备以下化合物：
环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧
啶-2-基)苯胺开始，根据用于形成脲或氨基甲酸酯化合物的-般方法制备以下化合物：
[2082] 1-甲基-3-{4-[6-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}脲：
[2083] 使用1mL含2N甲基胺的THF溶液，得到标题化合物。
[2084] 1-乙基-3-{4-[6-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}脲：
[2085] 使用1mL含2N甲基胺的THF溶液，得到标题化合物。
[2086] 1-环丙基-3-{4-[6-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}脲：
[2087] 使用含环丙基胺(35uL)的二氯甲烷(1mL)，得到标题化合物。
[2088] 1-{4-[6-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}-3-苯基脲：
[2089] 使用含苯胺(18uL)的二氯甲烷(1mL)，得到标题化合物。
[2090] 1-{4-[6-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲：
[2091] 使用含3-氨基吡啶(19mg)的二氯甲烷(1mL)，得到标题化合物。
[2092] 1-{4-[6-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲：
[2093] 使用含4-氨基吡啶(19mg)的二氯甲烷(1mL)，得到标题化合物。
[2094] 根据上述方法制备以下表1中所示的化合物：
[2095] 表1
[2096] 1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶化合物
[2097]实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
1 1-甲基-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 462.2 2.23
基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}脲
2 甲基{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 463.2 2.42
基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}氨基甲酸酯
3 1-乙基-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 476.2 2.31
基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}脲
4 1-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 525.2 2.16
基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}-3-吡啶-3-基脲
5 1-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 525.2 2.08
基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}-3-吡啶-4-基脲
实施 m/z LC/MS(RT
例 命名
(M+H) 分钟)
6 1-(2-氟乙基)-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1] 494.2 2.27
辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}脲
7 甲基4-[6-{4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(8-氧 521.3 2.17
杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
8 叔丁基4-[6-{4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(8- 563.3 2.4
氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]
嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
9 甲基4-[6-{4-[(乙基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(8-氧 535.3 2.24
杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
10 甲基4-[6-(4-{[(2-氟乙基)氨基甲酰基]氨基}苯 553.3 2.21
基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
11 甲基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 583.3 2.47
基)-6-{4-[(苯基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
12 甲基4-[6-{4-[(环丙基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(8- 547.3 2.26
氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]
嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
13 甲基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 584.3 2.03
基)-6-{4-[(吡啶-3-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
14 甲基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 584.3 1.97
基)-6-{4-[(吡啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
15 1-乙基-3-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 568.3 1.8
基)-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
16 1-(2-氟乙基)-3-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1] 586.3 1.79
辛-3-基)-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
17 1-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 616.3 2.01
基)-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-苯基脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
实施 m/z LC/MS(RT
例 命名
(M+H) 分钟)
18 1-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 617.3 1.68
基)-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-吡啶-3-基脲
19 1-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 617.3 1.64
基)-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲
20 叔丁基4-[6-{4-[(乙基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(8- 577.3 2.44
氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]
嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
21 叔丁基4-[6-(4-{[(2-氟乙基)氨基甲酰基]氨基}苯 595.3 2.41
基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
22 叔丁基4-[6-{4-[(环丙基氨基甲酰基)氨基]苯 589.3 2.46
基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
23 叔丁基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 625.3 2.63
基)-6-{4-[(苯基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
24 叔丁基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 626.3 2.27
基)-6-{4-[(吡啶-3-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
25 叔丁基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 626.3 2.16
基)-6-{4-[(吡啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
26 1-甲基-3-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 545.2 2.2
基)-1-[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
27 1-甲基-3-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 554.3 1.75
基)-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
28 1-乙基-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 477.3 1.73
基)-1-哌啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}
脲
29 1-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-哌 525.3 1.93
啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-苯基
脲
实施 m/z LC/MS(RT
例 命名
(M+H) 分钟)
30 4-{[1-(1-苄基哌啶-4-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 512.3 1.8
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]氨基}
苯酚
31 乙基4-[6-{4-[(乙基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(8-氧 549.3 2.3
杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
32 乙基4-[6-(4-{[(2-氟乙基)氨基甲酰基]氨基}苯 567.3 2.27
基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
33 乙基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 597.3 2.51
基)-6-{4-[(苯基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
34 乙基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 598.3 2.15
基)-6-{4-[(吡啶-3-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
35 乙基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 598.3 2.05
基)-6-{4-[(吡啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
36 乙基4-[6-(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]氨基} 618.3 1.97
苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
37 乙基4-{6-[4-({[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氨基甲 704.4 2.53
酰基}氨基)苯基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛
-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸酯
38 乙基4-{6-[4-({[3-(甲基氨基)丙基]氨基甲酰基}氨 592.3 1.93
基)苯基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸酯
39 乙基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 587.3 2.44
基)-6-{4-[(1H-吡唑-5-基氨基甲酰基)氨基]苯
基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
40 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 408.2 2.07
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲
41 1-乙基-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1] 422.2 2.15
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
42 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 440.2 2.12
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(2-氟乙
基)脲
实施 m/z LC/MS(RT
例 命名
(M+H) 分钟)
43 1-环丙基-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 434.2 2.18
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}
脲
44 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 438.2 1.97
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(2-羟基乙
基)脲
45 2-羟基乙基{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 439.2 2.1
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}
氨基甲酸酯
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
46 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 470.2 2.41
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-苯基脲
47 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 471.2 1.94
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基
脲
48 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 471.2 1.89
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基
脲
49 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 465.3 1.77
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[3-(甲基
氨基)丙基]脲
50 1-甲基-3-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1] 394.2 1.98
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
51 1-乙基-3-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1] 408.2 2.07
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
52 1-(2-氟乙基)-3-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 426.2 2.03
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}
脲
53 1-环丙基-3-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 420.2 2.09
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}
脲
54 1-(2-羟基乙基)-3-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双 424.2 1.88
环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}脲
55 1-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 456.2 2.35
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-苯基脲
实施 m/z LC/MS(RT
例 命名
(M+H) 分钟)
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
56 1-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 457.2 1.86
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基
脲
57 1-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 457.2 1.82
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基
脲
58 1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂 451.2 1.7
-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
-6-基]苯基}脲
59 1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂 465.3 1.72
-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
-6-基]苯基}脲
60 甲基{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 395.2 2.21
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯
61 3-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 338.2 2.04
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯酚
62 1-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3- 520.3 2.19
氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}-3-甲基脲
63 1-甲基-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 476.2 2.06
基)-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]
苯基}脲
64 1-{4-[1-(4-羟基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 478.2 2
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-甲基脲
65 异丙基4-[6-(4-氨基苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 492.3 2.31
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶
-1-甲酸酯
66 异丙基4-[6-{4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(8- 549.3 2.33
氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]
嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
67 异丙基4-[6-{4-[(乙基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(8- 563.3 2.37
氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]
嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
68 异丙基4-[6-(4-{[(2-氟乙基)氨基甲酰基]氨基}苯 581.3 2.35
基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
69 异丙基4-[6-(4-{[(2-羟基乙基)氨基甲酰基]氨基}苯 579.3 2.21
基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
70 异丙基4-[6-{4-[(环丙基氨基甲酰基)氨基]苯 575.3 2.39
基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
71 异丙基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 611.3 2.59
基)-6-{4-[(苯基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
72 异丙基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 612.3 2.18
基)-6-{4-[(吡啶-3-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
73 异丙基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 612.3 2.1
基)-6-{4-[(吡啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
74 异丙基4-[6-{4-[(甲氧基羰基)氨基]苯基}-4-(8-氧杂 550.3 2.51
-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
-1-基]哌啶-1-甲酸酯
75 3-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 352.2 2.11
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯酚
76 1-乙基-6-(1H-吲哚-5-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 375.1 2.21
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
77 1-{4-[1-苄基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 470.2 2.25
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲
78 1-{4-[1-苄基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 484.2 2.31
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-乙基脲
79 1-{4-[1-苄基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 533.2 2.04
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基
脲
80 4-[1-(1-异丁酰基哌啶-4-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 476.3 2.09
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯胺
81 4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮 463.2 2.09
杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯胺
82 1-{4-[1-(1-异丁酰基哌啶-4-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂 533.3 2.13
双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]
苯基}-3-甲基脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
83 1-乙基-3-{4-[1-(1-异丁酰基哌啶-4-基)-4-(8-氧杂 547.3 2.2
-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
-6-基]苯基}脲
84 1-(2-羟基乙基)-3-{4-[1-(1-异丁酰基哌啶-4- 563.3 2.04
基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
85 1-(2-氟乙基)-3-{4-[1-(1-异丁酰基哌啶-4- 565.3 2.17
基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
86 1-环丙基-3-{4-[1-(1-异丁酰基哌啶-4-基)-4-(8-氧 559.3 2.22
杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
87 1-{4-[1-(1-异丁酰基哌啶-4-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂 595.3 2.41
双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]
苯基}-3-苯基脲
88 1-{4-[1-(1-异丁酰基哌啶-4-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂 596.3 2.02
双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]
苯基}-3-吡啶-3-基脲
89 1-{4-[1-(1-异丁酰基哌啶-4-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂 596.3 1.98
双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]
苯基}-3-吡啶-4-基脲
90 1-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(四 527.2 1.94
氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-吡啶-3-基脲
91 1-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡 443.2 1.65
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲
92 {4-[1-叔丁基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 437.2 2.44
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-氨基甲酸
甲基酯
93 1-{4-[1-叔丁基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 436.2 2.25
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-3-甲基-脲
94 1-{4-[1-叔丁基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 450.3 2.30
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-3-乙基-脲
95 1-{4-[1-叔丁基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 468.2 2.28
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-3-(2-氟-乙
基)-脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
96 1-{4-[1-叔丁基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 462.3 2.32
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-3-环丙基-
脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
97 1-{4-[1-叔丁基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 466.2 2.15
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-3-(2-羟基-
乙基)-脲
98 {4-[1-叔丁基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 467.2 2.26
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-氨基甲酸
2-羟基-乙基酯
99 1-{4-[1-叔丁基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 498.3 2.51
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-3-苯基-脲
100 1-{4-[1-叔丁基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 499.2 2.13
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-3-吡啶-3-
基-脲
101 1-{4-[1-叔丁基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 499.2 2.06
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-3-吡啶-4-
基-脲
102 3-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-苯基 400.1777
-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯酚
103 乙基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 604.3356
基)-6-{4-[(哌啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
104 1-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 525.2 2.08
基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}-3-吡啶-4-基脲
105 1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3- 520.3 2.19
基)-1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-甲基脲
106 1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3- 476.2 2.06
基)-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)
苯基)-3-甲基脲
107 1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3- 478.2 2.00
基)-1-(4-羟基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)
苯基)-3-甲基脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
108 1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3- 478.3 -
基)-1-((1r，4r)-4-羟基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基)苯基)-3-甲基脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
109 1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3- 478.3 -
基)-1-((1s，4s)-4-羟基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基)苯基)-3-甲基脲
110 2-羟基乙基{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 493.4 -
基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}氨基甲酸酯
111 甲基4-[6-{4-[(乙氧基羰基)氨基]苯基}-4-(8-氧杂 536.3 2.52
-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
-1-基]哌啶-1-甲酸酯
112 甲基4-[6-(4-{[(2-羟基乙氧基)羰基]氨基}苯 552.2 2.22
基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
113 甲基4-[6-(4-{[(-甲氧基乙氧基)羰基]氨基}苯 566.3 2.42
基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
114 甲基4-[6-(4-{[(2-氨基乙氧基)羰基]氨基}苯 551.3 1.88
基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
115 甲基4-{6-[4-({[2-(二甲基氨基)乙氧基]羰基}氨基) 579.3 1.94
苯基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸酯
116 甲基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 605.3 1.99
基)-6-(4-{[(2-吡咯烷-1-基乙氧基)羰基]氨基}苯
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶--1--甲酸酯
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
117 甲基4-[6-(4-{[(2-吗啉-4-基乙氧基)羰基]氨基}苯 621.3 1.95
基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
118 甲基4-{6-[4-({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]羰基} 634.3 1.96
氨基)苯基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸酯
119 甲基4-[6-{4-[(甲氧基羰基)氨基]苯基}-4-(8-氧杂 522.2 2.42
-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
-1-基]哌啶-1-甲酸酯
120 甲基4-[6-(4-氨基苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 464.2 2.18
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶
-1-甲酸酯
实施 m/z LC/MS(RT
例 命名
(M+H) 分钟)
121 2-羟基乙基{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8- 551.3 2.21
基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯
122 3-羟基丙基{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8- 565.3 2.28
基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯
123 1-(4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3- 534.3 2.26
氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}-3-乙基脲
124 1-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸8-基)-4-(8-氧杂-3- 552.3 2.24
氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}-3-(2-氟乙基)脲
125 1-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3- 550.3 2.09
氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}-3-(2-羟基乙基)脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
126 1-环丙基-3-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8- 546.3 2.29
基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
127 1-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3- 582.3 2.49
氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}-3-苯基脲
128 1-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3- 583.3 1.99
氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}-3-吡啶-4-基脲
129 2，2，2-三氟乙基{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8- 589.2 2.56
基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯
130 2-氟乙基{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8- 553.2 2.42
氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]
嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯
131 3-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3- 533.2 2.33
氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}-1，3-噁唑烷-2-酮
132 2-({4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂 507.3 2.13
-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
-6-基]苯基}氨基)乙醇
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
133 1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-{4-[1-(1，4-二氧杂螺 577.3 1.90
[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
134 1-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3- 632.4 1.86
氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
135 1-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3- 680.4 2.06
氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲
136 甲基{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 477.2 2.26
基)-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]
苯基}氨基甲酸酯
137 甲基{4-[1-(4-羟基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 479.2 2.20
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}
氨基甲酸酯
138 甲基{4-[1-异丙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛 423.2 2.40
-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸
酯
139 1-{4-[1-异丙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 422.2 2.17
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲
140 1-乙基-3-{4-[1-异丙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 436.2 2.25
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}
脲
141 1-(2-氟乙基)-3-{4-[1-异丙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双 454.2 2.22
环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}脲
142 1-环丙基-3-{4-[1-异丙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 448.2 2.27
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}
脲
143 1-(2-羟基乙基)-3-{4-[1-异丙基-4-(8-氧杂-3-氮杂 452.2 2.07
双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]
苯基}脲
144 2-羟基乙基{4-[1-异丙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 453.2 2.20
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}
氨基甲酸酯
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
实施 m/z LC/MS(RT
例 命名
(M+H) 分钟)
145 3-羟基丙基{4-[1-异丙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 467.2 2.27
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}
氨基甲酸酯
146 2，3-二羟基丙基{4-[1-异丙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 483.2 2.09
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}
氨基甲酸酯
147 1-{4-[1-异丙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 484.2 2.49
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-苯基脲
148 1-{4-[1-异丙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 485.2 2.01
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基
脲
149 1-{4-[1-异丙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 485.2 1.97
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基
脲
150 1-{4-[1-(4，4-二甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双 522.3 2.25
环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-甲基脲
151 1-{4-[1-(1，5-二氧杂螺[5.5]十一碳-9-基)-4-(8-氧 534.3 2.21
杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}-3-甲基脲
152 1-{4-[1-(3，3-二甲基-1，5-二氧杂螺[5.5]十一碳-9- 562.3 2.39
基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲
153 1-(4-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双 451.2 1.66
环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯
基)-3-甲基脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
154 甲基(4-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂 452.2 1.78
双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}
苯基)氨基甲酸酯
155 1-(4-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双 557.3 1.83
环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯
基)-3-[4-(2-羟基乙基)苯基]脲
156 1-(4-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双 513.3 1.93
环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯
基)-3-苯基脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
157 1-(4-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双 514.3 1.59
环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯
基)-3-吡啶-3-基脲
158 2-羟基乙基(4-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-(8-氧杂 482.2 1.69
-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
-6-基}苯基)氨基甲酸酯
159 1-(4-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双 611.3 1.64
环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯
基)-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲
160 1-(4-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双 465.3 1.72
环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯
基)-3-乙基脲
161 1-环丙基-3-(4-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-(8-氧杂 477.3 1.74
-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
-6-基}苯基)脲
162 1-(4-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双 514.3 1.57
环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯
基)-3-吡啶-4-基脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
163 1-(4-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双 543.3 1.79
环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯
基)-3-[4-(羟基甲基)苯基]脲
164 甲基4-{6-[4-({[4-(羟基甲基)苯基]氨基甲酰基}氨 613.3 2.27
基)苯基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸酯
165 甲基4-{6-[4-({[4-(2-羟基乙基)苯基]氨基甲酰基}氨 627.3 2.28
基)苯基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸酯
166 甲基4-{6-[4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基甲酰 681.4 2.03
基}氨基)苯基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸酯
167 甲基4-{6-[4-({[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨 682.4 1.97
基甲酰基}氨基)苯基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸
酯
168 甲基4-[6-(4-{[(2-氨基乙基)氨基甲酰基]氨基}苯 550.3 1.84
基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
实施 m/z LC/MS(RT
例 命名
(M+H) 分钟)
169 甲基4-{6-[4-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}氨 578.3 1.89
基)苯基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸酯
170 甲基4-{6-[4-({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰 633.4 1.84
基}氨基)苯基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸酯
171 甲基4-{6-[4-({[3-(羟基甲基)苯基]氨基甲酰基}氨 613.3 2.27
基)苯基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸酯
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
172 甲基4-{6-[4-({[2-(羟基甲基)苯基]氨基甲酰基}氨 613.3 2.32
基)苯基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸酯
