TGF-β抑制剂
专利汇可以提供TGF-β抑制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 申请 公开了咪唑和噻唑化合物及其药物组合物和使用方法。一个实施方案为具有以下结构的化合物和其药用盐、前药和N- 氧 化物(及其 溶剂 化物和 水 合物)，其中X、A、Z、R1和R’如本申请所述。在某些实施方案中，本申请公开的化合物抑制TGF-β且可用于通过阻断TGF-β 信号 传导来 治疗 疾病 。，下面是TGF-β抑制剂专利的具体信息内容。
1.具有式(I°)的结构的化合物或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物：
其中
X为-S-或-N(R’)-；
R’为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基氧基、-(C0-C12烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其各自任选取代有1-3个部分，所述部分各自独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-ORS0、C1-C6烷基-ORS0’、-C(O)ORS0、-C(O)RS0、-C(O)NRS02、-RS0或氰基；
其中每个RS0独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
R1为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基氧基、-ORS1、-NRS12、-SRS1或-N(RS1)C(O)RS1，其各自任选取代有1-3个部分，所述部分各自独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
其中每个RS1独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
1
或R’和R与和它们连接的原子组合形成5-8元环；
A为苯基，其任选取代有1-5个R2基团，其中
每个R2独立为卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6卤代烷氧基、-NO2、-N(RS2)C(O)RS2、-ORS2、-C(O)NRS22、-N(RS2)S(O)2RS2、-S(O)2RS2、-(C0-C6烷基)-Ar或-CN，其中每个烷基、卤代烷基和烷氧基任选取代有1、2、3或4个基团，所述基团各自独立为卤素、氰基、硝基、-ORS2、-SRS2、-NRS22、-C(O)ORS2、-C(O)NRS22、-C(O)RS2、-S(O)RS2、-S(O)2RS2、-S(O)ORS2、-S(O)2ORS2、-S(O)NRS22、-S(O)2NRS22、-OC(O)RS2、-OC(O)ORS2、-OC(O)NRS22、-N(RS2)C(O)RS2、-N(RS2)C(O)ORS2、-N(RS2)C(O)NRS22、-N(RS2)S(O)RS2、-N(RS2)S(O)2RS2、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
其中每个RS2独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
Z为式 的稠合二环，其中
环A为Ar或5或6元Het，
环B为5或6元Het，
其中
Z任选被一个或两个-RZ基团取代，所述-RZ基团各自独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Hca、-ORS3、-SRS3、-NRS32、-C(O)RS3、-C(O)ORS3、-C(O)NRS32、-C(NRS3)NRS3ORS3、-S(O)2NRS32、-S(O)2RS3、-OC(O)RS3、-N(RS3)C(O)RS3、-OC(O)ORS3、-OC(O)NRS32、-N(RS3)C(O)ORS3、-N(RS3)C(O)NRS32、-N(RS3f)S(O)2RS3、-OP(O)(ORS3)2或-CH2-OP(O)(ORS3)，其中每个烷基、卤代烷基和烷氧基任选被一个或两个-RZ2基团取代；
其中每个RS3独立为氢、-NRS32、-ORS3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-C(O)NRS42或氰基；且
Z2 S4 S4 S4
每个-R 独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-OR 、-SR 、-NR 2、-C(O)RS4、-C(O)ORS4、-C(O)NRS42、-S(O)2NRS42、-S(O)2RS4、-OC(O)RS4、-N(RS4)C(O)RS4、-OC(O)ORS4、-OC(O)NRS42、-N(RS4)C(O)ORS4、-N(RS4)C(O)NRS42、-N(RS4)S(O)2RS4、-OP(O)(ORS4)2或-CH2-OP(O)(ORS4)；且
S4
其中每个R 独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有一个或两个C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
条件是
(a)当环A为Ar时，环B不为三唑基或咪唑烷-2-酮基；且
(b)Z不为
2.具有式(I)的结构的化合物或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物：
其中
X为-S-或-N(R’)-；
R’为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基氧基，其各自任选取代有1-3个部分，所述部分各自独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
R1为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基氧基、-ORS1、-NRS12、-SRS1，其各自任选取代有1-3个部分，所述部分各自独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
其中每个RS1独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
A为苯基，其任选取代有1-5个R2基团，其中
每个R2独立为卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-NO2或-CN，其中每个烷基、卤代烷基和烷氧基任选取代有1、2、3或4个基团，所述基团各自独立为卤素、氰基、硝基、-ORS2、-SRS2、-NRS22、-C(O)ORS2、-C(O)NRS22、-C(O)RS2、-S(O)RS2、-S(O)2RS2、-S(O)ORS2、-S(O)2ORS2、-S(O)NRS22、-S(O)2NRS22、-OC(O)RS2、-OC(O)ORS2、-OC(O)NRS22、-N(RS2)C(O)RS2、-N(RS2)C(O)ORS2、-N(RS2)C(O)NRS22、-N(RS2)S(O)RS2、-N(RS2)S(O)2RS2、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
其中每个RS2独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
Z为式 的稠合二环，其中
环A为Ar或5或6元Het，
环B为5或6元Het，
其中
Z任选被一个或两个-RZ基团取代，所述-RZ基团各自独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤S3 S3 S3 S3 S3 S3 S3
代烷基、-C1-C6烷氧基、-OR 、-SR 、-NR 2、-C(O)R 、-C(O)OR 、-C(O)NR 2、-S(O)2NR 2、-S(O)2RS3、-OC(O)RS3、-N(RS3)C(O)RS3、-OC(O)ORS3、-OC(O)NRS32、-N(RS3)C(O)ORS3、-N(RS3)C(O)NRS32、-N(RS3)S(O)2RS3、-OP(O)(ORS3)2或-CH2-OP(O)(ORS3)，其中每个烷基、卤代烷基和烷氧基任选被一个或两个-RZ2基团取代；
S3
其中每个R 独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；且
每个-RZ2独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-ORS4、-SRS4、-NRS42、-C(O)RS4、-C(O)ORS4、-C(O)NRS42、-S(O)2NRS42、-S(O)2RS4、-OC(O)RS4、-N(RS4)C(O)RS4、-OC(O)ORS4、-OC(O)NRS42、-N(RS4)C(O)ORS4、-N(RS4)C(O)NRS42、-N(RS4)S(O)2RS4、-OP(O)(ORS4)2或-CH2-OP(O)(ORS4)；且
其中每个RS4独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
条件是
(a)当环A为Ar时，环B不为三唑基或咪唑烷-2-酮基；且
(b)Z不为
3.权利要求1的化合物，其中
Z为
(a)式 的稠合二环，其中
(1)环A为-Ar，且环B为6元Het；或
(2)环A为6元Het，且环B为5元Het；或
(b)
其中
z为CH、O、S或N；
y为CH、CH2或N；且
x为CH、O、S、N(Ra)；
条件是当z为N且x为N(Ra)时，y不为N；
其中Ra为氢、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)
2R、-S(O)OR、-S(O)2OR、-S(O)NR2、-S(O)2NR2、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2；
其中每个R独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
其中Z任选被一个或两个-RZ基团取代。
4.权利要求2的化合物，其中
Z为
(a)式 的稠合二环，其中
(1)环A为-Ar，且环B为6元Het；或
(2)环A为6元Het，且环B为5元Het；或
(b)
其中
z为CH、O、S或N；
y为CH、CH2或N；且
x为CH、O、S、N(Ra)；
条件是当z为N且x为N(Ra)时，y不为N；
其中
Z任选被一个或两个-RZ基团取代，所述-RZ基团各自独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-ORS3、-SRS3、-C(O)RS3、-C(O)ORS3、-C(O)NRS32、-S(O)2NRS32、-OC(O)RS3、-N(RS3)C(O)RS3、-OC(O)ORS3、-OC(O)NRS32、-N(RS3)C(O)ORS3、-N(RS3)C(O)NRS32、-N(RS3)S(O)2RS3、-OP(O)(ORS3)2或-CH2-OP(O)(ORS3)，其中每个烷基、卤代烷基和烷氧基任选被一个或两个-RZ2基团取代。
5.权利要求4的化合物，其中
Z为
其中Z任选被一个或两个-RZ基团取代。
6.权利要求4的化合物，其中所述化合物具有式(Ia)的结构：
7.权利要求4的化合物，其中所述化合物具有式(Ib)的结构：
8.权利要求4的化合物，其中所述化合物具有式(Ie)的结构：
9.权利要求4的化合物，其中所述化合物具有式(If)的结构：
10.权利要求4的化合物，其中所述化合物具有式(Ig)的结构：
11.权利要求4的化合物，其中所述化合物具有式(Ii)的结构：
12.一种化合物或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物，所述化合物为：
5-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
5-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
5-(4-(4-氯苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
5-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
6-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
6-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
1-甲基-6-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑；
6-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
6-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
6-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)喹喔啉；
6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)喹喔啉；
5-(4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
6-(4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
6-(4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
5-(4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
6-(4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
5-(4-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
6-(4-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
6-(4-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
6-(4-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-基)喹啉；
6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)喹啉；
6-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)喹啉；
6-(4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-5-基)喹啉；
6-(4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)喹诺酮；
5-(1-甲基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(1-甲基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
1-甲基-6-(1-甲基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑；
6-(1-甲基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
6-(1-甲基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
6-(1-甲基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)喹啉；
6-(1-甲基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)喹喔啉；
5-(4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
6-(4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
5-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
5-(1,2-二甲基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(1,2-二甲基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(1,2-二甲基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
6-(1,2-二甲基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
5-(4-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
6-(4-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
5-(4-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
6-(4-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
6-(4-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)喹喔啉；
5-(4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
5-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)喹啉；
6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)喹喔啉；
5-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
6-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
6-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
6-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)喹喔啉；
5-(4-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
6-(4-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
6-(4-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
6-(4-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)喹啉；
6-(4-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)喹喔啉；
5-(2-甲基-4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(2-甲基-4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(2-甲基-4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
6-(2-甲基-4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
6-(2-甲基-4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
6-(2-甲基-4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-咪唑-5-基)喹啉；
6-(2-甲基-4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-咪唑-5-基)喹喔啉；
5-(2-甲基-4-(2,4,5-三氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(2-甲基-4-(2,4,5-三氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
6-(2-甲基-4-(2,4,5-三氟苯基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
6-(2-甲基-4-(2,4,5-三氟苯基)-1H-咪唑-5-基)喹啉；
5-(4-(3-氯苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3-氯苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3-氯苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
6-(4-(3-氯苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
6-(4-(3-氯苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)喹啉；
5-(2-乙基-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(2-乙基-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(2-乙基-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
6-(2-乙基-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
6-(2-乙基-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
6-(2-乙基-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)喹啉；
6-(2-乙基-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)喹喔啉；
