药物递送组合物
阅读：655发布：2020-05-11
专利汇可以提供药物递送组合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种包含 聚合物 -药物基质的新型药物递送组合物，其中同时包括药物和聚合物降解酶。本发明还涉及一种制备这种药物递送组合物的方法。，下面是药物递送组合物专利的具体信息内容。
1.一种药物递送组合物，其中所述组合物包含被包埋在基于聚合物的基质中的药物和聚合物降解酶，并且其中通过在所述聚合物处于部分或完全熔融状态的温度T下的热处理期间将所述药物和所述酶掺入所述基于聚合物的基质中来获得所述组合物。
2.根据权利要求1所述的药物递送组合物，其中所述组合物包含被包埋在基于聚合物的基质中的药物和聚合物降解酶，并且其中所述组合物包含：
50重量％至99.98重量％的基于聚合物的基质，
0.01重量％至49.99重量％的药物，以及
0.01重量％至30重量％的聚合物降解酶。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的组合物，其中所述聚合物降解酶能够降解所述基于聚合物的基质的至少一种聚合物。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述聚合物降解酶选自：蛋白酶、酯酶、角质酶或脂肪酶。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中所述基于聚合物的基质含有至少一种选自以下的聚合物：聚乳酸(PLA)、聚对苯二甲酸己二酸丁二醇酯(PBAT)、聚羟基烷酸酯(PHA)、聚乙醇酸(PGA)、聚丁二酸丁二醇酯(PBS)、聚己内酯(PCL)、聚己二酸乙二醇酯(PEA)、右旋糖酐、明胶、聚己二酸丁二酸丁二醇酯(PBSA)、聚二 烷酮(PDS)、聚乙二醇(PEG)、聚氧化乙烯(PEO)或其共聚物和共混物/混合物，优选PLA，更优选PLLA和/或PDLA。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述基于聚合物的基质包含乳酸共聚物，优选地选自基于PLA的杂聚物，更优选地选自(乳酸-乙醇酸)共聚物(PLA-co-PGA)、(乳酸-己内酯)共聚物(PLA-co-PCL)、(乳酸-乙二醇)共聚物(PLA-co-PEG)、(乳酸-氧化乙烯)共聚物(PLA-co-PEO)或接枝PLA(PLA-g-明胶)。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中所述基于聚合物的基质含有PCL和/或其中所述基于聚合物的基质含有PGA。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中所述药物选自：化学品，药物化合物，保健品化合物，氨基酸，肽，蛋白质，多糖，脂质衍生物，抗生素，止痛药，疫苗，疫苗佐剂，抗炎剂，抗肿瘤剂，激素，细胞因子，抗真菌剂，抗病毒剂，抗细菌剂，抗糖尿病药，类固醇，维生素，维生素原，抗氧化剂，矿物盐，微量元素，特异性酶抑制剂，生长刺激剂，免疫抑制剂，免疫调节剂，抗高血压药，抗心律失常药，肌力药，成瘾治疗药，抗癫痫药，抗衰老药，治疗神经病或疼痛的药物，降血脂药，抗凝药，抗体或抗体片段，抗原，抗抑郁药或精神药物，神经调节剂，用于治疗选自脑病、肝病、肺病、心脏病、胃病、肠道疾病、卵巢疾病、睾丸疾病、泌尿科疾病、生殖器疾病、骨骼疾病、肌肉疾病、子宫内膜疾病、胰腺疾病和/或肾脏疾病的疾病的药物，眼科药物，抗过敏剂，避孕或黄体生成剂，酶，传统中药，营养素，化妆品以及这些药物中至少两种的混合物。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中所述组合物是药物组合物，优选地选自片剂、凝胶剂、包衣、颗粒剂和微珠。
10.一种药物递送装置，其从权利要求1至9中任一项所述的药物递送组合物获得。
11.根据权利要求10所述的药物递送装置，其中所述装置是医疗装置，优选地选自植入物、薄膜、内支架、小叶、瓣膜、线圈、支架、敷料、棒、贴片、纤维、缝线纤维、螺钉、骨板或植入物、骨水泥和假体。
12.一种制备药物递送组合物的方法，其中所述组合物包含基于聚合物的基质、药物和聚合物降解酶，并且其中所述方法包括在所述聚合物处于部分或完全熔融状态的温度T下的所述聚合物热处理期间将所述药物和所述酶掺入所述基于聚合物的基质中。
13.根据权利要求12所述的方法，其中药物和酶在50℃至200℃、优选60℃至180℃、更优选70℃至160℃的温度T下掺入。
14.根据权利要求12或13所述的方法，其中所述热处理选自挤出、内部混合、共捏合、注射成型、热成型、旋转成型、压缩、压延、熨烫、涂布、分层、膨胀、拉挤成型、挤吹成型、挤出溶胀、压缩造粒和3D打印，优选挤出和3D打印。
15.一种可通过权利要求12至14中任一项所述的方法获得的医疗药物递送装置。
药物递送组合物
技术领域
[0001] 本发明涉及一种药物递送组合物，其包含被包括在、且优选被包埋在基于聚合物的基质中的至少一种药物和一种聚合物降解酶。本发明还涉及一种制备药物递送组合物的方法。本发明还涉及一种由所述药物递送组合物制成或成形的药物递送装置，优选为医疗装置。
背景技术
[0002] 用于药物的递送装置或组合物在医学领域是众所周知的。其中，已经开发出允许以或多或少受控的速率在体内释放药物的药物递送装置。最通常情况下，药物与用作药物运载体的聚合物结合。例如，存在由生物降解型聚合物组成的递送装置，其中药物被涂覆在聚合物结构的外表面上。或者，一些递送装置由聚合物结构构成，其中通过使用溶剂来掺入药物。溶剂的使用限于掺入在能够溶解聚合物的溶剂中可溶的药物。例如，仅可溶于水的药物不能被掺入非水溶性聚合物中，例如用于需要特定机械性能的应用例如用于缝线、组织工程、支架等的那些。掺入的药物量也受限于溶解度阈值。而且，在医学领域中只可使用少量溶剂。此外，使用溶剂的生产过程慢且质量要求高。实际上，生产过程包括干燥溶剂和清洁组合物以确保最终装置中完全不存在任何痕量溶剂的步骤。通常也批量实现生产，它们中的每个生产都需要严格的质量控制。一些其它药物递送装置由聚合物结构构成，所述聚合物结构包括填充有可渗透药物通过的液体的孔。然而，多孔聚合物的使用不会导致药物在聚合物结构中的含量均一性。使用这些装置不包括固体药物的应用，其进一步需要液体介质或载体来扩散药物。
[0003] 还已知如何通过热熔挤出来将药物分散到聚合物结构中。热熔挤出允许制备各种各样的剂型和制剂，例如颗粒、球粒、片剂、眼科插入物、植入物、内支架或透皮系统，并且与基于溶剂的生产过程相比，具有若干优点，包括连续法和无需使用必须被去除的溶剂(到目前为止，必须使用昂贵且耗时的步骤来去除溶剂)。然而，到目前为止，药物递送装置中的药物释放速率与聚合物的数量和性质之间的关系还没有得到很好的控制。药物递送装置不能提供令人满意的可控的药物递送和/或延长的药物递送期。
[0004] 因此，仍然需要一种借助控制含药物材料的降解速率而可以提供改善的药物释放的药物递送组合物。
发明内容
[0005] 现在，本发明提出了一种药物递送组合物，其在聚合物结构中同时包含药物和聚合物降解酶。所述聚合物降解酶能够降解所述聚合物结构的至少一种聚合物，从而导致所述聚合物的降解速率更加受控并且所述药物的释放得以改善。
[0006] 因此，本发明的目的是提供一种药物递送组合物，其中所述组合物包含基于聚合物的基质、至少一种药物和至少一种聚合物降解酶，并且其中所述药物和所述酶被包括在、且更优选地被包埋在所述基于聚合物的基质中。
