本发明涉及药物活性成分的纳米颗粒制剂，所述纳米颗粒制剂具 有核芯/壳结构，其中活性成分以X-射线非晶形形式与至少一种聚合 物一起存在于核芯中，并且壳由聚合包衣基质组成。

EP-A 425892公开了一种改善具有肽键的药物活性成分的生物利 用度的方法，其中是将活性成分在水可溶混有机溶剂中的溶液与水胶 体迅速混合，这样活性成分以胶体形式沉淀出来。

EP-A 276735描述了活性成分颗粒，所述颗粒包封在保护胶体 中，并且在颗粒内活性成分分散在油相中。然而，在油相中经常会产 生相容性问题。

EP-A-0169公开了低水溶性物质的颗粒药物制剂，所述制剂是通 过向活性成分的溶液中加入沉淀溶液后形成沉淀而获得的。

WO 93/10767描述了肽类药物的口服给药剂型，其中在该剂型 中，药物掺合到明胶基质中，形成的胶体颗粒具有中性电荷。然而， 这种剂型的缺点是其易于絮凝。

EP-A 0605497描述了其中活性成分稳定在脂质基质中的纳米颗 粒。然而，脂质基质在剪切力下是不稳定的，从而可能在进一步加工 中产生问题。

DE-A 4440337描述了用表面活性剂稳定的纳米悬浮剂的制备。然 而，在某些情况下，高的表面活性剂浓度在生理上是不可接受的。

US 5145684和US 5399363描述了通过特别研磨加工来制备晶态 纳米颗粒。然而，晶态纳米颗粒的生物利用度通常较差，并且它们还 会产生由于一些活性成分的多晶形而带来的问题。

US 4826689描述了一种沉淀方法，其中获得了没有进一步加入或 仅加入少量表面活性剂就得到稳定的非晶形球形颗粒。这种系统的剪 切稳定性和灭菌可能性都较小。

EP-A 275796描述了胶体可分散系统的制备，其中所述系统具有 粒径低于500nm的球形颗粒，该颗粒具有基质结构，但不是核芯/壳 结构。

WO 97/14407描述了通过膨胀从在两亲物存在下的压缩气体、液 体或超临界流体中的溶剂中制备纳米颗粒。

DE 3742473C2描述了环孢素固体颗粒与维持该颗粒分散度的稳 定剂的水溶胶。在这些水溶胶中，颗粒粒径在胶体粒径范围内。该文 献指出，所述水溶胶颗粒由活性成分物料组成。

然而，这些水溶胶的缺点是，水溶胶颗粒的粒径随着时间的延长 显著增加。当水溶胶的分散相含有活性成分溶剂时，这种现象尤其明 显。当制备水溶胶颗粒时，必须使用这种活性成分溶剂，并且然后必 须将其尽可能快地除去。

水溶胶颗粒的生长是由于所谓奥斯特瓦尔德熟化，在这种熟化作 用下，活性成分分子经由分散相从小水溶胶颗粒转移到大水溶胶颗粒 上。这就意味着较小颗粒缓慢溶解，而较大颗粒缓慢生长。因为活性 成分环孢素即使在不合溶剂的水中也会有轻微的残余溶解，所以即使 在这种情况下也不能阻止水溶胶颗粒生长。

由于纳米颗粒系统的稳定性，活性成分以稳定的非晶形形式存 在，并且在大量药物剂型中有着广泛应用，但是仍然有改进空间。

本发明的目的是发现改进的含有活性成分的纳米颗粒制剂。

我们已经发现，本发明的目的可通过提供下述制剂而得以实现： 药物活性成分的纳米颗粒制剂，所述纳米颗粒制剂具有核芯/壳结 构，其中活性成分以在聚合物基质中的X-射线非晶形形式存在于核芯 中，并且壳由具有保护胶体特性的聚合物的稳定包衣基质组成。

在所述核芯中优选具有至少两个单独相，一个相由活性成分的不 连续X-射线非晶形颗粒组成，另一个相是活性成分在一种或多种聚合 物中的分子分散体。核芯聚合物与活性成分的用量的比例基本上决定 了核芯是一个相还是两个相。

决定性因素是，当活性成分颗粒的粒径下降时，作用在物质上使 其溶解的力会增加。这导致饱和溶解度增加。依据Noyes-Whitney， 饱和溶解度增加会导致溶解速度提高。另一因素是生物活性物质以能 量不稳定的、亚稳状态存在于本发明制剂中。如果纳米颗粒不足够稳 定，在有些情况下可导致自发结晶，并且活性成分从稳定形式沉淀出 来。

因此，除了稳定的壳结构之外，还要找到能经得起操作，例如混 合到霜剂或膏剂内、在化妆品制剂中均化、以及灭菌期间的压力和剪 切应力的溶液。

令人惊奇的是，本发明胶体活性成分制剂的水溶胶颗粒生长比基 本上仅由在胶体颗粒核芯中的活性成分物料组成的已知活性成分制 剂明显降低。在溶解活性成分的溶剂存在下制备含水水溶胶1小时 后，颗粒生长因数为4-小于10。对于不含任何溶解活性成分的溶剂 的含水水溶胶，颗粒生长降低因数为1.5-5。