173 1-(2-氨基乙基)-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双 437.2 1.71
环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}脲
174 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 451.2 1.74
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[2-(甲基
氨基)乙基]脲
175 1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂 465.3 1.77
-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
-6-基]苯基}脲
176 1-(3-氨基丙基)-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双 451.2 1.73
环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}脲
177 1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂 479.3 1.79
-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
-6-基]苯基}脲
178 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 520.3 1.73
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[2-(4-甲
基哌嗪-1-基)乙基]脲
179 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 507.3 1.78
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(2-吗啉
-4-基乙基)脲
180 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 568.3 1.96
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(4-甲
基哌嗪-1-基)苯基]脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
181 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 555.3 2.27
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(4-吗啉
-4-基苯基)脲
182 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 500.2 2.17
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(羟基
甲基)苯基]脲
183 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 514.2 2.22
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(2-羟
基乙基)苯基]脲
184 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 556.3 1.98
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(6-吗啉
-4-基吡啶-3-基)脲
185 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 569.3 1.87
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[6-(4-甲
基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]脲
186 1-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}-3-{4-[1-乙基 557.3 1.93
-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
187 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 500.2 2.35
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(4-甲氧基
苯基)脲
188 1-(4-氯苯基)-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 504.2 2.51
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}
脲
189 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 484.2 2.45
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(4-甲基苯
基)脲
190 1-(4-氰基苯基)-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双 495.2 2.41
环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
191 2-羟基丙基{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 453.2 2.14
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}
氨基甲酸酯
192 甲基{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 425.2 2.00
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}
氨基甲酸酯
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
193 1-{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 424.2 1.83
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-甲基脲
194 1-乙基-3-{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双 438.2 1.90
环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}脲
195 2-羟基乙基{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双 455.2 1.85
环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}氨基甲酸酯
196 1-(2-羟基乙基)-3-{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂 454.2 1.75
-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
-6-基]苯基}脲
197 1-环丙基-3-{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂 450.2 1.92
双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]
苯基}脲
198 1-{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 486.2 2.16
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-苯基脲
199 1-{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 487.2 1.73
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-吡啶-3-基脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
200 1-{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 487.2 1.71
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-吡啶-4-基脲
201 1-{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 516.2 1.97
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-[4-(羟基甲基)苯基]脲
202 1-{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 530.2 2.01
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-[4-(2-羟基乙基)苯基]脲
203 1-{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 584.3 1.78
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲
204 1-{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 571.3 2.03
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-(4-吗啉-4-基苯基)脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
205 1-{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 585.3 1.72
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]脲
206 1-{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 572.3 1.80
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)脲
207 2-[6-(4-氨基苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛 367.2 1.70
-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙醇
208 乙基{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 439.2 2.10
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}
氨基甲酸酯
209 2-羟基乙基(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 576.2 2.18
基)-1-[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
210 2-羟基乙基(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 585.3 1.75
基)-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯
211 2-羟基乙基{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 507.2 2.04
基)-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]
苯基}氨基甲酸酯
212 2-羟基乙基{4-[1-(4-羟基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂 509.2 1.99
双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]
苯基}氨基甲酸酯
213 2-羟基乙基{4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双 464.2 1.93
环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}氨基甲酸酯
214 1-{4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 433.2 1.91
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-甲基脲
215 1-{4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 459.2 2.00
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-环丙基脲
216 1-{4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 496.2 1.81
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-吡啶-3-基脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
217 1-{4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 496.2 1.79
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-吡啶-4-基脲
218 1-{4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 525.2 2.03
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-[4-(羟基甲基)苯基]脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
219 1-{4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 539.2 2.07
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-[4-(2-羟基乙基)苯基]脲
220 1-{4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 593.3 1.86
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲
221 1-{4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 580.3 2.09
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-(4-吗啉-4-基苯基)脲
222 1-{4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 594.3 1.80
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]脲
223 1-{4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 581.3 1.88
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)脲
224 1-{4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 582.3 1.86
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}脲
225 1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂 481.3 1.74
-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
-6-基]苯基}脲
226 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 505.3 1.80
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[(1-甲基
哌啶-4-基)甲基]脲
227 1-环己基-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 476.3 2.36
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}
脲
228 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 491.3 1.78
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(1-甲基哌
啶-4-基)脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
229 1-(顺式-4-氨基环己基)-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3- 491.3 1.78
氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}脲
230 1-(反式-4-氨基环己基)-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3- 491.3 1.79
氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}脲
231 1-[4-(羟基甲基)苯基]-3-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3- 486.2 2.07
氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}脲
232 1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-3-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂 500.2 2.12
-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
-6-基]苯基}脲
233 1-[4-(二甲基氨基)苯基]-3-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂 499.2 1.90
-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
-6-基]苯基}脲
234 1-(4-氨基苯基)-3-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双 471.2 1.80
环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}脲
235 1-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 555.3 1.82
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[6-(4-甲
基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]脲
236 1-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 554.3 1.89
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(4-甲
基哌嗪-1-基)苯基]脲
237 1-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 542.3 1.91
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(6-吗啉
-4-基吡啶-3-基)脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
238 1-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 541.3 2.14
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(4-吗啉
-4-基苯基)脲
239 1-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 534.2 2.16
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(甲基
磺酰基)苯基]脲
240 1-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 631.3 1.97
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-{4-[(2-哌
啶-1-基乙基)磺酰基]苯基}脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
241 1-{4-[1-(2-氟乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1] 426.2 2.13
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基
脲
242 1-[4-(二甲基氨基)苯基]-3-{4-[1-(2-氟乙基)-4-(8- 531.3 2.04
氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]
嘧啶-6-基]苯基}脲
243 1-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}-3-{4-[1-(2-氟 575.3 2.00
乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
244 1-{4-[1-(2-氟乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1] 573.3 2.36
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(4-
吗啉-4-基苯基)脲
245 2-羟基乙基{4-[1-(2-氟乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 457.2 2.13
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}
氨基甲酸酯
246 1-{4-[1-(2-氟乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1] 586.3 2.00
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
247 1-乙基-3-{4-[1-(2-氟乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 440.2 2.22
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}
脲
248 1-环丙基-3-{4-[1-(2-氟乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双 452.2 2.24
环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}脲
249 1-{4-[1-(2-氟乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1] 489.2 1.91
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶
-4-基脲
250 1-{4-[1-(2-氟乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1] 518.2 2.24
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-[4-(羟基甲基)苯基]脲
251 1-(4-吗啉-4-基苯基)-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环 609.2 2.49
[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
252 1-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂 610.2 2.19
双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
253 1-[4-(羟基甲基)苯基]-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环 554.2 2.36
[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
254 3-氨基苄基{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 554.2 2.45
基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}氨基甲酸酯
255 1-[3-(羟基甲基)苯基]-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环 554.2 2.38
[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
256 3-(二甲基氨基)苯基{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环 568.2 2.73
[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯
257 1-[3-(二甲基氨基)苯基]-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双 567.2 2.17
环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
258 N～2～，N～2～-二甲基-N-{4-[({4-[1-甲基-4-(8-氧 585.2 2.06
杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯基}甘氨酰胺
259 N-{4-[({4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛 542.2 2.38
-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酰
基)氨基]苯基}乙酰胺
260 1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双 568.2 2.36
环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
261 1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-{4-[4-(8-氧杂-3- 622.3 2.04
氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-
吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
262 1-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-3-{4-[4-(8-氧 623.3 1.98
杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
263 1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂 584.2 2.32
双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
264 2-羟基乙基{4-[1-(1-苄基哌啶-4-基)-4-(8-氧杂-3- 584.3 1.90
氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}氨基甲酸酯
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
265 1-环丙基-3-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 571.3 2.35
基)-1-[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
266 2-羟基乙基{4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8- 493.2 2.20
基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}氨基甲酸酯
267 1-甲基-3-{4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8- 462.2 2.20
基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}脲
268 1-{4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8- 525.2 2.05
基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}-3-吡啶-3-基脲
269 1-[4-(羟基甲基)苯基]-3-{4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环 554.2 2.29
[3.2.1]辛-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
270 1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-{4-[4-(3-氧杂-8- 622.3 2.04
氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-
吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
271 1-环丙基-3-{4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8- 488.2 2.28
基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}脲
272 1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-3-{4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双 568.2 2.33
环[3.2.1]辛-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
273 1-(4-吗啉-4-基苯基)-3-{4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环 609.2 2.38
[3.2.1]辛-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
274 1-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-3-{4-[4-(3-氧杂-8-氮杂 610.2 2.11
双环[3.2.1]辛-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
275 1-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}-3-{4-[4-(3-氧 611.3 2.04
杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
276 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 534.3 1.82
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[2-(4-甲
基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
277 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 548.3 1.83
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[3-(4-甲
基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]脲
278 N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N～2～-({4-[1-乙基-4-(8- 522.3 1.80
氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]
嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酰基)甘氨酰胺
279 N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N～3～-({4-[1-乙基-4-(8- 536.3 1.88
氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]
嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酰基)-β-丙氨酰胺
280 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 539.3 2.28
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(4-吡咯烷
-1-基苯基)脲
281 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(2-羟
基乙氧基)苯基]脲
282 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 531.2 2.14
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[6-(2-羟
基乙氧基)吡啶-3-基]脲
283 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 600.3 1.96
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[6-(2-吗
啉-4-基乙氧基)吡啶-3-基]脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
284 1-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-3-{4-[1-乙基-4-(8- 514.3 1.94
氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]
嘧啶-6-基]苯基}脲
285 4-[({4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 513.2 2.18
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酰基)
氨基]苯甲酰胺
286 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 500.2 1.90
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}_3-[6-(甲基
氨基)吡啶-3-基]脲
287 1-(6-氨基吡啶-3-基)-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮 486.2 1.87
杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}脲
288 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 554.3 1.96
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(4-哌嗪
-1-基苯基)脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
289 1-{4-[(2，2-二甲基肼基)羰基]苯基}-3-{4-[1-乙基 556.3 2.16
-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
290 4-[({4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 582.3 2.12
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酰基)
氨基]-N-吡咯烷-1-基苯甲酰胺
291 2-羟基乙基(4-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环 479.2 2.05
[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯
292 1-甲基-3-(4-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环 448.2 2.03
[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
293 1-(4-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5- 511.2 1.91
基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基}苯基)-3-吡啶-3-基脲
294 1-[4-(羟基甲基)苯基]-3-(4-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5- 540.2 2.15
氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-
吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
295 1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-(4-{4-[(1S，4S)-2- 608.3 1.93
氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
296 1-环丙基-3-(4-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环 474.2 2.12
[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
297 1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-3-(4-{4-[(1S，4S)-2-氧杂
-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
298 1-(4-吗啉-4-基苯基)-3-(4-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5- 595.2 2.22
氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-
吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
299 1-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-3-(4-{4-[(1S，4S)-2-氧 596.2 1.98
杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
300 1-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯 597.2 1.96
基}-3-(4-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚
-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
-6-基}苯基)脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
301 1-乙基-3-{4-[1-(4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮 506.3 2.46
杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
302 1-环丙基-3-{4-[1-(4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3- 518.3 2.48
氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}脲
303 1-{4-[1-(4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 555.3 2.04
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-吡啶-4-基脲
304 1-{4-[1-(4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 652.4 2.11
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲
305 1-{4-[1-(4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 638.3 2.08
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-(4-哌嗪-1-基苯基)脲
306 4-[({4-[1-(4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 597.3 2.41
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}
氨基甲酰基)氨基]苯甲酰胺
307 4-[({4-[1-(4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 666.3 2.34
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}
氨基甲酰基)氨基]-N-吡咯烷-1-基苯甲酰胺
308 1-[4-(羟基甲基)苯基]-3-{4-[1-(4-甲氧基环己 584.3 2.46
基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
309 1-{4-[1-(4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 653.4 2.03
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]脲
310 1-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}-3-{4-[1-(4-甲 641.3 2.12
氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
311 2-羟基乙基{4-[1-(4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮 523.3 2.37
杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}氨基甲酸酯
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
312 1-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 581.3 2.11
基)-1-[(5r，8r)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
313 1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-(4-{4-(8-氧杂-3- 678.4 2.18
氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[(5r，8r)-1-氧杂螺
[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
314 1-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 664.4 2.14
基)-1-[(5r，8r)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-(4-哌嗪-1-基苯基)脲
315 2-羟基乙基(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 549.3 2.35
基)-1-[(5r，8r)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯
316 1-环丙基-3-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 544.3 2.44
基)-1-[(5r，8r)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
317 1-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 608.3 1.95
基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}-3-(4-哌嗪-1-基苯基)脲
318 1-{4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8- 608.3 1.94
基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}-3-(4-哌嗪-1-基苯基)脲
319 1-(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-(8-氧杂 482.2 2.15
-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
-6-基}苯基)-3-甲基脲
320 1-乙基-3-(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙 496.3 2.09
基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
321 1-环丙基-3-(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙 508.3 2.26
基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
322 1-(2-羟基乙基)-3-(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基) 512.3 2.02
乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
323 2-羟基乙基(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙 513.2 2.03
基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯
324 1-(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-(8-氧杂 544.3 2.50
-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
-6-基}苯基)-3-苯基脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
325 1-(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-(8-氧杂 545.3 1.91
-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
-6-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲
326 1-(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-(8-氧杂 545.3 1.88
-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
-6-基}苯基)-3-吡啶-3-基脲
327 1-(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-(8-氧杂 642.3 1.89
-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
-6-基}苯基)-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲
328 甲基(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-(8-氧 483.2 2.38
杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯
329 1-甲基-3-(4-{1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己 560.3 1.74
基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
330 1-(4-{1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]-4-(8-氧杂 623.3 1.70
-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
-6-基}苯基)-3-吡啶-3-基脲
331 1-甲基-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 531.3 1.88
基)-1-(4-吡咯烷-1-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}脲
332 1-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(4- 594.3 1.84
吡咯烷-1-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-吡啶-3-基脲
333 1-(4-{1-[4-(2，2-二甲基肼基)环己基]-4-(8-氧杂-3- 520.3 1.82
氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基}苯基)-3-甲基脲
334 1-{4-[1-{4-[(2-羟基乙基)氨基]环己基}-4-(8-氧杂 521.3 1.77
-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
-6-基]苯基}-3-甲基脲
335 1-(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-(8-氧杂 628.3 1.96
-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
-6-基}苯基)-3-(4-哌嗪-1-基苯基)脲
336 1-{4-[(2，2-二甲基肼基)羰基]苯基}-3-(4-{1-[2-甲 630.3 2.15
氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)
脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
337 1-{4-[4-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3- 540.2 1.64
基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}-3-吡啶-4-基脲
338 1-{4-[4-(7-甲酰基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1] 568.2 1.82
壬-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
339 1-{4-[4-(7-乙酰基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1] 582.2 1.83
壬-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲
340 叔丁基7-[6-{4-[(吡啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯 640.3 2.00
基}-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-
基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸酯
341 1-甲基-3-(4-{4-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环 448.2 1.99
[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
342 1-环丙基-3-(4-{4-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环 474.2 2.08
[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
343 2-羟基乙基(4-{4-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环 479.2 2.01.
