包含神经降压肽受体配体的缀合物及其用途
阅读：684发布：2021-08-02
专利汇可以提供包含神经降压肽受体配体的缀合物及其用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及包含通式(1)[TM1]‑[AD1]‑[LM]‑[AD2]‑[TM2](1)的结构的缀合物，或其药学上可接受的盐、 溶剂 化物或 水 合物，其中TM1是第一靶向部分，其中第一靶向部分能够结合第一靶标，AD1是第一衔接子部分或不存在，LM是接头部分或不存在，AD2是第二衔接子部分或不存在，以及TM2是第二靶向部分，其中所述第二靶向部分能够结合第二靶标；其中所述第一靶向部分和/或所述第二靶向部分是式(2)的化合物：其中R1选自氢、甲基和环丙基甲基；AA‑COOH是选自以下的 氨 基酸：2‑氨基‑2金刚烷 羧酸 、环己基甘氨酸和9‑氨基‑双环[3.3.1]壬烷‑9羧酸；R2选自(C1‑C6)烷基、(C3‑C8)环烷基、(C3‑C8)环烷基甲基、卤素、硝基和三氟甲基；ALK'是(C2‑C5)亚烷基；R3、R4和R5各自独立地选自氢和(C1‑C4)烷基，条件是R3、R4和R5之一具有下式(3)其中ALK'是(C2‑C5)亚烷基；R6选自氢和(C1‑C4)烷基；以及R7是键。，下面是包含神经降压肽受体配体的缀合物及其用途专利的具体信息内容。
1.一种包含通式(1)的结构的缀合物，或其药理学上可接受的盐、溶剂化物或水合物
[TM1]–[AD1]-[LM]–[AD2]-[TM2] (1),
其中
TM1是第一靶向部分，其中所述第一靶向部分能够结合第一靶标，
AD1是第一衔接子部分或不存在，
LM是接头部分，其中所述接头部分LM具有以下通式：
-[X]a–[Y]–[Z]b- (VIII)
其中
[X]a是由“a”个构件块X形成的构件块部分，或不存在
[Y]为分枝部分或不存在，
[Z]b是由“b”个构件块Z形成的构件块部分，或不存在
并且其中“a”和“b”各自独立地为来自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、
17、18、19和20的任何整数，条件是a+b为20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、
4、3、2、1或0，优选“a”和“b”各自独立地为来自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的任何整数，更优选为来自0、1、2、3、4和5的任何整数,
AD2是第二衔接子部分或不存在，以及
TM2是第二靶向部分，其中所述第二靶向部分能够结合第二靶标；
其中所述第一靶向部分和/或所述第二靶向部分是式(2)的化合物：
其中
R1选自氢、甲基和环丙基甲基；
AA-COOH是选自以下的氨基酸：2-氨基-2-金刚烷羧酸、环己基甘氨酸和9-氨基-双环
[3.3.1]壬烷-9-羧酸；
R2选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3C8)环烷基甲基、卤素、硝基和三氟甲基；
ALK是(C2-C5)亚烷基；
R3、R4和R5各自独立地选自氢和(C1-C4)烷基，条件是R3、R4和R5之一具有下式(3)
其中
ALK'是(C2-C5)亚烷基；
R6选自氢和(C1-C4)烷基；以及
R7是键。
2.权利要求1的缀合物，其中所述缀合物包含效应子部分，其中所述效应子部分包含或能够包含效应子，其中所述效应子选自诊断活性剂、治疗活性剂及其组合。
3.权利要求1和2中任一项的缀合物，其中R1是甲基。
4.权利要求1、2和3中任一项的缀合物，其中R3、R4和R5各自独立地选自氢和甲基，条件
3 4 5
是R、R和R之一具有下式(3)
其中
ALK'是(C2-C5)亚烷基；
R6选自氢和(C1-C4)烷基。
5.权利要求1至4中任一项的缀合物，其中所述第一靶向部分选自式(4)的化合物、式
(5)的化合物和式(6)的化合物，其中
式(4)的化合物是
式(5)的化合物是
式(6)的化合物是
6.权利要求1至5中任一项所述的缀合物，其中所述第一靶向部分和所述第二靶向部分
间隔4至1000个共价键，优选5至150个共价键，更优选10至40个共价键。
7.权利要求1至6中任一项的缀合物，其中所述第一衔接子部分AD1介导与所述第一靶
向部分TM1和与相邻部分的键联，其中所述相邻部分选自接头部分LM、构件块部分[X]a、分枝部分Y、构件块部分[Z]b、第二衔接子部分AD2和第二靶向部分TM2，优选所述键联各自独立地选自酰胺键、磺酰胺键、脲键、硫醚键、醚键、氨基甲酸酯键、胺键、三唑键、肟键、腙键、二硫键、吡嗪键和二氢吡嗪键。
8.权利要求1至7中任一项的缀合物，其中所述第二衔接子部分AD2介导与所述第二靶
向部分TM2和与相邻部分的键联，其中所述相邻部分选自接头部分LM、构件块部分[Z]b、分枝部分Y、构件块部分[X]a、第一衔接子部分AD1和第一靶向部分TM1，优选所述键联各自独立地选自酰胺键、磺酰胺键、脲键、硫醚键、醚键、氨基甲酸酯键、胺键、三唑键、肟键、腙键、二硫键、吡嗪键和二氢吡嗪键。
9.权利要求1至8中任一项的缀合物，其中所述缀合物包含第三衔接子部分AD3，其中所述衔接子部分AD3介导分枝部分[Y]与所述效应子部分EM之间的键联，或其中所述衔接子部分AD3介导所述第二靶向部分TM2与所述效应子部分EM之间的键联。
10.根据权利要求2至9中任一项的缀合物，其中所述效应子部分EM选自效应子、受体
和-[受体-效应子]，其中
受体是介导效应子与所述分枝部分[Y]连接的部分，或如果存在第三衔接子部分AD3，
则受体是介导效应子与所述第三衔接子部分AD3连接的部分，以及
效应子选自诊断活性剂和治疗活性剂。
11.权利要求10的缀合物，其中所述受体是螯合剂，优选所述螯合剂选自DOTA、NOTA、DTPA、TETA、EDTA、NODAGA、NODASA、TRITA、CDTA、BAT、DFO或HYNIC，更优选所述螯合剂是DOTA。
12.权利要求1至11中任一项的缀合物，其中所述第一靶向部分TM1和所述第二靶向部
分TM2之一选自抗体、抗原结合抗体片段、骆驼重链IgG(hcIgG)、软骨鱼IgNAR抗体、蛋白质支架、靶标结合肽、肽核酸(PNA)、靶标结合多肽或蛋白质、靶标结合核酸分子、碳水化合物、脂质和靶标结合小分子。
13.权利要求2至12中任一项、优选权利要求12的缀合物，其中所述效应子是诊断活性
核素，优选诊断活性放射性核素，或所述效应子是治疗活性核素，优选治疗活性放射性核素。
14.权利要求2至12中任一项的缀合物，其中所述效应子选自小分子、抗体、抗体的抗原结合片段、anticalin、适体、镜像异构体、抗增殖剂、抗迁移剂、抗血管生成剂、细胞生长抑制剂、细胞毒剂、抗血栓形成剂、抗炎剂、消炎剂、抗凝剂、抗细菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂、内源性荧光团、多环芳族、香豆素、喹啉、吲哚、咪唑、UV-激发荧光团、荧光素、罗丹明、萘并呫吨染料、菲啶、BODIPY染料、花青、酞菁、呫吨、吖啶、噁嗪、多烯、氧杂菁、苯并咪唑、氮杂次甲基、苯乙烯基、噻唑、蒽醌、萘二甲酰亚胺、氮杂[18]轮烯、卟吩、金属配体络合物、方酸菁、8-羟基喹啉衍生物、多次甲基、纳米晶体、荧光蛋白、蛋白质、二萘嵌苯、酞菁、上转换染料、二酮吡咯并吡咯、卟啉家族的分子，包括但不限于血卟啉衍生物和基于血卟啉衍生物的分子、苯并卟啉衍生物、5-氨基酮戊酸和texaphyrin；叶绿素家族的分子，包括但不限于二氢卟酚、紫红素和菌绿素；染料，包括但不限于酞菁和萘菁、小单核或多核顺磁性螯合剂、金属卟啉、聚合物或大分子载体(优选用顺磁性螯合剂共价或非共价标记的)、颗粒CA，包括氟化或非氟化顺磁性的胶束或脂质体和顺磁性或超顺磁性颗粒，例如，氧化铁、Gd3+标记的沸石、抗磁性CEST聚合物；抗磁性超极化探针包括但不限于气体和气溶胶，13C标记的化合物或离子，包含壳和芯的超声造影增强剂，其中所述壳优选由选自磷脂、聚-[D,L-丙交酯-共-乙交酯]酸(PLGA)、血清白蛋白、聚合物、全氟丙烷、碳基相移胶体、全氟己烷、脂质/半乳糖、六氟化硫、溴化全氟辛烷(perfluorocyl bromide)、表面活性剂、寡肽和半乳糖的材料组成，并且所述芯优选由选自空气、全氟化碳、十氟丁烷、八氟丙烷、十二氟戊烷和全氟丁烷的材料组成，碳纳米管，优选单壁碳纳米管或多壁碳纳米管、富勒烯、树枝状大分子、量子点、脂质体、氧化硅纳米颗粒、磁性纳米颗粒、脂质纳米颗粒，包括但不限于纳米乳液、聚合物纳米颗粒、白蛋白基纳米颗粒和纳米晶体；以及优选具有抗增殖、抗迁移、抗血管生成、细胞生长抑制和/或细胞毒性质的核酸、小分子、氨基酸、肽、蛋白质、碳水化合物、脂质、糖蛋白、聚糖或脂蛋白。
15.权利要求1至14中任一项的缀合物，其中所述第一靶向部分TM1靶向NTR，优选NTR1，并且其中所述第二靶向部分TM2靶向不同于神经降压肽受体1的靶标，优选由第二靶向部分TM2靶向的靶标是由肿瘤细胞表达的靶标。
16.权利要求15的缀合物，其中所述第二靶向部分选自抗体、抗原结合抗体片段、骆驼重链IgG(hcIgG)、软骨鱼IgNAR抗体、蛋白质支架、靶标结合肽、肽核酸(PNA)、靶标结合多肽或蛋白质、靶标结合核酸分子、碳水化合物、脂质和靶标结合小分子。
17.权利要求1至16中任一项的缀合物，其用于诊断疾病的方法。
18.权利要求1至16中任一项的缀合物，其用于治疗疾病的方法。
19.权利要求1至16中任一项的缀合物，其用于鉴定受试者的方法，其中所述受试者可
能对疾病的治疗起反应或不太可能起反应，其中所述鉴定受试者的方法包括使用权利要求
1至16中任一项的化合物进行诊断的方法，优选如权利要求17中所述的诊断疾病的方法。
20.权利要求1至16中任一项的缀合物，其用于从一组受试者中选择受试者的方法，其
中所述受试者可能对疾病的治疗起反应或不太可能起反应，其中所述从一组受试者中选择受试者的方法包括使用权利要求1至16中任一项的化合物进行诊断的方法，优选如权利要求中17所述的诊断疾病的方法。
21.权利要求1至16中任一项的缀合物，其用于将一组受试者分层为可能对疾病治疗起
反应的受试者和不太可能对疾病治疗起反应的受试者的方法，其中将一组受试者分层的方法包括使用权利要求1至16中任一项的化合物进行诊断的方法，优选权利要求17中所述的诊断疾病的方法。
22.权利要求1至16中任一项所述的缀合物，其用于将效应子递送至神经降压肽受体、
优选神经降压肽受体1的方法，或用于将效应子递送至由所述第一靶向部分TM1或所述第二靶向部分TM2靶向的靶标的方法，其中所述效应子选自诊断活性剂和治疗活性剂。
23.一种组合物，优选药物组合物，其中所述组合物包含根据权利要求1至16中任一项
所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
24.一种试剂盒，其包含根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，一种或多种任选
的赋形剂和任选地一种或多种装置，其中所述装置选自标记装置、纯化装置、处理装置、放射防护装置、分析装置或施用装置。
包含神经降压肽受体配体的缀合物及其用途
[0001] 本发明涉及缀合物；包含所述缀合物的组合物；分别用于诊断疾病的方法的所述缀合物和组合物；分别用于治疗疾病的方法的所述缀合物和组合物；分别用于也称为“治疗
诊断(thera(g)nosis)”或“治疗诊断学(thera(g)nostics)”诊断和治疗疾病的方法的所述
缀合物和组合物；分别用于鉴定受试者的方法的所述缀合物和组合物，其中所述受试者可
能对疾病的治疗起反应或不太可能起反应；分别用于从一组受试者中选择受试者的方法的
所述缀合物和组合物，其中所述受试者可能对疾病的治疗起反应或不太可能起反应；分别
用于将一组受试者分层成可能对疾病治疗起反应的受试者和不太可能对疾病治疗起反应
的受试者的方法的所述缀合物和组合物；分别用于将效应子递送至表达神经降压肽受体的
组织的方法的所述缀合物和所述组合物；分别使用所述缀合物和所述组合物诊断疾病的方
法；分别使用所述缀合物和所述组合物治疗疾病的方法；分别使用所述缀合物和所述组合
物诊断和治疗(也称为“治疗诊断”或“治疗诊断剂”)疾病的方法；分别使用所述缀合物和所
述组合物将效应子递送至表达神经降压肽受体的组织的方法；和分别包含所述化合物和组
合物的试剂盒。
诊断(thera(g)nosis)”或“治疗诊断学(thera(g)nostics)”诊断和治疗疾病的方法的所述
缀合物和组合物；分别用于鉴定受试者的方法的所述缀合物和组合物，其中所述受试者可
能对疾病的治疗起反应或不太可能起反应；分别用于从一组受试者中选择受试者的方法的
所述缀合物和组合物，其中所述受试者可能对疾病的治疗起反应或不太可能起反应；分别
用于将一组受试者分层成可能对疾病治疗起反应的受试者和不太可能对疾病治疗起反应
的受试者的方法的所述缀合物和组合物；分别用于将效应子递送至表达神经降压肽受体的
组织的方法的所述缀合物和所述组合物；分别使用所述缀合物和所述组合物诊断疾病的方
法；分别使用所述缀合物和所述组合物治疗疾病的方法；分别使用所述缀合物和所述组合
物诊断和治疗(也称为“治疗诊断”或“治疗诊断剂”)疾病的方法；分别使用所述缀合物和所
述组合物将效应子递送至表达神经降压肽受体的组织的方法；和分别包含所述化合物和组
合物的试剂盒。
[0002] 神经降压肽NT是13个氨基酸的神经肽(pyroGlu1–Leu2–Tyr3–Glu4–Asn5–Lys6–Pro7–Arg8–Arg9–Pro10–Tyr11–Ile12–Leu13–OH)(SEQ ID NO：1)，其涉及促黄体激素和催乳素释放的调节并且与多巴胺系统具有显著的相互作用。最早基于其在麻醉大鼠的暴露的皮肤
区域中引起可见的血管舒张的能力从牛下丘脑的提取物中分离神经降压肽(Carraway等，
J.Biol.Chem.,1973,248,6854–6861)。
区域中引起可见的血管舒张的能力从牛下丘脑的提取物中分离神经降压肽(Carraway等，
J.Biol.Chem.,1973,248,6854–6861)。
[0003] 神经降压肽分布在整个中枢神经系统中，在下丘脑、杏仁核和伏核中具有最高水平。它诱导各种效果，包括痛觉缺失、低体温和增加的自主活动。它还参与多巴胺途径的调
控。在外周中，神经降压肽在小肠的内分泌细胞中被发现，其中它在所述细胞中导致分泌和
平滑肌收缩(Friry等，Biochem.Biophys.Res.Commun.,2002,290,1161-1168)。
控。在外周中，神经降压肽在小肠的内分泌细胞中被发现，其中它在所述细胞中导致分泌和
平滑肌收缩(Friry等，Biochem.Biophys.Res.Commun.,2002,290,1161-1168)。
[0004] 神经降压肽被神经降压肽受体结合。已知三种神经降压肽受体，即神经降压肽受体1(也称为NTR1)、神经降压肽受体2(也称为NTR2)和神经降压肽受体3(也称为NTR3)。这些
神经降压肽受体是结合神经递质神经降压肽的跨膜受体(Vincent等，Trends
Pharmacol.Sci.,1999,20,302–309；Pelaprat,Peptides,2006,27,2476–2487)。由NTSR1和
NTSR2基因编码的NTR1和NTR2含有七个跨膜螺旋并且被G蛋白偶联。NTR3具有单个跨膜结构
域并且由SORT1基因编码。
神经降压肽受体是结合神经递质神经降压肽的跨膜受体(Vincent等，Trends
Pharmacol.Sci.,1999,20,302–309；Pelaprat,Peptides,2006,27,2476–2487)。由NTSR1和
NTSR2基因编码的NTR1和NTR2含有七个跨膜螺旋并且被G蛋白偶联。NTR3具有单个跨膜结构
域并且由SORT1基因编码。
[0005] 在1990年从大鼠脑中克隆了神经降压肽受体1(NTR1)，发现其充当神经降压肽的高亲和力左卡巴斯汀不敏感受体(Tanaka等，Neuron,1990,4,847-854)。神经降压肽对受体
的亲和力可被钠离子和三磷酸鸟苷(GTP)降低(Vincent等，Trends Pharmacol.Sci.,1999,
20,302–309)。NTR1主要在中枢神经系统和肠(平滑肌、粘膜和神经细胞)中表达。在中枢神
经系统中，已在斜角带、中隔内侧核、大细胞性基底核、视交叉上核、上乳头区、黑质和腹侧
被盖区中发现表达。受体也在脊髓的背根神经节神经元中表达。神经降压肽激活受体时的
主要反应是磷脂酶C的活化，这引起细胞内钙水平的升高。所述受体还可刺激cAMP形成、MAP
激酶活化和生长相关基因诸如krox-24的诱导(Vincent等，Trends Pharmacol.Sci.,1999,
20,302–309)。
的亲和力可被钠离子和三磷酸鸟苷(GTP)降低(Vincent等，Trends Pharmacol.Sci.,1999,
20,302–309)。NTR1主要在中枢神经系统和肠(平滑肌、粘膜和神经细胞)中表达。在中枢神
经系统中，已在斜角带、中隔内侧核、大细胞性基底核、视交叉上核、上乳头区、黑质和腹侧
被盖区中发现表达。受体也在脊髓的背根神经节神经元中表达。神经降压肽激活受体时的
主要反应是磷脂酶C的活化，这引起细胞内钙水平的升高。所述受体还可刺激cAMP形成、MAP
激酶活化和生长相关基因诸如krox-24的诱导(Vincent等，Trends Pharmacol.Sci.,1999,
20,302–309)。
[0006] 神经降压肽受体2(NTR2)是一种在人中由NTSR2基因编码的蛋白质(Vincent等，Trends Pharmacol.Sci.,1999,20,302–309；Mazella等，J.Neurosci.,1996,16,5613–
5620；Ramez等，J.Invest.Dermatol.,2001,117,687–693)。由该基因编码的蛋白属于激活
磷脂酰肌醇-钙第二信使系统的G蛋白偶联受体家族。结合和药理学研究表明，该受体结合
神经降压肽以及已针对NTR1描述的几种其他配体。然而，与NTR1不同，NTR2以高亲和力识别
左卡巴斯汀(组胺H1受体拮抗剂，先前经显示与神经降压肽竞争中枢神经系统中的低亲和
力结合位点)。这些活性表明该受体可能具有生理学重要性，并且可能存在该受体的天然激
动剂。
5620；Ramez等，J.Invest.Dermatol.,2001,117,687–693)。由该基因编码的蛋白属于激活
磷脂酰肌醇-钙第二信使系统的G蛋白偶联受体家族。结合和药理学研究表明，该受体结合
神经降压肽以及已针对NTR1描述的几种其他配体。然而，与NTR1不同，NTR2以高亲和力识别
左卡巴斯汀(组胺H1受体拮抗剂，先前经显示与神经降压肽竞争中枢神经系统中的低亲和
力结合位点)。这些活性表明该受体可能具有生理学重要性，并且可能存在该受体的天然激
动剂。
[0007] 神经降压肽受体3(NTR3)是非G蛋白偶联受体。cDNA编码与最近克隆的gp95/sortilin 100％同一的833个氨基酸的蛋白质，然后将其命名为NTR3/gp95/sortilin
(Mazella,Cell Signal.,2001,13,1-6；Vincent等，Trends Pharmacol.Sci.,1999,20,
302–309)。NTR3是参与细胞运输和神经肽信号传导的分选蛋白。sortilin/NTR3的生理和细
胞作用在许多方面都是推定的，并且仍在讨论中。
(Mazella,Cell Signal.,2001,13,1-6；Vincent等，Trends Pharmacol.Sci.,1999,20,
302–309)。NTR3是参与细胞运输和神经肽信号传导的分选蛋白。sortilin/NTR3的生理和细
胞作用在许多方面都是推定的，并且仍在讨论中。
[0008] 除了中枢神经系统，NTR1在哺乳动物体和人体中，特别是在几种肿瘤适应症中的几种肿瘤细胞上高度表达，而在哺乳动物和人体的大多数其他组织中NTR1的表达不存在或
低。仅描述在生理条件下的结肠弱或中度表达。
低。仅描述在生理条件下的结肠弱或中度表达。
[0010]
[0011]
[0012]
[0013]
[0014] 这些表达NTR1的肿瘤适应症包括但不限于导管性胰腺癌、小细胞肺癌、前列腺癌、结直肠癌、乳腺癌、脑膜瘤、尤因肉瘤、胸膜间皮瘤、头颈癌、非小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、
子宫平滑肌瘤和皮肤T细胞淋巴瘤。表达NTR1的肿瘤适应症的优选组是导管胰腺腺癌、小细
胞肺癌、前列腺癌、结直肠癌、乳腺癌、脑膜瘤和尤因肉瘤。
子宫平滑肌瘤和皮肤T细胞淋巴瘤。表达NTR1的肿瘤适应症的优选组是导管胰腺腺癌、小细
胞肺癌、前列腺癌、结直肠癌、乳腺癌、脑膜瘤和尤因肉瘤。
[0015] 由于NTR1的这种选择性表达，NTR1被认为是药物和诊断剂的合适靶标。在现有技术中已经描述了与NTR1结合的激动剂和拮抗剂。一类这样的NTR1激动剂是结合NTR1的肽。
[0016] 这些激动剂肽中的大多数是神经降压肽、其C-末端8个氨基酸Lys6–Pro7–Arg8–Arg9–Pro10–Tyr11–Ile12–Leu13(NT6-13)(SEQ ID NO：2)或其C末端6个氨基酸Arg8–Arg9–
Pro10–Tyr11–Ile12–Leu13(NT8-13)(SEQ ID NO：3)的衍生物。修饰包括例如N-甲基化、还原的酰胺键、7位处的β-Ala或D-Lys、8位处的Gly(PipAm)、9位处的Dab或Phe(4-Gu)、11位处的
Dmt、12位的Tle或tBuGly、13位处的D-Leu或Cha以及其组合。US 4439359公开了神经降压肽
的环状八肽类似物。US 4425269公开了神经降压肽的代谢保护的类似物。WO 1999/052539
公开了具有新的非天然氨基酸新色氨酸的神经降压肽类似物。WO 2000/078796公开了标记
的神经降压肽衍生物，其中一些具有改善的对酶降解的抗性。WO 1995/022341公开了标记
的肽化合物。US 2010/0256055公开了神经降压肽或神经降压肽类似物的缀合物及其用途。
US 4110321公开了具有激素活性的合成十三肽[Gln4]-神经降压肽。WO 2011006985公开了
用于放射性同位素靶向神经降压肽受体阳性肿瘤的神经降压肽类似物。EP 0606804、WO
1996/031531、WO 1997/004311和WO 1998/001472公开了神经降压肽受体的标志物，包括荧
光标记的标志物。US 5407916公开了作为中枢神经系统药剂的神经降压肽模拟物。
Pro10–Tyr11–Ile12–Leu13(NT8-13)(SEQ ID NO：3)的衍生物。修饰包括例如N-甲基化、还原的酰胺键、7位处的β-Ala或D-Lys、8位处的Gly(PipAm)、9位处的Dab或Phe(4-Gu)、11位处的
Dmt、12位的Tle或tBuGly、13位处的D-Leu或Cha以及其组合。US 4439359公开了神经降压肽
的环状八肽类似物。US 4425269公开了神经降压肽的代谢保护的类似物。WO 1999/052539
公开了具有新的非天然氨基酸新色氨酸的神经降压肽类似物。WO 2000/078796公开了标记
的神经降压肽衍生物，其中一些具有改善的对酶降解的抗性。WO 1995/022341公开了标记
的肽化合物。US 2010/0256055公开了神经降压肽或神经降压肽类似物的缀合物及其用途。
US 4110321公开了具有激素活性的合成十三肽[Gln4]-神经降压肽。WO 2011006985公开了
用于放射性同位素靶向神经降压肽受体阳性肿瘤的神经降压肽类似物。EP 0606804、WO
1996/031531、WO 1997/004311和WO 1998/001472公开了神经降压肽受体的标志物，包括荧
光标记的标志物。US 5407916公开了作为中枢神经系统药剂的神经降压肽模拟物。
[0017] 这些肽以及NTR1的另外的配体(即神经调节肽N和xenin)可用于成像目的和治疗目的。通常，激动剂分别携带治疗或诊断活性效应子，诸如螯合的金属标记物，更具体地，适
合于治疗和诊断的螯合的放射性标记物。带有效应子的激动剂与受体结合，并且当结合受
体时，带有效应子的激动剂被受体内化，并且带有效应子的激动剂因此而被捕获在靶细胞
中。本领域技术人员应当理解，带效应子的激动剂的此类捕获可以伴随着效应子从激动剂
的释放。另外，在此类捕获后，效应子和/或激动剂可以进行代谢转化。这样的代谢转化可通
过代谢和酶活性，特别是已被施用效应子激动剂的生物体的代谢和酶活性，更具体地，其中
分别是已内化了带效应子的激动剂的细胞和组织的代谢发生。
合于治疗和诊断的螯合的放射性标记物。带有效应子的激动剂与受体结合，并且当结合受
体时，带有效应子的激动剂被受体内化，并且带有效应子的激动剂因此而被捕获在靶细胞
中。本领域技术人员应当理解，带效应子的激动剂的此类捕获可以伴随着效应子从激动剂
的释放。另外，在此类捕获后，效应子和/或激动剂可以进行代谢转化。这样的代谢转化可通
过代谢和酶活性，特别是已被施用效应子激动剂的生物体的代谢和酶活性，更具体地，其中
分别是已内化了带效应子的激动剂的细胞和组织的代谢发生。
[0018] 用于闪烁法或SPECT或PET成像和放射治疗的金属标记的神经降压肽受体特异性肽激动剂的潜在效用以99mTc标记的神经降压肽(NT)类似物NT-XI(Buchegger等，
99m 99m
J.Nucl.Med.,2003,44,1649-1654)或 Tc-标记的神经降压肽(NT)类似物 Tc-
Demotensin VI(Gabriel等，Cancer Biother.Radiopharm.,2011,26,557-563)来举例说
明。
99m 99m
J.Nucl.Med.,2003,44,1649-1654)或 Tc-标记的神经降压肽(NT)类似物 Tc-
Demotensin VI(Gabriel等，Cancer Biother.Radiopharm.,2011,26,557-563)来举例说
明。
[0019] 金属标记的神经降压肽受体特异性配体也已用于临床前肿瘤成像，例如使用99mTc-NTXIX的表达NTR1的HT29异种移植物肿瘤的临床前肿瘤成像(Garcia-Garayoa等，
Eur.J.Nucl.Med.Mol.Imaging,2009,36,37-47)。此类神经降压肽受体特异性配体是NT(8-
13)类似物(Garcia-Garayoa等，Nucl.Med.Biol.,2001,28,75-84；Garcia-Garayoa等，
J.Nucl.Med.,2002,43,374-383；Garcia-Garayoa等，Nucl.Med.Biol.,2006,33,495-503；
Garcia-Garayoa等，Eur.J.Nucl.Med.Mol.Imaging,2009,36,37-47；Bergmann等，
Nucl.Med.Biol.,2002,29,61-72；Bruehlmeier等，Nucl.Med.Biol.,2002,29,321-327；
Blauenstein等，Cancer Biother.Radiopharm.,2004,19,181-188；Maes等，J.Med.Chem.,
2006,49,1833-1836)、demotensin(Nock等，J.Med.Chem.,2006,49,4767-4776；Maina等，
Eur.J.Nucl.Med.Mol.Imaging,2007,34,1804-1814)、NT(6-13)类似物(Alshoukr等，
Bioconjug.Chem.,2009,20,1602–1610；Alshoukr等，Bioconjug.Chem.,2011,22,1374-
1385)和由Biosynthema开发的神经降压肽类似物(Achilefu等，J.Med.Chem.,2003,46,
3403-3411；de Visser等，Eur.J.Nucl.Med.Mol.Imaging,2003,30,1134-1139；andJanssen
等，Cancer Biother.Radiopharm.,2007,22,374-381)。
Eur.J.Nucl.Med.Mol.Imaging,2009,36,37-47)。此类神经降压肽受体特异性配体是NT(8-
13)类似物(Garcia-Garayoa等，Nucl.Med.Biol.,2001,28,75-84；Garcia-Garayoa等，
J.Nucl.Med.,2002,43,374-383；Garcia-Garayoa等，Nucl.Med.Biol.,2006,33,495-503；
Garcia-Garayoa等，Eur.J.Nucl.Med.Mol.Imaging,2009,36,37-47；Bergmann等，
Nucl.Med.Biol.,2002,29,61-72；Bruehlmeier等，Nucl.Med.Biol.,2002,29,321-327；
Blauenstein等，Cancer Biother.Radiopharm.,2004,19,181-188；Maes等，J.Med.Chem.,
2006,49,1833-1836)、demotensin(Nock等，J.Med.Chem.,2006,49,4767-4776；Maina等，
Eur.J.Nucl.Med.Mol.Imaging,2007,34,1804-1814)、NT(6-13)类似物(Alshoukr等，
Bioconjug.Chem.,2009,20,1602–1610；Alshoukr等，Bioconjug.Chem.,2011,22,1374-
1385)和由Biosynthema开发的神经降压肽类似物(Achilefu等，J.Med.Chem.,2003,46,
3403-3411；de Visser等，Eur.J.Nucl.Med.Mol.Imaging,2003,30,1134-1139；andJanssen
等，Cancer Biother.Radiopharm.,2007,22,374-381)。
[0020] 发现(大多数)神经降压肽衍生的金属标记的肽因如对肽分子常常观察到的快速肾清除而具有非常短的循环半衰期。因此，此类分子的肿瘤积累是相当有限的。
[0021] 国际专利申请WO 98/33531公开了分别使用神经降压肽、肽NTR激动剂和肽NTR拮抗剂检测和定位恶性人肿瘤的方法。WO 98/33531的实施例部分显示了125I标记的和未标记
的神经降压肽及其片段在肿瘤样品的冷冻切片的受体放射自显影中用作激动剂的用途。
的神经降压肽及其片段在肿瘤样品的冷冻切片的受体放射自显影中用作激动剂的用途。
[0022] US 5,723,483公开了具有作为NTR1拮抗剂的活性的小分子化合物诸如SR142948。然而，这些小分子化合物(具体地SR142948)穿过血脑屏障，因此既不适用于肿瘤的放射性
核素治疗也不适用于肿瘤的放射性诊断和特别是成像，其中肿瘤优选是表达NTR1的那些肿
瘤，因为中枢神经系统的辐照或任何其它非放射性细胞杀伤效应可对患者具有有害影响。
另外，这些化合物的放射性标记是困难的。甚至更困难的是设计和合成这些化合物的放射
性标记的衍生物，而不减少或破坏原始和期望的高NTR1亲和力。
核素治疗也不适用于肿瘤的放射性诊断和特别是成像，其中肿瘤优选是表达NTR1的那些肿
瘤，因为中枢神经系统的辐照或任何其它非放射性细胞杀伤效应可对患者具有有害影响。
另外，这些化合物的放射性标记是困难的。甚至更困难的是设计和合成这些化合物的放射
性标记的衍生物，而不减少或破坏原始和期望的高NTR1亲和力。
[0023] 试图提供可用于诊断和/或治疗表达NTR1的肿瘤的化合物的现有技术的上述概述(其中此类诊断和治疗通常利用此类化合物的放射性标记形式)，说明了设计为有效的并因
此适用于此类诊断和治疗目的的此类化合物的困难。该化合物必须具有合适的体内靶向和
药代动力学性质。然而，众所周知的是，放射性核素化学和相关的键联，特别是对于提供诊
断所需信号或提供治疗有效活性的效应子至化合物的附接是关键的。这样的效应子可以直
接或通过连接部分附接至化合物。在效应子是放射性标记物并且放射性标记物通过连接部
分(诸如、例如螯合剂)附接至化合物的情况下，此类连接部分和螯合剂的标记分别是鉴定
合适的化合物的进一步关键步骤(Fritzberg等，J.Nucl.Med.,1992,33,394-397)。因此，放
射性核素的类型、介导靶标结合的化合物的类型以及用于将它们彼此连接的方法可能对化
合物的放射性标记形式的性质具有不可预测的影响。理论上，化合物本身(即没有放射性标
记)、连接部分和/或螯合剂，如果有的话)分别对靶受体的高亲和力有利于化合物及其放射
性标记形式的保留，特别是在表达靶受体的组织中。然而，众所周知，化合物本身(即没有放
射性标记以及接头和螯合剂，如果有的话)的亲和力和受体特异性可在化学修饰和放射性
核素标记期间完全改变(Fani等，J.Nucl.Med.，2012,53,1481-1489)。因此，适合于分别诊
断和治疗疾病的最佳化合物，甚至更优选其放射性标记的形式是运气问题，而不是合理和
可预测的开发过程。在此类化合物是缀合物的一部分的情况下更是如此，并且其中缀合物
包含靶向表达受体的组织，从而用作第一靶向部分的所述化合物，和能够结合第二靶标的
第二化合物，其中第二靶标可以与，但不一定与第一靶标不同。
此适用于此类诊断和治疗目的的此类化合物的困难。该化合物必须具有合适的体内靶向和
药代动力学性质。然而，众所周知的是，放射性核素化学和相关的键联，特别是对于提供诊
断所需信号或提供治疗有效活性的效应子至化合物的附接是关键的。这样的效应子可以直
接或通过连接部分附接至化合物。在效应子是放射性标记物并且放射性标记物通过连接部
分(诸如、例如螯合剂)附接至化合物的情况下，此类连接部分和螯合剂的标记分别是鉴定
合适的化合物的进一步关键步骤(Fritzberg等，J.Nucl.Med.,1992,33,394-397)。因此，放
射性核素的类型、介导靶标结合的化合物的类型以及用于将它们彼此连接的方法可能对化
合物的放射性标记形式的性质具有不可预测的影响。理论上，化合物本身(即没有放射性标
记)、连接部分和/或螯合剂，如果有的话)分别对靶受体的高亲和力有利于化合物及其放射
性标记形式的保留，特别是在表达靶受体的组织中。然而，众所周知，化合物本身(即没有放
射性标记以及接头和螯合剂，如果有的话)的亲和力和受体特异性可在化学修饰和放射性
核素标记期间完全改变(Fani等，J.Nucl.Med.，2012,53,1481-1489)。因此，适合于分别诊
断和治疗疾病的最佳化合物，甚至更优选其放射性标记的形式是运气问题，而不是合理和
可预测的开发过程。在此类化合物是缀合物的一部分的情况下更是如此，并且其中缀合物
包含靶向表达受体的组织，从而用作第一靶向部分的所述化合物，和能够结合第二靶标的
第二化合物，其中第二靶标可以与，但不一定与第一靶标不同。
[0024] 本发明潜在的问题是提供适合作为诊断剂和/或药剂的化合物(特别是如果所述化合物包含诊断和/或治疗活性效应子)。本发明另一个潜在的问题是提供适合作为诊断剂
和/或药剂(特别是如果缀合于诊断和/或治疗活性效应子)并且不穿透血脑屏障的化合物。
本发明另一个潜在的问题是提供适合在诊断和/或治疗其中患病细胞和/或患病组织表达
NTR1疾病中作为诊断剂和/或药剂的化合物(特别是当缀合于诊断和/或治疗活性效应子
时)。本发明另一个潜在的问题是提供化合物，所述化合物适用于分别向患病细胞和/或患
病组织，更具体地表达NTR1的患病细胞和/或患病组织递送诊断和/或治疗有效剂。此外，本
发明潜在的问题是提供用于诊断疾病的方法，用于治疗和/或预防疾病的方法，以及用于疾
病的组合诊断和治疗的方法；优选地，此类疾病是涉及表达NTR1的细胞和/或组织的疾病。
本发明另一个潜在的问题是提供用于鉴定受试者的方法，其中所述受试者可能对疾病的治
疗起反应或不太可能起反应，用于从一组受试者中选择受试者的方法，其中所述受试者可
能对疾病的治疗起反应或不太可能起反应。另外，本发明潜在的问题是提供含有具有上述
特征的化合物的药物组合物。此外，本发明潜在的问题是提供适用于任何上述方法的试剂
盒。
和/或药剂(特别是如果缀合于诊断和/或治疗活性效应子)并且不穿透血脑屏障的化合物。
本发明另一个潜在的问题是提供适合在诊断和/或治疗其中患病细胞和/或患病组织表达
NTR1疾病中作为诊断剂和/或药剂的化合物(特别是当缀合于诊断和/或治疗活性效应子
时)。本发明另一个潜在的问题是提供化合物，所述化合物适用于分别向患病细胞和/或患
病组织，更具体地表达NTR1的患病细胞和/或患病组织递送诊断和/或治疗有效剂。此外，本
发明潜在的问题是提供用于诊断疾病的方法，用于治疗和/或预防疾病的方法，以及用于疾
病的组合诊断和治疗的方法；优选地，此类疾病是涉及表达NTR1的细胞和/或组织的疾病。
本发明另一个潜在的问题是提供用于鉴定受试者的方法，其中所述受试者可能对疾病的治
疗起反应或不太可能起反应，用于从一组受试者中选择受试者的方法，其中所述受试者可
能对疾病的治疗起反应或不太可能起反应。另外，本发明潜在的问题是提供含有具有上述
特征的化合物的药物组合物。此外，本发明潜在的问题是提供适用于任何上述方法的试剂
盒。
[0026] 此外，这些和其他问题通过以下实施方案来解决。
[0027] 实施方案1：一种包含通式(1)的结构的缀合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物
[0028] [TM1]-[AD1]-[LM]-[AD2]-[TM2](1)
[0029] 其中
[0030] TM1是第一靶向部分，其中第一靶向部分能够结合第一靶标，
[0031] AD1是第一衔接子部分或不存在，
[0032] LM是接头部分或不存在，
[0033] AD2是第二衔接子部分或不存在，以及
[0034] TM2是第二靶向部分，其中所述第二靶向部分能够结合第二靶标；
[0035] 其中所述第一靶向部分和/或所述第二靶向部分是式(2)的化合物：
[0036]
[0037] 其中
[0038] R1选自氢、甲基和环丙基甲基；
[0040] R2选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基甲基、卤素、硝基和三氟甲基；
[0041] ALK是(C2-C5)亚烷基；
[0042] R3、R4和R5各自独立地选自氢和(C1-C4)烷基，条件是R3、R4和R5之一具有下式(3)
[0043]
[0044] 其中
[0045] ALK'是(C2-C5)亚烷基；
[0046] R6选自氢和(C1-C4)烷基；以及
[0047] R7是键。
[0048] 实施方案2：实施方案1的缀合物，其中所述缀合物包含效应子部分，其中所述效应子部分包含或能够包含效应子，其中所述效应子选自诊断活性剂、治疗活性剂及其组合。
[0049] 实施方案3：实施方案1和2中任一项的缀合物，其中R1是甲基。
[0050] 实施方案4：实施方案1、2和3中任一项的缀合物，其中AA-COOH是选自2-氨基-2-金刚烷羧酸和环己基甘氨酸的氨基酸。
[0051] 实施方案5：实施方案4的缀合物，其中AA-COOH是2-氨基-2-金刚烷羧酸。
[0052] 实施方案6：实施方案4的缀合物，其中AA-COOH是环己基甘氨酸。
[0053] 实施方案7：实施方案1、2、3、4、5和6中任一项、优选实施方案1和2中任一项的缀合物，其中R2是异丙基。
[0054] 实施方案8：实施方案1、2、3、4、5、6和7中任一项、优选实施方案1和2中任一项的缀合物，其中R3、R4和R5各自独立地选自氢和甲基，条件是R3、R4和R5之一具有下式(3)
[0055]
[0056] 其中
[0057] ALK'是(C2-C5)亚烷基；
[0058] R6选自氢和(C1-C4)烷基。
[0059] 实施方案9：实施方案8的缀合物，其中R6选自氢和甲基。
[0060] 实施方案10：实施方案1、2、3、4、5、6、7、8和9中任一项的缀合物，其中R3、R4和R5各自独立地为甲基，条件是R3、R4和R5之一具有下式(3)：
[0061]
[0062] 其中
[0063] ALK'是(C2-C5)亚烷基；
[0064] R6选自氢和甲基。
[0065] 实施方案11：实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中任一项、优选实施方案1、2和10中任一项的缀合物，其中ALK和ALK'都是丙烯，或其中ALK是丙烯且ALK'是(C2-C5)亚烷基或ALK是(C2-C5)亚烷基且ALK'是丙烯。
[0066] 实施方案12：实施方案1和2中任一项的缀合物，其中
[0067] R1是甲基；
[0068] AA-COOH是选自2-氨基-2-金刚烷羧酸和环己基甘氨酸的氨基酸；以及
[0069] R2是异丙基。
[0070] 实施方案13：实施方案1、2和12中任一项的缀合物，其中
[0071] R3、R4和R5各自独立地选自氢和甲基，条件是R3、R4和R5之一具有下式(3)：
[0072]
[0073] 其中
[0074] ALK'是(C2-C5)亚烷基；
[0075] R6选自氢和甲基。
[0076] 实施方案14：实施方案1和2中任一项的缀合物，其中
[0077] R1是甲基；
[0078] AA-COOH是选2-氨基-2-金刚烷羧酸和环己基甘氨酸的氨基酸；
[0079] R2是异丙基；
[0080] R3、R4和R5各自独立地选自氢和甲基，条件是R3、R4和R5之一具有下式(3)：
[0081]
[0082] 其中
[0083] ALK'是(C2-C5)亚烷基；以及
[0084] R6选自氢和甲基。
[0085] 实施方案15：实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、13和14中任一项、优选实施方案12、13和14中任一项的缀合物，其中
[0086] R3、R4和R5各自独立地为甲基，条件是R3、R4和R5之一为下式(3)：
[0087]
[0088] 其中
[0089] ALK'是(C2-C5)亚烷基；以及
[0090] R6选自氢和甲基。
[0091] 实施方案16：实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14和15中任一项、优选实施方案12、13、14和15中任一项的缀合物，其中
[0092] ALK和ALK'均为丙烯，或其中ALK为丙烯且ALK'为(C2-C5)亚烷基或ALK为(C2-C5)亚烷基且ALK'为丙烯。
[0093] 实施方案17：根据实施方案1和2中任一项的缀合物，其中
[0094] R1是甲基；
[0095] AA-COOH是选自2-氨基-2-金刚烷羧酸和环己基甘氨酸的氨基酸；
[0096] R2是异丙基；以及
[0097] ALK和ALK'均为丙烯，或其中ALK为丙烯且ALK'为(C2-C5)亚烷基或ALK为(C2-C5)亚烷基且ALK'为丙烯。
[0098] 实施方案18：根据实施方案1和2中任一项的缀合物，其中
[0099] R1是甲基；
[0100] AA-COOH是选自2-氨基-2-金刚烷羧酸和环己基甘氨酸的氨基酸；
[0101] R2是异丙基；
[0102] R3、R4和R5各自独立地选自氢和甲基，条件是R3、R4和R5之一具有下式(3)
[0103]
[0104] 其中
[0105] R6选自氢和甲基；以及
[0106] ALK和ALK'均为丙烯，或其中ALK为丙烯且ALK'为(C2-C5)亚烷基或ALK为(C2-C5)亚烷基且ALK'为丙烯。
[0107] 实施方案19：实施方案1至18中任一项的缀合物，其中第一靶向部分选自式(4)的化合物、式(5)的化合物和式(6)的化合物，其中
[0108] 式(4)的化合物为
[0109]
[0110] 式(5)的化合物为
[0111]
[0112] 式(6)的化合物为
[0113]
[0114] 实施方案20：实施方案1至19中任一项的缀合物，其中所述第二靶向部分和所述第一靶向部分是如实施方案1至19中任一项所定义的靶向部分。
[0115] 实施方案21：实施方案20的缀合物，其中
[0116] 所述第一靶向部分选自：
[0117] 式(4)的化合物
[0118]
[0119] 式(5)的化合物为
[0120] 以及
[0121] 式(6)的化合物为
[0122] 以及
[0123] 其中所述第二靶向部分选自以下的组：
[0124] 式(4)的化合物
[0125]
[0126] 式(5)的化合物是
[0127] 以及
[0128] 式(6)的化合物是
[0129]
[0130] 实施方案22：实施方案20和21中任一项的缀合物，其中
[0131] 第一靶向部分是式(4)的化合物，
[0132] 以及
[0133] 其中所述第二靶向部分是式(4)的化合物，
[0134]
[0135] 实施方案23：实施方案20和21中任一项的缀合物，其中
[0136] 第一靶向部分是式(4)的化合物，
[0137] 以及
[0138] 其中第二靶向部分是式(5)的化合物
[0139]
[0140] 实施方案24：实施方案20和21中任一项的缀合物，其中
[0141] 第一靶向部分是式(4)的化合物，
[0142] 以及
[0143] 其中第二靶向部分是式(6)的化合物
[0144]
[0145] 实施方案25：实施方案1至24中任一项的缀合物，其中第一靶向部分和/或第二靶向部分是不同于式(7)的化合物，
[0146]
[0147] 实施方案26：实施方案1至25中任一项、优选地实施方案20至25中任一项的缀合物，其中第一靶向部分和第二靶向部分间隔4至1000个共价键，优选5至150个共价键，更优
选10至40个共价键。
选10至40个共价键。
[0148] 实施方案27：实施方案1至26中任一项、优选实施方案20至26中任一项的缀合物，其中所述接头部分LM具有以下通式：
[0149] -[X]a–[Y]–[Z]b- (VIII)
[0150] 其中
[0151] [X]a是由“a”个构件块X形成的构件块部分，或不存在
[0152] [Y]为分枝部分或不存在，
[0153] [Z]b是由“b”个构件块Z形成的构件块部分，或不存在
[0154] 并且其中“a”和“b”各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20，条件是a+b为20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1或
0；优选“a”和“b”各自独立地为来自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的任何整数，更优选为0、1、
2、3、4和5。
0；优选“a”和“b”各自独立地为来自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的任何整数，更优选为0、1、
2、3、4和5。
[0155] 实施方案28：实施方案27的缀合物，其中构件块部分[X]a通过键联与相邻部分连接，其中所述键联各自独立地选自酰胺键、脲键、氨基甲酸酯键、酯键、醚键、硫醚键和二硫
键，并且其中相邻部分选自分枝部分[Y]、构件块部分[Z]b、第二衔接子部分AD2、第二靶向
部分TM2、第一衔接子部分AD1和第一靶向部分TM1。
键，并且其中相邻部分选自分枝部分[Y]、构件块部分[Z]b、第二衔接子部分AD2、第二靶向
部分TM2、第一衔接子部分AD1和第一靶向部分TM1。
[0156] 实施方案29：实施方案27和28中任一项的缀合物，其中所述构件块X具有通式
[0157]
[0158] 其中，
[0159] Lin2(如果存在)和Lin3(如果存在)各自独立地选自-CO-、-NR10-、-S-、-CO-NR10-、-CS-NR10-、-O-、-琥珀酰亚胺和-CH2-CO-NR10-；
[0160] 其中
[0161] “-琥珀酰亚胺-”意指
[0162]
[0163] R10选自氢和(C1-C4)烷基。
[0164] 并且所有含氮片段的氮连接至R9；
[0165] 并且其中R9选自-(C1-C10)亚烷基-、-(C3-C8)碳环、-亚芳基-、-(C1-C10)亚烷基-亚芳基-、-亚芳基-(C1-C10)亚烷基、-(C1-C10)亚烷基-亚芳基-(C1-C10)亚烷基-、-(C1-C10)亚烷
基-(C3-C8)碳环、-(C3-C8)碳环-(C1-C10)亚烷基-、-(C1-C10)亚烷基-(C3-C8)碳环-(C1-C10)亚
烷基-、-(C3-C8)杂环-、-(C1-C10)亚烷基-(C3-C8)杂环-、-(C3-C8)杂环-(C1-C10)亚烷基-、-
(C1-C10)亚烷基-(C3-C8)杂环-(C1-C10)亚烷基-、-(CH2CH2O)r-和-(CH2)s-(CH2CH2O)r-
(CH2)t-；
基-(C3-C8)碳环、-(C3-C8)碳环-(C1-C10)亚烷基-、-(C1-C10)亚烷基-(C3-C8)碳环-(C1-C10)亚
烷基-、-(C3-C8)杂环-、-(C1-C10)亚烷基-(C3-C8)杂环-、-(C3-C8)杂环-(C1-C10)亚烷基-、-
(C1-C10)亚烷基-(C3-C8)杂环-(C1-C10)亚烷基-、-(CH2CH2O)r-和-(CH2)s-(CH2CH2O)r-
(CH2)t-；
[0166] 和其中
[0167] r为来自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的任何整数；
[0168] s为来自0、1、2、3和4的任何整数；以及
[0169] t为来自0、1、2、3和4的任何整数。
[0170] 实施方案30：实施方案27至29中任一项的缀合物，其中所述构件块部分[X]a是肽。
[0171] 实施方案31：实施方案27至30中任一项的缀合物，其中构件块部分[Z]b通过键联与相邻部分连接，其中所述键联各自独立地选自酰胺键、脲键、氨基甲酸酯键、酯键、醚键、
硫醚键和二硫键，并且其中相邻部分选自分枝部分[Y]、构件块部分[X]a、第一衔接子部分
AD1、第一靶向部分TM1、第二衔接子部分AD2和第二靶向部分TM2。
硫醚键和二硫键，并且其中相邻部分选自分枝部分[Y]、构件块部分[X]a、第一衔接子部分
AD1、第一靶向部分TM1、第二衔接子部分AD2和第二靶向部分TM2。
[0172] 实施方案32：实施方案31的缀合物，其中所述构件块Z具有通式
[0173]
[0174] 其中，
[0175] Lin2(如果存在)和Lin3(如果存在)各自独立地选自-CO-、-NR10-、-S-、-CO-NR10-、-CS-NR10-、-O-，-琥珀酰亚胺-和-CH2-CO-NR10-；
[0176] 其中
[0177] “-琥珀酰亚胺-”意指
[0178]
[0179] R10选自氢和(C1-C4)烷基；
[0180] 并且所有含氮片段的氮连接到R9；
[0181] 并且其中R9选自-(C1-C10)亚烷基-、-(C3-C8)碳环、-亚芳基-、-(C1-C10)亚烷基-亚芳基-、-亚芳基-(C1-C10)亚烷基-、-(C1-C10)亚烷基-亚芳基-(C1-C10)亚烷基-、-(C1-C10)亚
烷基-(C3-C8)碳环-、-(C3-C8)碳环-(C1-C10)亚烷基-、-(C1-C10)亚烷基-(C3-C8)碳环-(C1-
C10)亚烷基-、-(C3-C8)杂环-、(C1-C10)亚烷基-(C3-C8)杂环-、-(C3-C8)杂环-(C1-C10)亚烷
基-、-(C1-C10)亚烷基-(C3-C8)杂环-(C1-C10)亚烷基-、-(CH2CH2O)r-和-(CH2)s-(CH2CH2O)r-
(CH2)t-；
烷基-(C3-C8)碳环-、-(C3-C8)碳环-(C1-C10)亚烷基-、-(C1-C10)亚烷基-(C3-C8)碳环-(C1-
C10)亚烷基-、-(C3-C8)杂环-、(C1-C10)亚烷基-(C3-C8)杂环-、-(C3-C8)杂环-(C1-C10)亚烷
基-、-(C1-C10)亚烷基-(C3-C8)杂环-(C1-C10)亚烷基-、-(CH2CH2O)r-和-(CH2)s-(CH2CH2O)r-
(CH2)t-；
[0182] 和其中
[0183] r为来自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的任何整数；
[0184] s为来自0、1、2、3和4的任何整数；和
[0185] t为来自0、1、2、3和4的任何整数。
[0186] 实施方案33：实施方案27至32中任一项的缀合物，其中所述构件块部分[Z]b是肽。
[0187] 实施方案34：实施方案27至33中任一项的缀合物，其中所述分枝部分[Y]通过键联与相邻部分连接，其中所述键联各自独立地选自酰胺键、脲键、氨基甲酸酯键、酯键、醚键、
硫醚键和二硫键，并且其中相邻部分选自构件块部分[X]a、第一衔接子部分AD1、第一靶向
部分TM1、构件块部分[Z]b、第二接头部分AD2和第二靶向部分TM2。
硫醚键和二硫键，并且其中相邻部分选自构件块部分[X]a、第一衔接子部分AD1、第一靶向
部分TM1、构件块部分[Z]b、第二接头部分AD2和第二靶向部分TM2。
[0188] 实施方案35：实施方案34的缀合物，其中所述分枝部分[Y]具有如实施方案28至33中任一项所述的构件块[X]a和构件块部分[Z]b的结构。
[0190] 实施方案37：实施方案1至36中任一项的缀合物，其中第一衔接子部分AD1介导与第一靶向部分TM1和相邻部分的键联，其中相邻部分选自接头部分LM、构件块部分[X]a、分
枝部分Y、构件块部分[Z]b、第二衔接子部分AD2和第二靶向部分TM2。
枝部分Y、构件块部分[Z]b、第二衔接子部分AD2和第二靶向部分TM2。
[0191] 实施方案38：实施方案37的缀合物，其中所述键联各自独立地选自酰胺键、磺酰胺键、脲键、硫醚键、醚键、氨基甲酸酯键、胺键、三唑键、肟键、腙键、二硫键、吡嗪键和二氢吡嗪键。
[0192] 实施方案39：实施方案37至38中任一项的缀合物，其中所述第一衔接子部分AD1，优选在形成任何连接之前，具有以下结构：
[0193] RG3–R8–RG4 (10)
[0194] 其中RG3是本文所述的反应性基团，优选如表2所示的反应性基团或选自氨基、羧酸、活化的羧酸、氯、溴、碘、巯基、羟基、磺酸、活化的磺酸、磺酸酯如甲磺酸酯或甲苯磺酸
酯、Michael受体、变应烯烃如反式环辛烯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、醛、酮、氨氧基、酰肼、肼、叠氮化物、炔烃和四嗪；
酯、Michael受体、变应烯烃如反式环辛烯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、醛、酮、氨氧基、酰肼、肼、叠氮化物、炔烃和四嗪；
[0195] 其中RG4是本文所述的反应性基团，优选如表2所示的反应性基团或选自氨基、羧酸、活化的羧酸、氯、溴、碘、巯基、羟基、磺酸、活化的磺酸、磺酸酯如甲磺酸酯或甲苯磺酸
酯、Michael受体、变应烯烃如反式环辛烯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、醛、酮、氨氧基、酰肼、肼、叠氮化物、炔烃和四嗪；
酯、Michael受体、变应烯烃如反式环辛烯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、醛、酮、氨氧基、酰肼、肼、叠氮化物、炔烃和四嗪；
[0196] 其中R8选自-(C1-C10)亚烷基-、-(C3-C8)碳环-、-O-(C1-C8)烷基-、-亚芳基-、-(C1-C10)亚烷基-亚芳基-、-亚芳基-(C1-C10)亚烷基-、-(C1-C10)亚烷基-(C3-C8)碳环、-(C3-C8)碳
环-(C1-C10)亚烷基-、-(C3-C8)杂环-、(C1-C10)亚烷基-(C3-C8)杂环-、-(C3-C8)杂环-(C1-C10)亚烷基-、-(CH2CH2O)r-和-(CH2CH2O)r-CH2-；并且其中
环-(C1-C10)亚烷基-、-(C3-C8)杂环-、(C1-C10)亚烷基-(C3-C8)杂环-、-(C3-C8)杂环-(C1-C10)亚烷基-、-(CH2CH2O)r-和-(CH2CH2O)r-CH2-；并且其中
[0197] r为1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的任何整数；
[0198] 优选R8为
[0199] a)–(CH2-CH2-O)r-CH2-，其中r为1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的整数，优选r为2；或[0200] b)-(C1-C10)亚烷基-，更优选-(CH2)n-；其中n为来自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的整数，优选n为1、2、3、4和5。
[0201] 实施方案40：实施方案1至39中任一项的缀合物，其中所述第二衔接子部分AD2介导与所述第二靶向部分TM2和相邻部分的键联，其中所述相邻部分选自接头部分LM、构件块
部分[Z]b、分枝部分Y、构件块部分[X]a、第一衔接子部分AD1和第一靶向部分TM1。
部分[Z]b、分枝部分Y、构件块部分[X]a、第一衔接子部分AD1和第一靶向部分TM1。
[0202] 实施方案41：实施方案40的缀合物，其中所述键联各自独立地选自酰胺键、磺酰胺键、脲键、硫醚键、醚键、氨基甲酸酯键、胺键、三唑键、肟键、腙键、二硫键、吡嗪键和二氢吡嗪键。
[0203] 实施方案42：实施方案40至31中任一项的缀合物，其中所述第二衔接子部分AD2，优选在形成任何连接之前，具有以下结构：
[0204] RG3–R8–RG4 (10)
[0205] 其中RG3是本文所述的反应性基团，优选如表2所示的反应性基团或选自氨基、羧酸、活化的羧酸、氯、溴、碘、巯基、羟基、磺酸、活化的磺酸、磺酸酯如甲磺酸酯或甲苯磺酸
酯、Michael受体、变应烯烃如反式环辛烯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、醛、酮、氨氧基、酰肼、肼、叠氮化物、炔烃和四嗪；
酯、Michael受体、变应烯烃如反式环辛烯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、醛、酮、氨氧基、酰肼、肼、叠氮化物、炔烃和四嗪；
[0206] 其中RG4是本文所述的反应性基团，优选如表2所示的反应性基团或选自氨基、羧酸、活化的羧酸、氯、溴、碘、巯基、羟基、磺酸、活化的磺酸、磺酸酯如甲磺酸酯或甲苯磺酸
酯、Michael受体、变应烯烃如反式环辛烯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、醛、酮、氨氧基、酰肼、肼、叠氮化物、炔烃和四嗪；以及
酯、Michael受体、变应烯烃如反式环辛烯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、醛、酮、氨氧基、酰肼、肼、叠氮化物、炔烃和四嗪；以及
[0207] 其中R8选自-(C1-C10)亚烷基-、-(C3-C8)碳环-、-O-(C1-C8)烷基-、-亚芳基-、-(C1-C10)亚烷基-亚芳基-、-亚芳基-(C1-C10)亚烷基-、-(C1-C10)亚烷基-(C3-C8)碳环、-(C3-C8)碳
环-(C1-C10)亚烷基-、-(C3-C8)杂环-、(C1-C10)亚烷基-(C3-C8)杂环-、-(C3-C8)杂环-(C1-C10)亚烷基-、-(CH2CH2O)r-和-(CH2CH2O)r-CH2-；并且其中
环-(C1-C10)亚烷基-、-(C3-C8)杂环-、(C1-C10)亚烷基-(C3-C8)杂环-、-(C3-C8)杂环-(C1-C10)亚烷基-、-(CH2CH2O)r-和-(CH2CH2O)r-CH2-；并且其中
[0208] r为1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的任何整数；
[0209] 优选R8为
[0210] a)–(CH2-CH2-O)r-CH2-，其中r为来自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数，优选r为2；或
[0211] b)-(C1-C10)亚烷基-，更优选–(CH2)n-；其中n为来自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数，优选n是1、2、3、4和5。
[0212] 实施方案43：实施方案2至42中任一项的缀合物，其中效应子部分EM连接、优选共价连接至分枝部分Y。
[0213] 实施方案44：实施方案2至42中任一项的缀合物，其中效应子部分EM连接、优选共价连接至第二靶向部分TM2。
[0214] 实施方案45：实施方案44的缀合物，其中第二靶向部分TM2是不同于式(2)的化合物和/或不同于式(7)的化合物
[0215]
[0216] 实施方案46：实施方案1至45中任一项的缀合物，其中缀合物包含第三衔接子部分AD3。
[0217] 实施方案47：实施方案46的缀合物，其中衔接子部分AD3介导分枝部分[Y]与效应子部分EM之间的键联。
[0218] 实施方案48：实施方案47的缀合物，其中衔接子部分AD3介导第二靶向部分TM2与效应器部分EM之间的键联。
[0219] 实施方案49：实施方案48的缀合物，其中第二靶向部分TM2不同于式(2)的化合物和/或不同于式(7)的化合物
[0220]
[0221] 实施方案50：实施方案47至49中任一项的缀合物，其中所述键联选自酰胺键、磺酰胺键、脲键、硫脲键、硫醚键、醚键、氨基甲酸酯键、胺键、三唑键、肟键、腙、二硫键、吡嗪键和二氢吡嗪键。
[0222] 实施方式51：实施方案46至50中任一项的缀合物，其中所述第三衔接子部分AD3是式(11)的结构
[0223] -Lin4-R9-Lin5- (11)；
[0224] 其中
[0225] R9选自-(C1-C10)亚烷基-、-(C3-C8)碳环-、-亚芳基-、-(C1-C10)亚烷基-亚芳基-、-亚芳基-(C1-C10)亚烷基-、-(C1-C10)亚烷基-亚芳基-(C1-C10)亚烷基-、-(C1-C10)亚烷基-
(C3-C8)碳环-、-(C3-C8)碳环-(C1-C10)亚烷基-、-(C1-C10)亚烷基-(C3-C8)碳环-(C1-C10)亚烷
基-、-(C3-C8)杂环-、(C1-C10)亚烷基-(C3-C8)杂环-、-(C3-C8)杂环-(C1-C10)亚烷基-、-(C1-
C10)亚烷基-(C3-C8)杂环-(C1-C10)亚烷基-、-(CH2CH2O)r-和-(CH2)s-(CH2CH2O)r-(CH2)t-；
(C3-C8)碳环-、-(C3-C8)碳环-(C1-C10)亚烷基-、-(C1-C10)亚烷基-(C3-C8)碳环-(C1-C10)亚烷
基-、-(C3-C8)杂环-、(C1-C10)亚烷基-(C3-C8)杂环-、-(C3-C8)杂环-(C1-C10)亚烷基-、-(C1-
C10)亚烷基-(C3-C8)杂环-(C1-C10)亚烷基-、-(CH2CH2O)r-和-(CH2)s-(CH2CH2O)r-(CH2)t-；
[0226] 以及其中
[0227] r为来自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的任何整数；
[0228] s为来自0、1、2、3和4的任何整数；以及
[0229] t为来自0、1、2、3和4的任何整数；
[0230] Lin4选自–CO-、-NR10-、-CO-NR10-、-CS-NR10-、-CH2-和键，优选共价键，更优选单键；
[0231] 其中R10选自氢和(C1-C4)烷基，以及；
[0232] Lin5选自-CO-、-S-、-NR10-、-CO-NR10-、-CS-NR10-、-O-、-CH2-、-SO2-、-琥珀酰亚胺-、-CH2-CO-NR10-、-C＝C-(在例如三唑的情况下)，＝N-O-、＝N-N-、＝N-N-CO-、-N＝N-N-
(在例如三唑的情况下)，–HC＝和–R3C＝(在肟和腙的情况下)；
(在例如三唑的情况下)，–HC＝和–R3C＝(在肟和腙的情况下)；
[0233] 其中R10选自氢和(C1-C4)烷基。
[0234] 实施方案52：实施方案1至51中任一项的缀合物，其中存在第一衔接子部分AD1和第二衔接子部分AD2。
[0235] 实施方案53：实施方案1至52中任一个的缀合物，其中存在接头部分LM。
[0236] 实施方案54：实施方案1至53中任一个的缀合物，其中存在接头部分LM，其中接头部分LM是肽，并且其中将所述肽以N->C方向或C->N方向插入式(1)。
[0237] 实施方案55：实施方案1至54中任一项的缀合物，其中缀合物还包含第三衔接子部分[AD3]，其中第三衔接子部分介导效应子部分与缀合物的键联。
[0238] 实施方案56：实施方案2至55中任一项的缀合物，其中所述效应子部分选自效应子、受体和-[受体-效应子]，其中
[0239] 受体是介导效应子与第三衔接子部分AD3(如果存在)连接的部分，或受体是介导效应子与分枝部分[Y]连接的部分，以及
[0240] 效应子选自诊断活性剂和治疗活性剂。
[0241] 实施方案57：实施方案56的缀合物，其中所述受体是螯合剂，优选所述螯合剂选自DOTA、NOTA、DTPA、TETA、EDTA、NODAGA、NODASA、TRITA、CDTA、BAT、DFO或HYNIC，更优选所述螯合剂是DOTA。
[0243] 实施方案59：实施方案2至58、优选实施方案57中任一项的缀合物，其中效应子是诊断活性核素，优选诊断活性放射性核素，或治疗活性核素，优选治疗活性放射性核素。
[0244] 实施方案60：实施方案1至59中任一项的缀合物，其中第一靶向部分TM1和第二靶向部分TM2之一选自抗体、抗原结合抗体片段、骆驼重链IgG(hcIgG)、软骨鱼IgNAR抗体、蛋
白质支架、靶标结合肽、肽核酸(PNA)、靶标结合多肽或蛋白质、靶标结合核酸分子、碳水化
合物、脂质和靶标结合小分子。
白质支架、靶标结合肽、肽核酸(PNA)、靶标结合多肽或蛋白质、靶标结合核酸分子、碳水化
合物、脂质和靶标结合小分子。
[0245] 实施方案61：实施方案1至60中任一项的缀合物，其中缀合物选自式(12)、(12a)、(13)、(13a)、(14)、(14a)、(15)、(15a)、(16)、(16a)、(17)、(17a)、(18)、(18a)、(19)、(19a)、(20)、(20a)、(21)、(21a)、(22)、(22a)、(23)、(23a)、(24)、(24a)、(25)、(25a)、(26)、(26a)、(27)、(27a)、(28)、(29)和(30)：
[0246]
[0247]
[0248]
[0249]
[0250]
[0251]
[0252]
[0253]
[0254]
[0255] 优选所述缀合物是式(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(17)、(18)、(21)、(22)、(23)、(24)、(25)、(26)和(27)的缀合物，并且诊断活性放射性核素和治疗活性放射性核素被式(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(17)、(18)、(21)、(22)、(23)、(24)、(25)、(26)和(27)的螯合剂螯合；更优选地，诊断活性放射性核素和治疗活性放射性核素选自111In、177Lu、67Ga、68Ga
64 90
、Cu和 Y。
64 90
、Cu和 Y。
[0256] 实施方案62：实施方案2至61中任一项的缀合物，其中效应子选自小分子、抗体、抗体的抗原结合片段、anticalin、适体、镜像异构体、抗增殖剂、抗迁移剂、抗血管生成剂、细
胞生长抑制剂、细胞毒剂、抗血栓形成剂、抗炎剂、消炎剂、抗凝剂、抗细菌剂、抗病毒剂、抗
真菌剂、内源性荧光团、多环芳族、香豆素、喹啉、吲哚、咪唑、UV-激发荧光团、荧光素、罗丹明、萘并呫吨染料、菲啶、BODIPY染料、花青、酞菁、呫吨、吖啶、噁嗪、多烯、氧杂菁、苯并咪唑、氮杂次甲基、苯乙烯基、噻唑、蒽醌、萘二甲酰亚胺、氮杂[18]轮烯、卟吩、金属配体络合
物、方酸菁、8-羟基喹啉衍生物、多次甲基、纳米晶体、荧光蛋白、蛋白质、二萘嵌苯、酞菁、上转换染料、二酮吡咯并吡咯、卟啉家族的分子，包括但不限于血卟啉衍生物和基于血卟啉衍
生物的分子、苯并卟啉衍生物、5-氨基酮戊酸和texaphyrin；叶绿素家族的分子，包括但不
限于二氢卟酚、紫红素和菌绿素；染料，包括但不限于酞菁和萘菁、小的单核或多核顺磁性
螯合剂、金属卟啉、聚合物或大分子载体(优选用顺磁性螯合剂共价或非共价标记的)、颗粒
CA，包括氟化或非氟化顺磁性的胶束或脂质体和顺磁性或超顺磁性颗粒，例如，氧化铁、Gd3+
标记的沸石、抗磁性CEST聚合物；抗磁性超极化探针包括但不限于气体和气溶胶，13C标记的
化合物或离子，包含壳和芯的超声造影增强剂，其中所述壳优选由选自磷脂、聚-[D,L-丙交
酯-共-乙交酯]酸(PLGA)、血清白蛋白、聚合物、全氟丙烷、碳基相移胶体、全氟己烷、脂质/
半乳糖、六氟化硫、溴化全氟辛烷(perfluorocyl bromide)、表面活性剂、寡肽和半乳糖的
材料组成，并且所述芯优选由选自空气、全氟化碳、十氟丁烷、八氟丙烷、十二氟戊烷和全氟
丁烷的材料组成，碳纳米管，优选单壁碳纳米管或多壁碳纳米管、富勒烯、树枝状大分子、量
子点、脂质体、氧化硅纳米颗粒、磁性纳米颗粒、脂质纳米颗粒，包括但不限于纳米乳液、聚
合物纳米颗粒、白蛋白基纳米颗粒和纳米晶体；以及优选具有抗增殖、抗迁移、抗血管生成、
细胞生长抑制和/或细胞毒性质的核酸、小分子、氨基酸、肽、蛋白质、碳水化合物、脂质、糖
蛋白、聚糖或脂蛋白。
胞生长抑制剂、细胞毒剂、抗血栓形成剂、抗炎剂、消炎剂、抗凝剂、抗细菌剂、抗病毒剂、抗
真菌剂、内源性荧光团、多环芳族、香豆素、喹啉、吲哚、咪唑、UV-激发荧光团、荧光素、罗丹明、萘并呫吨染料、菲啶、BODIPY染料、花青、酞菁、呫吨、吖啶、噁嗪、多烯、氧杂菁、苯并咪唑、氮杂次甲基、苯乙烯基、噻唑、蒽醌、萘二甲酰亚胺、氮杂[18]轮烯、卟吩、金属配体络合
物、方酸菁、8-羟基喹啉衍生物、多次甲基、纳米晶体、荧光蛋白、蛋白质、二萘嵌苯、酞菁、上转换染料、二酮吡咯并吡咯、卟啉家族的分子，包括但不限于血卟啉衍生物和基于血卟啉衍
生物的分子、苯并卟啉衍生物、5-氨基酮戊酸和texaphyrin；叶绿素家族的分子，包括但不
限于二氢卟酚、紫红素和菌绿素；染料，包括但不限于酞菁和萘菁、小的单核或多核顺磁性
螯合剂、金属卟啉、聚合物或大分子载体(优选用顺磁性螯合剂共价或非共价标记的)、颗粒
CA，包括氟化或非氟化顺磁性的胶束或脂质体和顺磁性或超顺磁性颗粒，例如，氧化铁、Gd3+
标记的沸石、抗磁性CEST聚合物；抗磁性超极化探针包括但不限于气体和气溶胶，13C标记的
化合物或离子，包含壳和芯的超声造影增强剂，其中所述壳优选由选自磷脂、聚-[D,L-丙交
酯-共-乙交酯]酸(PLGA)、血清白蛋白、聚合物、全氟丙烷、碳基相移胶体、全氟己烷、脂质/
半乳糖、六氟化硫、溴化全氟辛烷(perfluorocyl bromide)、表面活性剂、寡肽和半乳糖的
材料组成，并且所述芯优选由选自空气、全氟化碳、十氟丁烷、八氟丙烷、十二氟戊烷和全氟
丁烷的材料组成，碳纳米管，优选单壁碳纳米管或多壁碳纳米管、富勒烯、树枝状大分子、量
子点、脂质体、氧化硅纳米颗粒、磁性纳米颗粒、脂质纳米颗粒，包括但不限于纳米乳液、聚
合物纳米颗粒、白蛋白基纳米颗粒和纳米晶体；以及优选具有抗增殖、抗迁移、抗血管生成、
细胞生长抑制和/或细胞毒性质的核酸、小分子、氨基酸、肽、蛋白质、碳水化合物、脂质、糖
蛋白、聚糖或脂蛋白。
[0257] 实施方案63：实施方案1至62中任一项的缀合物，其中第一靶标与第二靶标相同。
[0258] 实施方案64：实施方案1至63中任一项的缀合物，其中第一靶向部分和第二靶向部分靶向相同的靶标。
[0259] 实施方案65：实施方案1至64中任一项的缀合物，其中第一靶向部分和第二靶向部分靶向相同的靶分子。
[0260] 实施方案66：实施方案1至62中任一项的缀合物，其中所述第二靶向部分TM2靶向与所述第一靶向部分靶向的靶标不同的靶标。
[0261] 实施方案67：实施方案66的缀合物，其中第二靶向部分靶向不同于神经降压肽受体1的靶标，优选第一靶向部分TM1靶向NTR，优选NTR1，并且其中。
[0262] 实施方案68：实施方案1至67中任一项的缀合物，其中由第二靶向部分靶向的靶是由肿瘤细胞表达的靶标。
[0263] 实施方案69：实施方案68的缀合物，其中所述肿瘤选自组A，其中组A包括肿瘤；肿瘤，良性；肿瘤，不确定是良性还是恶性；肿瘤，恶性；肿瘤，转移性；肿瘤，恶性，不确定是原发性的还是转移性的；肿瘤细胞，良性；肿瘤细胞，不确定是良性还是恶性；肿瘤细胞，恶性；
恶性肿瘤，小细胞类型；恶性肿瘤，巨细胞型；恶性肿瘤，纺锤形细胞类型；上皮肿瘤；上皮肿
瘤，良性；原位癌；癌；癌，转移性的；癌扩散；上皮瘤，良性；上皮瘤，恶性；大细胞癌；癌，未分化型；癌，间变型；多形性癌；巨细胞和梭形细胞癌；巨细胞癌；梭形细胞癌；假性浆肿瘤；多
角形细胞癌；球状细胞癌；Tumorlet；小细胞癌；燕麦细胞癌；小细胞癌，纺锤形细胞类型；乳
头状和鳞状细胞肿瘤；乳头状瘤(膀胱乳头瘤M81201除外)；原位乳头状癌；乳头状癌；疣状
乳头状瘤；疣状癌；鳞状细胞乳头状瘤；乳头状鳞状细胞癌；内翻乳头状瘤；乳头状瘤病；原
位鳞状细胞癌；鳞状细胞癌；鳞状细胞癌，转移性的；鳞状细胞癌，角化型；鳞状细胞癌，大细
胞，非角化型；鳞状细胞癌，小细胞，非角化型；鳞状细胞癌，梭形细胞类型；腺样性鳞状细胞
癌；具有可疑间质侵袭的原位鳞状细胞癌；鳞状细胞微小浸润癌；凯拉增生性红斑；鲍恩病；
淋巴上皮癌；基底细胞肿瘤；基底细胞肿瘤；基底细胞癌；多中心基底细胞癌；基底细胞癌，
硬斑病型；基底细胞癌，纤维上皮型；基底鳞状癌；异型性癌；Jadassohn的表皮内上皮瘤；毛
状上皮瘤；毛囊瘤；毛根鞘瘤；毛基质瘤；移行细胞乳头状瘤和癌；移行细胞乳头状瘤；膀胱
上皮乳头状瘤；原位移行细胞癌；移行细胞癌；施奈德乳头状瘤；移行细胞乳头状瘤，内翻
型；施奈德癌；移行细胞癌，梭形细胞类型；基底细胞样癌；泄殖腔源性癌；乳头状移行细胞
癌；腺瘤和腺癌；腺瘤；支气管腺瘤；原位腺癌；腺癌；腺癌，转移性的；硬腺腺癌；Linitis
plastic；浅表扩散腺癌；腺癌，肠型；癌，弥漫型；单形腺瘤；基底细胞腺瘤；胰岛细胞腺瘤；
胰岛细胞癌；胰岛素瘤；胰岛素瘤，恶性；高血糖素瘤；高血糖素瘤，恶性；胃泌素瘤；胃泌素
瘤，恶性；混合胰岛细胞和外分泌腺癌；胆管腺瘤；胆管癌；胆管囊腺瘤；胆管囊腺癌；肝细胞
腺瘤；肝细胞癌；肝胆管瘤，良性；联合肝细胞癌和胆管癌；小梁腺瘤；小梁腺癌；胚胎性腺
瘤；外分泌性皮肤圆柱瘤；腺样囊性癌；筛状癌；腺瘤性息肉；腺瘤性息肉中的腺癌；管状腺
癌；管状腺癌；腺瘤结肠息肉；腺瘤性结肠息肉中的腺癌；多发性腺瘤性息肉；实体癌；单纯
癌；类癌瘤；类癌瘤，恶性；类癌瘤，亲银性；类癌瘤，亲银性，恶性；类癌瘤，非亲银性；类癌瘤，非亲银性，恶性；粘膜类癌肿瘤，恶性；复合性类癌；肺腺瘤病；支气管肺泡腺癌；肺泡腺
瘤；肺泡腺癌；乳头状腺瘤；乳头状腺癌；绒毛状腺瘤；绒毛状腺瘤中的腺癌；绒毛状腺癌；管
形绒毛状腺瘤；嫌色腺瘤；嫌色癌；嗜酸性腺瘤；嗜酸性癌；混合性嗜酸-嗜碱细胞腺瘤；混合
嗜酸性-嗜碱性细胞癌；嗜酸性腺瘤；嗜酸性腺癌；嗜碱性粒细胞腺瘤；嗜碱性粒细胞癌；透
明细胞腺瘤；透明细胞腺癌；肾上腺样肿瘤；肾细胞癌；透明细胞腺纤维瘤；颗粒细胞癌；主
细胞腺瘤；水样透明细胞腺瘤，水样透明细胞腺癌；混合细胞腺瘤；混合细胞腺癌；脂肪腺
瘤；滤泡性腺瘤；滤泡性腺癌；滤泡性腺癌，高分化型；滤泡性腺癌，小梁型；微滤泡性腺瘤；
大滤泡性腺瘤；乳头状和滤泡性腺癌；非包膜硬化性癌；多发性内分泌腺瘤；球旁肿瘤；肾上
腺皮质腺瘤；肾上腺皮质癌；肾上腺皮质腺瘤，紧密细胞类型；肾上腺皮质腺瘤，重度色素沉
着变异；肾上腺皮质腺瘤，透明细胞型；肾上腺皮质腺瘤，肾小球细胞类型；肾上腺皮质腺
瘤，混合细胞型；子宫内膜样癌；子宫内膜样腺瘤，边缘恶性肿瘤；子宫内膜样癌；子宫内膜
样腺纤维瘤；子宫内膜样腺纤维瘤，边缘恶性肿瘤；子宫内膜样腺纤维瘤，恶性；附件和皮肤
附属器肿瘤；皮肤附属器腺瘤；汗腺腺瘤；汗腺肿瘤；汗腺腺癌；大汗腺腺瘤；大肝腺腺癌；小
汗腺肢端汗腺瘤；小汗腺螺旋腺瘤；汗腺囊瘤；乳头状汗腺腺瘤；乳头状汗管腺瘤；汗管瘤；
皮脂腺腺瘤；皮脂腺腺癌；盯聍腺腺瘤；盯聍腺腺癌；粘液表皮样瘤；粘液表皮样肿瘤；粘液
表皮样癌；囊性、粘液性和浆液性肿瘤；囊腺瘤；囊腺癌；浆液性囊腺瘤；浆液性囊腺瘤，边缘
性恶性；浆液性囊腺癌；乳头状囊腺瘤；乳头状囊腺瘤，边缘性恶性；乳头状囊腺癌；乳头状
浆液性囊腺瘤；乳头状浆液性囊腺瘤，边缘性恶性；乳头状浆液性囊腺癌；浆液性表面乳头
状瘤；浆液性乳头状瘤，边缘性恶性肿瘤；浆液性乳头状癌；粘液性囊腺瘤；粘液性囊腺瘤，
边缘性恶性肿瘤；粘液性囊腺癌；乳头状粘液性囊腺瘤；乳头状粘液性囊腺瘤，边缘性恶性；
乳头状粘液性囊腺癌；粘液腺瘤；粘液腺癌；腹膜假粘液瘤；产粘蛋白腺癌(Mucin-
producing adenocarcinoma)；印戒细胞癌；转移性印戒细胞癌；导管、小叶和髓质肿瘤；导
管内癌，非浸润性；浸润性导管癌；粉刺状癌，非浸润性；粉刺状癌；乳腺的幼年型癌；导管内
乳头状瘤；非浸润性导管内乳头状腺癌；囊内乳头状腺瘤；非浸润性囊内癌；导管内乳头状
瘤病；乳晕下导管乳头状瘤病；髓样癌；具有淀粉样蛋白基质的髓样癌；具有淋巴基质的髓
样癌；原位小叶癌；小叶癌；浸润性导管癌；炎性癌；佩吉特病，乳腺；乳腺的佩吉特病和浸润
性导管癌；佩吉特病，乳房外(除了骨的佩吉特病)；肺泡细胞肿瘤；肺泡细胞腺瘤；肺泡细胞
肿瘤；肺泡细胞癌；复杂上皮肿瘤；腺鳞状癌；腺淋巴瘤；腺癌伴鳞状化生；腺癌伴软骨和骨
化生；腺癌伴梭形细胞化生；腺癌伴大汗腺化生；胸腺瘤，良性；胸腺瘤，恶性；专门性腺肿
瘤；性索-基质肿瘤；卵泡膜细胞瘤；卵泡膜细胞癌；黄体瘤；颗粒细胞瘤；颗粒细胞瘤，恶性；
颗粒细胞-卵泡膜细胞瘤；睾丸母细胞瘤，良性；睾丸母细胞瘤，睾丸母细胞瘤，恶性；睾丸支
持细胞-睾丸间质细胞肿瘤；性腺母细胞瘤；小管状睾丸母细胞瘤；睾丸支持细胞癌；小管状
睾丸母细胞瘤伴脂质储积；睾丸间质细胞瘤，良性；睾丸间质细胞瘤；睾丸间质细胞瘤，恶
性；肝门细胞瘤；卵巢脂质细胞瘤；肾上腺残余瘤；副神经节瘤和血管球瘤；副神经节瘤，副
神经节瘤，恶性；交感神经副神经节瘤；副交感神经副神经节瘤；颈静脉球瘤；主动脉体瘤；
颈动脉体肿瘤；肾上腺外副神经胶质瘤；肾上腺外副神经胶质瘤，恶性；嗜铬细胞瘤，嗜铬细
胞瘤，恶性；血管肉瘤；血管球瘤；血管球瘤；痣和黑素瘤；色素痣；恶性黑素瘤；结节性黑素
瘤；气球状细胞痣；气球细胞黑素瘤；晕痣；鼻纤维性丘疹；神经痣；大细胞痣；非色素痣；无
黑色性黑素瘤；交界痣；交界痣中的恶性黑素瘤；癌前黑色素沉着病；癌前性黑素沉着病中
的恶性黑素瘤；哈钦森黑色素雀斑；哈钦森黑色素雀斑中的恶性黑色素瘤；浅表扩散黑素
瘤；皮内痣；复合痣；巨型色素性痣；巨型色素性痣中的恶性黑色素瘤；上皮样和梭形细胞
痣；上皮样细胞黑素瘤；梭形细胞黑素瘤；梭形细胞黑素瘤，A型；梭形细胞黑素瘤，B型；混合
上皮样和梭形细胞黑素瘤；蓝痣；蓝痣，恶性；细胞蓝痣；软组织肿瘤和肉瘤；软组织肿瘤，良
性；肉瘤；肉瘤病；梭形细胞肉瘤；巨细胞肉瘤(骨M92503除外)；小细胞肉瘤；上皮样细胞肉
瘤；纤维瘤性肿瘤；纤维瘤；纤维肉瘤；纤维粘液瘤；纤维粘液肉瘤；骨膜纤维瘤；骨膜纤维肉
瘤；筋膜纤维瘤；筋膜纤维肉瘤；婴儿纤维肉瘤；弹性纤维瘤；侵袭性纤维瘤病；腹部纤维瘤
病；结缔组织纤维瘤；纤维组织细胞瘤；非典型纤维组织细胞瘤；纤维组织细胞瘤，恶性；纤
维黄色瘤；非典型性纤维黄色瘤；纤维黄色瘤，恶性；皮肤纤维瘤；隆突性皮肤纤维瘤；皮肤
纤维肉瘤；粘液瘤性肿瘤；粘液瘤；粘液肉瘤；脂肪瘤样肿瘤；脂肪瘤；脂肪肉瘤；纤维脂肪
瘤；脂肪肉瘤，高分化型；纤维粘液脂肪瘤；粘液脂肪肉瘤；圆细胞脂肪肉瘤；多形性脂肪肉
瘤；混合型脂肪肉瘤；肌内脂肪瘤；梭形细胞脂肪瘤；血管平滑肌脂肪瘤；血管平滑肌脂肪肉
瘤；血管脂肪瘤；血管脂肪瘤，浸润性；髓样脂肪瘤；蛰伏脂肪瘤；脂肪母细胞瘤病；肌瘤性肿
瘤；平滑肌瘤；血管内平滑肌瘤病；平滑肌肉瘤；上皮样平滑肌瘤；上皮样平滑肌肉瘤；细胞
平滑肌瘤；异常平滑肌瘤；血管平滑肌瘤；血管平滑肌肉瘤；肌瘤；肌肉瘤；横纹肌瘤；横纹肌
肉瘤；多形性横纹肌肉瘤；混合型横纹肌肉瘤；胎儿横纹肌瘤；成人横纹肌瘤；胚胎横纹肌肉
瘤；肺泡横纹肌肉瘤；复合混合性基质性肿瘤；子宫内膜基质肉瘤；内淋巴基质性子宫内膜
异位症；腺肌瘤；多形性腺瘤；混合性肿瘤，恶性；穆勒混合瘤；中胚层混合瘤；中胚叶肾瘤；
肾母细胞瘤；上皮性肾母细胞瘤；间质肾母细胞瘤；肝母细胞瘤；癌肉瘤；癌肉瘤，胚胎型；肌
上皮瘤；间叶瘤，良性；间叶瘤；间叶瘤，恶性；胚胎性肉瘤；纤维上皮肿瘤；Brenner瘤；
Brenner瘤，边缘恶性肿瘤；Brenner瘤，恶性；纤维腺瘤；眼内纤维腺瘤；眼周纤维腺瘤；腺纤
维瘤；浆液性腺纤维瘤；粘液性腺纤维瘤；细胞管内纤维腺瘤；叶状囊性肉瘤；叶状囊性肉
瘤，恶性；幼年纤维腺瘤；滑膜肿瘤；滑膜瘤，良性；滑膜肉瘤；滑膜肉瘤，梭形细胞类型；滑膜肉瘤，上皮样细胞类型；滑膜肉瘤，双相型；肌腱和腱膜的透明细胞肉瘤；间皮瘤；间皮瘤，良
性；间皮瘤，恶性；纤维性间皮瘤，良性；纤维间皮瘤，恶性；上皮样间皮瘤，良性；上皮样间皮瘤，恶性；间皮瘤，双相型，良性；间皮瘤，双相型，恶性；腺瘤样肿瘤；精细胞肿瘤；无性细胞瘤；精原细胞瘤；精原细胞瘤，间变型；精母细胞性精原细胞瘤；生殖细胞瘤；胚胎癌；内胚层
窦肿瘤；多胚瘤；性腺母细胞瘤；畸胎瘤，良性；畸胎瘤；畸胎瘤，恶性；畸胎癌；恶性畸胎瘤，未分化型；恶性畸胎瘤，中间型；皮样囊肿；皮样囊肿恶性转化；卵巢甲状腺肿；卵巢甲状腺
肿，恶性；甲状腺肿性类癌；滋养细胞肿瘤；葡萄胎；侵袭性葡萄胎；绒毛膜癌；绒毛膜癌合并
畸胎瘤；恶性畸胎瘤；滋养层；中肾瘤；中肾瘤，良性；中肾肿瘤；中肾瘤，恶性；输卵管内膜瘤(endosalpingioma)；血管肿瘤；血管瘤；血管肉瘤；海绵状血管瘤；静脉血管瘤；蔓状血管
瘤；库普弗细胞肉瘤；血管内皮瘤，良性；血管内皮瘤；血管内皮瘤，恶性；毛细血管瘤；肌内
血管瘤；卡波西肉瘤；血管角化瘤；疣状角化性血管瘤；血管外皮细胞瘤，良性；血管外皮细
胞瘤；血管外皮细胞瘤，恶性；血管纤维瘤；血管母细胞瘤；淋巴管肿瘤；淋巴管瘤；淋巴管肉
瘤；毛细淋巴管瘤；海绵状淋巴管瘤；囊性淋巴管瘤；淋巴管肌瘤；淋巴管肌瘤病；血管淋巴
管瘤；骨瘤和骨肉瘤；骨瘤；骨肉瘤；软骨母细胞性骨肉瘤；成纤维细胞骨肉瘤；毛细管扩张
型骨肉瘤；骨的佩吉特病中的骨肉瘤；皮质旁骨肉瘤；骨样骨瘤；成骨细胞瘤；软骨瘤肿瘤；
骨软骨瘤；骨软骨瘤病；软骨瘤；软骨瘤病；软骨肉瘤；皮质旁软骨瘤；皮质旁软骨肉瘤；成软
骨母细胞瘤；成软骨母细胞瘤，恶性；间质性软骨肉瘤；软骨粘液样纤维瘤；巨细胞肿瘤；骨
巨细胞瘤；骨巨细胞瘤，恶性；软组织巨细胞瘤；软组织恶性巨细胞瘤；杂类骨肿瘤；尤因肉
瘤；长骨牙釉质瘤；骨化纤维瘤；牙源性肿瘤；牙源性肿瘤，良性；牙源性肿瘤；牙源性肿瘤，
恶性；牙本质瘤；牙骨质瘤；成牙骨质细胞瘤，良性；成牙骨质细胞纤维瘤；巨大型牙骨质瘤；
牙瘤；组合性牙瘤；混合性牙瘤；成釉细胞纤维牙瘤；成釉细胞牙肉瘤；牙源性腺瘤样瘤；牙
源性钙化囊肿；成釉细胞瘤；成釉细胞瘤，恶性，牙成釉细胞瘤；牙源性鳞状细胞瘤；牙源性
粘液瘤；牙源性纤维瘤；成釉细胞纤维瘤；成釉细胞纤维肉瘤；牙源性钙化上皮瘤；混杂肿
瘤；颅咽管瘤；松果体瘤；松果体细胞瘤；松果体母细胞瘤；黑素性神经外胚层肿瘤；脊索瘤；
神经胶质瘤；神经胶质瘤，恶性；大脑神经胶质瘤病；混合性神经胶质瘤；室管膜下神经胶质
瘤；室管膜下巨细胞星形细胞瘤；脉络丛乳头状瘤；脉络丛乳头状瘤，恶性；室管膜瘤；室管
膜瘤，间变型；乳头状室管膜瘤；粘液乳头状室管膜瘤；星形细胞瘤；星形细胞瘤，间变型；原
浆性星形细胞瘤；肥胖细胞性细胞瘤；纤维性星形细胞瘤；毛细胞星形细胞瘤；成胶质细胞
瘤；极性胶质母细胞瘤；星形母细胞瘤；胶质母细胞瘤；巨细胞胶质母细胞瘤；神经胶质母细
胞瘤伴肉瘤成分；原始极性胶质母细胞瘤；少突神经胶质瘤；少突神经胶质瘤，间变型；成少
突神经胶质细胞瘤；髓母细胞瘤；结缔组织增生性髓母细胞瘤；髓肌母细胞瘤；小脑肉瘤；畸
形细胞性肉瘤；神经上皮瘤性肿瘤；神经节瘤；神经节母细胞瘤；神经节瘤病；成神经细胞
瘤；髓上皮瘤；畸胎样髓上皮瘤；神经上皮瘤；神经胶质母细胞瘤(spongioneuroblastoma)；
神经节神经胶质瘤；神经细胞瘤；环层小体瘤；视网膜母细胞瘤；视网膜母细胞瘤，分化型；
视网膜母细胞瘤，未分化型；嗅觉神经源性肿瘤；感觉神经细胞瘤；成感觉神经细胞瘤；感觉
神经上皮瘤；脑膜瘤；脑膜瘤；脑膜瘤病；脑膜瘤，恶性；脑膜瘤；纤维性脑膜瘤；砂粒体性脑
膜瘤；血管瘤性脑膜瘤；血管母细胞性脑膜瘤(hemangioblastic meningioma)；血管外皮层
脑膜瘤(hemangiopericytic meningioma)；移行脑膜瘤；乳头状脑膜瘤；脑膜肉瘤；神经鞘
瘤；神经纤维瘤；神经纤维瘤病；神经纤维肉瘤；黑素性神经纤维瘤；丛状神经纤维瘤；神经
鞘瘤；神经瘤病；神经鞘瘤，恶性；神经瘤；颗粒细胞肿瘤和肺泡软组织肉瘤；颗粒细胞瘤；颗
粒细胞瘤，恶性；肺泡软组织肉瘤；淋巴瘤；NOS或弥漫性淋巴瘤瘤；良性，恶性淋巴瘤；恶性
淋巴瘤，非霍奇金型；恶性淋巴瘤，未分化细胞类型；恶性淋巴瘤，干细胞类型；恶性淋巴瘤，
曲细胞类型；淋巴肉瘤；恶性淋巴瘤，淋巴浆细胞样型；恶性淋巴瘤，免疫母细胞型；恶性淋
巴瘤，混合淋巴细胞性-组织细胞性；恶性淋巴瘤，中心母细胞性-中心细胞性，弥漫性；恶性
淋巴瘤，滤泡中心细胞；恶性淋巴瘤，淋巴细胞性，高分化的；恶性淋巴瘤，淋巴细胞性，中间
分化的；恶性淋巴瘤，中央细胞性；恶性淋巴瘤，滤泡性中心细胞，切割的；恶性淋巴瘤，淋巴
细胞性，低分化的；幼淋巴细胞型淋巴肉瘤；恶性淋巴瘤，中心母细胞型；恶性淋巴瘤，滤泡
中心细胞，非切割的；网状细胞肉瘤；网状细胞肉瘤；网状细胞肉瘤，多形细胞类型；网状细
胞肉瘤，结节性；霍奇金病；霍奇金病；霍奇金病，淋巴细胞为主型；霍奇金病，混合细胞性；
霍奇金病，淋巴细胞减少；霍奇金病，淋巴细胞减少，弥漫性纤维化；霍奇金病，淋巴细胞减
少，网状型；霍奇金病，结节硬化型；霍奇金病，结节性硬化型，细胞期；霍奇金副肉芽肿；霍
奇金肉芽肿；霍奇金肉瘤；淋巴瘤，结节性或滤泡性；恶性淋巴瘤，结节性；恶性淋巴瘤，混合
淋巴细胞性-组织细胞性；结节；恶性淋巴瘤，中心母细胞性-中心细胞性，滤泡性；恶性淋巴
瘤，淋巴细胞性，良好分化，结节性；恶性淋巴瘤，淋巴细胞性，中间分化，结节性；恶性淋巴
瘤，滤泡性中心细胞，切割的，滤泡性；恶性淋巴瘤，淋巴细胞性，低分化的，结节性；恶性淋
巴瘤，中心母细胞型，滤泡性；恶性淋巴瘤，滤泡中心细胞，非切割的，滤泡性；蕈样霉菌病；
蕈样霉菌病；塞扎里病；混杂网状内皮肿瘤；小神经胶质细胞瘤；恶性组织细胞增多症；组织
细胞性髓性网状细胞增多症；莱特勒-西韦病；浆细胞瘤；浆细胞骨髓瘤；浆细胞瘤，良性；浆
细胞瘤；浆细胞瘤，恶性；肥大细胞肿瘤；肥大细胞瘤；肥大细胞肉瘤；恶性肥大细胞增多症；
伯基特肿瘤；伯基特肿瘤；白血病；白血病；白血病；急性白血病；亚急性白血病；慢性白血
病；白细胞不增多性白血病；复合白血病；复合白血病；淋巴样白血病；淋巴样白血病；急性
淋巴样白血病；亚急性淋巴样白血病；慢性淋巴样白血病；非白血性淋巴样白血病；幼淋巴
细胞白血病；浆细胞白血病；浆细胞白血病；红白血病；红白血病；急性红细胞增多症；慢性
红细胞增多症；淋巴肉瘤细胞性白血病；淋巴肉瘤细胞性白血病；髓系白血病；髓系白血病；
急性髓系白血病；亚急性髓系白血病；慢性髓系白血病；非白血性髓系白血病；嗜中性白细
胞白血病；急性早幼粒细胞白血病；嗜碱细胞性白血病；嗜碱细胞性白血病；嗜酸细胞增多
综合征；嗜酸细胞增多综合征；单核细胞性白血病；单核细胞性白血病；急性单核细胞性白
血病；亚急性单核细胞白性血病；慢性单核细胞性白血病；非白血性单核细胞性白血病；混
杂型白血病；肥大细胞白血病；巨核细胞白血病；巨核细胞性骨髓增生症；骨髓样肉瘤；毛细
胞白血病；各种骨髓增生性和淋巴增生性病症；真性红细胞增多症；急性全骨髓增生症；慢
性骨髓增生性疾病；伴有骨髓化生的骨髓性硬化；特发性血小板增多；慢性淋巴增殖性疾
病；和急性淋巴母细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、肾上腺皮质癌、AIDS相关癌症、
卡波西肉瘤、淋巴瘤、肛门癌，阑尾癌，星形细胞瘤，儿童期、非典型畸胎样/横纹肌样瘤、基
底细胞癌、胆管癌，肝外、膀胱癌、骨癌、尤因肉瘤家族肿瘤、骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤、
脑干脑胶质瘤、脑肿瘤、星形细胞瘤、脑和脊髓肿瘤、中枢神经系统非典型畸胎样/横纹肌样
瘤、中枢神经系统胚胎肿瘤、中枢神经系统生殖细胞肿瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、乳腺癌、男
性乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌肿瘤、胃肠癌、未知原发癌、心脏肿瘤，儿童期、
中枢神经系统非典型畸胎样/横纹肌样瘤、胚胎肿瘤、生殖细胞瘤，儿童期、淋巴瘤、原发性
宫颈癌、儿童期癌症、脊索瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性骨髓
增生性疾病、结肠癌、结直肠癌、皮肤T-细胞淋巴瘤、肝外胆管癌、原位导管癌(DCIS)、中枢
神经系统的胚胎瘤、子宫内膜癌、室管膜瘤、儿童食管癌、成感觉神经细胞瘤、尤因肉瘤、颅
外生殖细胞肿瘤、性腺外外生殖细胞肿瘤、眼癌、眼内黑色素瘤、视网膜母细胞瘤、骨恶性纤
维组织细胞瘤、骨肉瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道基质瘤(GIST)、生殖细胞肿
瘤、中枢神经系统生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、睾丸生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞疾
病、神经胶质瘤、多毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌，儿童期、肝细胞癌、组织细胞增多症，朗
格汉斯细胞、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、胰岛细胞肿瘤、胰腺神经内分泌肿瘤、肾、肾细胞癌、肾
母细胞瘤、朗格汉斯细胞增生症、喉癌、白血病、唇和口腔癌、肝癌(原发性)、原位小叶癌
(LCIS)、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、AIDS相关淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、原发性中枢
神经系统(CNS)淋巴瘤、巨球蛋白血症， 黑色素瘤，眼内(眼)、Merkel细胞
癌、间皮瘤，恶性、原发性隐匿性转移性鳞状颈癌、涉及NUT基因的中线道癌、口腔癌、多发性
内分泌瘤形成综合征，儿童、多发性骨髓瘤/浆细胞瘤、蕈样霉菌病、骨髓增生异常综合征、
骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤、慢性骨性白血病(CML)、髓样白血病，急性(AML)、骨髓瘤，
多发性、骨髓增生性疾病，慢性、鼻腔和鼻旁窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、口癌、口腔癌、唇
和口咽癌、骨肉瘤和骨恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌，上皮、低度潜在恶性肿瘤、胰腺癌、胰
腺神经内分泌肿瘤(胰岛细胞肿瘤)、乳头状瘤病，儿童、副神经节瘤、鼻旁窦和鼻腔癌、甲状
旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、垂体瘤、浆细胞瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤，童
年、妊娠和乳腺癌、前列腺癌、直肠癌、肾细胞(肾)癌，肾盂和输尿管、移行细胞癌、横纹肌肉
瘤，儿童、唾液腺癌、肉瘤、尤因、卡波西、骨肉瘤(骨癌)、横纹肌肉瘤、软组织、子宫、塞扎里综合征、皮肤癌、非黑色素瘤、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌-参见皮肤癌(非黑色素瘤)、
隐匿性原发性鳞状颈癌，转移性、胃癌(胃癌)、T细胞淋巴瘤、皮肤-参见蕈样霉菌病和塞扎
里综合征、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管的移行细胞癌、未知原
发癌、癌、儿童的异常癌症、输尿管和肾盂移行细胞癌、尿道癌、子宫癌、子宫内膜、子宫肉
瘤、阴道癌、外阴癌、 巨球蛋白血症和妇女癌症。
恶性肿瘤，小细胞类型；恶性肿瘤，巨细胞型；恶性肿瘤，纺锤形细胞类型；上皮肿瘤；上皮肿
瘤，良性；原位癌；癌；癌，转移性的；癌扩散；上皮瘤，良性；上皮瘤，恶性；大细胞癌；癌，未分化型；癌，间变型；多形性癌；巨细胞和梭形细胞癌；巨细胞癌；梭形细胞癌；假性浆肿瘤；多
角形细胞癌；球状细胞癌；Tumorlet；小细胞癌；燕麦细胞癌；小细胞癌，纺锤形细胞类型；乳
头状和鳞状细胞肿瘤；乳头状瘤(膀胱乳头瘤M81201除外)；原位乳头状癌；乳头状癌；疣状
乳头状瘤；疣状癌；鳞状细胞乳头状瘤；乳头状鳞状细胞癌；内翻乳头状瘤；乳头状瘤病；原
位鳞状细胞癌；鳞状细胞癌；鳞状细胞癌，转移性的；鳞状细胞癌，角化型；鳞状细胞癌，大细
胞，非角化型；鳞状细胞癌，小细胞，非角化型；鳞状细胞癌，梭形细胞类型；腺样性鳞状细胞
癌；具有可疑间质侵袭的原位鳞状细胞癌；鳞状细胞微小浸润癌；凯拉增生性红斑；鲍恩病；
淋巴上皮癌；基底细胞肿瘤；基底细胞肿瘤；基底细胞癌；多中心基底细胞癌；基底细胞癌，
硬斑病型；基底细胞癌，纤维上皮型；基底鳞状癌；异型性癌；Jadassohn的表皮内上皮瘤；毛
状上皮瘤；毛囊瘤；毛根鞘瘤；毛基质瘤；移行细胞乳头状瘤和癌；移行细胞乳头状瘤；膀胱
上皮乳头状瘤；原位移行细胞癌；移行细胞癌；施奈德乳头状瘤；移行细胞乳头状瘤，内翻
型；施奈德癌；移行细胞癌，梭形细胞类型；基底细胞样癌；泄殖腔源性癌；乳头状移行细胞
癌；腺瘤和腺癌；腺瘤；支气管腺瘤；原位腺癌；腺癌；腺癌，转移性的；硬腺腺癌；Linitis
plastic；浅表扩散腺癌；腺癌，肠型；癌，弥漫型；单形腺瘤；基底细胞腺瘤；胰岛细胞腺瘤；
胰岛细胞癌；胰岛素瘤；胰岛素瘤，恶性；高血糖素瘤；高血糖素瘤，恶性；胃泌素瘤；胃泌素
瘤，恶性；混合胰岛细胞和外分泌腺癌；胆管腺瘤；胆管癌；胆管囊腺瘤；胆管囊腺癌；肝细胞
腺瘤；肝细胞癌；肝胆管瘤，良性；联合肝细胞癌和胆管癌；小梁腺瘤；小梁腺癌；胚胎性腺
瘤；外分泌性皮肤圆柱瘤；腺样囊性癌；筛状癌；腺瘤性息肉；腺瘤性息肉中的腺癌；管状腺
癌；管状腺癌；腺瘤结肠息肉；腺瘤性结肠息肉中的腺癌；多发性腺瘤性息肉；实体癌；单纯
癌；类癌瘤；类癌瘤，恶性；类癌瘤，亲银性；类癌瘤，亲银性，恶性；类癌瘤，非亲银性；类癌瘤，非亲银性，恶性；粘膜类癌肿瘤，恶性；复合性类癌；肺腺瘤病；支气管肺泡腺癌；肺泡腺
瘤；肺泡腺癌；乳头状腺瘤；乳头状腺癌；绒毛状腺瘤；绒毛状腺瘤中的腺癌；绒毛状腺癌；管
形绒毛状腺瘤；嫌色腺瘤；嫌色癌；嗜酸性腺瘤；嗜酸性癌；混合性嗜酸-嗜碱细胞腺瘤；混合
嗜酸性-嗜碱性细胞癌；嗜酸性腺瘤；嗜酸性腺癌；嗜碱性粒细胞腺瘤；嗜碱性粒细胞癌；透
明细胞腺瘤；透明细胞腺癌；肾上腺样肿瘤；肾细胞癌；透明细胞腺纤维瘤；颗粒细胞癌；主
细胞腺瘤；水样透明细胞腺瘤，水样透明细胞腺癌；混合细胞腺瘤；混合细胞腺癌；脂肪腺
瘤；滤泡性腺瘤；滤泡性腺癌；滤泡性腺癌，高分化型；滤泡性腺癌，小梁型；微滤泡性腺瘤；
大滤泡性腺瘤；乳头状和滤泡性腺癌；非包膜硬化性癌；多发性内分泌腺瘤；球旁肿瘤；肾上
腺皮质腺瘤；肾上腺皮质癌；肾上腺皮质腺瘤，紧密细胞类型；肾上腺皮质腺瘤，重度色素沉
着变异；肾上腺皮质腺瘤，透明细胞型；肾上腺皮质腺瘤，肾小球细胞类型；肾上腺皮质腺
瘤，混合细胞型；子宫内膜样癌；子宫内膜样腺瘤，边缘恶性肿瘤；子宫内膜样癌；子宫内膜
样腺纤维瘤；子宫内膜样腺纤维瘤，边缘恶性肿瘤；子宫内膜样腺纤维瘤，恶性；附件和皮肤
附属器肿瘤；皮肤附属器腺瘤；汗腺腺瘤；汗腺肿瘤；汗腺腺癌；大汗腺腺瘤；大肝腺腺癌；小
汗腺肢端汗腺瘤；小汗腺螺旋腺瘤；汗腺囊瘤；乳头状汗腺腺瘤；乳头状汗管腺瘤；汗管瘤；
皮脂腺腺瘤；皮脂腺腺癌；盯聍腺腺瘤；盯聍腺腺癌；粘液表皮样瘤；粘液表皮样肿瘤；粘液
表皮样癌；囊性、粘液性和浆液性肿瘤；囊腺瘤；囊腺癌；浆液性囊腺瘤；浆液性囊腺瘤，边缘
性恶性；浆液性囊腺癌；乳头状囊腺瘤；乳头状囊腺瘤，边缘性恶性；乳头状囊腺癌；乳头状
浆液性囊腺瘤；乳头状浆液性囊腺瘤，边缘性恶性；乳头状浆液性囊腺癌；浆液性表面乳头
状瘤；浆液性乳头状瘤，边缘性恶性肿瘤；浆液性乳头状癌；粘液性囊腺瘤；粘液性囊腺瘤，
边缘性恶性肿瘤；粘液性囊腺癌；乳头状粘液性囊腺瘤；乳头状粘液性囊腺瘤，边缘性恶性；
乳头状粘液性囊腺癌；粘液腺瘤；粘液腺癌；腹膜假粘液瘤；产粘蛋白腺癌(Mucin-
producing adenocarcinoma)；印戒细胞癌；转移性印戒细胞癌；导管、小叶和髓质肿瘤；导
管内癌，非浸润性；浸润性导管癌；粉刺状癌，非浸润性；粉刺状癌；乳腺的幼年型癌；导管内
乳头状瘤；非浸润性导管内乳头状腺癌；囊内乳头状腺瘤；非浸润性囊内癌；导管内乳头状
瘤病；乳晕下导管乳头状瘤病；髓样癌；具有淀粉样蛋白基质的髓样癌；具有淋巴基质的髓
样癌；原位小叶癌；小叶癌；浸润性导管癌；炎性癌；佩吉特病，乳腺；乳腺的佩吉特病和浸润
性导管癌；佩吉特病，乳房外(除了骨的佩吉特病)；肺泡细胞肿瘤；肺泡细胞腺瘤；肺泡细胞
肿瘤；肺泡细胞癌；复杂上皮肿瘤；腺鳞状癌；腺淋巴瘤；腺癌伴鳞状化生；腺癌伴软骨和骨
化生；腺癌伴梭形细胞化生；腺癌伴大汗腺化生；胸腺瘤，良性；胸腺瘤，恶性；专门性腺肿
瘤；性索-基质肿瘤；卵泡膜细胞瘤；卵泡膜细胞癌；黄体瘤；颗粒细胞瘤；颗粒细胞瘤，恶性；
颗粒细胞-卵泡膜细胞瘤；睾丸母细胞瘤，良性；睾丸母细胞瘤，睾丸母细胞瘤，恶性；睾丸支
持细胞-睾丸间质细胞肿瘤；性腺母细胞瘤；小管状睾丸母细胞瘤；睾丸支持细胞癌；小管状
睾丸母细胞瘤伴脂质储积；睾丸间质细胞瘤，良性；睾丸间质细胞瘤；睾丸间质细胞瘤，恶
性；肝门细胞瘤；卵巢脂质细胞瘤；肾上腺残余瘤；副神经节瘤和血管球瘤；副神经节瘤，副
神经节瘤，恶性；交感神经副神经节瘤；副交感神经副神经节瘤；颈静脉球瘤；主动脉体瘤；
颈动脉体肿瘤；肾上腺外副神经胶质瘤；肾上腺外副神经胶质瘤，恶性；嗜铬细胞瘤，嗜铬细
胞瘤，恶性；血管肉瘤；血管球瘤；血管球瘤；痣和黑素瘤；色素痣；恶性黑素瘤；结节性黑素
瘤；气球状细胞痣；气球细胞黑素瘤；晕痣；鼻纤维性丘疹；神经痣；大细胞痣；非色素痣；无
黑色性黑素瘤；交界痣；交界痣中的恶性黑素瘤；癌前黑色素沉着病；癌前性黑素沉着病中
的恶性黑素瘤；哈钦森黑色素雀斑；哈钦森黑色素雀斑中的恶性黑色素瘤；浅表扩散黑素
瘤；皮内痣；复合痣；巨型色素性痣；巨型色素性痣中的恶性黑色素瘤；上皮样和梭形细胞
痣；上皮样细胞黑素瘤；梭形细胞黑素瘤；梭形细胞黑素瘤，A型；梭形细胞黑素瘤，B型；混合
上皮样和梭形细胞黑素瘤；蓝痣；蓝痣，恶性；细胞蓝痣；软组织肿瘤和肉瘤；软组织肿瘤，良
性；肉瘤；肉瘤病；梭形细胞肉瘤；巨细胞肉瘤(骨M92503除外)；小细胞肉瘤；上皮样细胞肉
瘤；纤维瘤性肿瘤；纤维瘤；纤维肉瘤；纤维粘液瘤；纤维粘液肉瘤；骨膜纤维瘤；骨膜纤维肉
瘤；筋膜纤维瘤；筋膜纤维肉瘤；婴儿纤维肉瘤；弹性纤维瘤；侵袭性纤维瘤病；腹部纤维瘤
病；结缔组织纤维瘤；纤维组织细胞瘤；非典型纤维组织细胞瘤；纤维组织细胞瘤，恶性；纤
维黄色瘤；非典型性纤维黄色瘤；纤维黄色瘤，恶性；皮肤纤维瘤；隆突性皮肤纤维瘤；皮肤
纤维肉瘤；粘液瘤性肿瘤；粘液瘤；粘液肉瘤；脂肪瘤样肿瘤；脂肪瘤；脂肪肉瘤；纤维脂肪
瘤；脂肪肉瘤，高分化型；纤维粘液脂肪瘤；粘液脂肪肉瘤；圆细胞脂肪肉瘤；多形性脂肪肉
瘤；混合型脂肪肉瘤；肌内脂肪瘤；梭形细胞脂肪瘤；血管平滑肌脂肪瘤；血管平滑肌脂肪肉
瘤；血管脂肪瘤；血管脂肪瘤，浸润性；髓样脂肪瘤；蛰伏脂肪瘤；脂肪母细胞瘤病；肌瘤性肿
瘤；平滑肌瘤；血管内平滑肌瘤病；平滑肌肉瘤；上皮样平滑肌瘤；上皮样平滑肌肉瘤；细胞
平滑肌瘤；异常平滑肌瘤；血管平滑肌瘤；血管平滑肌肉瘤；肌瘤；肌肉瘤；横纹肌瘤；横纹肌
肉瘤；多形性横纹肌肉瘤；混合型横纹肌肉瘤；胎儿横纹肌瘤；成人横纹肌瘤；胚胎横纹肌肉
瘤；肺泡横纹肌肉瘤；复合混合性基质性肿瘤；子宫内膜基质肉瘤；内淋巴基质性子宫内膜
异位症；腺肌瘤；多形性腺瘤；混合性肿瘤，恶性；穆勒混合瘤；中胚层混合瘤；中胚叶肾瘤；
肾母细胞瘤；上皮性肾母细胞瘤；间质肾母细胞瘤；肝母细胞瘤；癌肉瘤；癌肉瘤，胚胎型；肌
上皮瘤；间叶瘤，良性；间叶瘤；间叶瘤，恶性；胚胎性肉瘤；纤维上皮肿瘤；Brenner瘤；
Brenner瘤，边缘恶性肿瘤；Brenner瘤，恶性；纤维腺瘤；眼内纤维腺瘤；眼周纤维腺瘤；腺纤
维瘤；浆液性腺纤维瘤；粘液性腺纤维瘤；细胞管内纤维腺瘤；叶状囊性肉瘤；叶状囊性肉
瘤，恶性；幼年纤维腺瘤；滑膜肿瘤；滑膜瘤，良性；滑膜肉瘤；滑膜肉瘤，梭形细胞类型；滑膜肉瘤，上皮样细胞类型；滑膜肉瘤，双相型；肌腱和腱膜的透明细胞肉瘤；间皮瘤；间皮瘤，良
性；间皮瘤，恶性；纤维性间皮瘤，良性；纤维间皮瘤，恶性；上皮样间皮瘤，良性；上皮样间皮瘤，恶性；间皮瘤，双相型，良性；间皮瘤，双相型，恶性；腺瘤样肿瘤；精细胞肿瘤；无性细胞瘤；精原细胞瘤；精原细胞瘤，间变型；精母细胞性精原细胞瘤；生殖细胞瘤；胚胎癌；内胚层
窦肿瘤；多胚瘤；性腺母细胞瘤；畸胎瘤，良性；畸胎瘤；畸胎瘤，恶性；畸胎癌；恶性畸胎瘤，未分化型；恶性畸胎瘤，中间型；皮样囊肿；皮样囊肿恶性转化；卵巢甲状腺肿；卵巢甲状腺
肿，恶性；甲状腺肿性类癌；滋养细胞肿瘤；葡萄胎；侵袭性葡萄胎；绒毛膜癌；绒毛膜癌合并
畸胎瘤；恶性畸胎瘤；滋养层；中肾瘤；中肾瘤，良性；中肾肿瘤；中肾瘤，恶性；输卵管内膜瘤(endosalpingioma)；血管肿瘤；血管瘤；血管肉瘤；海绵状血管瘤；静脉血管瘤；蔓状血管
瘤；库普弗细胞肉瘤；血管内皮瘤，良性；血管内皮瘤；血管内皮瘤，恶性；毛细血管瘤；肌内
血管瘤；卡波西肉瘤；血管角化瘤；疣状角化性血管瘤；血管外皮细胞瘤，良性；血管外皮细
胞瘤；血管外皮细胞瘤，恶性；血管纤维瘤；血管母细胞瘤；淋巴管肿瘤；淋巴管瘤；淋巴管肉
瘤；毛细淋巴管瘤；海绵状淋巴管瘤；囊性淋巴管瘤；淋巴管肌瘤；淋巴管肌瘤病；血管淋巴
管瘤；骨瘤和骨肉瘤；骨瘤；骨肉瘤；软骨母细胞性骨肉瘤；成纤维细胞骨肉瘤；毛细管扩张
型骨肉瘤；骨的佩吉特病中的骨肉瘤；皮质旁骨肉瘤；骨样骨瘤；成骨细胞瘤；软骨瘤肿瘤；
骨软骨瘤；骨软骨瘤病；软骨瘤；软骨瘤病；软骨肉瘤；皮质旁软骨瘤；皮质旁软骨肉瘤；成软
骨母细胞瘤；成软骨母细胞瘤，恶性；间质性软骨肉瘤；软骨粘液样纤维瘤；巨细胞肿瘤；骨
巨细胞瘤；骨巨细胞瘤，恶性；软组织巨细胞瘤；软组织恶性巨细胞瘤；杂类骨肿瘤；尤因肉
瘤；长骨牙釉质瘤；骨化纤维瘤；牙源性肿瘤；牙源性肿瘤，良性；牙源性肿瘤；牙源性肿瘤，
恶性；牙本质瘤；牙骨质瘤；成牙骨质细胞瘤，良性；成牙骨质细胞纤维瘤；巨大型牙骨质瘤；
牙瘤；组合性牙瘤；混合性牙瘤；成釉细胞纤维牙瘤；成釉细胞牙肉瘤；牙源性腺瘤样瘤；牙
源性钙化囊肿；成釉细胞瘤；成釉细胞瘤，恶性，牙成釉细胞瘤；牙源性鳞状细胞瘤；牙源性
粘液瘤；牙源性纤维瘤；成釉细胞纤维瘤；成釉细胞纤维肉瘤；牙源性钙化上皮瘤；混杂肿
瘤；颅咽管瘤；松果体瘤；松果体细胞瘤；松果体母细胞瘤；黑素性神经外胚层肿瘤；脊索瘤；
神经胶质瘤；神经胶质瘤，恶性；大脑神经胶质瘤病；混合性神经胶质瘤；室管膜下神经胶质
瘤；室管膜下巨细胞星形细胞瘤；脉络丛乳头状瘤；脉络丛乳头状瘤，恶性；室管膜瘤；室管
膜瘤，间变型；乳头状室管膜瘤；粘液乳头状室管膜瘤；星形细胞瘤；星形细胞瘤，间变型；原
浆性星形细胞瘤；肥胖细胞性细胞瘤；纤维性星形细胞瘤；毛细胞星形细胞瘤；成胶质细胞
瘤；极性胶质母细胞瘤；星形母细胞瘤；胶质母细胞瘤；巨细胞胶质母细胞瘤；神经胶质母细
胞瘤伴肉瘤成分；原始极性胶质母细胞瘤；少突神经胶质瘤；少突神经胶质瘤，间变型；成少
突神经胶质细胞瘤；髓母细胞瘤；结缔组织增生性髓母细胞瘤；髓肌母细胞瘤；小脑肉瘤；畸
形细胞性肉瘤；神经上皮瘤性肿瘤；神经节瘤；神经节母细胞瘤；神经节瘤病；成神经细胞
瘤；髓上皮瘤；畸胎样髓上皮瘤；神经上皮瘤；神经胶质母细胞瘤(spongioneuroblastoma)；
神经节神经胶质瘤；神经细胞瘤；环层小体瘤；视网膜母细胞瘤；视网膜母细胞瘤，分化型；
视网膜母细胞瘤，未分化型；嗅觉神经源性肿瘤；感觉神经细胞瘤；成感觉神经细胞瘤；感觉
神经上皮瘤；脑膜瘤；脑膜瘤；脑膜瘤病；脑膜瘤，恶性；脑膜瘤；纤维性脑膜瘤；砂粒体性脑
膜瘤；血管瘤性脑膜瘤；血管母细胞性脑膜瘤(hemangioblastic meningioma)；血管外皮层
脑膜瘤(hemangiopericytic meningioma)；移行脑膜瘤；乳头状脑膜瘤；脑膜肉瘤；神经鞘
瘤；神经纤维瘤；神经纤维瘤病；神经纤维肉瘤；黑素性神经纤维瘤；丛状神经纤维瘤；神经
鞘瘤；神经瘤病；神经鞘瘤，恶性；神经瘤；颗粒细胞肿瘤和肺泡软组织肉瘤；颗粒细胞瘤；颗
粒细胞瘤，恶性；肺泡软组织肉瘤；淋巴瘤；NOS或弥漫性淋巴瘤瘤；良性，恶性淋巴瘤；恶性
淋巴瘤，非霍奇金型；恶性淋巴瘤，未分化细胞类型；恶性淋巴瘤，干细胞类型；恶性淋巴瘤，
曲细胞类型；淋巴肉瘤；恶性淋巴瘤，淋巴浆细胞样型；恶性淋巴瘤，免疫母细胞型；恶性淋
巴瘤，混合淋巴细胞性-组织细胞性；恶性淋巴瘤，中心母细胞性-中心细胞性，弥漫性；恶性
淋巴瘤，滤泡中心细胞；恶性淋巴瘤，淋巴细胞性，高分化的；恶性淋巴瘤，淋巴细胞性，中间
分化的；恶性淋巴瘤，中央细胞性；恶性淋巴瘤，滤泡性中心细胞，切割的；恶性淋巴瘤，淋巴
细胞性，低分化的；幼淋巴细胞型淋巴肉瘤；恶性淋巴瘤，中心母细胞型；恶性淋巴瘤，滤泡
中心细胞，非切割的；网状细胞肉瘤；网状细胞肉瘤；网状细胞肉瘤，多形细胞类型；网状细
胞肉瘤，结节性；霍奇金病；霍奇金病；霍奇金病，淋巴细胞为主型；霍奇金病，混合细胞性；
霍奇金病，淋巴细胞减少；霍奇金病，淋巴细胞减少，弥漫性纤维化；霍奇金病，淋巴细胞减
少，网状型；霍奇金病，结节硬化型；霍奇金病，结节性硬化型，细胞期；霍奇金副肉芽肿；霍
奇金肉芽肿；霍奇金肉瘤；淋巴瘤，结节性或滤泡性；恶性淋巴瘤，结节性；恶性淋巴瘤，混合
淋巴细胞性-组织细胞性；结节；恶性淋巴瘤，中心母细胞性-中心细胞性，滤泡性；恶性淋巴
瘤，淋巴细胞性，良好分化，结节性；恶性淋巴瘤，淋巴细胞性，中间分化，结节性；恶性淋巴
瘤，滤泡性中心细胞，切割的，滤泡性；恶性淋巴瘤，淋巴细胞性，低分化的，结节性；恶性淋
巴瘤，中心母细胞型，滤泡性；恶性淋巴瘤，滤泡中心细胞，非切割的，滤泡性；蕈样霉菌病；
蕈样霉菌病；塞扎里病；混杂网状内皮肿瘤；小神经胶质细胞瘤；恶性组织细胞增多症；组织
细胞性髓性网状细胞增多症；莱特勒-西韦病；浆细胞瘤；浆细胞骨髓瘤；浆细胞瘤，良性；浆
细胞瘤；浆细胞瘤，恶性；肥大细胞肿瘤；肥大细胞瘤；肥大细胞肉瘤；恶性肥大细胞增多症；
伯基特肿瘤；伯基特肿瘤；白血病；白血病；白血病；急性白血病；亚急性白血病；慢性白血
病；白细胞不增多性白血病；复合白血病；复合白血病；淋巴样白血病；淋巴样白血病；急性
淋巴样白血病；亚急性淋巴样白血病；慢性淋巴样白血病；非白血性淋巴样白血病；幼淋巴
细胞白血病；浆细胞白血病；浆细胞白血病；红白血病；红白血病；急性红细胞增多症；慢性
红细胞增多症；淋巴肉瘤细胞性白血病；淋巴肉瘤细胞性白血病；髓系白血病；髓系白血病；
急性髓系白血病；亚急性髓系白血病；慢性髓系白血病；非白血性髓系白血病；嗜中性白细
胞白血病；急性早幼粒细胞白血病；嗜碱细胞性白血病；嗜碱细胞性白血病；嗜酸细胞增多
综合征；嗜酸细胞增多综合征；单核细胞性白血病；单核细胞性白血病；急性单核细胞性白
血病；亚急性单核细胞白性血病；慢性单核细胞性白血病；非白血性单核细胞性白血病；混
杂型白血病；肥大细胞白血病；巨核细胞白血病；巨核细胞性骨髓增生症；骨髓样肉瘤；毛细
胞白血病；各种骨髓增生性和淋巴增生性病症；真性红细胞增多症；急性全骨髓增生症；慢
性骨髓增生性疾病；伴有骨髓化生的骨髓性硬化；特发性血小板增多；慢性淋巴增殖性疾
病；和急性淋巴母细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、肾上腺皮质癌、AIDS相关癌症、
卡波西肉瘤、淋巴瘤、肛门癌，阑尾癌，星形细胞瘤，儿童期、非典型畸胎样/横纹肌样瘤、基
底细胞癌、胆管癌，肝外、膀胱癌、骨癌、尤因肉瘤家族肿瘤、骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤、
脑干脑胶质瘤、脑肿瘤、星形细胞瘤、脑和脊髓肿瘤、中枢神经系统非典型畸胎样/横纹肌样
瘤、中枢神经系统胚胎肿瘤、中枢神经系统生殖细胞肿瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、乳腺癌、男
性乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌肿瘤、胃肠癌、未知原发癌、心脏肿瘤，儿童期、
中枢神经系统非典型畸胎样/横纹肌样瘤、胚胎肿瘤、生殖细胞瘤，儿童期、淋巴瘤、原发性
宫颈癌、儿童期癌症、脊索瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性骨髓
增生性疾病、结肠癌、结直肠癌、皮肤T-细胞淋巴瘤、肝外胆管癌、原位导管癌(DCIS)、中枢
神经系统的胚胎瘤、子宫内膜癌、室管膜瘤、儿童食管癌、成感觉神经细胞瘤、尤因肉瘤、颅
外生殖细胞肿瘤、性腺外外生殖细胞肿瘤、眼癌、眼内黑色素瘤、视网膜母细胞瘤、骨恶性纤
维组织细胞瘤、骨肉瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道基质瘤(GIST)、生殖细胞肿
瘤、中枢神经系统生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、睾丸生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞疾
病、神经胶质瘤、多毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌，儿童期、肝细胞癌、组织细胞增多症，朗
格汉斯细胞、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、胰岛细胞肿瘤、胰腺神经内分泌肿瘤、肾、肾细胞癌、肾
母细胞瘤、朗格汉斯细胞增生症、喉癌、白血病、唇和口腔癌、肝癌(原发性)、原位小叶癌
(LCIS)、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、AIDS相关淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、原发性中枢
神经系统(CNS)淋巴瘤、巨球蛋白血症， 黑色素瘤，眼内(眼)、Merkel细胞
癌、间皮瘤，恶性、原发性隐匿性转移性鳞状颈癌、涉及NUT基因的中线道癌、口腔癌、多发性
内分泌瘤形成综合征，儿童、多发性骨髓瘤/浆细胞瘤、蕈样霉菌病、骨髓增生异常综合征、
骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤、慢性骨性白血病(CML)、髓样白血病，急性(AML)、骨髓瘤，
多发性、骨髓增生性疾病，慢性、鼻腔和鼻旁窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、口癌、口腔癌、唇
和口咽癌、骨肉瘤和骨恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌，上皮、低度潜在恶性肿瘤、胰腺癌、胰
腺神经内分泌肿瘤(胰岛细胞肿瘤)、乳头状瘤病，儿童、副神经节瘤、鼻旁窦和鼻腔癌、甲状
旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、垂体瘤、浆细胞瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤，童
年、妊娠和乳腺癌、前列腺癌、直肠癌、肾细胞(肾)癌，肾盂和输尿管、移行细胞癌、横纹肌肉
瘤，儿童、唾液腺癌、肉瘤、尤因、卡波西、骨肉瘤(骨癌)、横纹肌肉瘤、软组织、子宫、塞扎里综合征、皮肤癌、非黑色素瘤、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌-参见皮肤癌(非黑色素瘤)、
隐匿性原发性鳞状颈癌，转移性、胃癌(胃癌)、T细胞淋巴瘤、皮肤-参见蕈样霉菌病和塞扎
里综合征、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管的移行细胞癌、未知原
发癌、癌、儿童的异常癌症、输尿管和肾盂移行细胞癌、尿道癌、子宫癌、子宫内膜、子宫肉
瘤、阴道癌、外阴癌、 巨球蛋白血症和妇女癌症。
[0264] 实施方案70：实施方案1至69中任一项的缀合物，其中所述靶标选自在任何肿瘤、癌症、肿瘤疾病、癌症疾病、肿瘤适应症或癌症适应症中表达的靶标，优选所述靶标选自B
组，其中B组包含14C5抗原，人鳞状细胞癌的18-22kDa细胞表面抗原、3H11抗原、A33抗原、
Abl激酶、活化白细胞粘附分子(ALCAM)、活化素受体样激酶-1、AKT1、AKT2、AKT3、醛氧化酶、
醛固酮合酶、ALK、碱性磷酸酶、α叶酸受体、α(3)β(1)整联蛋白、α(4)β(1)整联蛋白、α(5)β(1)、α(v)β(3)整联蛋白、α(v)β(6)整联蛋白、α-1A肾上腺素能受体、α-3整联蛋白受体、氨基酸转运蛋白ASC、氨基酸转运蛋白ASCT2、氨基酸转运蛋白L、氨肽酶N(ANP,CD13)、雄激素受
体(AR)、血管生成素-/-2、血管生成素-1、血管生成素-1受体、抗细胞凋亡蛋白BCL-XL、抗丹
磺酰(DNS)受体、抗原OC183B2、芳族L-氨基酸脱羧酶(AAAD)、心房钠尿肽受体1、心房利尿钠
肽受体2、A型氨基酸转运蛋白、Aurora C、Aurora-A、Aurora-B、抗生物素蛋白、B7-H3、BAFF、Bcl-2、Bcr-Abl酪氨酸激酶、β2-微球蛋白(B2M)、β-半乳糖苷酶、β-葡糖醛酸糖苷酶、β-人绒毛膜促性腺激素(β-hCG)、生物素、蛙皮素受体、蛙皮素受体亚型-3、BRAF、Btk、CA125抗原、
CA19.9、CA27.29、CAAG-1/KAAG-1、钙粘着蛋白2、降钙素、降钙素受体、钙激活的氯离子通
道、钙蛋白酶、癌细胞表面结合的核小体、碳酸酐酶II、碳酸酐酶IX、癌胚抗原(CEA)、软骨蛋
白聚糖、胱天蛋白酶-3、胱天蛋白酶-7、联蛋白、组织蛋白酶、组织蛋白酶B、组织蛋白酶D、组
织蛋白酶E、组织蛋白酶K、组织蛋白酶H、CBP、CC49、CCK-1受体(CCK-A)、CCND1(细胞周期蛋
白D1)、CD105(内皮联蛋白、EDG)、CD117(c-kit)、CD11b、CD123、CD13、CD137抗原、CD14抗原、CD15、CD16a、CD16b、CD19、CD20、CD21、CD22、CD25、CD27、CD3、CD30、CD33、CD37、CD4、CD40、CD44(剪接变体，例如v6)、CD44受体、CD52、CD70、CD77(糖鞘脂Gb3)、CD95、CD96、CDK1、CDK2、CDK2、CDK4、CDK4、CDK6、CDK7、CDK9、CEACAM细胞粘附分子，CEACAM5(癌胚抗原相关细胞粘附
分子5)、细胞表面核仁蛋白、细胞肿瘤抗原p53、着丝粒蛋白E、趋化因子受体4(CXCR4)、胆囊
收缩素受体亚型2(CCK-2)、胆囊收缩素A型(CCK-A)受体、胆碱激酶、胆碱转运蛋白、胆碱转
运蛋白样蛋白4、硫酸软骨素蛋白聚糖TENB2、嗜铬粒蛋白A(CgA)、CIF、CK2、密封蛋白4受体、
密封蛋白-18、密封蛋白-6、簇集素、c-MET、c-MYC、胶原蛋白、胶原蛋白XXIII、结肠癌表面糖
蛋白、集落刺激因子-1受体(CSF-1R)、铜转运蛋白1、促肾上腺皮质激素释放因子受体1
(CRFR1)、促肾上腺皮质激素释放因子受体2(CRFR2)、COX-2、柯萨奇病毒-腺病毒受体
(CAR)、CTLA4、细胞周期蛋白依赖性激酶、胱氨酸/谷氨酸交换体、细胞色素p450(缺氧组
织)、细胞色素P450家族11B酶、de2-7表皮生长因子受体、δ-样4、二唾液酸神经节苷脂2
(GD2)、二唾液酸神经节苷脂、DKK2蛋白、DNA拓扑异构酶I、DNA拓扑异构酶II、多巴胺D2受
体、DPPIV、DR5、E2F1、E-钙粘着蛋白、ED-A纤连蛋白、ED-B纤连蛋白、EGF HER2受体、EGFR
(HER1)、EGFR酪氨酸激酶、EGFR2、EGFRivIII、EGFRvIII、EGP-1(上皮糖蛋白-1)、eIF4E、延伸
因子1A、EMMPRIN(CD147)、内皮唾液酸蛋白、内皮抑制蛋白受体、内皮素A(ETA)受体、内皮素
B受体、ENG蛋白、EpCAM(上皮细胞粘附分子)、EphA2受体、EphrinB4受体、表皮生长因子结构
域样-7(EGFL7)、表皮生长因子受体3、表皮生长因子受体缺失变体、de2-8、ErbB2、ErbB-2细
胞外结构域、促红细胞生成素受体、E-选择蛋白、雌激素受体(ER)、FAK、法尼基蛋白转移酶、
铁蛋白、FGF受体、FGF-3受体、纤维蛋白、α-链、纤维蛋白β纤连蛋白复合物、纤维蛋白原、成纤维细胞激活蛋白(FAPα)、纤连蛋白、Flt3、胎儿抗原-2、叶酸水解酶、叶酸受体、G蛋白偶联
雌激素受体、半乳糖受体、半乳凝素-3、γ-分泌酶、γ-精浆蛋白、胃粘蛋白、胃泌素受体、胃
泌素释放肽(GRP)受体、胃泌素/胆囊收缩素-2(CCK-2、CCK-B)受体、GD3抗原、明胶酶B(基质
金属蛋白酶9、MMP-9)、明胶酶(MMP-2)、GIP(胃抑制性多肽)、胰高血糖素样肽1受体、糖皮质
激素受体(GR)、葡萄糖转运蛋白、葡萄糖转运蛋白(GLUT1)、葡萄糖转运蛋白(GLUT5)、葡糖
苷酶、GLUT转运蛋白系统、谷氨酸羧肽酶II(GCP II)、谷氨酸转运蛋白、谷氨酰胺转运蛋白、
糖原合酶激酶-3β、糖蛋白IIb/IIIa受体(GPIIb/IIIa受体)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3、GnRH、
促性腺激素释放激素受体、gpA33、GPNMB、GPR54受体、鸟苷酸环化酶C(GC-C)受体、来源于前
列腺癌细胞的触珠蛋白-β链、HB-EGF、HDM2、HE4、热休克蛋白HSP 90、硫酸乙酰肝素蛋白聚
糖(HSPG)、乙酰肝素酶、肝素辅因子II(新生血管内皮)、肝细胞生长因子(HGF)、肝细胞生长
因子受体、Hepsin、HER3、己糖激酶、高密度脂蛋白受体(HDLR)、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)、组
蛋白脱乙酰酶4、组蛋白脱乙酰酶6、HLA-DR抗原、HLA-DR10、HMW-MAA(高分子量黑素瘤相关
抗原)、hsp70、人神经胶质瘤细胞表面抗原、人精子蛋白17、透明质酸酶(HAdase)、缺氧诱导
因子1(HIF-1)、IGF1R、IgG1、IL-13受体、IL-1β、IL-4R、IL-6、IL-6R、IL-8RB、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、胰岛素样生长因子结合蛋白7(IGFBP7)、胰岛素受体、胰岛素样生长因子、胰
岛素样生长因子1受体(IGF-1R)、整联蛋白α2β1、整联蛋白αvβ4、整联蛋白αvβ5、细胞间粘附分子1(ICAM-1)、白细胞介素11受体(IL-11R)、白细胞介素11受体、α链、白细胞介素13受体α
2、白细胞介素18受体(IL-18R)、白细胞介素2受体(IL-2R)、白细胞介素6受体(IL-6R)、白介
素-18、白细胞介素-7受体、肠碱性磷酸酶、JAK1、JAK2、JAK3、JNK1/MAPK8、激酶插入结构域