[0007] 本发明的另一个目的是提供一种药物递送组合物，其中所述组合物包含被包括在、且更优选地被包埋在基于聚合物的基质中的药物和聚合物降解酶，并且其中所述组合物可通过在所述聚合物处于部分或完全熔融状态的温度T下的热处理期间将所述药物和所述酶掺入所述基于聚合物的基质中来获得。
[0008] 本发明还涉及一种用所述组合物制成的药物递送装置。
[0009] 本发明的另一个目的是提供一种制备药物递送组合物的方法，其中所述组合物包含基于聚合物的基质、药物和聚合物降解酶，并且其中所述方法包括在所述聚合物处于部分或完全熔融状态的温度T下的聚合物热处理期间将所述药物和所述酶掺入所述基于聚合物的基质中，以及保持酶和药物活性。
[0010] 本发明还涉及一种可通过所述方法获得的药物递送装置。
[0011] 本发明还涉及一种将药物递送至受试者或生物体的方法，该方法包括向所述受试者或生物体施用如上文所定义的药物递送装置。
[0012] 本发明还涉及一种将药物递送至受试者或生物体的方法，该方法包括提供药物，在聚合物处于部分或完全熔融状态的温度T下的聚合物热处理期间将所述药物与聚合物降解酶掺入基于聚合物的基质中，以及向所述受试者或生物体施用所述掺入的药物。
[0013] 本发明还涉及一种如上文所定义的药物递送装置，其用于治疗受试者或生物体的方法中。
[0015] 图1：包含PLA、10％布洛芬和10％PLA降解酶的本发明药物递送组合物的PLA降解和布洛芬释放，其与仅包含PLA和布洛芬的对照组合物的PLA降解和布洛芬释放进行比较。
[0016] 图2：包含PLA、8％纳曲酮和5％PLA降解酶的本发明药物递送组合物的PLA降解和纳曲酮释放，其与仅包含PLA和纳曲酮的对照组合物的PLA降解和纳曲酮释放进行比较。
[0017] 图3：包含PLA、5％雌二醇和5％PLA降解酶的本发明药物递送组合物的PLA降解和雌二醇释放，其与仅包含PLA和雌二醇的对照组合物的PLA降解和雌二醇释放进行比较。
[0018] 发明概述
[0019] 本发明涉及一种新颖的药物递送组合物，其包含基于聚合物的基质或基本上由基于聚合物的基质组成，其中掺入至少一种能够降解所述基于聚合物的基质的聚合物的酶和至少一种药物。本发明的药物递送组合物显示出酶和药物均良好分散在基于聚合物的基质中，并且允许被包含在基于聚合物的基质中的至少一种聚合物的受控降解速率。取决于药物递送组合物的用途，有可能调节基于聚合物的基质的一种或多种聚合物以考虑到例如副产物对人类的安全性和/或药物量。另外，在选择聚合物时，聚合物的自然降解条件与靶标(即植入体内的药物递送装置)的生理特性之间的适合性不再是要考虑的基本参数。实际上，即使不存在其自然降解条件，所述酶也有利于聚合物的降解。所述酶还允许使用在生理条件下(即在约37℃和pH 7下)不可生物降解的聚合物。因此，本发明特别适用于在生理条件下不能自然降解或缓慢降解的聚合物。例如，只要PLA的摩尔质量(Mw)低且优选小于100 000g/mol，它在人体内就可以缓慢地生物降解。否则，其生物降解对于医学应用而言太慢，并且其使用对于长期应用而言受到限制。此外，对于必须表现出高抗压性的医疗装置，低摩尔质量的PLA显示出较弱的机械性能。因此，到目前为止，不可能将PLA用于所有种类的体内医疗装置。由于本发明，具有高摩尔质量、优选Mw高于100 000g/mol、更优选高于150 000g/mol的PLA可以用于受益于其机械性能的应用，例如植入物。实际上，掺入能够降解甚至高摩尔质量PLA的酶可以加速其生物降解。而且，由于酶掺入量和/或酶性质的变化，可以实现生物降解动力学的调节。
[0020] 定义
[0021] 通过参考以下定义将最佳地理解本公开。
[0022] 在本发明的上下文中，术语“药物递送组合物”是指液体、凝胶或固体形式的任何组合物，其包含至少一种基于聚合物的材料，其含有至少一种聚合物和至少一种从组合物中待释放的药物。
[0023] 在本发明的上下文中，术语“药物递送装置”是指由至少一种基于聚合物的材料制成的任何物品，优选为固体形式，例如塑料片、管、棒、型材、模制品(shape)、球粒、大块状物、纺织品、纤维、支架等，其含有至少一种聚合物和至少一种待释放的药物。更优选地，所述药物递送装置是医疗装置。
[0024] “聚合物”是指化合物或化合物的混合物，其结构由通过共价化学键连接的多个重复单元构成。在本发明的上下文中，术语聚合物包括天然或合成聚合物，其由单一类型的重复单元(即均聚物)或不同重复单元的混合物(即杂聚物和共聚物)构成。在本发明的上下文中，术语聚合物优选是指热塑性聚合物。
[0025] “基于聚合物的基质”是指包含一种或多种聚合物作为主要成分的基质。以组合物的总重量计，基于聚合物的基质包含至少51重量％的聚合物，优选至少60％、70％、80％、90％或95％。基于聚合物的基质可以进一步包含另外的化合物，例如添加剂。在一个特定的实施方式中，以组合物的总重量计，基于聚合物的基质包含至少96重量％、97重量％、98重量％或99重量％的聚合物。
[0026] “药物”是指具有生物活性(即，可能对包括哺乳动物、禽类、病毒、真菌和微生物在内的活生物体产生影响)的任何物质。值得注意的是，术语药物涵盖对哺乳动物具有预防或治疗活性的无机或有机活性物质，具有抗真菌和/或抗微生物活性的物质等。例如，药物是活性剂，例如医药剂、传统中药、抗生素、抗癌剂、抗病毒剂、抗炎剂、激素、生长因子等、抗原、疫苗、佐剂等。药物也可包含美容剂。
[0027] 如本文所用，术语“以重量计”是指以所考虑的组合物或产品的总重量计的比率。
[0028] 在本发明的上下文中，术语“约”是指+/-5％、优选+/-1％的误差限，或在合适的测量装置或仪器的公差范围内。
[0029] 基于聚合物的基质
[0030] 本发明涉及由聚合物材料制成的药物递送组合物。更特别地，取决于组合物的目的(例如，医疗装置的性质)，聚合物材料由成形为期望形式的基于聚合物的基质构成。例如，从这种组合物获得的装置被成形为缝线纤维、内支架(stent)、假体、贴片、螺钉或骨板、子宫内装置、支架、植入物、泵等。
[0031] 有利地，将待释放的药物和能够降解基于聚合物的基质的至少一种聚合物的聚合物降解酶都添加到所述基于聚合物的基质中，使得它们被包括在且优选被包埋在基质中。有利地，药物和酶都被均匀地包埋在基于聚合物的基质中。在本发明的上下文中，“均匀地包埋”是指药物和酶均一地分布在基于聚合物的基质中。在基于聚合物的基质中分布的这种均匀性导致最终的药物递送组合物，其呈现药物和酶的均匀分配，从而允许药物的受控释放。这种均匀分布可以例如通过加热基于聚合物的基质直至其至少部分熔融以允许将药物和酶掺入熔融组合物中来获得。最终的药物递送组合物有利地为固态。然而，可以提供呈熔融或甚至液态的药物递送组合物。
[0032] 基于聚合物的基质可以由各种聚合物制备。优选地，基于聚合物的基质包含选自聚酯、聚醚或酯-醚共聚物中的至少一种聚合物。聚酯可以选自例如聚乳酸(PLA)、聚L-乳酸(PLLA)、聚D-乳酸(PDLA)、聚D,L-乳酸(PDLLA)、立体复合物PLA(scPLA)、聚羟基烷酸酯(PHA)、聚3-羟基丁酸酯(P(3HB)/PHB)、聚3-羟基戊酸酯(P(3HV)/PHV)、聚3-羟基己酸酯(P(3HHx))、聚3-羟基辛酸酯(P(3HO))、聚3-羟基癸酸酯(P(3HD))、(3-羟基丁酸酯-3-羟基戊酸酯)共聚物(P(3HB-co-3HV)/PHBV)、(3-羟基丁酸酯-3-羟基己酸酯)共聚物(P(3HB-co-3HHx)/(PHBHHx))、(3-羟基丁酸酯-5-羟基戊酸酯)共聚物(PHB5HV)、(3-羟基丁酸酯-3-羟基丙酸酯)共聚物(PHB3HP)、聚羟基丁酸酯-共-羟基辛酸酯(PHBO)、聚羟基丁酸酯-共-羟基十八烷酸酯(PHBOd)、(3-羟基丁酸酯-3-羟基戊酸酯-共-4-羟基丁酸酯)共聚物(P(3HB-co-