[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯
344 1-(4-{4-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5- 511.2 1.89
基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基}苯基)-3-吡啶-3-基脲
345 1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-(4-{4-[(1R，4R)-2- 608.3 1.92
氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
346 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-
基)-3-吡咯烷-1-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-吡啶-3-基脲
347 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 477.3 2.28
基)-3-吡咯烷-1-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-甲基脲
348 1-{4-[1-乙基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(8-氧杂-3-氮 506.3 1.77
杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}-3-甲基脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
349 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 485.2 2.05
基)-3-吡啶-3-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-甲基脲
350 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 434.2 2.21
基)-3-乙烯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-
甲基脲
351 1-{4-[3-(1，2-二羟基乙基)-1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮 468.2 1.80
杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}-3-甲基脲
352 1-{4-[1-乙基-3-甲酰基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 436.2 2.19
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-甲基脲
353 1-(4-{1-乙基-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-4-(8-氧 520.3 1.72
杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基}苯基)-3-甲基脲
354 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 491.3 1.72
基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}-3-甲基脲
355 甲基4-[6-(4-{[(2-羟基乙氧基)羰基]氨基}苯 552.2 2.13
基)-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
356 甲基4-[6-{4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(3-氧 521.3 2.11
杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
357 甲基4-[6-{4-[(乙基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(3-氧 535.3 2.17
杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
358 甲基4-[6-(4-{[(2-氟乙基)氨基甲酰基]氨基}苯 553.3 2.15
基)-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
359 甲基4-[6-{4-[(环丙基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(3- 547.3 2.19
氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]
嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
360 甲基4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8- 583.3 2.24
基)-6-{4-[(苯基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
361 甲基4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8- 584.3 2.00
基)-6-{4-[(吡啶-3-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
362 甲基4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8- 584.3 1.97
基)-6-{4-[(吡啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
363 甲基4-{6-[4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基甲酰 681.4 2.03
基}氨基)苯基]-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸酯
364 甲基4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8- 667.3 2.00
基)-6-(4-{[(4-哌嗪-1-基苯基)氨基甲酰基]氨基}苯
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
365 甲基4-{6-[4-({[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨 682.4 1.97
基甲酰基}氨基)苯基]-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]
辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸
酯
366 甲基4-[6-{4-[({4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基甲 640.3 2.03
酰基)氨基]苯基}-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛
-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
367 甲基4-[6-{4-[({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}氨 695.4 1.98
基甲酰基)氨基]苯基}-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]
辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸
酯
368 甲基4-[6-{4-[({4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}氨 670.3 2.03
基甲酰基)氨基]苯基}-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]
辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸
酯
369 2-羟基乙基(4-{1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己 591.3 1.75
基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯
370 1-乙基-3-(4-{1-{4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己 574.4 1.78
基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
371 1-(2-氟乙基)-3-(4-{1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己 592.3 1.77
基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
372 1-环丙基-3-(4-{1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己 586.4 1.79
基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
373 1-(4-{1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]-4-(8-氧杂 622.4 2.00
-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
-6-基}苯基)-3-苯基脲
374 4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 405.2
基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯胺
375 甲基{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 409.3
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
376 1-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3- 583.1
氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基)-3-吡啶-3-基脲
377 甲基{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂 521.2513
-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
-6-基]苯基}氨基甲酸酯
378 3-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-苯基 400.3
-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯酚
379 2-羟基乙基(4-{4-[(6R)-6-羟基-8-氧杂-3-氮杂双环
[3.2.1]辛-3-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯
380 1-{4-[1-(反式-4-羟基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双 478.3
环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-甲基脲
381 1-{4-[1-(顺式-4-羟基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双 478.3
环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-甲基脲
382 3-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5- 386.3
基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯酚
383 1-{4-[1-(4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 492.2721
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-甲基脲
384 1-{4-[1-(4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 555.2831
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-吡啶-3-基脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
385 1-{4-[1-(1，3-二氧杂环己烷-5-基)-4-(8-氧杂-3-氮 466.2201
杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}-3-甲基脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
386 1-{4-[1-(反式-4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂 492.3
双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]
苯基}-3-甲基脲
387 1-{4-[1-(顺式-4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂 492.2 2.25
双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]
苯基}-3-甲基脲
388 1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(1H-吲哚-5- 487.2 2.47
基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶
389 1-甲基-3-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 518.2
基)-1-[(5r，8r)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
390 1-{4-[4-(6-羟基-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-
基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}-3-甲基脲
391 1-{4-[4-(6，8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 459.1894
基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡
啶-3-基脲
392 1-{4-[4-(6，8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-
基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲
基脲
393 1-(4-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5- 594.4
基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基}苯基)-3-(4-哌嗪-1-基苯基)脲
394 6-(1H-吲哚-5-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛 521.7 1.89
-3-基)-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶
395 1-环丙基-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 488.1
基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
396 1-{4-[1-(反式-4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂 652.5
双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]
苯基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
397 1-{4-[3-溴-1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛 486.3
-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲
398 1-环丙基-3-{4-[1-(顺式-4-甲氧基环己基)-4-(8-氧 518.4
杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}脲
399 1-环丙基-3-{4-[1-(反式-4-甲氧基环己基)-4-(8-氧 518.4
杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}脲
400 1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-{4-[4-(8-氧杂-3- 636.3406
氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(4-氧代环己基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
401 1-环丙基-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 502.2559
基)-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]
苯基}脲
402 1-环丙基-3-{4-[1-(顺式-4-羟基环己基)-4-(8-氧杂 504.2719
-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
-6-基]苯基}脲
403 1-环丙基-3-{4-[1-(反式-4-羟基环己基)-4-(8-氧杂 504.2718
-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
-6-基]苯基}脲
404 1-{4-[1-(反式-4-羟基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双 638.3562
环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲
405 1-{4-[1-(顺式-4-羟基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双 638.3557
环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲
例 (M+H) 分钟)
1 1-甲基-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 462.2 2.23
基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}脲
2 甲基{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 463.2 2.42
基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}氨基甲酸酯
3 1-乙基-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 476.2 2.31
基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}脲
4 1-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 525.2 2.16
基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}-3-吡啶-3-基脲
5 1-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 525.2 2.08
基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}-3-吡啶-4-基脲
实施 m/z LC/MS(RT
例 命名
(M+H) 分钟)
6 1-(2-氟乙基)-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1] 494.2 2.27
辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}脲
7 甲基4-[6-{4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(8-氧 521.3 2.17
杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
8 叔丁基4-[6-{4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(8- 563.3 2.4
氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]
嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
9 甲基4-[6-{4-[(乙基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(8-氧 535.3 2.24
杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
10 甲基4-[6-(4-{[(2-氟乙基)氨基甲酰基]氨基}苯 553.3 2.21
基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
11 甲基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 583.3 2.47
基)-6-{4-[(苯基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
12 甲基4-[6-{4-[(环丙基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(8- 547.3 2.26
氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]
嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
13 甲基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 584.3 2.03
基)-6-{4-[(吡啶-3-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
14 甲基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 584.3 1.97
基)-6-{4-[(吡啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
15 1-乙基-3-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 568.3 1.8
基)-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
16 1-(2-氟乙基)-3-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1] 586.3 1.79
辛-3-基)-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
17 1-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 616.3 2.01
基)-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-苯基脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
实施 m/z LC/MS(RT
例 命名
(M+H) 分钟)
18 1-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 617.3 1.68
基)-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-吡啶-3-基脲
19 1-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 617.3 1.64
基)-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲
20 叔丁基4-[6-{4-[(乙基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(8- 577.3 2.44
氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]
嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
21 叔丁基4-[6-(4-{[(2-氟乙基)氨基甲酰基]氨基}苯 595.3 2.41
基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
22 叔丁基4-[6-{4-[(环丙基氨基甲酰基)氨基]苯 589.3 2.46
基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
23 叔丁基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 625.3 2.63
基)-6-{4-[(苯基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
24 叔丁基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 626.3 2.27
基)-6-{4-[(吡啶-3-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
25 叔丁基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 626.3 2.16
基)-6-{4-[(吡啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
26 1-甲基-3-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 545.2 2.2
基)-1-[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
27 1-甲基-3-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 554.3 1.75
基)-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
28 1-乙基-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 477.3 1.73
基)-1-哌啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}
脲
29 1-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-哌 525.3 1.93
啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-苯基
脲
实施 m/z LC/MS(RT
例 命名
(M+H) 分钟)
30 4-{[1-(1-苄基哌啶-4-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 512.3 1.8
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]氨基}
苯酚
31 乙基4-[6-{4-[(乙基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(8-氧 549.3 2.3
杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
32 乙基4-[6-(4-{[(2-氟乙基)氨基甲酰基]氨基}苯 567.3 2.27
基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
33 乙基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 597.3 2.51
基)-6-{4-[(苯基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
34 乙基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 598.3 2.15
基)-6-{4-[(吡啶-3-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
35 乙基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 598.3 2.05
基)-6-{4-[(吡啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
36 乙基4-[6-(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]氨基} 618.3 1.97
苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
37 乙基4-{6-[4-({[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氨基甲 704.4 2.53
酰基}氨基)苯基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛
-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸酯
38 乙基4-{6-[4-({[3-(甲基氨基)丙基]氨基甲酰基}氨 592.3 1.93
基)苯基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸酯
39 乙基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 587.3 2.44
基)-6-{4-[(1H-吡唑-5-基氨基甲酰基)氨基]苯
基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
40 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 408.2 2.07
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲
41 1-乙基-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1] 422.2 2.15
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
42 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 440.2 2.12
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(2-氟乙
基)脲
实施 m/z LC/MS(RT
例 命名
(M+H) 分钟)
43 1-环丙基-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 434.2 2.18
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}
脲
44 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 438.2 1.97
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(2-羟基乙
基)脲
45 2-羟基乙基{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 439.2 2.1
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}
氨基甲酸酯
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
46 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 470.2 2.41
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-苯基脲
47 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 471.2 1.94
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基
脲
48 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 471.2 1.89
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基
脲
49 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 465.3 1.77
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[3-(甲基
氨基)丙基]脲
50 1-甲基-3-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1] 394.2 1.98
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
51 1-乙基-3-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1] 408.2 2.07
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
52 1-(2-氟乙基)-3-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 426.2 2.03
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}
脲
53 1-环丙基-3-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 420.2 2.09
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}
脲
54 1-(2-羟基乙基)-3-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双 424.2 1.88
环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}脲
55 1-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 456.2 2.35
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-苯基脲
实施 m/z LC/MS(RT
例 命名
(M+H) 分钟)
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
56 1-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 457.2 1.86
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基
脲
57 1-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 457.2 1.82
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基
脲
58 1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂 451.2 1.7
-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
-6-基]苯基}脲
59 1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂 465.3 1.72
-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
-6-基]苯基}脲
60 甲基{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 395.2 2.21
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯
61 3-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 338.2 2.04
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯酚
62 1-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3- 520.3 2.19
氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}-3-甲基脲
63 1-甲基-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 476.2 2.06
基)-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]
苯基}脲
64 1-{4-[1-(4-羟基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 478.2 2
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-甲基脲
65 异丙基4-[6-(4-氨基苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 492.3 2.31
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶
-1-甲酸酯
66 异丙基4-[6-{4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(8- 549.3 2.33
氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]
嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
67 异丙基4-[6-{4-[(乙基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(8- 563.3 2.37
氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]
嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
68 异丙基4-[6-(4-{[(2-氟乙基)氨基甲酰基]氨基}苯 581.3 2.35
基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
69 异丙基4-[6-(4-{[(2-羟基乙基)氨基甲酰基]氨基}苯 579.3 2.21
基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
70 异丙基4-[6-{4-[(环丙基氨基甲酰基)氨基]苯 575.3 2.39
基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
71 异丙基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 611.3 2.59
基)-6-{4-[(苯基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
72 异丙基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 612.3 2.18
基)-6-{4-[(吡啶-3-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
73 异丙基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 612.3 2.1
基)-6-{4-[(吡啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
74 异丙基4-[6-{4-[(甲氧基羰基)氨基]苯基}-4-(8-氧杂 550.3 2.51
-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
-1-基]哌啶-1-甲酸酯
75 3-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 352.2 2.11
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯酚
76 1-乙基-6-(1H-吲哚-5-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 375.1 2.21
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
77 1-{4-[1-苄基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 470.2 2.25
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲
78 1-{4-[1-苄基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 484.2 2.31
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-乙基脲
79 1-{4-[1-苄基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 533.2 2.04
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基
脲
80 4-[1-(1-异丁酰基哌啶-4-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 476.3 2.09
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯胺
81 4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮 463.2 2.09
杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯胺
82 1-{4-[1-(1-异丁酰基哌啶-4-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂 533.3 2.13
双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]
苯基}-3-甲基脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
83 1-乙基-3-{4-[1-(1-异丁酰基哌啶-4-基)-4-(8-氧杂 547.3 2.2
-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
-6-基]苯基}脲
84 1-(2-羟基乙基)-3-{4-[1-(1-异丁酰基哌啶-4- 563.3 2.04
基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
85 1-(2-氟乙基)-3-{4-[1-(1-异丁酰基哌啶-4- 565.3 2.17
基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
86 1-环丙基-3-{4-[1-(1-异丁酰基哌啶-4-基)-4-(8-氧 559.3 2.22
杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
87 1-{4-[1-(1-异丁酰基哌啶-4-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂 595.3 2.41
双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]
苯基}-3-苯基脲
88 1-{4-[1-(1-异丁酰基哌啶-4-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂 596.3 2.02
双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]
苯基}-3-吡啶-3-基脲
89 1-{4-[1-(1-异丁酰基哌啶-4-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂 596.3 1.98
双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]
苯基}-3-吡啶-4-基脲
90 1-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(四 527.2 1.94
氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-吡啶-3-基脲
91 1-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡 443.2 1.65
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲
92 {4-[1-叔丁基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 437.2 2.44
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-氨基甲酸
甲基酯
93 1-{4-[1-叔丁基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 436.2 2.25
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-3-甲基-脲
94 1-{4-[1-叔丁基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 450.3 2.30
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-3-乙基-脲
95 1-{4-[1-叔丁基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 468.2 2.28
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-3-(2-氟-乙
基)-脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
96 1-{4-[1-叔丁基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 462.3 2.32
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-3-环丙基-
脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
97 1-{4-[1-叔丁基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 466.2 2.15
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-3-(2-羟基-
乙基)-脲
98 {4-[1-叔丁基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 467.2 2.26
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-氨基甲酸
2-羟基-乙基酯
99 1-{4-[1-叔丁基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 498.3 2.51
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-3-苯基-脲
100 1-{4-[1-叔丁基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 499.2 2.13
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-3-吡啶-3-
基-脲
101 1-{4-[1-叔丁基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 499.2 2.06
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-3-吡啶-4-
基-脲
102 3-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-苯基 400.1777
-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯酚
103 乙基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 604.3356
基)-6-{4-[(哌啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
104 1-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 525.2 2.08
基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}-3-吡啶-4-基脲
105 1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3- 520.3 2.19
基)-1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-甲基脲
106 1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3- 476.2 2.06
基)-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)
苯基)-3-甲基脲
107 1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3- 478.2 2.00
基)-1-(4-羟基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)
苯基)-3-甲基脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
108 1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3- 478.3 -
基)-1-((1r，4r)-4-羟基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基)苯基)-3-甲基脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
109 1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3- 478.3 -
基)-1-((1s，4s)-4-羟基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基)苯基)-3-甲基脲
110 2-羟基乙基{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 493.4 -
基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}氨基甲酸酯
111 甲基4-[6-{4-[(乙氧基羰基)氨基]苯基}-4-(8-氧杂 536.3 2.52
-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
-1-基]哌啶-1-甲酸酯
112 甲基4-[6-(4-{[(2-羟基乙氧基)羰基]氨基}苯 552.2 2.22
基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
113 甲基4-[6-(4-{[(-甲氧基乙氧基)羰基]氨基}苯 566.3 2.42
基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
114 甲基4-[6-(4-{[(2-氨基乙氧基)羰基]氨基}苯 551.3 1.88
基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
115 甲基4-{6-[4-({[2-(二甲基氨基)乙氧基]羰基}氨基) 579.3 1.94
苯基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸酯
116 甲基4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 605.3 1.99
基)-6-(4-{[(2-吡咯烷-1-基乙氧基)羰基]氨基}苯
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶--1--甲酸酯
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
117 甲基4-[6-(4-{[(2-吗啉-4-基乙氧基)羰基]氨基}苯 621.3 1.95
基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
118 甲基4-{6-[4-({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]羰基} 634.3 1.96
氨基)苯基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸酯
119 甲基4-[6-{4-[(甲氧基羰基)氨基]苯基}-4-(8-氧杂 522.2 2.42
-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
-1-基]哌啶-1-甲酸酯
120 甲基4-[6-(4-氨基苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 464.2 2.18
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶
-1-甲酸酯
实施 m/z LC/MS(RT
例 命名
(M+H) 分钟)
121 2-羟基乙基{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8- 551.3 2.21
基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯
122 3-羟基丙基{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8- 565.3 2.28
基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯
123 1-(4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3- 534.3 2.26
氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}-3-乙基脲
124 1-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸8-基)-4-(8-氧杂-3- 552.3 2.24
氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}-3-(2-氟乙基)脲
125 1-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3- 550.3 2.09
氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}-3-(2-羟基乙基)脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
126 1-环丙基-3-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8- 546.3 2.29
基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
127 1-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3- 582.3 2.49
氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}-3-苯基脲
128 1-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3- 583.3 1.99
氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}-3-吡啶-4-基脲
129 2，2，2-三氟乙基{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8- 589.2 2.56
基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯
130 2-氟乙基{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8- 553.2 2.42
氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]
嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯
131 3-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3- 533.2 2.33
氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}-1，3-噁唑烷-2-酮
132 2-({4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂 507.3 2.13
-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
-6-基]苯基}氨基)乙醇
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
133 1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-{4-[1-(1，4-二氧杂螺 577.3 1.90
[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
134 1-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3- 632.4 1.86
氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
135 1-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3- 680.4 2.06
氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲
136 甲基{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 477.2 2.26
基)-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]
苯基}氨基甲酸酯
137 甲基{4-[1-(4-羟基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 479.2 2.20
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}
氨基甲酸酯
138 甲基{4-[1-异丙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛 423.2 2.40
-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸
酯
139 1-{4-[1-异丙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 422.2 2.17
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲
140 1-乙基-3-{4-[1-异丙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 436.2 2.25
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}
脲
141 1-(2-氟乙基)-3-{4-[1-异丙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双 454.2 2.22
环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}脲
142 1-环丙基-3-{4-[1-异丙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 448.2 2.27
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}
脲
143 1-(2-羟基乙基)-3-{4-[1-异丙基-4-(8-氧杂-3-氮杂 452.2 2.07
双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]
苯基}脲
144 2-羟基乙基{4-[1-异丙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 453.2 2.20
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}
氨基甲酸酯
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
实施 m/z LC/MS(RT
例 命名
(M+H) 分钟)
145 3-羟基丙基{4-[1-异丙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 467.2 2.27
