顺铂(顺式-二氯二胺铂(II)，cis-diamminedi chloroplatinum，以下有时简称为CDDP)在临床中是非常有效的抗癌 剂，但已知肾毒性等副作用非常强。而且，CDDP一旦在血中给药，通 过肾小球过滤迅速向体外排泄，因而其血液中半衰期非常短。因此， 迄今为止，许多研究者开发了延长该CDDP的血液中半衰期，并减轻肾 毒性的多种制剂，但是还没有成功的例子。
因此，鉴于现实的情况，一般在给与CDDP制剂前，施用适当的输 液，接着将CDDP混合在大量的生理盐水或葡萄糖-盐水中，经数小时 进行点滴静注。
因而，强烈希望开发出代替烦杂且花费时间的点滴静注的新型给 药方式，例如能够进行快速浓注的制剂。
为了适应该要求，本发明人提出了通过在水性介质中，聚(乙二 醇)-聚(α，β-天冬氨酸)(以下简称为PEG-P(Asp))和CDDP 形成络合物得到的高分子金属络合物微胶粒(例如，Yokoyama；Kataoka 等人，J.Controlled Release 39(1996)351-356；Nishiyama； Kataoka等人，Langmuir 1999，15，377-383)。该高分子金属络 合物微胶粒在纯水中长期维持稳定的微胶粒结构，在37℃的生理盐水 (0.15M NaCl溶液)中缓缓释放Pt(II)络合物，能够维持高分子微 胶粒结构约10小时。即，该金属络合物微胶粒在生理环境下，例如在 血液循环中可以存在相当长的时间，在这方面值得关注。而且，暗示 了进行静脉给药时，该金属络合物微胶粒和CDDP单体相比，可以得到 优良的抗癌效果和肾毒性降低效果(例如，片冈，PHARM TECH JAPAN Vol. 16，No.8(2000)1209-1219)。
但是，如果可能，仍然需要开发在生理环境下可以更长期维持高 分子微胶粒形态的制剂。因而，本发明的目的在于提供一种高分子金 属络合物，与上述PEG-P(Asp)和CDDP的高分子金属络合物微胶粒 相比，在生理环境下能够更长时间地维持高分子微胶粒形态。
发明公开
一般需要使金属络合物的稳定时，往往变得不能从形成的络合物 释放金属，或者不能有效或以适当的速度释放金属。例如，如果用蛋 白质中的半胱氨酸、蛋氨酸、组氨酸等的侧链残基(这些和羧基阴离 子相比，具有非常强的亲核性)交换CDDP的氯离子配体，就会形成极 其稳定的络合物，即使在生理盐水中，也不会再交换成氯粒子配体， CDDP有时甚至在生物体内不显示活性。因而，为了开发具有可以适当 与CDDP的氯离子配体进行交换的配体的载体，本发明人一直在进行研 究。结果，出乎意料得发现尽管作为可以与CDDP的氯离子交换的配体， 在侧链具有与PEG-P(Asp)共同的羧基阴离子(-COO-)，但含有 聚(乙二醇)片段和聚(α-谷氨酸)片段的嵌段共聚物与CDDP的络 合物具有合乎本发明目的的特性。
因而，按照本发明，提供一种络合物，该络合物是源于下述式I 或II表示的嵌段共聚物与顺铂的络合物，顺铂的Pt和该共聚物的羧 基阴离子的当量比(Pt/COO-)为0.3以上，优选0.5以上。

在上述式I和II中，R1独立地表示氢原子或可以被官能团取代的 烷基，A独立地表示NH、CO、R5(CH2)pR6，其中R5为O、OCO、OCONH、 NHCO、NHCOO、NHCONH、CONH或COO，R6为NH或CO，p为1～6的整 数；R2独立地表示氢原子或烷基或芳烷基，R3独立地表示氢原子或者疏 水性残基，m独立地为50～5000，优选100～1000的整数，n独立地 为5～1000，优选10～500的整数。
在优选的实施方案中，本发明提供一种络合物，是源于式I或II 表示的嵌段共聚物和顺铂的络合物，其中顺铂分子内的2个氯离子之 一或者两者被该嵌段共聚物的羧基阴离子交换，

