乙烯基共轭的吲哚氨基噻唑类化合物及其制备方法和应用
阅读：597发布：2020-05-12
专利汇可以提供乙烯基共轭的吲哚氨基噻唑类化合物及其制备方法和应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及乙烯基共轭的吲哚 氨 基噻唑类化合物及其制备方法和应用，属于化学合成技术领域，乙烯基共轭的吲哚氨基噻唑类化合物如通式I所示，该类化合物对革兰阳性菌、革兰阴性菌和/或 真菌 中的一种或多种具有一定抑制活性，可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而有机会为临床抗 微 生物 治疗 提供更多安全、高效的多样化候选药物。其制备原料简单，廉价易得，合成路线短，在抗感染方面的应用具有重要意义。，下面是乙烯基共轭的吲哚氨基噻唑类化合物及其制备方法和应用专利的具体信息内容。
1.乙烯基共轭的吲哚氨基噻唑类化合物及其可药用盐，其特征在于，结构如通式I所示：
式中，
R1为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、氰基、羟烷基、羧基、酯基、胺基、羰基、酰基或杂环基；
n为0-18的整数。
2.如权利要求1所述的乙烯基共轭的吲哚氨基噻唑类化合物及其可药用盐，其特征在于，R1为氢、甲基、烯基、炔基、氰基、2-氟苯基、2,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基、乙酰基、乙酯基、N,N-二甲胺基或N,N-二乙胺基；
n为0、1、2、3、5、7或9。
3.如权利要求1所述的乙烯基共轭的吲哚氨基噻唑类化合物及其可药用盐，其特征在于，为下述化合物中的任一种：
4.如权利要求1所述的乙烯基共轭的吲哚氨基噻唑类化合物及其可药用盐，其特征在于，所述可药用盐为盐酸盐、溴酸盐、碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、三氟乙酸盐或醋酸盐。
5.权利要求1-4任一项所述的乙烯基共轭的吲哚氨基噻唑类化合物及其可药用盐的制备方法，其特征在于，所述方法如下：
a、中间体II的制备：吲哚醛与4-氯乙酰乙酸乙酯缩合反应得到中间体II；
b、通式I所示的乙烯基共轭的吲哚氨基噻唑类化合物I-1的制备：中间体II和硫脲缩合反应即得到化合物I-1；
c、通式I所示的乙烯基共轭的吲哚氨基噻唑类化合物I-2～I-16的制备：以碳酸钾或碳酸铯为催化剂，化合物I-1与卤代化合物反应，即得化合物I-2～I-16。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，
步骤a中，所述吲哚醛与4-氯乙酰乙酸乙酯的物质的量之比为1:1.5；所述缩合反应具体以哌啶为催化剂，乙醇为溶剂，在80℃回流6h；
步骤b中，所述中间体II与硫脲的物质的量之比为1:2；所述缩合反应具体以乙醇为溶剂，在80℃回流5h；
步骤c中，所述化合物I-1、卤代化合物和碳酸钾或碳酸铯的物质的量之比1:1.5:1.5；
所述反应具体为以乙腈为溶剂，在80℃回流6-9h。
7.权利要求1-4任一项所述的乙烯基共轭的吲哚氨基噻唑类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC 25923、金黄色葡萄球菌ATCC 29213、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC 27853、大肠杆菌ATCC 25922或鲍曼不动杆菌中的一种或多种；所述真菌为白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC 90023或近平滑假丝酵母菌ATCC 22019中的一种或多种。
9.含权利要求1-4任一项所述的乙烯基共轭的吲哚氨基噻唑类化合物及其可药用盐的制剂。
10.如权利要求9所述的制剂，其特征在于，所述制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、粉针剂、滴眼剂、搽剂、栓剂、软膏剂或气雾剂中的一种。
乙烯基共轭的吲哚氨基噻唑类化合物及其制备方法和应用
技术领域
[0001] 本发明属于化学合成技术领域，具体涉及乙烯基共轭的吲哚氨基噻唑类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
[0002] 氨基噻唑是广泛存在于头孢类抗生素中的一个重要结构片段，其独特的结构易通过多种非共价键力如配位键、氢键、范德华力、π-π堆积、疏水与静电作用等多种非共价键力与生物体内酶、离子通道、载体蛋白、DNA、RNA等发生超分子相互作用，表现出多靶向性作用，故而呈现低的耐药性。因此基于氨基噻唑环的药物开发成为研究热点，作为抗菌药物的研究呈现出巨大的开发价值。
发明内容
[0004] 有鉴于此，本发明的目的之一在于提供乙烯基共轭的吲哚氨基噻唑类化合物及其可药用盐；目的之二在于提供乙烯基共轭的吲哚氨基噻唑类化合物及其可药用盐的制备方法；目的之三在于提供乙烯基共轭的吲哚氨基噻唑类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用；目的之四在于提供含乙烯基共轭的吲哚氨基噻唑类化合物的制剂。
[0005] 为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
[0006] 1、乙烯基共轭的吲哚氨基噻唑类化合物及其可药用盐，结构如通式I所示：
[0007]
[0008] 式中，
[0009] R1为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、氰基、羟烷基、羧基、酯基、胺基、羰基、酰基或杂环基；
[0010] n为0-18的整数。
[0011] 优选地，
[0012] R1为氢、甲基、烯基、炔基、氰基、2-氟苯基、2,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基、乙酰基、乙酯基、N,N-二甲胺基或N,N-二乙胺基；
[0013] n为0、1、2、3、5、7或9。