受体(KDR)、驱动蛋白梭形蛋白、KIR、L1细胞粘附蛋白、L1-CAM抗原、La抗原、乳酸脱氢酶、乳
铁蛋白受体、LAG3、层粘连蛋白、层粘连蛋白受体、L-氨基酸转运蛋白(LAT)、LAT1、LAT2、凝
集素、凝集素、Legumain/天冬酰胺酰内肽酶、白三烯A4水解酶、白三烯B4受体1、Lewis Y抗
原、低密度脂蛋白受体(LDLR)、低密度脂蛋白受体相关蛋白-1、LRRC15、促黄体激素释放激
素受体、黄体生成素/绒毛膜促性腺激素(LH/CG)受体、淋巴管内皮透明质酸受体-1(LYVE-
1)、巨噬细胞集落刺激因子1、乳腺珠蛋白-A、MAP激酶p38、MARK3、基质金属蛋白酶2(MMP-
2)、基质金属蛋白酶(MMP-7)、基质金属蛋白酶-12、基质金属蛋白酶-13、基质金属蛋白酶-
9、基质金属蛋白酶(膜型-1)、Mcl-1、MCT1、MCT4、Mdr1、MEK1、MEK2、黑皮质素-1受体(MC1R)、黑色素、黑色素、phenomelanin、黑素细胞刺激激素受体、黑素细胞刺激激素受体、间充质-
上皮转化因子(c-Met)、间皮素、间皮素-ADC、微粒体环氧化物水解酶、微管、MIF、Mindin/
RG-1细胞外基质蛋白、有丝分裂驱动蛋白Eg5、MMP14、MMP-3、单胺氧化酶B(MAO-B)、单唾液
酸神经节苷脂(唾液酸化的Lea抗原)、MTF-1、mTOR、MTORC1、MTORC2、MUC1、粘蛋白MUC2、多药
耐药相关蛋白1、Na+-依赖性肌醇共转运体-1/2(SMIT-1/2)、N-乙酰基α连接的酸性二肽酶
(NAALADase)、N-乙酰化的α连接的L-氨基二肽酶、NAD依赖性脱乙酰酶沉默信息调节因子-
1、NADH氧化酶、NCAM、连接蛋白-4、脑啡肽酶、神经钙粘着蛋白、神经细胞粘附分子(NCAM)、
神经母细胞瘤特异性细胞表面抗原、神经激肽1(NK1)受体、神经调节肽B受体(NMBR)、神经
调节肽K受体(NK-3R)、神经肽Y受体1(NPY1-R)、神经肽Y受体2(NPY2-R)、神经肽Y受体4型
(NPY4-R)、神经肽Y受体4型(NPY4-R)、神经毡蛋白1、神经毡蛋白1受体、神经降压肽、神经降
压肽受体、神经降压肽受体1(NTSR1)、神经降压肽受体2(NTSR2)、烟碱乙酰胆碱受体、α4β2、
非喜树碱topo1、Notch、NPY、NRH脱氢酶[醌]2、NRP1、NTRK1、核因子NF-κB、核基质蛋白22、核仁蛋白、NY-ESO-1、OX40、催产素受体、P70-S6激酶1、PARP-1、PD-1、PDGFR、PDGFRA、PDGFRB、外周苯并二氮 受体(PBR)、过氧化物还原酶I、过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR
γ)、P-糖蛋白(Pgp)、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、PI3K、PIGF、PIK-1、PIM激酶、垂体腺苷
酸环化酶活化多肽I型受体、胎盘碱性磷酸酶(PLAP)、纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)、网蛋
白-1、PlGF、PLK-1、PNK3(蛋白激酶N3)、极样激酶1(PLK1)、聚[ADP-核糖]聚合酶1、多胺受
体、孕酮受体(PR)、孕激素受体、程序性细胞死亡-1配体1(PD-L1)、催乳素受体、加压素运载
蛋白原样蛋白细胞表面抗原、前列腺特异性抗原、前列腺干细胞抗原抗原(PSCA)、前列腺特
异性膜抗原(PSMA)、蛋白激酶B、蛋白激酶C、蛋白激酶D、蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-1、原癌基因
c-Kit；酪氨酸蛋白激酶kit；mast/干细胞生长因子受体；CD117、PSCA、PTPN1、嘌呤霉素敏感
性氨基肽酶(PSA)、Raf-1、RANKL、Ras、晚期糖基化终末产物的受体(RAGE)、肾素、视黄酸受
体α、核糖基二氢烟酰胺脱氢酶、Robo1、Robo4、RON、促胰液素、丝氨酸蛋白酶蛋白裂解酶、丝氨酸消旋酶、丝氨酸/苏氨酸激酶(Akt)、丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶Chk1、丝氨酸/苏氨酸-蛋
白激酶Chk2、丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶PLK、Siglec-15、Sigma 2受体、Sigma受体、SIRT1、
Smoothened、生长抑素受体、生长抑素受体1(SSTR1)、生长抑素受体2(SSTR2)、生长抑素受
体3(SSTR3)、生长抑素受体亚型4、生长抑素受体5型、Sortilin(NTR3)、鞘氨醇激酶、Src、
STAT3、Stathim、STEAP1、甾醇-硫酸酯酶、物质P受体(NK-1R)、物质K受体(NK-2R)、存活蛋
白、Syk、TAG 72、端粒酶、TEM5、TEM8、生腱蛋白、生腱蛋白-C、TENB2、TFPI、TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、硫氧还蛋白、硫氧还蛋白还原酶、Thomsen-Friedenreich抗原、胸苷激酶、胸苷磷酸
化酶、甲状腺球蛋白、组织因子、Toll样受体9、拓扑异构酶、TORC1、转铁蛋白受体(TfR)、转
位蛋白、TRPM8蛋白、微管蛋白(微管)、肿瘤相关糖蛋白72(TAG-72)、肿瘤内皮标记物1
(TEM1)、肿瘤坏死因子受体、肿瘤坏死因子相关细胞凋亡诱导配体受体1(TRAIL-R1)、肿瘤
坏死因子相关细胞凋亡诱导配体受体2(TRAILR2)、肿瘤坏死因子-α、肿瘤特异性糖蛋白抗
原IOR C2、TWEAK、TYK2、酪氨酸羟化酶、低糖基化粘蛋白-1抗原(uMUC-1)、尿苷-胞苷激酶2
(UCK2)、尿激酶、尿激酶纤溶酶原激活物受体、尿激酶型纤溶酶原激活物受体(uPAR)、血管
细胞粘附分子1(VCAM-1)、血管内皮生长因子(VEGF)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血管
内皮生长因子受体2(VEGFR2)、血管内皮生长因子受体3、血管活性肠肽受体(VPAC1)、血管
活性肠多肽受体2(VPAC2)、VEGF同种型A、VEGFB、VEGF-C、电压依赖性阴离子选择性通道蛋
白2(VDAC2)、电压依赖性阴离子选择性通道蛋白3(VDAC3)、Wee1A激酶、XIAP、α-甲胎蛋白
(AFP)、β-D-半乳糖受体和β-葡糖醛酸糖苷酶。
组，其中B组包含14C5抗原，人鳞状细胞癌的18-22kDa细胞表面抗原、3H11抗原、A33抗原、
Abl激酶、活化白细胞粘附分子(ALCAM)、活化素受体样激酶-1、AKT1、AKT2、AKT3、醛氧化酶、
醛固酮合酶、ALK、碱性磷酸酶、α叶酸受体、α(3)β(1)整联蛋白、α(4)β(1)整联蛋白、α(5)β(1)、α(v)β(3)整联蛋白、α(v)β(6)整联蛋白、α-1A肾上腺素能受体、α-3整联蛋白受体、氨基酸转运蛋白ASC、氨基酸转运蛋白ASCT2、氨基酸转运蛋白L、氨肽酶N(ANP,CD13)、雄激素受
体(AR)、血管生成素-/-2、血管生成素-1、血管生成素-1受体、抗细胞凋亡蛋白BCL-XL、抗丹
磺酰(DNS)受体、抗原OC183B2、芳族L-氨基酸脱羧酶(AAAD)、心房钠尿肽受体1、心房利尿钠
肽受体2、A型氨基酸转运蛋白、Aurora C、Aurora-A、Aurora-B、抗生物素蛋白、B7-H3、BAFF、Bcl-2、Bcr-Abl酪氨酸激酶、β2-微球蛋白(B2M)、β-半乳糖苷酶、β-葡糖醛酸糖苷酶、β-人绒毛膜促性腺激素(β-hCG)、生物素、蛙皮素受体、蛙皮素受体亚型-3、BRAF、Btk、CA125抗原、
CA19.9、CA27.29、CAAG-1/KAAG-1、钙粘着蛋白2、降钙素、降钙素受体、钙激活的氯离子通
道、钙蛋白酶、癌细胞表面结合的核小体、碳酸酐酶II、碳酸酐酶IX、癌胚抗原(CEA)、软骨蛋
白聚糖、胱天蛋白酶-3、胱天蛋白酶-7、联蛋白、组织蛋白酶、组织蛋白酶B、组织蛋白酶D、组
织蛋白酶E、组织蛋白酶K、组织蛋白酶H、CBP、CC49、CCK-1受体(CCK-A)、CCND1(细胞周期蛋
白D1)、CD105(内皮联蛋白、EDG)、CD117(c-kit)、CD11b、CD123、CD13、CD137抗原、CD14抗原、CD15、CD16a、CD16b、CD19、CD20、CD21、CD22、CD25、CD27、CD3、CD30、CD33、CD37、CD4、CD40、CD44(剪接变体，例如v6)、CD44受体、CD52、CD70、CD77(糖鞘脂Gb3)、CD95、CD96、CDK1、CDK2、CDK2、CDK4、CDK4、CDK6、CDK7、CDK9、CEACAM细胞粘附分子，CEACAM5(癌胚抗原相关细胞粘附
分子5)、细胞表面核仁蛋白、细胞肿瘤抗原p53、着丝粒蛋白E、趋化因子受体4(CXCR4)、胆囊
收缩素受体亚型2(CCK-2)、胆囊收缩素A型(CCK-A)受体、胆碱激酶、胆碱转运蛋白、胆碱转
运蛋白样蛋白4、硫酸软骨素蛋白聚糖TENB2、嗜铬粒蛋白A(CgA)、CIF、CK2、密封蛋白4受体、
密封蛋白-18、密封蛋白-6、簇集素、c-MET、c-MYC、胶原蛋白、胶原蛋白XXIII、结肠癌表面糖
蛋白、集落刺激因子-1受体(CSF-1R)、铜转运蛋白1、促肾上腺皮质激素释放因子受体1
(CRFR1)、促肾上腺皮质激素释放因子受体2(CRFR2)、COX-2、柯萨奇病毒-腺病毒受体
(CAR)、CTLA4、细胞周期蛋白依赖性激酶、胱氨酸/谷氨酸交换体、细胞色素p450(缺氧组
织)、细胞色素P450家族11B酶、de2-7表皮生长因子受体、δ-样4、二唾液酸神经节苷脂2
(GD2)、二唾液酸神经节苷脂、DKK2蛋白、DNA拓扑异构酶I、DNA拓扑异构酶II、多巴胺D2受
体、DPPIV、DR5、E2F1、E-钙粘着蛋白、ED-A纤连蛋白、ED-B纤连蛋白、EGF HER2受体、EGFR
(HER1)、EGFR酪氨酸激酶、EGFR2、EGFRivIII、EGFRvIII、EGP-1(上皮糖蛋白-1)、eIF4E、延伸
因子1A、EMMPRIN(CD147)、内皮唾液酸蛋白、内皮抑制蛋白受体、内皮素A(ETA)受体、内皮素
B受体、ENG蛋白、EpCAM(上皮细胞粘附分子)、EphA2受体、EphrinB4受体、表皮生长因子结构
域样-7(EGFL7)、表皮生长因子受体3、表皮生长因子受体缺失变体、de2-8、ErbB2、ErbB-2细
胞外结构域、促红细胞生成素受体、E-选择蛋白、雌激素受体(ER)、FAK、法尼基蛋白转移酶、
铁蛋白、FGF受体、FGF-3受体、纤维蛋白、α-链、纤维蛋白β纤连蛋白复合物、纤维蛋白原、成纤维细胞激活蛋白(FAPα)、纤连蛋白、Flt3、胎儿抗原-2、叶酸水解酶、叶酸受体、G蛋白偶联
雌激素受体、半乳糖受体、半乳凝素-3、γ-分泌酶、γ-精浆蛋白、胃粘蛋白、胃泌素受体、胃
泌素释放肽(GRP)受体、胃泌素/胆囊收缩素-2(CCK-2、CCK-B)受体、GD3抗原、明胶酶B(基质
金属蛋白酶9、MMP-9)、明胶酶(MMP-2)、GIP(胃抑制性多肽)、胰高血糖素样肽1受体、糖皮质
激素受体(GR)、葡萄糖转运蛋白、葡萄糖转运蛋白(GLUT1)、葡萄糖转运蛋白(GLUT5)、葡糖
苷酶、GLUT转运蛋白系统、谷氨酸羧肽酶II(GCP II)、谷氨酸转运蛋白、谷氨酰胺转运蛋白、
糖原合酶激酶-3β、糖蛋白IIb/IIIa受体(GPIIb/IIIa受体)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3、GnRH、
促性腺激素释放激素受体、gpA33、GPNMB、GPR54受体、鸟苷酸环化酶C(GC-C)受体、来源于前
列腺癌细胞的触珠蛋白-β链、HB-EGF、HDM2、HE4、热休克蛋白HSP 90、硫酸乙酰肝素蛋白聚
糖(HSPG)、乙酰肝素酶、肝素辅因子II(新生血管内皮)、肝细胞生长因子(HGF)、肝细胞生长
因子受体、Hepsin、HER3、己糖激酶、高密度脂蛋白受体(HDLR)、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)、组
蛋白脱乙酰酶4、组蛋白脱乙酰酶6、HLA-DR抗原、HLA-DR10、HMW-MAA(高分子量黑素瘤相关
抗原)、hsp70、人神经胶质瘤细胞表面抗原、人精子蛋白17、透明质酸酶(HAdase)、缺氧诱导
因子1(HIF-1)、IGF1R、IgG1、IL-13受体、IL-1β、IL-4R、IL-6、IL-6R、IL-8RB、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、胰岛素样生长因子结合蛋白7(IGFBP7)、胰岛素受体、胰岛素样生长因子、胰
岛素样生长因子1受体(IGF-1R)、整联蛋白α2β1、整联蛋白αvβ4、整联蛋白αvβ5、细胞间粘附分子1(ICAM-1)、白细胞介素11受体(IL-11R)、白细胞介素11受体、α链、白细胞介素13受体α
2、白细胞介素18受体(IL-18R)、白细胞介素2受体(IL-2R)、白细胞介素6受体(IL-6R)、白介
素-18、白细胞介素-7受体、肠碱性磷酸酶、JAK1、JAK2、JAK3、JNK1/MAPK8、激酶插入结构域
受体(KDR)、驱动蛋白梭形蛋白、KIR、L1细胞粘附蛋白、L1-CAM抗原、La抗原、乳酸脱氢酶、乳
铁蛋白受体、LAG3、层粘连蛋白、层粘连蛋白受体、L-氨基酸转运蛋白(LAT)、LAT1、LAT2、凝
集素、凝集素、Legumain/天冬酰胺酰内肽酶、白三烯A4水解酶、白三烯B4受体1、Lewis Y抗
原、低密度脂蛋白受体(LDLR)、低密度脂蛋白受体相关蛋白-1、LRRC15、促黄体激素释放激
素受体、黄体生成素/绒毛膜促性腺激素(LH/CG)受体、淋巴管内皮透明质酸受体-1(LYVE-
1)、巨噬细胞集落刺激因子1、乳腺珠蛋白-A、MAP激酶p38、MARK3、基质金属蛋白酶2(MMP-
2)、基质金属蛋白酶(MMP-7)、基质金属蛋白酶-12、基质金属蛋白酶-13、基质金属蛋白酶-
9、基质金属蛋白酶(膜型-1)、Mcl-1、MCT1、MCT4、Mdr1、MEK1、MEK2、黑皮质素-1受体(MC1R)、黑色素、黑色素、phenomelanin、黑素细胞刺激激素受体、黑素细胞刺激激素受体、间充质-
上皮转化因子(c-Met)、间皮素、间皮素-ADC、微粒体环氧化物水解酶、微管、MIF、Mindin/
RG-1细胞外基质蛋白、有丝分裂驱动蛋白Eg5、MMP14、MMP-3、单胺氧化酶B(MAO-B)、单唾液
酸神经节苷脂(唾液酸化的Lea抗原)、MTF-1、mTOR、MTORC1、MTORC2、MUC1、粘蛋白MUC2、多药
耐药相关蛋白1、Na+-依赖性肌醇共转运体-1/2(SMIT-1/2)、N-乙酰基α连接的酸性二肽酶
(NAALADase)、N-乙酰化的α连接的L-氨基二肽酶、NAD依赖性脱乙酰酶沉默信息调节因子-
1、NADH氧化酶、NCAM、连接蛋白-4、脑啡肽酶、神经钙粘着蛋白、神经细胞粘附分子(NCAM)、
神经母细胞瘤特异性细胞表面抗原、神经激肽1(NK1)受体、神经调节肽B受体(NMBR)、神经
调节肽K受体(NK-3R)、神经肽Y受体1(NPY1-R)、神经肽Y受体2(NPY2-R)、神经肽Y受体4型
(NPY4-R)、神经肽Y受体4型(NPY4-R)、神经毡蛋白1、神经毡蛋白1受体、神经降压肽、神经降
压肽受体、神经降压肽受体1(NTSR1)、神经降压肽受体2(NTSR2)、烟碱乙酰胆碱受体、α4β2、
非喜树碱topo1、Notch、NPY、NRH脱氢酶[醌]2、NRP1、NTRK1、核因子NF-κB、核基质蛋白22、核仁蛋白、NY-ESO-1、OX40、催产素受体、P70-S6激酶1、PARP-1、PD-1、PDGFR、PDGFRA、PDGFRB、外周苯并二氮 受体(PBR)、过氧化物还原酶I、过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR
γ)、P-糖蛋白(Pgp)、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、PI3K、PIGF、PIK-1、PIM激酶、垂体腺苷
酸环化酶活化多肽I型受体、胎盘碱性磷酸酶(PLAP)、纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)、网蛋
白-1、PlGF、PLK-1、PNK3(蛋白激酶N3)、极样激酶1(PLK1)、聚[ADP-核糖]聚合酶1、多胺受
体、孕酮受体(PR)、孕激素受体、程序性细胞死亡-1配体1(PD-L1)、催乳素受体、加压素运载
蛋白原样蛋白细胞表面抗原、前列腺特异性抗原、前列腺干细胞抗原抗原(PSCA)、前列腺特
异性膜抗原(PSMA)、蛋白激酶B、蛋白激酶C、蛋白激酶D、蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-1、原癌基因
c-Kit；酪氨酸蛋白激酶kit；mast/干细胞生长因子受体；CD117、PSCA、PTPN1、嘌呤霉素敏感
性氨基肽酶(PSA)、Raf-1、RANKL、Ras、晚期糖基化终末产物的受体(RAGE)、肾素、视黄酸受
体α、核糖基二氢烟酰胺脱氢酶、Robo1、Robo4、RON、促胰液素、丝氨酸蛋白酶蛋白裂解酶、丝氨酸消旋酶、丝氨酸/苏氨酸激酶(Akt)、丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶Chk1、丝氨酸/苏氨酸-蛋
白激酶Chk2、丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶PLK、Siglec-15、Sigma 2受体、Sigma受体、SIRT1、
Smoothened、生长抑素受体、生长抑素受体1(SSTR1)、生长抑素受体2(SSTR2)、生长抑素受
体3(SSTR3)、生长抑素受体亚型4、生长抑素受体5型、Sortilin(NTR3)、鞘氨醇激酶、Src、
STAT3、Stathim、STEAP1、甾醇-硫酸酯酶、物质P受体(NK-1R)、物质K受体(NK-2R)、存活蛋
白、Syk、TAG 72、端粒酶、TEM5、TEM8、生腱蛋白、生腱蛋白-C、TENB2、TFPI、TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、硫氧还蛋白、硫氧还蛋白还原酶、Thomsen-Friedenreich抗原、胸苷激酶、胸苷磷酸
化酶、甲状腺球蛋白、组织因子、Toll样受体9、拓扑异构酶、TORC1、转铁蛋白受体(TfR)、转
位蛋白、TRPM8蛋白、微管蛋白(微管)、肿瘤相关糖蛋白72(TAG-72)、肿瘤内皮标记物1
(TEM1)、肿瘤坏死因子受体、肿瘤坏死因子相关细胞凋亡诱导配体受体1(TRAIL-R1)、肿瘤
坏死因子相关细胞凋亡诱导配体受体2(TRAILR2)、肿瘤坏死因子-α、肿瘤特异性糖蛋白抗
原IOR C2、TWEAK、TYK2、酪氨酸羟化酶、低糖基化粘蛋白-1抗原(uMUC-1)、尿苷-胞苷激酶2
(UCK2)、尿激酶、尿激酶纤溶酶原激活物受体、尿激酶型纤溶酶原激活物受体(uPAR)、血管
细胞粘附分子1(VCAM-1)、血管内皮生长因子(VEGF)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血管
内皮生长因子受体2(VEGFR2)、血管内皮生长因子受体3、血管活性肠肽受体(VPAC1)、血管
活性肠多肽受体2(VPAC2)、VEGF同种型A、VEGFB、VEGF-C、电压依赖性阴离子选择性通道蛋
白2(VDAC2)、电压依赖性阴离子选择性通道蛋白3(VDAC3)、Wee1A激酶、XIAP、α-甲胎蛋白
(AFP)、β-D-半乳糖受体和β-葡糖醛酸糖苷酶。
[0265] 实施方案71：实施方案1至70中任一项的缀合物，其中所述第二靶向部分选自抗体、抗原结合抗体片段、骆驼重链IgG(hcIgG)、软骨鱼IgNAR抗体、蛋白质支架、靶标结合肽、
肽核酸(PNA)、靶标结合多肽或蛋白质、靶标结合核酸分子、碳水化合物、脂质和靶标结合小
分子。
肽核酸(PNA)、靶标结合多肽或蛋白质、靶标结合核酸分子、碳水化合物、脂质和靶标结合小
分子。
[0266] 实施方案72：实施方案2至71中任一项的缀合物，其中所述效应子是诊断活性核素或治疗活性核素，其中所述诊断活性核素和所述治疗活性放射性核素各自独立地选自
113mIn、99mTc、67Ga、52Fe、68Ga、72As、111In、97Ru、203Pb、62Cu、64Cu、51Cr、52mMn、157Gd、64Cu、89Zr、和177Lu、186Re、90Y、67Cu、68Ga、69Er、121Sn、127Te、142Pr、143Pr、198Au、199Au、161Tb、109Pd、188Rd、
188Re、77As、166Dy、166Ho、149Pm、151Pm、153Sm、159Gd、172Tm、90Y、169Yb、175Yb、105Rh、111Ag、213Bi、
225Ac、177mSn和227Th。
113mIn、99mTc、67Ga、52Fe、68Ga、72As、111In、97Ru、203Pb、62Cu、64Cu、51Cr、52mMn、157Gd、64Cu、89Zr、和177Lu、186Re、90Y、67Cu、68Ga、69Er、121Sn、127Te、142Pr、143Pr、198Au、199Au、161Tb、109Pd、188Rd、
188Re、77As、166Dy、166Ho、149Pm、151Pm、153Sm、159Gd、172Tm、90Y、169Yb、175Yb、105Rh、111Ag、213Bi、
225Ac、177mSn和227Th。
[0267] 实施方案73：实施方案1至72中任一项的缀合物，其中所述缀合物与神经降压肽受体相互作用，其中所述神经降压肽受体优选选自神经降压肽受体1(NTR1)和神经降压肽受
体2(NTR2)。
体2(NTR2)。
[0268] 实施方案74：实施方案73的缀合物，其中所述缀合物是针对NTR、优选NTR 1的拮抗剂。
[0269] 实施方案75：实施方案1至74中任一项的缀合物，其中所述缀合物对由第一靶向部分TM1靶向的靶标或由第二靶向部分TM2靶向的靶标具有100nM或更低，优选50nM或更低的
IC50，优选所述缀合物对于NTR，更优选对于NTR1具有100nM或更低，优选50nM或更低的IC50。
IC50，优选所述缀合物对于NTR，更优选对于NTR1具有100nM或更低，优选50nM或更低的IC50。
[0270] 实施方案76：实施方案1至75中任一项的缀合物，其中所述靶向部分不同于糖苷。
[0271] 实施方案77：实施方案76的缀合物，其中所述糖苷是N-糖苷、C-糖苷、O-糖苷或S-糖苷，优选所述糖苷是N-糖苷。
[0272] 实施方案78：实施方案1至77中任一项的缀合物，其中所述缀合物不同于化合物(89)，包括该化合物的18F类似物：
[0273]
[0274] 实施方案79：实施方案1至78中任一项的缀合物，其用于诊断疾病的方法。
[0275] 实施方案80：实施方案79的缀合物，其中所述疾病是涉及被第一靶向部分TM1或第二靶向部分TM2靶向的靶标的疾病，优选所述疾病是涉及神经降压肽受体的疾病，更优选所
述疾病是涉及神经降压肽受体1的疾病。
述疾病是涉及神经降压肽受体1的疾病。
[0276] 实施方案81：实施方案80的缀合物，其中所述疾病是不涉及中枢神经系统组织和/或中枢神经系统细胞的疾病。
[0277] 实施方案82：实施方案79至81中任一项的缀合物，其中所述疾病选自肿瘤和血液恶性肿瘤。
[0278] 实施方案83：实施方案82的缀合物，其中所述肿瘤选自胰腺导管腺癌、小细胞肺癌、前列腺癌、结直肠癌、乳腺癌、脑膜瘤、尤因肉瘤、胸膜间皮瘤、头颈癌、非小细胞肺癌、胃肠道基质瘤、子宫平滑肌瘤和皮肤T细胞淋巴瘤，优选选自胰腺导管腺癌、小细胞肺癌、前列
腺癌、结直肠癌、乳腺癌、脑膜瘤、尤因肉瘤和根据如本文定义的A组所限定的适应症。
腺癌、结直肠癌、乳腺癌、脑膜瘤、尤因肉瘤和根据如本文定义的A组所限定的适应症。
[0279] 实施方案84：实施方案79至83中任一项的缀合物，其中效应子是放射性金属，其中优选所述放射性金属被受体螯合，其中受体是螯合剂。
[0280] 实施方案85：实施方案84的缀合物，其中所述放射性金属是诊断上有效的放射性金属。
[0281] 实施方案86：实施方案85的缀合物，其中放射性金属选自113mIn、99mTc、67Ga、52Fe、68Ga、72As、111In、97Ru、203Pb、62Cu、64Cu、51Cr、52mMn、157Gd、64Cu、89Zr和177Lu；更优选地，放射性金属选自99mTc、67Ga、68Ga、111In、89Zr和177Lu；并且更优选地，放射性金属是111In、177Lu或89Zr。
[0282] 实施方案87：实施方案79至83中任一项的缀合物，其中效应子是放射性核素，其中优选所述放射性核素被受体共价结合，其中受体包含芳族部分，其中所述芳族部分选自吲
哚和苯，优选苯被至少一个杂原子取代，其中所述杂原子选自O、N和S。
哚和苯，优选苯被至少一个杂原子取代，其中所述杂原子选自O、N和S。
[0283] 实施方案88：实施方案87的缀合物，其中所述放射性核素是诊断上有效的放射性卤素。
[0284] 实施方案89：实施方案88的缀合物，其中所述放射性卤素选自18F、123I、124I、125I、131 75 76 77 82 211 123 124
I、Br、Br、Br、Br和 At；更优选地，放射性核素选自 I、 I。
I、Br、Br、Br、Br和 At；更优选地，放射性核素选自 I、 I。
[0285] 实施方案90：实施方案79至89中任一项的缀合物，其中所述诊断方法是成像方法。
[0287] 实施方案92：实施方案79至91中任一项的缀合物，其中所述方法包括向受试者、优选哺乳动物施用诊断有效量的所述化合物，其中所述哺乳动物选自人、伴侣动物、宠物和家
畜，更优选地，受试者选自人、狗、猫、马和牛，并且最优选地受试者是人类。
畜，更优选地，受试者选自人、狗、猫、马和牛，并且最优选地受试者是人类。
[0288] 实施方案93：实施方案1至78中任一项的缀合物，其用于治疗疾病的方法。
[0289] 实施方案94：实施方案93的缀合物，其中所述疾病是涉及由第一靶向部分TM1或第二靶向部分TM2靶向的靶标的疾病，优选所述疾病是涉及神经降压肽受体的疾病，优选所述
疾病是涉及神经降压肽受体1的疾病。
疾病是涉及神经降压肽受体1的疾病。
[0290] 实施方案95：实施方案94的缀合物，其中所述疾病是不涉及中枢神经系统的组织和/或中枢神经系统的细胞的疾病。
[0291] 实施方案96：实施方案93至94中任一项的缀合物，其中所述疾病选自肿瘤和血液恶性肿瘤。
[0292] 实施方案97：实施方案96的缀合物，其中所述肿瘤选自胰腺导管腺癌、小细胞肺癌、前列腺癌、结直肠癌、乳腺癌、脑膜瘤、尤因肉瘤、胸膜间皮瘤、头颈癌、非小细胞肺癌、胃肠道基质瘤、子宫平滑肌瘤和皮肤T细胞淋巴瘤，优选选自胰腺导管腺癌、小细胞肺癌、前列
腺癌、结直肠癌、乳腺癌、脑膜瘤、尤因肉瘤和根据如本文定义的A组所限定的适应症。
腺癌、结直肠癌、乳腺癌、脑膜瘤、尤因肉瘤和根据如本文定义的A组所限定的适应症。
[0293] 实施方案98：实施方案95至97中任一项的缀合物，其中效应子是治疗活性剂。
[0294] 实施方案99：实施方案93至98中任一项的缀合物，其中所述方法包括向受试者、优选哺乳动物施用治疗有效量的缀合物，其中所述哺乳动物选自人、伴侣动物、宠物和家畜，
更优选地，受试者选自人、狗、猫、马和牛，并且最优选地受试者是人类。
更优选地，受试者选自人、狗、猫、马和牛，并且最优选地受试者是人类。
[0295] 实施方案100：实施方案93至97中任一项的缀合物，其中效应子是放射性金属，其中优选所述放射性金属被受体螯合，其中受体是螯合剂。
[0296] 实施方案101：实施方案100的缀合物，其中所述放射性金属选自186Re、90Y、67Cu、68Ga、69Er、121Sn、127Te、142Pr、143Pr、198Au、199Au、161Tb、109Pd、188Rd、188Re、77As、166Dy、166Ho、
149Pm、151Pm、153Sm、159Gd、172Tm、90Y、111In、169Yb、175Yb、177Lu、105Rh、111Ag、213Bi、225Ac、64Cu、177mSn和227Th，优选放射性金属选自186Re、188Re、90Y、153Sm、68Ga和177Lu；并且更优选放射性金属选自90Y和177Lu。
149Pm、151Pm、153Sm、159Gd、172Tm、90Y、111In、169Yb、175Yb、177Lu、105Rh、111Ag、213Bi、225Ac、64Cu、177mSn和227Th，优选放射性金属选自186Re、188Re、90Y、153Sm、68Ga和177Lu；并且更优选放射性金属选自90Y和177Lu。
[0297] 实施方案102：实施方案93至99中任一项的缀合物，其中效应子是放射性核素，其中优选所述放射性核素被受体共价结合，其中受体包含芳族部分，其中芳族部分选自吲哚
和苯，优选苯被至少一个杂原子取代，其中所述杂原子选自O、N和S。
和苯，优选苯被至少一个杂原子取代，其中所述杂原子选自O、N和S。
[0298] 实施方案103：实施方案102的缀合物，其中所述放射性核素是放射性卤素。
[0299] 实施方案104：实施方案103的缀合物，其中所述放射性卤素选自123I、125I和129I。
[0300] 实施方案105：实施方案1至78中任一项的缀合物，其用于鉴定受试者的方法，其中所述受试者可能对疾病的治疗起反应或不太可能起反应，其中用于鉴定受试者的方法包括
使用实施方案1至78中任一项的化合物进行诊断的方法，优选实施方案79至92中任一项所
述的诊断疾病的方法。
使用实施方案1至78中任一项的化合物进行诊断的方法，优选实施方案79至92中任一项所
述的诊断疾病的方法。
[0301] 实施方案106：实施方案1至78中任一项的缀合物，其用于从一组受试者中选择受试者的方法，其中所述受试者可能对疾病的治疗起反应或不太可能起反应，其中用于从一
组受试者选择受试者的方法包括使用实施方案1至78中任一项的化合物进行诊断的方法，
优选实施方案79至92中任一项所述的诊断疾病的方法。
组受试者选择受试者的方法包括使用实施方案1至78中任一项的化合物进行诊断的方法，
优选实施方案79至92中任一项所述的诊断疾病的方法。
[0302] 实施方案107：实施方案1至78中任一项的缀合物，其用于将一组受试者分层成可能对疾病治疗起反应的受试者和不太可能对疾病治疗起反应的受试者的方法，其中用于一
组受试者的分层的方法包括使用实施方案1至78中任一项的化合物进行诊断的方法，优选
如实施方案79至92中任一项所述的用于诊断疾病的方法。
组受试者的分层的方法包括使用实施方案1至78中任一项的化合物进行诊断的方法，优选
如实施方案79至92中任一项所述的用于诊断疾病的方法。
[0303] 实施方案108：实施方案105至107中任一项的缀合物，其中所述疾病是涉及神经降压肽受体的疾病，优选所述疾病是涉及神经降压肽受体1的疾病。
[0304] 实施方案109：实施方案108的缀合物，其中所述疾病是不涉及中枢神经系统的组织和/或中枢神经系统的细胞的疾病。
[0305] 实施方案110：实施方案105至109中任一项的缀合物，其中所述疾病选自肿瘤和血液恶性肿瘤。
[0306] 实施方案111：实施方案110的缀合物，其中所述肿瘤选自胰腺导管腺癌、小细胞肺癌、前列腺癌、结直肠癌、乳腺癌、脑膜瘤、尤因肉瘤、胸膜间皮瘤、头颈癌、非小细胞肺癌、胃肠道基质瘤、子宫平滑肌瘤和皮肤T细胞淋巴瘤，优选选自胰腺导管腺癌、小细胞肺癌、前列
腺癌、结直肠癌、乳腺癌、脑膜瘤、尤因肉瘤和根据如本文定义的A组所限定的适应症。
腺癌、结直肠癌、乳腺癌、脑膜瘤、尤因肉瘤和根据如本文定义的A组所限定的适应症。
[0307] 实施方案112：实施方案105至111中任一项的缀合物，其中所述诊断方法是成像方法。
[0308] 实施方案113：实施方案112的缀合物，其中所述成像方法选自闪烁成像、单光子发射计算机断层显像(SPECT)和正电子发射断层显像(PET)。
[0309] 实施方案114：实施方案105至113、优选实施方案112和113中任一项的缀合物，其中效应子是放射性金属，其中优选所述放射性金属被受体螯合，其中受体是螯合剂。
[0310] 实施方案115：实施方案105至113、优选实施方案112和113中任一项的缀合物，其中效应子是放射性卤素，其中优选放射性卤素被受体共价结合，其中受体包含芳族部分，其
中芳族部分选自吲哚和苯，优选苯被至少一个杂原子取代，其中所述杂原子选自O、N和S。
中芳族部分选自吲哚和苯，优选苯被至少一个杂原子取代，其中所述杂原子选自O、N和S。
[0311] 实施方案116：实施方案1至78中任一项的缀合物，其用于将效应子递送至神经降压肽受体、优选神经降压肽受体1的方法中，或用于将效应子递送至由第一靶向部分TM1或
第二靶向部分TM2靶向的靶标的方法中，其中所述效应子选自诊断活性剂和治疗活性剂。
第二靶向部分TM2靶向的靶标的方法中，其中所述效应子选自诊断活性剂和治疗活性剂。
[0312] 实施方案117：实施方案116的缀合物，其中所述神经降压肽受体由细胞和/或组织表达，其中优选表达神经降压肽的细胞和/或表达神经降压肽的组织不同于中枢神经系统
的细胞和/或中枢神经系统的组织。
的细胞和/或中枢神经系统的组织。
[0313] 实施方案118：实施方案116至117中任一项的缀合物，其中所述表达NTR1的组织是肿瘤的表达NTR1的组织或血液恶性肿瘤的表达NTR1表达组织，并且其中所述表达NTR1的细
胞是表达NTR1的肿瘤细胞或表达NTR1的血液恶性肿瘤细胞。
胞是表达NTR1的肿瘤细胞或表达NTR1的血液恶性肿瘤细胞。
[0314] 实施方案119：实施方案118的缀合物，其中所述肿瘤选自胰腺导管腺癌、小细胞肺癌、前列腺癌、结直肠癌、乳腺癌、脑膜瘤、尤因肉瘤、胸膜间皮瘤、头颈癌、非小细胞肺癌、胃肠道基质瘤、子宫平滑肌瘤和皮肤T细胞淋巴瘤，优选选自胰腺导管腺癌、小细胞肺癌、前列
腺癌、结直肠癌、乳腺癌、脑膜瘤、尤因肉瘤和根据如本文定义的A组所限定的适应症。
腺癌、结直肠癌、乳腺癌、脑膜瘤、尤因肉瘤和根据如本文定义的A组所限定的适应症。
[0315] 实施方案120：实施方案105至119中任一项的缀合物，其中所述效应子是放射性核素，优选放射性金属或放射性卤素，更优选所述效应子是实施方案1至78中任一项的化合物
的效应子。
的效应子。
[0316] 实施方案121：实施方案116至120中任一项的缀合物，其中所述方法包括向受试者、优选向哺乳动物施用有效量的所述化合物和/或效应子，其中所述哺乳动物选自人、伴
侣动物、宠物和家畜，更优选地，所述受试者选自人、狗、猫、马和牛，最优选地所述受试者是
人类。
侣动物、宠物和家畜，更优选地，所述受试者选自人、狗、猫、马和牛，最优选地所述受试者是
人类。
[0317] 实施方案122：实施方案116至121中任一项的缀合物，其中所述递送用于诊断、治疗和/或诊断和治疗的组合。
[0318] 实施方案123：实施方案121至122中任一项的缀合物，其中所述有效量是诊断有效量和/或治疗有效量。
[0319] 实施方案124：一种组合物，优选药物组合物，其中所述组合物包含根据实施方案1至78中任一项的化合物和药学上可接受的赋形剂。
[0320] 实施方案125：实施方案124的组合物，其用于如前述实施方案中任一项中定义的任何方法。
[0321] 实施方案126：一种用于诊断受试者中的疾病的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用诊断有效量的根据实施方案1至78中任一项的化合物。
[0322] 实施方案127：实施方案126的方法，其中所述缀合物包含诊断活性剂，其中所述诊断活性剂优选为放射性核素。
[0323] 实施方案128：一种用于治疗受试者中的疾病的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据实施方案1至79中任一项的缀合物。
[0324] 实施方案129：实施方案128的方法，其中所述缀合物包含治疗活性剂，其中所述治疗活性剂优选为放射性核素。
[0325] 实施方案130：实施方案126至129中任一项的方法，其中所述疾病是涉及神经降压肽受体的疾病，优选所述疾病是涉及神经降压肽受体1的疾病，或来自涉及由第一靶向部分
TM1或第二靶向部分TM2靶向的靶标的疾病。
TM1或第二靶向部分TM2靶向的靶标的疾病。
[0326] 实施方案131：实施方案126至129中任一项的方法，其中所述疾病选自肿瘤和血液恶性肿瘤。
[0327] 实施方案132：一种试剂盒，其包含根据实施方案1至78中任一项所述的缀合物，一种或多种任选的赋形剂和任选地一种或多种装置，其中所述装置选自标记装置、纯化装置、
处理装置、放射防护装置、分析装置或施用装置。
处理装置、放射防护装置、分析装置或施用装置。
[0328] 实施方案133：实施方案132的试剂盒，其用于如前述实施方案中任一项中定义的任何方法。
[0329] 本发明基于本发明人的令人惊讶的发现，即本发明的缀合物不仅以高亲和力结合NTR1，而且也不穿过血脑屏障。该特征允许本发明的缀合物用于诊断以及治疗疾病，所述疾
病是诸如、但不限于肿瘤，特别是不同于各种形式的中枢神经系统肿瘤的肿瘤，更特别是不
同于它们的需要诊断和/或治疗有效试剂通过血脑屏障的那些形式的肿瘤。伴随这些特征，
被肿瘤和表达NTR1的肿瘤、特别地以及表达NTR1的血液恶性肿瘤持续高度摄取，与非靶器
官中的低吸收和快速清除组合，从而提供了优异的肿瘤-背景比。通过使用本发明的化合
物，肿瘤-背景比为至少1.5，优选大于2，更优选大于5。肿瘤-背景比优选定义为肿瘤的信号
强度除以背景信号强度。信号强度通常用肿瘤的目标区域(ROI)分析和周围健康组织的ROI
分析(作为背景)来测量(参见Palmedo等，Nucl Med Biol,2002,29,809-815)。上述发现在
此甚至更令人惊讶，因为本发明的缀合物包含第二靶向部分，其中这样的第二靶向部分不
干扰第一靶向部分的结合特性。不希望受任何理论束缚，本发明人假定缀合物与NTR1的结
合由靶向部分介导，其中此类靶向部分是式(2)的化合物：
病是诸如、但不限于肿瘤，特别是不同于各种形式的中枢神经系统肿瘤的肿瘤，更特别是不
同于它们的需要诊断和/或治疗有效试剂通过血脑屏障的那些形式的肿瘤。伴随这些特征，
被肿瘤和表达NTR1的肿瘤、特别地以及表达NTR1的血液恶性肿瘤持续高度摄取，与非靶器
官中的低吸收和快速清除组合，从而提供了优异的肿瘤-背景比。通过使用本发明的化合
物，肿瘤-背景比为至少1.5，优选大于2，更优选大于5。肿瘤-背景比优选定义为肿瘤的信号
强度除以背景信号强度。信号强度通常用肿瘤的目标区域(ROI)分析和周围健康组织的ROI
分析(作为背景)来测量(参见Palmedo等，Nucl Med Biol,2002,29,809-815)。上述发现在
此甚至更令人惊讶，因为本发明的缀合物包含第二靶向部分，其中这样的第二靶向部分不
干扰第一靶向部分的结合特性。不希望受任何理论束缚，本发明人假定缀合物与NTR1的结
合由靶向部分介导，其中此类靶向部分是式(2)的化合物：
[0330]
[0331] 其中
[0332] R3、R4和R5各自独立地选自氢和(C1-C4)烷基，条件是R3、R4和R5之一具有下式(3)
[0333]
[0334] 其中
[0335] ALK'是(C2-C5)亚烷基；
[0336] R6选自氢和(C1-C4)烷基；以及
[0337] R7是键。
[0338] 本发明内在的另一个令人惊奇的发现是，通过由R7表示的键将式(2)的化合物连接至本发明的缀合物的其它部分中的任何一个，这样的其它部分和多个其它部分分别不具
有对本发明的化合物对NTR1的总体结合特性的影响，至少不会达到使本发明的结合物的结
合为非特异性的程度，诸如优选导致本发明的结合物对NTR1的缀合的IC50值大于10μM，或者
不允许在本文公开的各种方法特别是用于治疗和/或预防本文定义的疾病的方法和用于诊
断本文定义的疾病的方法中使用本发明的缀合物。就此而言，令人惊讶地，R7的位置，即由R7
表示的键的形成似乎不干扰本发明的缀合物与NTR1的结合。因此，在本发明的缀合物中附
接至式(2)的化合物的其它部分可以以宽泛的方式变化，如实施例部分进一步支持的。
有对本发明的化合物对NTR1的总体结合特性的影响，至少不会达到使本发明的结合物的结
合为非特异性的程度，诸如优选导致本发明的结合物对NTR1的缀合的IC50值大于10μM，或者
不允许在本文公开的各种方法特别是用于治疗和/或预防本文定义的疾病的方法和用于诊
断本文定义的疾病的方法中使用本发明的缀合物。就此而言，令人惊讶地，R7的位置，即由R7
表示的键的形成似乎不干扰本发明的缀合物与NTR1的结合。因此，在本发明的缀合物中附
接至式(2)的化合物的其它部分可以以宽泛的方式变化，如实施例部分进一步支持的。
[0339] 鉴于这些令人惊奇的特征，可能的是，不希望受任何理论束缚，由于两个靶向部分，更多的患者可以分别在适应症内被阳性地诊断和治疗。此外，可能的是，分别对每个患
者的更多病变进行诊断和治疗。还可能的是，如果本发明的缀合物的两个靶向部分靶向不
同靶标，并且如果靶标在病变内不均一表达但本发明的缀合物的靶标的每一种在其表达水
平和/或空间表达模式上差异地表达，则可更均一地从而更加高效治疗病变。另外，因此可
以分别诊断和治疗低密度地表达靶标的肿瘤，诸如、例如每个肿瘤细胞5000个拷贝的靶标
或更少的靶标，同时所述肿瘤高密度地表达第二靶标，诸如、例如每个肿瘤细胞多于5000个
拷贝的第二靶标。另外，因此可以分别诊断和治疗低密度地表达第一靶标的肿瘤，诸如、例
如每个肿瘤细胞5000个拷贝的靶标或更少的靶标，同时所述肿瘤表达任何数量的拷贝的被
本发明的缀合物靶向的第二靶标。因此，也由于亲合力和重结合效应，实现了更长的保留时
间，其伴随着更高的有效剂量，并因此改善了相应疾病的诊断和治疗。由于本发明的缀合物
的结合特性，还可能独立于由第二靶向部分靶向的第二靶标和从而分别表达该第二靶标的
细胞、组织和器官的靶向，靶向由第一靶向部分靶向的第一靶标和从而分别靶向表达该第
一靶标的细胞、组织和器官；反之亦然。最后，如果本发明的靶标与效应子缀合，则尽管效应
子与缀合物连接，但以活性形式提供这样的效应子。
者的更多病变进行诊断和治疗。还可能的是，如果本发明的缀合物的两个靶向部分靶向不
同靶标，并且如果靶标在病变内不均一表达但本发明的缀合物的靶标的每一种在其表达水
平和/或空间表达模式上差异地表达，则可更均一地从而更加高效治疗病变。另外，因此可
以分别诊断和治疗低密度地表达靶标的肿瘤，诸如、例如每个肿瘤细胞5000个拷贝的靶标
或更少的靶标，同时所述肿瘤高密度地表达第二靶标，诸如、例如每个肿瘤细胞多于5000个
拷贝的第二靶标。另外，因此可以分别诊断和治疗低密度地表达第一靶标的肿瘤，诸如、例
如每个肿瘤细胞5000个拷贝的靶标或更少的靶标，同时所述肿瘤表达任何数量的拷贝的被
本发明的缀合物靶向的第二靶标。因此，也由于亲合力和重结合效应，实现了更长的保留时
间，其伴随着更高的有效剂量，并因此改善了相应疾病的诊断和治疗。由于本发明的缀合物
的结合特性，还可能独立于由第二靶向部分靶向的第二靶标和从而分别表达该第二靶标的
细胞、组织和器官的靶向，靶向由第一靶向部分靶向的第一靶标和从而分别靶向表达该第
一靶标的细胞、组织和器官；反之亦然。最后，如果本发明的靶标与效应子缀合，则尽管效应
子与缀合物连接，但以活性形式提供这样的效应子。
[0340] 取决于本发明的缀合物的第一靶向部分的特征(就这样的第一靶向部分是否是由第一靶向部分靶向的靶标的激动剂或拮抗剂而言)以及本发明的缀合物的第二靶向部分的
特征(就这样的第二靶向部分是否是由第二靶向部分靶向的靶标的激动剂或拮抗剂而言)，
本发明的缀合物的总体特征更大程度是激动剂或更大程度是拮抗剂。例如，在第一靶向部
分靶向NTR1的情况下，第一靶向部分通常是拮抗剂；如果在此类条件下第二靶向部分靶向
第二靶标(所述第二靶标在实施方案中不同于NTR1，或其在可选择的实施方案中是NTR1，并
且该第二靶向部分也用作该第二靶标的拮抗剂)，则本发明的缀合物通常被认为是拮抗剂；
然而，如果第二靶向部分靶向第二靶标(所述第二靶标在实施方案中不同于NTR1，或其在备
选的实施方案中是NTR1并且该第二靶向部分用作该第二靶标的激动剂)，则本发明的缀合
物固有地具有拮抗剂和激动剂的特征。在本发明的缀合物的实施方案中，此类缀合物被细
胞内化，其中优选地此类内化使得效应子(即诊断活性效应子和/治疗活性效应子)分别在
诊断上有效和治疗上有效。在本发明的缀合物的优选实施方案中，缀合物包含靶向部分，其
用作被此类靶向部分靶向的靶标的激动剂，并且其中此类激动剂活性导致本发明的缀合物
内化入细胞。
特征(就这样的第二靶向部分是否是由第二靶向部分靶向的靶标的激动剂或拮抗剂而言)，
本发明的缀合物的总体特征更大程度是激动剂或更大程度是拮抗剂。例如，在第一靶向部
分靶向NTR1的情况下，第一靶向部分通常是拮抗剂；如果在此类条件下第二靶向部分靶向
第二靶标(所述第二靶标在实施方案中不同于NTR1，或其在可选择的实施方案中是NTR1，并
且该第二靶向部分也用作该第二靶标的拮抗剂)，则本发明的缀合物通常被认为是拮抗剂；
然而，如果第二靶向部分靶向第二靶标(所述第二靶标在实施方案中不同于NTR1，或其在备
选的实施方案中是NTR1并且该第二靶向部分用作该第二靶标的激动剂)，则本发明的缀合
物固有地具有拮抗剂和激动剂的特征。在本发明的缀合物的实施方案中，此类缀合物被细
胞内化，其中优选地此类内化使得效应子(即诊断活性效应子和/治疗活性效应子)分别在
诊断上有效和治疗上有效。在本发明的缀合物的优选实施方案中，缀合物包含靶向部分，其
用作被此类靶向部分靶向的靶标的激动剂，并且其中此类激动剂活性导致本发明的缀合物
内化入细胞。
[0341] 在实施方案中，本发明的缀合物是NTR1的拮抗剂。NTR1的拮抗剂适合用于诊断和/或治疗特别是涉及表达NTR1的细胞和表达NTR1的组织的一种和多种疾病是令人惊讶的发
现。本领域中主要的理解是，为了提供用于诊断和/或治疗此类疾病的合适手段，将使用
NTR1的激动剂，特别地如果诊断活性剂或治疗活性剂(通常称为效应子)是放射性标记物，
诸如放射性核素。在本领域中该理解背后的理由是有效的体内诊断和治疗，特别是在此类
诊断和治疗使用放射性标记物诸如附接于对靶分子(诸如受体)具有亲和性的化合物的放
射性核素的情况下，需要此类化合物显示良好的内化特性，从而导致化合物和从而效应子
在分别表达所述靶分子的组织和细胞中的高体内积聚和保留。如从分子药理学研究中所熟
知的，高效内化通常主要由激动剂提供(Bodei等，J.Nucl.Med.,2006,47,375-377；Koenig
等，Trends Pharmacol.Sci.,1997,18,276-287；Cescato等，J.Nucl.Med.,2006,47,502-
511；Ginj等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2006,103,16436-16441)，因此暗示了使用靶分子
激动剂而不是靶分子拮抗剂。根据上述现有技术和从其可以明显看出，适用于诊断和/或治
疗疾病(其中所述疾病分别涉及表达NTR1的细胞和表达NTR1的组织)的化合物，将在与NTR1
相互作用(其中该化合物随后被内化入表达NTR1的细胞)后通过NTR1产生或引发诊断或治
疗效果。因为该原因，现有技术的此类化合物充当NTR1的激动剂。此类内化优选通过胞吞作
用发生。与此相反，作为本发明的缀合物的NTR1的拮抗剂抵消激动剂对NTR1的作用，并且优
选不内化入表达NTR1的细胞中。与此相关，值得注意的是，本发明人发现，与具有相当的结
合亲和力的激动剂相比，本发明的缀合物令人惊讶地结合更高数目的结合位点。
现。本领域中主要的理解是，为了提供用于诊断和/或治疗此类疾病的合适手段，将使用
NTR1的激动剂，特别地如果诊断活性剂或治疗活性剂(通常称为效应子)是放射性标记物，
诸如放射性核素。在本领域中该理解背后的理由是有效的体内诊断和治疗，特别是在此类
诊断和治疗使用放射性标记物诸如附接于对靶分子(诸如受体)具有亲和性的化合物的放
射性核素的情况下，需要此类化合物显示良好的内化特性，从而导致化合物和从而效应子
在分别表达所述靶分子的组织和细胞中的高体内积聚和保留。如从分子药理学研究中所熟
知的，高效内化通常主要由激动剂提供(Bodei等，J.Nucl.Med.,2006,47,375-377；Koenig
等，Trends Pharmacol.Sci.,1997,18,276-287；Cescato等，J.Nucl.Med.,2006,47,502-
511；Ginj等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2006,103,16436-16441)，因此暗示了使用靶分子
激动剂而不是靶分子拮抗剂。根据上述现有技术和从其可以明显看出，适用于诊断和/或治
疗疾病(其中所述疾病分别涉及表达NTR1的细胞和表达NTR1的组织)的化合物，将在与NTR1
相互作用(其中该化合物随后被内化入表达NTR1的细胞)后通过NTR1产生或引发诊断或治
疗效果。因为该原因，现有技术的此类化合物充当NTR1的激动剂。此类内化优选通过胞吞作
用发生。与此相反，作为本发明的缀合物的NTR1的拮抗剂抵消激动剂对NTR1的作用，并且优
选不内化入表达NTR1的细胞中。与此相关，值得注意的是，本发明人发现，与具有相当的结
合亲和力的激动剂相比，本发明的缀合物令人惊讶地结合更高数目的结合位点。
[0342] 本文优选使用的表述烷基各自单独地指饱和的直链或支链烃基，并且通常伴随有指定其可以含有的碳原子数的限定符。例如，表述(C1-C6)烷基是指各自单独地为甲基、乙
基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基-丁基、1-乙基-丙基、
3-甲基-丁基、1,2-二甲基-丙基、2-甲基-丁基、1,1-二甲基-丙基、2,2-二甲基丙基、正己
基、1,1-二甲基-丁基和含有6个饱和碳原子的烷基的任何其它异构体的任一个。
基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基-丁基、1-乙基-丙基、
3-甲基-丁基、1,2-二甲基-丙基、2-甲基-丁基、1,1-二甲基-丙基、2,2-二甲基丙基、正己
基、1,1-二甲基-丁基和含有6个饱和碳原子的烷基的任何其它异构体的任一个。
[0343] 在实施方案中并且如本文优选使用的，(C1-C4)烷基是指各自单独地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基中的任一个。
[0344] 在实施方案中并且如本文优选使用的，(C2-C5)烷基是指各自单独地为乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、2-甲基-丁基、3-甲基-丁基、
3-戊基、3-甲基-丁-2-基、2-甲基-丁-2-基和2,2-二甲基丙基的任一个。
3-戊基、3-甲基-丁-2-基、2-甲基-丁-2-基和2,2-二甲基丙基的任一个。
[0345] 在实施方案中并且如本文优选使用的，(C1-C5)烷基是指各自单独地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、2-甲基-丁基、3-甲基-丁基、3-戊基、3-甲基-丁-2-基、2-甲基-丁-2-基和2,2-二甲基丙基的任一个。
[0346] 在实施方案中并且如本文优选使用的，(C1-C6)烷基是指各自单独地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、2-甲基-丁基、3-甲基-丁基、3-戊基、3-甲基-丁-2-基、2-甲基-丁-2-基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-己基、2-甲基-
戊基、3-甲基-戊基、4-甲基-戊基、3-己基、2-乙基-丁基、2-甲基-戊-2-基、2,2-二甲基-丁
基、3,3-二甲基-丁基、3-甲基-戊-2-基、4-甲基-戊-2-基、2,3-二甲基-丁基、3-甲基-戊-3-
基、2-甲基-戊-3-基、2,3-二甲基-丁-2-基和3,3-二甲基-丁-2-基的任一个。
戊基、3-甲基-戊基、4-甲基-戊基、3-己基、2-乙基-丁基、2-甲基-戊-2-基、2,2-二甲基-丁
基、3,3-二甲基-丁基、3-甲基-戊-2-基、4-甲基-戊-2-基、2,3-二甲基-丁基、3-甲基-戊-3-
基、2-甲基-戊-3-基、2,3-二甲基-丁-2-基和3,3-二甲基-丁-2-基的任一个。
[0347] 在实施方案中，如本文优选使用的，(C1-C8)烷基是指具有1至8个碳原子的饱和或不饱和的直链或支链烃基。代表性(C1-C8)烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正
丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、2-甲基-丁基、3-甲基-丁基、3-戊基、3-甲
基-丁-2-基、2-甲基-丁-2-基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-己基、2-甲基-戊基、3-甲基-戊
基、4-甲基-戊基、3-己基、2-乙基-丁基、2-甲基-戊-2-基、2,2-二甲基-丁基、3,3-二甲基-
丁基、3-甲基-戊-2-基、4-甲基-戊-2-基、2,3-二甲基-丁基、3-甲基-戊-3-基、2-甲基-戊-
3-基、2,3-二甲基-丁-2-基、3,3-二甲基-丁-2-基、正庚基、2-庚基、2-甲基-己基、3-甲基-
己基、4-甲基-己基、5-甲基-己基、3-庚基、2-乙基-戊基、3-乙基-戊基、4-庚基、2-甲基-己-
2-基、2,2-二甲基-戊基、3,3-二甲基-戊基、4,4-二甲基-戊基、3-甲基-己-2-基、4-甲基-
己-2-基、5-甲基-己-2-基、2,3-二甲基-戊基、2,4-二甲基-戊基、3,4-二甲基-戊基、3-甲
基-己-3-基、2-乙基-2-甲基-丁基、4-甲基-己-3-基、5-甲基-己-3-基、2-乙基-3-甲基-丁
基、2,3-二甲基-戊-2-基、2,4-二甲基-戊-2-基、3,3-二甲基-戊-2-基、4,4-二甲基-戊-2-
基、2,2,3-三甲基-丁基、2,3,3-三甲基-丁基、2,3,3-三甲基-丁-2-基、正辛基、2-辛基、2-
甲基-庚基、3-甲基-庚基、4-甲基-庚基、5-甲基-庚基、6-甲基-庚基、3-辛基、2-乙基-己基、
3-乙基-己基、4-乙基-己基、4-辛基、2-丙基-戊基、2-甲基-庚-2-基、2,2-二甲基-己基、3,
3-二甲基-己基、4,4-二甲基-己基、5,5-二甲基-己基、3-甲基-庚-2-基、4-甲基-庚-2-基、
5-甲基-庚-2-基、6-甲基-庚-2-基、2,3-二甲基-己-1-基、2,4-二甲基-己-1-基、2,5-二甲
基-己-1-基、3,4-二甲基-己-1-基、3,5-二甲基-己-1-基、3,5-二甲基-己-1-基、3-甲基-
庚-3-基、2-乙基-2-甲基-1-基、3-乙基-3-甲基-1-基、4-甲基-庚-3-基、5-甲基-庚-3-基、
6-甲基-庚-3-基、2-乙基-3-甲基-戊基、2-乙基-4-甲基-戊基、3-乙基-4-甲基-戊基、2,3-
二甲基-己-2-基、2,4-二甲基-己-2-基、2,5-二甲基-己-2-基、3,3-二甲基-己-2-基、3,4-
二甲基-己-2-基、3,5-二甲基-己-2-基、4,4-二甲基-己-2-基、4,5-二甲基-己-2-基、5,5-
二甲基-己-2-基、2,2,3-三甲基-戊基、2,2,4-三甲基-戊基、2,3,3-三甲基-戊基、2,3,4-三
甲基-戊基、2,4,4-三甲基-戊基、3,3,4-三甲基-戊基、3,4,4-三甲基-戊基、2,3,3-三甲基-
戊-2-基、2,3,4-三甲基-戊-2-基、2,4,4-三甲基-戊-2-基、3,4,4-三甲基-戊-2-基、2,2,3,
3-四甲基-丁基、3,4-二甲基-己-3-基、3,5-二甲基-己-3-基、4,4-二甲基-己-3-基、4,5-二
甲基-己-3-基、5,5-二甲基-己-3-基、3-乙基-3-甲基-戊-2-基、3-乙基-4-甲基-戊-2-基、
3-乙基-己-3-基、2,2-二乙基-丁基、3-乙基-3-甲基-戊基、4-乙基-己-3-基、5-甲基-庚-3-
基、2-乙基-3-甲基-戊基、4-甲基-庚-4-基、3-甲基-庚-4-基、2-甲基-庚-4-基、3-乙基-己-
2-基、2-乙基-2-甲基-戊基、2-异丙基-戊基、2,2-二甲基-己-3-基、2,2,4-三甲基-戊-3-基
和2-乙基-3-甲基-戊基的任一种。(C1-C8)烷基可以是未取代的或被一个或多个基团取代，
包括但不限于(C1-C8)烷基、-O-[(C1-C8)烷基]、-芳基、-CO-R’、-O-CO-R’、-CO-OR’、-CO-
NH2、-CO-NHR’、-CO-NR’2、-NH-CO-R’、-SO2-R’、-SO-R’、-OH、-卤素、-N3、-NH2、-NHR’、-NR’2和-CN；其中每个R’独立地选自–(C1-C8)烷基和芳基。
丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、2-甲基-丁基、3-甲基-丁基、3-戊基、3-甲
基-丁-2-基、2-甲基-丁-2-基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-己基、2-甲基-戊基、3-甲基-戊
基、4-甲基-戊基、3-己基、2-乙基-丁基、2-甲基-戊-2-基、2,2-二甲基-丁基、3,3-二甲基-
丁基、3-甲基-戊-2-基、4-甲基-戊-2-基、2,3-二甲基-丁基、3-甲基-戊-3-基、2-甲基-戊-
3-基、2,3-二甲基-丁-2-基、3,3-二甲基-丁-2-基、正庚基、2-庚基、2-甲基-己基、3-甲基-
己基、4-甲基-己基、5-甲基-己基、3-庚基、2-乙基-戊基、3-乙基-戊基、4-庚基、2-甲基-己-
2-基、2,2-二甲基-戊基、3,3-二甲基-戊基、4,4-二甲基-戊基、3-甲基-己-2-基、4-甲基-
己-2-基、5-甲基-己-2-基、2,3-二甲基-戊基、2,4-二甲基-戊基、3,4-二甲基-戊基、3-甲
基-己-3-基、2-乙基-2-甲基-丁基、4-甲基-己-3-基、5-甲基-己-3-基、2-乙基-3-甲基-丁
基、2,3-二甲基-戊-2-基、2,4-二甲基-戊-2-基、3,3-二甲基-戊-2-基、4,4-二甲基-戊-2-
基、2,2,3-三甲基-丁基、2,3,3-三甲基-丁基、2,3,3-三甲基-丁-2-基、正辛基、2-辛基、2-
甲基-庚基、3-甲基-庚基、4-甲基-庚基、5-甲基-庚基、6-甲基-庚基、3-辛基、2-乙基-己基、
3-乙基-己基、4-乙基-己基、4-辛基、2-丙基-戊基、2-甲基-庚-2-基、2,2-二甲基-己基、3,
3-二甲基-己基、4,4-二甲基-己基、5,5-二甲基-己基、3-甲基-庚-2-基、4-甲基-庚-2-基、
5-甲基-庚-2-基、6-甲基-庚-2-基、2,3-二甲基-己-1-基、2,4-二甲基-己-1-基、2,5-二甲
基-己-1-基、3,4-二甲基-己-1-基、3,5-二甲基-己-1-基、3,5-二甲基-己-1-基、3-甲基-
庚-3-基、2-乙基-2-甲基-1-基、3-乙基-3-甲基-1-基、4-甲基-庚-3-基、5-甲基-庚-3-基、
6-甲基-庚-3-基、2-乙基-3-甲基-戊基、2-乙基-4-甲基-戊基、3-乙基-4-甲基-戊基、2,3-
二甲基-己-2-基、2,4-二甲基-己-2-基、2,5-二甲基-己-2-基、3,3-二甲基-己-2-基、3,4-
二甲基-己-2-基、3,5-二甲基-己-2-基、4,4-二甲基-己-2-基、4,5-二甲基-己-2-基、5,5-
二甲基-己-2-基、2,2,3-三甲基-戊基、2,2,4-三甲基-戊基、2,3,3-三甲基-戊基、2,3,4-三
甲基-戊基、2,4,4-三甲基-戊基、3,3,4-三甲基-戊基、3,4,4-三甲基-戊基、2,3,3-三甲基-
戊-2-基、2,3,4-三甲基-戊-2-基、2,4,4-三甲基-戊-2-基、3,4,4-三甲基-戊-2-基、2,2,3,
3-四甲基-丁基、3,4-二甲基-己-3-基、3,5-二甲基-己-3-基、4,4-二甲基-己-3-基、4,5-二
甲基-己-3-基、5,5-二甲基-己-3-基、3-乙基-3-甲基-戊-2-基、3-乙基-4-甲基-戊-2-基、
3-乙基-己-3-基、2,2-二乙基-丁基、3-乙基-3-甲基-戊基、4-乙基-己-3-基、5-甲基-庚-3-
基、2-乙基-3-甲基-戊基、4-甲基-庚-4-基、3-甲基-庚-4-基、2-甲基-庚-4-基、3-乙基-己-
2-基、2-乙基-2-甲基-戊基、2-异丙基-戊基、2,2-二甲基-己-3-基、2,2,4-三甲基-戊-3-基
和2-乙基-3-甲基-戊基的任一种。(C1-C8)烷基可以是未取代的或被一个或多个基团取代，
包括但不限于(C1-C8)烷基、-O-[(C1-C8)烷基]、-芳基、-CO-R’、-O-CO-R’、-CO-OR’、-CO-
NH2、-CO-NHR’、-CO-NR’2、-NH-CO-R’、-SO2-R’、-SO-R’、-OH、-卤素、-N3、-NH2、-NHR’、-NR’2和-CN；其中每个R’独立地选自–(C1-C8)烷基和芳基。
[0348] 在实施方案中并且如本文优选使用的，(C3-C6)烷基是指正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、2-甲基-丁基、3-甲基-丁基、3-戊基、3-甲基-丁-
2-基、2-甲基-丁-2-基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-己基、2-甲基-戊基、3-甲基-戊基、4-甲
基-戊基、3-己基、2-乙基-丁基、2-甲基-戊-2-基、2,2-二甲基-丁基、3,3-二甲基-丁基、3-
甲基-戊-2-基、4-甲基-戊-2-基、2,3-二甲基-丁基、3-甲基-戊-3-基、2-甲基-戊-3-基、2,
3-二甲基-丁-2-基和3,3-二甲基-丁-2-基的任一种。
2-基、2-甲基-丁-2-基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-己基、2-甲基-戊基、3-甲基-戊基、4-甲
基-戊基、3-己基、2-乙基-丁基、2-甲基-戊-2-基、2,2-二甲基-丁基、3,3-二甲基-丁基、3-
甲基-戊-2-基、4-甲基-戊-2-基、2,3-二甲基-丁基、3-甲基-戊-3-基、2-甲基-戊-3-基、2,
3-二甲基-丁-2-基和3,3-二甲基-丁-2-基的任一种。
[0349] 本文优选使用的表述亚烷基是指其中指定了两个取代点的饱和直链或支链烃基。其中两个取代点彼此处于最大距离的简单的烷基链如甲烷-1,1-二基、乙烷-1,2-二基、丙
烷-1,3-二基、丁烷-1,4-二基和戊烷-1,5-二基也被称为亚甲基(其也被称为甲烷-1,1-二
基)、乙烯(其也被称为乙烷-1,2-二基)、丙烯(其为也被称为丙烷-1,3-二基)、丁烯(其也称
为丁烷-1,4-二基)和戊烯(其也被称为戊烷-1,5-二基)。
烷-1,3-二基、丁烷-1,4-二基和戊烷-1,5-二基也被称为亚甲基(其也被称为甲烷-1,1-二
基)、乙烯(其也被称为乙烷-1,2-二基)、丙烯(其为也被称为丙烷-1,3-二基)、丁烯(其也称
为丁烷-1,4-二基)和戊烯(其也被称为戊烷-1,5-二基)。
[0350] 在实施方案中并且如本文优选使用的，(C1-C4)亚烷基是指各自单独地为亚甲基、乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基、丁烷-1,4-二基、丁烷-1,3-二基、丁烷-1,
2-二基、2-甲基-丙烷-1,2-二基和2-甲基-丙烷-1,3-二基的任一种。
2-二基、2-甲基-丙烷-1,2-二基和2-甲基-丙烷-1,3-二基的任一种。
[0351] 在实施方案中并且如本文优选使用的，(C2-C5)亚烷基是指各自单独地为乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基、丁烷-1,4-二基、丁烷-1,3-二基、丁烷-1,2-二基、
2-甲基-丙烷-1,2-二基、2-甲基-丙烷-1,3-二基、戊烷-1,5-二基、戊烷-1,4-二基、戊烷-1,
3-二基、戊烷-1,2-二基、戊烷-2,3-二基、戊烷-2,4-二基和具有5个碳原子的任何其它支链
异构体的任一种，优选(C2-C5)亚烷基是指各自单独地为乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基、丁
烷-1,4-二基和戊烷-1,5-二基的任一种。
2-甲基-丙烷-1,2-二基、2-甲基-丙烷-1,3-二基、戊烷-1,5-二基、戊烷-1,4-二基、戊烷-1,
3-二基、戊烷-1,2-二基、戊烷-2,3-二基、戊烷-2,4-二基和具有5个碳原子的任何其它支链
异构体的任一种，优选(C2-C5)亚烷基是指各自单独地为乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基、丁
烷-1,4-二基和戊烷-1,5-二基的任一种。
[0352] 在实施方案中并且如本文优选使用的，(C2-C10)亚烷基是指各自单独地为乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基、丁烷-1,4-二基、丁烷-1,3-二基、丁烷-1,2-二基、
2-甲基-丙烷-1,2-二基、2-甲基-丙烷-1,3-二基、戊烷-1,5-二基、戊烷-1,4-二基、戊烷-1,
3-二基、戊烷-1,2-二基、戊烷-2,3-二基、戊烷-2,4-二基、具有5个碳原子的任何其它异构
体、己烷1,6-二基、具有6个碳原子的任何其它异构体、庚烷-1,7-二基、具有7个碳原子的任
何其它异构体、辛烷-1,8-二基、具有8个碳原子的任何其它异构体、壬烷-1,9-二基、具有9
个碳原子的任何其它异构体、癸烷-1,10-二基和具有10个碳原子的任何其它异构体、优选
(C2-C10)亚烷基是指各自单独地为乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基、丁烷-1,4-二基、戊烷-
1,5-二基、己烷-1,6-二基、庚烷-1,7-二基、辛烷-1,8-二基、1,9-二基和癸烷-1,10-二基的
任一种。
2-甲基-丙烷-1,2-二基、2-甲基-丙烷-1,3-二基、戊烷-1,5-二基、戊烷-1,4-二基、戊烷-1,
3-二基、戊烷-1,2-二基、戊烷-2,3-二基、戊烷-2,4-二基、具有5个碳原子的任何其它异构
体、己烷1,6-二基、具有6个碳原子的任何其它异构体、庚烷-1,7-二基、具有7个碳原子的任
何其它异构体、辛烷-1,8-二基、具有8个碳原子的任何其它异构体、壬烷-1,9-二基、具有9
个碳原子的任何其它异构体、癸烷-1,10-二基和具有10个碳原子的任何其它异构体、优选
(C2-C10)亚烷基是指各自单独地为乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基、丁烷-1,4-二基、戊烷-
1,5-二基、己烷-1,6-二基、庚烷-1,7-二基、辛烷-1,8-二基、1,9-二基和癸烷-1,10-二基的
任一种。
[0353] 在实施方案中并且如本文优选使用的，(C1-C10)亚烷基是指各自单独地为亚甲基、乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基、丁烷-1,4-二基、丁烷-1,3-二基、丁烷-1,
2-二基、2-甲基-丙烷-1,2-二基、2-甲基-丙烷-1,3-二基、戊烷-1,5-二基、戊烷-1,4-二基、
戊烷-1,3-二基、戊烷-1,2-二基、戊烷-2,3-二基、戊烷-2,4-二基、具有5个碳原子的任何其
它异构体、己烷-1,6-二基、具有6个碳原子的任何其它异构体、庚烷-1,7-二基、具有7个碳
原子的任何其它异构体、辛烷-1,8-二基、具有8个碳原子的任何其它异构体、壬烷-1,9-二
基、具有9个碳原子的任何其它异构体、癸烷-1,10-二基和具有10个碳原子的任何其它异构
体的任一种，优选(C1-C10)亚烷基意指各自独立地为亚甲基、乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二
基、丁烷-1,4-二基、戊烷-1,5-二基、己烷-1,6-二基、庚烷-1,7-二基、辛烷-1,8-二基、壬
烷-1,9-二基和癸烷-1,10-二基的任一种。(C1-C10)亚烷基可以未被取代或被一个或多个基
团取代，包括但不限于(C1-C8)烷基、-O-[(C1-C8)烷基]、-芳基、-CO-R’、-O-CO-R’、-CO-
OR’、-CO-NH2、-CO-NHR’、-CO-NR’2、-NH-CO-R’、-SO2-R’、-SO-R’、-OH、-卤素、-N3、-NH2、-NHR’、-NR’2和-CN；其中每个R’独立地选自–(C1-C8)烷基和芳基。
2-二基、2-甲基-丙烷-1,2-二基、2-甲基-丙烷-1,3-二基、戊烷-1,5-二基、戊烷-1,4-二基、
戊烷-1,3-二基、戊烷-1,2-二基、戊烷-2,3-二基、戊烷-2,4-二基、具有5个碳原子的任何其
它异构体、己烷-1,6-二基、具有6个碳原子的任何其它异构体、庚烷-1,7-二基、具有7个碳
原子的任何其它异构体、辛烷-1,8-二基、具有8个碳原子的任何其它异构体、壬烷-1,9-二
基、具有9个碳原子的任何其它异构体、癸烷-1,10-二基和具有10个碳原子的任何其它异构
体的任一种，优选(C1-C10)亚烷基意指各自独立地为亚甲基、乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二
基、丁烷-1,4-二基、戊烷-1,5-二基、己烷-1,6-二基、庚烷-1,7-二基、辛烷-1,8-二基、壬
烷-1,9-二基和癸烷-1,10-二基的任一种。(C1-C10)亚烷基可以未被取代或被一个或多个基
团取代，包括但不限于(C1-C8)烷基、-O-[(C1-C8)烷基]、-芳基、-CO-R’、-O-CO-R’、-CO-
OR’、-CO-NH2、-CO-NHR’、-CO-NR’2、-NH-CO-R’、-SO2-R’、-SO-R’、-OH、-卤素、-N3、-NH2、-NHR’、-NR’2和-CN；其中每个R’独立地选自–(C1-C8)烷基和芳基。
[0354] 在实施方案中并且如本文优选使用的，“芳基”是指碳环芳基。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。碳环芳基或杂环芳基可未被取代或被一个或多个基团取代，包括
但不限于-(C1-C8)烷基、-O-[(C1-C8)烷基]、-芳基、-CO-R’、-O-CO-R’、-CO-OR’、-CO-NH2、-CO-NHR’、-CO-NR’2、-NH-CO-R’、-SO2-R’、-SO-R’、-OH、-卤素、-N3、-NH2、-NHR’、-NR’2和-CN；
其中每个R'独立地选自–(C1-C8)烷基和芳基。
但不限于-(C1-C8)烷基、-O-[(C1-C8)烷基]、-芳基、-CO-R’、-O-CO-R’、-CO-OR’、-CO-NH2、-CO-NHR’、-CO-NR’2、-NH-CO-R’、-SO2-R’、-SO-R’、-OH、-卤素、-N3、-NH2、-NHR’、-NR’2和-CN；
其中每个R'独立地选自–(C1-C8)烷基和芳基。
[0355] 在一个实施方案中，如本文优选使用的，(C3-C8)环烷基是指各自单独地为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基中的任一种。
[0356] 在实施方案中，如本文优选使用的，(C3-C8)碳环是指3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和或不饱和非芳族碳环。代表性(C3-C8)碳环包括但不限于-环丙基、-环丁基、-环戊基、-环戊
二烯基、-环己基、环己烯基、-1,3-环己二烯基、-1,4-环己二烯基、-环庚烯基、-1,3-环庚二
烯基、-1,3,5-环庚三烯基、-环辛基和-环辛二烯基的任一种。(C3-C8)碳环基团可以未被取
代或被以下一个或多个基团取代，包括但不限于(C1-C8)烷基、-O-[(C1-C8)烷基]、-芳基、-
CO-R’、-O-CO-R’、-CO-OR’、-CO-NH2、-CO-NHR’、-CO-NR’2、-NH-CO-R’、-SO2-R’、-SO-R’、-OH、-卤素、-N3、-NH2、-NHR’、-NR’2和-CN；其中每个R'独立地选自–(C1-C8)烷基和芳基。
二烯基、-环己基、环己烯基、-1,3-环己二烯基、-1,4-环己二烯基、-环庚烯基、-1,3-环庚二
烯基、-1,3,5-环庚三烯基、-环辛基和-环辛二烯基的任一种。(C3-C8)碳环基团可以未被取
代或被以下一个或多个基团取代，包括但不限于(C1-C8)烷基、-O-[(C1-C8)烷基]、-芳基、-
CO-R’、-O-CO-R’、-CO-OR’、-CO-NH2、-CO-NHR’、-CO-NR’2、-NH-CO-R’、-SO2-R’、-SO-R’、-OH、-卤素、-N3、-NH2、-NHR’、-NR’2和-CN；其中每个R'独立地选自–(C1-C8)烷基和芳基。
[0357] 在实施方案中并且如本文优选使用的，(C3-C8)杂环是指如上定义的其中一个碳环基团氢原子被键替代的(C3-C8)碳环基团。
[0358] 在实施方案中并且如本文优选使用的，(C3-C8)环烷基甲基是指各自单独地为环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基和环辛基甲基的任一种。
[0359] 在实施方案中并且如本文优选使用的，亚芳基是指具有两个共价键并且可呈如以下结构所示的邻位、间位或对位构型的芳基：
[0360]
[0361] 其中苯基可以是未取代的或被四个基团取代，包括但不限于(C1-C8)烷基，-O-[(C1-C8)烷基]、-芳基、-CO-R’、-O-CO-R’、-CO-OR’、-CO-NH2、-CO-NHR’、-CO-NR’2、-NH-CO-R’、-SO2-R’、-SO-R’、-OH、-卤素、-N3、-NH2、-NHR’、-NR’2和-CN；其中每个R'独立地选自-(C1-C8)烷基和芳基。
[0362] 在实施方案中并且如本文优选使用的，(C3-C8)杂环是指芳族或非芳族(C3-C8)碳环，在所述碳环1至4个环碳原子独立地被选自O、S和N的杂原子替代。(C3-C8)杂环的代表性
实例包括苯并呋喃基、苯并噻吩、吲哚基、苯并吡唑基、香豆素基、异喹啉基、吡咯基、噻吩
基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、喹啉基、嘧啶基、吡啶基、吡啶酮基、吡嗪基、哒嗪基、异噻唑基、异噁唑基和四唑基。(C3-C8)杂环可以未被取代或被以下的至多7个基团取
代，包括(C1-C8)烷基,-O-[(C1-C8)烷基]、-芳基、-CO-R’、-O-CO-R’、-CO-OR’、-CO-NH2、-CO-NHR’、-CO-NR’2、-NH-CO-R’、-SO2-R’、-SO-R’、-OH、-卤素、-N3、-NH2、-NHR’、-NR’2和-CN；其中每个R'独立地选自-(C1-C8)烷基和芳基。
实例包括苯并呋喃基、苯并噻吩、吲哚基、苯并吡唑基、香豆素基、异喹啉基、吡咯基、噻吩
基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、喹啉基、嘧啶基、吡啶基、吡啶酮基、吡嗪基、哒嗪基、异噻唑基、异噁唑基和四唑基。(C3-C8)杂环可以未被取代或被以下的至多7个基团取
代，包括(C1-C8)烷基,-O-[(C1-C8)烷基]、-芳基、-CO-R’、-O-CO-R’、-CO-OR’、-CO-NH2、-CO-NHR’、-CO-NR’2、-NH-CO-R’、-SO2-R’、-SO-R’、-OH、-卤素、-N3、-NH2、-NHR’、-NR’2和-CN；其中每个R'独立地选自-(C1-C8)烷基和芳基。
[0363] 在实施方案中并且如本文优选使用的，(C3-C8)杂环基是指如上定义的其中碳环基团氢原子之一被键替代的(C3-C8)杂环基团。(C3-C8)杂环可以未被取代或被以下的至多6个
基团取代，所述基团包括(C1-C8)烷基，-O-[(C1-C8)烷基]、-芳基、-CO-R’、-O-CO-R’、-CO-
OR’、-CO-NH2、-CO-NHR’、-CO-NR’2、-NH-CO-R’、-SO2-R’、-SO-R’、-OH、-卤素、-N3、-NH2、-NHR’、-NR’2和-CN；其中每个R'独立地选自–(C1-C8)烷基和芳基。
基团取代，所述基团包括(C1-C8)烷基，-O-[(C1-C8)烷基]、-芳基、-CO-R’、-O-CO-R’、-CO-
OR’、-CO-NH2、-CO-NHR’、-CO-NR’2、-NH-CO-R’、-SO2-R’、-SO-R’、-OH、-卤素、-N3、-NH2、-NHR’、-NR’2和-CN；其中每个R'独立地选自–(C1-C8)烷基和芳基。
[0364] 在实施方案中并且如本文优选使用的，术语“卤素”或“卤化物”是指各自单独地为F、Cl、Br、I和At的任一种。
[0365] 在实施方案中并且如本文优选使用的，术语“-琥珀酰亚胺-”是指根据式(9)的二价结构
[0366]
[0367] 在实施方案中并且如本文优选使用的，在任何结构式或包括权利要求的本说明书的任何段落中具有未指定的原子质量数的原子是未指定的同位素组成，天然存在的同位素
混合物或单独的同位素。这特别适用于卤素原子，包括但不限于F、Cl、Br、I和At，并且适用
于金属原子，包括但不限于Sc、Cr、Mn、Co、Fe、Cu、Ga、Sr、Zr、Y、Mo、Tc、Ru、Rh、Pd、Pt、Ag、In、Sb、Sn、Te、I、Pr、Pm、Dy、Sm、Gd、Tb、Ho、Dy、Er、Yb、Tm、Lu、Sn、Re、Rd、Os、Ir、Au、Pb、Bi、Po、Fr、Ra、Ac、Th和Fm。
混合物或单独的同位素。这特别适用于卤素原子，包括但不限于F、Cl、Br、I和At，并且适用
于金属原子，包括但不限于Sc、Cr、Mn、Co、Fe、Cu、Ga、Sr、Zr、Y、Mo、Tc、Ru、Rh、Pd、Pt、Ag、In、Sb、Sn、Te、I、Pr、Pm、Dy、Sm、Gd、Tb、Ho、Dy、Er、Yb、Tm、Lu、Sn、Re、Rd、Os、Ir、Au、Pb、Bi、Po、Fr、Ra、Ac、Th和Fm。
[0368] 在实施方案中并且如本文优选使用的，螯合剂是能够形成螯合剂的化合物，其中螯合剂是化合物，优选其中金属或具有电子间隙或孤对电子的部分参与环的形成的环状化
合物。更优选地，螯合剂是此类化合物，其中单个配体在中心原子处占据多于一个配位位
点。
合物。更优选地，螯合剂是此类化合物，其中单个配体在中心原子处占据多于一个配位位
点。
[0369] 在一些实施方案中，本发明化合物的某些部分含有本文提供的氨基酸序列。常规氨基酸(也称为天然氨基酸)根据其如表1所示的标准单字母或三字母代码来鉴定。
[0370] 表1：常规氨基酸及其缩写
[0371]
[0372] 非常规氨基酸(也称为非天然氨基酸)是包含氨基和羧基且不是常规氨基酸的任何种类的非寡聚化合物。
[0373] 根据它们在表2中找到的缩写或名称来鉴定优选用于构建本发明的缀合物的非天然氨基酸的实例。
[0374] 表2:
[0375]
[0376]
[0377]
[0378]
[0379]
[0380]
[0381]
[0382]
[0383] 如本领域普通技术人员所理解的，本文提供的肽的氨基酸序列以典型的肽序列形式描述。例如，常规氨基酸的三字母代码或单字母代码或包括其它构件的缩写的代码指示
氨基酸或构件块在肽序列内的指定位置中的存在。每个非常规氨基酸或构件块的代码通过
连字符连接至序列中的下一个和/或前一个氨基酸或构件块的代码。相邻的构件块通过化
学键(通常为酰胺键或硫醚键)连接。当化学键形成位于相邻氨基酸(例如，Phe-相邻氨基
酸)的左侧时，从氨基酸的1-羧基中除去羟基，并且当其位于相邻氨基酸(例如，相邻氨基
酸-Phe)的右侧时从氨基酸的氨基中除去氢。应当理解，这两种修饰可以应用于相同的氨基
酸，并且适用于氨基酸序列中存在的没有连字符明确说明的相邻常规氨基酸。当氨基酸在
氨基酸侧链中含有不止一个氨基和/或羧基时，该氨基酸的所有取向在原则上是可能的，否
则将明确说明优选的取向。
氨基酸或构件块在肽序列内的指定位置中的存在。每个非常规氨基酸或构件块的代码通过
连字符连接至序列中的下一个和/或前一个氨基酸或构件块的代码。相邻的构件块通过化
学键(通常为酰胺键或硫醚键)连接。当化学键形成位于相邻氨基酸(例如，Phe-相邻氨基
酸)的左侧时，从氨基酸的1-羧基中除去羟基，并且当其位于相邻氨基酸(例如，相邻氨基
酸-Phe)的右侧时从氨基酸的氨基中除去氢。应当理解，这两种修饰可以应用于相同的氨基
酸，并且适用于氨基酸序列中存在的没有连字符明确说明的相邻常规氨基酸。当氨基酸在
氨基酸侧链中含有不止一个氨基和/或羧基时，该氨基酸的所有取向在原则上是可能的，否
则将明确说明优选的取向。
[0384] 对于非常规氨基酸，使用3-字母代码，其中第一个字母表示C-α-原子的立体化学。例如，大写的第一个字母表示氨基酸的L-型存在于肽序列中，而小写的第一个字母表示相
应氨基酸的D-型存在于肽序列中。当使用单字母代码时，小写字母表示D-氨基酸，而大写字
母表示L-氨基酸。除非相反指出，否则氨基酸序列在本文中以N-至C-末端方向呈现。
应氨基酸的D-型存在于肽序列中。当使用单字母代码时，小写字母表示D-氨基酸，而大写字
母表示L-氨基酸。除非相反指出，否则氨基酸序列在本文中以N-至C-末端方向呈现。
[0385] 通过包含OH、NH2或经连字符连接至C-末端氨基酸代码的特定终止胺的缩写来明确地说明本文所述的本发明的几种缀合物的C-末端。本文所述的几种肽的N-末端通过包含
氢(用于游离N-末端)或特定终止羧酸的缩写(如对于乙酸为Ac)或经连字符连接至N末端氨
基酸代码的其它化学基团或化学基团的结构式。
氢(用于游离N-末端)或特定终止羧酸的缩写(如对于乙酸为Ac)或经连字符连接至N末端氨
基酸代码的其它化学基团或化学基团的结构式。
[0386] 在一个实施方案中并且如本文优选使用的，NTR1的拮抗剂是抑制NTR1上的配体诸如神经降压肽的活性，更具体地抑制受体介导的效应(由配体与NTR1的结合产生的)的化合
物。更优选地，NTR1的拮抗剂结合NTR1。
物。更优选地，NTR1的拮抗剂结合NTR1。
[0387] 在一个实施方案中并且如本文优选使用的，效应子是分别在疾病的诊断和治疗中具有诊断和/或治疗活性的化合物。
[0388] 在一个实施方案中并且如本文优选使用的，诊断活性化合物是适合于或用于诊断疾病的化合物。
[0389] 在一个实施方案中并且如本文优选使用的，诊断剂或诊断活性剂是适合于或用于诊断疾病的化合物。
[0390] 在一个实施方案中并且如本文优选使用的，治疗活性化合物是适用于或用于治疗疾病的化合物。
[0391] 在一个实施方案中并且如本文优选使用的，治疗剂或治疗活性剂是适合于或用于治疗疾病的化合物。
[0392] 在一个实施方案中并且如本文优选使用的，治疗诊断活性化合物是适用于或用于疾病的诊断和治疗的化合物。
[0393] 在一个实施方案中并且如本文优选使用的，治疗诊断剂或治疗诊断活性剂是适用于或用于疾病的诊断和治疗的化合物。
[0394] 在一个实施方案中并且如本文优选使用的，治疗诊断是用于疾病的组合诊断和治疗的方法；优选地，用于治疗诊断的组合的诊断和治疗活性化合物是放射性标记的。
[0395] 在一个实施方案中并且如本文优选使用的，疾病的治疗是疾病的治疗和/或预防。
[0396] 在一个实施方案中并且如本文优选使用的，涉及神经降压肽受体的疾病是这样的疾病，其中表达神经降压肽受体的细胞和表达神经降压肽受体的组织分别是疾病和/或疾
病症状的一个原因或原因，或者是疾病的内在病理学的部分。在疾病的实施方案中，优选当
与疾病的治疗、医治和/或医疗结合使用时，分别影响细胞、组织和病理学，导致疾病和/或
疾病的症状的治愈、治疗或改善。在疾病的实施方案中，优选当与疾病的诊断和/或鉴别
(diagnosing)结合使用时，表达神经降压肽受体的细胞和/或表达神经降压肽受体的组织
的标记允许区分或区别所述细胞和/或所述组织与健康或神经降压肽受体非表达细胞和/
或健康或神经降压肽受体非表达组织。更优选地，此类区分或区别分别形成所述诊断和鉴
别的基础。在其实施方案中，标记是指可检测标记与表达神经降压肽受体的细胞和/或表达
神经降压肽受体的组织的直接或间接相互作用；更优选地，此类相互作用涉及或基于标记
或携带此类标记的化合物与神经降压肽受体的相互作用。
病症状的一个原因或原因，或者是疾病的内在病理学的部分。在疾病的实施方案中，优选当
与疾病的治疗、医治和/或医疗结合使用时，分别影响细胞、组织和病理学，导致疾病和/或
疾病的症状的治愈、治疗或改善。在疾病的实施方案中，优选当与疾病的诊断和/或鉴别
(diagnosing)结合使用时，表达神经降压肽受体的细胞和/或表达神经降压肽受体的组织
的标记允许区分或区别所述细胞和/或所述组织与健康或神经降压肽受体非表达细胞和/
或健康或神经降压肽受体非表达组织。更优选地，此类区分或区别分别形成所述诊断和鉴
别的基础。在其实施方案中，标记是指可检测标记与表达神经降压肽受体的细胞和/或表达
神经降压肽受体的组织的直接或间接相互作用；更优选地，此类相互作用涉及或基于标记
或携带此类标记的化合物与神经降压肽受体的相互作用。
[0397] 在实施方案中并且如本文优选使用的，涉及神经降压肽受体1(NTR1)的疾病是这样的疾病，其中表达NTR1的细胞和表达NTR1的组织分别是疾病和/或疾病症状的一个原因
或原因，或是该疾病的内在病理学的部分。在疾病的实施方案中，优选当与疾病的治疗、医
治和/或医疗结合使用时，分别影响细胞、组织和病理学，导致疾病和/或疾病的症状的治
愈、治疗或改善。在疾病的实施方案中，优选当与疾病的诊断和/或鉴别结合使用时，表达
NTR1的细胞和/或表达NTR1的组织的标记允许区分或区别所述细胞和/或所述组织与健康
或NTR1非表达细胞和/或健康或NTR1非表达组织。更优选地，这样的区分或区别分别形成所
述疾病的诊断和鉴别的基础。在其实施方案中，标记是指可检测标记与表达NTR1的细胞和/
或与表达NTR1的组织直接或间接相互作用；更优选地，此类相互作用涉及或基于标记或携
带此类标记的化合物与NTR1受体的相互作用。
或原因，或是该疾病的内在病理学的部分。在疾病的实施方案中，优选当与疾病的治疗、医
治和/或医疗结合使用时，分别影响细胞、组织和病理学，导致疾病和/或疾病的症状的治
愈、治疗或改善。在疾病的实施方案中，优选当与疾病的诊断和/或鉴别结合使用时，表达
NTR1的细胞和/或表达NTR1的组织的标记允许区分或区别所述细胞和/或所述组织与健康
或NTR1非表达细胞和/或健康或NTR1非表达组织。更优选地，这样的区分或区别分别形成所
述疾病的诊断和鉴别的基础。在其实施方案中，标记是指可检测标记与表达NTR1的细胞和/
或与表达NTR1的组织直接或间接相互作用；更优选地，此类相互作用涉及或基于标记或携
带此类标记的化合物与NTR1受体的相互作用。
[0398] 在实施方案中并且如本文优选使用的，靶细胞是表达NTR1并且是疾病和/或疾病症状的原因或是疾病的内在病理学的一部分的细胞。
[0399] 在实施方案中并且如本文优选使用的，非靶细胞是不表达NTR1和/或不是疾病和/或疾病的症状的一个原因或原因或是疾病的内在病理学的一部分的细胞。
[0400] 在实施方案中并且如本文优选使用的，适应症是医学适应症。
[0401] 在实施方案中并且如本文优选使用的，靶标是靶分子或靶向结构。
[0402] 在实施方案中并且如本文优选使用的，细胞涉及疾病或适应症，如果此类细胞是或形成患有此类疾病或适应症的组织和/或器官的一部分，或如果此类细胞引起疾病或适
应症，或如果所述细胞是患病细胞，其中优选此类患病细胞引起疾病或适应症，或其中患病
细胞是或形成患有此类疾病或适应症的组织和/或器官的一部分。
应症，或如果所述细胞是患病细胞，其中优选此类患病细胞引起疾病或适应症，或其中患病
细胞是或形成患有此类疾病或适应症的组织和/或器官的一部分。
[0403] 在实施方案中并且如本文优选使用，术语“介导键联”是指建立键联或一种类型的键联，优选两个部分之间的键联。在优选的实施方案中，键联和键联的类型是如本文所定义
的。
的。
[0404] 就在本申请中涉及由较低整数和较高整数诸如(例如1-4)表示的范围而言，该范围代表较低整数、较高整数以及较低的整数与较高的整数之间的任意整数。就此而言，该范
围实际上是所述整数的个别化公开。在所述实施例中，1-4的范围因此意味着1、2、3和4。
围实际上是所述整数的个别化公开。在所述实施例中，1-4的范围因此意味着1、2、3和4。
[0405] 优选地，术语本发明的缀合物和本发明的化合物可互换使用。
[0406] 本发明的缀合物包括通式(1)
[0407] [TM1]–[AD1]-[LM]–[AD2]-[TM2](1)，
[0408] 其中
[0409] TM1是第一靶向部分，其中第一靶向部分能够结合第一靶标，
[0410] AD1是第一衔接子部分或不存在，
[0411] LM是接头部分或不存在，
[0412] AD2是第二衔接子部分或不存在，以及
[0413] TM2是第二靶向部分，其中所述第二靶向部分能够结合第二靶标；
[0414] 其中所述第一靶向部分和/或所述第二靶向部分是式(2)的化合物：
[0415]
[0416] 其中
[0417] R1选自氢、甲基和环丙基甲基；
[0418] AA-COOH是选自以下的氨基酸：2-氨基-2-金刚烷羧酸、环己基甘氨酸和9-氨基-双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸；
[0419] R2选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基甲基、卤素、硝基和三氟甲基；
[0420] ALK是(C2-C5)亚烷基；
[0421] R3、R4和R5各自独立地选自氢和(C1-C4)烷基，条件是R3、R4和R5之一具有下式(3)
[0422]
[0423] 其中
[0424] ALK'是(C2-C5)亚烷基；
[0425] R6选自氢和(C1-C4)烷基；以及
[0426] R7是键。
[0427] 基于这样的通式，可以在各种实施方案诸如在下面概述的实施方案(I)至(VII)中实现本发明的缀合物
[0428]
[0429]
[0430] 其中在每种情况和任意情况下
[0431] TM1是第一靶向部分，其中第一靶向部分能够结合第一靶标，
[0432] AD1是第一衔接子部分，
[0433] LM是接头部分，
[0434] AD2是第二衔接子部分，以及
[0435] TM2是第二靶向部分，其中所述第二靶向部分能够结合第二靶标；
[0436] 其中所述第一靶向部分和/或所述第二靶向部分是式(2)的化合物：
[0437]
[0438] 其中
[0439] R1选自氢、甲基和环丙基甲基；
[0440] AA-COOH是选自以下的氨基酸：2-氨基-2-金刚烷羧酸、环己基甘氨酸和9-氨基-双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸；
[0441] R2选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基甲基、卤素、硝基和三氟甲基；
[0442] ALK是(C2-C5)亚烷基；
[0443] R3、R4和R5各自独立地选自氢和(C1-C4)烷基，条件是R3、R4和R5之一具有下式(3)
[0444]
[0445] 其中
[0446] ALK'是(C2-C5)亚烷基；
[0447] R6选自氢和(C1-C4)烷基；以及
[0448] R7是键。
[0449] 也如本文所公开的，在实施方案中，接头部分LM具有以下通式：
[0450] -[X]a–[Y]–[Z]b- (VIII)
[0451] 其中
[0452] [X]a是由a个构件块形成的构件块部分，
[0453] [Y]为分枝部分或不存在，
[0454] [Z]b是由b个构件块形成的构件块部分，以及
[0455] 其中a和b各自独立地为来自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20的任何整数，条件是a+b为20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、
3、2、1或0。
3、2、1或0。
[0456] 鉴于此，接头部分LM的实施方案(VIII)至(XV)如下：
[0457]
[0458] [X]a是由“a”个构件块X形成的构件块部分，或不存在
[0459] [Y]为分枝部分或不存在，
[0460] [Z]b是由“b”个构件块Z形成的构件块部分，或不存在
[0461] 并且其中“a”和“b”各自独立地为来自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20的任何整数，条件是a+b为20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、
7、6、5、4、3、2、1或0；优选“a”和“b”各自独立地为来自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的任何整数，更优选为来自0、1、2、3、4和5的任何整数。
7、6、5、4、3、2、1或0；优选“a”和“b”各自独立地为来自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的任何整数，更优选为来自0、1、2、3、4和5的任何整数。
[0462] 在本发明内的是本文公开的接头部分的任何实施方案，特别是本文公开的接头部分(VIII)至(XV)的实施方案可以在本发明的缀合物的任何实施方案，特别是在如本文公开
的本发明的缀合物的实施方案(I)至(VII)中实现。
的本发明的缀合物的实施方案(I)至(VII)中实现。
[0463] 本领域技术人员将理解，本发明的缀合物的各个部分通过键联彼此连接或联接。此类键联通常在本发明的缀合物的式中，诸如本发明的缀合物的式(1)或实施方案(I)至
(VII)中或接头部分的实施方案(VIII)至(XV)中通过“-”来指示。
(VII)中或接头部分的实施方案(VIII)至(XV)中通过“-”来指示。
[0464] 在实施方案中并且如本文优选使用的，键联是两个独立部分和构件块的至少两个原子分别地彼此连接的附接。此类部分是第一靶向部分TM1、第一衔接子部分AD1、接头部分
LM、第二衔接子部分AD2、第二靶向部分TM2、第三衔接子部分AD3和效应子部分EM，以及构件
块部分X、构件块部分Z和构件块部分Y。优选的键联是化学键或多个化学键。更优选地，化学
键是共价键或多个化学键。最优选地，键联是共价键或配位键。如本文优选使用的，配位键
的实施方案是当金属被螯合剂结合时实现的键或一组键。取决于所连接的原子的类型和它
们的原子环境，产生不同类型的键联。这些类型的键联由键联产生的原子排列的类型来定
义。例如，包含伯或仲氨基的部分与包含羧酸的部分的连接产生命名为酰胺的键(其也称为
酰胺键-CO-N-、-N-CO-)。本领域技术人员将理解，包含异硫氰酸酯的部分与包含伯或仲氨
基的部分的连接导致命名为硫脲(其也被称为硫脲键-N-CS-N-)的键联，并且包含卤素原子
的部分与包含巯基(-SH)的部分的连接产生硫醚(其也被称为硫醚键，-S-)。
LM、第二衔接子部分AD2、第二靶向部分TM2、第三衔接子部分AD3和效应子部分EM，以及构件
块部分X、构件块部分Z和构件块部分Y。优选的键联是化学键或多个化学键。更优选地，化学
键是共价键或多个化学键。最优选地，键联是共价键或配位键。如本文优选使用的，配位键
的实施方案是当金属被螯合剂结合时实现的键或一组键。取决于所连接的原子的类型和它
们的原子环境，产生不同类型的键联。这些类型的键联由键联产生的原子排列的类型来定
义。例如，包含伯或仲氨基的部分与包含羧酸的部分的连接产生命名为酰胺的键(其也称为
酰胺键-CO-N-、-N-CO-)。本领域技术人员将理解，包含异硫氰酸酯的部分与包含伯或仲氨
基的部分的连接导致命名为硫脲(其也被称为硫脲键-N-CS-N-)的键联，并且包含卤素原子
的部分与包含巯基(-SH)的部分的连接产生硫醚(其也被称为硫醚键，-S-)。
[0465] 在实施方案中并且如本文优选使用的，胺键是这样的键联，其中N原子结合至C原子(-N-C-)。特定类型的胺键是其中N原子与脂族C原子键合的键联，其中此类键联也被称为
烷基胺键(-N-Calk-)。在一个实施方案中，烷基胺键联通过使包含伯或仲氨基的部分与包含
醛基或酮基的部分在还原条件下反应或随后还原而形成。
烷基胺键(-N-Calk-)。在一个实施方案中，烷基胺键联通过使包含伯或仲氨基的部分与包含
醛基或酮基的部分在还原条件下反应或随后还原而形成。
[0466] 在实施方案中，具有多个化学键的键是三唑，其也被称为三唑键联，其中三唑、优选1,2,3-三唑连接两个部分。在一个实施方案中，在利用或不利用优选地铜盐催化的情况
下，通过使包含叠氮化物的部分与包含炔的部分反应来形成三唑键联。
下，通过使包含叠氮化物的部分与包含炔的部分反应来形成三唑键联。
[0467] 本领域技术人员应当理解，存在几种不同的技术和机械替代方案以实现特定类型的键联，例如酰胺键。在该情况下，通常使用特定的试剂来活化至少一种组分，例如羧酸。在
一些情况下在使用前分离和/或纯化这些活化的种类如活性酯或羧酸卤化物；或者，原位形
成此类活化的种类并使其立即反应，即未经分离和/或纯化。
一些情况下在使用前分离和/或纯化这些活化的种类如活性酯或羧酸卤化物；或者，原位形
成此类活化的种类并使其立即反应，即未经分离和/或纯化。
[0468] 在实施方案中并且如本文优选使用的，术语“介导键联”是指建立键联或一种类型的键联，优选两个部分之间的键联。在优选的实施方案中，键联和键联的类型是如本文所定
义的。
义的。
[0469] 优选结合本发明的缀合物使用的键联和原子排列的特征类型的非限制性列表示于表3中。
[0470] 表3：
[0471]
[0472]
[0473] 以下是用于或适于在本发明的缀合物的实施方案中使用的部分之间形成键联的反应性基团和官能团：
[0474] 伯或仲氨基、羧酸、活化的羧酸、氯、溴、碘、巯基、羟基、磺酸、活化的磺酸、磺酸酯如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯、Michael受体、变应烯烃如反式环辛烯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、醛、酮、氨氧基、酰肼、肼、叠氮化物、炔烃和四嗪。
[0475] 如本文优选使用的，术语“活化的羧酸”是指具有通式-CO-X的羧酸基团，其中X是离去基团。例如，羧酸基团的活化形式可以包括但不限于酰氯、对称或不对称的酸酐和酯。
在一些实施方案中，活化的羧酸基团是以五氟苯酚、硝基苯酚、苯并三唑、氮杂苯并三唑、苯
硫酚或N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)作为离去基团的酯。
在一些实施方案中，活化的羧酸基团是以五氟苯酚、硝基苯酚、苯并三唑、氮杂苯并三唑、苯
硫酚或N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)作为离去基团的酯。
[0476] 如本文优选使用的，术语“活化的磺酸”是指具有通式–SO2-X的磺酸基团，其中X是离去基团。例如，磺酸的活化形式可以包括但不限于磺酰氯或磺酸酐。在一些实施方案中，
活化的磺酸基团是以氯离子作为离去基团的磺酰氯。
活化的磺酸基团是以氯离子作为离去基团的磺酰氯。
[0477] 如本文优选使用的，术语“Michael受体”是指被缺电子基团取代的烯烃，其包括最小特征结构(32)
[0478]
[0479] 其中EWG是吸电子基团，诸如-CN、-NO2,-CO-R’、-CO-OR’、-SO2-R’。
[0480] “Michael受体”能够在如下所示的加成反应中与亲核试剂特别是巯基反应：
[0481]
[0482] 例如，Michael受体包括、但不限于α,β-不饱和腈，α,β-不饱和硝基化合物，α,β-不饱和醛，α,β-不饱和酮和α,β-不饱和羧酸衍生物。在优选的实施方案中，Michael受体是马来酰亚胺基团。
[0483] 连接概念：
[0484] 本发明在两个部分之间形成键联的内在概念，其中优选地，两个部分，即第一部分和第二部分配备有互补的反应性基团，其中优选地，第一部分提供第一反应性基团且第二
部分提供第二反应性基团。当反应性基团已经反应时，反应性基团或其反应产物，因此最终
两个部分通过至少一个共价键联接在一起，形成某种类型的键。如本领域技术人员将理解
的，形成的键联的性质取决于参与形成键的反应性基团。本领域技术人员还将理解，原则上
任何反应性基团可以由两个部分中的任一个提供。换句话说，第一反应性基团可以由第一
部分或第二部分提供，条件是第二反应性基团由第二部分或第一部分提供，以使得在每种
情况下必需的反应性基团分别地存在或形成，从而允许键联的形成。本领域技术人员还将
理解，取决于一方面第一和第二部分一方面的化学性质以及另一方面参与第一与第二部分
之间的键联的形成的反应性基团，一些类型的反应性基团优选由第一部分或第二部分提
供。
部分提供第二反应性基团。当反应性基团已经反应时，反应性基团或其反应产物，因此最终
两个部分通过至少一个共价键联接在一起，形成某种类型的键。如本领域技术人员将理解
的，形成的键联的性质取决于参与形成键的反应性基团。本领域技术人员还将理解，原则上
任何反应性基团可以由两个部分中的任一个提供。换句话说，第一反应性基团可以由第一
部分或第二部分提供，条件是第二反应性基团由第二部分或第一部分提供，以使得在每种
情况下必需的反应性基团分别地存在或形成，从而允许键联的形成。本领域技术人员还将
理解，取决于一方面第一和第二部分一方面的化学性质以及另一方面参与第一与第二部分
之间的键联的形成的反应性基团，一些类型的反应性基团优选由第一部分或第二部分提
供。
[0485] 在本发明的一些实施方案中，在形成可以在实施方案中实现的本发明的缀合物的键联中使用的反应性基团的实例概述于表4中。然而，本领域技术人员应当理解，在本发明
的缀合物的实施方案中可以实现的键联不限于表4的键联，也不限于形成此类键联的反应
性基团。
的缀合物的实施方案中可以实现的键联不限于表4的键联，也不限于形成此类键联的反应
性基团。
[0486] 表4:
[0487]第一反应性基团 第二反应性基团 键联(的类型)
氨基 羧酸 酰胺
氨基 活化羧酸 酰胺
羧酸 氨基 酰胺
巯基 Michael受体(例如马来酰亚胺) 硫醚
溴 巯基 硫醚
氨氧基 醛 肟
异硫氰酸酯 氨基 硫脲
羟基 羧酸 酯
叠氮化物 炔 三唑
巯基 巯基 二硫化物
巯基 2-吡啶-二硫化物 二硫化物
氨基 醛 烷基胺
氨基 羧酸 酰胺
氨基 活化羧酸 酰胺
羧酸 氨基 酰胺
巯基 Michael受体(例如马来酰亚胺) 硫醚
溴 巯基 硫醚
氨氧基 醛 肟
异硫氰酸酯 氨基 硫脲
羟基 羧酸 酯
叠氮化物 炔 三唑
巯基 巯基 二硫化物
巯基 2-吡啶-二硫化物 二硫化物
氨基 醛 烷基胺
[0488] TM1
[0489] 在本文公开的其各种实施方案中，本发明的缀合物包含至少一种式(2)的化合物
[0490]
[0491] 其中
[0492] R1选自氢、甲基和环丙基甲基；
[0493] AA-COOH是选自以下的氨基酸：2-氨基-2-金刚烷羧酸、环己基甘氨酸和9-氨基-双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸；
[0494] R2选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基甲基、卤素、硝基和三氟甲基；
[0495] ALK是(C2-C5)亚烷基；
[0496] R3、R4和R5各自独立地选自氢和(C1-C4)烷基，条件是R3、R4和R5之一具有下式(3)
[0497]
[0498] 其中
[0499] ALK'是(C2-C5)亚烷基；
[0500] R6选自氢和(C1-C4)烷基；以及
[0501] R7是键。
[0502] 在本发明的缀合物的一个实施方案中，化合物(2)在其任何实施方案中作为靶向部分TM1存在于本发明的缀合物。在本发明的缀合物的另一个实施方案中，式(2)的化合物
在任何其实施方案中作为靶向部分TM2存在于本发明的缀合物中。在本发明的缀合物的另
一个实施方案中，式(2)的化合物在任何其实施方案中作为靶向部分TM1和作为靶向部分
TM2存在于本发明的缀合物中。关于本发明的缀合物的后一实施方案，作为TM1存在于本发
明的缀合物中式(2)的化合物的实施方案不同于作为TM2存在于本发明的缀合物中的式(2)
的化合物的实施方案；或者，作为TM1存在于本发明的缀合物中的式(2)的化合物的实施方
案与作为TM2存在于本发明的缀合物中的式(2)化合物的实施方案相同。
在任何其实施方案中作为靶向部分TM2存在于本发明的缀合物中。在本发明的缀合物的另
一个实施方案中，式(2)的化合物在任何其实施方案中作为靶向部分TM1和作为靶向部分
TM2存在于本发明的缀合物中。关于本发明的缀合物的后一实施方案，作为TM1存在于本发
明的缀合物中式(2)的化合物的实施方案不同于作为TM2存在于本发明的缀合物中的式(2)
的化合物的实施方案；或者，作为TM1存在于本发明的缀合物中的式(2)的化合物的实施方
案与作为TM2存在于本发明的缀合物中的式(2)化合物的实施方案相同。
[0503] 在本发明内的是，在其任何实施方案中，本发明的缀合物还包含另外的靶向部分，条件是第一靶向部分TM1或第二靶向部分TM2是式(2)的化合物。此类另外的靶向部分在其
中式(2)的化合物在任何其实施方案中作为靶向部分TM1存在于本发明的缀合物中的本发
明的那些实施方案中是第二靶向部分TM2，并且此类另外的靶在其中式(2)的化合物在其任
何实施方案中作为靶向部分TM2存在于本发明的缀合物中的本发明的缀合物的那些实施方
案中是第一靶向部分TM1。
中式(2)的化合物在任何其实施方案中作为靶向部分TM1存在于本发明的缀合物中的本发
明的那些实施方案中是第二靶向部分TM2，并且此类另外的靶在其中式(2)的化合物在其任
何实施方案中作为靶向部分TM2存在于本发明的缀合物中的本发明的缀合物的那些实施方
案中是第一靶向部分TM1。
[0504] 在本发明的缀合物的实施方案中，所述另外的靶向部分优选选自抗体(Book:Immunochemistry，由Carel J.van Oss and Marc H.V.van Regenmortel,Marcel Dekker
编辑的，New York 1994)、抗原结合抗体片段(Moran,Nat Biotechnol,2011,29,5-6),
(Peer等，Nat Nanotechnol,2007,2,751-760),(Hong等，Biomark Insights,2008,3,435-
451),(Holliger等，Nat Biotechnol,2005,23,1126-1136)、骆驼重链IgG(hcIgG)(Unciti-
Broceta等，Ther Deliv,2013,4,1321-1336),(De Vos等，Expert Opin Biol Ther,2013,
13,1149-1160),(Vincke等，Methods Mol Biol,2012,907,145-176),(Vincke等，Methods
Mol Biol,2012,911,15-26)、软骨鱼(例如鲨鱼)IgNAR抗体(Dooley等，Dev Comp Immunol,
2006,30,43-56),蛋白质支架(Skerra,J Mol Recognit,2000,13,167-187),(Zoller等，
Molecules,2011,16,2467-2485),(Gebauer等，Curr Opin Chem Biol,2009,13,245-255),
(Hosse等，Protein Sci,2006,15,14-27)、靶结合肽(Zhou等，Curr Med Chem,2013,20,
1985-1996),(Boohaker等，Curr Med Chem,2012,19,3794-3804),(Aoki等，Adv Drug
Deliv Rev,2012,64,1220-1238),(Pirogova等，Curr Pharm Biotechnol,2011,12,1117-
1127),(Kliger,Biopolymers,2010,94,701-710)、肽模拟物(Avan等，Chem Soc Rev,2014,
43,3575-3594),(Akram等，Mol Cancer Res,2014),(Hruby等，Annu Rev Pharmacol
Toxicol,2013,53,557-580),(Tomasini等，Chem Soc Rev,2013,42,156-172),(Oishi等，
Org Biomol Chem,2012,10,5720-5731),(Dietrich等，Curr Pharm Biotechnol,2013,14,
501-512),(Wetzler等，Biopolymers,2011,96,556-560),(Chongsiriwatana等，
Antimicrob Agents Chemother,2011,55,5399-5402),(Liskamp等，Chembiochem,2011,
12,1626-1653)、肽核酸(PNA)(Gambari,Expert Opin Ther Pat,2014,24,267-294),
(Sforza等，Methods Mol Biol,2014,1050,143-157),(Corradini等，Curr Top Med Chem,
2011,11,1535-1554),(Nielsen,Artif DNA PNA XNA,2010,1,1),(Nielsen,Chem
Biodivers,2010,7,786-804),(Pensato等，Expert Opin Biol Ther,2007,7,1219-1232),
(Lundin等，Adv Genet,2006,56,1-51)、靶结合多肽或蛋白质、靶结合核酸分子、碳水化合
物(Balan等，Cancers(Basel),2010,2,592-610)、脂质(Helms等，Traffic,2004,5,247-
254),(Resh,Subcell Biochem,2004,37,217-232),(Kohli等，J Control Release,2014)
和靶结合小分子(书:Drug Discovery and Development第1和2卷，由Mukund
S.Chorghade,John Wiley&Sons编辑的，Inc.,Hoboken,New Jersey,2006),(书:
Optimization in Drug Discovery–In vitro Methods，由Zhengyin Yan和Gary
W.Caldwell编辑的，Humana Press,Totowa,New Jersey,2004),(书:The Organic
Chemistry of Drug Design and Drug Action,Richard B.Silverman,Academic Press
Ltd.,London,1992)。本领域技术人员应当理解，形成本发明的缀合物或包含其中的任何上
述以及另外的化合物是本领域已知的，分别用于制备和鉴定此类化合物的方法也是本领域
已知的。
编辑的，New York 1994)、抗原结合抗体片段(Moran,Nat Biotechnol,2011,29,5-6),
(Peer等，Nat Nanotechnol,2007,2,751-760),(Hong等，Biomark Insights,2008,3,435-
451),(Holliger等，Nat Biotechnol,2005,23,1126-1136)、骆驼重链IgG(hcIgG)(Unciti-
Broceta等，Ther Deliv,2013,4,1321-1336),(De Vos等，Expert Opin Biol Ther,2013,
13,1149-1160),(Vincke等，Methods Mol Biol,2012,907,145-176),(Vincke等，Methods
Mol Biol,2012,911,15-26)、软骨鱼(例如鲨鱼)IgNAR抗体(Dooley等，Dev Comp Immunol,
2006,30,43-56),蛋白质支架(Skerra,J Mol Recognit,2000,13,167-187),(Zoller等，
Molecules,2011,16,2467-2485),(Gebauer等，Curr Opin Chem Biol,2009,13,245-255),
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Deliv Rev,2012,64,1220-1238),(Pirogova等，Curr Pharm Biotechnol,2011,12,1117-
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43,3575-3594),(Akram等，Mol Cancer Res,2014),(Hruby等，Annu Rev Pharmacol
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Org Biomol Chem,2012,10,5720-5731),(Dietrich等，Curr Pharm Biotechnol,2013,14,
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Antimicrob Agents Chemother,2011,55,5399-5402),(Liskamp等，Chembiochem,2011,
12,1626-1653)、肽核酸(PNA)(Gambari,Expert Opin Ther Pat,2014,24,267-294),
(Sforza等，Methods Mol Biol,2014,1050,143-157),(Corradini等，Curr Top Med Chem,
2011,11,1535-1554),(Nielsen,Artif DNA PNA XNA,2010,1,1),(Nielsen,Chem
Biodivers,2010,7,786-804),(Pensato等，Expert Opin Biol Ther,2007,7,1219-1232),
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254),(Resh,Subcell Biochem,2004,37,217-232),(Kohli等，J Control Release,2014)
和靶结合小分子(书:Drug Discovery and Development第1和2卷，由Mukund
S.Chorghade,John Wiley&Sons编辑的，Inc.,Hoboken,New Jersey,2006),(书:
Optimization in Drug Discovery–In vitro Methods，由Zhengyin Yan和Gary
W.Caldwell编辑的，Humana Press,Totowa,New Jersey,2004),(书:The Organic
Chemistry of Drug Design and Drug Action,Richard B.Silverman,Academic Press
Ltd.,London,1992)。本领域技术人员应当理解，形成本发明的缀合物或包含其中的任何上
述以及另外的化合物是本领域已知的，分别用于制备和鉴定此类化合物的方法也是本领域
已知的。
[0505] 在本发明的缀合物的实施方案中，抗体是多克隆或单克隆抗体。在本发明的缀合物的另一个实施方案中，抗体是人抗体，人源化抗体，嵌合抗体，亚灵长类动物抗体，鼠抗体
或来自其他物种(即不同于人和小鼠的物种)的抗体。
或来自其他物种(即不同于人和小鼠的物种)的抗体。
[0506] 在本发明的缀合物的另一个实施方案中，结合抗原抗体片段选自Fab、Fab2、scFv、双特异性scFv、scFv-Fc、微型抗体、双抗体，三抗体和四抗体。
[0507] 在本发明的缀合物的另一个实施方案中，抗原结合抗体选自IgG、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgD、IgE、IgA、IgA1、IgA2。
[0508] 在本发明的缀合物的另一个实施方案中，骆驼重链IgG(hcIgG)可以作为全长重链IgG或作为其片段存在；此类片段可以是纳米抗体，其在本领域也被称为VHH。
[0509] 在本发明的缀合物的另一个实施方案中，软骨鱼IgNAR抗体可以作为全长IgNAR或作为其片段存在；此类片段可以是vNAR。在一个实施方案中，软骨鱼是鲨鱼。
[0510] 在本发明的缀合物的另一个实施方案中，蛋白质支架选自用于分子识别的蛋白质支架；来源于天然存在的蛋白质结构域的蛋白质支架；来源于有毒动物的蛋白质支架，优选
此类有毒动物是选自蜘蛛、蝎子、seeanemonea、昆虫、青蛙、蜗牛，蛇和鱼的有毒动物；基因
工程蛋白支架；亲和体(affibody)，其中亲和体优选基于葡萄球菌蛋白A的Z-结构域(Nord
等，Protein Eng,1995,8,601-608),(Nord等，Nat Biotechnol,1997,15,772-777),
(Gunneriusson等，Protein Eng,1999,12,873-878),(Wikman等，Protein Eng Des Sel,
2004,17,455-462)；基于免疫性蛋白ImmE7的支架(Chak等，Proc Natl Acad Sci U S A,
1996,93,6437-6442)；基于细胞色素b562的支架(Ku等，Proc Natl Acad Sci U S A,1995,
92,6552-6556)；基于肽α2p8的支架(Barthe等，Protein Sci,2000,9,942-955)；基于锚蛋
白重复的支架(Mosavi等，Proc Natl Acad Sci U S A,2002,99,16029-16034),(Binz等，
Nat Biotechnol,2004,22,575-582),(Amstutz等，J Biol Chem,2005,280,24715-24722)；
基于昆虫防御素如昆虫防御素A(1ICA29)的支架(Zhao等，Peptides,2004,25,629-635)；基
于Kunitz结构域的支架，优选BPTI/APPI(Roberts等，Proc Natl Acad Sci U S A,1992,
89,2429-2433),(Roberts等，Gene,1992,121,9-15),(Dennis等，J Biol Chem,1994,269,
22129-22136),(Dennis等，J Biol Chem,1994,269,22137-22144),(Stoop等，Nat
Biotechnol,2003,21,1063-1068)；基于PDZ结构域的支架，优选Ras结合蛋白AF-6
