本発明は医薬品、医薬部外品又は化粧品等として用いられる、抗真菌剤を含む、洗い流さずに使用する液剤に関し、より詳細には、アゾール系抗真菌剤を含む、洗い流さずに使用する液剤に関する。

医薬品、医薬部外品又は化粧品等として用いられる、洗い流さないで使用する液剤、いわゆるリーブオンタイプの液剤としては、例えば、ドライシャンプー、制汗剤、消臭剤、除菌剤、消毒剤等が知られている。 一方、アゾール系抗真菌剤と界面活性剤とを含む組成物として、(A)ミコナゾールおよび/またはその塩、(B)特定の抗酸化剤、ならびに(C)界面活性剤を含有する、医薬品、医薬部外品または化粧品用の洗浄用組成物(特許文献1)や、(A)アゾール系抗真菌剤、(B)抗炎症剤、及び(C)ヤシ油脂肪酸アシルアミノ酸系アニオン性界面活性剤を含有する、外用組成物(特許文献2)が提案されている。

特許文献1で開示された洗浄用組成物に係る発明は、界面活性剤などの共存成分に左右されず、ミコナゾールの経時的な含量低下を抑制する(ミコナゾールを配合された所定量で持続し得る)ことを目的とするものであって、斯かる目的を達成するために、(B)特定の抗酸化剤を添加することを提案するものである。また、特許文献1は(C)界面活性剤の配合量が多い洗浄用組成物であり、界面活性剤を少量含む洗い流さないタイプの組成物は開示されていない。 また、特許文献2で開示された外用組成物に係る発明は、アゾール系抗真菌剤とヤシ油脂肪酸アシルアミノ酸系アニオン性界面活性剤との併用による、経時的な製剤粘度の上昇や乾燥後の白残り発生を抑制し、またアゾール系抗真菌剤と抗炎症剤との併用によるアゾール系抗真菌剤の残存率低下を抑制することを目的とするものであって、斯かる目的を達成するために、(A)アゾール系抗真菌剤と(B)抗炎症剤と(C)ヤシ油脂肪酸アシルアミノ酸系アニオン性界面活性剤との組み合わせを提案するものである。 従って、特許文献1及び2は、アゾール系抗真菌剤と界面活性剤とを含む組成物において、界面活性剤の含有量が少量の場合に、保存中のアゾール系抗真菌剤が析出するという課題を提案するものでも示唆するものではなく、また、アゾール系抗真菌剤の析出を抑制する手段を提案するものでも示唆するものでもない。

特開2015−168615号公報

特開2016−3199号公報

医薬品、医薬部外品又は化粧品等として用いられる、洗い流さないで使用する液剤には、その使用態様から、低刺激性が求められているため、該液剤中の刺激性物質(例えば、界面活性剤やアルコール等)は可能な限り少量であることが望ましい。また、界面活性剤は使用後のべたつきの原因の一つであり、べたつき抑制の観点からも、界面活性剤の使用量は可能な限り少量であることが望ましい。

そこで、本発明者らは、アゾール系抗真菌剤を含むリーブオンタイプの液剤を提供するため、低刺激性であることが知られているノニオン界面活性剤を用いて、リーブオンタイ プに用いることのできる液剤について検討した。その結果、ノニオン界面活性剤の含有量が少ない場合、保存中に極めて溶解性の低いミコナゾール等のアゾール系抗真菌剤が析出してしまうという課題が生じた。 すなわち、本発明は、少量の界面活性剤と有効用量の抗真菌剤を含む、べたつきが少なく、低刺激性で、抗真菌剤の析出が抑制され、保存安定性に優れた液剤の製剤処方を提供することを課題とし、少なくともこれらの一つを解決する液剤の製剤処方を提供するものである。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、アゾール系抗真菌剤及びノニオン界面活性剤を含む溶液に、グリチルリチン酸及び/又はその塩を配合することにより、ノニオン界面活性剤の含有量が少量の場合においても、保存中にアゾール系抗真菌剤が析出するのを抑制できることを見出し、長期間に亘る保存安定性を維持できることを見出して、本発明を完成した。