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}
氨基甲酸酯
146 2，3-二羟基丙基{4-[1-异丙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 483.2 2.09
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}
氨基甲酸酯
147 1-{4-[1-异丙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 484.2 2.49
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-苯基脲
148 1-{4-[1-异丙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 485.2 2.01
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基
脲
149 1-{4-[1-异丙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 485.2 1.97
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基
脲
150 1-{4-[1-(4，4-二甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双 522.3 2.25
环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-甲基脲
151 1-{4-[1-(1，5-二氧杂螺[5.5]十一碳-9-基)-4-(8-氧 534.3 2.21
杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}-3-甲基脲
152 1-{4-[1-(3，3-二甲基-1，5-二氧杂螺[5.5]十一碳-9- 562.3 2.39
基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲
153 1-(4-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双 451.2 1.66
环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯
基)-3-甲基脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
154 甲基(4-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂 452.2 1.78
双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}
苯基)氨基甲酸酯
155 1-(4-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双 557.3 1.83
环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯
基)-3-[4-(2-羟基乙基)苯基]脲
156 1-(4-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双 513.3 1.93
环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯
基)-3-苯基脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
157 1-(4-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双 514.3 1.59
环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯
基)-3-吡啶-3-基脲
158 2-羟基乙基(4-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-(8-氧杂 482.2 1.69
-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
-6-基}苯基)氨基甲酸酯
159 1-(4-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双 611.3 1.64
环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯
基)-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲
160 1-(4-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双 465.3 1.72
环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯
基)-3-乙基脲
161 1-环丙基-3-(4-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-(8-氧杂 477.3 1.74
-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
-6-基}苯基)脲
162 1-(4-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双 514.3 1.57
环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯
基)-3-吡啶-4-基脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
163 1-(4-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双 543.3 1.79
环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯
基)-3-[4-(羟基甲基)苯基]脲
164 甲基4-{6-[4-({[4-(羟基甲基)苯基]氨基甲酰基}氨 613.3 2.27
基)苯基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸酯
165 甲基4-{6-[4-({[4-(2-羟基乙基)苯基]氨基甲酰基}氨 627.3 2.28
基)苯基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸酯
166 甲基4-{6-[4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基甲酰 681.4 2.03
基}氨基)苯基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸酯
167 甲基4-{6-[4-({[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨 682.4 1.97
基甲酰基}氨基)苯基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸
酯
168 甲基4-[6-(4-{[(2-氨基乙基)氨基甲酰基]氨基}苯 550.3 1.84
基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
实施 m/z LC/MS(RT
例 命名
(M+H) 分钟)
169 甲基4-{6-[4-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}氨 578.3 1.89
基)苯基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸酯
170 甲基4-{6-[4-({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰 633.4 1.84
基}氨基)苯基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸酯
171 甲基4-{6-[4-({[3-(羟基甲基)苯基]氨基甲酰基}氨 613.3 2.27
基)苯基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸酯
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
172 甲基4-{6-[4-({[2-(羟基甲基)苯基]氨基甲酰基}氨 613.3 2.32
基)苯基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸酯
173 1-(2-氨基乙基)-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双 437.2 1.71
环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}脲
174 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 451.2 1.74
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[2-(甲基
氨基)乙基]脲
175 1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂 465.3 1.77
-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
-6-基]苯基}脲
176 1-(3-氨基丙基)-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双 451.2 1.73
环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}脲
177 1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂 479.3 1.79
-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
-6-基]苯基}脲
178 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 520.3 1.73
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[2-(4-甲
基哌嗪-1-基)乙基]脲
179 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 507.3 1.78
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(2-吗啉
-4-基乙基)脲
180 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 568.3 1.96
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(4-甲
基哌嗪-1-基)苯基]脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
181 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 555.3 2.27
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(4-吗啉
-4-基苯基)脲
182 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 500.2 2.17
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(羟基
甲基)苯基]脲
183 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 514.2 2.22
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(2-羟
基乙基)苯基]脲
184 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 556.3 1.98
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(6-吗啉
-4-基吡啶-3-基)脲
185 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 569.3 1.87
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[6-(4-甲
基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]脲
186 1-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}-3-{4-[1-乙基 557.3 1.93
-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
187 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 500.2 2.35
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(4-甲氧基
苯基)脲
188 1-(4-氯苯基)-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 504.2 2.51
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}
脲
189 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 484.2 2.45
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(4-甲基苯
基)脲
190 1-(4-氰基苯基)-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双 495.2 2.41
环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
191 2-羟基丙基{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 453.2 2.14
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}
氨基甲酸酯
192 甲基{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 425.2 2.00
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}
氨基甲酸酯
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
193 1-{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 424.2 1.83
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-甲基脲
194 1-乙基-3-{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双 438.2 1.90
环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}脲
195 2-羟基乙基{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双 455.2 1.85
环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}氨基甲酸酯
196 1-(2-羟基乙基)-3-{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂 454.2 1.75
-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
-6-基]苯基}脲
197 1-环丙基-3-{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂 450.2 1.92
双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]
苯基}脲
198 1-{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 486.2 2.16
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-苯基脲
199 1-{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 487.2 1.73
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-吡啶-3-基脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
200 1-{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 487.2 1.71
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-吡啶-4-基脲
201 1-{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 516.2 1.97
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-[4-(羟基甲基)苯基]脲
202 1-{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 530.2 2.01
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-[4-(2-羟基乙基)苯基]脲
203 1-{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 584.3 1.78
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲
204 1-{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 571.3 2.03
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-(4-吗啉-4-基苯基)脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
205 1-{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 585.3 1.72
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]脲
206 1-{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 572.3 1.80
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)脲
207 2-[6-(4-氨基苯基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛 367.2 1.70
-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙醇
208 乙基{4-[1-(2-羟基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 439.2 2.10
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}
氨基甲酸酯
209 2-羟基乙基(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 576.2 2.18
基)-1-[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
210 2-羟基乙基(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 585.3 1.75
基)-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯
211 2-羟基乙基{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 507.2 2.04
基)-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]
苯基}氨基甲酸酯
212 2-羟基乙基{4-[1-(4-羟基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂 509.2 1.99
双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]
苯基}氨基甲酸酯
213 2-羟基乙基{4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双 464.2 1.93
环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}氨基甲酸酯
214 1-{4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 433.2 1.91
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-甲基脲
215 1-{4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 459.2 2.00
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-环丙基脲
216 1-{4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 496.2 1.81
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-吡啶-3-基脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
217 1-{4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 496.2 1.79
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-吡啶-4-基脲
218 1-{4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 525.2 2.03
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-[4-(羟基甲基)苯基]脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
219 1-{4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 539.2 2.07
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-[4-(2-羟基乙基)苯基]脲
220 1-{4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 593.3 1.86
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲
221 1-{4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 580.3 2.09
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-(4-吗啉-4-基苯基)脲
222 1-{4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 594.3 1.80
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]脲
223 1-{4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 581.3 1.88
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)脲
224 1-{4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 582.3 1.86
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}脲
225 1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂 481.3 1.74
-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
-6-基]苯基}脲
226 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 505.3 1.80
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[(1-甲基
哌啶-4-基)甲基]脲
227 1-环己基-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 476.3 2.36
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}
脲
228 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 491.3 1.78
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(1-甲基哌
啶-4-基)脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
229 1-(顺式-4-氨基环己基)-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3- 491.3 1.78
氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}脲
230 1-(反式-4-氨基环己基)-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3- 491.3 1.79
氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}脲
231 1-[4-(羟基甲基)苯基]-3-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3- 486.2 2.07
氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}脲
232 1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-3-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂 500.2 2.12
-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
-6-基]苯基}脲
233 1-[4-(二甲基氨基)苯基]-3-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂 499.2 1.90
-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
-6-基]苯基}脲
234 1-(4-氨基苯基)-3-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双 471.2 1.80
环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}脲
235 1-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 555.3 1.82
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[6-(4-甲
基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]脲
236 1-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 554.3 1.89
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(4-甲
基哌嗪-1-基)苯基]脲
237 1-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 542.3 1.91
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(6-吗啉
-4-基吡啶-3-基)脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
238 1-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 541.3 2.14
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(4-吗啉
-4-基苯基)脲
239 1-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 534.2 2.16
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(甲基
磺酰基)苯基]脲
240 1-{4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 631.3 1.97
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-{4-[(2-哌
啶-1-基乙基)磺酰基]苯基}脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
241 1-{4-[1-(2-氟乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1] 426.2 2.13
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基
脲
242 1-[4-(二甲基氨基)苯基]-3-{4-[1-(2-氟乙基)-4-(8- 531.3 2.04
氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]
嘧啶-6-基]苯基}脲
243 1-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}-3-{4-[1-(2-氟 575.3 2.00
乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
244 1-{4-[1-(2-氟乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1] 573.3 2.36
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(4-
吗啉-4-基苯基)脲
245 2-羟基乙基{4-[1-(2-氟乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 457.2 2.13
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}
氨基甲酸酯
246 1-{4-[1-(2-氟乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1] 586.3 2.00
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
247 1-乙基-3-{4-[1-(2-氟乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 440.2 2.22
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}
脲
248 1-环丙基-3-{4-[1-(2-氟乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双 452.2 2.24
环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}脲
249 1-{4-[1-(2-氟乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1] 489.2 1.91
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶
-4-基脲
250 1-{4-[1-(2-氟乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1] 518.2 2.24
辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-[4-(羟基甲基)苯基]脲
251 1-(4-吗啉-4-基苯基)-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环 609.2 2.49
[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
252 1-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂 610.2 2.19
双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
253 1-[4-(羟基甲基)苯基]-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环 554.2 2.36
[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
254 3-氨基苄基{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 554.2 2.45
基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}氨基甲酸酯
255 1-[3-(羟基甲基)苯基]-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环 554.2 2.38
[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
256 3-(二甲基氨基)苯基{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环 568.2 2.73
[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯
257 1-[3-(二甲基氨基)苯基]-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双 567.2 2.17
环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
258 N～2～，N～2～-二甲基-N-{4-[({4-[1-甲基-4-(8-氧 585.2 2.06
杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯基}甘氨酰胺
259 N-{4-[({4-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛 542.2 2.38
-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酰
基)氨基]苯基}乙酰胺
260 1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双 568.2 2.36
环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
261 1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-{4-[4-(8-氧杂-3- 622.3 2.04
氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-
吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
262 1-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-3-{4-[4-(8-氧 623.3 1.98
杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
263 1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂 584.2 2.32
双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
264 2-羟基乙基{4-[1-(1-苄基哌啶-4-基)-4-(8-氧杂-3- 584.3 1.90
氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}氨基甲酸酯
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
265 1-环丙基-3-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 571.3 2.35
基)-1-[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
266 2-羟基乙基{4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8- 493.2 2.20
基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}氨基甲酸酯
267 1-甲基-3-{4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8- 462.2 2.20
基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}脲
268 1-{4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8- 525.2 2.05
基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}-3-吡啶-3-基脲
269 1-[4-(羟基甲基)苯基]-3-{4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环 554.2 2.29
[3.2.1]辛-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
270 1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-{4-[4-(3-氧杂-8- 622.3 2.04
氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-
吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
271 1-环丙基-3-{4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8- 488.2 2.28
基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}脲
272 1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-3-{4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双 568.2 2.33
环[3.2.1]辛-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
273 1-(4-吗啉-4-基苯基)-3-{4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环 609.2 2.38
[3.2.1]辛-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
274 1-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-3-{4-[4-(3-氧杂-8-氮杂 610.2 2.11
双环[3.2.1]辛-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
275 1-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}-3-{4-[4-(3-氧 611.3 2.04
杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-(2，2，2-三氟乙
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
276 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 534.3 1.82
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[2-(4-甲
基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
277 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 548.3 1.83
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[3-(4-甲
基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]脲
278 N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N～2～-({4-[1-乙基-4-(8- 522.3 1.80
氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]
嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酰基)甘氨酰胺
279 N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N～3～-({4-[1-乙基-4-(8- 536.3 1.88
氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]
嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酰基)-β-丙氨酰胺
280 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 539.3 2.28
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(4-吡咯烷
-1-基苯基)脲
281 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(2-羟
基乙氧基)苯基]脲
282 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 531.2 2.14
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[6-(2-羟
基乙氧基)吡啶-3-基]脲
283 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 600.3 1.96
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[6-(2-吗
啉-4-基乙氧基)吡啶-3-基]脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
284 1-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-3-{4-[1-乙基-4-(8- 514.3 1.94
氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]
嘧啶-6-基]苯基}脲
285 4-[({4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 513.2 2.18
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酰基)
氨基]苯甲酰胺
286 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 500.2 1.90
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}_3-[6-(甲基
氨基)吡啶-3-基]脲
287 1-(6-氨基吡啶-3-基)-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮 486.2 1.87
杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}脲
288 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 554.3 1.96
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(4-哌嗪
-1-基苯基)脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
289 1-{4-[(2，2-二甲基肼基)羰基]苯基}-3-{4-[1-乙基 556.3 2.16
-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
290 4-[({4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 582.3 2.12
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酰基)
氨基]-N-吡咯烷-1-基苯甲酰胺
291 2-羟基乙基(4-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环 479.2 2.05
[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯
292 1-甲基-3-(4-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环 448.2 2.03
[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
293 1-(4-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5- 511.2 1.91
基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基}苯基)-3-吡啶-3-基脲
294 1-[4-(羟基甲基)苯基]-3-(4-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5- 540.2 2.15
氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-
吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
295 1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-(4-{4-[(1S，4S)-2- 608.3 1.93
氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
296 1-环丙基-3-(4-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环 474.2 2.12
[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
297 1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-3-(4-{4-[(1S，4S)-2-氧杂
-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
298 1-(4-吗啉-4-基苯基)-3-(4-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5- 595.2 2.22
氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-
吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
299 1-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-3-(4-{4-[(1S，4S)-2-氧 596.2 1.98
杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
300 1-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯 597.2 1.96
基}-3-(4-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚
-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
-6-基}苯基)脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
301 1-乙基-3-{4-[1-(4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮 506.3 2.46
杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
302 1-环丙基-3-{4-[1-(4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3- 518.3 2.48
氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}脲
303 1-{4-[1-(4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 555.3 2.04
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-吡啶-4-基脲
304 1-{4-[1-(4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 652.4 2.11
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲
305 1-{4-[1-(4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 638.3 2.08
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-(4-哌嗪-1-基苯基)脲
306 4-[({4-[1-(4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 597.3 2.41
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}
氨基甲酰基)氨基]苯甲酰胺
307 4-[({4-[1-(4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 666.3 2.34
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}
氨基甲酰基)氨基]-N-吡咯烷-1-基苯甲酰胺
308 1-[4-(羟基甲基)苯基]-3-{4-[1-(4-甲氧基环己 584.3 2.46
基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
309 1-{4-[1-(4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 653.4 2.03
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]脲
310 1-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}-3-{4-[1-(4-甲 641.3 2.12
氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
311 2-羟基乙基{4-[1-(4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮 523.3 2.37
杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}氨基甲酸酯
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
312 1-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 581.3 2.11
基)-1-[(5r，8r)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
313 1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-(4-{4-(8-氧杂-3- 678.4 2.18
氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[(5r，8r)-1-氧杂螺
[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
314 1-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 664.4 2.14
基)-1-[(5r，8r)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-(4-哌嗪-1-基苯基)脲
315 2-羟基乙基(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 549.3 2.35
基)-1-[(5r，8r)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯
316 1-环丙基-3-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 544.3 2.44
基)-1-[(5r，8r)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
317 1-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 608.3 1.95
基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}-3-(4-哌嗪-1-基苯基)脲
318 1-{4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8- 608.3 1.94
基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}-3-(4-哌嗪-1-基苯基)脲
319 1-(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-(8-氧杂 482.2 2.15
-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
-6-基}苯基)-3-甲基脲
320 1-乙基-3-(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙 496.3 2.09
基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
321 1-环丙基-3-(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙 508.3 2.26
基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
322 1-(2-羟基乙基)-3-(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基) 512.3 2.02
乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
323 2-羟基乙基(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙 513.2 2.03
基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯
324 1-(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-(8-氧杂 544.3 2.50
-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
-6-基}苯基)-3-苯基脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
325 1-(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-(8-氧杂 545.3 1.91
-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
-6-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲
326 1-(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-(8-氧杂 545.3 1.88
-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
-6-基}苯基)-3-吡啶-3-基脲
327 1-(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-(8-氧杂 642.3 1.89
-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
-6-基}苯基)-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲
328 甲基(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-(8-氧 483.2 2.38
杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯
329 1-甲基-3-(4-{1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己 560.3 1.74
基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
330 1-(4-{1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]-4-(8-氧杂 623.3 1.70
-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
-6-基}苯基)-3-吡啶-3-基脲
331 1-甲基-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 531.3 1.88
基)-1-(4-吡咯烷-1-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}脲
332 1-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(4- 594.3 1.84
吡咯烷-1-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-吡啶-3-基脲
333 1-(4-{1-[4-(2，2-二甲基肼基)环己基]-4-(8-氧杂-3- 520.3 1.82
氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基}苯基)-3-甲基脲
334 1-{4-[1-{4-[(2-羟基乙基)氨基]环己基}-4-(8-氧杂 521.3 1.77
-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
-6-基]苯基}-3-甲基脲
335 1-(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-(8-氧杂 628.3 1.96
-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
-6-基}苯基)-3-(4-哌嗪-1-基苯基)脲
336 1-{4-[(2，2-二甲基肼基)羰基]苯基}-3-(4-{1-[2-甲 630.3 2.15
氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)
脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
337 1-{4-[4-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3- 540.2 1.64
基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}-3-吡啶-4-基脲
338 1-{4-[4-(7-甲酰基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1] 568.2 1.82
壬-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
339 1-{4-[4-(7-乙酰基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1] 582.2 1.83
壬-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲
340 叔丁基7-[6-{4-[(吡啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯 640.3 2.00
基}-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-
基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸酯
341 1-甲基-3-(4-{4-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环 448.2 1.99
[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
342 1-环丙基-3-(4-{4-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环 474.2 2.08
[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
343 2-羟基乙基(4-{4-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环 479.2 2.01.