[0014] 优选地，为下述化合物中的任一种：
[0015]
[0016]
[0018] 2、所述的乙烯基共轭的吲哚氨基噻唑类化合物及其可药用盐的制备方法，所述方法如下：
[0019] a、中间体II的制备：吲哚醛与4-氯乙酰乙酸乙酯缩合反应得到中间体II；
[0020]
[0021] b、通式I所示的乙烯基共轭的吲哚氨基噻唑类化合物I-1的制备：中间体II和硫脲缩合反应即得到化合物I-1；
[0023] 优选地，
[0025] 步骤b中，所述中间体II与硫脲的物质的量之比为1:2；所述缩合反应具体以乙醇为溶剂，在80℃回流5h；
[0026] 步骤c中，所述化合物I-1、卤代化合物和碳酸钾或碳酸铯的物质的量之比1:1.5:1.5；所述反应具体为以乙腈为溶剂，在80℃回流6-9h。
[0027] 3、所述的乙烯基共轭的吲哚氨基噻唑类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
[0028] 优选地，所述细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC 25923、金黄色葡萄球菌ATCC 29213、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC 27853、大肠杆菌ATCC 25922或鲍曼不动杆菌中的一种或多种；所述真菌为白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC 90023或近平滑假丝酵母菌ATCC 22019中的一种或多种。
[0029] 4、含所述的乙烯基共轭的吲哚氨基噻唑类化合物及其可药用盐的制剂。
[0030] 优选地，所述制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、粉针剂、滴眼剂、搽剂、栓剂、软膏剂或气雾剂中的一种。
[0031] 本发明的有益效果在于：本发明提供了乙烯基共轭的吲哚氨基噻唑类化合物及其制备方法和应用，本发明利用药物设计拼合原理，具有生物活性的吲哚和氨基噻唑片段通过烯键连接，设计合成了一系列乙烯基共轭的吲哚氨基噻唑类化合物，这些化合物经体外抗微生物活性检测发现对革兰氏阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC 25923、金黄色葡萄球菌ATCC 29213)、革兰氏阴性菌(克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC 27853、大肠杆菌ATCC 25922、鲍曼不动杆菌)和真菌(白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC 90023、近平滑假丝酵母菌ATCC 22019)都有一定抑制活性，可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。其制备原料简单，廉价易得，合成路线短，在抗感染方面的应用具有重要意义。
[0032] 本发明的其他优点、目标和特征在某种程度上将在随后的说明书中进行阐述，并且在某种程度上，基于对下文的考察研究对本领域技术人员而言将是显而易见的，或者可以从本发明的实践中得到教导。本发明的目标和其他优点可以通过下面的说明书来实现和获得。
具体实施方式
[0033] 以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
[0034] 实施例1、中间体II的制备
[0035]
[0036] 4-氯乙酰乙酸乙酯(3.400g，20.60mmol)和哌啶(0.40mL)在乙醇(50mL)中50℃搅拌30min之后，将吲哚醛(2.000g，13.70mmol)加入反应体系中升温至80℃后，回流6h后停止反应，减压蒸馏出溶剂。所得的粗产品经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，5/1–3/1，V/V)得458mg黄色固体化合物II，产率为11.4％。
[0037] 实施例2、化合物I-1的制备
[0038]
[0039] 中间体II(1.149g，3.94mmol)与硫脲(600mg，7.90mmol)在乙醇(30mL)溶液中回流5h。反应完成后，加入用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，有固体析出，抽滤得到1.200g黄色粉固体，制得化合物I-1，产率为95.5％，熔点为98–100℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝11.61(s,
1H,indole-1-NH),8.03(s,1H,thiazole-H),7.59(d,J＝7.6Hz,1H,indole-4-H),7.40(d,J＝7.9Hz,1H,indole-7-H),7.16(t,J＝7.4Hz,1H,indole-5-H),7.10(dd,J＝15.8,8.3Hz,
1H,indole-6-H),6.96(s,1H,indole-2-H),6.94(s,2H,NH2),6.43(s,1H,C＝CH),4.18(q,J＝7.0Hz,2H,CO2CH2CH3),1.24(t,J＝7.0Hz,3H,CO2CH2CH3)ppm。
1H,indole-1-NH),8.03(s,1H,thiazole-H),7.59(d,J＝7.6Hz,1H,indole-4-H),7.40(d,J＝7.9Hz,1H,indole-7-H),7.16(t,J＝7.4Hz,1H,indole-5-H),7.10(dd,J＝15.8,8.3Hz,
1H,indole-6-H),6.96(s,1H,indole-2-H),6.94(s,2H,NH2),6.43(s,1H,C＝CH),4.18(q,J＝7.0Hz,2H,CO2CH2CH3),1.24(t,J＝7.0Hz,3H,CO2CH2CH3)ppm。
[0040] 实施例3、化合物I-2的制备：
[0041]