すなわち本発明は、 [1](a)アゾール系抗真菌剤、(b)液剤の総質量に基づいて、0.01ないし5質量%のノニオン界面活性剤、並びに(c)グリチルリチン酸及び/又はその塩を含む、洗い流さずに使用する液剤、 [2]前記液剤の総質量に基づいて、(b)0.05ないし3質量%のノニオン界面活性剤を含む、[1]に記載の液剤、 [3]前記(b)ノニオン界面活性剤がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステロール、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、イソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル及びトリイソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリルからなる群から選択される少なくとも1種以上である、[1]又は[2]に記載の液剤、 [4]前記液剤の総質量に基づいて、(a)0.01ないし1質量%のアゾール系抗真菌剤を含む、[1]〜[3]のいずれか1つに記載の液剤、 [5]前記液剤の総質量に基づいて、(c)0.001ないし1質量%のグリチルリチン酸及び/又はその塩を含む、[1]〜[4]のいずれか1つに記載の液剤、 [6]前記(a)アゾール系抗真菌剤がミコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、チオコナゾール、オキシコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、クロコナゾール、ネチコナゾール、イソコナゾール、スルコナゾール、ビホナゾール、ボリコナゾール、ホスフルコナゾール、ラノコナゾール、ルリコナゾール及びそれらの塩からなる群から選択される少なくとも1種以上である、[1]〜[5]のいずれか1つに記載の液剤、 [7](a)アゾール系抗真菌剤、(b)液体組成物の総質量に基づいて、0.01ないし5質量%のノニオン界面活性剤、並びに(c)グリチルリチン酸及び/又はその塩を含む、洗い流さずに使用する液体組成物、 [8](A)アゾール系抗真菌剤を、ノニオン界面活性剤を含む溶液、又は、ノニオン界面活性剤及び多価アルコールを含む溶液に溶解する工程、 (B)グリチルリチン酸及び/又はその塩を水系溶媒に溶解する工程、並びに (C)(A)で調製した溶液と(B)で調製した溶液とを混合する工程 を含む、洗い流さずに使用する液剤の製造方法、 に関する。

本発明の別の態様としては、 [9](c)グリチルリチン酸及び/又はその塩が、グリチルリチン酸及び/又はグリチルリチン酸ジカリウム(GK2)である、[1]ないし[8]のいずれか1つに記載の液剤、 [10](a)アゾール系抗真菌剤がミコナゾール、ケトコナゾール及びそれらの塩からなる群から選択される少なくとも1種以上である、[1]ないし[9]のいずれか1つに記載の液剤、 [11](a)アゾール系抗真菌剤がミコナゾール硝酸塩である、[1]ないし[10]のいずれか1つに記載の液剤、 [12]洗い流さずに使用する液剤の総質量に基づいて、(a)0.01ないし0.5質量%のアゾール系抗真菌剤を含む、[1]ないし[11]のいずれか1つに記載の液剤、[13]洗い流さずに使用する液剤の総質量に基づいて、(c)0.01ないし0.8質量%のグリチルリチン酸及び/又はその塩を含む、[1]ないし[12]のいずれか1つに記載の液剤、 [14]洗い流さずに使用する液剤の総質量に基づいて、(b)0.2ないし1質量%のノニオン界面活性剤を含む、[1]ないし[13]のいずれか1つに記載の液剤、 [15]洗い流さずに使用する液剤の総質量に基づいて、(a)0.01ないし0.5質量%のアゾール系抗真菌剤を含み、(b)0.2ないし1質量%のノニオン界面活性剤を含み、(c)0.01ないし0.8質量%のグリチルリチン酸及び/又はその塩を含む、[1]ないし[14]のいずれか1つに記載の液剤、 [16]洗い流さずに使用する液剤において、アゾール系抗真菌剤:ノニオン界面活性剤の配合比率が1:1ないし60である、[1]ないし[15]のいずれか1つに記載の液剤、 [17]洗い流さずに使用する液剤において、アゾール系抗真菌剤:ノニオン界面活性剤:グリチルリチン酸及び/又はその塩の配合比率が1:1ないし60:0.1ないし50である、[1]ないし[16]のいずれか1つに記載の液剤、 [18]グリチルリチン酸及び/又はその塩を有効成分とする、アゾール系抗真菌剤の析出抑制剤、 [19]グリチルリチン酸及び/又はその塩を有効成分とする、アゾール系抗真菌剤の析出抑制に必要な、ノニオン界面活性剤の配合量を減量するための添加剤、 に関する。

