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一种 磁共振成像引导的靶向光热剂及其化疗系统的制备方法

阅读：1029发布：2020-08-08

专利汇可以提供一种磁共振成像引导的靶向光热剂及其化疗系统的制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及一种磁共振成像引导的靶向光热剂及其化疗系统的制备方法，包括：利用水热法，在PEI修饰的MoS2上原位制备超顺磁性四氧化三铁纳米粒子，得到PEI修饰的MoS2纳米复合物；通过EDC化学，制备聚乙二醇偶联的靶向分子；通过EDC化学，将带有靶向分子的聚乙二醇共价连接到PEI修饰的二硫化钼纳米复合物上；通过物理吸附，在所得载体上负载小分子抗癌药物，即得。本发明操作方便、步骤简单，所制得的多功能MoS2纳米复合物生物相容性良好，能在肿瘤部位特异性聚集，有效杀伤肿瘤细胞，并能够有效地前期诊断和后期治疗整合起来，实现癌症治疗的诊疗一体化。，下面是一种磁共振成像引导的靶向光热剂及其化疗系统的制备方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种磁共振成像引导的靶向光热剂的制备方法，包括：
(1)将聚乙烯亚胺PEI加入二硫化钼MoS2纳米片水溶液中，在40-80℃回流反应
12-24h，得到PEI修饰的MoS2纳米片；其中聚乙烯亚胺PEI和二硫化钼纳米片的质量比为
0.2-0.8g：100-500mg；
(2)将四水合氯化亚铁FeCl2·4H2O溶于水中，搅拌条件下加入氨水，搅拌，得到溶液，然后加入到PEI修饰的MoS2纳米片水溶液中，进行水热反应，反应温度为120-200℃，反应时间为5-12h，洗涤，得到PEI修饰的MoS2纳米复合物PEI-Fe3O4-MoS2；其中四水合氯化亚铁、氨水、PEI修饰的MoS2纳米片的比例为0.3～0.8g：1.5～6ml：0.1～0.5g；
(3)将靶向分子、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐EDC、N-羟基丁二酰亚胺NHS加入溶剂中，溶解，搅拌活化，得到活化溶液，然后将活化溶液滴加到NH2-PEG-COOH溶液中，搅拌反应1-3d，透析，冷冻干燥，得到聚乙二醇偶联的靶向分子；其中靶向分子、EDC、NHS的摩尔比为1:0.6～0.8:0.4～0.6,NH2-PEG-COOH与靶向分子的质量比为
1:0.1～0.5；
(4)将上述聚乙二醇偶联的靶向分子、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐EDC、N-羟基丁二酰亚胺NHS，溶于去离子水中，搅拌，然后加入PEI-Fe3O4-MoS2水溶液，室温反应0.5-1d，离心，透析，即得；其中聚乙二醇偶联的靶向分子、EDC、NHS、PEI-Fe3O4-MoS2的质量比约为10：(1～2)：(3～5)：(1～4)。
2.根据权利要求1所述的一种磁共振成像引导的靶向光热剂的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中聚乙烯亚胺PEI的重均分子量为15000～25000。
3.根据权利要求1所述的一种磁共振成像引导的靶向光热剂的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中加入氨水后，搅拌5-15min。
4.根据权利要求1所述的一种磁共振成像引导的靶向光热剂的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中靶向分子为叶酸、RGD多肽、抗体中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种磁共振成像引导的靶向光热剂的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中NH2-PEG-COOH的分子量为2000-4000。
6.根据权利要求1所述的一种磁共振成像引导的靶向光热剂的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中搅拌活化时间为1-3h。
7.根据权利要求1所述的一种磁共振成像引导的靶向光热剂的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中溶剂为二甲基亚砜DMSO；NH2-PEG-COOH溶液的溶剂为二甲基亚砜DMSO。
8.一种磁共振成像引导的靶向光热-化疗系统的制备方法，其特征在于：将如权利要求1所述制备得到的磁共振成像引导的靶向光热剂，通过物理吸附，负载小分子药物，得到基于二硫化钼纳米片的磁共振成像引导的靶向光热-化疗系统。
9.根据权利要求8所述的一种磁共振成像引导的靶向光热-化疗系统的制备方法，其特征在于：所述小分子药物为盐酸阿霉素、羟基喜树碱、姜黄素中的一种或几种。