存在于本发明活性成分制剂中的胶体颗粒具有包封颗粒核芯的 聚合物包衣。该聚合物包衣的作用是将颗粒稳定在其胶体状态以防止 多相颗粒生长(聚集、絮凝等)。

此外，存在于本发明活性成分制剂中的胶体颗粒具有活性成分与 聚合物的核芯。在所述核芯内部的活性成分是以X-射线非晶形形式存 在。在本发明活性成分制剂中，基本上没有任何可检测到的(X-射线 衍射)结晶活性成分部分。特别是，在颗粒内部的聚合物有助于将活 性成分保持在其非结晶状态和稳定关于均相颗粒生长(奥斯特瓦尔德 熟化)的胶体结构。

对于本发明壳的包衣基质，合适的聚合稳定剂是可膨胀的保护胶 体剂例如牛、猪或鱼明胶、淀粉、糊精、果胶、阿拉伯胶、木素磺酸 盐、脱乙酰壳多糖、聚苯乙烯磺酸酯、藻酸盐、酪蛋白、酪蛋白酸盐、 甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、奶粉、葡聚糖、全奶、 脱脂奶或这些保护胶体剂的混合物。基于下述单体的均聚物和共聚物 也是合适的：氧化乙烯、氧化丙烯、丙烯酸、马来酸酐、乳酸、N-乙 烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯、α-天冬氨酸和β-天冬氨酸。特别优选使用 一种上述类型明胶，尤其是用酸或碱降解的、Bloom数为0-250的明 胶。非常特别优选明胶A100、A200、B100和B200，以及用酶降解的、 Bloom数为0、分子量为15000-25000D的低分子量明胶，例如 Collagel A和Gelitasol P(Stoess，Eberbach供给)，以及这些 类型明胶的混合物。

本发明制剂还含有低分子量表面活性化合物。特别合适的是两亲 型化合物或这类化合物的混合物。原则上讲，HLB为5-20的所有表 面活性剂都是合适的。合适的表面活性物质的实例有：长链脂肪酸与 抗坏血酸的酯，脂肪酸的一甘油酯和二甘油酯及其乙氧基化产物，一 脂肪酸甘油酯与乙酸、柠檬酸、乳酸或二乙酰基酒石酸的酯，聚甘油 脂肪酸酯例如三甘油一硬脂酸酯，脱水山梨醇脂肪酸酯，丙二醇脂肪 酸酯，2-(2′-硬脂酰基乳酰基)乳酸盐和卵磷脂。特别优选使用棕榈酸 抗坏血酸酯。

原则上讲，存在于本发明活性成分制剂颗粒的核芯中的合适聚合 组分可以是在0-240℃温度下、在1-100巴压力下、在0-14的pH 或最高达10mol/l的离子强度下不溶于或仅部分溶于水或水溶液或 水/溶剂混合物中的所有聚合物。

在这一点上，不溶于或仅部分溶于是表示聚合物在水或水与有机 溶剂的混合物中的第二维里系数为低于0的值(参见M.D.Lechner， “Makromolekulare Chemie”，Birkhuser Verlag，Basle，pp. 170-175)。第二维里系数能提供聚合物在溶剂(混合物)中的行为 信息，其可通过实验测定，例如通过光散射测定或通过确定渗透压来 测定。该系数的单位是(mol-l)/g2。

可以使用一种或多种聚合物。所用聚合物的分子量为1000- 10000000g/mol、优选为1000-1000000g/mol。所有适用于药物和 化妆品的聚合物原则上都是合适的。

特别适用的聚合物是溶于水可混溶有机溶剂、但是在0-240℃不 溶于或仅部分溶于水或水溶液或水/溶剂混合物的聚合物。可提及下 述聚合物以举例说明，但是并不限于这些聚合物：

聚(乙烯基醚)例如聚(苄氧基乙烯)，聚(乙烯醇缩醛)，聚(乙烯 基酮)，聚(烯丙醇)，聚(乙烯基酯)例如聚(乙酸乙烯酯)，聚(四氢呋 喃)，聚(戊二醛)，聚(碳酸酯)，聚(酯)，聚(硅氧烷)，D，L-聚(丙交 酯)，聚(丙交酯)，聚(乙交酯)，聚(D，L-丙交酯-共聚-乙交酯)，聚(酰 胺)，聚(哌嗪)，聚(酸酐)例如聚(异丁烯酸酐)，古塔胶，纤维素醚 例如甲基纤维素(取代度为3-10％)、乙基纤维素、丁基纤维素， 纤维素酯例如乙酸纤维素，或淀粉。特别是上述聚合物的单体的共聚 物和嵌段共聚物。此外还有聚酯与羟基羧酸以及直链和星形聚乙二醇 的共聚物以及嵌段共聚物，例如D，L-聚(丙交酯)与聚乙二醇或聚(乙 交酯)的AB和ABA嵌段共聚物。

特别合适的是在0-240℃在水或水溶液或水/溶剂混合物中有溶 混性上限和/或下限的聚合物，即可通过增加或降低温度将这些聚合 物从相应的溶液中沉淀出来。可提及下述聚合物以举例说明，但是并 不限于这些聚合物：