3HV-co-4HB))、聚乙醇酸(PGA)、聚丁二酸丁二醇酯(PBS)、聚己二酸丁二酸丁二醇酯(PBSA)、聚对苯二甲酸己二酸丁二醇酯(PBAT)、聚己内酯(PCL)、聚己二酸乙二醇酯(PEA)或其共聚物，例如(乳酸-乙醇酸)共聚物(PLGA)以及这些材料的共混物/混合物。聚醚可以选自例如聚乙二醇(PEG)，优选分子量大于600g/mol的PEG，聚氧化乙烯(PEO)或其共聚物，以及共混物/混合物。酯-醚共聚物可以选自例如聚二 烷酮(PDS)。
3HV-co-4HB))、聚乙醇酸(PGA)、聚丁二酸丁二醇酯(PBS)、聚己二酸丁二酸丁二醇酯(PBSA)、聚对苯二甲酸己二酸丁二醇酯(PBAT)、聚己内酯(PCL)、聚己二酸乙二醇酯(PEA)或其共聚物，例如(乳酸-乙醇酸)共聚物(PLGA)以及这些材料的共混物/混合物。聚醚可以选自例如聚乙二醇(PEG)，优选分子量大于600g/mol的PEG，聚氧化乙烯(PEO)或其共聚物，以及共混物/混合物。酯-醚共聚物可以选自例如聚二 烷酮(PDS)。
[0033] 特别地，基于聚合物的基质包含至少一种聚合物，其选自在生理条件下不会自然降解的聚合物，即在生理条件下在不到10年内不会导致任何降解为单体和/或低聚物的聚合物。在药物递送组合物中使用酶能够在不到10年内引发此类聚合物的降解。在另一个特定的实施方式中，基于聚合物的基质包含至少一种聚合物，其选自在生理条件下可部分降解的聚合物，即在生理条件下在少于10年、优选少于5年、更优选少于2年内不会导致完全降解为单体和/或低聚物的聚合物。在这种情况下，在药物递送组合物中使用酶能够加速聚合物的降解过程。
[0034] 在一个特定的实施方式中，基于聚合物的基质包含至少一种聚合物，其选自聚乳酸(PLA)、聚对苯二甲酸己二酸丁二醇酯(PBAT)、聚羟基烷酸酯(PHA)、聚乙醇酸(PGA)、聚丁二酸丁二醇酯(PBS)、聚己内酯(PCL)、聚己二酸乙二醇酯(PEA)、右旋糖酐、明胶、淀粉、纤维素及其衍生物、聚己二酸丁二酸丁二醇酯(PBSA)、聚二 烷酮(PDS)、聚乙二醇(PEG)，优选分子量大于600g/mol的PEG，聚氧化乙烯(PEO)或其共聚物，及其共混物/混合物。
[0035] 在另一个特定的实施方式中，基于聚合物的基质包含至少一种重均分子量(Mw)大于100 000g/mol的聚合物。
[0036] 在另一个特定的实施方式中，基于聚合物的基质包含PLA。特别地，这种PLA的Mw大于100 000g/mol，优选大于150 000g/mol。在一个特定的实施方式中，基于聚合物的基质包含Mw为180 000g/mol的PLA。这样的基于聚合物的基质可以进一步包含至少一种另外的聚合物，其优选地选自聚对苯二甲酸己二酸丁二醇酯(PBAT)、聚羟基烷酸酯(PHA)、聚乙醇酸(PGA)、聚丁二酸丁二醇酯(PBS)、聚己内酯(PCL)、聚己二酸乙二醇酯(PEA)、右旋糖酐、明胶、淀粉、纤维素及其衍生物，及其共混物/混合物，更优选地选自PBAT或PCL。或者，基于聚合物的基质包含PLA作为唯一的聚合物，优选PLLA和/或PDLA。
[0037] 在一个实施方式中，基于聚合物的基质包含乳酸共聚物，其优选地选自基于PLA的杂聚物，更优选地选自(乳酸-乙醇酸)共聚物(PLA-co-PGA或PLGA)、(乳酸-己内酯)共聚物(PLA-co-PCL)、(乳酸-乙二醇)共聚物(PLA-co-PEG)、(乳酸-氧化乙烯)共聚物(PLA-co-PEO)或接枝PLA(PLA-g-明胶)。
[0038] 在另一个特定的实施方式中，基于聚合物的基质包含PCL。这样的基于聚合物的基质可以进一步包含至少一种另外的聚合物，优选地选自聚对苯二甲酸己二酸丁二醇酯(PBAT)、聚羟基烷酸酯(PHA)、聚乙醇酸(PGA)、聚丁二酸丁二醇酯(PBS)、聚乳酸(PLA)、聚己二酸乙二醇酯(PEA)、右旋糖酐、明胶、淀粉、纤维素及其衍生物，以及这些聚酯或共聚物的共混物/混合物。或者，基于聚合物的基质包含PCL作为唯一的聚合物。
[0039] 在另一个特定的实施方式中，基于聚合物的基质包含PGA。这样的基于聚合物的基质可以进一步包含至少一种另外的聚合物，优选地选自聚对苯二甲酸己二酸丁二醇酯(PBAT)、聚羟基烷酸酯(PHA)、聚己内酯(PCL)、聚丁二酸丁二醇酯(PBS)、聚乳酸(PLA)、聚己二酸乙二醇酯(PEA)、右旋糖酐、明胶、淀粉、纤维素及其衍生物，以及这些聚酯或共聚物的共混物/混合物。或者，基于聚合物的基质包含PGA作为唯一的聚合物。
[0040] 聚合物的选择可以由本领域技术人员根据药物递送组合物的目的和用途来调节。例如，对于用所述组合物制成并专用于植入哺乳动物体内的医疗装置，聚合物应优选无害地崩解或分解为安全的单元结构。实际上，在必须植入体内的医疗装置的情况下，可能关注的是要考虑到(由聚合物崩解产生的)单体的摩尔质量以确保它们可以被生物消除(例如，肾脏消除、肝脏消除等)。
[0042] 聚合物降解酶
[0043] 根据本发明，药物递送组合物含有至少一种能够降解基于聚合物的基质的至少一种聚合物的聚合物降解酶。聚合物降解酶的掺入可以增加基于聚合物的基质的可降解性，从而改善药物的释放。
[0044] 在一个特定的实施方式中，药物递送组合物包含一种或多种可以降解在基于聚合物的基质中包含的所有聚合物的酶。
[0045] 例如，在一个特定的实施方式中，基于聚合物的基质由单一聚合物组成，并且药物递送组合物含有一种或多种降解所述聚合物的酶。
[0046] 在另一个特定的实施方式中，基于聚合物的基质包含两种不同的聚合物，并且药物递送组合物含有一种或多种降解两种聚合物的酶。
[0047] 在另一个特定的实施方式中，基于聚合物的基质包含两种不同的聚合物，并且药物递送组合物含有一种或多种仅降解所述聚合物之一的酶。
[0048] 在本发明的上下文中，“聚合物降解酶”是指适合于水解至少一种聚合物的单体之间的化学键的酶。优选地，聚合物降解酶适合于使药物递送装置的至少一种聚合物解聚为低聚物和/或单体。有利地，低聚物和/或单体对人体无害。在一个特定的实施方式中，降解酶能够使药物递送组合物的聚合物解聚成单体。这样的实施方式对于植入到体内的医疗装置可能是特别关注的，以利于生物消除医疗装置的副产物。
[0049] 可以根据聚合物的性质来选择聚合物降解酶。优选地，聚合物降解酶适合于将药物递送装置的至少一种聚酯解聚为低聚物和/或单体。
[0050] 在一个特定的实施方式中，降解酶适合于在生理条件下将药物递送装置的至少一种聚合物解聚为低聚物和/或单体。优选地，降解酶在37℃下和/或在pH为7至7.5下具有活性。在另一个特定的实施方式中，降解酶选自具有接近生理pH的最佳pH(即，pH为6至8)的酶。
[0051] 降解酶优选地选自角质酶(EC 3.1.1.74)、脂肪酶(EC 3.1.1.3)、酯酶、羧酸酯酶(EC 3.1.1.1)、丝氨酸蛋白酶(EC 3.4.21.64)、蛋白酶和低聚物水解酶。