5-(2-乙基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(2-乙基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(2-乙基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
6-(2-乙基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
6-(2-乙基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
6-(2-乙基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)喹喔啉；
5-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
6-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
6-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
5-(4-(3-氯苯基)-2-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3-氯苯基)-2-乙基-1H-咪唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
6-(4-(3-氯苯基)-2-乙基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
6-(4-(3-氯苯基)-2-乙基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
6-(4-(3-氯苯基)-2-乙基-1H-咪唑-5-基)喹啉；
6-(4-(3-氯苯基)-2-乙基-1H-咪唑-5-基)喹喔啉；
5-(4-(3,4-二氟苯基)-2-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3,4-二氟苯基)-2-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3,4-二氟苯基)-2-乙基-1H-咪唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
6-(4-(3,4-二氟苯基)-2-乙基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
6-(4-(3,4-二氟苯基)-2-乙基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
6-(4-(3,4-二氟苯基)-2-乙基-1H-咪唑-5-基)喹喔啉；
6-(2-乙基-4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
6-(2-乙基-4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
6-(2-乙基-4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
5-(4-(3-氯-5-氟苯基)-2-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3-氯-5-氟苯基)-2-乙基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
6-(4-(3-氯-5-氟苯基)-2-乙基-1H-咪唑-5-基)喹喔啉；
5-(2-乙基-4-(3-氟-5-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(2-乙基-4-(3-氟-5-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(2-乙基-4-(3-氟-5-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
6-(2-乙基-4-(3-氟-5-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
6-(2-乙基-4-(3-氟-5-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
6-(2-乙基-4-(3-氟-5-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)喹喔啉；
5-(4-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3,5-二氟苯基)-2-乙基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
6-(4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
6-(4-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
6-(2-异丙基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
5-(1H-吲唑-6-基)-4-(间甲苯基)噻唑；
5-(1H-吲唑-5-基)-4-(间甲苯基)噻唑；
4-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)噻唑-2-胺；
4-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(1H-吲唑-5-基)噻唑；
5-(1H-吲唑-5-基)-4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-胺；
4-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(喹喔啉-6-基)噻唑-2-胺；
4-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(1H-吲唑-6-基)噻唑；
4-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(1H-吲唑-5-基)噻唑-2-胺；
6-(4-(间甲苯基)噻唑-5-基)苯并[d]噻唑；
5-(苯并[d]噻唑-6-基)-4-(4-氟-3-甲基苯基)噻唑-2-胺；
5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-胺；
4-(3-氯苯基)-5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)噻唑-2-胺；
6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)噻唑-5-基)苯并[d]噻唑；
6-(4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)苯并[d]噻唑；
4-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)噻唑；
4-(3-氯苯基)-5-(1H-吲唑-5-基)噻唑-2-胺；
4-(3-氯苯基)-5-(喹喔啉-6-基)噻唑-2-胺；
4-(4-氟苯基)-5-(喹喔啉-6-基)噻唑-2-胺；
5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺；
4-(3-氯苯基)-5-(1H-吲唑-6-基)噻唑-2-胺；
5-(1H-吲唑-6-基)-4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-胺；
4-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(1H-吲唑-6-基)噻唑-2-胺；
5-(1H-吲唑-5-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺；
5-(苯并[d]噻唑-6-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺；
5-(1H-吲唑-5-基)-4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-胺；
5-(苯并[d]噻唑-6-基)-4-(3-氟苯基)噻唑-2-胺；
4-(3-氟苯基)-5-(1H-吲唑-5-基)噻唑-2-胺；
5-(喹喔啉-6-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺；
6-(4-(4-氟苯基)噻唑-5-基)苯并[d]噻唑；
4-(4-甲氧基苯基)-5-(喹喔啉-6-基)噻唑-2-胺；
4-(3-氟苯基)-5-(喹喔啉-6-基)噻唑-2-胺；
5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-胺；
5-(1H-吲唑-6-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺；
5-(苯并[d]噻唑-6-基)-4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-胺；
4-(3-氟苯基)-5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)噻唑-2-胺；
4-(4-氟苯基)-5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-N-甲基噻唑-2-胺。
13.具有式(II)的结构的化合物或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物：
其中
R’为氢或C1-C6烷基；
1
R为氢或C1-C6烷基；
每个R2独立为氢、卤素或-C1-C6烷基；
Z为
(a)式 的稠合二环，其中
环A为6元Het，且环B为5元Het；或
(b)
其中
z为CH、O、S或N；
y为CH、CH2或N；且
x为CH、O、S、N(Ra)；
条件是当z为N且x为N(Ra)时，y不为N；
其中Ra为氢或-C1-C6烷基。
14.权利要求13的化合物，其中
Z为式 的稠合二环，其中
环A为6元Het，且环B为5元Het。
15.权利要求14的化合物，其中
Z为
16.权利要求13的化合物，其中
Z为
其中
z为CH、O、S或N；
y为CH、CH2或N；且
a
x为CH、O、S、N(R)；
其中Ra为氢或-C1-C6烷基；
条件是当z为N且x为N(Ra)时，y不为N。
17.权利要求13的化合物，其中
Z为
18.权利要求13的化合物，其中
Z为
其中每个Ra独立为氢或-C1-C6烷基。
19.权利要求14的化合物，其中
Z为
20.权利要求16的化合物，其中
Z为
其中每个Ra独立为氢或-C1-C6烷基。
21.权利要求13的化合物，其中所述化合物具有式(IIa)的结构：
22.权利要求13的化合物，其中所述化合物具有式(IIc)的结构：
23.权利要求13的化合物，其中所述化合物具有式(IId)的结构：
24.权利要求13的化合物，其中所述化合物具有式(IIe)的结构：
25.权利要求13的化合物或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物，其中所述化合物为：
5-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
5-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
5-(4-(4-氯苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
5-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
1-甲基-6-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑；
6-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
5-(4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
6-(4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
5-(4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
5-(4-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
6-(4-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
5-(1-甲基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(1-甲基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
5-(4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
5-(4-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
6-(4-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
5-(4-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
5-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(2-甲基-4-(2,4,5-三氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
6-(2-甲基-4-(2,4,5-三氟苯基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
6-(4-(3-氯苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3-氯苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
6-(2-乙基-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
6-(4-(3-氯苯基)-2-乙基-1H-咪唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
6-(4-(3-氯苯基)-2-乙基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑。
26.具有式(III)的结构的化合物或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合
物：
其中
R’为氢或C1-C6烷基；
每个R2独立为氢、卤素或-C1-C6烷基；
z为CH、O、S或N；
y为CH、CH2或N；且
x为CH、O、S、N(Ra)；
其中Ra为氢或-C1-C6烷基；
条件是当z为N且x为N(Ra)时，y不为N。
27.权利要求26的化合物，其中
Z为
其中每个Ra独立为氢或-C1-C6烷基。
28.权利要求26的化合物，其中所述化合物具有式(IIIe)的结构：
29.权利要求26的化合物，其中所述化合物具有式(IIIf)的结构：
30.权利要求26的化合物，其中所述化合物具有式(IIIg)的结构：
31.权利要求26的化合物，其中所述化合物具有式(IIIh)的结构：
32.权利要求26的化合物，其中所述化合物具有式(IIIi)的结构：
33.权利要求26的化合物，其中所述化合物具有式(IIIj)的结构：
34.权利要求25的化合物或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物，其中所述化合物为：
5-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
5-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
5-(4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
6-(4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
5-(4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
5-(4-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
5-(1-甲基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(1-甲基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
5-(4-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。
35.权利要求25的化合物或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物，其中所述化合物为：
5-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
5-(4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑。
36.一种药物组合物，其包含药用稀释剂、载体或赋形剂和权利要求2-35中任一项的化合物。
37.在有此需要的受试者中治疗疾病或病症的方法，其包括给药有效量的化合物或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物，其中所述化合物具有式(I)的结构：
其中
R’为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基氧基，其各自任选取代有1-3个部分，所述部分各自独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
R1为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基氧基、-ORS1、-NRS12、-SRS1，其各自任选取代有1-3个部分，所述部分各自独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
其中每个RS1独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
A为苯基，其任选取代有1-5个R2基团，其中
每个R2独立为卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-NO2或-CN，其中每个烷基、卤代烷基和烷氧基任选取代有1、2、3或4个基团，所述基团各自独立为卤素、氰基、硝基、-ORS2、-SRS2、-NRS22、-C(O)ORS2、-C(O)NRS22、-C(O)RS2、-S(O)RS2、-S(O)2RS2、-S(O)ORS2、-S(O)2ORS2、-S(O)NRS22、-S(O)2NRS22、-OC(O)RS2、-OC(O)ORS2、-OC(O)NRS22、-N(RS2)C(O)RS2、-NS2 S2 S2 S2 S2 S2 S2 S2
(R )C(O)OR 、-N(R )C(O)NR 2、-N(R )S(O)R 、-N(R )S(O)2R 、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
其中每个RS2独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
Z为式 的稠合二环，其中
环A为Ar或5或6元Het，
环B为5或6元Het，
其中
Z任选被一个或两个-RZ基团取代，所述-RZ基团各自独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-ORS3、-SRS3、-NRS32、-C(O)RS3、-C(O)ORS3、-C(O)NRS32、-S(O)2NRS32、-S(O)2RS3、-OC(O)RS3、-N(RS3)C(O)RS3、-OC(O)ORS3、-OC(O)NRS32、-N(RS3)C(O)ORS3、-N(RS3)C(O)NRS32、-N(RS3)S(O)2RS3、-OP(O)(ORS3)2或-CH2-OP(O)(ORS3)，其中每个烷基、卤代烷基和烷氧基任选被一个或两个-RZ2基团取代；
其中每个RS3独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；且
每个-RZ2独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-ORS4、-SRS4、-NRS42、-C(O)RS4、-C(O)ORS4、-C(O)NRS42、-S(O)2NRS42、-S(O)2RS4、-OC(O)RS4、-N(RS4)C(O)RS4、-OC(O)ORS4、-OC(O)NRS42、-N(RS4)C(O)ORS4、-N(RS4)C(O)NRS42、-N(RS4)S(O)2RS4、-OP(O)(ORS4)2或-CH2-OP(O)(ORS4)；且
其中每个RS4独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基。
38.权利要求37的方法，其中所述化合物符合权利要求2-35中的任一项或权利要求36的组合物。
39.权利要求37或38的方法，其中所述疾病或病症由GDF-8介导或涉及GDF-8。
40.权利要求37或38的方法，其中所述疾病或病症由TGF-β介导或涉及TGF-β。
41.权利要求37-40中任一项的方法，其中所述疾病或病症为肺动脉高压、慢性肾病、急性肾病、伤口愈合、关节炎、骨质疏松症、肾病、充血性心力衰竭、溃疡、眼部病症、角膜损伤、糖尿病性肾病、神经功能受损、阿尔茨海默病、动脉粥样硬化、腹膜或皮下粘连、肾纤维化、肺纤维化、特发性肺纤维化、肝纤维化、乙型肝炎、丙型肝炎、由酒精诱导的肝炎、癌症、血色病、原发性胆汁性肝硬化、再狭窄、腹膜后纤维化、肠系膜纤维化、子宫内膜异位、瘢痕疙瘩、癌症、骨功能异常、炎性病症、瘢痕形成和皮肤光老化。
42.权利要求37-40中任一项的方法，其中所述疾病或病症为良性或恶性肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、胃部肿瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌或甲状腺癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌症、结肠癌或结肠直肠癌、头颈肿瘤、表皮过度增殖、黑色素瘤、牛皮癣、前列腺增生、瘤形成、上皮性状瘤形成、白血病、淋巴瘤、乳腺癌或白血病。