上述式I和II中，R1独立地表示氢原子、或表示被选自羟基、缩醛 基、醛基、氨基、巯基以及糖残基的官能团取代的或未取代的碳原子 数1～20的烷基，A独立地表示NH、CO、R5(CH2)pR6，其中，R5为O、 OCO、OCONH、NHCO、NHCOO、NHCONH、CONH或COO，R6为NH或CO， 且p为1～6的整数；R2独立地表示氢原子或碳原子数1～20的烷基、 或选自苯甲基和苯乙基的芳烷基，R3独立地表示氢原子或者疏水性残 基，m独立地表示50～5000的整数，n独立地表示5～500的整数，上 述疏水性残基在式I和式II的情况下，分别为C8-16烷基羰基和C8-16 烷基、苯基乙酰基和苯甲基、二苯基乙酰基和二苯甲基、或者芘磺酰 基和金刚烷基或胆甾醇基，其中所述R2中氢原子占全部R2的95％以上。
作为本发明的另一种方式，还提供以上述络合物为有效成分的药 物，特别是抗癌剂。
附图说明
图1是表示测定实施例1制备的本发明的各种包封CDDP的PEG- P(Glu)的动态光散射(DLS)得到的分散度的图。
图2是表明从本发明的包封CDDP的PEG-P(Glu)高分子微胶粒 以及作为比较的包封CDDP的PEG-P(Asp)高分子微胶粒向生理盐水 中释放CDDP(Pt)的行为的图。图中，△：PEG-P(Asp)5-40；□： PEG-P(Asp)5-80；●：PEG-P(Glu)5-35；▲：PEG-P(Glu) 12-35；■：PEG-P(Glu)12-70。
图3是表示用于评价本发明的包封CDDP的PEG-P(Glu)高分子 微胶粒以及作为比较的包封CDDP的PEG-P(Asp)高分子微胶粒在生 理盐水中稳定性的经时静态光散射(SLS)的相对散射光强度变化的 图。图中的符号与图2相同。
图4是分别表示按照实施例4将游离CDDP和包封CDDP的微胶粒 从尾静脉给药时，评价血浆中铂浓度变化(4(A))以及铂向主要脏 器蓄积的时间变化(4(B)～(E))的结果的图。图中，●：游离的 CDDP；△：PEG-P(Asp)5-40；▲：PEG-P(Glu)12-35；■： PEG-P(Glu)12-70。
图5是分别表示按照实施例5将游离CDDP或者由PEG-P(Glu) 12-35形成的包封CDDP的微胶粒从尾静脉给药一次时，评价相对于 CDDP换算给药量的小鼠抗肿瘤效果(5(A))、体重变化(5(B)) 和相对BUN值变化(5(C))的结果的图(▲：游离的CDDP；■：由 PEG-P(Glu)12-35形成的微胶粒)。
发明的最佳实施方式
本发明所述的络合物是指CDDP分子内的2个氯离子之一或者两者 被该嵌段共聚物的羧基阴离子交换得到的所谓配位化合物，但不一定 限于全部CDDP分子和该嵌段共聚物形成配位键。换言之，CDDP分子 的一部分可以通过配位键以外的任何物理键担载在该嵌段共聚物上。 但是，优选担载的全部CDDP分子，通过CDDP分子内的2个氯离子之 一或者两者，与该嵌段共聚物的羧基形成配位键。
在本说明书中，提到“源于...和顺铂(或CDDP)的”、“包封顺 铂(或CDDP)的”、“包封的顺铂(或CDDP)”的场合，“顺铂(或 CDDP)”这一用语在本说明书中，不一定是指具有下述结构式的物质， 而是采用下述含义，即也包含处于从该结构脱离1个或者2个氯离子 (Cl-)的状态时的物质。

在本说明书中，提到“高分子微胶粒”的场合，具有一般在该技 术领域中使用的含义，更具体地说，是指由上述嵌段共聚物中的PEG 片段构成的壳(外壳)与由P(Asp)或P(Glu)片段构成的核(内核) 构成的核-壳型结构体。按照本发明，对高分子微胶粒没有限制，但 典型地是指在水性介质中，在CDDP的共存下，嵌段共聚物自动多分子 缔合而形成的物质。
对于本发明中使用的嵌段共聚物，用上述式I或II表示，只要是 遵循本发明的目的，任何共聚物都可以。这些共聚物例如可以按照下 述方法进行制备，由专利第2777530号公报(或者美国专利第5449513 号)记载的含有聚(乙二醇)片段和聚(α-谷氨酸-γ-苯甲酯)片 段的嵌段共聚物，进行苯甲基的部分水解或酯交换后的部分水解，或 者进行实质上完全的水解，相反根据需要，将羧基部分酯化。