聚(丙烯酰胺)、聚(异丁烯酰胺)，例如聚(N-异丙基丙烯酰胺)、 聚(N，N-二甲基丙烯酰胺)、聚(N-(1，1-二甲基-3-氧代丁基)丙烯酰 胺)，聚(甲氧基乙烯)，聚(乙烯醇)，乙酰化聚(乙烯醇)，聚(氧化乙 烯)，纤维素醚例如甲基纤维素(取代度为20-40％)、异丙基纤维 素，纤维素酯，淀粉，改性淀粉例如甲基醚淀粉，阿拉伯胶，和上述 化合物的单体的共聚物或嵌段共聚物。特别是基于氧化乙烯与氧化丙 烯的AB或ABA嵌段共聚物，例如泊咯沙姆如泊咯沙姆188和泊咯沙 姆407。

可通过在0-240℃改变pH或离子强度而从其在水或水溶液或水 /溶剂混合物内的相应溶液中沉淀出来的聚合物也是特别合适的。可 提及下述聚合物以举例说明，但是并不限于这些聚合物：

藻酸盐，脱乙酰壳多糖，壳多糖，虫胶，聚电解质，具有仲氨基、 叔氨基或季氨基的聚(丙烯酸)、聚(异丁烯酸)、聚(异丁烯酸酯)，特 别是基于不同丙烯酸酯、异丁烯酸酯、异丁烯酸、丙烯酸的共聚物或 嵌段共聚物，例如异丁烯酸/异丁烯酸酯共聚物(MA/MAE比例为1∶1 或1∶2)，或重量比为1∶1的异丁烯酸二甲基氨基乙酯与异丁烯酸酯 的共聚物(Eudragit型)。

依据本发明选择各组分的量，以使得本发明制剂含有0.1-70％ 重量、优选1-40％重量的活性成分，1-80％重量、优选10-60％ 重量的一种或多种聚合稳定剂(包衣聚合物)，0.01-50％重量、优 选0.1-30％重量的一种或多种核芯聚合物，和0-50％重量、优选 0.5-10％重量的一种或多种低分子量稳定剂。所述重量百分比数据 是按干粉计的。

此外，本发明制剂还可以含有抗氧化剂和/或防腐剂以保护活性 成分。合适的抗氧化剂或防腐剂的实例有α-生育酚、叔丁基羟基甲 苯、叔丁基羟基茴香醚、卵磷脂、乙氧喹、羟基苯甲酸甲酯、对羟基 苯甲酸丙酯、山梨酸、苯甲酸钠、或棕榈酸抗坏血酸酯。抗氧化剂或 防腐剂的含量可以为占制剂总重量的0-10％。

本发明制剂还可以含有增塑剂以提高终产品的稳定性。合适的增 塑剂的实例有糖或糖醇，例如蔗糖、葡萄糖、乳糖、转化糖、山梨醇、 甘露醇、木糖醇或甘油。优选使用乳糖作为增塑剂。增塑剂的含量可 以为0-50％重量。

其它药物辅料例如粘合剂、崩解剂、矫味剂、维生素、着色剂、 润湿剂、影响pH的添加剂(参见H.Sucker等人，Pharmazeutische Technologie，Thieme-Verlag，Stuttgart 1978)可同样经由有机 溶剂或水相加到本发明制剂中。

为了实施本发明方法，首先在合适的溶剂中制备活性成分的溶 液，此处所述的溶液是指分子分散真溶液或熔化乳液。根据活性成 分，可采用0-250℃和最高达100巴的压力。合适的溶剂是挥发性、 热稳定性、且仅含碳、氢、氧、氮和硫的水可混溶有机溶剂。方便起 见，它们能与水达到至少10％重量的混溶，并且具有低于200℃的沸 点和/或具有少于10个碳原子。合适的醇、酯、酮、醚和缩醛是优选 的。非常特别优选使用乙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸丁酯、乙酸乙酯、 四氢呋喃、丙酮、1，2-丙二醇、1-正丙基醚或1，2-丁二醇1-甲基醚。 乙醇、异丙醇和丙酮是非常特别优选的。

在本发明方法的一个实施方案中，将活性成分在所选溶剂中的分 子分散溶液与在活性成分制剂颗粒核芯中存在的聚合物制备在一 起。该聚合物的特征是不溶于水，或者仅在特定温度、pH或盐范围内 部分溶于水。

以该方式制备的活性成分/聚合物溶液的浓度通常为10-500g 活性成分/1kg溶剂和0.01-400g聚合物，并且聚合物/活性成分 的重量比为0.01∶1-5∶1。在本发明方法优选的实施方案中，将低分 子量稳定剂直接加到活性成分/聚合物溶液中。

在此随后的方法步骤中，将活性成分/聚合物溶液与聚合包衣材 料的水溶液混合。聚合包衣材料的浓度为0.1-200g/l、优选为1 -100g/l。

在本发明方法的另一实施方案中，活性成分在所选溶剂中的分子 分散溶液不与在活性成分制剂颗粒核芯中存在的聚合物制备在一 起。以该方式制备的活性成分溶液的浓度一般为10-500g活性成分 /1kg溶剂。

在随后的方法步骤中，将该溶液与在本发明活性成分制剂颗粒核芯 中存在的聚合物的分子水溶液混合。以该方式制备的聚合物溶液的浓 度一般为0.01-400g聚合物。选择欲混合的这两种溶液的温度、pH 值和盐浓度，以使得在将这两种溶液混合后，活性成分与聚合物变得 不溶。在本发明方法优选的实施方案中，将低分子量稳定剂直接加到 活性成分溶液中。