[0052] 丝氨酸蛋白酶(例如来自白色念珠菌(Tritirachium album)的蛋白酶K，或者来自拟无枝菌酸菌属(Amycolatopsis)、角质化马杜拉放线菌(Actinomadura keratinilytica)、糖莱斯氏菌(Laceyella sacchari)LP175、栖热菌属(Thermus)或地衣芽孢杆菌(Bacillus licheniformis)的PLA解聚酶，或者已知可降解PLA的任何重新配制的市售酶，例如 或来自枯草杆菌蛋白酶CAS 9014-01-1家
族的任何酶或其任何功能变体)，脂肪酶(例如来自南极假丝酵母(Candida antarctica)或隐球菌属(Cryptococcus)或黑曲霉(Aspergillus niger)中的一种)，和/或酯酶(例如来自耐盐嗜热双岐菌(Thermobifida halotolerans)中的一种)或其变体，可用于解聚含有聚乳酸(PLA)的药物递送组合物。
族的任何酶或其任何功能变体)，脂肪酶(例如来自南极假丝酵母(Candida antarctica)或隐球菌属(Cryptococcus)或黑曲霉(Aspergillus niger)中的一种)，和/或酯酶(例如来自耐盐嗜热双岐菌(Thermobifida halotolerans)中的一种)或其变体，可用于解聚含有聚乳酸(PLA)的药物递送组合物。
[0053] 角质酶(例如来自褐色嗜热裂孢菌(Thermobifida fusca)或白色高温双歧菌(Thermobifida alba)或腐皮镰刀菌(Fusarium solani pisi)中的一种)和脂肪酶(例如来自洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)的脂肪酶PS)或其变体可用于解聚含有PCL的药物递送组合物。
[0054] 蛋白酶(例如羧肽酶、梭菌肽酶、α-胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶或无花果丝蛋白)或酯酶或其变体可用于解聚含有PGA的药物递送装置。
[0055] 因此，在一个优选的实施方式中，本发明涉及一种药物递送组合物，例如药物递送装置，其包含基于PLA的基质，药物，和优选地选自丝氨酸蛋白酶、脂肪酶或酯酶的PLA降解酶。
[0056] 在另一个优选的实施方式中，本发明涉及一种药物递送组合物，例如药物递送装置，其包含基于PCL的基质，药物，和优选地选自角质酶或脂肪酶的PCL降解酶。
[0057] 在另一个优选的实施方式中，本发明涉及一种药物递送组合物，例如药物递送装置，其包含基于PGA的基质，药物，和优选地选自蛋白酶或酯酶的PGA降解酶。
[0058] 药物
[0059] 根据本发明，选择药物以作用于生物靶标。在本发明的上下文中，“生物靶标”是指可以直接或间接地受到药物影响的任何生物实体。生物靶标可以是诸如哺乳动物或禽类的动物的全身、器官、组织、特定细胞等，微生物，病毒等。
[0060] 优选地，所述药物选自化学品，药物化合物，保健品化合物，氨基酸，肽，蛋白质，多糖，脂质衍生物，抗生素，止痛药，疫苗，疫苗佐剂，抗炎剂，抗肿瘤剂，激素，细胞因子，抗真菌剂，抗病毒剂，抗细菌剂，抗糖尿病药，类固醇，维生素，维生素原，抗氧化剂，矿物盐，微量元素，特异性酶抑制剂，生长刺激剂，免疫抑制剂，免疫调节剂，抗高血压药，抗心律失常药，肌力药，成瘾治疗药，抗癫痫药，抗衰老药，治疗神经病或疼痛的药物，降血脂药，抗凝药，抗体或抗体片段，抗原，抗抑郁药或精神药物，神经调节剂，用于治疗选自脑病、肝病、肺病、心脏病、胃病、肠道疾病、卵巢疾病、睾丸疾病、泌尿科疾病、生殖器疾病、骨骼疾病、肌肉疾病、子宫内膜疾病、胰腺疾病和/或肾脏疾病的疾病的药物，眼科药物，抗过敏剂，避孕或黄体生成剂，酶，传统中药，营养素，化妆品以及这些药物中至少两种的混合物。
[0061] 在一个特定的实施方式中，所述药物选自化学品，药物化合物，氨基酸，肽，蛋白质，抗生素，止痛药，疫苗，疫苗佐剂，抗炎剂，抗肿瘤剂，激素，细胞因子，抗真菌剂，抗病毒剂，抗细菌剂，抗糖尿病药，类固醇，特异性酶抑制剂，生长刺激剂，免疫抑制剂，免疫调节剂，抗高血压药，抗心律失常药，肌力药，成瘾治疗药，抗癫痫药，抗衰老药，治疗神经病或疼痛的药物，降血脂药，抗凝药，抗体或抗体片段，抗原，抗抑郁药或精神药物，神经调节剂，用于治疗选自脑病、肝病、肺病、心脏病、胃病、肠道疾病、卵巢疾病、睾丸疾病、泌尿科疾病、生殖器疾病、骨骼疾病、肌肉疾病、子宫内膜疾病、胰腺疾病和/或肾脏疾病的疾病的药物，眼科药物，抗过敏剂，避孕或黄体生成剂，酶以及这些药物中至少两种的混合物。
[0062] 在一个特定的实施方式中，所述药物选自在哺乳动物中并且更特别是在人类中具有治疗或预防目的的化合物。
[0063] 在一个特定的实施方式中，所述药物选自变性温度低于120℃，优选低于100℃的化合物。在本发明的上下文中，变性温度对应于一半药物失去活性的温度。通常，变性温度优选高于50℃。
[0064] 在另一个特定的实施方式中，药物的分子量高于10kDa，优选高于14kDa。在另一个实施方式中，药物的分子量高于15kDa。
[0065] 在一个特定的实施方式中，所述药物选自分子量高于10kDa的蛋白质，例如溶菌酶。在另一个特定的实施方式中，所述药物选自分子量高于50kDa，优选高于100kDa的蛋白质，例如抗体。在另一个特定的实施方式中，所述药物选自分子量高于30kDa，优选高于50kDa的酶，例如脂肪酶。在另一个特定的实施方式中，所述药物选自分子量高于9kDa的激素，例如胰岛素或甲状旁腺激素。在另一个特定的实施方式中，所述药物是分子量高于
20kDa的生长激素。在另一个特定的实施方式中，所述药物是分子量高于30kDa的激素，例如促红细胞生成素。
20kDa的生长激素。在另一个特定的实施方式中，所述药物是分子量高于30kDa的激素，例如促红细胞生成素。
[0066] 药物递送组合物
[0067] 本发明的目的是提供新型药物递送组合物，其允许优选以受控的速率释放掺入所述递送组合物中的药物。
[0068] 在一个特定的实施方式中，药物递送组合物是药物组合物。所述药物组合物可以是片剂、凝胶剂、包衣、颗粒剂或微珠的形式。
[0069] 本发明的又一个目的是提供一种新型药物递送装置，其允许优选以受控的速率释放包括在所述递送装置中的药物。因此，本发明的组合物可以有利地用于成形药物递送装置，更特别地是医疗装置。
[0071] 在一个特定的实施方式中，所述药物递送组合物包含
[0072] 51重量％至99.98重量％的基于聚合物的基质，
[0073] 0.01重量％至49重量％的药物，以及
[0074] 0.01重量％至30重量％的聚合物降解酶。
[0075] 在一个特定的实施方式中，所述药物递送组合物包含
[0076] 50重量％至99.98重量％的基于聚合物的基质，
[0077] 0.01重量％至49.99重量％的药物，以及
[0078] 0.01重量％至30重量％的聚合物降解酶。
[0079] 在一个优选的实施方式中，所述药物递送组合物包含
[0080] 60重量％至99.98重量％的基于聚合物的基质，
[0081] 0.01重量％至39.99重量％的药物，以及
[0082] 0.01重量％至20重量％的聚合物降解酶。
[0083] 在一个优选的实施方式中，所述药物递送组合物包含
[0084] 60重量％至99.98重量％的基于聚合物的基质，
[0085] 0.01重量％至39重量％的药物，以及
[0086] 0.01重量％至20重量％的聚合物降解酶。
[0087] 例如，药物递送组合物包含90重量％的基于聚合物的基质、5重量％的药物和5重量％的聚合物降解酶。