另外，式I和式II中R1为可以被官能团取代的烷基时的官能团， 可以例举通常能够被1个适当保护基保护的羟基，如可以缩醛或者酮 缩醇化的醛基、氨基、巯基、糖残基等。作为可以具有这种官能团的 烷基，可以列举碳原子数1～20个的烷基，优选1～6个的甲基、乙基、 丙基、丁基、己基、异丙基、叔丁基等直链或支链的低级烷基。为了 制造具有这种R1基的式I或II的嵌段共聚物，例如可以按照 WO96/33233、WO97/06202、WO96/32434等记载的方法，通过制成相 应的PEG片段后，例如将其ω末端改变为氨基，将其作为引发剂，聚合 γ-谷氨酸苯甲酯N-羧酸酐而得到。得到的嵌段共聚物的γ-苯甲基 (相当于R2)如上所述，可以通过部分水解和/或酯交换，或者实质上 完全的水解脱离后，根据情况，部分引入上述烷基或芳烷基(苯甲基、 苯乙基等)。另外，所谓“实质上完全水解”是指包括至少95％，优 选99％的酯基脱离的情况，但在本发明的目的上，特别优选100％酯 基脱离。另外，部分水解或者完全水解后，引入烷基或芳烷基时(R2 基为氢原子以外的基团)，酯基可以存在多达70％，优选多达50％， 更优选多达30％。
此时，对应于式I中A表示NH的式I-a表示的共聚物。

(式中，R1、R2、R3、m和n与对于式I定义的相同)。
另外，式I或II中的A如上所述可以按照PEG片段的ω末端的改 变方法或者连接PEG片段和P(Glu)片段的方法而改变，除式I-a 所示的上述NH之外，还可以表示CO、R5(CH2)pR6(其中，R5为O、OCO、 OCONH、NHCO、NHCOO、NHCONH、CONH或COO，而且R6为NH或CO，p 为1～6的整数)。
式I或II中的R3是氢原子或者疏水性残基。所谓疏水性残基，在 式I和式II的情况下，可以分别列举C8-16烷基羰基和C8-16烷基、苯 基乙酰基和苯甲基、二苯基乙酰基和二苯甲基、芘磺酰基和芘基、金 刚烷基、胆甾醇基等，但不限于此。这些残基可以通过酰氯法或者其 它活性酯化法引入。这种疏水性残基，根据情况，能够发挥提高本发 明络合物在水性介质中的自缔合能力的作用。
式I或II中的m为50～5000的整数，优选100～1000的整数，n 为5～1000的整数，优选10～500的整数。这些m和n的数可以根据 作为式I或II中的R2基或R3基是否存在氢原子以外的基团或者其存在 比例而改变，但是使本发明的络合物可溶于水的场合，优选可以形成 包封源于顺铂的分子或部分(或者包封顺铂)的高分子微胶粒的数。 例如，R2基是苯甲基，在这种疏水性侧链的场合，如果使残存的羧酸 酯和CDDP键合，可以形成微胶粒，因此可以采用任意的引入率。
而且，本发明的络合物优选上述高分子微胶粒在37℃的纯水中稳 定存在，且通过静态光散射的测定确认，在生理盐水(0.15M NaCl溶 液)中维持微胶粒形态至少约15小时。所谓在纯水中稳定存在是指在 纯水中分散或溶解高分子微胶粒时，至少2天实质上包封的CDDP不会 从高分子微胶粒向水中释放。关于下述实施例中记载的络合物，确认 即使超过80小时，CDDP也没有向水中释放。另外，还确认连续数个月 以上是稳定的。另一方面，已知一般情况下静态光散射(SLS)的散射 光强度反映高分子的表观重均分子量，因此所谓通过静态光散射的测 定确认在生理盐水中维持微胶粒形态是以能够通过SLS散射光强度变 化来评价高分子微胶粒的表观分子量变化为基础的。例如，推测包封 一定CDDP的PEG-P(Asp)微胶粒在37℃的生理盐水中，维持其表观 分子量约10小时后，缓慢解离，但是本发明的PEG-P(Glu)微胶粒 可以维持高分子微胶粒的表观分子量(即维持微胶粒形态)至少约15 小时。而且，本发明的高分子微胶粒优选维持高分子微胶粒的表观分 子量约20小时。