本発明の液剤は、ノニオン界面活性剤の含有量が少量の場合においても、保存中にアゾール系抗真菌剤の析出が抑制されること、保存安定性がよいこと、低刺激性であること、べたつきが少ないことの少なくとも一つ以上の効果を有する。

本明細書において、「配合する」とは、「含む」又は「含有する」と同じ意味として用いる。また、「配合量」とは「含有量」と同じ意味として用いる。また、本明細書中において、特に断らない限り、「MCZ」は「ミコナゾール硝酸塩」を意味するものとする。

以下に、更に詳細に本発明を説明する。 本発明は、(a)アゾール系抗真菌剤、(b)液剤の総質量に基づいて、0.01ないし5質量%のノニオン界面活性剤、並びに(c)グリチルリチン酸及び/又はその塩を含む、洗い流さずに使用する液剤に関する。

本発明に使用し得るアゾール系抗真菌剤としては、例えば、ミコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、チオコナゾール、オキシコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、クロコナゾール、ネチコナゾール、イソコナゾール、スルコナゾール、ビホナゾール、ボリコナゾール、ホスフルコナゾール、ラノコナゾール、ルリ コナゾール及びそれらの塩等が挙げられ、前記塩としては、硝酸塩、塩酸塩等が挙げられる。 上記アゾール系抗真菌剤は、1種類を単独で使用することもできるが、2種以上を混合して使用することもできる。 アゾール系抗真菌剤としては、ミコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、チオコナゾール、オキシコナゾール、ケトコナゾール、スルコナゾール、ビホナゾール、ボリコナゾール、ホスフルコナゾール、ラノコナゾール、ルリコナゾール又はそれらの塩が好ましく、さらに日本国内で、外用医薬品や医薬部外品として使用されている実績のあるミコナゾール、ケトコナゾール又はそれらの塩がより好ましく、ミコナゾール又はその塩がさらに好ましく、とりわけミコナゾール硝酸塩が好ましい。 アゾール系抗真菌剤の配合量はその薬効を発現するのに十分な量であれば特に限定されず、液剤の総質量に基づいて、好ましくは0.01ないし1質量%であり、より好ましくは0.01ないし0.75質量%であり、さらに好ましくは0.01ないし0.5質量%であり、とりわけ0.03ないし0.1質量%が好ましい。

本発明において用いられる(b)のノニオン界面活性剤の例として、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステロール、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、イソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル、トリイソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル等が挙げられる。 上記ノニオン界面活性剤は、1種類を単独で使用することもできるが、2種以上を混合して使用することもできる。

ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の具体例としては、例えば、ポリオキシエチレン(20)硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン(30)硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン(40)硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン(50)硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン(60)硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン(80)硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレン(100)硬化ヒマシ油等が挙げられる。 さらに具体的な例として、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油として、NIKKOL HCO−20(日光ケミカルズ株式会社製、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(PEG−20 水添ヒマシ油))、NIKKOL HCO−30(日光ケミカルズ株式会社製、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(PEG−30 水添ヒマシ油))、NIKKOL HCO−40(日光ケミカルズ株式会社製、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(PEG−40 水添ヒマシ油))、NIKKOL HCO−50(日光ケミカルズ株式会社製、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(PEG−50 水添ヒマシ油))、NIKKOL HCO−60(日光ケミカルズ株式会社製、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(PEG−60 水添ヒマシ油))、NIKKOL HCO−80(日光ケミカルズ株式会社製、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(PEG−80 水添ヒマシ油))、NIKKOL HCO−100(日光ケミカルズ株式会社製、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(PEG−100 水添ヒマシ油))等を用いることができる。

ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの具体例としては、例えば、ヤシ油脂肪酸ソルビタン、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウリン酸エステル(Tween20)、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミチン酸エステル(Tween40)、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアリン酸エステル(Tween60)及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸エステル(Tween80)等が挙げられる。 さらに具体的な例として、ノニオン LT−221(日油株式会社製、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン(20E.O.))、ノニオン PT−221(日油株式 会社製、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン(20E.O.))、ノニオン OT−80(日油株式会社製、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン(20E.O.)、NIKKOL TL−10(日光ケミカルズ株式会社製、ポリオキシエチレンヤシ油脂肪酸ソルビタン(20E.O.))、NIKKOL TP−10EX(日光ケミカルズ株式会社製、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン(20E.O.))、NIKKOL TS−10V(日光ケミカルズ株式会社製、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン)、NIKKOL TO−10V(日光ケミカルズ株式会社製、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン(20E.O.))等を用いることができる。

ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステルの具体例としては、例えば、ポリオキシエチレンソルビットラウリン酸エステル、ポリオキシエチレンソルビットテトラステアリン酸エステル、ポリオキシエチレンソルビットテトラオレイン酸エステル、ポリオキシエチレンソルビットテトライソステアリン酸エステル及びポリオキシエチレンソルビットペンタオレイン酸エステル等が挙げられる。 さらに具体的な例として、ユニオックス ST−30IS(日油株式会社製、テトライソステアリン酸ポリオキシエチレンソルビット)、ユニオックス SP−40E(日油株式会社製、ペンタオレイン酸ポリオキシエチレンソルビット)、NIKKOL GL−1(日光ケミカルズ株式会社製、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビット)、NIKKOL GS−460V(日光ケミカルズ株式会社製、テトラステアリン酸ポリオキシエチレン(60)ソルビット)、NIKKOL GO−460V(日光ケミカルズ株式会社製、テトラオレイン酸ポリオキシエチレン(60)ソルビット)等を用いることができる。

ポリグリセリン脂肪酸エステルの具体例としては、例えば、モノラウリン酸ポリグリセリル、モノステアリン酸ポリグリセリル、イソステアリン酸ポリグリセリル、ジステアリン酸ポリグリセリル、モノオレイン酸ポリグリセリル、ジオレイン酸ポリグリセリル及びモノミリスチン酸デカグリセリル等が挙げられる。 さらに具体的な例として、NIKKOL Decaglyn 1−MVEX(日光ケミカルズ株式会社製、モノミリスチン酸デカグリセリル)、NIKKOL Decaglyn 1−L(日光ケミカルズ株式会社製、モノラウリン酸ポリグリセリル)、NIKKOL Decaglyn 1−OVEX(日光ケミカルズ株式会社製、モノオレイン酸ポリグリセリル)、NIKKOL Decaglyn 1−SV(日光ケミカルズ株式会社製、モノステアリン酸ポリグリセリル)、NIKKOL Decaglyn 1−ISV(日光ケミカルズ株式会社製、イソステアリン酸ポリグリセリル)、NIKKOL Decaglyn 2−SV(日光ケミカルズ株式会社製、ジステアリン酸ポリグリセリル)等を用いることができる。

ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステルの具体例としては、例えば、イソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル、トリイソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル、ラウリン酸ポリオキシエチレングリセリル、ポリオキシエチレンオレイン酸グリセリル及びポリオキシエチレンヤシ油脂肪酸グリセリル等が挙げられる。 さらに具体的な例として、NIKKOL TMGO−15(日光ケミカルズ株式会社製、ポリオキシエチレンオレイン酸グリセリル)、ユニグリ MK−207G(日油株式会社製、ポリオキシエチレンヤシ油脂肪酸グリセリル)、ユニオックス GM−20IS(日油株式会社製、イソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル)、ユニオックス GT−20IS(日油株式会社製、トリイソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル)等を用いることができる。

ポリオキシエチレンステロールの具体例としては、例えば、ポリオキシエチレンフィト ステロール、ポリオキシエチレンフィトスタノール等が挙げられる。 さらに具体的な例として、NIKKOL BPS−5(日光ケミカルズ株式会社製、ポリオキシエチレンフィトステロール)、NIKKOL BPSH−25(日光ケミカルズ株式会社製、ポリオキシエチレンフィトスタノール)等を用いることができる。

ポリオキシエチレンアルキルエーテルの具体例としては、例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル及びポリオキシエチレンオレイルエーテル等が挙げられる。 さらに具体的な例として、NIKKOL BL−9EX(日光ケミカルズ株式会社製、ポリオキシエチレンラウリルエーテル)、NIKKOL BC−20(日光ケミカルズ株式会社製、ポリオキシエチレンセチルエーテル)、ノニオン E−215(日油株式会社製、ポリオキシエチレンオレイルエーテル)等を用いることができる。

ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテルの具体例としては、例えば、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンデシルテトラデシルエーテル及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル等が挙げられる。 さらに具体的な例として、ユニセーフ 34S−23(日油株式会社製、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンステアリルエーテル(34E.O.)(23P.O))、ユニセーフ 10P−8(日油株式会社製、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル(10E.O.)(8P.O.))、NIKKOL PEN−4620(日光ケミカルズ株式会社製、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンデシルテトラデシルエーテル)等を用いることができる。

ポリエチレングリコール脂肪酸エステルの具体例としては、例えば、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール及びモノオレイン酸ポリエチレングリコール等が挙げられる。 さらに具体的な例としては、ノニオン L−1(日油株式会社製、モノラウリン酸ポリエチレングリコール)、NIKKOL MYS−25V(日光ケミカルズ株式会社製、モノステアリン酸ポリエチレングリコール)、EMALEX OE−6(日本エマルジョン株式会社製、モノオレイン酸ポリエチレングリコール)等を用いることができる。

イソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリルとしては、EMALEX GWIS−160(日本エマルジョン株式会社製)、ユニオックス GM−20IS(日油株式会社製)等を用いることができる。

トリイソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリルとしては、NIKKOL TGI−20(日光ケミカルズ株式会社製)、ユニオックス GT−20IS(日油株式会社製)等を用いることができる。

ノニオン界面活性剤の配合量は、刺激性やべたつきの点で、一定量以下とすることが望ましく、その配合量は液剤の総質量に基づいて、0.01ないし5質量%であり、好ましくは0.05ないし3質量%であり、より好ましくは0.1ないし1質量%であり、さらに好ましくは0.2ないし1質量%であり、さらに好ましくは0.3ないし0.9質量%であり、とりわけ好ましくは0.3ないし0.8質量%である。 また、別の態様において、ノニオン界面活性剤の配合量は液剤の総質量に基づいて、0.1ないし0.6質量%が好ましく、0.2ないし0.5質量%がより好ましい。

本発明の液剤において、アゾール系抗真菌剤:ノニオン界面活性剤の配合比率は、MCZに代表されるアゾール系抗真菌剤の析出抑制を十分に達成する点で、質量比にて、好ま しくは1:1ないし60であり、より好ましくは1:1ないし40であり、さらに好ましくは1:1ないし20である。