说明书全文

一种 磁共振成像引导的靶向光热剂及其化疗系统的制备方

法

技术领域

[0001] 本发明属于靶向光热剂的制备领域，特别涉及一种磁共振成像引导的靶向光热剂及其化疗系统的制备方法。

背景技术

[0002] 光热治疗是指利用具有光热转换功能的吸收剂，将近红外光转化为热能，使得局部温度升高，引起恶性细胞坏死的一种治疗手段。作为近年来新兴的一种癌症治疗技术，光热治疗有着许多化疗、放疗等传统治疗手段不可比拟的优势，如侵入性小、副作用少、治疗快速方便等。尽管许多无机光热材料被陆续开发出来，但其难于修饰、生物相容性和化学稳定性差等缺陷极大限制了其在生物医学领域的进一步应用。MoS2纳米片已经被证实有着比纳米还原石墨烯具有更高的质量消光系数，在光热治疗领域有着极其诱人的前景。然而，通过化学剥离法制备的MoS2纳米片虽然在水相中能够稳定分散，但其在生理条件下极易沉降。因此，用生物相容性好的有机物对MoS2纳米片进行修饰，提高其化学稳定性和生物相容性，对其在癌症治疗领域的应用有着实质性的意义。此外，已有研究表明，将光热治疗与其他疗法结合，构建双模式治疗体系能够有效提高抗癌疗效，多模式治疗已经成为癌症治疗领域的一大趋势。

发明内容

[0003] 本发明所要解决的技术问题是提供一种磁共振成像引导的靶向光热剂及其化疗系统的制备方法，本发明原料廉价易得，操作方便，步骤简单，且反应均在水相中完成，实现材料制备的绿色工艺化，对生物医学材料及其重要。

[0004] 本发明的一种磁共振成像引导的靶向光热剂的制备方法，包括：

[0005] (1)将聚乙烯亚胺PEI加入二硫化钼MoS2纳米片水溶液中，在40-80℃回流反应12-24h，得到PEI修饰的MoS2纳米片；其中聚乙烯亚胺PEI和二硫化钼纳米片的质量比为
0.2-0.8g：100-500mg；

[0006] (2)将四水合氯化亚铁FeCl2·4H2O溶于水中，搅拌条件下加入氨水，搅拌，得到溶液，然后加入到PEI修饰的MoS2纳米片水溶液中，进行水热反应，反应温度为120-200℃，反应时间为5～12h，洗涤，得到PEI修饰的MoS2纳米复合物PEI-Fe3O4-MoS2；其中四水合氯化亚铁、氨水、PEI修饰的MoS2纳米片的比例为0.3-0.8g：1.5-6ml：0.1～0.5g；

[0007] (3)将靶向分子、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐EDC、N-羟基丁二酰亚胺NHS加入溶剂中，溶解，搅拌活化，得到活化溶液，然后将活化溶液滴加到NH2-PEG-COOH溶液中，搅拌反应1-3d，透析，冷冻干燥，得到聚乙二醇偶联的靶向分子；其中靶向分子、EDC、NHS的摩尔比为1:0.6～0.8:0.4～0.6；NH2-PEG-COOH与靶向分子的质量比约为1:0.1～0.5；

[0008] (4)将上述聚乙二醇偶联的靶向分子、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐EDC、N-羟基丁二酰亚胺NHS，溶于去离子水中，搅拌，然后加入PEI-Fe3O4-MoS2水溶液，室温反应0.5-1d，离心，透析，即得；其中聚乙二醇偶联的靶向分子、EDC、NHS、PEI-Fe3O4-MoS2的质量比约为10：(1～2)：(3～5)：(1～4)；

[0009] 所述步骤(1)中聚乙烯亚胺PEI的重均分子量为15000～25000。

[0010] 所述步骤(2)中加入氨水后，搅拌5-15min。

[0011] 所述步骤(3)中靶向分子为叶酸、RGD多肽、抗体中的一种。

[0012] 所述步骤(3)中NH2-PEG-COOH的分子量为2000-4000，具有双端活性官能团。

[0013] 所述步骤(3)中搅拌活化时间为1-3h。

[0014] 所述步骤(3)中溶剂为二甲基亚砜DMSO；NH2-PEG-COOH溶液的溶剂为二甲基亚砜DMSO。

[0015] 本发明的一种磁共振成像引导的靶向光热-化疗系统的制备方法，将基于二硫化钼纳米片的磁共振成像引导的靶向光热剂，通过物理吸附，负载小分子药物，得到载药的靶向光热诊疗剂，即基于二硫化钼纳米片的磁共振成像引导的靶向光热-化疗系统。

[0016] 所述小分子药物为盐酸阿霉素、羟基喜树碱、姜黄素中的一种或几种。

[0017] 所述载药的靶向光热诊疗剂作为癌症诊断双模式治疗一体化的应用。

[0018] 二硫化钼MoS2纳米片为通过化学剥离法制备得到，具体为：氮气保护下，将5mL浓度为1-2M的正丁基锂正己烷溶液加入含有0.2-0.6gMoS2粉末的反应管中，室温下800rpm搅拌2天，反应结束后采用布氏漏斗过滤，用100mL的正己烷冲洗滤渣以去除过量的正丁基锂，随后用300mL去离子水冲洗，将所得产物用一定量的去离子水洗至烧杯中，超声分散1h后即得MoS2纳米片。