而且，本发明的高分子微胶粒通过在水性介质中测定动态光散射 (DLS)得到的累计粒径约15～约500nm，优选约20～约200nm，可以 是粒度分布窄的单分散微胶粒。
对于这种高分子微胶粒中包封的CDDP，CDDP中的Pt和共聚物中 的羧基阴离子(COO-)的当量比(Pt/COO-)为0.3以上，优选0.5 以上。该值小于0.3时，一般在水中不能形成稳定的高分子微胶粒。 只要高分子微胶粒稳定，该值越高越好，但一般为2以下。另外，一 般高分子微胶粒具有临界缔合浓度(c.a.c)，但本发明的包封CDDP 的微胶粒对于稀释也非常稳定。
另一方面，不应被理论所束缚，该包封CDDP的微胶粒在近似于生 理条件的37℃的生理盐水中，伴随着Pt(II)络合物的配体交换(- COO-→Cl-)，缓慢释放出CDDP，如上所述，经过约15小时后，微胶 粒形态崩解。另外，对于这种包封CDDP的微胶粒，推测壳(外壳)具 有下述结构，即，柔性的且亲水性的PEG片段密集数十个至数百个， 从与核(内核)的界面形成刷状。而且，推测由于主要是中视镜(メ ゾスコピツク)的尺寸范围(约20～100nm)，所以可以避免肝脏的 Kupffer细胞所代表的网状内皮系统(RES)引起的非特异性吞噬，此 外还可以避免肾小球体的过滤，该包封CDDP的微胶粒能够以微胶粒形 态在血流中循环超过约15小时。之后，可以在肿瘤部位短时间释放出 游离或实质上游离的CDDP。而且，这种包封CDDP的微胶粒和上述片 冈，PHARM TECH JAPAN Vol.16，No.8(2000)1209～1219中记载 的包封CDDP的PEG-P(Asp)同样，肾毒性等毒性低。
因而，本发明的络合物，更具体地说是包封CDDP的PEG-P(Glu) 微胶粒能够以新的给药方式发挥CDDP单体本来具有的抗肿瘤活性。这 样，按照本发明，可以提供以上述本发明的络合物为有效成分的抗癌 剂。这种抗癌剂根据情况，可以将该包封CDDP的PEG-P(Glu)微胶 粒本身，或者根据需要，与赋性剂，如葡萄糖、甘露糖、低聚或者聚 乙二醇等稳定剂一起以冷冻干燥形态保存的微胶粒，制成例如药物的 初期浓度为0.1～10mg/ml的稀释剂如灭菌等渗水溶液，通常进行快速 浓注达到0.5～50mg/kg体重。
另外，本发明的包封CDDP的PEG-P(Glu)微胶粒可以与上述 Nishiyama等人记载的PEG-P(Asp)微胶粒同样进行制备。
以下，进一步列举具体实例来说明本发明，但本发明不受这些具 体实例的限定。
实施例1
在本实施例中，与上述Nishiyama等人记载的PEG-P(Asp)一 起，说明本发明的PEG-P(Glu)包封CDDP的高分子微胶粒的制造例。 本发明中使用的嵌段共聚物例如用如下结构式表示。

将顺铂(CDDP)溶解于水中(5mmol/L)。在该溶液中溶解聚乙二 醇-聚天冬氨酸嵌段共聚物(PEG-P(Asp))和聚乙二醇-聚谷氨酸 嵌段共聚物(PEG-P(Glu))(下面，在实施例中，嵌段共聚物的符 号定为(PEG的分子量×10-3)-(聚氨基酸的聚合度)；例如，PEG -P(Glu)5-35是指PEG的分子量约5000，且P(Glu)的聚合度约 35)([CDDP]/[Asp或者Glu]＝1.0)，在37℃反应72小时。通过对 所得溶液反复进行超滤(分级分子量：100000)进行精制。
通过动态光散射(DLS)测定，粒径测定(进行累计解析)的结果 如表1所示。确认由PEG-P(Asp)5-40和5-79分别形成了粒径为 22.1nm和22.5nm的单分散粒子，并确认由PEG-P(Glu)5-35、5 -70和12-70分别形成了粒径为114nm、29.7nm和35.2nm的单分散 粒子(参照图1)。与此相对，确认PEG-P(Asp)12-29完全没有 形成粒子。也就是说，通过使构成高分子微胶粒内核的聚氨基酸结构 从天冬氨酸(Asp)转变为疏水性的谷氨酸(Glu)，可以增大高分子 微胶粒的粒径，而且可以制备由Asp难以制备的含有分子量为12000 的PEG的共聚物构成的高分子微胶粒。