[0088] 或者，药物递送组合物包含85重量％的基于聚合物的基质、10重量％的药物和5重量％的聚合物降解酶。
[0089] 或者，药物递送组合物包含80重量％的基于聚合物的基质、5重量％的药物和15重量％的聚合物降解酶。
[0090] 或者，药物递送组合物包含80重量％的基于聚合物的基质、10重量％的药物和10重量％的聚合物降解酶。
[0091] 或者，药物递送组合物包含70重量％的基于聚合物的基质、20重量％的药物和10重量％的聚合物降解酶。
[0092] 或者，药物递送组合物包含60重量％的基于聚合物的基质、30重量％的药物和10重量％的聚合物降解酶。
[0093] 在一个特定的实施方式中，所述基于聚合物的基质由PLA组成，所述聚合物降解酶是PLA解聚酶，例如蛋白酶K或丝氨酸蛋白酶，并且所述药物选自骨再生酶、抗炎剂(例如布洛芬)、止痛药(例如对乙酰氨基酚、吗啡)、抗糖尿病药(例如胰岛素)、激素(例如孕酮)、细胞因子、单克隆抗体、抗原、避孕药、抗肿瘤剂和抗感染剂。
[0094] 在一个特定的实施方式中，本发明涉及药物递送组合物，例如药物递送装置，其包含基于PLA的基质，选自可用于控制酒精或阿片样物质依赖性的药物化合物的药物，优选纳曲酮，以及PLA降解酶，优选丝氨酸蛋白酶。在一个特定的实施方式中，药物递送组合物包含74.99重量％至99.98重量％的基于PLA的基质，0.01重量％至15重量％的纳曲酮和0.01重量％至15重量％的PLA降解酶(例如丝氨酸蛋白酶)。在另一个特定的实施方式中，药物递送组合物包含51重量％至80重量％的基于PLA的基质，19.99重量％至48.99重量％的纳曲酮和0.01重量％至20重量％的PLA降解酶(例如丝氨酸蛋白酶)。在一个特定的实施方式中，以药物递送组合物的总重量计，药物递送组合物包含87重量％(+/-10％)的分子量(Mw)为180
000g/mol的PLA，8重量％(+/-10％)的纳曲酮盐酸盐和5重量％(+/-10％)的 制剂。
000g/mol的PLA，8重量％(+/-10％)的纳曲酮盐酸盐和5重量％(+/-10％)的 制剂。
[0095] 在一个特定的实施方式中，本发明因此涉及药物递送组合物，例如药物递送装置，其包含基于PLA的基质，非甾体抗炎药(优选布洛芬)，和PLA降解酶(优选丝氨酸蛋白酶)。在一个特定的实施方式中，药物递送组合物包含70重量％至99.98重量％的基于PLA的基质，0.01重量％至20重量％的布洛芬和0.01重量％至10重量％的PLA降解酶(例如丝氨酸蛋白酶)。在另一个特定的实施方式中，药物递送组合物包含51重量％至90重量％的基于PLA的基质，9.99重量％至48.99重量％的布洛芬和0.01重量％至20重量％的PLA降解酶(例如丝氨酸蛋白酶)。在一个特定的实施方式中，药物递送组合物包含80重量％(+/-10％)的分子量(Mw)为180 000g/mol的PLA，10重量％(+/-10％)的S-布洛芬和10重量％(+/-10％)的制剂。
[0096] 在一个特定的实施方式中，本发明因此涉及药物递送组合物，例如药物递送装置，其包含基于PLA的基质，激素(优选为雌二醇)和PLA降解酶(优选为丝氨酸蛋白酶)。在一个特定的实施方式中，药物递送组合物包含85重量％至99.98重量％的基于PLA的基质，0.01重量％至10重量％的雌二醇和0.01重量％至10重量％的PLA降解酶(例如丝氨酸蛋白酶)。在另一个特定的实施方式中，药物递送组合物包含51重量％至90重量％的基于PLA的基质，
9.99重量％至48.99重量％的雌二醇和0.01重量％至20重量％的PLA降解酶(例如丝氨酸蛋白酶)。在一个特定的实施方式中，以药物递送组合物的总重量计，药物递送组合物包含90重量％(+/-10％)的Mw为180 000g/mol的PLA，5重量％(+/-5％)的雌二醇和5重量％(+/-
5％)的 制剂。
9.99重量％至48.99重量％的雌二醇和0.01重量％至20重量％的PLA降解酶(例如丝氨酸蛋白酶)。在一个特定的实施方式中，以药物递送组合物的总重量计，药物递送组合物包含90重量％(+/-10％)的Mw为180 000g/mol的PLA，5重量％(+/-5％)的雌二醇和5重量％(+/-
5％)的 制剂。
[0097] 在一个特定的实施方式中，本发明因此涉及药物递送组合物，例如药物递送装置，其包含基于PLA的基质，选自蛋白质(优选为溶菌酶)的药物和PLA降解酶(优选为丝氨酸蛋白酶)。在一个特定的实施方式中，药物递送组合物包含70重量％至99.98重量％的基于PLA的基质，0.01重量％至20重量％的溶菌酶和0.01重量％至10重量％的PLA降解酶(例如丝氨酸蛋白酶)。在另一个特定的实施方式中，药物递送组合物包含50重量％至99.98重量％的基于PLA的基质，0.01重量％至49.99重量％的溶菌酶和0.01重量％至10重量％的PLA降解酶(例如丝氨酸蛋白酶)。
[0098] 在一个特定的实施方式中，将药物配制在聚合物载体(优选为PCL)中并以母料的形式引入。因此，本发明涉及药物递送组合物，例如药物递送装置，其包含基于PLA的基质，选自蛋白质(优选为溶菌酶)并配制在PCL中的药物和PLA降解酶(优选为丝氨酸蛋白酶)。在一个特定的实施方式中，药物递送组合物包含50重量％至99.97重量％的基于PLA的基质，0.01重量％至20重量％的溶菌酶，0.01重量％至20重量％的PCL和0.01重量％至10重量％的PLA降解酶(例如丝氨酸蛋白酶)。在一个特定的实施方式中，以药物递送组合物的总重量计，药物递送组合物包含70重量％(+/-10％)的Mw为180 000g/mol的PLA，10重量％(+/-
10％)的PCL，10重量％(+/-10％)的溶菌酶和10重量％(+/-10％)的 制剂。在一个特定的实施方式中，本发明因此涉及药物递送组合物，例如药物递送装置，其包含基于PLGA的基质，或基于PLA/PGA的基质，药物，和PGLA降解酶或PLA降解酶，或PGA降解酶或其混合物。在一个特定的实施方式中，药物递送组合物包含70重量％至99.98重量％的基于PLGA的基质，或基于PLA/PGA的基质，0.01重量％至20重量％的药物，和0.01重量％至10重量％的PGLA降解酶或PLA降解酶，或PGA降解酶或其混合物。在另一个特定的实施方式中，药物递送组合物包含50重量％至99.98重量％的基于PLGA的基质，或基于PLA/PGA的基质，0.01重量％至49.99重量％的药物，和0.01重量％至10重量％的PGLA降解酶或PLA降解酶，或PGA降解酶或其混合物。
10％)的PCL，10重量％(+/-10％)的溶菌酶和10重量％(+/-10％)的 制剂。在一个特定的实施方式中，本发明因此涉及药物递送组合物，例如药物递送装置，其包含基于PLGA的基质，或基于PLA/PGA的基质，药物，和PGLA降解酶或PLA降解酶，或PGA降解酶或其混合物。在一个特定的实施方式中，药物递送组合物包含70重量％至99.98重量％的基于PLGA的基质，或基于PLA/PGA的基质，0.01重量％至20重量％的药物，和0.01重量％至10重量％的PGLA降解酶或PLA降解酶，或PGA降解酶或其混合物。在另一个特定的实施方式中，药物递送组合物包含50重量％至99.98重量％的基于PLGA的基质，或基于PLA/PGA的基质，0.01重量％至49.99重量％的药物，和0.01重量％至10重量％的PGLA降解酶或PLA降解酶，或PGA降解酶或其混合物。