43.权利要求37-40中任一项的方法，其中所述疾病或病症为Cowden综合征、
Lhermitte-Dudos病、Bannayan-Zonana综合征或其中PI3K/PKB途径异常活化的其它疾病。
44.在有此需要的受试者中治疗癌症的方法，其包括给药有效量的抑制TGF-β超家族的化合物或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物及给药治疗有效量的一种或多种化学治疗剂，其中所述化合物具有式(I)的结构：
其中
R’为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基氧基，其各自任选取代有1-3个部分，所述部分各自独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
R1为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基氧基、-ORS1、-NRS12、-SRS1，其各自任选取代有1-3个部分，所述部分各自独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
其中每个RS1独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
A为苯基，其任选取代有1-5个R2基团，其中
每个R2独立为卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-NO2或-CN，其中每个烷基、卤代烷基和烷氧基任选取代有1、2、3或4个基团，所述基团各自独立为卤素、氰基、硝基、-ORS2、-SRS2、-NRS22、-C(O)ORS2、-C(O)NRS22、-C(O)RS2、-S(O)RS2、-S(O)2RS2、-S(O)ORS2、-S(O)2ORS2、-S(O)NRS22、-S(O)2NRS22、-OC(O)RS2、-OC(O)ORS2、-OC(O)NRS22、-N(RS2)C(O)RS2、-N(RS2)C(O)ORS2、-N(RS2)C(O)NRS22、-N(RS2)S(O)RS2、-N(RS2)S(O)2RS2、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
其中每个RS2独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
Z为式 的稠合二环，其中
环A为Ar或5或6元Het，
环B为5或6元Het，
其中
Z任选被一个或两个-RZ基团取代，所述-RZ基团各自独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-ORS3、-SRS3、-NRS32、-C(O)RS3、-C(O)ORS3、-C(O)NRS32、-S(O)2NRS32、-S(O)2RS3、-OC(O)RS3、-N(RS3)C(O)RS3、-OC(O)ORS3、-OC(O)NRS32、-N(RS3)C(O)ORS3、-N(RS3)C(O)NRS32、-N(RS3)S(O)2RS3、-OP(O)(ORS3)2或-CH2-OP(O)(ORS3)，其中每个烷基、卤代烷基和烷氧基任选被一个或两个-RZ2基团取代；
其中每个RS3独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；且
每个-RZ2独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-ORS4、-SRS4、-NRS42、-C(O)RS4、-C(O)ORS4、-C(O)NRS42、-S(O)2NRS42、-S(O)2RS4、-OC(O)RS4、-N(RS4)C(O)RS4、-OC(O)S4 S4 S4 S4 S4 S4 S4 S4 S4
OR 、-OC(O)NR 2、-N(R )C(O)OR 、-N(R )C(O)NR 2、-N(R )S(O)2R 、-OP(O)(OR )2或-CH2-OP(O)(ORS4)；且
其中每个RS4独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基。
45.权利要求44的方法，其中所述一种或多种化学治疗剂独立选自抗代谢剂、烷化剂、配位化合物、铂络合物、DNA交联化合物、转录酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、蛋白激酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、DNA小沟结合化合物、长春花生物碱、紫杉烷类、抗肿瘤抗生素、激素、芳香酶抑制剂、酶、生长因子受体抗体、细胞因子、细胞表面标志物抗体、HDAC抑制剂、HSP 90抑制剂、BCL-2抑制剂、B-raf抑制剂、MEK抑制剂、mTOR抑制剂、蛋白酶体抑制剂和单克隆抗体。
46.权利要求45的方法，其中所述BCL-2抑制剂为ABT-199。
47.权利要求45的方法，其中所述一种或多种化学治疗剂独立选自氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、乙烯亚胺、甲基三聚氰胺、丙卡巴肼、达卡巴嗪、替莫唑胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨、阿糖胞苷、巯嘌呤、氟达拉滨、克拉屈滨、硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤、长春碱、长春新碱、紫杉醇、多西他赛、秋水仙碱、放线菌素D、柔红霉素、博来霉素、L-天冬酰胺酶、顺铂、卡铂、奥沙利铂、泼尼松、地塞米松、氨鲁米特、福美坦、阿那曲唑、己酸羟孕酮、甲羟孕酮、他莫昔芬、安吖啶、米托蒽醌、托泊替康、伊立替康、喜树碱、阿法替尼、阿西替尼、博舒替尼、硼替佐米、卡非佐米、卡博替尼、西地尼布、克唑替尼、达沙替尼、达拉菲尼、依罗莫司、依鲁替尼、LDK378、LGX818、MEK162、瑞格菲尼、鲁索替尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、来他替尼、尼罗替尼、帕博西尼、帕唑帕尼、普纳替尼、司马沙尼、西罗莫司、舒尼替尼、替西罗莫司、瓦他拉尼、凡德他尼、抗Her2抗体、干扰素-α、干扰素-γ、白细胞介素2、GM CSF、抗CTLA 4抗体、利妥昔单抗、抗CD33抗体、MGCD0103、伏立诺他、17-AAG、沙利度胺、来那度胺、雷帕霉素、CCI-779、阿霉素、吉西他滨、美法仑、NPI052、吉妥单抗、阿仑单抗、西妥昔单抗、替伊莫单抗、托西莫单抗、碘-131托西莫单抗、曲妥单抗、阿多曲妥单抗依酯、奥妥珠单抗、贝伐单抗、利妥昔单抗和抗TRAIL死亡受体抗体。
48.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(Iw)的结构：
49.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(Ix)的结构：
50.一种化合物，其为：
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(顺式-3-羟基环丁基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(1-(3,3-二氟环丁基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(1-(3,3-二氟环戊基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
(S)-6-(4-(4-氟苯基)-1-(1-羟基丁-2-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(1-环丙基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(1-(4,4-二氟环己基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(1-(2-氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(1-乙基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(2-异丙氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(3-羟基-3-甲基丁基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲
腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(3-羟基丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(1-(1-环丙基-2-甲氧基乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-
3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(2-羟基环己基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(1-(3,3-二氟丙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(3-氟丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(1-(2,2-二氟丙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(1-(2-氟-2-甲基丙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲
腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-
3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(3-(羟基甲基)环丁基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-
甲腈；
(R)-6-(4-(4-氟苯基)-1-(4,4,4-三氟-1-羟基丁-2-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
(S)-6-(4-(4-氟苯基)-1-(4,4,4-三氟-1-羟基丁-2-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(叔戊基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲
腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-氟乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-环丙基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羟基-3-甲基丁基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒
嗪-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羟基丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲
腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-((顺式)-3-羟基环丁基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-环丁基乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-甲基环丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
(S)-6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-氯丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并
[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-
甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒
嗪-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-异戊基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-异丙基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3,3-二氟环丁基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-氟丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2,2-二氟丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-
3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-环丁基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-4-(3-氯-4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]
哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-氯乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-环丙基乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-甲基环丙基)甲基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒
嗪-3-甲腈；
(R)-6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3,3-二氟环戊基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒
嗪-3-甲腈；
(S)-6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3,3-二氟环戊基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒
嗪-3-甲腈；
6-(1-环丁基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(1-(3,3-二氟环丁基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(1-(仲丁基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
(R)-6-(4-(4-氟苯基)-1-(2-羟基丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(3-羟基丁基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(2-羟基丁基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
(R)-6-(1-(2,3-二羟基丙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-
甲腈；
6-(1-(环丁基甲基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(1-乙基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(戊-3-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(3-羟基丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(3-甲基丁-2-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(1-环丙基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲
腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(4-羟基丁-2-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(1-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-异丁基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(1-羟基丁-2-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(3-氟丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(1-(1,3-二羟基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(1-环戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-丙基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(1-(1-环丙基乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
(S)-6-(4-(4-氟苯基)-1-(2-羟基丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(1-(2-乙氧基乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
(S)-6-(1-(2,3-二羟基丙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-
甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-
3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(环丙基甲基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲
腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-
3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3,3-二氟环丁基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲
腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-氟丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(1-(3-氟环丁基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
(S)-6-(1-(1-氟丁-2-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲
腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-氟环丁基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲
腈；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(1-(3,3-二氟环丁基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰
胺；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰
胺；
6-(1-(3,3-二氟环戊基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰
胺；
6-(1-环丙基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(1-(4,4-二氟环己基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰
胺；
6-(1-(2-氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(1-乙基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-氟乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰
胺；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-异丙基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3,3-二氟环丁基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3,3-二氟环丁基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1,3-二羟基丙-2-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡
啶-3-甲酰胺；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(顺式-3-羟基环丁基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(2-异丙氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰
胺；
(S)-6-(4-(4-氟苯基)-1-(1-羟基丁-2-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(1-(3-氟环丁基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(S)-6-(1-(1-氟丁-2-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(1-(1,3-二羟基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(1-(1-环丙基-2-甲氧基乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-
3-甲酰胺；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(3-羟基-3-甲基丁基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(3-羟基丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(4-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-
3-甲酰胺；
6-(1-(2,2-二氟丙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羟基-3-甲基丁基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒
嗪-3-甲酰胺；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1s,3s)-3-羟基环丁基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]
哒嗪-3-甲酰胺；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-氟环丁基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羟基丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒
嗪-3-甲酰胺；
(S)-6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-
甲酰胺；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-异戊基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-氯丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰
胺；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-环丁基乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2,2-二氟丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(1-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰
胺；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(2-羟基丁基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(4-羟基丁-2-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰
胺；
(R)-6-(4-(4-氟苯基)-1-(2-羟基丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰
胺；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(3-羟基丁基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(1-(环丁基甲基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
(S)-6-(4-(4-氟苯基)-1-(2-羟基丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰
胺；
6-(1-环戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(1-乙基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
(S)-6-(1-(2,3-二羟基丙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-
甲酰胺；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(3-氟丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-
甲酰胺；
(R)-6-(1-(2,3-二羟基丙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-
甲酰胺；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(3-羟基丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(1-(1-环丙基乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(4-(4-氟苯基)-1-异丁基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-
3-甲酰胺；
6-(4-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(1-(1,3-二羟基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(1-环丁基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(1-(仲丁基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(1-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰
胺；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(2-羟基丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(4-(4-氟苯基)-1-丙基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(1-(2-乙氧基乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(1-羟基丁-2-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰
胺；
6-(1-(3,3-二氟环丁基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰
胺；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-氟丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3,3-二氟环丁基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
(R)-6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3,3-二氟环戊基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡
啶；
(S)-6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3,3-二氟环戊基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡
啶；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-氟乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
1-(4-(4-氟苯基)-5-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-咪唑-1-基)环丙烷甲腈；
6-(1-(1-(二氟甲基)环丙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪；
3-(5-(3-氰基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)氮杂环丁烷-
1-甲酸甲酯；
6-(1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒
嗪-3-甲腈；
6-(1-(1-(环丙烷羰基)氮杂环丁烷-3-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,
2-b]哒嗪-3-甲腈；
N-(叔丁基)-3-(5-(3-氰基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
6-(1-(1-(氰基甲基)氮杂环丁烷-3-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-
b]哒嗪-3-甲腈；
6-(1-(1-(叔丁基氨甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲
胺；
N-((6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)乙酰胺；
N-((6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)环丙烷甲酰胺；
1-(叔丁基)-3-((6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-
b]哒嗪-3-基)甲基)脲；
((6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)氨基甲酸甲酯；
((6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)氨基甲酸异丙酯；
N-((6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)特戊酰胺；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-羟基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲脒；
2-(6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)
丙-2-醇；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰肼；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N,N-二甲基咪唑并[1,2-b]哒
嗪-3-甲酰胺；
N-环丙基-6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-
3-甲酰胺；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-
3-甲酰胺；
(6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲
醇；
(6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)氨
基甲酸甲酯；
N-(6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)
乙酰胺；
1-(6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-
2,2,2-三氟乙醇；
1-(6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)
乙醇；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-3-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]
哒嗪；
5-(6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)
噁唑；
2-(6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)
乙醇；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
6-(4-(5-氯-2-氟苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
6-(4-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲
腈；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲
腈；
6-(4-(5-氯-2-氟苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(4-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-
3-甲腈；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲
酰胺；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲
酰胺；
6-(4-(5-氯-2-氟苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(4-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-
3-甲酰胺；
6-(4-(3-氰基苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-苯基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(3,5-二氯苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲
腈；
N-(2-(5-(3-氰基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-4-基)苯
基)甲磺酰胺；
6-(4-(3-氨基苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(对甲苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲
腈；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-
3-甲腈；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-
3-甲腈；
N-(3-(5-(3-氰基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-4-基)苯
基)乙酰胺；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-
3-甲腈；
6-(4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(2-羟基苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(3-羟基苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-羟基苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
2-(5-(3-氰基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-4-基)苯甲酰
胺；
N-(3-(5-(3-氰基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-4-基)苯
基)甲磺酰胺；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(2-(羟基甲基)苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-
3-甲腈；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒
嗪-3-甲腈；
3-(5-(3-氰基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-4-基)苯甲酰
胺；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(3-(羟基甲基)苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-
3-甲腈；
6-(4-([1,1’-联苯]-3-基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-
3-甲腈；
6-(4-(4-氰基苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒
嗪-3-甲腈；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]
哒嗪-3-甲腈；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]
哒嗪-3-甲腈；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-
3-甲腈；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-异丙氧基苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-
甲腈；
6-(4-(4-氨基苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(3-(2-羟基丙-2-基)苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]
哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(1-(1-氰基环丙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(1-(2-氰基乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-((1r,3s,5R,7S)-3-羟基金刚烷-1-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并
[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-新戊基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
5-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
1-(6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)
乙醇；
N-((6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)-2,2-二氟乙胺；
N-((6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)-3,3-二氟环丁烷胺；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-3-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]
吡啶；
1-(6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)
乙醇；
N-环丙基-6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-
3-甲酰胺；
N-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑
并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；
7-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
6-(2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
(6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)氨
基甲酸甲酯；
3-环丙基-6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
2-(6-(1-乙基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)丙-2-醇；
2-(6-(1-环丙基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)丙-2-醇；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-a]吡啶；
4-(6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)