[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯
344 1-(4-{4-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5- 511.2 1.89
基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基}苯基)-3-吡啶-3-基脲
345 1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-(4-{4-[(1R，4R)-2- 608.3 1.92
氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-(2，2，2-三氟乙
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
346 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-
基)-3-吡咯烷-1-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-吡啶-3-基脲
347 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 477.3 2.28
基)-3-吡咯烷-1-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-甲基脲
348 1-{4-[1-乙基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(8-氧杂-3-氮 506.3 1.77
杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}-3-甲基脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
349 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 485.2 2.05
基)-3-吡啶-3-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-甲基脲
350 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 434.2 2.21
基)-3-乙烯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-
甲基脲
351 1-{4-[3-(1，2-二羟基乙基)-1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮 468.2 1.80
杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}-3-甲基脲
352 1-{4-[1-乙基-3-甲酰基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 436.2 2.19
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-甲基脲
353 1-(4-{1-乙基-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-4-(8-氧 520.3 1.72
杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基}苯基)-3-甲基脲
354 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 491.3 1.72
基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}-3-甲基脲
355 甲基4-[6-(4-{[(2-羟基乙氧基)羰基]氨基}苯 552.2 2.13
基)-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
356 甲基4-[6-{4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(3-氧 521.3 2.11
杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
357 甲基4-[6-{4-[(乙基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(3-氧 535.3 2.17
杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
358 甲基4-[6-(4-{[(2-氟乙基)氨基甲酰基]氨基}苯 553.3 2.15
基)-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
359 甲基4-[6-{4-[(环丙基氨基甲酰基)氨基]苯基}-4-(3- 547.3 2.19
氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]
嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
360 甲基4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8- 583.3 2.24
基)-6-{4-[(苯基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
361 甲基4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8- 584.3 2.00
基)-6-{4-[(吡啶-3-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
362 甲基4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8- 584.3 1.97
基)-6-{4-[(吡啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
363 甲基4-{6-[4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基甲酰 681.4 2.03
基}氨基)苯基]-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸酯
364 甲基4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8- 667.3 2.00
基)-6-(4-{[(4-哌嗪-1-基苯基)氨基甲酰基]氨基}苯
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
365 甲基4-{6-[4-({[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨 682.4 1.97
基甲酰基}氨基)苯基]-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]
辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸
酯
366 甲基4-[6-{4-[({4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基甲 640.3 2.03
酰基)氨基]苯基}-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛
-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
367 甲基4-[6-{4-[({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}氨 695.4 1.98
基甲酰基)氨基]苯基}-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]
辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸
酯
368 甲基4-[6-{4-[({4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}氨 670.3 2.03
基甲酰基)氨基]苯基}-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]
辛-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸
酯
369 2-羟基乙基(4-{1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己 591.3 1.75
基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯
370 1-乙基-3-(4-{1-{4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己 574.4 1.78
基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
371 1-(2-氟乙基)-3-(4-{1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己 592.3 1.77
基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
372 1-环丙基-3-(4-{1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己 586.4 1.79
基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
373 1-(4-{1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]-4-(8-氧杂 622.4 2.00
-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
-6-基}苯基)-3-苯基脲
374 4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 405.2
基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯胺
375 甲基{4-[1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 409.3
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸酯
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
376 1-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3- 583.1
氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基)-3-吡啶-3-基脲
377 甲基{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂 521.2513
-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
-6-基]苯基}氨基甲酸酯
378 3-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-苯基 400.3
-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯酚
379 2-羟基乙基(4-{4-[(6R)-6-羟基-8-氧杂-3-氮杂双环
[3.2.1]辛-3-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸酯
380 1-{4-[1-(反式-4-羟基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双 478.3
环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-甲基脲
381 1-{4-[1-(顺式-4-羟基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双 478.3
环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-甲基脲
382 3-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5- 386.3
基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯酚
383 1-{4-[1-(4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 492.2721
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-甲基脲
384 1-{4-[1-(4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 555.2831
[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-吡啶-3-基脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
385 1-{4-[1-(1，3-二氧杂环己烷-5-基)-4-(8-氧杂-3-氮 466.2201
杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}-3-甲基脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
386 1-{4-[1-(反式-4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂 492.3
双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]
苯基}-3-甲基脲
387 1-{4-[1-(顺式-4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂 492.2 2.25
双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]
苯基}-3-甲基脲
388 1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(1H-吲哚-5- 487.2 2.47
基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑
并[3，4-d]嘧啶
389 1-甲基-3-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 518.2
基)-1-[(5r，8r)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲
390 1-{4-[4-(6-羟基-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-
基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}-3-甲基脲
391 1-{4-[4-(6，8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 459.1894
基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡
啶-3-基脲
392 1-{4-[4-(6，8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-
基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲
基脲
393 1-(4-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5- 594.4
基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基}苯基)-3-(4-哌嗪-1-基苯基)脲
394 6-(1H-吲哚-5-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛 521.7 1.89
-3-基)-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并
[3，4-d]嘧啶
395 1-环丙基-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 488.1
基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-
基]苯基}脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
396 1-{4-[1-(反式-4-甲氧基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂 652.5
双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]
苯基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲
实施 命名 m/z LC/MS(RT
例 (M+H) 分钟)
397 1-{4-[3-溴-1-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛 486.3
-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲
398 1-环丙基-3-{4-[1-(顺式-4-甲氧基环己基)-4-(8-氧 518.4
杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}脲
399 1-环丙基-3-{4-[1-(反式-4-甲氧基环己基)-4-(8-氧 518.4
杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-6-基]苯基}脲
400 1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-{4-[4-(8-氧杂-3- 636.3406
氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(4-氧代环己基)-1H-吡
唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
401 1-环丙基-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 502.2559
基)-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]
苯基}脲
402 1-环丙基-3-{4-[1-(顺式-4-羟基环己基)-4-(8-氧杂 504.2719
-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
-6-基]苯基}脲
403 1-环丙基-3-{4-[1-(反式-4-羟基环己基)-4-(8-氧杂 504.2718
-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
-6-基]苯基}脲
404 1-{4-[1-(反式-4-羟基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双 638.3562
环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲
405 1-{4-[1-(顺式-4-羟基环己基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双 638.3557
环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯
基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲
[2098]
[2099]
[2100]
[2101]
[2102]
[2103]
[2104]
[2105]
[2106]
[2107]
[2108]
[2109]
[2110]
[2111]
[2112]
[2113]
[2114]
[2115]
[2116]
[2117]
[2118]
[2119]
[2120]
[2121]
[2122]
[2123]
[2124]
[2125]
[2126]
[2127]
[2128]
[2129]
[2130]
[2131] 根据上述方法制备以下表2中所示的化合物：
[2132] 表2
[2133] 噻吩并[3，4-d]嘧啶化合物
[2134]实施例 命名 m/z LC/MS(分钟)
406 1-甲基-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环 396.1 1.69
[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-
基]苯基}脲
实施例 命名 m/z LC/MS(分钟)
407 1-乙基-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环 410.2 1.75
[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-
基]苯基}脲
408 1-(2-氟乙基)-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双 428.1 1.73
环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-
基]苯基}脲
409 1-(2-羟基乙基)-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂 426.2 1.64
双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶
-2-基]苯基}脲
410 1-环丙基-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环 422.2 1.76
[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-
基]苯基}脲
411 1-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛 458.2 1.99
-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}-3-
苯基脲
412 1-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛 459.2 1.64
-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}-3-
吡啶-3-基脲
413 1-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛 459.2 1.61
-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}-3-
吡啶-4-基脲
414 4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 339.1 1.67
基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯胺
415 N-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛 381.1 1.72
-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}乙
酰胺
实施例 命名 m/z LC/MS(分钟)
实施例 命名 m/z LC/MS(分钟)
416 甲基{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛 397.1 1.8
-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}氨
基甲酸酯
417 3-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 340.1 1.69
基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯酚
418 4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 340.1 1.65
基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯酚
419 2-(1H-吲哚-5-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 363.1 1.81
[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶
420 5-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 340.1 1.63
基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]吡啶-2-胺
421 5-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 341.1 1.72
基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]嘧啶-2-胺
422 4-{[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 355.1223 -
基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]氨基}苯酚
423 1-甲基-3-(4-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲 508.2 1.53
基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-
基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基}苯基)脲
424 1-环丙基-3-(4-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲 534.3 1.59
基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-
基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基}苯基)脲
425 2，2-二甲基-N-(4-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基) 537.3 1.61
甲基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛
-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基}苯基)肼
甲酰胺
426 1-(4-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-4-(8- 571.3 1.53
氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并
[3，2-d]嘧啶-2-基}苯基)-3-吡啶-3-基脲
实施例 命名 m/z LC/MS(分钟)
实施例 命名 m/z LC/MS(分钟)
427 1-(4-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-4-(8- 571.3 1.52
氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并
[3，2-d]嘧啶-2-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲
428 4-{[(4-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲 613.3 1.66
基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-
基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基}苯基)氨基甲
酰基]氨基}苯甲酰胺
429 1-甲基-3-{4-[6-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪 572.2 1.77
-1-基]甲基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环
[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-
基]苯基}脲
430 1-乙基-3-{4-[6-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪 586.2 1.83
-1-基]甲基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环
[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-
基]苯基}脲
431 1-环丙基-3-{4-[6-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪 598.2 1.84
-1-基]甲基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环
[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-
基]苯基}脲
432 1-{4-[6-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲 634.2 2.05
基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-
基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}-3-苯
基脲
433 1-{4-[6-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲 635.2 1.77
基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-