在此随后的步骤中，将活性成分/聚合物沉淀与聚合包衣材料的 水溶液混合。聚合包衣材料的浓度为0.1-200g/l，优选1-100 g/l。

为了使在混合操作中获得的颗粒的粒径最小，建议在环孢素溶液 与包衣材料溶液的混合期间采用高机械能量输入。这样的能量输入可 例如这样进行：在合适装置中剧烈搅拌或振摇，或者将在压缩喷射器 中的这两种组分喷雾到混合室内以实现剧烈混合。

混合操作可分批进行，或者优选连续进行。混合操作可获得沉 淀。然后可以通过本身已知方法将所得悬浮液或者胶体转化成干燥粉 末，例如采用喷雾干燥、冷冻干燥、或流化床干燥。

当实施本发明方法时，在具体情况下选择的关于不同水/有机溶 剂系统、pH值、温度或离子强度的条件可由本领域技术人员通过借助 于第二维里系数对适当聚合物进行一些简单测试来确定。

然后可将最初的分散体进行本领域技术人员已知的干燥操作。

因此，制备完成后，可将本发明纳米颗粒系统干燥，例如通过喷 雾干燥或冷冻干燥进行干燥，之后将其以实际上相同的粒径分布再分 散。这对于其中制剂必须尽可能长地贮存、暴露于极端条件下例如热 或冷的条件下，或者从水载体转移到其它作为溶剂的载体中的所有应 用有很大优点。这意味着本发明制剂不再受缚于制备它们所用的溶 剂。

在将本发明纳米颗粒冷冻干燥时，可加入低温保护剂例如海藻糖 或聚乙烯吡咯烷酮类。

因此，依据本发明可获得不丧失其在最初的分散体中获得的性质 的干燥粉末。这意味着活性成分的非晶形性质和核芯/壳结构仍得以 保持。本发明的另一特征是，当再溶解时，这些分散体具有与其最初 的分散体相同的粒径分布，差异为20％，优选＜15％。

本发明纳米颗粒分散体的界面张力为20-40mN/m，优选为10- 30nM/m。

核芯/壳结构的粒径为0.1-2μm，优选为0.05-0.9μm。

本发明低溶解性活性成分在25℃在水中的溶解度优选低于10 mg/ml。

合适的活性成分的实例有： -止痛剂/抗风湿剂，例如可待因、双氯芬酸、芬太尼、氢吗啡酮、 布洛芬、吲哚美辛、左旋美沙酮、吗啡、萘普生、哌腈米特、吡罗昔 康、曲马多； -抗变态反应药，例如阿司咪唑、二甲茚啶、多西拉敏、氯雷他定、 氯苯甲嗪、非尼拉敏、特非那定； -抗生素/化疗剂，例如红霉素、新霉素B、夫西地酸、利福平、四环 素、氨苯硫脲、短杆菌素； -抗癫痫剂，例如卡马西平、氯硝西泮、甲琥胺、苯妥英、丙戊酸； -抗真菌剂，例如克霉唑、氟康唑、依他康唑； -钙通道阻断剂，例如达罗地平、伊拉地平； -类皮质激素类，例如醛固酮、倍他米松、布地奈德、地塞米松、氟 可龙、氟氢可的松、羟基可的松、甲基强的松龙、强的松龙； -安眠药/镇静剂 苯并二氮杂、环巴比妥、甲喹酮、苯巴比妥； -免疫抑制剂 硫唑嘌呤、环孢菌素； -局麻药 苯佐卡因、布坦卡因、依替卡因、利多卡因、丁氧普鲁卡因、丁卡因； -偏头痛药物 二氢麦角胺、麦角胺、麦角乙脲、美西麦角； -麻醉剂 氟哌利多、依托咪酯、芬太尼、氯胺酮、美索比妥、普鲁泊福、硫喷 妥； -眼科用药 乙酰唑胺、倍他洛尔、布拉洛尔、卡巴胆碱、卡替洛尔、环戊醇乙胺 酯、环戊通、双氯非那胺、依度尿苷、后马托品、左布诺洛尔、福来 君、吲哚洛尔、噻吗洛尔、托吡卡胺； -中药 金丝桃、荨麻叶、朝鲜蓟、羊荆、美升麻、猫爪、金雀花、薄荷油、 桉树、白屈菜、常春藤、醉椒、紫锥花、缬草、美洲蒲葵提取物、奶 蓟、银杏、巴巴多芦荟、蒜、人参、塞润榈、北美黄连、vaccinium macrocarpon或它们的混合物； -蛋白酶抑制剂 例如噻喹努佛、Indinavir、利托那韦、Nelfinavir、Palinavir、 或这些蛋白酶抑制剂的组合； -性激素及其拮抗剂 Anabolics、雄激素、抗雄激素、雌二醇、Gestagens、黄体酮、雌激 素、抗雌激素例如他莫昔芬； -维生素/抗氧化剂例如类胡萝卜素或类胡萝卜素类似物，例如β-胡 萝卜素、斑蝥黄、虾青素、番茄红素或硫辛酸； -细胞抑制剂/抗转移剂 白消安、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、达卡巴嗪、更生霉素、 雌莫司汀、依托泊苷、氟尿嘧啶、异环磷酰胺、甲氨蝶呤、紫杉醇、 长春碱、长春新碱、长春地辛。