[0042] 化合物I-1(300mg，0.96mmol)和碳酸钾(198mg，1.44mmol)在乙腈(15mL)中50℃搅拌半小时之后，将溴乙烷(156mg，1.44mmol)加入反应体系中升温至80℃后，回流6h后停止反应，减压蒸馏得粗产品。所得的粗产品经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，5/1–3/1，V/V)得113mg黄色固体，制得化合物I-2，产率为46.1％，熔点：98–100℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.99(s,1H,thiazole-H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H,indole-4-H),7.51(d,J＝8.1Hz,1H,indole-7-H),7.21(t,J＝7.5Hz,1H,indole-5-H),7.16–7.10(m,1H,indole-6-H),7.04(s,1H,indole-2-H),6.97(s,2H,NH2),6.45(s,1H,C＝CH),4.16(dd,J＝
15.7,7.3Hz,4H,CO2CH2CH3,CH2CH3),1.32(t,J＝7.2Hz,3H,CO2CH2CH3),1.24(t,J＝7.1Hz,
3H,CH2CH3)ppm。
15.7,7.3Hz,4H,CO2CH2CH3,CH2CH3),1.32(t,J＝7.2Hz,3H,CO2CH2CH3),1.24(t,J＝7.1Hz,
3H,CH2CH3)ppm。
[0043] 实施例4、化合物I-3的制备：
[0044]
[0045] 化合物I-8(300mg，0.96mmol)和碳酸钾(198mg，1.44mmol)在乙腈(15mL)中50℃搅拌30min之后，将溴丁烷(156mg，1.44mmol)加入反应体系中升温至80℃后，回流6h后停止反应，减压蒸馏得粗产品。所得的粗产品经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，5/1–3/1，V/V)得96mg黄色固体，制得化合物I-3，产率为27.2％，熔点为105–107℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.00(s,1H,thiazole-H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H,indole-5-H),7.50(d,J＝8.1Hz,1H,indole-6-H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H,indole-4-H),7.16–7.09(m,1H,indole-7-H),6.97(s,3H,indole-2-H,NH2),6.44(s,1H,C＝CH),4.18(q,J＝7.1Hz,2H,CO2CH2CH3),4.10(t,J＝6.8Hz,2H,CH2(CH2)2CH3),1.71–1.63(m,2H,CH2CH2CH2CH3),1.26–
1.16(m,5H,(CH2)2CH2CH3,CO2CH2CH3),0.87(t,J＝7.4Hz,3H,(CH2)3CH3)ppm。
1.16(m,5H,(CH2)2CH2CH3,CO2CH2CH3),0.87(t,J＝7.4Hz,3H,(CH2)3CH3)ppm。
[0046] 实施例5、化合物I-4的制备：
[0047]
[0048] 化合物I-1(300mg，0.96mmol)和碳酸钾(198mg，1.44mmol)在乙腈(15mL)中50℃搅拌30min之后，将溴己烷(237mg，1.44mmol)加入反应体系中升温至80℃后，回流6h后停止反应，减压蒸馏得粗产品。所得的粗产品经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，5/1–3/1，V/V)得117mg黄色固体，制得化合物I-4，产率为30.8％，熔点为121–123℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.99(s,1H,thiazole-H),7.59(d,J＝7.8Hz,1H,indole-5-H),7.50(d,J＝8.2Hz,1H,indole-6-H),7.21(dd,J＝11.1,4.0Hz,1H,indole-4-H),7.13(dd,J＝
11.0,3.8Hz,1H,indole-7-H),7.00(s,1H,indole-2-H),6.97(s,2H,NH2),6.43(s,1H,C＝CH),4.18(q,J＝7.1Hz,2H,CO2CH2CH3),4.09(t,J＝6.9Hz,2H,CH2(CH2)4CH3),1.68(dt,J＝
13.9,6.9Hz,2H,CH2CH2(CH2)3CH3),1.27–1.20(m,9H,CH2CH2(CH2)3CH3,CO2CH2CH3),0.83(t,J＝6.9Hz,3H,(CH2)5CH3)ppm。
11.0,3.8Hz,1H,indole-7-H),7.00(s,1H,indole-2-H),6.97(s,2H,NH2),6.43(s,1H,C＝CH),4.18(q,J＝7.1Hz,2H,CO2CH2CH3),4.09(t,J＝6.9Hz,2H,CH2(CH2)4CH3),1.68(dt,J＝
13.9,6.9Hz,2H,CH2CH2(CH2)3CH3),1.27–1.20(m,9H,CH2CH2(CH2)3CH3,CO2CH2CH3),0.83(t,J＝6.9Hz,3H,(CH2)5CH3)ppm。
[0049] 实施例6、化合物I-5的制备：
[0050]