吗啉；
6-(2-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
3-(3-氨甲酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(4-氟苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸甲酯；
6-(7-乙酰基-2-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-(4-氟苯基)-7-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(7-(2,2-二氟乙基)-2-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)咪唑
并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(4-(4-氟苯基)-5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-1H-咪唑-2-基)乙酰胺；
1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-1H-咪唑-2-胺；
N-(5-(3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪
唑-2-基)乙酰胺；
6-(2-氨基-1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲
腈；
3-(5-(3-氨甲酰基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)氮杂环
丁烷-1-甲酸叔丁酯；
6-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲
胺；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-3-乙烯基咪唑并[1,2-b]哒嗪；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙
酯；
(6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲
醇；
6-(2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺。
51.一种药物组合物，其包含药用稀释剂、载体或赋形剂及权利要求1和8-50中任一项的化合物。
52.具有式(II°)的结构的化合物或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合
物：
其中
R’为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C12烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其各自任选取代有1-3个部分，所述部分各自独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基-ORS0、-ORS0、-RS0或氰基；
其中每个RS0独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
R1为氢或C1-C6烷基；
或R’和R1与和它们连接的原子组合形成5-8元Hca；
2 S2 S2
每个R独立为氢、卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-OR 或-OR ；
Z为式 的稠合二环，其中
环A为6元Het，且环B为5元Het；且
Z任选被一个或两个-RZ基团取代，所述-RZ基团各自独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Hca、-ORS3、-SRS3、-NRS32、-C(O)RS3、-C(O)ORS3、-C(O)NRS32、-C(NRS3)NRS3ORS3、-S(O)2NRS32、-S(O)2RS3、-OC(O)RS3、-N(RS3)C(O)RS3、-OC(O)ORS3、-OC(O)NRS32、-N(RS3)C(O)ORS3、-N(RS3)C(O)NRS32、-N(RS3f)S(O)2RS3、-OP(O)(ORS3)2或-CH2-OP(O)(ORS3)，其中每个烷基、卤代烷基和烷氧基任选被一个或两个-RZ2基团取代；
其中每个RS3独立为氢、-NRS32、-ORS3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-C(O)NRS42或氰基；且
Z2 S4 S4 S4
每个-R 独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-OR 、-SR 、-NR 2、-C(O)RS4、-C(O)ORS4、-C(O)NRS42、-S(O)2NRS42、-S(O)2RS4、-OC(O)RS4、-N(RS4)C(O)RS4、-OC(O)ORS4、-OC(O)NRS42、-N(RS4)C(O)ORS4、-N(RS4)C(O)NRS42、-N(RS4)S(O)2RS4、-OP(O)(ORS4)2或-CH2-OP(O)(ORS4)；且
S4
其中每个R 独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有一个或两个C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基。
53.权利要求52的化合物，其中所述化合物具有式(IIj)的结构：
54.具有式(III°)的结构的化合物或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物：
其中
R’为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C12烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其各自任选取代有1-3个部分，所述部分各自独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基-ORS0、-ORS0、-RS0或氰基；
其中每个RS0独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
R1为氢或C1-C6烷基；
或R’和R1与和它们连接的原子组合形成5-8元Hca；
每个R2独立为氢、卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-ORS2或-ORS2；且
RZ为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Hca、-ORS3、-SRS3、-NRS32、-C(O)RS3、-C(O)ORS3、-C(O)NRS32、-C(NRS3)NRS3ORS3、-S(O)2NRS32、-S(O)2RS3、-OC(O)RS3、-N(RS3)C(O)RS3、-OC(O)ORS3、-OC(O)NRS32、-N(RS3)C(O)ORS3、-N(RS3)C(O)NRS32、-N(RS3f)S(O)2RS3、-OP(O)(ORS3)2或-CH2-OP(O)(ORS3)，其中每个烷Z2
基、卤代烷基和烷氧基任选被一个或两个-R 基团取代；
其中每个RS3独立为氢、-NRS32、-ORS3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-C(O)NRS42或氰基；且
Z2 S4 S4 S4
每个-R 独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-OR 、-SR 、-NR 2、-C(O)RS4、-C(O)ORS4、-C(O)NRS42、-S(O)2NRS42、-S(O)2RS4、-OC(O)RS4、-N(RS4)C(O)RS4、-OC(O)ORS4、-OC(O)NRS42、-N(RS4)C(O)ORS4、-N(RS4)C(O)NRS42、-N(RS4)S(O)2RS4、-OP(O)(ORS4)2或-CH2-OP(O)(ORS4)；且
S4
其中每个R 独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有一个或两个C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基。
55.在有此需要的受试者中治疗疾病或病症的方法，其包括给药有效量的化合物或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物，其中所述化合物具有式(I°)的结构：
其中
X为-S-或-N(R’)-；
R’为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基氧基、-(C0-C12烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其各自任选取代有1-3个部分，所述部分各自独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-ORS0、C1-C6烷基-ORS0’、-C(O)ORS0、-C(O)RS0、-C(O)NRS02、-RS0或氰基；
其中每个RS0独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
R1为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基氧基、-ORS1、-NRS12、-SRS1或-N(RS1)C(O)RS1，其各自任选取代有1-3个部分，所述部分各自独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
其中每个RS1独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
或R’和R1与和它们连接的原子组合形成5-8元环；
A为苯基，其任选取代有1-5个R2基团，其中
每个R2独立为卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6卤代烷氧基、-NO2、-N(RS2)C(O)RS2、-ORS2、-C(O)NRS22、-N(RS2)S(O)2RS2、-S(O)2RS2、-(C0-C6烷基)-Ar或-CN，其中每个烷基、卤代烷基和烷氧基任选取代有1、2、3或4个基团，所述基团各自独立为卤素、氰基、硝基、-ORS2、-SRS2、-NRS22、-C(O)ORS2、-C(O)NRS22、-C(O)RS2、-S(O)RS2、-S(O)2RS2、-S(O)ORS2、-S(O)2ORS2、-S(O)NRS22、-S(O)2NRS22、-OC(O)RS2、-OC(O)ORS2、-OC(O)NRS22、-N(RS2)C(O)S2 S2 S2 S2 S2 S2 S2 S2 S2
R 、-N(R )C(O)OR 、-N(R )C(O)NR 2、-N(R )S(O)R 、-N(R )S(O)2R 、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
其中每个RS2独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
Z为式 的稠合二环，其中
环A为Ar或5或6元Het，
环B为5或6元Het，
其中
Z任选被一个或两个-RZ基团取代，所述-RZ基团各自独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烯S3 S3
基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Hca、-OR 、-SR 、-NRS32、-C(O)RS3、-C(O)ORS3、-C(O)NRS32、-C(NRS3)NRS3ORS3、-S(O)2NRS32、-S(O)2RS3、-OC(O)RS3、-N(RS3)C(O)RS3、-OC(O)ORS3、-OC(O)NRS32、-N(RS3)C(O)ORS3、-N(RS3)C(O)NRS32、-N(RS3f)S(O)2RS3、-OP(O)(ORS3)2或-CH2-OP(O)(ORS3)，其中每个烷基、卤代烷基和烷氧基任选被一个Z2
或两个-R 基团取代；
其中每个RS3独立为氢、-NRS32、-ORS3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-C(O)NRS42或氰基；且
Z2 S4 S4 S4
每个-R 独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-OR 、-SR 、-NR 2、-C(O)RS4、-C(O)ORS4、-C(O)NRS42、-S(O)2NRS42、-S(O)2RS4、-OC(O)RS4、-N(RS4)C(O)RS4、-OC(O)ORS4、-OC(O)NRS42、-N(RS4)C(O)ORS4、-N(RS4)C(O)NRS42、-N(RS4)S(O)2RS4、-OP(O)(ORS4)2或-CH2-OP(O)(ORS4)；且
其中每个RS4独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有一个或两个C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基。
56.权利要求55的方法，其中所述化合物符合权利要求1或50或权利要求51的组合物。
57.权利要求55或56的方法，其中所述疾病或病症由GDF-8介导或涉及GDF-8。
58.权利要求55或56的方法，其中所述疾病或病症由TGF-β介导或涉及TGF-β。
59.权利要求52-58中任一项的方法，其中所述疾病或病症为肺动脉高压、慢性肾病、急性肾病、伤口愈合、关节炎、骨质疏松症、肾病、充血性心力衰竭、溃疡、眼部病症、角膜损伤、糖尿病性肾病、神经功能受损、阿尔茨海默病、动脉粥样硬化、腹膜或皮下粘连、肾纤维化、肺纤维化、特发性肺纤维化、肝纤维化、乙型肝炎、丙型肝炎、由酒精诱导的肝炎、癌症、血色病、原发性胆汁性肝硬化、再狭窄、腹膜后纤维化、肠系膜纤维化、子宫内膜异位、瘢痕疙瘩、癌症、骨功能异常、炎性病症、瘢痕形成和皮肤光老化。
60.权利要求55-58中任一项的方法，其中所述疾病或病症为良性或恶性肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、胃部肿瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌或甲状腺癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌症、结肠癌或结肠直肠癌、头颈肿瘤、表皮过度增殖、黑色素瘤、牛皮癣、前列腺增生、瘤形成、上皮性状瘤形成、白血病、淋巴瘤、乳腺癌或白血病。
61.权利要求55-58中任一项的方法，其中所述疾病或病症为Cowden综合征、
Lhermitte-Dudos病、Bannayan-Zonana综合征或其中PI3K/PKB途径异常活化的其它疾病。
62.在有此需要的受试者中治疗癌症的方法，其包括给药有效量的抑制TGF-β超家族的化合物或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物及给药治疗有效量的一种或多种化学治疗剂，其中所述化合物具有式(I°)的结构：
其中
X为-S-或-N(R’)-；
R’为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基氧基、-(C0-C12烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其各自任选取代有1-3个部分，所述部分各自独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-ORS0、C1-C6烷基-ORS0’、-C(O)ORS0、-C(O)RS0、-C(O)NRS02、-RS0或氰基；
其中每个RS0独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
R1为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基氧基、-ORS1、-NRS12、-SRS1或-N(RS1)C(O)RS1，其各自任选取代有1-3个部分，所述部分各自独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
S1
其中每个R 独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
或R’和R1与和它们连接的原子组合形成5-8元环；
A为苯基，其任选取代有1-5个R2基团，其中
每个R2独立为卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6卤代烷氧基、-NO2、-N(RS2)C(O)RS2、-ORS2、-C(O)NRS22、-N(RS2)S(O)2RS2、-S(O)2RS2、-(C0-C6烷基)-Ar或-CN，其中每个烷基、卤代烷基和烷氧基任选取代有1、2、3或4个基团，所述基团各自独立为卤素、氰基、硝基、-ORS2、-SRS2、-NRS22、-C(O)ORS2、-C(O)NRS22、-C(O)RS2、-S(O)RS2、-S(O)2RS2、-S(O)ORS2、-S(O)2ORS2、-S(O)NRS22、-S(O)2NRS22、-OC(O)RS2、-OC(O)ORS2、-OC(O)NRS22、-N(RS2)C(O)RS2、-N(RS2)C(O)ORS2、-N(RS2)C(O)NRS22、-N(RS2)S(O)RS2、-N(RS2)S(O)2RS2、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
其中每个RS2独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
Z为式 的稠合二环，其中
环A为Ar或5或6元Het，
环B为5或6元Het，
其中
Z任选被一个或两个-RZ基团取代，所述-RZ基团各自独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Hca、-ORS3、-SRS3、-NRS32、-C(O)RS3、-C(O)ORS3、-C(O)NRS32、-C(NRS3)NRS3ORS3、-S(O)2NRS32、-S(O)2RS3、-OC(O)S3 S3 S3 S3 S3 S3 S3 S3 S3 S3f
R 、-N(R )C(O)R 、-OC(O)OR 、-OC(O)NR 2、-N(R )C(O)OR 、-N(R )C(O)NR 2、-N(R )S(O)2RS3、-OP(O)(ORS3)2或-CH2-OP(O)(ORS3)，其中每个烷基、卤代烷基和烷氧基任选被一个或两个-RZ2基团取代；
其中每个RS3独立为氢、-NRS32、-ORS3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-C(O)NRS42或氰基；且
每个-RZ2独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-ORS4、-SRS4、-NRS42、-C(O)RS4、-C(O)ORS4、-C(O)NRS42、-S(O)2NRS42、-S(O)2RS4、-OC(O)RS4、-N(RS4)C(O)RS4、-OC(O)ORS4、-OC(O)NRS42、-N(RS4)C(O)ORS4、-N(RS4)C(O)NRS42、-N(RS4)S(O)2RS4、-OP(O)(ORS4)2或-CH2-OP(O)(ORS4)；且
其中每个RS4独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有一个或两个C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基。
63.权利要求62的方法，其中所述一种或多种化学治疗剂独立选自抗代谢剂、烷化剂、配位化合物、铂络合物、DNA交联化合物、转录酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、蛋白激酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、DNA小沟结合化合物、长春花生物碱、紫杉烷类、抗肿瘤抗生素、激素、芳香酶抑制剂、酶、生长因子受体抗体、细胞因子、细胞表面标志物抗体、HDAC抑制剂、HSP 90抑制剂、BCL-2抑制剂、B-raf抑制剂、MEK抑制剂、mTOR抑制剂、蛋白酶体抑制剂和单克隆抗体。
64.权利要求63的方法，其中所述BCL-2抑制剂为ABT-199。
65.权利要求63的方法，其中所述一种或多种化学治疗剂独立选自氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、乙烯亚胺、甲基三聚氰胺、丙卡巴肼、达卡巴嗪、替莫唑胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨、阿糖胞苷、巯嘌呤、氟达拉滨、克拉屈滨、硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤、长春碱、长春新碱、紫杉醇、多西他赛、秋水仙碱、放线菌素D、柔红霉素、博来霉素、L-天冬酰胺酶、顺铂、卡铂、奥沙利铂、泼尼松、地塞米松、氨鲁米特、福美坦、阿那曲唑、己酸羟孕酮、甲羟孕酮、他莫昔芬、安吖啶、米托蒽醌、托泊替康、伊立替康、喜树碱、阿法替尼、阿西替尼、博舒替尼、硼替佐米、卡非佐米、卡博替尼、西地尼布、克唑替尼、达沙替尼、达拉菲尼、依罗莫司、依鲁替尼、LDK378、LGX818、MEK162、瑞格菲尼、鲁索替尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、来他替尼、尼罗替尼、帕博西尼、帕唑帕尼、普纳替尼、司马沙尼、西罗莫司、舒尼替尼、替西罗莫司、瓦他拉尼、凡德他尼、抗Her2抗体、干扰素-α、干扰素-γ、白细胞介素2、GM CSF、抗CTLA 4抗体、利妥昔单抗、抗CD33抗体、MGCD0103、伏立诺他、17-AAG、沙利度胺、来那度胺、雷帕霉素、CCI-779、阿霉素、吉西他滨、美法仑、NPI052、吉妥单抗、阿仑单抗、西妥昔单抗、替伊莫单抗、托西莫单抗、碘-131托西莫单抗、曲妥单抗、阿多曲妥单抗依酯、奥妥珠单抗、贝伐单抗、利妥昔单抗和抗TRAIL死亡受体抗体。