原则上讲，本发明纳米颗粒制剂适用于制备所有药物剂型：口服 药物剂型，局部施用药物剂型例如皮肤病用、眼病用、肺或鼻用剂型， 颊给药剂型，肛门用或阴道内给药剂型，肠内和非胃肠道给药剂型。

因此可将本发明制剂制成片剂、丸剂、药囊、饮用制剂、栓剂、 注射液或囊剂填充剂。

因此，可制成在软或硬明胶制剂中的制剂。这些类型制剂代表着 多颗粒系统的实例，其中纳米颗粒是软明胶制剂的一个相，基质是另 一个相，并且基质相还可以含有另一或相同活性成分。

同样，可将本发明系统置于其它基体中，在这种情况下，其代表 着与剩余基质分开的相。这类基体可以是片剂、栓剂、或经肺给药或 透皮给药系统中。

关于包埋的非晶形活性成分，还必须提及的活性成分的特别性质 是多晶形性。许多活性成分以一种以上的晶形存在。通常可以假定有 50％以上的所有活性成分以数种晶形存在。活性成分的所有这些多晶 形变型在化学上是相同的，但是具有不同物理性质例如熔点、密度和 溶解度。这意味着不同变型还对加工性有影响，并且在大多数情况下 还会影响生物利用度。

本发明制剂使得能够以简单方式将活性成分转化成非晶形状 态，并且可用作原料和粒径分布很宽的产品以及非晶形散装材料，并 因此避免了不同多晶形式的问题以及多晶形带来的涉及溶解度、贮存 稳定性和生物利用度的可能缺点。

本发明的目的还是找到用于纳米颗粒非晶形核芯/壳结构的新制 剂。令人惊奇的是，改变所用的聚合稳定剂以满足注射产品的要求 后，能够获得还具有明胶水解产物的稳定核芯/壳结构。使用这样的 明胶水解产物的优点是，能明显降低体内给药(例如静脉内、肌内或 皮下给药)的组胺反应。

本发明纳米颗粒使得能够进行无菌制备和无菌过滤。

因为实体瘤能够从血流中过滤出颗粒，所以本发明制剂适于实现 肿瘤靶向定位。因此能够在局部获得高浓度积聚的细胞毒害物质。这 意味着通过本发明纳米颗粒系统治疗癌症是特别优选的。

对于本发明技术，合适且优选的细胞生长抑制剂是紫杉醇类，例 如紫杉酚、顺铂、以及非插入法尼基转移酶抑制剂。

还已知纳米颗粒系统能越过血脑屏障，因此可特别用于治疗CNS 障碍。本发明纳米颗粒亦是如此，因此特别适用于治疗CNS障碍。

虽然聚合物重量明显低于在EP-A 425892描述的剂型中的重量， 但是仍然能够获得适应要求的稳定产品。与其它方法相比，本发明方 法使用少量辅料是一个优点。本发明非晶形核芯/壳纳米颗粒的制剂 通常仅由聚合物载体和生物活性物质组成。

由于制备方法，本发明非晶形核芯/壳纳米颗粒还具有另一优 点。生物活性物质从溶剂剧烈混合到非溶剂中使其能够引入少量聚合 物，这些聚合物之后在形成球形结构期间通过吸附到表面上而聚集在 基质内。这有助于稳定非晶形和由此所致的亚稳定状态。具体来说， 本发明纳米颗粒包含多相系统，多相系统具有由引起分散的聚合添加 剂和非晶形结构组成的外壳，该非晶形结构含有仍然溶解的相同聚合 添加剂或用作结晶抑制剂的另一添加剂。

在本发明制剂的非晶形相中，特殊状态是形成液晶系统。

低分子量肽例如LMWH的制剂可通过口服途径给药，并且最好是， 同样的制剂还可以作为注射剂给药，而这种注射给药是目前治疗深度 静脉血栓形成的标准给药途径。

通常可以说明的是，本发明制剂可以作为单一制剂通过实际上所 有的给药方式使用。

本发明制剂还适于结肠靶向定位。

依据本发明，同样可以制得注射贮药库产品。

本发明制剂还可以在非胃肠道营养法中使用。对于这种情况，本 发明制剂可特别用于与维生素和氨基酸配制在一起。

在尼古丁替代治疗中，可使用具有例如酒石酸尼古丁或尼古丁碱 的本发明制剂，以达到在中断疗法中特别重要的所需血浆峰值。

对于头发生长活性成分例如米诺地尔的局部施用，使用本发明制 剂也是特别有利的。本发明制剂由于其结构可更好地到达毛囊。

在本发明制剂的经肺给药中，除了施用哮喘治疗剂例如布地奈德 和细胞生长抑制剂以外，还可以特别施用蛋白或肽类治疗剂。其实例 有后叶加压素类似物、LHRH拮抗剂、胰高血糖素、甲状旁腺激素、降 钙素、胰岛素、LHRH类似物亮丙瑞林、粒细胞集落刺激因子和生长激 素。