本発明に使用し得るノニオン界面活性剤の好ましい具体例は、上記段落[0014]から段落[0025]に説明したものである。

本発明に使用し得るグリチルリチン酸及び/又はその塩は、グリチルリチン酸又はグリチルリチン酸の塩のいずれか一方を単独で使用してもよく、また、グリチルリチン酸と1種以上のグリチルリチン酸の塩とを組み合わせて使用してもよく、複数のグリチルリチン酸の塩を組み合わせて使用してもよい。 前記塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩やカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩等が挙げられ、具体的にはグリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム等が挙げられる。 グリチルリチン酸及び/又はその塩としては、アゾール系抗真菌剤の析出をより効果的に抑制できる点で、グリチルリチン酸及び/又はグリチルリチン酸のアルカリ金属塩が好ましく、グリチルリチン酸及び/又はグリチルリチン酸ジカリウム(GK2)がより好ましく、とりわけグリチルリチン酸ジカリウム(GK2)が好ましい。

グリチルリチン酸及び/又はその塩の配合量は、MCZに代表されるアゾール系抗真菌剤の析出抑制効果を発揮できる量であれば特に限定されず、液剤の総質量に基づいて、好ましくは0.001ないし1質量%であり、より好ましくは0.01ないし0.8質量%であり、さらに好ましくは0.01ないし0.5質量%である。さらにグリチルリチン酸及び/又はその塩は、抗炎症効果を有することが知られていることから、抗炎症効果が期待できる用量が好ましい。抗炎症効果が期待される配合量としては、例えば、GK2では0.05質量%ないし0.5質量%である。

ここで、本明細書における「析出抑制効果」とは、アゾール系抗真菌剤の析出を抑制し、アゾール系抗真菌剤とノニオン界面活性剤を含む溶液の安定性を一定期間に亘り維持する効果をいう。本明細書において、このような効果を示す物質を、「析出抑制剤」という。析出抑制効果の有無は、より具体的には、例えば、アゾール系抗真菌剤を溶解した液剤を密封容器に入れ、0℃下で2週間放置したときの、不溶物の析出の有無を観測することで判定できる。不溶物の析出の有無は、通常目視で容易に判定することができる。

また、本発明の一態様として、グリチルリチン酸及び/又はその塩は、アゾール系抗真菌剤の結晶の析出を抑制するために必要な界面活性剤の量を減らす効果を示す。グリチルリチン酸及び/又はその塩の配合量は、上記に記載した範囲と同様である。

本発明の液剤において、アゾール系抗真菌剤:グリチルリチン酸及び/又はその塩の含有比率は、アゾール系抗真菌剤の析出抑制効果を発揮できる比率であれば特に限定されず、質量比にて、好ましくは1:0.01ないし100であり、より好ましくは1:0.1ないし50であり、さらに好ましくは1:0.1ないし10である。

本発明の液剤は、更に、多価アルコールを含有し得る。該多価アルコール添加は、製造時におけるアゾール系抗真菌剤の粉体の飛散の抑制や容器への付着を防止し、製剤化を容易にする等の効果が期待できる。多価アルコールは、本発明の効果を妨げない限り、特に限定されないが、例えばジオール類が挙げられる。 上記ジオール類としては、例えば、ブタンジオール、プロパンジオール(1,3−プロパンジオール、1,2−プロパンジオール)、ペンタンジオール、ヘキサンジオールまたはオクタンジオール等が挙げられ、1,2−プロパンジオール(プロピレングリコール)が好ましい。 ジオール類を使用する場合の配合量は特に限定されないが、液剤の総質量に基づいて、好ましくは0.1ないし20質量%であり、より好ましくは1ないし15質量%であり、さらに好ましくは2ないし10質量%である。 ジオール類を使用する場合で、ジオール類がプロピレングリコールの場合の配合量は、液剤の総質量に基づいて、好ましくは0.1ないし15質量%であり、より好ましくは1ないし10質量%であり、さらに好ましくは2ないし9質量%である。