[0051] 化合物I-1(250mg，0.80mmol)和碳酸铯(390mg，1.20mmol)在乙腈(15mL)中50℃搅拌30min之后，将溴辛烷(230mg，1.20mmol)加入反应体系中升温至80℃后，回流6h后停止反应，减压蒸馏得粗产品。所得的粗产品经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，5/1–3/1，V/V)得89mg黄色固体，制得化合物I-5，产率为26.3％，熔点为98–100℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.00(s,1H,thiazole-H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H,indole-5-H),7.50(d,J＝8.1Hz,1H,indole-6-H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H,indole-4-H),7.16–7.09(m,1H,indole-7-H),6.97(s,3H,indole-2-H,NH2),6.44(s,1H,C＝CH),4.18(q,J＝7.1Hz,2H,CO2CH2CH3),4.10(t,J＝6.8Hz,2H,CH2(CH2)6CH3),1.71(s,2H,CH2CH2(CH2)5CH3),1.38–1.27(m,3H,CO2CH2CH3),1.09(dt,J＝14.1,6.9Hz,2H,(CH2)2CH2(CH2)4CH3),1.00(s,8H,(CH2)3(CH2)4CH3),0.77(t,J＝7.3Hz,3H,(CH2)7CH3)ppm。
[0052] 实施例7、化合物I-6的制备：
[0053]
[0054] 化合物I-1(300mg，0.96mmol)和碳酸钾(198mg，1.44mmol)在乙腈(15mL)中50℃搅拌30min之后，将溴癸烷(316mg，1.44mmol)加入反应体系中升温至80℃后，回流6h后停止反应，减压蒸馏得粗产品。所得的粗产品经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，225/1–125/1，V/V)得87mg黄色固体，制得化合物I-6，产率为24.6％，熔点为112–114℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.00(s,1H,thiazole-H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H,indole-5-H),7.50(d,J＝8.1Hz,1H,indole-6-H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H,indole-4-H),7.16–7.09(m,1H,indole-7-H),6.97(s,3H,indole-2-H,NH2),6.44(s,1H,C＝CH),4.18(q,J＝7.1Hz,2H,CO2CH2CH3),4.10(t,J＝6.8Hz,2H,CH2(CH2)8CH3),1.73(d,J＝11.2Hz,2H,CH2CH2(CH2)7CH3),
1.21(dq,J＝14.2,7.1Hz,5H,CO2CH2CH3,(CH2)3CH2(CH2)5CH3),1.12(dd,J＝14.8,6.8Hz,2H,CH2(CH2)2CH2(CH2)5CH3)),1.05(d,J＝14.3Hz,2H,CH2(CH2)3CH2(CH2)4CH3),0.99(d,J＝
21.6Hz,8H,CH2(CH2)4(CH2)4CH3),0.84(t,J＝7.3Hz,3H,CH2(CH2)8CH3)ppm。
1.21(dq,J＝14.2,7.1Hz,5H,CO2CH2CH3,(CH2)3CH2(CH2)5CH3),1.12(dd,J＝14.8,6.8Hz,2H,CH2(CH2)2CH2(CH2)5CH3)),1.05(d,J＝14.3Hz,2H,CH2(CH2)3CH2(CH2)4CH3),0.99(d,J＝
21.6Hz,8H,CH2(CH2)4(CH2)4CH3),0.84(t,J＝7.3Hz,3H,CH2(CH2)8CH3)ppm。
[0055] 实施例8、化合物I-7的制备：
[0056]
[0057] 化合物I-1(285mg，0.91mmol)和碳酸铯(445mg，1.37mmol)在乙腈(15mL)中50℃搅拌半小时之后，将溴丙烯(164mg，1.37mmol)加入反应体系中升温至80℃后，回流6h后停止反应，减压蒸馏得粗产品。所得的粗产品经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，5/1–3/1，V/V)得137mg黄色固体，制得化合物I-7，产率为46.1％，熔点为141–143℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.99(s,1H,thiazole-H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H,indole-4-H),7.47(d,J＝8.1Hz,1H,indole-7-H),7.23–7.18(m,1H,indole-5-H),7.16–7.10(m,1H,indole-
6-H),7.05(s,1H,indole-2-H),6.96(s,2H,NH2),6.45(s,1H,C＝CH),6.02–5.87(m,1H,CH2CH＝CH2),5.18(dd,J＝10.2,1.3Hz,1H,CH2CH＝CH2),5.07(dd,J＝17.1,1.5Hz,1H,CH2CH＝CH2),4.76(d,J＝5.6Hz,2H,CH2CH＝CH2),4.18(q,J＝7.1Hz,2H,CO2CH2CH3),1.24(t,J＝
7.1Hz,3H,CO2CH2CH3)ppm。
6-H),7.05(s,1H,indole-2-H),6.96(s,2H,NH2),6.45(s,1H,C＝CH),6.02–5.87(m,1H,CH2CH＝CH2),5.18(dd,J＝10.2,1.3Hz,1H,CH2CH＝CH2),5.07(dd,J＝17.1,1.5Hz,1H,CH2CH＝CH2),4.76(d,J＝5.6Hz,2H,CH2CH＝CH2),4.18(q,J＝7.1Hz,2H,CO2CH2CH3),1.24(t,J＝