不仅可以作为粉末给药，而且还可以作为雾化的水悬浮液给药。 给药可经由鼻、支气管或肺进行。对于经鼻给药，选取水悬浮液是特 别有利的，因为采用水悬浮液可避免由有机溶剂引起的对鼻粘膜的刺 激和刺痛感觉。

本发明技术特别适用于白三烯拮抗剂类活性成分。

本发明制剂还可用于将反义活性成分，即具有信使RNA的互补碱 基序列的寡聚核苷酸配制成给药制剂。硫代磷酸寡聚核苷酸是优选 的。除了局部注射外，还可以作为输注剂或注射剂皮下或静脉内给 药，并且也可以口服给药。然而，也可以经皮给药和吸入给药。

本发明制剂还可以以口服剂型使用，口服剂型可作为惯用片剂和 胶囊剂使用。应用领域可拓展到特别是制备栓剂，这是通过在搅拌到 载体基质过程中本发明纳米颗粒的稳定性得以保证的。对于这种应 用，优点是在直肠给药时，可以仅施用有限体积的液体，并且本发明 制剂可极好地分散到小体积液体中并被吸收。

以下几点通常可说明本发明剂型的优点： ·较高的生物利用度 ·较小的食物效应 ·较小的变异性

因为还可以使用丙烯酸酯、卵磷脂、酪蛋白酸盐、明胶、脱乙酰 壳多糖、透明质酸或蛤贝粘着蛋白作为壳聚合物，因此可以制备具有 纳米粒径的粘液粘合制剂。

纳米颗粒制剂增加的粘合性可最终使得生物利用度提高。这对于 经鼻给药特别有利。另一因素是纳米颗粒对鼻粘膜的粘合性对保留时 间具有有利作用(否则的话保留时间就会太短)，并且可有助于提高 生物利用度。

本发明制剂还可以眼用。尤其是在于体温下粘度会增加的凝胶系 统中，本发明纳米颗粒系统形成一个单独的相，该相能将活性成分以 纳米颗粒非晶形形式递送到眼中，并且在凝胶形成期间在基质中均匀 分散。

也可以使用本发明制剂制备用于医学诊断成象例如X-射线法、闪 烁造影术、超声、磁共振成象、荧光血管造影术和眼科学的造影剂。

在化妆品或皮肤病用药物中，可使用本发明核芯/壳纳米颗粒来 保护水解敏感性活性成分。此外，由于具有小粒径，这类制剂能促进 角质层细胞间的渗透。在化妆品领域，本发明制剂可用于香料和美容 化妆品制剂中，例如将染料或色素掺入到唇膏、眼线、眼影或指甲油 中。本发明制剂还可以在霜剂、凝胶剂和膏剂中使用。

本发明纳米颗粒制剂的特别优点是仅需要少量辅助物质。除了聚 合包衣基质和核芯中基质聚合物以外，可以基本上无需其它表面活性 辅料。

制剂实施例1 活性成分含量为大约20％重量的利托那韦干粉的制备 a)制备微粉

在25℃，将3g利托那韦搅拌到0.6g棕榈酸抗坏血酸酯和0.6 g丙烯酸乙酯与异丁烯酸的共聚物(1∶1)(KollicoatMAE，BASF AG) 在36g异丙醇内的溶液中，获得了浑浊悬浮液。

为了将利托那韦与Kollicoat转化成分子分散体形式，将该粗分 散体与120g水在200℃的混合温度下混合0.3秒。为了沉淀出胶体 形式的利托那韦与Kollicoat，将该分子分散溶液进料到另一混合室 中。将其与4.3g明胶A100和6.5g乳糖在去离子水中的、已经用 1N NaOH调节至pH＝9.0的490g水溶液于25℃混合。该加工过程中 的压力限制在30巴。混合后，获得了具有浑浊淡黄色的利托那韦胶 态分散体。

使用准弹性光散射来测定平均粒径，测得的平均粒径为260nm (方差为42％)。在一小时期间平均粒径仅增加了20nm，即增加至 280nm。对于不使用Kollicoat以类似方法制得的利托那韦胶态分散 体，其在一小时期间平均粒径增加了400nm。这些结果总结在表1 中。

                       表1  制备胶态分散体     后的时间 含Kollicoat的胶态      分散体 不含Kollicoat的    胶态分散体      3分钟      260nm      410nm      15分钟      259nm      485nm      30分钟      258nm      671nm      60分钟      281nm      835nm b)将分散体a)干燥以获得纳米颗粒干燥粉末

将产物1a)喷雾干燥，获得了纳米颗粒干燥粉末。通过色谱法测 得该粉末中的活性成分含量为19.84％(重量)。将干粉溶于饮用水 中，以形成平均粒径为306nm(方差为48％)的浑浊黄色分散体(水 溶胶)。在一小时期间平均粒径仅增加了约30nm，即增加至349nm。 对于不使用Kollicoat以类似方法制得的利托那韦胶态分散体，其在 一小时期间平均粒径增加了约350nm。这些结果总结在表2中。

                         表2  制备胶态分散体     后的时间 含Kollicoat的胶态       分散体 不含Kollicoat的    胶态分散体      3分钟       306nm      585nm      15分钟       307nm      726nm      30分钟       324nm      815nm      60分钟       349nm      938nm c)宽角X-射线散射

