使用双释放层的功能纳米颗粒的纳米压印光刻形成
阅读：445发布：2020-05-18
专利汇可以提供使用双释放层的功能纳米颗粒的纳米压印光刻形成专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且功能纳米颗粒可使用至少一个 纳米压印 光刻 步骤形成。在一个 实施例 中，可使用压印光刻工艺将牺牲材料 图案化 在多层基底上，该多层基底包括在可移除层之间的一个或多个功能层。该功能层中的至少一个层包括功能材料，诸如制药复合物或成像剂。该图案可被进一步蚀刻到该多层基底中。该功能材料的至少一部分随后可被移除以提供露出柱体的冠表面。移除该可移除层将该柱体从该图案化表面释放以形成功能纳米颗粒，诸如药物或成像剂载体。，下面是使用双释放层的功能纳米颗粒的纳米压印光刻形成专利的具体信息内容。
1.一种用于形成纳米颗粒的压印光刻方法，包括：
形成多层基底，所述多层基底包括基础层、结合于所述基础层的第一可移除层、结合于所述第一可移除层的一个或多个功能层；以及结合于所述功能层之一的第二可移除层，其中所述一个或多个功能层中的至少一个层包含功能材料；
在压印光刻工艺中在所述多层基底的表面上形成图案化层，所述图案化层包括多个凸起和凹陷；
在一个或多个蚀刻工艺中将所述图案化层的特征转移到所述多层基底中，以形成从所述基础层延伸的多个多层柱体；
用溶剂溶解所述第一和第二可移除层来将包含所述一个或多个功能层的柱体从所述基础层分离，所分离的柱体限定纳米颗粒。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述功能材料是制药复合物。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述功能材料是成像剂。
4.如权利要求1到3中任一项所述的方法，其特征在于，还包括在所述图案化层上形成硬掩模层，以及随后在一个或多个蚀刻工艺中在将所述图案化层的所述特征转移到所述多层基底中以形成从所述基础层延伸的多个多层柱体之前蚀刻掉所述硬掩模层的至少一部分。
5.如权利要求1到3中任一项所述的方法，其特征在于，还包括在所述第二可移除层上形成硬掩模层。
6.如权利要求1到5中任一项所述的方法，其特征在于，所述转移进一步基本上移除所述图案化层。
7.如权利要求1到6中任一项所述的方法，其特征在于，所述蚀刻工艺中的至少一个蚀刻工艺包括惰性气体蚀刻工艺。
8.如权利要求1到7中任一项所述的方法，其特征在于，还包括用第一溶剂溶解所述第二可移除层，其中所述第一溶剂选择性地溶解所述第二可移除层；以及
用第二溶剂溶解所述第一可移除层，其中所述第二溶剂选择性地溶解所述第一可移除层以将所述柱体与所述基础层分离。
9.如权利要求1到8中任一项所述的方法，其特征在于，还包括在溶解所述第一可移除层之前处理所述多层柱体的表面。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述表面处理还包括涂覆所述多层基底的所述表面。
11.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述表面处理还包括修改所述多层基底的所述表面。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述修改时从由以下各项组成的组中选择的：将配位体或其他功能分子耦合到所述表面，修改表面电荷，以及修改所述表面的疏水性或亲水性。
13.一种根据权利要求1到12中任一项形成的纳米颗粒。
14.一种通过压印光刻工艺形成的颗粒，所述颗粒包括：
至少第一层和第二层，所述第二层粘合于所述第一层；以及
其中所述第一层和第二层中的至少一个层包括制药复合物或成像剂，并且所述颗粒的尺寸为约100nm或更小。
15.如权利要求14所述的颗粒，其特征在于，所述第一和第二层之间的界面是基本平坦的。
16.如权利要求14或15所述的颗粒，其特征在于，还包括粘合于所述第二层的第三层，其中所述第二层和第三层之间的界面是基本平坦的且所述第二层包括制药复合物且其中所述第一层和所述第三层均不包括制药复合物。
使用双释放层的功能纳米颗粒的纳米压印光刻形成
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2010年11月5日提交的，申请号为61/410,632的美国临时申请的优先权，将该申请通过援引纳入于此。
[0003] 背景信息
[0004] 纳米制造包括制造具有在100纳米或更小量级上的特征的非常小的结构。尽管在集成电路行业内被熟知，纳米制造技术可应用于生物领域、太阳能电池行业、电池行业和/或其他行业。例如，参见：美国专利公开号2007/0031505；美国专利号6,918,946；美国专利号7,705,237；Kelly等人的“Shape-specific monodisperse nano-molding of protein particles（蛋白质颗粒的因形状而异的单分散纳米成型）”，美国化学学会期刊，2008年，第130卷，第5437-5439页；以及Canelas等人的“Top-down particles fabrication:control of size and shape for diagnostic imaging and drug delivery（从上到下的颗粒制造：
为诊断成像和给药而对大小和形状的控制）”，威立纳米医学与纳米生物技术，2009年，第1卷，第391-404页。
为诊断成像和给药而对大小和形状的控制）”，威立纳米医学与纳米生物技术，2009年，第1卷，第391-404页。
[0005] 压印光刻技术包括在位于基底上的可成形层中的释放图案的成形。基底可被耦合到移动平台来获得期望定位以促进图案化（patterning）过程。图案化过程可使用与基底间隔开的模板以及被施加在该模板和该基底之间的可成形液体。可成形液体被固化以在基底上形成与接触该可成形液体的模板的形状相一致的特征。在固化之后，将模板与特征分离并使基底经受其他的处理来形成功能纳米颗粒（例如，给药设备、电池等等）。
[0007] 图1示出光刻系统的简化侧视图。
[0008] 图2示出图1中示出的、有图案化层位于其上的基底的简化侧视图。
[0009] 图3示出图2中示出的、有形成于其上的多个凸起的基底的简化侧视图。
[0010] 图4示出通过图3的凸起的释放形成的柱体的简化侧视图。
[0011] 图5A-5E示出通过压印光刻形成多层纳米颗粒的简化侧视图。
[0012] 图6A-6E示出通过压印光刻形成多层纳米颗粒的简化侧视图。
[0013] 图7A-7E示出通过压印光刻形成多层纳米颗粒的简化侧视图。