(Schneider等，Nat Biotechnol,1999,17,170-175)；例如基于蝎毒素如蝎毒素的支架
(Vita等，Biopolymers,1998,47,93-100)；基于纤连蛋白III型结构域的支架(Koide等，J
Mol Biol,1998,284,1141-1151),(Xu等，Chem Biol,2002,9,933-942)；基于CTLA-4的细胞
外结构域的支架(Nuttall等，Proteins,1999,36,217-227),(Irving等，J Immunol
Methods,2001,248,31-45)；基于Knottin如Min-23的支架(Souriau等，Biochemistry,
2005,44,7143-7155)；基于纤维素结合结构域的支架(Lehtio等，Proteins,2000,41,316-
322)；基于新制癌菌素的支架(Heyd等，Biochemistry,2003,42,5674-5683)；基于CBM4-2的
支架(Cicortas等，Protein Eng Des Sel,2004,17,213–221)；基于tendamistat的支架
(McConnell等，J Mol Biol,1995,250,460-470),(Li等，Protein Eng,2003,16,65-72)；优
选基于载脂蛋白D的抗运载蛋白(Gebauer等，Methods Enzymol,2012,503,157-188),
(Gebauer等，J Mol Biol,2013,425,780-802),(Vogt等，Chembiochem,2004,5,191-199)；
基于胆汁结合蛋白的支架(Beste等，Proc Natl Acad Sci U S A,1999,96,1898-1903)；基
于FABP的支架(Lamla等，Protein Expr Purif,2004,33,39-47),(Lamla等，J Mol Biol,
2003,329,381-388)；a DARPin(Weidle等，Cancer Genomics Proteomics,2013,10,155-
168),(Stumpp等，Drug Discov Today,2008,13,695-701),(Boersma等，Curr Opin
Biotechnol,2011,22,849-857)；和adnectin(Lipovsek,Protein Eng Des Sel,2011,24,
3-9)。
此类有毒动物是选自蜘蛛、蝎子、seeanemonea、昆虫、青蛙、蜗牛，蛇和鱼的有毒动物；基因
工程蛋白支架；亲和体(affibody)，其中亲和体优选基于葡萄球菌蛋白A的Z-结构域(Nord
等，Protein Eng,1995,8,601-608),(Nord等，Nat Biotechnol,1997,15,772-777),
(Gunneriusson等，Protein Eng,1999,12,873-878),(Wikman等，Protein Eng Des Sel,
2004,17,455-462)；基于免疫性蛋白ImmE7的支架(Chak等，Proc Natl Acad Sci U S A,
1996,93,6437-6442)；基于细胞色素b562的支架(Ku等，Proc Natl Acad Sci U S A,1995,
92,6552-6556)；基于肽α2p8的支架(Barthe等，Protein Sci,2000,9,942-955)；基于锚蛋
白重复的支架(Mosavi等，Proc Natl Acad Sci U S A,2002,99,16029-16034),(Binz等，
Nat Biotechnol,2004,22,575-582),(Amstutz等，J Biol Chem,2005,280,24715-24722)；
基于昆虫防御素如昆虫防御素A(1ICA29)的支架(Zhao等，Peptides,2004,25,629-635)；基
于Kunitz结构域的支架，优选BPTI/APPI(Roberts等，Proc Natl Acad Sci U S A,1992,
89,2429-2433),(Roberts等，Gene,1992,121,9-15),(Dennis等，J Biol Chem,1994,269,
22129-22136),(Dennis等，J Biol Chem,1994,269,22137-22144),(Stoop等，Nat
Biotechnol,2003,21,1063-1068)；基于PDZ结构域的支架，优选Ras结合蛋白AF-6
(Schneider等，Nat Biotechnol,1999,17,170-175)；例如基于蝎毒素如蝎毒素的支架
(Vita等，Biopolymers,1998,47,93-100)；基于纤连蛋白III型结构域的支架(Koide等，J
Mol Biol,1998,284,1141-1151),(Xu等，Chem Biol,2002,9,933-942)；基于CTLA-4的细胞
外结构域的支架(Nuttall等，Proteins,1999,36,217-227),(Irving等，J Immunol
Methods,2001,248,31-45)；基于Knottin如Min-23的支架(Souriau等，Biochemistry,
2005,44,7143-7155)；基于纤维素结合结构域的支架(Lehtio等，Proteins,2000,41,316-
322)；基于新制癌菌素的支架(Heyd等，Biochemistry,2003,42,5674-5683)；基于CBM4-2的
支架(Cicortas等，Protein Eng Des Sel,2004,17,213–221)；基于tendamistat的支架
(McConnell等，J Mol Biol,1995,250,460-470),(Li等，Protein Eng,2003,16,65-72)；优
选基于载脂蛋白D的抗运载蛋白(Gebauer等，Methods Enzymol,2012,503,157-188),
(Gebauer等，J Mol Biol,2013,425,780-802),(Vogt等，Chembiochem,2004,5,191-199)；
基于胆汁结合蛋白的支架(Beste等，Proc Natl Acad Sci U S A,1999,96,1898-1903)；基
于FABP的支架(Lamla等，Protein Expr Purif,2004,33,39-47),(Lamla等，J Mol Biol,
2003,329,381-388)；a DARPin(Weidle等，Cancer Genomics Proteomics,2013,10,155-
168),(Stumpp等，Drug Discov Today,2008,13,695-701),(Boersma等，Curr Opin
Biotechnol,2011,22,849-857)；和adnectin(Lipovsek,Protein Eng Des Sel,2011,24,
3-9)。
[0511] 在本发明的缀合物的另一个实施方案中，靶标结合肽是选自长度为2至50个氨基酸的肽，长度为3至40个氨基酸的肽(Manfredi等，Curr Med Chem,2006,13,2369-2384)、具
有5个长度为30个氨基酸的肽(Harmar等，Br J Pharmacol,2012,166,4-17)、具有5个20个
氨基酸的肽长度(Dockal等，J Biol Chem,2014,289,1732-1741),(Heckmann等，Methods
Enzymol,2007,426,463-503),(Schmid,Mol Cell Endocrinol,2008,286,69-74)；线性肽
(Dockal等，J Biol Chem,2014,289,1732-1741),(Doehn等，IDrugs,2006,9,565-572)、环
肽(Heckmann等，Methods Enzymol,2007,426,463-503),(Fliri等，Ann N Y Acad Sci,
1993,696,47-53),(Schmid,Mol Cell Endocrinol,2008,286,69-74)；环状肽(在环状部分
中包含至少一个二硫键，酰胺，酯，烃，硫醚和三唑的连接)(Roxin等，Future Med Chem,
2012,4,1601-1618),(Cemazar等，Curr Top Med Chem,2012,12,1534-1545),(Tam等，J
Biol Chem,2012,287,27020-27025),(White等，Org Lett,2012,14,2898-2901),(White
等，Nat Chem,2011,3,509-524),(Gentilucci等，Curr Pharm Des,2010,16,3185-3203),
(Ovadia等，Expert Opin Drug Discov,2010,5,655-671),(Nestor,Curr Med Chem,2009,
16,4399-4418),(Kopp等，Nat Prod Rep,2007,24,735-749)、双环肽，三环肽，四环肽，五环
肽(MacLachlan等，Methods Mol Biol,1997,60,337-362),(Cemazar等，Curr Top Med
Chem,2012,12,1534-1545),(Heinis等，Nat Chem Biol,2009,5,502-507),(Baeriswyl等，
ChemMedChem,2012,7,1173-1176)、由遗传编码的氨基酸组成的肽(Bernstein等，Expert
Rev Clin Immunol,2010,6,29-39),(Dockal等，J Biol Chem,2014,289,1732-1741)、由非
天然存在，优选非天然存在的氨基酸组成的肽(Wei等，Mol Pharm,2014)；由基因编码的和
非天然存在的，优选非天然存在的氨基酸组成的肽(Rhaleb等，Eur J Pharmacol,1992,
210,115-120),(Hock等，Br J Pharmacol,1991,102,769-773),(Wirth等，Br J
Pharmacol,1991,102,774-777),(Dockal等，J Biol Chem,2014,289,1732-1741)、缀合非
蛋白来源的部分的肽(Guskey等，Pharmacotherapy,2010,30,80-94)、脂肽(Grossman,
Pharmacotherapy,2009,29,25S-32S)和糖肽(Maschauer等，Mol Pharm,2014,11,505-
515)。
有5个长度为30个氨基酸的肽(Harmar等，Br J Pharmacol,2012,166,4-17)、具有5个20个
氨基酸的肽长度(Dockal等，J Biol Chem,2014,289,1732-1741),(Heckmann等，Methods
Enzymol,2007,426,463-503),(Schmid,Mol Cell Endocrinol,2008,286,69-74)；线性肽
(Dockal等，J Biol Chem,2014,289,1732-1741),(Doehn等，IDrugs,2006,9,565-572)、环
肽(Heckmann等，Methods Enzymol,2007,426,463-503),(Fliri等，Ann N Y Acad Sci,
1993,696,47-53),(Schmid,Mol Cell Endocrinol,2008,286,69-74)；环状肽(在环状部分
中包含至少一个二硫键，酰胺，酯，烃，硫醚和三唑的连接)(Roxin等，Future Med Chem,
2012,4,1601-1618),(Cemazar等，Curr Top Med Chem,2012,12,1534-1545),(Tam等，J
Biol Chem,2012,287,27020-27025),(White等，Org Lett,2012,14,2898-2901),(White
等，Nat Chem,2011,3,509-524),(Gentilucci等，Curr Pharm Des,2010,16,3185-3203),
(Ovadia等，Expert Opin Drug Discov,2010,5,655-671),(Nestor,Curr Med Chem,2009,
16,4399-4418),(Kopp等，Nat Prod Rep,2007,24,735-749)、双环肽，三环肽，四环肽，五环
肽(MacLachlan等，Methods Mol Biol,1997,60,337-362),(Cemazar等，Curr Top Med
Chem,2012,12,1534-1545),(Heinis等，Nat Chem Biol,2009,5,502-507),(Baeriswyl等，
ChemMedChem,2012,7,1173-1176)、由遗传编码的氨基酸组成的肽(Bernstein等，Expert
Rev Clin Immunol,2010,6,29-39),(Dockal等，J Biol Chem,2014,289,1732-1741)、由非
天然存在，优选非天然存在的氨基酸组成的肽(Wei等，Mol Pharm,2014)；由基因编码的和
非天然存在的，优选非天然存在的氨基酸组成的肽(Rhaleb等，Eur J Pharmacol,1992,
210,115-120),(Hock等，Br J Pharmacol,1991,102,769-773),(Wirth等，Br J
Pharmacol,1991,102,774-777),(Dockal等，J Biol Chem,2014,289,1732-1741)、缀合非
蛋白来源的部分的肽(Guskey等，Pharmacotherapy,2010,30,80-94)、脂肽(Grossman,
Pharmacotherapy,2009,29,25S-32S)和糖肽(Maschauer等，Mol Pharm,2014,11,505-
515)。
[0512] 在本发明的缀合物的另一个实施方案中，靶标结合核酸分子选自适体(Kang等，Adv Biochem Eng Biotechnol,2013,131,153-169),(Zhou等，Front Genet,2012,3,234),
(Jeong等，Biochem Biophys Res Commun,2001,281,237-243),(Santulli-Marotto等，
Cancer Res,2003,63,7483-7489),(Roth等，Cancer Res,2012,72,1373-1383),(Chen等，
Proc Natl Acad Sci U S A,2003,100,9226-9231),(Bell等，In Vitro Cell Dev Biol
Anim,1999,35,533-542),(Esposito等，PLoS One,2011,6,e24071)、镜像异构体(Vater等，
Curr Opin Drug Discov Devel,2003,6,253-261),(Darisipudi等，Am J Pathol,2011,
179,116-124),(Hoellenriegel等，Blood,2014,123,1032-1039),(Schwoebel等，Blood,
2013,121,2311-2315)、核酶(Mulhbacher等，Curr Opin Pharmacol,2010,10,551-556),
(Balke等，Appl Microbiol Biotechnol,2014,98,3389-3399)和spiegelzym(Wyszko等，
PLoS One,2014,9,e86673),(Wyszko等，PLoS One,2013,8,e54741)。
(Jeong等，Biochem Biophys Res Commun,2001,281,237-243),(Santulli-Marotto等，
Cancer Res,2003,63,7483-7489),(Roth等，Cancer Res,2012,72,1373-1383),(Chen等，
Proc Natl Acad Sci U S A,2003,100,9226-9231),(Bell等，In Vitro Cell Dev Biol
Anim,1999,35,533-542),(Esposito等，PLoS One,2011,6,e24071)、镜像异构体(Vater等，
Curr Opin Drug Discov Devel,2003,6,253-261),(Darisipudi等，Am J Pathol,2011,
179,116-124),(Hoellenriegel等，Blood,2014,123,1032-1039),(Schwoebel等，Blood,
2013,121,2311-2315)、核酶(Mulhbacher等，Curr Opin Pharmacol,2010,10,551-556),
(Balke等，Appl Microbiol Biotechnol,2014,98,3389-3399)和spiegelzym(Wyszko等，
PLoS One,2014,9,e86673),(Wyszko等，PLoS One,2013,8,e54741)。
[0513] 在本发明的缀合物的另一个实施方案中，靶标结合碳水化合物分子选自碳水化合物结合受体的天然碳水化合物配体(Yang等，Expert Rev Mol Med,2008,10,e17)和非天然
碳水化合物配体(Ramstrom等，Chembiochem,2000,1,41-48),(Liang等，Science,1996,
274,1520-1522)。
碳水化合物配体(Ramstrom等，Chembiochem,2000,1,41-48),(Liang等，Science,1996,
274,1520-1522)。
[0514] 在本发明的缀合物的另一个实施方案中，靶标结合小分子选自满足五规则的靶标结合小分子(Lipinski,J Pharmacol Toxicol Methods,2000,44,235-249),(Lipinski等，
Adv Drug Deliv Rev,2001,46,3-26),(Lipinski,Drug Discov Today,2003,8,12-16)和
违反五规则的靶标结合小分子。
Adv Drug Deliv Rev,2001,46,3-26),(Lipinski,Drug Discov Today,2003,8,12-16)和
违反五规则的靶标结合小分子。
[0515] 本领域技术人员应当理解，由其它靶向部分识别的靶标，无论其是否在本发明的缀合物内，第一靶向部分TM1或第二靶向部分TM2，原则上都可以是任何靶标，条件是所述另
外的靶向部分能够结合此类靶标。本领域技术人员应当理解的是，特别地，可以原则上通过
使用本领域已知的常规方法来针对任何靶标分别鉴定和产生抗体、抗原结合抗体片段、骆
驼重链IgG(hcIgG)、软骨鱼(例如鲨鱼)IgNAR抗体、蛋白质支架、靶标结合肽、肽核酸(PNA)、
靶标结合多肽或蛋白质和靶标结合核酸分子。
外的靶向部分能够结合此类靶标。本领域技术人员应当理解的是，特别地，可以原则上通过
使用本领域已知的常规方法来针对任何靶标分别鉴定和产生抗体、抗原结合抗体片段、骆
驼重链IgG(hcIgG)、软骨鱼(例如鲨鱼)IgNAR抗体、蛋白质支架、靶标结合肽、肽核酸(PNA)、
靶标结合多肽或蛋白质和靶标结合核酸分子。
[0516] 在本发明内的是本发明的缀合物的另外的靶向部分能够结合的靶标是在任何肿瘤学适应症中，优选在与肿瘤学相关的任何适应症，更优选任何肿瘤和/或癌症疾病，甚至
更优选牵涉此类适应症的任何细胞诸如患病细胞中表达的靶标。
更优选牵涉此类适应症的任何细胞诸如患病细胞中表达的靶标。
[0517] 在本发明中，本发明的缀合物的另外的靶向部分能够结合的靶标是在NTR阳性适应症中，优选在其中牵涉疾病的细胞和/或患病细胞表达NTR的疾病中表达的靶标。在优选
实施方案中，NTR阳性适应症是NTR1阳性适应症，优选在其中牵涉疾病的细胞和/或患病细
胞表达NTR1的疾病中。在优选实施方案中，NTR阳性适应症是优选其中牵涉疾病的细胞和/
或患病细胞表达NTR2的疾病中的NTR2阳性适应症。在另一个优选的实施方案中，NTR阳性适
应症是优选其中牵涉疾病的细胞和/或患病细胞表达NTR1和NTR2的疾病中的NTR1和NTR2阳
性适应症。
实施方案中，NTR阳性适应症是NTR1阳性适应症，优选在其中牵涉疾病的细胞和/或患病细
胞表达NTR1的疾病中。在优选实施方案中，NTR阳性适应症是优选其中牵涉疾病的细胞和/
或患病细胞表达NTR2的疾病中的NTR2阳性适应症。在另一个优选的实施方案中，NTR阳性适
应症是优选其中牵涉疾病的细胞和/或患病细胞表达NTR1和NTR2的疾病中的NTR1和NTR2阳
性适应症。
[0518] 在本发明内的是，本发明的缀合物的另外的靶向部分能够结合的靶标是在适应症，优选肿瘤适应症中表达的靶标，其中此类靶标可通过本领域中已知的方法来鉴定。此类
方法包括但不限于受体放射自显影术(Reubi等，Int J Cancer,1999,81,376-386；Waser
等，Eur J Nucl Med Mol Imaging,2014,41,1166-1171)、免疫组织化学(Schmidt等，
Anticancer Res,2008,28,1719-1724；Patsenker等，J Hepatol,2010,52,362-369；Korner
等，Am J Surg Pathol,2012,36,242-252)、免疫细胞化学(Chekhun等，Exp Oncol,2013,
35,174-179；Ghosh等，J Cytol,2013,30,151-155；Seymour等，Am J Clin Pathol,1990,
94,S35-40),RT-PCR(Bernard等，Clin Chem,2002,48,1178-1185；Chang等，Clin Cancer
Res,1999,5,2674-2681；Kang等，Cancer Genet Cytogenet,2006,164,32-38；Patel等，
Clin Cancer Res,2004,10,7511-7519)、原位杂交(Chang等，Clin Cancer Res,1999,5,
2674-2681；Kang等，Cancer Genet Cytogenet,2006,164,32-38；Heinrich等，Int J
Gynecol Cancer,2004,14,1078-1085)、流式细胞术(Chekhun等，Exp Oncol,2013,35,174-
179；Forster等，Cytometry A,2007,71,945-950；Goodman等，Biol Open,2012,1,329-340)
和蛋白质印迹(Schmidt等，Anticancer Res,2008,28,1719-1724；Goodman等，Biol Open,
2012,1,329-340；Kusagawa等，Br J Cancer,1998,77,98-102)。待用上述方法分析的样品
可来源于活组织检查、手术切除的标本、循环肿瘤细胞、血液、尿液或粪便样品、拭子和涂
片、痰；优选地，此类样品获自活组织检查、手术切除的标本、循环肿瘤细胞。这些方法还适
合用于分别检测和测定细胞、组织、器官、肿瘤和/或适应症的一个靶标或靶标的表达(包括
受体诸如NTR1和NTR2的表达)的同质性和/或异质性。这些方法也适合用于分别检测和测定
由细胞、组织、器官、肿瘤和/或适应症表达的一种靶标或该靶标(包括受体诸如NTR1和NTR2
的表达)的密度。
方法包括但不限于受体放射自显影术(Reubi等，Int J Cancer,1999,81,376-386；Waser
等，Eur J Nucl Med Mol Imaging,2014,41,1166-1171)、免疫组织化学(Schmidt等，
Anticancer Res,2008,28,1719-1724；Patsenker等，J Hepatol,2010,52,362-369；Korner
等，Am J Surg Pathol,2012,36,242-252)、免疫细胞化学(Chekhun等，Exp Oncol,2013,
35,174-179；Ghosh等，J Cytol,2013,30,151-155；Seymour等，Am J Clin Pathol,1990,
94,S35-40),RT-PCR(Bernard等，Clin Chem,2002,48,1178-1185；Chang等，Clin Cancer
Res,1999,5,2674-2681；Kang等，Cancer Genet Cytogenet,2006,164,32-38；Patel等，
Clin Cancer Res,2004,10,7511-7519)、原位杂交(Chang等，Clin Cancer Res,1999,5,
2674-2681；Kang等，Cancer Genet Cytogenet,2006,164,32-38；Heinrich等，Int J
Gynecol Cancer,2004,14,1078-1085)、流式细胞术(Chekhun等，Exp Oncol,2013,35,174-
179；Forster等，Cytometry A,2007,71,945-950；Goodman等，Biol Open,2012,1,329-340)
和蛋白质印迹(Schmidt等，Anticancer Res,2008,28,1719-1724；Goodman等，Biol Open,
2012,1,329-340；Kusagawa等，Br J Cancer,1998,77,98-102)。待用上述方法分析的样品
可来源于活组织检查、手术切除的标本、循环肿瘤细胞、血液、尿液或粪便样品、拭子和涂
片、痰；优选地，此类样品获自活组织检查、手术切除的标本、循环肿瘤细胞。这些方法还适
合用于分别检测和测定细胞、组织、器官、肿瘤和/或适应症的一个靶标或靶标的表达(包括
受体诸如NTR1和NTR2的表达)的同质性和/或异质性。这些方法也适合用于分别检测和测定
由细胞、组织、器官、肿瘤和/或适应症表达的一种靶标或该靶标(包括受体诸如NTR1和NTR2
的表达)的密度。
[0519] 在本发明内的是本发明缀合物的另外的靶向部分能够结合的靶标是在适应症、优选肿瘤适应症中表达的靶标，其中超过至少75％或更多，至少50％或更多，至少25％或更
多，或至少10％或更多的患者，优选患病细胞、组织、器官和/或适应症表达NTR。在其一个实
施例中，NTR是NTR1。在另一实施例中，NTR是NTR2。在另一个实施方案中，NTR是NTR1和NTR2，
即患者，优选患病细胞、组织、器官和/或适应症表达NTR1和NTR2。
多，或至少10％或更多的患者，优选患病细胞、组织、器官和/或适应症表达NTR。在其一个实
施例中，NTR是NTR1。在另一实施例中，NTR是NTR2。在另一个实施方案中，NTR是NTR1和NTR2，
即患者，优选患病细胞、组织、器官和/或适应症表达NTR1和NTR2。
[0520] 在本发明内的是本发明的缀合物的另外的靶向部分能够结合的靶标是在适应症、优选肿瘤适应症中表达的靶标，其中仅一小部分肿瘤，优选其中只有一小部分患者患有肿
瘤适应症的肿瘤适应症表达NTR1。优选地，一小部分肿瘤为约10％或更少的肿瘤。还优选
地，一小部分患者为约10％或更少的患者。
瘤适应症的肿瘤适应症表达NTR1。优选地，一小部分肿瘤为约10％或更少的肿瘤。还优选
地，一小部分患者为约10％或更少的患者。
[0521] 在本发明内的是本发明的缀合物的另外的靶向部分能够结合的靶标是在适应症中，优选肿瘤学适应症中，更优选在与肿瘤学相关的任何适应症中均一表达的靶标。在其实
施方案中，所述适应症是任何肿瘤和/或癌症疾病。在其实施方案中，所述靶由此类适应症
中的细胞均一地表达，优选所述细胞牵涉此类适应症，更优选所述细胞是患病细胞。
施方案中，所述适应症是任何肿瘤和/或癌症疾病。在其实施方案中，所述靶由此类适应症
中的细胞均一地表达，优选所述细胞牵涉此类适应症，更优选所述细胞是患病细胞。
[0522] 在本发明内的是本发明的缀合物的另外的靶向部分能够结合的靶标是在适应症中，优选在肿瘤学适应症中，更优选在与肿瘤学相关的任何适应症中非均一表达的靶标。在
其实施方案中，所述适应症是任何肿瘤和/或癌症疾病。在其实施方案中，所述靶标由所述
适应症中的细胞异源地表达，优选所述细胞牵涉此类适应症，更优选所述细胞是患病细胞。
其实施方案中，所述适应症是任何肿瘤和/或癌症疾病。在其实施方案中，所述靶标由所述
适应症中的细胞异源地表达，优选所述细胞牵涉此类适应症，更优选所述细胞是患病细胞。
[0523] 在本发明内的是本发明的缀合物的另外的靶向部分能够结合的靶标是在适应症中，优选在肿瘤学适应症中，更优选在与肿瘤学相关的任何适应症中表达的靶标，其中NTR
以低密度表达。在其一个实施方案中，所述适应症是任何肿瘤和/或癌症疾病。在其一个实
施方案中，所述靶标由此类适应症中的细胞异源表达，优选所述细胞牵涉此类适应症，更优
选所述细胞是患病细胞。如本文优选使用的，低密度是指每个细胞表达小于5000个拷贝的
NTR。上文列出了鉴定此类适应症的合适方法。优选的方法是受体放射自显影术(Reubi等，
同上；Waser等，同上)和细胞结合研究(Kitabgi等，同上)。
以低密度表达。在其一个实施方案中，所述适应症是任何肿瘤和/或癌症疾病。在其一个实
施方案中，所述靶标由此类适应症中的细胞异源表达，优选所述细胞牵涉此类适应症，更优
选所述细胞是患病细胞。如本文优选使用的，低密度是指每个细胞表达小于5000个拷贝的
NTR。上文列出了鉴定此类适应症的合适方法。优选的方法是受体放射自显影术(Reubi等，
同上；Waser等，同上)和细胞结合研究(Kitabgi等，同上)。
[0524] 在本发明内的是本发明的缀合物的另外的靶向部分能够结合的靶标是在适应症中，优选在肿瘤学适应症中，更优选在与肿瘤学相关的任何适应症中表达的靶，其中NTR在
原发性肿瘤中，在转移灶中，优选在原发性肿瘤的转移灶中或在原发性肿瘤和转移灶，优选
原发性肿瘤的转移灶中表达。在其实施方案中，NTR是NTR1、NTR2或NTR1和NTR2。
原发性肿瘤中，在转移灶中，优选在原发性肿瘤的转移灶中或在原发性肿瘤和转移灶，优选
原发性肿瘤的转移灶中表达。在其实施方案中，NTR是NTR1、NTR2或NTR1和NTR2。
[0525] 在本发明内的是本发明的缀合物的另外的靶向部分能够结合的靶标是在适应症中，优选在肿瘤学适应症中，更优选在与肿瘤学相关的任何适应症中表达的靶标，其中NTR
不表达。在其实施方案中，NTR是NTR1。在其另一个实施方案中，NTR是NTR2。在其另一个实施
方案中，NTR是NTR1和NTR2，即该适应症既不表达NTR1也不表达NTR2。在其实施方案中，NTR
不由牵涉所述适应症的细胞表达，更优选不由牵涉所述适应症的患病细胞表达。
不表达。在其实施方案中，NTR是NTR1。在其另一个实施方案中，NTR是NTR2。在其另一个实施
方案中，NTR是NTR1和NTR2，即该适应症既不表达NTR1也不表达NTR2。在其实施方案中，NTR
不由牵涉所述适应症的细胞表达，更优选不由牵涉所述适应症的患病细胞表达。
[0526] 在本发明内的是本发明的缀合物的另外的靶向部分能够结合的靶标是在适应症中，优选在肿瘤学适应症中，更优选在与肿瘤学相关的任何适应症中表达的靶标，其中每个
细胞表达至少20,000个或更多拷贝的NTR或至少10,000个或更多拷贝的NTR或至少5,000或
更多拷贝的NTR或至少1,000或更多拷贝的NTR。在其实施方案中，细胞牵涉此类适应症，更
优选细胞是患病细胞。在其实施方案中，NTR是NTR1、NTR2或NTR1和NTR2。因此，上述拷贝数
可以指NTR1的拷贝数或NTR2的拷贝数或NTR1和NTR2合在一起的总拷贝数。
细胞表达至少20,000个或更多拷贝的NTR或至少10,000个或更多拷贝的NTR或至少5,000或
更多拷贝的NTR或至少1,000或更多拷贝的NTR。在其实施方案中，细胞牵涉此类适应症，更
优选细胞是患病细胞。在其实施方案中，NTR是NTR1、NTR2或NTR1和NTR2。因此，上述拷贝数
可以指NTR1的拷贝数或NTR2的拷贝数或NTR1和NTR2合在一起的总拷贝数。
[0527] 在本发明内的是本发明的缀合物的另外的靶向部分能够结合的靶标是在适应症中，优选在肿瘤学适应症中，更优选在与肿瘤学相关的任何适应症中表达的靶，其中血脑屏
障是完整的。
障是完整的。
[0528] 在本发明内的是，本发明的缀合物的另外的靶向部分能够结合的靶标是在如本文所定义的A组的适应症中表达的靶。
[0529] 优选地，本文定义的基团A的指示是出现在器官和/或组织中的适应症，其中器官和/或组织选自组C，其中组C包括外部上唇、外下唇、外唇、上唇粘膜、下唇粘膜、粘膜唇、连
合唇、唇重叠病变、舌根、舌背面、舌缘、舌腹侧、舌前2/3、舌侧扁桃体、舌重叠病变、舌、上龈、下龈、牙龈、前口底、侧口底、口底重叠病变、口底部、硬腭、软腭、腭垂、腭重叠病变、腭、颊粘膜、口腔前庭、磨牙后区、口听其他和未指定部位的重叠病变、口、腮腺、下颌下腺、舌下
腺、主要唾液腺重叠病变、主要唾液腺、扁桃体窝、扁桃弓、扁桃体重叠病变、扁桃体、谷部、
会厌前表面、口咽侧壁、口咽后壁、锶裂、口咽重叠病变、口咽、鼻咽上壁、鼻咽后壁、鼻咽侧
壁、鼻咽前壁、鼻咽重叠病变、鼻咽、梨状隐窝、环状软骨后区、杓状会厌襞咽下面、下咽后
壁、下咽重叠病变、下咽、咽、咽喉、waldeyer环、唇口腔和咽部重叠病变、宫颈食管、胸部食
管、腹部食管、食管上三分之一、食管中三分之一、食管下三分之一、食管重叠病变、食道、贲
门、胃底、胃本体、胃窦、幽门、胃小变、胃大变、胃重叠病变、胃、十二指肠、空肠、回肠、美克尔憩室、小肠重叠病变、小肠、盲肠、阑尾、升结肠、结肠肝曲、横结肠、结肠脾曲、降结肠、乙状结肠、结肠重叠病变、结肠、直肠乙状结肠、直肠、肛门、肛管、肛源区、直肠肛门和肛管重
叠病变、肝、肝内胆管、胆囊、肝外胆管、肝胰管壶腹、胆道重叠病变、胆道、胰头、胰腺本体、胰尾、胰管、胰岛、胰颈、胰腺重叠病变、胰腺、肠道、消化系统重叠损伤、胃肠道、鼻腔、中耳、上颌窦、筛窦、额窦、蝶窦、副鼻窦重叠病变、副鼻窦、声门、声门上区、声门下区、喉软骨、喉重叠病变、喉、气管、主支气管、肺上叶、肺中叶、肺下叶、肺重叠病变、肺、肺腺、胸腺、心脏、前纵隔、后纵隔、纵隔、胸膜、心脏纵隔和胸膜重叠病变、上呼吸道、呼吸系统和胸内器官的
重叠病变、呼吸道、上肢长骨关节、上肢短骨骨关节、下肢长骨关节、下肢短骨关节、肢体的
骨关节和关节软骨重叠病变、骨肢、颅骨和面骨、下颌骨、脊柱、肋骨胸骨锁骨、骨盆骨、骨关
节和关节软骨重叠病变、骨、血液、骨髓、脾、网状内皮系统、造血系统、皮肤唇、眼睑、外耳、脸上皮肤、头皮颈皮肤、躯干皮肤、上肢皮肤、下肢皮肤、头颈周围神经、肩臂周围神经、腿周
围神经、胸部周围神经、腹部周围神经、骨盆周围神经、躯干周围神经、周围神经和自主神经
系统重叠病变、自主神经系统、腹膜后腔、腹膜、腹膜、腹膜后腔和腹膜重叠病变、头部结缔
组织、臂部结缔组织、腿部结缔组织、胸部结缔组织、腹部结缔组织、骨盆结缔组织、躯干结
缔组织、结缔组织皮下和其它软组织重叠病变、结缔组织、乳头、乳房中央部分、乳房上内侧
象限、乳房下内侧象限、乳房上外象限、乳房下外象限、乳房腋尾部、乳房重叠病变、乳房、大
阴唇、小阴唇、阴蒂、外阴重叠病变、外阴、阴道、子宫颈内膜、外子宫颈、子宫颈重叠病变、子宫颈、子宫峡部、子宫内膜、子宫肌膜、子宫底、子宫体重叠病变、子宫体、子宫、卵巢、输卵
管、阔韧带、圆韧带、子宫旁组织、子宫附件、沃尔夫体、女性生殖器官重叠病变、女性生殖
道、包皮、龟头、阴茎本体、阴茎重叠病变、阴茎、前列腺、隐睾、下降睾丸、睾丸、附睾、精索、阴囊、鞘膜、男性生殖器的重叠病变、男性生殖器官、肾、肾盂、输尿管、膀胱三角、穹状膀胱、膀胱侧壁、膀胱后壁、输尿管口、脐尿管、膀胱重叠病变、膀胱、尿道、尿道旁腺、泌尿器官重
叠病变、泌尿系统、结膜、角膜、视网膜、脉络膜、睫状体、泪腺、眼眶、眼睛和附属物的重叠病变、眼、大脑膜、脊膜、脑膜、大脑、颞叶、顶叶、枕叶、脑室、小脑、脑干、脑重叠病变、脑、脊髓、马尾、嗅神经、视神经、听神经、颅神经、脑和中枢神经系统重叠病变、神经系统、甲状腺、肾
上腺皮质、肾上腺髓质、肾上腺、甲状旁腺、垂体腺、颅咽管、松果腺、颈动脉体、主动脉体、内分泌腺和相关结构重叠病变、内分泌腺、头面部或颈部、胸部、腹部、骨盆、上肢、下肢、其他
未定位部位、未定部位重叠病变、头面颈部淋巴结、胸内淋巴结、腹内淋巴结、腋窝臂淋巴
结、腹股沟区淋巴结、骨盆淋巴结、多区淋巴结、淋巴结、未知原发部位。
合唇、唇重叠病变、舌根、舌背面、舌缘、舌腹侧、舌前2/3、舌侧扁桃体、舌重叠病变、舌、上龈、下龈、牙龈、前口底、侧口底、口底重叠病变、口底部、硬腭、软腭、腭垂、腭重叠病变、腭、颊粘膜、口腔前庭、磨牙后区、口听其他和未指定部位的重叠病变、口、腮腺、下颌下腺、舌下
腺、主要唾液腺重叠病变、主要唾液腺、扁桃体窝、扁桃弓、扁桃体重叠病变、扁桃体、谷部、
会厌前表面、口咽侧壁、口咽后壁、锶裂、口咽重叠病变、口咽、鼻咽上壁、鼻咽后壁、鼻咽侧
壁、鼻咽前壁、鼻咽重叠病变、鼻咽、梨状隐窝、环状软骨后区、杓状会厌襞咽下面、下咽后
壁、下咽重叠病变、下咽、咽、咽喉、waldeyer环、唇口腔和咽部重叠病变、宫颈食管、胸部食
管、腹部食管、食管上三分之一、食管中三分之一、食管下三分之一、食管重叠病变、食道、贲
门、胃底、胃本体、胃窦、幽门、胃小变、胃大变、胃重叠病变、胃、十二指肠、空肠、回肠、美克尔憩室、小肠重叠病变、小肠、盲肠、阑尾、升结肠、结肠肝曲、横结肠、结肠脾曲、降结肠、乙状结肠、结肠重叠病变、结肠、直肠乙状结肠、直肠、肛门、肛管、肛源区、直肠肛门和肛管重
叠病变、肝、肝内胆管、胆囊、肝外胆管、肝胰管壶腹、胆道重叠病变、胆道、胰头、胰腺本体、胰尾、胰管、胰岛、胰颈、胰腺重叠病变、胰腺、肠道、消化系统重叠损伤、胃肠道、鼻腔、中耳、上颌窦、筛窦、额窦、蝶窦、副鼻窦重叠病变、副鼻窦、声门、声门上区、声门下区、喉软骨、喉重叠病变、喉、气管、主支气管、肺上叶、肺中叶、肺下叶、肺重叠病变、肺、肺腺、胸腺、心脏、前纵隔、后纵隔、纵隔、胸膜、心脏纵隔和胸膜重叠病变、上呼吸道、呼吸系统和胸内器官的
重叠病变、呼吸道、上肢长骨关节、上肢短骨骨关节、下肢长骨关节、下肢短骨关节、肢体的
骨关节和关节软骨重叠病变、骨肢、颅骨和面骨、下颌骨、脊柱、肋骨胸骨锁骨、骨盆骨、骨关
节和关节软骨重叠病变、骨、血液、骨髓、脾、网状内皮系统、造血系统、皮肤唇、眼睑、外耳、脸上皮肤、头皮颈皮肤、躯干皮肤、上肢皮肤、下肢皮肤、头颈周围神经、肩臂周围神经、腿周
围神经、胸部周围神经、腹部周围神经、骨盆周围神经、躯干周围神经、周围神经和自主神经
系统重叠病变、自主神经系统、腹膜后腔、腹膜、腹膜、腹膜后腔和腹膜重叠病变、头部结缔
组织、臂部结缔组织、腿部结缔组织、胸部结缔组织、腹部结缔组织、骨盆结缔组织、躯干结
缔组织、结缔组织皮下和其它软组织重叠病变、结缔组织、乳头、乳房中央部分、乳房上内侧
象限、乳房下内侧象限、乳房上外象限、乳房下外象限、乳房腋尾部、乳房重叠病变、乳房、大
阴唇、小阴唇、阴蒂、外阴重叠病变、外阴、阴道、子宫颈内膜、外子宫颈、子宫颈重叠病变、子宫颈、子宫峡部、子宫内膜、子宫肌膜、子宫底、子宫体重叠病变、子宫体、子宫、卵巢、输卵
管、阔韧带、圆韧带、子宫旁组织、子宫附件、沃尔夫体、女性生殖器官重叠病变、女性生殖
道、包皮、龟头、阴茎本体、阴茎重叠病变、阴茎、前列腺、隐睾、下降睾丸、睾丸、附睾、精索、阴囊、鞘膜、男性生殖器的重叠病变、男性生殖器官、肾、肾盂、输尿管、膀胱三角、穹状膀胱、膀胱侧壁、膀胱后壁、输尿管口、脐尿管、膀胱重叠病变、膀胱、尿道、尿道旁腺、泌尿器官重
叠病变、泌尿系统、结膜、角膜、视网膜、脉络膜、睫状体、泪腺、眼眶、眼睛和附属物的重叠病变、眼、大脑膜、脊膜、脑膜、大脑、颞叶、顶叶、枕叶、脑室、小脑、脑干、脑重叠病变、脑、脊髓、马尾、嗅神经、视神经、听神经、颅神经、脑和中枢神经系统重叠病变、神经系统、甲状腺、肾
上腺皮质、肾上腺髓质、肾上腺、甲状旁腺、垂体腺、颅咽管、松果腺、颈动脉体、主动脉体、内分泌腺和相关结构重叠病变、内分泌腺、头面部或颈部、胸部、腹部、骨盆、上肢、下肢、其他
未定位部位、未定部位重叠病变、头面颈部淋巴结、胸内淋巴结、腹内淋巴结、腋窝臂淋巴
结、腹股沟区淋巴结、骨盆淋巴结、多区淋巴结、淋巴结、未知原发部位。
[0530] 在本发明内的是，本发明的缀合物的另外的靶向部分能够结合的靶标是在经历以下组D组、E组、F组、G组、H组、I组、J组、K组和/或L组的适应症受试者中表达的靶标：
[0531] D组：急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、肾上腺皮质癌、肛门癌、星形细胞瘤、基底细胞癌、膀胱癌、骨癌、脑干胶质瘤、脑肿瘤、乳腺癌、伯基特淋巴瘤、类癌肿瘤、未知原发癌、子宫颈癌、慢性淋巴母细胞性白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、结
肠癌、结直肠癌、原位导管癌(DCIS)、胚胎性肿瘤、子宫内膜癌、食管癌、尤因肉瘤、胆囊癌、
胃癌、神经胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、眼内黑
色素瘤、喉癌、白血病、肝癌、原位小叶癌(LCIS)、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、口腔癌、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、鼻腔和鼻旁窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非
小细胞肺癌、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤、副神经节瘤、甲状旁腺
癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、垂体肿瘤、原发性淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、唾液腺癌、肉瘤、塞加里综合征、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、鳞状细胞癌、睾
丸癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、肾母细胞瘤。
肠癌、结直肠癌、原位导管癌(DCIS)、胚胎性肿瘤、子宫内膜癌、食管癌、尤因肉瘤、胆囊癌、
胃癌、神经胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、眼内黑
色素瘤、喉癌、白血病、肝癌、原位小叶癌(LCIS)、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、口腔癌、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、鼻腔和鼻旁窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非
小细胞肺癌、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤、副神经节瘤、甲状旁腺
癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、垂体肿瘤、原发性淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、唾液腺癌、肉瘤、塞加里综合征、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、鳞状细胞癌、睾
丸癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、肾母细胞瘤。
[0532] E组：急性淋巴母细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、肛门癌、星形细胞瘤、基底细胞癌、膀胱癌、骨癌、脑肿瘤、乳腺癌、伯基特淋巴瘤、宫颈癌、慢性淋巴母细胞白血病
(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、结肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、尤因肉瘤、胆囊癌、
胃癌、神经胶质瘤、毛细胞白血病、头颈部癌、肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、
口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤、副神经节瘤、甲状旁腺癌、咽癌、嗜
铬细胞瘤、原发性淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、肉瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、鳞状细
胞癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌。
(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、结肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、尤因肉瘤、胆囊癌、
胃癌、神经胶质瘤、毛细胞白血病、头颈部癌、肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、
口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤、副神经节瘤、甲状旁腺癌、咽癌、嗜
铬细胞瘤、原发性淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、肉瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、鳞状细
胞癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌。
[0533] F组：急性淋巴母细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、肛门癌、膀胱癌、骨癌、脑肿瘤、乳腺癌、子宫颈癌、慢性淋巴母细胞性白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、结肠
癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、尤因肉瘤、胃癌、神经胶质瘤、毛细胞白血病、头颈部癌、肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤、白血病、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺
癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤、原发性淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细
胞癌、肉瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、鳞状细胞癌、甲状腺癌、阴道癌、外阴癌。
癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、尤因肉瘤、胃癌、神经胶质瘤、毛细胞白血病、头颈部癌、肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤、白血病、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺
癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤、原发性淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细
胞癌、肉瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、鳞状细胞癌、甲状腺癌、阴道癌、外阴癌。
[0534] G组：膀胱癌、骨癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、尤因肉瘤、胃癌、肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤、白血病、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、肉瘤、小细胞肺癌、鳞状细胞癌、甲状腺癌。
[0535] H组：胰腺癌(Ehlers等，Ann Surg,2000,231,838-848；Reubi等，Gut,1998,42,546-550)、小细胞肺癌(Moody,Panminerva Med,2006,48,19-26；Ocejo-Garcia等，Lung
Cancer,2001,33,1-9)、非小细胞肺癌(Alifano等，Clin Cancer Res,2010,16,4401-4410；
Moody等，Life Sci,2014,100,25-34)、前列腺癌(Amorino等，Oncogene,2007,26,745-756；
Taylor等，Prostate,2012,72,523-532；Valerie等，Cancer Res,2011,71,6817-6826；
Swift等，Cancer Res,2010,70,347-356)、结直肠癌(Chao等，J Surg Res,2005,129,313-
321；Gui等，Peptides,2008,29,1609-1615；Bossard等，Peptides,2007,28,2030-2035)、尤
因肉瘤(Reubi等，Int J Cancer,1999,82,213-218)、脑膜瘤(Reubi等，Int J Cancer,
1999,82,213-218)、乳腺癌(Dupouy等，PLoS One,2009,4,e4223；Souaze等，Cancer Res,
2006,66,6243-6249)、胃癌(Schulz等，J Endocrinol,2006,191,121-128；Thomas等，
Endocr Rev,2003,24,571-599)、间皮瘤(Alifano等，Biochimie,2009)、头颈癌(Shimizu
等，Int J Cancer,2008,123,1816-1823)、胃肠道间质瘤(GIST)(Gromova等，PLoS One,
2011,6,e14710)、Neuroblastoma Tavares、黑色素瘤(Zhang等，Mol Cell Biochem,2014,
389,1-8)、慢性B细胞白血病(Saada等，J Immunol,2012,189,5293-5303)、平滑肌肉瘤
(Rodriguez等，Int J Gynecol Pathol,2011,30,354-363；Rodriguez等，Biol Reprod,
2010,83,641-647)和皮肤T细胞淋巴瘤Ramez；
Cancer,2001,33,1-9)、非小细胞肺癌(Alifano等，Clin Cancer Res,2010,16,4401-4410；
Moody等，Life Sci,2014,100,25-34)、前列腺癌(Amorino等，Oncogene,2007,26,745-756；
Taylor等，Prostate,2012,72,523-532；Valerie等，Cancer Res,2011,71,6817-6826；
Swift等，Cancer Res,2010,70,347-356)、结直肠癌(Chao等，J Surg Res,2005,129,313-
321；Gui等，Peptides,2008,29,1609-1615；Bossard等，Peptides,2007,28,2030-2035)、尤
因肉瘤(Reubi等，Int J Cancer,1999,82,213-218)、脑膜瘤(Reubi等，Int J Cancer,
1999,82,213-218)、乳腺癌(Dupouy等，PLoS One,2009,4,e4223；Souaze等，Cancer Res,
2006,66,6243-6249)、胃癌(Schulz等，J Endocrinol,2006,191,121-128；Thomas等，
Endocr Rev,2003,24,571-599)、间皮瘤(Alifano等，Biochimie,2009)、头颈癌(Shimizu
等，Int J Cancer,2008,123,1816-1823)、胃肠道间质瘤(GIST)(Gromova等，PLoS One,
2011,6,e14710)、Neuroblastoma Tavares、黑色素瘤(Zhang等，Mol Cell Biochem,2014,
389,1-8)、慢性B细胞白血病(Saada等，J Immunol,2012,189,5293-5303)、平滑肌肉瘤
(Rodriguez等，Int J Gynecol Pathol,2011,30,354-363；Rodriguez等，Biol Reprod,
2010,83,641-647)和皮肤T细胞淋巴瘤Ramez；
[0536] I组：胰腺癌(Ehlers等，Ann Surg，2000,231,838-848；Reubi等，Gut，1998,42,546-550)、小细胞肺癌(Moody，Panminerva Med，2006，48，19-26；Ocejo-Garcia等，Lung
Cancer，2001,33,1-9)、非小细胞肺癌(Alifano等，Clin Cancer Res，2010,16,4401-4410；
Moody等，Life Sci，2014,100,25-34)、前列腺癌(Amorino等，Oncogene，2007,26,745-756；
Taylor等，Prostate，2012,72,523-532；Valerie等，Cancer Res，2011,71,6817-6826；
Swift等，Cancer Res，2010,70,347-356)、结直肠癌(Chao等，J Surg Res，2005,129,313-
321；Gui等，Peptides，2008,29,1609-1615；Bossard等，Peptides，2007,28,2030-2035)、尤
因肉瘤(Reubi等，Int J Cancer，1999,82,213-218)、脑膜瘤(Reubi等，Int J Cancer，
1999,82,213-218)、乳腺癌(Dupouy等，PLoS One，2009,4，e4223；Souaze等，Cancer Res，
2006，66,6243-6249)、胃癌(Schulz等，J Endocrinol，2006,191,121-128；Thomas等，
Endocr Rev，2003,24,571-599)、间皮瘤(Alifano等，Biochimie，2009)；
Cancer，2001,33,1-9)、非小细胞肺癌(Alifano等，Clin Cancer Res，2010,16,4401-4410；
Moody等，Life Sci，2014,100,25-34)、前列腺癌(Amorino等，Oncogene，2007,26,745-756；
Taylor等，Prostate，2012,72,523-532；Valerie等，Cancer Res，2011,71,6817-6826；
Swift等，Cancer Res，2010,70,347-356)、结直肠癌(Chao等，J Surg Res，2005,129,313-
321；Gui等，Peptides，2008,29,1609-1615；Bossard等，Peptides，2007,28,2030-2035)、尤
因肉瘤(Reubi等，Int J Cancer，1999,82,213-218)、脑膜瘤(Reubi等，Int J Cancer，
1999,82,213-218)、乳腺癌(Dupouy等，PLoS One，2009,4，e4223；Souaze等，Cancer Res，
2006，66,6243-6249)、胃癌(Schulz等，J Endocrinol，2006,191,121-128；Thomas等，
Endocr Rev，2003,24,571-599)、间皮瘤(Alifano等，Biochimie，2009)；
[0537] J组：胰腺癌(Ehlers等，Ann Surg,2000,231,838-848；Reubi等，Gut,1998,42,546-550)、小细胞肺癌(Moody,Panminerva Med,2006,48,19-26；Ocejo-Garcia等，Lung
Cancer,2001,33,1-9)、非小细胞肺癌(Alifano等，Clin Cancer Res,2010,16,4401-4410；
Moody等，Life Sci,2014,100,25-34)、前列腺癌(Amorino等，Oncogene,2007,26,745-756；
Taylor等，Prostate,2012,72,523-532；Valerie等，Cancer Res,2011,71,6817-6826；
Swift等，Cancer Res,2010,70,347-356)、结直肠癌(Chao等，J Surg Res,2005,129,313-
321；Gui等，Peptides,2008,29,1609-1615；Bossard等，Peptides,2007,28,2030-2035)、乳
腺癌(Dupouy等，PLoS One,2009,4,e4223；Souaze等，Cancer Res,2006,66,6243-6249)、尤
因肉瘤(Reubi等，Int J Cancer,1999,82,213-218)；
Cancer,2001,33,1-9)、非小细胞肺癌(Alifano等，Clin Cancer Res,2010,16,4401-4410；
Moody等，Life Sci,2014,100,25-34)、前列腺癌(Amorino等，Oncogene,2007,26,745-756；
Taylor等，Prostate,2012,72,523-532；Valerie等，Cancer Res,2011,71,6817-6826；
Swift等，Cancer Res,2010,70,347-356)、结直肠癌(Chao等，J Surg Res,2005,129,313-
321；Gui等，Peptides,2008,29,1609-1615；Bossard等，Peptides,2007,28,2030-2035)、乳
腺癌(Dupouy等，PLoS One,2009,4,e4223；Souaze等，Cancer Res,2006,66,6243-6249)、尤
因肉瘤(Reubi等，Int J Cancer,1999,82,213-218)；
[0538] K组：胰腺癌(Ehlers等，Ann Surg,2000,231,838-848；Reubi等，Gut,1998,42,546-550)、前列腺癌(Amorino等，Oncogene,2007,26,745-756；Taylor等，Prostate,2012,
72,523-532；Valerie等，Cancer Res,2011,71,6817-6826；Swift等，Cancer Res,2010,70,
347-356)、小细胞肺癌(Moody,Panminerva Med,2006,48,19-26；Ocejo-Garcia等，Lung
Cancer,2001,33,1-9)、乳腺癌(Dupouy等，PLoS One,2009,4,e4223；Souaze等，Cancer
Res,2006,66,6243-6249)、结直肠癌(Chao等，J Surg Res,2005,129,313-321；Gui等，
Peptides,2008,29,1609-1615；Bossard等，Peptides,2007,28,2030-2035)；和
72,523-532；Valerie等，Cancer Res,2011,71,6817-6826；Swift等，Cancer Res,2010,70,
347-356)、小细胞肺癌(Moody,Panminerva Med,2006,48,19-26；Ocejo-Garcia等，Lung
Cancer,2001,33,1-9)、乳腺癌(Dupouy等，PLoS One,2009,4,e4223；Souaze等，Cancer
Res,2006,66,6243-6249)、结直肠癌(Chao等，J Surg Res,2005,129,313-321；Gui等，
Peptides,2008,29,1609-1615；Bossard等，Peptides,2007,28,2030-2035)；和
[0539] L组：胰腺癌(Ehlers等，Ann Surg,2000,231,838-848；Reubi等，Gut,1998,42,546-550)、前列腺癌(Amorino等，Oncogene,2007,26,745-756；Taylor等，Prostate,2012,
72,523-532；Valerie等，Cancer Res,2011,71,6817-6826；Swift等，Cancer Res,2010,70,
347-356)、小细胞肺癌(Moody,Panminerva Med,2006,48,19-26；Ocejo-Garcia等，Lung
Cancer,2001,33,1-9)。
72,523-532；Valerie等，Cancer Res,2011,71,6817-6826；Swift等，Cancer Res,2010,70,
347-356)、小细胞肺癌(Moody,Panminerva Med,2006,48,19-26；Ocejo-Garcia等，Lung
Cancer,2001,33,1-9)。
[0540] 在本发明内的是本发明的缀合物的另外的靶向部分能够结合的靶标是选自靶分类的组的靶标，包括GPCR、离子通道、粘附分子、免疫球蛋白超家族受体、受体酪氨酸激酶、
受体酪氨酸磷酸酶、肿瘤坏死因子受体家族的成员、细胞外基质蛋白、转运蛋白、基质金属
蛋白酶和CD分子。
受体酪氨酸磷酸酶、肿瘤坏死因子受体家族的成员、细胞外基质蛋白、转运蛋白、基质金属
蛋白酶和CD分子。
[0541] 在本发明的缀合物的实施方案中，本发明的缀合物的另外的靶向部分能够结合的GPCR选自A类GPCR、B类GPCR、C类GPCR、粘附类GPCR、卷曲类GPCR和其他7TM蛋白。
[0542] 在本发明的缀合物的实施方案中，本发明的缀合物的另外的靶向部分能够结合的离子通道选自电压门控离子通道、配体门控离子通道和其它离子通道。
[0543] 在本发明的缀合物的实施方案中，本发明的缀合物的另外的靶向部分能够结合的粘附分子选自整联蛋白、细胞粘附分子(CAM)、选择蛋白、钙粘着蛋白、凝集素和密封蛋白。
[0544] 在本发明的缀合物的实施方案中，本发明的缀合物的另外的靶向部分能够结合的免疫球蛋白超家族受体选自细胞因子受体、生长因子受体和Ig结合受体。
[0545] 在本发明的缀合物的实施方案中，本发明的缀合物的另外的靶向部分能够结合的细胞外基质蛋白选自蛋白聚糖、透明质酸、胶原蛋白、弹性蛋白、纤连蛋白、层粘连蛋白、原
纤维蛋白和巢蛋白。
纤维蛋白和巢蛋白。
[0546] 在本发明的缀合物的实施方案中，本发明的缀合物的另外的靶向部分能够结合的转运蛋白选自ATP结合盒转运蛋白家族、F型ATP酶、V型ATP酶、P型ATP酶、转运蛋白的主要促
进子超家族(MFS)的成员以及溶质载体的SLC超家族的成员。
进子超家族(MFS)的成员以及溶质载体的SLC超家族的成员。
[0547] 在本发明的缀合物的实施方案中，本发明的缀合物的另外的靶向部分能够结合的靶标选自本文定义的B组。
[0548] 在本发明的缀合物的实施方案中，本发明的缀合物的另外的靶向部分能够结合的靶标选自本文定义的B组。
[0549] 在本发明的缀合物的实施方案中，本发明的缀合物的另外的靶向部分能够结合的靶标选自CCK受体(Mailleux等，Neurosci Lett,1990,117,243-247；Reubi等，Cancer Res,
1997,57,1377-1386)(Upp等，Cancer Res,1989,49,488-492；Jensen,Pharmacol Toxicol,
2002,91,333-350)、促胰液素受体(Korner等，Am J Pathol,2005,167,959-968)、神经降压
肽受体(Ehlers等，Ann Surg,2000,231,838-848；Reubi等，Gut,1998；Reubi等，Int J
Cancer,1999,82,213-218)、NPY受体(Reubi等，Cancer Res,2001,61,4636-4641；Magni等，
Ann Oncol,2001,12Suppl 2,S27-29)、ED-B纤连蛋白(Menrad等，Expert Opin Ther
Targets,2005,9,491-500)、ED-A纤连蛋白(Xiang等，PLoS One,2012,7,e35378)、生长抑素
受体(de Herder等，Endocr Relat Cancer,2003,10,451-458；Reubi等，Int J Cancer,
1999,81,376-386；Reubi等，J Clin Endocrinol Metab,2000,85,3882-3891)、铃蟾肽受体
(Reubi等，Clin Cancer Res,2002,8,1139-1146；Fathi等，J Cell Biochem Suppl,1996,
24,237-246)、生腱蛋白(Kusagawa等，Br J Cancer,1998,77,98-102；Brack等，Clin
Cancer Res,2006)、整联蛋白avb6(Bandyopadhyay等，Curr Drug Targets,2009,Hausner
等，Cancer Res,2007)、整联蛋白a5b1(Roman等，Am J Respir Cell Mol Biol,2010,43,
684-691)、整联蛋白avb3(Kumar,Curr Drug Targets,2003,4,123-131；Danhier等，Mol
Pharm,2012,9,2961-2973)、胃粘蛋白(Singh等，Cancer Biol Ther,2007,6,481-486)、磷
脂酰肌醇蛋白聚糖3(Baumhoer等，Am J Clin Pathol,2008,129,899-906)、Hepsin
(Klezovitch等，Cancer Cell,2004,6,185-195),Robo1(Wang等，Cancer Cell,2003,4,19-
29)、Robo4(Grone等，Oncol Rep,2006,15,1437-1443)、CD3、CD19(Raufi等，Cancer Manag
Res,2013,5,225-233)、CD20(Davis等，Clin Cancer Res,1999,5,611-615；Kosmas等，
Leukemia,2002,16,2004-2015)、CD22(Tu等，J Exp Ther Oncol,2011,9,241-248)、CD25
(Rech等，Ann N Y Acad Sci,2009,1174,99-106)、CD30(Mechtersheimer等，Cancer,1990,
66,1732-1737；Engert,Haematologica,2013,98,1165-1168)、CD33(Linenberger,
Leukemia,2005,19,176-182)、CD40(Vonderheide等，Clin Cancer Res,2013,19,1035-
1043)、CD44(splice variants,e.g.v6)、CD77(glycosphingolipid Gb3)(Distler等，PLoS
One,2009,4,e6813)、CD96(Hosen等，Proc Natl Acad Sci U S A,2007,104,11008-
11013)、CD123(Jin等，Cell Stem Cell,2009,5,31-42)、MCT1(Sonveaux等，PLoS One,
2012,7,e33418)、MCT4(Gotanda等，Anticancer Res,2013,33,2941-2947)、EMMPRIN
(CD147)(Nabeshima等，Pathol Int,2006,56,359-367)、PKN3(protein kinase N3)
(Unsal-Kacmaz等，Mol Oncol,2012,6,284-298；Aleku等，Cancer Res,2008,68,9788-
9798)、间皮素(Ho等，Clin Cancer Res,2007,13,1571-1575)、EpCAM(epithelial cell
adhesion molecule)(Munz等，Cancer Res,2009,69,5627-5629)(＝HEA,human
epithelial antigenα)、血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)(Chen等，Clin Cancer Res,2012,
18,5520-5525)、内皮因子(EDG)(Fonsatti等，Cardiovasc Res,2010,86,12-19)、gpA33
(Rageul等，Int J Cancer,2009,125,2802-2809)、VEGF-R(Smith等，Clin Cancer Res,
2010,16,3548-3561)、转铁蛋白受体(Daniels等，Biochim Biophys Acta,2012,1820,291-
317)、前列腺特异性膜抗原(PSMA)(Chang等，Cancer Res,1999,Ren等，Med Oncol,2014)、
前列腺干细胞抗原(PSCA)(Reiter等，Proc Natl Acad Sci U S A,1998,95,1735-1740)、
癌性胚胎抗原(carcinoenbryonic antigen)(CEA)(Hong等，Biomark Insights,2008,3,
435-451),TEM1(Nanda等，Proc Natl Acad Sci U S A,2006,103,3351-3356)、TEM5
(Vallon等，J Biol Chem,2006,281,34179-34188)、TEM8(Frankel等，Anticancer Agents
Med Chem,2011,11,983-992)、EGF-R(Nicholson等，Eur J Cancer,2001,37Suppl 4,S9-
15)、ErbB2(English等，Mol Diagn Ther,2013,17,85-99；Gravalos等，Ann Oncol,2008,
19,1523-1529)、EphA2(Biao-Xue等，Curr Cancer Drug Targets,2011；Cai等，Eur J Nucl
Med Mol Imaging,2007)、密封蛋白-6/-18(Sahin等，Clin Cancer Res,2008,14,7624-
7634；Morin,Cancer Res,2005,65,9603-9606；Kominsky,Expert Rev Mol Med,2006,8,1-
11)、CD52(Rawstron等，Haematologica,2006,91,1577-1578；Piccaluga等，
Haematologica,2007,92,566-567)、HLA-DR10(Epstein等，Cancer Res,1987,47,830-840；
Balhorn等，Clin Cancer Res,2007,13,5621s-5628s)、EGP-1(上皮糖蛋白-1)(Muhlmann
等，J Clin Pathol,2009,62,152-158；Cubas等，Biochim Biophys Acta,2009,1796,309-
314)CEACAM5(癌胚抗原相关细胞粘附分子5)(Beauchemin等，Cancer Metastasis Rev,
2013,32,643-671)、E-钙黏着蛋白(Kowalski等，Breast Cancer Res,2003,5,R217-222；
Chan,World J Gastroenterol,2006,12,199-203)、CXCR4(Furusato等，Pathol Int,2010,
60,497-505)、LRRC15(Schuetz等，Cancer Res,2006,66,5278-5286；O'Prey等，J Virol,
2008,82,5933-5939)、MMPs(Mitra等，J Environ Pathol Toxicol Oncol,2003,22,93-
100；Davidson等，Arkh Patol,2002,64,47-53)、TFPI(Sierko等，Thromb Haemost,2010,
103,198-204)、分泌形式的Clusterin sCLU(Trougakos等，Int J Biochem Cell Biol,
2002,34,1430-1448；Rizzi等，Endocr Relat Cancer,2010,17,R1-17)、Siglec-15
(Takamiya等，Glycobiology,2013,23,178-187)、CAAG-1，HMW-MAA(高分子量黑色素瘤相关
抗原)(Kageshita等，Pigment Cell Res,1992,Suppl 2,132-135；Buraggi,
Nuklearmedizin,1986,25,220-224)、TAG-72(Qi等，J Surg Oncol,1995,59,3-9；Muxi等，
Nucl Med Commun,1999,20,123-130)、hsp70(Murphy,Carcinogenesis,2013,34,1181-
1188；Guzhova等，Int J Hyperthermia,2013,29,399-408)、胎儿抗原-2(Hakkinen,
Transplant Rev,1974,20,61-76；Cheung等，World J Surg Oncol,2010,8,38)、胶原XXIII
(Banyard等，J Biol Chem,2003,278,20989-20994；Banyard等，Clin Cancer Res,2007,
13,2634-2642)、核仁素(Joo等，Glycobiology,2005,15,1-9；Destouches等，PLoS One,
2008,3,e2518)、TENB2(Glynne-Jones等，Int J Cancer,2001,94,178-184)、组织因子受体
(Schaffner等，Semin Thromb Hemost,2008,34,147-153)、ASC2氨基转移酶(Shimizu等，Br
J Cancer,2014,110,2030-2039)、FAP-α(Lee等，BMC Cancer,2011,11,245)、酸受体(Serpe
等，Pharmgenomics Pers Med,2014,7,31-42；Walters等，Gynecol Oncol,2013,131,493-
498)、CA19.9(Haglund等，Br J Cancer,1991,63,386-389)、促血管生成素-/-2受体
(Holopainen等，Cancer Res,2009,69,4656-4664；Martin等，Histol Histopathol,2008,
23,773-780)、GIP。
1997,57,1377-1386)(Upp等，Cancer Res,1989,49,488-492；Jensen,Pharmacol Toxicol,
2002,91,333-350)、促胰液素受体(Korner等，Am J Pathol,2005,167,959-968)、神经降压
肽受体(Ehlers等，Ann Surg,2000,231,838-848；Reubi等，Gut,1998；Reubi等，Int J
Cancer,1999,82,213-218)、NPY受体(Reubi等，Cancer Res,2001,61,4636-4641；Magni等，
Ann Oncol,2001,12Suppl 2,S27-29)、ED-B纤连蛋白(Menrad等，Expert Opin Ther
Targets,2005,9,491-500)、ED-A纤连蛋白(Xiang等，PLoS One,2012,7,e35378)、生长抑素
受体(de Herder等，Endocr Relat Cancer,2003,10,451-458；Reubi等，Int J Cancer,
1999,81,376-386；Reubi等，J Clin Endocrinol Metab,2000,85,3882-3891)、铃蟾肽受体
(Reubi等，Clin Cancer Res,2002,8,1139-1146；Fathi等，J Cell Biochem Suppl,1996,
24,237-246)、生腱蛋白(Kusagawa等，Br J Cancer,1998,77,98-102；Brack等，Clin
Cancer Res,2006)、整联蛋白avb6(Bandyopadhyay等，Curr Drug Targets,2009,Hausner
等，Cancer Res,2007)、整联蛋白a5b1(Roman等，Am J Respir Cell Mol Biol,2010,43,
684-691)、整联蛋白avb3(Kumar,Curr Drug Targets,2003,4,123-131；Danhier等，Mol
Pharm,2012,9,2961-2973)、胃粘蛋白(Singh等，Cancer Biol Ther,2007,6,481-486)、磷
脂酰肌醇蛋白聚糖3(Baumhoer等，Am J Clin Pathol,2008,129,899-906)、Hepsin
(Klezovitch等，Cancer Cell,2004,6,185-195),Robo1(Wang等，Cancer Cell,2003,4,19-
29)、Robo4(Grone等，Oncol Rep,2006,15,1437-1443)、CD3、CD19(Raufi等，Cancer Manag
Res,2013,5,225-233)、CD20(Davis等，Clin Cancer Res,1999,5,611-615；Kosmas等，
Leukemia,2002,16,2004-2015)、CD22(Tu等，J Exp Ther Oncol,2011,9,241-248)、CD25
(Rech等，Ann N Y Acad Sci,2009,1174,99-106)、CD30(Mechtersheimer等，Cancer,1990,
66,1732-1737；Engert,Haematologica,2013,98,1165-1168)、CD33(Linenberger,
Leukemia,2005,19,176-182)、CD40(Vonderheide等，Clin Cancer Res,2013,19,1035-
1043)、CD44(splice variants,e.g.v6)、CD77(glycosphingolipid Gb3)(Distler等，PLoS
One,2009,4,e6813)、CD96(Hosen等，Proc Natl Acad Sci U S A,2007,104,11008-
11013)、CD123(Jin等，Cell Stem Cell,2009,5,31-42)、MCT1(Sonveaux等，PLoS One,
2012,7,e33418)、MCT4(Gotanda等，Anticancer Res,2013,33,2941-2947)、EMMPRIN
(CD147)(Nabeshima等，Pathol Int,2006,56,359-367)、PKN3(protein kinase N3)
(Unsal-Kacmaz等，Mol Oncol,2012,6,284-298；Aleku等，Cancer Res,2008,68,9788-
9798)、间皮素(Ho等，Clin Cancer Res,2007,13,1571-1575)、EpCAM(epithelial cell
adhesion molecule)(Munz等，Cancer Res,2009,69,5627-5629)(＝HEA,human
epithelial antigenα)、血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)(Chen等，Clin Cancer Res,2012,
18,5520-5525)、内皮因子(EDG)(Fonsatti等，Cardiovasc Res,2010,86,12-19)、gpA33
(Rageul等，Int J Cancer,2009,125,2802-2809)、VEGF-R(Smith等，Clin Cancer Res,
2010,16,3548-3561)、转铁蛋白受体(Daniels等，Biochim Biophys Acta,2012,1820,291-
317)、前列腺特异性膜抗原(PSMA)(Chang等，Cancer Res,1999,Ren等，Med Oncol,2014)、
前列腺干细胞抗原(PSCA)(Reiter等，Proc Natl Acad Sci U S A,1998,95,1735-1740)、
癌性胚胎抗原(carcinoenbryonic antigen)(CEA)(Hong等，Biomark Insights,2008,3,
435-451),TEM1(Nanda等，Proc Natl Acad Sci U S A,2006,103,3351-3356)、TEM5
(Vallon等，J Biol Chem,2006,281,34179-34188)、TEM8(Frankel等，Anticancer Agents
Med Chem,2011,11,983-992)、EGF-R(Nicholson等，Eur J Cancer,2001,37Suppl 4,S9-
15)、ErbB2(English等，Mol Diagn Ther,2013,17,85-99；Gravalos等，Ann Oncol,2008,
19,1523-1529)、EphA2(Biao-Xue等，Curr Cancer Drug Targets,2011；Cai等，Eur J Nucl
Med Mol Imaging,2007)、密封蛋白-6/-18(Sahin等，Clin Cancer Res,2008,14,7624-
7634；Morin,Cancer Res,2005,65,9603-9606；Kominsky,Expert Rev Mol Med,2006,8,1-
11)、CD52(Rawstron等，Haematologica,2006,91,1577-1578；Piccaluga等，
Haematologica,2007,92,566-567)、HLA-DR10(Epstein等，Cancer Res,1987,47,830-840；
Balhorn等，Clin Cancer Res,2007,13,5621s-5628s)、EGP-1(上皮糖蛋白-1)(Muhlmann
等，J Clin Pathol,2009,62,152-158；Cubas等，Biochim Biophys Acta,2009,1796,309-
314)CEACAM5(癌胚抗原相关细胞粘附分子5)(Beauchemin等，Cancer Metastasis Rev,
2013,32,643-671)、E-钙黏着蛋白(Kowalski等，Breast Cancer Res,2003,5,R217-222；
Chan,World J Gastroenterol,2006,12,199-203)、CXCR4(Furusato等，Pathol Int,2010,
60,497-505)、LRRC15(Schuetz等，Cancer Res,2006,66,5278-5286；O'Prey等，J Virol,
2008,82,5933-5939)、MMPs(Mitra等，J Environ Pathol Toxicol Oncol,2003,22,93-
100；Davidson等，Arkh Patol,2002,64,47-53)、TFPI(Sierko等，Thromb Haemost,2010,
103,198-204)、分泌形式的Clusterin sCLU(Trougakos等，Int J Biochem Cell Biol,
2002,34,1430-1448；Rizzi等，Endocr Relat Cancer,2010,17,R1-17)、Siglec-15
(Takamiya等，Glycobiology,2013,23,178-187)、CAAG-1，HMW-MAA(高分子量黑色素瘤相关
抗原)(Kageshita等，Pigment Cell Res,1992,Suppl 2,132-135；Buraggi,
Nuklearmedizin,1986,25,220-224)、TAG-72(Qi等，J Surg Oncol,1995,59,3-9；Muxi等，
Nucl Med Commun,1999,20,123-130)、hsp70(Murphy,Carcinogenesis,2013,34,1181-
1188；Guzhova等，Int J Hyperthermia,2013,29,399-408)、胎儿抗原-2(Hakkinen,
Transplant Rev,1974,20,61-76；Cheung等，World J Surg Oncol,2010,8,38)、胶原XXIII
(Banyard等，J Biol Chem,2003,278,20989-20994；Banyard等，Clin Cancer Res,2007,
13,2634-2642)、核仁素(Joo等，Glycobiology,2005,15,1-9；Destouches等，PLoS One,
2008,3,e2518)、TENB2(Glynne-Jones等，Int J Cancer,2001,94,178-184)、组织因子受体
(Schaffner等，Semin Thromb Hemost,2008,34,147-153)、ASC2氨基转移酶(Shimizu等，Br
J Cancer,2014,110,2030-2039)、FAP-α(Lee等，BMC Cancer,2011,11,245)、酸受体(Serpe
等，Pharmgenomics Pers Med,2014,7,31-42；Walters等，Gynecol Oncol,2013,131,493-
498)、CA19.9(Haglund等，Br J Cancer,1991,63,386-389)、促血管生成素-/-2受体
(Holopainen等，Cancer Res,2009,69,4656-4664；Martin等，Histol Histopathol,2008,
23,773-780)、GIP。
[0550] 在本发明的缀合物的实施方案中，本发明的缀合物的另外的靶向部分能够结合的靶标选自α(v)β(3)整联蛋白、α(5)β(1)、α(v)β(6)整联蛋白、氨基酸转运蛋白ASC、氨基酸转运蛋白L、氨基肽酶N(ANP、CD13)、促血管生成素-1受体、心房利钠肽受体1、心房钠尿肽受体
2,A型氨基酸转运蛋白、抗生物素蛋白、Bcr-Abl酪氨酸激酶、铃蟾肽受体、铃蟾肽受体亚型-
3、CA125抗原、CA19.9、钙粘着蛋白2、降钙素受体、碳酸酐酶IX、癌胚抗原、CCK-1受体、CD105(内皮糖蛋白、EDG)、CD137抗原、CD19、CD20、CD21、CD22、CD25、CD27、CD3、CD30、CD33、CD37、CD40、CD44(剪接变体、e.g.v6)、CD44受体、CD52、CEACAM细胞粘附分子表面核蛋白、趋化因
子受体4(CXCR4)、胆囊收缩素受体亚型2(CCK-2)、胆囊收缩素A型(CCK-A)受体、紧密连接蛋
白4受体、紧密连接蛋白-6、胶原XXIII、集落刺激因子-1受体(CSF-1R)、促肾上腺皮质激素
释放因子受体1(CRFR1)、促肾上腺皮质激素释放因子受体2(CRFR2)、CTLA4、二神经节苷脂、
DKK2蛋白、DPPIV、E-钙粘着蛋白、ED-A纤连蛋白、ED-B纤连蛋白、EGF HER2受体、EGFR
(HER1)、EGFR酪氨酸激酶、EGFR2、EGP-1(上皮糖蛋白-1)、EMMPRIN(CD147)、内皮素A(ETA)受
体、内皮素B受体、EpCAM(上皮细胞粘附分子)、EphA2受体、EphrinB4受体、表皮生长因子受
体3、E-选择蛋白、FGF受体、成纤维细胞激活蛋白-α(FAPα)、叶酸受体、胃泌素释放肽(GRP)
受体、胃泌素/胆囊收缩素-2(CCK-2、CCK-B)受体、胰高血糖素样肽1受体、葡萄糖转运蛋白、
GLUT转运蛋白系统、谷氨酸转运蛋白、谷氨酰胺转运蛋白、糖蛋白IIb/IIIa受体(GPIIb/
IIIa受体)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3、促性腺激素释放激素受体、gpA33、GPR54受体、Hepsin、
HLA-DR抗原、整合蛋白αvβ5、细胞间粘附分子1(ICAM-1)、L1-CAM抗原、乳铁蛋白受体、L-氨
基酸转运蛋白(LAT)、促黄体激素释放激素受体、基质金属蛋白酶-12、基质金属蛋白酶-9、
基质金属蛋白酶(膜类型-1)、黑皮质素-1受体(MC1R)、间充质上皮转化因子(c-Met)、MIF、
MUC1、粘蛋白MUC2、神经激肽1(NK1)受体、神经肽Y受体1(NPY1-R)Y受体2(NPY2-R)、神经肽Y
受体4型(NPY4-R)、神经降压肽受体、神经降压肽受体1(NTSR1)、神经降压肽受体2(NTSR2)、
PDGFR、催乳素受体、前列腺特异性抗原、前列腺干细胞抗原(PSCA)、前列腺特异性膜抗原
(PSMA)、RANKL、Robo1、Robo4、生长抑素受体、生长抑素受体1(SSTR1)、生长抑素受体2
(SSTR2)、生长抑素受体3(SSTR3)、生长抑素受体亚型4、生长抑素受体5型、物质P受体(NK-
1R)、物质-K受体(NK-2R)、TAG 72、生腱蛋白-C、组织因子、转铁蛋白受体(TfR)、肿瘤内皮标
志物1(TEM1)、肿瘤坏死因子受体、肿瘤坏死因子相关细胞凋亡诱导配体受体1(TRAIL-R1)、
肿瘤坏死因子相关细胞凋亡诱导配体受体2(TRAILR2)、尿激酶纤溶酶原激活物受体、尿激
酶型纤溶酶原激活物受体(uPAR)、血管细胞粘附分子1(VCAM-1)、血管内皮生长因子受体
(VEGFR)、血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)、血管内皮生长因子受体3、血管活性肠肽受体、
血管活性肠多肽受体2(VPAC2)。
2,A型氨基酸转运蛋白、抗生物素蛋白、Bcr-Abl酪氨酸激酶、铃蟾肽受体、铃蟾肽受体亚型-
3、CA125抗原、CA19.9、钙粘着蛋白2、降钙素受体、碳酸酐酶IX、癌胚抗原、CCK-1受体、CD105(内皮糖蛋白、EDG)、CD137抗原、CD19、CD20、CD21、CD22、CD25、CD27、CD3、CD30、CD33、CD37、CD40、CD44(剪接变体、e.g.v6)、CD44受体、CD52、CEACAM细胞粘附分子表面核蛋白、趋化因
子受体4(CXCR4)、胆囊收缩素受体亚型2(CCK-2)、胆囊收缩素A型(CCK-A)受体、紧密连接蛋
白4受体、紧密连接蛋白-6、胶原XXIII、集落刺激因子-1受体(CSF-1R)、促肾上腺皮质激素
释放因子受体1(CRFR1)、促肾上腺皮质激素释放因子受体2(CRFR2)、CTLA4、二神经节苷脂、
DKK2蛋白、DPPIV、E-钙粘着蛋白、ED-A纤连蛋白、ED-B纤连蛋白、EGF HER2受体、EGFR
(HER1)、EGFR酪氨酸激酶、EGFR2、EGP-1(上皮糖蛋白-1)、EMMPRIN(CD147)、内皮素A(ETA)受
体、内皮素B受体、EpCAM(上皮细胞粘附分子)、EphA2受体、EphrinB4受体、表皮生长因子受
体3、E-选择蛋白、FGF受体、成纤维细胞激活蛋白-α(FAPα)、叶酸受体、胃泌素释放肽(GRP)
受体、胃泌素/胆囊收缩素-2(CCK-2、CCK-B)受体、胰高血糖素样肽1受体、葡萄糖转运蛋白、
GLUT转运蛋白系统、谷氨酸转运蛋白、谷氨酰胺转运蛋白、糖蛋白IIb/IIIa受体(GPIIb/
IIIa受体)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3、促性腺激素释放激素受体、gpA33、GPR54受体、Hepsin、
HLA-DR抗原、整合蛋白αvβ5、细胞间粘附分子1(ICAM-1)、L1-CAM抗原、乳铁蛋白受体、L-氨
基酸转运蛋白(LAT)、促黄体激素释放激素受体、基质金属蛋白酶-12、基质金属蛋白酶-9、
基质金属蛋白酶(膜类型-1)、黑皮质素-1受体(MC1R)、间充质上皮转化因子(c-Met)、MIF、
MUC1、粘蛋白MUC2、神经激肽1(NK1)受体、神经肽Y受体1(NPY1-R)Y受体2(NPY2-R)、神经肽Y
受体4型(NPY4-R)、神经降压肽受体、神经降压肽受体1(NTSR1)、神经降压肽受体2(NTSR2)、
PDGFR、催乳素受体、前列腺特异性抗原、前列腺干细胞抗原(PSCA)、前列腺特异性膜抗原
(PSMA)、RANKL、Robo1、Robo4、生长抑素受体、生长抑素受体1(SSTR1)、生长抑素受体2
(SSTR2)、生长抑素受体3(SSTR3)、生长抑素受体亚型4、生长抑素受体5型、物质P受体(NK-
1R)、物质-K受体(NK-2R)、TAG 72、生腱蛋白-C、组织因子、转铁蛋白受体(TfR)、肿瘤内皮标
志物1(TEM1)、肿瘤坏死因子受体、肿瘤坏死因子相关细胞凋亡诱导配体受体1(TRAIL-R1)、
肿瘤坏死因子相关细胞凋亡诱导配体受体2(TRAILR2)、尿激酶纤溶酶原激活物受体、尿激
酶型纤溶酶原激活物受体(uPAR)、血管细胞粘附分子1(VCAM-1)、血管内皮生长因子受体
(VEGFR)、血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)、血管内皮生长因子受体3、血管活性肠肽受体、
血管活性肠多肽受体2(VPAC2)。
[0551] 在本发明的缀合物的实施方案中，本发明的缀合物的另外的靶向部分能够结合的靶标选自α(5)β(1)、α(v)β(3)整合蛋白、α(v)β(6)整合蛋白、促血管生成素-1受体、铃蟾肽受体、CA125抗原、CA19.9、碳酸酐酶IX、癌胚抗原、CCK-1受体、CD137抗原、CD20、CD30、CD40,CEACAM细胞粘附分子、趋化因子受体4(CXCR4)、胆囊收缩素受体亚型2(CCK-2)、集落刺激因
子-1受体(CSF-1R)、促肾上腺皮质激素释放因子受体1(CRFR1)、促肾上腺皮质激素释放因
子受体2(CRFR2)、CTLA4、E-钙粘着蛋白、ED-A纤连蛋白、ED-B纤连蛋白、EGF HER2受体、EGFR
(HER1)、EMMPRIN(CD147)、EpCAM(上皮细胞粘附分子)、EphA2受体、EphrinB4受体、表皮生长
因子受体3、E-选择蛋白、FGF受体、叶酸受体、胃泌素释放肽(GRP)受体、胰高血糖素样肽1受
体、GLUT转运蛋白系统、糖蛋白IIb/IIIa受体(GPIIb/IIIa受体)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3、促
性腺激素释放激素受体、整联蛋白αvβ5、细胞间粘附分子1(ICAM-1)、L1-CAM抗原、促黄体生
成素释放激素受体、基质金属蛋白酶(膜1型)、黑皮质素-1受体(MC1R)、间充质上皮转化因
子(c-Met)、MIF、MUC1、粘蛋白MUC2、神经肽Y受体1(NPY1-R)、神经肽Y受体2(NPY2-R)、神经
肽Y受体4型(NPY4-R)、神经降压肽受体、神经降压肽受体1(NTSR1)、神经降压肽受体2
(NTSR2)、PDGFR、催乳素受体、前列腺特异性抗原、前列腺干细胞抗原(PSCA)、前列腺特异性
膜抗原(PSMA)、RANKL、Robo1、Robo4、生长抑素受体、物质P受体(NK-1R)、物质-K受体(NK-
2R)、生腱蛋白-C、转铁蛋白受体(TfR)、肿瘤坏死因子相关细胞凋亡诱导配体受体1(TRAIL-
R1)、肿瘤坏死因子相关细胞凋亡诱导配体受体2(TRAILR2)、血管细胞粘附分子1(VCAM-1)、
血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)、血管内皮生长因子受
体3、血管活性肠肽受体、血管活性肠多肽受体2(VPAC2)。
子-1受体(CSF-1R)、促肾上腺皮质激素释放因子受体1(CRFR1)、促肾上腺皮质激素释放因
子受体2(CRFR2)、CTLA4、E-钙粘着蛋白、ED-A纤连蛋白、ED-B纤连蛋白、EGF HER2受体、EGFR
(HER1)、EMMPRIN(CD147)、EpCAM(上皮细胞粘附分子)、EphA2受体、EphrinB4受体、表皮生长
因子受体3、E-选择蛋白、FGF受体、叶酸受体、胃泌素释放肽(GRP)受体、胰高血糖素样肽1受
体、GLUT转运蛋白系统、糖蛋白IIb/IIIa受体(GPIIb/IIIa受体)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3、促
性腺激素释放激素受体、整联蛋白αvβ5、细胞间粘附分子1(ICAM-1)、L1-CAM抗原、促黄体生
成素释放激素受体、基质金属蛋白酶(膜1型)、黑皮质素-1受体(MC1R)、间充质上皮转化因
子(c-Met)、MIF、MUC1、粘蛋白MUC2、神经肽Y受体1(NPY1-R)、神经肽Y受体2(NPY2-R)、神经
肽Y受体4型(NPY4-R)、神经降压肽受体、神经降压肽受体1(NTSR1)、神经降压肽受体2
(NTSR2)、PDGFR、催乳素受体、前列腺特异性抗原、前列腺干细胞抗原(PSCA)、前列腺特异性
膜抗原(PSMA)、RANKL、Robo1、Robo4、生长抑素受体、物质P受体(NK-1R)、物质-K受体(NK-
2R)、生腱蛋白-C、转铁蛋白受体(TfR)、肿瘤坏死因子相关细胞凋亡诱导配体受体1(TRAIL-
R1)、肿瘤坏死因子相关细胞凋亡诱导配体受体2(TRAILR2)、血管细胞粘附分子1(VCAM-1)、
血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)、血管内皮生长因子受
体3、血管活性肠肽受体、血管活性肠多肽受体2(VPAC2)。
[0552] 在本发明的缀合物的一个实施方案中，本发明的缀合物的另外的靶向部分能够结合的靶标选自氨基酸转运蛋白L、促血管生成素-1受体、心房钠尿肽受体1、心房钠尿肽受体
2、A型氨基酸转运蛋白、抗生物素蛋白、Bcr-Abl酪氨酸激酶、铃蟾肽受体、铃蟾肽受体亚型-
3、钙粘着蛋白2、降钙素受体、CCK-1受体、CD20、CD21、CD27、CD30、CD37、趋化因子受体4
(CXCR4)、胆囊收缩素受体亚型2(CCK-2)、胆囊收缩素A型(CCK-A)受体、紧密连接蛋白4受
体、集落刺激因子-1受体(CSF-1R)、DKK2蛋白、E-钙黏着蛋白、EGF HER2受体、EGFR(HER1)、
EGFR酪氨酸激酶、EGFR2、内皮素A(ETA)受体、内皮素B受体、EpCAM(上皮细胞粘附分子)、
EphA2受体、EphrinB4受体、FGF受体、胃泌素释放肽(GRP)、胃泌素/胆囊收缩素-2(CCK-2、
CCK-B)受体、促性腺激素释放激素受体、GPR54受体、乳铁蛋白受体、促黄体激素释放激素受
体、基质金属蛋白酶-12、黑皮质素-1受体(MC1R)、神经肽Y受体1(NPY1-R)、神经肽Y受体2
(NPY2-R)、神经降压肽受体、生长抑素受体、物质P受体(NK-1R)、肿瘤坏死因子受体、尿激酶
纤溶酶原激活物受体、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血管活性肠肽受体。
2、A型氨基酸转运蛋白、抗生物素蛋白、Bcr-Abl酪氨酸激酶、铃蟾肽受体、铃蟾肽受体亚型-
3、钙粘着蛋白2、降钙素受体、CCK-1受体、CD20、CD21、CD27、CD30、CD37、趋化因子受体4
(CXCR4)、胆囊收缩素受体亚型2(CCK-2)、胆囊收缩素A型(CCK-A)受体、紧密连接蛋白4受
体、集落刺激因子-1受体(CSF-1R)、DKK2蛋白、E-钙黏着蛋白、EGF HER2受体、EGFR(HER1)、
EGFR酪氨酸激酶、EGFR2、内皮素A(ETA)受体、内皮素B受体、EpCAM(上皮细胞粘附分子)、
EphA2受体、EphrinB4受体、FGF受体、胃泌素释放肽(GRP)、胃泌素/胆囊收缩素-2(CCK-2、
CCK-B)受体、促性腺激素释放激素受体、GPR54受体、乳铁蛋白受体、促黄体激素释放激素受
体、基质金属蛋白酶-12、黑皮质素-1受体(MC1R)、神经肽Y受体1(NPY1-R)、神经肽Y受体2
(NPY2-R)、神经降压肽受体、生长抑素受体、物质P受体(NK-1R)、肿瘤坏死因子受体、尿激酶
纤溶酶原激活物受体、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血管活性肠肽受体。
[0553] 在本发明的缀合物的实施方案中，本发明的缀合物的另外的靶向部分能够结合的靶标选自α(v)β(3)整联蛋白、α(v)β(6)整联蛋白、氨基酸转运蛋白ASC、氨基酸转运蛋白L、
氨基肽酶N(ANP、CD13)、促血管生成素-1受体、心房钠尿肽受体1、心房钠尿肽受体2、铃蟾肽
受体、铃蟾肽受体亚型-3、CA 125抗原、CA19.9、钙粘着蛋白2、降钙素受体、碳酸酐酶IX、癌
胚抗原、CCK-1受体、CD105(内皮糖蛋白、EDG)、CD19、CD20、CD22、CD25、CD3、CD30、CD33、
CD40、CD44(剪接变体，例如v6)、CD44受体、CD52、CEACAM细胞粘附分子、细胞表面核蛋白、胆
囊收缩素受体亚型2(CCK-2)、紧密连接蛋白-6、胶原蛋白XXIII、促肾上腺皮质激素释放因
子受体1(CRFR1)、促肾上腺皮质激素释放因子受体2(CRFR2)、二神经节苷脂、DPPIV、E-钙粘
着蛋白、ED-A纤连蛋白、ED-B纤连蛋白、EGF HER2受体、EGP-1(上皮糖蛋白-1)、EMMPRIN
(CD147)、EphA2受体、成纤维细胞激活蛋白α(FAPα)、胃泌素释放肽(GRP)受体、葡萄糖转运
蛋白、谷氨酸转运蛋白、谷氨酰胺转运蛋白、gpA33、GPR54受体、Hepsin、HLA-DR抗原、L-氨基
酸转运蛋白(LAT)、乳铁蛋白受体、基质金属蛋白酶-9、MUC1、神经激肽1(NK1)受体、神经肽Y
受体1(NPY1-R)、神经肽Y受体2(NPY2-R)、神经肽Y受体4型(NPY4-R)、神经降压肽受体、神经
降压肽受体1(NTSR1)、神经降压肽受体2(NTSR2)、前列腺干细胞抗原(PSCA)、前列腺特异性
膜抗原(PSMA)、Robo1、生长抑素受体1(SSTR1)、生长抑素受体2(SSTR2)、生长抑素受体3
(SSTR3)、生长抑素受体亚型4、生长抑素受体5、TAG 72、生腱蛋白-C、肿瘤坏死因子受体、尿
激酶型纤溶酶原激活物受体(uPAR)、肿瘤内皮标记物1(TEM1)、组织因子和转铁蛋白受体
(TfR)。
氨基肽酶N(ANP、CD13)、促血管生成素-1受体、心房钠尿肽受体1、心房钠尿肽受体2、铃蟾肽
受体、铃蟾肽受体亚型-3、CA 125抗原、CA19.9、钙粘着蛋白2、降钙素受体、碳酸酐酶IX、癌
胚抗原、CCK-1受体、CD105(内皮糖蛋白、EDG)、CD19、CD20、CD22、CD25、CD3、CD30、CD33、
CD40、CD44(剪接变体，例如v6)、CD44受体、CD52、CEACAM细胞粘附分子、细胞表面核蛋白、胆
囊收缩素受体亚型2(CCK-2)、紧密连接蛋白-6、胶原蛋白XXIII、促肾上腺皮质激素释放因
子受体1(CRFR1)、促肾上腺皮质激素释放因子受体2(CRFR2)、二神经节苷脂、DPPIV、E-钙粘
着蛋白、ED-A纤连蛋白、ED-B纤连蛋白、EGF HER2受体、EGP-1(上皮糖蛋白-1)、EMMPRIN
(CD147)、EphA2受体、成纤维细胞激活蛋白α(FAPα)、胃泌素释放肽(GRP)受体、葡萄糖转运
蛋白、谷氨酸转运蛋白、谷氨酰胺转运蛋白、gpA33、GPR54受体、Hepsin、HLA-DR抗原、L-氨基
酸转运蛋白(LAT)、乳铁蛋白受体、基质金属蛋白酶-9、MUC1、神经激肽1(NK1)受体、神经肽Y
受体1(NPY1-R)、神经肽Y受体2(NPY2-R)、神经肽Y受体4型(NPY4-R)、神经降压肽受体、神经
降压肽受体1(NTSR1)、神经降压肽受体2(NTSR2)、前列腺干细胞抗原(PSCA)、前列腺特异性
膜抗原(PSMA)、Robo1、生长抑素受体1(SSTR1)、生长抑素受体2(SSTR2)、生长抑素受体3
(SSTR3)、生长抑素受体亚型4、生长抑素受体5、TAG 72、生腱蛋白-C、肿瘤坏死因子受体、尿
激酶型纤溶酶原激活物受体(uPAR)、肿瘤内皮标记物1(TEM1)、组织因子和转铁蛋白受体
(TfR)。
[0554] 在本发明的缀合物的实施方案中，本发明的缀合物的另外的靶向部分能够结合的靶标选自心房钠尿肽受体1(Wang等，Mol Cancer,2011,10,56；Kong等，Cancer Res,2008,
68,249-256)、心房钠尿肽受体2(Zhao等，World J Surg Oncol,2014,12,154)、铃蟾肽受体
亚型-3Reubi(Reubi等，Clin Cancer Res,2002,8,1139-1146；Moody等，Peptides,2011,
32,1677-1684)、降钙素受体(Wang等，Breast Cancer Res Treat,2004,83,109-117)、促肾
上腺皮质激素释放因子受体1(CRFR1)(Wang等，Biochem Biophys Res Commun,2007,362,
785-788)、促肾上腺皮质激素释放因子受体2(CRFR2)(Wang等，Biochem Biophys Res
Commun,2007,362,785-788)、内皮素A(ETA)受体(Bagnato等，J Transl Med,2004,2,16)、
内皮素B受体(Kandalaft等，Clin Cancer Res,2009,15,4521-4528)、胃泌素释放肽(GRP)
受体(Sun等，Prostate,2000,42,295-303)、胰高血糖素样肽1受体(Korner等，J Nucl Med,
2007,48,736-743)、促性腺激素释放激素受体(Grundker等，Mol Cancer Ther,2005,4,
225-231)、黑素细胞刺激激素受体(Cheng等，J Nucl Med,2007,48,987-994)、神经调节肽-
B受体(NMBR)(Park等，Cancer Lett,2011,312,117-127)、神经激肽-3受体(NK-3R)
(Rameshwar等，Blood,1995,86,482-490)、神经肽Y受体1(NPY1-R)(Reubi等，Cancer Res,
2001,61,4636-4641；Magni等，Ann Oncol,2001,12Suppl 2,S27-29)、神经肽Y受体2(NPY2-
R)(Medeiros等，Int J Cancer,2012,131,276-286；Korner等，Peptides,2007,28,419-
425)、神经肽Y受体4型(NPY4-R)(Cox等，Br J Pharmacol,2001,132,345-353)、神经降压肽
受体1(NTSR1)(Ehlers等，Ann Surg,2000,231,838-848；Reubi等，Gut,1998)、神经降压肽
受体2(NTSR2)(Reubi等，Int J Cancer,1999,82,213-218)、催产素受体(Bussolati等，Am
J Pathol,1996,148,1895-1903)、垂体腺苷酸环化酶激活多肽I型受体(Reubi等，Cancer
Res,2000,60,3105-3112)、生长抑素受体1(SSTR1)(Fujita等，Life Sci,1994,55,1797-
1806)、生长抑素受体2(SSTR2)(Reubi等，J Clin Endocrinol Metab,2000,85,3882-
3891)、生长抑素受体3(SSTR3)(Reubi等，Int J Cancer,1999,81,376-386)、生长抑素受体
亚型4(Plockinger等，Eur J Endocrinol,2012,166,223-234)、生长抑素受体型5(de
Herder等，Endocr Relat Cancer,2003,10,451-458)、分拣蛋白(NTSR3)(Hemmati等，
Avicenna J Med Biotechnol,2009,1,125-131)、物质P受体(NK-1R)(Hennig等，Int J
Cancer,1995,61,786-792)、物质-K受体(NK-2R)(Bigioni等，Anticancer Drugs,2005,16,
1083-1089)、血管活性肠肽受体(VPAC1)(Virgolini等，N Engl J Med,1994,331,1116-
1121)、血管活性肠多肽受体2(VPAC2)(Reubi等，Cancer Res,2000,60,3105-3112)、BB4
(Reubi等，Clin Cancer Res,2002,8,1139-1146)。
68,249-256)、心房钠尿肽受体2(Zhao等，World J Surg Oncol,2014,12,154)、铃蟾肽受体
亚型-3Reubi(Reubi等，Clin Cancer Res,2002,8,1139-1146；Moody等，Peptides,2011,
32,1677-1684)、降钙素受体(Wang等，Breast Cancer Res Treat,2004,83,109-117)、促肾
上腺皮质激素释放因子受体1(CRFR1)(Wang等，Biochem Biophys Res Commun,2007,362,
785-788)、促肾上腺皮质激素释放因子受体2(CRFR2)(Wang等，Biochem Biophys Res
Commun,2007,362,785-788)、内皮素A(ETA)受体(Bagnato等，J Transl Med,2004,2,16)、
内皮素B受体(Kandalaft等，Clin Cancer Res,2009,15,4521-4528)、胃泌素释放肽(GRP)
受体(Sun等，Prostate,2000,42,295-303)、胰高血糖素样肽1受体(Korner等，J Nucl Med,
2007,48,736-743)、促性腺激素释放激素受体(Grundker等，Mol Cancer Ther,2005,4,
225-231)、黑素细胞刺激激素受体(Cheng等，J Nucl Med,2007,48,987-994)、神经调节肽-
B受体(NMBR)(Park等，Cancer Lett,2011,312,117-127)、神经激肽-3受体(NK-3R)
(Rameshwar等，Blood,1995,86,482-490)、神经肽Y受体1(NPY1-R)(Reubi等，Cancer Res,
2001,61,4636-4641；Magni等，Ann Oncol,2001,12Suppl 2,S27-29)、神经肽Y受体2(NPY2-
R)(Medeiros等，Int J Cancer,2012,131,276-286；Korner等，Peptides,2007,28,419-
425)、神经肽Y受体4型(NPY4-R)(Cox等，Br J Pharmacol,2001,132,345-353)、神经降压肽
受体1(NTSR1)(Ehlers等，Ann Surg,2000,231,838-848；Reubi等，Gut,1998)、神经降压肽
受体2(NTSR2)(Reubi等，Int J Cancer,1999,82,213-218)、催产素受体(Bussolati等，Am
J Pathol,1996,148,1895-1903)、垂体腺苷酸环化酶激活多肽I型受体(Reubi等，Cancer
Res,2000,60,3105-3112)、生长抑素受体1(SSTR1)(Fujita等，Life Sci,1994,55,1797-
1806)、生长抑素受体2(SSTR2)(Reubi等，J Clin Endocrinol Metab,2000,85,3882-
3891)、生长抑素受体3(SSTR3)(Reubi等，Int J Cancer,1999,81,376-386)、生长抑素受体
亚型4(Plockinger等，Eur J Endocrinol,2012,166,223-234)、生长抑素受体型5(de
Herder等，Endocr Relat Cancer,2003,10,451-458)、分拣蛋白(NTSR3)(Hemmati等，
Avicenna J Med Biotechnol,2009,1,125-131)、物质P受体(NK-1R)(Hennig等，Int J
Cancer,1995,61,786-792)、物质-K受体(NK-2R)(Bigioni等，Anticancer Drugs,2005,16,
1083-1089)、血管活性肠肽受体(VPAC1)(Virgolini等，N Engl J Med,1994,331,1116-
1121)、血管活性肠多肽受体2(VPAC2)(Reubi等，Cancer Res,2000,60,3105-3112)、BB4
(Reubi等，Clin Cancer Res,2002,8,1139-1146)。
[0555] 在本发明的缀合物的实施方案中，本发明的缀合物的另外的靶向部分能够结合的靶标选自αvβ(3)整联蛋白(Kumar,Curr Drug Targets,2003,4,123-131；Danhier等，Mol
Pharm,2012,9,2961-2973)、α(v)β(6)整联蛋白(Bandyopadhyay等，Curr Drug Targets,
2009,Hausner等，Cancer Res,2007)、氨基酸转运蛋白L(Haase等，J Nucl Med,2007,48,
2063-2071；Imai等，Anticancer Res,2010,30,4819-4828)、心房钠尿肽受体1(Wang等，Mol
Cancer,2011,10,56；Kong等，Cancer Res,2008,68,249-256)、心房钠尿肽受体2(Zhao等，
World J Surg Oncol,2014,12,154)、铃蟾肽受体亚型-3(Reubi等，Clin Cancer Res,
2002,8,1139-1146；Moody等，Peptides,2011,32,1677-1684)、CA125抗原(Devan等，Asian
Pac J Cancer Prev,2013,14,4545-4548；Seelenmeyer等，J Cell Sci,2003,116,1305-
1318)、CA19.9(Haglund等，Br J Cancer,1991,63,386-389)、钙粘着蛋白2(Nakajima等，
Clin Cancer Res,2004,10,4125-4133)、降钙素受体(Wang等，Breast Cancer Res Treat,
2004,83,109-117)、碳酸酐酶IX(McDonald等，Oncotarget,2012,3,84-97)、癌胚抗原(Hong
等，Biomark Insights,2008,3,435-451)、CD40(Vonderheide等，Clin Cancer Res,2013,
19,1035-1043)、CEACAM细胞粘附分子(Beauchemin等，Cancer Metastasis Rev,2013,32,
643-671)、趋化因子受体4(CXCR4)(Furusato等，Pathol Int,2010,60,497-505)、集落刺激
因子-1受体(CSF-1R)(Kacinski,Ann Med,1995,27,79-85)、促肾上腺皮质激素释放因子受
体1(CRFR1)(Wang等，Biochem Biophys Res Commun,2007,362,785-788)、促肾上腺皮质激
素释放因子受体2(CRFR2)(Wang等，Biochem Biophys Res Commun,2007,362,785-788)、
ED-A纤连蛋白(Xiang等，PLoS One,2012,7,e35378)、ED-B纤连蛋白(Menrad等，Expert
Opin Ther Targets,2005,9,491-500)、EGFR(HER1)(Nicholson等，Eur J Cancer,2001,
37Suppl 4,S9-15)、EMMPRIN(CD147)(Nabeshima等，Pathol Int,2006,56,359-367)、EpCAM
(上皮细胞粘附分子)(Munz等，Cancer Res,2009,69,5627-5629)、EphrinB4受体(Li等，Mol
Pharm,2013,10,329-336)、FGF受体(Katoh等，Med Res Rev,2014,34,280-300)、促性腺激
素释放激素受体(Grundker等，Mol Cancer Ther,2005,4,225-231)、GPR54受体(Cho等，
Cancer Metastasis Rev,2012,31,585-591)、乳铁蛋白受体(Wrba等，Verh Dtsch Ges
Pathol,1986,70,247-250)、促黄体激素释放激素受体(Buchholz等，Int J Oncol,2009,
35,789-796)、黑皮质素-1受体(MC1R)(Cheng等，J Nucl Med,2007,48,987-994)、MUC1
(Singh等，Cancer Biol Ther,2007,6,481-486)、4型神经肽Y受体(NPY4-R)(Cox等，Br J
Pharmacol,2001,132,345-353)、神经降压肽受体1(NTSR1)(Ehlers等，Ann Surg,2000,
231,838-848；Reubi等，Gut,1998)、神经降压肽受体2(NTSR2)(Reubi等，Int J Cancer,
1999,82,213-218)、前列腺干细胞抗原(PSCA)(Reiter等，Proc Natl Acad Sci U S A,