表1通过DLS的粒径测定(累计解析)     微胶粒粒径[nm]  多分散度(μ2/)  PEG-P(Asp)     5-40     5-79     22.1     22.5     0.146     0.073    PEG-P(Glu)       5-35     12-35     12-70     126.7     26.5     35.2     0.077     0.185     0.078
实施例2
通过透析法(透析膜的分级分子量：1000)评价在37℃的生理盐 水中由实施例1得到的包封CDDP的高分子微胶粒释放CDDP的行为。 采用分级分子量为1000的透析膜，对50倍的生理盐水进行透析，在 规定时间后，通过无焰原子吸光对外液中含有的铂(Pt)量进行定量。 确认通过使构成微胶粒的氨基酸结构从Asp转变为Glu，CDDP由高分 子微胶粒的释放速度受到较大抑制(参照图2)。另外，确认在水中， CDDP没有从微胶粒释放。
实施例3
通过静态光散射(SLS)的相对散射光强度变化，评价实施例1得 到的高分子微胶粒在37℃的生理盐水中作为粒子的稳定性。一般已知 SLS的散射光强度反映粒子的表观重均分子量。确认在37℃的生理盐 水中，微胶粒显示出非线性的解离行为，在维持其表观分子量某一定 时间后，缓慢解离。另外，确认通过微胶粒内核的氨基酸结构从Asp 变为Glu，作为微胶粒维持其表观分子量的时间从约10小时大幅度延 长为约30小时(参照图3)。
实施例4
对于在下腹部皮下移植了路易士肺癌的C57BL6/N小鼠(n＝4，雄 性，6周龄)，评价将游离CDDP和包封CDDP的微胶粒通过尾静脉给 药时的血浆中铂浓度和铂向主要脏器聚集的时间变化，结果如图4所 示。图中，○：游离的CDDP；△：PEG-P(Asp)5-40；▲：PEG-P (G1u)12-35；■：PEG-P(Glu)12-70。
在血浆中铂浓度的时间变化(图4(A))中，确认包封CDDP的微 胶粒与游离的CDDP相比，具有大幅度延长的血中滞留性。在由PEG- P(Asp)5-40形成的包封CDDP的微胶粒给药组中，血浆中铂浓度维 持高值(45％给药量/mL)直至给药后4小时，之后迅速减少，24小 时后达到1.5％给药量/mL。与此相对，由PEG-P(Glu)12-35和PEG -P(Glu)12-70形成的包封CDDP的微胶粒给药组，血浆中铂浓度 维持高值(分别为57和34％给药量/mL)直至给药后8小时，之后缓 慢减少，24小时后的值分别为11和5.1％给药量/mL。认为这些结果 对于在37℃的生理盐水中观察到的通过微胶粒内核的氨基酸结构从 Asp变为Glu显著延缓的时间，与非线性的微胶粒崩解行为(图3)并 不矛盾。因而，通过微胶粒内核的氨基酸结构从Asp变为Glu，包封 CDDP的微胶粒在血浆中滞留的时间大幅度延长。
在铂向肿瘤的聚集(图4(B))中，确认包封CDDP的微胶粒与游 离的CDDP相比，有效地聚集在肿瘤。在由PEG-P(Asp)5-40形成 的包封CDDP的微胶粒给药组中，肿瘤中铂浓度有效增大直至确认血浆 中铂浓度高的给药4小时后，之后达到最大限度，给药24小时后的值 是游离CDDP的值的4.8倍。与此相对，由PEG-P(Glu)12-35和 PEG-P(Glu)12-70形成的包封CDDP的微胶粒给药组，血浆中铂浓 度有效增大直至给药后8小时，给药24小时后的值分别是游离CDDP 的值的20和15倍。由此，通过微胶粒内核的氨基酸结构从Asp变为 Glu，包封CDDP的微胶粒的肿瘤聚集性大幅度提高。