[0014] 图8示出通过压印光刻形成的多层基底。
[0015] 图9示出通过压印光刻形成的多层基底。
[0016] 图10示出使用压印光刻形成多层纳米颗粒的示例性方法的流程图。
[0017] 图11是纳米颗粒药物载体的示意性横截面视图。
[0018] 图12是示出从纳米颗粒药物载体的药物释放与时间的函数的图表。
[0019] 图13是带有阻挡层的经涂敷的纳米颗粒药物载体的横截面示意图。
[0020] 图14是对于多层纳米颗粒药物载体而言随时间的释放率的图表。
[0021] 图15是带有不同厚度的药物装载层的纳米颗粒药物载体的横截面示意图。
[0022] 图16是示出对于图19中示出的纳米颗粒药物载体而言的随时间释放的药物的图表。
[0023] 图17A和17B是带有类似表面面积的药物装载层的纳米颗粒药物载体的示意性立体图。
[0024] 图18是示出对于图21中示出的纳米颗粒药物载体而言的随时间释放的药物的图表。
[0025] 图19A和19B是在不同层中带有带相反电荷的种类的纳米颗粒药物载体的横截面示意图。
[0026] 详细描述
[0027] 参考附图，特别是参考图1和图2，其中示出了用于在基底12上形成功能性的纳米颗粒和/或微颗粒的光刻系统10。基底12可被耦合到基底卡盘14。如图所示，基底卡盘14是真空卡盘。然而，基底卡盘14可以是任何卡盘，包括但不限于：真空、针脚型、槽型、静电、和/或电磁等等。示例性卡盘在美国专利号6,873,087、美国专利号7,635,445、美国专利公开号2006-0172031、美国专利号7,636,999、以及美国专利号7,635,263中描述过，所有文献均通过援引整体纳入于此。
[0029] 与基底12间隔开的是模板18。模板18可包括从模板18向基底12延伸的台面（mesa）20，其中台地20上具有图案化表面22。而且，台面20可被称为模（mold）20。替代地，模板18可在没有台面20的情况下形成。
[0030] 模板18和/或模20可从一些材料形成，这些材料包括但不限于：熔融二氧化硅、石英、硅、有机聚合物、硅氧烷聚合物、硼硅酸盐玻璃、氟碳聚合物、金属、和/或硬化蓝宝石等等。如图所示，图案化表面22包括由多个间隔开的凹陷24和/或凸起26定义的特征，然而实施例不限于这种配置。例如，图案化表面22可以是基本平坦的。一般而言，图案化表面22可被定义为形成要在基底12上形成的图案的基础的任何原始图案。此外，可以用抗粘合剂（例如，可从得克萨斯州奥斯汀的Molecular Imprints公司获得的 或者（十三氟-1,1,2,2-四氢辛基）三氯硅烷（FOTS））来处理模板18。示例性的抗粘合剂包括但不限于在美国专利号6,696,220中描述的那些，将该专利通过援引整体纳入于此。
[0031] 模板18可被耦合到卡盘28。卡盘28可被配置成但不限于：真空、针脚型、槽型、静电、电磁、和/或其他类似卡盘类型。示例性卡盘在美国专利号6,873,087中被进一步描述，将该专利通过援引整体纳入于此。进一步，卡盘28可被耦合到压印头30，使得卡盘28和/或压印头30可被配置成便于模板18的移动。此外，卡盘28可被配置成在压印之前、在压印期间、和/或在压印之后（例如，在分离期间）调整和/或改变模板18的结构。
[0032] 系统10可进一步包括流体分发系统32。流体分发系统32可被用来将功能材料34a沉积在基底12上。功能材料34a可包括生物兼容材料（例如，聚乙二醇）、带有一种或多种活性成分（例如一种或多种药物）的制药复合物、成像剂、在太阳能电池中使用的材料（例如，n型材料、p型材料）或电池、或在纳米形式中展示出期望特性的其他功能材料。
[0033] 可使用诸如液滴分发、旋涂、浸涂、喷涂、化学气相沉积（CVD）、物理气相沉积（PVD）、薄膜沉积、和/或厚膜沉积等技术来将功能材料34a放置在基底12上。应当注意，功能材料34在基底12上的放置可被配置成限制废料的量。例如，在将功能材料34放置在基底12上时使用液滴分发与旋涂等相比可限制在形成功能纳米颗粒期间不可用流体的量。
[0034] 基底12可包括可移除层50。如本文所述的，可移除层50可促进固态化的功能材料34a从基底12的分离。在可移除层50中使用的材料的示例可包括但不限于PVA、PMMA、和凝胶等等。
[0035] 参考图1和图2，系统10可进一步包括固态化源38（例如，能量源），该源被耦合以将介质40（例如，能量）沿路径42引导以将材料34a固态化。压印头30和平台16可被配置成将模板18和/或基底12定位为与路径42重叠。系统10可由与平台16、压印头30、流体分发系统32和/或源38相通信的处理器54调节，并且可在存储在存储器56中的计算机可读程序上操作。
[0036] 压印头30、平台16或两者可改变模20和基底12之间的距离以定义其间的由功能材料34a填充的期望量。例如，压印头30可向模板18施加力，使得模20接触功能材料34a。在用功能材料34a填充了期望的量之后，源38可产生介质40（例如，UV辐射），使得功能材料34a与基底12的表面44和图案化表面22的形状一致地固态化和/或交联，从而在基底12上限定图案化层46。图案化层46可包括残留层48和/或特征（例如，凸起47和凹陷49）。凸起47可具有厚度t1而残留层48可具有厚度t2。
[0037] 参照图2和3，在固态化后，图案化层46可经受进一步的处理以清除图案化层46和/或进一步分离凸起47以形成柱体或纳米颗粒52。例如，图案化层46可经受氧等离子体蚀刻。蚀刻可以去除残留层48的至少一部分（例如，一些或基本上全部）。图3示出在移除残留层48的基本全部之后可移除层50上的凸起47。
[0038] 参照图3和4，凸起47从基底12的释放可形成柱体52。例如，基底12可经受溶液，该溶液可包括但不限于：水（例如，去离子水）、有机溶剂（例如，DMSO）、无机酸（例如，稀释HF）、和/或碱溶液等等。该溶液可将凸起47从基底12释放以形成具有厚度t3的柱体52。
[0039] 在功能材料34a的固态化之后对凸起47的蚀刻可以扭曲凸起47的配置，使得凸起47的厚度t2明显不同于所得到的柱体52的厚度t3。形状的降级的量可限制形成柱体52时的尺寸的准确度和/或精确度。取决于柱体52的设计考虑，这种扭曲可能是不利的。
例如，当柱体52是用作给药设备（例如，纳米颗粒给药载体）的功能纳米颗粒时，柱体52在身体（例如，人、和/或动物等）内的目的地的地理瞄准可能被形状的改变和/或扭曲误导。
例如，当柱体52是用作给药设备（例如，纳米颗粒给药载体）的功能纳米颗粒时，柱体52在身体（例如，人、和/或动物等）内的目的地的地理瞄准可能被形状的改变和/或扭曲误导。