[0019] 本发明选用低分子量PEI对化学剥离法制备的纳米片进行修饰，并在其中制备超顺磁性四氧化三铁纳米粒子，通过PEG偶联靶向多肽降低生物毒性，最后负载小分子抗癌药物，构建出磁共振成像引导的靶向光热-化疗系统。

[0020] 本发明中为提高MoS2纳米片的化学稳定性，利用超支化大分子聚乙烯亚胺修饰水相MoS2纳米片，使其能够在生理条件下稳定存在；在聚乙烯亚胺分子的特殊结构中原位制备超顺磁性四氧化三铁纳米粒子，用于磁共振成像；为降低聚乙烯亚胺分子上过多的氨基对有机体的毒性，以带氨基和羧基双官能团化的聚乙二醇分子对其进行修饰，并在聚乙二醇上偶联靶向分子(RGD多肽)，随后负载小分子抗癌药物，构建出由磁共振成像引导的靶向光热-化疗系统。

[0021] 有益效果

[0022] (1)本发明原料廉价易得，操作方便，步骤简单，且反应均在水相中完成，实现材料制备的绿色工艺化，这对生物医用材料至关重要；所制得的多功能MoS2纳米复合物生物相容性良好，能在肿瘤部位特异性聚集，有效杀伤肿瘤细胞，并能够有效地前期诊断和后期治疗整合起来，实现癌症治疗的诊疗一体化；

[0023] (2)本发明所用MoS2纳米片具有很高的光热转化效率，且经过修饰后在生理条件下能够稳定循环，这有效解决了MoS2在生物应用进程中的困难；

[0024] (3)本发明制得的靶向诊疗剂能够实现双模式治疗，具有协同抗癌效果，抗癌疗效可望明显提高；

[0025] (4)本发明制得的靶向诊疗剂能够有效实现磁共振造影，为癌症治疗提供前期诊断和后期监测双重功能，实现癌症治疗的诊疗一体化。附图说明

[0026] 图1为实施例1制备的MoS2纳米片的透射电镜照片；

[0027] 图2为实施例1制备的原位生成四氧化三铁纳米粒子后二硫化钼纳米复合物的透射电镜照片；图3为实例1制备的二硫化钼复合物的磁性吸附性能照片；其中A为吸附前，B为吸附后。

具体实施方式

[0028] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

[0029] 实施例1

[0030] (1)氮气保护下，将5mL浓度为1.6M的正丁基锂正己烷溶液加入含有0.5gMoS2粉末的反应管中，室温下800rpm搅拌2天，反应结束后采用布氏漏斗过滤，用100mL的正己烷冲洗滤渣以去除过量的正丁基锂，随后用300mL去离子水冲洗，将所得产物用一定量的去离子水洗至烧杯中，超声分散1h后即得MoS2纳米片；

[0031] (2)通过电感耦合等离子体原子发射光谱法测得MoS2水溶液的浓度后，取含有100mg MoS2纳米片的水溶液，向其中加入0.2g分子量为25000的PEI，室温下搅拌1h后放入60℃油浴锅回流24h，即得PEI修饰的MoS2纳米片；

[0032] (3)取0.3g FeCl2·4H2O溶于3.5mL水中，剧烈搅拌下向其中加入1.5mL氨水，再搅拌10min后，将该溶液加入到20mL PEI修饰的MoS2纳米片中，搅拌均匀转移到40mL反应釜中，在130℃下反应12h后，离心收集产物，用去离子水洗三遍后，重新分散于20mL去离子水中，得到PEI修饰的磁性MoS2纳米复合物；

[0033] (4)17.65mg RGD多肽、6.90mg EDC和4.14mg NHS于一反应瓶中，加入5mL DMSO使其完全溶解，并搅拌活化3h。取40mg NH2-PEG-COOH溶解于5mL DMSO中。然后将上述活化的溶液(5mL)逐滴加入到NH2-PEG-COOH的DMSO溶液(5mL)中，搅拌反应三天。用截留分子量为1000的透析袋在蒸馏水中透析3d(6次，2L/次)，除去副产物和杂质，将产物COOH-PEG-RGD冷冻干燥后即得产物；

[0034] (5)取15mg步骤(4)所制得PEG-RGD，5.18mg的EDC和3.11mg的NHS，溶于5mL去离子水中搅拌3h，然后向反应液中加入10mL的PEI-Fe3O4-MoS2水溶液，室温下反应1d，离心后收集产物，分散在去离子水中之后透析3天除去杂质，制得PEI修饰具有磁共振成像功能的靶向光热治疗体系。

[0035] (6)配制浓度为1mg/mL的盐酸阿霉素水溶液，取10mL步骤(5)所得产物与10mL盐酸阿霉素水溶液进行混合，搅拌1d后用超滤离心管进行离心，清洗附着在表面的药物分子，所收集产物即为磁共振成像引导的靶向光热-化疗治疗剂，可用于磁共振引导的癌症靶向的光热-化疗双模式治疗。

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