附图1描述了活性成分(上面)和1b)所得干粉(下面)的散射 图。正如X-射线图所证实的那样，利托那韦原料是晶体，其特征是有 很多尖锐干扰峰。与之相反，干粉的散射图仅表现出扩散的、宽的干 扰峰，这正是非晶形材料的典型特征。因此，在1b)制得的干粉中的 活性成分呈X-射线非晶形形式。这同样适用于辅料乳糖和棕榈酸抗坏 血酸酯(否则这两种成分是晶体形式)。 制剂实施例2 活性成分含量为大约20％重量的环孢菌素干粉的制备 a)制备微粉

在25℃，将3g环孢菌素搅拌到0.6g棕榈酸抗坏血酸酯和0.6 g KollicoatMAE(BASF AG)在36g异丙醇内的溶液中，获得了轻 度浑浊悬浮液。

为了将环孢菌素A与Kollicoat转化成分子分散体形式，将该粗 分散体与120g水在200℃的混合温度下混合0.3秒。为了沉淀出胶 体形式的环孢菌素与Kollicoat，将该分子分散溶液进料到另一混合 室中。将其与4.3g明胶A100和6.5g乳糖在去离子水中的、已经 用1N NaOH调节至pH＝9.0的490g水溶液于25℃混合。该加工过 程中的压力限制在30巴。混合后，获得了具有浑浊白色的环孢菌素 胶态分散体。

使用准弹性光散射来测定平均粒径，测得的平均粒径为249nm(方 差为42％)。在一小时期间，在测量的准确度内平均粒径没有任何增加。 对于不使用Kollicoat以类似方法制得的环孢菌素胶态分散体，其在一 小时期间平均粒径增加了250nm。这些结果总结在表3中。

                         表3  制备胶态分散体后      的时间 含Kollicoat的胶态      分散体  不含Kollicoat的    胶态分散体      3分钟       249nm       330nm      15分钟       257nm       364nm      30分钟       251nm       410nm      60分钟       248nm       580nm b)将分散体a)干燥以获得纳米颗粒干燥粉末

将产物2a)喷雾干燥，获得了纳米颗粒干燥粉末。通过色谱法测 得该粉末中的活性成分含量为20.03％(重量)。将干粉溶于饮用水 中，以形成平均粒径为263nm(方差为48％)的浑浊白色分散体(水 溶胶)。在一小时期间，在测量的准确度内平均粒径没有任何增加。 对于不使用Kollicoat以类似方法制得的环孢菌素胶态分散体，其在 一小时期间粒径增加了约150nm。这些结果总结在表4中。

                          表4  制备胶态分散体后       的时间 含Kollicoat的胶态     分散体 不含Kollicoat的    胶态分散体      3分钟      263nm      435nm      15分钟      259nm      463nm      30分钟      264nm      518nm      60分钟      267nm      575nm 制剂实施例3

按照类似于实施例1的方法，制备含有普罗帕酮作为活性组分的 微粉。 制剂实施例4

按照类似于实施例2的方法，制备含有聚合物聚(D，L-丙交酯-共 聚-乙交酯)(49mol％D，L-丙交酯，51mol％乙交酯)以代替聚合物 KollicoatMAE的微粉。 制剂实施例5 活性成分含量为大约5％的斑蝥黄干粉的制备 a)制备微粉

在25℃，将15g斑蝥黄搅拌到6g乙氧喹和45g Kollicoat MAE 在400g四氢呋喃内的溶液中，获得了浑浊悬浮液。

为了将斑蝥黄转化成分子分散体形式，将该粗分散体经由热交换 器以1.8kg/h的流速泵送，由此加热至161.5℃。为了沉淀出胶体 形式的斑蝥黄与Kollicoat，达到161.5℃之后1.4秒，将该分子分 散溶液进料到另一混合室中。将其与30g明胶B200和25g蔗糖在 去离子水中的、已经用1N NaOH调节至pH＝11.8的9600g水溶液于 25℃混合。该加工过程中的压力限制在60巴。混合后，获得了具有 浑浊微红色的斑蝥黄胶态分散体。

使用准弹性光散射来测定平均粒径，测得的平均粒径为796nm (方差为81％)。 b)将分散体a)干燥以获得纳米颗粒干粉

在旋转蒸发仪中处理，然后将1a)产物喷雾干燥，获得了纳米颗 粒干粉。通过UV/VIS光谱法测得该粉末中的活性成分含量为5.75％ 重量。将干粉溶于pH值＞7的水中，以形成平均粒径为722nm(方差 为43％)的浑浊微红色分散体(水溶胶)。 制剂实施例6 活性成分含量为大约25％的虾青素干粉的制备 a)制备微粉

在25℃，将1g虾青素搅拌到3g异丁烯酸/异丁烯酸甲酯共聚 物(比例1∶1)(Eudragit L 100，Rhm GmbH)在200g四氢呋喃内 的溶液中。为了将虾青素转化成分子分散体形式，将该分散体经由热 交换器以1.8kg/h的流速泵送，由此加热至73℃的温度。为了沉淀 出胶体形式的虾青素与Eudragit L 100，将该分子分散溶液进料到 另一混合室中。将其与10000g去离子水在25℃混合。该加工过程中 的压力限制在30巴。混合后，获得了微红色的虾青素胶态分散体。