[0040] 模板18与图案化层46的分离也可能导致柱体52中的分离缺陷。尽管可在基底12、模板18或两者上提供诸如FOTS或 等释放层，然而在分离之前耦合于模板18
的图案化层46的表面面积可能超出耦合到基底12的图案化层46的表面面积。释放层和/或功能材料34的实质性（materiality）与表面面积的动态性（dynamics）结合可能提供柱体52中的分离缺陷。
的图案化层46的表面面积可能超出耦合到基底12的图案化层46的表面面积。释放层和/或功能材料34的实质性（materiality）与表面面积的动态性（dynamics）结合可能提供柱体52中的分离缺陷。
[0041] 美国专利申请公开号2011/0049096（通过援引纳入于此）描述了最小化在功能纳米颗粒的形成中的降级和分离扭曲的工艺，涉及将功能材料沉积在可移除层内形成的凹陷内。通过本文描述的纳米压印光刻工艺形成的功能纳米颗粒可包括位于第一可移除层和第二可移除层之间的一个或多个不同层。以这种分层结构包括两个或更多个制药复合物的纳米颗粒可用于被选择来针对受体的特定区域的多种药物的受控释放。例如，包括所选择的制药复合物的组合的多层纳米颗粒可被设计成提供活性成分的释放的期望次序及速率（例如，以受控的释放方式），由此提升治疗功效。本文描述的过程允许以受控的准确度和精确度并且通过最小化的降级和/或扭曲来形成功能纳米颗粒。这种控制既延伸至作为整体的纳米颗粒的形成并且还延伸至可构成纳米颗粒的不同层的形成。例如，在形成具有至少两个功能层的纳米颗粒的情况下，多层纳米颗粒可以比在其他工艺中更准确地形成，其中相邻层之间的界面基本平坦。这允许对量的更精确控制，并因此允许对纳米颗粒的每一层的功能材料（例如，药物载荷）的更精确控制，这又进而可提供对例如释放动力学的更精确控制。
[0042] 图5A-5E示出了对多层基底进行纳米压印光刻处理以形成多层纳米颗粒的各个阶段。参考图5A，多层基底80包括基础层82、可移除层84、功能层86a、86b和86c（分别从功能材料86a’、86b’和86c’形成）、可移除层88、以及可任选的粘合层90。
[0043] 功能材料86a’、86b’和86c’可在生物领域、太阳能电池行业、电池行业以及功能纳米颗粒在其中有利的其他领域中具有用途。例如，功能材料86a’、86b’和86c’可包括但不限于一个或多个生物兼容聚合物、太阳能电池材料、和可聚合材料等。太阳能电池材料包括例如n型材料和p型材料。生物兼容聚合物包括合成生物兼容聚合物（包括例如：聚乙二醇（PEG）、聚乙二醇丙烯酸酯（PEGA）、聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA）、聚乙二醇甲基丙烯酸酯（PEGMA）、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯（PEGDMA）、聚乳酸（PLA）、PLA-PEG共聚物、聚乙二醇酸（PGA）、聚乳酸乙二醇酸共聚物（PLGA）、PLGA-PEG共聚物、PEG-PLA-PEG、以及P(NIPAAm-co-EMA)（聚N-异丙基丙烯酰胺和聚甲基丙烯酸乙酯的共聚物））、自然生物兼容聚合物（包括例如：壳聚糖、葡聚糖、硫酸葡聚糖、琼脂糖、多聚赖氨酸、果胶、纤维蛋白、羧甲基甲壳素、胶原、以及明胶）、或者合成和自然生物兼容聚合物的任何组合（包括例如：壳聚糖-PEG、胶原-丙烯酸酯、藻酸盐-丙烯酸酯、P(PEG-co-肽)、藻酸盐-g-(PEO-PPO-PEO)、以及P(PLGA-co-丝氨酸)。生物兼容聚合物或其混合物可用作用于压印的药物载体溶液。生物兼容聚合物的附加示例包括藻酸盐（自然生物兼容聚合物）和聚乙烯醇、聚氧乙烯、聚乙烯亚胺、乙烯基吡咯烷酮、以及聚-N-异丙基丙烯酰胺（合成生物兼容聚合物）。生物兼容聚合物的其他示例在以下文献中描述：Hamidi等人的“Hydrogel nanoparticles in drug delivery（给药中的水凝胶纳米颗粒）”，先进给药评论，第60卷（2008年）、第1638-1649页；
Hans等人的“Biodegradable nanoparticles for drug delivery and targeting（用于给药和瞄准的可生物降解纳米颗粒）”固态和材料科学的当前观点，2002.6(4)：第319-327页；以及Hughes,G.A的“Nanostructure-mediated drug delivery（以纳米结构为中介的给药）”纳米药物：纳米科技、生物和药物，2005.1(1)：第22-30页，每篇文献均通过援引整体纳入于此。
Hans等人的“Biodegradable nanoparticles for drug delivery and targeting（用于给药和瞄准的可生物降解纳米颗粒）”固态和材料科学的当前观点，2002.6(4)：第319-327页；以及Hughes,G.A的“Nanostructure-mediated drug delivery（以纳米结构为中介的给药）”纳米药物：纳米科技、生物和药物，2005.1(1)：第22-30页，每篇文献均通过援引整体纳入于此。
[0044] 可被结合到包括这些生物兼容聚合物的功能材料中的代表性药物或制药复合物或治疗剂包括例如：阿霉素、伊拉地平、紫杉醇、雌激素、胰岛素、顺铂、siRNA。药物、制药复合物和治疗剂的其他示例在Hamidi等人的“Hydrogel nanoparticles in drug delivery（给药中的水凝胶纳米颗粒）”，先进给药评论，第60卷（2008年）、第1638-1649页中描述过，通过援引将该文献整体结合于此。成像剂也可被结合到功能材料中。所得到的功能纳米材料可用于诊断成像用途，包括但不限于：荧光成像和磁共振成像（MRI）。这些成像剂可包括例如荧光分子或超顺磁氧化铁。这些成像剂的示例在Brigger等人的“Nanoparticles in cancer therapy and diagnosis（癌症治疗和诊断中的纳米颗粒）”，先进给药评论，2002.54(5):第631-651页中描述过。
[0045] 多层基底80可如本文进一步描述的那样形成。基础层82可类似于联系图1描述的基底12。基础层82可由一些材料形成，这些材料包括但不限于：熔融二氧化硅、石英、硅、有机聚合物、硅氧烷聚合物、硼硅酸盐玻璃、氟碳聚合物、金属、和/或硬化蓝宝石等等。可移除层84可定位为与基础层82相邻，并且可具有与联系图3描述的可移除层50的特性类似的特性。例如，可移除层84可在经受一溶液时溶解，该溶液可包括但不限于：水（例如，去离子水）、有机溶剂（例如，DMSO）、无机酸（例如，稀释HF）、和/或碱溶液等等。