66.在有此需要的受试者中治疗癌症的方法，其包括给药有效量的抑制TGF-β超家族的化合物或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物及给药治疗有效量的一种或多种免疫肿瘤学药物，其中所述化合物具有式(I°)的结构：
其中
X为-S-或-N(R’)-；
R’为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基氧基、-(C0-C12烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其各自任选取代有1-3个部分，所述部分各自独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-S0 S0’ S0 S0 S0 S0
OR 、C1-C6烷基-OR 、-C(O)OR 、-C(O)R 、-C(O)NR 2、-R 或氰基；
其中每个RS0独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
1 S1 S1 S1 S1
R为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基氧基、-OR 、-NR 2、-SR 或-N(R )C(O)RS1，其各自任选取代有1-3个部分，所述部分各自独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
其中每个RS1独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
或R’和R1与和它们连接的原子组合形成5-8元环；
A为苯基，其任选取代有1-5个R2基团，其中
每个R2独立为卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6卤代烷氧基、-NO2、-N(RS2)C(O)RS2、-ORS2、-C(O)NRS22、-N(RS2)S(O)2RS2、-S(O)2RS2、-(C0-C6烷基)-Ar或-CN，其中每个烷基、卤代烷基和烷氧基任选取代有1、2、3或4个基团，所述基团各自独立为卤素、氰基、硝基、-ORS2、-SRS2、-NRS22、-C(O)ORS2、-C(O)NRS22、-C(O)RS2、-S(O)RS2、-S(O)2RS2、-S(O)ORS2、-S(O)2ORS2、-S(O)NRS22、-S(O)2NRS22、-OC(O)RS2、-OC(O)ORS2、-OC(O)NRS22、-N(RS2)C(O)RS2、-N(RS2)C(O)ORS2、-N(RS2)C(O)NRS22、-N(RS2)S(O)RS2、-N(RS2)S(O)2RS2、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
其中每个RS2独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
Z为式 的稠合二环，其中
环A为Ar或5或6元Het，
环B为5或6元Het，
其中
Z任选被一个或两个-RZ基团取代，所述-RZ基团各自独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Hca、-ORS3、-SRS3、-NRS32、-C(O)RS3、-C(O)ORS3、-C(O)NRS32、-C(NRS3)NRS3ORS3、-S(O)2NRS32、-S(O)2RS3、-OC(O)RS3、-N(RS3)C(O)RS3、-OC(O)ORS3、-OC(O)NRS32、-N(RS3)C(O)ORS3、-N(RS3)C(O)NRS32、-N(RS3f)S(O)2RS3、-OP(O)(ORS3)2或-CH2-OP(O)(ORS3)，其中每个烷基、卤代烷基和烷氧基任选被一个或两个-RZ2基团取代；
其中每个RS3独立为氢、-NRS32、-ORS3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-C(O)NRS42或氰基；且
每个-RZ2独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-ORS4、-SRS4、-NRS42、-C(O)RS4、-C(O)ORS4、-C(O)NRS42、-S(O)2NRS42、-S(O)2RS4、-OC(O)RS4、-N(RS4)C(O)RS4、-OC(O)ORS4、-OC(O)NRS42、-N(RS4)C(O)ORS4、-N(RS4)C(O)NRS42、-N(RS4)S(O)2RS4、-OP(O)(ORS4)2或-CH2-OP(O)(ORS4)；且
其中每个RS4独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有一个或两个C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基。
67.治疗患有癌症的受试者的方法，其包括向所述受试者给药治疗有效量的：
a)具有式(I°)的结构的TGF-β抑制剂或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物：
其中
X为-S-或-N(R’)-；
R’为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基氧基、-(C0-C12烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其各自任选取代有1-3个部分，所述部分各自独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-ORS0、C1-C6烷基-ORS0’、-C(O)ORS0、-C(O)RS0、-C(O)NRS02、-RS0或氰基；
其中每个RS0独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
R1为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基氧基、-ORS1、-NRS12、-SRS1或-N(RS1)C(O)RS1，其各自任选取代有1-3个部分，所述部分各自独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
其中每个RS1独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
或R’和R1与和它们连接的原子组合形成5-8元环；
A为苯基，其任选取代有1-5个R2基团，其中
每个R2独立为卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6卤代烷氧基、-S2 S2 S2 S2 S2 S2 S2
NO2、-N(R )C(O)R 、-OR 、-C(O)NR 2、-N(R )S(O)2R 、-S(O)2R 、-(C0-C6烷基)-Ar或-CN，其中每个烷基、卤代烷基和烷氧基任选取代有1、2、3或4个基团，所述基团各自独立为卤素、氰基、硝基、-ORS2、-SRS2、-NRS22、-C(O)ORS2、-C(O)NRS22、-C(O)RS2、-S(O)RS2、-S(O)2RS2、-S(O)ORS2、-S(O)2ORS2、-S(O)NRS22、-S(O)2NRS22、-OC(O)RS2、-OC(O)ORS2、-OC(O)NRS22、-N(RS2)C(O)S2 S2 S2 S2 S2 S2 S2 S2 S2
R 、-N(R )C(O)OR 、-N(R )C(O)NR 2、-N(R )S(O)R 、-N(R )S(O)2R 、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
其中每个RS2独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
Z为式 的稠合二环，其中
环A为Ar或5或6元Het，
环B为5或6元Het，
其中
Z Z
Z任选被一个或两个-R基团取代，所述-R基团各自独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Hca、-ORS3、-SRS3、-NRS32、-C(O)RS3、-C(O)ORS3、-C(O)NRS32、-C(NRS3)NRS3ORS3、-S(O)2NRS32、-S(O)2RS3、-OC(O)RS3、-N(RS3)C(O)RS3、-OC(O)ORS3、-OC(O)NRS32、-N(RS3)C(O)ORS3、-N(RS3)C(O)NRS32、-N(RS3f)SS3 S3 S3
(O)2R 、-OP(O)(OR )2或-CH2-OP(O)(OR )，其中每个烷基、卤代烷基和烷氧基任选被一个或两个-RZ2基团取代；
其中每个RS3独立为氢、-NRS32、-ORS3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-C(O)NRS42或氰基；且
每个-RZ2独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-ORS4、-SRS4、-NRS42、-C(O)RS4、-C(O)ORS4、-C(O)NRS42、-S(O)2NRS42、-S(O)2RS4、-OC(O)RS4、-N(RS4)C(O)RS4、-OC(O)ORS4、-OC(O)NRS42、-N(RS4)C(O)ORS4、-N(RS4)C(O)NRS42、-N(RS4)S(O)2RS4、-OP(O)(ORS4)2或-CH2-OP(O)(ORS4)；且
其中每个RS4独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有一个或两个C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；且
b)抗癌剂，其为与程序化死亡-1(PD-1)受体特异性结合且抑制PD-1活性的抗体或其抗原结合部分。
68.权利要求67的方法，其中所述PD-1抑制剂通过输注来给药。
69.权利要求67或68的方法，其中所述抗PD-1抗体为纳武单抗。
TGF-β抑制剂
技术领域
背景技术
Swatland和Kieffer(1994)J.Anim.Sci.,38:752-757；McPherron and Lee(1997)
Proc.Natl.Acad.Sci.USA,94:12457-12461；和Kambadur等人(1997)Genome Res.,7:910-
915)。因为GDF-8在处于发展中的和成人的肌肉中都表达，所以不清楚其在发展期间或在成人中是否都调节肌肉量。最近的研究也已经显示人类中与HIV感染相关的肌肉消耗伴有
GDF-8蛋白表达的增加(Gonzalez-Cadavid等人(1998)PNAS,95:14938-43)。另外，GDF-8可调节肌肉特异性酶(例如肌酸激酶)的产生且调节成肌细胞的增殖(WO00/43781)。
Massague(1990)Ann.Rev.Cell Biol.,12:597-641)。还已知其它蛋白与GDF-8或结构相关蛋白结合且抑制其生物学活性。上述抑制性蛋白包括卵泡抑素且潜在地包括卵泡抑素相关蛋白(Gamer等人(1999)Dev.Biol.,208:222-232)。据信当前肽被除去时，成熟域作为均二聚体是具有活性的。
发明内容
具体实施方式
Relationship”Wang,L.et al.Journal of Medicinal Chemistry(2002),45(8),1697-
1711。
2NRS32、-S(O)2RS3、-OC(O)RS3、-N(RS3)C(O)RS3、-OC(O)ORS3、-OC(O)NRS32、-N(RS3)C(O)ORS3、-N(RS3)C(O)NRS32、-N(RS3f)S(O)2RS3、-OP(O)(ORS3)2或-CH2-OP(O)(ORS3)，其中每个烷基、卤代烷基和烷氧基任选被一个或两个-RZ2基团取代；
Relationship”Wang,L.et al.Journal of Medicinal Chemistry(2002),45(8),1697-
1711。
(R )C(O)NR 2、-N(R )S(O)2R 、-OP(O)(OR )2或-CH2-OP(O)(OR )，其中每个烷基、卤代烷基和烷氧基任选被一个或两个-RZ2基团取代；
或-N(H)C(Me)Et。
其中每个条目为如上定义的组编号(例如(4z)是指R为甲基)，且破折号“-”表示变量如在实施方案I1中定义或根据可应用的变量定义(1a)-(1ddd)、(2a)-(2ccc)、(3a)-(3kk)和
(4a)-(4gg)中的任何一个来定义[例如当R1为破折号时，其可如在实施方案I1-I7中的任何一个或定义(4a)-(4gg)中的任何一个中定义]：
物)，其中每个条目为如上定义的组编号(例如(4z)是指R 为甲基)，且破折号“-”表示变量如在实施方案I1中定义或根据可应用的变量定义(1a)-(1ddd)、(2a)-(2ccc)、(3a)-(3kk)和(4a)-(4gg)中的任何一个来定义[例如当R1为破折号时，其可如在实施方案II1-II4中的任何一个或可应用的定义(4a)-(4gg)中的任何一个中定义]：
108、125、126。
156、157、158、159、160、161。
24、25、27、28、31、41、42、60、61。
描术(PET)研究。例如，氘(H)的自然丰度为约0.015％。因此，就在自然界中出现的约每6,
500个氢原子而言有一个氘原子。本申请意在具体涵盖在一个或多个位置富含氘的化合物。
因此，含有氘的本申请化合物在一个或多个位置具有丰度大于0.015％的氘(视具体情况而定)。
胶质瘤 洛莫司汀、替莫唑胺和/或放射
肝细胞癌 索拉非尼、瑞格菲尼
骨髓增生异常综合征 地西他滨或氮胞苷
胰腺癌 吉西他滨
卵巢癌例如上皮性卵巢癌 卡铂、顺铂、多柔比星、吉西他滨、紫杉醇
乳腺癌 曲妥单抗
基底和鳞状皮肤癌 5-氟尿嘧啶、咪喹莫特、光动力学疗法(例如用5-氨基乙酰丙酸)
头颈癌 博来霉素、顺铂、西妥昔单抗、多西他赛、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤
三阴性乳腺癌 紫杉醇
前列腺癌 阿比特龙、恩杂鲁胺
132601、WO09/44273)。
(WO09/73620、WO09/1156652、WO11/56652、WO12/142237)。
自O、N和S的额外杂原子，其中N可具有-H或C1-C3烷基取代；且每个M为具有净单一正电荷的抗衡离子。每个R71独立为氢或R61，其中R61为烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其各自任选取代有1、2、3、4或5个选自以下的基团：卤素、-O-M+、＝O、-OR72、-SR72、-S-M+、＝S、-NR82R82、＝NR72、＝N-OR72、三卤代
71 - + 72 72
甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-SO2R 、-SO2OM 、-SO2OR 、-OSO2R 、-OSO2O-M+、-OSO2OR72、-P(O)(O-)2(M+)2、-P(O)(OR72)O-M+、-P(O)(OR72)2、-C(O)R72、-C(S)R72、-C(NR72)R72、-C(O)O-M+、-C(O)OR72、-C(S)OR72、-C(O)NR82R82、-C(NR72)NR82R82、-OC(O)R72、-OC(S)R72、-OC(O)O-M+、-OC(O)OR72、-OC(S)OR72、-NR72C(O)R72、-NR72C(S)R72、-NR72CO2-M+、-NR72CO2R72、-NR72C(S)OR72、-NR72C(O)NR82R82、-NR72C(NR72)R72和-NR72C(NR72)NR82R82；且每个R81独立为R71或可选择地，两个R81与和它们所连接的氮原子一起形成5、6或7元杂环烷基，其可任选包含1至4个相同或不同的选自O、N和S的额外杂原子，其中N可具有-H或C1-C3烷基取代。每个R72独立为氢、(C1-C6烷基)或(C1-C6氟烷基)；每个R82独立为R72或可选择地，两个R82与和它们所连接的氮原子一起形成5、6或7元杂环烷基，其可任选包含1、2、3或4个相同或不同的选自O、N和S的额外杂原子，其中N可具有-H或C1-C3烷基取代。每个M+可独立为例如碱金+ + + + 60 2+ 2+
属离子，例如K 、Na、Li ；铵根离子，例如 N(R )4；或碱土金属离子，例如[Ca ]0.5、[Mg ]0.5或[Ba2+]0.5(下标0.5意指例如针对上述二价碱土金属离子的一个抗衡离子可为本申请化合物的离子化形式且另一个抗衡离子为典型的抗衡离子例如氯离子或两个离子化的本申请
分子可用作针对上述二价碱土金属离子的抗衡离子或双离子化的化合物可用作针对上述
80 80
二价碱土金属离子的抗衡离子)。例如，-NR R 意在包括-NH2、-NH-烷基、N-吡咯烷基、N-哌嗪基、4-甲基-哌嗪-1-基和N-吗啉基。
CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-SO2R 、-SO3M、-SO3R 、-OSO2R 、-OSO3M 、-OSO3R 、-PO3 (M+)2、-P(O)(OR70)O-M+、-P(O)(OR70)2、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-CO2-M+、-CO2R70、-C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)NR80R80、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OCO2-M+、-OCO2R70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70CO2-M+、-NR70CO2R70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)NR80R80、-NR70C(NR70)R70和-NR70C(NR70)NR80R80，其中R60、R70、R80和M+如上定义。
作用。例如，可使用延时材料例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
脱水山梨醇单油酸酯)。水性混悬剂也可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种矫味剂；和一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
Reactions,Mechanisms,and Structure,Fifth Edition,Wiley-Interscience,2001；或
Vogel,ATextbook of Practical Organic Chemistry,Including Qualitative Organic Analysis,Fourth Edition,New York:Longman,1978)。
J.J.Kirkland,John Wiley and Sons,1979；和Thin Layer Chromatography,ed E.Stahl,Springer-Verlag,New York,1969。
J.F.W.McOmie“,Protective Groups in Organic Chemistry”,Plenum Press,London and New York 1973；T.W.Greene and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic
Synthesis”,Third edition,Wiley,New York 1999；“The Peptides”；Volume 3(editors:
E.Gross and J.Meienhofer),Academic Press,London and New York 1981；“Methoden der organischen Chemie”,Houben-Weyl,4.sup.th edition,Vol.15/l,Georg Thieme
Verlag,Stuttgart 1974；H.-D.Jakubke and H.Jescheit,“Aminosauren,Peptide,
Proteine”,Verlag Chemie,Weinheim,Deerfield Beach,and Basel 1982；和/或Jochen Lehmann“, Chemie der Kohlenhydrate:Monosaccharide and Derivate”,Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974。保护基可在适宜的后续阶段使用本领域已知的方法来除去。
92％)。MS m/e:177(M+H)+。
51％)。MS m/e:191(M+H)+。
1h，然后逐滴转移到搅拌的冰-水溶液(50mL)中。对所得黄色析出物进行过滤，用水洗涤且真空干燥过夜，得到5-溴-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-咪唑(0.6g,71％)。MS m/e:
269(M+H)+。
50min。然后将反应混合物干燥(MgSO4)，过滤且减压浓缩，得到黑色剩余物，其通过HPLC来纯化，得到5-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。MS m/e:307(M+H)+。
191(M+H)+。
50min。然后将反应混合物干燥(MgSO4)，过滤且减压浓缩，得到黑色剩余物，其通过HPLC来纯化，得到5-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。MS m/e:307(M+H)+。
205(M+H)+。
1h，然后逐滴转移到搅拌的冰-水溶液(50mL)中。对所得白色析出物进行过滤，用水洗涤且真空干燥过夜，得到5-溴-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1,2-二甲基-1H-咪唑(0.94g,77％)。MS m/e:283(M+H)+。
81％)。MS m/e:205(M+H)+。
基)-1H-咪唑(0.34g,26％)。MS m/e:283(M+H) 。
50min。然后将反应混合物干燥(MgSO4)，过滤且减压浓缩，得到黑色剩余物，其通过HPLC来纯化，得到5-(2-乙基-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。MS m/e:321(M+H)+。
1H-咪唑(0.25g,50％)。MS m/e:325(M+H)+。