7.1Hz,3H,CO2CH2CH3)ppm。
[0058] 实施例9、化合物I-8的制备：
[0059]
[0060] 化合物I-1(250mg，0.80mmol)和碳酸铯(390mg，1.20mmol)在乙腈(15mL)中50℃搅拌30min之后，将溴丙炔(141mg，1.20mmol)加入反应体系中升温至80℃后，回流6h后停止反应，减压蒸馏得粗产品。所得的粗产品经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，5/1–3/1，V/V)得137mg黄色固体，制得化合物I-8，产率为46.1％，熔点为131–133℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.99(s,1H,thiazole-H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H,indole-4-H),7.47(d,J＝8.1Hz,1H,indole-7-H),7.23–7.18(m,1H,indole-5-H),7.16–7.10(m,1H,indole-
6-H),7.05(s,1H,indole-2-H),6.96(s,2H,NH2),6.45(s,1H,C＝CH),4.76(d,J＝5.6Hz,
2H,CH2C≡H2),4.18(q,J＝7.1Hz,2H,CO2CH2CH3),3.19(s,1H,C≡CH),1.24(t,J＝7.1Hz,3H,CO2CH2CH3)ppm。
6-H),7.05(s,1H,indole-2-H),6.96(s,2H,NH2),6.45(s,1H,C＝CH),4.76(d,J＝5.6Hz,
2H,CH2C≡H2),4.18(q,J＝7.1Hz,2H,CO2CH2CH3),3.19(s,1H,C≡CH),1.24(t,J＝7.1Hz,3H,CO2CH2CH3)ppm。
[0061] 实施例10、化合物I-9的制备：
[0062]
[0063] 化合物I-1(400mg，1.28mmol)和碳酸铯(624mg，1.92mmol)在乙腈(15mL)中50℃搅拌30min之后，将氯乙腈(143mg，1.92mmol)加入反应体系中升温至80℃后，回流6h后停止反应，减压蒸馏得粗产品。所得的粗产品经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，5/1–1
3/1，V/V)得63mg黄色固体，制得化合物I-9，产率为14.0％，熔点为125–127℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.99(s,1H,thiazole-H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H,indole-4-H),7.47(d,J＝8.1Hz,1H,indole-7-H),7.23–7.18(m,1H,indole-5-H),7.16–7.10(m,1H,indole-
6-H),7.05(s,1H,indole-2-H),6.96(s,2H,NH2),6.45(s,1H,C＝CH),4.76(d,J＝5.6Hz,
2H,CH2C≡H2),4.18(q,J＝7.1Hz,2H,CO2CH2CH3),1.24(t,J＝7.1Hz,3H,CO2CH2CH3)ppm。
3/1，V/V)得63mg黄色固体，制得化合物I-9，产率为14.0％，熔点为125–127℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.99(s,1H,thiazole-H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H,indole-4-H),7.47(d,J＝8.1Hz,1H,indole-7-H),7.23–7.18(m,1H,indole-5-H),7.16–7.10(m,1H,indole-
6-H),7.05(s,1H,indole-2-H),6.96(s,2H,NH2),6.45(s,1H,C＝CH),4.76(d,J＝5.6Hz,
2H,CH2C≡H2),4.18(q,J＝7.1Hz,2H,CO2CH2CH3),1.24(t,J＝7.1Hz,3H,CO2CH2CH3)ppm。
[0064] 实施例11、化合物I-10的制备：
[0065]
[0066] 化合物I-1(250mg，0.80mmol)和碳酸铯(390mg，1.20mmol)在乙腈(15mL)中50℃搅拌30min之后，将邻氟氯苄(173mg，1.20mmol)加入反应体系中升温至80℃后，回流6h后停止反应，减压蒸馏得粗产品。所得的粗产品经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，5/1–3/1，V/V)得90mg黄色固体，制得化合物I-10，产率为26.8％，熔点为142–144℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(s,1H,thiazole-H),7.63–7.55(m,3H,benzene-4-H,,indole-5-H,indole-6-H),7.19(ddd,J＝22.8,12.7,5.2Hz,7H,indole-4-H,indole-7-H,NH2,benzene-2,3,6-3H),7.10(s,1H,indole-2-H),6.43(s,1H,C＝CH),5.39(s,2H,CH2),4.17(q,J＝7.1Hz,2H,CO2CH2CH3),1.24(t,J＝7.1Hz,3H,CO2CH2CH3)ppm。
[0067] 实施例12、化合物I-11的制备：
[0068]