[0046] 如图5A中所示，多层基底80包括三个功能层，然而，多层基底可包括任何数量的功能层（例如，一个功能层，两个功能层，四个功能层，五个功能层等）。具有特征94的图案化层92可在可移除层88或粘合层90上由牺牲材料形成，用于形成图案化层92的这种牺牲材料可由包括但不限于以下材料的材料形成：可聚合的流体，其包括单体混合物，如在美国专利号7,157,036和/或美国专利公开号2005/0187339中描述的，上述两个文献均通过援引整体纳入于此。可使用诸如结合图1和图2中描述的系统10和过程描述的压印光刻模板在多层基底80上形成图案化层92。应当注意，图案化层92可由其他纳米光刻技术形成，所述其他纳米光刻技术包括但不限于：光刻（optical lithography）、x射线光刻、极紫外光刻、扫描探针光刻、原子力显微纳米光刻、和/或磁光刻等等。基础层82可由一些材料形成，这些材料诸如：熔融二氧化硅、石英、硅、有机聚合物、硅氧烷聚合物、硼硅酸盐玻璃、氟碳聚合物、金属、和/或硬化蓝宝石等等。在某些情况下，可移除层84可包括聚合物，诸如：聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）或聚乙烯醇（PVA）。可在包括液滴分发、旋涂、浸涂、喷涂、化学气相沉积（CVD）、物理气相沉积（PVD）、薄膜沉积、和/或厚膜沉积等的工艺中将可移除层84施加在基础层82上。具有特征94的图案化层92可从可聚合物化材料形成，诸如可从Molecular Imprints公司获得的
[0047] 分别用于形成功能层86a、86b和86c的功能材料86a’、86b’和86c’每个均可包括一种或多种活性成分和粘合剂材料。粘合剂材料可包括例如：聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA）或聚乙二醇二甲基丙烯酸酯（PEGDMA）、感光启始剂以及溶剂（例如，水）。每一层的活性成分和粘合剂材料可以被混合在一起以形成具有适于所选择的施加方法的粘度的液体。例如，活性成分和粘合剂可以被混合在一起以形成具有适于喷墨打印的粘度（例如，数百厘泊或更少）的液体。
[0048] 为了形成功能层86a，功能材料86a’被置于可移除层84上，并且该功能材料被固态化。固态化可包括例如：功能材料86a’的分立部分与基本平坦（例如空白的）模板接触以在可移除层84和模板之间形成基本连续的功能材料层。在形成基本连续的功能材料层86a’之后，可通过曝光将功能材料固态化（例如，聚合物化）以在可移除层84和模板之间形成固态化的功能层86a。在固态化功能材料86a’后，可以将该模板与固态化的功能层86a分离。模板与功能层86a的分离可以通过对模板的预处理以包括释放剂（例如，氟化材料或低摩擦材料，诸如类金刚石碳（DLC））以提升释放性能来促进。在一些情况下，模板可由具有固有释放特性的材料形成，诸如聚二甲基硅氧烷或氟化聚醚弹性体。
[0049] 可以用类似于针对功能层86a在可移除层84上的形成所描述的工艺将功能材料86b’在功能层86a上放置并固化。功能层86b与功能层86a的粘合可以在功能材料86b’的固态化（例如，聚合物化）以形成固态化的功能材料层86b期间通过功能层86a的表面处的露出的功能基团（例如，丙烯酸或异丁烯酸基团）分别与功能材料86b’中的功能基团的键合来实现。键合可以是例如共价键合。类似地，可以用类似于针对功能层86a在可移除层
84上的形成所描述的工艺将功能材料86c’在功能层86b上放置并固化。功能层86c与功能层86b的粘合可以在功能材料86c’的固态化（例如，聚合物化）以形成固态化的功能材料层86c期间通过功能层86b的表面处的露出的功能基团（例如，丙烯酸或异丁烯酸基团）分别与功能材料86c’中的功能基团的键合来实现。
84上的形成所描述的工艺将功能材料86c’在功能层86b上放置并固化。功能层86c与功能层86b的粘合可以在功能材料86c’的固态化（例如，聚合物化）以形成固态化的功能材料层86c期间通过功能层86b的表面处的露出的功能基团（例如，丙烯酸或异丁烯酸基团）分别与功能材料86c’中的功能基团的键合来实现。
[0050] 可移除层88（其可具有与本文进一步详细描述的可移除层84的特性类似或不类似的特性）可在固态化的功能层86c上形成。可移除层88的形成可以类似于本文针对可移除层84所描述的。例如，可在包括液滴分发、旋涂、浸涂、喷涂、化学气相沉积（CVD）、物理气相沉积（PVD）、薄膜沉积、或厚膜沉积等的工艺中，将可移除层88施加在功能层86c上。在一些情况下，可移除层84和88具有基本相同的成分。在其他情况下，可移除层84和88可具有不同的成分。可移除层84和88被选择为非有毒、生物兼容、并且相对于粘合剂和功能层86a-86c中的活性成分而言为惰性的。可移除层84和88可包括例如PMMA、PVA或凝胶。
[0051] 在一些情况下，粘合层90可任选地形成于可移除层88上。粘合层90可由在美国专利号7,759,407中描述的成分形成，将该文献通过援引整体结合于此。在处理图案化层92期间，粘合层90可通过在将压印模板从图案化层92a分离期间将图案化层92粘合到多层基底58来帮助最小化分离扭曲。可以与以上参考图1和图2描述的工艺类似的工艺将图案化层92形成于粘合层90或具有图案化模板的可移除层88上。图案化层92可以从例如 形成。图案化层92可以是柱体特性（pillar tone）或孔特性（hole tone）
层。在一些情况下，孔特性层可能是有利的。图案化层92的特征94具有小于约100nm的尺寸。例如，孔特性层中的孔的直径可以是约100nm或更小，或约50nm或更小。
层。在一些情况下，孔特性层可能是有利的。图案化层92的特征94具有小于约100nm的尺寸。例如，孔特性层中的孔的直径可以是约100nm或更小，或约50nm或更小。
[0052] 在参考图5A的多层基底和图案化层的形成所描述的工艺之后，可执行除渣（de-scum）蚀刻（例如，用O2）来移除图案化层92的残留部分和底下的粘合层90的部分（如果存在）。如图5B中所示，除渣蚀刻留下暴露在可移除层88上方的图案化层92的特征94。使用特征94作为引导，诸如VUV/O3、氧灰化、反应离子蚀刻、或氩离子蚀刻之类的工艺可被用来蚀刻穿透图案化层92进入多层基底80。