1998,95,1735-1740)、前列腺特异性膜抗原(PSMA)(Chang等，Cancer Res,1999,Ren等，Med
Oncol,2014),Robo1(Wang等，Cancer Cell,2003,4,19-29)、生长抑素受体(Reubi等，Int J
Cancer,1999,81,376-386)、物质P受体(NK-1R)(Hennig等，Int J Cancer,1995,61,786-
792)、生腱蛋白-C(Kusagawa等，Br J Cancer,1998,77,98-102；Brack等，Clin Cancer
Res,2006)、转铁蛋白受体(TfR)(Daniels等，Biochim Biophys Acta,2012,1820,291-
317)、肿瘤坏死因子受体(Szlosarek等，Mol Cancer Ther,2006,5,382-390)、血管内皮生
长因子受体(VEGFR)(Smith等，Clin Cancer Res,2010,16,3548-3561)、血管活性肠肽受体
(Reubi,J Nucl Med,1995,36,1846-1853)。
Pharm,2012,9,2961-2973)、α(v)β(6)整联蛋白(Bandyopadhyay等，Curr Drug Targets,
2009,Hausner等，Cancer Res,2007)、氨基酸转运蛋白L(Haase等，J Nucl Med,2007,48,
2063-2071；Imai等，Anticancer Res,2010,30,4819-4828)、心房钠尿肽受体1(Wang等，Mol
Cancer,2011,10,56；Kong等，Cancer Res,2008,68,249-256)、心房钠尿肽受体2(Zhao等，
World J Surg Oncol,2014,12,154)、铃蟾肽受体亚型-3(Reubi等，Clin Cancer Res,
2002,8,1139-1146；Moody等，Peptides,2011,32,1677-1684)、CA125抗原(Devan等，Asian
Pac J Cancer Prev,2013,14,4545-4548；Seelenmeyer等，J Cell Sci,2003,116,1305-
1318)、CA19.9(Haglund等，Br J Cancer,1991,63,386-389)、钙粘着蛋白2(Nakajima等，
Clin Cancer Res,2004,10,4125-4133)、降钙素受体(Wang等，Breast Cancer Res Treat,
2004,83,109-117)、碳酸酐酶IX(McDonald等，Oncotarget,2012,3,84-97)、癌胚抗原(Hong
等，Biomark Insights,2008,3,435-451)、CD40(Vonderheide等，Clin Cancer Res,2013,
19,1035-1043)、CEACAM细胞粘附分子(Beauchemin等，Cancer Metastasis Rev,2013,32,
643-671)、趋化因子受体4(CXCR4)(Furusato等，Pathol Int,2010,60,497-505)、集落刺激
因子-1受体(CSF-1R)(Kacinski,Ann Med,1995,27,79-85)、促肾上腺皮质激素释放因子受
体1(CRFR1)(Wang等，Biochem Biophys Res Commun,2007,362,785-788)、促肾上腺皮质激
素释放因子受体2(CRFR2)(Wang等，Biochem Biophys Res Commun,2007,362,785-788)、
ED-A纤连蛋白(Xiang等，PLoS One,2012,7,e35378)、ED-B纤连蛋白(Menrad等，Expert
Opin Ther Targets,2005,9,491-500)、EGFR(HER1)(Nicholson等，Eur J Cancer,2001,
37Suppl 4,S9-15)、EMMPRIN(CD147)(Nabeshima等，Pathol Int,2006,56,359-367)、EpCAM
(上皮细胞粘附分子)(Munz等，Cancer Res,2009,69,5627-5629)、EphrinB4受体(Li等，Mol
Pharm,2013,10,329-336)、FGF受体(Katoh等，Med Res Rev,2014,34,280-300)、促性腺激
素释放激素受体(Grundker等，Mol Cancer Ther,2005,4,225-231)、GPR54受体(Cho等，
Cancer Metastasis Rev,2012,31,585-591)、乳铁蛋白受体(Wrba等，Verh Dtsch Ges
Pathol,1986,70,247-250)、促黄体激素释放激素受体(Buchholz等，Int J Oncol,2009,
35,789-796)、黑皮质素-1受体(MC1R)(Cheng等，J Nucl Med,2007,48,987-994)、MUC1
(Singh等，Cancer Biol Ther,2007,6,481-486)、4型神经肽Y受体(NPY4-R)(Cox等，Br J
Pharmacol,2001,132,345-353)、神经降压肽受体1(NTSR1)(Ehlers等，Ann Surg,2000,
231,838-848；Reubi等，Gut,1998)、神经降压肽受体2(NTSR2)(Reubi等，Int J Cancer,
1999,82,213-218)、前列腺干细胞抗原(PSCA)(Reiter等，Proc Natl Acad Sci U S A,
1998,95,1735-1740)、前列腺特异性膜抗原(PSMA)(Chang等，Cancer Res,1999,Ren等，Med
Oncol,2014),Robo1(Wang等，Cancer Cell,2003,4,19-29)、生长抑素受体(Reubi等，Int J
Cancer,1999,81,376-386)、物质P受体(NK-1R)(Hennig等，Int J Cancer,1995,61,786-
792)、生腱蛋白-C(Kusagawa等，Br J Cancer,1998,77,98-102；Brack等，Clin Cancer
Res,2006)、转铁蛋白受体(TfR)(Daniels等，Biochim Biophys Acta,2012,1820,291-
317)、肿瘤坏死因子受体(Szlosarek等，Mol Cancer Ther,2006,5,382-390)、血管内皮生
长因子受体(VEGFR)(Smith等，Clin Cancer Res,2010,16,3548-3561)、血管活性肠肽受体
(Reubi,J Nucl Med,1995,36,1846-1853)。
[0556] 在本发明的缀合物的实施方案中，本发明的缀合物的另外的靶向部分能够结合的靶标选自促血管生成素-1受体(Tie-2)(Holopainen等，Cancer Res,2009,69,4656-4664；
Martin等，Histol Histopathol,2008,23,773-780)、铃蟾肽受体(Reubi等，Clin Cancer
Res,2002,8,1139-1146；Fathi等，J Cell Biochem Suppl,1996,24,237-246)、CCK-1受体
(Mailleux等，Neurosci Lett,1990,117,243-247；Reubi等，Cancer Res,1997,57,1377-
1386)、CD20(Davis等，Clin Cancer Res,1999,5,611-615；Kosmas等，Leukemia,2002,16,
2004-2015)、CD30(Mechtersheimer等，Cancer,1990,66,1732-1737；Engert,
Haematologica,2013,98,1165-1168)、胆囊收缩素受体亚型2(CCK-2)(Upp等，Cancer Res,
1989,49,488-492；Jensen,Pharmacol Toxicol,2002,91,333-350)、E-钙粘着蛋白
(Kowalski等，Breast Cancer Res,2003,5,R217-222；Chan,World J Gastroenterol,
2006,12,199-203)、EGF HER2受体(English等，Mol Diagn Ther,2013,17,85-99；Gravalos
等，Ann Oncol,2008,19,1523-1529)、EphA2受体(Biao-Xue等，Curr Cancer Drug
Targets,2011；Cai等，Eur J Nucl Med Mol Imaging,2007)、胃泌素释放肽(GRP)受体
(Carroll等，Peptides,1999,20,229-237；Saurin等，Eur J Cancer,1999,35,125-132)、神
经肽Y受体1(NPY1-R)(Reubi等，Cancer Res,2001,61,4636-4641；Magni等，Ann Oncol,
2001,12Suppl 2,S27-29)、神经肽Y受体2(NPY2-R)(Medeiros等，Int J Cancer,2012,131,
276-286；Korner等，Peptides,2007,28,419-425)、神经降压肽受体(Ehlers等，Ann Surg,
2000,231,838-848；Reubi等，Gut,1998)。
Martin等，Histol Histopathol,2008,23,773-780)、铃蟾肽受体(Reubi等，Clin Cancer
Res,2002,8,1139-1146；Fathi等，J Cell Biochem Suppl,1996,24,237-246)、CCK-1受体
(Mailleux等，Neurosci Lett,1990,117,243-247；Reubi等，Cancer Res,1997,57,1377-
1386)、CD20(Davis等，Clin Cancer Res,1999,5,611-615；Kosmas等，Leukemia,2002,16,
2004-2015)、CD30(Mechtersheimer等，Cancer,1990,66,1732-1737；Engert,
Haematologica,2013,98,1165-1168)、胆囊收缩素受体亚型2(CCK-2)(Upp等，Cancer Res,
1989,49,488-492；Jensen,Pharmacol Toxicol,2002,91,333-350)、E-钙粘着蛋白
(Kowalski等，Breast Cancer Res,2003,5,R217-222；Chan,World J Gastroenterol,
2006,12,199-203)、EGF HER2受体(English等，Mol Diagn Ther,2013,17,85-99；Gravalos
等，Ann Oncol,2008,19,1523-1529)、EphA2受体(Biao-Xue等，Curr Cancer Drug
Targets,2011；Cai等，Eur J Nucl Med Mol Imaging,2007)、胃泌素释放肽(GRP)受体
(Carroll等，Peptides,1999,20,229-237；Saurin等，Eur J Cancer,1999,35,125-132)、神
经肽Y受体1(NPY1-R)(Reubi等，Cancer Res,2001,61,4636-4641；Magni等，Ann Oncol,
2001,12Suppl 2,S27-29)、神经肽Y受体2(NPY2-R)(Medeiros等，Int J Cancer,2012,131,
276-286；Korner等，Peptides,2007,28,419-425)、神经降压肽受体(Ehlers等，Ann Surg,
2000,231,838-848；Reubi等，Gut,1998)。
[0557] 在本发明的缀合物的实施方案中，本发明的缀合物的另外的靶向部分能够结合的靶标选自αvβ6整联蛋白(Bandyopadhyay等，Curr Drug Targets,2009,10,645-652；Bates,
Future Oncol,2005,1,821-828；Eberlein等，Oncogene,2013,32,4406-4416；Hausner等，
Cancer Res,2007,67,7833-7840；Hecht等，Appl Immunohistochem Mol Morphol,2008,
16,543-547；Kogelberg等，PLoS One,2013,8,e73260；Li等，Bioorg Med Chem,2011,19,
5480-5489；Liu等，J Nucl Med,2014；Schittenhelm等，Int J Clin Exp Pathol,2013,6,
2719-2732；Vogetseder等，Int J Cancer,2013,133,2362-2371)、缓激肽B1受体(Chee等，
Biol Chem,2008,389,1225-1233；Esseghir等，J Pathol,2006,210,420-430；Figueroa等，
Expert Opin Ther Targets,2012,16,299-312；Molina等，Breast Cancer Res Treat,
2009,118,499-510；Moodley等，Biol Chem,2005,386,375-382；Sgnaolin等，Invest New
Drugs,2012；Taub等，Cancer Res,2003,63,2037-2041)、EphA2(Biao-Xue等，Curr Cancer
Drug Targets,2011；Cai等，Eur J Nucl Med Mol Imaging,2007,34,2024-2036；Castano
等，Histol Histopathol,2008,23,1011-1023；Herath等，Int J Cancer,2010,126,2003-
2011；Jackson等，Cancer Res,2008,68,9367-9374；Kinch等，Clin Exp Metastasis,2003,
20,59-68；Pasquale,Nat Rev Cancer,2010,10,165-180；Tandon等，Expert Opin Ther
Targets,2011,15,31-51；Wang等，J Med Chem,2012；Wykosky等，Mol Cancer Res,2008,6,
1795-1806)、肌糖蛋白C(Kusagawa等，Br J Cancer,1998,77,98-102；Brack等，Clin
Cancer Res,2006,12,3200-3208；Brunner等，J Clin Pathol,2004,57,927-931；Hancox
等，Breast Cancer Res,2009,11,R24；Juuti等，J Clin Pathol,2004,57,1151-1155；
Leins等，Cancer,2003,98,2430-2439；Parekh等，Lung Cancer,2005,47,17-29；Silacci
等，Protein Eng Des Sel,2006,19,471-478；Tsunoda等，Am J Pathol,2003,162,1857-
1867)。
Future Oncol,2005,1,821-828；Eberlein等，Oncogene,2013,32,4406-4416；Hausner等，
Cancer Res,2007,67,7833-7840；Hecht等，Appl Immunohistochem Mol Morphol,2008,
16,543-547；Kogelberg等，PLoS One,2013,8,e73260；Li等，Bioorg Med Chem,2011,19,
5480-5489；Liu等，J Nucl Med,2014；Schittenhelm等，Int J Clin Exp Pathol,2013,6,
2719-2732；Vogetseder等，Int J Cancer,2013,133,2362-2371)、缓激肽B1受体(Chee等，
Biol Chem,2008,389,1225-1233；Esseghir等，J Pathol,2006,210,420-430；Figueroa等，
Expert Opin Ther Targets,2012,16,299-312；Molina等，Breast Cancer Res Treat,
2009,118,499-510；Moodley等，Biol Chem,2005,386,375-382；Sgnaolin等，Invest New
Drugs,2012；Taub等，Cancer Res,2003,63,2037-2041)、EphA2(Biao-Xue等，Curr Cancer
Drug Targets,2011；Cai等，Eur J Nucl Med Mol Imaging,2007,34,2024-2036；Castano
等，Histol Histopathol,2008,23,1011-1023；Herath等，Int J Cancer,2010,126,2003-
2011；Jackson等，Cancer Res,2008,68,9367-9374；Kinch等，Clin Exp Metastasis,2003,
20,59-68；Pasquale,Nat Rev Cancer,2010,10,165-180；Tandon等，Expert Opin Ther
Targets,2011,15,31-51；Wang等，J Med Chem,2012；Wykosky等，Mol Cancer Res,2008,6,
1795-1806)、肌糖蛋白C(Kusagawa等，Br J Cancer,1998,77,98-102；Brack等，Clin
Cancer Res,2006,12,3200-3208；Brunner等，J Clin Pathol,2004,57,927-931；Hancox
等，Breast Cancer Res,2009,11,R24；Juuti等，J Clin Pathol,2004,57,1151-1155；
Leins等，Cancer,2003,98,2430-2439；Parekh等，Lung Cancer,2005,47,17-29；Silacci
等，Protein Eng Des Sel,2006,19,471-478；Tsunoda等，Am J Pathol,2003,162,1857-
1867)。
[0558] 在本发明的缀合物的实施方案中，所述另外的靶向部分优选是具有<100pM、<1nM、<10nM、<100nM、<1μM或<10μM的对所述另外的靶向部分能够结合的靶分子的亲和力的靶向
部分。在本发明内的是，所述另外的靶向部分的此类亲和力由此类另外的靶向部分的任何
实施方案显示。具体地，所述另外的靶向部分的此类亲和力还可以在本发明的缀合物的那
些实施方案中实现，其中所述另外的靶向部分优选选自抗体、抗原结合抗体片段、骆驼重链
IgG(hcIgG)、软骨鱼(例如鲨鱼)IgNAR抗体、蛋白质支架、靶标结合肽、肽核酸(PNA)、靶标结
合多肽或蛋白质、靶标结合核酸分子、碳水化合物、脂质和靶标结合小分子。用于测定化合
物诸如所述另外的靶向部分对一种靶标或靶标的亲和力的方法是本领域技术人员已知的，
并且例如描述于(Schier等，Hum Antibodies Hybridomas,1996,7,97-105)中。
部分。在本发明内的是，所述另外的靶向部分的此类亲和力由此类另外的靶向部分的任何
实施方案显示。具体地，所述另外的靶向部分的此类亲和力还可以在本发明的缀合物的那
些实施方案中实现，其中所述另外的靶向部分优选选自抗体、抗原结合抗体片段、骆驼重链
IgG(hcIgG)、软骨鱼(例如鲨鱼)IgNAR抗体、蛋白质支架、靶标结合肽、肽核酸(PNA)、靶标结
合多肽或蛋白质、靶标结合核酸分子、碳水化合物、脂质和靶标结合小分子。用于测定化合
物诸如所述另外的靶向部分对一种靶标或靶标的亲和力的方法是本领域技术人员已知的，
并且例如描述于(Schier等，Hum Antibodies Hybridomas,1996,7,97-105)中。
[0559] 在本发明的缀合物的实施方案中，所述另外的靶向部分优选是在于血清、任何来源的组织匀浆、酶混合物、分离的酶的溶液、蛋白酶混合物或分离的蛋白酶的溶液中进行24
小时、12小时、8小时、4小时、2小时、1小时或30分钟后具有100％、至少80％、至少50％、至少
30％或至少10％的稳定性的靶向部分。优选地，在上述给定的反应条件下，优选如果在血
浆、血清或组织，更优选包含或表达由所述另外的靶向部分靶向的靶标的组织的匀浆中测
试稳定性，在37℃下进行24小时后，所述另外的靶向部分具有100％的稳定性。然而，也在本
发明中的是，在上述给定的反应条件下，优选如果在血浆、血清或组织更优选包含或表达由
所述另外的靶向部分靶向的靶标的组织的匀浆中测试稳定性，在37℃下进行30分钟后，所
述另外的靶向部分具有至少10％的稳定性。在本发明内的是，所述另外的靶向部分的此类
稳定性由此类另外的靶向部分的任何实施方案显示。更具体地，所述另外的靶向部分的此
类稳定性还可以在本发明的缀合物的那些实施方案中实现，其中所述另外的靶向部分优选
选自抗体、抗原结合抗体片段、骆驼重链IgG(hcIgG)、软骨鱼(例如鲨鱼)IgNAR抗体、蛋白质
支架、靶标肽、肽核酸(PNA)、靶标结合多肽或蛋白质、靶标结合核酸分子、碳水化合物、脂质
和靶标结合小分子。
小时、12小时、8小时、4小时、2小时、1小时或30分钟后具有100％、至少80％、至少50％、至少
30％或至少10％的稳定性的靶向部分。优选地，在上述给定的反应条件下，优选如果在血
浆、血清或组织，更优选包含或表达由所述另外的靶向部分靶向的靶标的组织的匀浆中测
试稳定性，在37℃下进行24小时后，所述另外的靶向部分具有100％的稳定性。然而，也在本
发明中的是，在上述给定的反应条件下，优选如果在血浆、血清或组织更优选包含或表达由
所述另外的靶向部分靶向的靶标的组织的匀浆中测试稳定性，在37℃下进行30分钟后，所
述另外的靶向部分具有至少10％的稳定性。在本发明内的是，所述另外的靶向部分的此类
稳定性由此类另外的靶向部分的任何实施方案显示。更具体地，所述另外的靶向部分的此
类稳定性还可以在本发明的缀合物的那些实施方案中实现，其中所述另外的靶向部分优选
选自抗体、抗原结合抗体片段、骆驼重链IgG(hcIgG)、软骨鱼(例如鲨鱼)IgNAR抗体、蛋白质
支架、靶标肽、肽核酸(PNA)、靶标结合多肽或蛋白质、靶标结合核酸分子、碳水化合物、脂质
和靶标结合小分子。
[0560] 在本发明的缀合物的实施方案中，所述另外的靶向部分优选是针对抗-靶标具有等于或大于10,000、等于或大于1000、等于或大于100、等于或大于50、等于或大于10、等于
或大于5或等于或大于2的选择性因子的靶向部分。选择性因子是靶标解离常数和抗-靶标
解离常数的商。解离常数通常用于描述配体(L)(诸如药物)与蛋白质(P)之间的亲和力，即
配体与特定蛋白质结合的紧密程度。配体-蛋白络合物(C)的形成可以通过双态过程来描
述。
或大于5或等于或大于2的选择性因子的靶向部分。选择性因子是靶标解离常数和抗-靶标
解离常数的商。解离常数通常用于描述配体(L)(诸如药物)与蛋白质(P)之间的亲和力，即
配体与特定蛋白质结合的紧密程度。配体-蛋白络合物(C)的形成可以通过双态过程来描
述。
[0561]
[0562] 相应的解离常数定义为
[0563]
[0564] 其中[P]、[L]和[C]分别表示蛋白质、配体和络合物的摩尔浓度。关于选择性因子的抗-靶标优选是不必或不应被另外的靶向部分靶向的抗-靶标。在本发明内的是，所述另
外的靶向部分的此类选择性由此类另外的靶向部分的任何实施方案显示。更具体地，所述
另外的靶向部分的此类选择性还可以在本发明的缀合物的那些实施方案中实现，其中所述
另外的靶向部分优选选自抗体、抗原结合抗体片段、骆驼重链IgG(hcIgG)、软骨鱼(例如鲨
鱼)IgNAR抗体、蛋白质支架、靶标结合肽、肽核酸(PNA)，靶标结合多肽或蛋白质，靶标结合
核酸分子，碳水化合物，脂质和靶标结合小分子。用于测定化合物诸如针对一种靶标或靶标
的另外的靶向部分的选择性因子的方法是本领域技术人员已知的，并且例如描述于
(Neubauer等，J Med Chem,2014,57,3410-3417)中。
外的靶向部分的此类选择性由此类另外的靶向部分的任何实施方案显示。更具体地，所述
另外的靶向部分的此类选择性还可以在本发明的缀合物的那些实施方案中实现，其中所述
另外的靶向部分优选选自抗体、抗原结合抗体片段、骆驼重链IgG(hcIgG)、软骨鱼(例如鲨
鱼)IgNAR抗体、蛋白质支架、靶标结合肽、肽核酸(PNA)，靶标结合多肽或蛋白质，靶标结合
核酸分子，碳水化合物，脂质和靶标结合小分子。用于测定化合物诸如针对一种靶标或靶标
的另外的靶向部分的选择性因子的方法是本领域技术人员已知的，并且例如描述于
(Neubauer等，J Med Chem,2014,57,3410-3417)中。
[0565] 在本发明内的是，所述第一靶向部分TM1和所述第二靶向部分TM2通过键联彼此连接或联接。此类键联可以是直接的，以使得TM1和TM2两者彼此直接连接，诸如在上文公开的
本发明的缀合物的实施方案(4)中实现的，即([TM1]-[TM2])，或通过在所述第一靶向部分
TM1和所述第二靶向部分TM2之间引入一个或多个部分来进行连接；此类或更多个部分是本
文公开的第一衔接子部分AD1、接头部分LM和第二衔接子部分AD2，或其任何组合，优选其任
何组合。此类键联导致第一靶向部分TM1与第二靶向部分TM2彼此分离。此类分离可通过第
一靶向部分TM1与第二靶向部分TM2之间实现的共价键的数目来表示。在优选的实施方案
中，共价键联由第一衔接子部分AD1、接头部分LM和第二衔接子部分AD2或其任意组合提供。
在实施方案中，第一靶向部分TM1与第二靶向部分TM2之间的共价键的数目是1。在替代实施
方案中，第一靶向部分TM1与第二靶向部分TM2之间的共价键的数目为约4至1000，优选约5
至150，更优选约6至40。
本发明的缀合物的实施方案(4)中实现的，即([TM1]-[TM2])，或通过在所述第一靶向部分
TM1和所述第二靶向部分TM2之间引入一个或多个部分来进行连接；此类或更多个部分是本
文公开的第一衔接子部分AD1、接头部分LM和第二衔接子部分AD2，或其任何组合，优选其任
何组合。此类键联导致第一靶向部分TM1与第二靶向部分TM2彼此分离。此类分离可通过第
一靶向部分TM1与第二靶向部分TM2之间实现的共价键的数目来表示。在优选的实施方案
中，共价键联由第一衔接子部分AD1、接头部分LM和第二衔接子部分AD2或其任意组合提供。
在实施方案中，第一靶向部分TM1与第二靶向部分TM2之间的共价键的数目是1。在替代实施
方案中，第一靶向部分TM1与第二靶向部分TM2之间的共价键的数目为约4至1000，优选约5
至150，更优选约6至40。
[0566] 衔接子部分
[0567] 在本发明的缀合物的实施方案中，就衔接子部分而言，缀合物仅包含第一衔接子部分AD1。在本发明的缀合物的另一个实施方案中，就衔接子部分而言，缀合物仅包含第二
衔接子部分AD2。在本发明的缀合物的另一个实施方案中，就接头部分而言，缀合物仅包含
第三衔接子部分AD3。在本发明的缀合物的另一个实施方案中，就衔接子部分而言，缀合物
仅包含第一衔接子部分AD1和第二衔接子部分AD2。在本发明的缀合物的另一个实施方案
中，就衔接子部分而言，缀合物仅包含第一衔接子部分AD1和第三衔接子部分AD3。在本发明
的缀合物的另一个实施方案中，就衔接子部分而言，缀合物仅包含第一衔接子部分AD2和第
三衔接子部分AD3。在本发明的缀合物的另一个实施方案中，就衔接子部分而言，缀合物包
含第一衔接子部分AD1、第二衔接子部分AD2和第三衔接子部分AD3。
衔接子部分AD2。在本发明的缀合物的另一个实施方案中，就接头部分而言，缀合物仅包含
第三衔接子部分AD3。在本发明的缀合物的另一个实施方案中，就衔接子部分而言，缀合物
仅包含第一衔接子部分AD1和第二衔接子部分AD2。在本发明的缀合物的另一个实施方案
中，就衔接子部分而言，缀合物仅包含第一衔接子部分AD1和第三衔接子部分AD3。在本发明
的缀合物的另一个实施方案中，就衔接子部分而言，缀合物仅包含第一衔接子部分AD2和第
三衔接子部分AD3。在本发明的缀合物的另一个实施方案中，就衔接子部分而言，缀合物包
含第一衔接子部分AD1、第二衔接子部分AD2和第三衔接子部分AD3。
[0568] 以下原则上适用于可以在本发明的缀合物的各种实施方案中实现的每个和任何衔接子部分，即第一衔接子部分、第二衔接子部分和第三衔接子部分。
[0569] 衔接子部分介导两个不同部分之间的键联。主要目的是在这两个部分之间选择性地产生键联，所述两个部分对于可用的选择性键联通常不具有互补的反应性基团。因此，在
本发明的缀合物的两个部分不提供反应性基团(更具体地，两个可寻址的基团)(即基团在
两个的部分的每一个上，其是不互补的，优选不允许在所述两个不同部分之间形成键)的情
况下，接头部分存在于本发明的缀合物中。因此，在优选实施方案中，衔接子部分提供两个
反应性基团，其中所述两个反应性基团中的第一基团适合于在所述两个部分的第一部分之
间产生键联，并且其中所述两个反应性基团中的第二个基团适于在所述两个部分中的第二
部分之间产生键联。在优选的实施方案中，由衔接子部分提供的两个反应性基团是不同的。
在替代实施方案中，由衔接子部分提供的两个反应性基团是相同的。
本发明的缀合物的两个部分不提供反应性基团(更具体地，两个可寻址的基团)(即基团在
两个的部分的每一个上，其是不互补的，优选不允许在所述两个不同部分之间形成键)的情
况下，接头部分存在于本发明的缀合物中。因此，在优选实施方案中，衔接子部分提供两个
反应性基团，其中所述两个反应性基团中的第一基团适合于在所述两个部分的第一部分之
间产生键联，并且其中所述两个反应性基团中的第二个基团适于在所述两个部分中的第二
部分之间产生键联。在优选的实施方案中，由衔接子部分提供的两个反应性基团是不同的。
在替代实施方案中，由衔接子部分提供的两个反应性基团是相同的。
[0570] 根据本发明的缀合物中衔接子部分的功能，此类衔接子部分的主链原则上可以是相当多样的，只要衔接子部分的此类主链分别不干扰本发明的缀合物的合成和使用。
[0571] 衔接子部分在一些实施方案中是本领域已知的双功能部分。参见例如，Bioconjugate Techniques,G.T.Hermanson(Academic Press,San Diego,CA,1996)，其通
过引用整体并入。
过引用整体并入。
[0572] 还根据本发明的缀合物中衔接子部分的功能，由衔接子部分携带或提供的反应性基团是重要的。本领域技术人员将理解，取决于靶向部分的结构类别和来源，靶向分子提供
不同类型的反应性基团。取决于由靶向部分提供的反应性基团的类型，衔接子部分提供与
由靶向部分提供的此类反应性基团互补的反应性基团。如果例如靶向部分是蛋白质，诸如
抗体或抗体片段，则用于与另一部分和特别是衔接子部分形成键联的优选反应性基团是巯
基和氨基。巯基可以通过还原靶向部分的分子内二硫键来产生。或者，巯基可通过使用2-亚
氨基硫烷(Traut试剂)或另一种巯基生成试剂使靶向部分的赖氨酸部分的氨基反应来产
生。在其优选的实施方案中，衔接子部分与靶向部分的硫原子形成硫醚键。
不同类型的反应性基团。取决于由靶向部分提供的反应性基团的类型，衔接子部分提供与
由靶向部分提供的此类反应性基团互补的反应性基团。如果例如靶向部分是蛋白质，诸如
抗体或抗体片段，则用于与另一部分和特别是衔接子部分形成键联的优选反应性基团是巯
基和氨基。巯基可以通过还原靶向部分的分子内二硫键来产生。或者，巯基可通过使用2-亚
氨基硫烷(Traut试剂)或另一种巯基生成试剂使靶向部分的赖氨酸部分的氨基反应来产
生。在其优选的实施方案中，衔接子部分与靶向部分的硫原子形成硫醚键。
[0573] 在下文中，将概述适用于本发明的缀合物的衔接子部分的各种设计原理和反应原理。
[0574] 借助衔接子部分在两个部分之间建立的优选键联是本文表3中所示的键联。
[0575] 优选地，通过衔接子部分建立的键联选自酰胺键、脲键、硫醚键、烷基胺键、三唑键、肟键、腙键、酰肼键、醚键、氨基甲酸酯键、胺键、二硫键、吡嗪键和二氢吡嗪。此外，本文表4中概述的任何键联可通过衔接子部分实现，优选第一衔接子部分实现。
[0576] 衔接子部分的优选实施方案的通式如下：
[0577] RG3–R8–RG4 (10)
[0578] 其中RG3是本文所述的反应性基团，优选如表4所示的反应性基团或选自氨基、羧酸、活化的羧酸、氯、溴、碘、巯基、羟基、磺酸、活化的磺酸、磺酸酯如甲磺酸酯或甲苯磺酸
酯、Michael受体、变应烯烃如反式环辛烯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、醛、酮、氨氧基、酰肼、肼、叠氮化物、炔烃和四嗪；
酯、Michael受体、变应烯烃如反式环辛烯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、醛、酮、氨氧基、酰肼、肼、叠氮化物、炔烃和四嗪；
[0579] 其中RG4是本文所述的反应性基团，优选如表4所示的反应性基团或选自氨基、羧酸、活化的羧酸、氯、溴、碘、巯基、羟基、磺酸、活化的磺酸、磺酸酯如甲磺酸酯或甲苯磺酸
酯、Michael受体、变应烯烃如反式环辛烯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、醛、酮、氨氧基、酰肼、肼、叠氮化物、炔烃和四嗪；以及
酯、Michael受体、变应烯烃如反式环辛烯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、醛、酮、氨氧基、酰肼、肼、叠氮化物、炔烃和四嗪；以及
[0580] 其中R8选自-(C1-C10)亚烷基-、-(C3-C8)碳环-、-O-(C1-C8)烷基-、-亚芳基-、-(C1-C10)亚烷基-亚芳基-、-亚芳基-(C1-C10)亚烷基-、-(C1-C10)亚烷基-(C3-C8)碳环、-(C3-C8)碳
环-(C1-C10)亚烷基-、-(C3-C8)杂环-、(C1-C10)亚烷基-(C3-C8)杂环-、-(C3-C8)杂环-(C1-C10)亚烷基-、-(CH2CH2O)r-和-(CH2CH2O)r-CH2-；
环-(C1-C10)亚烷基-、-(C3-C8)杂环-、(C1-C10)亚烷基-(C3-C8)杂环-、-(C3-C8)杂环-(C1-C10)亚烷基-、-(CH2CH2O)r-和-(CH2CH2O)r-CH2-；
[0581] 并且r是1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的任何整数。
[0582] 在实施方案中，R8是-(C1-C10)亚烷基-、-(C1-C10)亚烷基-(C3-C8)碳环、-(C3-C8)杂环-、-(CH2CH2O)r-和-(CH2CH2O)r-CH2-]。
[0583] 在本发明的缀合物的优选实施方案中，衔接子部分的R8是–(CH2)n-，并且n是来自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的任何整数，优选n是5。
[0584] 在本发明的缀合物的优选实施方案中，衔接子部分的R8是–(CH2-CH2-O)r-CH2-，r是来自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数，优选r为2。
[0585] 插入到本发明的缀合物中，优选用于本发明的缀合物中的衔接子部分是下式中所示的衔接子部分，从而应当理解，在衔接子部分在式中表示为插入连接部分LM与靶向部分
TM2之间，从而是第二衔接子部分，这仅是为了说明的目的，并且衔接子部分本身是包含在
方括号中的结构。根据本发明，描述为第二衔接子部分的极为相同的结构可以同等地用作
第一靶向部分：
TM2之间，从而是第二衔接子部分，这仅是为了说明的目的，并且衔接子部分本身是包含在
方括号中的结构。根据本发明，描述为第二衔接子部分的极为相同的结构可以同等地用作
第一靶向部分：
[0586]
[0587] 其中Lin1选自-CO-、-S-、-NR10-、-CO-NR10-、-CS-NR10-、-O-、-CH2-、-SO2-、-琥珀酰亚胺-、-CH2-CO-NR10-、-C＝C-(在例如三唑的情况下)、＝N-O-、＝N-N-、＝N-N-CO-、-N＝N-3
N-(在例如三唑的情况下)、–HC＝和–RC＝(在肟和腙的情况下)；
N-(在例如三唑的情况下)、–HC＝和–RC＝(在肟和腙的情况下)；
[0588] 其中
[0589] “-琥珀酰亚胺-”是指
[0590]
[0591] 以及R10选自氢和(C1-C4)烷基；
[0592]
[0593] 其中Lin1选自-CO-、-S-、-NR10-,-CO-NR10-、-CS-NR10-、-O-、-CH2-、-SO2-、-琥珀酰亚胺-、-CH2-CO-NR10-、-C＝C-(在例如三唑的情况下)、＝N-O-、＝N-N-、＝N-N-CO-、-N＝N-N-(在例如三唑的情况下)、–HC＝和–R3C＝(在肟和腙的情况下)，并且R10选自氢和(C1-C4)烷
基；以及
基；以及
[0594] 其中所述第二靶向部分提供巯基；
[0595]
[0596] 其中Lin1选自-CO-、-S-、-NR10-、-CO-NR10-、-CS-NR10-、-O-、-CH2-、-SO2-、-琥珀酰亚胺-、-CH2-CO-NR10-、-C＝C-(在例如三唑的情况下)、＝N-O-、＝N-N-、＝N-N-CO-、-N＝N-N-(在例如三唑的情况下)、–HC＝和–R3C＝(在肟和腙的情况下)，并且R10选自氢和(C1-C4)烷
基；以及
基；以及
[0597] 其中所述第二靶向部分提供亲核基团如氨基；
[0598]
[0599] 其中Lin1选自-CO-、-S-、-NR10-、-CO-NR10-、-CS-NR10-、-O-、-CH2-、-SO2-、-琥珀酰亚胺-、-CH2-CO-NR10-、-C＝C-(在例如三唑的情况下)、＝N-O-、＝N-N-、＝N-N-CO-、-N＝N-3 10
N-(在例如三唑的情况下)、–HC＝和–RC＝(在肟和腙的情况下)，并且R 选自氢和(C1-C4)烷
基；以及
N-(在例如三唑的情况下)、–HC＝和–RC＝(在肟和腙的情况下)，并且R 选自氢和(C1-C4)烷
基；以及
[0600] 其中所述第二靶向部分提供亲核基团如氨基或羟基；
[0601]
[0602] 其中Lin1选自-CO-、-S-、-NR10-、-CO-NR10-、-CS-NR10-、-O-、-CH2-、-SO2-、-琥珀酰亚胺-、-CH2-CO-NR10-、-C＝C-(在例如三唑的情况下)、＝N-O-、＝N-N-、＝N-N-CO-、-N＝N-3 10
N-(在例如三唑的情况下)、–HC＝和–RC＝(在肟和腙的情况下)，并且R 选自氢和(C1-C4)烷
基；以及
N-(在例如三唑的情况下)、–HC＝和–RC＝(在肟和腙的情况下)，并且R 选自氢和(C1-C4)烷
基；以及
[0603] 其中所述第二靶向部分提供酮或醛基；
[0604]
[0605] 其中Lin1选自-CO-、-S-、-NR10-、-CO-NR10-、-CS-NR10-、-O-、-CH2-、-SO2-、-琥珀酰亚胺-、-CH2-CO-NR10-、-C＝C-(在例如三唑的情况下)、＝N-O-、＝N-N-、＝N-N-CO-、-N＝N-N-(在例如三唑的情况下)、–HC＝和–R3C＝(在肟和腙的情况下)，并且R10选自氢和(C1-C4)烷
基；以及
基；以及
[0606] 其中所述第二靶向部分提供酮或醛基；以及
[0607]
[0608] 其中Lin1选自-CO-、-S-、-NR10-、-CO-NR10-、-CS-NR10-、-O-、-CH2-、-SO2-、-琥珀酰亚胺-、-CH2-CO-NR10-、-C＝C-(在例如三唑的情况下)、＝N-O-、＝N-N-、＝N-N-CO-、-N＝N-N-(在例如三唑的情况下)、–HC＝和–R3C＝(在肟和腙的情况下)，并且R10选自氢和(C1-C4)烷
基；以及
基；以及
[0609] 其中所述第二靶向部分提供酮或醛基；以及
[0610]
[0611] 其中Lin1选自-CO-、-S-、-NR10-、-CO-NR10-、-CS-NR10-、-O-、-CH2-、-SO2-、-琥珀酰亚胺-、-CH2-CO-NR10-、-C＝C-(在例如三唑的情况下)、＝N-O-、＝N-N-、＝N-N-CO-、-N＝N-N-(在例如三唑的情况下)、–HC＝和–R3C＝(在肟和腙的情况下)，并且R10选自氢和(C1-C4)烷
基；以及
基；以及
[0612] 其中所述第二靶向部分提供叠氮基。
[0613] 本领域技术人员将理解，作为式(38)和(39)的衔接子部分和其中指示的键联优选在一个方面是伯或仲氨基(优选由靶向部分提供的)的结果，以及在另一方面是选自羧酸、
活化的羧酸、磺酸、活化的磺酸、异氰酸酯和异硫氰酸酯的反应性基团的结果，其中反应性
基团优选由衔接子部分提供。
活化的羧酸、磺酸、活化的磺酸、异氰酸酯和异硫氰酸酯的反应性基团的结果，其中反应性
基团优选由衔接子部分提供。
[0614] 本领域技术人员将理解，作为式(34)至(37)的衔接子部分和其中所示的键联优选在一方面是巯基(优选由靶向部分提供)的结果，以及在另一方面是选自Michael受体、卤素
和巯基的反应性基团的结果，其中反应性基团优选由衔接子部分提供。
和巯基的反应性基团的结果，其中反应性基团优选由衔接子部分提供。
[0615] 本领域技术人员将理解，作为式(40)至(42)的衔接子部分和其中所示的键联优选在一方面是碳水化合物(优选由靶向部分提供)的结果，其中碳水化合物优选使用试剂诸
如、例如高碘酸钠进行温和氧化，并且所得的氧化的碳水化合物的(-CHO)单元可用选自以
下的反应性基团缩合：酰肼、氨氧基、伯或仲氨基或肼，诸如由Kaneko，T.等Bioconjugate
Chem 1991,2,133-141(其中所述基团优选由衔接子部分提供)描述的那些反应性基团，其
中所述基团优选由衔接子部分提供。
如、例如高碘酸钠进行温和氧化，并且所得的氧化的碳水化合物的(-CHO)单元可用选自以
下的反应性基团缩合：酰肼、氨氧基、伯或仲氨基或肼，诸如由Kaneko，T.等Bioconjugate
Chem 1991,2,133-141(其中所述基团优选由衔接子部分提供)描述的那些反应性基团，其
中所述基团优选由衔接子部分提供。
[0616] 在本发明的缀合物的另一个实施方案中，衔接子部分是下列之一：
[0617]
[0618] 如果在实施方案中，要建立含有伯氨基的A部分(A-NH2)与含有巯基的B部分(B-SH)之间的键联，在实施方案中，使用衔接子部分，其能够与A部分的氨基形成第一键联，并
且与B部分的巯基形成第二键。用于该应用的衔接子部分的选择的合成前体可商购获得并
且也称为交联剂，或者可由本领域技术人员通过常规措施来制备。
且与B部分的巯基形成第二键。用于该应用的衔接子部分的选择的合成前体可商购获得并
且也称为交联剂，或者可由本领域技术人员通过常规措施来制备。
[0619]
[0620] 在该实例中，至A部分的氨基的第一键优选选自酰胺、脲、硫脲、烷基胺和磺酰胺，并且由衔接子部分提供的相应的第三反应性基团RG3选自羧酸、活化的羧酸、磺酸，活化的
磺酸、醛、酮、异氰酸酯和异硫氰酸酯。至B部分的巯基的第二键优选选自硫醚和二硫化物，
并且由衔接子提供的相应的第四反应性基团RG4选自卤素、Michael受体诸如马来酰亚胺或
乙烯基砜和活化的混合二硫化物如2-吡啶二硫化物。
磺酸、醛、酮、异氰酸酯和异硫氰酸酯。至B部分的巯基的第二键优选选自硫醚和二硫化物，
并且由衔接子提供的相应的第四反应性基团RG4选自卤素、Michael受体诸如马来酰亚胺或
乙烯基砜和活化的混合二硫化物如2-吡啶二硫化物。
[0621] 在本发明的缀合物的实施方案中，实现上述原理并介导含氨基部分与含巯基部分的键联的衔接子部分选自：
[0622]
[0623] 其中n为1、2、3、4、5、6、7、8和9的任何整数，优选整数为2或3；
[0624]
[0625] 其中m是0、1、2和3的任何整数，优选整数是X；
[0626]
[0627]
[0628] 其中所述衔接子部分描述于上述式的方括号中。
[0629] 在本发明的缀合物的实施方案中，实现上述原理并且介导含氨基部分与含氨基部分的键联的衔接子部分形成与这些部分的键联，所述这些部分独立地选自酰胺、脲、硫脲、
烷基胺和磺酰胺，并且由衔接子部分提供的相应的反应性基团独立地选自羧酸、活化的羧
酸、磺酸、活化的磺酸、醛、酮、异氰酸酯和异硫氰酸酯。在一个实施方案中，衔接子部分的优
选类型是二羧酸或其活化形式。
烷基胺和磺酰胺，并且由衔接子部分提供的相应的反应性基团独立地选自羧酸、活化的羧
酸、磺酸、活化的磺酸、醛、酮、异氰酸酯和异硫氰酸酯。在一个实施方案中，衔接子部分的优
选类型是二羧酸或其活化形式。
[0630] 在本发明的缀合物的实施方案中，实现上述原理并介导含氨基部分与含羧酸部分的键联的衔接子部分与这些部分形成键，其中至氨基的第一键选自酰胺、脲、硫脲、烷基胺
和磺酰胺，并且由衔接子部分提供的相应的反应性基团独立地选自羧酸、活化的羧酸、磺
酸、活化的磺酸、醛、酮、异氰酸酯和异硫氰酸酯。至羧酸基团的第二键是酰胺键，并且由衔
接子部分提供的相应的反应性基团是伯或仲氨基。在一个实施方案中，衔接子部分的优选
类型是氨基酸或其活化形式。
和磺酰胺，并且由衔接子部分提供的相应的反应性基团独立地选自羧酸、活化的羧酸、磺
酸、活化的磺酸、醛、酮、异氰酸酯和异硫氰酸酯。至羧酸基团的第二键是酰胺键，并且由衔
接子部分提供的相应的反应性基团是伯或仲氨基。在一个实施方案中，衔接子部分的优选
类型是氨基酸或其活化形式。
[0631] 根据本发明，本发明的缀合物包含式(2)的化合物作为第一靶向部分TM1和/或作为第二靶向部分TM2；关于此类式(2)的化合物，至本发明的缀合物中包含的任何其它部分
的附接点是R7，因此提供作为反应性基团的伯或仲氨基作为附接点。
的附接点是R7，因此提供作为反应性基团的伯或仲氨基作为附接点。
[0632] 如下文和实施例部分更详细描述的，本发明的化合物通过液相或固相合成方法来方便地制备。
[0633] 众所周知，含有所述式(2)化合物作为靶向部分以及用于进一步缀合的呈活化形式的本发明的缀合物中所含的一些其它部分的中间体的合成本身具有特定价值。在具体实
施方案中，可在使用前或甚至在体内应用之后或期间直接装配预活化部分。
施方案中，可在使用前或甚至在体内应用之后或期间直接装配预活化部分。
[0634] 在下面描述了在本发明的缀合物的实施方案中实现的靶向部分(单独的或连接至衔接子部分的)。
[0635] 基于式(2)的化合物的靶向部分的代表性实例是式(56)之一：
[0636]
[0637] (56)的制备描述于实施例5A中。该化合物非常适于与其它部分形成酰胺、脲或硫脲键，特别是用于添加衔接子部分。其一个实例是含有马来酰亚胺的接头部分的附接，这描
述于实施例5B中：
述于实施例5B中：
[0638]
[0639] 该衔接子部分使得能够如实施例19所示缀合含巯基的部分。化合物(57)也非常适合于蛋白质或经修饰的寡核苷酸的缀合。
[0640] 如果合成实施例3中描述的氨基酸(56)的tBu保护形式，则更多的化学可能性打开：
[0641]
[0642] 该靶向部分用于多种目的。首先，可使其酰胺键在溶液中形成部分的羧酸基团(实施例8和9)，而不需要分离的活化羧基。其次，如实施例4所示，使用衔接子部分进行更简单
的修饰：
的修饰：
[0643]
[0644] 在许多实施例中使用中间体(59)。它非常好地形成至与固相树脂结合的含氨基的部分的键联。
[0645] 在本发明的缀合物的实施方案中，如果较大的结构是式(2)的靶向部分或将作为靶向部分与式(2)的靶向部分缀合，则通常需要具有较大的接头部分来分隔两个靶向部分，
因为这应确保其个体功能不受损害。实施例6和7中更详细地描述了中间体的两个相应实
例：
因为这应确保其个体功能不受损害。实施例6和7中更详细地描述了中间体的两个相应实
例：
[0646]
[0647] 如本文所公开的，在实施方案中，本发明的缀合物可由第一靶向部分、接头部分和第二靶向部分组成。此类实施方案示于式(28)中并且在实施例24中进行了更详细地描述：
[0648]
[0649] 靶向部分生物素(靶向抗生物素蛋白或链霉抗生物素蛋白)至靶向部分(4)的键联由单个氨基酸Ttds作为接头部分介导，而不使用任何连接子部分。
[0650] 接头部分
[0651] 在本发明内的是本发明的缀合物包含接头部分。然而，也在本发明内的是本发明的缀合物不包含接头部分。
[0652] 在实施方案中，本发明的缀合物的接头部分LM具有以下通式：
[0653] -[X]a–[Y]–[Z]b-
[0654] 其中
[0655] [X]a是由“a”个构件块X形成的构件块部分，
[0656] [Y]为分枝部分或不存在，
[0657] [Z]b是由“b”个构件块Z形成的构件块部分，以及
[0658] 其中“a”和“b”各自独立地为来自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20中的任何整数，条件是a+b为20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、
5、4、3、2、1或0。在实施方案中，“a”和“b”单独地是来自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的任何整数。在优选的实施方案中，“a”和“b”单独地为来自1、2、3、4和5中的任何整数。
5、4、3、2、1或0。在实施方案中，“a”和“b”单独地是来自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的任何整数。在优选的实施方案中，“a”和“b”单独地为来自1、2、3、4和5中的任何整数。
[0659] 根据本发明，在本发明的缀合物中，构件块部分[X]a可以不存在或以单个构件块X的形式存在或者以聚合物的形式存在，其中聚合物由许多构件块X组成，其中形成此类聚合
物的构件块X的数目是“a”，即来自2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和
20中的任何整数。
物的构件块X的数目是“a”，即来自2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和
20中的任何整数。
[0660] 根据本发明，在本发明的缀合物中，构件块部分[Z]b可以不存在或以单个构件块Z的形式存在或者以聚合物的形式存在，其中聚合物由许多构件块Z组成，其中形成此类聚合
物的构件块Z的数目为“b”，即来自2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和
20中的任何整数。
物的构件块Z的数目为“b”，即来自2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和
20中的任何整数。
[0661] 根据本发明，在本发明的缀合物中，分枝部分[Y]存在或不存在。
[0662] 构件块部分[X]a(如果存在)通过键联连接至其两个相邻者，其中所述键联选自酰胺键、脲键、氨基甲酸酯键、酯键、醚键、硫醚键和二硫键。所述两个相邻者之一是第一衔接
子部分AD1，或者如果本发明的结合物不包含第一衔接子部分AD1，则所述两个相邻者之一
是第一靶向部分TM1。如果此类分枝部分Y存在于本发明的缀合物中，所述两个相邻者中的
另一个是分枝部分Y；如果此类构件块部分[Z]b存在并且分枝部分Y不存在，则所述两个相
邻者中的另一个是构件块部分[Z]b；如果此类第二衔接子部分AD2存在并且分枝部分Y和构
件块部分[Z]b不存在，则所述两个相邻者中的另一个是第二衔接子部分AD2；并且如果分枝
部分Y、构件块部分[Z]b和第二衔接子部分AD2不存在，则所述两个相邻者中的另一个是第
二靶向部分TM2。
子部分AD1，或者如果本发明的结合物不包含第一衔接子部分AD1，则所述两个相邻者之一
是第一靶向部分TM1。如果此类分枝部分Y存在于本发明的缀合物中，所述两个相邻者中的
另一个是分枝部分Y；如果此类构件块部分[Z]b存在并且分枝部分Y不存在，则所述两个相
邻者中的另一个是构件块部分[Z]b；如果此类第二衔接子部分AD2存在并且分枝部分Y和构
件块部分[Z]b不存在，则所述两个相邻者中的另一个是第二衔接子部分AD2；并且如果分枝
部分Y、构件块部分[Z]b和第二衔接子部分AD2不存在，则所述两个相邻者中的另一个是第
二靶向部分TM2。
[0663] 构件块部分[X]a优选包含至少两个反应性基团。在优选的实施方案中，所述至少两个反应性基团中的每一个各自独立地选自伯氨基、仲氨基、羧酸基团、活化的羧酸诸如酰
氯、酰溴、琥珀酰亚胺酯、五氟苯酚酯、硝基苯酚酯、苯并三唑酯、氮杂苯并三唑酯、硫酯、对
称酸酐、不对称酸酐、氯、溴、碘、巯基和羟基。
氯、酰溴、琥珀酰亚胺酯、五氟苯酚酯、硝基苯酚酯、苯并三唑酯、氮杂苯并三唑酯、硫酯、对
称酸酐、不对称酸酐、氯、溴、碘、巯基和羟基。
[0664] 构件块X优选还包含至少两个基团。在优选的实施方案中，所述至少两个反应性基团中的每一个各自独立地选自伯氨基、仲氨基、羧酸基团、活化的羧酸诸如酰氯、酰溴、琥珀
酰亚胺酯、五氟苯酚酯、硝基苯酚酯、苯并三唑酯、氮杂苯并三唑酯、硫酯、对称酸酐、不对称
酸酐。如果两个或更多个构件块X彼此共价连接，则这两个或更多个构件块X之间的键联选
自酰胺键、脲键、氨基甲酸酯键、酯键、醚键、硫醚键和二硫键。优选地，所述键联是酰胺键。
酰亚胺酯、五氟苯酚酯、硝基苯酚酯、苯并三唑酯、氮杂苯并三唑酯、硫酯、对称酸酐、不对称
酸酐。如果两个或更多个构件块X彼此共价连接，则这两个或更多个构件块X之间的键联选
自酰胺键、脲键、氨基甲酸酯键、酯键、醚键、硫醚键和二硫键。优选地，所述键联是酰胺键。
[0665] 在一个实施方案中，构件块X具有以下通式
[0666]
[0667] 其中，
[0668] Lin2(如果存在)和Lin3(如果存在)各自单独且独立地选自-CO-、-NR10-、-S-、-CO-NR10-、-CS-NR10-、-O-、-琥珀酰亚胺-和-CH2-CO-NR10-；
[0669] 其中R10选自氢和(C1-C4)烷基；
[0670] 并且所有含氮片段的氮连接到R9；
[0671] 并且其中R9选自-(C1-C10)亚烷基-、-(C3-C8)碳环-、-亚芳基-、-(C1-C10)亚烷基-亚芳基-、-亚芳基-(C1-C10)亚烷基-、-(C1-C10)亚烷基-亚芳基-(C1-C10)亚烷基-、-(C1-C10)亚
烷基-(C3-C8)碳环-、-(C3-C8)碳环-(C1-C10)亚烷基-、-(C1-C10)亚烷基-(C3-C8)碳环-(C1-
C10)亚烷基-、-(C3-C8)杂环-、(C1-C10)亚烷基-(C3-C8)杂环-、-(C3-C8)杂环-(C1-C10)亚烷
基-、-(C1-C10)亚烷基-(C3-C8)杂环-(C1-C10)亚烷基-、-(CH2CH2O)r-和-(CH2)s-(CH2CH2O)r-
(CH2)t-；
烷基-(C3-C8)碳环-、-(C3-C8)碳环-(C1-C10)亚烷基-、-(C1-C10)亚烷基-(C3-C8)碳环-(C1-
C10)亚烷基-、-(C3-C8)杂环-、(C1-C10)亚烷基-(C3-C8)杂环-、-(C3-C8)杂环-(C1-C10)亚烷
基-、-(C1-C10)亚烷基-(C3-C8)杂环-(C1-C10)亚烷基-、-(CH2CH2O)r-和-(CH2)s-(CH2CH2O)r-
(CH2)t-；
[0672] 以及其中
[0673] r为来自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的任何整数；
[0674] s为来自0、1、2、3和4的任何整数；和
[0675] t为来自0、1、2、3和4的任何整数。
[0676] 在实施方案中，构件块X选自氨基酸、二羧酸和二胺。在实施方案中，所述氨基酸是选自天然和非天然氨基酸的氨基酸。在实施方案中，氨基酸是选自以下的氨基酸：β-氨基
酸、γ-氨基酸、δ-氨基酸、ε-氨基酸和ω-氨基酸。在另一个实施方案中，氨基酸是环状氨基
酸或直链氨基酸。本领域技术人员应当理解，在具有立体中心的氨基酸的情况下，所有立体
异构体形式可用于构件块X。
酸、γ-氨基酸、δ-氨基酸、ε-氨基酸和ω-氨基酸。在另一个实施方案中，氨基酸是环状氨基
酸或直链氨基酸。本领域技术人员应当理解，在具有立体中心的氨基酸的情况下，所有立体
异构体形式可用于构件块X。
[0677] 在实施方案中，构件块X是氨基酸，其中所述氨基酸选自在氨基与羧基的间隔上不同的氨基酸。此类氨基酸一般可以表示如下：
[0678]
[0679] 在本发明内的是此类氨基酸不被进一步取代。然而，也在本发明内的是此类氨基酸被进一步取代；优选此类取代是CO-NH2和/或Ac-NH-。
[0680] 可用作构件块X的该类氨基酸的代表是甘氨酸(Gly)、β-丙氨酸，γ-氨基丁酸(GABA)、氨基戊酸、氨基己酸和具有多至10个CH2基团的同系物。
[0681] 在另一个实施方案中，所述氨基酸是芳族氨基酸；优选氨基酸是其刚性和取向可被改性的氨基酸。此类氨基酸一般可以表示如下：
[0682]
[0683] 本领域技术人员将认识到，上述通式中以间位表示的两个取代也可以排列在对位或邻位。因此，在实施方案中，芳族氨基酸可以是其中间位上的上述通式中所示的两个取代
基以对位或邻位排列的芳族氨基酸。
基以对位或邻位排列的芳族氨基酸。
[0685] 在另一个实施方案中，氨基酸是优选含有聚醚作为主链的氨基酸。优选地，此类聚醚是聚乙二醇并且由至多20个单体单元组成。优选地，与不包含此类聚醚的氨基酸相比，包
含此类聚醚的氨基酸显示出亲水性的增加。如果分别结合至构件块X中并且最终结合至构
件块部分[X]a和接头部分LM中，则此类构件块部分[X]a和接头部分LM通常也分别显示出亲
水性的增加。此类氨基酸的优选实施方案描述于下文中，其中将认识到此类氨基酸可以包
含0、1、2、3、4、5、6、7、8或9个环氧乙烷部分：
含此类聚醚的氨基酸显示出亲水性的增加。如果分别结合至构件块X中并且最终结合至构
件块部分[X]a和接头部分LM中，则此类构件块部分[X]a和接头部分LM通常也分别显示出亲
水性的增加。此类氨基酸的优选实施方案描述于下文中，其中将认识到此类氨基酸可以包
含0、1、2、3、4、5、6、7、8或9个环氧乙烷部分：
[0686]
[0687] 优选的氨基酸是Ttds(N-(3-{2-[2-(3-氨基-丙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙基)-琥珀酰胺酸，其分子式如下：
[0688]
[0689] 在实施方案中，构件块X是二胺。此类二胺优选是选自以下的二胺：
[0690] -下式的化合物
[0691]
[0692] 其中所述二胺可以包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子的长度；
[0693] -下式的化合物
[0694]
[0695] 其中将NH2基团附接至苯基的C原子的两条链的长度各自独立地为1、2、3或4个C原子；并且其中本领域技术人员将认识到，上述通式中以间位表示的两个取代基也可以排列
在对位或邻位中；因此，在实施方案中，二胺可以是其中间位中的上述通式中所示的两个取
代基以对位或邻位排列的二胺；
在对位或邻位中；因此，在实施方案中，二胺可以是其中间位中的上述通式中所示的两个取
代基以对位或邻位排列的二胺；
[0696] -下式的化合物
[0697]
[0698] 其中附接至所述二胺中包含的环氧乙烷主链的两个末端O原子的每个上的带有NH2基团的两个C原子链的长度各自独立地为2、3或4个C原子；并且环氧乙烷主链将包含1、
2、3、4、5、6、7、8、9或10个环氧乙烷单体。
2、3、4、5、6、7、8、9或10个环氧乙烷单体。
[0699] 在优选实施方案中，二胺是取代的二胺，优选具有以下通式：
[0700]
[0701] 其中此类取代的二胺包含1、2、3、4、5或6个CH2基团，优选4个CH2基团。如本文所用，具有4个所述CH2基团的该类取代的二胺(如果以S-构型存在)的缩写是ε-Lys-NH2，并且其连
接形式的残基缩写为-(ε-Lys-NH2)-，其中缩写左侧的连字符表示与α-氨基的连接，右侧的
连字符表示与该残基的ε-氨基的连接。
接形式的残基缩写为-(ε-Lys-NH2)-，其中缩写左侧的连字符表示与α-氨基的连接，右侧的
连字符表示与该残基的ε-氨基的连接。
[0702] 在实施方案中，构件块X是二羧酸。此类二羧酸优选是选自以下的一种：
[0703] -下式的化合物
[0704]
[0705] 其中n是来自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的任何整数；
[0706] -下式的化合物
[0707]
[0708] 其中m和n各自独立地为来自1、2、3和4的任何整数；并且其中本领域技术人员将认识到，上述通式中以间位所示的两个取代也可以排列在对位或邻位；因此，在实施方案中，
二羧酸可以是其中间位上的上述通式中所示的两个取代基以对位或邻位排列的二羧酸；
二羧酸可以是其中间位上的上述通式中所示的两个取代基以对位或邻位排列的二羧酸；
[0709] -下式的化合物
[0710]
[0711] 其中整数m和o可以各自独立地为0至4的范围内的任何值；并且其中整数n可以在1至10的范围内。
[0713] 在优选实施方案中，二羧酸是取代的二羧酸，优选具有以下通式：
[0714]
[0715] 其中此类取代的二羧酸中整数n可在0至6的任何范围内，优选n＝1和n＝2。
[0716] 在实施方案中，构件块X是氨基硫醇，其中氨基硫醇选自在氨基与巯基的间距上不同的氨基硫醇：
[0717]
[0718] 其中整数可以是在1、2、3、4、5、6、7、8或9的范围内的任何值。
[0719] 可用作构件块X的该类氨基硫醇的代表是2-氨基-乙硫醇、3-氨基-丙烷-1-硫醇、4-氨基-丁烷-1-硫醇、5-氨基-戊烷-1-硫醇和6-氨基-己烷-1-硫醇。
[0720] 在优选的实施方案中，所述氨基硫醇是取代的氨基硫醇，优选具有以下通式：
[0721]
[0722] 其中整数可以是1、2、3、4、5或6的范围内的任一个，优选n＝1和n＝2。如本文所用，n＝1的该类取代的氨基硫醇(如果以S构型存在)的缩写是β-Cys-NH2，并且其连接形式中的
残基缩写为-(β-Cys-NH2)-，其中缩写左侧的连字符表示与α-氨基的附接，而在右侧的连字
符表示与该残基的β-硫醇基团的附接。
残基缩写为-(β-Cys-NH2)-，其中缩写左侧的连字符表示与α-氨基的附接，而在右侧的连字
符表示与该残基的β-硫醇基团的附接。
[0723] 在实施方案中，构件块X是含硫醇基团的羧酸，其中含硫醇基团的羧酸选自在羧基与巯基的间距上不同的含硫醇基团的羧酸的基团：
[0724]
[0725] 其中整数可以是在1、2、3、4、5、6、7、8或9的范围内的任何值。
[0726] 可用作构件块X的该类含硫醇基团的羧酸的代表是巯基乙酸、3-巯基丙酸、4-巯基丁酸、5-巯基戊酸和6-巯基己酸。
[0727] 在优选实施方案中，含硫醇基团的羧酸是取代的氨基硫醇，优选具有以下通式：
[0728]
[0729] 其中整数可以是1、2、3、4、5或6的范围内的任何值，优选n＝1和n＝2。
[0730] 在本发明的缀合物的实施方案中，构件块部分[X]a是肽，其中此类肽由多个构件块X、优选如本文定义的构件块X形成。在该实施方案中，连接构件块的键联是酰胺键。在本
发明内的是形成构件块部分[X]a的构件块X是相同的或不同的。因此，形成构件块部分[X]a
的肽可以是均聚物或杂聚物。
发明内的是形成构件块部分[X]a的构件块X是相同的或不同的。因此，形成构件块部分[X]a
的肽可以是均聚物或杂聚物。
[0731] 在本发明的缀合物的另一个实施方案中，构件块部分[X]a是聚合物，其中形成聚合物的单体通过醚键彼此连接。在该实施方案中，构件块X是优选具有至少两个反应性基团
的化合物，其中至少两个反应性基团中的至少一个选自羟基和卤素基团。
的化合物，其中至少两个反应性基团中的至少一个选自羟基和卤素基团。
[0732] 在本发明的缀合物的另一个实施方案中，构件块部分[X]a是聚合物，其中单体(即形成聚合物的构件块X)通过醚键和酰胺键彼此连接，条件是聚合物包含至少三个构件块X，
从而提供至少两个键联。
从而提供至少两个键联。
[0733] 本文中关于构件块[X]a所公开的内容同样适用于构件块部分[Z]b，并且通过引用并入本文。
[0734] 不管上述情况如何，应当理解，构建部分[Z]b(如果存在)通过键联连接至其两个相邻者，其中所述键联选自酰胺键、脲键、氨基甲酸酯键、酯键、醚键、硫醚键和二硫键。所述
两个相邻者之一是第二衔接子部分AD2，或者如果本发明的结合物不包含第二衔接子部分
AD2，则所述两个相邻者之一是第二靶向部分TM1。如果此类分枝部分Y存在于本发明的缀合
物中，则所述两个相邻者中的另一个是分枝部分Y；如果此类构件块部分[X]a存在并且分枝
部分Y不存在，则所述两个相邻者中的另一个是构建单元部分[X]a；如果此类第一衔接子部
分AD1存在并且分枝部分Y和构件块部分[X]a都不存在，则所述两个相邻者中的另一个是第
一衔接子部分AD1；并且如果分枝部分Y、构件单元部分[X]a和第一衔接子部分AD1不存在，
则所述两个相邻者中的另一个是第一靶向部分TM1。
两个相邻者之一是第二衔接子部分AD2，或者如果本发明的结合物不包含第二衔接子部分
AD2，则所述两个相邻者之一是第二靶向部分TM1。如果此类分枝部分Y存在于本发明的缀合
物中，则所述两个相邻者中的另一个是分枝部分Y；如果此类构件块部分[X]a存在并且分枝
部分Y不存在，则所述两个相邻者中的另一个是构建单元部分[X]a；如果此类第一衔接子部
分AD1存在并且分枝部分Y和构件块部分[X]a都不存在，则所述两个相邻者中的另一个是第
一衔接子部分AD1；并且如果分枝部分Y、构件单元部分[X]a和第一衔接子部分AD1不存在，
则所述两个相邻者中的另一个是第一靶向部分TM1。
[0735] 分枝部分Y
[0736] 在实施方案中，本发明的缀合物包含分枝部分Y。
[0737] 分枝部分Y(如果存在)通过键联连接至其两个相邻者，其中所述键联选自酰胺键、脲键、氨基甲酸酯键、酯键、醚键、硫醚键和二硫键。优选的键联是酰胺连接。如果存在此类
构件块部分[X]a，则所述相邻者之一是构件块部分[X]a，如果此类衔接子部分AD1存在并且
构件块部分[X]a不存在，则所述相邻者之一是第一衔接子部分AD1；或者如果此类第一靶向
部分TM1存在并且构件块部分[X]a和第一衔接子部分AD1都不存在，则所述相邻者之一是第
一靶向部分TM1。如果此类构件块部分[Z]b存在，则所述两个相邻者中的另一个是构件块部
分[Z]b，如果此类衔接子部分AD2存在并且构件块部分[Z]b不存在，则所述两个相邻者中的
另一个是第二衔接子部分AD2；或者如果此类第二靶向部分TM2存在并且构件块部分[Z]b和
第二衔接子部分AD2都不存在，则所述两个相邻者中的另一个是第二靶向部分TM2。
构件块部分[X]a，则所述相邻者之一是构件块部分[X]a，如果此类衔接子部分AD1存在并且
构件块部分[X]a不存在，则所述相邻者之一是第一衔接子部分AD1；或者如果此类第一靶向
部分TM1存在并且构件块部分[X]a和第一衔接子部分AD1都不存在，则所述相邻者之一是第
一靶向部分TM1。如果此类构件块部分[Z]b存在，则所述两个相邻者中的另一个是构件块部
分[Z]b，如果此类衔接子部分AD2存在并且构件块部分[Z]b不存在，则所述两个相邻者中的
另一个是第二衔接子部分AD2；或者如果此类第二靶向部分TM2存在并且构件块部分[Z]b和
第二衔接子部分AD2都不存在，则所述两个相邻者中的另一个是第二靶向部分TM2。
[0738] 优选地，分枝部分提供了与本发明的缀合物的附接点。此类附接点允许在式(1)的本发明的缀合物与另一部分之间建立另外的键联。在实施方案中，所述另外的部分是第三
衔接子部分AD3或效应子部分EM。在实施方案中，式(1)的本发明的缀合物与另一部分之间
的另外的键联选自酰胺键、脲键、硫脲键和胺键。式(1)的本发明的缀合物与另一部分之间
的优选的另外的键联是酰胺键。
衔接子部分AD3或效应子部分EM。在实施方案中，式(1)的本发明的缀合物与另一部分之间
的另外的键联选自酰胺键、脲键、硫脲键和胺键。式(1)的本发明的缀合物与另一部分之间
的优选的另外的键联是酰胺键。
[0739] 在实施方案中，分枝部分Y的结构基于在本文分开的其各种实施方案中的构件块X的结构，其中分枝部分Y包含至少一个另外的反应性基团。在实施方案中，分枝部分包含至
少三个反应性基团。优选地，优选在另外的部分提供相应的互补反应性基团的条件下，所述
至少一个另外的反应性基团是允许形成包含酰胺键、脲键、硫脲键和胺键的基团的反应性
基团。更优选地，所述至少一个另外的反应性基团选自氨基和羧基。
少三个反应性基团。优选地，优选在另外的部分提供相应的互补反应性基团的条件下，所述
至少一个另外的反应性基团是允许形成包含酰胺键、脲键、硫脲键和胺键的基团的反应性
基团。更优选地，所述至少一个另外的反应性基团选自氨基和羧基。
[0740] 在实施方案中，除了至少三个反应性基团之外，分枝部分Y还包含完全无环的结构。在另一个实施方案中，除了至少三个反应性基团之外，分枝部分Y还包含环状结构。在另
一个实施方案中，除了至少三个反应性基团之外，分枝部分Y还包含芳族结构。
一个实施方案中，除了至少三个反应性基团之外，分枝部分Y还包含芳族结构。
[0741] 在实施方案中，分枝部分Y是氨基酸，其中所述氨基酸包含额外的氨基。优选地，所述氨基酸选自α-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸和环状氨基酸；更优选地，所述氨基酸选自α-
氨基酸、β-氨基酸和环状氨基酸。特别优选的分枝部分Y是选自2,3-二氨基丙酸、2,4-二氨
基丁酸、赖氨酸、高赖氨酸和鸟氨酸的氨基酸。
氨基酸、β-氨基酸和环状氨基酸。特别优选的分枝部分Y是选自2,3-二氨基丙酸、2,4-二氨
基丁酸、赖氨酸、高赖氨酸和鸟氨酸的氨基酸。
[0742] 在实施方案中，分枝部分Y是氨基酸，其中所述氨基酸包含额外的羧基。优选地，所述氨基酸选自包括以下的组：a-氨基酸，β-氨基酸、γ-氨基酸、环状氨基酸；更优选地，所述
氨基酸选自α-氨基酸、β-氨基酸和环状氨基酸。特别优选分枝部分Y是选自天冬氨酸、谷氨
酸、2-氨基己二酸和α-氨基琥珀酸的氨基酸。
氨基酸选自α-氨基酸、β-氨基酸和环状氨基酸。特别优选分枝部分Y是选自天冬氨酸、谷氨
酸、2-氨基己二酸和α-氨基琥珀酸的氨基酸。
[0743] 在优选的实施方案中，分枝部分Y选自以下化合物。
[0744] 在实施方案中，所述分枝部分Y是亚氨基酸，其中亚氨基酸包含额外的氨基。此类氨基酸可以通常表示如下
[0745]
[0746] 优选地，亚氨基酸选自α-亚氨基酸、β-亚氨基酸、γ-亚氨基酸和环状亚氨基酸；更优选地，所述亚氨基酸选自α-亚氨基酸、β-亚氨基酸和环状亚氨基酸。特别优选的分枝部分
Y是选自亚氨基乙酸、N-羧甲基-β-丙氨酸、3(2-羧乙基氨基)丙酸、4,4-双(N,N-二丁酸)的
亚氨基酸。
Y是选自亚氨基乙酸、N-羧甲基-β-丙氨酸、3(2-羧乙基氨基)丙酸、4,4-双(N,N-二丁酸)的
亚氨基酸。
[0747] 在实施方案中，所述分枝部分Y是亚氨基酸，其中所述亚氨基酸包含另外的羧基。该类氨基酸一般可以表示如下
[0748]
[0749] 优选地，所述亚氨基酸选自α-亚氨基酸、β-亚氨基酸、γ-亚氨基酸和环状亚氨基酸；更优选地，所述亚氨基酸选自α-亚氨基酸、β-亚氨基酸和环状亚氨基酸。特别优选的分
枝部分Y是选自N-(2-氨基乙基)甘氨酸、N-(5-氨基戊基)-甘氨酸的亚氨基酸。
枝部分Y是选自N-(2-氨基乙基)甘氨酸、N-(5-氨基戊基)-甘氨酸的亚氨基酸。
[0750] 在实施方案中，分枝部分Y是环状亚氨基酸，其中所述亚氨基酸包含额外的氨基。该类氨基酸一般可以表示如下
[0751]
[0752] 优选地，亚氨基酸选自α-亚氨基酸、β-亚氨基酸、γ-亚氨基酸和环状亚氨基酸；更优选地，亚氨基酸选自α-亚氨基酸、β-亚氨基酸和环状亚氨基酸。特别优选的分枝部分Y是
选自4-氨基-3-吡咯烷羧酸、3-氨基-脯氨酸和4-氨基-脯氨酸的亚氨基酸。
选自4-氨基-3-吡咯烷羧酸、3-氨基-脯氨酸和4-氨基-脯氨酸的亚氨基酸。
[0753] 在实施方案中，分枝部分Y是环状亚氨基酸，其中所述亚氨基酸包含额外的氨基。该类氨基酸一般可以表示如下
[0754]
[0755] 优选地，亚氨基酸选自α-亚氨基酸、β-亚氨基酸、γ-亚氨基酸和环状亚氨基酸；更优选地，亚氨基酸选自α-亚氨基酸、β-亚氨基酸和环状亚氨基酸。特别优选的分枝部分Y是
选自2,3-二羧基吡咯烷和吡咯烷-2,4-二羧酸酯的亚氨基酸。
选自2,3-二羧基吡咯烷和吡咯烷-2,4-二羧酸酯的亚氨基酸。
[0756] 在另一个实施方案中，分枝部分Y是芳族氨基酸，其中所述氨基酸包含额外的氨基；优选在该氨基酸内，刚性和取向可被改性。该类氨基酸一般可以表示如下
[0757]
[0758] 本领域技术人员将认识到，上述通式中以间位所示的两个取代也可以排列在对位或邻位。因此，在实施方案中，芳族氨基酸可以是其中上述通式中间位上所示的两个取代基
以对位或邻位排列的芳族氨基酸。特别优选的分枝部分Y是选自3,5-二氨基苯甲酸和3,5-
双-氨基甲基-苯甲酸的芳族氨基酸。
以对位或邻位排列的芳族氨基酸。特别优选的分枝部分Y是选自3,5-二氨基苯甲酸和3,5-
双-氨基甲基-苯甲酸的芳族氨基酸。
[0759] 在另一个实施方案中，分枝部分Y是芳族氨基酸，其中所述氨基酸包含额外的羧基；优选在该氨基酸内，刚性和取向可被改性。该类氨基酸一般可以表示如下
[0760]
[0761] 本领域技术人员将认识到，上述通式中以间位所示的两个取代也可以排列在对位或邻位。因此，在实施方案中，芳族氨基酸可以是其中上述通式中间位上所示的两个取代基
以对位或邻位排列的芳族氨基酸。特别优选的分枝部分Y是为5-氨基间苯二甲酸的芳族氨
基酸。
以对位或邻位排列的芳族氨基酸。特别优选的分枝部分Y是为5-氨基间苯二甲酸的芳族氨
基酸。
[0762] 在实施方案中，分枝部分Y是三胺。优选地，三胺选自1,3,5-三嗪烷、丙烷-1,2,3-三胺、1,3,5-三氨基苯、二亚乙基三胺、3,3'-二氨基丙胺和双(六亚甲基)三胺。
[0763] 在实施方案中，分枝部分Y是三羧酸。优选地，三羧酸选自1,3,5-苯三甲酸、1,2,3-苯三甲酸和1,2,4-苯三甲酸、1,3,5-苯三乙酸和柠檬酸。
[0764] 第三衔接子部分AD3
[0765] 在本发明的缀合物的实施方案中，缀合物包含第三衔接子部分AD3。优选地，第三衔接子部分AD3介导分枝部分Y和效应部分之间的键联或建立所述键联。或者，第三衔接子
部分AD3介导第二靶向部分TM2与效应子部分EM之间的键联或建立所述键联。该键联在本文
中也被称为AD3键联。在一个实施方案中，AD3键联是选自以下的键联：酰胺键、磺酰胺键、脲
键、硫脲键、硫醚键、醚键、氨基甲酸酯键、胺键、三唑键、肟键、腙键、二硫键、吡嗪键和二氢吡嗪键。优选地，AD3键是选自酰胺键、脲键、硫脲键和胺键的键联。
部分AD3介导第二靶向部分TM2与效应子部分EM之间的键联或建立所述键联。该键联在本文
中也被称为AD3键联。在一个实施方案中，AD3键联是选自以下的键联：酰胺键、磺酰胺键、脲
键、硫脲键、硫醚键、醚键、氨基甲酸酯键、胺键、三唑键、肟键、腙键、二硫键、吡嗪键和二氢吡嗪键。优选地，AD3键是选自酰胺键、脲键、硫脲键和胺键的键联。
[0766] 为了建立AD3键联，第三衔接子部分AD3包含第一反应性基团，并且分枝部分Y包含反应性基团，其中分枝部分Y的反应性基团与第三衔接子部分AD3的第一反应性基团互补，
这允许形成AD3键联。或者，为了建立AD3键联，第三衔接子部分AD3包含第一反应性基团，并
且第二靶向部分TM2包含反应性基团，其中第二靶向部分TM2的反应性基团与第三衔接子部
分AD3的第一反应性基团互补。
这允许形成AD3键联。或者，为了建立AD3键联，第三衔接子部分AD3包含第一反应性基团，并
且第二靶向部分TM2包含反应性基团，其中第二靶向部分TM2的反应性基团与第三衔接子部
分AD3的第一反应性基团互补。
[0767] 在实施方案中，参与形成AD3键联的分枝部分Y的反应性基团选自氨基、羧酸、活化的羧酸、氯、溴、碘、巯基、羟基、磺酸、活化的磺酸、磺酸、酸性酯如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯、Michael受体、变应烯烃如反式环辛烯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、醛、酮、氨氧基、酰肼、肼、叠氮化物、炔烃和四嗪。
[0768] 在实施方案中，参与形成AD3键联的第二靶向部分TM2的反应性基团选自氨基、羧酸、活化的羧酸、氯、溴、碘、巯基、羟基、磺酸、活化的磺酸、磺酸酯如甲磺酸酯或甲苯磺酸
酯、Michael受体、变应烯烃如反式环辛烯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、醛、酮、氨氧基、酰肼、肼、叠氮化物、炔烃和四嗪。
酯、Michael受体、变应烯烃如反式环辛烯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、醛、酮、氨氧基、酰肼、肼、叠氮化物、炔烃和四嗪。
[0769] 在实施方案中，第三衔接子部分AD3是在式(84)的方括号中显示的衔接子部分：
[0770]
[0771] 其中
[0772] Y和EM和R9是如本文所定义的；
[0773] Lin4选自–CO-、-NR10-、-CO-NR10-、-CS-NR10-、-CH2-和直接键；
[0774] 其中R10选自氢和(C1-C4)烷基；
[0775] 以及
[0776] Lin5选自-CO-、-S-、-NR10-、-CO-NR10-、-CS-NR10-、-O-、-CH2-、-SO2-、-琥珀酰亚胺-、-CH2-CO-NR10-、-C＝C-(在例如三唑的情况下)、＝N-O-、＝N-N-、＝N-N-CO-、-N＝N-N-
(在例如三唑的情况下)、–HC＝和–R3C＝(在肟和腙的情况下)；
(在例如三唑的情况下)、–HC＝和–R3C＝(在肟和腙的情况下)；
[0777] 其中R10选自氢和(C1-C4)烷基。
[0778] 取决于效应子部分EM的结构类别和来源，不同类型的反应性基团通常是优选的。如果效应子部分是蛋白质，则优选的反应性基团是巯基和氨基。
[0779] 在另一个实施方案中，与针对第一和第二衔接子部分的原理和优选结构相同的原理和优选结构适用于第三衔接子部分AD3。
[0780] 在另一个实施方案中，第三衔接子部分AD3包含本文公开的另外的构件块部分[W]c。该构件块部分可以提供两个实体的最佳间隔，或者可以进一步提供允许两个实体彼
此分离的不稳定键联。不稳定键联包括可水解基团、光可裂解基团、酸不稳定部分、碱不稳
定部分和酶可切割基团。
此分离的不稳定键联。不稳定键联包括可水解基团、光可裂解基团、酸不稳定部分、碱不稳
定部分和酶可切割基团。
[0781] 在实施方案中，该构件块部分[W]c是氨基酸或由2至10个氨基酸组成的肽，其中氨基酸独立地选自天然和非天然氨基酸。用于构件块部分[W]c并因此在第三衔接子部分AD3
的实施方案中使用的氨基酸包括、但不限于α-氨基酸和其中氨基与羧基进一步分隔的氨基
酸诸如β-氨基酸、γ-氨基酸、δ-氨基酸、ε-氨基酸和ω-氨基酸。在任何情况下，所述氨基酸可以是环状或直链的。在具有立体中心的氨基酸的情况下，可以使用所有立体异构形式。该
衔接子部分的说明性实例显示于式(85)的方括号内：
的实施方案中使用的氨基酸包括、但不限于α-氨基酸和其中氨基与羧基进一步分隔的氨基
酸诸如β-氨基酸、γ-氨基酸、δ-氨基酸、ε-氨基酸和ω-氨基酸。在任何情况下，所述氨基酸可以是环状或直链的。在具有立体中心的氨基酸的情况下，可以使用所有立体异构形式。该
衔接子部分的说明性实例显示于式(85)的方括号内：
[0782]
[0783] 其中Y、EM、R9和Lin5如本文所定义，以及
[0784] [W]c是由至多10个氨基酸组成肽，其独立地选自天然氨基酸、非天然氨基酸、α-氨基酸和其中氨基和羧基进一步分隔的氨基酸诸如β-氨基酸、γ-氨基酸、δ-氨基酸、ε-氨基
酸和ω-氨基酸，并且c是来自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的整数，以及
酸和ω-氨基酸，并且c是来自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的整数，以及
[0785] 与分枝部分Y的键联是酰胺。
[0786] 在一些实施方案中，本发明的缀合物的[W]c部分可被一种或多种酶(包括肿瘤相关蛋白酶)酶促切割，以释放效应子部分(-EM)。
[0787] 构件块部分[W]c包括如下所示的可酶促切割的序列：
[0788] a)二肽：-Phe-Lys-、-Ala-Lys-、-Val-Lys-、-Val-Cit-、-Phe-Cit-、-Ile-Cit-、-Leu-Cit-、-Trp-Cit-、-Phe-Ala-和-Phe-Arg-；以及
[0789] b)三肽：-Phe-Phe-Lys-、-Val-Phe-Lys-和–Gly-Phe-Lys-；以及
[0790] c)四肽：-Gly-Phe-Leu-Gly(SEQ ID NO：22)和–Ala-Leu-Ala-Leu-(SEQ ID NO：23)。
[0791] 可在其对被特定酶例如肿瘤相关蛋白酶的酶促切割的选择性上设计和优化本发明中的[W]c部分。在一个实施方案中，[W]c是其切割由组织蛋白酶B、C和D或纤溶酶蛋白酶催
化的部分。
化的部分。
[0792] 在一个实施方案中，[W]c为二肽、三肽或五肽。
[0793] 在另一个实施方案中，优选[W]c部分在C-末端包含Gly。
[0794] 在另一个实施方案中，优选[W]c部分在C-末端包含Gly-Gly二肽。
[0795] 效应子部分EM
[0796] 如本文更详细地公开的，效应子部分是包含或能够包含效应子的部分，其中效应子优选选自诊断活性剂、治疗活性剂、适合既作为诊断活性剂又作为治疗活性剂的试剂，以
及诊断活性剂和治疗活性剂的组合。换句话说，效应子部分可以是已经与本发明的缀合物
络合或共价结合的效应子，由此在优选的实施方案中通过[受体-效应子]的结构实现此类
络合或结合。或者，本发明的缀合物能够容易地与效应子反应。因此，在本发明的实施方案
中，效应子部分是效应子、受体或-[受体-效应子]。
及诊断活性剂和治疗活性剂的组合。换句话说，效应子部分可以是已经与本发明的缀合物
络合或共价结合的效应子，由此在优选的实施方案中通过[受体-效应子]的结构实现此类
络合或结合。或者，本发明的缀合物能够容易地与效应子反应。因此，在本发明的实施方案
中，效应子部分是效应子、受体或-[受体-效应子]。
[0797] 在另一个实施方案中，第三衔接子部分AD3和受体之间的共价键联选自酰胺(也称为酰胺键)、烷基胺(也称为烷基胺键)、脲(也称为脲键)、醚(也称为醚键)、硫醚(也称为硫
醚键)、硫脲(也称为硫脲键)和氨基甲酸酯(也称为氨基甲酸酯键)。
醚键)、硫脲(也称为硫脲键)和氨基甲酸酯(也称为氨基甲酸酯键)。
[0798] 本文优选使用的受体是用于或存在于本发明的缀合物中的部分，其介导效应子与本发明的缀合物、优选式(1)的本发明的缀合物的连接。
[0799] 在另一个实施方案中，受体包含能够与第三衔接子部分AD3(如果存在)或与分枝部分Y(如果存在)形成共价键联(即效应子的结合或络合)而不破坏受体功能的官能团。此
类官能团优选选自氨基、羧酸、活化的羧酸、氯、溴、碘、巯基、羟基、磺酸酯如甲磺酸酯或甲
苯磺酸酯、Michael受体、异氰酸酯、异硫氰酸酯、醛和酮。
类官能团优选选自氨基、羧酸、活化的羧酸、氯、溴、碘、巯基、羟基、磺酸酯如甲磺酸酯或甲
苯磺酸酯、Michael受体、异氰酸酯、异硫氰酸酯、醛和酮。
[0800] 在本发明内的是，效应子直接连接至第三衔接子部分AD3或连接至分枝部分Y，或如果存在受体，则通过此类受体连接至第三衔接子部分AD3或者连接至分枝部分Y。除其它
以外，此类受体是螯合剂。在其一个实施方案中，本发明的化合物携带金属，优选通过螯合
剂螯合的放射性过渡金属。在另一个实施方案中，本发明的化合物携带不具有被螯合剂螯
合的金属的螯合剂。
以外，此类受体是螯合剂。在其一个实施方案中，本发明的化合物携带金属，优选通过螯合
剂螯合的放射性过渡金属。在另一个实施方案中，本发明的化合物携带不具有被螯合剂螯
合的金属的螯合剂。
[0801] 下表10概括了本发明的缀合物的说明性实例。在本发明内的是，所述表中所示的每个任何部分可以各自独立地与所述表中所示的每个任何其它部分组合。就此而言，由此
类组合产生的任何排列构成本文以个体化形式公开的本发明的缀合物的实施方案。
类组合产生的任何排列构成本文以个体化形式公开的本发明的缀合物的实施方案。
[0802]
[0803]
[0804] 允许在螯合剂与效应子(其优选为过渡金属)之间实施本发明的螯合相互作用的可能形式是本领域技术人员已知的，并且各个实施例、结构和应用例如描述于Wadas等
(Wadas等，Chem.Rev.,2010,110,2858-2902)及其中引用的文献中。
(Wadas等，Chem.Rev.,2010,110,2858-2902)及其中引用的文献中。
[0805] 在另一个实施方案中，受体是或包含芳族化合物，优选富电子芳族化合物，诸如任选地被氧、氮、硫原子取代的吲哚或苯。
[0806] 在其一个实施方案中，本发明的化合物具有卤素，优选取代所述芳族部分的放射性卤素。在另一个实施方案中，本发明的化合物具有芳族部分，所述芳族没有与该芳族部分
结合的卤素。
结合的卤素。
[0807] 本领域技术人员将认识到，通过考虑分别待治疗的疾病和待诊断的疾病，以及分别待治疗和诊断的患者和患者组的特质，选择为本发明的化合物或将附接至本发明的化合
物的特定效应子。
物的特定效应子。
[0808] 在实施方案中，效应子是放射性核素，其也称为放射性核素(radionuclide)。放射性衰变是不稳定原子的原子核通过发射电离粒子(电离辐射)而损失能量的过程。有不同类
型的放射性衰变。当具有一种类型的核的原子(称为母体放射性核素)转变为具有处于不同
状态的核的原子时，或者转变成具有不同数量的质子和中子的不同核时，导致衰减或能量
损失。这些产物的任一种被命名为子体核素。在一些衰变中，母体和子体是不同的化学元
素，因此衰变过程导致核嬗变(产生新元素的原子)。例如，放射性衰变可以是α衰变、β衰变
和γ衰变。当核喷射α粒子(氦核)时发生α衰变。这是发射核子的最常见的过程，但在稀有类
型的衰变中，核可喷射质子或其他元素的特定核(在该过程中称为簇衰变)。当在将质子改
变为中子或其他方式的过程中，当核发射电子(β-衰变)或正电子(β+-衰变)和一种中微子
时，发生β衰变。相比之下，存在不导致嬗变的放射性衰变过程。激发的核的能量可以作为γ
射线衰变中的γ射线发射，或用于通过在被称为内部转换的过程中与被激发的核相互作用
而喷射轨道电子。
型的放射性衰变。当具有一种类型的核的原子(称为母体放射性核素)转变为具有处于不同
状态的核的原子时，或者转变成具有不同数量的质子和中子的不同核时，导致衰减或能量
损失。这些产物的任一种被命名为子体核素。在一些衰变中，母体和子体是不同的化学元
素，因此衰变过程导致核嬗变(产生新元素的原子)。例如，放射性衰变可以是α衰变、β衰变
和γ衰变。当核喷射α粒子(氦核)时发生α衰变。这是发射核子的最常见的过程，但在稀有类
型的衰变中，核可喷射质子或其他元素的特定核(在该过程中称为簇衰变)。当在将质子改
变为中子或其他方式的过程中，当核发射电子(β-衰变)或正电子(β+-衰变)和一种中微子
时，发生β衰变。相比之下，存在不导致嬗变的放射性衰变过程。激发的核的能量可以作为γ
射线衰变中的γ射线发射，或用于通过在被称为内部转换的过程中与被激发的核相互作用
而喷射轨道电子。
[0809] 在本发明的优选实施方案中，放射性核素可用于稳定标记本发明的化合物。
[0810] 在本发明的优选实施方案中，放射性核素具有允许诊断或治疗医学应用的半衰期。具体地，半衰期在30分钟与7天之间。更具体地，半衰期在2小时与3天之间。
[0811] 在本发明的优选实施方案中，放射性核素具有允许诊断或治疗医学应用的衰变能和辐射范围。
[0812] 在本发明的优选实施方案中，放射性核素在工业上被生产用于医疗用途。具体地，放射性核素可以以GMP质量获得。
[0813] 在本发明的优选实施方案中，放射性核素放射性衰变后的子体核素与诊断或治疗医学用途相容。具体地，子体核素保持与本发明的化合物化学结合或络合并且是无毒的。此
外，子体核素是稳定的或以不干扰或甚至支持诊断或治疗医学用途的方式进一步衰减。
外，子体核素是稳定的或以不干扰或甚至支持诊断或治疗医学用途的方式进一步衰减。
[0814] 在本发明的一个实施方案中，优选为金属，更优选过渡金属的放射性核素适合与金属螯合剂络合并产生用于成像的放射性金属螯合剂。然而，本领域技术人员将认识到，放
射性核素还可以直接与本发明的化合物结合。优选地，放射性同位素选自18F、110In、113mIn
、114mIn、99mTc、67Ga、52Fe、59Fe、68Ga、111In、97Ru、203Pb、62Cu、64Cu、67Cu、51Cr、51Mn、52mMn、55Co、
57Co、58Co、72As、75Se、157Gd、120I、123I、124I、125I、131I、75Br、76Br、77Br、89Zr、82mRb、83Sr、86Y、94mTc
169 197 201 82 99m 67 68 111 89 123
、 Yb、 Hg、 Tl和 Br。更优选地，放射性金属选自 Tc、Ga、Ga、 In、Zr和 I。甚至
更优选地，放射性金属是111In和89Zr。然而，本领域技术人员还将认识到，所述放射性金属的
使用不限于成像目的，而是包括它们在诊断，治疗和治疗诊断中的用途。
射性核素还可以直接与本发明的化合物结合。优选地，放射性同位素选自18F、110In、113mIn
、114mIn、99mTc、67Ga、52Fe、59Fe、68Ga、111In、97Ru、203Pb、62Cu、64Cu、67Cu、51Cr、51Mn、52mMn、55Co、
57Co、58Co、72As、75Se、157Gd、120I、123I、124I、125I、131I、75Br、76Br、77Br、89Zr、82mRb、83Sr、86Y、94mTc
169 197 201 82 99m 67 68 111 89 123
、 Yb、 Hg、 Tl和 Br。更优选地，放射性金属选自 Tc、Ga、Ga、 In、Zr和 I。甚至
更优选地，放射性金属是111In和89Zr。然而，本领域技术人员还将认识到，所述放射性金属的
使用不限于成像目的，而是包括它们在诊断，治疗和治疗诊断中的用途。
[0815] 在本发明的一个实施方案中，优选为金属，更优选过渡金属的放射性核素适合与金属螯合剂络合并产生用于放射治疗的放射性金属螯合剂。然而，本领域技术人员将认识
到，放射性核素还可以直接与本发明的化合物结合。优选地，放射性同位素选自32P、33P、
47Sc、58Co、59Fe、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、75Se、77As、80mBr、89Sr、89Zr、90Y、99Mo、103mRh、105Rh、109Pd、109Pt、111Ag、111In、119Sb、121Sn、127Te、125I、123I、129I、131I、142Pr、143Pr、149Pm、151Pm、152Dy、153Sm、159Gd、161Tb、161Ho、166Ho、166Dy、169Er、169Yb、175Yb、172Tm、177Lu、177mSn、186Re、188Re、189Re、188Rd、189mOs、192Ir、194Ir、198Au、199Au、211At、211Pb、212Pb、211Bi、212Bi、213Bi、215Po、217At、219Rn、221Fr
223 225 227 255 111 177 89 67 68 67 64
、 Ra、 Ac、 Th、 Fm。更优选地，放射性同位素选自 In、 Lu、Zr、Ga、Ga、Cu、Cu
和90Y。更优选地，放射性金属选自111In、90Y和177Lu。然而，本领域技术人员还将认识到，所述放射性金属的使用不限于成像目的，而是包括它们在诊断、治疗和治疗诊断中的用途。
到，放射性核素还可以直接与本发明的化合物结合。优选地，放射性同位素选自32P、33P、
47Sc、58Co、59Fe、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、75Se、77As、80mBr、89Sr、89Zr、90Y、99Mo、103mRh、105Rh、109Pd、109Pt、111Ag、111In、119Sb、121Sn、127Te、125I、123I、129I、131I、142Pr、143Pr、149Pm、151Pm、152Dy、153Sm、159Gd、161Tb、161Ho、166Ho、166Dy、169Er、169Yb、175Yb、172Tm、177Lu、177mSn、186Re、188Re、189Re、188Rd、189mOs、192Ir、194Ir、198Au、199Au、211At、211Pb、212Pb、211Bi、212Bi、213Bi、215Po、217At、219Rn、221Fr
223 225 227 255 111 177 89 67 68 67 64
、 Ra、 Ac、 Th、 Fm。更优选地，放射性同位素选自 In、 Lu、Zr、Ga、Ga、Cu、Cu
和90Y。更优选地，放射性金属选自111In、90Y和177Lu。然而，本领域技术人员还将认识到，所述放射性金属的使用不限于成像目的，而是包括它们在诊断、治疗和治疗诊断中的用途。
[0816] 在另一个实施方案中，效应子是放射性卤素，诸如碘和溴同位素，当附接至本发明的化合物时，可用于治疗、诊断和/或治疗诊断。在优选的实施方案中，将放射性卤素直接键
合至本发明的化合物。
合至本发明的化合物。
[0817] 用于诊断的优选放射性核素诸如68Ga、111In和89Zr，以及用于治疗的优选放射性核素诸如90Y、153Sm和177Lu是来自称为镧系元素类的种类的三价阳离子。该类中典型的放射性
90 111 149 153 166 166 175 177
金属包括同位素 钇、 铟、 铕、 钐、 镝、 钬、 镱和 镥。所有这些金属和镧系中的
其它金属具有非常相似的化学性质，因为它们保持在+3氧化态并且优选螯合至具有硬供体
原子诸如氧/氮供体原子的配体。
90 111 149 153 166 166 175 177
金属包括同位素 钇、 铟、 铕、 钐、 镝、 钬、 镱和 镥。所有这些金属和镧系中的
其它金属具有非常相似的化学性质，因为它们保持在+3氧化态并且优选螯合至具有硬供体
原子诸如氧/氮供体原子的配体。
[0818] 从上文显而易见，当与本发明的化合物缀合时，放射性核素原则上可用于治疗和/或诊断疾病。
[0819] 在本发明的化合物的实施方案中，本发明的化合物包含螯合剂。优选地，螯合剂是本发明化合物的受体的一部分，其中螯合剂直接或间接地(诸如通过接头)附接至本发明的
化合物。优选的螯合剂是金属螯合剂，其中金属螯合剂优选包含至少一种放射性金属。所述
至少一种放射性金属优选用于或适用于诊断和/或治疗用途，并且更优选用于或适用于成
像和/或放射治疗。
化合物。优选的螯合剂是金属螯合剂，其中金属螯合剂优选包含至少一种放射性金属。所述
至少一种放射性金属优选用于或适用于诊断和/或治疗用途，并且更优选用于或适用于成
像和/或放射治疗。
[0820] 原则上可用于和/或适于实施本发明，包括疾病的诊断和/或治疗的螯合剂是本领域技术人员已知的。各种各样的各种螯合剂是可用的，并且已由例如Banerjee等(Banerjee
等，Nucl.Med.Biol.,2005,32,1-20及其中的参考文献，Wadas等，Chem.Rev.,2010,110,
2858-2902及其中的参考文献)(通过引用并入本文)综述。此类螯合剂包括但不限于US 5,
367,080 A、US 5,364,613 A、US 5,021,556 A、US 5,075,099 A、US 5,886,142 A中公开的
线性、大环、四吡啶以及N3S、N2S2和N4螯合剂；HYNIC、DTPA、EDTA、DOTA、TETA、基于二氨基二硫醇(BAT)的螯合剂，如US 5,720,934中所公开的；(Doulias等，Free Radic.Biol.Med.,
2003,35,719-728)公开的去铁胺(DFO)，其中所有参考文献通过引用整体并入本文。
等，Nucl.Med.Biol.,2005,32,1-20及其中的参考文献，Wadas等，Chem.Rev.,2010,110,
2858-2902及其中的参考文献)(通过引用并入本文)综述。此类螯合剂包括但不限于US 5,
367,080 A、US 5,364,613 A、US 5,021,556 A、US 5,075,099 A、US 5,886,142 A中公开的
线性、大环、四吡啶以及N3S、N2S2和N4螯合剂；HYNIC、DTPA、EDTA、DOTA、TETA、基于二氨基二硫醇(BAT)的螯合剂，如US 5,720,934中所公开的；(Doulias等，Free Radic.Biol.Med.,
2003,35,719-728)公开的去铁胺(DFO)，其中所有参考文献通过引用整体并入本文。
[0821] 一些上述螯合剂的诊断和/或治疗用途描述在现有技术中。例如，2-肼基烟酰胺(HYNIC)已在共配体的存在下广泛用于掺入99mTc和186,188Re(Schwartz等，Bioconj.Chem.,
1991,2,333-336；Babich等，J.Nucl.Med.,1993,34,1964-1970；Babich等，
Nucl.Med.Biol.,1995,22,25-30)；DTPA用于由Covidien出售的 中，用于络
111
合 In，并且在文献中描述了几种修饰(Brechbiel等，Bioconj.Chem.,1991,2,187-194；Li
等，Nucl Med.Biol.,2001,28,145-154)；用于放射治疗应用的DOTA型螯合剂由Tweedle等
(美国专利4,885,363)描述；用于螯合三价同位素金属的其它多氮大环由Maecke等，
Bioconj.Chem.,2002,13,530-541描述；并且在用于靶向CCK-2受体的小胃泌素的情况下，
N4-螯合剂如99mTc-N4-螯合剂已经用于肽标记(Nock等，J.Nucl Med.,2005,46,1727-
1736)。
1991,2,333-336；Babich等，J.Nucl.Med.,1993,34,1964-1970；Babich等，
Nucl.Med.Biol.,1995,22,25-30)；DTPA用于由Covidien出售的 中，用于络
111
合 In，并且在文献中描述了几种修饰(Brechbiel等，Bioconj.Chem.,1991,2,187-194；Li
等，Nucl Med.Biol.,2001,28,145-154)；用于放射治疗应用的DOTA型螯合剂由Tweedle等
(美国专利4,885,363)描述；用于螯合三价同位素金属的其它多氮大环由Maecke等，
Bioconj.Chem.,2002,13,530-541描述；并且在用于靶向CCK-2受体的小胃泌素的情况下，
N4-螯合剂如99mTc-N4-螯合剂已经用于肽标记(Nock等，J.Nucl Med.,2005,46,1727-
1736)。
[0822] 在本发明的优选实施方案中，金属螯合剂是三价金属或五价金属及其近似类似物的金属螯合剂。该类型的许多金属螯合剂公开于WO2009/109332 A1中。
[0823] 在实施方案中，用于三价金属的金属螯合剂选自基于DOTA、NOTA、DTPA、TETA、EDTA、NODAGA、NODASA、TRITA、CDTA、BAT、DFO和HYNIC的螯合剂及其近似类似物，其中
[0824] DOTA代表1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸，
[0825] NOTA表示1,4,7-三氮杂环壬烷三乙酸，
[0826] DTPA代表二亚乙基三胺五乙酸，
[0827] TETA表示1,4,8,11-四氮杂环十二烷-1,4,8,11-四乙酸，
[0828] EDTA代表亚乙基二胺-N,N'-四乙酸，
[0829] NODAGA代表1,4,7-三氮杂环壬烷-N-戊二酸-N',N”-二乙酸，
[0830] NODASA代表1,4,7-三氮杂环壬烷-1-琥珀酸-4,7-二乙酸，
[0831] TRITA代表1,4,7,10-四氮杂环十三烷-1,4,7,10-四乙酸，
[0832] CDTA代表反式-1,2-二氨基环己烷-N,N,N',N'-四乙酸，
[0833] DFO代表螯合剂的Desferal或Desferrioxamine型基团，非限制性实例的化学名称为N-[5-({3-[5-(乙酰基-羟基-氨基)-戊基氨基甲酰基]-丙酰基}-羟基-氨基)-戊基]-N'-
(5-氨基-戊基)-N'-羟基-琥珀酰胺，
(5-氨基-戊基)-N'-羟基-琥珀酰胺，
[0834] BAT代表螯合剂的双氨基-二硫醇基基团，非限制性实例的化学名称为1-[2-(2-巯基-2-甲基-丙基氨基)-乙基氨基]-2-甲基-丙烷-2-硫醇，
[0835] HYNIC代表6-肼基-烟酸，
[0836] 并且其化学结构如下：
[0837]
[0838] 在优选的实施方案中，金属螯合剂选自DOTA-、NOTA-、DTPA-、TETA-DFO和HYNIC基螯合剂及其密切类似物。
[0839] 作为金属与螯合剂的配合物的本发明的化合物，通过以下简短符号来清楚和精确地命名：
[0840] 在“xxx金属-(YY)”中，上标中特定同位素(xxx)的任选原子质量数直接跟随金属(金属)的原子符号，通过连字符与括号中的母体未络合化合物的式(YY)的数字相隔；例如，
Lu-(12)是指与式(12)的化合物的螯合剂络合的镥，111In-(12)，例如，是指与式(12)化合物
的螯合剂络合的111铟。
Lu-(12)是指与式(12)的化合物的螯合剂络合的镥，111In-(12)，例如，是指与式(12)化合物
的螯合剂络合的111铟。
[0841] 在更优选的实施方案中，用于三价金属的金属螯合剂选自DTPA(二亚乙基三胺五乙酸)和多氮-多羧酸盐大环化合物，诸如DOTA(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙
酸)及其密切类似物。
酸)及其密切类似物。
[0842] 在一个优选的实施方案中，89Zr的金属螯合剂是DFO、DTPA、DOTA或EDTA。
[0843] 本领域技术人员将认识到，无论本发明的化合物是否用于或适合于诊断或治疗，原则上都可使用螯合剂。除其他之外，这些原理在国际专利申请WO 2009/109332A1中进行
概述。
概述。
[0844] 在另一个实施方案中，将本发明的缀合物缀合至治疗活性或治疗有效的试剂，所述试剂在本文中也被称为治疗性效应子部分。治疗性效应子部分可以是抗增殖、抗迁移、抗
血管生成、细胞抑制、细胞毒性、抗血栓形成、抗炎、消炎、抗凝血、抗细菌、抗病毒和/或抗真菌剂，其中抗增殖、抗迁移、抗血管生成、细胞抑制和/或细胞毒性物质以及具有抗增殖、抗
迁移、抗血管生成、细胞抑制和/或细胞毒性性质的核酸、小分子、氨基酸、肽、蛋白质、碳水
化合物、脂质、糖蛋白、聚糖或脂蛋白是优选的。
血管生成、细胞抑制、细胞毒性、抗血栓形成、抗炎、消炎、抗凝血、抗细菌、抗病毒和/或抗真菌剂，其中抗增殖、抗迁移、抗血管生成、细胞抑制和/或细胞毒性物质以及具有抗增殖、抗
迁移、抗血管生成、细胞抑制和/或细胞毒性性质的核酸、小分子、氨基酸、肽、蛋白质、碳水
化合物、脂质、糖蛋白、聚糖或脂蛋白是优选的。
[0846] 在本发明的缀合物的一个实施方案中，治疗活性剂是细胞毒性剂和/或细胞抑制剂。
[0847] 细胞毒素或细胞毒性剂包括对细胞有害(例如杀死)的任何试剂。细胞抑制剂包括抑制或阻抑细胞生长和增殖的任何试剂。作为细胞毒性化合物和/或细胞抑制性化合物，即
具有细胞毒性和/或细胞抑制性质的化合物，可以使用以下物质：生物碱(Moudi等，Int J
Prev Med,2013,4,1231-1235；Walczak等，J Am Acad Orthop Surg,2013,21,480-491)、烷
化剂(Begleiter,Front Biosci,2000,5,E153-171；Rockwell等，Cancer Metastasis Rev,
1993,12,165-176；Spiro等，Forum(Genova),2000,10,274-285；Walczak等，同上)、血管生
成抑制剂(Cesca等，Front Oncol,2013,3,259；Wang等，Mar Drugs,2013,11,903-933；Zaki
等，Curr Top Med Chem,2012,12,32-49)、具有细胞抑制性质的抗生素(Abraham等，Drug
Saf,1996,15,406-429；Gewirtz,Biochem Pharmacol,1999,57,727-741；Oki,Biotechnol
Bioeng,1980,22Suppl 1,83-97；Walczak等，同上)、蒽环类抗生素(Shah,Recent Pat
Anticancer Drug Discov,2009,4,241-245；Gewirtz等同上；Walczak等，同上)、抗叶酸剂
(Purcell等，Curr Oncol Rep,2003,5,114-125；Rollins等，Clin Ther,2005,27,1343-
1382；Wright等，Expert Opin Ther Pat,2011,21,1293-1308)、抗有丝分裂毒素
(Antignani等，Toxins(Basel),2013,5,1486-1502；Engedal等，Microb Biotechnol,2011,
4,32-46；Potala等，Drug Discov Today,2008,13,807-815)、有丝分裂抑制剂(Casaluce
等，Expert Opin Emerg Drugs,2013,18,97-107；Gabrielli等，Adv Cancer Res,2012,
116,1-37；Jiang等，Mini Rev Med Chem,2006,6,885-895)、抗代谢物(Budde等，Curr
Treat Options Oncol,2005,6,83-93；Peters等，Pharmacol Ther,2000,87,227-253；
Tiwari,J Cancer Res Ther,2012,8,510-519；Walczak等，同上)、抗增殖物质(Mader,Curr
Opin Drug Discov Devel,2005,8,613-618；Rajak等，Curr Med Chem,2013,20,1887-
1903；Stadler,Invest New Drugs,2002,20,201-208)、皮质类固醇(Dietrich等，Expert
Rev Clin Pharmacol,2011,4,233-242；Wooldridge等，Oncology(Williston Park),2001,
15,225-234；discussion 234-226)、多卡霉素(Ghosh等，Curr Top Med Chem,2009,9,
1494-1524；Tietze等，Anticancer Agents Med Chem,2009,9,304-325)、HDAC抑制剂(Khan
等，Immunol Cell Biol,2012,90,85-94；Sharma等，BJU Int,2013,111,537-542；West等，J
Clin Invest,2014,124,30-39；Gabrielli等，同上；Rajak等，同上)、激素(Siegfried等，
Semin Oncol,2014,41,5-16；Vesely,Endocr Relat Cancer,2013,20,R113-125；Vesely,
Anticancer Res,2012,32,2515-2521)、免疫毒素(Choudhary等，Drug Discov Today,
2011,16,495-503；Madhumathi等，Curr Opin Microbiol,2012,15,300-309；Pastan等，
Curr Opin Investig Drugs,2002,3,1089-1091)、激酶抑制剂(Akin等，J BUON,2014,19,
42-46；Eigentler等，Expert Opin Pharmacother,2013,14,2195-2201；Sun,Cancer Lett,
2013,340,1-8)、微管抑制剂(Higa等，Expert Rev Anticancer Ther,2008,8,671-681；
Mareel等，Int Rev Cytol,1984,90,125-168；Rothermel等，Semin Oncol,2003,30,51-55)
和拓扑异构酶抑制剂(Minagawa等，Hum Cell,2001,14,237-243；Munster等，Expert Opin
Investig Drugs,2011,20,1565-1574；Takagi等，Leuk Lymphoma,2001,42,577-586；
Walczak等，同上)、含有铂的化合物(Bonanno等，Anticancer Res,2014,34,493-501；
Poveda等，Cancer Treat Rev,2014,40,366-375；Puisset等，Anticancer Res,2014,34,
465-470)、类视黄醇(Garattini等，Cancer Treat Rev,2014,40,739-749；Pasquali等，
Curr Pharm Des,2006,12,1923-1929；Tang等，Annu Rev Pathol,2011,6,345-364)、紫杉
烷类(Binder,Clin J Oncol Nurs,2013,17Suppl,9-14；Fauzee,Asian Pac J Cancer
Prev,2011,12,837-851；Schutz等，Crit Rev Oncol Hematol,2014)、毒素(Ansiaux等，
Expert Opin Investig Drugs,2007,16,209-218；Bergan等，Toxicon,2012,60,1085-
1107；Li等，Toxins(Basel),2010,2,2645-2662),auristatins(Gerber等，Blood,2009,
113,4352-4361；Li等，Mol Cancer Ther,2013,12,1255-1265；Oflazoglu等，Clin Cancer
Res,2008,14,6171-6180)和其它细胞抑制剂，例如天冬酰胺酶(Covini等，Recent Pat
Anticancer Drug Discov,2012,7,4-13；Rizzari等，Curr Opin Oncol,2013,25Suppl 1,
S1-9；Verma等，Crit Rev Biotechnol,2007,27,45-62)、维甲酸(Gillis等，Drugs,1995,
50,897-923；Makishima等，Leuk Lymphoma,1997,26,43-48；Wong,Cancer Pract,1996,4,
220-223)、鬼臼毒素(D'Incalci等，Cancer Chemother Biol Response Modif,1992,13,
75-82；Gordaliza等，Curr Pharm Des,2000,6,1811-1839；Hartmann等，Drug Saf,2006,
29,209-230)、紫杉烷类和 (Clive等，Cancer Chemother Pharmacol,1999,
44Suppl,S29-30；Clive等，Lancet,1997,349,621-622；Terwogt等，Br J Cancer,1999,79,
1158-1161)、免疫调节剂(Rogalski等，J Eur Acad Dermatol Venereol,1999,13,83-90；
Thotathil等，Expert Opin Investig Drugs,2007,16,1391-1403；Villa等，J Drugs
Dermatol,2004,3,533-539)、单克隆抗体(Glassman等，Cancer Biol Med,2014,11,20-33；
Vacchelli等，Oncoimmunology,2014,3,e27048；Jarboe等，Methods Mol Biol,2014,1060,
61-77)、信号转导子(信号转导分子)(Koptyra等，Int J Biochem Cell Biol,2011,43,
1417-1421；Masciocchi等，Future Med Chem,2011,3,567-597；Catlett-Falcone等，Curr
Opin Oncol,1999,11,490-496)和细胞因子(Kontermann,Arch Biochem Biophys,2012,
526,194-205；Matsuo等，Curr Pharm Des,2012,18,2416-2419)。细胞毒性剂和/或细胞抑
制剂可属于这些分类中的仅一种或多种。
具有细胞毒性和/或细胞抑制性质的化合物，可以使用以下物质：生物碱(Moudi等，Int J
Prev Med,2013,4,1231-1235；Walczak等，J Am Acad Orthop Surg,2013,21,480-491)、烷
化剂(Begleiter,Front Biosci,2000,5,E153-171；Rockwell等，Cancer Metastasis Rev,
1993,12,165-176；Spiro等，Forum(Genova),2000,10,274-285；Walczak等，同上)、血管生
成抑制剂(Cesca等，Front Oncol,2013,3,259；Wang等，Mar Drugs,2013,11,903-933；Zaki
等，Curr Top Med Chem,2012,12,32-49)、具有细胞抑制性质的抗生素(Abraham等，Drug
Saf,1996,15,406-429；Gewirtz,Biochem Pharmacol,1999,57,727-741；Oki,Biotechnol
Bioeng,1980,22Suppl 1,83-97；Walczak等，同上)、蒽环类抗生素(Shah,Recent Pat
Anticancer Drug Discov,2009,4,241-245；Gewirtz等同上；Walczak等，同上)、抗叶酸剂
(Purcell等，Curr Oncol Rep,2003,5,114-125；Rollins等，Clin Ther,2005,27,1343-
1382；Wright等，Expert Opin Ther Pat,2011,21,1293-1308)、抗有丝分裂毒素
(Antignani等，Toxins(Basel),2013,5,1486-1502；Engedal等，Microb Biotechnol,2011,
4,32-46；Potala等，Drug Discov Today,2008,13,807-815)、有丝分裂抑制剂(Casaluce
等，Expert Opin Emerg Drugs,2013,18,97-107；Gabrielli等，Adv Cancer Res,2012,
116,1-37；Jiang等，Mini Rev Med Chem,2006,6,885-895)、抗代谢物(Budde等，Curr
Treat Options Oncol,2005,6,83-93；Peters等，Pharmacol Ther,2000,87,227-253；
Tiwari,J Cancer Res Ther,2012,8,510-519；Walczak等，同上)、抗增殖物质(Mader,Curr
Opin Drug Discov Devel,2005,8,613-618；Rajak等，Curr Med Chem,2013,20,1887-
1903；Stadler,Invest New Drugs,2002,20,201-208)、皮质类固醇(Dietrich等，Expert
Rev Clin Pharmacol,2011,4,233-242；Wooldridge等，Oncology(Williston Park),2001,
15,225-234；discussion 234-226)、多卡霉素(Ghosh等，Curr Top Med Chem,2009,9,
1494-1524；Tietze等，Anticancer Agents Med Chem,2009,9,304-325)、HDAC抑制剂(Khan
等，Immunol Cell Biol,2012,90,85-94；Sharma等，BJU Int,2013,111,537-542；West等，J
Clin Invest,2014,124,30-39；Gabrielli等，同上；Rajak等，同上)、激素(Siegfried等，
Semin Oncol,2014,41,5-16；Vesely,Endocr Relat Cancer,2013,20,R113-125；Vesely,
Anticancer Res,2012,32,2515-2521)、免疫毒素(Choudhary等，Drug Discov Today,
2011,16,495-503；Madhumathi等，Curr Opin Microbiol,2012,15,300-309；Pastan等，
Curr Opin Investig Drugs,2002,3,1089-1091)、激酶抑制剂(Akin等，J BUON,2014,19,
42-46；Eigentler等，Expert Opin Pharmacother,2013,14,2195-2201；Sun,Cancer Lett,
2013,340,1-8)、微管抑制剂(Higa等，Expert Rev Anticancer Ther,2008,8,671-681；
Mareel等，Int Rev Cytol,1984,90,125-168；Rothermel等，Semin Oncol,2003,30,51-55)
和拓扑异构酶抑制剂(Minagawa等，Hum Cell,2001,14,237-243；Munster等，Expert Opin
Investig Drugs,2011,20,1565-1574；Takagi等，Leuk Lymphoma,2001,42,577-586；
Walczak等，同上)、含有铂的化合物(Bonanno等，Anticancer Res,2014,34,493-501；
Poveda等，Cancer Treat Rev,2014,40,366-375；Puisset等，Anticancer Res,2014,34,
465-470)、类视黄醇(Garattini等，Cancer Treat Rev,2014,40,739-749；Pasquali等，