[0069] 化合物I-1(250mg，0.80mmol)和碳酸铯(390mg，1.20mmol)在乙腈(15mL)中50℃搅拌30min之后，将2,4-二氟苄溴(194mg，1.20mmol)加入反应体系中升温至80℃后，回流6h后停止反应，减压蒸馏得粗产品。所得的粗产品经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，5/1–3/1，V/V)得87mg黄色固体，制得化合物I-11，产率为24.9％，熔点为155–157℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(s,1H,thiazole-H),7.60(t,J＝8.3Hz,2H,indole-5-H,indole-6-H),7.36–7.20(m,3H,benzene-2,5,6-3H),7.15(t,J＝7.4Hz,1H,indole-4-H),7.08(td,J＝8.6,2.2Hz,1H,indole-7-H),7.01(s,1H,C＝CH),6.94(d,J＝13.1Hz,2H,NH2),6.41(s,1H,indole-2-H),5.34(d,J＝26.0Hz,2H,CH2),4.17(q,J＝7.1Hz,2H,CO2CH2CH3),1.23(t,J＝7.1Hz,3H,CO2CH2CH3)ppm。
[0070] 实施例13、化合物I-12的制备：
[0071]
[0072] 化合物I-1(180mg，0.58mmol)和碳酸铯(283mg，0.87mmol)在乙腈(15mL)中50℃搅拌30min之后，将2,4-二氯苄氯(167mg，0.87mmol)加入反应体系中升温至80℃后，回流6h后停止反应，减压蒸馏得粗产品。所得的粗产品经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，5/1–3/1，V/V)得39mg黄色固体，制得化合物I-12，产率为24.9％，熔点为164–166℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝7.97(s,1H,thiazole-H),7.60(t,J＝8.3Hz,2H,indole-5-H,indole-6-H),7.36–7.20(m,3H,benzene-2,5,6-3H),7.15(t,J＝7.4Hz,1H,indole-4-H),7.08(td,J＝8.6,2.2Hz,1H,indole-7-H),7.01(s,1H,C＝CH),6.94(d,J＝13.1Hz,2H,NH2),6.41(s,1H,indole-2-H),5.34(d,J＝26.0Hz,2H,CH2),4.17(q,J＝7.1Hz,2H,CO2CH2CH3),1.23(t,J＝7.1Hz,3H,CO2CH2CH3)ppm。
[0073] 实施例14、化合物I-13的制备：
[0074]
[0075] 化合物I-1(300mg，0.86mmol)和碳酸钾(178mg，1.29mmol)在乙腈(15mL)中50℃搅拌30min之后，将氯丙酮(119mg，1.29mmol)加入反应体系中升温至80℃后，回流6h后停止反应，减压蒸馏得粗产品。所得的粗产品经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，5/1–3/1，V/V)得87mg黄色固体，制得化合物I-13，产率为24.6％，熔点为101–103℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.99(s,1H,thiazole-H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H,indole-4-H),7.51(d,J＝8.1Hz,1H,indole-7-H),7.21(t,J＝7.5Hz,1H,indole-5-H),7.16–7.10(m,1H,indole-6-H),7.04(s,1H,indole-2-H),6.97(s,2H,NH2),6.45(s,1H,C＝CH),4.16(dd,J＝
15.7,7.3Hz,4H,CO2CH2CH3,CH2COCH3),2.14(s,3H,CH2COCH3),1.32(t,J＝7.2Hz,3H,CO2CH2CH3)ppm。
15.7,7.3Hz,4H,CO2CH2CH3,CH2COCH3),2.14(s,3H,CH2COCH3),1.32(t,J＝7.2Hz,3H,CO2CH2CH3)ppm。
[0076] 实施例15、化合物I-14的制备：
[0077]
[0078] 化合物I-1(400mg，1.28mmol)和碳酸铯(624mg，1.92mmol)在乙腈(15mL)中50℃搅拌30min之后，将溴乙酸乙酯(318mg，1.92mmol)加入反应体系中升温至80℃后，回流8h后停止反应，减压蒸馏得粗产品。所得的粗产品经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，5/1–3/1，V/V)得46mg黄色固体，制得化合物I-14，产率为24.6％，熔点为115–117℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝7.99(s,1H,thiazole-H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H,indole-4-H),7.51(d,J＝8.1Hz,1H,indole-7-H),7.21(t,J＝7.5Hz,1H,indole-5-H),7.16–7.10(m,1H,indole-6-H),7.04(s,1H,indole-2-H),6.97(s,2H,NH2),6.45(s,1H,C＝CH),4.16(dd,J＝
15.7,7.3Hz,4H,CO2CH2CH3,CO2CH2CH3),2.14(s,3H,CO2CH2CH3),1.32(t,J＝7.2Hz,3H,CO2CH2CH3)ppm。
15.7,7.3Hz,4H,CO2CH2CH3,CO2CH2CH3),2.14(s,3H,CO2CH2CH3),1.32(t,J＝7.2Hz,3H,CO2CH2CH3)ppm。
[0079] 实施例16、化合物I-15的制备：
[0080]