[0053] 在图案化层92中，聚合物键合能量可在约2到约5eV之间。在约20和约2000eV之间获得的离子具有更改图案化层92的聚合物表面的能力。例如，参见，Egitto的“Plasma Etching and Modification of Organic Polymers（有机聚合物的等离子体蚀刻和修改）”，纯化学与应用化学，62:9(1990)，1699-1708；Kushida等人的“Dry-Etching Durability of Copolymers and Polymer Blends of Vinylnaphthalene orα-Methylstyrene with Methyl Methacrylate（乙烯基萘或α-甲基苯乙烯与甲基丙烯酸甲酯的共聚物和聚合物共混的干刻持续时间）”，日本应用物理杂志，34:1:8A(1995)4234-4238；以及Cho等人的+“Identification of Hydrophilic Group Formation on Polymer Surface during ArIon +
Irradiation in O2Environment（在O2环境中的Ar 离子辐射期间聚合物表面上的亲水基团形成的标识）”，材料研究学会研讨会论文集438(1997)517-532，由此通过援引将其均整体纳入于此。
Irradiation in O2Environment（在O2环境中的Ar 离子辐射期间聚合物表面上的亲水基团形成的标识）”，材料研究学会研讨会论文集438(1997)517-532，由此通过援引将其均整体纳入于此。
[0054] 可在被称为离子研磨或蚀刻的溅射工艺中使用惰性气体（诸如氩气）来进行图案化层92的干刻。惰性气体的使用可在避免与功能层中的功能材料的不想要的反应方面有+益。可以通过控制施加到基底的RF偏置来控制赋予Ar 离子的能量。可以使用氩作为贯穿两个物理蚀刻工艺的蚀刻剂——氩溅射蚀刻（SE）和氩离子束蚀刻（IBE）。参见Koh等人的“Surface Modification of Polymer by Ion Assisted Reaction in Reactive Gases Environment（通过在反应性气体环境中的离子辅助反应来对聚合物进行表面修改）”，材料研究学会研讨会论文集438(1997)505-510，由此通过援引将其整体纳入于此。
[0055] 高度的物理蚀刻产生良好的各向异性。通过引入比如CHF3、O2等气体连同Ar来得到物理和化学蚀刻的组合可以实现选择性。纯物理蚀刻工艺可比组合的物理和化学蚀刻工艺慢。为了增加蚀刻速率，可增加赋予离子的能量。溅射深度轮廓化显示，用5keV下的+Ar 离子进行的溅射蚀刻穿透聚合物表面下若干纳米。此能量足以创建大量的C-C和/或C-H键的均裂性切断，每个切断形成两个自由基，并且经历后续的反应。参见Hollander等人的“On Depth Profiling of Polymers by Argon Ion Sputtering（关于通过氩离子溅射对聚合物的深度轮廓化）”，等离子工艺和聚合物，4(2007)773-776，由此通过援引将其纳入于此。
[0056] 如果在高能量下用Ar+离子溅射图案化层92很长时间，则均裂性切断可改变图案+化层92的组成。然而，可以控制等离子中Ar 离子的能量、数量和时间来实现期望的结果。
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例如，已经显示，具有1keV能量的Ar 离子在改变表面化学性质（一种度量，即表面上的水的接触角度，其指示了C=O、(C=O)-O、C-O和其他亲水基团的存在）方面没有显著效果。从而，可以使用氩离子蚀刻来蚀刻牺牲图案化层而不负面影响多层基底中的层（例如，不与其反应）。氩离子蚀刻的这种优点可能很显著，因为其他蚀刻工艺可能与多层基底中的功能层负面交互（例如，化学地交互），例如，改变制药成分而降低功效。
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例如，已经显示，具有1keV能量的Ar 离子在改变表面化学性质（一种度量，即表面上的水的接触角度，其指示了C=O、(C=O)-O、C-O和其他亲水基团的存在）方面没有显著效果。从而，可以使用氩离子蚀刻来蚀刻牺牲图案化层而不负面影响多层基底中的层（例如，不与其反应）。氩离子蚀刻的这种优点可能很显著，因为其他蚀刻工艺可能与多层基底中的功能层负面交互（例如，化学地交互），例如，改变制药成分而降低功效。
[0057] 如图5C中所示，图案化层的图案可以穿过多层基底转移到可移除层84中以形成图案化结构98。在图案被转移到多层基底80之后，可以使用剥离（lift-off）或释放工艺来形成带有功能层86a-86c的多层纳米颗粒。在一些情况下，剥离工艺是使用单一溶剂的一步骤工艺（one-step process）。在其它情况下，剥离工艺是使用两种不同溶剂的两步骤工艺（two-step process）。例如，如果可移除层84和88具有不同的溶解度，则可移除层88可被溶解（例如，通过将图案化结构98浸入第一溶剂中）来产生图案化基底100。如在图5D中所示，在可移除层88已被移除后，功能层86a-86c保持粘合于可移除层84。
[0058] 图案化结构100可被进一步处理以将多层纳米颗粒与可移除层84和基底82分离。例如，多层结构100可被进一步处理，或者可使用第二溶剂来剥离或溶解可移除层84。在可移除层84已被剥离或溶解后，带有功能层86a-86c的多层纳米颗粒102（在图5E中示出）可从第二溶剂中收集并被进一步处理（例如，干燥）。在一些情况下，可使用单一溶剂来溶解可移除层84和88，使得多层纳米颗粒102直接从图案化结构98形成而不形成图案化结构100。
[0059] 用于溶解可移除层84和88的溶剂优选为非有毒、生物兼容、并且相对于粘合剂和功能层86a-86c中的活性成分而言为惰性的。可使用的溶剂包括例如：水、丙酮、和/或DMSO。例如，水可用作包括例如PVA或凝胶的可移除层的溶剂。丙酮可被用作包括PMMA的可移除层的溶剂。可移除层和溶剂组合可被选择来实现对可移除层的选择性溶解。例如，两个可移除层可分别由PVA和PMMA形成。DMSO或水可被用来溶解PVA层，但是DMSO或水不溶解PMMA。用例如丙酮的后续处置可随后溶解PMMA层。类似地，两个可移除层可分别由PVA和PAA形成。同样，DMSO可被用来溶解PVA层，但是DMSO不溶解PAA。用水的后续处置可随后溶解PAA层。在一些情况下，稀释HF被用来溶解含二氧化硅的层。含二氧化硅的层可被用作例如基底被暴露于氧离子体蚀刻时的临时掩模层。
[0060] 在一些情况下，在可移除层88被移除之后并且在可移除层84被移除之前，图案化基底100可被干燥。干燥可包括例如在惰性气氛（例如，N2）中在室温下干燥约1小时或更久（例如，长达24小时、长达72小时或更长）。在从基底释放多层纳米颗粒前干燥图案化基底100可在一些工艺中对所得到的多层纳米颗粒的后处理中有利，这些工艺包括：用酶、用附加药物等等对药物的表面加载、或对多层纳米颗粒的一个或多个层的表面电荷化（surface charging）（例如，对药物加载层的表面电荷化）。此干燥步骤提供了灵活性以进一步处理多层纳米颗粒或纳米颗粒药物载体来适合体外测试和体内测试和递送要求。