0.13mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(25mg,0.02mmol)和Na2CO3水溶液(2M,0.3mL)在DME/EtOH/H2O的混合物(7:3:2,1.0mL)中的脱气的溶液在微波中在100℃照射30min。然后将反应混合物干燥(MgSO4)，过滤且减压浓缩，得到黑色剩余物，其通过HPLC来纯化，得到6-(4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。MS m/e:364(M+H)+。
201(M+H)+。
85％)。
(0.02g,0.02mmol)和2.0M Na2CO3水溶液(0.2mL)在1,2-二甲氧基乙烷(1.4mL)、EtOH
(0.6mL)和水(0.4mL)中的混合物在微波中在150℃照射0.5h。然后将混合物减压浓缩，得到剩余物，其通过色谱(用乙酸乙酯洗脱)来纯化，得到5-(苯并[d]噻唑-6-基)-4-(3-氯苯基)噻唑-2-胺，其为浅白色固体(0.03g,55％)。
7.47-7.40(m,3H),7.34-7.26(m,3H)。MS m/e:261(M+H) 。
8.7,1.0Hz,1H),7.42(dd,J＝8.7,1.5Hz,1H),7.33(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.24-7.18(m,
1H),6.96(dd,J＝9.7,8.5Hz,1H),2.20(d,J＝1.9Hz,3H)。MS m/e:293(M+H)+。
1.1Hz,1H),7.34(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.28-7.18(m,2H),6.99(dd,J＝9.7,8.5Hz,1H),
2.21(d,J＝1.9Hz,3H)。MS m/e:293(M+H)+。
(dt,J＝8.6,1.0Hz,1H),7.33-7.27(m,2H),7.12-7.07(m,1H),6.79(dd,J＝9.7,8.6Hz,
1H),3.55(s,3H),2.10(d,J＝1.9Hz,3H)。MS m/e:307(M+H)+。
1H),7.44-7.40(m,3H),7.29(dt,,J＝8.8,2.4,2.1Hz,2H)。MS m/e:295(M+H)+。
(q,J＝1.1Hz,1H),7.29(dd,J＝7.3,1.5Hz,1H),7.15(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),7.15-7.09
(m,1H),6.91(t,J＝9.1Hz,1H),3.69(s,3H),2.14(d,J＝1.9Hz,3H)。MS m/e:295(M+H)+。
6.82(dd,J＝9.7,8.6Hz,1H),3.59(s,3H),2.12(d,J＝2.1Hz,3H)。MS m/e:324(M+H)+。
1H),7.49-7.36(m,3H),7.10-6.98(m,2H)。MS m/e:279(M+H)+。
+
7.50-7.40(m,2H),7.20(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.13-7.00(m,2H)。MS m/e:279(M+H) 。
7.53-7.37(m,2H),7.32(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.16-6.91(m,2H),3.83(s,3H)。MS m/e:
293(M+H)+。
1.7Hz,1H),7.51-7.37(m,2H),7.13-7.04(m,2H)。MS m/e:296(M+H)+。
1.4Hz,1H),7.54-7.41(m,3H),7.29(dd,J＝9.4,1.7Hz,1H),7.18-7.07(m,2H)。MS m/e:279(M+H)+。
1H),7.44(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.31-7.28(m,1H),7.23-7.15(m,2H),7.13-7.09(m,1H),
2.27(s,3H)。MS m/e:275(M+H)+。
+
7.32-7.28(m,1H),7.26-7.19(m,3H),7.16-7.08(m,1H),2.29(s,3H)。MS m/e:275(M+H) 。
7.34(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.30(br s,1H),7.21-7.17(m,2H),7.13-7.07(m,1H),3.81
(s,3H),2.27(s,3H)。MS m/e:289(M+H)+。
1.4Hz,1H),7.46(d,J＝9.4Hz,1H),7.33-7.26(m,2H),7.24-7.19(m,2H),7.16-7.12(m,
1H),2.29(s,3H)。MS m/e:275(M+H)+。
7.86(s,1H),7.78(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.30(dd,J＝7.3,1.8Hz,1H),7.09(ddd,J＝7.6,
4.9,2.3Hz,1H),6.84(dd,J＝9.5,8.6Hz,1H),3.68(s,3H),2.13(d,J＝2.1Hz,3H)。MS m/e:
+
319(M+H) 。
1H),7.49-7.47(m,1H),7.41(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.36-7.31(m,1H),7.26-7.21(m,2H)。
+
MS m/e:295(M+H) 。
7.51-7.47(m,1H),7.38-7.33(m,1H),7.29-7.26(m,2H),7.21(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H)。MS m/e:295(M+H)+。
8.5,1.7Hz,1H),7.50-7.44(m,1H),7.36-7.25(m,3H)。MS m/e:312(M+H) 。
9.4Hz,1H),7.51(t,J＝1.5Hz,1H),7.38-7.27(m,4H)。MS m/e:295(M+H)+。
+
6.91(m,1H),3.83(s,3H)。MS m/e:293(M+H) 。
8.7,1.0Hz,1H),7.41(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.37-7.27(m,1H),7.24-7.10(m,2H)。MS m/e:297(M+H)+。
1.1Hz,1H),7.39-7.30(m,1H),7.24-7.16(m,3H)。MS m/e:297(M+H)+。
1H),7.58(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.39-7.28(m,1H),7.25-7.16(m,2H)。MS m/e:314(M+H
)+。
7.55(dt,J＝9.4,0.9Hz,1H),7.42-7.34(m,1H),7.29(dd,J＝9.4,1.6Hz,1H),7.26-7.21
(m,2H)。MS m/e:297(M+H)+。
12.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.79(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.54(dd,J＝8.3,4.3Hz,1H),7.41-
7.32(m,1H),7.26-7.19(m,2H)。MS m/e:308(M+H)+。
1H),7.98(d,J＝1.9Hz,1H),7.82(s,1H),7.69(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.59(dd,J＝8.3,
4.3Hz,1H),7.29(ddd,J＝7.6,2.3,0.9Hz,1H),7.10-7.05(m,1H),6.81(dd,J＝9.7,8.6Hz,+
1H),3.62(s,3H),2.10(d,J＝1.9Hz,3H)。MS m/e:318(M+H) 。
+
7.42(m,2H),7.14-7.04(m,2H)。MS m/e:290(M+H) 。
e:306(M+H) 。
1H),7.28-7.16(m,2H),7.08-7.01(m,1H)。MS m/e:290(M+H)+。
6.96-6.91(m,1H),3.54(s,3H),2.16(s,3H)。MS m/e:289(M+H)+。
1.1Hz,1H),7.30-7.27(m,1H),7.14(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),7.12-7.09(m,1H),7.02(t,J＝
7.5Hz,1H),7.00-6.95(m,1H),3.61(s,3H),2.21(s,3H)。MS m/e:289(M+H)+。
7.29(m,1H),7.27(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.12-7.07(m,1H),7.02(t,J＝7.5Hz,1H),6.98-
6.42(m,1H),3.89(s,3H),3.57(s,3H),2.20(s,3H)。MS m/e:303(M+H)+。
1H),7.52(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.29-7.26(m,1H),7.10-6.97(m,3H),3.60(s,3H),2.20
(s,3H)。MS m/e:306(M+H)+。
307(M+H) 。
啶。MS m/e:307(M+H) 。
7.5,2.1Hz,1H),7.27-7.22(m,1H),7.03(dd,J＝9.7,8.5Hz,1H),2.50(s,3H),2.25(d,J＝
1.5Hz,3H)。MS m/e:318(M+H)+。
(s,3H),1.41(t,J＝7.7Hz,3H)。MS m/e:304(M+H)+。
321(M+H) 。
333(M+H) 。
342(M+H) 。
(m,1H),6.93(m,1H),2.17(s,3H)ppm；MS m/e:310(M+H)
6.93(m,1H),2.16(s,3H)ppm；MS m/e:309(M+H)+
(bs,2H),7.08(m,1H),6.96(m,1H),2.13(s,3H)ppm；MS m/e:342(M+H)+
300MHz)9.28(m,1H),8.03(m,2H),7.35(m,5H)ppm；MS m/e:344(M+H)
327(M+H)+
MS m/e:325(M+H)+
(m,1H),2.14(s,3H)ppm；MS m/e:361(M+H)
311(M+H)+
MS m/e:335(M+H)+
323(M+H)+
MS m/e:361(M+H)+
剂)及在细胞内发挥作用的药物(例如上游事件的小分子抑制剂)进行筛选的系统。测定将测量通过所克隆的受体或内源性受体来进行的p-SMAD-3(Ser423/425)活化且可应用于原
代细胞。
板进行读数。
0.6分钟；温度：27℃；流速：1.0mL/min；检测：UV在220nm。
100％)，其为褐色固体。MS(ES):m/z＝185/187[M+H]+；HPLC保留时间:0.38min(HPLC方法C)。
将反应混合物冷却至RT且真空浓缩。剩余物用DCM稀释，用许尼希碱(19.64mL,112mmol)处理且将所得溶液在RT搅拌1h且浓缩。剩余物通过硅胶色谱(220g 柱,用0-55％
EtOAc/己烷梯度洗脱)来纯化。将含有产物的级份合并且蒸发，得到中间体1B’(10.2g,
50.8％收率)，其为褐色粉末。MS(ES):m/z＝179/181[M+H]+；HPLC保留时间:0.63min(HPLC方法C)。
柱,用0-85％EtOAc/己烷梯度洗脱)来纯化。将含有产物的级份合并且蒸发，得到
中间体1C’(1.34g,64.4％收率)，其为褐色粉末。MS(ES):m/z＝171[M+H]+；HPLC保留时间:
0.66min(HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.23(s,1H),8.05(d,J＝9.5Hz,1H),
7.54(d,J＝9.5Hz,1H),6.95(dd,J＝17.8,11.0Hz,1H),6.28(d,J＝17.8Hz,1H),5.85(d,J
＝11.0Hz,1H)。
发，得到中间体1D’(210mg,71.6％收率)。MS(ES):m/z＝357.2；HPLC保留时间:2.711(HPLC
1
方法E)；H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 10.18(d,J＝1.0Hz,1H),8.44(s,1H),8.27(dd,J＝
9.4,0.9Hz,1H),7.92(d,J＝9.3Hz,1H)。
滤。将滤液浓缩且粗产物不经纯化即用于下一步。MS(ES):m/z＝236[M+H]+；HPLC保留时间:
1.43min(HPLC方法D)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.55(s,1H),8.31(s,1H),8.18-8.02(m,
2H),6.19(t,J＝4.3Hz,1H),4.13(ddd,J＝14.9,4.3,1.5Hz,2H)。
7.18-7.04(m,3H),6.38(t,J＝3.8Hz,1H),4.71(dd,J＝13.9,3.6Hz,2H)。
1H),2.96-2.78(m,2H),2.28-2.14(m,2H)。
7.14(t,J＝8.8Hz,2H),4.30(t,J＝7.7Hz,1H),3.90(d,J＝5.9Hz,1H),2.85-2.73(m,2H),
2.38-2.18(m,3H)。
2.38(s,3H)。
81mmol)。将反应混合物在油浴中在50℃加热16h，冷却至RT且通过加入水(～20mL)来淬灭，得到析出物。然后向混合物中加入MTBE(～15mL)且将混合物搅拌几分钟，然后滤出。滤饼用水洗涤，然后风干。其通过硅胶色谱(220g 柱,用5-90％EtOAc/己烷梯度洗脱)来
纯化。将含有产物的级份合并且蒸发，得到中间体32B’(12.9g,63.3％收率)，其为白色固体。MS(ES):m/z＝341.9[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.75(d,J＝10.8Hz,1H),
7.98(d,J＝1.0Hz,1H),7.91-7.81(m,1H),7.79-7.69(m,2H),7.67-7.58(m,1H),7.53-7.41(m,3H),6.55(d,J＝10.5Hz,1H),2.46-2.39(m,3H)。
239mmol)处理。将所得混合物在0℃搅拌1h，然后在RT搅拌16h。将反应混合物倒入到冰冷的NaHCO3水溶液中且用EtOAc(3×125mL)萃取。合并的有机层用1N HCl水溶液洗涤，然后用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥且过滤。将滤液减压浓缩，得到固体，其通过硅胶色谱(120g 柱,用0-25％EtOAc/己烷梯度洗脱)来纯化。将含有产物的级份
合并且蒸发，得到中间体32C’(8.5g,71.3％收率)，其为浅黄色固体。MS(ES):m/z＝322.2[M-H]+；HPLC保留时间:2.67min(HPLC方法D)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.71(d,J＝
8.3Hz,3H),7.66-7.55(m,3H),7.51(dd,J＝6.9,2.1Hz,1H),7.40(dt,J＝4.3,2.0Hz,1H),
2.48(s,3H)。
25℃)，得到中间体32D’(0.84g,粗品)。MS(ES):m/z＝216.04[M+H]+；HPLC保留时间:
1.46min(HPLC方法D)。中间体的纯度足以不经纯化即直接用于下一步。
到实施例32’(1.4g,94％收率)，其为浅黄色固体。MS(ES):m/z＝383.2[M+H]+；HPLC保留时间:1.27min和1.36min(分别为HPLC方法A和B)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.65(s,1H),
8.33(d,J＝9.3Hz,1H),8.00(s,1H),7.75(dd,J＝7.3,2.3Hz,1H),7.46-7.28(m,3H),4.84
(t,J＝5.4Hz,1H),4.40-4.15(m,3H),3.45(dd,J＝7.0,5.3Hz,1H)。
干，得到油状物。将油状物溶解在己烷中，将溶液蒸发至干，得到中间体65A’(15.66g,>99％收率)，其为固体。MS(ES):m/z＝228/230.0[M+H]+。固体不经进一步纯化即直接用于环化步骤。
m/z＝170.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.74(s,1H),8.44(s,1H),7.93(dd,J＝
9.4,1.6Hz1H),7.84(d,J＝9.5Hz,1H),6.92(dd,J＝17.8,11.0Hz,1H),6.05(d,J＝17.6Hz,
1H),5.45(d,J＝11.0Hz,1H)。
172.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.14(d,J＝0.8Hz,1H),9.52(dd,J＝1.6,
0.9Hz,1H),8.63(s,1H),8.01-7.92(m,1H),7.91-7.82(m,1H)。
1.666min(分别为HPLC方法A和B)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.18(s,1H),8.88(s,1H),
8.57(s,1H),7.98(d,J＝9.5Hz,1H),7.57-7.41(m,3H),7.31-7.12(m,2H),4.69(t,J＝
8.3Hz,1H),2.46(d,J＝9.9Hz,2H),2.26-2.12(m,2H),1.82-1.65(m,2H)。
＝8.8Hz,2H),5.52-5.29(m,1H),5.16(t,J＝7.7Hz,1H),3.03-2.84(m,2H),2.84-2.68(m,
2H)。
(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.35(s,1H),8.30(d,J＝9.5Hz,1H),8.02(s,1H),7.85(s,2H),
7.49(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),7.25(d,J＝9.5Hz,1H),7.13(t,J＝8.8Hz,2H),4.30-4.19(m,
2H),1.72-1.52(m,2H),0.96(s,6H)。
己烷洗脱)来纯化。将含有产物的级份合并且蒸发，得到中间体188A’(1.66g,54.97％收率)，其为油状物。MS(ES):m/z＝219.15[M+H]+；HPLC保留时间min 2.903(HPLC方法E)。
滤。将滤液减压浓缩，得到中间体188B’(1.787g,95％收率,粗品)，其为半固体且不经纯化即直接用于下一步。MS(ES):m/z＝269.1[M+Na]+；HPLC保留时间min 2.575(HPLC方法E)。
的级份合并且蒸发，得到中间体188C’(0.97g,58.8％收率)，其为棕色固体。MS(ES):m/z＝+
228.12[M+H]；HPLC保留时间:2.503min(HPLC方法E)。
柱,用20％EtOAc/DCM洗脱)来纯化，得到中间体188D’(0.146g,87％收率)，其为
固体。MS(ES):m/z＝306/308[M+H]+；HPLC保留时间:3.445min(HPLC方法E)。
(br.s.,1H),8.29(s,1H),8.20(d,J＝7.3Hz,1H),7.95(br.s.,1H),7.51(dd,J＝8.6,
5.7Hz,2H),7.18(t,J＝9.0Hz,2H),7.10(d,J＝7.7Hz,1H),1.85-1.70(m,4H)。
滤饼用EtOAc洗涤。将所合并的滤液转移至分液漏斗且将两层分离。水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥且过滤。将滤液减压浓缩且剩余物通过制备型HPLC来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到中间体189A’(0.368g,28.1％收率)，其为二TFA盐。MS(ES):m/z＝231.0[M+H]+；HPLC保留时间:3.053min(HPLC方法D)。
将滤液减压浓缩且所得剩余物通过硅胶色谱(24g 柱,用30-50％EtOAc/DCM梯度
洗脱)来纯化。将含有产物的级份合并且蒸发，得到中间体189B’(0.15g,79％收率)，其为无+
色油状物。MS(ES):m/z＝253.09[M+H]；HPLC保留时间:2.548min(HPLC方法E)。
柱,用25％EtOAc/DCM洗脱)来纯化。将含有产物的级份合并且蒸发，得到中间体189C’
(0.158g,80％收率)，其为无色油状物。MS(ES):m/z＝331/333[M+H]+；HPLC保留时间:
0.97min(HPLC方法C)。
(d,J＝9.5Hz,1H),6.28(s,1H),1.39(br.s.,2H),1.30-1.21(m,2H)。
m/z＝325.2[M-H]+；HPLC保留时间:1.573min(HPLC方法D)。
100％B/DCM梯度洗脱,B:10％MeOH/DCM)来纯化。将含有产物的级份合并且蒸发，得到中间体190B’(1.1g,51％收率)。MS(ES):m/z＝460.1[M+H]+；HPLC保留时间:0.78min(HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.30(s,1H),8.11(s,1H),7.92(d,J＝9.5Hz,1H),7.53-
7.43(m,2H),7.20-7.03(m,3H),5.40(ddd,J＝7.8,5.1,2.6Hz,1H),4.56(t,J＝8.7Hz,2H),
4.25(dd,J＝9.8,5.0Hz,2H),1.50(s,9H)。
1H),8.53(s,1H),8.32(d,J＝9.5Hz,1H),7.54(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),7.27(d,J＝9.5Hz,
1H),7.16(t,J＝8.8Hz,2H),5.28(t,J＝7.0Hz,1H),4.36(br.s.,4H),3.59(s,3H)。
1H),8.52(s,1H),8.32(d,J＝9.2Hz,1H),7.55(dd,J＝8.6,5.7Hz,2H),7.27(d,J＝9.5Hz,
1H),7.17(t,J＝8.8Hz,2H),5.27(t,J＝5.9Hz,1H),4.65-4.51(m,2H),4.35-4.24(m,2H),