[0081] 化合物I-1(400mg，1.28mmol)和碳酸铯(624mg，1.92mmol)在乙腈(15mL)中50℃搅拌30min之后，将2-二甲基氯乙烷盐酸盐(276mg，1.92mmol)和碳酸氢钠(161mg，1.92mmol)搅拌30min的混合液加入反应体系中升温至80℃后，回流9h后停止反应，减压蒸馏得粗产品。所得的粗产品经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，1/1–1/2，V/V)得43mg黄色1
固体，制得化合物I-15，产率为8.7％，熔点为118–221℃。H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝7.99(s,1H,thiazole-H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H,indole-4-H),7.47(d,J＝8.1Hz,1H,indole-7-H),7.23–7.18(m,1H,indole-5-H),7.16–7.10(m,1H,indole-6-H),7.05(s,1H,indole-2-H),6.96(s,2H,NH2),6.45(s,1H,C＝CH),4.65(s,2H,CH2CH2N(CH3)2),4.18(q,J＝7.1Hz,2H,CO2CH2CH3),2.69(t,J＝6.5Hz,2H,CH2CH2N(CH3)2),2.27(d,J＝7.0Hz,3H,CO2CH2CH3)1.29(s,3H,CH2CH2N(CH3)2),0.65(t,J＝7.1Hz,3H,CH2CH2N(CH3)2)ppm。
固体，制得化合物I-15，产率为8.7％，熔点为118–221℃。H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝7.99(s,1H,thiazole-H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H,indole-4-H),7.47(d,J＝8.1Hz,1H,indole-7-H),7.23–7.18(m,1H,indole-5-H),7.16–7.10(m,1H,indole-6-H),7.05(s,1H,indole-2-H),6.96(s,2H,NH2),6.45(s,1H,C＝CH),4.65(s,2H,CH2CH2N(CH3)2),4.18(q,J＝7.1Hz,2H,CO2CH2CH3),2.69(t,J＝6.5Hz,2H,CH2CH2N(CH3)2),2.27(d,J＝7.0Hz,3H,CO2CH2CH3)1.29(s,3H,CH2CH2N(CH3)2),0.65(t,J＝7.1Hz,3H,CH2CH2N(CH3)2)ppm。
[0082] 实施例17、化合物I-16的制备：
[0083]
[0084] 化合物I-1(400mg，1.28mmol)和碳酸铯(624mg，1.92mmol)在乙腈(15mL)中50℃搅拌30min之后，将2-二乙基氯乙烷盐酸盐(330mg，1.92mmol)和碳酸氢钠(161mg，1.92mmol)搅拌30min的混合液加入反应体系中升温至80℃后，回流9h后停止反应，减压蒸馏得粗产品。所得的粗产品经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，1/1–1/2，V/V)得30mg黄色固体，制得化合物I-16，产率为5.7％，熔点为121–123℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.99(s,1H,thiazole-H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H,indole-4-H),7.47(d,J＝8.1Hz,1H,indole-7-H),7.23–7.18(m,1H,indole-5-H),7.16–7.10(m,1H,indole-6-H),7.05(s,1H,indole-2-H),6.96(s,2H,NH2),6.45(s,1H,C＝CH),4.65(s,2H,CH2CH2N(CH2CH3)2),4.18(q,J＝7.1Hz,2H,CO2CH2CH3),3.45–3.56(m,4H,CH2CH2N(CH2CH3)2),2.69(t,J＝6.5Hz,2H,CH2CH2N(CH2CH3)2),2.27(d,J＝7.0Hz,3H,CO2CH2CH3),1.29(s,3H,CH2CH2N(CH2CH3)2),0.65(t,J＝
7.1Hz,3H,CH2CH2N(CH2CH3)2)ppm。
7.1Hz,3H,CH2CH2N(CH2CH3)2)ppm。
[0085] 实施例18、乙烯基共轭的吲哚氨基噻唑类化合物的体外抗微生物活性
[0086] 采用符合美国国家委员会制定的临床实验标准(Clinical and Laboratory Standards Institute,CLSI)的96孔微量稀释法，检测实施例2-17制备的乙烯基共轭的吲哚氨基噻唑类化合物对革兰氏阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC 25923、金黄色葡萄球菌ATCC 29213)、革兰氏阴性菌(克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC 27853、大肠杆菌ATCC 25922、鲍曼不动杆菌)和真菌(白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC 90023、近平滑假丝酵母菌ATCC 22019)的最低抑制浓度(MIC)，将待测化合物用少量二甲亚砜溶解，再加水稀释制成浓度为1.28 mg/mL的溶液，再用培养液稀释至256μg/mL，35℃培养24–72小时，将培养板至振荡器上充分摇匀后，在波长490 nm处测定MIC，结果见表1–3。
[0087] 表1、实施例2-17制备的乙烯基共轭的吲哚氨基噻唑类化合物的体外抗革兰阳性菌活性(MIC，mM)
[0088]