Curr Pharm Des,2006,12,1923-1929；Tang等，Annu Rev Pathol,2011,6,345-364)、紫杉
烷类(Binder,Clin J Oncol Nurs,2013,17Suppl,9-14；Fauzee,Asian Pac J Cancer
Prev,2011,12,837-851；Schutz等，Crit Rev Oncol Hematol,2014)、毒素(Ansiaux等，
Expert Opin Investig Drugs,2007,16,209-218；Bergan等，Toxicon,2012,60,1085-
1107；Li等，Toxins(Basel),2010,2,2645-2662),auristatins(Gerber等，Blood,2009,
113,4352-4361；Li等，Mol Cancer Ther,2013,12,1255-1265；Oflazoglu等，Clin Cancer
Res,2008,14,6171-6180)和其它细胞抑制剂，例如天冬酰胺酶(Covini等，Recent Pat
Anticancer Drug Discov,2012,7,4-13；Rizzari等，Curr Opin Oncol,2013,25Suppl 1,
S1-9；Verma等，Crit Rev Biotechnol,2007,27,45-62)、维甲酸(Gillis等，Drugs,1995,
50,897-923；Makishima等，Leuk Lymphoma,1997,26,43-48；Wong,Cancer Pract,1996,4,
220-223)、鬼臼毒素(D'Incalci等，Cancer Chemother Biol Response Modif,1992,13,
75-82；Gordaliza等，Curr Pharm Des,2000,6,1811-1839；Hartmann等，Drug Saf,2006,
29,209-230)、紫杉烷类和 (Clive等，Cancer Chemother Pharmacol,1999,
44Suppl,S29-30；Clive等，Lancet,1997,349,621-622；Terwogt等，Br J Cancer,1999,79,
1158-1161)、免疫调节剂(Rogalski等，J Eur Acad Dermatol Venereol,1999,13,83-90；
Thotathil等，Expert Opin Investig Drugs,2007,16,1391-1403；Villa等，J Drugs
Dermatol,2004,3,533-539)、单克隆抗体(Glassman等，Cancer Biol Med,2014,11,20-33；
Vacchelli等，Oncoimmunology,2014,3,e27048；Jarboe等，Methods Mol Biol,2014,1060,
61-77)、信号转导子(信号转导分子)(Koptyra等，Int J Biochem Cell Biol,2011,43,
1417-1421；Masciocchi等，Future Med Chem,2011,3,567-597；Catlett-Falcone等，Curr
Opin Oncol,1999,11,490-496)和细胞因子(Kontermann,Arch Biochem Biophys,2012,
526,194-205；Matsuo等，Curr Pharm Des,2012,18,2416-2419)。细胞毒性剂和/或细胞抑
制剂可属于这些分类中的仅一种或多种。
[0848] 在本发明的缀合物的实施方案中，治疗活性剂是生物碱。
[0849] 生物碱的实例包括但不限于依米丁、利多卡因、普鲁卡因和丁卡因。
[0850] 在本发明的缀合物的实施方案中，治疗活性剂是烷化剂。
[0851] 烷化剂的实例包括但不限于苯达莫司汀、异环磷酰胺、L-肉糜蛋白酶、苯丙氨酸芥子、卡铂、顺铂、奥沙利铂、卡莫司汀(或BCNU，双氯乙基亚硝基脲)、Akylulfonate、六甲蜜
胺、CC-1065的类似物或衍生物、白消安、卡波醌、卡莫司汀、CC-1055(a.k.a.rachelmycin)、
苯丁酸氮芥、氯乙酰胺、环磷酰胺、达卡巴嗪、二溴甘露醇、多卡米星A、多卡米星SA、雌莫司
汀、福莫司汀、洛莫司汀、甘露舒凡、氮芥、美法仑、尼莫司汀、雷莫司汀、司莫司汀、链佐星、链脲霉素、替莫唑胺、四亚乙基五胺(ThioTEPA)、甲硫磺胺、三氮烯、三亚胺醌和曲磷胺。
胺、CC-1065的类似物或衍生物、白消安、卡波醌、卡莫司汀、CC-1055(a.k.a.rachelmycin)、
苯丁酸氮芥、氯乙酰胺、环磷酰胺、达卡巴嗪、二溴甘露醇、多卡米星A、多卡米星SA、雌莫司
汀、福莫司汀、洛莫司汀、甘露舒凡、氮芥、美法仑、尼莫司汀、雷莫司汀、司莫司汀、链佐星、链脲霉素、替莫唑胺、四亚乙基五胺(ThioTEPA)、甲硫磺胺、三氮烯、三亚胺醌和曲磷胺。
[0852] 在本发明的缀合物的实施方案中，治疗活性剂是血管生成抑制剂。
[0853] 血管生成抑制剂的实例包括但不限于依维莫司、沙利度胺、2-甲氧基雌二醇、血管稳定类固醇+肝素、羧基酰胺三唑、软骨衍生的血管生成抑制因子、CM101、内皮抑制蛋白、
IFN-α、伊曲康唑、利诺胺、血小板因子-4、催乳素、雷珠单抗、SU5416、苏拉明、他喹莫德、替可加兰、四硫钼酸盐、TNP-470(夫马洁林的类似物)、VEGFR拮抗剂、αVβ3抑制剂、2C3、ABT-
510、AEE788、AMG706、血管抑素、AS1404、AVE8062A、BAY 43-9006、BMS 275291、CDP-791、考布他汀、EMD12194(西仑吉肽)、EP-7055、G013736、GW786034、IMC-1121B、马立马司他、基质
金属蛋白酶抑制剂、Medi-522、新伐司他、P-547,632、普啉司他、PTK-787、SU11248(舒尼替
尼)、VEGF-Trap、ZD6126和ZD6474。
IFN-α、伊曲康唑、利诺胺、血小板因子-4、催乳素、雷珠单抗、SU5416、苏拉明、他喹莫德、替可加兰、四硫钼酸盐、TNP-470(夫马洁林的类似物)、VEGFR拮抗剂、αVβ3抑制剂、2C3、ABT-
510、AEE788、AMG706、血管抑素、AS1404、AVE8062A、BAY 43-9006、BMS 275291、CDP-791、考布他汀、EMD12194(西仑吉肽)、EP-7055、G013736、GW786034、IMC-1121B、马立马司他、基质
金属蛋白酶抑制剂、Medi-522、新伐司他、P-547,632、普啉司他、PTK-787、SU11248(舒尼替
尼)、VEGF-Trap、ZD6126和ZD6474。
[0854] 在本发明的缀合物的实施方案中，治疗活性剂是蒽环类。
[0855] 蒽环霉素的实例包括但不限于多柔比星和戊柔比星。
[0856] 在本发明的缀合物的实施方案中，治疗活性剂是抗生素。
[0857] 抗生素的实例包括但不限于博莱霉素、放线菌素D、安吖啶、安曲霉素(AMC)、卡奇霉素γ1、放线菌素D(Dactinomycin)(以前的放线菌素)、埃斯波霉素、短杆菌肽D、光辉霉
素、丝裂霉素C、普卡霉素、嘌呤霉素、新制癌菌素、柔红霉素和伊达比星。
素、丝裂霉素C、普卡霉素、嘌呤霉素、新制癌菌素、柔红霉素和伊达比星。
[0858] 在本发明的缀合物的实施方案中，治疗活性剂是抗叶酸剂。
[0859] 抗叶酸剂的实例包括但不限于普拉曲沙。
[0860] 在本发明的缀合物的实施方案中，治疗活性剂是抗代谢物。
[0861] 抗代谢物的实例包括但不限于阿拉伯糖基胞嘧啶、阿扎胞苷、卡培他滨、克拉屈滨、阿糖胞苷、地西他滨、吉西他滨、亚叶酸、巯嘌呤、甲氨蝶呤、奈拉滨、培美曲塞、喷司他
丁、丙卡巴肼、雷替曲塞、硫鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、、6-硫鸟嘌呤、阿拉伯糖苷、硫唑嘌呤、胞嘧啶、氟达拉滨、氟尿嘧啶、替加氟和硫鸟嘌呤。
丁、丙卡巴肼、雷替曲塞、硫鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、、6-硫鸟嘌呤、阿拉伯糖苷、硫唑嘌呤、胞嘧啶、氟达拉滨、氟尿嘧啶、替加氟和硫鸟嘌呤。
[0862] 在本发明的缀合物的实施方案中，治疗活性剂是抗有丝分裂毒素。
[0863] 抗有丝分裂毒素的实例包括但不限于相思豆毒蛋白A链、油桐蛋白、阿洛林、α-帚曲毒蛋白、C3毒素、霍乱毒素、巴豆毒蛋白、麻疯树毒蛋白、石竹素蛋白、白喉毒素、依诺毒
素、白树毒素、LT毒素、丝裂霉素、蒴莲根毒素、蒴莲根毒素A链、苦瓜属抑制剂、百日咳毒素、酚霉素、美洲商陆蛋白(PAPI、PAPII和PAP-S)、假单胞菌内毒素、假单胞菌外毒素、局限霉
素、核糖核酸酶(RNase)、蓖麻毒素(诸如蓖麻毒素A或去糖基化蓖麻毒素A链毒素)、
sapaonaria officinalis抑制剂、皂草素、志贺毒素、志贺样毒素(SLT-I、SLT-II、SLT-
IIV)、大豆Bowman-Birk蛋白酶抑制剂、葡萄球菌肠毒素-A和破伤风毒素。
素、白树毒素、LT毒素、丝裂霉素、蒴莲根毒素、蒴莲根毒素A链、苦瓜属抑制剂、百日咳毒素、酚霉素、美洲商陆蛋白(PAPI、PAPII和PAP-S)、假单胞菌内毒素、假单胞菌外毒素、局限霉
素、核糖核酸酶(RNase)、蓖麻毒素(诸如蓖麻毒素A或去糖基化蓖麻毒素A链毒素)、
sapaonaria officinalis抑制剂、皂草素、志贺毒素、志贺样毒素(SLT-I、SLT-II、SLT-
IIV)、大豆Bowman-Birk蛋白酶抑制剂、葡萄球菌肠毒素-A和破伤风毒素。
[0864] 在本发明的缀合物的实施方案中，治疗活性剂是有丝分裂抑制剂。
[0865] 有丝分裂抑制剂的实例包括但不限于多西他赛和伊沙贝比隆。
[0866] 在本发明的缀合物的实施方案中，治疗活性剂是抗增殖物质。
[0867] 抗增殖物质的实例包括但不限于天蚕素。
[0868] 在本发明的缀合物的实施方案中，治疗活性剂是奥瑞他汀。
[0869] 奥瑞他汀是天然产物多拉司他汀10的衍生物。奥瑞他汀的实例包括但不限于单甲基奥瑞他汀E和单甲基奥瑞他汀F。
[0870] 在本发明的缀合物的实施方案中，治疗活性剂是皮质类固醇。
[0871] 皮质类固醇的实例包括但不限于氢化可的松、可的松、替可的松特戊酸盐、泼尼松龙、甲基泼尼松龙和泼尼松。
[0872] 在本发明的缀合物的实施方案中，治疗活性剂是多卡米星。
[0873] 多卡米星的实例包括但不限于阿司匹林、贝沙星、卡西林、CC-1065、多卡米星A、多卡米星B1、多卡米星B2、多卡米星C1、多卡米星C2和多卡米星D。
[0874] 在本发明的缀合物的实施方案中，治疗活性剂是HDAC抑制剂。
[0875] HDAC抑制剂的实例包括但不限于伏林司他。
[0876] 在本发明的缀合物的实施方案中，治疗活性剂是激素。
[0877] 激素的实例包括但不限于戈舍瑞林、亮丙瑞林、1-去氢睾酮、氨鲁米特、阿那曲唑、布舍瑞林、醋酸环丙孕酮、氟他胺、福美斯坦、磷雌酚(雌激素)、亮丙瑞林、曲普瑞林、阿比特
龙、地加瑞克、比卡鲁胺、尼鲁米特、依西美坦、来曲唑、他莫昔芬、泼尼松、氟维司群和托瑞
米芬。
龙、地加瑞克、比卡鲁胺、尼鲁米特、依西美坦、来曲唑、他莫昔芬、泼尼松、氟维司群和托瑞
米芬。
[0878] 在本发明的缀合物的实施方案中，治疗活性剂是免疫调节剂、细胞因子、抗体或信号转导物。
[0879] 免疫调节剂、细胞因子抗体和信号转导物的实例包括但不限于安西司亭TNFα、CD40L、Flt3配体、G-CSF、GM-CSF、IFNa、IFNb、IFNg、IL-10、IL-12、IL-15、IL-18、IL-2、IL-
23、IL24、IL-27、IL-28a、IL-28b、IL-29、IL-4、IL-6、IL-7、KGF、左旋咪唑、干细胞因子和阿地白介素。
23、IL24、IL-27、IL-28a、IL-28b、IL-29、IL-4、IL-6、IL-7、KGF、左旋咪唑、干细胞因子和阿地白介素。
[0880] 在本发明的缀合物的实施方案中，治疗活性剂是免疫毒素。
[0881] 免疫毒素的实例包括但不限于美洲商陆抗病毒蛋白。
[0882] 在本发明的缀合物的实施方案中，治疗活性剂是激酶抑制剂。
[0883] 激酶抑制剂的实例包括但不限于硼替佐米、克唑替尼、达沙替尼、埃罗替尼、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼罗替尼、替西罗莫司、GDC-0068、Cobimetinib、GDC-0973、
Pictilisib、GDC-0032、帕唑帕尼、索拉非尼、阿昔替尼(Inlyta)和帕唑帕尼(Votrient)。
Pictilisib、GDC-0032、帕唑帕尼、索拉非尼、阿昔替尼(Inlyta)和帕唑帕尼(Votrient)。
[0884] 在本发明的缀合物的实施方案中，治疗活性剂是微管抑制剂。
[0885] 微管抑制剂的实例包括但不限于软海绵素b、爱波喜龙A、爱波喜龙B、爱波喜龙D、DJ-927、秋水仙素、细胞松弛素B、长春碱、紫杉醇、鬼臼毒素衍生物、Asammitocin、CLIP、紫
杉醇衍生物、美坦辛、Mertansine、诺可他唑、根霉素、硫酸长春花碱、多拉司他汀、长春瑞
滨、长春新碱和长春地辛。
杉醇衍生物、美坦辛、Mertansine、诺可他唑、根霉素、硫酸长春花碱、多拉司他汀、长春瑞
滨、长春新碱和长春地辛。
[0886] 在本发明的缀合物的实施方案中，治疗活性剂是单克隆抗体。
[0887] 单克隆抗体的实例包括但不限于西妥昔单抗、阿仑珠单抗贝伐单抗、Brentuximab vedotin、吉妥珠单抗奥佐米星、替伊莫单抗、奥法木单抗、帕木单
抗、利妥昔单抗、托西莫单抗和曲妥珠单抗。
抗、利妥昔单抗、托西莫单抗和曲妥珠单抗。
[0888] 在本发明的缀合物的实施方案中，治疗活性剂是细胞毒性物质或细胞抑制物质。
[0889] 其它细胞抑制物质或细胞毒性物质的实例包括但不限于三氧化二砷、天冬酰胺酶、地尼白介素、菲格拉斯汀、L-天冬酰胺酶、来那度胺、培加霉素、培美曲塞、二羟基炭疽菌
素二酮、DNA酶I、溴化乙锭、马加宁2、P18、吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂类化合物、GDC-
0199/ABT-199、5'-脱氧-5-氟尿苷、9-氨基喜树碱、阿美蒽醌、苯达莫司汀、biolimus A9、加
利车霉素、hydroxycarbamide(羟基脲)、米托霉素、 米托肼、米托肼、普萘
洛尔、雷帕霉素(西罗莫司)、紫红霉素D、托泊替康(拓扑异构酶-I抑制剂)、长春花生物碱和
替尼泊苷。
素二酮、DNA酶I、溴化乙锭、马加宁2、P18、吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂类化合物、GDC-
0199/ABT-199、5'-脱氧-5-氟尿苷、9-氨基喜树碱、阿美蒽醌、苯达莫司汀、biolimus A9、加
利车霉素、hydroxycarbamide(羟基脲)、米托霉素、 米托肼、米托肼、普萘
洛尔、雷帕霉素(西罗莫司)、紫红霉素D、托泊替康(拓扑异构酶-I抑制剂)、长春花生物碱和
替尼泊苷。
[0890] 在本发明的缀合物的实施方案中，治疗活性剂是类视黄醇。
[0891] 类视色素的实例包括但不限于贝沙罗汀、异维A酸、维A酸和阿利维A酸。
[0892] 在本发明的缀合物的实施方案中，治疗活性剂是紫杉烷。
[0893] 紫杉烷的实例包括但不限于卡巴他赛、紫杉醇、多西他赛及其衍生物。
[0894] 在本发明的缀合物的实施方案中，治疗活性剂是拓扑异构体酶抑制剂。
[0895] 拓扑异构酶抑制剂的实例包括但不限于依托泊苷、伊立替康、米托蒽醌、托泊替康、喜树碱和替尼泊苷。
[0896] 在本发明的缀合物的实施方案中，治疗活性剂是毒素。
[0897] 毒素的实例包括但不限于蜂毒明肽。
[0898] 在另一个实施方案中，本发明的缀合物与可检测的染料部分缀合。可检测染料可以是内源性荧光团(Thekkek等，World J Gastroenterol,2011,17,53-62；Paoli等，Semin
Cutan Med Surg,2009,28,190-195；Monici,Biotechnol Annu Rev,2005,11,227-256；
Prosst等，Int J Colorectal Dis,2002,17,1-10)、多环芳族化合物(Vineis等，Cancer
Causes Control,1997,8,346-355；Zhang等，Cancer Res,1994,54,1976s-1981s)、香豆素
(Sakuma等，Curr Drug Discov Technol,2011,8,367-378；Musa等，Curr Med Chem,2008,
15,2664-2679)、喹啉(Lacroix等，Electrophoresis,2005,26,2608-2621；Bates,Future
Oncol,2005,1,821-828)、吲哚(Schaafsma等，J Surg Oncol,2011,104,323-332；Oyama,
Dig Endosc,2013,25Suppl 1,7-12；Gonzalez,Gastrointest Endosc Clin N Am,2013,
23,581-595)、咪唑(Cox等，Cancer Treat Rev,1977,4,119-134；Ojima,Acc Chem Res,
2008,41,108-119)、UV激发荧光团(Monici,Biotechnol Annu Rev,2005,11,227-256；Toms
等，Technol Cancer Res Treat,2006,5,231-238)、荧光素(Fukumura等，APMIS,2008,116,
695-715；Haimovitz-Friedman等，Radiat Res,2012,177,467-482；Roberts等，J Invest
Surg,2013,26,283-293)、罗丹明(Gluckman等，Cancer Treat Res,1990,52,95-113；
Kessel,J Photochem Photobiol B,1992,12,203-204；Villeneuve,Biotechnol Appl
Biochem,1999,30(Pt 1),1-17；Makale,Methods Enzymol,2007,426,375-401)、萘并呫吨
染料(Eguchi等，J Org Chem,1999,64,5371-5376；Kudo等，J Antibiot(Tokyo),2011,64,
123-132)、菲啶(Hoberman,Cancer Res,1975,35,3332-3335；Damjanovich等，Antibiot
Chemother(1971),1980,28,142-146；Ormerod,Methods Mol Biol,1997,75,357-365)、
BODIPY染料(Banappagari等，Eur J Med Chem,2013,65,60-69；Yang等，Chem Commun
(Camb),2013,49,3940-3942；Yan等，Drug Dev Ind Pharm,2014)、花青(Ballou等，
Biotechnol Prog,1997,13,649-658；Choy等，Mol Imaging,2003,2,303-312；Leijon等，
Mol Aspects Med,2006,27,160-175)、酞菁(Carcenac等，Bull Cancer,2000,87,804-812；
Wainwright,Anticancer Agents Med Chem,2008,8,280-291；Sekkat等，Molecules,2012,
17,98-144)、呫吨(Roberts等，J Invest Surg,2013,26,283-293；Kudo等，J Antibiot
(Tokyo),2011,64,123-132；Paiva等，Curr Med Chem,2013,20,2438-2457)、吖啶
(Dethlefsen等，Cytometry,1980,1,89-108；Sebestik等，Curr Protein Pept Sci,2007,
8,471-483)、噁嗪(Motohashi等，Med Res Rev,1991,11,239-294；Thorlacius等，Inflamm
Bowel Dis,2007,13,911-917；Hruban,J Toxicol Environ Health,1979,5,403-433)、多
烯(Sakuma等，Curr Drug Discov Technol,2011,8,367-378；Regelson,J Med,1974,5,50-
68)、氧杂菁(Kessel等，Cancer Res,1991,51,4665-4670；Whiteaker等，Curr Protoc
Pharmacol,2001,Chapter 9,Unit 9 2；Saar等，Anal Biochem,2005,345,55-65)、苯并咪
唑(Nawrocka等，Farmaco,2004,59,83-91；Yang等，Eur J Med Chem,2009,44,1808-1812；
Woo等，Bioorg Med Chem Lett,2012,22,933-936)、氮杂次甲基(Kawakami等，J Med Chem,
1998,41,130-142；Xin等，Bioconjug Chem,2013,24,1134-1143)、苯乙烯基(Ding等，Adv
Healthc Mater,2013,2,500-507；Kessel等，同上)、噻唑(Yung,Neurosurg Rev,1989,12,
197-203；Jorgensen等，Biochem Soc Trans,2007,35,1347-1351；Smith等，Br J Biomed
Sci,2011,68,158-166)、蒽醌类(Limtrakul,Adv Exp Med Biol,2007,595,269-300；
Braumann等，Mini Rev Med Chem,2008,8,421-428)、萘二甲酰亚胺(Lee等，J Am Chem
Soc,2012,134,12668-12674；Scutaru等，Bioconjug Chem,2010,21,2222-2226；Seliga等，
Mol Biol Rep,2013,40,4129-4137)、氮杂[18]轮烯(Tanpure等，Bioorg Med Chem,2013,
21,8019-8032；Zhang,Molecular Imaging and Contrast Agent Database(MICAD),
2004)、卟吩(Berg等，Biochim Biophys Acta,1993,1158,300-306；Malik等，Photochem
Photobiol,1997,65,389-396；Takemura等，Photochem Photobiol,1994,59,366-370)、金
属-配体-络合物(Brancaleon等，Lasers Med Sci,2002,17,173-186；Gupta等，Nat Prod
Rep,2011,28,1937-1955；Munaron等，Technol Cancer Res Treat,2008,7,335-339)、方酸
菁(Avirah等，Org Biomol Chem,2012,10,911-920；Gao等，Biomaterials,2014,35,1004-
1014；Gayathri Devi等，J Photochem Photobiol B,2008,92,153-159)、8-羟基喹啉衍生
物(Lin等，Photochem Photobiol,1995,62,528-534)、多次甲基化合物(James等，
Theranostics,2013,3,692-702；James等，Theranostics,2013,3,703-718；Toutchkine等，
Org Lett,2007,9,2775-2777)、纳米晶体(Young等，Ann Biomed Eng,2012,40,438-459；
Cheng等，Curr Med Chem,2012,19,4767-4785；Arap等，Curr Med Chem,2013,20,2195-
2211)、荧光蛋白(Weiss等，Theranostics,2013,3,76-84；Weigert等，J Cell Biol,2013,
201,969-979；Wang等，J Mol Med(Berl),2013,91,917-927)、蛋白质(Fukase等，Curr Opin
Chem Biol,2012,16,614-621；Hoffman,Prog Mol Biol Transl Sci,2013,113,389-402；
Gandia-Herrero等，Trends Plant Sci,2013,18,334-343)、二萘嵌苯(Saw等，Cancer
Lett,2006,241,23-30；Schmidbauer等，Curr Opin Urol,2007,17,347-351)、酞菁
(Carcenac等，Bull Cancer,2000,87,804-812；van Lier等，Ciba Found Symp,1989,146,
17-26；discussion 26-32；Selbo等，Tumour Biol,2002,23,103-112；Jia等，Curr Drug
Metab,2012,13,1119-1122)、上转换染料(Xu等，Biomaterials,2011,32,9364-9373；Jiang
等，J R Soc Interface,2010,7,3-18；Wang等，Analyst,2010,135,1839-1854)和二酮吡咯
并吡咯(Shinohara等，Anticancer Drugs,2010,21,228-242；Dervan等，Curr Opin Struct
Biol,2003,13,284-299；Bailly,Curr Med Chem Anticancer Agents,2004,4,363-378)。
Cutan Med Surg,2009,28,190-195；Monici,Biotechnol Annu Rev,2005,11,227-256；
Prosst等，Int J Colorectal Dis,2002,17,1-10)、多环芳族化合物(Vineis等，Cancer
Causes Control,1997,8,346-355；Zhang等，Cancer Res,1994,54,1976s-1981s)、香豆素
(Sakuma等，Curr Drug Discov Technol,2011,8,367-378；Musa等，Curr Med Chem,2008,
15,2664-2679)、喹啉(Lacroix等，Electrophoresis,2005,26,2608-2621；Bates,Future
Oncol,2005,1,821-828)、吲哚(Schaafsma等，J Surg Oncol,2011,104,323-332；Oyama,
Dig Endosc,2013,25Suppl 1,7-12；Gonzalez,Gastrointest Endosc Clin N Am,2013,
23,581-595)、咪唑(Cox等，Cancer Treat Rev,1977,4,119-134；Ojima,Acc Chem Res,
2008,41,108-119)、UV激发荧光团(Monici,Biotechnol Annu Rev,2005,11,227-256；Toms
等，Technol Cancer Res Treat,2006,5,231-238)、荧光素(Fukumura等，APMIS,2008,116,
695-715；Haimovitz-Friedman等，Radiat Res,2012,177,467-482；Roberts等，J Invest
Surg,2013,26,283-293)、罗丹明(Gluckman等，Cancer Treat Res,1990,52,95-113；
Kessel,J Photochem Photobiol B,1992,12,203-204；Villeneuve,Biotechnol Appl
Biochem,1999,30(Pt 1),1-17；Makale,Methods Enzymol,2007,426,375-401)、萘并呫吨
染料(Eguchi等，J Org Chem,1999,64,5371-5376；Kudo等，J Antibiot(Tokyo),2011,64,
123-132)、菲啶(Hoberman,Cancer Res,1975,35,3332-3335；Damjanovich等，Antibiot
Chemother(1971),1980,28,142-146；Ormerod,Methods Mol Biol,1997,75,357-365)、
BODIPY染料(Banappagari等，Eur J Med Chem,2013,65,60-69；Yang等，Chem Commun
(Camb),2013,49,3940-3942；Yan等，Drug Dev Ind Pharm,2014)、花青(Ballou等，
Biotechnol Prog,1997,13,649-658；Choy等，Mol Imaging,2003,2,303-312；Leijon等，
Mol Aspects Med,2006,27,160-175)、酞菁(Carcenac等，Bull Cancer,2000,87,804-812；
Wainwright,Anticancer Agents Med Chem,2008,8,280-291；Sekkat等，Molecules,2012,
17,98-144)、呫吨(Roberts等，J Invest Surg,2013,26,283-293；Kudo等，J Antibiot
(Tokyo),2011,64,123-132；Paiva等，Curr Med Chem,2013,20,2438-2457)、吖啶
(Dethlefsen等，Cytometry,1980,1,89-108；Sebestik等，Curr Protein Pept Sci,2007,
8,471-483)、噁嗪(Motohashi等，Med Res Rev,1991,11,239-294；Thorlacius等，Inflamm
Bowel Dis,2007,13,911-917；Hruban,J Toxicol Environ Health,1979,5,403-433)、多
烯(Sakuma等，Curr Drug Discov Technol,2011,8,367-378；Regelson,J Med,1974,5,50-
68)、氧杂菁(Kessel等，Cancer Res,1991,51,4665-4670；Whiteaker等，Curr Protoc
Pharmacol,2001,Chapter 9,Unit 9 2；Saar等，Anal Biochem,2005,345,55-65)、苯并咪
唑(Nawrocka等，Farmaco,2004,59,83-91；Yang等，Eur J Med Chem,2009,44,1808-1812；
Woo等，Bioorg Med Chem Lett,2012,22,933-936)、氮杂次甲基(Kawakami等，J Med Chem,
1998,41,130-142；Xin等，Bioconjug Chem,2013,24,1134-1143)、苯乙烯基(Ding等，Adv
Healthc Mater,2013,2,500-507；Kessel等，同上)、噻唑(Yung,Neurosurg Rev,1989,12,
197-203；Jorgensen等，Biochem Soc Trans,2007,35,1347-1351；Smith等，Br J Biomed
Sci,2011,68,158-166)、蒽醌类(Limtrakul,Adv Exp Med Biol,2007,595,269-300；
Braumann等，Mini Rev Med Chem,2008,8,421-428)、萘二甲酰亚胺(Lee等，J Am Chem
Soc,2012,134,12668-12674；Scutaru等，Bioconjug Chem,2010,21,2222-2226；Seliga等，
Mol Biol Rep,2013,40,4129-4137)、氮杂[18]轮烯(Tanpure等，Bioorg Med Chem,2013,
21,8019-8032；Zhang,Molecular Imaging and Contrast Agent Database(MICAD),
2004)、卟吩(Berg等，Biochim Biophys Acta,1993,1158,300-306；Malik等，Photochem
Photobiol,1997,65,389-396；Takemura等，Photochem Photobiol,1994,59,366-370)、金
属-配体-络合物(Brancaleon等，Lasers Med Sci,2002,17,173-186；Gupta等，Nat Prod
Rep,2011,28,1937-1955；Munaron等，Technol Cancer Res Treat,2008,7,335-339)、方酸
菁(Avirah等，Org Biomol Chem,2012,10,911-920；Gao等，Biomaterials,2014,35,1004-
1014；Gayathri Devi等，J Photochem Photobiol B,2008,92,153-159)、8-羟基喹啉衍生
物(Lin等，Photochem Photobiol,1995,62,528-534)、多次甲基化合物(James等，
Theranostics,2013,3,692-702；James等，Theranostics,2013,3,703-718；Toutchkine等，
Org Lett,2007,9,2775-2777)、纳米晶体(Young等，Ann Biomed Eng,2012,40,438-459；
Cheng等，Curr Med Chem,2012,19,4767-4785；Arap等，Curr Med Chem,2013,20,2195-
2211)、荧光蛋白(Weiss等，Theranostics,2013,3,76-84；Weigert等，J Cell Biol,2013,
201,969-979；Wang等，J Mol Med(Berl),2013,91,917-927)、蛋白质(Fukase等，Curr Opin
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Gandia-Herrero等，Trends Plant Sci,2013,18,334-343)、二萘嵌苯(Saw等，Cancer
Lett,2006,241,23-30；Schmidbauer等，Curr Opin Urol,2007,17,347-351)、酞菁
(Carcenac等，Bull Cancer,2000,87,804-812；van Lier等，Ciba Found Symp,1989,146,
17-26；discussion 26-32；Selbo等，Tumour Biol,2002,23,103-112；Jia等，Curr Drug
Metab,2012,13,1119-1122)、上转换染料(Xu等，Biomaterials,2011,32,9364-9373；Jiang
等，J R Soc Interface,2010,7,3-18；Wang等，Analyst,2010,135,1839-1854)和二酮吡咯
并吡咯(Shinohara等，Anticancer Drugs,2010,21,228-242；Dervan等，Curr Opin Struct
Biol,2003,13,284-299；Bailly,Curr Med Chem Anticancer Agents,2004,4,363-378)。
[0899] 此外，此类物质还可以是其他组合的常规癌症治疗方法的光敏剂或敏化剂或放大器或含有此类敏化剂。
[0900] 可检测染料的实例包括但不限于(CS)2Ir(μ-Cl)2Ir(CS)2、(E)-均二苯乙烯、(Z)-均二苯乙烯、碘化1,1-二乙基-4,4-羰花青、1,2-二苯基乙炔、1,4-二苯基丁二烯、1,6-二苯
基己三烯、1-苯胺基萘-8-磺酸、1-氯-9,10-双(苯基乙炔基)蒽、2,7-二氯荧光素、2,3-二氨
基萘、2,5-二苯基苯并恶唑、2-氯-9,10-双(苯基乙炔基)蒽、2-氯-9,10-二苯基蒽、2-Di-1-
ASP、2-十二烷基间苯二酚、2-甲基苯并恶唑、碘化3,3-二乙基硫杂二羰花青、4-二甲基氨基
苯基偶氮苯基、4-二甲基氨基-4-硝基茋、5(6)-羧基荧光素、5(6)-羧基萘并荧光素、5(6)-
羧基四甲基罗丹明B、5-(和-6)-羧基-2'、7'-二氯荧光素、5-(和-6)-羧基-2,7-二氯荧光
素、5-(N-十六酰基)氨基曙红、5,12-双(苯基乙炔基)并四苯、5-氯甲基荧光素、5-FAM、5-
ROX、5-TAMRA、6,8-二氟-7-羟基-4-甲基香豆素、6-羧基罗丹明6G、6-HEX、6-JOE、6-JOE、6-
TET、7-AAD、7-氨基放线菌素D、7-苄基氨基-4-硝基苯-2-氧代-1,3-二唑、7-甲氧基香豆素-
4-乙酸、8-苯胺基萘-1-磺酸、8-苄氧基-5,7-二苯基喹啉、9,10-二(苯基乙炔基)蒽、9,10-
二苯基蒽、9-甲基苯酚、AAA、Abberior STAR 440SX、Abberior STAR 470SX、Abberior STAR
488、Abberior STAR 512、Abberior STAR 580、Abberior STAR 635、Abberior STAR 635P、
AcGFP1、吖啶橙、吖啶橙、吖啶黄、吖啶酮、亚当斯苹果红680、Adirondack Green 520、Alexa Fluor 350、Alexa Fluor 405、Alexa Fluor 430、Alexa Fluor 480、Alexa Fluor 488、
Alexa Fluor 500、Alexa Fluor 514、Alexa Fluor532、Alexa Fluor 546、Alexa Fluor
555、Alexa Fluor 568、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 610、Alexa Fluor 610-R-PE、
Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 635、Alexa Fluor 647、Alexa Fluor 660、Alexa Fluor
680、Alexa Fluor 680-APC、Alexa Fluor 680-R-PE、Alexa Fluor 700、Alexa Fluor 750、
Alexa Fluor 790、别藻蓝蛋白(APC)、AMCA、AMCA-X、AMCA-X、AmCyan1、氨基香豆素、氨基甲
基香豆素、除臭剂Gold(产品)、Amplex红试剂、Amplex UltraRed、Anilinonaphthalene、蒽、
APC-Cy7缀合物、APC-Seta-750、AsRed2、Atto 390、Atto 425、ATTO 430LS、Atto 465、Atto
488、ATTO 490LS、Atto 495、Atto 514、Atto 520、Atto 532、Atto 540Q、Atto 550、Atto
565、Atto 580Q、Atto 590、Atto 594、Atto 610、Atto 612Q、Atto 620、Atto 633、ATTO
635、Atto 647、ATTO 647、ATTO 647N、Atto 647-N、Atto 655、Atto 665、Atto 680、Atto
700、Atto 725、Atto 740、Atto MB2、Atto Oxa12、Atto Rho101、Atto Rho11、Atto Rho12、
Atto Rho13、Atto Rho14、Atto Rho3B、Atto Rho6G、Atto Thio12、金胺O、亚胺-罗丹明染
色、、Azami Green、石青、BBQ 650、BCECF、苯并蒽酮、苯、二苯甲酮、Bex1、BHQ-0、BHQ-1、BHQ-
2、BHQ-3、Bimane、联苯、Birch Yellow 580、双苯酰亚胺、Blacklight paint、BOBO-1、BOBO-
3、BODIPY 493/503、BODIPY 499/508、BODIPY 507/545、BODIPY 530/550、BODIPY 558/568、
BODIPY 564/570、BODIPY 576/589、BODIPY 577/618、BODIPY 581/591、BODIPY 630 650-X、
BODIPY 630/650、BODIPY 630/650- BODIPY 650/655- BODIPY 650/665-X、
BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY TMR、BODIPY TMR-X、BODIPY TR、BODIPY TR-X、BODIPY TR-
X Ph 7.0、BODIPY TR-X白藜芦醇、BODIPY-DiMe、BODIPY-苯基、BODIPY-TMSCC、BO-PRO-1、
BO-PRO-3,B-藻红蛋白(BPE)、Brainbow、C3-吲哚菁、C3-氧杂菁、C3-硫氰化染料(EtOH)、C3-
硫氰酸染料(PrOH)、C545T、C5-吲哚花青、C5-氧杂菁、C5-硫杂菁、C7-吲哚菁、C7-氧杂菁、钙
黄绿素、钙黄绿红橙、钙红、钙绿-1、钙橙、Calcofluor白2MR、羧基SNARF-1pH6.0、羧基
SNARF-1pH9.0、羧基荧光素、羧基荧光素二乙酸酯琥珀酰亚胺酯、羧基荧光素琥珀酰亚胺
酯、羧基萘并荧光素、羧基罗丹明6G、5-异构体、羧基罗丹明6G、6-异构体、羧基-X-罗丹明、
5-异构体、羧基-X-罗丹明、6-异构体、Cascade Blue、Cascade Yellow、Catskill Green
TM
540、CBQCA、CellMask Orange、CellTrace BODIPY TR甲酯、CellTrace钙黄紫、CellTrace
Far Red、CellTracker Blue、CellTracker Red CMTPX、CellTracker Violet BMQC、蓝色、
CF405M、CF405S、CF488A、CF543、CF555、CFP(Campbell Tsien 2003)、CFSE、CFTM350、叶绿素A、叶绿素B、CHOxAsH-CCXXCC、Chromeo 488、Chromeo 494、Chromeo 505、Chromeo 546、
Chromeo 642、色霉素A3、色霉素A3、柠檬黄、CM-H2DCFDA、香豆素、香豆素1、香豆素30、香豆
素314、香豆素334、香豆素343、香豆素6、香豆素545T、C-藻蓝蛋白、甲酚紫色高氯酸盐、
CryptoLight CF1、CryptoLight CF2、CryptoLight CF3、CryptoLight CF4、CryptoLight
CF5、CryptoLight CF6、甲紫、香豆素1、香豆素102、香豆素120、香豆素152、香豆素153、香豆素307、香豆素6、香豆素153、Cy2、Cy3、Cy3、Cy3.5、Cy3B、Cy3Cy5ET、Cy5、Cy5.5、
Amidite、 NHS、Cy7、 NHS、酞菁5羧酸、CyPet、CypHer5、CypHer5pH 9.15、
CyQUANT GR、CyTRAK Orange、CyTrak橙、Dabcyl、Dabcyl SE、DAF-FM、DAMC(Weiss)、D-AMCA、丹磺酰、丹磺酰尸胺、丹磺酰甘氨酸(Dioxane)、丹(磺)酰-X、DAPI、Dapoxyl、Dapoxyl(2-氨
基乙基)磺酰胺、Dark猝灭剂、DCFH、DCI、DCM、DDAO、深紫色、DHR、DHR、di-8-ANEPPS、DiA、二烷基氨基香豆素、二溴己烷、二氯三(1,10-菲咯啉)氯化钌(II)、DiD、二乙基氨基香豆素、
DiI、DiIC18(3)、二甲氧基苯、二甲基氨基香豆素、二甲基氨基萘、DiO、DiOC6、DiR、Diversa Cyan-FP、Diversa Green-FP、dKeima-Red、DM-NERF pH 4.0、DNP-生物素、DOCI、多柔比星、
DPP pH-探针590-11.0、DPP pH-探针590-7.5、DPP pH-探针590-9.0、绿色、DRAQ5、DRAQ7、
Dronpa-Green、DsRed单体、DsRed2(“RFP”)、DsRed-Express、DsRed-Express T1、DsRed-
Express2、dTomato、Dy 350、Dy 405、Dy 415、Dy 480XL、Dy 481XL、Dy 485XL、Dy 490、Dy
495、Dy 505、Dy 505-X、Dy 510XL、Dy 520XL、Dy 521XL、Dy 530、Dy 547、Dy 548、Dy 549、Dy
549P1、Dy 550、Dy 554、Dy 555、Dy 556、Dy 560、Dy 590、Dy 591、Dy 594、Dy 605、Dy 610、Dy 615、Dy 630、Dy 631、Dy 632、Dy 633、Dy 634、Dy 635、Dy 636、Dy 647、Dy 648、Dy 649、Dy 649P1、Dy 650、Dy 651、Dy 652、Dy 654、Dy 675、Dy 676、Dy 677、Dy 678、Dy 679、Dy
679P1、Dy 680、Dy 681、Dy 682、Dy 700、Dy 701、Dy 703、Dy 704、Dy 730、Dy 731、Dy 732、Dy 734、Dy 749P1、Dy 750、Dy 751、Dy 752、Dy 754、Dy 776、Dy 777、Dy 778、Dy 780、Dy
781、Dy 782、Dy 831、DY-350XL、DY-480、DY-480XL MegaStokes、DY-485、DY-485XL
MegaStokes、DY-490、DY-490XL MegaStokes、DY-500、DY-500XL MegaStokes、DY-520、DY-
520XL MegaStokes、DY-547、DY-549P1、DY-549P1、DY-554、DY-555、DY-590、DY-590、DY-615、DY-630、DY-631、DY-633、DY-635、DY-636、DY-647、DY-649P1、DY-650、DY-651、DY-656、DY-
673、DY-675、DY-676、DY-680、DY-681、DY-700、DY-701、DY-730、DY-731、DY-750、DY-751、DY-
776、DY-782、Dye-1041、Dye-28、Dye-304、Dye-33、Dye-45、DyLight 350、DyLight 405、
DyLight 488、DyLight 549、DyLight 594、DyLight 633、DyLight 649、DyLight 680、
DyLight 750、DyLight 800、DyLight Fluor、DyQ 1、DyQ 2、DyQ 3、DyQ 4、DyQ 425、DyQ
505、DyQ 660、DyQ 661、DyQ 700、E2-红、E2-橙、E2-红/绿、EBFP、EBFP2、ECF、ECFP、ECL
Plus、EGFP、eGFP(Tsien)、ELF 97、翡翠、Entacmaea四色红色荧光粉、Envy绿色、曙红、曙红
Y、Epicocconone、EqFP611、ER-轨道蓝白色DPX、赤藓红-5-异硫氰酸酯、EterneonTM350/430、
EterneonTM350/455、EterneonTM384/480、EterneonTM393/523、EterneonTM394/507、
EterneonTM480/635、溴化乙锭、乙锭同二聚体-1、乙基曙红、乙基尼罗蓝A、对二甲基氨基苯
甲酸乙酯、Eu(Soini)、Eu(tta)3DEADIT、Eu2O3纳米颗粒、EvaGreen、EVOblue-30、
EVOblueTM30、EYFP、EYFP、EYFP、FAD、FAM、5-异构体、FAM、6-异构体、FITC、FlAsH(Adams)、Flash Red EX、FlAsH-CCPGCC、FlAsH-CCXXCC、FlAsH-EDT2、Fluo-3、Fluo-3、Fluo-4、Fluo-
5F、FluoProbes、荧光素、异硫氰酸荧光素、荧光素-5-EX、荧光素-Dibase、荧光素EX、荧光图
像引导手术、荧光-祖母绿、氟-玉染色、氟化钠5G、FluorX、FluoSpheres蓝色、FluoSpheres
深红色、FluoSpheres深红色、FluoSpheres橙色、FluoSpheres红色、FluoSpheres黄绿色、
FM1-43、FM 4-64、FM4-64在CTC中、FM4-64在SDS中、Fort Orange 600、Fura Red、Fura Red
Ca游离、Fura-2、Fura-2Ca游离、Fura-2-乙酰氧基甲基酯、GelGreen、GelRed、GFPuv、绿色荧
光蛋白、H9-40、HcRed1、HCS CellMask Red、HCS LipidTOX深红、HCS LipidTOX绿色中性脂
质染色、HCS LipidTOX绿色磷脂病检测、HCS LipidTOX红色中性脂质染色、HCS LipidTOX红
色磷脂病检测...、HCS LipidTOX红色中性脂质染色、HCS LipidTOX红色磷脂病检测...、
Hemo红720、七次染料、大叶绿蝉GFP、HEX、HiLyte Fluor 488、HiLyte Fluor 555、HiLyte
Fluor 647、HiLyte Fluor 680、HiLyte Fluor 750、HiLyte Plus 555、HiLyte Plus 647、
HiLyte Plus 750、HmGFP、Hoechst 33258、Hoechst 33342、Hops Yellow 560、HPTS、羟基香
豆素、HyPer、IBApy 493/503、IBApy 530/550、IBApy FL、IBApy R6G、IBApyTMR-X、
Iminocoumarin、Indian Yellow、Indo-1、Indo-1 Ca free、Ir(Cn)2(acac)、IR-775氯化物、
IR-806、 亚磷酰胺、 700DX、 800亚磷酰胺、
800CW、 800RS、Ir-OEP-CO-Cl、JC-1、JOE(520/548)、JOE、6-异构体、JOJO-1、
Jonamac Red Evitag T2、J-Red、Kaede Green、Kaede Red、Katusha、Kusabira Orange、普
莱西德湖城490、Laurdan、LDS 751、丽丝胺玫瑰红B、LIVE DEAD可固化水性死细胞染色、
LIVE DEAD可固定远红外死细胞染色、LIVE DEAD可固定绿色死细胞染色、LIVE DEAD可固定
近红外死细胞染色、LIVE DEAD可固定红色死细胞染色、LIVE DEAD可固定紫色死细胞染色、
LIVED EAD可固定蓝色死细胞染色、LOLO-1、萤光黄、萤光黄黄色CH、萤光黄黄色CH
Dilitium盐、萤光素、Lumio Green、Lumio Red、Lumogen F Orange、Lumogen Red F300、
LysoSensor Blue DND-192、LysoSensor Green DND-153、LysoSensor YellowBlue DND-
160、LysoTracker Blue DND-22、LysoTracker Green DND-26、LysoTracker Red DND-99、
LysoTracker Yellow HCK-123,Macoun Red Evitag T2、Macrolex Fluorescence Red G、
Macrolex Fluorescence Yellow 10GN、镁绿、八乙基卟啉镁、镁橙、酞菁镁、四芪卟啉镁、孔
雀绿、孔雀石绿异硫氰酸酯、枫红Red-Orange 620、Marina Blue、mBanana、mBBr、mCFP、
MCherry、mCitrine、Merocyanine、Merocyanine 540、4-甲氧基香豆素、亚甲蓝、mHoneyDew、
青色、光神霉素、MitoTracker深红633、MitoTracker绿色FM、MitoTracker橙CMTMRos、
MitoTracker红CMXRos、mKate(TagFP635)、mKate2、mKeima红、mKO、mNeptune、单溴甲烷、
mOrange、mOrange2、mOrange2、mPlum、mRaspberry、mRFP、mRFP1、mStrawberry、mTangerine
(Shaner)、mTFP1、N、N-双(2,4,6-三甲基苯基)-3,4：9,10-...、NADH、萘、萘并荧光素、NBD、NBD-X、NeuroTrace 500525、Nilblau高氯酸盐、尼罗蓝、Nileblue A、NIR1、NIR2、NIR3、
NIR4、NIR820、八乙基卟啉、荧光增白剂、橙色荧光蛋白、Oregon Green 488、Oregon Green
488DHPE、Oregon Green 514、Oxazin 750、Oxazin1、Oxazine 170、Oyster 488、Oyster
550、Oyster 555、Oyster 647、Oyster 650、Oyster 680、 405、 568、
594、 750、P3、P4-3、Pacific Blue、Pacific Orange、PA-GFP(激活后)、
PA-GFP(激活前)、钯(II)内消旋-四苯基-四苯并...、PdOEPK、PdTFPP、PE-Cy5缀合物、PE-
Cy7缀合物、PerCP、PerCP-Cy5.5、多甲藻素叶绿素(PerCP)、二萘嵌苯、二萘嵌苯双酰亚胺
pH-Probe 550-5.0、二萘嵌苯双酰亚胺pH-探针550-5.5、二萘嵌苯双酰亚胺pH-探针550-
6.5、二萘嵌苯Green pH-探针720-5.5、二萘嵌苯Green Tag pH-Probe 720-6.0、二萘嵌苯
Orange pH-Probe 550-2.0、二萘嵌苯Orange Tag 550、二萘嵌苯Red pH-Probe 600-5.5、
Perylenediimid、Perylne Green pH-探针740-5.5、菲咯啉、苯酚、苯丙氨酸、PhiYFP、
PhiYFP-M、Phloxine、pHrodo绿、pHrodo红、pHrodo、琥珀酰亚胺酯、酞菁、藻红蛋白、藻红蛋
白、藻红蛋白、PicoGreen dsDNA定量试剂、松柏氰醇-碘化物、吡罗昔康、铂(II)四苯基四苯
并卟啉、Plum紫、滂胺坚牢猩红4B、POPO-1、POPO-3、POPOP、PO-PRO-1、PO-PRO-3、卟吩、PPO,P-四联苯、二氨基吖啶PromoFluor-350、PromoFluor-405、PromoFluor-415、PromoFluor-
488、PromoFluor-488Premium、PromoFluor-488LSS、PromoFluor-500LSS、PromoFluor-505、
PromoFluor-510LSS、PromoFluor-514LSS、PromoFluor-520LSS、PromoFluor-532、
PromoFluor-546、PromoFluor-555、PromoFluor-590、PromoFluor-610、PromoFluor-633、
PromoFluor-647、PromoFluor-670、PromoFluor-680、PromoFluor-700、PromoFluor-750、
PromoFluor-770、PromoFluor-780、PromoFluor-840,碘化丙锭、碘化丙啶、碘化丙啶(PI)、
Pro-Q金刚石、Pro-Q金刚石磷蛋白凝胶染色、Pro-Q翡翠、Pro-Q翡翠300试剂、原卟啉IX、对
三联苯、PTIR475/UF、PtOEP、PtOEPK、PtTFPP、PyMPO、Pyranine、芘、QD PbS 950、QD525、
QD565、QD585、QD605、QD655、QD705、QD800、QD903、QDot 525、QDot 545、QDot 565、Qdot
585、Qdot 605、Qdot 625、Qdot 655、Qdot 705、Qdot 800、QpyMe2、QSY 21、QSY 35、QSY 7、QSY 9、QSY 9、Quasar 570、Quasar 670、奎宁、硫酸奎宁、ReAsH-CCPGCC、ReAsH-CCXXCC、Red
613、红珠(Weiss)、Redmond Red、Resorufin、rhod-2、Rhodamin 700高氯酸盐、罗丹明、罗丹
明(TMR)、罗丹明101、罗丹明110、罗丹明110X、罗丹明123、罗丹明6G、罗丹明B、罗丹明绿
(502/527)、罗丹明鬼笔环肽、罗丹明pH-探针585-7.0、罗丹明pH-探针585-7.5、罗丹明红、
罗丹明红-X(580/590)、罗丹明标签pH-探针585-7.0、Rhodol Green、核黄素、RiboGreen、
RoGFP、玫瑰红、R-藻红蛋白(PE)、R-藻红蛋白(RPE)、Rubrene、S65A、S65C、S65L、S65T、氧化铝、SBFI、SBFI Zero Na、SensiLight PBXL-1、SensiLight PBXL-3、Seta 633-NHS、SeTau-
380-NHS、SeTau-647、Snake-Eye Red 900、SNARF、SNIR1、SNIR2、SNIR3、SNIR4、Sodium
Green、Solophenyl flavine 7GFE 500、Spectrum Aqua、Spectrum Blue、Spectrum FRed、
Spectrum Gold、Spectrum Green、Spectrum Orange、Spectrum Red、Squarylium dye III、
全部染色剂(Stains All)、Stilben derivate、均二苯乙烯、Styryl8高氯酸盐、
Sulfonerhodamine、硫氰酸胺101、磺基罗丹明B、Sulforhodamine G、Suncoast Yellow、
SuperGlo BFP、SuperGlo GFP、Surf Green EX、SYBR Gold核酸凝胶染色剂、SYBR Green I、
SYBR safe、SYBR Safe DNA凝胶染色剂、Synapto-pHluorin、SYPRO Ruby、SYTO 11、SYTO
13、SYTO 16、SYTO 17、SYTO 45、SYTO 59、SYTO 60、SYTO 61、SYTO 62、SYTO 82、SYTO 9、
SYTO RNASelect、SYTOX Blue、SYTOX Green、SYTOX Orange、SYTOX Red、TagBFP、TagCFP、
TagGFP、TagGFP2、TagRFP、TagYFP、TAMRA、5-异构体、TAMRA、6-异构体、Tb(Soini)、tCO、
tdTomato、Terrylen、Terrylendiimid、试验用染料、TET、Tetracen、四(邻氨基苯基)卟啉、
四芪卟啉、四甲基罗丹明、四苯基丁二烯、四苯基卟啉、三(红菲绕啉二磺酸盐)钌(II)、四-
t-丁基氮杂波、四-t-丁基萘酞菁、、德克萨斯红、德克萨斯红DHPE、德克萨斯红-X、噻唑橙、
ThiolTracker紫、乙酸硫索、Titan黄、TMRE、甲苯、Topaz、Topaz(Tsien1998)、TO-PRO：花青
单体、TO-PRO-1、TO-PRO-3、TOTO-1、TO-PRO-1、TOTO-1、TO-PRO-1、TOTO-3、TO-PRO-3、TOTO-
3、TO-PRO-3、三(2,2-二吡啶基)氯化钌氯化钌(II)、三(4,4-二苯基-2,2-联吡啶)氯化钌
(II)、三(4,7-二苯基-1,10-菲咯啉)氯化钌(II)、TRITC、TruRed、色氨酸、T-氧化铝、TSQ、
TurboFP602、TurboFP635、TurboGFP、TurboRFP、TurboYFP、酪氨酸、伞形酮、金星、Vex1、
Violanthrone、Vybrant染料循环绿染料、Vybrant染料循环橙染料、Vybrant染料循环紫染
色、WEGFP(后激活)、WellRED D2、WellRED D3、WellRED D4、野生型GFP、X-rhod-、X-罗丹明、Y66F、Y66H、Y66W、Yakima黄、黄色荧光蛋白、YFP、YO-PRO-1、YO-PRO-3、YOYO-1、YOYO-3、
YPet、八辛基卟啉锌、锌酞菁、锌四卟啉、ZsGreen1、和ZsYellow1。
基己三烯、1-苯胺基萘-8-磺酸、1-氯-9,10-双(苯基乙炔基)蒽、2,7-二氯荧光素、2,3-二氨
基萘、2,5-二苯基苯并恶唑、2-氯-9,10-双(苯基乙炔基)蒽、2-氯-9,10-二苯基蒽、2-Di-1-
ASP、2-十二烷基间苯二酚、2-甲基苯并恶唑、碘化3,3-二乙基硫杂二羰花青、4-二甲基氨基
苯基偶氮苯基、4-二甲基氨基-4-硝基茋、5(6)-羧基荧光素、5(6)-羧基萘并荧光素、5(6)-
羧基四甲基罗丹明B、5-(和-6)-羧基-2'、7'-二氯荧光素、5-(和-6)-羧基-2,7-二氯荧光
素、5-(N-十六酰基)氨基曙红、5,12-双(苯基乙炔基)并四苯、5-氯甲基荧光素、5-FAM、5-
ROX、5-TAMRA、6,8-二氟-7-羟基-4-甲基香豆素、6-羧基罗丹明6G、6-HEX、6-JOE、6-JOE、6-
TET、7-AAD、7-氨基放线菌素D、7-苄基氨基-4-硝基苯-2-氧代-1,3-二唑、7-甲氧基香豆素-
4-乙酸、8-苯胺基萘-1-磺酸、8-苄氧基-5,7-二苯基喹啉、9,10-二(苯基乙炔基)蒽、9,10-
二苯基蒽、9-甲基苯酚、AAA、Abberior STAR 440SX、Abberior STAR 470SX、Abberior STAR
488、Abberior STAR 512、Abberior STAR 580、Abberior STAR 635、Abberior STAR 635P、
AcGFP1、吖啶橙、吖啶橙、吖啶黄、吖啶酮、亚当斯苹果红680、Adirondack Green 520、Alexa Fluor 350、Alexa Fluor 405、Alexa Fluor 430、Alexa Fluor 480、Alexa Fluor 488、
Alexa Fluor 500、Alexa Fluor 514、Alexa Fluor532、Alexa Fluor 546、Alexa Fluor
555、Alexa Fluor 568、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 610、Alexa Fluor 610-R-PE、
Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 635、Alexa Fluor 647、Alexa Fluor 660、Alexa Fluor
680、Alexa Fluor 680-APC、Alexa Fluor 680-R-PE、Alexa Fluor 700、Alexa Fluor 750、
Alexa Fluor 790、别藻蓝蛋白(APC)、AMCA、AMCA-X、AMCA-X、AmCyan1、氨基香豆素、氨基甲
基香豆素、除臭剂Gold(产品)、Amplex红试剂、Amplex UltraRed、Anilinonaphthalene、蒽、
APC-Cy7缀合物、APC-Seta-750、AsRed2、Atto 390、Atto 425、ATTO 430LS、Atto 465、Atto
488、ATTO 490LS、Atto 495、Atto 514、Atto 520、Atto 532、Atto 540Q、Atto 550、Atto
565、Atto 580Q、Atto 590、Atto 594、Atto 610、Atto 612Q、Atto 620、Atto 633、ATTO
635、Atto 647、ATTO 647、ATTO 647N、Atto 647-N、Atto 655、Atto 665、Atto 680、Atto
700、Atto 725、Atto 740、Atto MB2、Atto Oxa12、Atto Rho101、Atto Rho11、Atto Rho12、
Atto Rho13、Atto Rho14、Atto Rho3B、Atto Rho6G、Atto Thio12、金胺O、亚胺-罗丹明染
色、、Azami Green、石青、BBQ 650、BCECF、苯并蒽酮、苯、二苯甲酮、Bex1、BHQ-0、BHQ-1、BHQ-
2、BHQ-3、Bimane、联苯、Birch Yellow 580、双苯酰亚胺、Blacklight paint、BOBO-1、BOBO-
3、BODIPY 493/503、BODIPY 499/508、BODIPY 507/545、BODIPY 530/550、BODIPY 558/568、
BODIPY 564/570、BODIPY 576/589、BODIPY 577/618、BODIPY 581/591、BODIPY 630 650-X、
BODIPY 630/650、BODIPY 630/650- BODIPY 650/655- BODIPY 650/665-X、
BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY TMR、BODIPY TMR-X、BODIPY TR、BODIPY TR-X、BODIPY TR-
X Ph 7.0、BODIPY TR-X白藜芦醇、BODIPY-DiMe、BODIPY-苯基、BODIPY-TMSCC、BO-PRO-1、
BO-PRO-3,B-藻红蛋白(BPE)、Brainbow、C3-吲哚菁、C3-氧杂菁、C3-硫氰化染料(EtOH)、C3-
硫氰酸染料(PrOH)、C545T、C5-吲哚花青、C5-氧杂菁、C5-硫杂菁、C7-吲哚菁、C7-氧杂菁、钙
黄绿素、钙黄绿红橙、钙红、钙绿-1、钙橙、Calcofluor白2MR、羧基SNARF-1pH6.0、羧基
SNARF-1pH9.0、羧基荧光素、羧基荧光素二乙酸酯琥珀酰亚胺酯、羧基荧光素琥珀酰亚胺
酯、羧基萘并荧光素、羧基罗丹明6G、5-异构体、羧基罗丹明6G、6-异构体、羧基-X-罗丹明、
5-异构体、羧基-X-罗丹明、6-异构体、Cascade Blue、Cascade Yellow、Catskill Green
TM
540、CBQCA、CellMask Orange、CellTrace BODIPY TR甲酯、CellTrace钙黄紫、CellTrace
Far Red、CellTracker Blue、CellTracker Red CMTPX、CellTracker Violet BMQC、蓝色、
CF405M、CF405S、CF488A、CF543、CF555、CFP(Campbell Tsien 2003)、CFSE、CFTM350、叶绿素A、叶绿素B、CHOxAsH-CCXXCC、Chromeo 488、Chromeo 494、Chromeo 505、Chromeo 546、
Chromeo 642、色霉素A3、色霉素A3、柠檬黄、CM-H2DCFDA、香豆素、香豆素1、香豆素30、香豆
素314、香豆素334、香豆素343、香豆素6、香豆素545T、C-藻蓝蛋白、甲酚紫色高氯酸盐、
CryptoLight CF1、CryptoLight CF2、CryptoLight CF3、CryptoLight CF4、CryptoLight
CF5、CryptoLight CF6、甲紫、香豆素1、香豆素102、香豆素120、香豆素152、香豆素153、香豆素307、香豆素6、香豆素153、Cy2、Cy3、Cy3、Cy3.5、Cy3B、Cy3Cy5ET、Cy5、Cy5.5、
Amidite、 NHS、Cy7、 NHS、酞菁5羧酸、CyPet、CypHer5、CypHer5pH 9.15、
CyQUANT GR、CyTRAK Orange、CyTrak橙、Dabcyl、Dabcyl SE、DAF-FM、DAMC(Weiss)、D-AMCA、丹磺酰、丹磺酰尸胺、丹磺酰甘氨酸(Dioxane)、丹(磺)酰-X、DAPI、Dapoxyl、Dapoxyl(2-氨
基乙基)磺酰胺、Dark猝灭剂、DCFH、DCI、DCM、DDAO、深紫色、DHR、DHR、di-8-ANEPPS、DiA、二烷基氨基香豆素、二溴己烷、二氯三(1,10-菲咯啉)氯化钌(II)、DiD、二乙基氨基香豆素、
DiI、DiIC18(3)、二甲氧基苯、二甲基氨基香豆素、二甲基氨基萘、DiO、DiOC6、DiR、Diversa Cyan-FP、Diversa Green-FP、dKeima-Red、DM-NERF pH 4.0、DNP-生物素、DOCI、多柔比星、
DPP pH-探针590-11.0、DPP pH-探针590-7.5、DPP pH-探针590-9.0、绿色、DRAQ5、DRAQ7、
Dronpa-Green、DsRed单体、DsRed2(“RFP”)、DsRed-Express、DsRed-Express T1、DsRed-
Express2、dTomato、Dy 350、Dy 405、Dy 415、Dy 480XL、Dy 481XL、Dy 485XL、Dy 490、Dy
495、Dy 505、Dy 505-X、Dy 510XL、Dy 520XL、Dy 521XL、Dy 530、Dy 547、Dy 548、Dy 549、Dy
549P1、Dy 550、Dy 554、Dy 555、Dy 556、Dy 560、Dy 590、Dy 591、Dy 594、Dy 605、Dy 610、Dy 615、Dy 630、Dy 631、Dy 632、Dy 633、Dy 634、Dy 635、Dy 636、Dy 647、Dy 648、Dy 649、Dy 649P1、Dy 650、Dy 651、Dy 652、Dy 654、Dy 675、Dy 676、Dy 677、Dy 678、Dy 679、Dy
679P1、Dy 680、Dy 681、Dy 682、Dy 700、Dy 701、Dy 703、Dy 704、Dy 730、Dy 731、Dy 732、Dy 734、Dy 749P1、Dy 750、Dy 751、Dy 752、Dy 754、Dy 776、Dy 777、Dy 778、Dy 780、Dy
781、Dy 782、Dy 831、DY-350XL、DY-480、DY-480XL MegaStokes、DY-485、DY-485XL
MegaStokes、DY-490、DY-490XL MegaStokes、DY-500、DY-500XL MegaStokes、DY-520、DY-
520XL MegaStokes、DY-547、DY-549P1、DY-549P1、DY-554、DY-555、DY-590、DY-590、DY-615、DY-630、DY-631、DY-633、DY-635、DY-636、DY-647、DY-649P1、DY-650、DY-651、DY-656、DY-
673、DY-675、DY-676、DY-680、DY-681、DY-700、DY-701、DY-730、DY-731、DY-750、DY-751、DY-
776、DY-782、Dye-1041、Dye-28、Dye-304、Dye-33、Dye-45、DyLight 350、DyLight 405、
DyLight 488、DyLight 549、DyLight 594、DyLight 633、DyLight 649、DyLight 680、
DyLight 750、DyLight 800、DyLight Fluor、DyQ 1、DyQ 2、DyQ 3、DyQ 4、DyQ 425、DyQ
505、DyQ 660、DyQ 661、DyQ 700、E2-红、E2-橙、E2-红/绿、EBFP、EBFP2、ECF、ECFP、ECL
Plus、EGFP、eGFP(Tsien)、ELF 97、翡翠、Entacmaea四色红色荧光粉、Envy绿色、曙红、曙红
Y、Epicocconone、EqFP611、ER-轨道蓝白色DPX、赤藓红-5-异硫氰酸酯、EterneonTM350/430、
EterneonTM350/455、EterneonTM384/480、EterneonTM393/523、EterneonTM394/507、
EterneonTM480/635、溴化乙锭、乙锭同二聚体-1、乙基曙红、乙基尼罗蓝A、对二甲基氨基苯
甲酸乙酯、Eu(Soini)、Eu(tta)3DEADIT、Eu2O3纳米颗粒、EvaGreen、EVOblue-30、
EVOblueTM30、EYFP、EYFP、EYFP、FAD、FAM、5-异构体、FAM、6-异构体、FITC、FlAsH(Adams)、Flash Red EX、FlAsH-CCPGCC、FlAsH-CCXXCC、FlAsH-EDT2、Fluo-3、Fluo-3、Fluo-4、Fluo-
5F、FluoProbes、荧光素、异硫氰酸荧光素、荧光素-5-EX、荧光素-Dibase、荧光素EX、荧光图
像引导手术、荧光-祖母绿、氟-玉染色、氟化钠5G、FluorX、FluoSpheres蓝色、FluoSpheres
深红色、FluoSpheres深红色、FluoSpheres橙色、FluoSpheres红色、FluoSpheres黄绿色、
FM1-43、FM 4-64、FM4-64在CTC中、FM4-64在SDS中、Fort Orange 600、Fura Red、Fura Red
Ca游离、Fura-2、Fura-2Ca游离、Fura-2-乙酰氧基甲基酯、GelGreen、GelRed、GFPuv、绿色荧
光蛋白、H9-40、HcRed1、HCS CellMask Red、HCS LipidTOX深红、HCS LipidTOX绿色中性脂
质染色、HCS LipidTOX绿色磷脂病检测、HCS LipidTOX红色中性脂质染色、HCS LipidTOX红
色磷脂病检测...、HCS LipidTOX红色中性脂质染色、HCS LipidTOX红色磷脂病检测...、
Hemo红720、七次染料、大叶绿蝉GFP、HEX、HiLyte Fluor 488、HiLyte Fluor 555、HiLyte
Fluor 647、HiLyte Fluor 680、HiLyte Fluor 750、HiLyte Plus 555、HiLyte Plus 647、
HiLyte Plus 750、HmGFP、Hoechst 33258、Hoechst 33342、Hops Yellow 560、HPTS、羟基香
豆素、HyPer、IBApy 493/503、IBApy 530/550、IBApy FL、IBApy R6G、IBApyTMR-X、
Iminocoumarin、Indian Yellow、Indo-1、Indo-1 Ca free、Ir(Cn)2(acac)、IR-775氯化物、
IR-806、 亚磷酰胺、 700DX、 800亚磷酰胺、
800CW、 800RS、Ir-OEP-CO-Cl、JC-1、JOE(520/548)、JOE、6-异构体、JOJO-1、
Jonamac Red Evitag T2、J-Red、Kaede Green、Kaede Red、Katusha、Kusabira Orange、普
莱西德湖城490、Laurdan、LDS 751、丽丝胺玫瑰红B、LIVE DEAD可固化水性死细胞染色、
LIVE DEAD可固定远红外死细胞染色、LIVE DEAD可固定绿色死细胞染色、LIVE DEAD可固定
近红外死细胞染色、LIVE DEAD可固定红色死细胞染色、LIVE DEAD可固定紫色死细胞染色、
LIVED EAD可固定蓝色死细胞染色、LOLO-1、萤光黄、萤光黄黄色CH、萤光黄黄色CH
Dilitium盐、萤光素、Lumio Green、Lumio Red、Lumogen F Orange、Lumogen Red F300、
LysoSensor Blue DND-192、LysoSensor Green DND-153、LysoSensor YellowBlue DND-
160、LysoTracker Blue DND-22、LysoTracker Green DND-26、LysoTracker Red DND-99、
LysoTracker Yellow HCK-123,Macoun Red Evitag T2、Macrolex Fluorescence Red G、
Macrolex Fluorescence Yellow 10GN、镁绿、八乙基卟啉镁、镁橙、酞菁镁、四芪卟啉镁、孔
雀绿、孔雀石绿异硫氰酸酯、枫红Red-Orange 620、Marina Blue、mBanana、mBBr、mCFP、
MCherry、mCitrine、Merocyanine、Merocyanine 540、4-甲氧基香豆素、亚甲蓝、mHoneyDew、
青色、光神霉素、MitoTracker深红633、MitoTracker绿色FM、MitoTracker橙CMTMRos、
MitoTracker红CMXRos、mKate(TagFP635)、mKate2、mKeima红、mKO、mNeptune、单溴甲烷、
mOrange、mOrange2、mOrange2、mPlum、mRaspberry、mRFP、mRFP1、mStrawberry、mTangerine
(Shaner)、mTFP1、N、N-双(2,4,6-三甲基苯基)-3,4：9,10-...、NADH、萘、萘并荧光素、NBD、NBD-X、NeuroTrace 500525、Nilblau高氯酸盐、尼罗蓝、Nileblue A、NIR1、NIR2、NIR3、
NIR4、NIR820、八乙基卟啉、荧光增白剂、橙色荧光蛋白、Oregon Green 488、Oregon Green
488DHPE、Oregon Green 514、Oxazin 750、Oxazin1、Oxazine 170、Oyster 488、Oyster
550、Oyster 555、Oyster 647、Oyster 650、Oyster 680、 405、 568、
594、 750、P3、P4-3、Pacific Blue、Pacific Orange、PA-GFP(激活后)、
PA-GFP(激活前)、钯(II)内消旋-四苯基-四苯并...、PdOEPK、PdTFPP、PE-Cy5缀合物、PE-
Cy7缀合物、PerCP、PerCP-Cy5.5、多甲藻素叶绿素(PerCP)、二萘嵌苯、二萘嵌苯双酰亚胺
pH-Probe 550-5.0、二萘嵌苯双酰亚胺pH-探针550-5.5、二萘嵌苯双酰亚胺pH-探针550-
6.5、二萘嵌苯Green pH-探针720-5.5、二萘嵌苯Green Tag pH-Probe 720-6.0、二萘嵌苯
Orange pH-Probe 550-2.0、二萘嵌苯Orange Tag 550、二萘嵌苯Red pH-Probe 600-5.5、
Perylenediimid、Perylne Green pH-探针740-5.5、菲咯啉、苯酚、苯丙氨酸、PhiYFP、
PhiYFP-M、Phloxine、pHrodo绿、pHrodo红、pHrodo、琥珀酰亚胺酯、酞菁、藻红蛋白、藻红蛋
白、藻红蛋白、PicoGreen dsDNA定量试剂、松柏氰醇-碘化物、吡罗昔康、铂(II)四苯基四苯
并卟啉、Plum紫、滂胺坚牢猩红4B、POPO-1、POPO-3、POPOP、PO-PRO-1、PO-PRO-3、卟吩、PPO,P-四联苯、二氨基吖啶PromoFluor-350、PromoFluor-405、PromoFluor-415、PromoFluor-
488、PromoFluor-488Premium、PromoFluor-488LSS、PromoFluor-500LSS、PromoFluor-505、
PromoFluor-510LSS、PromoFluor-514LSS、PromoFluor-520LSS、PromoFluor-532、
PromoFluor-546、PromoFluor-555、PromoFluor-590、PromoFluor-610、PromoFluor-633、
PromoFluor-647、PromoFluor-670、PromoFluor-680、PromoFluor-700、PromoFluor-750、
PromoFluor-770、PromoFluor-780、PromoFluor-840,碘化丙锭、碘化丙啶、碘化丙啶(PI)、
Pro-Q金刚石、Pro-Q金刚石磷蛋白凝胶染色、Pro-Q翡翠、Pro-Q翡翠300试剂、原卟啉IX、对
三联苯、PTIR475/UF、PtOEP、PtOEPK、PtTFPP、PyMPO、Pyranine、芘、QD PbS 950、QD525、
QD565、QD585、QD605、QD655、QD705、QD800、QD903、QDot 525、QDot 545、QDot 565、Qdot
585、Qdot 605、Qdot 625、Qdot 655、Qdot 705、Qdot 800、QpyMe2、QSY 21、QSY 35、QSY 7、QSY 9、QSY 9、Quasar 570、Quasar 670、奎宁、硫酸奎宁、ReAsH-CCPGCC、ReAsH-CCXXCC、Red
613、红珠(Weiss)、Redmond Red、Resorufin、rhod-2、Rhodamin 700高氯酸盐、罗丹明、罗丹
明(TMR)、罗丹明101、罗丹明110、罗丹明110X、罗丹明123、罗丹明6G、罗丹明B、罗丹明绿
(502/527)、罗丹明鬼笔环肽、罗丹明pH-探针585-7.0、罗丹明pH-探针585-7.5、罗丹明红、
罗丹明红-X(580/590)、罗丹明标签pH-探针585-7.0、Rhodol Green、核黄素、RiboGreen、
RoGFP、玫瑰红、R-藻红蛋白(PE)、R-藻红蛋白(RPE)、Rubrene、S65A、S65C、S65L、S65T、氧化铝、SBFI、SBFI Zero Na、SensiLight PBXL-1、SensiLight PBXL-3、Seta 633-NHS、SeTau-
380-NHS、SeTau-647、Snake-Eye Red 900、SNARF、SNIR1、SNIR2、SNIR3、SNIR4、Sodium
Green、Solophenyl flavine 7GFE 500、Spectrum Aqua、Spectrum Blue、Spectrum FRed、
Spectrum Gold、Spectrum Green、Spectrum Orange、Spectrum Red、Squarylium dye III、
全部染色剂(Stains All)、Stilben derivate、均二苯乙烯、Styryl8高氯酸盐、
Sulfonerhodamine、硫氰酸胺101、磺基罗丹明B、Sulforhodamine G、Suncoast Yellow、
SuperGlo BFP、SuperGlo GFP、Surf Green EX、SYBR Gold核酸凝胶染色剂、SYBR Green I、
SYBR safe、SYBR Safe DNA凝胶染色剂、Synapto-pHluorin、SYPRO Ruby、SYTO 11、SYTO
13、SYTO 16、SYTO 17、SYTO 45、SYTO 59、SYTO 60、SYTO 61、SYTO 62、SYTO 82、SYTO 9、
SYTO RNASelect、SYTOX Blue、SYTOX Green、SYTOX Orange、SYTOX Red、TagBFP、TagCFP、
TagGFP、TagGFP2、TagRFP、TagYFP、TAMRA、5-异构体、TAMRA、6-异构体、Tb(Soini)、tCO、
tdTomato、Terrylen、Terrylendiimid、试验用染料、TET、Tetracen、四(邻氨基苯基)卟啉、
四芪卟啉、四甲基罗丹明、四苯基丁二烯、四苯基卟啉、三(红菲绕啉二磺酸盐)钌(II)、四-
t-丁基氮杂波、四-t-丁基萘酞菁、、德克萨斯红、德克萨斯红DHPE、德克萨斯红-X、噻唑橙、
ThiolTracker紫、乙酸硫索、Titan黄、TMRE、甲苯、Topaz、Topaz(Tsien1998)、TO-PRO：花青
单体、TO-PRO-1、TO-PRO-3、TOTO-1、TO-PRO-1、TOTO-1、TO-PRO-1、TOTO-3、TO-PRO-3、TOTO-
3、TO-PRO-3、三(2,2-二吡啶基)氯化钌氯化钌(II)、三(4,4-二苯基-2,2-联吡啶)氯化钌
(II)、三(4,7-二苯基-1,10-菲咯啉)氯化钌(II)、TRITC、TruRed、色氨酸、T-氧化铝、TSQ、
TurboFP602、TurboFP635、TurboGFP、TurboRFP、TurboYFP、酪氨酸、伞形酮、金星、Vex1、
Violanthrone、Vybrant染料循环绿染料、Vybrant染料循环橙染料、Vybrant染料循环紫染
色、WEGFP(后激活)、WellRED D2、WellRED D3、WellRED D4、野生型GFP、X-rhod-、X-罗丹明、Y66F、Y66H、Y66W、Yakima黄、黄色荧光蛋白、YFP、YO-PRO-1、YO-PRO-3、YOYO-1、YOYO-3、
YPet、八辛基卟啉锌、锌酞菁、锌四卟啉、ZsGreen1、和ZsYellow1。
[0901] 在本发明的缀合物的实施方案中，治疗活性剂是呫吨。
[0902] 呫吨染料的实例包括但不限于5(6)-羧基萘并荧光素、5-(N-十六酰)氨基曙红、5-(N-十六酰)氨基曙红、曙红Y、荧光素、荧光素、荧光素二碱、氟荧光素5G、萘并荧光素、萘并
荧光素、罗丹明6G、罗丹明123、罗丹明B、罗丹明pH-探针585-7.0、罗丹明pH-探针585-7.5、
罗丹明标签pH-探针585-7.0、玫瑰红和磺酰罗丹明101。
荧光素、罗丹明6G、罗丹明123、罗丹明B、罗丹明pH-探针585-7.0、罗丹明pH-探针585-7.5、
罗丹明标签pH-探针585-7.0、玫瑰红和磺酰罗丹明101。
[0903] 在本发明的缀合物的实施方案中，治疗活性剂是吖啶。
[0904] 吖啶染料的实例包括但不限于吖啶橙、吖啶黄、DDAO和二氨基吖啶。
[0905] 在本发明的缀合物的实施方案中，治疗活性剂是噁嗪。
[0906] 噁嗪染料的实例包括但不限于甲酚紫高氯酸盐，尼罗蓝，尼罗蓝(EtOH)，尼罗红，Oxazin1，Oxazin 750和Oxazine 1。
[0907] 在本发明的缀合物的实施方案中，治疗活性剂是花青。
[0908] 花青染料的实例包括但不限于碘化1,1-二乙基-4,4-碳菁碘化物、C3-氧杂菁、C3-硫杂菁染料(EtOH)、C3-硫氰酸染料(PrOH)、C5-吲哚菁、C5-氧杂菁、C5-噻菁、C5-吲哚花青、
C7-氧杂菁、CBQCA、Cy2、Cy3、Cy3.5、Cy3B、Cy3Cy5ET、Cy5、Cy5.5、Cy7、花青5羧酸、CypHer5、Dye-33、Dye-304、Dye-1041、ECF、ECL Plus、IR-775氯化物、IR-806、 700亚磷酰
胺、 800亚磷酰胺、 800CW、 800RS、部花青540、NIR1、NIR2、
NIR3、NIR4、NIR820、松柏氰醇-碘化物、SNIR1、SNIR2、SNIR4和全染色剂(Stains All)。
C7-氧杂菁、CBQCA、Cy2、Cy3、Cy3.5、Cy3B、Cy3Cy5ET、Cy5、Cy5.5、Cy7、花青5羧酸、CypHer5、Dye-33、Dye-304、Dye-1041、ECF、ECL Plus、IR-775氯化物、IR-806、 700亚磷酰
胺、 800亚磷酰胺、 800CW、 800RS、部花青540、NIR1、NIR2、
NIR3、NIR4、NIR820、松柏氰醇-碘化物、SNIR1、SNIR2、SNIR4和全染色剂(Stains All)。
[0909] 在本发明的缀合物的实施方案中，治疗活性剂是苯乙烯基。
[0910] 苯乙烯基染料的实例包括但不限于Dye-28和Dye-45。
[0911] 在本发明的缀合物的实施方案中，治疗活性剂是香豆素。
[0912] 香豆素染料的实例包括但不限于7-甲氧基香豆素-4-乙酸，Alexa Fluor 350、C545T、香豆素1、香豆素6、香豆素6、香豆素30、香豆素314、香豆素334、香豆素343、香豆素
545T、香豆素153、Macrolex荧光红G和Macrolex荧光黄10GN。
545T、香豆素153、Macrolex荧光红G和Macrolex荧光黄10GN。
[0913] 在本发明的缀合物的实施方案中，治疗活性剂是萘二甲酰亚胺。
[0914] 萘二甲酰亚胺染料的实例包括但不限于萘。
[0915] 本发明的缀合物的实施方案中，治疗活性剂是卟吩。
[0916] 卟吩染料的实例包括但不限于叶绿素A和叶绿素B。
[0917] 在本发明的缀合物的实施方案中，治疗活性剂是金属-配体络合物。
[0918] 金属-配体络合物染料的实例包括但不限于(CS)2Ir(μ-Cl)2Ir(CS)2、Eu(tta)3DEADIT、Ir(Cn)2(acac)、Ir(Cs)2(acac)、Ir-OEP-CO-Cl、钯(II)内消旋-四苯基-四苯并卟
啉、PdOEPK、铂(II)四苯基四苯并卟啉、PtOEP、PtOEPK和三(2,2-二吡啶基)氯化钌(II)。
啉、PdOEPK、铂(II)四苯基四苯并卟啉、PtOEP、PtOEPK和三(2,2-二吡啶基)氯化钌(II)。
[0919] 在本发明的缀合物的实施方案中，治疗活性剂是方酸菁。
[0920] 方酸菁染料的实例包括但不限于Seta 633-NHS、Seta-633-NHS和SeTau-647-NHS。
[0921] 在本发明的缀合物的实施方案中，治疗活性剂是多次甲基。
[0922] 多次甲基染料的实例包括但不限于DY-350XL。
[0923] 在本发明的缀合物的实施方案中，治疗活性剂是纳米晶体。
[0924] 纳米晶体染料的实例包括但不限于Adams Apple Red 680、Adirondack Green 520、Birch Yellow 580、Catskill Green 540、Fort Orange 600、Hemo Red 720、Lake
Placid 490、Maple Red-Orange 620、QD525、QD565、QD585、QD605、QD655、QD705、QD800和
Snake-Eye Red 900。
Placid 490、Maple Red-Orange 620、QD525、QD565、QD585、QD605、QD655、QD705、QD800和
Snake-Eye Red 900。
[0925] 在本发明的缀合物的实施方案中，治疗活性剂是荧光蛋白。
[0926] 荧光蛋白的实例包括但不限于别藻蓝蛋白、AmCyan1、APC、APC-Seta-750、AsRed2、Azami Green、Azami Green单体、Bex1、C-藻蓝蛋白、CFP(Campbell Tsien 2003)、柠檬酸
(Campbell Tsien 2003)、CryptoLight CF1、CryptoLight CF2、CryptoLight CF3、
CryptoLight CF5、CryptoLight CF6、DsRed、DsRed、DsRed-Express T1、EBFP(Patterson
2001)、EGFP(Campbell Tsien 2003)、EGFP(Patterson 2001)、Kaede Green、mBanana、
mCherry、mHoneyDew、mOrange、mPlum、mRaspberry、mRFP1.2(Wang)、mStrawberry(Shaner)、
mTangerine(Shaner)、PA-GFP(激活后)、PA-GFP(活化前)、R-藻红蛋白、SensiLight PBXL-
1、SensiLight PBXL-3、SuperGlo BFP、SuperGlo GFP、Vex1和WEGFP(活化后)。
(Campbell Tsien 2003)、CryptoLight CF1、CryptoLight CF2、CryptoLight CF3、
CryptoLight CF5、CryptoLight CF6、DsRed、DsRed、DsRed-Express T1、EBFP(Patterson
2001)、EGFP(Campbell Tsien 2003)、EGFP(Patterson 2001)、Kaede Green、mBanana、
mCherry、mHoneyDew、mOrange、mPlum、mRaspberry、mRFP1.2(Wang)、mStrawberry(Shaner)、
mTangerine(Shaner)、PA-GFP(激活后)、PA-GFP(活化前)、R-藻红蛋白、SensiLight PBXL-
1、SensiLight PBXL-3、SuperGlo BFP、SuperGlo GFP、Vex1和WEGFP(活化后)。
[0927] 在本发明的缀合物的实施方案中，治疗活性剂是二萘嵌苯。
[0928] 二萘嵌苯染料的实例包括但不限于Lumogen F Orange、Lumogen Red F300、Lumogen Red F300、二萘嵌苯酰亚胺pH-探针550-5.0、二萘嵌苯酰亚胺pH-探针550-5.5、二
萘嵌苯酰亚胺pH-探针550-6.5、二萘嵌苯绿pH-探针720-5.5、二萘嵌苯绿标签pH-探针720-
6.0、二萘嵌苯橙pH-探针550-2.0、二萘嵌苯橙标签550、二萘嵌苯红pH-探针600-5.5和二萘
嵌苯绿pH-探针740-5.5。
萘嵌苯酰亚胺pH-探针550-6.5、二萘嵌苯绿pH-探针720-5.5、二萘嵌苯绿标签pH-探针720-
6.0、二萘嵌苯橙pH-探针550-2.0、二萘嵌苯橙标签550、二萘嵌苯红pH-探针600-5.5和二萘
嵌苯绿pH-探针740-5.5。
[0929] 在本发明的缀合物的实施方案中，治疗活性剂是酞菁。
[0930] 酞菁染料的实例包括但不限于 700DX。
[0931] 在本发明的缀合物的实施方案中，治疗活性剂是二酮吡咯并吡咯。
[0932] 二酮吡咯并吡咯染料的实例包括但不限于DPP pH-探针590-7.5、DPP pH-探针590-9.0和DPP pH-探针590-11.0。
[0933] 在另一个实施方案中，本发明的缀合物与光敏剂部分缀合(Allison等，Photodiagnosis and Photodynamic Therapy,2004,1,27-42)。光敏剂部分可以是卟啉家
族的分子，包括但不限于血卟啉衍生物和基于血卟啉衍生物的分子(Mironov等，J
Photochem Photobiol B,1990,4,297-306；Bonnett等，Adv Exp Med Biol,1983,160,241-
250；Dougherty,Photochem Photobiol,1987,46,569-573)、苯并卟啉衍生物(Levy,Semin
Oncol,1994,21,4-10；Richter等，J Natl Cancer Inst,1987,79,1327-1332)、5-氨基酮戊
酸(Loh等，Br J Cancer,1993,68,41-51；Peng等，Photochem Photobiol,1997,65,235-
251)和texaphyrin(Sessler等，Biochem Pharmacol,2000,59,733-739；Young等，
Photochem Photobiol,1996,63,892-897)；叶绿素家族的分子，包括但不限于二氢卟酚
(Berenbaum等，Lasers in Medical Science,1993,8,235-243；Glanzmann等，Photochem
Photobiol,1998,67,596-602)、紫红素(Mang等，Cancer J Sci Am,1998,4,378-384；
Kaplan等，J Surg Oncol,1998,67,121-125)和菌绿素(Moser,SPIE Conf Proc,1993,
1881,116-125)；和染料，包括但不限于酞菁和萘菁(Ben-Hur等，Int J Radiat Biol Relat
Stud Phys Chem Med,1985,47,145-147)。
族的分子，包括但不限于血卟啉衍生物和基于血卟啉衍生物的分子(Mironov等，J
Photochem Photobiol B,1990,4,297-306；Bonnett等，Adv Exp Med Biol,1983,160,241-
250；Dougherty,Photochem Photobiol,1987,46,569-573)、苯并卟啉衍生物(Levy,Semin
Oncol,1994,21,4-10；Richter等，J Natl Cancer Inst,1987,79,1327-1332)、5-氨基酮戊
酸(Loh等，Br J Cancer,1993,68,41-51；Peng等，Photochem Photobiol,1997,65,235-
251)和texaphyrin(Sessler等，Biochem Pharmacol,2000,59,733-739；Young等，
Photochem Photobiol,1996,63,892-897)；叶绿素家族的分子，包括但不限于二氢卟酚
(Berenbaum等，Lasers in Medical Science,1993,8,235-243；Glanzmann等，Photochem
Photobiol,1998,67,596-602)、紫红素(Mang等，Cancer J Sci Am,1998,4,378-384；
Kaplan等，J Surg Oncol,1998,67,121-125)和菌绿素(Moser,SPIE Conf Proc,1993,
1881,116-125)；和染料，包括但不限于酞菁和萘菁(Ben-Hur等，Int J Radiat Biol Relat
Stud Phys Chem Med,1985,47,145-147)。
[0934] 光敏剂的实例包括但不限于Allumera、氨基乙酰丙酸、Amphinex、安特林、Azadipyrromethenes、BF-200ALA、BODIPY、Cevira、Cysview、Foscan、Hexvix、Laserphyrin、Litx、Levulan、LS11、Lumacan、Lutrin、Metvix、Metvixia、单-L-天冬氨酰二氢卟吩e6
(NPe6)、Optrin、Photochlor、光卟啉、Photosens、Photosens、Photosens、Photrex、
Psoralen、Purlytin、硅酞菁Pc 4、Stakel、替莫泊芬、Tookad、Visonac、Visudine和
Visudyne。
(NPe6)、Optrin、Photochlor、光卟啉、Photosens、Photosens、Photosens、Photrex、
Psoralen、Purlytin、硅酞菁Pc 4、Stakel、替莫泊芬、Tookad、Visonac、Visudine和
Visudyne。
[0935] 在另一个实施方案中，本发明的缀合物缀合至MRI造影部分。MRI造影部分可以是小的单核或多核顺磁性螯合剂、金属卟啉、聚合物或大分子载体(用顺磁性螯合剂共价或非
共价标记的)、颗粒CA(包括氟化或非氟化顺磁性胶束或脂质体)和顺磁性或超顺磁性颗粒
(例如，氧化铁，Gd3+标记沸石)、抗磁性CEST聚合物；抗磁性超极化探针(气体和气溶胶)和
13C标记的化合物或离子(例如6Li+)(Zhang,Molecular Imaging and Contrast Agent
Database(MICAD),2004；Vithanarachchi等，Curr Mol Imaging,2012,1,12-25；Tóth等，
Contrast Agents I,2002,221,61-101；Muller等，Advances in Inorganic Chemistry,
2005,第57卷,239-292；Laurent等，Contrast Media Mol Imaging,2006,1,128-137；
Jacques等，Contrast Agents I,2002,221,123-164；Geraldes等，Contrast Media Mol
Imaging,2009,4,1-23；Choy等，Mol Imaging,2003,2,303-312；Chan等，Coordination
Chemistry Reviews,2007,251,2428-2451；Caravan等，Chem Rev,1999,99,2293-2352；
Aime等，Coordination Chemistry Reviews,2006,250,1562-1579；Aime等，Advances in
Inorganic Chemistry,2005,第57卷,173-237)。
共价标记的)、颗粒CA(包括氟化或非氟化顺磁性胶束或脂质体)和顺磁性或超顺磁性颗粒
(例如，氧化铁，Gd3+标记沸石)、抗磁性CEST聚合物；抗磁性超极化探针(气体和气溶胶)和
13C标记的化合物或离子(例如6Li+)(Zhang,Molecular Imaging and Contrast Agent
Database(MICAD),2004；Vithanarachchi等，Curr Mol Imaging,2012,1,12-25；Tóth等，
Contrast Agents I,2002,221,61-101；Muller等，Advances in Inorganic Chemistry,
2005,第57卷,239-292；Laurent等，Contrast Media Mol Imaging,2006,1,128-137；
Jacques等，Contrast Agents I,2002,221,123-164；Geraldes等，Contrast Media Mol
Imaging,2009,4,1-23；Choy等，Mol Imaging,2003,2,303-312；Chan等，Coordination
Chemistry Reviews,2007,251,2428-2451；Caravan等，Chem Rev,1999,99,2293-2352；
Aime等，Coordination Chemistry Reviews,2006,250,1562-1579；Aime等，Advances in
Inorganic Chemistry,2005,第57卷,173-237)。
[0936] MRI造影部分的实例包括但不限于B-19036、B22956、铬标记的红细胞、ClariscanTM、CMC 001、Code 7228、Cr-HIDA、DAB-Am64-(1B4M-Gd)64、Dyamide、Dy-DOTA-
4AmCE、Dy-四苯基-卟啉磺酸盐、ECIII-60、ECIV-7、EP-2104R、Fe O-BPA、Fe-EHPD、Fe-EHPG
(铁(III))、Fe-HBED、Feridex I.V.、枸橼酸铁铵、铁草氨菌素b、Ferristene、Ferrixan、超
顺磁性氧化铁、Ferumoxsil、Ferumoxtran、钆贝酸二葡甲胺、钆布醇、钆双胺、
Gadofluorine、钆沸石、Gadomer 17、Gadomer-17、Gadopentetate Dimeglumine、
Gadopentetate Gastrointestinal、Gadoterate葡甲胺、钆特醇、钆弗塞胺、钆塞酸二钠、钆
塞酸、Gd标记的白蛋白、Gd-2,5-BPA-DO3A、Gd-DTPA、Gd-DTPA标记的白蛋白、Gd-DTPA标记的
葡聚糖、Gd-DTPA标记的葡聚糖、Gd-DTPA中卟啉、Gd-DTPA-PEG、Gd-DTPA-聚赖氨酸、Gd-四苯
基卟啉磺酸盐、GN-1140、金纳米颗粒、H8OHEC、碘普罗胺、脂质体、Ln-PK-11195、磁性淀粉微
球、锰福地吡三钠、氯化锰、羟基磷灰石、金属富勒烯、金属卟啉、Mn(III)TPPS4、Mn(III)
TPPS4(锰(III)四-[4-磺酸基苯基]卟啉)、单晶氧化铁纳米颗粒、MP2269、MS-325、MS-325、
NanoglobularMRI CAs(G3)、纳米颗粒、NC100150注射剂、二氧化氮、口服磁性颗粒、P717、
P760、P792、PAMAM-G4、PEG-氟隆、全氟化合物、全氟辛基溴、多晶氧化铁纳米颗粒、ProCA1、
ProCA1.affi、ProCA1.GRP、Resovist、SHU 555C、Sinerem、超顺磁性氧化铁纳米颗粒
(SPION)、通气剂、VSOP-C184和WIN 22181。
4AmCE、Dy-四苯基-卟啉磺酸盐、ECIII-60、ECIV-7、EP-2104R、Fe O-BPA、Fe-EHPD、Fe-EHPG
(铁(III))、Fe-HBED、Feridex I.V.、枸橼酸铁铵、铁草氨菌素b、Ferristene、Ferrixan、超
顺磁性氧化铁、Ferumoxsil、Ferumoxtran、钆贝酸二葡甲胺、钆布醇、钆双胺、
Gadofluorine、钆沸石、Gadomer 17、Gadomer-17、Gadopentetate Dimeglumine、
Gadopentetate Gastrointestinal、Gadoterate葡甲胺、钆特醇、钆弗塞胺、钆塞酸二钠、钆
塞酸、Gd标记的白蛋白、Gd-2,5-BPA-DO3A、Gd-DTPA、Gd-DTPA标记的白蛋白、Gd-DTPA标记的
葡聚糖、Gd-DTPA标记的葡聚糖、Gd-DTPA中卟啉、Gd-DTPA-PEG、Gd-DTPA-聚赖氨酸、Gd-四苯
基卟啉磺酸盐、GN-1140、金纳米颗粒、H8OHEC、碘普罗胺、脂质体、Ln-PK-11195、磁性淀粉微
球、锰福地吡三钠、氯化锰、羟基磷灰石、金属富勒烯、金属卟啉、Mn(III)TPPS4、Mn(III)
TPPS4(锰(III)四-[4-磺酸基苯基]卟啉)、单晶氧化铁纳米颗粒、MP2269、MS-325、MS-325、
NanoglobularMRI CAs(G3)、纳米颗粒、NC100150注射剂、二氧化氮、口服磁性颗粒、P717、
P760、P792、PAMAM-G4、PEG-氟隆、全氟化合物、全氟辛基溴、多晶氧化铁纳米颗粒、ProCA1、
ProCA1.affi、ProCA1.GRP、Resovist、SHU 555C、Sinerem、超顺磁性氧化铁纳米颗粒
(SPION)、通气剂、VSOP-C184和WIN 22181。
[0937] 在另一个实施方案中，本发明的缀合物缀合至增强超声造影的部分。增强超声造影的部分包括壳和芯。壳可以由选自以下的材料组成：包括但不限于磷脂(Cassano等，
Cancer Imaging,2006,6,4-6；Jaquotot-Herranz等，Rev Esp Enferm Dig,2012,104,279-
280；Kuenen等，Ultrasound Med Biol,2013,39,1631-1641)、聚[D,L-丙交酯-共-乙交酯]
酸(PLGA)(Huang等，Biomaterials,2010,31,1278-1286；Sun等，Biomaterials,2012,33,
5854-5864；Xu等，J Biomed Opt,2009,14,034020)、血清白蛋白(Li等，BJU Int,2009,104,
1063-1067；Lin等，J Clin Gastroenterol,1991,13,108-110)、聚合物(Eggen等，J
Control Release,2014；Ninomiya等，Ultrason Sonochem,2014,21,1482-1488；Suzuki等，
J Control Release,2009,133,198-205)、全氟丙烷(Barua等，J Ultrasound Med,2011,
30,333-345；McCarville等，Pediatr Radiol,2012,42,824-833；Schmillevitch等，Arq
Gastroenterol,2011,48,119-123)、碳基相移胶体(Kripfgans等，Ultrasound Med Biol,
2000,26,1177-1189；Zhang等，Ultrasound Med Biol,2010,36,1856-1866；Kopechek等，J
Healthc Eng,2013,4,109-126)、全氟己烷(Mattrey等，Acad Radiol,2002,9Suppl 1,
S231-235；Kono等，J Vasc Interv Radiol,2007,18,57-65；Zhou等，Adv Mater,2013,25,
4123-4130)、脂质/半乳糖(Catalano等，Cardiovasc Intervent Radiol,1999,22,486-
492；Isozaki等，Radiology,2003,229,798-805；Numata等，World J Gastroenterol,2006,
12,6290-6298)、六氟化硫(Jaquotot-Herranz等，Rev Esp Enferm Dig,2012,104,279-
280；Kuenen等，Ultrasound Med Biol,2013,39,1631-1641；Szabo等，Eur Radiol,2013,
23,3228-3236)、溴化全氟辛烷(perfluorocyl bromide)、表面活性剂(Eggen等，J Control
Release,2014；Suzuki等，J Control Release,2009,133,198-205)、寡肽(Pinault等，
Urology,1992,39,254-261；Chang等，Ultrason Sonochem,2013,20,171-179；Borden等，
Mol Imaging,2013,12,357-363)和半乳糖(Maurer等，Invest Radiol,1997,32,441-446；
Tsai等，Langmuir,2014,30,5510-5517；Wei等，PLoS One,2013,8,e58133)。芯可以由选自
以下的材料组成：包括但不限于空气(Kuo等，Chest,2007,132,922-929；Malich等，Clin
Radiol,2001,56,278-283；Wang等，Eur J Radiol,2014,83,117-122)、全氟化碳(Ke等，
Small,2014,10,1220-1227；Williams等，Ultrasound Med Biol,2013,39,475-489)、十氟
丁烷(Bzyl等，Eur Radiol,2011,21,1988-1995)、八氟丙烷(Suzuki等，J Control
Release,2009,133,198-205；Hoyt等，J Ultrasound Med,2010,29,577-585)、十二氟戊烷
(Williams等，Ultrasound Med Biol,2013,39,475-489)和全氟丁烷(Bzyl等，Eur Radiol,
2011,21,1988-1995)。
Cancer Imaging,2006,6,4-6；Jaquotot-Herranz等，Rev Esp Enferm Dig,2012,104,279-
280；Kuenen等，Ultrasound Med Biol,2013,39,1631-1641)、聚[D,L-丙交酯-共-乙交酯]
酸(PLGA)(Huang等，Biomaterials,2010,31,1278-1286；Sun等，Biomaterials,2012,33,
5854-5864；Xu等，J Biomed Opt,2009,14,034020)、血清白蛋白(Li等，BJU Int,2009,104,
1063-1067；Lin等，J Clin Gastroenterol,1991,13,108-110)、聚合物(Eggen等，J
Control Release,2014；Ninomiya等，Ultrason Sonochem,2014,21,1482-1488；Suzuki等，
J Control Release,2009,133,198-205)、全氟丙烷(Barua等，J Ultrasound Med,2011,
30,333-345；McCarville等，Pediatr Radiol,2012,42,824-833；Schmillevitch等，Arq
Gastroenterol,2011,48,119-123)、碳基相移胶体(Kripfgans等，Ultrasound Med Biol,
2000,26,1177-1189；Zhang等，Ultrasound Med Biol,2010,36,1856-1866；Kopechek等，J
Healthc Eng,2013,4,109-126)、全氟己烷(Mattrey等，Acad Radiol,2002,9Suppl 1,
S231-235；Kono等，J Vasc Interv Radiol,2007,18,57-65；Zhou等，Adv Mater,2013,25,
4123-4130)、脂质/半乳糖(Catalano等，Cardiovasc Intervent Radiol,1999,22,486-
492；Isozaki等，Radiology,2003,229,798-805；Numata等，World J Gastroenterol,2006,
12,6290-6298)、六氟化硫(Jaquotot-Herranz等，Rev Esp Enferm Dig,2012,104,279-
280；Kuenen等，Ultrasound Med Biol,2013,39,1631-1641；Szabo等，Eur Radiol,2013,
23,3228-3236)、溴化全氟辛烷(perfluorocyl bromide)、表面活性剂(Eggen等，J Control
Release,2014；Suzuki等，J Control Release,2009,133,198-205)、寡肽(Pinault等，
Urology,1992,39,254-261；Chang等，Ultrason Sonochem,2013,20,171-179；Borden等，
Mol Imaging,2013,12,357-363)和半乳糖(Maurer等，Invest Radiol,1997,32,441-446；
Tsai等，Langmuir,2014,30,5510-5517；Wei等，PLoS One,2013,8,e58133)。芯可以由选自
以下的材料组成：包括但不限于空气(Kuo等，Chest,2007,132,922-929；Malich等，Clin
Radiol,2001,56,278-283；Wang等，Eur J Radiol,2014,83,117-122)、全氟化碳(Ke等，
Small,2014,10,1220-1227；Williams等，Ultrasound Med Biol,2013,39,475-489)、十氟
丁烷(Bzyl等，Eur Radiol,2011,21,1988-1995)、八氟丙烷(Suzuki等，J Control
Release,2009,133,198-205；Hoyt等，J Ultrasound Med,2010,29,577-585)、十二氟戊烷
(Williams等，Ultrasound Med Biol,2013,39,475-489)和全氟丁烷(Bzyl等，Eur Radiol,
2011,21,1988-1995)。
[0938] 增强超声造影的部分的实例包括但不限于Aerosomes、AI-700、Albunex、Bisphere、Definity、EchoGen、Echovist、Filmix、Imagent、Levovist、MP1950、Optison、
Quantison、Sonazoid、SonoVue、Myomap、全氟溴烷、SonoGen、Sonavist、BR14、BY963、
MP1550、MP1950、MP2211、MRX-408、SH U616A和聚合磺基-Lewis-x。
Quantison、Sonazoid、SonoVue、Myomap、全氟溴烷、SonoGen、Sonavist、BR14、BY963、
MP1550、MP1950、MP2211、MRX-408、SH U616A和聚合磺基-Lewis-x。
[0939] 在另一个实施方案中，将本发明的缀合物与纳米颗粒部分缀合。纳米颗粒通常使用显微技术诸如扫描电子显微镜(SEM)、透射电子显微镜(TEM)和原子力显微镜(AFM)通过
其尺寸、形态和表面电荷来表征。这些方法是本领域技术人员已知的，并且例如描述于(Liv
等，Ultramicroscopy,2014,143,93-99；Baumgardner等，ACS Nano,2014,8,5315-5322；
Baalousha等，Environ Sci Process Impacts,2014,16,1338-1347)中。纳米颗粒部分可以
属于选自(但不限于)薄膜和单层的类别(Pal等，J Appl Pharmaceut Sci,2011,1,228-
234)，碳纳米管，包括但不限于单壁碳纳米管和多壁碳纳米管(Pal等，同上)、富勒烯(Li等，
J Nanosci Nanotechnol,2014,14,4513-4518；Lin等，Recent Pat Nanotechnol,2012,6,
105-113；Meng等，Integr Biol(Camb),2013,5,43-47)、树状聚合物(Baker,Hematology Am
Soc Hematol Educ Program,2009,708-719；Li等，Int J Nanomedicine,2013,8,2589-
2600；Shi等，Analyst,2009,134,1373-1379)、量子点(Al-Jamal等，Small,2008,4,1406-
1415；Zhang等，Nanotechnology,2014,25,255102)、脂质体(Northfelt等，J Clin Oncol,
1998,16,2445-2451；Sapra等，Cancer Res,2002,62,7190-7194；Torchilin,Nat Rev Drug
Discov,2005,4,145-160)、二氧化硅纳米颗粒(Capeletti等，Langmuir,2014；Chen等，Sci
Rep,2014,4,5080；Gonzalez等，Nanotoxicology,2010,4,382-395)、磁性纳米颗粒(Hua等，