[0061] 与上面结合，或作为单独的工艺，所得到的纳米颗粒表面在从基底释放之前可被进一步修整。例如，可用一不同的功能基团（-COO-到–NH2+）功能化纳米颗粒的表面以在这些地点附连后续功能分子（配位体），这可以例如增强目标细胞对这些纳米颗粒的内化。这可以用分子在溶液中或经由气相沉积通过孵化（incubation）实现，所述分子在一端具有反应性基团而在另一端具有期望的功能基团，该反应性基团是针对该功能层聚合物的可用功能基团的。通过这样的方法，可以例如基本上用反应性氨基基团来取代纳米颗粒表面上的反应性羟基基团，反之亦然。作为另一示例，纳米颗粒可以被暴露于氨（NH3）等离子来功能化纳米颗粒的表面。同样是经由溶液或经由气相沉积，还可以用药物加载的溶剂来孵化所得到的纳米颗粒，其中在暴露一段时间后药物被吸收到纳米颗粒的表面上。还可以修改纳米颗粒的表面电荷，即从负电荷修改为正电荷或者反过来，或者从低的负电荷或正电荷修改为高的正电荷或负电荷，或者反过来。这种电荷修改可以改善纳米颗粒在液体介质中的散布稳定性，并且可在目标细胞吸收中扮演角色以用于医疗给药或诊断。例如，通过暴露于溶液或蒸汽形式的阳离子型（聚乙烯亚胺，PEI）和阴离子型（聚丙烯酸）聚合表面活化剂，这些表面活化剂能够修改所得到的纳米颗粒的表面电荷。表面修改还可包括增加纳米颗粒表面的亲水性或疏水性。例如，疏水性的增加可增加纳米颗粒嵌到并固定到动物细胞的双脂质细胞膜的疏水层，由此增加该细胞将内化该纳米颗粒的机会。例如，可以通过在RIE蚀刻工艺中使用不同气体等离子体对聚合物的表面能量的修改，来修改疏水性和亲水性。例如，通过使用氟气体等离子（CF4、CHF3、SF6），与在氧气体等离子（He、Ar、NH3、O2）中蚀刻时相比，可以使聚合物表面较不亲水。在一示例中，可移除层84包括PMMA（其在丙酮中溶解）而可移除层88（在掩模层下，如果存在）是PVA（可溶于水）。功能层86a-86c是不同的PEGDA网格层，并且可被独立地药物加载或者非药物加载。在使用水来溶解可移除层88之后，图案化基底100保留。图案化基底100随后被暴露于聚乙烯亚胺（PEI，其是阳离子型的并且在水中溶解）的水成溶液足够长时间，以允许至少带负电荷的PEGDA功能层86a-86b变成带正电荷。随后干燥图案化基底100，并且通过用丙酮溶解可移除层84来收获带正电荷的多层纳米颗粒102。替代地，可以用不同试剂在类似工艺中形成带负电荷的多层纳米颗粒
102。带电的多层纳米颗粒在体外和体内研究中有用。例如，对于体外研究，细胞对带正电荷的纳米颗粒比对带负电荷的纳米颗粒具有更高的亲和性，因为细胞膜是带负电荷的，并且对于内化带负电荷的颗粒具有低亲和性。
102。带电的多层纳米颗粒在体外和体内研究中有用。例如，对于体外研究，细胞对带正电荷的纳米颗粒比对带负电荷的纳米颗粒具有更高的亲和性，因为细胞膜是带负电荷的，并且对于内化带负电荷的颗粒具有低亲和性。
[0062] 在一些情况下，可在纳米压印光刻工艺中使用硬掩模层来形成多层纳米颗粒。图6A示出了如参考图5描述所形成的多层基底80，其中用例如含硅材料通过现有技术中已知的方法将硬掩模层96形成于图案化层92上。可通过诸如旋涂、CVD、PECVD、和压印方法等工艺来将硬掩模层96沉积在图案化层92上。
[0063] 在针对多层基底80、图案化层92、以及硬掩模层96的形成描述的工艺之后，可是使用溅射或干刻方法来移除硬掩模96的至少一部分，从而露出图案化层92的部分（例如，特征94），如图6B中所示。在露出特征94之后，可以使用诸如VUV/O3、氧灰化、反应性离子蚀刻或氩蚀刻等工艺来蚀刻穿透多层基底80到可移除层84来形成图案化结构100，如图6C中所示。
[0064] 在将该图案转移到多层基底80之后，可使用与参考图5C-5E描述的工艺类似的一步骤或两步骤剥离工艺来形成带有功能层86a-86c的多层纳米颗粒102。在一些情况下，可以在两步骤剥离工艺中形成在图6D中示出的图案化结构100以形成在图6E中示出的多层纳米颗粒102。对于一步骤剥离工艺，可以从图6C中示出的图案化结构98直接形成多层纳米颗粒102。
[0065] 图7A示出了具有基础层82、可移除层84、4个功能层86a-86d、以及可移除层88的多层基底104。每一功能层86a-86d可以从包括粘合剂和一种或多种活性成分的制药复合物形成。硬掩模层96邻近可移除层88。粘合层90邻近硬掩模层96。用孔特性模板来在粘合层90上形成图案化层92。多层基底104可在与参考图5A针对多层基底80所描述的工艺类似的工艺中形成。在一示例中，基础层82是硅，可移除层84是PVA、可移除层88是PVA、硬掩模层96是氧化硅（SiOx），粘合层90是 （可从Molecular Imprints公司获得），而图案化层92是PEGDA。
[0066] 多层基底104可以被处理以形成适于例如作为受控释放药剂的多层纳米颗粒。在图6B-6D中描述了对多层基底104的处理。参考图6B，图案化层92的一部分（例如，残留部分）被蚀刻以露出图案化层的特征94之间的硬掩模层96。在硬掩模层96被暴露的情况下，多层基底104可以经受附加处理来暴露可移除层84的部分。附加处理可包括蚀刻步骤（例如，干刻）来产生图案化结构，如在图6C中所示。图案化结构106中的柱体可以被向下蚀刻到可移除层88来产生图案化结构108，如在图6D中所示。可移除层88的厚度可以被选择，使得硬掩模层96可以被过度蚀刻来确保硬掩模层的基本完全移除，从而移除可移除层88的一部分，并从而允许该可移除层的一些保留在图案化结构108上。可使图案化结构108经受剥离或释放工艺，在所述工艺中可移除层84和88被溶解以产生多层纳米颗粒102，如在图7E中所示。在一示例中，剥离工艺包括将图案化结构108浸没在一溶剂（例如水）中以溶解可移除层84和88，并且从该溶剂中收集纳米颗粒102。
[0067] 图7E示出了可以通过参考图7A-7D描述的工艺形成的各种多层纳米颗粒102。多层纳米颗粒102可以是例如大体呈柱形或矩形的，或可具有不规则形状。在某些情况下，用于在多层基底上形成图案化层的模板可被配置成形成中空柱体而不是实心柱体。即，模板中的凹陷可包括凸起（例如，柱形玻璃杆），使得在压印光刻工艺中形成的图案化结构包括空心多层凸起，该空心多层凸起经受剥离工艺以形成具有开口110的多层纳米颗粒102。在一示例中，具有开口110的多层纳米颗粒102可具有在200nm量级上的外径以及在100nm量级上的内径。开口110为功能材料从多层纳米颗粒102上的更快速释放提供了附加的表面积。