基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}-3-吡
啶-3-基脲
实施例 命名 m/z LC/MS(分钟)
434 1-{4-[6-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲 635.2 1.68
基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-
基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}-3-吡
啶-4-基脲
406 1-甲基-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环 396.1 1.69
[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-
基]苯基}脲
实施例 命名 m/z LC/MS(分钟)
407 1-乙基-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环 410.2 1.75
[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-
基]苯基}脲
408 1-(2-氟乙基)-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双 428.1 1.73
环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-
基]苯基}脲
409 1-(2-羟基乙基)-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂 426.2 1.64
双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶
-2-基]苯基}脲
410 1-环丙基-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环 422.2 1.76
[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-
基]苯基}脲
411 1-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛 458.2 1.99
-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}-3-
苯基脲
412 1-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛 459.2 1.64
-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}-3-
吡啶-3-基脲
413 1-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛 459.2 1.61
-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}-3-
吡啶-4-基脲
414 4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 339.1 1.67
基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯胺
415 N-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛 381.1 1.72
-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}乙
酰胺
实施例 命名 m/z LC/MS(分钟)
实施例 命名 m/z LC/MS(分钟)
416 甲基{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛 397.1 1.8
-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}氨
基甲酸酯
417 3-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 340.1 1.69
基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯酚
418 4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 340.1 1.65
基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯酚
419 2-(1H-吲哚-5-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环 363.1 1.81
[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶
420 5-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 340.1 1.63
基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]吡啶-2-胺
421 5-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 341.1 1.72
基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]嘧啶-2-胺
422 4-{[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 355.1223 -
基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]氨基}苯酚
423 1-甲基-3-(4-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲 508.2 1.53
基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-
基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基}苯基)脲
424 1-环丙基-3-(4-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲 534.3 1.59
基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-
基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基}苯基)脲
425 2，2-二甲基-N-(4-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基) 537.3 1.61
甲基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛
-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基}苯基)肼
甲酰胺
426 1-(4-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-4-(8- 571.3 1.53
氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并
[3，2-d]嘧啶-2-基}苯基)-3-吡啶-3-基脲
实施例 命名 m/z LC/MS(分钟)
实施例 命名 m/z LC/MS(分钟)
427 1-(4-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-4-(8- 571.3 1.52
氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并
[3，2-d]嘧啶-2-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲
428 4-{[(4-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲 613.3 1.66
基]-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-
基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基}苯基)氨基甲
酰基]氨基}苯甲酰胺
429 1-甲基-3-{4-[6-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪 572.2 1.77
-1-基]甲基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环
[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-
基]苯基}脲
430 1-乙基-3-{4-[6-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪 586.2 1.83
-1-基]甲基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环
[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-
基]苯基}脲
431 1-环丙基-3-{4-[6-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪 598.2 1.84
-1-基]甲基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环
[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-
基]苯基}脲
432 1-{4-[6-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲 634.2 2.05
基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-
基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}-3-苯
基脲
433 1-{4-[6-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲 635.2 1.77
基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-
基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}-3-吡
啶-3-基脲
实施例 命名 m/z LC/MS(分钟)
434 1-{4-[6-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲 635.2 1.68
基}-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-
基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}-3-吡
啶-4-基脲
[2135]
[2136]
[2137]
[2138]
[2139] 生物学评价MTOR激酶试验方法
[2140] 如下通过DELFIA格式在96孔板中使用纯化的酶进行人mTOR试验(参见Toral-Barza等人，Biochem Biophys.Res.Commun.2005June 24；332(1)：304-10)。首先将酶在激酶试验缓冲液中稀释(10mMHEPES(pH 7.4)，50mM NaCl，50mM β-甘油磷酸盐，10mM MnCl2，0.5mM DTT，0.25mM微囊藻素LR，和100mg/mL BSA)。向每个孔中，将12μL稀释的酶与0.5μL的试验抑制剂或对照媒介物二甲基亚砜(DMSO)简单混合。通过添加12.5μL的
包含ATP和His6-S6K的激酶试验缓冲液引发激酶反应，得到25μL的最终反应体积，包含
800ng/mL FLAG-TOR，100mM ATP和1.25mM His6-S6K。在温和的摇动下将反应板在室温下保温2小时(在1-6小时为线性的)，然后通过添加25μL的终止缓冲液(20mM HEPES(pH
7.4)，20mM EDTA，20mMEGTA)终止反应。使用用Europium-N1-ITC(Eu)(10.4Eu/抗体，
PerkinElmer)标记的单克隆抗-P(T389)-p70S 6K抗体(1A5，CellSignaling)在室温下进
行磷酸化的(Thr-389)His 6-S 6K的DELFIA检测。DELFIA试验缓冲液和增强溶液可以购
自PerkinElmer。将45μL的终止的激酶反应混合物转移到包含55μL PBS的MaxiSorp
板(NUNC)中。允许His6-S6K连接2小时，之后将孔抽出并用PBS洗涤一次。添加100μL
的含40ng/mL Eu-P(T389)-S6K抗体的DELFIA试验缓冲液。抗体的结合在温和搅拌下继续
1小时。然后将孔抽出并用包含0.05％Tween-20的PBS(PBST)洗涤4次。向每个孔添加
100μL的DELFIA增强溶液并在PerkinElmer Victor型读板器中读数。得到的数据用于计
算酶活性和潜在抑制剂的酶抑制作用。
包含ATP和His6-S6K的激酶试验缓冲液引发激酶反应，得到25μL的最终反应体积，包含
800ng/mL FLAG-TOR，100mM ATP和1.25mM His6-S6K。在温和的摇动下将反应板在室温下保温2小时(在1-6小时为线性的)，然后通过添加25μL的终止缓冲液(20mM HEPES(pH
7.4)，20mM EDTA，20mMEGTA)终止反应。使用用Europium-N1-ITC(Eu)(10.4Eu/抗体，
PerkinElmer)标记的单克隆抗-P(T389)-p70S 6K抗体(1A5，CellSignaling)在室温下进
行磷酸化的(Thr-389)His 6-S 6K的DELFIA检测。DELFIA试验缓冲液和增强溶液可以购
自PerkinElmer。将45μL的终止的激酶反应混合物转移到包含55μL PBS的MaxiSorp
板(NUNC)中。允许His6-S6K连接2小时，之后将孔抽出并用PBS洗涤一次。添加100μL
的含40ng/mL Eu-P(T389)-S6K抗体的DELFIA试验缓冲液。抗体的结合在温和搅拌下继续
1小时。然后将孔抽出并用包含0.05％Tween-20的PBS(PBST)洗涤4次。向每个孔添加
100μL的DELFIA增强溶液并在PerkinElmer Victor型读板器中读数。得到的数据用于计
算酶活性和潜在抑制剂的酶抑制作用。
[2141] PI3K的荧光偏振试验
[2142] 这个试验用于测定本发明化合物的IC50，其通过测量抑制作用来鉴定为PI3激酶的抑制剂。
[2143] 材料
[2144] 反应缓冲液：20mM HEPES，pH 7.5，2mM MgCl2，0.05％CHAPS；和0.01％BME(新鲜添加的)终止/检测缓冲液：100mM HEPES，pH 7.5，4mM EDTA，0.05％CHAPS；在水中的ATP 20mM；在水中的PIP2(diC8，cat#P-4508)1mM(MW＝856.5)；在10％甘油中的
GST-GRP1.75mg/mL或1.4mg/mL；Red检测剂(TAMRA)2.5μM；板：Nunc 384孔黑色聚丙烯荧光板。
GST-GRP1.75mg/mL或1.4mg/mL；Red检测剂(TAMRA)2.5μM；板：Nunc 384孔黑色聚丙烯荧光板。
[2145] 方法
[2146] 该试验如下运行：每孔预置5μL的稀释的酶，然后添加5μL的稀释的化合物(或预置9.5μL的酶，然后添加0.5μL的在DMSO中的化合物)并混合。然后添加10μL底物以启动反应。将样品保温30-60分钟，然后通过添加20μL的终止/检测剂混合物(detector mix)来终止反应。将PI3K用反应缓冲液(例如，将5μL或7.5μL PI3K稀释到620μL反
应缓冲液中)稀释，每孔使用5μL的稀释的酶。向每个孔添加5μL反应缓冲液或在缓冲
液中稀释的药物(例如，4μL/100，使得反应中的最终的DMSO为1％)。用移液管上下混合样品。或者，可以将酶稀释到1215μL。在这种情况中，每孔添加9.8μL并添加0.2μL的在DMSO中的化合物。为了制备1mL的底物溶液，将955μL的反应缓冲液、40μLPI P2、和
2.5μL ATP混合。向每个孔添加10μL底物以启动反应。这样使得每个反应为20μM的
PIP2、和25μM的ATP。
应缓冲液中)稀释，每孔使用5μL的稀释的酶。向每个孔添加5μL反应缓冲液或在缓冲
液中稀释的药物(例如，4μL/100，使得反应中的最终的DMSO为1％)。用移液管上下混合样品。或者，可以将酶稀释到1215μL。在这种情况中，每孔添加9.8μL并添加0.2μL的在DMSO中的化合物。为了制备1mL的底物溶液，将955μL的反应缓冲液、40μLPI P2、和
2.5μL ATP混合。向每个孔添加10μL底物以启动反应。这样使得每个反应为20μM的
PIP2、和25μM的ATP。
[2147] 如下制备终止/检测剂混合物，将4μL的Red检测剂和1.6μL或2.0μL的GST-GRP与1mL终止缓冲液混合，得到10nM探针和70nMGST-GRP。向每个孔添加20μL
的终止/检测剂混合物以终止反应。在30-90分钟之后在将红色探针溶液保持黑暗的
情况下读板。对于时间零点，在即将添加底物之前向酶添加终止/检测剂混合物。对于
额外的对照，将终止/检测剂混合物添加到缓冲液(不含酶)和底物中或仅添加到缓冲
液(不合底物)中。合并的PI3K制备物具有0.25mg/mL的蛋白质浓度。推荐的反应为
0.06μL/20μL(0.015μg/20μL)或0.01125μg/15μL或0.75μg/mL。在具有用于Tamra
的过滤器的情况下机器读板。单位是mP，不含酶的对照的读数为约190-220mP单位。完全活性的酶在30分钟之后使荧光偏振降至70-100mP。活性化合物使mP值升高到对照的一半
或升高到120-150mP单位。
的终止/检测剂混合物以终止反应。在30-90分钟之后在将红色探针溶液保持黑暗的
情况下读板。对于时间零点，在即将添加底物之前向酶添加终止/检测剂混合物。对于
额外的对照，将终止/检测剂混合物添加到缓冲液(不含酶)和底物中或仅添加到缓冲
液(不合底物)中。合并的PI3K制备物具有0.25mg/mL的蛋白质浓度。推荐的反应为
0.06μL/20μL(0.015μg/20μL)或0.01125μg/15μL或0.75μg/mL。在具有用于Tamra
的过滤器的情况下机器读板。单位是mP，不含酶的对照的读数为约190-220mP单位。完全活性的酶在30分钟之后使荧光偏振降至70-100mP。活性化合物使mP值升高到对照的一半
或升高到120-150mP单位。
[2148] 体外细胞培养生长测定法：
[2149] 使用的人肿瘤细胞系包括前列腺细胞系LNCap和PC3MM2，乳腺细胞系MDA468、MCF7，肾细胞系HTB44(A498)，结肠细胞系HCT116，和卵巢细胞系OVCAR3。将细胞铺板在96孔培养板中。在铺板后一天，向细胞添加抑制剂。在药物处理三天之后，通过染料MTS的代谢性转化(被活细胞)测定活细胞密度，这是一个公认的细胞增殖试验。使用购自Promega Corp.(Madison，WI)的分析试剂盒根据随试剂盒提供的规程进行试验。通过测量在490nm的吸光度在96孔板读板器中读取MTS试验结果。将每个处理的效果计算为相对于在同一
培养平板中的媒介物处理的细胞生长的对照生长的百分比。测定50％生长抑制的药物浓度作为IC50(μg/ml)。
培养平板中的媒介物处理的细胞生长的对照生长的百分比。测定50％生长抑制的药物浓度作为IC50(μg/ml)。
[2150] 表3示出了所述生物试验的结果。
[2151] 表3
[2152]实 TOR激酶 PI3激酶α PI3激酶β PI3激酶γ PI3激酶δ LNCap MDA468
施 IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(μM) IC50(μM)
例
1 0.63 1616.00 ＞10000 0.038 0.046
2 8 ＞10000 ＞10000 0.65 0.68
3 0.38 3748.00 ＞10000 ＜0.0270 ＜0.0270
4 0.18 345.00 2138 ＜0.0270 ＜0.0270
5 0.19 168 1030 0.0019 0.0115
6 0.22 2746.00 6574 ＜0.0270 ＜0.0270
7 0.21 1803.00 ＞10000 0.026 0.08
实 TOR激酶 PI3激酶α PI3激酶β PI3激酶γ PI3激酶δ LNCap MDA468
施 IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(μM) IC50(μM)
例
8 0.28 1475.00 ＞10000 ＜0.0270 0.18
9 0.22 5333.00 ＞10000 0.009 0.18
10 0.34 4927.00 6586 0.012 0.22
11 0.37 272.00 6815 0.01 0.12
12 0.52 6662.00 ＞10000 0.023 0.3
13 0.1 613.00 6845 0.015 0.075
14 0.16 487.00 2048 0.0009 0.019
15 0.31 2275.00 ＞10000 0.004 0.085
16 0.5 2633.00 ＞10000 0.006 0.08
17 0.61 222.00 1864 0.0008 0.01
18 0.25 326.00 3475 ＜0.0008 ＜0.0008
19 0.14 223.00 391 ＜0.0008 ＜0.0008
20 0.47 2352.00 ＞10000 0.027 0.098
21 0.24 3955.00 11000 0.012 0.12
22 0.56 3852.00 ＞10000 0.027 0.15
23 0.7 888.00 ＞10000 0.04 0.18
24 0.39 629.00 6297 0.007 0.018
25 0.47 595.00 1644 0.038 0.07
26 1.1 1281 ＞10000 0.027 0.19
27 0.47 677 ＞10000 0.0008 0.027
28 1.8 2155 9000 0.79 1.3
29 2.3 273 2306 0.1 0.28
30 260 2451 ＞10000 2.8 7.6
实 TOR激酶 PI3激酶α PI3激酶β PI3激酶γ PI3激酶δ LNCap MDA468
施 IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(μM) IC50(μM)
例
31 0.36 1889 11000 0.0008 0.07
32 0.33 3322 9500 0.009 0.21
33 0.36 215 4284 0.0009 0.018
34 0.12 314 2614 ＜0.0008 0.025
35 0.34 291 1804 ＜0.0008 0.009
36 26 6206 7616 1.2 4.5
37 37 8621 7393 1 ＞60
38 5.3 1761 11000 4.4 7
39 96 5700 8881 2.6 8
40 0.58 270 ＞10000 0.07 0.3
41 0.47 1249 12000 0.016 0.08
42 0.31 973 ＞10000 0.031 0.12
43 0.4 1758 ＞10000 0.052 0.25
44 0.34 416 12000 0.22 0.37
45 1.2 1613 ＞10000 0.1 0.27
46 0.3 68 1613 0.0008 0.012
47 0.11 160 2719 ＜0.0008 0.0012
48 0.16 134 1124 ＜0.0008 ＜0.0008
49 14 968 ＞10000 1.8 3
50 2 247 6294 0.17 0.7
51 1.6 799 7909 0.046 0.39
52 1 877 9500 0.1 0.5
53 1.4 845 8821 0.072 0.8
实 TOR激酶 PI3激酶α PI3激酶β PI3激酶γ PI3激酶δ LNCap MDA468
施 IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(μM) IC50(μM)
例
54 1.1 437 5790 0.41 1.2
55 0.66 74 648 0.0008 0.032
56 0.27 227 579 0.0007 0.005
57 0.18 162 782 0.0008 0.009
58 99 307 1124 0.7 2.8
59 100 1696 ＞10000 2.9 8.8
60 28 3316 ＞10000 1.05 6.8
61 90 903 1837 1.8 7.6
62 0.16 2011 ＞10000 0.005 0.035
63 0.23 1301 ＞10000 0.032 0.11
64 0.21 1309 5000 0.048 0.19
65 46 4626 ＞10000 1.2 7
66 0.22 2021 ＞10000 0.006 0.084
67 0.23 2464 9500 0.017 0.15
68 0.27 3153 ＞10000 0.018 0.18
69 0.17 1531 11000 0.1 0.195
70 0.44 924 9500 0.003 0.14
71 0.62 594 4911 0.02 0.17
72 0.2 324 2692 0.0017 0.036
73 0.23 460 672 0.0009 0.009
74 4.5 4479 9500 0.2 6
75 27 1057 ＞10000 0.35 1.3
76 29 6692 ＞10000 1.7 7
实 TOR激酶 PI3激酶α PI3激酶β PI3激酶γ PI3激酶δ LNCap MDA468
施 IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(μM) IC50(μM)
例
77 2.2 2095 ＞10000 0.12 0.7
78 2.6 ＞10000 ＞10000 0.17 1.05
79 1.9 1975 ＞10000 0.02 0.15
80 100 ＞10000 ＞10000
81 54 ＞10000 ＞10000 1.05 5.8
82 0.58 1710 ＞10000 0.06 0.23
83 0.76 2351 ＞10000 0.04 0.24
84 0.56 1975 ＞10000 1.01 1.2
85 0.47 2636 ＞10000 0.09 0.3
86 0.66 4237 ＞10000 0.08 0.35
87 0.8 396 7022 0.03 0.12
88 0.3 454 3816 0.06 0.13
89 0.26 301 2378 0.015 0.063
90 0.39 412 4330 0.012 0.06
91 0.49 306 2640 0.5 0.12
92 11.7 ＞10000 ＞10000 1.8 30
93 0.41 202 ＞10000 0.023 0.17
94 0.51 804 ＞10000 0.05 0.49
95 0.61 1059 ＞10000 0.017 0.28
96 0.40 1142 ＞10000 1.7 ＞60
97 0.34 282 9500 0.02 0.18
98 0.98 1415 ＞10000 0.09 0.62
99 1.8 130 577 0.068 0.28
实 TOR激酶 PI3激酶α PI3激酶β PI3激酶γ PI3激酶δ LNCap MDA468
施 IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(μM) IC50(μM)
例
100 0.63 149 794 0.02 0.13
101 0.53 178 727 0.019 0.11
102 16 1174 7825 1.3 5
103 6.8 874 1098 5 11
104 0.16 201 695 0.0008 0.004
105 0.21 1179 ＞10000 ＞10000 2380 0.0024 0.026
106 0.22 1301 ＞10000 0.032 0.11
107 0.24 1309 5000 0.048 0.19
108 0.24 882 ＞10000 0.02 0.07
109 0.3 227 ＞10000 0.02 0.051
110 0.6 1051 ＞10000 12000 12000 0.0023 0.042
111 8.500 3345 12000 0.7000 6.0000
112 0.750 1260 ＞10000 0.0400 1.0500
113 225.000 7510 ＞10000 2.7000 30.0000
114 36.500 1428 7481 4.0000 6.0000
115 360.000 5057 8930 1.6000 4.6000
116 335.000 2664 6738 1.7000 4.0000
117 ＞800.000 ＞10000 ＞10000 4.4000 22.0000
118 ＞800.000 8037 ＞10000 2.8000 4.7000
119 3.600 4671 ＞10000 0.1800 1.2000
120 69.000 7916 ＞10000 0.9500 6.9000
121 0.500 7652 ＞10000 0.0020 0.0630
122 4.000 ＞10000 ＞10000 0.1900 1.8000
实 TOR激酶 PI3激酶α PI3激酶β PI3激酶γ PI3激酶δ LNCap MDA468
施 IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(μM) IC50(μM)
例
123 0.260 4577 ＞10000 0.0010 0.0090
124 0.225 5129 ＞10000 0.0010 0.0200
125 0.235 1350 ＞10000 0.0080 0.0400
126 0.220 12000 ＞10000 0.0020 0.0580
127 0.155 353 ＞10000 0.0040 0.0180
128 0.125 220 1934 ＜0.0010 0.0010
129 10.400 ＞10000 ＞10000 0.8000 4.9000
130 1.500 ＞10000 ＞10000 0.0450 0.8000
131 635.000 ＞10000 ＞10000 ＞60.0000 ＞60.0000
132 15.500 ＞10000 ＞10000 0.5800 5.0000
133 18.500 905 7637 0.0900 0.7000
134 17.500 2441 ＞10000 0.3900 4.0000
135 0.268 146 1710 0.0010 0.0010
136 6.250 3900 ＞10000 0.0400 1.1000
137 3.750 6662 ＞10000 0.2000 1.7000
138 1.275 1036 3781 0.0800 0.5100
139 0.115 234 6166 0.0050 0.0500
140 0.140 740 5896 0.0010 0.0320
141 0.155 648 6374 0.0010 0.0400
142 0.200 953 5379 0.0010 0.0480
143 0.076 246 4581 0.0100 0.0700