Biomaterials,2011,32,516-527；Hua等，Biomaterials,2010,31,7355-7363；Tong等，J
Nanosci Nanotechnol,2011,11,3651-3658)、脂质纳米颗粒，包括但不限于纳米乳液
(Aznar等，Mol Pharm,2014；Han等，Int J Mol Med,2014,34,191-196；Mohammadi Ghalaei
等，J Drug Deliv,2014,2014,746325)、聚合物纳米颗粒(Bilensoy等，Int J Pharm,2009,
371,170-176；Park等，Nanomedicine,2009,5,410-418；Rejinold等，Int J Biol
Macromol,2011,49,161-172)、白蛋白基纳米颗粒(Fu等，Recent Pat Anticancer Drug
Discov,2009,4,262-272；Lluch等，Crit Rev Oncol Hematol,2014,89,62-72；Sasaki等，
Cancer Sci,2014)和纳米晶体(Harrison等，Invest New Drugs,2011,29,1465-1474；Li
等，Biomaterials,2013,34,7873-7883；Zhang等，Autophagy,2009,5,1107-1117)。
其尺寸、形态和表面电荷来表征。这些方法是本领域技术人员已知的，并且例如描述于(Liv
等，Ultramicroscopy,2014,143,93-99；Baumgardner等，ACS Nano,2014,8,5315-5322；
Baalousha等，Environ Sci Process Impacts,2014,16,1338-1347)中。纳米颗粒部分可以
属于选自(但不限于)薄膜和单层的类别(Pal等，J Appl Pharmaceut Sci,2011,1,228-
234)，碳纳米管，包括但不限于单壁碳纳米管和多壁碳纳米管(Pal等，同上)、富勒烯(Li等，
J Nanosci Nanotechnol,2014,14,4513-4518；Lin等，Recent Pat Nanotechnol,2012,6,
105-113；Meng等，Integr Biol(Camb),2013,5,43-47)、树状聚合物(Baker,Hematology Am
Soc Hematol Educ Program,2009,708-719；Li等，Int J Nanomedicine,2013,8,2589-
2600；Shi等，Analyst,2009,134,1373-1379)、量子点(Al-Jamal等，Small,2008,4,1406-
1415；Zhang等，Nanotechnology,2014,25,255102)、脂质体(Northfelt等，J Clin Oncol,
1998,16,2445-2451；Sapra等，Cancer Res,2002,62,7190-7194；Torchilin,Nat Rev Drug
Discov,2005,4,145-160)、二氧化硅纳米颗粒(Capeletti等，Langmuir,2014；Chen等，Sci
Rep,2014,4,5080；Gonzalez等，Nanotoxicology,2010,4,382-395)、磁性纳米颗粒(Hua等，
Biomaterials,2011,32,516-527；Hua等，Biomaterials,2010,31,7355-7363；Tong等，J
Nanosci Nanotechnol,2011,11,3651-3658)、脂质纳米颗粒，包括但不限于纳米乳液
(Aznar等，Mol Pharm,2014；Han等，Int J Mol Med,2014,34,191-196；Mohammadi Ghalaei
等，J Drug Deliv,2014,2014,746325)、聚合物纳米颗粒(Bilensoy等，Int J Pharm,2009,
371,170-176；Park等，Nanomedicine,2009,5,410-418；Rejinold等，Int J Biol
Macromol,2011,49,161-172)、白蛋白基纳米颗粒(Fu等，Recent Pat Anticancer Drug
Discov,2009,4,262-272；Lluch等，Crit Rev Oncol Hematol,2014,89,62-72；Sasaki等，
Cancer Sci,2014)和纳米晶体(Harrison等，Invest New Drugs,2011,29,1465-1474；Li
等，Biomaterials,2013,34,7873-7883；Zhang等，Autophagy,2009,5,1107-1117)。
[0940] 在本发明的缀合物的实施方案中，纳米颗粒是脂质体。脂质体的实例包括但不限于脂质体两性霉素B、脂质体阿糖胞苷、脂质体柔红霉素、脂质体多柔比星、脂质体IRIV疫
苗、脂质体IRIV疫苗、脂质体吗啡、脂质体维替泊芬、脂质体蛋白SP-B和SP-C、脂质体-PEG多
柔比星、微胶粒雌二醇和脂质体长春新碱。
苗、脂质体IRIV疫苗、脂质体吗啡、脂质体维替泊芬、脂质体蛋白SP-B和SP-C、脂质体-PEG多
柔比星、微胶粒雌二醇和脂质体长春新碱。
[0941] 在本发明的缀合物的实施方案中，纳米颗粒是氧化硅纳米颗粒。
[0942] 氧化硅纳米颗粒的实例包括但不限于干凝胶和中孔氧化硅纳米颗粒(MCM-41；SBA-15)。
[0943] 在本发明的缀合物的实施方案中，纳米颗粒是磁性纳米颗粒。磁性纳米颗粒的实例包括但不限于具有选自(但不限于)钴+合金和氧化物、镍+合金和氧化物、锰+合金和氧化
物以及铁+合金和氧化物的壳，和选自(但不限于)金、聚合物、树枝状聚合物和硅烷的芯的
纳米颗粒。
物以及铁+合金和氧化物的壳，和选自(但不限于)金、聚合物、树枝状聚合物和硅烷的芯的
纳米颗粒。
[0944] 在本发明的缀合物的实施方案中，纳米颗粒是脂质纳米颗粒。脂质纳米颗粒的实例包括但不限于固体脂质纳米颗粒、纳米结构的脂质载体和脂质药物缀合物。
[0945] 在本发明的缀合物的实施方案中，纳米颗粒是聚合物纳米颗粒。聚合物纳米颗粒的实例包括但不限于聚ε-己内酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸酯、白蛋白、DNA、壳聚糖、明胶、聚
(L-丙交酯)(PLA)、聚乙交酯(PGA)和聚氨酯。
(L-丙交酯)(PLA)、聚乙交酯(PGA)和聚氨酯。
[0946] 在本发明的缀合物的实施方案中，纳米颗粒是树枝状聚合物。树枝状聚合物的实例包括但不限于糖原、支链淀粉、蛋白聚糖和聚(酰氨基酰胺)(PAMAM)。
[0947] 在实施方案中，本发明的缀合物作为药学上可接受的盐存在。
[0948] 本发明的缀合物的“药学上可接受的盐”优选是酸盐或碱盐，其在本领域中通常被认为适合用于与人类或动物的组织接触而没有过度的毒性或致癌性，以及优选无刺激、过
敏反应或其它问题或并发症。此类盐包括碱性残基诸如胺的无机和有机酸盐，以及酸性残
基诸如羧酸的碱金属盐或有机盐。本发明的缀合物能够形成也是药学上可接受的盐的内
盐。
敏反应或其它问题或并发症。此类盐包括碱性残基诸如胺的无机和有机酸盐，以及酸性残
基诸如羧酸的碱金属盐或有机盐。本发明的缀合物能够形成也是药学上可接受的盐的内
盐。
[0949] 合适的药学上可接受的盐包括但不限于诸如以下酸的盐：盐酸、磷酸、氢溴酸、苹果酸、乙醇酸、富马酸、硫酸、氨基磺酸、磺胺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、乙烷二磺酸、2-羟乙基磺酸、硝酸、苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、硬脂酸、水杨
酸、谷氨酸、抗坏血酸、扑酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙酸、羟基马来酸、氢碘酸、苯乙酸、链烷酸诸如乙酸、HOOC-(CH2)n-COOH，其中n是0至4的任何整数，即0、1、2、3或4等。类似地，药学上可接受的阳离子包括、但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵。本领域普通技术人员将认识到本
文提供的化合物的其它药学上可接受的盐。通常，药学上可接受的酸或碱盐可以通过任何
常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。简言之，此类盐可通过使这些化
合物的游离酸或碱形式与化学计量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混
合物中反应来制备。通常，优选使用非水介质，诸如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。
酸、谷氨酸、抗坏血酸、扑酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙酸、羟基马来酸、氢碘酸、苯乙酸、链烷酸诸如乙酸、HOOC-(CH2)n-COOH，其中n是0至4的任何整数，即0、1、2、3或4等。类似地，药学上可接受的阳离子包括、但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵。本领域普通技术人员将认识到本
文提供的化合物的其它药学上可接受的盐。通常，药学上可接受的酸或碱盐可以通过任何
常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。简言之，此类盐可通过使这些化
合物的游离酸或碱形式与化学计量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混
合物中反应来制备。通常，优选使用非水介质，诸如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。
[0950] 本发明的缀合物的“药学上可接受的溶剂化物”优选是通过将一个或多个溶剂分子与一个或多个本发明的缀合物分子缔合而形成的本发明缀合物的溶剂合物。优选地，溶
剂是本领域通常被认为适合用于与人或动物的组织接触而没有过度毒性或致癌性，并且优
选无刺激、过敏反应或其它问题或并发症的溶剂。此类溶剂包括有机溶剂，诸如醇、醚、酯和
胺。
剂是本领域通常被认为适合用于与人或动物的组织接触而没有过度毒性或致癌性，并且优
选无刺激、过敏反应或其它问题或并发症的溶剂。此类溶剂包括有机溶剂，诸如醇、醚、酯和
胺。
[0951] 本发明的缀合物的“水合物”通过一个或多个水分子与本发明的缀合物的一个或多个分子缔合而形成。此类水合物包括但不限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物
和四水合物。不依赖于水合物组合物，所有水合物通常被认为是药学上可接受的。
和四水合物。不依赖于水合物组合物，所有水合物通常被认为是药学上可接受的。
[0952] 本发明的缀合物对由本发明的缀合物的第一靶向部分TM1靶向的第一靶标具有高结合亲和力。此外，本发明的缀合物对由第二靶向部分TM2靶向的第二靶标具有高结合亲和
力。据此，本发明的缀合物适用于治疗和/或预防和/或诊断任何疾病，所述疾病在最广泛的
意义上涉及，优选地表达由第一靶向部分靶向的第一靶标和/或由第二靶向部分靶向的第
二靶标。
力。据此，本发明的缀合物适用于治疗和/或预防和/或诊断任何疾病，所述疾病在最广泛的
意义上涉及，优选地表达由第一靶向部分靶向的第一靶标和/或由第二靶向部分靶向的第
二靶标。
[0953] 在其中第一靶向部分TM1和/或第二靶向部分TM2是式(2)的化合物的本发明的缀合物的实施方案中，可以利用或通过本发明的缀合物来治疗和/或预防和/诊断的医学适应
症如下：
症如下：
[0954] -任何肿瘤学或肿瘤适应症；
[0955] -任何NTR阳性适应症，优选其中牵涉疾病的细胞和/或患病细胞表达NTR的任何疾病。在优选实施方案中，NTR阳性适应症作为优选在其中牵涉疾病的细胞和/或患病细胞表
达NTR1的疾病中的NTR1阳性适应症。在优选实施方案中，NTR阳性适应症作为优选其中牵涉
疾病的细胞和/或患病细胞表达NTR2的疾病中的NTR2-阳性适应症。在另优选实施方案中，
NTR阳性适应症为优选其中牵涉疾病的细胞和/或患病细胞表达NTR1和NTR2的疾病中的
NTR1和NTR2阳性适应症；
达NTR1的疾病中的NTR1阳性适应症。在优选实施方案中，NTR阳性适应症作为优选其中牵涉
疾病的细胞和/或患病细胞表达NTR2的疾病中的NTR2-阳性适应症。在另优选实施方案中，
NTR阳性适应症为优选其中牵涉疾病的细胞和/或患病细胞表达NTR1和NTR2的疾病中的
NTR1和NTR2阳性适应症；
[0956] -任何适应症，优选任何肿瘤适应症，其中由式(2)的化合物靶向的靶标可以通过本领域已知的方法鉴定；此类方法包括但不限于受体放射自显影术(Reubi等，Int J
Cancer,1999,81,376-386；Waser等，Eur J Nucl Med Mol Imaging,2014,41,1166-1171)、
免疫组织化学(Schmidt等，Anticancer Res,2008,28,1719-1724；Patsenker等，J
Hepatol,2010,52,362-369；Korner等，Am J Surg Pathol,2012,36,242-252)、免疫细胞化
学(Chekhun等，Exp Oncol,2013,35,174-179；Ghosh等，J Cytol,2013,30,151-155；
Seymour等，Am J Clin Pathol,1990,94,S35-40)、RT-PCR(Bernard等，Clin Chem,2002,
48,1178-1185；Chang等，Clin Cancer Res,1999,5,2674-2681；Kang等，Cancer Genet
Cytogenet,2006,164,32-38；Patel等，Clin Cancer Res,2004,10,7511-7519)、原位杂交
(Chang等，Clin Cancer Res,1999,5,2674-2681；Kang等，Cancer Genet Cytogenet,2006,
164,32-38；Heinrich等，Int J Gynecol Cancer,2004,14,1078-1085)、流式细胞术
(Chekhun等，Exp Oncol,2013,35,174-179；Forster等，Cytometry A,2007,71,945-950；
Goodman等，Biol Open,2012,1,329-340)和蛋白质印迹(Schmidt等，Anticancer Res,
2008,28,1719-1724；Goodman等，Biol Open,2012,1,329-340；Kusagawa等，Br J Cancer,
1998,77,98-102)；用上述方法分析的样品可来源于活组织检查、手术切除的标本、循环肿
瘤细胞、血液、尿或粪便样品、拭子和涂片、痰液；优选地，此类样品获自活检、手术切除的样
本、循环肿瘤细胞；这些方法也适合于分别检测和测定细胞、组织、器官、肿瘤和/或适应症
的靶标的表达包括受体如NTR1和NTR2的表达的均一性和/或异质性；这些方法也适合于分
别检测和确定细胞、组织、器官、肿瘤和/或适应症的靶标包括受体如NTR1和NTR2的表达的
密度；
Cancer,1999,81,376-386；Waser等，Eur J Nucl Med Mol Imaging,2014,41,1166-1171)、
免疫组织化学(Schmidt等，Anticancer Res,2008,28,1719-1724；Patsenker等，J
Hepatol,2010,52,362-369；Korner等，Am J Surg Pathol,2012,36,242-252)、免疫细胞化
学(Chekhun等，Exp Oncol,2013,35,174-179；Ghosh等，J Cytol,2013,30,151-155；
Seymour等，Am J Clin Pathol,1990,94,S35-40)、RT-PCR(Bernard等，Clin Chem,2002,
48,1178-1185；Chang等，Clin Cancer Res,1999,5,2674-2681；Kang等，Cancer Genet
Cytogenet,2006,164,32-38；Patel等，Clin Cancer Res,2004,10,7511-7519)、原位杂交
(Chang等，Clin Cancer Res,1999,5,2674-2681；Kang等，Cancer Genet Cytogenet,2006,
164,32-38；Heinrich等，Int J Gynecol Cancer,2004,14,1078-1085)、流式细胞术
(Chekhun等，Exp Oncol,2013,35,174-179；Forster等，Cytometry A,2007,71,945-950；
Goodman等，Biol Open,2012,1,329-340)和蛋白质印迹(Schmidt等，Anticancer Res,
2008,28,1719-1724；Goodman等，Biol Open,2012,1,329-340；Kusagawa等，Br J Cancer,
1998,77,98-102)；用上述方法分析的样品可来源于活组织检查、手术切除的标本、循环肿
瘤细胞、血液、尿或粪便样品、拭子和涂片、痰液；优选地，此类样品获自活检、手术切除的样
本、循环肿瘤细胞；这些方法也适合于分别检测和测定细胞、组织、器官、肿瘤和/或适应症
的靶标的表达包括受体如NTR1和NTR2的表达的均一性和/或异质性；这些方法也适合于分
别检测和确定细胞、组织、器官、肿瘤和/或适应症的靶标包括受体如NTR1和NTR2的表达的
密度；
[0957] -任何适应症，优选任何肿瘤适应症，其中更多，至少75％或更多、至少50％或更多、至少25％或更多或至少10％或更多的患者，优选患病细胞、组织、器官和/或适应症表达
NTR。在其实施方案中，NTR是NTR1。在另一实施方案中，NTR是NTR2。在另一个实施方案中，
NTR是NTR1和NTR2，即患者，优选患病细胞、组织、器官和/或适应症表达NTR1和NTR2；
NTR。在其实施方案中，NTR是NTR1。在另一实施方案中，NTR是NTR2。在另一个实施方案中，
NTR是NTR1和NTR2，即患者，优选患病细胞、组织、器官和/或适应症表达NTR1和NTR2；
[0958] -任何适应症，优选任何肿瘤适应症，其中只有一小部分肿瘤，优选其中只有一小部分患者患有肿瘤适应症的肿瘤适应症表达NTR1。优选地，一小部分肿瘤是约10％或更少
的肿瘤的。还优选地，一小部分患者是约10％或更少的患者；
的肿瘤的。还优选地，一小部分患者是约10％或更少的患者；
[0959] -任何适应症，优选任何肿瘤适应症，其中NTR，优选NTR1和/或NTR2，更优选NTR1，同质地表达，优选由所述适应症中的细胞同质表达，优选所述细胞牵涉此类适应症，更优选
所述细胞是患病细胞；
所述细胞是患病细胞；
[0960] -任何适应症，优选任何适应症，其中NTR，优选NTR1和/或NTR2，更优选NTR1，异质地表达，优选由此类适应症中的细胞异质地表达，优选所述细胞牵涉此类适应症，更优选所
述细胞是患病细胞；
述细胞是患病细胞；
[0961] -任何适应症，优选任何肿瘤学适应症，更优选地在与肿瘤学相关的任何适应症中，其中NTR以低密度表达。在其实施方案中，所述适应症是任何肿瘤和/或癌症疾病。在其
实施方案中，所述靶由此类适应症中的细胞异质地表达，优选所述细胞牵涉此类适应症，更
优选所述细胞是患病细胞。如本文优选使用的，低密度是指表达每个细胞表达不超过5000
个拷贝的NTR。上文列出了鉴定此类适应症的合适方法。优选方法是受体放射自显影术
(Reubi等，同上；Waser等，同上)和细胞结合研究(Kitabgi等，同上)；
实施方案中，所述靶由此类适应症中的细胞异质地表达，优选所述细胞牵涉此类适应症，更
优选所述细胞是患病细胞。如本文优选使用的，低密度是指表达每个细胞表达不超过5000
个拷贝的NTR。上文列出了鉴定此类适应症的合适方法。优选方法是受体放射自显影术
(Reubi等，同上；Waser等，同上)和细胞结合研究(Kitabgi等，同上)；
[0962] -任何适应症，优选任何肿瘤学适应症，更优选地在与肿瘤学相关的任何适应症中，其中NTR在原发性肿瘤中表达，在转移，优选原发性肿瘤的转移中，或在原发性肿瘤和转
移，优选原发性肿瘤的转移中。在其实施方案中，NTR是NTR1、NTR2或NTR1和NTR2；
移，优选原发性肿瘤的转移中。在其实施方案中，NTR是NTR1、NTR2或NTR1和NTR2；
[0963] -任何适应症，优选任何肿瘤学适应症，更优选在与肿瘤学相关的任何适应症中，其中NTR不表达。在其实施方案中，NTR是NTR1。在其另一个实施方案中，NTR是NTR2。在另一
个实施方案中，NTR是NTR1和NTR2，即该适应症既不表达NTR1也不表达NTR2。在其一个实施
方案中，NTR不由牵涉所述适应症的细胞表达，更优选不由牵涉所述适应症的患病细胞表
达；
个实施方案中，NTR是NTR1和NTR2，即该适应症既不表达NTR1也不表达NTR2。在其一个实施
方案中，NTR不由牵涉所述适应症的细胞表达，更优选不由牵涉所述适应症的患病细胞表
达；
[0964] -任何适应症，优选任何肿瘤学适应症，更优选在与肿瘤学相关的任何适应症中，其中每细胞表达至少20,000个或更多个拷贝的NTR或至少10,000个或更多个拷贝的NTR或
至少5,000个或更多个拷贝的NTR或至少1,000个或更多个拷贝的NTR。在其实施方案中，细
胞牵涉此类适应症，更优选细胞是患病细胞。在其实施方案中，NTR是NTR1、NTR2或NTR1和
NTR2。因此，上述拷贝数可以指NTR1的拷贝数或NTR2的拷贝数或NTR1和NTR2一起的总拷贝
数；
至少5,000个或更多个拷贝的NTR或至少1,000个或更多个拷贝的NTR。在其实施方案中，细
胞牵涉此类适应症，更优选细胞是患病细胞。在其实施方案中，NTR是NTR1、NTR2或NTR1和
NTR2。因此，上述拷贝数可以指NTR1的拷贝数或NTR2的拷贝数或NTR1和NTR2一起的总拷贝
数；
[0965] -任何适应症，优选任何肿瘤学适应症，更优选地在与肿瘤学相关的任何适应症中，其中血脑屏障是完整的；
[0966] -本文所定义的A组的任何适应症；优选地，本文定义的A组的适应症是出现在器官和/或组织中的适应症，其中所述器官和/或组织选自如本文所定义的C组；以及
[0967] -H组、I组、J组、K组和/或L组的任何适应症，各自如本文所定义的。
[0968] 本发明的化合物对神经降压肽受体，特别是NTR1具有高结合亲和力。由于此类高结合亲和力，本发明的化合物作为靶向剂是有效的，有用的和/或适合作为靶向剂，并且如
果与另一个部分缀合，则作为靶向部分。如本文优选使用的，靶向剂是与在本情况下为所述
神经降压肽受体的靶分子相互作用的试剂。就被本发明化的合物所靶向的细胞和组织而
言，分别表达所述神经降压肽受体，特别是NTR1的任何细胞和组织被靶向。如从现有技术已
知的，除了中枢神经系统和肠，NTR1在哺乳动物体和人体中高度表达，特别是在若干肿瘤适
应症中的几种肿瘤细胞上高表达，而NTR1在哺乳动物和人的其它组织中低表达。这些表达
NTR1的肿瘤适应症包括但不限于胰腺导管腺癌(Reubi等，Gut,1998,42,546-550；Ehlers
等，Ann.Surg.,2000,231,838-848)、小细胞肺癌(Reubi等，Int.J.Cancer,1999,82,213-
218)、前列腺癌(Taylor等，Prostate,2012,72,523-532)、结直肠癌(Chao等，J.Surg.Res.,
2005,129,313-321；Gui等，Peptides,2008,29,1609-1615)、乳腺癌(Souaze等，Cancer
Res.,2006,66,6243-6249)、脑膜瘤(Reubi等，Int.J.Cancer,1999,82,213-218)、尤因肉瘤
(Reubi等，Int.J.Cancer,1999,82,213-218)、胸膜间皮瘤(Alifano等，Biochimie,2010,
92,164-170)、头颈癌(Shimizu等，Int.J.Cancer,2008,123,1816-1823)、非小细胞肺癌
(Alifano等，Clin.Cancer Res.,2010,16,4401-4410；Moody等，Panminerva Med.,2006,
48,19-26；Ocejo-Garcia等，Lung Cancer,2001,33,1-9)、胃肠道基质瘤(Gromova等，PLoS
One,2011,6,e14710)、子宫平滑肌瘤(Rodriguez等，Biol.Reprod.,2010,83,641-647；
Rodriguez等，Int.J.Gynecol.Pathol.,2011,30,354-363)和皮肤T细胞淋巴瘤(Ramez等，
J.Invest.Dermatol.,2001,117,687–693)。因此，本发明的化合物因而特别合适于并且分
别用于这些疾病的诊断和治疗。就此而言，上述适应症是可通过本发明的化合物治疗的适
应症。本领域技术人员应当理解，上述适应症的转移和转移尤其可通过本发明的化合物以
使用本发明化合物的及诊断方法和治疗方法来治疗和诊断。
果与另一个部分缀合，则作为靶向部分。如本文优选使用的，靶向剂是与在本情况下为所述
神经降压肽受体的靶分子相互作用的试剂。就被本发明化的合物所靶向的细胞和组织而
言，分别表达所述神经降压肽受体，特别是NTR1的任何细胞和组织被靶向。如从现有技术已
知的，除了中枢神经系统和肠，NTR1在哺乳动物体和人体中高度表达，特别是在若干肿瘤适
应症中的几种肿瘤细胞上高表达，而NTR1在哺乳动物和人的其它组织中低表达。这些表达
NTR1的肿瘤适应症包括但不限于胰腺导管腺癌(Reubi等，Gut,1998,42,546-550；Ehlers
等，Ann.Surg.,2000,231,838-848)、小细胞肺癌(Reubi等，Int.J.Cancer,1999,82,213-
218)、前列腺癌(Taylor等，Prostate,2012,72,523-532)、结直肠癌(Chao等，J.Surg.Res.,
2005,129,313-321；Gui等，Peptides,2008,29,1609-1615)、乳腺癌(Souaze等，Cancer
Res.,2006,66,6243-6249)、脑膜瘤(Reubi等，Int.J.Cancer,1999,82,213-218)、尤因肉瘤
(Reubi等，Int.J.Cancer,1999,82,213-218)、胸膜间皮瘤(Alifano等，Biochimie,2010,
92,164-170)、头颈癌(Shimizu等，Int.J.Cancer,2008,123,1816-1823)、非小细胞肺癌
(Alifano等，Clin.Cancer Res.,2010,16,4401-4410；Moody等，Panminerva Med.,2006,
48,19-26；Ocejo-Garcia等，Lung Cancer,2001,33,1-9)、胃肠道基质瘤(Gromova等，PLoS
One,2011,6,e14710)、子宫平滑肌瘤(Rodriguez等，Biol.Reprod.,2010,83,641-647；
Rodriguez等，Int.J.Gynecol.Pathol.,2011,30,354-363)和皮肤T细胞淋巴瘤(Ramez等，
J.Invest.Dermatol.,2001,117,687–693)。因此，本发明的化合物因而特别合适于并且分
别用于这些疾病的诊断和治疗。就此而言，上述适应症是可通过本发明的化合物治疗的适
应症。本领域技术人员应当理解，上述适应症的转移和转移尤其可通过本发明的化合物以
使用本发明化合物的及诊断方法和治疗方法来治疗和诊断。
[0969] 关于可将本发明的化合物用于治疗目的或用于诊断目的的另外的适应症是血液恶性肿瘤(鉴于NTR1在血细胞和T细胞淋巴瘤细胞中的表达，这是合理的，特别地如由Ramez
等报道的)。在实施方案中，所述疾病是T细胞淋巴瘤。
等报道的)。在实施方案中，所述疾病是T细胞淋巴瘤。
[0970] 在其中第一靶向部分TM1是式(2)的化合物，并且第二靶向部分TM2靶向不同于由第一靶向部分靶向的靶标的靶标的本发明的缀合物的实施方案中，可用或通过所述缀合物
治疗和/或预防和/或诊断的医学适应症如下：
治疗和/或预防和/或诊断的医学适应症如下：
[0971] -任何NTR阳性适应症，优选其中牵涉疾病的细胞和/或患病细胞表达本文公开的靶标的任何疾病，优选所述靶标不同于NTR，优选不同于NTR1和/或NTR2，更优选不同于
NTR1，
NTR1，
[0972] -任何适应症，优选任何肿瘤适应症，其中靶标是本文公开的但是不同于NTR，优选不同于NTR1和/或NTR2，更优选不同于NTR1，由第一或第二靶向部分靶向的靶标可通过本领
域已知的方法来鉴定；此类方法包括但不限于受体放射自显影术(Reubi等，Int J Cancer,
1999,81,376-386；Waser等，Eur J Nucl Med Mol Imaging,2014,41,1166-1171)、免疫组
织化学(Schmidt等，Anticancer Res,2008,28,1719-1724；Patsenker等，J Hepatol,2010,
52,362-369；Korner等，Am J Surg Pathol,2012,36,242-252)、免疫细胞化学(Chekhun等，
Exp Oncol,2013,35,174-179；Ghosh等，J Cytol,2013,30,151-155；Seymour等，Am J Clin
Pathol,1990,94,S35-40)、RT-PCR(Bernard等，Clin Chem,2002,48,1178-1185；Chang等，
Clin Cancer Res,1999,5,2674-2681；Kang等，Cancer Genet Cytogenet,2006,164,32-
38；Patel等，Clin Cancer Res,2004,10,7511-7519)、原位杂交(Chang等，Clin Cancer
Res,1999,5,2674-2681；Kang等，Cancer Genet Cytogenet,2006,164,32-38；Heinrich等，
Int J Gynecol Cancer,2004,14,1078-1085)、流式细胞术(Chekhun等，Exp Oncol,2013,
35,174-179；Forster等，Cytometry A,2007,71,945-950；Goodman等，Biol Open,2012,1,
329-340)和蛋白质印迹(Schmidt等，Anticancer Res,2008,28,1719-1724；Goodman等，
Biol Open,2012,1,329-340；Kusagawa等，Br J Cancer,1998,77,98-102)；待用上述方法
分析的样品可以来源于活组织检查、手术切除的样本、循环肿瘤细胞、血液、尿或粪便样品、
拭子和涂片、痰；优选地，此类样品获自活组织检查、手术切除的样本、循环肿瘤细胞；这些
方法也适合于分别检测和测定细胞、组织、器官、肿瘤和/或适应症的靶标的表达(包括受体
诸如NTR1和NTR2的表达)的同质性和/或异质性；这些方法也适合用于分别检测和测定由细
胞、组织、器官、肿瘤和/或适应症表达的一种靶标或该靶标(包括受体诸如NTR1和NTR2的表
达)的密度；
域已知的方法来鉴定；此类方法包括但不限于受体放射自显影术(Reubi等，Int J Cancer,
1999,81,376-386；Waser等，Eur J Nucl Med Mol Imaging,2014,41,1166-1171)、免疫组
织化学(Schmidt等，Anticancer Res,2008,28,1719-1724；Patsenker等，J Hepatol,2010,
52,362-369；Korner等，Am J Surg Pathol,2012,36,242-252)、免疫细胞化学(Chekhun等，
Exp Oncol,2013,35,174-179；Ghosh等，J Cytol,2013,30,151-155；Seymour等，Am J Clin
Pathol,1990,94,S35-40)、RT-PCR(Bernard等，Clin Chem,2002,48,1178-1185；Chang等，
Clin Cancer Res,1999,5,2674-2681；Kang等，Cancer Genet Cytogenet,2006,164,32-
38；Patel等，Clin Cancer Res,2004,10,7511-7519)、原位杂交(Chang等，Clin Cancer
Res,1999,5,2674-2681；Kang等，Cancer Genet Cytogenet,2006,164,32-38；Heinrich等，
Int J Gynecol Cancer,2004,14,1078-1085)、流式细胞术(Chekhun等，Exp Oncol,2013,
35,174-179；Forster等，Cytometry A,2007,71,945-950；Goodman等，Biol Open,2012,1,
329-340)和蛋白质印迹(Schmidt等，Anticancer Res,2008,28,1719-1724；Goodman等，
Biol Open,2012,1,329-340；Kusagawa等，Br J Cancer,1998,77,98-102)；待用上述方法
分析的样品可以来源于活组织检查、手术切除的样本、循环肿瘤细胞、血液、尿或粪便样品、
拭子和涂片、痰；优选地，此类样品获自活组织检查、手术切除的样本、循环肿瘤细胞；这些
方法也适合于分别检测和测定细胞、组织、器官、肿瘤和/或适应症的靶标的表达(包括受体
诸如NTR1和NTR2的表达)的同质性和/或异质性；这些方法也适合用于分别检测和测定由细
胞、组织、器官、肿瘤和/或适应症表达的一种靶标或该靶标(包括受体诸如NTR1和NTR2的表
达)的密度；
[0973] -任何适应症，优选任何肿瘤适应症，其中多于至少75％或更多，至少50％或更多，至少25％或更多，或至少10％或更多的患者，优选患病细胞、组织、器官和/或适应症优选表
达如本文公开的但不同于NTR，优选不同于NTR1和/或NTR2，更优选不同于NTR1的靶标。优选
地，患病细胞、组织、器官和/或适应症表达NTR1和NTR2；
达如本文公开的但不同于NTR，优选不同于NTR1和/或NTR2，更优选不同于NTR1的靶标。优选
地，患病细胞、组织、器官和/或适应症表达NTR1和NTR2；
[0974] -任何适应症，优选任何肿瘤适应症，其中只有一小部分肿瘤，优选其中只有一小部分患者患有肿瘤适应症的肿瘤适应症表达如本文公开的靶标，其中所述靶标不同于NTR，
优选不同于NTR1和/或NTR2，更优选不同于NTR1。优选地，一小部分肿瘤为约10％或更少的
肿瘤。还优选地，一小部分患者为约10％或更少的患者；
优选不同于NTR1和/或NTR2，更优选不同于NTR1。优选地，一小部分肿瘤为约10％或更少的
肿瘤。还优选地，一小部分患者为约10％或更少的患者；
[0975] -任何适应症，优选任何肿瘤适应症，其中本文公开的但不同于NTR，优选不同于NTR1和/或NTR2，更优选不同于NTR1的靶标同质地表达，优选由此类适应症中的细胞同质地
表达，优选所述细胞牵涉此类适应症，更优选所述细胞是患病细胞；
表达，优选所述细胞牵涉此类适应症，更优选所述细胞是患病细胞；
[0976] -任何适应症，优选地任何肿瘤适应症，其中本文公开的但是不同于NTR，优选不同于NTR1和/或NTR2，更优选不同于NTR1的靶标被异质地表达，优选由此类病症中的细胞异质
地表达，优选所述细胞牵涉此类适应症，更优选所述细胞是患病细胞；
地表达，优选所述细胞牵涉此类适应症，更优选所述细胞是患病细胞；
[0977] -任何适应症，优选任何肿瘤学适应症，更优选在与肿瘤学相关的任何适应症中，其中本文公开的但不同于NTR，优选不同于NTR1和/或NTR2，更优选不同于NTR1的靶标在原
发性肿瘤，在转移瘤优选原发性肿瘤的转移瘤中，或在原发性肿瘤和转移瘤(优选原发性肿
瘤的转移瘤)中表达；
发性肿瘤，在转移瘤优选原发性肿瘤的转移瘤中，或在原发性肿瘤和转移瘤(优选原发性肿
瘤的转移瘤)中表达；
[0978] -任何适应症，优选任何肿瘤学适应症，更优选在与肿瘤学相关的任何适应症中，其中NTR不表达。在其实施例中，NTR是NTR1。在其另一个实施方案中，NTR是NTR2。在另一个
实施例中，NTR是NTR1和NTR2，即适应症既不表达NTR1也不表达NTR2。在其实施方案中，NTR
不由参与所述适应症的细胞表达，更优选不由参与所述适应症的患病细胞表达；
实施例中，NTR是NTR1和NTR2，即适应症既不表达NTR1也不表达NTR2。在其实施方案中，NTR
不由参与所述适应症的细胞表达，更优选不由参与所述适应症的患病细胞表达；
[0979] -任何适应症，优选任何肿瘤学适应症，更优选地在与肿瘤学相关的任何适应症中，其中每个细胞表达至少20,000个或更多个拷贝的本文公开的但不同于NTR，优选不同于
NTR1和/或NTR1，更优选不同于NTR1的靶标，至少10,000个或更多个拷贝的此类靶标或至少
5,000个或更多个拷贝的此类靶标或至少1,000或更多个拷贝的此类靶标。在其实施方案
中，所述细胞牵涉此类适应症，更优选地，所述细胞是患病细胞；
NTR1和/或NTR1，更优选不同于NTR1的靶标，至少10,000个或更多个拷贝的此类靶标或至少
5,000个或更多个拷贝的此类靶标或至少1,000或更多个拷贝的此类靶标。在其实施方案
中，所述细胞牵涉此类适应症，更优选地，所述细胞是患病细胞；
[0980] -任何适应症，优选任何肿瘤学适应症，更优选地在与肿瘤学相关的任何适应症中，其中血脑屏障是完整的；
[0981] -A组、D组、E组、F组、G组、H组、I组、J组、K组和/或L组的各自如本文定义的任何适应症；以及
[0982] -本文定义的A组的任何适应症，其影响如本文定义的C组的器官和/或组织或在其中发生。
[0983] 在本发明内的是本发明的缀合物用于治疗本文公开的疾病的方法中。此类方法优选包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的本发明的缀合物的步骤。此类方法包括但不
限于治疗性或辅助性癌症治疗。它用作姑息治疗，其中治愈是不可能的并且目的是用于局
部疾病控制或症状缓解，或用作治疗性治疗，其中治疗具有生存益处并且可以是治愈性的。
限于治疗性或辅助性癌症治疗。它用作姑息治疗，其中治愈是不可能的并且目的是用于局
部疾病控制或症状缓解，或用作治疗性治疗，其中治疗具有生存益处并且可以是治愈性的。
[0984] 本文公开的治疗疾病的方法包括治疗恶性肿瘤和癌症，并且可以用作第一线疗法或用作第二线、第三线、第四线或最后线疗法。将根据本发明的放射疗法与包括本领域公知
的手术、化学疗法、放射疗法、靶向疗法、抗血管生成疗法和激素疗法的其它疗法组合也在
本发明内。本领域技术人员众所周知的是，包括治愈性疗法、辅助疗法、新辅助疗法、治疗性
疗法或姑息疗法目的的精确治疗目的将取决于肿瘤类型、位置和分期，以及患者的一般健
康状况。
的手术、化学疗法、放射疗法、靶向疗法、抗血管生成疗法和激素疗法的其它疗法组合也在
本发明内。本领域技术人员众所周知的是，包括治愈性疗法、辅助疗法、新辅助疗法、治疗性
疗法或姑息疗法目的的精确治疗目的将取决于肿瘤类型、位置和分期，以及患者的一般健
康状况。
[0985] 如果淋巴结在临床上牵涉肿瘤的话，如本文公开的用于治疗疾病的方法还可靶向引流淋巴结。
[0986] 优选地，放射性核素疗法利用或基于由放射性核素发射的不同形式的辐射。此类辐射可以例如是光子辐射、电子辐射(包括但不限于β-粒子和俄歇电子)、质子辐射、中子辐
射、正电子辐射、α-粒子或离子束的辐射的任一种。取决于所述放射性核素发射的粒子或辐
射的种类，放射性核素疗法。可以例如区分为光子放射性核素疗法、电子放射性核素疗法、
质子放射性核素疗法、中子放射性核素疗法、正电子放射性核素疗法、α-粒子放射性核素疗
法或离子束放射性核素疗法。所有这些形式的放射性核素疗法都包括在本发明中，并且所
有这些形式的放射性核素疗法可以通过本发明的化合物来实现，优选地条件是附接于本发
明的化合物的放射性核素，更优选作为一个效应子，正在提供该类辐射。
射、正电子辐射、α-粒子或离子束的辐射的任一种。取决于所述放射性核素发射的粒子或辐
射的种类，放射性核素疗法。可以例如区分为光子放射性核素疗法、电子放射性核素疗法、
质子放射性核素疗法、中子放射性核素疗法、正电子放射性核素疗法、α-粒子放射性核素疗
法或离子束放射性核素疗法。所有这些形式的放射性核素疗法都包括在本发明中，并且所
有这些形式的放射性核素疗法可以通过本发明的化合物来实现，优选地条件是附接于本发
明的化合物的放射性核素，更优选作为一个效应子，正在提供该类辐射。
[0987] 放射性核素疗法优选通过损伤细胞的DNA来起作用。损伤是由光子、电子、质子、中子、正电子、α-粒子或离子束直接或间接电离构成DNA链的原子引起的。间接电离因水的电
离而发生，形成自由基，特别是羟基自由基，然后所述自由基损伤DNA。
离而发生，形成自由基，特别是羟基自由基，然后所述自由基损伤DNA。
[0988] 在放射性核素疗法的最常见形式中，大部分辐射效应是通过自由基。因为细胞具有修复DNA损伤的机制，破坏两条链上的DNA证明是改变细胞特性的最重要的技术。因为癌
细胞通常是未分化的和干细胞样的，因此它们繁殖更多，并且与大多数健康分化的细胞相
比具有减弱的修复亚致死损伤的能力。DNA损伤通过细胞分裂遗传，累积对癌细胞的损伤，
导致它们死亡或繁殖更慢。
细胞通常是未分化的和干细胞样的，因此它们繁殖更多，并且与大多数健康分化的细胞相
比具有减弱的修复亚致死损伤的能力。DNA损伤通过细胞分裂遗传，累积对癌细胞的损伤，
导致它们死亡或繁殖更慢。
[0989] 氧是有效的放射增敏剂，通过形成DNA损伤自由基增加给定剂量的辐射的效力。因此，可以应用高压氧罐、携带增加氧的血液代用品、缺氧细胞放射增敏剂诸如米索硝唑和甲
硝唑，以及缺氧细胞毒素诸如替拉扎明。
硝唑，以及缺氧细胞毒素诸如替拉扎明。
[0990] 在选择放射性剂量时考虑的其他因素包括患者是否正在接受化疗，是在手术之前还是之后施用放射疗法以及手术成功的程度。
[0991] 可出于几个重要原因而将总放射剂量分次，即使其在一次或多次治疗中随时间推移而扩散。分次允许正常细胞有时间恢复，而肿瘤细胞在级分之间的修复通常效率较低。分
次还允许在一次治疗期间处于细胞周期的相对放射抗性期的肿瘤细胞在给予下一分次之
前循环到周期的敏感期。类似地，长期或急性缺氧且因此更具放射抗性的肿瘤细胞可在分
次之间再氧合，从而改善肿瘤细胞杀伤。
次还允许在一次治疗期间处于细胞周期的相对放射抗性期的肿瘤细胞在给予下一分次之
前循环到周期的敏感期。类似地，长期或急性缺氧且因此更具放射抗性的肿瘤细胞可在分
次之间再氧合，从而改善肿瘤细胞杀伤。
[0992] 通常已知不同的癌症对放射疗法反应不同。癌症对辐射的反应通过其放射敏感性描述。高度放射敏感的癌细胞被适度剂量的辐射快速杀死。这些包括白血病、大多数淋巴瘤
和生殖细胞肿瘤。
和生殖细胞肿瘤。
[0993] 重要的是，在实际临床实践中，通过内部递送的放射性剂量来区分特定肿瘤的放射敏感性(其在某种程度上是实验室测量)与癌症的“治愈可能定性”。例如，白血病通常不
能用放射疗法治愈，因为它们散布整个身体。如果淋巴瘤位于身体的一个区域，则淋巴瘤可
以是可根本治愈的。类似地，如果它们处于早期阶段，许多常见的中度放射性反应性肿瘤可
以用治愈剂量的放射性治疗。这适用于例如非黑素瘤皮肤癌、头颈癌、非小细胞肺癌、子宫
颈癌、肛门癌、前列腺癌。
能用放射疗法治愈，因为它们散布整个身体。如果淋巴瘤位于身体的一个区域，则淋巴瘤可
以是可根本治愈的。类似地，如果它们处于早期阶段，许多常见的中度放射性反应性肿瘤可
以用治愈剂量的放射性治疗。这适用于例如非黑素瘤皮肤癌、头颈癌、非小细胞肺癌、子宫
颈癌、肛门癌、前列腺癌。
[0994] 肿瘤对放射疗法的反应也与其大小有关。由于复杂的原因，非常大的肿瘤对辐射的反应不如较小的肿瘤或微观疾病好。使用各种策略来克服该效应。最常见的技术是放射
疗法之前的手术切除术。这在利用广泛的局部切除或乳房切除术，随后辅助放射疗法的乳
腺癌的治疗中是最常见的。另一种方法是在激进的放射性核素疗法之前用新辅助化疗来缩
小肿瘤。第三种技术是通过在放射疗法期间给予某些药物来增强癌症的放射敏感性。放射
敏感药物的实例包括但不限于顺铂、尼莫拉唑和西妥昔单抗。
疗法之前的手术切除术。这在利用广泛的局部切除或乳房切除术，随后辅助放射疗法的乳
腺癌的治疗中是最常见的。另一种方法是在激进的放射性核素疗法之前用新辅助化疗来缩
小肿瘤。第三种技术是通过在放射疗法期间给予某些药物来增强癌症的放射敏感性。放射
敏感药物的实例包括但不限于顺铂、尼莫拉唑和西妥昔单抗。
[0995] 术中放疗是一种特殊类型的放射疗法，在手术切除癌症后立即递送所述疗法。该方法已被用于乳腺癌(定向术中放射疗法(TARGeted Introperative radioTherapy))、脑
肿瘤和直肠癌。
肿瘤和直肠癌。
[0996] 放射性核素疗法本身是无痛的。许多低剂量姑息治疗引起最小副作用或没有副作用。较高剂量的治疗可能在治疗期间(急性副作用)、治疗后数月或数年中(长期副作用)或
再治疗(累积副作用)后引起不同的副作用。副作用的性质、严重度和寿命取决于接受辐射
的器官、治疗本身(放射性核素的类型、剂量、分次、同时化疗)和患者。
再治疗(累积副作用)后引起不同的副作用。副作用的性质、严重度和寿命取决于接受辐射
的器官、治疗本身(放射性核素的类型、剂量、分次、同时化疗)和患者。
[0997] 在本发明内的是，用于治疗本发明的疾病的方法可以实现本领域已知的每种和任何上述策略，并且其就此而言构成本发明的另外的实施方案。
[0998] 也在本发明内的是，本发明的缀合物用于诊断本文公开的疾病的方法中。此类方法优选包括向有此需要的受试者施用诊断有效量的本发明化合物的步骤。
[0999] 根据本发明，成像方法选自闪烁成像、单光子发射计算机断层显像(SPECT)和正电子发射断层显像(PET)。
[1000] 闪烁成像是用于核医学的诊断测试或方法的形式，其中放射性药物被细胞、组织和/或器官内化，优选在体内内化，并且由所述内化放射性药物发射的辐射被外部检测器
(γ照相机)捕获以形成并显示二维图像。与此形成对照的是，SPECT和PET形成并显示三维
图像。因此，SPECT和PET被分类为与闪烁成像分开的技术，尽管它们也使用γ相机来检测内
部辐射。闪烁成像不同于诊断X射线，诊断X射线是外部辐射穿过身体以形成图像。
(γ照相机)捕获以形成并显示二维图像。与此形成对照的是，SPECT和PET形成并显示三维
图像。因此，SPECT和PET被分类为与闪烁成像分开的技术，尽管它们也使用γ相机来检测内
部辐射。闪烁成像不同于诊断X射线，诊断X射线是外部辐射穿过身体以形成图像。
[1001] 单光子发射计算机断层显像(SPECT)扫描术是一种使用γ射线的核成像技术。它们与使用γ相机的常规核医学平面成像非常相似。在SPECT扫描之前，向患者注射发射γ射
线的放射性标记的化学物质，所述射线可通过扫描仪检测。计算机从γ相机收集信息并将
其转换成二维截面。这些横截面可叠加在一起以形成器官或组织的三维图像。SPECT涉及检
测由放射性标记的化学物质提供的放射性核素单独和连续发射的γ射线。为了采集SPECT
图像，将γ相机围绕患者旋转。在旋转期间的限定点处获取(通常每隔3-6度)投影。在大多
数情况下，使用完整的360度旋转来获得最佳重建。获得每个投影所花费的时间也是可变
的，但通常为15-20秒。这使得总扫描时间为15-20分钟。多头γ相机更快。由于SPECT采集与
平面γ照相机成像非常相似，因此可以使用相同的放射性药物。
线的放射性标记的化学物质，所述射线可通过扫描仪检测。计算机从γ相机收集信息并将
其转换成二维截面。这些横截面可叠加在一起以形成器官或组织的三维图像。SPECT涉及检
测由放射性标记的化学物质提供的放射性核素单独和连续发射的γ射线。为了采集SPECT
图像，将γ相机围绕患者旋转。在旋转期间的限定点处获取(通常每隔3-6度)投影。在大多
数情况下，使用完整的360度旋转来获得最佳重建。获得每个投影所花费的时间也是可变
的，但通常为15-20秒。这使得总扫描时间为15-20分钟。多头γ相机更快。由于SPECT采集与
平面γ照相机成像非常相似，因此可以使用相同的放射性药物。
[1002] 正电子发射断层显像(PET)是一种非侵入性的诊断成像技术，用于测量人体内细胞的生化状态或代谢活性。PET是独特的，因为其产生身体的基本生物化学或功能的图像。
常规诊断技术，诸如X射线、CT扫描或MRI，产生身体解剖结构或结构的图像。这些技术的前
提是可以看到与疾病相关的结构或解剖结构的任何变化。生物化学过程也被疾病改变，并
且可以在解剖学的任何大的变化之前发生。PET是可以可视化这些早期生化变化中的一些
的成像技术。PET扫描仪依靠从患者发射的辐射来创建图像。每个患者被给予微量的放射性
药物，其非常类似于由身体使用的天然物质或特异性结合受体或分子结构。当放射性同位
素经历正电子发射衰变(也称为正β衰变)时，其发射正电子，电子的反粒子对应物。在行进
达几毫米之后，正电子遇到电子并湮灭，产生沿相反方向移动的一对湮灭(γ)光子。当这些
光子在扫描装置中到达闪烁材料时，检测到它们，产生由光电倍增管或硅雪崩光电二极管
检测的光爆发。该技术取决于光子对的同时或一致地检测。不成对地(即在数纳秒内)到达
的光子被忽略。所有的一致性被转发到图像处理单元，在所述单元中使用图像重建程序产
生最终图像数据。
常规诊断技术，诸如X射线、CT扫描或MRI，产生身体解剖结构或结构的图像。这些技术的前
提是可以看到与疾病相关的结构或解剖结构的任何变化。生物化学过程也被疾病改变，并
且可以在解剖学的任何大的变化之前发生。PET是可以可视化这些早期生化变化中的一些
的成像技术。PET扫描仪依靠从患者发射的辐射来创建图像。每个患者被给予微量的放射性
药物，其非常类似于由身体使用的天然物质或特异性结合受体或分子结构。当放射性同位
素经历正电子发射衰变(也称为正β衰变)时，其发射正电子，电子的反粒子对应物。在行进
达几毫米之后，正电子遇到电子并湮灭，产生沿相反方向移动的一对湮灭(γ)光子。当这些
光子在扫描装置中到达闪烁材料时，检测到它们，产生由光电倍增管或硅雪崩光电二极管
检测的光爆发。该技术取决于光子对的同时或一致地检测。不成对地(即在数纳秒内)到达
的光子被忽略。所有的一致性被转发到图像处理单元，在所述单元中使用图像重建程序产
生最终图像数据。
[1003] SPECT/CT和PET/CT是SPECT和PET与计算机断层显像(CT)的组合。组合这些模态的主要好处是提高了读者的信心和准确度。通过使用常规PET和SPECT，从异常区域发射的有
限数量的光子产生非常低水平的背景，该背景使得难以在解剖学上定位该区域。添加CT有
助于从解剖学角度确定异常区域的位置，并分类这表示疾病的可能性。
限数量的光子产生非常低水平的背景，该背景使得难以在解剖学上定位该区域。添加CT有
助于从解剖学角度确定异常区域的位置，并分类这表示疾病的可能性。
[1004] 在本发明内的是，用于诊断本发明的疾病的方法可以实现本领域中本身已知的并且就此而言构成本发明的其它实施方案的每种和任何上述策略。
[1005] 本发明的缀合物可用于对患者进行分层，即在患者群体内产生亚群，其提供关于患者将如何对给定药物起反应的更详细的信息。分层可以是通过鉴定最可能对新型疗法起
反应的群体的亚群将临床试验从阴性或中性结果转化为具有阳性结果的临床试验的关键
组成部分。
反应的群体的亚群将临床试验从阴性或中性结果转化为具有阳性结果的临床试验的关键
组成部分。
[1006] 分层包括鉴定具有共享“生物学”特征的一组患者，以选择患者的最佳管理，并在风险评估、风险预防和最佳治疗结果的实现方面实现最佳可能的结果。
[1007] 本发明的缀合物可用于尽可能早地(其是诊断用途)评估或检测特定疾病、发展疾病的风险(其是易感性/风险用途)、疾病的演化(包括惰性对比攻击性)(其是预后用途)，并
且其可用于预测对给定治疗的反应和毒性(其是预测用途)。
且其可用于预测对给定治疗的反应和毒性(其是预测用途)。
[1008] 还在本发明内的是，本发明的缀合物用于治疗诊断学方法。治疗诊断学的概念是将治疗剂与可以增加治疗药物的临床使用的相应诊断试验组合。治疗诊断学的概念正变得
越来越有吸引力，被广泛认为是提高药物治疗效率的关键(通过帮助医生鉴定可能从给定
疗法中获益，从而避免不必要的治疗的患者)。
越来越有吸引力，被广泛认为是提高药物治疗效率的关键(通过帮助医生鉴定可能从给定
疗法中获益，从而避免不必要的治疗的患者)。
[1009] 治疗诊断学的概念是将治疗剂与诊断测试组合，所述诊断测试允许医生鉴定将从给定疗法中受益最多的那些患者。在实施方案中并且如本文优选使用的，本发明的缀合物
用于诊断患者，即原发性肿瘤块的鉴定和定位以及潜在的局部和远端转移。此外，可测定肿
瘤体积，特别是利用诸如SPECT或PET的三维诊断模式。仅选择具有神经降压肽受体阳性肿
瘤块并且因此可能从给定疗法获益的那些患者用于特定疗法，因此避免不必要的治疗。优
选地，此类疗法是使用本发明的化合物的神经降压肽受体靶向疗法。在一个具体实施方案
中，应用化学上相同的肿瘤靶向诊断剂，优选用于闪烁成像、PET或SPECT和放射疗法的成像
诊断剂。此类缀合物仅在放射性核素不同，因此通常具有非常相似的(如果不是相同的话)
药代动力学特征。这可使用螯合剂和诊断或治疗放射性金属来实现。或者，这可使用用于放
射性标记的前体和利用诊断或治疗性放射性核素的放射性标记来实现。在一个实施方案
中，诊断成像优选地通过对本领域技术人员已知的诊断放射性核素的辐射和随后的剂量测
定的定量以及与易受影响的副作用器官相比的肿瘤中药物浓度的预测来使用。因此，实现
了对患者的真正个体化的药物给药治疗。
用于诊断患者，即原发性肿瘤块的鉴定和定位以及潜在的局部和远端转移。此外，可测定肿
瘤体积，特别是利用诸如SPECT或PET的三维诊断模式。仅选择具有神经降压肽受体阳性肿
瘤块并且因此可能从给定疗法获益的那些患者用于特定疗法，因此避免不必要的治疗。优
选地，此类疗法是使用本发明的化合物的神经降压肽受体靶向疗法。在一个具体实施方案
中，应用化学上相同的肿瘤靶向诊断剂，优选用于闪烁成像、PET或SPECT和放射疗法的成像
诊断剂。此类缀合物仅在放射性核素不同，因此通常具有非常相似的(如果不是相同的话)
药代动力学特征。这可使用螯合剂和诊断或治疗放射性金属来实现。或者，这可使用用于放
射性标记的前体和利用诊断或治疗性放射性核素的放射性标记来实现。在一个实施方案
中，诊断成像优选地通过对本领域技术人员已知的诊断放射性核素的辐射和随后的剂量测
定的定量以及与易受影响的副作用器官相比的肿瘤中药物浓度的预测来使用。因此，实现
了对患者的真正个体化的药物给药治疗。
[1010] 在实施方案中并且如本文优选使用的，所述治疗方法仅用一种肺癌活性缀合物，诸如用放射性核素标记的本发明缀合物来实现，所述放射性核素发射诊断可检测辐射(例
如正电子或γ射线)以及治疗有效辐射(例如电子)。
如正电子或γ射线)以及治疗有效辐射(例如电子)。
[1011] 本发明还设想了手术中鉴定/公开受试者中表达神经降压肽受体的患病组织的方法。此类方法使用本发明的缀合物，由此本发明的此类缀合物优选包含诊断活性剂作为效
应子。
应子。
[1012] 根据本发明的另一个实施方案，本发明的缀合物，特别地如果与放射性核素络合时，可以用作任何其它肿瘤治疗的辅助剂或佐剂，包括作为治疗大多数分离的实体癌的主
要方法的手术、放射疗法(牵涉通过使用密封的内部来源(以近距离放射疗法的形式)或外
部来源，使用电离辐射来尝试治愈或改善癌症的症状)，化学疗法诸如烷化剂、抗代谢物、蒽
环类抗生素、植物生物碱、拓扑异构酶抑制剂和其它抗肿瘤剂、调节肿瘤细胞行为而不直接
攻击那些细胞的激素治疗、直接靶向某些类型的癌症的分子异常的靶向药物(包括单克隆
抗体和酪氨酸激酶抑制剂)、血管生成抑制剂、免疫疗法、癌症疫苗接种、姑息治疗(包括减
少身体、情绪、精神和心理社会的痛苦，以改善患者的生活质量的行动)和替代治疗(包括不
是常规医学的一部分的医疗保健系统、实践和产品的多样化群体)。
要方法的手术、放射疗法(牵涉通过使用密封的内部来源(以近距离放射疗法的形式)或外
部来源，使用电离辐射来尝试治愈或改善癌症的症状)，化学疗法诸如烷化剂、抗代谢物、蒽
环类抗生素、植物生物碱、拓扑异构酶抑制剂和其它抗肿瘤剂、调节肿瘤细胞行为而不直接
攻击那些细胞的激素治疗、直接靶向某些类型的癌症的分子异常的靶向药物(包括单克隆
抗体和酪氨酸激酶抑制剂)、血管生成抑制剂、免疫疗法、癌症疫苗接种、姑息治疗(包括减
少身体、情绪、精神和心理社会的痛苦，以改善患者的生活质量的行动)和替代治疗(包括不
是常规医学的一部分的医疗保健系统、实践和产品的多样化群体)。
[1013] 在本发明的方法的实施方案中，受试者是患者。在实施方案中，患者是已诊断为患有或疑似患有或处于罹患或发展疾病的风险中的受试者，其中疾病是本文所述的疾病，优
选牵涉神经降压肽受体，更优选神经降压肽受体1的疾病。
选牵涉神经降压肽受体，更优选神经降压肽受体1的疾病。
[1014] 分别用于实施治疗和诊断方法(其中使用放射性核素，更特别地所述放射性核素附接至本发明的化合物或作为本发明的化合物的部分)的剂量将取决于例如待治疗的特定
病症，例如肿瘤类型的已知放射敏感性，肿瘤的体积和所需的疗法。通常，基于每个器官的
放射性分布和观察到的靶标摄取来计算剂量。可一次或数次施用γ发射络合物以用于诊断
成像。在动物中，指定的剂量范围可以是0.1μg/kg至5mg/kg的例如与1至200MBq的111In或
89
Zr络合的本发明的缀合物。可在1至3周或更长的时期内在几个时间点施用本发明化合物
的β-发射络合物。在动物中，指定的剂量范围可以是0.1μg/kg至5mg/kg的例如与1至200MBq
90Y或177Lu络合的本发明的缀合物。在较大的哺乳动物，例如人中，指定的剂量范围为0.1至
100μg/kg的例如与10至400MBq 111In或89Zr络合的本发明化合物。在较大的哺乳动物，例如
人中，指定的剂量范围为0.1至100μg/kg的与例如10至5000MBq 90Y或177Lu络合的本发明的
化合物。
病症，例如肿瘤类型的已知放射敏感性，肿瘤的体积和所需的疗法。通常，基于每个器官的
放射性分布和观察到的靶标摄取来计算剂量。可一次或数次施用γ发射络合物以用于诊断
成像。在动物中，指定的剂量范围可以是0.1μg/kg至5mg/kg的例如与1至200MBq的111In或
89
Zr络合的本发明的缀合物。可在1至3周或更长的时期内在几个时间点施用本发明化合物
的β-发射络合物。在动物中，指定的剂量范围可以是0.1μg/kg至5mg/kg的例如与1至200MBq
90Y或177Lu络合的本发明的缀合物。在较大的哺乳动物，例如人中，指定的剂量范围为0.1至
100μg/kg的例如与10至400MBq 111In或89Zr络合的本发明化合物。在较大的哺乳动物，例如
人中，指定的剂量范围为0.1至100μg/kg的与例如10至5000MBq 90Y或177Lu络合的本发明的
化合物。
[1015] 在另一方面，本发明涉及包含本发明的缀合物的组合物，特别是药物组合物。
[1016] 本发明的药物组合物包含至少一种本发明的缀合物和任选地一种或多种载体物质、赋形剂和/或佐剂。药物组合物可以另外地包含例如以下物质的一种或多种：水、缓冲液
诸如、例如中性缓冲盐水或磷酸盐缓冲盐水、乙醇、矿物油、植物油、二甲基亚砜、碳水化合
物诸如、例如葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖、甘露醇、蛋白质、佐剂、多肽或氨基酸诸如甘氨
酸、抗氧化剂、螯合剂诸如EDTA或谷胱甘肽和/或防腐剂。此外，一种或多种其它活性成分可
以但不必包含在本发明的药物组合物中。
诸如、例如中性缓冲盐水或磷酸盐缓冲盐水、乙醇、矿物油、植物油、二甲基亚砜、碳水化合
物诸如、例如葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖、甘露醇、蛋白质、佐剂、多肽或氨基酸诸如甘氨
酸、抗氧化剂、螯合剂诸如EDTA或谷胱甘肽和/或防腐剂。此外，一种或多种其它活性成分可
以但不必包含在本发明的药物组合物中。
[1017] 本发明的药物组合物可被配制用于任何合适的施用途径，包括例如局部施用，诸如、例如透皮或眼、口服、颊、鼻、阴道、直肠或肠胃外施用。本文所用的术语肠胃外包括皮
下、皮内、血管内诸如静脉内、肌内、鞘内和腹膜内注射，以及任何类似的注射或输注技术。
优选的施用途径是静脉内施用。
下、皮内、血管内诸如静脉内、肌内、鞘内和腹膜内注射，以及任何类似的注射或输注技术。
优选的施用途径是静脉内施用。
[1018] 在本发明的实施方案中，通过任何常规途径(特别是静脉内途径)例如以可注射溶液或悬浮液的形式施用包含放射性核素的本发明的缀合物。还可有利地通过输注例如通过
30至60分钟的输注施用本发明的缀合物。
30至60分钟的输注施用本发明的缀合物。
[1019] 取决于肿瘤部位，可以尽可能接近肿瘤部位施用(例如，通过导管进行)本发明的缀合物。此类施用可以直接进行至肿瘤组织中或进入周围组织或进入传入血管。本发明的
缀合物还可以以剂量、优选以分开的剂量重复施用。
缀合物还可以以剂量、优选以分开的剂量重复施用。
[1020] 根据本发明的优选实施方案，本发明的药物组合物包含稳定剂，例如自由基清除剂，其抑制本发明的缀合物的自辐解。合适的稳定剂包括例如血清白蛋白、抗坏血酸、视黄
醇、龙胆酸或其衍生物，或氨基酸输注溶液诸如、例如用于胃肠外蛋白质饲喂，优选不含电
解质和葡萄糖，例如商购可得的氨基酸输注液诸如 KE Nephro。抗坏血酸
和龙胆酸是优选的。
醇、龙胆酸或其衍生物，或氨基酸输注溶液诸如、例如用于胃肠外蛋白质饲喂，优选不含电
解质和葡萄糖，例如商购可得的氨基酸输注液诸如 KE Nephro。抗坏血酸
和龙胆酸是优选的。
[1021] 本发明的药物组合物可包含其它添加剂，例如，调节pH在7.2与7.4之间的试剂，例如，乙酸钠或乙酸铵或Na2HPO4。优选地，将稳定剂加入到本发明的非放射性缀合物中，并且
在稳定剂存在的情况下，在室温或优选在40至120℃下进行放射性核素的引入(例如与放射
性核素的络合)。络合可以方便地在无空气条件下(例如，在N2或Ar下)进行。在络合之后可
以向组合物中加入另外的稳定剂。
在稳定剂存在的情况下，在室温或优选在40至120℃下进行放射性核素的引入(例如与放射
性核素的络合)。络合可以方便地在无空气条件下(例如，在N2或Ar下)进行。在络合之后可
以向组合物中加入另外的稳定剂。
[1022] 本发明的缀合物的排泄，特别是如果效应子是放射性核素时，基本上通过肾脏进行。通过在注射本发明的化合物之前或与本发明的化合物一起，特别是如果效应子是放射
性核素时，施用赖氨酸或精氨酸或具有高含量的赖氨酸和/或精氨酸的氨基酸溶液，例如商
购可得的氨基酸溶液诸如 -14或-10，可实现使肾脏免于放射性累积的进一
步保护。肾脏的保护也可通过施用血浆膨胀剂诸如例如佳乐施(代替氨基酸输注或除了氨
基酸输注以外)来实现。肾脏的保护还可通过施用利尿剂来实现，所述利尿剂提供提高排尿
速率的强制利尿手段。此类利尿剂包括高效能利尿剂、噻嗪类、碳酸酐酶抑制剂、保钾利尿
剂、保钙利尿剂、渗透性利尿剂和低效能利尿剂。除了本发明的缀合物以外，本发明的药物
组合物还可含有旨在或适合于肾保护、优选对施用本发明化合物的受试者的肾脏保护的这
些另外的化合物中的至少一种。
性核素时，施用赖氨酸或精氨酸或具有高含量的赖氨酸和/或精氨酸的氨基酸溶液，例如商
购可得的氨基酸溶液诸如 -14或-10，可实现使肾脏免于放射性累积的进一
步保护。肾脏的保护也可通过施用血浆膨胀剂诸如例如佳乐施(代替氨基酸输注或除了氨
基酸输注以外)来实现。肾脏的保护还可通过施用利尿剂来实现，所述利尿剂提供提高排尿
速率的强制利尿手段。此类利尿剂包括高效能利尿剂、噻嗪类、碳酸酐酶抑制剂、保钾利尿
剂、保钙利尿剂、渗透性利尿剂和低效能利尿剂。除了本发明的缀合物以外，本发明的药物
组合物还可含有旨在或适合于肾保护、优选对施用本发明化合物的受试者的肾脏保护的这
些另外的化合物中的至少一种。
[1023] 本领域技术人员应当理解，本文公开了本发明的缀合物用于各种方法。本领域技术人员还将理解，本发明的组合物和本发明的药物组合物可以同等地用于所述各种方法
中。本领域技术人员还将理解，本文公开了本发明的组合物和药物组合物用于各种方法。本
领域技术人员同样可以理解，本发明的缀合物可以同等地用于所述各种方法中。
中。本领域技术人员还将理解，本文公开了本发明的组合物和药物组合物用于各种方法。本
领域技术人员同样可以理解，本发明的缀合物可以同等地用于所述各种方法中。
[1024] 本领域技术人员将认识到，除了本发明的缀合物之外，本发明的组合物和本发明的药物组合物还包含一种或多种另外的化合物。就这样的一种或多种另外的化合物在本文
中作为本发明的组合物和/或本发明的药物组合物的一部分公开而言，应当理解，可将这样
的一种或多种另外的化合物本发明的化合物单独地向暴露于本发明的方法的受试者或本
发明方法的受试者施用。可在施用本发明的缀合物之前，与之同时或之后进行所述一种或
多种另外的化合物的此类施用。本领域技术人员还将认识到，在本发明的方法中，除了本发
明的化合物之外，还可向受试者施用一种或多种另外的化合物。可在施用本发明的缀合物
之前，与之同时或之后进行所述一种或多种另外的化合物的此类施用。就这样的一种或多
种另外的化合物在本文中被公开作为本发明方法的一部分施用而言，应当理解，这样的一
种或多种另外的化合物是本发明的组合物和/或本发明的药物组合物的一部分。在本发明
内的是，本发明的缀合物和所述一种或多种另外的化合物可被包含在相同或不同的制剂
中。还在本发明内的是，本发明的缀合物和所述一种或多种另外的化合物不包含在相同的
制剂中，而是包含在相同包装中，所述包装包含含有本发明的缀合物的第一制剂和含有所
述一种或多种另外的化合物的第二制剂，其中制剂的类型可以相同或可以不同。
中作为本发明的组合物和/或本发明的药物组合物的一部分公开而言，应当理解，可将这样
的一种或多种另外的化合物本发明的化合物单独地向暴露于本发明的方法的受试者或本
发明方法的受试者施用。可在施用本发明的缀合物之前，与之同时或之后进行所述一种或
多种另外的化合物的此类施用。本领域技术人员还将认识到，在本发明的方法中，除了本发
明的化合物之外，还可向受试者施用一种或多种另外的化合物。可在施用本发明的缀合物
之前，与之同时或之后进行所述一种或多种另外的化合物的此类施用。就这样的一种或多
种另外的化合物在本文中被公开作为本发明方法的一部分施用而言，应当理解，这样的一
种或多种另外的化合物是本发明的组合物和/或本发明的药物组合物的一部分。在本发明
内的是，本发明的缀合物和所述一种或多种另外的化合物可被包含在相同或不同的制剂
中。还在本发明内的是，本发明的缀合物和所述一种或多种另外的化合物不包含在相同的
制剂中，而是包含在相同包装中，所述包装包含含有本发明的缀合物的第一制剂和含有所
述一种或多种另外的化合物的第二制剂，其中制剂的类型可以相同或可以不同。
[1025] 在本发明内的是，在本发明的组合物和/或本发明的药物组合物中包含不止一种类型的本发明的缀合物。还在本发明内的是，在本发明的方法中使用，优选施用不止一种类
型的本发明的缀合物。
型的本发明的缀合物。
[1026] 应当认识到，本发明的组合物和本发明的药物组合物可以以常规方式制备。
[1027] 由于放射性衰变，放射性药物随时间具有降低的放射性含量。放射性核素的物理半衰期对于放射性药物诊断剂通常较短。在这些情况下，最终制备必须在施予患者之前不
久完成。对于用于断层显像(PET放射性药物)的正电子发射放射性药物的情况，尤其如此。
这常常导致使用半成品，诸如放射性核素发生器、放射性前体和试剂盒。
久完成。对于用于断层显像(PET放射性药物)的正电子发射放射性药物的情况，尤其如此。
这常常导致使用半成品，诸如放射性核素发生器、放射性前体和试剂盒。
[1028] 优选地，本发明的试剂盒除了一种或多于一种本发明的缀合物外，通常还包含以下物质中的至少一种：使用说明书、最终制剂和/或质量对照、一种或多种任选的赋形剂、一
种或多种任选的用于标记方法的试剂、任选的一种或多种具有或不具有屏蔽容器的放射性
核素，和任选地一种或多种装置，其中所述装置选自标记装置、纯化装置、分析装置、处理装
置、放射防护装置或施用装置。
种或多种任选的用于标记方法的试剂、任选的一种或多种具有或不具有屏蔽容器的放射性
核素，和任选地一种或多种装置，其中所述装置选自标记装置、纯化装置、分析装置、处理装
置、放射防护装置或施用装置。
[1029] 用于放射性药物容器的一般处理和运输的称为“猪(pigs)”的屏蔽容器导致用于容纳放射性药物容器(诸如瓶、小瓶、注射器等)的各种构造。一种形式通常包括允许接近所
保持的放射性药物容器的可移除盖。当猪盖在适当位置时，辐射暴露是可接受的。
保持的放射性药物容器的可移除盖。当猪盖在适当位置时，辐射暴露是可接受的。
[1031] 纯化装置优选选自离子交换层析柱或装置、尺寸排阻层析柱或装置、亲和层析柱或装置、气相或液相层析柱或装置、固相萃取柱或装置、过滤装置、离心小瓶柱或装置。
[1032] 分析装置优选选自测试装置的组或测试装置，以测定放射性标记化合物的身份、放射性化学纯度、放射性核素纯度、放射性含量和比放射性。
[1033] 操作装置优选选自用于混合、稀释、分配、标记、注射放射性药物和向受试者用放射性药物的装置。
[1034] 使用放射防护装置以便在使用治疗或诊断放射性核素时保护医生和其他人员免受辐射。辐射防护装置优选选自具有选自铝、塑料、木材、铅、铁、铅玻璃、水、橡胶、塑料、布的辐射吸收材料的保护屏障的装置、确保与辐射源具有足够的距离的装置、减少对放射性
核素的暴露时间的装置、限制放射性物质至身体内的吸入、摄入或其它进入模式的装置以
及提供这些措施的组合的装置。
核素的暴露时间的装置、限制放射性物质至身体内的吸入、摄入或其它进入模式的装置以
及提供这些措施的组合的装置。
[1035] 施用装置优选选自注射器、屏蔽的注射器、针、泵和输注装置。注射器护罩通常是中空圆柱形结构，其容纳注射器的圆柱形主体并且由铅或钨构成，具有铅玻璃窗口，其允许
处理者观察注射器柱塞和注射器内的液体体积。
处理者观察注射器柱塞和注射器内的液体体积。
[1037] 图1显示式(86)的衍生化树脂的固相合成；
[1038] 图2显示了相对于化合物浓度(表达为此类化合物浓度的log nM)表示为Ca2+动员(表达为荧光单位[FU])的(16)(三角形)和(17)(圆形)的钟形EC50曲线；拟合EC50曲线显示
为线；误差棒表示标准偏差；
为线；误差棒表示标准偏差；
[1039] 图3显示了相对于化合物浓度(表示为此类化合物浓度的log nM)表示为在450nm和620nm处的光密度差异的MAB1909(圆形)和缀合物(29)(三角形)的滴定曲线；
[1040] 图4显示了相对于化合物浓度(表示为此类化合物浓度的log nM)表示为在450nm和620nm处的光密度差异的MAB3035(圆形)和缀合物(30)(三角形)的滴定曲线；
[1041] 图5显示用于产生稳定的HEK293-NTR1细胞系的示例性pExoIN2-NTR1质粒的载体图谱；
[1042] 图6显示注射后12小时，实施例第II部分(A)的111In-(IIIa)、实施例第II部分(B)的111In-(Va)和实施例第II部分(C)的111In-(IVa)的SPECT-成像结果；
[1043] 图7显示注射后3h(A)、6h(B)、12h(C)和24h(D)，实施例第II部分的111In-(IIIa)的SPECT-成像结果。箭头表示HT29肿瘤，箭头表示Capan-1肿瘤；
[1044] 图8显示注射后3h(A)、6h(B)、12h(C)和24h(D)，实施例第II部分的111In-(IIIa)的SPECT-成像结果。箭头表示HEK293肿瘤；
[1045] 图9显示注射后3h、6h、12h和24h，实施例第II部分的111In-(IIIa)在HT29和Capan-1肿瘤和各种其他器官中中的离体生物分布结果；
[1046] 图10显示注射后3h、6h、12h和24h，实施例第II部分的111In-(IIIa)在HEK293肿瘤和各种其它器官中的离体生物分布结果；
[1047] 图11显示实施例第II部分的式(XVIII)的衍生化树脂的固相合成；
[1048] 图12显示实施例第II部分的式(XXIII)的衍生化树脂和式(XXIV)的叔丁酯的固相合成；
[1049] 图13是说明实施例第II部分的式(I)的化合物中的螯合剂定位对Ca动员测定中的IC50值(IC50(Ca))的影响的图。
[1050] 图14A显示注射后12小时的111In-(IIIa)(A)、111In-(13)(B)、111In-(15)(C)、111In-(18)(D)和111In-(22)(E)的SPECT-成像结果。T表示HT29肿瘤，K表示肾脏以及L表示肝；和
[1051] 图14B显示了作为针对组织的重量标准化的注射剂量的百分比的随时间推移累积的肿瘤活性。
[1052] 本领域技术人员将认识到，本文公开的实施例被分组在实施例第I部分和实施例第II部分中。实施例第I部分包括与本发明的缀合物相关的30个实施例。实施例第I部分参
考本申请的图1至图4。实施例第II部分包括32个实施例，其涉及其结构除R7外对应于本发
明的缀合物的式(2)的化合物的化合物。在国际专利申请PCT/EP2013/003700(其公开内容
通过引用并入本文)中公开了其结构除R7外对应于本发明的缀合物的式(2)的化合物。实施
例第II部分参考本申请的图5至13。实施例第II部分提供了这样的证据：当以非缀合形式使
用时，包含在本发明的缀合物中作为第一靶向部分TM1和/或第二靶向部分TM2的式(2)的化
合物显示令人惊讶和意外的效果：所述效果由本发明的缀合物同等地显示。就在实施例第I
部分和实施例第II部分中都使用相同的附图编号、表号、化合物编号、取代基参考、缩写或
任何其它潜在或实际相矛盾的指示而言，应当理解，实施例第I部分和实施例第II部分彼此
独立地包含在本申请中，并且实施例第I部分与本发明的缀合物相关，以使得实施例第I部
分的任何此类指示通常对应于本申请的一般部分，更具体地，本说明书中的一般部分中使
用的指示。
实施例
考本申请的图1至图4。实施例第II部分包括32个实施例，其涉及其结构除R7外对应于本发
明的缀合物的式(2)的化合物的化合物。在国际专利申请PCT/EP2013/003700(其公开内容
通过引用并入本文)中公开了其结构除R7外对应于本发明的缀合物的式(2)的化合物。实施
例第II部分参考本申请的图5至13。实施例第II部分提供了这样的证据：当以非缀合形式使
用时，包含在本发明的缀合物中作为第一靶向部分TM1和/或第二靶向部分TM2的式(2)的化
合物显示令人惊讶和意外的效果：所述效果由本发明的缀合物同等地显示。就在实施例第I
部分和实施例第II部分中都使用相同的附图编号、表号、化合物编号、取代基参考、缩写或
任何其它潜在或实际相矛盾的指示而言，应当理解，实施例第I部分和实施例第II部分彼此
独立地包含在本申请中，并且实施例第I部分与本发明的缀合物相关，以使得实施例第I部
分的任何此类指示通常对应于本申请的一般部分，更具体地，本说明书中的一般部分中使
用的指示。
实施例
[1053] 实施例第I部分
[1054] 在本申请和以下实施例中使用的缩写具体如下：
[1055] 1206-或-1206表示
[1056]
[1057] ACN表示乙腈
[1058] Ahx表示6-氨基己酸
[1059] Amf表示α-甲基-L-苯丙氨酸
[1060] amu表示原子质量单位
[1061] aq.表示含水的
[1062] Arg表示精氨酸
[1063] B1表示缓激肽B1受体
[1064] β-Cys-NH2表示半胱氨酸酰胺
[1065] -(β-Cys-NH2)-表示
[1066]
[1067] CM表示ChemMatrixTM
[1068] DCM表示二氯甲烷
[1069] Dde表示N-(1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环亚己基)乙基)
[1070] DEG表示二乙二醇二甲基丙烯酸酯
[1071] DIC表示N,N'-二异丙基碳二亚胺
[1072] DIPEA表示二异丙基乙胺
[1073] DOTA表示1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸
[1074] DOTA(tBu)3-OH是指三-叔丁基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸酯
[1075] DMF表示N,N-二甲基甲酰胺
[1076] EC50表示半数最大兴奋浓度
[1077] ε-Lys-NH2表示指赖氨酸酰胺
[1078] -(ε-Lys-NH2)-表示
[1079]
[1080] Et2O表示二乙醚
[1081] EtOAc表示乙酸乙酯
[1082] FITC表示5(6)-异硫氰酸荧光素
[1083] Fmoc表示9-芴基甲氧基羰基
[1084] Gab表示γ-氨基丁酸
[1085] GABA表示γ-氨基丁酸
[1086] Glutar表示戊二酸
[1087] -Glutar-表示
[1088]
[1089] h表示小时
[1090] HATU表示O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯
[1091] HFIP表示六氟-2-异丙醇
[1092] HOAc表示乙酸
[1093] HOAt表示1-羟基-7-氮杂苯并三唑
[1094] HPLC表示高效液相层析法
[1095] IC50表示半数最大抑制浓度
[1096] kDa表示1000道尔顿
[1097] LAP表示潜在相关肽
[1098] LC-MS表示与质谱联用的高效液相层析法
[1099] LDH表示乳酸脱氢酶
[1100] LiOH表示氢氧化锂
[1101] Leu表示亮氨酸
[1102] M表示每升的摩尔或摩尔数
[1103] max.表示最大
[1104] MeOH表示甲醇
[1105] Mic表示3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基)-丙酸或3-(N-马来酰亚胺基)丙酸
[1106] -Mic-表示
[1107]
[1108] min表示分钟
[1109] MTBE表示甲基-叔丁基醚
[1110] Mtt表示甲基三苯甲基
[1111] MWCO表示截留分子量
[1112] NaHCO3表示碳酸氢钠
[1113] NaCl表示氯化钠
[1114] Na2SO4表示硫酸钠
[1115] n.d.表示未确定的
[1116] NHS表示N-羟基琥珀酰亚胺
[1117] NMP表示1-甲基-2-吡咯烷酮
[1118] NOS表示未另外指定的
[1119] NT表示神经降压肽
[1120] NTR1表示神经降压肽受体1
[1121] Oic表示L-八氢吲哚-2-碳
[1122] Pbf表示2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-磺酰基
[1123] PBS表示磷酸盐缓冲盐水
[1124] PET表示平均正电子发射断层显像
[1125] prep.表示制备型
[1126] Pro表示脯氨酸
[1127] PS表示聚苯乙烯
[1128] PyBOP表示六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-鏻盐
[1129] RLB表示放射性配体结合测定
[1130] RP表示反相
[1131] RT表示室温
[1132] Rt表示保留时间
[1133] sat.表示指饱和的
[1134] SPECT表示单光子发射计算机断层显像
[1135] -琥珀酰基-表示
[1136]
[1137] 紫杉醇或紫杉醇表示
[1138]
[1139] tBu表示叔丁基
[1140] TFA表示三氟乙酸盐或三氟乙酸
[1141] TGF表示转化生长因子
[1142] TIPS表示三异丙基硅烷
[1143] TLC表示薄层层析
[1144] Tle表示叔亮氨酸或叔丁基甘氨酸
[1145] Ttds表示N-(3-{2-[2-(3-氨基-丙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙基)-琥珀酰胺酸
[1146] Tyr表示酪氨酸
[1147] 如在结构式或图中使用的 表示官能化固体材料(固相合成树脂)
[1148] 实施例1：材料和方法
[1149] 通过以下实施例进一步说明材料和方法以及一般方法。
[1150] 溶剂：
[1151] 无需进一步纯化，以指定的质量使用溶剂。乙腈(梯度级，Sigma-Aldrich)；二氯甲烷(AnalaR Normapur，VWR)；乙酸乙酯(实验室试剂级，Fisher Scientific)；N,N-二甲基甲
酰胺(肽合成级，Biosolve)；1-甲基-2-吡咯烷酮(生物技术级，Sigma-Aldrich)；1,4-二噁
烷(Emplura，Merck)；甲醇(p.a.，Merck)。
酰胺(肽合成级，Biosolve)；1-甲基-2-吡咯烷酮(生物技术级，Sigma-Aldrich)；1,4-二噁
烷(Emplura，Merck)；甲醇(p.a.，Merck)。
[1152] 水：
[1153] Milli-Q Plus，Millipore，去矿物质。
[1154] 化学品：
[1155] 根据或类似于文献方法合成化学物质或其购自Sigma-Aldrich-Fluka(Deisenhofen,Germany)、Bachem(Bubendorf,Switzerland)、VWR(Darmstadt,Germany)、
Polypeptide(Strasbourg,France)、Novabiochem(Merck Group,Darmstadt,Germany)、
Acros Organics(分销公司Fisher Scientific GmbH,Schwerte,Germany)、Iris Biotech
(Marktredwitz,Germany)、Amatek Chemical(Jiangsu,China)、Roth(Karlsruhe,
Deutschland)、Molecular Devices(Chicago,USA)、Biochrom(Berlin,Germany)、Peptech
(Cambridge,MA,USA)、Synthetech(Albany,OR,USA)、Pharmacore(High Point,NC,USA)、
PCAS Biomatrix Inc(Saint-Jean-sur-Richelieu,Quebec,Canada)、Alfa Aesar
(Karlsruhe,Germany)、Tianjin Nankai Hecheng S&T Co.,Ltd(Tianjin,China)和
Anaspec(San Jose,CA,USA)或其它公司，并在未经进一步纯化的情况下以指定的质量使
用。
Polypeptide(Strasbourg,France)、Novabiochem(Merck Group,Darmstadt,Germany)、
Acros Organics(分销公司Fisher Scientific GmbH,Schwerte,Germany)、Iris Biotech
(Marktredwitz,Germany)、Amatek Chemical(Jiangsu,China)、Roth(Karlsruhe,
Deutschland)、Molecular Devices(Chicago,USA)、Biochrom(Berlin,Germany)、Peptech
(Cambridge,MA,USA)、Synthetech(Albany,OR,USA)、Pharmacore(High Point,NC,USA)、
PCAS Biomatrix Inc(Saint-Jean-sur-Richelieu,Quebec,Canada)、Alfa Aesar
(Karlsruhe,Germany)、Tianjin Nankai Hecheng S&T Co.,Ltd(Tianjin,China)和
Anaspec(San Jose,CA,USA)或其它公司，并在未经进一步纯化的情况下以指定的质量使
用。
[1156] SR-142948是(2-[(5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-{4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基甲酰基]-2-异丙基-苯基}-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-金刚烷-2-羧酸，>97％)，并购自
Tocris Bioscience(Bristol，UK)。
Tocris Bioscience(Bristol，UK)。
[1157] 根据如US 5723483中公开的文献方法制备1-(4-羧基-2-异丙基-苯基)-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(87)。
[1158]
[1159] 如Rippa等，Int J Pharm,2009,368,89-97中所述制备紫杉醇半琥珀酰NHS酯(88)。
[1160]
[1161] 生物制品：
[1162] MAB1909
[1163] 单克隆抗-生腱蛋白抗体克隆α14-B(Cat-#MAB1909)购自Merck Millipore(Billerica,MA,USA)。该纯化的鼠IgG1κ抗体识别人生腱蛋白的结构域B内包含的表位。
[1164] MAB3035
[1165] 单克隆抗EphA2抗体克隆371805(Cat-#MAB3035)购自(R&D Systems,MN,USA)。该纯化的鼠IgG2A抗体识别人EphA2(UniProt登录号P29317)。
[1166] 通过注射5μl样品溶液进行HPLC/MS分析，对于所有层析图使用2步梯度(在5分钟内，5-50％B，然后在2分钟内50-100％B，A：0.05％的TFA的水溶液和B：0.05％的TFA的ACN溶
液)。RP柱来自Phenomenex(Luna C-18型，3μm，50×2.00mm，流速0.5ml，室温下的HPLC)；质
谱仪：Thermo Finnigan Advantage和/或LCQ Classic(两种均为离子阱)，ESI电离，氦气用
作离子阱中的冲击气体。使用Excalibur 1.4版软件。在λ＝230nm处进行UV检测。保留时间
(Rt)以十进制系统表示(例如1.9分钟＝1分钟54秒)，并且是指质谱仪中的检测。注射与UV
检测(HPLC)之间的死时间为0.45分钟，并且在层析图中校正UV检测与质量检测之间的延
迟。质谱仪的准确度为约±0.5amu。
液)。RP柱来自Phenomenex(Luna C-18型，3μm，50×2.00mm，流速0.5ml，室温下的HPLC)；质
谱仪：Thermo Finnigan Advantage和/或LCQ Classic(两种均为离子阱)，ESI电离，氦气用
作离子阱中的冲击气体。使用Excalibur 1.4版软件。在λ＝230nm处进行UV检测。保留时间
(Rt)以十进制系统表示(例如1.9分钟＝1分钟54秒)，并且是指质谱仪中的检测。注射与UV
检测(HPLC)之间的死时间为0.45分钟，并且在层析图中校正UV检测与质量检测之间的延
迟。质谱仪的准确度为约±0.5amu。
[1167] 制备型HPLC：
[1168] 用在个体实施例中描述的柱子和梯度进行制备型HPLC分离。对于所述梯度，使用以下溶剂：
[1169] A：0.05％TFA，于H2O中
[1170] B：0.05％TFA，于ACN中
[1171] 在所有分离中使用线性二元梯度。例如：如果梯度被描述为：“30分钟内从20％至60％B”，这表示在30分钟内从20％B(和80％A)直至60％B(和40％A)的线性梯度。流速取决
于柱尺寸：分别地，对于25mm直径的柱，其为30ml/min，对于50mm直径的柱，其为60ml/min。
于柱尺寸：分别地，对于25mm直径的柱，其为30ml/min，对于50mm直径的柱，其为60ml/min。
[1172] 自动/半自动固相合成的一般程序：
[1173] 以50μmol和100μmol的规模在Tetras肽合成仪(Advanced Chemtec)上进行肽和聚酰胺的自动固相合成。在配备有釉料的塑料注射器(材料PE,Roland Vetter Laborbedarf
OHG,Ammerbuch,Germany)中进行手工步骤。所述方案中试剂的量对应于100μmol的规模。
OHG,Ammerbuch,Germany)中进行手工步骤。所述方案中试剂的量对应于100μmol的规模。
[1174] 在聚苯乙烯(与1,4-二乙烯基苯(PS)或二(乙二醇)二甲基丙烯酸酯(DEG)、ChemMatrix(CM)或TentaGel(TG)树脂交联的)上进行固相合成。树脂接头是三苯甲基、wang
和rink酰胺。
和rink酰胺。
[1175] 树脂装载：
[1176] 在三苯甲基接头的情况下，如下进行第一构件块的附接(树脂装载)。将树脂(聚苯乙烯(PS)三苯甲基氯化物，初始装载：1.8mmol/g)在DCM(5ml)中溶胀30分钟，随后用DCM
(3ml，1分钟)洗涤。然后用相应构件块(0.5mmol，5当量)和DIPEA(350μl，3.5mmol，35当量)
在DCM(4ml)中的混合物处理树脂1小时。然后，用甲醇(5ml，5分钟)和DMF(3ml，2x 1分钟)洗
涤树脂。
(3ml，1分钟)洗涤。然后用相应构件块(0.5mmol，5当量)和DIPEA(350μl，3.5mmol，35当量)
在DCM(4ml)中的混合物处理树脂1小时。然后，用甲醇(5ml，5分钟)和DMF(3ml，2x 1分钟)洗
涤树脂。
[1177] 在使用wang接头的情况下，使用预加载的树脂(聚苯乙烯(PS)和TentaGel(TG))。
[1178] 在rink酰胺接头的情况下，用与如下所述的链装配相同的程序进行第一残基与树脂(CM，DEG)的附接。
[1179] Fmoc-脱保护：
[1180] 在DMF中溶胀后，用DMF洗涤树脂，然后用哌啶/DMF(1:4,3ml，2和20分钟)处理，随后用DMF(3ml，5×1分钟)洗涤。
[1181] Dde-脱保护：
[1182] 在DMF中溶胀后，用DMF洗涤树脂，然后用水合肼/DMF(2/98,3ml 2×10分钟)处理，随后用DMF(3ml，5×1分钟)洗涤。
[1183] Mtt-脱保护：
[1184] 在DCM中溶胀后，用DCM洗涤树脂，然后用HFIP/DCM(7/3,4-6ml，4小时)处理，随后用DCM(3ml，3×1分钟)、DMF(3ml，3×1ml)和DIPEA(0.9M于DMF中，3ml，1分钟)洗涤，以使仅
仅脱保护的胺去质子化。
仅脱保护的胺去质子化。
[1185] 试剂溶液：
[1186] 构件块(0.3M，于DMF或NMP中)
[1187] DIPEA(0.9M，于DMF中)
[1188] HATU(0.4M，于DMF中)
[1189] 乙酸酐(0.75M，于DMF中)
[1190] 偶联：构件块/氨基酸的偶联(链装配)：
[1191] 除非另有说明，否则如下进行构件块的偶联：在随后加入相应构件块的溶液(1.7ml，5当量)、DIPEA溶液(1.15ml，10当量)和HATU溶液(1.25ml，5当量)后，将树脂振荡45
分钟。如果需要，用DMF(3ml，1分钟)洗涤树脂，并重复偶联步骤。
分钟。如果需要，用DMF(3ml，1分钟)洗涤树脂，并重复偶联步骤。
[1192] 末端乙酰化：
[1193] 加入DIPEA溶液(1.75ml，16当量)和乙酸酐溶液(1.75ml，13当量)后，将树脂振荡10分钟。然后，用DMF(3ml，6×1分钟)洗涤树脂。
[1194] 切割方法A：从酸过多的不稳定树脂中切割受保护的片段：
[1195] 在完成序列装配后，最终用DCM(3ml，4×1分钟)洗涤树脂。然后将树脂用HFIP/DCM(7/1,4ml，4小时)处理，将收集的溶液蒸发至干。残余物用制备型HPLC纯化或不经进一步纯
化使用。
化使用。
[1196] 切割方法B：未保护片段的切割(完全树脂切割)：
[1197] 在完成序列装配之后，最终用DCM(3ml，4x 1分钟)洗涤树脂，在真空中干燥过夜，并用TFA、TIPS和水(95/2.5/2.5)(除非另有说明)处理。然后将切割溶液倒入MTBE和环己烷
的混合物(1/1，比序列溶液的体积过量10倍)中，在4℃下离心5分钟，收集沉淀并在真空中
干燥。
的混合物(1/1，比序列溶液的体积过量10倍)中，在4℃下离心5分钟，收集沉淀并在真空中
干燥。
[1198] 适当时，使用AutoNom 2.2版(Beilstein Informationssysteme1988-1998，Beilstein InstitutfürLiteratur der Organischen Chemie，被授权给
Beilstein Chemiedaten和Software GmbH)命名化合物。
Beilstein Chemiedaten和Software GmbH)命名化合物。
[1199] 化合物的制备：
[1201] 在以下实施例中提供了制备本发明化合物的具体实施方案。除非另有说明，否则所有原料和试剂均为标准商品级，并且无需进一步纯化即可使用，或者通过常规方法从这
些材料容易地制备。有机合成领域的技术人员将根据本公开认识到，原料和反应条件可以
变化，包括用于产生本发明所包括的化合物的附加步骤。
些材料容易地制备。有机合成领域的技术人员将根据本公开认识到，原料和反应条件可以
变化，包括用于产生本发明所包括的化合物的附加步骤。
[1202] 实施例2：结合于三苯甲基树脂的2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-(甲基-{3-[甲基-(3-甲基氨基-丙基)-氨基]丙基}-氨基甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰
基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸叔丁酯(86)的合成
基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸叔丁酯(86)的合成
[1203]
[1204] A.用N,N-双[3-(甲基氨基)-丙基]甲胺装载氯三苯甲基聚苯乙烯树脂(图1步骤a)
[1205] 将三苯甲基氯化聚苯乙烯树脂(初始装载1.8mmol/g，1.11g，2mmol，1.0当量)在DCM中溶胀30分钟。然后向树脂中加入在DCM(6.5ml)中的N,N-双[3-(甲基氨基)-丙基]甲胺
(1.6ml，8mmol，4当量)，将混合物振荡过夜。然后，将树脂依次用DMF、DCM和二乙醚(5x/3x/
1x)洗涤，并在真空中干燥。
(1.6ml，8mmol，4当量)，将混合物振荡过夜。然后，将树脂依次用DMF、DCM和二乙醚(5x/3x/
1x)洗涤，并在真空中干燥。
[1206] B.1-(4-羧基-2-异丙基-苯基)-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯的偶联(图1步骤b)
[1207] 将加载有N,N-双[3-(甲基氨基)-丙基]甲胺的三苯甲基树脂(1g，1.8mmol，1.0当量)在DMF中溶胀30分钟。树脂用DMF/DIPEA(9/1)(以除去残余的N,N-二[3-(甲基氨基)-丙
基]甲胺盐酸盐)和DMF(3x/3x)洗涤。
基]甲胺盐酸盐)和DMF(3x/3x)洗涤。
[1208] 将1-(4-羧基-2-异丙基-苯基)-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(87)(1.15g，2.7mmol，1.5当量)[如US 5723483中所述制备的]、HATU(1.03g，2.7mmol，1.5
当量)和DIPEA(937μl，5.4mmol，3当量)溶于DMF(18ml)中并充分混合1分钟。加入活化的构
件块后，将树脂振荡过夜。将树脂洗涤(DMF五次，DCM三次和二乙醚)，并在真空中干燥。如下
确保反应的完全性：用苯甲酸、HATU和DIPEA(1/1/2)在DMF中的溶液处理树脂样品30分钟。
在用DMF和DCM洗涤后，将TFA加入至树脂中。LC-MS中不存在苯甲酸N,N-双[3-(甲基氨基)-
丙基]甲酰胺表明在树脂上没有游离氨基官能团，因此提供了1-(4-羧基-2-异丙基-苯基)-
5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯的完全偶联的证据。
当量)和DIPEA(937μl，5.4mmol，3当量)溶于DMF(18ml)中并充分混合1分钟。加入活化的构
件块后，将树脂振荡过夜。将树脂洗涤(DMF五次，DCM三次和二乙醚)，并在真空中干燥。如下
确保反应的完全性：用苯甲酸、HATU和DIPEA(1/1/2)在DMF中的溶液处理树脂样品30分钟。
在用DMF和DCM洗涤后，将TFA加入至树脂中。LC-MS中不存在苯甲酸N,N-双[3-(甲基氨基)-
丙基]甲酰胺表明在树脂上没有游离氨基官能团，因此提供了1-(4-羧基-2-异丙基-苯基)-
5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯的完全偶联的证据。
[1209] C.甲酯的水解(图1步骤c)
[1210] 将树脂(1.64g，1.75mmol，1.0当量)(在章节B中制备的)用水(12ml)中的二噁烷(35ml)和LiOH水合物(689mg，16mmol，10当量)处理过夜。将该过程重复一次，随后用水、DMF
和DCM(3x/3x/3x)洗涤树脂并在真空中干燥。
和DCM(3x/3x/3x)洗涤树脂并在真空中干燥。
[1211] D.2-氨基-金刚烷-2-羧酸叔丁酯的偶联(图1步骤d)
[1212] 将树脂(0.7g，0.75mmol，1.0当量)(在章节C中制备的)在DMF中溶胀30分钟。然后将HOAt(153mg，1.13mmol，1.5当量)、DIC(232μl，1.5mmol，2.0当量)和2-氨基-金刚烷-2-羧
酸叔丁酯(942mg，3.75mmol，5.0当量)溶于DMF和DCM(2:1)(6ml)的混合物中，随后加入至树
脂中。2.5小时后，加入另外的DIC(232μl，1.5mmol，2.0当量)。将树脂振荡60小时，之后完成
反应。然后，用DMF(3x)和DCM(3x)洗涤树脂，并在真空中干燥。
酸叔丁酯(942mg，3.75mmol，5.0当量)溶于DMF和DCM(2:1)(6ml)的混合物中，随后加入至树
脂中。2.5小时后，加入另外的DIC(232μl，1.5mmol，2.0当量)。将树脂振荡60小时，之后完成
反应。然后，用DMF(3x)和DCM(3x)洗涤树脂，并在真空中干燥。
[1213] 实施例3：2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-(甲基-{3-[甲基-(3-甲基氨基-丙基)-氨基]-丙基}-氨基甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧
酸叔丁酯(58)的合成
酸叔丁酯(58)的合成
[1214]
[1215] 将2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-(甲基-{3-[甲基-(3-甲基氨基-丙基)-氨基]-丙基}-氨基甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸叔丁酯
树脂(86)(0.7g，0.75mmol，1.0当量)用TFA、TIPS和DCM的混合物(2/5/93)处理4次。为了防
止tBu保护基团的过早损失，将所得溶液立即倒入缓冲水溶液(10ml，pH＝8，100mM NH4
(CO3)2)中。组合所有DCM-缓冲液混合物，通过蒸发将有机层减至最少。向剩余的水溶液中加
入ACN(5ml)，将混合物冷冻干燥，得到800mg粗产物。
树脂(86)(0.7g，0.75mmol，1.0当量)用TFA、TIPS和DCM的混合物(2/5/93)处理4次。为了防
止tBu保护基团的过早损失，将所得溶液立即倒入缓冲水溶液(10ml，pH＝8，100mM NH4
(CO3)2)中。组合所有DCM-缓冲液混合物，通过蒸发将有机层减至最少。向剩余的水溶液中加
入ACN(5ml)，将混合物冷冻干燥，得到800mg粗产物。
[1216] 将残余物进行HPLC纯化(在30分钟内从15至45％的B，Agilent PLRP-S 25x 150mm)，得到标题化合物(210mg，26.3μmol，35.0％)。HPLC：Rt＝5.5min。MS：m/z＝799.4([M+
+H] ，计算值799.5)。C46H66N6O6(MW＝799.05)。
+H] ，计算值799.5)。C46H66N6O6(MW＝799.05)。
[1217] 实施例4：2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-(甲基-{3-[甲基-(3-甲基氨基-丙基)-氨基]丙基}-氨基甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸
叔丁酯(59)的合成
叔丁酯(59)的合成
[1218]
[1219] 将2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-(甲基-{3-[甲基-(3-甲基氨基-丙基)-氨基]-丙基}-氨基甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸叔丁酯
树脂(86)(1.5mmol，1.0当量)用TFA、TIPS和DCM的混合物(2/5/93)处理4次。为了防止tBu保
护基的过早损失，将所得溶液立即倒入缓冲水溶液(10ml，pH＝8,100mM NH4(CO3)2)中。组合
所有DCM-缓冲液混合物，通过蒸发将有机层减至最少。向剩余的水溶液中添加ACN(5ml)，将
混合物冷冻干燥，得到900mg粗产物(58)。将后者溶于DMF(18ml)中，通过加入DIPEA(0.2ml)
将溶液的pH值调节至pH＝7.5。然后将戊二酸酐(193mg，1.7mmol，1.5当量)添加至该溶液
中。通过加入DIPEA(0.5ml)补偿所得的pH值至pH＝4.5的降低，并将溶液重新调节至pH＝
7.5。6小时后，搅拌过夜后，加入更多的戊二酸酐(64mg，0.85mmol，0.5当量)。最终在真空中
除去溶剂。将残余物进行HPLC纯化(在30分钟内从30％至60％的B，Agilent PLRP-S 50x
150mm)，得到标题化合物(425mg，46.5μmol，31.0％)。HPLC：Rt＝6.2min。MS：m/z＝913.32
([M+H]+,计算值913.54)。C51H72N6O9(MW＝913.15)。
树脂(86)(1.5mmol，1.0当量)用TFA、TIPS和DCM的混合物(2/5/93)处理4次。为了防止tBu保
护基的过早损失，将所得溶液立即倒入缓冲水溶液(10ml，pH＝8,100mM NH4(CO3)2)中。组合
所有DCM-缓冲液混合物，通过蒸发将有机层减至最少。向剩余的水溶液中添加ACN(5ml)，将
混合物冷冻干燥，得到900mg粗产物(58)。将后者溶于DMF(18ml)中，通过加入DIPEA(0.2ml)
将溶液的pH值调节至pH＝7.5。然后将戊二酸酐(193mg，1.7mmol，1.5当量)添加至该溶液
中。通过加入DIPEA(0.5ml)补偿所得的pH值至pH＝4.5的降低，并将溶液重新调节至pH＝
7.5。6小时后，搅拌过夜后，加入更多的戊二酸酐(64mg，0.85mmol，0.5当量)。最终在真空中
除去溶剂。将残余物进行HPLC纯化(在30分钟内从30％至60％的B，Agilent PLRP-S 50x
150mm)，得到标题化合物(425mg，46.5μmol，31.0％)。HPLC：Rt＝6.2min。MS：m/z＝913.32
([M+H]+,计算值913.54)。C51H72N6O9(MW＝913.15)。
[1220] 实施例5：2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[4-({3-[(3-{[3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰基]-甲基-氨基}-丙基)-甲基-氨基]-丙基}-甲基-氨基甲酰基)-2-异
丙基-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸/1206-Mic(57)
丙基-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸/1206-Mic(57)
[1221]
[1222] A.2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-(甲基-{3-[甲基-(3-甲基氨基-丙基)-氨基]-丙基}-氨甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸
[1223] 将2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-(甲基-{3-[甲基-(3-甲基氨基-丙基)-氨基]-丙基}-氨基甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸叔丁酯
树脂(86)(0.15g，0.16mmol，1.0当量)用TFA和DCM的混合物(1/4)处理2小时。然后蒸发所有
挥发物并将残余物进行HPLC纯化(在30分钟内从20％至50％B，Agilent PLRP-S 25×
150mm)，得到2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-(甲基-{3-[甲基-(3-甲基氨
基-丙基)-氨基]-丙基}-氨基甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸
(17.6mg，23.7μmol，15％)。HPLC：Rt＝4.6min。MS：m/z＝743.44([M+H]+,计算值743.45)。
C42H58N6O6(MW＝742.95)。
树脂(86)(0.15g，0.16mmol，1.0当量)用TFA和DCM的混合物(1/4)处理2小时。然后蒸发所有
挥发物并将残余物进行HPLC纯化(在30分钟内从20％至50％B，Agilent PLRP-S 25×
150mm)，得到2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-(甲基-{3-[甲基-(3-甲基氨
基-丙基)-氨基]-丙基}-氨基甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸
(17.6mg，23.7μmol，15％)。HPLC：Rt＝4.6min。MS：m/z＝743.44([M+H]+,计算值743.45)。
C42H58N6O6(MW＝742.95)。
[1224] B.2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[4-({3-[(3-{[3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰基]-甲基-氨基}-丙基)-甲基-氨基]-丙基}-甲基-氨基甲酰基)-2-异丙基-
苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸(57)
苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸(57)
[1225] 将2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-(甲基-{3-[甲基-(3-甲基氨基-丙基)-氨基]-丙基}-氨基甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸(15mg，
20μmol，1当量)溶于DMF(300μl)中。向该溶液中加入溶于DMF(150μl)中的3-(马来酰亚胺
基)丙酸N-琥珀酰亚胺酯(5.4mg，20μmol，1当量)和DIPEA(2μl)。搅拌6小时后，在真空中除
去所有挥发物。将残余物进行HPLC纯化(在30分钟内从25％至45％B，Agilent PLRP-S 25x
150mm)，得到标题化合物(6.16mg，6.9μmol，34.0％)。HPLC：Rt＝5.5min。MS：m/z＝894.35
+
([M+H] ,计算值894.47)。C49H63N7O9(MW＝894.07)。
20μmol，1当量)溶于DMF(300μl)中。向该溶液中加入溶于DMF(150μl)中的3-(马来酰亚胺
基)丙酸N-琥珀酰亚胺酯(5.4mg，20μmol，1当量)和DIPEA(2μl)。搅拌6小时后，在真空中除
去所有挥发物。将残余物进行HPLC纯化(在30分钟内从25％至45％B，Agilent PLRP-S 25x
150mm)，得到标题化合物(6.16mg，6.9μmol，34.0％)。HPLC：Rt＝5.5min。MS：m/z＝894.35
+
([M+H] ,计算值894.47)。C49H63N7O9(MW＝894.07)。
[1226] 实施例6：1206-Glutar-Ttds-(ε-Lys-NH2)-Glutar-NHS(60)
[1227]
[1228] 根据自动/半自动化固相合成的一般程序进行该化合物合成的初始步骤。向Rink酰胺树脂(DEG，初始装载量为0.45mmol/g/100μmol)中加入Fmoc-Lys(Mtt)-OH(树脂装载)，
除去后者的Fmoc基团，然后偶联Fmoc-Ttds-OH并进行Fmoc脱保护。在5分钟的预活化时间
后，向树脂中加入2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-(甲基-{3-[甲基-(3-甲基
氨基-丙基)-氨基]-丙基}-氨基甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸
叔丁酯(59)(109.6mg，110μmol，1.2当量)、HOAt(16.4mg,110μmol，1.2当量)、DIPEA(34.4μ
l，240μmol，2.4当量)和DIC(18.4μl，110μmol，1.2当量)于NMF/DCM(1/1,4ml)中的混合物。
24小时后，用DMF(3ml，5×1分钟)洗涤树脂。将树脂分开(divided)，并用25μmol树脂进行以
下步骤，将其进行完全树脂切割(切割方法A)75分钟。将切割溶液蒸发至干，将剩余的残余
物溶于DMF(1ml)中。加入DIPEA(15μl)以将pH值调节至pH＝7.5。向该溶液中缓慢加入二琥
珀酰亚胺基戊二酸酯(12.23mg，37.5μmol，1.5当量)在DMF(1ml)中的溶液。30分钟后，在真
空中除去所有挥发物。将残余物进行HPLC纯化(在30分钟内从20％至45％B，Agilent PLRP-
S 25×150mm)，得到标题化合物(6.32mg，4.2μmol，16.8％)。HPLC：Rt＝5.1min。MS：m/z＝
749.93([M+2H]2+,计算值749.89)。C76H112N12O19(MW＝1497.77)。
除去后者的Fmoc基团，然后偶联Fmoc-Ttds-OH并进行Fmoc脱保护。在5分钟的预活化时间
后，向树脂中加入2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-(甲基-{3-[甲基-(3-甲基
氨基-丙基)-氨基]-丙基}-氨基甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸
叔丁酯(59)(109.6mg，110μmol，1.2当量)、HOAt(16.4mg,110μmol，1.2当量)、DIPEA(34.4μ
l，240μmol，2.4当量)和DIC(18.4μl，110μmol，1.2当量)于NMF/DCM(1/1,4ml)中的混合物。
24小时后，用DMF(3ml，5×1分钟)洗涤树脂。将树脂分开(divided)，并用25μmol树脂进行以
下步骤，将其进行完全树脂切割(切割方法A)75分钟。将切割溶液蒸发至干，将剩余的残余
物溶于DMF(1ml)中。加入DIPEA(15μl)以将pH值调节至pH＝7.5。向该溶液中缓慢加入二琥
珀酰亚胺基戊二酸酯(12.23mg，37.5μmol，1.5当量)在DMF(1ml)中的溶液。30分钟后，在真
空中除去所有挥发物。将残余物进行HPLC纯化(在30分钟内从20％至45％B，Agilent PLRP-
S 25×150mm)，得到标题化合物(6.32mg，4.2μmol，16.8％)。HPLC：Rt＝5.1min。MS：m/z＝
749.93([M+2H]2+,计算值749.89)。C76H112N12O19(MW＝1497.77)。
[1229] 实施例7：1206-Glutar-Ttds-(ε-Lys-NH 2)-Mic(61)
[1230]
[1231] 根据自动/半自动化固相合成的一般程序进行该化合物合成的初始步骤。向Rink酰胺树脂(DEG，初始装载0.45mmol/g)(100μmol)加入Fmoc-Lys(Mtt)-OH(树脂装载)，除去
后者的Fmoc基团，然后偶联Fmoc-Ttds-OH和进行Fmoc脱保护。在5分钟的预活化时间后，向
树脂中加入2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-(甲基-{3-[甲基-(3-甲基氨基-
丙基)-氨基]-丙基}-氨基甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸叔丁酯
(59)(109.6mg，110μmol，1.2当量)、HOAt(16.4mg,110μmol，1.2当量)、DIPEA(34.4μl，240μmol，2.4当量)和DIC(18.4μl，110μmol，1.2当量)于NMP/DCM(1/1,4ml)中的混合物。24小时
后，用DMF(3ml，5×1分钟)洗涤树脂。将树脂分开，并用25μmol树脂进行以下步骤，将其进行
Mtt切割(Mtt-脱保护/除去)。在5分钟的预活化时间后，向树脂中加入DMF(425μl)中的3-马
来酰亚氨基丙酸(22mg，125μmol，5当量)、HATU溶液(290μl，5当量)和DIPEA溶液(313μl，10
当量)。2小时后，用DMF(3ml，5×1分钟)洗涤树脂，并进行完全树脂切割(切割方法A)2小时。
将切割溶液蒸发至干，将残余物冻干。最后，将获得的固体进行HPLC纯化(30分钟内从25％
至50％B，Agilent PLRP-S 25x 150mm)，得到标题化合物(8.09mg，4.2μmol，16.8％)。HPLC：
Rt＝5.0min。MS：m/z＝719.97([M+2H]2+,计算值719.86)。C74H108N12O17(MW＝1437.72)。
后者的Fmoc基团，然后偶联Fmoc-Ttds-OH和进行Fmoc脱保护。在5分钟的预活化时间后，向
树脂中加入2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-(甲基-{3-[甲基-(3-甲基氨基-
丙基)-氨基]-丙基}-氨基甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸叔丁酯
(59)(109.6mg，110μmol，1.2当量)、HOAt(16.4mg,110μmol，1.2当量)、DIPEA(34.4μl，240μmol，2.4当量)和DIC(18.4μl，110μmol，1.2当量)于NMP/DCM(1/1,4ml)中的混合物。24小时
后，用DMF(3ml，5×1分钟)洗涤树脂。将树脂分开，并用25μmol树脂进行以下步骤，将其进行
Mtt切割(Mtt-脱保护/除去)。在5分钟的预活化时间后，向树脂中加入DMF(425μl)中的3-马
来酰亚氨基丙酸(22mg，125μmol，5当量)、HATU溶液(290μl，5当量)和DIPEA溶液(313μl，10
当量)。2小时后，用DMF(3ml，5×1分钟)洗涤树脂，并进行完全树脂切割(切割方法A)2小时。
将切割溶液蒸发至干，将残余物冻干。最后，将获得的固体进行HPLC纯化(30分钟内从25％
至50％B，Agilent PLRP-S 25x 150mm)，得到标题化合物(8.09mg，4.2μmol，16.8％)。HPLC：
Rt＝5.0min。MS：m/z＝719.97([M+2H]2+,计算值719.86)。C74H108N12O17(MW＝1437.72)。
[1232] 实施例8：1206-Glutar-Ttds-Lys(DOTA)-Ttds-GABA-1206(12)
[1233]
[1234] 根据自动/半自动化固相合成的一般程序进行该化合物合成的初始步骤。向三苯甲基树脂(PS，100μmol)中加入Fmoc-GABA-OH，除去后者的Fmoc基团。偶联(偶联)和Fmoc去
除(Fmoc-脱保护)(Fmoc-Ttds-OH，Dde-Lys(Fmoc)-OH)的两次反复重复提供树脂结合的
Dde-Lys-Ttds-GABA。然后将直接溶于HATU溶液(0.75ml，3当量)和DIPEA溶液(0.7ml，6当
量)中的DOTA(tBu)3-OH(172mg，0.3mmol，3当量)(用于预活化和提高溶解度)偶联(4小时)
至赖氨酸侧链。去除Dde保护基(Dde-去保护)，偶联另一单位的Fmoc-Ttds-OH并除去后者的
Fmoc基团。然后将戊二酸酐(22.8mg，0.2mmol，2当量)在DMF(3ml)中的溶液加入至树脂中。4
小时后，用DCM(3ml，1分钟)洗涤树脂并从树脂上切下HO-Glutar-Ttds-Lys(DOTA(tBu)3)-
Ttds-GABA-OH(切割方法B)。HPLC纯化(在30分钟内从15％至40％B，Agilent PLRP-S 25×
150mm)，得到纯化的中间体(41.42mg，27.5μmol，27.5％)。HPLC：Rt＝4.1分钟。MS：m/z＝
753.24([M+2H]2+，计算值753.42)。C71H129N11O23(MW＝1504.84)。将纯化的HO-Glutar-Ttds-
Lys(DOTA(tBu)3-)-Ttds-GABA-OH(20mg，14.29μmol，1当量)溶解于DMF(2ml)中。向2-({5-
(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-(甲基-{3-[甲基-(3-甲基氨基-丙基)-氨基]-丙
基}-氨基甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸叔丁酯(58)(22.84mg，