使用准弹性光散射来测定平均粒径，测得的平均粒径为256nm (方差为56％)。 b)将分散体a)干燥以获得纳米颗粒干粉

在旋转蒸发仪中处理，然后将1a)产物喷雾干燥，获得了纳米颗 粒干粉。通过UV/VIS光谱法测得该粉末中的活性成分含量为24.3％ 重量。将干粉溶于碱性水中，以形成平均粒径为273nm(方差为53 ％)的红色分散体(水溶胶)。 制剂实施例7 活性成分含量为大约25％的虾青素干粉的制备 a)制备微粉

在25℃，将2g虾青素搅拌到6g Eudragit L 100(Rhm GmbH) 在200g四氢呋喃内的溶液中。为了将虾青素转化成分子分散体形 式，将该分散体经由热交换器以2.0kg/h的流速泵送，由此加热至 73℃的温度。为了沉淀出胶体形式的虾青素与Eudragit L 100，将 该分子分散溶液进料到另一混合室中。将其与10000g去离子水在25 ℃混合。该加工过程中的压力限制在30巴。混合后，获得了微红色 的虾青素胶态分散体。

使用准弹性光散射来测定平均粒径，测得的平均粒径为178nm (方差为22％)。 b)将分散体a)干燥以获得纳米颗粒干粉

在旋转蒸发仪中处理，然后将1a)产物喷雾干燥，获得了纳米颗 粒干粉。通过UV/VIS光谱法测得该粉末中的活性成分含量为22.7％ 重量。将干粉溶于碱性水中，以形成平均粒径为175nm(方差为25 ％)的浑浊微红色分散体(水溶胶)。

本发明纳米颗粒可用于例如制备下述剂型： 1.片剂

将10％重量纳米颗粒制剂(以乳糖作载体)与10％重量蔗糖、 28％重量微晶纤维素、3％重量Kollidon VA 64和0.2％重量Aerosil 混合，然后直接压制成片。片剂重量为250mg。直径为8mm。硬度 为150N，在水中的崩解度为13分钟。 2.贴剂

制备具有由17.5％重量聚苯乙烯和17.5％重量聚乙酸乙烯酯以 及30％重量本发明纳米颗粒组成的贮药库的贴剂。 3.水包油霜剂

将24g液体石蜡、5g Cremophor S 9(聚乙二醇硬脂酸酯)、 6g蜂蜡、2g Cutina CP(棕榈酸鲸蜡基酯)、3g甘油和60g水 形成霜剂基质，将20g本发明纳米颗粒制剂搅拌到该霜剂基质中。

对于生产，将Cremophor溶于该液相中，将该混合物与水在剧烈 搅拌下混合。继续搅拌直至冷却，然后加入纳米颗粒制剂，并均化。 4.局部施用制剂

如下所述获得具有纳米颗粒核芯/壳制剂的局部施用制剂： (g/100g)

在80℃将0.14g对羟基苯甲酸甲酯与0.1g对羟基苯甲酸丙酯 以及0.1g EDTA二水合物溶于78.42g水中。冷却至约30℃后，加 入粉末形式的20g本发明纳米颗粒，并通过搅拌均化。然后加入0.8 g Carbomer 934 P和0.44g NaOH。 5.凝胶剂

聚乙二醇20g、泊咯沙姆1885g、泊咯沙姆40722g、NaCl 1 g、水51g、实施例1微粉20g。 6.滴眼剂

10g实施例1微粉、14g Kollidon K 25、防腐剂(按需要)、 水加至100g。 7.气雾剂

如下所述制备粉末制剂：

向含有75mg布地奈德的纳米颗粒制剂的含水胶态悬浮液中加入 1400g乳糖。然后将该混合物喷雾干燥。所得粉末的粒径为7μm， 水分含量为0.8％重量。

具有推进剂的制剂：

将0.25％重量纳米颗粒布地奈德制剂与4％重量乙醇和水混合物 (50∶50)以及95.75％重量1，1，1，2-四氟乙烷置于在压力下的铝容器 中。 8.硬膏剂

将7％重量甘油加到6％重量聚丙烯酸和5％重量聚丙烯酸钠以及 0.5％重量Aerosil 200的混合物中。通过搅拌将该混合物均化。然 后将该混合物加到0.03％重量EDTA在65％重量水中的溶液中。向所 得混合物中再加入0.3％重量聚氧化乙烯脱水山梨醇一硬脂酸酯，并 加热至50℃。最后，将本发明纳米颗粒粉末搅拌到该混合物中，把所 得组合物涂敷在非纺织硬膏剂基质上。 9.可注射贮药库凝胶剂

10％重量本发明纳米颗粒、30％重量乳酸/乙二醇共聚物、10％ 重量乙醇、50％重量等渗盐水。 10.泡腾片

217g      制剂实施例3所得普罗帕酮微粉

200g      碳酸氢钾

205.7g    柠檬酸

142.1g    新产(instant)糖

32.0g     Macrogol 200

2g      柠檬香料

1.2g    糖精

将该混合物在常规条件下压制成厚5.9mm、且重2.9g的片剂。 在水中的崩解度(烧杯)：9分钟。