144 0.270 831 11000 0.0230 0.2700
145 2.750 3358 ＞10000 0.2500 12.0000
实 TOR激酶 PI3激酶α PI3激酶β PI3激酶γ PI3激酶δ LNCap MDA468
施 IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(μM) IC50(μM)
例
146 2.900 2146 7638 0.1100 0.5800
147 0.185 30 475 ＜0.0010 0.0180
148 0.064 49 781 ＜0.0010 0.0090
149 0.125 40 342 ＜0.0010 0.0040
150 0.745 648 ＞10000 0.0020 0.0350
151 1.190 363 ＞10000 0.0080 0.1300
152 0.600 566 ＞10000 0.0030 0.1800
153 14.500 966 4239 0.4000 2.2000
154 85.000 4285 ＞10000 2.9000 19.0000
155 1.750 82 1171 0.0010 0.1100
156 2.650 160 1534 0.0010 0.0680
157 2.700 235 3119 0.0500 0.2200
158 27.000 3519 ＞10000 0.6800 5.0000
159 4.850 188 3822 0.0180 0.0900
160 13.000 3125 ＞10000 0.2800 1.8000
161 8.400 3597 ＞10000 0.2100 2.2000
162 1.200 173 482 0.0500 0.2000
163 0.880 43 1292 0.0280 0.0900
164 0.080 29 1822 ＜0.0010 ＜0.0010
165 0.095 54 2488 ＜0.0010 ＜0.0010
166 0.480 117 867 ＜0.0010 0.0020
167 0.425 234 1220 ＜0.0010 0.0040
168 3.150 218 3223 1.5000 9.0000
实 TOR激酶 PI3激酶α PI3激酶β PI3激酶γ PI3激酶δ LNCap MDA468
施 IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(μM) IC50(μM)
例
169 40.500 422 5454 0.5000 2.2000
170 51.000 705 4417 1.3000 6.0000
171 0.215 54 1830 0.0050 0.0080
172 3.050 1374 1732 0.2000 1.3000
173 2.250 270 3133 0.2700 0.6500
174 4.700 232 4975 0.1900 0.7000
175 52.000 836 668 0.3500 1.2500
176 3.550 386 9500 5.5000 28.00
177 69.500 1644 ＞10000 1.2000 4.5000
178 87.000 959 ＞10000 1.9000 5.8000
179 66.500 482 9982 1.7000 5.0000
180 0.275 56 1338 ＜0.0010 ＜0.0010
181 0.180 175 3672 ＜0.0010 ＜0.0010
182 0.120 40 1273 ＜0.0010 ＜0.0010
183 0.120 68 1499 ＜0.0010 ＜0.0010
184 0.295 2154 7764 0.0010 0.0080
185 0.735 196 2271 ＜0.0010 0.0010
186 0.835 136 1784 ＜0.0010 0.0080
187 0.405 199 3800 0.0010 0.0190
188 1.100 464 2980 0.0100 0.1900
189 0.885 849 11000 0.0050 0.0200
190 0.505 542 3047 0.0040 0.0330
191 3.550 6637 ＞10000 0.2100 0.7800
实 TOR激酶 PI3激酶α PI3激酶β PI3激酶γ PI3激酶δ LNCap MDA468
施 IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(μM) IC50(μM)
例
192 26.000 2098 ＞10000 1.0200 5.0000
193 2.850 375 ＞10000 0.6500 0.9800
194 2.700 1499 ＞10000 0.2800 0.8000
195 4.900 1879 ＞10000 0.6400 1.5000
196 2.200 607 7331 10.0000 13.0000
197 2.850 1345 12000 0.4000 1.4000
198 0.685 68 1926 0.0280 0.1900
199 0.460 174 3992 0.0900 0.1100
200 0.390 92 2196 0.0500 0.0500
201 0.265 50 1762 0.0130 0.0120
202 0.215 44 2162 0.0010 0.0040
203 1.075 104 1144 0.0010 0.0020
204 0.490 274 11280 0.0060 0.0350
205 1.700 202 3573 0.0900 0.0800
206 0.700 469 11783 0.1900 0.1200
207 145.000 3590 ＞10000 14.0000 38.0000
208 8.200 1855 ＞10000 0.2200 0.9000
209 2.250 3712 4950 0.0400 0.6000
210 0.930 1749 ＞10000 0.0040 0.1100
211 0.885 2117 ＞10000 0.0170 0.1200
212 0.565 3964 ＞10000 0.0420 0.1900
213 1.250 4527 ＞10000 0.1500 1.0000
214 1.500 726 ＞10000 0.2100 0.5700
实 TOR激酶 PI3激酶α PI3激酶β PI3激酶γ PI3激酶δ LNCap MDA468
施 IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(μM) IC50(μM)
例
215 1.350 3595 ＞10000 0.0780 0.8000
216 0.255 124 3324 0.0040 0.0550
217 0.170 112 348 ＜0.0010 0.0010
218 0.122 40 2202 ＜0.0010 ＜0.0010
219 0.082 44 1375 ＜0.0010 ＜0.0010
220 0.480 74 1678 0.0040 0.0100
221 0.235 444 4791 ＜0.0010 0.0030
222 0.405 143 2609 0.0010 0.0080
223 0.265 1663 ＞10000 0.0100 0.0210
224 0.745 155 2602 0.0030 0.0120
225 26.500 1388 ＞10000 2.4000 4.0000
226 230.000 4149 ＞10000 0.7000 1.3000
227 15.000 5936 ＞10000 1.2000 3.2000
228 31.500 4498 ＞10000 0.4900 0.9000
229 245.000 2850 ＞10000 4.9000 4.0000
230 15.500 2889 ＞10000 1.3000 1.5000
231 0.130 47 468 ＜0.0010 ＜0.0010
232 0.105 60 524 ＜0.0010 0.0020
233 0.865 604 ＞10000 0.0400 0.1400
234 0.355 162 1100 0.0020 0.0110
235 0.625 187 1064 0.0030 0.0680
236 0.445 70 260 0.0040 0.0430
237 0.370 1351 ＞10000 0.0070 0.0520
实 TOR激酶 PI3激酶α PI3激酶β PI3激酶γ PI3激酶δ LNCap MDA468
施 IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(μM) IC50(μM)
例
238 0.245 371 ＞10000 0.0010 0.0080
239 0.108 64 440 0.0010 0.0040
240 0.305 116 916 0.0010 0.0080
241 0.950 551 ＞10000 0.1100 0.2300
242 0.655 869 ＞10000 0.0040 0.0190
243 0.835 116 1302 0.0040 0.0090
244 0.185 739 ＞10000 0.0010 0.0070
245 1.200 2903 ＞10000 0.1300 0.9000
246 0.698 96 1561 ＜0.0010 0.0070
247 0.700 1365 ＞10000 0.0900 0.4000
248 0.765 1825 ＞10000 0.0900 0.5000
249 0.185 102 1197 ＜0.0010 0.0080
250 0.086 34 952 ＜0.0010 0.0040
251 0.340 1004 ＞10000 ＜0.0010 ＜0.0010
252 0.465 9500 ＞10000 0.0010 0.0080
253 0.150 56 780 0.0010 ＜0.0010
254 1625.000 9650 12000 6.2000 0.2000
255 0.595 105 730 0.0060 0.0300
256 195.000 ＞10000 ＞10000 3.5000 18.0000
257 1.800 344 4245 ＜0.0010 0.0030
258 3.950 346 1409 ＜0.0010 0.0050
259 2.400 1051 2723 ＜0.0010 0.0010
260 0.111 98 440 ＜0.0010 ＜0.0010
实 TOR激酶 PI3激酶α PI3激酶β PI3激酶γ PI3激酶δ LNCap MDA468
施 IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(μM) IC50(μM)
例
261 0.776 142 ＞10000 ＞10000 945 0.0010 0.0020
262 0.515 191 1357 0.0010 0.0050
263 0.215 147 10436 ＜0.0010 0.0050
264 2.900 1689 8837 0.0380 0.7000
265 1.200 3473 ＞10000 0.0180 0.7000
266 0.615 2718 ＞10000 0.0270 0.1800
267 0.565 1367 9000 0.0090 0.0400
268 0.200 227 3012 ＜0.0010 0.0030
269 0.079 117 2127 ＜0.0010 ＜0.0010
270 0.520 371 9500 ＜0.0010 0.0010
271 0.355 3681 9000 0.0070 0.0800
272 0.106 132 1149 ＜0.0010 0.0010
273 0.240 618 ＞10000 0.0010 0.0100
274 0.245 1209 7306 ＜0.0010 0.0200
275 0.575 275 3113 ＜0.0010 ＜0.0010
276 93.000 3978 9000 7.5000 30.0000
277 110.000 2952 ＞10000 3.5000 8.0000
278 42.000 311 494 2.2000 5.2000
279 23.500 1832 8111 3.2000 6.0000
280 6.000 1436 8212 0.0550 0.1200
281 1.075 173 1104 0.0040 0.0190
282 0.300 166 1161 0.0050 0.0210
283 0.975 373 4748 ＜0.0010 0.0080
实 TOR激酶 PI3激酶α PI3激酶β PI3激酶γ PI3激酶δ LNCap MDA468
施 IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(μM) IC50(μM)
例
284 1.500 419 ＞10000 0.0060 0.0800
285 0.105 23 524 ＜0.0010 0.0010
286 0.900 270 14868 0.0170 0.2000
287 0.410 164 1459 0.0370 0.2000
288 0.575 53 534 ＜0.0010 0.0500
289 0.330 109 706 ＜0.0010 ＜0.0010
290 0.175 102 757 ＜0.0010 0.0040
291 9.000 6138 ＞10000 0.1700 0.3000
292 5.500 2092 ＞10000 0.0800 0.3000
293 1.250 602 ＞10000 0.0170 0.0500
294 0.775 220 3021 ＜0.0010 0.0010
295 2.325 410 4672 0.0010 0.0130
296 1.867 4052 ＞10000 1070 6822 0.0670 0.1380
297 0.550 275 3576 ＜0.0010 0.0040
298 1.250 1218 10426 ＜0.0010 0.0010
299 2.850 10250 ＞10000 0.0100 0.0420
300 5.500 572 5282 0.0010 0.0120
301 0.335 2032 ＞10000
302 0.300 3917 ＞10000 8018 1742 0.0020 0.0070
303 0.145 164 825 ＜0.0010 0.0010
304 0.265 239 2843 720 200 ＜0.0010 0.0010
305 0.250 182 1523 ＜0.0010 0.0010
306 0.079 88 1272 ＜0.0010 0.0080
实 TOR激酶 PI3激酶α PI3激酶β PI3激酶γ PI3激酶δ LNCap MDA468
施 IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(μM) IC50(μM)
例
307 0.145 404 4957 ＜0.0010 0.0020
308 0.080 80 2718 ＜0.0010 ＜0.0010
309 0.385 336 2674 ＜0.0010 0.0020
310 0.495 221 2427 ＜0.0010 0.0010
311 0.860 3840 ＞10000 0.0020 0.1200
312 0.203 353 2216 0.0010 0.0120
313 0.365 581 1451 0.0010 0.0150
314 0.455 511 2016 0.0010 0.0150
315 0.800 5604 2064 0.0100 0.2200
316 0.495 4564 ＞10000 0.0070 0.1600
317 0.255 77 ＞10000 ＜0.0010 0.0010
318 0.190 173 2267 ＜0.0010 0.0010
319 13.500 628 ＞10000 0.2400 0.9000
320 9.100 1950 ＞10000 0.1600 0.5900
321 10.450 3809 ＞10000 0.1700 1.0500
322 6.450 1246 ＞10000 1.0000 2.8000
323 16.500 6625 ＞10000 0.4700 2.0000
324 3.400 382 5205 0.0080 0.0580
325 1.600 601 4976 0.0020 0.0190
326 2.650 1178 9532 0.0300 0.1500
327 3.750 764 3492 0.0030 0.0500
328 125.000 5772 ＞10000 2.3500 9.2000
329 1.750 357 4348
实 TOR激酶 PI3激酶α PI3激酶β PI3激酶γ PI3激酶δ LNCap MDA468
施 IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(μM) IC50(μM)
例
330 0.405 238 1849 0.0070 0.0600
331 8.050 606 5315 0.3800 1.2000
332 2.450 351 2764 0.3700 0.9000
333 0.580 276 4590 0.0680 0.3800
334 4.500 434 3944 2.9600 5.2000
335 2.350 273 4477 0.0280 0.2100
336 2.750 666 ＞10000 ＜0.0010 0.0040
337 31.500 1790 7929 2.2000 1.9000
338 786.667 9500 ＞10000 2.9500 1.8700
339 ＞6333 9415 ＞10000 ＞60.0000 ＞60.0000
340 305.000 5084 5761 5.2000 5.2000
341 91.000 4632 ＞10000 2.5000 5.0000
342 53.000 9500 ＞10000 0.6700 1.0000
343 81.000 5170 ＞10000 1.2000 1.5000
344 17.000 1935 ＞10000 0.6600 1.0000
345 38.500 1917 ＞10000 0.1900 0.4500
346 10.900 448 372 0.2900 0.9500
347 5.600 1101 7131 0.3100 1.3000
348 7.500 1011 8590 0.2800 1.0000
349 8.900 596 4962 0.2100 0.8000
350 1.950 565 6583 0.1300 0.4800
351 9.000 2456 ＞10000 1.0500 1.6000
352 17.500 1082 6103 0.2000 0.7000
实 TOR激酶 PI3激酶α PI3激酶β PI3激酶γ PI3激酶δ LNCap MDA468
施 IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(μM) IC50(μM)
例
353 15.000 1562 ＞10000 0.7000 1.2000
354 66.500 2386 ＞10000 1.2000 2.9000
355 0.775 7452 6801 0.0580 0.2200
356 0.220 4271 6735 0.0300 0.0500
357 0.625 5554 9160 0.0090 0.0700
358 0.495 7697 7933 0.0060 0.0350
359 0.705 5639 7786 0.0060 0.0360
360 0.425 1463 2148 0.0100 0.0400
361 0.165 1827 4074 0.0020 0.0200
362 0.260 1928 2004 0.0030 0.0100
363 0.545 1590 3239 ＜0.0010 0.0010
364 0.440 1233 947 0.0010 0.0040
365 0.795 2590 4527 0.0040 0.0120
366 0.795 2067 1500 0.0100 0.0200
367 0.880 2392 1822 0.0010 0.0130
368 0.885 1162 2000 0.0010 0.0040
369 1.600 3136 11857 0.2200 0.7500
370 0.985 2151 6508 0.1300 0.4000
371 1.300 2494 8927 0.1900 0.4600
372 0.395 2975 5338 0.1100 0.4200
373 0.385 217 1124 0.2200 0.2000
374 57.000 1.0000 5.5000
375 15.500 4791 ＞10000 0.7000 1.7000
实 TOR激酶 PI3激酶α PI3激酶β PI3激酶γ PI3激酶δ LNCap MDA468
施 IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(μM) IC50(μM)
例
376 0.125 270 4055 0.0010 0.0050
377 2.500 7355 ＞10000 0.1400 1.2000
378 11.500 407 1965 0.8200 5.8000
379 245.000 ＞10000 ＞10000 6.8000 5.0000
380 0.245 882 ＞10000 0.0200 0.0700
381 0.300 227 ＞10000 0.0200 0.0510
382 49.500 1913 11621 1.2000 5.5000
383 0.530 793 ＞10000 0.0070 0.0300
384 0.175 297 2166 0.0020 0.0220
385 9.950 4029 ＞10000 1.0000 4.7000
386 0.375 1170 7444 0.0020 0.0370
387 0.330 705 404 0.0010 0.0190
388 12.500 10495 ＞10000 0.3300 2.0000
389 0.285 909 ＞10000 0.0020 0.0170
390 540.000 12.0000 10.0000
391 4.200 101 919 0.1850 0.5800
392 39.500 582 10950 1.2000 4.8000
393 1.750 330 3090 0.0010 0.0140
394 14.500 2920 9500 0.3200 2.0000
395 0.480 1457 8002 0.0040 0.0600
396 0.335 145 1794 ＜0.0010 0.0040
397 3.100 317 5626 0.2100 1.5000
398 0.520 1151 5649 0.0010 0.0200
实 TOR激酶 PI3激酶α PI3激酶β PI3激酶γ PI3激酶δ LNCap MDA468
施 IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(μM) IC50(μM)
例
399 0.520 1500 6599 0.0010 0.0410
400 0.335 165 1990 ＜0.0010 ＜0.0010
401 0.445 2114 ＞10000 0.0010 0.0100
402 0.410 2969 ＞10000 0.0020 0.0400
403 0.400 3632 ＞10000 0.0050 0.1800
404 0.190 93 1140 ＜0.0010 0.0180
405 0.330 107 1359 ＜0.0010 0.0200
406 0.94 423 ＞10000 0.085 0.4
407 0.76 1262 ＞10000 0.012 0.25
408 0.61 825 ＞10000 0.087 0.53
409 0.31 324 10000 0.18 0.475
410 0.71 1359 10000 0.04 0.78
411 1.3 82 2188 0.14 0.38
412 0.28 119 2358 0.027 0.072
413 0.39 80 1384 0.01 0.048
414 100 ＞10000 ＞10000 4.3 30
415 26 4372 ＞10000 1.7 8.5
416 8.6 6199 ＞10000 1.85 9.1
417 61 399 ＞10000 2.8 7.8
418 34 6270 ＞10000 2.8 17
419 22 8619 ＞10000 1.35 7.9
420 32 1767 ＞10000 1.25 4.8
421 51 246 9181 1.2 3.9
实 TOR激酶 PI3激酶α PI3激酶β PI3激酶γ PI3激酶δ LNCap MDA468
施 IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(μM) IC50(μM)
例
422 270 4434 ＞10000 7.2 31
423 19.500 322 5722 0.5000 1.0000
424 15.500 874 3667 0.4000 2.0000
425 545.000 5530 ＞10000 19.0000 23.0000
426 4.700 148 2609 0.1800 0.3800
427 3.700 86 1270 0.2000 0.3900
428 1.500 34 815 0.2400 0.1100
429 1.405 46 3712 0.1200 0.0900
430 1.290 113 1626 0.0360 0.0900
431 1.015 179 1531 0.0320 0.2000
432 1.300 6 522 0.0040 0.0370
433 0.560 12 286 0.0220 0.0600
434 0.445 8 330 0.1200 0.1800
施 IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(μM) IC50(μM)
例
1 0.63 1616.00 ＞10000 0.038 0.046
2 8 ＞10000 ＞10000 0.65 0.68
3 0.38 3748.00 ＞10000 ＜0.0270 ＜0.0270
4 0.18 345.00 2138 ＜0.0270 ＜0.0270
5 0.19 168 1030 0.0019 0.0115
6 0.22 2746.00 6574 ＜0.0270 ＜0.0270
7 0.21 1803.00 ＞10000 0.026 0.08
实 TOR激酶 PI3激酶α PI3激酶β PI3激酶γ PI3激酶δ LNCap MDA468
施 IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(μM) IC50(μM)
例
8 0.28 1475.00 ＞10000 ＜0.0270 0.18
9 0.22 5333.00 ＞10000 0.009 0.18
10 0.34 4927.00 6586 0.012 0.22
11 0.37 272.00 6815 0.01 0.12
12 0.52 6662.00 ＞10000 0.023 0.3
13 0.1 613.00 6845 0.015 0.075
14 0.16 487.00 2048 0.0009 0.019
15 0.31 2275.00 ＞10000 0.004 0.085
16 0.5 2633.00 ＞10000 0.006 0.08
17 0.61 222.00 1864 0.0008 0.01
18 0.25 326.00 3475 ＜0.0008 ＜0.0008
19 0.14 223.00 391 ＜0.0008 ＜0.0008
20 0.47 2352.00 ＞10000 0.027 0.098
21 0.24 3955.00 11000 0.012 0.12
22 0.56 3852.00 ＞10000 0.027 0.15
23 0.7 888.00 ＞10000 0.04 0.18
24 0.39 629.00 6297 0.007 0.018
25 0.47 595.00 1644 0.038 0.07
26 1.1 1281 ＞10000 0.027 0.19
27 0.47 677 ＞10000 0.0008 0.027
28 1.8 2155 9000 0.79 1.3
29 2.3 273 2306 0.1 0.28
30 260 2451 ＞10000 2.8 7.6
实 TOR激酶 PI3激酶α PI3激酶β PI3激酶γ PI3激酶δ LNCap MDA468
施 IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(μM) IC50(μM)
例
31 0.36 1889 11000 0.0008 0.07
32 0.33 3322 9500 0.009 0.21
33 0.36 215 4284 0.0009 0.018
34 0.12 314 2614 ＜0.0008 0.025
35 0.34 291 1804 ＜0.0008 0.009
36 26 6206 7616 1.2 4.5
37 37 8621 7393 1 ＞60
38 5.3 1761 11000 4.4 7
39 96 5700 8881 2.6 8
40 0.58 270 ＞10000 0.07 0.3
41 0.47 1249 12000 0.016 0.08
42 0.31 973 ＞10000 0.031 0.12
43 0.4 1758 ＞10000 0.052 0.25
44 0.34 416 12000 0.22 0.37
45 1.2 1613 ＞10000 0.1 0.27
46 0.3 68 1613 0.0008 0.012
47 0.11 160 2719 ＜0.0008 0.0012
48 0.16 134 1124 ＜0.0008 ＜0.0008
49 14 968 ＞10000 1.8 3
50 2 247 6294 0.17 0.7
51 1.6 799 7909 0.046 0.39
52 1 877 9500 0.1 0.5
53 1.4 845 8821 0.072 0.8
实 TOR激酶 PI3激酶α PI3激酶β PI3激酶γ PI3激酶δ LNCap MDA468
施 IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(μM) IC50(μM)
例
54 1.1 437 5790 0.41 1.2
55 0.66 74 648 0.0008 0.032
56 0.27 227 579 0.0007 0.005
57 0.18 162 782 0.0008 0.009
58 99 307 1124 0.7 2.8
59 100 1696 ＞10000 2.9 8.8
60 28 3316 ＞10000 1.05 6.8
61 90 903 1837 1.8 7.6
62 0.16 2011 ＞10000 0.005 0.035
63 0.23 1301 ＞10000 0.032 0.11
64 0.21 1309 5000 0.048 0.19
65 46 4626 ＞10000 1.2 7
66 0.22 2021 ＞10000 0.006 0.084
67 0.23 2464 9500 0.017 0.15
68 0.27 3153 ＞10000 0.018 0.18
69 0.17 1531 11000 0.1 0.195
70 0.44 924 9500 0.003 0.14
71 0.62 594 4911 0.02 0.17
72 0.2 324 2692 0.0017 0.036
73 0.23 460 672 0.0009 0.009
74 4.5 4479 9500 0.2 6
75 27 1057 ＞10000 0.35 1.3
76 29 6692 ＞10000 1.7 7
实 TOR激酶 PI3激酶α PI3激酶β PI3激酶γ PI3激酶δ LNCap MDA468