28.6μmol，2当量)添加HOAt(3.9mg，28.6μmol，2当量)、DIPEA(7.45μl，42.9μmol，3当量)和DIC(3.3μl，21.4μmol，1.5当量)。在搅拌过夜后重复加入DIC(3.3μl，21.4μmol，1.5当量)。
此外，将反应温度升至40℃进行4小时。然后在真空中除去所有挥发物，并将残余物用TFA/
TIPS/水(95/2.5/2.5，4小时)处理。通过用MTBE/环己烷沉淀和离心从切割溶液获得粗产
物。真空干燥后，将残余物进行HPLC纯化(在30分钟内，从25％至50％B，Agilent PLRP-S 25
×150mm)，得到标题化合物(12.96mg，4.6μmol，16.9％)。HPLC：Rt＝5.6min。MS：m/z＝
3+
929.75([M+3H] ，计算值929.80)。C143H217N23O33(MW＝2786.39)。
除(Fmoc-脱保护)(Fmoc-Ttds-OH，Dde-Lys(Fmoc)-OH)的两次反复重复提供树脂结合的
Dde-Lys-Ttds-GABA。然后将直接溶于HATU溶液(0.75ml，3当量)和DIPEA溶液(0.7ml，6当
量)中的DOTA(tBu)3-OH(172mg，0.3mmol，3当量)(用于预活化和提高溶解度)偶联(4小时)
至赖氨酸侧链。去除Dde保护基(Dde-去保护)，偶联另一单位的Fmoc-Ttds-OH并除去后者的
Fmoc基团。然后将戊二酸酐(22.8mg，0.2mmol，2当量)在DMF(3ml)中的溶液加入至树脂中。4
小时后，用DCM(3ml，1分钟)洗涤树脂并从树脂上切下HO-Glutar-Ttds-Lys(DOTA(tBu)3)-
Ttds-GABA-OH(切割方法B)。HPLC纯化(在30分钟内从15％至40％B，Agilent PLRP-S 25×
150mm)，得到纯化的中间体(41.42mg，27.5μmol，27.5％)。HPLC：Rt＝4.1分钟。MS：m/z＝
753.24([M+2H]2+，计算值753.42)。C71H129N11O23(MW＝1504.84)。将纯化的HO-Glutar-Ttds-
Lys(DOTA(tBu)3-)-Ttds-GABA-OH(20mg，14.29μmol，1当量)溶解于DMF(2ml)中。向2-({5-
(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-(甲基-{3-[甲基-(3-甲基氨基-丙基)-氨基]-丙
基}-氨基甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸叔丁酯(58)(22.84mg，
28.6μmol，2当量)添加HOAt(3.9mg，28.6μmol，2当量)、DIPEA(7.45μl，42.9μmol，3当量)和DIC(3.3μl，21.4μmol，1.5当量)。在搅拌过夜后重复加入DIC(3.3μl，21.4μmol，1.5当量)。
此外，将反应温度升至40℃进行4小时。然后在真空中除去所有挥发物，并将残余物用TFA/
TIPS/水(95/2.5/2.5，4小时)处理。通过用MTBE/环己烷沉淀和离心从切割溶液获得粗产
物。真空干燥后，将残余物进行HPLC纯化(在30分钟内，从25％至50％B，Agilent PLRP-S 25
×150mm)，得到标题化合物(12.96mg，4.6μmol，16.9％)。HPLC：Rt＝5.6min。MS：m/z＝
3+
929.75([M+3H] ，计算值929.80)。C143H217N23O33(MW＝2786.39)。
[1235] 实施例9：1206-Glutar-Lys(DOTA)-GABA-1206(13)
[1236]
[1237] 根据自动/半自动化固相合成的一般程序进行该化合物合成的初始步骤。向三苯甲基树脂(PS，100μmol)中加入Fmoc-GABA-OH(树脂装载)，除去后者的Fmoc基团(Fmoc-脱保
护)。偶联Dde-Lys(Fmoc)-OH并从赖氨酸侧链除去Fmoc基团。然后将直接溶于HATU溶液
(0.75ml，3当量)和DIPEA溶液(0.7ml，6当量)中的DOTA(tBu)3-OH((172mg，0.3mmol，3当量)
(用于预活化和提高溶解度)与后者偶联。除去Dde保护基(Dde-脱保护)，并将戊二酸酐
(22.8mg，0.2mmol，2当量)的DMF(3ml)溶液加入至树脂中。4小时后，用DCM(3ml，1分钟)洗涤
树脂，并从树脂上切下HO-Glutar-Lys(DOTA(tBu)3)-GABA-OH(切割方法B)。将粗制部分保
护的中间体(22mg，30μmol，30％)溶于DMF(1.5ml)中。向2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-
[2-异丙基-4-(甲基-{3-[甲基-(3-甲基氨基-丙基)-氨基]-丙基}-氨基甲酰基)-苯基]-
1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸叔丁酯(58)(36mg，45μmol，1.5当量)加入HOAt
(16.3mg，120μmol，4当量)、DIPEA(31.3μl，180μmol，6当量)和DIC(14μl，90μmol，3当量)。4小时后，加入另外的(58)(24mg，30μmol，1当量)，将溶液搅拌过夜。然后在真空中除去所有
挥发物，并将残余物用TFA/TIPS/水(95/2.5/2.5，4小时)处理。通过用MTBE/环己烷沉淀和
离心从切割溶液获得粗产物。在真空中干燥后，将残余物进行HPLC纯化(在30分钟内从25％
至55％B，Agilent PLRP-S 25x150mm)，得到标题化合物(7.2mg，3.3μmol，11.0％)。HPLC：Rt
＝5.8min。MS：m/z＝728.29([M+3H]3+，计算值728.22)。C115H165N19O23(MW＝2181.65)。
护)。偶联Dde-Lys(Fmoc)-OH并从赖氨酸侧链除去Fmoc基团。然后将直接溶于HATU溶液
(0.75ml，3当量)和DIPEA溶液(0.7ml，6当量)中的DOTA(tBu)3-OH((172mg，0.3mmol，3当量)
(用于预活化和提高溶解度)与后者偶联。除去Dde保护基(Dde-脱保护)，并将戊二酸酐
(22.8mg，0.2mmol，2当量)的DMF(3ml)溶液加入至树脂中。4小时后，用DCM(3ml，1分钟)洗涤
树脂，并从树脂上切下HO-Glutar-Lys(DOTA(tBu)3)-GABA-OH(切割方法B)。将粗制部分保
护的中间体(22mg，30μmol，30％)溶于DMF(1.5ml)中。向2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-
[2-异丙基-4-(甲基-{3-[甲基-(3-甲基氨基-丙基)-氨基]-丙基}-氨基甲酰基)-苯基]-
1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸叔丁酯(58)(36mg，45μmol，1.5当量)加入HOAt
(16.3mg，120μmol，4当量)、DIPEA(31.3μl，180μmol，6当量)和DIC(14μl，90μmol，3当量)。4小时后，加入另外的(58)(24mg，30μmol，1当量)，将溶液搅拌过夜。然后在真空中除去所有
挥发物，并将残余物用TFA/TIPS/水(95/2.5/2.5，4小时)处理。通过用MTBE/环己烷沉淀和
离心从切割溶液获得粗产物。在真空中干燥后，将残余物进行HPLC纯化(在30分钟内从25％
至55％B，Agilent PLRP-S 25x150mm)，得到标题化合物(7.2mg，3.3μmol，11.0％)。HPLC：Rt
＝5.8min。MS：m/z＝728.29([M+3H]3+，计算值728.22)。C115H165N19O23(MW＝2181.65)。
[1238] 实施例10：
[1239] 1206-Glutar-Ahx-Lys(DOTA)-(ε-Lys-NH2)-Glutar-1206(14)
[1240]
[1241] 根据自动/半自动固相合成的一般程序进行该化合物合成的初始步骤。向Rink酰胺树脂(DEG，初始装载0.45mmol/g/100μmol)加入Fmoc-Lys(Mtt)-OH(树脂装载)，除去后者
的Fmoc基团(Fmoc-脱保护)。偶联Dde-Lys(Fmoc)-OH并从赖氨酸侧链除去Fmoc基团。然后将
直接溶于HATU溶液(0.75ml，3当量)和DIPEA溶液(0.7ml，6当量)中的DOTA(tBu)3-OH
((172mg，0.3mmol，3当量)(用于预活化和改进溶解度)与后者偶联。去除Dde保护基(Dde-脱
保护)，偶联Fmoc-Ahx-OH。从树脂结合的Fmoc-Ahx-Lys(DOTA(tBu)3)-Lys(Mtt)肽中除去
Fmoc和Mtt基团。将树脂分开，并用25μmol树脂(100mg)进行以下步骤。在5分钟的预活化时
间后，向树脂中加入2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-(甲基-{3-[甲基-(3-甲
基氨基-丙基)-氨基]-丙基}-氨基甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧
酸叔丁酯(59)(52.2mg，55μmol，2.2当量)，HOAt(7.5mg，55μmol，2.2当量)、DIPEA(17.4μl，
100μmol，4当量)和DIC(17.4μl，55μmol，2.2当量)在DMF/DCM(1/1，1ml)中的混合物。3小时
后，加入更多的DIC(17.4μl，55μmol，2.2当量)，并在48小时内搅拌树脂。在以下加入DIC(24
小时后8.8μl，23μmol，1.1当量)、(59)(48小时后，23.7mg，25μmol，1.0当量)以及再次的DIC(8.8μl，23μmol，1.1当量，48小时)，并将树脂再搅拌24小时。树脂用DMF(3ml，5×1分钟)洗
涤并进行完全树脂切割(切割方法B)4小时。将所得残余物进行HPLC纯化(在30分钟内从
25％至55％B，Phenomenex Luna RP-C18 30×150mm)，得到标题化合物(19.46mg，7.9μmol，
3+
31.8％)。HPLC：Rt＝5.7min。MS：m/z＝817.89([M+3H] ，计算值818.00)。C128H188N22O26(MW＝
2450.99)。
的Fmoc基团(Fmoc-脱保护)。偶联Dde-Lys(Fmoc)-OH并从赖氨酸侧链除去Fmoc基团。然后将
直接溶于HATU溶液(0.75ml，3当量)和DIPEA溶液(0.7ml，6当量)中的DOTA(tBu)3-OH
((172mg，0.3mmol，3当量)(用于预活化和改进溶解度)与后者偶联。去除Dde保护基(Dde-脱
保护)，偶联Fmoc-Ahx-OH。从树脂结合的Fmoc-Ahx-Lys(DOTA(tBu)3)-Lys(Mtt)肽中除去
Fmoc和Mtt基团。将树脂分开，并用25μmol树脂(100mg)进行以下步骤。在5分钟的预活化时
间后，向树脂中加入2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-(甲基-{3-[甲基-(3-甲
基氨基-丙基)-氨基]-丙基}-氨基甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧
酸叔丁酯(59)(52.2mg，55μmol，2.2当量)，HOAt(7.5mg，55μmol，2.2当量)、DIPEA(17.4μl，
100μmol，4当量)和DIC(17.4μl，55μmol，2.2当量)在DMF/DCM(1/1，1ml)中的混合物。3小时
后，加入更多的DIC(17.4μl，55μmol，2.2当量)，并在48小时内搅拌树脂。在以下加入DIC(24
小时后8.8μl，23μmol，1.1当量)、(59)(48小时后，23.7mg，25μmol，1.0当量)以及再次的DIC(8.8μl，23μmol，1.1当量，48小时)，并将树脂再搅拌24小时。树脂用DMF(3ml，5×1分钟)洗
涤并进行完全树脂切割(切割方法B)4小时。将所得残余物进行HPLC纯化(在30分钟内从
25％至55％B，Phenomenex Luna RP-C18 30×150mm)，得到标题化合物(19.46mg，7.9μmol，
3+
31.8％)。HPLC：Rt＝5.7min。MS：m/z＝817.89([M+3H] ，计算值818.00)。C128H188N22O26(MW＝
2450.99)。
[1242] 实施例11：
[1243] 1206-Glutar-Ttds3-Lys(DOTA)-Ttds3-(ε-Lys-NH2)-Glutar-1206(15)
[1244]
[1245] 根据自动/半自动化固相合成的一般程序进行该化合物合成的初始步骤。向Rink酰胺树脂(DEG，初始装载0.45mmol/g/100μmol)中加入Fmoc-Lys(Mtt)-OH(树脂装载)，除去
后者的Fmoc基团。偶联(偶联)和Fmoc去除(Fmoc-脱保护)(3x Fmoc-Ttds-OH、Dde-Lys
(Fmoc)-OH)的四次反复重复提供树脂结合的Dde-Lys-Ttds3-Lys(Mtt)肽。然后将直接溶于
HATU溶液(0.75ml，3当量)和DIPEA溶液(0.7ml，6当量)中的DOTA(tBu)3-OH(172mg，
0.3mmol，3当量)(用于预活化和提高溶解度)偶联(4小时)至赖氨酸侧链。去除Dde保护基
(Dde-去保护)。偶联(偶联)和Fmoc去除(Fmoc-脱保护)(3x Fmoc-Ttds-OH)的另外三个反复
重复提供树脂结合的H-Ttds3-Lys(DOTA(tBu)3)-Ttds3-Lys(Mtt)。除去后者的Mtt基团
(Mtt-脱保护)。将树脂分开，并用25μmol树脂(125mg)进行以下步骤。在5分钟的预活化时间
后，向所得树脂结合的二胺(125mg，25μmol)中加入2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异
丙基-4-(甲基-{3-[-甲基-(3-甲基氨基-丙基)-氨基]-丙基}-氨基甲酰基)-苯基]-1H-吡
唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸叔丁酯(59)(52.2mg，55μmol，2.2当量)、HOAt(7.5mg，55
μmol，2.2当量)、DIPEA(17.4μl，100μmol，4当量)和DIC(17.4μl，55μmol，2.2当量)在DMF/DCM(1/1,1ml)中的混合物。在以下加入DIC(24小时后8.8μl，23μmol，1.1当量)、(59)(48小
时后为23.7毫克，25μmol，1.0当量)以及再次的DIC(8.8μl，23μmol，1.1当量，48小时)，并将树脂再搅拌24小时。树脂用DMF(3ml，5×1分钟)洗涤并进行完全树脂切割(切割方法B)4小
时。将所得残余物进行HPLC纯化(在30分钟内，从25％至55％B，Phenomenex Luna RP-C18
30×150mm)，得到标题化合物(19.43mg，4.7μmol，18.8％)。HPLC：Rt＝5.5min。MS：m/z＝
4+
1038.79([M+4H] ，计算值1039.01)。C206H333N33O55(MW＝4152.04)。
后者的Fmoc基团。偶联(偶联)和Fmoc去除(Fmoc-脱保护)(3x Fmoc-Ttds-OH、Dde-Lys
(Fmoc)-OH)的四次反复重复提供树脂结合的Dde-Lys-Ttds3-Lys(Mtt)肽。然后将直接溶于
HATU溶液(0.75ml，3当量)和DIPEA溶液(0.7ml，6当量)中的DOTA(tBu)3-OH(172mg，
0.3mmol，3当量)(用于预活化和提高溶解度)偶联(4小时)至赖氨酸侧链。去除Dde保护基
(Dde-去保护)。偶联(偶联)和Fmoc去除(Fmoc-脱保护)(3x Fmoc-Ttds-OH)的另外三个反复
重复提供树脂结合的H-Ttds3-Lys(DOTA(tBu)3)-Ttds3-Lys(Mtt)。除去后者的Mtt基团
(Mtt-脱保护)。将树脂分开，并用25μmol树脂(125mg)进行以下步骤。在5分钟的预活化时间
后，向所得树脂结合的二胺(125mg，25μmol)中加入2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异
丙基-4-(甲基-{3-[-甲基-(3-甲基氨基-丙基)-氨基]-丙基}-氨基甲酰基)-苯基]-1H-吡
唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸叔丁酯(59)(52.2mg，55μmol，2.2当量)、HOAt(7.5mg，55
μmol，2.2当量)、DIPEA(17.4μl，100μmol，4当量)和DIC(17.4μl，55μmol，2.2当量)在DMF/DCM(1/1,1ml)中的混合物。在以下加入DIC(24小时后8.8μl，23μmol，1.1当量)、(59)(48小
时后为23.7毫克，25μmol，1.0当量)以及再次的DIC(8.8μl，23μmol，1.1当量，48小时)，并将树脂再搅拌24小时。树脂用DMF(3ml，5×1分钟)洗涤并进行完全树脂切割(切割方法B)4小
时。将所得残余物进行HPLC纯化(在30分钟内，从25％至55％B，Phenomenex Luna RP-C18
30×150mm)，得到标题化合物(19.43mg，4.7μmol，18.8％)。HPLC：Rt＝5.5min。MS：m/z＝
4+
1038.79([M+4H] ，计算值1039.01)。C206H333N33O55(MW＝4152.04)。
[1246] 实施例12：
[1247] 1206-Glutar-Ttds-Lys(DOTA)-Ttds-GABA-Arg-Arg-Pro-Tyr-Tle-Leu-OH(16)
[1248]
[1249] 根据自动/半自动化固相合成的一般程序进行该化合物的合成的初始步骤。使用预装载的Fmoc-Leu-PS树脂(初始装载0.8mmol/g/100μmol)。偶联(偶联)和Fmoc去除(Fmoc-
脱保护)的8次反复重复(Fmoc-Tle-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、2x Fmoc-Arg
(Pbf)-OH、Fmoc-GABA-OH、Fmoc-Ttds-OH、Dde-Lys(Fmoc))提供树脂结合的Dde-Lys-Ttds-
GABA-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Pro-Tyr(tBu)-Tle-Leu肽。然后将直接溶于HATU溶液(0.75ml，3
当量)和DIPEA溶液(0.7ml，6当量)中的DOTA(tBu)3-OH(172mg，0.3mmol，3当量)(用于预活
化和改善的溶解度)偶联(4小时)至赖氨酸侧链。去除Dde保护基(Dde-脱保护)。将Fmoc-
Ttds-OH偶联至构建体，并除去后者的Fmoc基团。在5分钟的预活化时间后，向所得的树脂结
合肽(50mg，20μmol)中加入2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-(甲基-{3-[甲
基-(3-甲基氨基-丙基)-氨基]-丙基}-氨基甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚
烷-2-羧酸叔丁酯(59)(22.8mg，24.4μmol,1.2当量)、HOAt(3.3mg，24.4μmol，1.2当量)、
DIPEA(8.4μl，48.8μmol，2当量)和DIC(3.8μl，38μmol，1.2当量)在NMP/DCM(1/1，0.3ml)中的混合物。1小时后，加入更多的DIC(10μl，100μmol，3.2当量)。48小时后，用DMF(3ml，5×1
分钟)洗涤树脂，并进行完全树脂切割(切割方法B)4小时。将所得残余物进行HPLC纯化(在
30分钟内从15％至45％B，Agilent PLRP-S 25x 150mm)，得到标题化合物(1.42mg，0.5μ
mol，2.5％)。HPLC：Rt＝4.7min。MS：m/z＝954.44([M+3H]3+，计算值954.47)。C139H223N29O35(MW＝2860.43)。
脱保护)的8次反复重复(Fmoc-Tle-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、2x Fmoc-Arg
(Pbf)-OH、Fmoc-GABA-OH、Fmoc-Ttds-OH、Dde-Lys(Fmoc))提供树脂结合的Dde-Lys-Ttds-
GABA-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Pro-Tyr(tBu)-Tle-Leu肽。然后将直接溶于HATU溶液(0.75ml，3
当量)和DIPEA溶液(0.7ml，6当量)中的DOTA(tBu)3-OH(172mg，0.3mmol，3当量)(用于预活
化和改善的溶解度)偶联(4小时)至赖氨酸侧链。去除Dde保护基(Dde-脱保护)。将Fmoc-
Ttds-OH偶联至构建体，并除去后者的Fmoc基团。在5分钟的预活化时间后，向所得的树脂结
合肽(50mg，20μmol)中加入2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-(甲基-{3-[甲
基-(3-甲基氨基-丙基)-氨基]-丙基}-氨基甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚
烷-2-羧酸叔丁酯(59)(22.8mg，24.4μmol,1.2当量)、HOAt(3.3mg，24.4μmol，1.2当量)、
DIPEA(8.4μl，48.8μmol，2当量)和DIC(3.8μl，38μmol，1.2当量)在NMP/DCM(1/1，0.3ml)中的混合物。1小时后，加入更多的DIC(10μl，100μmol，3.2当量)。48小时后，用DMF(3ml，5×1
分钟)洗涤树脂，并进行完全树脂切割(切割方法B)4小时。将所得残余物进行HPLC纯化(在
30分钟内从15％至45％B，Agilent PLRP-S 25x 150mm)，得到标题化合物(1.42mg，0.5μ
mol，2.5％)。HPLC：Rt＝4.7min。MS：m/z＝954.44([M+3H]3+，计算值954.47)。C139H223N29O35(MW＝2860.43)。
[1250] 实施例13：
[1251] 1206-Glutar-Ttds-Lys(DOTA)-Ttds-GABA-arg-Arg-Pro-Tyr-Tle-Leu-OH(17)
[1252]
[1253] 根据自动/半自动化固相合成的一般程序进行该化合物的合成的初始步骤。使用预装载的Fmoc-Leu-PS树脂(初始装载0.8mmol/g/100μmol)。偶联(偶联)和Fmoc去除的8次
反复重复(Fmoc-脱保护)(Fmoc-Tle-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-
OH、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-GABA-OH、Fmoc-Ttds-OH、Dde-Lys(Fmoc))提供树脂结合的
Dde-Lys-Ttds-GABA-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Pro-Tyr(tBu)-Tle-Leu肽。然后将直接溶于HATU
溶液(0.75ml，3当量)和DIPEA溶液(0.7ml，6当量)中的DOTA(tBu)3-OH(172mg，0.3mmol，3当
量)(用于预活化和改善的溶解度)偶联(4小时)至赖氨酸侧链。去除Dde保护基团(Dde-脱保
护)。将Fmoc-Ttds-OH偶联至构建体，并除去后者的Fmoc基团。将树脂分开，用25μmol树脂进
行以下步骤，在5分钟的预活化时间后，将其用2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-
4-(甲基-{3-[甲基-(3-甲基氨基-丙基)-氨基]-丙基}-氨基甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰
基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸叔丁酯(59)(27.4mg，30μmol，1.2当量)、HOAt(4.2,30μmol，1.2
当量)、DIPEA(10.3μl，60μmol，2.4当量)和DIC(6.2μl，40μmol，1.6当量)在DMF/DCM(1/1,
0.35ml)中的混合物处理。48小时后，用DMF(3ml，5×1分钟)洗涤树脂，并进行完全树脂切割
(切割方法B)3小时。将所得残余物进行HPLC纯化(在30分钟内从25％至45％B，Agilent
PLRP-S 25×150mm)，得到标题化合物(7.45mg，2.6μmol，10.4％)。HPLC：Rt＝4.6min。MS：m/
z＝954.46([M+3H]3+，计算值954.47)。C139H223N29O35(MW＝2860.43)。
反复重复(Fmoc-脱保护)(Fmoc-Tle-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-
OH、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-GABA-OH、Fmoc-Ttds-OH、Dde-Lys(Fmoc))提供树脂结合的
Dde-Lys-Ttds-GABA-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Pro-Tyr(tBu)-Tle-Leu肽。然后将直接溶于HATU
溶液(0.75ml，3当量)和DIPEA溶液(0.7ml，6当量)中的DOTA(tBu)3-OH(172mg，0.3mmol，3当
量)(用于预活化和改善的溶解度)偶联(4小时)至赖氨酸侧链。去除Dde保护基团(Dde-脱保
护)。将Fmoc-Ttds-OH偶联至构建体，并除去后者的Fmoc基团。将树脂分开，用25μmol树脂进
行以下步骤，在5分钟的预活化时间后，将其用2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-
4-(甲基-{3-[甲基-(3-甲基氨基-丙基)-氨基]-丙基}-氨基甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰
基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸叔丁酯(59)(27.4mg，30μmol，1.2当量)、HOAt(4.2,30μmol，1.2
当量)、DIPEA(10.3μl，60μmol，2.4当量)和DIC(6.2μl，40μmol，1.6当量)在DMF/DCM(1/1,
0.35ml)中的混合物处理。48小时后，用DMF(3ml，5×1分钟)洗涤树脂，并进行完全树脂切割
(切割方法B)3小时。将所得残余物进行HPLC纯化(在30分钟内从25％至45％B，Agilent
PLRP-S 25×150mm)，得到标题化合物(7.45mg，2.6μmol，10.4％)。HPLC：Rt＝4.6min。MS：m/
z＝954.46([M+3H]3+，计算值954.47)。C139H223N29O35(MW＝2860.43)。
[1254] 实施例14：
[1255] 1206-Glutar-Ttds3-Lys(DOTA)-Ttds3-GABA-arg-Arg-Pro-Tyr-Tle-Leu-OH(18)
[1256]
[1257] 根据自动/半自动化固相合成的一般程序进行该化合物的合成的初始步骤。使用预装载的Fmoc-Leu-TG树脂(初始装载0.24mmol/g/100μmol)。偶联(偶联)和Fmoc去除
(Fmoc-脱保护)的10次反复重复(Fmoc-Tle-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Arg
(Pbf)-OH、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-GABA-OH、3x Fmoc-Ttds-OH、Dde-Lys(Fmoc))提供树
脂结合的Dde-Lys-Ttds-Ttds-Ttds-GABA-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Pro-Tyr(tBu)-Tle-Leu肽。
然后将直接溶于HATU溶液(0.75ml，3当量)和DIPEA溶液(0.7ml，6当量)中的DOTA(tBu)3-OH
(172mg，0.3mmol，3当量)(用于预活化和提高溶解度)偶联(4小时)至赖氨酸侧链。去除Dde
保护基(Dde-脱保护)。偶联(偶联)和Fmoc去除(Fmoc-脱保护)(3x Fmoc-Ttds-OH)的3次反
复重复提供树脂结合的H-Ttds-Ttds-Ttds-Lys(DOTA(tBu)3)-Ttds-Ttds-Ttds-GABA-Arg
(Pbf)-Arg(Pbf)-Pro-Tyr(tBu)-Tle-Leu肽。将树脂分开，并用25μmol树脂(517mg)进行以
下步骤，将其用在5分钟的预活化时间后加入的2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙
基-4-(甲基-{3-[甲基-(3-甲基氨基-丙基)-氨基]-丙基}-氨基甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-
3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸-叔丁酯(59)(27.4mg，30μmol，1.2当量)、HOAt(4.2,30μ
mol，1.2当量)、DIPEA(8.6μl，50μmol，2当量)和DIC(4.6μl，30μmol，1.2当量)在NMP/DCM(1/
1，1ml)中的混合物处理。24小时后，再加入2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-
(甲基-{3-[甲基-(3-甲基氨基-丙基)-氨基]-丙基}-氨基甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰
基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸叔丁酯(59)(13.74mg，10μmol，0.4当量)、HOAt(2.0mg,10μmol，
0.4当量)、DIPEA(1.7μl，10μmol，0.4当量)和DIC(4.6μl，30μmol，1.2当量)。24小时后，用DMF(3ml，5×1分钟)洗涤树脂，并进行完全树脂切割(4小时)。将所得残余物进行HPLC纯化
(在30分钟内，从25％至45％B，Phenomenex Luna RP-C18 30×150mm)，得到标题化合物
(16.09mg，2.6μmol，10.4％)。HPLC：Rt＝4.7min。MS：m/z＝1357.78([M+3H]3+，计算值
1357.63)。C195H327N37O55(MW＝4069.89)。
(Fmoc-脱保护)的10次反复重复(Fmoc-Tle-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Arg
(Pbf)-OH、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-GABA-OH、3x Fmoc-Ttds-OH、Dde-Lys(Fmoc))提供树
脂结合的Dde-Lys-Ttds-Ttds-Ttds-GABA-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Pro-Tyr(tBu)-Tle-Leu肽。
然后将直接溶于HATU溶液(0.75ml，3当量)和DIPEA溶液(0.7ml，6当量)中的DOTA(tBu)3-OH
(172mg，0.3mmol，3当量)(用于预活化和提高溶解度)偶联(4小时)至赖氨酸侧链。去除Dde
保护基(Dde-脱保护)。偶联(偶联)和Fmoc去除(Fmoc-脱保护)(3x Fmoc-Ttds-OH)的3次反
复重复提供树脂结合的H-Ttds-Ttds-Ttds-Lys(DOTA(tBu)3)-Ttds-Ttds-Ttds-GABA-Arg
(Pbf)-Arg(Pbf)-Pro-Tyr(tBu)-Tle-Leu肽。将树脂分开，并用25μmol树脂(517mg)进行以
下步骤，将其用在5分钟的预活化时间后加入的2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙
基-4-(甲基-{3-[甲基-(3-甲基氨基-丙基)-氨基]-丙基}-氨基甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-
3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸-叔丁酯(59)(27.4mg，30μmol，1.2当量)、HOAt(4.2,30μ
mol，1.2当量)、DIPEA(8.6μl，50μmol，2当量)和DIC(4.6μl，30μmol，1.2当量)在NMP/DCM(1/
1，1ml)中的混合物处理。24小时后，再加入2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-
(甲基-{3-[甲基-(3-甲基氨基-丙基)-氨基]-丙基}-氨基甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰
基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸叔丁酯(59)(13.74mg，10μmol，0.4当量)、HOAt(2.0mg,10μmol，
0.4当量)、DIPEA(1.7μl，10μmol，0.4当量)和DIC(4.6μl，30μmol，1.2当量)。24小时后，用DMF(3ml，5×1分钟)洗涤树脂，并进行完全树脂切割(4小时)。将所得残余物进行HPLC纯化
(在30分钟内，从25％至45％B，Phenomenex Luna RP-C18 30×150mm)，得到标题化合物
(16.09mg，2.6μmol，10.4％)。HPLC：Rt＝4.7min。MS：m/z＝1357.78([M+3H]3+，计算值
1357.63)。C195H327N37O55(MW＝4069.89)。
[1258] 实施例15：
[1259] 1206-Glutar-Ttds-Lys(FITC)-Ttds-(ε-Lys-NH2)-Glutar-1206(19)
[1260]
[1261] 根据自动/半自动固相合成的一般程序进行该化合物的合成的初始步骤。向Rink酰胺树脂(CM，初始装载0.52mmol/g/50μmol)中加入Fmoc-Lys(Mtt)-OH(树脂装载)，除去后
者的Fmoc基团。偶联(偶联)和Fmoc去除(Fmoc-脱保护)的三次反复重复(Fmoc-Ttds-OH、
Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Ttds-OH)提供树脂结合的H-Ttds-Lys(Boc)-Ttds-Lys(Mtt)肽。
除去后者的Mtt基团(Mtt-脱保护)。将树脂分开，用25μmol树脂进行以下步骤，将其用在5分
钟的预活化时间后加入的2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-(甲基-{3-[甲基-
(3-甲基氨基-丙基)-氨基]-丙基}-氨基甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-
2-羧酸叔丁酯(59)(54.8mg，60μmol，2.4当量)、HOAt(8.2mg，60μmol，2.4当量)、DIPEA(17.2μl，100μmol，4当量)和DIC(9.2μl，60μmol，2.4当量)在NMP/DCM(1/1,2ml)中的混合物进行
处理。24小时后，用DMF(3ml，5×1分钟)洗涤树脂，并进行完全树脂切割(切割方法B)4小时。
将所得残余物溶于ACN(1ml)和水(2ml)中并冻干。将所得固体(38.9mg，15μmol，60％)中的
8mg(3.1μmol)固体溶于DMSO(0.2ml)中，并与5(6)-异硫氰酸荧光素(2.43mg，6.2μmol，2当
量)在DMSO(0.1ml)中的溶液中组合。向混合物中加入DIPEA(10μl，60μmol，20当量)。48小时
后，再次加入5(6)-异硫氰酸荧光素(2.43mg，6.2μmol，2当量)和DIPEA(5μl，30μmol，10当
量)。1小时后，将溶液进行HPLC纯化(在30分钟内，从25％至45％B，Agilent PLRP-S 25x
150mm)，得到标题化合物(3.32mg，1.1μmol，36.4％)。HPLC：Rt＝5.8min。MS：m/z＝983.05
([M+3H]3+，计算值982.85)。C155H214N22O33S(MW＝2945.55)。
者的Fmoc基团。偶联(偶联)和Fmoc去除(Fmoc-脱保护)的三次反复重复(Fmoc-Ttds-OH、
Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Ttds-OH)提供树脂结合的H-Ttds-Lys(Boc)-Ttds-Lys(Mtt)肽。
除去后者的Mtt基团(Mtt-脱保护)。将树脂分开，用25μmol树脂进行以下步骤，将其用在5分
钟的预活化时间后加入的2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-(甲基-{3-[甲基-
(3-甲基氨基-丙基)-氨基]-丙基}-氨基甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-
2-羧酸叔丁酯(59)(54.8mg，60μmol，2.4当量)、HOAt(8.2mg，60μmol，2.4当量)、DIPEA(17.2μl，100μmol，4当量)和DIC(9.2μl，60μmol，2.4当量)在NMP/DCM(1/1,2ml)中的混合物进行
处理。24小时后，用DMF(3ml，5×1分钟)洗涤树脂，并进行完全树脂切割(切割方法B)4小时。
将所得残余物溶于ACN(1ml)和水(2ml)中并冻干。将所得固体(38.9mg，15μmol，60％)中的
8mg(3.1μmol)固体溶于DMSO(0.2ml)中，并与5(6)-异硫氰酸荧光素(2.43mg，6.2μmol，2当
量)在DMSO(0.1ml)中的溶液中组合。向混合物中加入DIPEA(10μl，60μmol，20当量)。48小时
后，再次加入5(6)-异硫氰酸荧光素(2.43mg，6.2μmol，2当量)和DIPEA(5μl，30μmol，10当
量)。1小时后，将溶液进行HPLC纯化(在30分钟内，从25％至45％B，Agilent PLRP-S 25x
150mm)，得到标题化合物(3.32mg，1.1μmol，36.4％)。HPLC：Rt＝5.8min。MS：m/z＝983.05
([M+3H]3+，计算值982.85)。C155H214N22O33S(MW＝2945.55)。
[1262] 实施例16：1206-Glutar-Ttds-Lys(紫杉醇-琥珀酰基)-Ttds-(ε-Lys-NH2)-Glutar-1206(20)
[1263]
[1264] 根据自动/半自动固相合成的一般程序进行该化合物合成的初始步骤。向Rink酰胺树脂(CM，初始装载0.52mmol/g/50μmol)中加入Fmoc-Lys(Mtt)-OH(树脂装载)，除去后者
的Fmoc基团。偶联(偶联)和Fmoc去除(Fmoc-脱保护)的3次反复重复(Fmoc-Ttds-OH、Fmoc-
Lys(Boc)-OH、Fmoc-Ttds-OH)提供树脂结合的H-Ttds-Lys(Boc)-Ttds-Lys(Mtt)肽。除去后
者的Mtt基团(Mtt-脱保护)。将树脂分开，并用25μmol树脂进行以下步骤。在5分钟的预活化
时间后，向所得树脂结合的二胺(25μmol)中加入2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙
基-4-(甲基-{3-[甲基-丙基)-氨基]-丙基}-氨基甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨
基)-金刚烷-2-羧酸叔丁酯(59)(54.8mg，60μmol，2.4当量)、HOAt(8.2mg,60μmol,2.4当
量)、DIPEA(17.2μl，100μmol，4当量)和DIC(9.2μl，60μmol，2.4当量)在NMP/DCM(1/1,2ml)中的混合物。24小时后，用DMF(3ml，5x 1分钟)洗涤树脂，并进行完全树脂切割(4小时)。将
所得残余物溶于ACN(1ml)和水(2ml)中并冻干。将所得固体(38.9mg，15μmol，60％)中的
10.7mg(4.2μmol)溶于DMSO(0.2ml)中，并与紫杉醇-半琥珀酰-NHS活性酯(88)(按照Ryppa
等,Int J Pharm,2009,368,89-97中所述制备的)(11.1mg，10.5μmol，2.5当量)混合。向溶
液中加入DIPEA(1μl，5μmol，1.2当量)。24小时后，将溶液进行HPLC纯化(在30分钟内，从
25％至45％B，Phenomenex Luna RP-C18 30x 150mm)，得到标题化合物(1.73mg，1.1μmol，
36.4％)。HPLC：Rt＝6.1min。MS：m/z＝1165.24([M+3H]3+，计算值1165.04)。C185H256N22O44(MW＝3492.13)。
的Fmoc基团。偶联(偶联)和Fmoc去除(Fmoc-脱保护)的3次反复重复(Fmoc-Ttds-OH、Fmoc-
Lys(Boc)-OH、Fmoc-Ttds-OH)提供树脂结合的H-Ttds-Lys(Boc)-Ttds-Lys(Mtt)肽。除去后
者的Mtt基团(Mtt-脱保护)。将树脂分开，并用25μmol树脂进行以下步骤。在5分钟的预活化
时间后，向所得树脂结合的二胺(25μmol)中加入2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙
基-4-(甲基-{3-[甲基-丙基)-氨基]-丙基}-氨基甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨
基)-金刚烷-2-羧酸叔丁酯(59)(54.8mg，60μmol，2.4当量)、HOAt(8.2mg,60μmol,2.4当
量)、DIPEA(17.2μl，100μmol，4当量)和DIC(9.2μl，60μmol，2.4当量)在NMP/DCM(1/1,2ml)中的混合物。24小时后，用DMF(3ml，5x 1分钟)洗涤树脂，并进行完全树脂切割(4小时)。将
所得残余物溶于ACN(1ml)和水(2ml)中并冻干。将所得固体(38.9mg，15μmol，60％)中的
10.7mg(4.2μmol)溶于DMSO(0.2ml)中，并与紫杉醇-半琥珀酰-NHS活性酯(88)(按照Ryppa
等,Int J Pharm,2009,368,89-97中所述制备的)(11.1mg，10.5μmol，2.5当量)混合。向溶
液中加入DIPEA(1μl，5μmol，1.2当量)。24小时后，将溶液进行HPLC纯化(在30分钟内，从
25％至45％B，Phenomenex Luna RP-C18 30x 150mm)，得到标题化合物(1.73mg，1.1μmol，
36.4％)。HPLC：Rt＝6.1min。MS：m/z＝1165.24([M+3H]3+，计算值1165.04)。C185H256N22O44(MW＝3492.13)。
[1265] 实施例17：
[1266] 1206-Glutar-Ttds-Lys(DOTA)-Ttds-GABA-Asn-Ala-Val-Pro-Asn-Leu-Arg-Gly-Asp-Leu-Gln-Val-Leu-Ala-Gln-Lys-Val-Ala-Arg-Thr-NH2(21)
[1267]
[1268] 根据自动/半自动化固相合成的一般程序进行该化合物合成的初始步骤。向Rink酰胺树脂(CM，初始装载0.52mmol/g/100μmol)中加入Fmoc-Thr(tBu))-OH(树脂装载)，除去
后者的Fmoc基团。通过偶联(偶联)和Fmoc去除(Fmoc-脱保护)的反复重复，装配树脂结合的
Dde-Lys-Ttds-GABA-Asn(Trt)-Ala-Val-Pro-Asn(Trt)-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Asp(tBu)-
Leu-Gln(Trt)-Val-Leu-Ala-Gln(Trt)-Lys(Boc)-Val-Ala-Arg(Pbf)-Thr(tBu)(SEQ ID
NO：24)肽。然后将直接溶于HATU溶液(0.75ml，3当量)和DIPEA溶液(0.7ml，6当量)中的DOTA
(tBu)3-OH(172mg，0.3mmol，3当量)(用于预活化和改善的溶解度)偶联(4小时)至N-末端脱
保护的赖氨酸侧链。将偶联步骤重复一次。去除Dde保护基(Dde-脱保护)，并将另外的Fmoc-
Ttds-OH附接至构建体上。除去后者的Fmoc基团。将树脂分开，用25μmol树脂进行以下步骤，
将其用2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-(甲基-{3-[甲基-(3-甲基氨基-丙
基)-氨基]-丙基}-氨基甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸叔丁酯
(59)(27.4mg，30μmol，1.2当量)、HOAt(4.2，30μmol，1.2当量)、DIPEA(10.3μl，60μmol，2.4当量)和DIC(6.2μl，40μmol，1.6当量)在DMF/DCM(1/1,0.35ml)中的混合物进行处理(在5分
钟的预活化时间后)。48小时后，用DMF(3ml，5x 1分钟)洗涤树脂，并进行完全树脂切割(切
割方法B)4小时。将所得残余物进行HPLC纯化(30分钟内从25％至45％B，Phenomenex Luna
RP-C18 30x 150mm)，得到标题化合物(11.62mg，2.8μmol，11.1％)。HPLC：Rt＝4.7min。MS：
m/z＝1402.78([M+3H]3+，计算值1402.98)。C194H323N49O54(MW＝4205.94)。
后者的Fmoc基团。通过偶联(偶联)和Fmoc去除(Fmoc-脱保护)的反复重复，装配树脂结合的
Dde-Lys-Ttds-GABA-Asn(Trt)-Ala-Val-Pro-Asn(Trt)-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Asp(tBu)-
Leu-Gln(Trt)-Val-Leu-Ala-Gln(Trt)-Lys(Boc)-Val-Ala-Arg(Pbf)-Thr(tBu)(SEQ ID
NO：24)肽。然后将直接溶于HATU溶液(0.75ml，3当量)和DIPEA溶液(0.7ml，6当量)中的DOTA
(tBu)3-OH(172mg，0.3mmol，3当量)(用于预活化和改善的溶解度)偶联(4小时)至N-末端脱
保护的赖氨酸侧链。将偶联步骤重复一次。去除Dde保护基(Dde-脱保护)，并将另外的Fmoc-
Ttds-OH附接至构建体上。除去后者的Fmoc基团。将树脂分开，用25μmol树脂进行以下步骤，
将其用2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-(甲基-{3-[甲基-(3-甲基氨基-丙
基)-氨基]-丙基}-氨基甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸叔丁酯
(59)(27.4mg，30μmol，1.2当量)、HOAt(4.2，30μmol，1.2当量)、DIPEA(10.3μl，60μmol，2.4当量)和DIC(6.2μl，40μmol，1.6当量)在DMF/DCM(1/1,0.35ml)中的混合物进行处理(在5分
钟的预活化时间后)。48小时后，用DMF(3ml，5x 1分钟)洗涤树脂，并进行完全树脂切割(切
割方法B)4小时。将所得残余物进行HPLC纯化(30分钟内从25％至45％B，Phenomenex Luna
RP-C18 30x 150mm)，得到标题化合物(11.62mg，2.8μmol，11.1％)。HPLC：Rt＝4.7min。MS：
m/z＝1402.78([M+3H]3+，计算值1402.98)。C194H323N49O54(MW＝4205.94)。
[1269] 实施例18：
[1270] Ac-Asn-Ala-Val-Pro-Asn-Leu-Arg-Gly-Asp-Leu-Gln-Val-Leu-Ala-Gln-Lys-Val-Ala-Arg-Thr-Ttds3-Lys(DOTA)-Ttds3-(ε-Lys-NH2)-Glutar-1206(22)
[1271]
[1272] 根据自动/半自动化固相合成的一般程序进行该化合物合成的初始步骤。向Rink酰胺树脂(CM，初始装载0.52mmol/g/50μmol)中加入Dde-Lys(Fmoc)-OH(树脂装载)，除去后
者的Fmoc基团。然后将树脂用2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-(甲基-{3-[甲
基-(3-甲基氨基-丙基)-氨基]-丙基}-氨基甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚
烷-2-羧酸叔丁酯(59)(58.8mg，60μmol，1.2当量)、HOAt(8.4,60μmol，1.2当量)、DIPEA
(20.5μl，120μmol，2.4当量)和DIC(12.4μl，80μmol，1.6当量)在DMF/DCM(1/1,0.7ml)中的
混合物进行处理(在5分钟的预活化时间后)。48小时后，用DMF(3ml，5x 1分钟)洗涤树脂，除
去Dde基团(Dde-脱保护)。通过偶联(偶联)和Fmoc去除(Fmoc-脱保护)的反复重复，装配树
脂结合的Dde-Lys-Ttds3-(ε-Lys-NH2)-Glutar-1206构建体。然后将直接溶解于HATU溶液
(0.4ml，3当量)和DIPEA溶液(0.4ml，6当量)中的DOTA(tBu)3-OH(86mg，0.15mmol，3当量)
(用于预活化并提高溶解度)偶联(4小时)至赖氨酸侧链。将偶联步骤重复一次。去除Dde保
护基(Dde-脱保护)。之后，进行偶联(偶联)和Fmoc去除(Fmoc-脱保护)的反复重复，并且末
端乙酰化步骤(末端乙酰化)完成全序列。将树脂进行完全树脂切割(切割方法B)，进行5小
时。将所得残余物进行HPLC纯化(在30分钟内，从25％至45％B，Phenomenex Luna RP-C18
30x 150mm)，得到标题化合物(8.77mg，1.6μmol，3.2％)。HPLC：Rt＝4.8min。MS：m/z＝
798.81([M+7H]7+，计算值798.94)。C258H441N59O76(MW＝5585.61)。
者的Fmoc基团。然后将树脂用2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-(甲基-{3-[甲
基-(3-甲基氨基-丙基)-氨基]-丙基}-氨基甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚
烷-2-羧酸叔丁酯(59)(58.8mg，60μmol，1.2当量)、HOAt(8.4,60μmol，1.2当量)、DIPEA
(20.5μl，120μmol，2.4当量)和DIC(12.4μl，80μmol，1.6当量)在DMF/DCM(1/1,0.7ml)中的
混合物进行处理(在5分钟的预活化时间后)。48小时后，用DMF(3ml，5x 1分钟)洗涤树脂，除
去Dde基团(Dde-脱保护)。通过偶联(偶联)和Fmoc去除(Fmoc-脱保护)的反复重复，装配树
脂结合的Dde-Lys-Ttds3-(ε-Lys-NH2)-Glutar-1206构建体。然后将直接溶解于HATU溶液
(0.4ml，3当量)和DIPEA溶液(0.4ml，6当量)中的DOTA(tBu)3-OH(86mg，0.15mmol，3当量)
(用于预活化并提高溶解度)偶联(4小时)至赖氨酸侧链。将偶联步骤重复一次。去除Dde保
护基(Dde-脱保护)。之后，进行偶联(偶联)和Fmoc去除(Fmoc-脱保护)的反复重复，并且末
端乙酰化步骤(末端乙酰化)完成全序列。将树脂进行完全树脂切割(切割方法B)，进行5小
时。将所得残余物进行HPLC纯化(在30分钟内，从25％至45％B，Phenomenex Luna RP-C18
30x 150mm)，得到标题化合物(8.77mg，1.6μmol，3.2％)。HPLC：Rt＝4.8min。MS：m/z＝
798.81([M+7H]7+，计算值798.94)。C258H441N59O76(MW＝5585.61)。
[1273] 实施例19：
[1274] Ac-Asn-Ala-Val-Pro-Asn-Leu-Arg-Gly-Asp-Leu-Gln-Val-Leu-Ala-Gln-Lys-Val-Ala-Arg-Thr-Ttds3-Lys(DOTA)-Ttds3-(β-Cys-NH2)-Mic-1206(23)
[1275]
[1276] 根据自动/半自动化固相合成的一般程序进行该化合物合成的初始步骤。向Rink酰胺树脂(CM，初始装载0.52mmol/g)(100μmol)中加入Fmoc-Cys(Trt))-OH(树脂装载)，除
去后者的Fmoc基团。通过偶联(偶联)和Fmoc去除(Fmoc-脱保护)的反复重复，装配树脂结合
的Dde-Lys-Ttds3-Cys(Trt)构建体。然后将直接溶于HATU溶液(0.75ml，3当量)和DIPEA溶
液(0.7ml，6当量)中的DOTA(tBu)3-OH(172mg，0.3mmol，3当量)(用于预活化和提高溶解度)
偶联(4小时)至N-末端脱保护的赖氨酸侧链。去除Dde保护基(Dde-脱保护)，然后通过反复
重复偶联(偶联)和Fmoc去除(Fmoc-脱保护)来继续序列的装配。末端乙酰化步骤(末端乙酰
化)完成了完整构建体。树脂用TFA/EDT/水/TIPS(94/2.5/2.5/1,8ml)进行完全树脂切割
(切割方法B)5小时。将所得残余物进行HPLC纯化(在30分钟内，从15％至45％B，Phenomenex
Luna RP-C18 30x 150mm)，得到C-末端半胱氨酸肽(43.03mg，9.1μmol，9.1％)。将26.4mg的
后者(5.6μmol)和2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[4-({3-[(3-{[3-(2,5-二氧代-2,5-二
氢-吡咯-1-基)-丙酰基]-甲基-氨基}-丙基)-甲基-氨基]-丙基}-甲基-氨基甲酰基)-2-异
丙基-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸(57)(5mg，5.6μmol，1当量)溶解于
DMSO(500μl)中。向该混合物中加入微量的DIPEA以将pH值调节至7.5。24小时后，将溶液进
行HPLC纯化(在30分钟内，从20％至45％B，Agilent PLRP-S 25x 150mm)，得到标题化合物
(3.25mg，0.6μmol，10.7％)。HPLC：Rt＝4.9min。MS：m/z＝1404.60([M+3H]3+，计算值
1404.91)。C257H435N59O77S(MW＝5615.62)。
去后者的Fmoc基团。通过偶联(偶联)和Fmoc去除(Fmoc-脱保护)的反复重复，装配树脂结合
的Dde-Lys-Ttds3-Cys(Trt)构建体。然后将直接溶于HATU溶液(0.75ml，3当量)和DIPEA溶
液(0.7ml，6当量)中的DOTA(tBu)3-OH(172mg，0.3mmol，3当量)(用于预活化和提高溶解度)
偶联(4小时)至N-末端脱保护的赖氨酸侧链。去除Dde保护基(Dde-脱保护)，然后通过反复
重复偶联(偶联)和Fmoc去除(Fmoc-脱保护)来继续序列的装配。末端乙酰化步骤(末端乙酰
化)完成了完整构建体。树脂用TFA/EDT/水/TIPS(94/2.5/2.5/1,8ml)进行完全树脂切割
(切割方法B)5小时。将所得残余物进行HPLC纯化(在30分钟内，从15％至45％B，Phenomenex
Luna RP-C18 30x 150mm)，得到C-末端半胱氨酸肽(43.03mg，9.1μmol，9.1％)。将26.4mg的
后者(5.6μmol)和2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[4-({3-[(3-{[3-(2,5-二氧代-2,5-二
氢-吡咯-1-基)-丙酰基]-甲基-氨基}-丙基)-甲基-氨基]-丙基}-甲基-氨基甲酰基)-2-异
丙基-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸(57)(5mg，5.6μmol，1当量)溶解于
DMSO(500μl)中。向该混合物中加入微量的DIPEA以将pH值调节至7.5。24小时后，将溶液进
行HPLC纯化(在30分钟内，从20％至45％B，Agilent PLRP-S 25x 150mm)，得到标题化合物
(3.25mg，0.6μmol，10.7％)。HPLC：Rt＝4.9min。MS：m/z＝1404.60([M+3H]3+，计算值
1404.91)。C257H435N59O77S(MW＝5615.62)。
[1277] 实施例20：
[1278] 1206-Glutar-Ttds3-Asn-Ala-Val-Pro-Asn-Leu-Arg-Gly-Asp-Leu-Gln-Val-Leu-Ala-Gln-Lys-Val-Ala-Arg-Thr-GABA-Ttds-(ε-Lys-NH2)-DOTA(24)
[1279]
[1280] 根据自动/半自动化固相合成的一般程序进行该化合物合成的初始步骤。向Rink酰胺树脂(CM，初始装载0.24mmol/g/100μmol)中加入Dde-Lys(Fmoc)-OH(树脂装载)，除去
后者的Fmoc基团。然后将直接溶于HATU溶液(0.75ml，3当量)和DIPEA溶液(0.7ml，6当量)中
的DOTA(tBu)3-OH(172mg，0.3mmol，3当量)(用于预活化和提高溶解度)偶联(4小时)至赖氨
酸侧链。去除Dde保护基(Dde-脱保护)，然后通过反复重复偶联(偶联)和Fmoc去除(Fmoc-脱
保护)来继续序列的装配。在最终偶联之前，将树脂分开，并用25μmol树脂进行以下步骤。在
5分钟的预活化之后，向该树脂(258mg，25μmol)中加入2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-
异丙基-4-(甲基-{3-[甲基-(3-甲基氨基-丙基)-氨基]-丙基}-氨基甲酰基)-苯基]-1H-吡
唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸叔丁酯(59)(34.24mg，37.2μmol，1.5当量)、HOAt
(5.1mg，37.2μmol，1.5当量)、DIPEA(62.5μl，63μmol，2.5当量)和DIC(5.3μl，34.2μmol，1.5当量)在NMP/DCM(1/1,3ml)中的混合物。24小时后，用DMF(3ml，5x 1分钟)洗涤树脂，并进行
完全树脂切割(切割方法B)4小时。将所得残余物进行HPLC纯化(在30分钟内，从25％至45％
B，Phenomenex Luna RP-C1830x 150mm)，得到标题化合物(6.66mg，2.8μmol，11.1％)。
HPLC：Rt＝4.8min。MS：m/z＝1203.59([M+4H]4+，计算值1203.67)。C222H375N53O64(MW＝
4810.67)。
后者的Fmoc基团。然后将直接溶于HATU溶液(0.75ml，3当量)和DIPEA溶液(0.7ml，6当量)中
的DOTA(tBu)3-OH(172mg，0.3mmol，3当量)(用于预活化和提高溶解度)偶联(4小时)至赖氨
酸侧链。去除Dde保护基(Dde-脱保护)，然后通过反复重复偶联(偶联)和Fmoc去除(Fmoc-脱
保护)来继续序列的装配。在最终偶联之前，将树脂分开，并用25μmol树脂进行以下步骤。在
5分钟的预活化之后，向该树脂(258mg，25μmol)中加入2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-
异丙基-4-(甲基-{3-[甲基-(3-甲基氨基-丙基)-氨基]-丙基}-氨基甲酰基)-苯基]-1H-吡
唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸叔丁酯(59)(34.24mg，37.2μmol，1.5当量)、HOAt
(5.1mg，37.2μmol，1.5当量)、DIPEA(62.5μl，63μmol，2.5当量)和DIC(5.3μl，34.2μmol，1.5当量)在NMP/DCM(1/1,3ml)中的混合物。24小时后，用DMF(3ml，5x 1分钟)洗涤树脂，并进行
完全树脂切割(切割方法B)4小时。将所得残余物进行HPLC纯化(在30分钟内，从25％至45％
B，Phenomenex Luna RP-C1830x 150mm)，得到标题化合物(6.66mg，2.8μmol，11.1％)。
HPLC：Rt＝4.8min。MS：m/z＝1203.59([M+4H]4+，计算值1203.67)。C222H375N53O64(MW＝
4810.67)。
[1281] 实施例21：
[1282] 1206-Glutar-Ttds-Lys(1206-Glutar-Ttds)-Ttds-Asn-Ala-Val-Pro-Asn-Leu-Arg-Gly-Asp-Leu-Gln-Val-Leu-Ala-Gln-Lys-Val-Ala-Arg-Thr-GABA-Ttds-(ε-Lys-
NH2)-DOTA(25)
NH2)-DOTA(25)
[1283]
[1284] 根据自动/半自动化固相合成的一般程序进行该化合物合成的初始步骤。向Rink酰胺树脂(CM，初始装载0.24mmol/g/100μmol)中加入Dde-Lys(Fmoc)-OH(树脂装载)，除去
后者的Fmoc基团。然后将直接溶于HATU溶液(0.75ml，3当量)和DIPEA溶液(0.7ml，6当量)中
的DOTA(tBu)3-OH(172mg，0.3mmol，3当量)(用于预活化和改善的溶解度)偶联(4小时)至赖
氨酸侧链。去除Dde保护基(Dde-脱保护)，然后通过重复偶联(偶联)和Fmoc去除(Fmoc-脱保
护)来继续序列的装配，得到树脂结合的H-Ttds-Asn(Trt)-Ala-Val-Pro-Asn(Trt)-Leu-
Arg(Pbf)–Gly-Asp(tBu)-Leu-Gln(Trt)-Val-Leu-Ala-Gln(Trt)-Lys(Boc)-Val-Ala-Arg
(Pbf)-Thr(tBu)-Lys(DOTA(tBu)3)肽。进行偶联(偶联)和Fmoc去除(Fmoc-脱保护)(Fmoc-
Lys(Fmoc)-OH和Fmoc-Ttds-OH(重复Fmoc-Ttds-OH的偶联两次以确保完成N末端赖氨酸的α
和ε氨基官能团的完全乙酰化))。将树脂分开，并用25μmol树脂进行以下步骤。在5分钟的预
活化时间后，向该树脂(267mg，25μmol)中加入2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-
4-(甲基-{3-[甲基-(3-甲氧氨基-丙基)-氨基]-丙基}-氨基甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰
基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸叔丁酯(59)(68.48mg，75μmol，3当量)、HOAt(10.2mg，75μmol，3
当量)、DIPEA(21.8μl，125μmol，5当量)和DIC(10.6μl，75μmol，3当量)在NMP/DCM(1/1，3ml)中的混合物。24小时后，用DMF(3ml，5x 1分钟)洗涤树脂，并进行完全树脂切割(切割方法B)
4小时。将所得残余物进行HPLC纯化(在30分钟内，从25％至45％B，Phenomenex Luna RP-
C18 30x 150mm)，得到标题化合物(8.12mg，1.4μmol，5.6％)。HPLC：Rt＝5.2min。MS：m/z＝
1445.40([M+4H]4+，计算值1445.47)。C275H449N61O73(MW＝5777.87)。
后者的Fmoc基团。然后将直接溶于HATU溶液(0.75ml，3当量)和DIPEA溶液(0.7ml，6当量)中
的DOTA(tBu)3-OH(172mg，0.3mmol，3当量)(用于预活化和改善的溶解度)偶联(4小时)至赖
氨酸侧链。去除Dde保护基(Dde-脱保护)，然后通过重复偶联(偶联)和Fmoc去除(Fmoc-脱保
护)来继续序列的装配，得到树脂结合的H-Ttds-Asn(Trt)-Ala-Val-Pro-Asn(Trt)-Leu-
Arg(Pbf)–Gly-Asp(tBu)-Leu-Gln(Trt)-Val-Leu-Ala-Gln(Trt)-Lys(Boc)-Val-Ala-Arg
(Pbf)-Thr(tBu)-Lys(DOTA(tBu)3)肽。进行偶联(偶联)和Fmoc去除(Fmoc-脱保护)(Fmoc-
Lys(Fmoc)-OH和Fmoc-Ttds-OH(重复Fmoc-Ttds-OH的偶联两次以确保完成N末端赖氨酸的α
和ε氨基官能团的完全乙酰化))。将树脂分开，并用25μmol树脂进行以下步骤。在5分钟的预
活化时间后，向该树脂(267mg，25μmol)中加入2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-
4-(甲基-{3-[甲基-(3-甲氧氨基-丙基)-氨基]-丙基}-氨基甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰
基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸叔丁酯(59)(68.48mg，75μmol，3当量)、HOAt(10.2mg，75μmol，3
当量)、DIPEA(21.8μl，125μmol，5当量)和DIC(10.6μl，75μmol，3当量)在NMP/DCM(1/1，3ml)中的混合物。24小时后，用DMF(3ml，5x 1分钟)洗涤树脂，并进行完全树脂切割(切割方法B)
4小时。将所得残余物进行HPLC纯化(在30分钟内，从25％至45％B，Phenomenex Luna RP-
C18 30x 150mm)，得到标题化合物(8.12mg，1.4μmol，5.6％)。HPLC：Rt＝5.2min。MS：m/z＝
1445.40([M+4H]4+，计算值1445.47)。C275H449N61O73(MW＝5777.87)。
[1285] 实施例22：
[1286] 1206-Glutar-Ttds-Lys(DOTA)-Ttds-GABA-Lys-Arg-Pro-Hyp-Gly-Cha-Ser-Pro-Leu-OH(26)
[1287]
[1288] 根据自动/半自动化固相合成的一般程序进行该化合物合成的初始步骤。使用预装载的Fmoc-Leu-TG树脂(初始装载0.24mmol/g/100μmol)。偶联(偶联)和Fmoc去除(Fmoc-
脱保护)的11次反复重复(Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Cha-OH、
Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Hyp(tBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH、
Fmoc-GABA-OH、Fmoc-Ttds-OH、Dde-Lys(Fmoc))提供树脂结合的Dde-Lys-Ttds-GABA-Lys
(Boc)-Arg(Pbf)-Pro-Hyp(tBu)-Gly-Cha-Ser(tBu)-Pro-Leu肽。然后将直接溶于HATU溶液
(0.75ml，3当量)和DIPEA溶液(0.7ml，6当量)中的DOTA(tBu)3-OH(172mg，0.3mmol，3当量)
(用于预活化和提高溶解度)偶联(4小时)至游离的N-末端赖氨酸侧链。去除Dde保护基
(Dde-脱保护)。将Fmoc-Ttds-OH偶联至构建体，并除去后者的Fmoc基团。将树脂分开，并用
25μmol树脂进行以下步骤。在5分钟的预活化时间后，向该树脂(510mg，25μmol)中加入2-
({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-(甲基-{3-[甲基-(3-甲基氨基-丙基)-氨基]-
丙基}-氨基甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸叔丁酯(59)(27.4mg，
30μmol，1.2当量)、HOAt(4.2mg，30μmol，1.2当量)、DIPEA(8.6μl，50μmol，2当量)和DIC(4.6μl，30μmol，1.2当量)在NMP/DCM(1/1,1ml)中的混合物。24小时后，再加入2-({5-(2,6-二甲
氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-(甲基-{3-[甲基-(3-甲基氨基-丙基)-氨基]-丙基}-氨基甲
酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸叔丁酯(59)(13.74mg，10μmol，0.4
当量)、HOAt(2.0mg,10μmol，0.4当量)、DIPEA(1.7μl，10μmol，0.4当量)和DIC(4.6μl，30μmol，1.2当量)。24小时后，用DMF(3ml，5x 1分钟)洗涤树脂，并进行完全树脂切割(切割方法
B)4小时。将所得残余物进行HPLC纯化(在30分钟内，从25％至40％B，Phenomenex Luna RP-
C18 30x 150mm)，得到标题化合物(14.59mg，4.9μmol，19.6％)。HPLC：Rt＝4.7min。MS：m/z
3+
＝994.10([M+3H] ，计算值993.85)。C144H233N29O38(MW＝2978.56)。
脱保护)的11次反复重复(Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Cha-OH、
Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Hyp(tBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH、
Fmoc-GABA-OH、Fmoc-Ttds-OH、Dde-Lys(Fmoc))提供树脂结合的Dde-Lys-Ttds-GABA-Lys
(Boc)-Arg(Pbf)-Pro-Hyp(tBu)-Gly-Cha-Ser(tBu)-Pro-Leu肽。然后将直接溶于HATU溶液
(0.75ml，3当量)和DIPEA溶液(0.7ml，6当量)中的DOTA(tBu)3-OH(172mg，0.3mmol，3当量)
(用于预活化和提高溶解度)偶联(4小时)至游离的N-末端赖氨酸侧链。去除Dde保护基
(Dde-脱保护)。将Fmoc-Ttds-OH偶联至构建体，并除去后者的Fmoc基团。将树脂分开，并用
25μmol树脂进行以下步骤。在5分钟的预活化时间后，向该树脂(510mg，25μmol)中加入2-
({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-(甲基-{3-[甲基-(3-甲基氨基-丙基)-氨基]-
丙基}-氨基甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸叔丁酯(59)(27.4mg，
30μmol，1.2当量)、HOAt(4.2mg，30μmol，1.2当量)、DIPEA(8.6μl，50μmol，2当量)和DIC(4.6μl，30μmol，1.2当量)在NMP/DCM(1/1,1ml)中的混合物。24小时后，再加入2-({5-(2,6-二甲
氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-(甲基-{3-[甲基-(3-甲基氨基-丙基)-氨基]-丙基}-氨基甲
酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸叔丁酯(59)(13.74mg，10μmol，0.4
当量)、HOAt(2.0mg,10μmol，0.4当量)、DIPEA(1.7μl，10μmol，0.4当量)和DIC(4.6μl，30μmol，1.2当量)。24小时后，用DMF(3ml，5x 1分钟)洗涤树脂，并进行完全树脂切割(切割方法
B)4小时。将所得残余物进行HPLC纯化(在30分钟内，从25％至40％B，Phenomenex Luna RP-
C18 30x 150mm)，得到标题化合物(14.59mg，4.9μmol，19.6％)。HPLC：Rt＝4.7min。MS：m/z
3+
＝994.10([M+3H] ，计算值993.85)。C144H233N29O38(MW＝2978.56)。
[1289] 实施例23：
[1290] 1206-Glutar-Ttds-Lys(DOTA)-Ttds-GABA-Orn-Arg-Oic-Pro-Gly-Amf-Ser-nal-Ile-OH(27)
[1291]
[1292] 根据自动/半自动化固相合成的一般程序进行该化合物合成的初始步骤。使用预装载的Fmoc-Ile-TG树脂(初始装载0.26mmol/g/100μmol)。偶联(偶联)和Fmoc去除(Fmoc-
脱保护)的11次反复重复(Fmoc-nal-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Amf-OH、Fmoc-Gly-OH、
Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Oic-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Orn(Boc)-OH、Fmoc-GABA-OH、Fmoc-
Ttds-OH、Dde-Lys(Fmoc))提供树脂结合的Dde-Lys-Ttds-GABA-Orn(Boc)-Arg(Pbf)-Oic-
Pro-Gly-Amf-Ser(tBu)-(D-2Ni)-Ile肽。然后将直接溶于HATU溶液(0.75ml，3当量)和
DIPEA溶液(0.7ml，6当量)中的DOTA(tBu)3-OH(172mg，0.3mmol，3当量)(用于预活化和提高
溶解度)偶联(4小时)至赖氨酸侧链。去除Dde保护基(Dde-脱保护)。将Fmoc-Ttds-OH偶联至
构建体，并除去后者的Fmoc基团。将树脂分开，并用25μmol树脂进行以下步骤。在5分钟的预
活化时间后，向该树脂(543mg，25μmol)中加入2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-
4-(甲基-{3-[甲基-(3-甲基氨基-丙基)-氨基]-丙基}-氨基甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰
基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸叔丁酯(59)(27.4mg，30μmol，1.2当量)、HOAt(4.2mg，30μmol，
1.2当量)、DIPEA(8.6μl，50μmol，2当量)和DIC(4.6μl，30μmol，1.2当量)在NMP/DCM(1/1,
1ml)中的混合物。24小时后，加入另外的2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-(甲
基-{3-[甲基-(3-甲基氨基-丙基)-氨基]-丙基}-氨基甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-
氨基)-金刚烷-2-羧酸叔丁酯(59)(13.74mg，10μmol，0.4当量)、HOAt(2.0mg，10μmol，0.4当
量)、DIPEA(1.7μl，10μmol，0.4当量)和DIC(4.6μl，30μmol，1.2当量)。24小时后，用DMF
(3ml，5x 1分钟)洗涤树脂，并进行完全树脂切割(切割方法B)4小时。将所得残余物进行
HPLC纯化(在30分钟内，从25％至45％B，Phenomenex Luna RP-C18 30x 150mm)，得到标题
3+
化合物(15.28mg，4.9μmol，19.6％)。HPLC：Rt＝5.3min。MS：m/z＝1038.1([M+3H] ，计算值
1037.91)。C156H237N29O37(MW＝3110.72)。
脱保护)的11次反复重复(Fmoc-nal-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Amf-OH、Fmoc-Gly-OH、
Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Oic-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Orn(Boc)-OH、Fmoc-GABA-OH、Fmoc-
Ttds-OH、Dde-Lys(Fmoc))提供树脂结合的Dde-Lys-Ttds-GABA-Orn(Boc)-Arg(Pbf)-Oic-
Pro-Gly-Amf-Ser(tBu)-(D-2Ni)-Ile肽。然后将直接溶于HATU溶液(0.75ml，3当量)和
DIPEA溶液(0.7ml，6当量)中的DOTA(tBu)3-OH(172mg，0.3mmol，3当量)(用于预活化和提高
溶解度)偶联(4小时)至赖氨酸侧链。去除Dde保护基(Dde-脱保护)。将Fmoc-Ttds-OH偶联至
构建体，并除去后者的Fmoc基团。将树脂分开，并用25μmol树脂进行以下步骤。在5分钟的预
活化时间后，向该树脂(543mg，25μmol)中加入2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-
4-(甲基-{3-[甲基-(3-甲基氨基-丙基)-氨基]-丙基}-氨基甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰
基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸叔丁酯(59)(27.4mg，30μmol，1.2当量)、HOAt(4.2mg，30μmol，
1.2当量)、DIPEA(8.6μl，50μmol，2当量)和DIC(4.6μl，30μmol，1.2当量)在NMP/DCM(1/1,
1ml)中的混合物。24小时后，加入另外的2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-(甲
基-{3-[甲基-(3-甲基氨基-丙基)-氨基]-丙基}-氨基甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-
氨基)-金刚烷-2-羧酸叔丁酯(59)(13.74mg，10μmol，0.4当量)、HOAt(2.0mg，10μmol，0.4当
量)、DIPEA(1.7μl，10μmol，0.4当量)和DIC(4.6μl，30μmol，1.2当量)。24小时后，用DMF
(3ml，5x 1分钟)洗涤树脂，并进行完全树脂切割(切割方法B)4小时。将所得残余物进行
HPLC纯化(在30分钟内，从25％至45％B，Phenomenex Luna RP-C18 30x 150mm)，得到标题
3+
化合物(15.28mg，4.9μmol，19.6％)。HPLC：Rt＝5.3min。MS：m/z＝1038.1([M+3H] ，计算值
1037.91)。C156H237N29O37(MW＝3110.72)。
[1293] 实施例24：1206-Ttds-生物素(28)
[1294]
[1295] 根据自动/半自动化固相合成的一般程序进行该化合物合成的初始步骤。向三苯甲基树脂(PS，100μmol)中加入Fmoc-Ttds-OH(树脂装载)，除去后者的Fmoc基团(Fmoc-脱保
护)。将生物素偶联到树脂上，然后对树脂进行完全树脂切割(切割方法B)10分钟。将所得残
余物溶于ACN(10ml)和水(15ml)中并冻干，得到44mg粗产物。将后者(20mg，36.6μmol，1当
量)在DMF(200μl)中的溶液和2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-(甲基-{3-[甲
基-(3-甲基氨基-丙基)-氨基]-丙基}-氨基甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚
烷-2-羧酸叔丁基酯(59)(29.3mg，36.6μmol，1.0当量)在DMF(500μl)中的溶液组合。在将
HOAt(5.5mg，40.3μmol，1.1当量)、DIPEA(12.7μl，73.2μmol，2当量)和DIC(6.2μl，45μmol，
1.1当量)加入至混合物中之后，将其搅拌24小时。在真空中除去所有挥发物。在用TIPS(50μ
l)和TFA(750μl)的混合物处理残余物10分钟后，将溶液进行HPLC纯化(30分钟内从25％-
45％B，Agilent PLRP-S 25x 150mm)，得到标题化合物(20.45mg，16.1μmol，43.9％)。HPLC：
Rt＝5.2min。MS：m/z＝1271.56([M+H]+，计算值1271.70)。C66H98N10O13S(MW＝1271.61)。
护)。将生物素偶联到树脂上，然后对树脂进行完全树脂切割(切割方法B)10分钟。将所得残
余物溶于ACN(10ml)和水(15ml)中并冻干，得到44mg粗产物。将后者(20mg，36.6μmol，1当
量)在DMF(200μl)中的溶液和2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-(甲基-{3-[甲
基-(3-甲基氨基-丙基)-氨基]-丙基}-氨基甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚
烷-2-羧酸叔丁基酯(59)(29.3mg，36.6μmol，1.0当量)在DMF(500μl)中的溶液组合。在将
HOAt(5.5mg，40.3μmol，1.1当量)、DIPEA(12.7μl，73.2μmol，2当量)和DIC(6.2μl，45μmol，
1.1当量)加入至混合物中之后，将其搅拌24小时。在真空中除去所有挥发物。在用TIPS(50μ
l)和TFA(750μl)的混合物处理残余物10分钟后，将溶液进行HPLC纯化(30分钟内从25％-
45％B，Agilent PLRP-S 25x 150mm)，得到标题化合物(20.45mg，16.1μmol，43.9％)。HPLC：
Rt＝5.2min。MS：m/z＝1271.56([M+H]+，计算值1271.70)。C66H98N10O13S(MW＝1271.61)。
[1296] 实施例25：(60)与MAB1909和MAB3035的缀合
[1297] NHS-酯活化的化合物广泛用于将此类化合物共价偶联于蛋白质(Bioconjugate Techniques,2008,Academic Press)。NHS-酯活化的化合物与伯胺(赖氨酸的N-末端和ε-氨
基)在生理性至轻微碱性条件(pH 7.2至9)中反应以产生稳定的酰胺键。该反应释放N-羟基
琥珀酰亚胺(NHS)。
基)在生理性至轻微碱性条件(pH 7.2至9)中反应以产生稳定的酰胺键。该反应释放N-羟基
琥珀酰亚胺(NHS)。
[1298] 在室温下以104μl的总体积进行缀合反应。将化合物(60)溶解于DMSO中，得到1mM溶液。将4μl(4nmol)该溶液加入至含有667pmol抗体(MAB1909或MAB3035)的100μl PBS中。
将反应混合物在室温下温和搅拌温育1小时。通过加入5μl pH7的1M甘氨酸终止反应。通过
重复透析(20KDa MWCO膜)纯化缀合物。
将反应混合物在室温下温和搅拌温育1小时。通过加入5μl pH7的1M甘氨酸终止反应。通过
重复透析(20KDa MWCO膜)纯化缀合物。
[1299]
[1300]
[1301] 实施例25：放射性配体结合测定NTR1
[1302] 为了测定包含放射性标记的化合物对NTR1的结合亲和力，进行放射性配体结合测定。放射性配体是用于诊断或用于身体的细胞受体系统的研究导向研究的放射性生物化学
物质。在体内系统中，其通常用于定量测试分子与放射性配体的结合位点的结合。分子的亲
和力越高，放射性配体越多地从结合位点移位。结合的放射性配体的量可通过闪烁计数测
量并由此定量。该测定通常用于计算分子与受体的结合常数。该实施例显示本发明的缀合
物以高亲和力结合NTR1。
物质。在体内系统中，其通常用于定量测试分子与放射性配体的结合位点的结合。分子的亲
和力越高，放射性配体越多地从结合位点移位。结合的放射性配体的量可通过闪烁计数测
量并由此定量。该测定通常用于计算分子与受体的结合常数。该实施例显示本发明的缀合
物以高亲和力结合NTR1。
[1303] 根据Vita等，FEBS Lett.,1993,317,139-142，通过Cerep(Celle l'Evescault,France；目录参考号0109)进行NTR1放射性配体结合测定。从重组表达人受体的CHO细胞制
备NTR1，并将其与0.05nM 125I-(Tyr3-神经降压肽)和测试化合物的系列稀释液一起温育。
在4℃下温育60分钟并洗涤以除去未结合的神经降压肽后，通过闪烁计数测量结合的放射
性。每种测试化合物的结果表示为IC50浓度，并提供测试化合物对NTR1的亲和力的测量。
备NTR1，并将其与0.05nM 125I-(Tyr3-神经降压肽)和测试化合物的系列稀释液一起温育。
在4℃下温育60分钟并洗涤以除去未结合的神经降压肽后，通过闪烁计数测量结合的放射
性。每种测试化合物的结果表示为IC50浓度，并提供测试化合物对NTR1的亲和力的测量。
[1304] 对根据本发明的一些缀合物进行的该测定的结果在下表5中给出。
[1305] 表5：放射性配体结合测定的结果
[1306]化合物 IC50[nM]
(12) 2.5
(13) 2.2
(14) 2.4
(15) 4.7
(16) 0.14
(17) 0.32
(18) 2.7
(21) 10
(22) 9.1
(23) 6.7
(24) 9.9
(25) 7.5
(26) 6.5
(27) 17
(28) 1.2
(12) 2.5
(13) 2.2
(14) 2.4
(15) 4.7
(16) 0.14
(17) 0.32
(18) 2.7
(21) 10
(22) 9.1
(23) 6.7
(24) 9.9
(25) 7.5
(26) 6.5
(27) 17
(28) 1.2
[1307] 实施例26：放射性配体结合试验B1R
[1308] 为了测定包含放射性标记的化合物对B1R的结合亲和力，进行放射性配体结合测定。放射性配体是用于诊断或用于身体的细胞受体系统的研究导向研究的放射性生物化学
物质。在体内系统中，其通常用于定量测试分子与放射性配体的结合位点的结合。分子的亲
和力越高，放射性配体越多地从结合位点移位。结合的放射性配体的量可通过闪烁计数测
量并由此定量。该测定通常用于计算分子与受体的结合常数。该实施例表明本发明的化合
物以高亲和力结合B1R。
物质。在体内系统中，其通常用于定量测试分子与放射性配体的结合位点的结合。分子的亲
和力越高，放射性配体越多地从结合位点移位。结合的放射性配体的量可通过闪烁计数测
量并由此定量。该测定通常用于计算分子与受体的结合常数。该实施例表明本发明的化合
物以高亲和力结合B1R。
[1309] 根据(Jones等，Eur J Pharmacol,1999,374,423-433)，通过Cerep(Celle l'Evescault,France；目录参考号1189)进行B1R放射性配体结合测定。从重组表达人受体的
CHO细胞制备B1R，并将其与0.35nM[3H]desArg10-KD和测试化合物的系列稀释液一起温育。
在4℃下温育60分钟并洗涤以除去未结合的配体后，通过闪烁计数测量结合的放射性。每种
测试化合物的结果表示为在100nM化合物浓度下结合的放射性的抑制百分比，并提供测试
化合物对B1R的亲和力的量度。
CHO细胞制备B1R，并将其与0.35nM[3H]desArg10-KD和测试化合物的系列稀释液一起温育。
在4℃下温育60分钟并洗涤以除去未结合的配体后，通过闪烁计数测量结合的放射性。每种
测试化合物的结果表示为在100nM化合物浓度下结合的放射性的抑制百分比，并提供测试
化合物对B1R的亲和力的量度。
[1310] 对根据本发明的一些缀合物进行的该测定的结果在下表6中给出。
[1311] 表6：放射性配体结合测定的结果
[1312]化合物 抑制[在100nM,％]
(26) 20
(27) 17
(26) 20
(27) 17
[1313] 实施例27：功能性Ca2+动员测定
[1314] Ca2+离子通常在细胞的细胞质中保持在纳摩尔水平，并且作为第二信使在许多信号转导途径中起作用。包括神经降压肽受体的许多GPCR偶联以诱导钙离子信号传导，并且
许多原代细胞测定利用细胞内钙离子浓度的测量作为GPCR活化的功能读数。在标准测定方
案中的钙离子浓度的变化可以容易地用当在细胞内Ca2+离子浓度发生变化时发光的荧光染
料来检测。鉴于这些响应的瞬态性质，它们经常使用具有“注入和读取”能力的仪器来读取。
该实施例表明本发明的化合物对NTR1表达细胞不具有任何激动活性。此外，该实施例显示
本发明的缀合物结合NTR1并抑制另外存在的NTR1激动剂的活性。
许多原代细胞测定利用细胞内钙离子浓度的测量作为GPCR活化的功能读数。在标准测定方
案中的钙离子浓度的变化可以容易地用当在细胞内Ca2+离子浓度发生变化时发光的荧光染
料来检测。鉴于这些响应的瞬态性质，它们经常使用具有“注入和读取”能力的仪器来读取。
该实施例表明本发明的化合物对NTR1表达细胞不具有任何激动活性。此外，该实施例显示
本发明的缀合物结合NTR1并抑制另外存在的NTR1激动剂的活性。
[1315] 将HT29或表达NTR1的HEK293细胞胰蛋白酶化并以6x 105个细胞/孔接种至黑色平底透明底96孔板(Corning,Amsterdam,The Netherlands)中。在37℃和5％CO2下温育24小
时后，用洗涤缓冲液(130mM NaCl，5mM KCl，10mM Hepes，2mM CaCl2，10mM葡萄糖，pH 7.4)
洗涤细胞两次并加载100μl Ca5染料(Molecular Devices,Biberach,Germany)在37℃和
5％CO2下温育1小时。对于激动剂测定，将激动性物质的系列稀释液加入到加载有染料的细
胞中，并使用FlexStation II(Molecular Devices,Biberach,Germany)连续记录荧光信号
的变化约90秒。加入洗涤缓冲液作为对照。因此，计算每种缀合物的EC50浓度其提供了该物
质的效力的量度。对于拮抗剂测定，将加载有100μl Ca5-染料的细胞与拮抗性物质的系列
稀释液预温育30分钟，然后将EC80浓度的激动剂加入细胞中，并连续记录荧光信号的变化
约90秒。因此，计算每种缀合物的IC50浓度，其提供了缀合物在NTR1处的抑制活性的量度。
时后，用洗涤缓冲液(130mM NaCl，5mM KCl，10mM Hepes，2mM CaCl2，10mM葡萄糖，pH 7.4)
洗涤细胞两次并加载100μl Ca5染料(Molecular Devices,Biberach,Germany)在37℃和
5％CO2下温育1小时。对于激动剂测定，将激动性物质的系列稀释液加入到加载有染料的细
胞中，并使用FlexStation II(Molecular Devices,Biberach,Germany)连续记录荧光信号
的变化约90秒。加入洗涤缓冲液作为对照。因此，计算每种缀合物的EC50浓度其提供了该物
质的效力的量度。对于拮抗剂测定，将加载有100μl Ca5-染料的细胞与拮抗性物质的系列
稀释液预温育30分钟，然后将EC80浓度的激动剂加入细胞中，并连续记录荧光信号的变化
约90秒。因此，计算每种缀合物的IC50浓度，其提供了缀合物在NTR1处的抑制活性的量度。
[1316] 含荧光素的缀合物(19)的固有荧光干扰Ca 5-染料的荧光。因此，不能测定该缀合物的IC50或EC50值。
[1317] 在单一缀合物(例如(16)和(17))中组合高活性NTR1激动剂和拮抗剂的缀合物显示钟形EC50曲线。这证实了缀合物的激动性以及拮抗性性质是有活性的。使用曲线的上升
部分测定EC50(图2)。
部分测定EC50(图2)。
[1318] 对根据本发明的一些缀合物进行的该测定的结果在下表7中给出。
[1319] 表7：功能性Ca2+动员测定的结果
[1320]
[1321]
[1322] *钟形曲线
[1323] 实施例28：竞争性αvβ6-整联蛋白结合测定
[1324] TGFβ1的转化的潜在相关肽(LAP)是αvβ6-整联蛋白的天然配体。为了测定以竞争性方式结合αvβ6-整联蛋白的缀合物的IC50，用LAP包被微量滴定板。用抗αvβ6-整联蛋白抗
体检测在竞争性缀合物存在的情况下αvβ6-整联蛋白对LAP包被的平板的结合。
体检测在竞争性缀合物存在的情况下αvβ6-整联蛋白对LAP包被的平板的结合。
[1325] 在包被缓冲液(15mM Na2CO3,35mM NaHCO3,pH 9.6)中用50μl/孔的0.3μg/ml LAP(R&D Systems,Cat-#246-LP)包被96孔MaxSorb板(Nunc)过夜。将板用洗涤缓冲液(150mM
NaCl,1mM CaCl2,1mM MgCl2,0.1％BSA,25mM Tris pH 7.5)洗涤三次，并用100μl/孔封闭缓
冲液(3％BSA,0.1％的PBS中的Tween20)封闭至少1小时。然后将板用洗涤缓冲液洗涤三次。
在洗涤缓冲液中制备化合物的系列1/3稀释液。然后将25μl的每种稀释液、25μl洗涤缓冲液
和25μlαvβ6-整联蛋白(R&D Systems,Cat-#3817-AV,1.5μg/ml，于洗涤缓冲液中)施加到每
个经LAP包被和经封闭的微量滴定板孔中。将板在室温下温育1小时，并用洗涤缓冲液洗涤
三次，然后加入50μl/孔抗αvβ6-整联蛋白抗体(Merck Millipore，Cat-#MAB1978，1:1000，
在洗涤缓冲液中)。将板再次在室温下温育1小时并用洗涤缓冲液洗涤3次，然后加入50μl/
孔的HRP标记的抗小鼠IgG抗体(Sigma，Cat-#A-5906，1:2000稀释于洗涤缓冲液中)。将板在
室温下温育1小时，并用洗涤缓冲液洗涤三次。然后施加50μl/孔TMB溶液(Seramun
Diagnostica GmbH)，并通过光度测量检测由HRP进行的TMB的随后的显色转换。对根据本发
明的一些缀合物进行的该测定的结果在下表8中给出。
NaCl,1mM CaCl2,1mM MgCl2,0.1％BSA,25mM Tris pH 7.5)洗涤三次，并用100μl/孔封闭缓
冲液(3％BSA,0.1％的PBS中的Tween20)封闭至少1小时。然后将板用洗涤缓冲液洗涤三次。
在洗涤缓冲液中制备化合物的系列1/3稀释液。然后将25μl的每种稀释液、25μl洗涤缓冲液
和25μlαvβ6-整联蛋白(R&D Systems,Cat-#3817-AV,1.5μg/ml，于洗涤缓冲液中)施加到每
个经LAP包被和经封闭的微量滴定板孔中。将板在室温下温育1小时，并用洗涤缓冲液洗涤
三次，然后加入50μl/孔抗αvβ6-整联蛋白抗体(Merck Millipore，Cat-#MAB1978，1:1000，
在洗涤缓冲液中)。将板再次在室温下温育1小时并用洗涤缓冲液洗涤3次，然后加入50μl/
孔的HRP标记的抗小鼠IgG抗体(Sigma，Cat-#A-5906，1:2000稀释于洗涤缓冲液中)。将板在
室温下温育1小时，并用洗涤缓冲液洗涤三次。然后施加50μl/孔TMB溶液(Seramun
Diagnostica GmbH)，并通过光度测量检测由HRP进行的TMB的随后的显色转换。对根据本发
明的一些缀合物进行的该测定的结果在下表8中给出。
[1326] 表8：竞争性αvβ6-整联蛋白结合测定的结果
[1327]化合物 IC50[nM]
(21) 120
(22) 130
(23) 59
(24) 130
(25) 270
(21) 120
(22) 130
(23) 59
(24) 130
(25) 270
[1328] 实施例29：细胞毒性测定
[1329] 为了测定细胞毒性效应子在缀合物(20)中的效力，使用商业细胞毒性测定将紫杉醇的细胞毒性与缀合物(20)的细胞毒性进行比较。
[1330] 细胞毒性测定(Roche，Cytotoxicity Detection LDH，Kit，Cat-#11644793001)基于对受损细胞释放的细胞质酶活性的测量。已经描述了几种酶释放测定(例如，对于碱性和
酸性磷酸酶)；然而，许多此类测定受到(i)存在于许多类型的细胞中的内源酶的低量，和
(ii)定量酶活性所需的精细的动力学测定的阻碍。相比之下，乳酸脱氢酶(LDH)是存在于所
有细胞中的稳定的细胞质酶。当质膜损伤时，LDH迅速释放到细胞培养上清液中。收集培养
物上清液，并从中除去细胞。将无细胞上清液与来自试剂盒的底物混合物温育。在偶联的酶
反应中测定LDH活性；在该反应期间，四唑鎓盐INT被还原成甲臜。该甲臜染料容易测定，因
为其是水溶性的并且在约500nm处具有宽的吸收最大值。在测定期间，培养上清液中的LDH
酶活性随着死细胞(或具有受损的细胞膜的细胞)的数量增加而增加。上清液LDH活性的增
加与随时间推移形成的甲臜的量直接相关。
酸性磷酸酶)；然而，许多此类测定受到(i)存在于许多类型的细胞中的内源酶的低量，和
(ii)定量酶活性所需的精细的动力学测定的阻碍。相比之下，乳酸脱氢酶(LDH)是存在于所
有细胞中的稳定的细胞质酶。当质膜损伤时，LDH迅速释放到细胞培养上清液中。收集培养
物上清液，并从中除去细胞。将无细胞上清液与来自试剂盒的底物混合物温育。在偶联的酶
反应中测定LDH活性；在该反应期间，四唑鎓盐INT被还原成甲臜。该甲臜染料容易测定，因
为其是水溶性的并且在约500nm处具有宽的吸收最大值。在测定期间，培养上清液中的LDH
酶活性随着死细胞(或具有受损的细胞膜的细胞)的数量增加而增加。上清液LDH活性的增
加与随时间推移形成的甲臜的量直接相关。
[1331] 根据制造商说明书进行测定。简言之，将HT29细胞胰蛋白酶化，并以4000至10000个细胞/孔接种至96孔板中。在37℃和5％CO2温育20小时后，将缀合物加入细胞。终DMSO浓
度不高于0.7％。将细胞在37℃和5％CO2下温育48小时，然后收集细胞培养物上清液并在
LDH测定中运行。来自用0.7％DMSO处理的细胞的上清液仅用作对应于0％细胞毒性的阴性
对照。用2％Triton-X100裂解的来自仅用0.7％DMSO处理的细胞的上清液，用作阳性对照，
其对应于100％的细胞毒性。根据本发明的一些缀合物的引起20％细胞毒性的化合物浓度
报告在表9中。
度不高于0.7％。将细胞在37℃和5％CO2下温育48小时，然后收集细胞培养物上清液并在
LDH测定中运行。来自用0.7％DMSO处理的细胞的上清液仅用作对应于0％细胞毒性的阴性
对照。用2％Triton-X100裂解的来自仅用0.7％DMSO处理的细胞的上清液，用作阳性对照，
其对应于100％的细胞毒性。根据本发明的一些缀合物的引起20％细胞毒性的化合物浓度
报告在表9中。
[1332] 表9：细胞毒性测定的结果
[1333]化合物 浓度[μM]，在20％细胞毒性下
紫杉醇 70
(20) 18
紫杉醇 70
(20) 18
[1334] 实施例30：抗体滴定测定
[1335] 为了测定MAB1909、(29)、MAB3035和(30)的结合活性，在抗原包被的微量滴定板上滴定这些抗体和抗体缀合物。
[1336] MAB1909和(29)：
[1337] 用50μl 10μg/mL包含纤连蛋白结构域5、A1、A2、A3、A4、B、C和D的重组生腱蛋白(Trenzyme，Project#1678)在包被缓冲液(15mM Na2CO3,35mM NaHCO3,pH 9.6)中包被96孔
PolySorb板(Nunc)，在室温下进行2小时。将板用洗涤缓冲液(0.1％Tween 20，于PBS中)洗
涤三次，并用100μl/孔封闭缓冲液(10％FCS，0.1％Tween 20，于PBS中)封闭至少1小时。然
后将板用洗涤缓冲液洗涤三次。在洗涤缓冲液中制备MAB1909或(29)的系列1/2稀释液。然
后将50μl/孔的每种稀释液施加到经生腱蛋白包被和经封闭的微量滴定板上。将板在室温
下温育1小时，并用洗涤缓冲液洗涤3次，然后施加50μl/孔HRP标记的抗小鼠IgG抗体
(Sigma，Cat-#A-5906，1:2000稀释于洗涤缓冲液中)。将板在室温下温育1小时，并用洗涤缓
冲液洗涤三次。然后施加50μl/孔TMB溶液(Seramun Diagnostica GmbH)，并通过光度测量
检测TMB通过HRP的随后的显色转换。所选择的缀合物的滴定曲线显示于图3中。
PolySorb板(Nunc)，在室温下进行2小时。将板用洗涤缓冲液(0.1％Tween 20，于PBS中)洗
涤三次，并用100μl/孔封闭缓冲液(10％FCS，0.1％Tween 20，于PBS中)封闭至少1小时。然
后将板用洗涤缓冲液洗涤三次。在洗涤缓冲液中制备MAB1909或(29)的系列1/2稀释液。然
后将50μl/孔的每种稀释液施加到经生腱蛋白包被和经封闭的微量滴定板上。将板在室温
下温育1小时，并用洗涤缓冲液洗涤3次，然后施加50μl/孔HRP标记的抗小鼠IgG抗体
(Sigma，Cat-#A-5906，1:2000稀释于洗涤缓冲液中)。将板在室温下温育1小时，并用洗涤缓
冲液洗涤三次。然后施加50μl/孔TMB溶液(Seramun Diagnostica GmbH)，并通过光度测量
检测TMB通过HRP的随后的显色转换。所选择的缀合物的滴定曲线显示于图3中。
[1338] MAB3035和(30):
[1339] 在包被缓冲液(15mM Na2CO3,35mM NaHCO3,pH 9.6)中用50μl/孔1.25μg/mL重组EphA2(Celonic,Cat-#：13926-H20B1)包被96孔PolySorb板(Nunc)，在室温下进行2小时。将
板用洗涤缓冲液(25mM HEPES,175mM NaCl,5mM CaCl2,0.1％Tween 80)洗涤三次，并用100
μl/孔封闭缓冲液(25mM HEPES,175mM NaCl,5mM CaCl2,0.1％Tween 80,2％细菌酵母提取
物,3％BSA)封闭至少1小时。然后将板用洗涤缓冲液洗涤三次。在洗涤缓冲液中制备
MAB3035或(30)的系列1/2稀释液。然后将50μl/孔的每种稀释液施加至经EphA2包被和经封
闭的微量滴定板上。将板在室温下温育1小时，并用洗涤缓冲液洗涤3次，然后施加50μl/孔
HRP标记的抗小鼠IgG抗体(Sigma,Cat-#A-5906,1:2000稀释于洗涤缓冲液中)。将板在室温
下温育1小时，并用洗涤缓冲液洗涤三次。然后施加50μl/孔TMB溶液(Seramun Diagnostica
GmbH)，并通过光度测量检测TMB通过HRP的随后的显色转换。所选择的缀合物的滴定曲线显
示在图4中。
板用洗涤缓冲液(25mM HEPES,175mM NaCl,5mM CaCl2,0.1％Tween 80)洗涤三次，并用100
μl/孔封闭缓冲液(25mM HEPES,175mM NaCl,5mM CaCl2,0.1％Tween 80,2％细菌酵母提取
物,3％BSA)封闭至少1小时。然后将板用洗涤缓冲液洗涤三次。在洗涤缓冲液中制备
MAB3035或(30)的系列1/2稀释液。然后将50μl/孔的每种稀释液施加至经EphA2包被和经封
闭的微量滴定板上。将板在室温下温育1小时，并用洗涤缓冲液洗涤3次，然后施加50μl/孔
HRP标记的抗小鼠IgG抗体(Sigma,Cat-#A-5906,1:2000稀释于洗涤缓冲液中)。将板在室温
下温育1小时，并用洗涤缓冲液洗涤三次。然后施加50μl/孔TMB溶液(Seramun Diagnostica
GmbH)，并通过光度测量检测TMB通过HRP的随后的显色转换。所选择的缀合物的滴定曲线显
示在图4中。
[1340] 如从图3和4可看出，包含式(1)的化合物作为第一靶向部分的和所指示的抗体部分作为第二靶向部分的本发明缀合物的结合特征与当单独使用所述抗体部分(即未与第一
靶向部分缀合)时的所述抗体的结合特征没有不同。
靶向部分缀合)时的所述抗体的结合特征没有不同。
[1341] 实施例31：所选择的化合物的111In标记
[1342] 为了用作诊断或治疗活性剂，化合物需要用放射性同位素标记。标记方法需要是适当的，以确保本发明的放射性标记的化合物的高放射化学产率和纯度。本实施例表明本
发明的化合物适合于放射性标记，并且可以以高放射化学产率和纯度进行标记。
发明的化合物适合于放射性标记，并且可以以高放射化学产率和纯度进行标记。
[1343] 将1.6nmol式(IIIa)、(13)、(15)、(18)和(22)的化合物溶解于缓冲液(1M乙酸铵，pH 5)中并与50MBq的111In(溶解于0.04M HCl中)混合。将混合物加热至70-95℃，进行10至
20分钟。冷却后，通过HPLC分析标记。对于HPLC，用Phenomenex Kinetex C18柱分析标记溶
液。梯度A：MeCN，0.1％TFA，梯度B：H2O，0.1％TFA，流速0.8ml/min；检测器：NaI(Raytest)，DAD 254nm。标记产物的保留时间：9.5-9.9分钟。
20分钟。冷却后，通过HPLC分析标记。对于HPLC，用Phenomenex Kinetex C18柱分析标记溶
液。梯度A：MeCN，0.1％TFA，梯度B：H2O，0.1％TFA，流速0.8ml/min；检测器：NaI(Raytest)，DAD 254nm。标记产物的保留时间：9.5-9.9分钟。
[1344] 放射化学产率≥90％，放射化学纯度≥85％，比活性：30MBq/nmol。
[1345] 实施例32：成像和生物分布研究
[1346] 放射性标记的化合物可以通过成像方法诸如SPECT和PET检测。此外，通过这些技术获得的数据可通过直接测量包含在从用本发明的放射性标记的化合物注射的动物制备
的个体器官中的放射性来确认。因此，可测定和分析放射性标记的化合物的生物分布。本实
施例表明本发明的化合物显示适于肿瘤的诊断成像和治疗性处理的生物分布。
的个体器官中的放射性来确认。因此，可测定和分析放射性标记的化合物的生物分布。本实
施例表明本发明的化合物显示适于肿瘤的诊断成像和治疗性处理的生物分布。
[1347] 所有动物实验均按照德国动物保护法进行。在全身照射γ源(2Gy,60Co,BioMep,7
Bretenières,France)后24-72小时，用1X10 HT-29细胞接种至雌性SWISS裸鼠(Crl:NU
(Ico)-Foxn1nu；Charles River,Sulzfeld,Germany)的右侧腹。当肿瘤可见时(14-21天
后)，小鼠接受通过尾静脉静脉内施用的5-10MBq 111In标记的(IIIa)、(13)、(15)、(18)或
(22)。在NanoSPECT/CT系统(BioScan Ltd.,Washington,USA)上获得图像。使用软件OsiriX
成像软件进行SPECT和CT数据的融合。
Bretenières,France)后24-72小时，用1X10 HT-29细胞接种至雌性SWISS裸鼠(Crl:NU
(Ico)-Foxn1nu；Charles River,Sulzfeld,Germany)的右侧腹。当肿瘤可见时(14-21天
后)，小鼠接受通过尾静脉静脉内施用的5-10MBq 111In标记的(IIIa)、(13)、(15)、(18)或
(22)。在NanoSPECT/CT系统(BioScan Ltd.,Washington,USA)上获得图像。使用软件OsiriX
成像软件进行SPECT和CT数据的融合。
[1348] 所选择的化合物的成像研究的结果显示在图14A和B中。如可从图14A和B看出，包含式(4)的化合物作为第一靶向部分以及第二靶向部分(B-E)的本发明的缀合物以与仅包
含第一靶向部分(A)的化合物相当的方式在表达NTR1的肿瘤中累积。
含第一靶向部分(A)的化合物相当的方式在表达NTR1的肿瘤中累积。
[1349] 实施例第II部分
[1350] 在本申请和以下实施例中使用的缩写具体如下：
[1351] 5-HT表示5-羟基色胺
[1352] 5-HT1A表示5-羟色胺受体1A
[1353] 5-HT1B表示5-羟色胺受体1B
[1354] 5-HT2A意指5-羟色胺受体2A
[1355] 5-HT2B表示5-羟色胺受体2B
[1356] 5-HT-3表示5-羟色胺通道3
[1357] 5-HT5a表示5-羟色胺受体5a
[1358] 5-HT6表示5-羟色胺受体6
[1359] 5-HT7表示5-羟色胺受体7
[1360] ％ID/g表示每克注射剂量的百分比
[1361] A1表示腺苷受体1
[1362] A2A表示腺苷受体2A
[1363] A3表示腺苷受体3
[1364] α1表示α1肾上腺素能受体
[1365] α2表示α2肾上腺素能受体
[1366] ACN表示乙腈
[1367] Ahx表示6-氨基己酸
[1368] amu表示原子质量单位
[1369] aq.表示含水
[1370] AT1表示血管紧张素受体1
[1371] B2表示缓激肽受体2
[1372] β1表示β1肾上腺素能受体
[1373] β2表示β2肾上腺素能受体
[1374] BSA表示牛血清白蛋白
[1375] BZD表示苯并二氮杂
[1376] CB1表示大麻类受体1
[1377] CCK1表示胆囊收缩素受体1
[1378] CCR1表示C-C趋化因子受体1型
[1379] CHO表示中国仓鼠卵巢
[1380] CT表示计算机断层显像
[1381] CXCR2表示C-X-C趋化因子受体2型
[1382] D1表示多巴胺受体1
[1383] D2S表示多巴胺受体2S
[1384] DCM表示二氯甲烷
[1385] δ2表示δ2阿片类受体1
[1386] DFO表示N'-{5-[乙酰基(羟基)氨基]戊基}-N-[5-({4-[(5-氨基戊基)(羟基)氨基]-4-氧代丁酰基}氨基)戊基]-N-羟基琥珀酰胺
[1387] DIC表示N,N'-二异丙基碳二亚胺
[1388] DIPEA表示二异丙基乙胺
[1389] DOTA表示1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸
[1390] DOTA(tBu)3-OH表示三-叔丁基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸酯
[1391] DMF表示N,N-二甲基甲酰胺
[1392] EC50表示半数最大兴奋浓度
[1393] EP4表示4型前列腺素受体
[1394] ETA表示内皮素受体A
[1395] Et2O表示二乙醚
[1396] EtOAc表示乙酸乙酯
[1397] Fmoc表示9-芴基甲氧基羰基
[1398] GABA表示γ-氨基丁酸
[1399] GAL2表示甘丙肽受体2
[1400] GPCR表示G蛋白偶联受体
[1401] h表示小时
[1402] H1表示组胺受体1
[1403] H2表示组胺受体2
[1404] HATU表示O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
[1405] HOAc表示乙酸
[1406] HOAt表示1-羟基-7-氮杂苯并三唑
[1407] HPLC表示高效液相层析法
[1408] IC50表示半数最大抑制浓度
[1409] κ意指κ阿片类受体
[1410] LC-MS表示高效液相层析与质谱联用
[1411] LiOH表示氢氧化锂
[1412] M1表示毒蕈碱性受体1
[1413] M2表示毒蕈碱性受体2
[1414] M3表示毒蕈碱性受体3
[1415] max.表示最大值
[1416] MC4表示黑皮质素受体4
[1417] MeOH表示甲醇
[1418] min表示分钟
[1419] MT1表示褪黑激素受体1
[1420] MTBE表示甲基-叔丁基醚
[1421] mu表示mu阿片类受体
[1422] NaHCO3表示碳酸氢钠
[1423] NaCl表示氯化钠
[1424] Na2SO4表示硫酸钠
[1425] n.d.表示未确定
[1426] NK2表示神经激肽受体2
[1427] NK3表示神经激肽受体3
[1428] NMP表示1-甲基-2-吡咯烷酮
[1429] NODAGA表示1,4,7-三氮杂环壬烷-N-戊二酸-4,7-乙酸
[1430] NOP表示伤害感受受体
[1431] NT表示神经降压肽
[1432] NTR1表示神经降压肽受体1
[1433] PET表示正电子发射断层显像
[1434] prep.表示制备型
[1435] PyBOP表示六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-鏻盐
[1436] RLB表示放射性配体结合测定
[1437] RP表示反相
[1438] RT表示室温
[1439] Rt表示保留时间
[1440] sat.表示饱和
[1441] SPECT表示单光子发射计算机断层显像
[1442] sst表示生长抑素受体
[1443] tBu表示叔丁基
[1444] TFA表示三氟乙酸盐或三氟乙酸
[1445] TIPS表示三异丙基硅烷
[1446] TLC表示薄层层析
[1447] Ttds表示N-(3-{2-[2-(3-氨基-丙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙基)-琥珀酰胺酸
[1448] VPAC1表示血管活性肠多肽受体1
[1449] Y1表示神经肽Y受体1
[1450] Y2表示神经肽Y受体2
[1451] 如在结构式或图中使用的 表示官能化固体材料(固相合成树脂)
[1452] 实施例1：材料和方法
[1453] 通过以下实施例进一步说明材料和方法以及一般方法。
[1454] 溶剂：
[1455] 无需进一步纯化，以指定的质量使用溶剂。乙腈(梯度级，Sigma-Aldrich)；二氯甲烷(AnalaR Normapur，VWR)；乙酸乙酯(实验室试剂级，Fisher Scientific)；N,N-二甲基甲
酰胺(肽合成级，Biosolve)；1-甲基-2-吡咯烷酮(生物技术级，Sigma-Aldrich)；1,4-二噁
烷(Emplura，Merck)；甲醇(p.a.，Merck)。
酰胺(肽合成级，Biosolve)；1-甲基-2-吡咯烷酮(生物技术级，Sigma-Aldrich)；1,4-二噁
烷(Emplura，Merck)；甲醇(p.a.，Merck)。
[1456] 水：
[1457] Milli-Q Plus，Millipore，去矿物质。
[1458] 化学物质：
[1459] 根据或类似于文献方法合成化学物质或其购自Sigma-Aldrich-Fluka(Deisenhofen,Germany)、Bachem(Bubendorf,Switzerland)、VWR(Darmstadt,Germany)、
Polypeptide(Strasbourg,France)、Novabiochem(Merck Group,Darmstadt,Germany)、
Acros Organics(分销公司Fisher Scientific GmbH,Schwerte,Germany)、Iris Biotech
(Marktredwitz,Germany)、Amatek Chemical(Jiangsu,China)、Roth(Karlsruhe,
Deutschland)、Molecular Devices(Chicago,USA)、Biochrom(Berlin,Germany)、Peptech
(Cambridge,MA,USA)、Synthetech(Albany,OR,USA)、Pharmacore(High Point,NC,USA)和
Anaspec(San Jose,CA,USA)或其它公司，并在未经进一步纯化的情况下以指定的质量使
用。
Polypeptide(Strasbourg,France)、Novabiochem(Merck Group,Darmstadt,Germany)、
Acros Organics(分销公司Fisher Scientific GmbH,Schwerte,Germany)、Iris Biotech
(Marktredwitz,Germany)、Amatek Chemical(Jiangsu,China)、Roth(Karlsruhe,
Deutschland)、Molecular Devices(Chicago,USA)、Biochrom(Berlin,Germany)、Peptech
(Cambridge,MA,USA)、Synthetech(Albany,OR,USA)、Pharmacore(High Point,NC,USA)和
Anaspec(San Jose,CA,USA)或其它公司，并在未经进一步纯化的情况下以指定的质量使
用。
[1460] 177Lu-[NT(8-13)-Tle12]是DOTA-D-Lys-Ttds-Arg8-Arg9-Pro10-Tyr11-Tle12-Leu13-OH，并且根据如该参考文献(“FmocSolid Phase Peptide Synthesis”编辑W.Chan,
P.White,Oxford University Press,USA,2000)中详细描述的标准Fmoc-固相肽合成来合