[0099] 在另一个特定的实施方式中，所述基于聚合物的基质由PCL组成，所述聚合物降解酶是脂肪酶PS，并且所述药物选自骨再生酶、抗炎剂(例如布洛芬)、止痛药(例如对乙酰氨基酚、吗啡)、抗糖尿病药(例如胰岛素)、激素(例如孕酮)、细胞因子、单克隆抗体、抗原、避孕药、抗肿瘤剂和抗感染剂。因此，本发明涉及药物递送组合物，其包含70重量％至99.98重量％的基于PCL的基质，0.01重量％至20重量％的酶如溶菌酶和0.01重量％至10重量％的PCL降解酶。在另一个特定的实施方式中，药物递送组合物包含50重量％至99.98重量％的基于PCL的基质，0.01重量％至49.99重量％的溶菌酶和0.01重量％至10重量％的PCL降解酶。
[0100] 在另一个特定的实施方式中，所述基于聚合物的基质由PGA组成，所述聚合物降解酶是酯酶，并且所述药物选自骨再生酶、抗炎剂(例如布洛芬)、止痛药(例如对乙酰氨基酚、吗啡)、抗糖尿病药(例如胰岛素)、激素(例如孕酮)、细胞因子、单克隆抗体、抗原、避孕药、抗肿瘤剂和抗感染剂。
[0101] 有趣的是，本发明允许将药物以高浓度并特别是高于其在用于药物掺入的经典溶剂如氯仿或二氯甲烷中的溶解度阈值掺入基于聚合物的基质中。溶解度阈值是药物在环境温度下可溶于溶剂的最大浓度。实际上，到目前为止，通过使用溶剂将药物引入基于聚合物的基质中，这会影响药物在基于聚合物的基质中的最终浓度。根据本发明，现在可以提供药物递送组合物，其中药物的浓度大于通过可用基于溶剂的方法获得的浓度。例如，药物/基于聚合物的基质的比率可以在0.5至2.3之间，并且特别是1。或者，药物/基于聚合物的基质的比率可以在0.05至0.7之间。
[0102] 当所述基于聚合物的基质处于部分或完全熔融状态时，可将药物以固体形式(例如粉末)或液体形式引入基于聚合物的基质中。此外，根据本发明，可以掺入包含水和水溶性药物的水性组合物。这特别适于制备包含不溶于经典溶剂但可溶于水的药物的药物递送组合物。根据本发明，水性组合物可以例如在挤出期间掺入完全或部分熔融状态的基于聚合物的基质中。
[0103] 药物递送组合物的制备方法
[0104] 本发明还涉及制备药物递送组合物的方法，其中所述组合物包含基于聚合物的基质、药物和聚合物降解酶，并且其中所述方法包括在聚合物处于部分或全部熔融状态的温度T下的聚合物热处理期间将所述药物和所述酶掺入所述基于聚合物的基质中。优选地，在50℃至200℃之间，优选在60℃至180℃之间，更优选在70℃至160℃之间的温度T下掺入药物和酶。温度T可以由本领域技术人员根据药物递送组合物的聚合物和/或药物和/或酶来调节。
[0105] 在一个特定的实施方式中，优选在高于聚合物的玻璃化转变温度(Tg)的温度T下，优选在聚合物的熔融温度或更高的温度下同时掺入药物和酶。
[0106] 在另一个实施方式中，药物和酶被依序掺入。
[0107] 例如，首先优选在高于聚合物的玻璃化转变温度(Tg)的温度T下，优选在聚合物的熔融温度或更高的温度下掺入酶，随后优选在介于所述聚合物的玻璃化转变温度(Tg)与熔融温度之间的温度T下掺入药物。
[0108] 或者，首先优选在高于聚合物的玻璃化转变温度(Tg)的温度T下，优选在聚合物的熔融温度或更高的温度下掺入药物，随后优选在介于所述聚合物的玻璃化转变温度(Tg)与熔融温度之间的温度T下掺入酶。
[0109] 有利地，热处理选自挤出，内部混合，共捏合，注射成型，热成型，旋转成型，压缩，压延，熨烫，涂布，分层，膨胀，拉挤成型，挤吹成型，挤出溶胀，压缩造粒和3D打印，例如熔融沉积建模、选择性激光烧结或粘合剂喷射，优选挤出和3D打印。取决于所选择的热处理，可以将基于聚合物的基质与酶和药物一起熔融并成形为所需的形式。
[0111] 在一个优选的实施方式中，酶和/或药物在挤出机中的停留时间为5秒至3分钟，优选小于2分钟，更优选小于1分钟。当基于聚合物的基质包含熔融温度低于180℃的聚合物时，混合物在挤出机中的停留时间优选小于2分钟。停留时间取决于工艺和基于聚合物的基质，并且可以由本领域技术人员容易地调节。
[0112] 酶和药物都可以固体形式(例如粉末)或液体形式(例如液体制剂)引入挤出机中。有利地，在热处理的后期，更特别是一旦基于聚合物的基质处于部分或完全熔融状态，就引入酶和/或药物。因此，减少了高温暴露。优选地，酶和药物两者在挤出机中的停留时间是基于聚合物的基质的停留时间的一半或更短。
[0113] 可以将酶和药物配制在本领域技术人员已知的任何支撑物中。可以使用包含酶和药物的单一制剂。
[0114] 在一个特定的实施方式中，将酶和/或药物配制在聚合物载体中，优选在熔融温度低于140℃的聚合物中。优选地，酶和/或药物以母料的形式引入。根据一个特定的实施方式，所述母料是通过以下来制备：(i)挤出载体聚合物和(ii)在载体聚合物的挤出期间引入药物和/或酶。因此可以将母料引入基于聚合物的基质中以获得根据本发明的药物递送组合物。本发明的该实施方式特别关注于更精确地控制药物在药物递送组合物/装置中的最终剂量和均匀性。
[0115] 优选地，所述载体聚合物具有低于140℃的熔融温度，并且优选地选自聚己内酯(PCL)，聚己二酸丁二酸丁二醇酯(PBSA)，聚对苯二甲酸己二酸丁二醇酯(PBAT)，聚二 烷酮(PDS)，聚羟基烷酸酯(PHA)，聚乳酸(PLA)，聚乙醇酸(PGA)，聚乙二醇(PEG)，优选分子量大于600g/mol的PEG，聚氧化乙烯(PEO)或共聚物。在一个特定的实施方式中，将酶和/或药物配制在选自PCL的聚合物载体中并以母料的形式引入。
[0116] 在另一个特定的实施方式中，将药物和/或酶在水性溶剂(优选为水)中配制，然后将其引入基于聚合物的基质中。
[0117] 本发明的另一个目的是提供一种由以下方法获得的医学药物装置，所述方法包括将药物和具有聚合物降解活性的酶掺入基于聚合物的基质中的步骤，并且其中该步骤是通过在聚合物处于部分或完全熔融状态的温度T下的聚合物热处理来进行的。
具体实施方式
[0118] 实施例
[0119] 实施例1–包含布洛芬、PLA和PLA降解酶的本发明的药物递送组合物
[0120] 通过混合以药物递送组合物的总重量计80重量％的微粉化聚合物聚乳酸(来自NatureWorks的IngeoTM Biopolymer 4043D，分子量(Mw)为180 000g/mol)，10重量％的S-布洛芬粉末(来自Sigma-Adrich参考375160)和10重量％的粉末形式的 制剂，来制备本发明的药物递送组合物。 是来自Novozymes的酶，已知其具有降解PLA的能力(通过市售蛋白酶降解聚丙交酯；Y.Oda,A.Yonetsu,T.Urakami和K.Tonomura；2000)。
[0121] 如下获得粉末形式的 制剂：通过在3.5Kd膜上超滤和渗滤市售16L(渗滤系数约100)获得浓缩的液体组合物并除去市售溶液中存在的一些多
元醇，从而获得液体制剂。加入阿拉伯胶(INSTANT GUM AA–NEXIRA)，然后将所得组合物通过冷冻干燥进行干燥，以获得包含以固体组合物的总重量计约33重量％的酶、15.7重量％的阿拉伯胶、0.5重量％的水和50.8重量％的多元醇(甘油、丙二醇)和其它添加剂的固体组合物。
元醇，从而获得液体制剂。加入阿拉伯胶(INSTANT GUM AA–NEXIRA)，然后将所得组合物通过冷冻干燥进行干燥，以获得包含以固体组合物的总重量计约33重量％的酶、15.7重量％的阿拉伯胶、0.5重量％的水和50.8重量％的多元醇(甘油、丙二醇)和其它添加剂的固体组合物。
[0122] 然后使用双螺杆挤出机(Thermo Scientific HAAKE Minilab II)挤出混合物，以将布洛芬和 掺入PLA中。还制备了不含 的对照组合物。双螺杆挤出机在手动加载组合物的情况下以80rpm使用。