施 IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(μM) IC50(μM)
例
77 2.2 2095 ＞10000 0.12 0.7
78 2.6 ＞10000 ＞10000 0.17 1.05
79 1.9 1975 ＞10000 0.02 0.15
80 100 ＞10000 ＞10000
81 54 ＞10000 ＞10000 1.05 5.8
82 0.58 1710 ＞10000 0.06 0.23
83 0.76 2351 ＞10000 0.04 0.24
84 0.56 1975 ＞10000 1.01 1.2
85 0.47 2636 ＞10000 0.09 0.3
86 0.66 4237 ＞10000 0.08 0.35
87 0.8 396 7022 0.03 0.12
88 0.3 454 3816 0.06 0.13
89 0.26 301 2378 0.015 0.063
90 0.39 412 4330 0.012 0.06
91 0.49 306 2640 0.5 0.12
92 11.7 ＞10000 ＞10000 1.8 30
93 0.41 202 ＞10000 0.023 0.17
94 0.51 804 ＞10000 0.05 0.49
95 0.61 1059 ＞10000 0.017 0.28
96 0.40 1142 ＞10000 1.7 ＞60
97 0.34 282 9500 0.02 0.18
98 0.98 1415 ＞10000 0.09 0.62
99 1.8 130 577 0.068 0.28
实 TOR激酶 PI3激酶α PI3激酶β PI3激酶γ PI3激酶δ LNCap MDA468
施 IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(μM) IC50(μM)
例
100 0.63 149 794 0.02 0.13
101 0.53 178 727 0.019 0.11
102 16 1174 7825 1.3 5
103 6.8 874 1098 5 11
104 0.16 201 695 0.0008 0.004
105 0.21 1179 ＞10000 ＞10000 2380 0.0024 0.026
106 0.22 1301 ＞10000 0.032 0.11
107 0.24 1309 5000 0.048 0.19
108 0.24 882 ＞10000 0.02 0.07
109 0.3 227 ＞10000 0.02 0.051
110 0.6 1051 ＞10000 12000 12000 0.0023 0.042
111 8.500 3345 12000 0.7000 6.0000
112 0.750 1260 ＞10000 0.0400 1.0500
113 225.000 7510 ＞10000 2.7000 30.0000
114 36.500 1428 7481 4.0000 6.0000
115 360.000 5057 8930 1.6000 4.6000
116 335.000 2664 6738 1.7000 4.0000
117 ＞800.000 ＞10000 ＞10000 4.4000 22.0000
118 ＞800.000 8037 ＞10000 2.8000 4.7000
119 3.600 4671 ＞10000 0.1800 1.2000
120 69.000 7916 ＞10000 0.9500 6.9000
121 0.500 7652 ＞10000 0.0020 0.0630
122 4.000 ＞10000 ＞10000 0.1900 1.8000
实 TOR激酶 PI3激酶α PI3激酶β PI3激酶γ PI3激酶δ LNCap MDA468
施 IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(μM) IC50(μM)
例
123 0.260 4577 ＞10000 0.0010 0.0090
124 0.225 5129 ＞10000 0.0010 0.0200
125 0.235 1350 ＞10000 0.0080 0.0400
126 0.220 12000 ＞10000 0.0020 0.0580
127 0.155 353 ＞10000 0.0040 0.0180
128 0.125 220 1934 ＜0.0010 0.0010
129 10.400 ＞10000 ＞10000 0.8000 4.9000
130 1.500 ＞10000 ＞10000 0.0450 0.8000
131 635.000 ＞10000 ＞10000 ＞60.0000 ＞60.0000
132 15.500 ＞10000 ＞10000 0.5800 5.0000
133 18.500 905 7637 0.0900 0.7000
134 17.500 2441 ＞10000 0.3900 4.0000
135 0.268 146 1710 0.0010 0.0010
136 6.250 3900 ＞10000 0.0400 1.1000
137 3.750 6662 ＞10000 0.2000 1.7000
138 1.275 1036 3781 0.0800 0.5100
139 0.115 234 6166 0.0050 0.0500
140 0.140 740 5896 0.0010 0.0320
141 0.155 648 6374 0.0010 0.0400
142 0.200 953 5379 0.0010 0.0480
143 0.076 246 4581 0.0100 0.0700
144 0.270 831 11000 0.0230 0.2700
145 2.750 3358 ＞10000 0.2500 12.0000
实 TOR激酶 PI3激酶α PI3激酶β PI3激酶γ PI3激酶δ LNCap MDA468
施 IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(μM) IC50(μM)
例
146 2.900 2146 7638 0.1100 0.5800
147 0.185 30 475 ＜0.0010 0.0180
148 0.064 49 781 ＜0.0010 0.0090
149 0.125 40 342 ＜0.0010 0.0040
150 0.745 648 ＞10000 0.0020 0.0350
151 1.190 363 ＞10000 0.0080 0.1300
152 0.600 566 ＞10000 0.0030 0.1800
153 14.500 966 4239 0.4000 2.2000
154 85.000 4285 ＞10000 2.9000 19.0000
155 1.750 82 1171 0.0010 0.1100
156 2.650 160 1534 0.0010 0.0680
157 2.700 235 3119 0.0500 0.2200
158 27.000 3519 ＞10000 0.6800 5.0000
159 4.850 188 3822 0.0180 0.0900
160 13.000 3125 ＞10000 0.2800 1.8000
161 8.400 3597 ＞10000 0.2100 2.2000
162 1.200 173 482 0.0500 0.2000
163 0.880 43 1292 0.0280 0.0900
164 0.080 29 1822 ＜0.0010 ＜0.0010
165 0.095 54 2488 ＜0.0010 ＜0.0010
166 0.480 117 867 ＜0.0010 0.0020
167 0.425 234 1220 ＜0.0010 0.0040
168 3.150 218 3223 1.5000 9.0000
实 TOR激酶 PI3激酶α PI3激酶β PI3激酶γ PI3激酶δ LNCap MDA468
施 IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(μM) IC50(μM)
例
169 40.500 422 5454 0.5000 2.2000
170 51.000 705 4417 1.3000 6.0000
171 0.215 54 1830 0.0050 0.0080
172 3.050 1374 1732 0.2000 1.3000
173 2.250 270 3133 0.2700 0.6500
174 4.700 232 4975 0.1900 0.7000
175 52.000 836 668 0.3500 1.2500
176 3.550 386 9500 5.5000 28.00
177 69.500 1644 ＞10000 1.2000 4.5000
178 87.000 959 ＞10000 1.9000 5.8000
179 66.500 482 9982 1.7000 5.0000
180 0.275 56 1338 ＜0.0010 ＜0.0010
181 0.180 175 3672 ＜0.0010 ＜0.0010
182 0.120 40 1273 ＜0.0010 ＜0.0010
183 0.120 68 1499 ＜0.0010 ＜0.0010
184 0.295 2154 7764 0.0010 0.0080
185 0.735 196 2271 ＜0.0010 0.0010
186 0.835 136 1784 ＜0.0010 0.0080
187 0.405 199 3800 0.0010 0.0190
188 1.100 464 2980 0.0100 0.1900
189 0.885 849 11000 0.0050 0.0200
190 0.505 542 3047 0.0040 0.0330
191 3.550 6637 ＞10000 0.2100 0.7800
实 TOR激酶 PI3激酶α PI3激酶β PI3激酶γ PI3激酶δ LNCap MDA468
施 IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(μM) IC50(μM)
例
192 26.000 2098 ＞10000 1.0200 5.0000
193 2.850 375 ＞10000 0.6500 0.9800
194 2.700 1499 ＞10000 0.2800 0.8000
195 4.900 1879 ＞10000 0.6400 1.5000
196 2.200 607 7331 10.0000 13.0000
197 2.850 1345 12000 0.4000 1.4000
198 0.685 68 1926 0.0280 0.1900
199 0.460 174 3992 0.0900 0.1100
200 0.390 92 2196 0.0500 0.0500
201 0.265 50 1762 0.0130 0.0120
202 0.215 44 2162 0.0010 0.0040
203 1.075 104 1144 0.0010 0.0020
204 0.490 274 11280 0.0060 0.0350
205 1.700 202 3573 0.0900 0.0800
206 0.700 469 11783 0.1900 0.1200
207 145.000 3590 ＞10000 14.0000 38.0000
208 8.200 1855 ＞10000 0.2200 0.9000
209 2.250 3712 4950 0.0400 0.6000
210 0.930 1749 ＞10000 0.0040 0.1100
211 0.885 2117 ＞10000 0.0170 0.1200
212 0.565 3964 ＞10000 0.0420 0.1900
213 1.250 4527 ＞10000 0.1500 1.0000
214 1.500 726 ＞10000 0.2100 0.5700
实 TOR激酶 PI3激酶α PI3激酶β PI3激酶γ PI3激酶δ LNCap MDA468
施 IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(μM) IC50(μM)
例
215 1.350 3595 ＞10000 0.0780 0.8000
216 0.255 124 3324 0.0040 0.0550
217 0.170 112 348 ＜0.0010 0.0010
218 0.122 40 2202 ＜0.0010 ＜0.0010
219 0.082 44 1375 ＜0.0010 ＜0.0010
220 0.480 74 1678 0.0040 0.0100
221 0.235 444 4791 ＜0.0010 0.0030
222 0.405 143 2609 0.0010 0.0080
223 0.265 1663 ＞10000 0.0100 0.0210
224 0.745 155 2602 0.0030 0.0120
225 26.500 1388 ＞10000 2.4000 4.0000
226 230.000 4149 ＞10000 0.7000 1.3000
227 15.000 5936 ＞10000 1.2000 3.2000
228 31.500 4498 ＞10000 0.4900 0.9000
229 245.000 2850 ＞10000 4.9000 4.0000
230 15.500 2889 ＞10000 1.3000 1.5000
231 0.130 47 468 ＜0.0010 ＜0.0010
232 0.105 60 524 ＜0.0010 0.0020
233 0.865 604 ＞10000 0.0400 0.1400
234 0.355 162 1100 0.0020 0.0110
235 0.625 187 1064 0.0030 0.0680
236 0.445 70 260 0.0040 0.0430
237 0.370 1351 ＞10000 0.0070 0.0520
实 TOR激酶 PI3激酶α PI3激酶β PI3激酶γ PI3激酶δ LNCap MDA468
施 IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(μM) IC50(μM)
例
238 0.245 371 ＞10000 0.0010 0.0080
239 0.108 64 440 0.0010 0.0040
240 0.305 116 916 0.0010 0.0080
241 0.950 551 ＞10000 0.1100 0.2300
242 0.655 869 ＞10000 0.0040 0.0190
243 0.835 116 1302 0.0040 0.0090
244 0.185 739 ＞10000 0.0010 0.0070
245 1.200 2903 ＞10000 0.1300 0.9000
246 0.698 96 1561 ＜0.0010 0.0070
247 0.700 1365 ＞10000 0.0900 0.4000
248 0.765 1825 ＞10000 0.0900 0.5000
249 0.185 102 1197 ＜0.0010 0.0080
250 0.086 34 952 ＜0.0010 0.0040
251 0.340 1004 ＞10000 ＜0.0010 ＜0.0010
252 0.465 9500 ＞10000 0.0010 0.0080
253 0.150 56 780 0.0010 ＜0.0010
254 1625.000 9650 12000 6.2000 0.2000
255 0.595 105 730 0.0060 0.0300
256 195.000 ＞10000 ＞10000 3.5000 18.0000
257 1.800 344 4245 ＜0.0010 0.0030
258 3.950 346 1409 ＜0.0010 0.0050
259 2.400 1051 2723 ＜0.0010 0.0010
260 0.111 98 440 ＜0.0010 ＜0.0010
实 TOR激酶 PI3激酶α PI3激酶β PI3激酶γ PI3激酶δ LNCap MDA468
施 IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(μM) IC50(μM)
例
261 0.776 142 ＞10000 ＞10000 945 0.0010 0.0020
262 0.515 191 1357 0.0010 0.0050
263 0.215 147 10436 ＜0.0010 0.0050
264 2.900 1689 8837 0.0380 0.7000
265 1.200 3473 ＞10000 0.0180 0.7000
266 0.615 2718 ＞10000 0.0270 0.1800
267 0.565 1367 9000 0.0090 0.0400
268 0.200 227 3012 ＜0.0010 0.0030
269 0.079 117 2127 ＜0.0010 ＜0.0010
270 0.520 371 9500 ＜0.0010 0.0010
271 0.355 3681 9000 0.0070 0.0800
272 0.106 132 1149 ＜0.0010 0.0010
273 0.240 618 ＞10000 0.0010 0.0100
274 0.245 1209 7306 ＜0.0010 0.0200
275 0.575 275 3113 ＜0.0010 ＜0.0010
276 93.000 3978 9000 7.5000 30.0000
277 110.000 2952 ＞10000 3.5000 8.0000
278 42.000 311 494 2.2000 5.2000
279 23.500 1832 8111 3.2000 6.0000
280 6.000 1436 8212 0.0550 0.1200
281 1.075 173 1104 0.0040 0.0190
282 0.300 166 1161 0.0050 0.0210
283 0.975 373 4748 ＜0.0010 0.0080
实 TOR激酶 PI3激酶α PI3激酶β PI3激酶γ PI3激酶δ LNCap MDA468
施 IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(μM) IC50(μM)
例
284 1.500 419 ＞10000 0.0060 0.0800
285 0.105 23 524 ＜0.0010 0.0010
286 0.900 270 14868 0.0170 0.2000
287 0.410 164 1459 0.0370 0.2000
288 0.575 53 534 ＜0.0010 0.0500
289 0.330 109 706 ＜0.0010 ＜0.0010
290 0.175 102 757 ＜0.0010 0.0040
291 9.000 6138 ＞10000 0.1700 0.3000
292 5.500 2092 ＞10000 0.0800 0.3000
293 1.250 602 ＞10000 0.0170 0.0500
294 0.775 220 3021 ＜0.0010 0.0010
295 2.325 410 4672 0.0010 0.0130
296 1.867 4052 ＞10000 1070 6822 0.0670 0.1380
297 0.550 275 3576 ＜0.0010 0.0040
298 1.250 1218 10426 ＜0.0010 0.0010
299 2.850 10250 ＞10000 0.0100 0.0420
300 5.500 572 5282 0.0010 0.0120
301 0.335 2032 ＞10000
302 0.300 3917 ＞10000 8018 1742 0.0020 0.0070
303 0.145 164 825 ＜0.0010 0.0010
304 0.265 239 2843 720 200 ＜0.0010 0.0010
305 0.250 182 1523 ＜0.0010 0.0010
306 0.079 88 1272 ＜0.0010 0.0080
实 TOR激酶 PI3激酶α PI3激酶β PI3激酶γ PI3激酶δ LNCap MDA468
施 IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(μM) IC50(μM)
例
307 0.145 404 4957 ＜0.0010 0.0020
308 0.080 80 2718 ＜0.0010 ＜0.0010
309 0.385 336 2674 ＜0.0010 0.0020
310 0.495 221 2427 ＜0.0010 0.0010
311 0.860 3840 ＞10000 0.0020 0.1200
312 0.203 353 2216 0.0010 0.0120
313 0.365 581 1451 0.0010 0.0150
314 0.455 511 2016 0.0010 0.0150
315 0.800 5604 2064 0.0100 0.2200
316 0.495 4564 ＞10000 0.0070 0.1600
317 0.255 77 ＞10000 ＜0.0010 0.0010
318 0.190 173 2267 ＜0.0010 0.0010
319 13.500 628 ＞10000 0.2400 0.9000
320 9.100 1950 ＞10000 0.1600 0.5900
321 10.450 3809 ＞10000 0.1700 1.0500
322 6.450 1246 ＞10000 1.0000 2.8000
323 16.500 6625 ＞10000 0.4700 2.0000
324 3.400 382 5205 0.0080 0.0580
325 1.600 601 4976 0.0020 0.0190
326 2.650 1178 9532 0.0300 0.1500
327 3.750 764 3492 0.0030 0.0500
328 125.000 5772 ＞10000 2.3500 9.2000
329 1.750 357 4348
实 TOR激酶 PI3激酶α PI3激酶β PI3激酶γ PI3激酶δ LNCap MDA468
施 IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(μM) IC50(μM)
例
330 0.405 238 1849 0.0070 0.0600
331 8.050 606 5315 0.3800 1.2000
332 2.450 351 2764 0.3700 0.9000
333 0.580 276 4590 0.0680 0.3800
334 4.500 434 3944 2.9600 5.2000
335 2.350 273 4477 0.0280 0.2100
336 2.750 666 ＞10000 ＜0.0010 0.0040
337 31.500 1790 7929 2.2000 1.9000
338 786.667 9500 ＞10000 2.9500 1.8700
339 ＞6333 9415 ＞10000 ＞60.0000 ＞60.0000
340 305.000 5084 5761 5.2000 5.2000
341 91.000 4632 ＞10000 2.5000 5.0000
342 53.000 9500 ＞10000 0.6700 1.0000
343 81.000 5170 ＞10000 1.2000 1.5000
344 17.000 1935 ＞10000 0.6600 1.0000
345 38.500 1917 ＞10000 0.1900 0.4500
346 10.900 448 372 0.2900 0.9500
347 5.600 1101 7131 0.3100 1.3000
348 7.500 1011 8590 0.2800 1.0000
349 8.900 596 4962 0.2100 0.8000
350 1.950 565 6583 0.1300 0.4800
351 9.000 2456 ＞10000 1.0500 1.6000
352 17.500 1082 6103 0.2000 0.7000
实 TOR激酶 PI3激酶α PI3激酶β PI3激酶γ PI3激酶δ LNCap MDA468
施 IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(μM) IC50(μM)
例
353 15.000 1562 ＞10000 0.7000 1.2000
354 66.500 2386 ＞10000 1.2000 2.9000
355 0.775 7452 6801 0.0580 0.2200
356 0.220 4271 6735 0.0300 0.0500
357 0.625 5554 9160 0.0090 0.0700
358 0.495 7697 7933 0.0060 0.0350
359 0.705 5639 7786 0.0060 0.0360
360 0.425 1463 2148 0.0100 0.0400
361 0.165 1827 4074 0.0020 0.0200
362 0.260 1928 2004 0.0030 0.0100
363 0.545 1590 3239 ＜0.0010 0.0010
364 0.440 1233 947 0.0010 0.0040
365 0.795 2590 4527 0.0040 0.0120
366 0.795 2067 1500 0.0100 0.0200
367 0.880 2392 1822 0.0010 0.0130
368 0.885 1162 2000 0.0010 0.0040
369 1.600 3136 11857 0.2200 0.7500
370 0.985 2151 6508 0.1300 0.4000
371 1.300 2494 8927 0.1900 0.4600
372 0.395 2975 5338 0.1100 0.4200
373 0.385 217 1124 0.2200 0.2000
374 57.000 1.0000 5.5000
375 15.500 4791 ＞10000 0.7000 1.7000
实 TOR激酶 PI3激酶α PI3激酶β PI3激酶γ PI3激酶δ LNCap MDA468
施 IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(μM) IC50(μM)
例
376 0.125 270 4055 0.0010 0.0050
377 2.500 7355 ＞10000 0.1400 1.2000
378 11.500 407 1965 0.8200 5.8000
379 245.000 ＞10000 ＞10000 6.8000 5.0000
380 0.245 882 ＞10000 0.0200 0.0700
381 0.300 227 ＞10000 0.0200 0.0510
382 49.500 1913 11621 1.2000 5.5000
383 0.530 793 ＞10000 0.0070 0.0300
384 0.175 297 2166 0.0020 0.0220
385 9.950 4029 ＞10000 1.0000 4.7000
386 0.375 1170 7444 0.0020 0.0370
387 0.330 705 404 0.0010 0.0190
388 12.500 10495 ＞10000 0.3300 2.0000
389 0.285 909 ＞10000 0.0020 0.0170
390 540.000 12.0000 10.0000
391 4.200 101 919 0.1850 0.5800
392 39.500 582 10950 1.2000 4.8000
393 1.750 330 3090 0.0010 0.0140
394 14.500 2920 9500 0.3200 2.0000
395 0.480 1457 8002 0.0040 0.0600
396 0.335 145 1794 ＜0.0010 0.0040
397 3.100 317 5626 0.2100 1.5000
398 0.520 1151 5649 0.0010 0.0200
实 TOR激酶 PI3激酶α PI3激酶β PI3激酶γ PI3激酶δ LNCap MDA468
施 IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(μM) IC50(μM)
例
399 0.520 1500 6599 0.0010 0.0410
400 0.335 165 1990 ＜0.0010 ＜0.0010
401 0.445 2114 ＞10000 0.0010 0.0100
402 0.410 2969 ＞10000 0.0020 0.0400
403 0.400 3632 ＞10000 0.0050 0.1800
404 0.190 93 1140 ＜0.0010 0.0180
405 0.330 107 1359 ＜0.0010 0.0200
406 0.94 423 ＞10000 0.085 0.4
407 0.76 1262 ＞10000 0.012 0.25
408 0.61 825 ＞10000 0.087 0.53
409 0.31 324 10000 0.18 0.475
410 0.71 1359 10000 0.04 0.78
411 1.3 82 2188 0.14 0.38
412 0.28 119 2358 0.027 0.072
413 0.39 80 1384 0.01 0.048
414 100 ＞10000 ＞10000 4.3 30
415 26 4372 ＞10000 1.7 8.5
416 8.6 6199 ＞10000 1.85 9.1
417 61 399 ＞10000 2.8 7.8
418 34 6270 ＞10000 2.8 17
419 22 8619 ＞10000 1.35 7.9
420 32 1767 ＞10000 1.25 4.8
421 51 246 9181 1.2 3.9
实 TOR激酶 PI3激酶α PI3激酶β PI3激酶γ PI3激酶δ LNCap MDA468
施 IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(μM) IC50(μM)
例
422 270 4434 ＞10000 7.2 31
423 19.500 322 5722 0.5000 1.0000
424 15.500 874 3667 0.4000 2.0000
425 545.000 5530 ＞10000 19.0000 23.0000
426 4.700 148 2609 0.1800 0.3800
427 3.700 86 1270 0.2000 0.3900
428 1.500 34 815 0.2400 0.1100
429 1.405 46 3712 0.1200 0.0900
430 1.290 113 1626 0.0360 0.0900
431 1.015 179 1531 0.0320 0.2000
432 1.300 6 522 0.0040 0.0370
433 0.560 12 286 0.0220 0.0600
434 0.445 8 330 0.1200 0.1800
[2153]
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[2167] 尽管已经举例说明和描述了本发明的特定实施方案，本领域技术人员应该理解，可以进行各种其它的改变和修饰而不脱离本发明的主旨和范围。
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