[0068] 图8示出了具有基础层82、可移除层84以及5个功能层86a-86e的多层基底112。每一功能层86a-86e可以由诸如包括粘合剂和一种或多种活性成分（例如药物）的制药复合物等功能材料形成。硬掩模层96邻近功能层86e。粘合层90邻近硬掩模层96。用孔特性模板来在粘合层90上形成图案化层92。多层基底112可在与参考图5A针对多层基底80所描述的工艺类似的工艺中形成。在一示例中，基础层82是硅，可移除层84是PVA，硬掩模层96是氧化硅（SiOx），粘合层90是 （可从Molecular Imprints公司获得），而图案化层92是PEGDA。
[0069] 多层基底112可被处理以形成多层纳米颗粒。处理可包括例如干刻以移除硬掩模层，同时使功能层86e保持原样，然后执行剥离或释放工艺来溶解可移除层84。在溶解可移除层84之后，可以收集纳米颗粒102。
[0070] 图9示出了具有基础层82、可移除层84、功能层86a和86b、以及可移除层88的多层基底114。图案化层92形成于可移除层88上，而硬掩模层96形成于可移除层88上。一个或多个功能层可以从包括粘合剂和一种或多种活性成分的制药复合物形成。用柱特性模板来在粘合层90上形成图案化层92。多层基底114可在与参考图5A针对多层基底80所描述的工艺类似的工艺中形成。在一示例中，基础层82是硅，可移除层84是PVA，可移除层88是PVA，图案化层92是PEGDA，而硬掩模层96是氧化硅（SiOx）。
[0071] 多层纳米颗粒102可以在与参考图10B描述的工艺类似的工艺中从多层基底114形成。例如，硬掩模层的部分可以被蚀刻掉以露出图案化层的特征，而多层基底114可以被向下蚀刻到可移除层84以形成从可移除层延伸的多层柱体。剩下的干掩模材料（以及可移除层88的一部分，如参考图11D所描述的）可以通过干刻来移除。多层基底106中的可移除层84和88是从相同材料形成的，并且从而用相同溶剂来溶解。在用一种溶剂从基础层82释放多层纳米颗粒102的剥离过程后，可收集纳米颗粒。
[0072] 图10示出使用压印光刻形成多层纳米颗粒的方法120的流程图。在步骤122中，形成多层基底。该多层基底包括基础层、第一可移除层、两个或更多个功能层、第二可移除层、以及可任选的粘合层。功能层中的一个或多个可包括制药复合物。在步骤124中，可在多层基底上，以任何次序，形成由牺牲材料形成的图案化层、硬掩模层、粘合层或其任何组合。在步骤126中，图案化层、硬掩模层和粘合层（如果存在）以及多层基底被在一个或多个工艺中蚀刻以形成从该多层基底的基础层或第一可移除层延伸的柱体。在步骤128中，执行一个或多个剥离或释放工艺来将在步骤126中形成的柱体从基底的基础层分离。当该第一和第二可移除层是从相同材料或从具有类似溶解度属性的材料形成的时，需要单一剥离步骤来从该基础层释放多层纳米颗粒。当该第一和第二可移除层是从具有不同溶解度属性的不同材料形成的时，需要两个剥离步骤来从该基础层释放多层纳米颗粒。在步骤130中，收集该多层纳米颗粒并按照需要使其经受进一步的处理。
[0073] 在人类的给药中有多个障碍。当药物是通过血流递送时，该药物必须克服障碍，所述障碍包括：网状内皮系统（RES）（该系统是免疫系统的一部分）的细胞（例如，在脾、肝等中），血液的肾脏过滤（肾脏），以及生物膜障碍，诸如目标细胞的细胞质膜（plasma membrane）、内吞体膜（endosomal membral）、以及核膜。通过创建亚微米尺度上的给药剂，可以避免物理障碍和RES吸收，由此允许药物加载的纳米颗粒到身体内的目标点的高效旅行和吸收。为了成功的给药，纳米颗粒药物还需要克服在细胞层次的阻碍来进入细胞的细胞质并到达核糖体和/或细胞核，药物需要在核糖体和/或细胞核中被释放。纳米颗粒药物载体被目标细胞的内吞体吸收以便将颗粒从细胞质膜转移到溶酶体以消化。用于给药目的的纳米颗粒需要击穿内吞体膜或溶酶体膜以避免被溶酶体损坏。一旦纳米颗粒击穿了内吞体或溶酶体膜，它们就进入了细胞质。纳米颗粒随后可以将核糖体作为目标或经由核膜进入核。为了避免膜阻碍问题，用药物装载的纳米颗粒可被构造为多功能的，使得它能够克服这些障碍并以预定速率释放药物。可以通过在多层纳米颗粒药物载体的不同层中添加各种制剂来向纳米颗粒药物载体添加多功能性。对于下面描述的各实施例，可以以多层方式来制造纳米颗粒。
[0074] 对于恒定的或0阶的释放动力学，药物制剂从纳米颗粒载体中的释放速率受到药物穿过载体的扩散或载体结构/基质（matrix）的降级控制，通过该扩散和降级，药物被释放。通过载体结构的降级来控制药物释放是困难的，因为这些结构在进入血液和细胞介质之后会膨胀，由此增加药物向松动基质外的扩散。图11示出具有内基质152和外基质154的纳米颗粒载体150。内基质152包括药物颗粒156。外基质154中的每一个形成与内基质152的结构相比更紧的阻挡层基质。本文中所用的“更紧”的基质一般是指更紧密地封装的聚合物基质或网格网络。例如，与具有更短链长度的更低分子重量聚合物相比，具有更长链长度的更高分子重量的聚合物产生更松散地包装的交联结构。外基质154的存在可以抑制药物156从内基质的扩散，因为它在细胞中降级。内基质152和外基质154的密度可被选择以实现接近0阶的动力学轮廓，由此按照随时间基本连续的速率供应药物颗粒156。图12是示出在基本同质的纳米颗粒载体（曲线160）和如图11所示的具有更紧的外基质154的纳米颗粒载体中的药物颗粒的理论释放动力学（%被释放药物vs.时间）的图。
[0075] 接近0阶的药物释放还可以用纳米颗粒载体实现，其中所述纳米颗粒载体是通过将带有内嵌药物颗粒的疏水层夹在两个亲水层之间、两个疏水层之间、或一亲水层及一疏水层之间来形成的，如在Qui等人的“Design and Evaluation of Layered Diffusional Matrices for Zero-Order Sustained-Release（0阶维持释放的分层扩散基质的设计和评价）”，控制释放杂志，第51卷，第123-130页，1998年，中描述的，由此通过援引将其整体纳入于此。