[0123] 在155℃下挤出由4.0g PLA、0.5g S-布洛芬和0.5g包含 的固体组合物组成的混合物，以产生本发明的药物递送组合物。不含 的对照组合物包含4.5g PLA和0.5g S-布洛芬。
[0124] 使用下文描述的方法，通过UHPLC滴定乳酸和布洛芬来分析PLA的降解和布洛芬的释放。用剪钳将组合物切成小碎片。将约100mg的这些组合物引入具有3mL的Tris-HCl缓冲液(0.1M pH 8)的透析管纤维素膜(截止值14 000Da，来自Sigma-Aldrich)中。然后将透析管引入50mL的Tris-HCl缓冲液(0.1M pH 8)，并在37℃下温育几天。在组合物降解期间的不同时间取出样品。
[0125] 用于乳酸滴定的UHPLC方法：
[0126] 使用配备有折射率检测器Shodex RI-101 Analytical和Phenomenex RFQ-Fast Acid H+(8％)，7.8x 100mm，8μm柱的Ultimate 3000 HPLC系统(Thermofisher Scientific)。将所述柱控制在60℃的温度。流动相为H2SO4 5mm，流速为0.75mL/min。精确称量乳酸(LA)粉末并溶于水，得到10g/L溶液。随后用水稀释以得到浓度为0.5-5g/L的LA。在相同的样品条件下注入(20μL)按上述制备的标准溶液。计算乳酸浓度的峰面积。获得了LA浓度在峰面积上的回归，并用于估计从聚合物中释放的LA量。
[0127] 用于布洛芬滴定的UHPLC方法：
[0128] Ultimate 3000HPLC系统(Thermofisher Scientific)配备有二极管阵列检测器(DAD-3000(RS))和Phenomenex Kinetex EVO C18，LC柱100×2.1mm，2.6μm，孔径为将所述柱控制在50℃的温度。流动相是含有38％乙腈和62％的20mM K2HPO4缓冲液(pH3)与磷酸的混合物，流速为0.75mL/min。精确称量S-布洛芬粉末并溶解在流动相中，得到400μg/mL溶液。随后用流动相稀释以得到23-400μg/mL的浓度。在相同的样品条件下注入(20μL)按上述制备的标准溶液。计算布洛芬浓度的峰面积。获得布洛芬浓度在峰面积上的回归，并用于估计从聚合物组合物中释放的布洛芬的量。所释放的布洛芬的HPLC峰与非挤出的布洛芬相同，这表明布洛芬在挤出期间不会降解。
[0129] 结果如图1所示。PLA降解以组合物的PLA中存在的总乳酸的百分比(％)表示，并且布洛芬的释放速率以包埋在组合物中的总布洛芬的百分比表示。
[0130] 结果表明，仅当在组合物中加入PLA降解酶时PLA才被降解，这表明PLA降解酶在本发明的药物递送组合物中保持了其PLA降解活性。结果还表明布洛芬不会通过挤出过程降解。由于PLA被PLA降解酶降解，因此布洛芬有规律地释放而不会被酶降解。在6天内释放了约30％的布洛芬(即0.15克)，这相当于25mg的日剂量。在不含 的对照组合物中，PLA没有降解并且布洛芬没有显著释放。
[0131] 可以借助酶的浓度来调节PLA降解的动力学，随后可以控制药物释放的动力学。
[0132] 实施例2–包含纳曲酮、PLA和PLA降解酶的本发明的药物递送组合物
[0133] 通过混合以药物递送组合物的总重量计87重量％的微粉化聚合物聚乳酸(来自NatureWorks的IngeoTM Biopolymer 4043D，分子量(Mw)为180 000g/mol)，8重量％的盐酸纳曲酮粉末(来自Sigma-Adrich)和5重量％的 粉末(根据实施例1制备)，来制备本发明的药物递送组合物。然后使用双螺杆挤出机(Thermo Scientific HAAKE Minilab II)将混合物挤出，以将纳曲酮和 同时掺入PLA中。还制备了不含 的对照组合物。双螺杆挤出机在手动加载组合物的情况下在80rpm和168℃下使用。
[0134] 表1总结了药物递送组合物和对照组合物的每种组分的重量(以克计)。
[0135] 表1：药物递送组合物和对照中的组成。
[0136]
[0137] 通过PLA的降解和纳曲酮的释放来分析组合物的降解。
[0138] 用剪钳将组合物切成小碎片。将约100mg的这些组合物引入具有3mL的Tris-HCl缓冲液(0.1M pH 8)的透析管纤维素膜(截止值14 000Da，来自Sigma-Aldrich)中。然后将透析管引入50mL的Tris-HCl缓冲液(0.1M pH 8)，并在37℃下温育几天。在组合物降解期间的不同时间取出样品。
[0139] 利用UHPLC通过乳酸(如实施例1中所述)和纳曲酮(使用下述方法)的滴定来分析PLA的降解和纳曲酮的释放。
[0140] 用于纳曲酮滴定的UHPLC方法：
[0141] Ultimate 3000 HPLC系统(Thermofisher Scientific)配备有二极管阵列检测器(DAD-3000(RS))和Phenomenex Kinetex EVO C18，LC柱100×2.1mm，2.6μm，孔径为将所述柱控制在30℃的温度。流动相是碳酸氢铵(20mM pH 9)/乙腈的梯度(5分钟内从95/5％至35/65)，流速为0.75mL/min。准确称量盐酸纳曲酮粉末并将其溶于水中，得到450μg/mL溶液。随后用水稀释至浓度为7-450μg/mL。在相同的样品条件下注入按上述制备的标准溶液。计算纳曲酮浓度的峰面积。获得纳曲酮浓度在峰面积上的回归，并用于估计从聚合物释放的纳曲酮的量。所释放的纳曲酮的HPLC峰与非挤出的纳曲酮相同，这表明纳曲酮在挤出期间不会降解。
[0142] 结果如图2所示。PLA降解以组合物的PLA中存在的总乳酸的百分比(％)表示，并且所释放的纳曲酮以包埋在组合物中的总纳曲酮的百分比(％)表示。
[0143] 结果表明，仅当在组合物中加入PLA降解酶时PLA才被降解，这表明PLA降解酶在本发明的药物递送组合物中保持了其PLA降解活性。结果还表明，纳曲酮不会通过挤出过程降解。由于PLA被PLA降解酶降解，纳曲酮有规律地释放而不会被酶降解。在11天内释放了约54％的纳曲酮(即0.22克)，这相当于20mg的日剂量。在不含 的对照组合物中，PLA没有降解并且纳曲酮没有显著释放。
[0144] 借助酶的浓度，可以调节PLA降解的动力学，随后可以控制药物释放的动力学。
[0145] 实施例3–包含雌二醇、PLA和PLA降解酶的本发明的药物递送组合物
[0146] 通过混合以药物递送组合物的总重量计90重量％的微粉化聚合物聚乳酸(来自NatureWorks的IngeoTM Biopolymer 4043D，Mw为180 000g/mol)，5重量％的雌二醇粉末(来自Sigma-Adrich)和5重量％的 粉末(根据实施例1制备)，来制备本发明的药物递送组合物。然后使用双螺杆挤出机(Thermo Scientific HAAKE Minilab II)将混合物挤出，以将雌二醇和 掺入PLA中。还制备了不含 的对照组合物。双螺杆挤出机在手动加载组合物的情况下在80rpm和165℃下使用。
[0147] 表2总结了药物递送组合物和对照组合物的每种组分的重量(以克计)。
[0148] 表2：药物递送组成和对照的组成。
[0149]
[0150] 分析了通过PLA降解和雌二醇释放而获得的组合物的降解。