在铂向肾脏的聚集(图4(C))中，包封CDDP的微胶粒有效地抑 制了关于游离CDDP所确认的给药后(～15min)立即出现的高度聚集。 据报导，在文献中的阈值以上的CDDP聚集会引起肾毒性，包封CDDP 的微胶粒通过避免给药后立即向肾脏高度聚集，可以期待有效地抑制 肾毒性。确认由PEG-P(Glu)形成的包封CDDP的微胶粒与由PEG-P (Asp)形成的微胶粒相比，尽管显示出延长的血中滞留性和高肿瘤聚 集性(图4(A)和(B))，但对于CDDP的副作用脏器---肾脏，只 具有相同程度的聚集性。
在铂向肝脏和脾脏的聚集(图4(D)和(E))中，确认由PEG- P(Asp)5-40形成的包封CDDP的微胶粒在给药8小时后，血浆中铂 浓度急剧减少，同时对于肝脏和脾脏显示出急剧高度聚集，但是由PEG -P(Glu)形成的微胶粒对于肝脏和脾脏没有显示出那样急剧的聚集， 特别是由PEG-P(Glu)12-35形成的微胶粒，确认有效地抑制了铂 向肝脏的聚集。
从图4的游离CDDP和包封CDDP的微胶粒的组织中铂浓度-时间 曲线计算出曲线下面积(AUC)，求出各脏器对肿瘤的AUC的比，结果 如表2所示。游离CDDP在肾脏AUC/肿瘤AUC和肝脏AUC/肿瘤AUC中 显示出1以上的值，认为对于肾脏和肝脏，具有比肿瘤高的特异性。 另一方面，由PEG-P(Asp)5-40形成的包封CDDP的微胶粒在肝脏 AUC/肿瘤AUC和脾脏AUC/肿瘤AUC中显示出1以上的值，认为对于 肝脏和脾脏，具有比肿瘤高的特异性。与此相对，由PEG-P(Glu) 12-35形成的微胶粒在全部组织AUC/肿瘤AUC中显示出1以下的值， 认为对肿瘤具有高度特异性。
表2各组织AUC对肿瘤AUC的比(0-24小时)  CDDP     PEG-P(Asp)     5-40  CDDP     PEG-P(Glu)     12-35 肾脏AUC/肿瘤AUC 肝脏AUC/肿瘤AUC 脾脏AUC/肿瘤AUC 肌肉AUC/肿瘤AUC  3.9  2.6  0.31  0.13     0.84     2.3     1.2     0.055  7.7  2.7  0.43  0.17     1.0     0.77     0.67     0.052
实施例5
对于在下腹部皮下移植了路易士肺癌的C57BL6/N小鼠(n＝4，雄 性，6周龄)，评价将游离CDDP或由PEG-P(Glu)12-35形成的包 封CDDP的微胶粒通过尾静脉给药一次时，相对于CDDP换算给药量的 小鼠抗肿瘤效果和体重变化，结果分别如图5(A)和(B)所示(▲： 游离CDDP；■：由PEG-P(Glu)12-35形成的微胶粒)。在图5中， 计算出相对于第0天的肿瘤体积变化和体重变化的相对值的经过天数 积分(从药物处理至17天)，该值的药物处理组相对于未处理组的比 分别作为抗肿瘤效果和体重变化表示。另外，对于正常C57BL6/N小鼠 (n＝4，雌性，6周龄)，由尾静脉给药一次，评价6天后血浆中的尿 素氮(BUN)。一般已知BUN值的上升是肾毒性的指标。关于该BUN值， 也计算出药物处理组相对于未处理组的比，相对于CDDP换算给药量的 相对BUN值如图5(C)所示。其结果，相对于在游离CDDP中确认的 依赖于给药量的抗肿瘤效果增大、体重减少和BUN值上升(按12mg/kg 处理的小鼠3只中有1只毒性死亡)，关于包封CDDP的微胶粒，确认 了可以得到较高抗肿瘤效果，而没有大幅度体重减少和BUN值上升的 给药量范围(11～25mg/kg)。认为通过这种高分子微胶粒化扩大CDDP 的有效治疗范围是由于实施例4所示的微胶粒化引起的CDDP向肿瘤选 择性聚集。
工业实用性
本发明的包封CDDP的微胶粒是显示出时间受到控制的崩解行为的 新型CDDP制剂，对实体瘤有效聚集，显示出非常高的抗癌效果，另一 方面，显著减轻了在CDDP给药时的最大问题，即肾毒性。而且，通过 高分子微胶粒化，难溶性的CDDP对水的溶解性飞跃性提高，在CDDP 给药时，不进行在患者的QOL方面认为不优选的水合，可以简便地给 药。因而，认为包封CDDP的微胶粒在临床上具有许多优点。因此，可 以在医疗业和药物制造业中利用。