[0076] 纳米颗粒药物载体可以以某种方式被结构化以在预定义时间（例如，可编程释放速率）或以搏动方式（例如，搏动释放动力学）的方式释放药物。如在Qui等人的“Design of a Core-Shelled Polymer Cylinder for Potential Programmable Drug Delivery（用于潜在可编程给药的核心包被的聚合物柱体）”，国际制药学杂志，第219卷，第151-160页，2001年中描述的（由此通过援引将其整体纳入于此），这种释放动力学可能有益于治疗某些类型的疾病。图13示出了纳米颗粒载体170的横截面，该纳米颗粒载体170具有药物加载层172、176和180和非加载层174和178，这些层被堆叠以创建药物加载和非加载层的重复单元。纳米颗粒载体170部分由涂层182围绕，使得层172、174、176、178和180以由箭头所指示的方向被顺序释放。在一些实施例中，涂层182是通过非有毒疏水材料（诸如PMMA）的气相沉积形成的。
[0077] 药物加载层172、176和180以及非加载层174和178的成分可以被选择以产生期望的释放响应。例如，如果药物加载层172、176和180具有相同的成分，则观察到图18中示出的释放响应，其中峰值182、184和186对应于同一药物从层172、176和180的释放。在另一示例中，如果层172、176和180具有不同的成分，则观察到图14中示出的释放响应，其中三个峰值182、184和186分别对应于层172、176和180中的不同药物。例如，如果层176中的药物仅需要在层172中的药物已被递送后被释放，则此配置是适合的。
[0078] 在某些实施例中，每一药物加载层172、176和180以及非加载层174和178的成分被选择，使得层172、176和180中的药物的释放由参数（例如，温度、pH等）的特定改变触发。这可以通过以下方式实现：将有效的触发制剂并入到各个层中，使得药物响应于特定刺激而被选择性地释放（例如，酶的存在或者该环境的选择性的pH或温度）。在一示例中，质粒DNA从纳米颗粒药物载体中的释放是由酶的存在触发的。参见Glangchai等人的“Nanoimprint lithography based fabrication of shape-specific enzymatically-triggered smart nanoparticles（形状特定的由酶触发的智能纳米颗粒的基于压印光刻的制造）”，控制释放杂志，第125卷（2008），第263-272页。
[0079] 编程双药物释放可以使用多层纳米颗粒载体来实现，其中两种或更多种药物具有不同的初始药物释放时间。不同的初始药物释放时间可以基于纳米颗粒载体的物理形状（例如，厚度、大小）以及每一层的内部基质结构（聚合物链长度、分子重量）来选择，如在Okuda等人的“Time-programmed Dual Release Formulation by Multilayered Drug-loaded Nanofiber Meshes（多层药物加载的纳米纤维网格的时间编程的双释放配方）”，控制释放杂志，第143卷，第258-264页（2010）中描述的，由此通过援引将其整体纳入于此。图15示出了编程双药物释放纳米颗粒载体190的横断面示意图，该载体具有第一药物加载层192、第一阻挡层194、第二药物加载层196和第二阻挡层198。层192中的药物首先被释放。被夹在阻挡层194和198之间的层196中的药物稍后被释放。
[0080] 图16示出了带有曲线200和202的图，曲线200和202分别示出了第一药物加载层192和第二药物加载层196中的药物随时间的释放。第一药物加载层192中的药物首先被释放。阻挡层194和198的成分可被选择为实现在第一药物加载层192中的药物的释放的结束和第二药物加载层196中的药物的释放的开始之间的期望的时间差Δt。假定两种药物的类似浓度和其他因素，层192和196的厚度的差可以被沿着y轴看作所释放的药物的量的差异。时间差Δt可被定制为从数十分钟到几小时。阻挡层194和198的结构或基质可以被更改（例如，在大小和/或网格密度方面）以便定制从层192和196的药物释放之间的时间差Δt。
[0081] 图17A示出了带有药物加载层212和214的纳米颗粒药物载体210。图17B示出了带有通过阻挡层216分离的药物加载层212和214的纳米颗粒药物载体210。阻挡层216抑制层210中的组分（例如药物）扩散到层212中以及反过来的扩散。纳米颗粒药物载体210被设计成使得药物加载层212和214具有基本相等的表面积。因为药物从纳米颗粒药物载体的药物加载层的释放与暴露到体液的药物加载层的表面积有关，所以在受体中药物从212和214的释放的速率基本相同。图18示出了药物在纳米颗粒药物载体210中的接近0阶的释放速率，其中曲线220和222分别示出了从药物加载层212和214的随时间的基本相同比例的药物释放。
[0082] 一旦药物离开内吞体或溶酶体，它就进入细胞质。分子从细胞质到细胞的核的移位通过核孔复合体（NPC）进行。在一些情况下，核膜的药物渗透可以通过选择具有允许核孔的渗透的大小（直径<39nm）的纳米颗粒载体来提升。在某些情况下，核膜的药物渗透可以通过向功能药物添加核定位信号（NLS）肽（基因载体、DNA等）来提升。对核的这种经提升的进入可以用纳米颗粒载体的大小一起或分开实现。然而，如果NLS肽和功能药物上的电荷不同，则如果两种带相反电荷的物质结合并且中和，则通过NPC的给药可能具有有限的成功率，如在Akita等人的“Nanoparticles for Penetrating the Endosome and Nuclear Membrane via a Step-wise Membrane Fusion Process（用于经由按步骤膜融合工艺来渗透内吞体和核膜的多层纳米颗粒）”，生物材料，第30卷（2009），第2940-2049页，由此通过援引将其整体纳入于此。通过纳米颗粒载体，多层结构可被设计成将NLS肽和带相反电荷的药物分离，由此允许用单一颗粒进行到细胞的核的给药。图19A示出了纳米颗粒载体230的横截面示意图，该纳米颗粒载体230具有包括药物234的药物加载层232、阻挡层236、以及包括NLS剂240的含NLS剂层238。图19B示出了纳米颗粒载体230的横截面的示意图，该纳米颗粒载体230具有药物加载层232和含NSL剂层238。在一示例中，药物加载层232包括阴离子药物（例如，阴离子等离子DNA），而含NLS剂层236包括氧离子NSL剂。
[0083] 鉴于此描述，对本领域技术人员而言，各方面的进一步修改和替代实施例将显而易见。相应地，此描述应被解释为仅为说明性的。应该理解，本文所示出和描述的形式应被认为是实施例的示例。本文示出和描述的元素和材料可被替换，而部分和过程可被反转，并且某些特征可以被独立采用，均如本领域技术人员在受益于此描述之后将显而易见的。可以对本文描述的元素做出改变而不背离如以下权利要求所述的精神和范围。
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