[0089] 从表1可以看出，本发明中化合物对所测试的革兰阳性菌表现出一定的抑制作用，化合物I-3、I-5、I-8、I-9、I-11、I-12对抗金黄色葡萄球菌ATCC 25923的活性强于临床药物诺氟沙星。
[0090] 表2、实施例2-17制备的乙烯基共轭的吲哚氨基噻唑类化合物的体外抗革兰阴性菌活性数据(MIC，mM)
[0091]
[0092] 从表2可以看出，本发明中化合物对所测试的革兰阴性菌表现出一定的抑制作用，化合物I-9对所测试革兰阴性菌的显示更强的抑制活性，对克雷白氏肺炎杆菌和铜绿假单胞菌ATCC 27853的MIC值为0.045Mm，特别是对鲍曼不动杆菌的MIC值达到0.011mM，明显优于参考药物诺氟沙星(MIC＝0.025mM)。
[0093] 表3、实施例2-17制备的乙烯基共轭的吲哚氨基噻唑类化合物的体外抗真菌活性数据(MIC，mM)
[0094]
[0095]
[0096] 从表3可以看出，本发明中化合物对所测试的真菌表现出一定的抑制作用，化合物I-1～I-16对烟曲霉菌的抑制活性明显优于参考药物氟康唑。
[0097] 实施例19、乙烯基共轭的吲哚氨基噻唑类化合物的制药用途
[0098] 根据上述抗微生物活性检测结果，本发明的乙烯基共轭的吲哚氨基噻唑类化合物具有较好的抗细菌、抗真菌活性，可以制成抗细菌、抗真菌药物供临床使用。这些药物既可以是单方制剂，例如由一种结构的乙烯基共轭的吲哚氨基噻唑类化合物与药学上可接受的辅料制成；也可以是复方制剂，例如由一种结构的乙烯基共轭的吲哚氨基噻唑类化合物与已有抗细菌、抗真菌活性成分(如磺胺甲噁唑、氟康唑、磷氟康唑、伊曲康唑等)以及药学上可接受的辅料制成，或者由不同结构的几种乙烯基共轭的吲哚氨基噻唑类化合物与药学上可接受的辅料制成。所述制剂类型包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、注射剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂、透皮吸收贴剂等剂型，以及各种缓释、控释制剂和纳米制剂。
[0099] 1、化合物I-9片剂的制备
[0101] 制法：将玉米淀粉与105℃干燥5小时备用；将化合物I-9与乳糖、玉米淀粉混合均匀，用70％的乙醇溶液制软材，过筛制湿颗粒，再加入硬脂酸镁，压片，即得；每片重250mg，活性成分含量为10mg。
[0102] 2、化合物I-11胶囊剂的制备
[0103] 处方：化合物I-11 25g，改性淀粉(120目)12.5g，微晶纤维素(100目)7.5g，低取代羟丙纤维素(100目)2.5g，滑石粉(100目)2.0g，甜味剂1.25g，橘子香精0.25g，色素适量，水适量，制成1000粒。
[0104] 制法：将处方量的化合物I-11微粉化粉碎成极细粉末后，与处方量的改性淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、滑石粉、甜味剂、橘子香精和色素混匀，用水制软材，12–14目筛制粒，40–50℃干燥，过筛整粒，装入空胶囊，即得；每片重50mg，活性成分含量为25mg。
[0105] 3、化合物I-13颗粒剂的制备
[0106] 处方：化合物I-13 26g，糊精120g，蔗糖280g。
[0107] 制法：将化合物I-13、糊精、蔗糖混合均匀，湿法制粒，60℃干燥，分装，即得。
[0108] 4、化合物I-9注射剂的制备
[0109] 处方：化合物I-9 10g，丙二醇500mL，注射用水500mL，共制成1000mL。
[0110] 制法：称取化合物I-9、加入丙二醇和注射水，搅拌溶解，再加入1g活性炭，充分搅拌后静置15分钟，用5μm钛棒过滤脱炭，再依次用孔径为0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤，最后灌封于10mL安瓿中，100℃流通蒸气灭菌45分钟，即得。
[0111] 5、化合物I-3粉针剂的制备
[0112] 制法：化合物I-3无菌粉末在无菌条件下分装，即得。
[0113] 6、化合物I-4滴眼剂的制备
[0115] 制法：称取化合物I-4、氯化钠加至500mL蒸馏水中，溶解完全后用硼酸缓冲溶液调节pH至6.5，加蒸馏水至1000mL，搅拌均匀，微孔滤膜过滤，灌装，密封，100℃流通蒸气灭菌1小时，即得。
[0116] 7、化合物I-9搽剂的制备
[0117] 处方：化合物I-9 4g，钾肥皂7.5g，樟脑5g，蒸馏水加至100mL。
[0118] 制法：将樟脑用体积百分浓度为95％的乙醇溶液溶解，备用；将钾肥皂加热液化，备用，称取化合物I-9，在不断搅拌下加入钾肥皂液和樟脑乙醇溶液，再逐渐加入蒸馏水，乳化完全后再加入蒸馏水至全量，即得。
[0119] 8、化合物I-10栓剂的制备
[0120] 处方：化合物I-10 4g，明胶14g，甘油70g，蒸馏水加至100mL，公制100枚。
[0122] 9、化合物I-11软膏剂的制备
[0123] 处方：化合物I-11 0.5–2g，十六醇6–8g，白凡士林8–10g，液体石蜡8–19g，单甘脂2–5g，聚氧乙烯(40)硬脂酸脂2–5g，甘油5–10g，尼泊金乙酯0.1g，蒸馏水加至100g。
[0124] 制法：将十六醇、白凡士林、液体石蜡、单甘脂和聚氧乙烯(40)硬脂酸脂加热完全溶化后混匀，保温80℃，作为油相备用；将尼泊金乙酯加入甘油和蒸馏水中，加热至85℃溶解，再在不断搅拌下加入油相，乳化后加入化合物I-11，搅拌冷却，即得。
[0125] 10、化合物I-6与氟康唑复方粉针剂的制备
[0126] 处方：化合物I-6 50g，氟康唑50g，苯甲酸钠1g，共制成100瓶。
[0128] 11、化合物I-14气雾剂的制备
[0129] 处方：化合物I-14 2.5g，Span20 3g，滑石粉(100目)4g，三氯一氟甲烷加至适量。
[0130] 制法：将化合物I-14、Span20和滑石粉分别置真空干燥箱内干燥数小时，置干燥器内冷却至室温，用气流粉碎机粉碎成微粉，再按处方量混匀，灌入密闭容器内，加入三氯一氟甲烷至规定量，即得。
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