成，Fmoc-Ttds-OH可在Polypeptide(Strasbourg，France)商购获得。
P.White,Oxford University Press,USA,2000)中详细描述的标准Fmoc-固相肽合成来合
成，Fmoc-Ttds-OH可在Polypeptide(Strasbourg，France)商购获得。
[1461] SR-142948是(2-[(5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-{4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基甲酰基]-2-异丙基-苯基}-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-金刚烷-2-羧酸，>97％)，并购自
Tocris Bioscience(Bristol,UK)。
Tocris Bioscience(Bristol,UK)。
[1462] 根据如US5723483中所公开的文献方法制备1-(4-羧基-2-异丙基-苯基)-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(X)。
[1463]
[1464] 细胞：
[1465] HT29(目录号91072201)购自ECACC并且Capan-1购自ATCC(目录号HTB-79)细胞。表达人、鼠和大鼠NTR1的HEK293细胞由Trenzyme(Konstanz,Germany)产生。使用由pExoIN2质
粒载体(参见图5)编码的并由与遍在蛋白的N-末端融合的血凝素表位加(HA)标签的嘌呤霉
素N-乙酰转移酶(其又与NTR1的N末端融合)组成的表达系统稳定转染细胞。该系统确保转
染的蛋白质的高效表达。稳定细胞系和pExoIN载体的产生描述于Matentzoglu等，
BioTechniques,2009,46,21-28中。
粒载体(参见图5)编码的并由与遍在蛋白的N-末端融合的血凝素表位加(HA)标签的嘌呤霉
素N-乙酰转移酶(其又与NTR1的N末端融合)组成的表达系统稳定转染细胞。该系统确保转
染的蛋白质的高效表达。稳定细胞系和pExoIN载体的产生描述于Matentzoglu等，
BioTechniques,2009,46,21-28中。
[1466] 用于生物化学和基于细胞的测定的塑料器皿购自VWR(Darmstadt，Germany)。
[1467] 除非另有说明，否则浓度以按体积百分比给出。
[1468] 通过注射5μl样品溶液进行HPLC/MS分析，对于所有层析图使用2步梯度(在5分钟内，5-50％B，然后在2分钟内50-100％B，A：0.05％的TFA的水溶液和B：0.05％的TFA的ACN溶
液)。RP柱来自Phenomenex(Luna C-18型，3μm，50x2.00mm，流速0.5ml，室温下的HPLC)；质谱
仪：Thermo Finnigan Advantage和/或LCQ Classic(两者均为离子阱)，ESI电离，氦气用作
离子阱中的冲击气体。使用Excalibur 1.4版软件。在λ＝230nm处进行UV检测。保留时间
(Rt)以十进制系统表示(例如1.9分钟＝1分钟54秒)，并且是指质谱仪中的检测。注射与UV
检测(HPLC)之间的死时间为0.45分钟，并且在层析图中校正UV检测与质量检测之间的延
迟。质谱仪的准确度为约±0.5amu。
液)。RP柱来自Phenomenex(Luna C-18型，3μm，50x2.00mm，流速0.5ml，室温下的HPLC)；质谱
仪：Thermo Finnigan Advantage和/或LCQ Classic(两者均为离子阱)，ESI电离，氦气用作
离子阱中的冲击气体。使用Excalibur 1.4版软件。在λ＝230nm处进行UV检测。保留时间
(Rt)以十进制系统表示(例如1.9分钟＝1分钟54秒)，并且是指质谱仪中的检测。注射与UV
检测(HPLC)之间的死时间为0.45分钟，并且在层析图中校正UV检测与质量检测之间的延
迟。质谱仪的准确度为约±0.5amu。
[1469] 制备型HPLC：
[1470] 用在个体实施例中描述的柱子和梯度进行制备型HPLC分离。对于所述梯度，使用以下溶剂：
[1471] A：0.05％TFA，于H2O中
[1472] B：0.05％TFA，于ACN中
[1473] 在所有分离中使用线性二元梯度。例如：如果梯度被描述为：“30分钟内从20％至60％B”，这表示在30分钟内从20％B(和80％A)直至60％B(和40％A)的线性梯度。流速取决
于柱尺寸：分别地，对于25mm直径的柱，其为30ml/min，对于50mm直径的柱，其为60ml/min。
于柱尺寸：分别地，对于25mm直径的柱，其为30ml/min，对于50mm直径的柱，其为60ml/min。
[1474] 使用AutoNom 2.2版(Beilstein Informationssysteme 1988-1998，Beilstein Institut für Literatur der Organischen Chemie，被授权给
Beilstein Chemiedaten and Software GmbH)命名化合物。优选地，在含螯合剂的化合物
的情况下，通过其通常接受的缩写而不是全系统名称来提及螯合剂，以避免不必要的复杂
名称。在含有保护形式的螯合剂的化合物的情况下，优选使用相应的螯合剂缩写以及括号
中的保护基的名称和编号。例如，如果螯合剂是DOTA，则分子名称中的缩写DOTA-或DOTA
(tBu)3-表示DOTA-部分或其三倍叔丁基保护形式通过其羧酸基团之一共价附接至分子的
指定位置。在大多数情况下，螯合剂的羧酸基团用于与分子附接。但是，如果螯合剂是DFO，
则名称中的缩写DFO-是指DFO的氨基共价附接至分子的指定位置。然而，本领域技术人员将
容易地理解，螯合剂的哪些官能团或原子可以形成各自与该分子的共价附接。这些惯例不
仅适用于本说明书的实施例部分引述的化合物，而且还适用于其各个和任何部分，包括权
利要求书。
Beilstein Chemiedaten and Software GmbH)命名化合物。优选地，在含螯合剂的化合物
的情况下，通过其通常接受的缩写而不是全系统名称来提及螯合剂，以避免不必要的复杂
名称。在含有保护形式的螯合剂的化合物的情况下，优选使用相应的螯合剂缩写以及括号
中的保护基的名称和编号。例如，如果螯合剂是DOTA，则分子名称中的缩写DOTA-或DOTA
(tBu)3-表示DOTA-部分或其三倍叔丁基保护形式通过其羧酸基团之一共价附接至分子的
指定位置。在大多数情况下，螯合剂的羧酸基团用于与分子附接。但是，如果螯合剂是DFO，
则名称中的缩写DFO-是指DFO的氨基共价附接至分子的指定位置。然而，本领域技术人员将
容易地理解，螯合剂的哪些官能团或原子可以形成各自与该分子的共价附接。这些惯例不
仅适用于本说明书的实施例部分引述的化合物，而且还适用于其各个和任何部分，包括权
利要求书。
[1475] 化合物的制备：
[1476] 本发明的化合物可使用下述方法以及合成有机化学领域中已知的合成方法或本领域技术人员所理解的其变型来合成。优选的方法包括但不限于下述方法。以下引用的每
个参考文献通过引用并入本文。
个参考文献通过引用并入本文。
[1477] 在以下实施例中提供了制备本发明化合物的具体实施方案。除非另有说明，否则所有原料和试剂均为标准商品级，并且无需进一步纯化即可使用，或者通过常规方法从此
类材料容易地制备。有机合成领域的技术人员将根据本公开认识到，原料和反应条件可以
变化，包括用于产生本发明所包括的化合物的附加步骤。
类材料容易地制备。有机合成领域的技术人员将根据本公开认识到，原料和反应条件可以
变化，包括用于产生本发明所包括的化合物的附加步骤。
[1478] 实施例2：结合于三苯甲基树脂的2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-(甲基-{3-[甲基-(3-甲基氨基-丙基)-氨基]丙基}-氨基甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰
基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸叔丁酯(XVIII)的合成
基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸叔丁酯(XVIII)的合成
[1479]
[1480] A.用N,N-二[3-(甲基氨基)-丙基]甲胺装载氯三苯乙烯聚苯乙烯树脂(图11步骤a)
[1481] 将三苯甲基氯化聚苯乙烯树脂(初始装载1.8mmol/g，1.11g，2mmol，1.0当量)在DCM中溶胀30分钟。然后向树脂中加入在DCM(6.5ml)中的N,N-双[3-(甲基氨基)-丙基]甲胺
(1.6ml，8mmol，4当量)，将混合物振荡过夜。然后，树脂依次用DMF、DCM和二乙醚(5/3/1)洗
涤，并在真空中干燥。
(1.6ml，8mmol，4当量)，将混合物振荡过夜。然后，树脂依次用DMF、DCM和二乙醚(5/3/1)洗
涤，并在真空中干燥。
[1482] B.1-(4-羧基-2-异丙基-苯基)-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯的偶联(图11步骤b)
[1483] 将加入了N,N-双[3-(甲基氨基)-丙基]甲胺的三苯甲基树脂(1g，1.8mmol，1.0当量)在DMF中溶胀30分钟。树脂用DMF/DIPEA(9/1)(以除去残留的N,N-二[3-(甲基氨基)-丙
基]甲胺盐酸盐)和DMF(3/3)进行洗涤。
基]甲胺盐酸盐)和DMF(3/3)进行洗涤。
[1484] 将1-(4-羧基-2-异丙基-苯基)-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(X)(1.15g，2.7mmol，1.5当量)[如US5723483中所述制备的]、HATU(1.03g，2.7mmol，1.5当
量)和DIPEA(937μl，5.4mmol，3当量)溶于DMF(18ml)中并充分混合1分钟。加入活化的构件
块后，将树脂振荡过夜。将树脂洗涤(DMF五次，DCM三次和二乙醚)，并在真空中干燥。如下确
保反应的完全性：用苯甲酸、HATU和DIPEA(1/1/2)在DMF中的溶液处理树脂样品30分钟。用
DMF和DCM洗涤后，将TFA加入到树脂中。LC-MS中不存在苯甲酸N,N-双[3-(甲基氨基)-丙基]
甲基酰胺表明在树脂上没有游离氨基官能团，因此提供了1-(4-羧基-2-异丙基-苯基)-5-
(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯完全偶联的证据。
量)和DIPEA(937μl，5.4mmol，3当量)溶于DMF(18ml)中并充分混合1分钟。加入活化的构件
块后，将树脂振荡过夜。将树脂洗涤(DMF五次，DCM三次和二乙醚)，并在真空中干燥。如下确
保反应的完全性：用苯甲酸、HATU和DIPEA(1/1/2)在DMF中的溶液处理树脂样品30分钟。用
DMF和DCM洗涤后，将TFA加入到树脂中。LC-MS中不存在苯甲酸N,N-双[3-(甲基氨基)-丙基]
甲基酰胺表明在树脂上没有游离氨基官能团，因此提供了1-(4-羧基-2-异丙基-苯基)-5-
(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯完全偶联的证据。
[1485] C.甲酯的水解(图11步骤c)
[1486] 将前述树脂(1.64g，1.75mmol，1.0当量)用水(12ml)中的二噁烷(35ml)和LiOH水合物(689mg，16mmol，10当量)处理过夜。将该过程重复一次，随后用水、DMF和DCM(3/3/3)洗
涤树脂，并在真空中干燥。
涤树脂，并在真空中干燥。
[1487] D.2-氨基-金刚烷-2-羧酸叔丁酯的偶联(图11步骤d)
[1488] 将前述树脂(0.7g，0.75mmol，1.0当量)在DMF中溶胀30分钟。然后加入HOAt(153mg，1.13mmol，1.5当量)、DIC(232μl，1.5mmol，2.0当量)和2-氨基-金刚烷-2-羧酸叔丁
酯(942mg，3.75mmol，5.0当量)溶于DMF和DCM(2:1)(6ml)的混合物中，随后加入至树脂中。
2.5小时后，加入另外的DIC(232μl，1.5mmol，2.0当量)。将树脂振荡60小时，之后完成反应。
然后用DMF和DCM(3/3)洗涤树脂并在真空中干燥。
酯(942mg，3.75mmol，5.0当量)溶于DMF和DCM(2:1)(6ml)的混合物中，随后加入至树脂中。
2.5小时后，加入另外的DIC(232μl，1.5mmol，2.0当量)。将树脂振荡60小时，之后完成反应。
然后用DMF和DCM(3/3)洗涤树脂并在真空中干燥。
[1489] 实施例3. 2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-(甲基-{3-[甲基-(3-甲基氨基-丙基)-氨基]-丙基}-氨基甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧
酸叔丁酯(XIX)的合成
酸叔丁酯(XIX)的合成
[1490]
[1491] 将2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-(甲基-{3-[甲基-(3-甲基氨基-丙基)-氨基]-丙基}-氨基甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸叔丁酯
树脂(XIX)(0.7g，0.75mmol，1.0当量)用TFA、TIPS和DCM的混合物(2/5/93)处理4次。为了防
止DOTA保护基的过早损失，将所得溶液立即倒入缓冲水溶液(10ml,pH＝8,100mM NH4
(CO3)2)中。组合所有DCM-缓冲液混合物，通过蒸发将有机层减至最小。向剩余的水溶液中加
入ACN(5ml)，将混合物冷冻干燥，得到800mg粗产物。
树脂(XIX)(0.7g，0.75mmol，1.0当量)用TFA、TIPS和DCM的混合物(2/5/93)处理4次。为了防
止DOTA保护基的过早损失，将所得溶液立即倒入缓冲水溶液(10ml,pH＝8,100mM NH4
(CO3)2)中。组合所有DCM-缓冲液混合物，通过蒸发将有机层减至最小。向剩余的水溶液中加
入ACN(5ml)，将混合物冷冻干燥，得到800mg粗产物。
[1492] 将残余物进行HPLC纯化(在30分钟内从15％至45％B，Agilent PLRP-S 25x 150mm)，得到标题化合物(210mg，26.3μmol，35.0％)。HPLC：Rt＝5.5min。MS：m/z＝799.4([M+H]+，计算值799.5)。C46H66N6O6(MW＝799.05)。
[1493] 实施例4：2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-(甲基-{3-[甲基-(3-甲基氨基-丙基)-氨基]-丙基}-氨基甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧
酸(III)
酸(III)
[1494]
[1495] 将2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-(甲基-{3-[甲基-(3-甲基氨基-丙基)-氨基]-丙基}-氨基甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸叔丁酯
树脂(XIX)(0.7g，0.75mmol，1.0当量)用TFA和DCM的混合物(1/4)处理2小时。将切割溶液蒸
发至干，得到709mg粗产物。
树脂(XIX)(0.7g，0.75mmol，1.0当量)用TFA和DCM的混合物(1/4)处理2小时。将切割溶液蒸
发至干，得到709mg粗产物。
[1496] 将残余物进行HPLC(在30分钟内，从20％至50％B，Agilent PLRP-S 25x 150mm)纯化，得到标题化合物(155.5mg，0.21mmol，28％)。HPLC：Rt＝4.7min。MS：m/z＝743.4([M+H]+，计算值742.4)。C42H57N6O6(MW＝741.94)。
[1497] 实施例5：2-{[1-{4-[(3-{[3-(DOTA-甲基-氨基)-丙基]-甲基-氨基}-丙基)-甲基-氨基甲酰基]-2-异丙基-苯基}-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-金
刚烷-2-羧酸(IIIa)的合成
刚烷-2-羧酸(IIIa)的合成
[1498]
[1499] A.1-{4-[(3-{[3-(DOTA(tBu)3-甲基-氨基]-丙基]-甲基-氨基}-丙基)-甲基-氨基甲酰基]-2-异丙基-苯基}-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(XI)
[1500] 将DOTA(tBu)3-OH(500mg，0.873mmol，1.0当量)溶于无水DMF(5ml)中。在加入N,N'-二甲基-N-(3-甲基氨基-丙基)-丙烷-1,3-二胺(3.5ml，17.5mmol，20当量)和DIPEA
(0.389ml，2.27mmol，2.6当量)后，将混合物冷却至0℃。将PyBOP(590mg，1.13mmol，1.3当
量)溶于无水DMF(5ml)中。每5至10分钟向反应混合物中加入0.5ml该PyBOP溶液，直至加入
所有溶液。1小时后，在真空下除去DMF。将剩余的残余物溶于EtOAc(100ml)中并用水
(5x5ml)萃取。将有机层用Na2SO4干燥并蒸发，得到1.01g粗物质。
(0.389ml，2.27mmol，2.6当量)后，将混合物冷却至0℃。将PyBOP(590mg，1.13mmol，1.3当
量)溶于无水DMF(5ml)中。每5至10分钟向反应混合物中加入0.5ml该PyBOP溶液，直至加入
所有溶液。1小时后，在真空下除去DMF。将剩余的残余物溶于EtOAc(100ml)中并用水
(5x5ml)萃取。将有机层用Na2SO4干燥并蒸发，得到1.01g粗物质。
[1501] 将该粗物质(1.01g，最多0.873mmol)溶于无水DMF(4ml)中。在分开的烧瓶中，将1-(4-羧基-2-异丙基-苯基)-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(X)(445mg，
1.05mmol，1.2当量)[如US5723483中所公开制备的]溶于无水DMF(2.5ml)中。依次加入HATU
(398mg，1.05mmol，1.2当量)和DIPEA(0.359ml，2.10mmol，2.4当量)，将反应搅拌10分钟。将
来自第一步的溶解的粗物质(DOTA改性的二胺)滴加到该HATU-活化的羧酸溶液中。1小时
后，加入另外的HATU-活化的羧酸溶液[在无水DMF(0.5ml)中的式(X)的羧酸(102mg，
0.24mmol，0.27当量)、HATU(91mg，0.24mmol，0.27当量)、DIPEA(0.082ml，0.48mmol，0.55当
量)，10分钟预活化]。15小时后，加入另外的式(X)的预活化的羧酸[无水DMF(0.75ml)中的
式(X)的羧酸(148mg，0.35mmol，0.40当量)、HATU(133mg，0.35mmol，0.40当量)、DIPEA
(0.120ml，0.698mmol，0.80当量)10分钟预活化]。在最后一次加入后2小时，蒸发DMF，并在
高真空下除去残余溶剂。
1.05mmol，1.2当量)[如US5723483中所公开制备的]溶于无水DMF(2.5ml)中。依次加入HATU
(398mg，1.05mmol，1.2当量)和DIPEA(0.359ml，2.10mmol，2.4当量)，将反应搅拌10分钟。将
来自第一步的溶解的粗物质(DOTA改性的二胺)滴加到该HATU-活化的羧酸溶液中。1小时
后，加入另外的HATU-活化的羧酸溶液[在无水DMF(0.5ml)中的式(X)的羧酸(102mg，
0.24mmol，0.27当量)、HATU(91mg，0.24mmol，0.27当量)、DIPEA(0.082ml，0.48mmol，0.55当
量)，10分钟预活化]。15小时后，加入另外的式(X)的预活化的羧酸[无水DMF(0.75ml)中的
式(X)的羧酸(148mg，0.35mmol，0.40当量)、HATU(133mg，0.35mmol，0.40当量)、DIPEA
(0.120ml，0.698mmol，0.80当量)10分钟预活化]。在最后一次加入后2小时，蒸发DMF，并在
高真空下除去残余溶剂。
[1502] 将残余的油状物溶于ACN/水1/1(约10ml)中，并通过制备型HPLC(在30分钟内从20％至60％B，Agilent PLRP-S 50x 150mm)分离，得到标题化合物(585mg，0.516mmol，
59％)。HPLC：Rt＝5.4min。MS：m/z＝1134.7([M+H]+，计算值1134.7)。C60H95N9O12(MW＝
1134.45)。
59％)。HPLC：Rt＝5.4min。MS：m/z＝1134.7([M+H]+，计算值1134.7)。C60H95N9O12(MW＝
1134.45)。
[1503] B.1-{4-[(3-{[3-(DOTA(tBu)3-甲基-氨基]-丙基]-甲基-氨基}-丙基)-甲基-氨基甲酰基]-2-异丙基-丙基}-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸(XII)
[1504] 将式(XI)的甲酯(294mg，0.259mmol)溶于1,4-二噁烷(1.35ml)中。滴加1M LiOH水溶液(1.04ml，1.04mmol，4当量)。搅拌5小时后，用HOAc(0.373ml)将pH调节至5-6。在加入
ACN(18ml)和水(225ml)后，将混浊的溶液进行在甲醇(3x20ml)和水(3x20ml)预洗涤的60ml
聚苯乙烯注射器中的固相萃取柱(3.0g Varian Bondesil-ENV)。柱子用60ml 10％ACN的水
溶液作为第一级分洗脱，下一级分的每一个用60ml含0.1％TFA的50％ACN水溶液洗脱。在级
分3-8冻干后，得到标题化合物(248mg，86％)。HPLC：Rt＝4.9min。MS：m/z＝1120.7([M+H]+，
计算值1120.7)。C59H93N9O12(MW＝1120.42)。
ACN(18ml)和水(225ml)后，将混浊的溶液进行在甲醇(3x20ml)和水(3x20ml)预洗涤的60ml
聚苯乙烯注射器中的固相萃取柱(3.0g Varian Bondesil-ENV)。柱子用60ml 10％ACN的水
溶液作为第一级分洗脱，下一级分的每一个用60ml含0.1％TFA的50％ACN水溶液洗脱。在级
分3-8冻干后，得到标题化合物(248mg，86％)。HPLC：Rt＝4.9min。MS：m/z＝1120.7([M+H]+，
计算值1120.7)。C59H93N9O12(MW＝1120.42)。
[1505] C.2-{[1-{4-[(3-{[3-(DOTA(tBu)3-甲基-氨基]-丙基]-甲基-氨基}-丙基)-甲基-氨基甲酰基]-2-异丙基-苯基}-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-金
刚烷-2-羧酸(XIII)
刚烷-2-羧酸(XIII)
[1506] 将式(XII)的羧酸(248mg，0.222mmol)溶于无水NMP(3ml)中。以固体形式加入HATU(84.3mg，0.222mmol，1.0当量)。向该混合物中加入DIPEA(76μl，0.443mmol，2.0当量)。搅拌
5分钟后，将该溶液在5分钟内转移到2-氨基-金刚烷-2-羧酸(43.3mg，0.222mmol，1.0当量)
在无水NMP(6.5ml)中的悬浮液中。在室温下1小时后，用65℃浴温的油浴加热烧瓶。6小时
后，加入DIPEA(38μl，0.222mol，1.0当量)，并继续加热另外18小时。冷却后，加入1:1的ACN/
水，将溶液冷冻干燥。向剩余的固体中加入100μl DMSO/200μl HOAc和1ml ACN，并过滤悬浮
液。通过制备型HPLC(在30分钟内从20％至60％B，Agilent PLRP-S 25x 150mm)分离滤液，
+
得到标题化合物(74mg，0.057mmol，26％产率)。HPLC：Rt＝5.1min。MS：m/z＝1297.7([M+H] ，计算值1197.8)。C70H108N10O13(MW＝1297.67)。
5分钟后，将该溶液在5分钟内转移到2-氨基-金刚烷-2-羧酸(43.3mg，0.222mmol，1.0当量)
在无水NMP(6.5ml)中的悬浮液中。在室温下1小时后，用65℃浴温的油浴加热烧瓶。6小时
后，加入DIPEA(38μl，0.222mol，1.0当量)，并继续加热另外18小时。冷却后，加入1:1的ACN/
水，将溶液冷冻干燥。向剩余的固体中加入100μl DMSO/200μl HOAc和1ml ACN，并过滤悬浮
液。通过制备型HPLC(在30分钟内从20％至60％B，Agilent PLRP-S 25x 150mm)分离滤液，
+
得到标题化合物(74mg，0.057mmol，26％产率)。HPLC：Rt＝5.1min。MS：m/z＝1297.7([M+H] ，计算值1197.8)。C70H108N10O13(MW＝1297.67)。
[1507] D.2-{[1-{4-[(3-{[3-(DOTA-甲基-氨基)-丙基]-甲基-氨基}-丙基)-甲基-氨基甲酰基]-2-异丙基-苯基}-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-金刚烷-2-
羧酸(IIIa)
羧酸(IIIa)
[1508] 将TFA(9ml)加入至式(XIII)的Tris-tBu-酯溶液(74mg，0.057mmol)和三异丁基硅烷(600μl)的无水DCM(2.4ml)溶液中。在室温下5小时后，将混合物在减压下蒸发并通过制
备型HPLC(在30分钟内从15％至50％B，Agilent PLRP-S 25x 150mm)纯化。这产生TFA-盐形
式的标题化合物(43mg，0.038mmol，66％产率)。HPLC：Rt＝5.3min。MS：m/z＝1129.7([M+H]+，计算值1129.6)。C58H84N10O13(MW＝1129.35)。
备型HPLC(在30分钟内从15％至50％B，Agilent PLRP-S 25x 150mm)纯化。这产生TFA-盐形
式的标题化合物(43mg，0.038mmol，66％产率)。HPLC：Rt＝5.3min。MS：m/z＝1129.7([M+H]+，计算值1129.6)。C58H84N10O13(MW＝1129.35)。
[1509] 实施例6：DOTA-过渡金属络合物的合成
[1510] A.用于合成DOTA-过渡金属络合物的一般方法
[1511] 用5倍体积的乙酸盐缓冲液(pH 5.0,0.4M)稀释相应金属盐的1mM溶液(3.0当量至5.0当量)。将该溶液加入至含DOTA的化合物(3-10mg，1.0当量)中。将反应物置于油浴(90℃
浴温)中。20分钟后，将反应混合物冷却至室温，并施加到在甲醇(1x 5ml)和水(2x 5ml)中
预洗涤的15ml聚苯乙烯注射器中的固相萃取柱(250mg Varian Bondesil-ENV)中。该柱用
水(2x 5ml)，5ml 50％ACN的水溶液作为第一级分洗脱，每个下一级分用5ml含0.1％TFA的
50％ACN水溶液洗脱，合并含有纯产物的级分并冷冻干燥。
浴温)中。20分钟后，将反应混合物冷却至室温，并施加到在甲醇(1x 5ml)和水(2x 5ml)中
预洗涤的15ml聚苯乙烯注射器中的固相萃取柱(250mg Varian Bondesil-ENV)中。该柱用
水(2x 5ml)，5ml 50％ACN的水溶液作为第一级分洗脱，每个下一级分用5ml含0.1％TFA的
50％ACN水溶液洗脱，合并含有纯产物的级分并冷冻干燥。
[1512] B.式(IIIa)的化合物的铟络合物：In-(IIIa)
[1513] 使用以下试剂根据一般程序(实施例6A)进行络合物形成：式(IIIa)化合物(5.0mg)，InCl3x 4H2O(3.9mg)，得到标题化合物(4.26mg，3.4μmol，78％)。HPLC:Rt＝
+
4.4min。MS:m/z＝1241.6([M+H] ，计算值1241.5)。C58H81InN10O13(MW＝1241.14)。
+
4.4min。MS:m/z＝1241.6([M+H] ，计算值1241.5)。C58H81InN10O13(MW＝1241.14)。
[1514] C.式(IIIa)的化合物的镓-络合物：Ga-(IIIa)
[1515] 使用以下试剂根据一般程序(实施例6A)进行络合物形成：式(IIIa)的化合物(3.0mg)和Ga(NO3)3水合物(3.9mg)，得到标题化合物(2.61mg，2.2μmol，82％)。HPLC：Rt＝
4.4min。MS：m/z＝1195.6([M+H]+，计算值1195.5)。C58H81GaN10O13(MW＝1196.05)。
4.4min。MS：m/z＝1195.6([M+H]+，计算值1195.5)。C58H81GaN10O13(MW＝1196.05)。
[1516] D.式(IIIa)的化合物的钇络合物：Y-(IIIa)
[1517] 使用以下试剂根据一般程序(实施例6A)进行络合物形成：式(IIIa)的化合物(3.0mg)和Y(NO3)3x6H2O(3.1mg)，得到标题化合物(2.54mg，2.1μmol，79％)。HPLC：Rt＝
4.5min。MS：m/z＝1215.6([M+H]+，计算值1215.5)。C58H81N10O13Y(MW＝1216.24)。
4.5min。MS：m/z＝1215.6([M+H]+，计算值1215.5)。C58H81N10O13Y(MW＝1216.24)。
[1518] E.式(IIIa)的化合物的镥-络合物：Lu-(IIIa)
[1519] 使用以下试剂根据一般程序(实施例6A)进行络合物形成：式(IIIa)化合物(3.0mg)和LuCl3(2.2mg)，得到标题化合物(2.88mg，2.2μmol，83％)。HPLC：Rt＝4.4min。MS：
m/z＝1301.5([M+H]+，计算值1301.5)。C58H81LuN10O13(MW＝1301.30)。
m/z＝1301.5([M+H]+，计算值1301.5)。C58H81LuN10O13(MW＝1301.30)。
[1520] 实施例7：2-{[1-(4-{[3-({3-[(DOTA-Ttds)-甲基-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-丙基]-甲基-氨基甲酰基}-5-异丙基-苯基)-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨
基}-金刚烷-2-羧酸(IIIb)
基}-金刚烷-2-羧酸(IIIb)
[1521]
[1522] A.N-{3-[2-(2-{3-[2-(4,7,10-三-叔丁氧羰基甲基-1,4,7,10-四氮杂-环十二烷-1-基)-乙酰氨基]-丙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-丙基}-琥珀酰胺酸(DOTA(tBu)3-Ttds-
OH)(XX)的合成
OH)(XX)的合成
[1523] 在将氯三苯甲基树脂(167mg，0.3mmol，1.0当量)在DCM中溶胀1小时后，加入Fmoc-Ttds-OH(326mg，0.6mmol，2.0当量)和DIPEA(155μl，0.9mmol，3.0当量)的DCM(4ml)溶液。
2.5小时后，滤出溶液，并依次用DCM、MeOH、DCM和DMF(1/1/1/3)洗涤树脂。树脂用DMF中的
20％哌啶处理两次(2分钟和20分钟)，然后用DMF洗涤5次。接下来，将三-叔丁基-1,4,7,10-
四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸酯(DOTA(tBu)3-OH)(322mg，0.56mmol，1.9当量)、HATU
(214mg，0.56mmol，1.9当量)和DIPEA(195μl，1.13mmol，3.8当量)的混合物振荡5分钟，随后
加入至树脂中。搅拌2小时后，用DMF和DCM(5/2)洗涤树脂，随后在真空中干燥。将树脂用
TFA、TIPS和DCM(5/5/90)的混合物处理4次，进行5分钟。为了防止DOTA保护基的过早损失，
将所得溶液立即倒入缓冲水溶液(10ml，pH＝8,100mM NH4(CO3)2)中。通过加入4N NaOH溶液
将混合物的pH值保持在pH＝7以上。组合含有靶标化合物的DCM-缓冲液混合物，分离各相，
水相用DCM萃取两次，将有机相蒸发至干。将残余物再溶解于ACN/水(1/1)中并冻干。
2.5小时后，滤出溶液，并依次用DCM、MeOH、DCM和DMF(1/1/1/3)洗涤树脂。树脂用DMF中的
20％哌啶处理两次(2分钟和20分钟)，然后用DMF洗涤5次。接下来，将三-叔丁基-1,4,7,10-
四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸酯(DOTA(tBu)3-OH)(322mg，0.56mmol，1.9当量)、HATU
(214mg，0.56mmol，1.9当量)和DIPEA(195μl，1.13mmol，3.8当量)的混合物振荡5分钟，随后
加入至树脂中。搅拌2小时后，用DMF和DCM(5/2)洗涤树脂，随后在真空中干燥。将树脂用
TFA、TIPS和DCM(5/5/90)的混合物处理4次，进行5分钟。为了防止DOTA保护基的过早损失，
将所得溶液立即倒入缓冲水溶液(10ml，pH＝8,100mM NH4(CO3)2)中。通过加入4N NaOH溶液
将混合物的pH值保持在pH＝7以上。组合含有靶标化合物的DCM-缓冲液混合物，分离各相，
水相用DCM萃取两次，将有机相蒸发至干。将残余物再溶解于ACN/水(1/1)中并冻干。
[1524] 通过HPLC(在30分钟内从15％至45％B，Agilent PLRP-S 25x 150mm)纯化残余物，得到标题化合物(118.6mg，0.136mmol，45％)。HPLC：Rt＝4.3min。MS：m/z＝875.5([M+H]+，计算值875.6)。C42H78N6O13(MW＝875.10)。
[1525] B.2-{[1-(4-{[3-({3-[(DOTA-Ttds)-甲基-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-丙基]-甲基-氨基甲酰基}-2-异丙基-苯基)-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-金
刚烷-2-羧酸(IIIb)的合成
刚烷-2-羧酸(IIIb)的合成
[1526] 2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-(甲基-{3-[甲基-(3-甲基氨基-丙基)-氨基]-丙基}-氨基甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸叔丁酯
(XIX)(24.9mg，31.1μmol，1当量)溶于DMF(0.5ml)中。向溶液中加入DIPEA(32.4μl，187μ
mol，6当量)以将pH值调节至pH＝7。向溶液中加入N-{3-[2-(2-{3-[2-(4,7,10-三-叔丁氧
羰基甲基-1,4,7,10-四氮杂-环十二烷-1-基)-乙酰氨基]-丙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-丙
基}-琥珀酰胺酸(DOTA(tBu)3-Ttds)(XX)(30.0mg，34.3μmol，1.1q当量)，随后加入HOAt
(16.9mg，124.4μmol，4当量)和DIC(14.5μl，93.3μmol，3当量)。将混合物搅拌24小时后，通过蒸发除去溶剂。向剩余的残余物中加入水(1ml)和EtOAc(2ml)。分离有机相，干燥并蒸发。
剩余物用TFA、苯酚、水和TIPS(18/1/1/2)(330μl)处理8小时。在真空下除去所有挥发物。
(XIX)(24.9mg，31.1μmol，1当量)溶于DMF(0.5ml)中。向溶液中加入DIPEA(32.4μl，187μ
mol，6当量)以将pH值调节至pH＝7。向溶液中加入N-{3-[2-(2-{3-[2-(4,7,10-三-叔丁氧
羰基甲基-1,4,7,10-四氮杂-环十二烷-1-基)-乙酰氨基]-丙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-丙
基}-琥珀酰胺酸(DOTA(tBu)3-Ttds)(XX)(30.0mg，34.3μmol，1.1q当量)，随后加入HOAt
(16.9mg，124.4μmol，4当量)和DIC(14.5μl，93.3μmol，3当量)。将混合物搅拌24小时后，通过蒸发除去溶剂。向剩余的残余物中加入水(1ml)和EtOAc(2ml)。分离有机相，干燥并蒸发。
剩余物用TFA、苯酚、水和TIPS(18/1/1/2)(330μl)处理8小时。在真空下除去所有挥发物。
[1527] 将残余物通过HPLC(在30分钟内从15％至45％B，Agilent PLRP-S 25x 150mm)纯化，得到标题化合物(7.0mg，4.9μmol，15.8％)。HPLC：Rt＝4.7min。MS：m/z＝1431.9([M+H]+，计算值1431.8)。C72H110N12O18(MW＝1431.71)。
[1528] 实施例8：IIIb的镥络合物：Lu-(IIIb)
[1529] 使用以下试剂根据一般程序(实施例6A)进行络合物形成：式(IIIb)化合物(4.0mg)和LuCl3(2.35mg)，得到标题化合物(2.61mg，1.6μmol，57％)。HPLC：Rt＝4.7min。MS：
m/z＝1603.8([M+H]+，计算值1603.7)。C72H107LuN12O18(MW＝1603.66)。
m/z＝1603.8([M+H]+，计算值1603.7)。C72H107LuN12O18(MW＝1603.66)。
[1530] 实施例9：2-{[1-(4-{[3-({3-[(DOTA-Ahx)-甲基-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-丙基]-甲基-氨基甲酰基}-2-异丙基-苯基)-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨
基}-金刚烷-2-羧酸(IIIc)
基}-金刚烷-2-羧酸(IIIc)
[1531]
[1532] A.6-[2-(4,7,10-三-叔丁氧羰基甲基-1,4,7,10-四氮杂-环十二烷-1-基)-乙酰氨基]-己酸(DOTA(tBu)3-Ahx-OH)(XXI)的合成
[1533] 在氯三苯甲基树脂(167mg，0.3mmol，1.0当量)已在DCM中溶胀1小时后，加入Fmoc-Ahx-OH(212mg，0.6mmol，2.0当量)和DIPEA(155μl，0.9mmol，3.0当量)的DCM(4ml)溶液。1小
时后，滤出溶液，并依次用DCM、MeOH、DCM和DMF(1/1/1/3)洗涤树脂。树脂用DMF中的20％哌
啶处理两次(2分钟和20分钟)，然后用DMF洗涤5次。接着，将1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,
4,7,10-四乙酸三叔丁酯(DOTA(tBu)3-OH)(322mg，0.56mmol，1.9当量)、HATU(214mg，
0.56mmol，1.9当量)和DIPEA(195μl，1.13mmol，3.8当量)的混合物振荡5分钟，随后加入至
树脂中。搅拌4小时后，用DMF和DCM(5/2)洗涤树脂，随后在真空中干燥。将树脂用TFA、TIPS
和DCM的混合物(5/5/90)处理4次，进行5分钟。为了防止DOTA保护基的过早损失，将所得溶
液立即倒入缓冲水溶液(10ml,pH＝8,100mM NH4(CO3)2)中。通过加入4N NaOH溶液将混合物
的pH值保持在pH＝7以上。组合所有DCM-缓冲液混合物，分离各相，水相用DCM萃取两次，将
有机相蒸发至干。将残余物再溶解于ACN/水(1/1)中并冻干，得到185mg粗产物。
时后，滤出溶液，并依次用DCM、MeOH、DCM和DMF(1/1/1/3)洗涤树脂。树脂用DMF中的20％哌
啶处理两次(2分钟和20分钟)，然后用DMF洗涤5次。接着，将1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,
4,7,10-四乙酸三叔丁酯(DOTA(tBu)3-OH)(322mg，0.56mmol，1.9当量)、HATU(214mg，
0.56mmol，1.9当量)和DIPEA(195μl，1.13mmol，3.8当量)的混合物振荡5分钟，随后加入至
树脂中。搅拌4小时后，用DMF和DCM(5/2)洗涤树脂，随后在真空中干燥。将树脂用TFA、TIPS
和DCM的混合物(5/5/90)处理4次，进行5分钟。为了防止DOTA保护基的过早损失，将所得溶
液立即倒入缓冲水溶液(10ml,pH＝8,100mM NH4(CO3)2)中。通过加入4N NaOH溶液将混合物
的pH值保持在pH＝7以上。组合所有DCM-缓冲液混合物，分离各相，水相用DCM萃取两次，将
有机相蒸发至干。将残余物再溶解于ACN/水(1/1)中并冻干，得到185mg粗产物。
[1534] 将残余物溶于水和最小量的ACN中，并进行HPLC纯化(在30分钟内从20％至45％B，Agilent PLRP-S 25x 150mm)，得到标题化合物(86.2mg，0.125mmol，42％)。HPLC：Rt＝
4.5min。MS：m/z＝686.3([M+H]+，计算值686.5)。C34H63N5O9(MW＝685.89)。
4.5min。MS：m/z＝686.3([M+H]+，计算值686.5)。C34H63N5O9(MW＝685.89)。
[1535] B.2-{[1-(4-{[3-({3-[(DOTA-Ahx)-甲基-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-丙基]-甲基-氨基甲酰基}-2-异丙基-苯基)-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-金
刚烷-2-羧酸(IIIc)的合成
刚烷-2-羧酸(IIIc)的合成
[1536] 将2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-(甲基-{3-[甲基-(3-甲基氨基-丙基)-氨基]-丙基}-氨基甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸叔丁酯
(XIX)(12.7mg，15.9μmol，1当量)溶于DMF(0.3ml)中。向溶液中加入DIPEA(16.6μl，95.4μ
mol，6当量)以将pH值调节至pH＝7。向溶液中加入6-[2-(4,7,10-三-叔丁氧基羰基甲基-1,
4,7,10-四氮杂-十二烷-1-基)-乙酰氨基]-己酸(DOTA(tBu)3-Ahx-OH)(XXI)(16.4mg，
23.85μmol，1.5当量)，随后加入HOAt(8.7mg，63.6μmol，4当量)和DIC(7.4μl，47.7μmol，3当量)。将混合物搅拌72小时后，通过蒸发除去溶剂。向剩余的残余物中加入水(1ml)和EtOAc
(2ml)。分离有机相，干燥并蒸发。将剩余物用TFA、苯酚、水和TIPS(18/1/1/2)(330μl)处理8
小时。在真空中除去所有挥发物。
(XIX)(12.7mg，15.9μmol，1当量)溶于DMF(0.3ml)中。向溶液中加入DIPEA(16.6μl，95.4μ
mol，6当量)以将pH值调节至pH＝7。向溶液中加入6-[2-(4,7,10-三-叔丁氧基羰基甲基-1,
4,7,10-四氮杂-十二烷-1-基)-乙酰氨基]-己酸(DOTA(tBu)3-Ahx-OH)(XXI)(16.4mg，
23.85μmol，1.5当量)，随后加入HOAt(8.7mg，63.6μmol，4当量)和DIC(7.4μl，47.7μmol，3当量)。将混合物搅拌72小时后，通过蒸发除去溶剂。向剩余的残余物中加入水(1ml)和EtOAc
(2ml)。分离有机相，干燥并蒸发。将剩余物用TFA、苯酚、水和TIPS(18/1/1/2)(330μl)处理8
小时。在真空中除去所有挥发物。
[1537] 将残余物通过HPLC(在30分钟内从20％至50％B，Agilent PLRP-S 25x 150mm)纯化，得到标题化合物(7.78mg,6.3μmol,39.4％)。HPLC：Rt＝4.6min。MS：m/z＝1242.8([M+H
]+，计算值1242.7)。C64H95N11O14(MW＝1242.50)。
]+，计算值1242.7)。C64H95N11O14(MW＝1242.50)。
[1538] 实施例10：2-{[1-(4-{[3-({3-[(NODAGA)-甲基-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-丙基]-甲基-氨基甲酰基}-2-异丙基-苯基)-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨
基}-金刚烷-2-羧酸(IIId)
基}-金刚烷-2-羧酸(IIId)
[1539]
[1540] 将2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-(甲基-{3-[甲基-(3-甲基氨基-丙基)-氨基]-丙基}-氨基甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸叔丁酯
(XIX)(13.4mg，16.7μmol，1当量)溶于DMF(0.3ml)中。向溶液中加入DIPEA(17.4μl，100μ
mol，6当量)以将pH值调节至pH＝7。将2-(4,7-双-叔丁氧基羰基甲基-[1,4,7]哌啶-1-基)-
戊二酸1叔丁酯(NODAGA(tBu)3-OH)(10.0mg，18.4μmol，1.1当量)加入，然后加入HOAt
(9.1mg，66.8μmol，4当量)和DIC(7.8μl，50.1μmol，3当量)。将混合物搅拌24小时后，通过蒸发除去溶剂。向剩余的残余物中加入水(1ml)和EtOAc(2ml)。分离有机相，干燥并蒸发。剩余
物用TFA、苯酚、水和TIPS(90/5/5/3)(1030μl)处理5.5小时。随后在真空中除去所有挥发
物。
(XIX)(13.4mg，16.7μmol，1当量)溶于DMF(0.3ml)中。向溶液中加入DIPEA(17.4μl，100μ
mol，6当量)以将pH值调节至pH＝7。将2-(4,7-双-叔丁氧基羰基甲基-[1,4,7]哌啶-1-基)-
戊二酸1叔丁酯(NODAGA(tBu)3-OH)(10.0mg，18.4μmol，1.1当量)加入，然后加入HOAt
(9.1mg，66.8μmol，4当量)和DIC(7.8μl，50.1μmol，3当量)。将混合物搅拌24小时后，通过蒸发除去溶剂。向剩余的残余物中加入水(1ml)和EtOAc(2ml)。分离有机相，干燥并蒸发。剩余
物用TFA、苯酚、水和TIPS(90/5/5/3)(1030μl)处理5.5小时。随后在真空中除去所有挥发
物。
[1541] 通过HPLC(在30分钟内，从20％至50％B，Agilent PLRP-S 25x150mm)纯化残余物，得到标题化合物(7.64mg，6.9μmol，41.6％)。HPLC：Rt＝4.9min。MS：m/z＝1100.7([M+H]+，计算值1100.6)。C57H81N9O13(MW＝1100.31)。
[1542] 实施例11：式(IIId)化合物的镓络合物：Ga-(IIId)
[1543] 使用以下试剂根据一般程序(实施例6A)进行络合物形成：式(IIId)的化合物(10.0mg)和Ga(NO3)3水合物(7.47mg)，得到标题化合物(7.46mg，6.4μmol，70％)。HPLC：Rt＝
+
4.8min。MS：m/z＝1166.6([M+H] ，计算值1166.5)。C57H78GaN9O13(MW＝1167.0)。
+
4.8min。MS：m/z＝1166.6([M+H] ，计算值1166.5)。C57H78GaN9O13(MW＝1167.0)。
[1544] 实施例12：2-{[1-(4-{[3-({3-[(NODAGA-Ttds)-甲基-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-丙基]-甲基-氨基甲酰基}-2-异丙基-苯基)-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-
氨基}-金刚烷-2-羧酸(IIIe)
氨基}-金刚烷-2-羧酸(IIIe)
[1545]
[1546] A.2-(4,7-二-叔丁氧基羰基甲基-[1,4,7]triazonan-1-基)-4-[3-(2-{2-[3-(3-羧基-丙酰基氨基)-丙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-丙基氨基甲酰基]-丁酸叔丁酯(NODAGA
(tBu)3-Ttds-OH)(XXII)的合成
(tBu)3-Ttds-OH)(XXII)的合成
[1547] 在氯三苯甲基树脂(556mg，1.0mmol，1.0当量)已在DCM中溶胀1小时后，加入Fmoc-Ttds-OH(1085mg，2.0mmol，2.0当量)和DIPEA(516μl，3.0mmol，3.0当量)的DCM(10ml)溶液。
2.5小时后，滤出溶液，并依次用DCM、MeOH、DCM和DMF(1/1/1/3)洗涤树脂。将树脂用DMF中的
20％哌啶处理两次(2分钟和20分钟)，用DMF和DCM(5/2)洗涤，在真空中干燥，得到760mg H-
Ttds-三苯甲基树脂(基于质量增加的装载：约0.8mmol/g)。将H-Ttds-三苯甲基-树脂
(375mg，0.3mmol，1.0当量)在DMF中溶胀30分钟。接着，将2-(4,7-双-叔丁氧基羰基甲基-
[1,4,7]triazonan-1-基)-戊二酸1-叔丁酯(NODAGA(tBu)3-OH)(245mg，0.45mmol，1.5当
量)、HATU(171mg，0.45mmol，1.5当量)和DIPEA(150μl，0.9mmol，3.0当量)的混合物振荡5分
钟，随后加入至树脂中。搅拌24小时后，用DMF和DCM(5/2)洗涤树脂，随后在真空中干燥。树
脂最初用TFA、TIPS和DCM的混合物(2/5/93)处理一次，随后用TFA、TIPS和DCM的混合物(5/
5/90)处理4次，进行5分钟。为了防止NODAGA保护基团的过早损失，将所得溶液立即倒入缓
冲水溶液(10ml,pH＝8,100mM NH4(CO3)2)中。通过加入4N NaOH溶液将混合物的pH值保持在
pH＝7以上。组合含有靶标化合物的DCM-缓冲液混合物(由第一次和第二次处理得到的溶
液)，分离各相，水相用DCM萃取两次，将有机相蒸发至干。将残余物再溶解于ACN/水(1/1)中
并冻干。
2.5小时后，滤出溶液，并依次用DCM、MeOH、DCM和DMF(1/1/1/3)洗涤树脂。将树脂用DMF中的
20％哌啶处理两次(2分钟和20分钟)，用DMF和DCM(5/2)洗涤，在真空中干燥，得到760mg H-
Ttds-三苯甲基树脂(基于质量增加的装载：约0.8mmol/g)。将H-Ttds-三苯甲基-树脂
(375mg，0.3mmol，1.0当量)在DMF中溶胀30分钟。接着，将2-(4,7-双-叔丁氧基羰基甲基-
[1,4,7]triazonan-1-基)-戊二酸1-叔丁酯(NODAGA(tBu)3-OH)(245mg，0.45mmol，1.5当
量)、HATU(171mg，0.45mmol，1.5当量)和DIPEA(150μl，0.9mmol，3.0当量)的混合物振荡5分
钟，随后加入至树脂中。搅拌24小时后，用DMF和DCM(5/2)洗涤树脂，随后在真空中干燥。树
脂最初用TFA、TIPS和DCM的混合物(2/5/93)处理一次，随后用TFA、TIPS和DCM的混合物(5/
5/90)处理4次，进行5分钟。为了防止NODAGA保护基团的过早损失，将所得溶液立即倒入缓
冲水溶液(10ml,pH＝8,100mM NH4(CO3)2)中。通过加入4N NaOH溶液将混合物的pH值保持在
pH＝7以上。组合含有靶标化合物的DCM-缓冲液混合物(由第一次和第二次处理得到的溶
液)，分离各相，水相用DCM萃取两次，将有机相蒸发至干。将残余物再溶解于ACN/水(1/1)中
并冻干。
[1548] 残余物通过HPLC(在30分钟内，从25％至50％B，Agilent PLRP-S 25x 150mm)纯化，得到为无色油状物的标题化合物(105mg，0.120mmol，40％)。HPLC：Rt＝5.2min。MS：m/z
＝845.5([M+H]+，计算值846.5)。C41H75N5O13(MW＝846.06)。
＝845.5([M+H]+，计算值846.5)。C41H75N5O13(MW＝846.06)。
[1549] B.2-{[1-(4-{[3-({3-[(NODAGA-Ttds)-甲基-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-丙基]-甲基-氨基甲酰基}-2-异丙基-苯基)-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-
金刚烷-2-羧酸(IIIe)
金刚烷-2-羧酸(IIIe)
[1550] 将2-[4,7-双-叔丁氧基羰基甲基-[1,4,7]triazonan-1-基)-4-[3-(2-{2-[3-(3-羧基-丙酰基氨基)-丙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-丙基氨基甲酰基]-丁酸叔丁酯(NODAGA
(tBu)3-Ttds-OH)(XXII)(65mg，76μmol)溶解于DMF(0.5ml)中。使用0.3ml该溶液(含有39mg
NODAGA(tBu)3-Ttds-OH(XXII)，46μmol，1.3当量)溶解2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-
异丙基-4-(甲基-{3-[甲基-(3-甲基-氨基-丙基)-氨基]-丙基}-氨基甲酰基)-苯基]-1H-
吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸叔丁酯(XIX)(32.0mg，35μmol，1当量)。向溶液中加入
DIPEA(42μl，250μmol，7当量)以将pH值调节至pH＝7。然后向混合物中加入HOAt(22mg，162μ
mol，4.5当量)和DIC(19μl，122μmol，3.5当量)，随后将其搅拌6小时。然后加入另外量的最
初制备的溶液(含有6.5mg NODAGA(tBu)3-Ttds-OH(XXII)的50μl，7.7μmol，0.2当量)和DIC
(10μl，64μmol，1.8当量)并将混合物搅拌过夜。在真空中除去所有挥发物，将残余物用DCM
和柠檬酸水溶液(10％)溶解。分离有机层，干燥并蒸发至干。用TFA、TIPS和水(95/2.5/2.5)
处理残余物。
(tBu)3-Ttds-OH)(XXII)(65mg，76μmol)溶解于DMF(0.5ml)中。使用0.3ml该溶液(含有39mg
NODAGA(tBu)3-Ttds-OH(XXII)，46μmol，1.3当量)溶解2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-
异丙基-4-(甲基-{3-[甲基-(3-甲基-氨基-丙基)-氨基]-丙基}-氨基甲酰基)-苯基]-1H-
吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸叔丁酯(XIX)(32.0mg，35μmol，1当量)。向溶液中加入
DIPEA(42μl，250μmol，7当量)以将pH值调节至pH＝7。然后向混合物中加入HOAt(22mg，162μ
mol，4.5当量)和DIC(19μl，122μmol，3.5当量)，随后将其搅拌6小时。然后加入另外量的最
初制备的溶液(含有6.5mg NODAGA(tBu)3-Ttds-OH(XXII)的50μl，7.7μmol，0.2当量)和DIC
(10μl，64μmol，1.8当量)并将混合物搅拌过夜。在真空中除去所有挥发物，将残余物用DCM
和柠檬酸水溶液(10％)溶解。分离有机层，干燥并蒸发至干。用TFA、TIPS和水(95/2.5/2.5)
处理残余物。
[1551] 将切割溶液进行HPLC纯化(在30分钟内从20％至45％B，Agilent PLRP-S 25x 150mm)，得到标题化合物(23.96mg，17.1μmol，48.8％)。HPLC：Rt＝4.8min。MS：m/z＝1402.8([M+H]+，计算值1402.8)。C71H107N11O18(MW＝1402.67)。
[1552] 实施例13：2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-(甲基-{3-[甲基-(3-{1-甲基-3-[4-(3-DFO-硫脲基)-苯基]-硫脲基}-丙基)-氨基]-丙基}-氨基甲酰基)-苯
基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸(IIIf)
基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸(IIIf)
[1553]
[1554] 将2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-(甲基-{3-[甲基-(3-甲基氨基-丙基)-氨基]-丙基}-氨基甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸(III)
(30mg，40.4μmol，1.5当量)和N-[5-({3-[5-乙酰基-羟基-氨基)-戊基氨基甲酰基]-丙酰
基}-羟基-氨基)-戊基]-N'-羟基-N'-{5-[3-(4-异硫氰基-苯基)-硫脲基]-戊基}-琥珀酰
胺(20.3mg，26.9μmol，1.0当量)溶于DMF(1.0ml)中。加入DIPEA(9.3μl，53.8μmol，2.0当量)后，将混合物在50℃下搅拌1小时。随后蒸发溶剂。
(30mg，40.4μmol，1.5当量)和N-[5-({3-[5-乙酰基-羟基-氨基)-戊基氨基甲酰基]-丙酰
基}-羟基-氨基)-戊基]-N'-羟基-N'-{5-[3-(4-异硫氰基-苯基)-硫脲基]-戊基}-琥珀酰
胺(20.3mg，26.9μmol，1.0当量)溶于DMF(1.0ml)中。加入DIPEA(9.3μl，53.8μmol，2.0当量)后，将混合物在50℃下搅拌1小时。随后蒸发溶剂。
[1555] 通过HPLC(在30分钟内，从15％至45％B，Agilent PLRP-S 25x150mm)纯化残余物，得到标题化合物(15.6mg，10.4μmol，38.8％)。HPLC：Rt＝5.1min.C75H110N14O14S2(MW＝
1495.89)。
1495.89)。
[1556] 通过在LC-MS条件(MS(m/z)：1581.5[M-3H++Zr4+]+,C75H107N14O14S2Zr+,Rt＝5.1min)下形成化合物的锆络合物，证实化合物的LC-MS分析复杂。当在注射之前直接用25mM FeCl3
溶液处理化合物时，主要检测到铁络合物。(MS(m/z)：1549.4[M-3H++Fe+H]+,
C75H107N14O14S2Fe,Rt＝5.3min)。该发现表明，(IIIf)在LC-MS测量条件下形成锆络合物，尽管
实际上存在于未络合状态。
溶液处理化合物时，主要检测到铁络合物。(MS(m/z)：1549.4[M-3H++Fe+H]+,
C75H107N14O14S2Fe,Rt＝5.3min)。该发现表明，(IIIf)在LC-MS测量条件下形成锆络合物，尽管
实际上存在于未络合状态。
[1557] 实施例14：式(IIIf)的化合物的锆络合物：Zr-(IIIf)
[1558] 2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-(甲基-{3-[甲基-(3-{1-甲基-3-[4-(3-DFO-硫基脲基)-苯基]-硫脲基}-丙基)-氨基]-丙基}-氨基甲酰基)-苯基]-1H-吡
唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸(IIIf)(9.85mg，6.58μmol，1.0当量)和乙酰丙酮锆(IV)
(12.95mg，26.3μmol，4.0当量)溶解在MeOH中。搅拌1小时后，蒸发溶剂。
唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸(IIIf)(9.85mg，6.58μmol，1.0当量)和乙酰丙酮锆(IV)
(12.95mg，26.3μmol，4.0当量)溶解在MeOH中。搅拌1小时后，蒸发溶剂。
[1559] 将残余物进行HPLC纯化(在30分钟内，从25％至50％B，Agilent PLRP-S 25x 150mm)，得到标题化合物(2.5mg，1.6μmol，24.2％)。HPLC：Rt＝5.1min。MS：m/z＝1581.6
([M]+，计算值1581.7)。C75H107N14O14S2Zr+(MW＝1584.09)。
([M]+，计算值1581.7)。C75H107N14O14S2Zr+(MW＝1584.09)。
[1560] 化合物的LC-MS分析证明因在LC-MS条件下未络合化合物的锆络合物的形成而变得复杂。当化合物在注射前直接用25mM FeCl3溶液处理时，检测到铁络合物为次要组分。
(MS(m/z)：1549.4[M-3H++Fe+H]+,C75H107N14O14S2Fe,Rt＝5.3min)。相比之下，当未络合的化
合物(IIIf)经历具有先前的FeCl3处理的分析LC-MS化合物时，铁络合物似乎是主要化合
物。这些结果表明，(IIIf)锆的络合是成功的。
(MS(m/z)：1549.4[M-3H++Fe+H]+,C75H107N14O14S2Fe,Rt＝5.3min)。相比之下，当未络合的化
合物(IIIf)经历具有先前的FeCl3处理的分析LC-MS化合物时，铁络合物似乎是主要化合
物。这些结果表明，(IIIf)锆的络合是成功的。
[1561] 实施例15：2-{[5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-(4-{[3-({3-[(4-氟-苯甲酰基)-甲基-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-丙基]-甲基-氨基甲酰基}-2-异丙基-苯基)-1H-吡唑-3-羰
基]-氨基}-金刚烷-2-羧酸(IIIg)
基]-氨基}-金刚烷-2-羧酸(IIIg)
[1562]
[1563] 将2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-(甲基-{3-[甲基-(3-甲基氨基-丙基)-氨基]-丙基}-氨基甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸(III)
(10mg，13.4μmol，1.0当量)溶于DCM(0.4ml)中。通过逐渐加入DIPEA将溶液的pH值调节至pH
＝7。在滴加DCM(0.1ml)中的4-氟苯甲酰氯(2.13mg，13.4μmol，1.0当量)溶液后，将反应混
合物搅拌过夜。然后加入水(0.1ml)，将混合物搅拌10分钟，并在真空中除去所有挥发物。
(10mg，13.4μmol，1.0当量)溶于DCM(0.4ml)中。通过逐渐加入DIPEA将溶液的pH值调节至pH
＝7。在滴加DCM(0.1ml)中的4-氟苯甲酰氯(2.13mg，13.4μmol，1.0当量)溶液后，将反应混
合物搅拌过夜。然后加入水(0.1ml)，将混合物搅拌10分钟，并在真空中除去所有挥发物。
[1564] 将油状残余物进行HPLC纯化(在30分钟内，从25％至55％B，Agilent PLRP-S 25x 150mm)，得到标题化合物(3.24mg，3.75μmol，28.0％)。HPLC：Rt＝5.7min。MS：m/z＝865.5
([M+H]+，计算值865.58)C49H61FN6O7,(MW＝865.03)。
([M+H]+，计算值865.58)C49H61FN6O7,(MW＝865.03)。
[1565] 实施例16：结合至三苯甲基树脂的2-{[1-{4-[(3-氨基-丙基)-(3-二甲基氨基-丙基)-氨基甲酰基]-2-异丙基-苯基}-5-(2,6-二甲氧基-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-金
刚烷-2-羧酸叔丁酯(XXIII)
刚烷-2-羧酸叔丁酯(XXIII)
[1566]
[1567] A.用N,N-二甲基二丙基三胺装载氯三苯甲基树脂(图12步骤a)
[1568] 将三苯甲基氯化物树脂(初始装载1.8mmol/g，334mg g，0.6mmol，1.0当量)在DCM中溶胀30分钟。然后向树脂中加入在DCM(4ml)中的N,N-二甲基二丙基三胺(0.54ml，3mmol，
5当量)和DIPEA(0.2ml，1.2mmol，2.0当量)，将混合物振荡过夜。然后，用DMF、DCM、MeOH和二
乙醚(5/3/1)洗涤树脂，并在真空中干燥。
5当量)和DIPEA(0.2ml，1.2mmol，2.0当量)，将混合物振荡过夜。然后，用DMF、DCM、MeOH和二
乙醚(5/3/1)洗涤树脂，并在真空中干燥。
[1569] B.1-(4-羧基-2-异丙基-苯基)-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯的偶联(图12步骤b)
[1570] 将加入了N,N-二甲基二丙基三胺的三苯甲基树脂(0.6mmol，1.0当量)在DMF中溶胀30分钟。1-(4-羧基-2-异丙基-苯基)-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
(382mg，0.9mmol，1.5当量)、HATU(342mg，0.9mmol，1.5当量)和DIPEA(312μl，2.7mmol，3当
量)溶于DMF(6ml)中并充分混合1分钟。加入活化的构件块后，将树脂振荡3小时。将树脂洗
涤(DMF/DCM/乙醚5/3/1)并在真空中干燥。
(382mg，0.9mmol，1.5当量)、HATU(342mg，0.9mmol，1.5当量)和DIPEA(312μl，2.7mmol，3当
量)溶于DMF(6ml)中并充分混合1分钟。加入活化的构件块后，将树脂振荡3小时。将树脂洗
涤(DMF/DCM/乙醚5/3/1)并在真空中干燥。
[1571] C.甲酯的水解(图12步骤c)
[1572] 将前述树脂(0.6mmol，1.0当量)在二噁烷中溶胀30分钟，然后在50℃下用二噁烷(30ml)和LiOH水合物(504mg，12mmol，20当量)在水(4ml)处理。将该程序在室温下继续过
夜，随后用水、DCM和Et2O(3/3/3)洗涤树脂并在真空中干燥。
夜，随后用水、DCM和Et2O(3/3/3)洗涤树脂并在真空中干燥。
[1573] D.2-氨基-金刚烷-2-羧酸叔丁酯的偶联(图12步骤d)
[1574] 将前述树脂(0.6mmol，1.0当量)在DMF中溶胀1小时。然后加入HOAt(327mg，2.4mmol，4.0当量)、DIC(279μl，1.8mmol，3.0当量)和2-氨基-金刚烷-2-羧酸叔丁酯
(453mg，1.8mmol，3.0当量)溶于DMF和DCM(2:1)(6ml)的混合物中并加入到树脂中。将树脂
振荡60小时，之后反应完成。将树脂用DMF和DCM(3/3)洗涤，并在真空中干燥。
(453mg，1.8mmol，3.0当量)溶于DMF和DCM(2:1)(6ml)的混合物中并加入到树脂中。将树脂
振荡60小时，之后反应完成。将树脂用DMF和DCM(3/3)洗涤，并在真空中干燥。
[1575] 实施例17：2-{[1-{4-[(3-氨基-丙基)-(3-二甲基氨基-丙基)-氨基甲酰基]-2-异丙基-苯基}-5-(2,6-二甲氧基-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-金刚烷-2-羧酸叔丁酯
(XXIV)，
(XXIV)，
[1576] (图12步骤e)
[1577]
[1578] 将2-{[1-{4-[(3-氨基-丙基)-(3-二甲基氨基-丙基)-氨基甲酰基]-2-异丙基-苯基}-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-金刚烷-2-羧酸叔丁酯树脂
(XXIII)(570μmol，1.0当量)用TFA、TIPS和DCM的混合物(2/5/93)处理5次。为了防止DOTA保
护基的过早损失，将所得溶液立即倒入缓冲水溶液(10ml,pH＝8,100mM NH4(CO3)2)中。组合
含有靶标分子的所有DCM-缓冲液混合物，通过蒸发将有机层减至最少。向剩余的水溶液中
加入ACN(5ml)，将混合物冷冻干燥。
(XXIII)(570μmol，1.0当量)用TFA、TIPS和DCM的混合物(2/5/93)处理5次。为了防止DOTA保
护基的过早损失，将所得溶液立即倒入缓冲水溶液(10ml,pH＝8,100mM NH4(CO3)2)中。组合
含有靶标分子的所有DCM-缓冲液混合物，通过蒸发将有机层减至最少。向剩余的水溶液中
加入ACN(5ml)，将混合物冷冻干燥。
[1579] 含有标题化合物(410mg，520μmol，91％)的残余物不经进一步纯化而作为粗产物使用。HPLC：Rt＝5.8min。MS：m/z＝785.4([M+H]+，计算值785.5)C45H64N6O6,(MW＝785.03)。
[1580] 实施例18：2-{[1-{4-[(3-氨基-丙基)-(3-二甲基氨基-丙基)-氨基甲酰基]-2-异丙基-苯基}-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-金刚烷-2-羧酸(V)
[1581]
[1582] 将2-{[1-{4-[(3-氨基-丙基)-(3-二甲基氨基-丙基)-氨基甲酰基]-2-异丙基-苯基}-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡啶-3-羰基]-氨基}-金刚烷-2-羧酸叔丁酯树脂(XXIV)
(41mg，30μmol，1.0当量)用TFA、苯酚、水和TIPS(36/2/2/1)(2ml)处理2小时。将切割溶液倒
入环己烷/MTBE(1/1)(20ml)中。
(41mg，30μmol，1.0当量)用TFA、苯酚、水和TIPS(36/2/2/1)(2ml)处理2小时。将切割溶液倒
入环己烷/MTBE(1/1)(20ml)中。
[1583] 将沉淀物进行HPLC纯化(在30分钟内从15％至45％B，Agilent PLRP-S 25x 150mm)，得到标题化合物(9.52mg，13.1μmol，43.5％)。HPLC：Rt＝4.8min。MS：m/z＝729.4
+
([M+H] ，计算值729.4)C41H56N6O6,(MW＝728.92)。
+
([M+H] ，计算值729.4)C41H56N6O6,(MW＝728.92)。
[1584] 实施例19. 2-{[1-{4-[(3-DOTA-氨基-丙基)-(3-二甲基氨基-丙基)-氨基甲酰基]-2-异丙基-苯基}-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-金刚烷-2-羧酸
(Va)的合成
(Va)的合成
[1585]
[1586] 方法A
[1587] A.1-{4-[(3-DOTA(tBu)3-氨基-丙基)-(3-二甲基氨基-丙基)-氨基甲酰基]-2-异丙基-苯基}-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(XIV)
[1588] 将DOTA(tBu)3-OH(200mg，0.349mmol，1.0当量)和PyBOP(236mg，0.454mmol，1.3当量)溶于无水DMF(5ml)中。1分钟后，加入在无水DMF(2ml)中的N1-(3-二甲基氨基-丙基)-丙
烷-1,3-二胺(0.315ml，1.75mmol，5当量)和DIPEA(0.155ml，0.98mmol，2.6当量)。90分钟
后，在真空下除去DMF。将剩余的残余物溶于EtOAc(30ml)中并用水萃取两次。将有机层用
Na2SO4干燥并蒸发，得到0.41g粗材料。
烷-1,3-二胺(0.315ml，1.75mmol，5当量)和DIPEA(0.155ml，0.98mmol，2.6当量)。90分钟
后，在真空下除去DMF。将剩余的残余物溶于EtOAc(30ml)中并用水萃取两次。将有机层用
Na2SO4干燥并蒸发，得到0.41g粗材料。
[1589] 将该粗物质(0.41g，最多0.349mmol)溶于无水DMF(25ml)中。在分开的烧瓶中，将1-(4-羧基-2-异丙基-苯基)-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(X)(178mg，
0.419mmol，1.2当量)[如US5723483中所公开制备的]溶于无水DMF(1.0ml)中，依次加入
HATU(159mg，0.419mmol，1.2当量)和DIPEA(0.143ml，0.838mmol，2.4当量)。将来自第一步
的溶解的粗物质，DOTA改性的二胺，滴加至该HATU活化的溶液中。搅拌45分钟后，蒸发DMF，
在高真空下除去残余溶剂。
0.419mmol，1.2当量)[如US5723483中所公开制备的]溶于无水DMF(1.0ml)中，依次加入
HATU(159mg，0.419mmol，1.2当量)和DIPEA(0.143ml，0.838mmol，2.4当量)。将来自第一步
的溶解的粗物质，DOTA改性的二胺，滴加至该HATU活化的溶液中。搅拌45分钟后，蒸发DMF，
在高真空下除去残余溶剂。
[1590] 将残余油溶于ACN/水/AcOH(100μl/100μl/1ml)中，并通过制备型HPLC(在30分钟内从15％至45％B，Agilent PLRP-S 25x 150mm)分两批分离，得到标题化合物(229mg，
0.205mmol，59％)。HPLC：Rt＝4.7min。MS：m/z＝1120.5([M+H]+，计算值1120.7)C41H56N6O6,
(MW＝1120.42)。
0.205mmol，59％)。HPLC：Rt＝4.7min。MS：m/z＝1120.5([M+H]+，计算值1120.7)C41H56N6O6,
(MW＝1120.42)。
[1591] B.1-{4-[(3-DOTA(tBu)3-氨基-丙基)-(3-二甲基氨基-丙基)-氨基甲酰基]-2-异丙基-苯基}-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸(XV)
[1592] 将式(XIV)的甲酯(370mg，0.330mmol)溶于1,4-二噁烷(1.72ml)中。滴加1M LiOH水溶液(1.32ml，1.32mmol，4当量)。搅拌5小时后，用HOAc(0.475ml)将pH调节至4。加入ACN
(18ml)和水(100ml)后，将混浊的溶液冷冻干燥。将该物质溶于ACN(24ml)和水(300ml)中，
并将其施加到用甲醇(3x25ml)和水(3x25ml)预洗涤的60ml聚苯乙烯注射器中的固相萃取
柱(4.0g Varian Bondesil-ENV)中。柱子用80ml 10％ACN的水溶液作为第一级分洗脱，每
个下一级分用含有0.1％TFA的80ml 50％ACN洗脱。在冷冻干燥级分4至6后，得到标题化合
物(313mg，86％)。HPLC：Rt＝4.4min。MS：m/z＝1106.5([M+H]+，计算值1106.7)C58H91N9O12,
(MW＝1106.40)。
(18ml)和水(100ml)后，将混浊的溶液冷冻干燥。将该物质溶于ACN(24ml)和水(300ml)中，
并将其施加到用甲醇(3x25ml)和水(3x25ml)预洗涤的60ml聚苯乙烯注射器中的固相萃取
柱(4.0g Varian Bondesil-ENV)中。柱子用80ml 10％ACN的水溶液作为第一级分洗脱，每
个下一级分用含有0.1％TFA的80ml 50％ACN洗脱。在冷冻干燥级分4至6后，得到标题化合
物(313mg，86％)。HPLC：Rt＝4.4min。MS：m/z＝1106.5([M+H]+，计算值1106.7)C58H91N9O12,
(MW＝1106.40)。
[1593] C.2-{[1-{4-[(3-(DOTA(tBu)3-氨基-丙基)-(3-二甲基氨基-丙基)-氨基甲酰基]-2-异丙基-苯基}-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-金刚烷-2-羧酸
(XVI)
(XVI)
[1594] 将式(XV)的羧酸(287mg，0.260mmol)溶于无水NMP(3.7ml)中。以固体形式加入HATU(98.7mg，0.260mmol，1.0当量)，向该混合物中加入DIPEA(89μl，0.52mmol，2.0当量)。
搅拌5分钟后，将该溶液在5分钟内转移到2-氨基-金刚烷-2-羧酸(50.7mg，0.260mmol，1.0
当量)和DIPEA(44μl，0.26mmol，1.0当量)在无水NMP(7.6ml)中的悬浮液中。在室温下1小时
后，用65℃浴温的油浴加热烧瓶。6小时后，加入另外的2-氨基-金刚烷-2-羧酸(50.7mg，
0.260mmol，1.0当量)和DIPEA(44μl，0.26mmol，1.0当量)，并继续加热另外18小时。冷却后，
加入1:1的ACN/水，将溶液冷冻干燥。通过制备型HPLC(在30分钟内从20％至60％B，Agilent
PLRP-S 25x 150mm)分离剩余的固体，得到标题化合物(40mg，0.031mmol，12％产率)。HPLC：
Rt＝5.0min。MS：m/z＝1283.7([M+H]+，计算值1283.8)C69H106N10O13,(MW＝1283.64)。
搅拌5分钟后，将该溶液在5分钟内转移到2-氨基-金刚烷-2-羧酸(50.7mg，0.260mmol，1.0
当量)和DIPEA(44μl，0.26mmol，1.0当量)在无水NMP(7.6ml)中的悬浮液中。在室温下1小时
后，用65℃浴温的油浴加热烧瓶。6小时后，加入另外的2-氨基-金刚烷-2-羧酸(50.7mg，
0.260mmol，1.0当量)和DIPEA(44μl，0.26mmol，1.0当量)，并继续加热另外18小时。冷却后，
加入1:1的ACN/水，将溶液冷冻干燥。通过制备型HPLC(在30分钟内从20％至60％B，Agilent
PLRP-S 25x 150mm)分离剩余的固体，得到标题化合物(40mg，0.031mmol，12％产率)。HPLC：
Rt＝5.0min。MS：m/z＝1283.7([M+H]+，计算值1283.8)C69H106N10O13,(MW＝1283.64)。
[1595] D.2-{[1-{4-[(3-DOTA-氨基-丙基)-(3-二甲基氨基-丙基)-氨基甲酰基]-2-异丙基-苯基}-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-金刚烷-2-羧酸(Va)
[1596] 将TFA(4.8ml)加入至式(XVI)的Tris-tBu-酯(40mg，36μmol)和三异丁基硅烷(320μl)的无水DCM(1.3ml)溶液中。在室温下3.5小时后，将混合物减压蒸发并通过制备型HPLC
(在30分钟内从15％至55％B，Agilent PLRP-S 25x 150mm)纯化。这产生TFA-盐形式的标题
+
化合物(24mg，19μmol，52％)。HPLC：Rt＝4.0min。MS：m/z＝1115.6([M+H] ，计算值1115.6)
C57H82N10O13,(MW＝1115.32)。
(在30分钟内从15％至55％B，Agilent PLRP-S 25x 150mm)纯化。这产生TFA-盐形式的标题
+
化合物(24mg，19μmol，52％)。HPLC：Rt＝4.0min。MS：m/z＝1115.6([M+H] ，计算值1115.6)
C57H82N10O13,(MW＝1115.32)。
[1597] 方法B:
[1598] 2-{[1-{4-[(3-氨基-丙基)-(3-二甲基氨基-丙基)-氨基甲酰基]-2-异丙基-苯基}-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-金刚烷-2-羧酸叔丁酯(XXIV)
(24.4mg，31.1μmol，1.0当量)溶于DMF(0.5ml)中，向该溶液中加入DIPEA(33μl，187μmol,6
当量)以将pH值调节至pH＝7。加入三-叔丁基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙
酸酯(DOTA(tBu)3-OH，16.9mg，34.3μmol，1.1当量)。然后向混合物中加入HOAt(16.9mg，125
μmol，4.0当量)和DIC(14.5μl，95μmol，3.0当量)，随后将其搅拌24小时。在真空中除去所有挥发物，将残余物溶于EtOAc和水中。将有机层干燥并蒸发。将残余物与TFA、苯酚、水和TIPS
(18/1/1/2)(0.3ml)一起搅拌12小时。
(24.4mg，31.1μmol，1.0当量)溶于DMF(0.5ml)中，向该溶液中加入DIPEA(33μl，187μmol,6
当量)以将pH值调节至pH＝7。加入三-叔丁基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙
酸酯(DOTA(tBu)3-OH，16.9mg，34.3μmol，1.1当量)。然后向混合物中加入HOAt(16.9mg，125
μmol，4.0当量)和DIC(14.5μl，95μmol，3.0当量)，随后将其搅拌24小时。在真空中除去所有挥发物，将残余物溶于EtOAc和水中。将有机层干燥并蒸发。将残余物与TFA、苯酚、水和TIPS
(18/1/1/2)(0.3ml)一起搅拌12小时。
[1599] 将切割溶液进行HPLC纯化(在30分钟内从20％至45％B，Agilent PLRP-S 25x 150mm)，得到标题化合物(3.7mg，3.3μmol，10.6％)。HPLC：Rt＝4.4min。MS：m/z＝1115.6([M+H]+，计算值1115.6)C57H82N10O13,(MW＝1115.32)。
[1600] 实施例20.式(Va)的化合物的铟络合物：In-(Va)
[1601] 使用以下试剂根据一般程序(实施例6A)进行络合物形成：式(Va)的化合物(3.0mg)和InCl3x4H2O(2.4mg)，得到标题化合物(2.48mg，2.0μmol，75％)。HPLC：Rt＝
+
4.3min。MS：m/z＝1227.6([M+H] ，计算值1227.5)C57H79InN10O13,(MW＝1227.11)。
+
4.3min。MS：m/z＝1227.6([M+H] ，计算值1227.5)C57H79InN10O13,(MW＝1227.11)。
[1602] 实施例21：2-{[5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-(4-{(3-二甲基氨基-丙基)-[3-(DOTA-Ttds-氨基)-丙基]-氨基甲酰基}-2-异丙基-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-金刚
烷-2-羧酸(Vb)
烷-2-羧酸(Vb)
[1603]
[1604] 2-{[1-{4-[(3-氨基-丙基)-(3-二甲基氨基-丙基)-氨基甲酰基]-2-异丙基-苯基}-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-金刚烷-2-羧酸叔丁酯(XXIV)
(24.4mg，31.1μmol，1.0当量)溶于DMF(0.5ml)中，将DIPEA(33μl，187μmol，6当量)添加至溶液中以将pH值调节至pH＝7。N-{3-[2-(2-{3-[2-(4,7,10-三-叔丁氧基羰基甲基-1,4,7,
10-四氮杂-环十二-1-基)-乙酰氨基]-丙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-丙基}-琥珀酰胺酸
(DOTA(tBu)3-Ttds-OH)(XX)(30mg,34.3μmol,1.1当量)。然后向混合物中加入HOAt
(16.9mg，125μmol，4.0当量)和DIC(14.5μl，95μmol，3.0当量)，随后将其搅拌24小时。在真空中除去所有挥发物，将残余物溶于EtOAc和水中。将有机层干燥并蒸发。将残余物与TFA、
苯酚、水和TIPS(18/1/1/2)(0.3ml)一起搅拌12小时。
(24.4mg，31.1μmol，1.0当量)溶于DMF(0.5ml)中，将DIPEA(33μl，187μmol，6当量)添加至溶液中以将pH值调节至pH＝7。N-{3-[2-(2-{3-[2-(4,7,10-三-叔丁氧基羰基甲基-1,4,7,
10-四氮杂-环十二-1-基)-乙酰氨基]-丙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-丙基}-琥珀酰胺酸
(DOTA(tBu)3-Ttds-OH)(XX)(30mg,34.3μmol,1.1当量)。然后向混合物中加入HOAt
(16.9mg，125μmol，4.0当量)和DIC(14.5μl，95μmol，3.0当量)，随后将其搅拌24小时。在真空中除去所有挥发物，将残余物溶于EtOAc和水中。将有机层干燥并蒸发。将残余物与TFA、
苯酚、水和TIPS(18/1/1/2)(0.3ml)一起搅拌12小时。
[1605] 将切割溶液进行HPLC纯化(在30分钟内从20％-45％B，Agilent PLRP-S 25x 150mm)，得到标题化合物(4.0mg，2.8μmol，9％)。HPLC：Rt＝4.4min。MS：m/z＝1417.9([M+H
]+，计算值1417.8)C71H108N12O18,(MW＝1417.69)。
]+，计算值1417.8)C71H108N12O18,(MW＝1417.69)。
[1606] 实施例22：(S)-2-{[1-{4-[(3-{[3-(DOTA-甲基-氨基)-丙基]-甲基-氨基}-丙基)-甲基-氨基甲酰基]-2-异丙基-苯基}-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨
基}-环己基-乙酸(IVa)的合成
基}-环己基-乙酸(IVa)的合成
[1607]
[1608] 该固相合成在标准的2ml塑料注射器中进行，该注射器在注射器的底部装有过滤器。在该固相合成反应器中，加载有L-环己基甘氨酸的2-Cl-Trt-树脂(75mg树脂，50μmol)
[根据标准方法：“FmocSolid Phase Peptide Synthesis”编辑W.Chan，P.White，Oxford
University Press，USA，2000制备的]在DMF(2ml)中溶胀20分钟。在烧瓶中，将式(XII)的羧
酸(70.0mg，0.0625mmol，1.25当量)溶于无水NMP(0.5ml)中，加入HATU(18.3mg，
0.0625mmol，1.25当量)、DIPEA(16.2μl,0.125mmol，2.5当量)。在预活化5分钟后，将该溶液
与树脂一起转移到注射器中。关闭注射器并振荡过夜。15小时后，真空除去反应混合物，树
脂用DMF(3x1.5ml)和DCM(2x 1.5ml)洗涤。树脂在减压(1mbar)下干燥后，树脂用三异丁基
硅烷(0.1ml)在TFA(1.9ml)中的混合物处理2小时。在减压下蒸发切割溶液，并通过制备型
HPLC(在30分钟内从25％至45％B，Agilent PLRP-S 25x 150mm)纯化，得到TFA-盐形式的标
题化合物(31mg，28μmol，57％)。MS(m/z)：HPLC：Rt＝4.4min。MS：m/z＝1091.6([M+H]+，计算值1091.6)C55H82N10O13,(MW＝1091.30)。
[根据标准方法：“FmocSolid Phase Peptide Synthesis”编辑W.Chan，P.White，Oxford
University Press，USA，2000制备的]在DMF(2ml)中溶胀20分钟。在烧瓶中，将式(XII)的羧
酸(70.0mg，0.0625mmol，1.25当量)溶于无水NMP(0.5ml)中，加入HATU(18.3mg，
0.0625mmol，1.25当量)、DIPEA(16.2μl,0.125mmol，2.5当量)。在预活化5分钟后，将该溶液
与树脂一起转移到注射器中。关闭注射器并振荡过夜。15小时后，真空除去反应混合物，树
脂用DMF(3x1.5ml)和DCM(2x 1.5ml)洗涤。树脂在减压(1mbar)下干燥后，树脂用三异丁基
硅烷(0.1ml)在TFA(1.9ml)中的混合物处理2小时。在减压下蒸发切割溶液，并通过制备型
HPLC(在30分钟内从25％至45％B，Agilent PLRP-S 25x 150mm)纯化，得到TFA-盐形式的标
题化合物(31mg，28μmol，57％)。MS(m/z)：HPLC：Rt＝4.4min。MS：m/z＝1091.6([M+H]+，计算值1091.6)C55H82N10O13,(MW＝1091.30)。
[1609] 该方法是普遍适用的。从不同预加载的三苯甲基树脂(具有其他氨基酸或小肽)开始，以类似的方式制备几种其它化合物。还根据该方法制备式(IIIa)的化合物。
[1610] 实施例23：式(IVa)的化合物的铟络合物：In-(IVa)
[1611] 使用以下试剂根据一般程序(实施例6A)进行络合物形成：化合物(IVa)(3.0mg)和InCl3x 4H2O(2.42mg)，得到标题化合物(2.8mg)。HPLC：Rt＝4.4min。MS：m/z＝1203.5([M+H
]+，计算值1203.5)C55H79InN10O13,(MW＝1203.09)。
]+，计算值1203.5)C55H79InN10O13,(MW＝1203.09)。
[1612] 实施例24：5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-{4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基甲酰基]-2-异丙基-苯基}-1H-吡唑-3-羧酸-[2-(2-DOTA-氨基-乙基氨基甲酰基)-金刚烷-2-
基]-酰胺(XVII)的合成
基]-酰胺(XVII)的合成
[1613]
[1614] A.5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-{4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基甲酰基]-2-异丙基-苯基}-1H-吡唑-3-羧酸[2-(2-DOTA(tBu3)-氨基-乙基氨基甲酰基)-金刚烷-2-
基]-酰胺(XVIII)
基]-酰胺(XVIII)
[1615] 将DOTA(tBu)3-OH(100mg，0.175mmol，1.0当量)溶于无水DMF(0.5ml)中，加入溶于无水DMF(0.5ml)中的HATU(66.4mg，0.175mmol，1.0当量)和可力丁(Collidine)(46.1μl，
0.350mmol，2.0当量)。5分钟后，将该混合物缓慢加入0℃的乙二胺(0.873mmol，5.0当量)的
冷无水DMF(1.5ml)溶液中。搅拌19小时后，蒸发DMF，将残余的油状物溶于EtOAc(5ml)中，用
水(0.5ml)、饱和含水NaHCO3(0.5ml)和饱和含水NaCl(0.5ml)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，
蒸发，残余物通过用DCM、DCM/甲醇20/1和DCM/甲醇10/1作为洗脱剂快速层析法纯化。这产
生45mg单酰化乙二胺。将该材料(18mg，29μmol)在无水DMF(0.2ml)中的溶液加入至SR-
142948(20mg，29μmol)[HATU(11.1mg，29μmol)和DIPEA 10μl，58μmol，2当量)的无水DMF
(0.4ml)溶液]的10min预活化的溶液。15小时后，加入单酰化乙二胺(9mg，15μmol，0.5当量)
的无水DMF(0.1ml)溶液。5小时后，将反应混合物加热至60℃，保持30分钟。然后蒸发溶剂，
通过制备型HPLC(在30分钟内从15％至55％B，Agilent PLRP-S 25x 150mm)纯化材料。这产
生式(XVIII)的标题化合物(15mg，12μmol，40％)。HPLC：Rt＝3.9min。MS：m/z＝1282.7([M+
H]+，计算值1282.8)C69H107N11O12,(MW＝1282.65)。
0.350mmol，2.0当量)。5分钟后，将该混合物缓慢加入0℃的乙二胺(0.873mmol，5.0当量)的
冷无水DMF(1.5ml)溶液中。搅拌19小时后，蒸发DMF，将残余的油状物溶于EtOAc(5ml)中，用
水(0.5ml)、饱和含水NaHCO3(0.5ml)和饱和含水NaCl(0.5ml)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，
蒸发，残余物通过用DCM、DCM/甲醇20/1和DCM/甲醇10/1作为洗脱剂快速层析法纯化。这产
生45mg单酰化乙二胺。将该材料(18mg，29μmol)在无水DMF(0.2ml)中的溶液加入至SR-
142948(20mg，29μmol)[HATU(11.1mg，29μmol)和DIPEA 10μl，58μmol，2当量)的无水DMF
(0.4ml)溶液]的10min预活化的溶液。15小时后，加入单酰化乙二胺(9mg，15μmol，0.5当量)
的无水DMF(0.1ml)溶液。5小时后，将反应混合物加热至60℃，保持30分钟。然后蒸发溶剂，
通过制备型HPLC(在30分钟内从15％至55％B，Agilent PLRP-S 25x 150mm)纯化材料。这产
生式(XVIII)的标题化合物(15mg，12μmol，40％)。HPLC：Rt＝3.9min。MS：m/z＝1282.7([M+
H]+，计算值1282.8)C69H107N11O12,(MW＝1282.65)。
[1616] B.5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-{4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基甲酰基]-2-异丙基-苯基}-1H-吡唑-3-羧酸[2-(2-DOTA-氨基-乙基氨基甲酰基)-金刚烷-2-基]-酰胺
(XVII)
(XVII)
[1617] 将TFA(1.5ml)加入至式(XVIII)的Tris-tBu-酯(15mg，11μmol)和三异丁基硅烷(100μl)的无水DCM(0.4ml)溶液中。在室温下4小时后，将混合物在减压下蒸发并通过制备
型HPLC(在30分钟内从15％至45％B，Agilent PLRP-S 25x 150mm)纯化。这产生TFA盐形式
+
的标题化合物(6.3mg，5.7μmol，48％)。HPLC：Rt＝3.4min。MS：m/z＝1114.6([M+H] ，计算值
1114.6)C57H83N11O12,(MW＝1114.33)。
型HPLC(在30分钟内从15％至45％B，Agilent PLRP-S 25x 150mm)纯化。这产生TFA盐形式
+
的标题化合物(6.3mg，5.7μmol，48％)。HPLC：Rt＝3.4min。MS：m/z＝1114.6([M+H] ，计算值
1114.6)C57H83N11O12,(MW＝1114.33)。
[1618] 实施例25：功能性Ca2+动员测定
[1619] Ca2+离子通常在细胞的细胞质中保持在纳摩尔水平，并且作为第二信使在许多信号转导途径中起作用。包括神经降压肽受体的许多GPCR偶联以诱导钙离子信号传导，并且
许多原代细胞测定利用细胞内钙离子浓度的测量作为GPCR活化的功能读数。在标准测定方
案中的钙离子浓度的变化可以容易地用当在细胞内Ca2+离子浓度发生变化时发光的荧光染
料检测。鉴于这些响应的瞬态性质，它们通常使用具有“注入和读取”能力的仪器读取。本实
施例表明本发明的化合物对NTR1表达细胞不具有任何激动活性。此外，本实施例显示本发
明的化合物结合NTR1并抑制另外存在的NTR1激动剂的活性。
许多原代细胞测定利用细胞内钙离子浓度的测量作为GPCR活化的功能读数。在标准测定方
案中的钙离子浓度的变化可以容易地用当在细胞内Ca2+离子浓度发生变化时发光的荧光染
料检测。鉴于这些响应的瞬态性质，它们通常使用具有“注入和读取”能力的仪器读取。本实
施例表明本发明的化合物对NTR1表达细胞不具有任何激动活性。此外，本实施例显示本发
明的化合物结合NTR1并抑制另外存在的NTR1激动剂的活性。
[1620] 将HT29或表达NTR1的HEK293细胞胰蛋白酶化并以6x 105个细胞/孔接种至黑色平底透明底96孔板(Corning，Amsterdam，The Netherlands)中。在37℃和5％CO2下温育24小
时后，用洗涤缓冲液(130mM NaCl，5mM KCl，10mM Hepes，2mM CaCl2，10mM葡萄糖，pH 7.4)
洗涤细胞两次并加载100μl Ca5染料(Molecular Devices,Biberach,Germany)在37℃和
5％CO2下温育1小时。对于激动剂测定，将激动性物质的系列稀释液加入到加载有染料的细
胞中，并使用FlexStation II(Molecular Devices,Biberach,Germany)连续记录荧光信号
的变化约90秒。加入洗涤缓冲液作为对照。因此，计算每种缀合物的EC50浓度其提供了该物
质的效力的量度。对于拮抗剂测定，将加载有100μl Ca5-染料的细胞与拮抗性物质的系列
稀释液预温育30分钟，然后将EC80浓度的激动剂加入细胞中，并连续记录荧光信号的变化
约90秒。因此，计算每种缀合物的IC50浓度，其提供了缀合物在NTR1处的抑制活性的量度。
时后，用洗涤缓冲液(130mM NaCl，5mM KCl，10mM Hepes，2mM CaCl2，10mM葡萄糖，pH 7.4)
洗涤细胞两次并加载100μl Ca5染料(Molecular Devices,Biberach,Germany)在37℃和
5％CO2下温育1小时。对于激动剂测定，将激动性物质的系列稀释液加入到加载有染料的细
胞中，并使用FlexStation II(Molecular Devices,Biberach,Germany)连续记录荧光信号
的变化约90秒。加入洗涤缓冲液作为对照。因此，计算每种缀合物的EC50浓度其提供了该物
质的效力的量度。对于拮抗剂测定，将加载有100μl Ca5-染料的细胞与拮抗性物质的系列
稀释液预温育30分钟，然后将EC80浓度的激动剂加入细胞中，并连续记录荧光信号的变化
约90秒。因此，计算每种缀合物的IC50浓度，其提供了缀合物在NTR1处的抑制活性的量度。
[1621] 对根据本发明的一些化合物进行的该测定的结果与放射性配体结合测定(实施例26)的结果一起在表1中给出。
[1622] 实施例26：放射性配体结合测定
[1623] 为了测定包含放射性标记的化合物对NTR1的结合亲和力，进行放射性配体结合测定。放射性配体是用于诊断或用于身体的细胞受体系统的研究导向研究的放射性生物化学
物质。在体内系统中，其经常用于定量测试分子与放射性配体的结合位点的结合。分子的亲
和力越高，放射性配体越多地从结合位点移位。结合的放射性配体的量可以通过闪烁计数
测量并由此定量。该测定通常用于计算分子与受体的结合常数。该实施例表明本发明的化
合物以高亲和力结合NTR1。
物质。在体内系统中，其经常用于定量测试分子与放射性配体的结合位点的结合。分子的亲
和力越高，放射性配体越多地从结合位点移位。结合的放射性配体的量可以通过闪烁计数
测量并由此定量。该测定通常用于计算分子与受体的结合常数。该实施例表明本发明的化
合物以高亲和力结合NTR1。
[1624] 根据Vita等，FEBS Lett.,1993,317,139-142，通过Cerep(Celle l'Evescault,France；目录参考号0109)进行NTR1放射性配体结合测定。从重组表达人受体的CHO细胞制
备NTR1，并与0.05nM 125I-(Tyr3-神经降压肽)和测试化合物的系列稀释液一起温育。在4℃
下温育60分钟并洗涤以除去未结合的神经降压肽后，通过闪烁计数测量结合的放射性。每
种测试化合物的结果表示为IC50浓度，并提供测试化合物对NTR1的亲和力的测量。
备NTR1，并与0.05nM 125I-(Tyr3-神经降压肽)和测试化合物的系列稀释液一起温育。在4℃
下温育60分钟并洗涤以除去未结合的神经降压肽后，通过闪烁计数测量结合的放射性。每
种测试化合物的结果表示为IC50浓度，并提供测试化合物对NTR1的亲和力的测量。
[1625] 对根据本发明的一些化合物进行的该测定的结果在下表1中给出。
[1626] 表1：Ca动员测定(Ca)和放射性配体结合测定(RLB)的结果。
[1627]
[1628] 具有所报道的IC50的所有化合物是完全拮抗剂，并且在激动性Ca测定中不诱导信号。
[1629] 结构元素如以下式(II)的基团(其例如可含有螯合剂诸如DOTA)至式(I)的结构中的实施是本发明的一部分：
[1630]
[1631] 本领域技术人员已利用式(I)结构的游离羧酸以连接螯合剂诸如DOTA。此类方法的结果的代表性实例是式(XVII)的化合物。式(XVII)化合物在功能性Ca测定中的无活性证
明在式(I)结构的该位置上的修饰破坏NTR-1亲和力。然而，式(XVII)的化合物不在本发明
的范围内(并且不包括在式(I)的结构中)，因为式(II)的基团不存在于根据本发明定义的
位置上。另一方面，本发明的化合物例如其中式(II)的基团由R4或R5表示的式(IIIa)的化合
物(以及还有化合物如例如具有由R3表示的式(II)的基团的式(Va)的化合物)表现出非常
强的NTR-1亲和力，各自的Ca IC50＝20nM和RLB IC50＝2.9nM。如上表1中更详细所示，例如
式(IIIa)或(Va)化合物的相应金属络合物也显示与其未络合的对应物相似的强的或通常
甚至更强的NTR-1结合亲和力。
明在式(I)结构的该位置上的修饰破坏NTR-1亲和力。然而，式(XVII)的化合物不在本发明
的范围内(并且不包括在式(I)的结构中)，因为式(II)的基团不存在于根据本发明定义的
位置上。另一方面，本发明的化合物例如其中式(II)的基团由R4或R5表示的式(IIIa)的化合
物(以及还有化合物如例如具有由R3表示的式(II)的基团的式(Va)的化合物)表现出非常
强的NTR-1亲和力，各自的Ca IC50＝20nM和RLB IC50＝2.9nM。如上表1中更详细所示，例如
式(IIIa)或(Va)化合物的相应金属络合物也显示与其未络合的对应物相似的强的或通常
甚至更强的NTR-1结合亲和力。
[1632] 另外，表1中所示的结果提供了证据，证明在根据本发明的化合物中，其NTR1结合部分在NTR1-亲和力方面不依赖于螯合剂的性质以及具有不同结构和性质的接头的存在或
不存在而起作用。式(I)结构中的未改性羧酸是针对NTR-1的高亲和力的重要元素，但不适
于修饰，诸如效应子部分的附接，如通过式(XVII)化合物的无活性证明的。
不存在而起作用。式(I)结构中的未改性羧酸是针对NTR-1的高亲和力的重要元素，但不适
于修饰，诸如效应子部分的附接，如通过式(XVII)化合物的无活性证明的。
[1633] 实施例27：血浆稳定性测定
[1634] 进行血浆稳定性测定以测量本发明的化合物在血浆中的降解。这是化合物的重要特征，因为在血浆中快速降解的化合物(除了前药外)通常显示差的体内功效。
[1635] 为了测定式(IIIa)和(Va)化合物在人和小鼠血浆中的稳定性，进行血浆稳定性测定。结果显示式(IIIa)和(Va)的化合物在人和小鼠血浆中是高度稳定的。稳定性足以用于
根据本发明的这些化合物的诊断、治疗和治疗应用。
根据本发明的这些化合物的诊断、治疗和治疗应用。
[1636] 将血浆用在二甲基亚砜中的10mM分析物溶液掺混至终浓度为10μM，涡旋，并等分成50μl样品。将两个等分试样储存在-20℃直至进一步处理。使用Eppendorf Thermomixer
在37℃下温育另外两个等分试样1、4和24小时。使用蛋白质沉淀板(Phenomenex Strata
Impact，64722-1-324-1)并使用乙腈作为沉淀剂进行样品净化(clean-up)。将滤液在真空
离心机中干燥，溶于50μl 25％乙腈水溶液中。将10μl的等分试样用90μl 0.1％三氟乙酸水
溶液稀释。在配备有Thermo Surveyor HPLC的Thermo TSQ Quantum Ultra三重四极杆质谱
仪上进行干净样品溶液中的分析物的测定。层析分离在Phenomenex Kinetex XB-C18HPLC
柱(50x2mm，2.5μm粒度)上进行，使用0.01％三氟乙酸和0.05％甲酸的水溶液混合物作为洗
脱剂A以及甲醇作为洗脱液B(在8分钟内从20％B至100％B，400μl/min，40℃)进行梯度洗
脱。对于质谱检测，使用选择的反应监测(SRM)。
在37℃下温育另外两个等分试样1、4和24小时。使用蛋白质沉淀板(Phenomenex Strata
Impact，64722-1-324-1)并使用乙腈作为沉淀剂进行样品净化(clean-up)。将滤液在真空
离心机中干燥，溶于50μl 25％乙腈水溶液中。将10μl的等分试样用90μl 0.1％三氟乙酸水
溶液稀释。在配备有Thermo Surveyor HPLC的Thermo TSQ Quantum Ultra三重四极杆质谱
仪上进行干净样品溶液中的分析物的测定。层析分离在Phenomenex Kinetex XB-C18HPLC
柱(50x2mm，2.5μm粒度)上进行，使用0.01％三氟乙酸和0.05％甲酸的水溶液混合物作为洗
脱剂A以及甲醇作为洗脱液B(在8分钟内从20％B至100％B，400μl/min，40℃)进行梯度洗
脱。对于质谱检测，使用选择的反应监测(SRM)。
[1637] 使用内标通过外部基质校准进行定量。
[1638] LC-MS参数：
[1639] 式(IIIa)的分析物化合物
[1640] 保留时间：4.3min
[1641] MS/MS转换：1063.5→296.3(48V)
[1642] 式(Va)的分析物化合物
[1643] 保留时间：4.5min
[1644] MS/MS转换：565.4→542.6(19V)
[1645] 对根据本发明的一些化合物进行的该测定的结果在下表2中给出。
[1646] 表2：血浆稳定性测定的结果
[1647]
[1648] 实施例28：血浆蛋白结合测定
[1649] 药物的有效性可能受其与血浆中的蛋白质结合的程度影响。血液中的药物以两种形式存在：结合和未结合。取决于特定药物对血浆蛋白的亲和力，一部分药物可能变得结合
血浆蛋白，而其余的未结合。值得注意的是，正是未结合的级分表现出药理作用。它也是可
被代谢和/或排泄的级分。蛋白质结合可影响药物在体内的生物半衰期。结合部分可以作为
药物以未结合的形式从其缓慢释放的贮库或储库起作用。
血浆蛋白，而其余的未结合。值得注意的是，正是未结合的级分表现出药理作用。它也是可
被代谢和/或排泄的级分。蛋白质结合可影响药物在体内的生物半衰期。结合部分可以作为
药物以未结合的形式从其缓慢释放的贮库或储库起作用。
[1650] 为了测定下表中所列的本发明化合物分别对人或小鼠血浆蛋白的结合特征，进行血浆蛋白结合测定。所有化合物具有适于根据本发明的这些化合物的诊断、治疗和治疗应
用的血浆蛋白结合。
用的血浆蛋白结合。
[1651] 根据Banker等，J.Pharm.Sci.,2003,92,967-974，通过Cerep(Celle l'Evescault,France；目录参考号2194[人]和2223[小鼠])试验测试物质对人和鼠血浆蛋白
的结合。将测试化合物与人或鼠血浆蛋白在37℃下温育4小时。随后，通过平衡透析和HPLC-
MS/MS检测测定与血浆蛋白结合的化合物的分数。每个测试化合物的结果以结合至血浆蛋
白的百分比给出。
的结合。将测试化合物与人或鼠血浆蛋白在37℃下温育4小时。随后，通过平衡透析和HPLC-
MS/MS检测测定与血浆蛋白结合的化合物的分数。每个测试化合物的结果以结合至血浆蛋
白的百分比给出。
[1652] 对根据本发明的一些化合物进行的该测定的结果在下表3中给出。
[1653] 表3：血浆蛋白结合测定的结果
[1654]化合物 结合％[人] 结合％[小鼠]
(IIIa) 99 89
In-(IIIa) 92 64
Ga-(IIIa) 未测定的 74
Lu-(IIIa) 95 67
Y-(IIIa) 96 76
In-(Va) 84 46
In-(IVa) 84 41
(IIIa) 99 89
In-(IIIa) 92 64
Ga-(IIIa) 未测定的 74
Lu-(IIIa) 95 67
Y-(IIIa) 96 76
In-(Va) 84 46
In-(IVa) 84 41
[1655] 实施例29：特异性筛选
[1656] 进行特异性筛选以测试本发明化合物的非特异性结合。使用包括对GPCR、离子通道和转运蛋白的55个测定的标准的一组测定(“ExpresSProfile”)来测试对于NTR1的特异
性。该测定由Cerep(Celle l'Evescault，France；目录参考号P1)进行。
性。该测定由Cerep(Celle l'Evescault，France；目录参考号P1)进行。
[1657] 如果对照特异性结合的抑制高于50％，则观察到根据该特异性筛选的非特异性结合。除了NTR1本身以外，仅在极高浓度(10-5M)下对于NK2(66％)观察到该现象。结果显示式
(IIIa)的化合物是高度特异性的并且非常适合于根据本发明的这些化合物的诊断、治疗和
治疗用途。
(IIIa)的化合物是高度特异性的并且非常适合于根据本发明的这些化合物的诊断、治疗和
治疗用途。
[1658] 对本发明的化合物进行的该测定的结果示于下表4中。
[1659] 表4：式(IIIa)的化合物的特异性筛选(ExpresSProfile)的结果。
[1660]
[1661]
[1662]
[1663]
[1664]
[1665]
[1666]
[1667] 实施例30：组织切片上受体结合位点的定量
[1668] 放射自显影允许测定物质与其在组织切片上的受体的结合。因此，本方法用于测定本发明的一些化合物的结合，并且定量每个组织的受体结合位点的数目。令人惊奇的是，
当比较对受体具有相似亲和力的激动剂和拮抗剂时，拮抗剂比激动剂识别更多的受体结合
位点。这强调了本发明化合物作为诊断或治疗活性剂的特别适用性。
当比较对受体具有相似亲和力的激动剂和拮抗剂时，拮抗剂比激动剂识别更多的受体结合
位点。这强调了本发明化合物作为诊断或治疗活性剂的特别适用性。
[1669] 在手术切除后立即将所有组织在液氮或干冰中冷冻，并储存在-70℃。在安装在显微镜载玻片上的组织样品的20-μm厚的低温恒温器(HM 500，Microm)切片上进行受体放射
自显影，然后在-20℃下储存至少3天以改善组织对载玻片的粘附。将切片首先与含有
0.02％BSA的50mM Tris-HCl缓冲液pH 7.4温育3次(进行5分钟)。对于放射自显影，选择具
有相似受体亲和力的两种化合物，并根据实施例31的方法用177Lu标记。然后在室温下，将它
们与177Lu-(IIIa)(拮抗剂)或177Lu-[NT(8-13)-Tle12](激动剂)(使用50mM Tris-HCl缓冲液
pH 7.4(含有0.02％BSA、1mM o-Phenantrolin和1mM MgCl2)中的8000cpm/100μl)温育1小
时。温育后，将切片在含有0.02％BSA的冰冷的Tris-HCl(50mM；pH 7.4)中洗涤5次，在不含
BSA的冰冷的Tris-HCl中洗涤两次。将切片在冷空气流下干燥15分钟，然后在4℃下暴露于
Biomax MR(Kodak)膜6小时-7天(取决于肿瘤组织上的受体密度)。对于非特异性结合，将切
片与10-6M神经降压肽一起温育。使用计算机辅助图像处理系统定量放射自显影图。
自显影，然后在-20℃下储存至少3天以改善组织对载玻片的粘附。将切片首先与含有
0.02％BSA的50mM Tris-HCl缓冲液pH 7.4温育3次(进行5分钟)。对于放射自显影，选择具
有相似受体亲和力的两种化合物，并根据实施例31的方法用177Lu标记。然后在室温下，将它
们与177Lu-(IIIa)(拮抗剂)或177Lu-[NT(8-13)-Tle12](激动剂)(使用50mM Tris-HCl缓冲液
pH 7.4(含有0.02％BSA、1mM o-Phenantrolin和1mM MgCl2)中的8000cpm/100μl)温育1小
时。温育后，将切片在含有0.02％BSA的冰冷的Tris-HCl(50mM；pH 7.4)中洗涤5次，在不含
BSA的冰冷的Tris-HCl中洗涤两次。将切片在冷空气流下干燥15分钟，然后在4℃下暴露于
Biomax MR(Kodak)膜6小时-7天(取决于肿瘤组织上的受体密度)。对于非特异性结合，将切
片与10-6M神经降压肽一起温育。使用计算机辅助图像处理系统定量放射自显影图。
[1670] 结果，177Lu-(IIIa)与177Lu-[NT(8-13)-Tle12]相比，每mg组织结合1.3(±0.5)倍的受体。考虑到BSA在温育缓冲液中的存在和177Lu(IIIa)与血浆蛋白的结合，所述结果应根据
在血浆蛋白结合测定(实施例28)中测定的物质的游离部分进行加权。当调整177Lu-(IIIa)
的BSA结合的结果时、177Lu-(IIIa)结合的受体数量平均为等价激动剂177Lu-[NT(8-13)-
Tle12]的4.4倍。
在血浆蛋白结合测定(实施例28)中测定的物质的游离部分进行加权。当调整177Lu-(IIIa)
的BSA结合的结果时、177Lu-(IIIa)结合的受体数量平均为等价激动剂177Lu-[NT(8-13)-
Tle12]的4.4倍。
[1671] 实施例31：所选择的化合物的111In标记
[1672] 为了用作诊断或治疗活性剂，化合物需要用放射性同位素标记。标记方法需要是适当的，以确保本发明的放射性标记的化合物的高放射化学产率和纯度。本实施例表明本
发明的化合物适合于放射性标记，并且可以以高放射化学产率和纯度进行标记。
发明的化合物适合于放射性标记，并且可以以高放射化学产率和纯度进行标记。
[1673] 将35nmol式(IIIa)化合物溶于缓冲液(0.4M乙酸盐，0.325M龙胆酸，pH 5)中，并与150MBq的111In(溶于0.04M HCl中)混合。将混合物加热至95℃，保持30分钟。冷却后，通过薄
层层析(TLC)和HPLC分析标记。对于TLC分析，使用柠檬酸盐缓冲液(0.1M，pH 5)和Raytest
Minigita中的ITLC SA系统(Varian，10x 1cm)分析2μl标记溶液。对于HPLC，用Aeris
PEPTIDE 3.6μm XB-C18分析10μl标记溶液；100x 4.6mm(Phenomenex)。梯度A：MeCN，0.1％
TFA，梯度B：H2O，0.1％TFA，流速0.8ml/min；检测器：NaI(Raytest)，DAD 254nm。标记产物的保留时间：9.5-9.9min。
层层析(TLC)和HPLC分析标记。对于TLC分析，使用柠檬酸盐缓冲液(0.1M，pH 5)和Raytest
Minigita中的ITLC SA系统(Varian，10x 1cm)分析2μl标记溶液。对于HPLC，用Aeris
PEPTIDE 3.6μm XB-C18分析10μl标记溶液；100x 4.6mm(Phenomenex)。梯度A：MeCN，0.1％
TFA，梯度B：H2O，0.1％TFA，流速0.8ml/min；检测器：NaI(Raytest)，DAD 254nm。标记产物的保留时间：9.5-9.9min。
[1674] 放射化学产率≥95％，放射化学纯度≥95％，比活性：4MBq/nmol。
[1675] 类似于该操作方案进行177Lu的标记具有类似的产率和纯度。
[1676] 实施例32：成像和生物分布研究
[1677] 放射性标记的化合物可以通过成像方法诸如SPECT和PET检测。此外，通过这些技术获得的数据可通过直接测量包含在从用本发明的放射性标记的化合物注射的动物制备
的各个器官中的放射性来确认。因此，可以测定和分析放射性标记的化合物的生物分布。本
实施例表明本发明的化合物显示适于肿瘤的诊断成像和治疗性处理的生物分布。
的各个器官中的放射性来确认。因此，可以测定和分析放射性标记的化合物的生物分布。本
实施例表明本发明的化合物显示适于肿瘤的诊断成像和治疗性处理的生物分布。
[1678] 所有动物实验均按照德国动物保护法进行。将雌性CD-1 Nu/Nu小鼠(6-8周龄6 6
Charles River,Sulzfeld,Germany)在一侧接种5x 10个HT-29细胞，在另一侧接种5x 10
个Capan-1细胞，或在肩膀区域中接种1x 107个HEK293细胞。当肿瘤可触及时(14-18天后)，
小鼠接受通过尾静脉静脉内施用的5-50MBq 111In标记的(IIIa)。在NanoSPECT/CT系统
(BioScan Ltd.,Washington,USA)上获得图像。使用软件OsiriX成像软件进行SPECT和CT数
据的融合。
Charles River,Sulzfeld,Germany)在一侧接种5x 10个HT-29细胞，在另一侧接种5x 10
个Capan-1细胞，或在肩膀区域中接种1x 107个HEK293细胞。当肿瘤可触及时(14-18天后)，
小鼠接受通过尾静脉静脉内施用的5-50MBq 111In标记的(IIIa)。在NanoSPECT/CT系统
(BioScan Ltd.,Washington,USA)上获得图像。使用软件OsiriX成像软件进行SPECT和CT数
据的融合。
[1679] 对于生物分布研究，在注射后的不同时间点(注射后3、6、12和24小时)通过断头处死动物，然后解剖。收集不同的器官和组织并称重，通过γ-计数测定放射性。每个时间点使
用最少三只动物。结果表示为每克组织的注射剂量的百分比(％ID/g)。
用最少三只动物。结果表示为每克组织的注射剂量的百分比(％ID/g)。
[1680] 所选择的化合物的成像和生物分布研究的结果显示在图6-10中。
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