[0151] 用剪钳将组合物切成小碎片。将约50mg的这些组合物引入具有3mL的Tris-HCl缓冲液(0.1M pH 8)的透析管纤维素膜(截止值14 000Da，Sigma-Aldrich)中。然后将透析管引入50mL的Tris-HCl缓冲液(0.1M pH 8)，并在37℃下温育几天。由于雌二醇的溶解度低(约3.6mg/L)，因此准备了与采样点一样多的小瓶。对于每个采样点，使用小瓶。取出1mL以滴定乳酸，并将剩余的样品在52mL的乙腈中稀释。如果需要的话，应用另外的稀释。
[0152] 利用UHPLC通过乳酸(如实施例1中所述)和雌二醇(使用下述方法)的滴定来分析PLA的降解和雌二醇的释放。
[0153] 用于雌二醇滴定的UHPLC方法：
[0154] Ultimate 3000HPLC系统(Thermofisher Scientific)配备有二极管阵列检测器(DAD-3000(RS))和Phenomenex Kinetex EVO C18，LC柱100×2.1mm，2.6μm，孔径为将所述柱控制在30℃的温度。流动相是碳酸氢铵(20mM pH 9)/乙腈的梯度(5分钟内从85/15％至35/65)，流速为0.75mL/min。准确称量雌二醇粉末并将其溶于80％乙腈中，得到110μg/mL溶液。随后用水稀释至0.3-11μg/mL的浓度。在相同的样品条件下注入按上述制备的标准溶液。计算出雌二醇浓度的峰面积。获得雌二醇浓度在峰面积上的回归，并用于估计从聚合物中释放的雌二醇的量。所释放的雌二醇的HPLC峰与非挤出的雌二醇相同，表明雌二醇在挤出期间不会降解。
[0155] 结果如图3所示。PLA降解以组合物的PLA中存在的总乳酸的百分比(％)表示，并且雌二醇释放以包埋在组合物中的总雌二醇的百分比表示。
[0156] 结果表明，在本发明的药物递送组合物中，雌二醇的释放是随着PLA聚合物被降解而发生的。在不含 的对照组合物中，PLA没有降解并且雌二醇没有释放。
[0157] 结果表明，仅当在组合物中加入PLA降解酶时PLA才被降解，这表明PLA降解酶在本发明的药物递送组合物中保持了其PLA降解活性。结果还表明，雌二醇不会通过挤出过程降解。由于PLA降解酶降解了PLA，因此雌二醇有规律地释放而不会被酶降解。在50mg的药物递送组合物的情况中，在20天内释放了约53％的雌二醇，这相当于70μg的日剂量。在不含的对照组合物中，PLA没有降解并且雌二醇没有显著释放。
[0158] 实施例4–包含溶菌酶、PLA和PLA降解酶的本发明的药物递送组合物
[0159] 通过混合2.5g的微粉化聚己内酯(PCL，来自Perstorp的CapaTM 6500，熔融温度在58-60℃之间)和2.5g的溶菌酶粉末(来自Sigma-Aldrich，变性温度为76℃，14.7kDa)，制备以母料的总重量计包含50重量％的溶菌酶和50重量％的PCL的母料。然后使用双螺杆挤出机(Thermo Scientific HAAKE Minilab II)在手动加载下在78℃、80Rpm下挤出混合物。
[0160] 通过将切成小碎片(约2mm×2mm)的1克(20％)的所述母料、3.5克(70％)的微粉化聚合物聚乳酸(来自NatureWorks的IngeoTM Biopolymer 4043D，Mw 180000g/mol)和0.5克(10％)的 粉末(参见实施例1)混合来制备本发明的药物递送组合物。然后使用相同的挤出机在手动加载组合物的情况下在80rpm和165℃下挤出药物递送组合物的混合物。
[0161] 通过液-液提取从药物递送组合物中提取溶菌酶。将50mg药物递送组合物溶解于2.5mL二氯甲烷中。然后加入7.5mL冷的66mM磷酸钾缓冲液(pH 6.24)。将混合物剧烈涡旋。
在每个步骤之间将样品保持在冰中。相分离后，取出水相，并使用溶菌酶活性试剂盒(来自Sigma-Aldrich)测量溶菌酶活性。
在每个步骤之间将样品保持在冰中。相分离后，取出水相，并使用溶菌酶活性试剂盒(来自Sigma-Aldrich)测量溶菌酶活性。
[0162] 在78℃和165℃下两次挤出后，包埋在组合物中的溶菌酶仍显示出活性(结果未示出)。
[0163] 实施例5–通过挤出将大量药物掺入基于聚合物的基质中
[0164] 实施例5.1–通过挤出将大量纳曲酮掺入基于聚合物的基质中
[0165] 通过将2.5克DL-丙交酯/乙交酯共聚物(PLGA或PLA/PGA-PURASORB PDLG 5002A，来自Corbion Purac，具有橡胶平台区)和2.5克盐酸纳曲酮粉末(来自Sigma-Adrich)混合来制备包含50％PLGA和50％纳曲酮的组合物。然后使用双螺杆挤出机(Thermo Scientific HAAKE Minilab II)挤出混合物，以将纳曲酮掺入PLGA中。双螺杆挤出机在手动加载组合物的情况下在80rpm和100℃下使用。
[0166] 挤出的组合物以固体球粒的形式获得，其适合于在随后的挤出期间加工和/或成形以形成药物递送装置。
[0167] 将所述组合物切成小碎片，并将20％重量的所述组合物与80％重量的相同PLGA共聚物(来自Corbion Purac的PURASORB PDLG 5002A)混合，以使用与上述相同的挤出机在100℃、80rpm下挤出。所得组合物也以固体球粒的形式获得，其适合于成形以形成药物递送装置。
[0168] 结果表明，可以通过挤出将约50％的药物引入聚合物组合物中，并获得适合于随后加工或直接成形以形成药物递送装置的组合物。
[0169] 实施例5.2–通过挤出将大量溶菌酶掺入PCL中
[0170] 通过将2.5克PCL粉末(来自Perstorp的CapaTM 6500，熔融温度在58-60℃之间)和2.5克溶菌酶粉末(来自Sigma-Aldrich，变性温度为74℃)混合来制备包含50％PCL和50％溶菌酶的组合物。然后使用双螺杆挤出机(Thermo Scientific HAAKE Minilab II)在手动加载组合物的情况下在78℃、80Rpm下挤出混合物。
[0171] 如实施例4中所述，通过液-液提取从药物递送组合物中提取溶菌酶，并用溶菌酶活性试剂盒(来自Sigma-Aldrich)滴定溶菌酶活性。结果表明可以通过挤出在聚合物组合物中引入约50％的溶菌酶，这种药物在所述挤出后保持95％的活性。
[0172] 实施例5.3–通过挤出将大量溶菌酶掺入PLA/PGA共聚物中
[0173] 通过混合2.5克PLGA共聚物粉末(来自Corbion Purac的PURASORB PDLG 5002A)和2.5克溶菌酶粉末(来自Sigma-Aldrich)，来制备包含50％PLGA和50％溶菌酶的组合物。然后使用双螺杆挤出机(Thermo Scientific HAAKE Minilab II)在手动加载组合物的情况下在100℃、80Rpm下挤出混合物。
[0174] 挤出的组合物以固体球粒的形式获得，其适合于在随后的挤出期间加工和/或成形以形成药物递送装置。
[0175] 将所述组合物切成小碎片，并将20重量％的所述组合物与80重量％的另一种PLGA共聚物(来自Corbion purac的PURASORB PDLG 5010)混合，以使用与上述相同的挤出机在100℃、80rpm下挤出。所得组合物也以固体球粒的形式获得，其适合于成形以形成药物递送装置。
[0176] 结果表明，可以通过挤出将约50％的蛋白质引入聚合物组合物中，并获得适合于随后加工或直接成形以形成药物递送装置的组合物。
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