本発明の液剤は、上述した成分以外に、本発明の目的を損なわない範囲で、保湿剤、清涼剤、消炎剤等の有効成分、紫外線吸収剤、抗酸化剤、防腐剤、キレート剤、pH調整剤、可溶化剤、溶解補助剤、安定化剤、香料、色素等を配合する事もできる。具体的には、サリチル酸、アラントイン、トラネキサム酸、ピロクトンオラミン、イソプロピルメチルフェノール等が挙げられる。 さらに、本発明の液剤は、上述した成分以外に、溶媒として水を含む。 水としては、精製水を用いることができる。液剤中に含まれる水の量は、通常、上述した各成分の合計量を100質量%から差し引いた残部である。 本発明の液剤に含まれる水の量は、通常、液剤の総質量に基づいて、50ないし99.9質量%であり、好ましくは60ないし99質量%であり、より好ましくは70ないし99質量%であり、さらに好ましくは80ないし99質量%である。

本発明の液剤は、例えば、精製水等の水に上記の成分を混合し、必要に応じて加温、攪拌等の処理を行って、上記の成分を溶解することにより調製できる。 得られた液剤は、必要に応じてpH調整剤を添加して所望のpHに調整できる。 pH調整剤は、緩衝作用のある有機酸及び有機酸塩類が一般に用いられる。具体的には例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、無水クエン酸、コハク酸、リン酸等を用いることができる。 本発明の液剤の具体的な調製方法としては、これに限定されないが、例えば、アゾール系抗真菌剤をノニオン界面活性剤と所望により多価アルコールを含む溶液に溶解し、必要により加温し、撹拌する。これとは別に、グリチルリチン酸等を水系溶媒に溶解したものを必要により加温し、これをアゾール系抗真菌剤を溶解した溶液に加え、撹拌しながら精製水を加えて、各処方の液剤を調製する。ここで、本明細書における「水系溶媒」とは、水を含む溶媒をいい、特に限定されないが、例えば、水、精製水、蒸留水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水等が挙げられ、本発明の効果に影響を与えない限り、アルコール、多価アルコール等を含有してもよい。

[製剤形態] 本発明の洗い流さないタイプの液剤はすなわち液体組成物であり、医薬品、医薬部外品、化粧品又は雑貨の形態として公知の形態をとることができる。このような公知の形態の中でも、例えば、液剤、ローション剤、スプレー剤、泡製剤、エアゾール剤、清拭剤等を挙げることができる。清拭剤としては、例えば、本発明の液剤を繊維質基材に含浸させる用法のもの、本発明の液剤を繊維質基材の表面に付着、散布、噴霧等させる用法のもの、清拭する対象に本発明の液剤を付着、散布、噴霧等させる用法のもの等が挙げられる。 [用途] 本発明の洗い流さないタイプの液剤は、例えば、医薬品、医薬部外品又は化粧品の分野においてドライシャンプー、制汗剤、消臭剤、薬用化粧水又は殺菌消毒剤等の用途が挙げられ、或いは、雑貨の分野において消臭剤又は殺菌消毒剤等の用途が挙げられる。特に、本発明の液剤は、抗真菌効果から、消臭剤、殺菌消毒剤等に適用されることが好ましい。

以下、実施例を挙げて、本発明をより具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。

実施例中の記載において、各略記号は以下を意味する。 MCZ:ミコナゾール硝酸塩 GK2:グリチルリチン酸ジカリウム PG:プロピレングリコール

試験例1:MCZの溶解性に及ぼすGK2とノニオン界面活性剤の効果 表1に記載される配合量で全体で質量100%となるように液剤を調製した。 具体的には、アゾール系抗真菌剤をノニオン界面活性剤と所望によりPGを含む溶液に溶解し、必要により80℃程度に加温し、スターラーを用いて撹拌して、完全に溶解するのを確認した。これとは別に、グリチルリチン酸等を水に溶解したものを必要により80℃程度に加温し、完全に溶解するのを確認した後、これをアゾール系抗真菌剤を溶解したものに加えた。さらに撹拌しながら精製水を加えて、各処方の液剤を調製した。評価試験に用いる液剤をガラス製の密封容器に移し、すべての成分が完全に溶解していることを目視で確認した後、密封容器を0℃の環境に所定の期間放置することによって、アゾール系抗真菌剤の析出が認められるか否かの観察を行った。 アゾール系抗真菌剤のMCZ又はケトコナゾールの析出の有無を以下の基準に従って、判定した。 〇:不溶物が析出しなかった。 △:不溶物がわずかに析出した。 ×:不溶物が析出した。 なお、表中の各成分の量は、液剤の総質量に基づく質量%を表す。

結果:GK2を配合することにより、少量のノニオン界面活性剤でMCZの析出を抑制できた。すなわち、少量のノニオン界面活性剤及びGK2を配合することにより、MCZ配合液剤が長期間安定して保存できることを見出した。

試験例2:グリチルリチン酸及びGK2の配合量の影響 試験例1等の方法に準じ、表2に示す組成の液剤を調製し、所定期間、液剤中のMCZの析出の有無を観察し、試験例1と同様の方法で判定した。

結果:GK2の配合量が少量でも、MCZの析出を抑制できた。グリチルリチン酸も同様に少量で、MCZの析出を抑制した。また、2ケ月間観測した結果、2週間と同様の結果が得られた。

試験例3:ノニオン界面活性剤の種類の影響 試験例1等の方法に準じ、表3−1及び表3−2に記載される配合量で液剤を調製した後、所定期間、液剤中のMCZの析出の有無を観察し、試験例1と同様の方法で判定した。

結果:ノニオン界面活性剤の種類に関係なく、12種のノニオン界面活性剤について、GK2配合によるMCZ析出抑制作用が認められた(表3−1)。また、2ケ月間観測し た結果、2週間と同様の結果が得られた。

試験例4:MCZの析出抑制効果に及ぼす各種抗炎症成分の効果 試験例1等の方法に準じ、表4に記載される配合量で液剤を調製した後、所定期間、液剤中のミコナゾールの析出の有無を観察し、試験例1と同様の方法で判定した。

結果:GK2配合によるMCZ析出抑制効果は、プロピレングリコール(PG)配合の有無により影響を受けないことが分かった(実施例21及び22)。また、GK2の代わりにPGのみを配合しても、MCZの析出を抑制することはできなかった(比較例21)。 GK2の代わりに、抗炎症成分であるトラネキサム酸やアラントインを配合してもミコナゾールの析出を抑制することはできなかった(比較例19及び20)。 さらに別途検討した結果、液剤のpH調整のみでは、MCZの析出抑制効果は得られないことが示され、グリチルリチン酸及び/又はその塩に特異的な作用であることが分かった。換言すると、グリチルリチン酸及び/又はその塩は、ノニオン界面活性剤と相乗的で特異的なMCZの析出抑制作用を有することが示唆された。

試験例5:アゾール系抗真菌剤の種類の影響 試験例1等の方法に準じ、表5に記載される配合量で液剤を調製した後、所定期間、液剤中のMCZ又はケトコナゾールの析出の有無を観察し、試験例1と同様の方法で判定した。

結果:ケトコナゾールでもMCZと同様にGK2による析出抑制効果が認められた(実施例23)。また、2ケ月間観測した結果、2週間と同様の結果が得られた。従って、アゾール系抗真菌剤の種類に関係なく、GK2を配合することにより、アゾール系抗真菌剤の析出を抑制できることが示唆された。すなわち、GK2を配合することにより、ノニオン界面活性剤が少量の条件下でも、アゾール系抗真菌剤を含む液剤を、長期間安定に保存できることが示唆された。