1.81(s,3H)。
1
保留时间:1.186min和1.402min(分别为HPLC方法A和B)；H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm
8.65(s,1H),8.54(s,1H),8.33(d,J＝9.5Hz,1H),7.55(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),7.29(d,J＝
9.5Hz,1H),7.17(t,J＝8.8Hz,2H),5.34(t,J＝7.5Hz,1H),4.81-4.70(m,1H),4.66(br.s.,
1H),4.32(br.s.,2H),1.63-1.47(m,1H),0.81-0.64(m,4H)。
(d,J＝9.5Hz,1H),7.17(t,J＝9.0Hz,2H),5.19(t,J＝5.5Hz,1H),4.23(t,J＝8.4Hz,2H),
4.10(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),1.24(s,9H)。
399.1[M+H]+；HPLC保留时间:1.12min和1.384min(分别为HPLC方法A和B)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.64(s,1H),8.38(s,1H),8.31(d,J＝9.5Hz,1H),7.54(dd,J＝8.8,5.5Hz,
2H),7.27(d,J＝9.2Hz,1H),7.17(t,J＝8.8Hz,2H),5.03(t,J＝6.6Hz,1H),3.88-3.71(m,
2H),3.77(s,2H),3.71-3.52(m,2H)。
8.47(s,1H),8.36(s,1H),8.30(d,J＝9.2Hz,1H),7.83(br.s.,2H),7.50(dd,J＝8.8,
5.5Hz,2H),7.22(d,J＝9.2Hz,1H),5.27(t,J＝7.0Hz,1H),4.22(d,J＝8.1Hz,4H),1.38(s,
9H)。
(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.36(s,1H),8.38(s,1H),8.30(d,J＝9.2Hz,1H),7.88(br.s.,2H,NH2),7.81(br.s.,1H,NH),7.54-7.45(m,2H),7.21(d,J＝9.5Hz,1H),7.18-7.08(m,2H),
5.24-5.12(m,1H),3.87-3.76(m,2H),3.76-3.60(m,2H)。
(15.7mg,79％收率)。MS(ES):m/z＝477.1[M+H]+；HPLC保留时间:1.058min和1.252min(分别为HPLC方法A和B)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.36(d,J＝2.2Hz,2H),8.30(d,J＝
9.2Hz,1H),7.83(s,2H),7.51(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),7.23(d,J＝9.5Hz,1H),7.15(t,J＝
8.8Hz,2H),5.24(s,1H),4.22-4.07(m,2H),4.02(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),1.28-1.13(m,
9H)。
8.4Hz,1H),6.41(t,J＝14.7Hz,1H),4.77(t,J＝14.7Hz,2H),4.11(br.s.,2H)。
将反应混合物在RT搅拌1h，然后浓缩。将粗品溶解在DMF和甲醇的混合物中且通过制备型HPLC来纯化。将含有所需产物的级份合并且真空干燥，得到实施例196’(10.4mg,37％收率)。MS(ES):m/z＝387.2[M+H]+；HPLC保留时间:0.952min和1.063min(分别为HPLC方法A和B)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.09-7.98(m,2H),7.86-7.72(m,1H),7.49(dd,J＝8.8,
5.5Hz,2H),7.17(t,J＝8.8Hz,2H),6.96(d,J＝9.5Hz,1H),6.41(m,1H),4.85-4.67(m,2H),
4.07(s,1H),3.1(s,3H)。
8.09(d,J＝9.5Hz,1H),8.04(s,1H),7.77(s,1H),7.56-7.45(m,2H),7.18(t,J＝8.8Hz,
2H),6.95(d,J＝9.5Hz,1H),6.39(m,1H),4.90-4.74(m,2H),4.66(d,J＝5.1Hz,2H),1.86
(s,3H)。
的级份合并且真空干燥，得到实施例198’(25mg,70％收率)。MS(ES):m/z＝441.1[M+H] ；
HPLC保留时间:1.066min和1.378min(分别为HPLC方法A和B)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm8.09(d,J＝9.5Hz,1H),8.04(s,1H),7.77(s,1H),7.50(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),7.18(t,J＝8.8Hz,2H),6.96(d,J＝9.5Hz,1H),6.35(m,1H),4.88-4.74(m,2H),4.70(d,J＝5.5Hz,
2H),1.65-1.51(m,1H),0.73-0.63(m,4H)。
1.203min和1.515min(分别为HPLC方法A和B)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.13-7.96(m,
2H),7.70(s,1H),7.50(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),7.18(t,J＝8.8Hz,2H),6.94(d,J＝9.5Hz,
1H),6.39(m,1H),6.18(t,J＝5.9Hz,1H),5.76(s,1H),4.89-4.72(m,2H),4.59(d,J＝
5.5Hz,2H),1.21(s,9H)。
份合并且真空干燥，得到实施例200’(21.2mg,60％收率)。MS(ES):m/z＝431.1[M+H] ；HPLC保留时间:1.046min和1.362min(分别为HPLC方法A和B)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm
8.14-7.96(m,2H),7.82-7.66(m,2H),7.50(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),7.18(t,J＝8.8Hz,2H),
6.95(d,J＝9.5Hz,1H),6.37(m,1H),4.88-4.72(m,2H),4.62(d,J＝5.5Hz,2H),2.55(s,
3H)。
4.73(m,3H),4.60(d,J＝5.5Hz,2H),3.39(d,J＝7.0Hz,1H),1.15(d,J＝6.2Hz,6H)。
＝9.0Hz,2H),6.95(d,J＝9.2Hz,1H),4.79(d,J＝3.3Hz,2H),4.68(d,J＝5.5Hz,2H),1.11
(s,9H)。
m/z＝402.1[M+H]+；HPLC保留时间:0.943min和1.269min(分别为HPLC方法A和B)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.13(d,J＝9.2Hz,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(dd,J＝8.8,
5.5Hz,2H),7.18(t,J＝8.8Hz,2H),7.00(d,J＝9.5Hz,1H),6.46(s,1H),6.02(s,2H),4.76
(t,J＝15.2Hz,2H)。
份合并且蒸发，得到实施例204A’(1.29g,57％收率)。MS(ES):m/z＝388.0[M+H]+；HPLC保留时间:1.032min(HPLC方法A)。
间体204B’(0.063g,61％收率)，其为浅黄色固体。MS(ES):m/z＝402.0[M+H]+；HPLC保留时间:0.72min(HPLC方法C)。
2H),7.17(t,J＝8.8Hz,2H),6.98(d,J＝9.5Hz,1H),6.38(s,1H),4.85-4.70(m,2H),1.65
(s,6H)。
41.8％收率)。MS(ES):m/z＝402.3[M+H]+；HPLC保留时间:0.978min和1.204min(分别为
HPLC方法A和B)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.30(s,1H),8.22(d,J＝9.5Hz,1H),8.05(s,1H),7.52(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),7.22-7.08(m,3H),4.86-4.68(m,2H),4.04(s,2H)。
HPLC保留时间:1.007min和1.340min(分别为HPLC方法A和B)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm
8.09(d,J＝9.2Hz,1H),8.04(s,1H),7.80(s,1H),7.51(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),7.18(t,J＝
9.0Hz,2H),6.96(d,J＝9.5Hz,1H),6.44(s,1H),4.88(d,J＝3.7Hz,2H),4.83-4.71(m,2H)。
合物在油浴中在110℃回流18h，冷却至RT且过滤。将滤液减压浓缩且将剩余物混悬在饱和NaHCO3水溶液中且用5％MeOH在DCM中的溶液(3×15mL)萃取。合并的有机层用水、盐水洗
涤，用无水MgSO4干燥且过滤。将滤液减压浓缩，得到油状物，其通过硅胶色谱(24g
柱,用80-100％EtOAc/己烷梯度洗脱)来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸
+
发，得到实施例211A’(0.23g,99％收率)，其为亮黄色固体。MS(ES):m/z＝459.0[M+H] ；
HPLC保留时间:0.73min(HPLC方法C)。
＝9.2Hz,1H),6.45(s,1H),5.63(s,2H),4.82-4.69(m,2H)。
(ES):m/z＝417.1[M+H] ；HPLC保留时间:1.092min和1.418min(分别为HPLC方法A和B)；H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.11-7.97(m,2H),7.76(s,1H),7.49(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),
7.18(t,J＝9.0Hz,2H),6.93(d,J＝9.2Hz,1H),4.80(t,J＝15.2Hz,2H),3.72(br.s.,1H),
2.55(s,3H)。
21.8％收率)。MS(ES):m/z＝401.3[M+H]+；HPLC保留时间:0.972min和1.290min(分别为
HPLC方法A和B)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.45(s,1H),8.13-7.97(m,2H),7.88(s,
1H),7.50(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),7.17(t,J＝8.8Hz,2H),6.91(d,J＝9.2Hz,1H),6.39(s,
1H),4.86-4.69(m,2H),2.19(s,3H)。
4.53mmol)。将反应混合物再次脱气2min且将密封管在油浴中在100℃加热16h。然后将反应混合物冷却至RT且减压浓缩，得到剩余物，将其混悬在水中且用5％MeOH在DCM中的溶液(3×100mL)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥且过滤。将滤液减压浓缩，得到固体，其通过硅胶色谱(220g 柱,用10-90％EtOAc/己烷梯度洗脱)来纯化。将
含有产物的级份合并且蒸发，得到中间体213A’(5.38g,82％收率)，其为浅黄色固体。MS(ES):m/z＝146.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.28-8.21(m,1H),8.11(d,J＝
9.5Hz,1H),7.76(d,J＝1.0Hz,1H),7.60(d,J＝9.5Hz,1H),6.83(dd,J＝17.8,11.0Hz,1H),
6.32(d,J＝17.8Hz,1H),5.76(d,J＝2.0Hz,1H)。
1.3Hz,1H),7.62(d,J＝9.5Hz,1H)。
(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.40(s,1H),8.12(dd,J＝9.5,0.5Hz,1H),8.03(s,1H),7.87(d,J＝1.3Hz,1H),7.55-7.44(m,2H),7.24-7.11(m,2H),6.99(d,J＝9.5Hz,1H),6.38(t,J＝
3.4Hz,1H),4.73(dd,J＝15.5,3.1Hz,2H)。
到中间体213D’(2.21g,67.4％收率)，其为黄色固体。MS(ES):m/z＝469.9[M+H]+；HPLC保留时间:0.77min(HPLC方法C)。
将混合物再次脱气2min且将密封管在油浴中在100℃加热16h。将反应混合物冷却至RT且减压浓缩。将剩余物混悬在水中且用5％MeOH在DCM中的溶液(3×25mL)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥且过滤。将滤液减压浓缩且所得剩余物通过硅胶色谱(80g柱,用100％EtOAc洗脱)来纯化。将含有产物的级份合并且蒸发，得到实施例
213E’(1.127g,54.6％收率)，其为黄棕色半固体。MS(ES):m/z＝370.2[M+H]+；HPLC保留时间:2.283min(HPLC方法D)。
得到中间体213F’(0.793g,70.1％收率)，其为棕色固体。MS(ES):m/z＝372.0[M+H]+；HPLC保留时间:0.68min(HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.22(s,1H),8.60(s,1H),
8.29(d,J＝9.5Hz,1H),8.08(s,1H),7.61-7.49(m,2H),7.27(d,J＝9.5Hz,1H),7.19(t,J＝
8.9Hz,2H),6.65(t,J＝3.8Hz,1H),4.82(dd,J＝14.8,3.5Hz,2H)。
(0.016g,33.0％收率)，其为固体。MS(ES):m/z＝442.0[M+H]+；HPLC保留时间:1.211min和
1.470min(分别为HPLC方法A和B)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.17(d,J＝9.5Hz,1H),
8.06(s,1H),7.94(s,1H),7.50(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),7.18(t,J＝9.0Hz,2H),7.05(d,J＝
9.2Hz,1H),5.84(q,J＝7.1Hz,1H),4.86-4.71(m,2H)。
(ES):m/z＝388.0[M+H]；HPLC保留时间:0.988min和1.298min(分别为HPLC方法A和B)。
涤，用无水MgSO4干燥且过滤。将滤液减压浓缩且所得剩余物通过制备型HPLC来纯化。将含有产物的级份合并且蒸发，得到实施例215’(0.037g,88.1％收率)，其为固体。MS(ES):m/z＝394.05[M+H]+；HPLC保留时间:1.04min和1.081min(分别为HPLC方法A和B)；1H NMR
(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.21(d,J＝9.5Hz,1H),8.16(s,1H),8.06(s,1H),7.60(s,1H),
7.58-7.45(m,2H),7.19(t,J＝8.8Hz,2H),7.12(d,J＝9.5Hz,1H),6.40(s,1H),4.87-4.71
(m,2H)。
81.36％收率)。MS(ES):m/z＝411.0[M+H]+；HPLC保留时间:1.339min(HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),8.32-8.22(m,2H),8.08(s,1H),7.74(s,1H),7.52(dd,J＝
8.8,5.5Hz,2H),7.26-7.08(m,3H),6.30(s,1H),4.91-4.72(m,2H)。
5mL)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥且过滤。将滤液减压浓缩且剩余物通过制备型HPLC来纯化。将含有产物的级份合并且蒸发，得到实施例217’(1.2mg,
5.72％收率)，其为固体。MS(ES):m/z＝388.1[M+H]+；HPLC保留时间:1.018min和1.336min(分别为HPLC方法A和B)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.11-7.97(m,2H),7.72(s,1H),
7.49(dd,J＝8.6,5.7Hz,2H),7.17(t,J＝8.8Hz,2H),6.92(d,J＝9.2Hz,1H),4.92-4.81(m,
1H),4.81-4.69(m,2H),3.84-3.74(m,2H),3.15(t,J＝6.6Hz,2H)。
过硅胶色谱(80g 柱,用10-65％EtOAc/己烷梯度洗脱)来纯化。将含有产物的级
份合并且蒸发，得到中间体218A’(0.34g,72％收率)。MS(ES):m/z＝288/290[M+H]+；HPLC保留时间:0.68min(HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.61(s,1H),6.00(t,J＝3.9Hz,
1H),4.36(dd,J＝13.7,3.9Hz,2H)。
有产物的级份合并且蒸发，得到中间体218B’(65mg,0.199mmol,55.4％收率)。MS(ES):m/z＝327/329[M+H]+；HPLC保留时间:0.34min(HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.33-
8.18(m,1H),7.81-7.66(m,3H),7.63(s,1H),7.07(dd,J＝9.3,1.8Hz,1H),5.90(t,J＝
3.3Hz,1H),4.27(dd,J＝14.7,3.3Hz,2H)。
将粗产物溶解在DMF和甲醇的混合物中且通过制备型HPLC来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到实施例218’(17.7mg,67％收率)。MS(ES):m/z＝343.0[M+H]+；HPLC保留时间:0.920min和1.342min(分别为HPLC方法A和B)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.67(s,
1H),7.98(s,1H),7.93(s,1H),7.76-7.63(m,2H),7.46(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),7.22-7.02
(m,3H),6.23(s,1H),4.52-4.31(m,2H)。
用40-100％EtOAc/DCM梯度洗脱,50-100％B/DCM,B:10％MeOH/DCM)来纯化。将含有产物的级份合并且蒸发，得到224A’(220mg,0.625mmol,43.1％收率)。MS(ES):m/z＝353.9[M+H]+；
HPLC保留时间:0.68min(HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.50-8.40(m,1H),8.28(s,1H),7.97-7.87(m,1H),7.70(s,1H),7.43(dd,J＝9.3,1.5Hz,1H),5.95(t,J＝3.0Hz,
1H),4.30(dd,J＝14.8,3.0Hz,2H)。
6h。将深色反应混合物冷却至RT，通过 垫，用DCM洗涤且真空浓缩。将粗产物溶解在
DMF和甲醇的混合物中且通过制备型HPLC来纯化。将含有所需产物的级份合并且真空干燥，得到实施例224’(44.4mg,0.100mmol,63％收率)。MS(ES):m/z＝368.0[M+H]+；HPLC保留时间:1.233min和1.408min(分别为HPLC方法A和B)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.77(s,
1H),8.54(s,1H),8.02-7.83(m,2H),7.47(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),7.39(dd,J＝9.2,1.5Hz,
1H),7.08(t,J＝9.0Hz,2H),6.20(m,1H),4.59-4.37(m,2H)。
(0.6g,30.8％收率)。LCMS:m/z＝212.0[M+H]+；HPLC保留时间:0.67min(HPLC方法F)。
30mL)反萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且将滤液减压浓缩，得到中间体236C’(280mg,34.8％收率)。LCMS:m/z＝352.9[M+H]+；HPLC保留时间:0.75min(HPLC方法F)。
2H),7.54(t,J＝7.78Hz,1H),7.32(d,J＝9.54Hz,1H),6.27-6.59(m,1H),4.80(dt,J＝
3.51,15.31Hz,2H)。
(1.2mg,0.290％收率)，其为TFA盐。LCMS:m/z＝370.0[M+H]+；HPLC保留时间:1.53min(HPLC方法H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.68(s,1H),8.32-8.42(m,2H),7.58(dd,J＝5.50,
8.44Hz,2H),7.31(d,J＝9.54Hz,1H),7.19(t,J＝8.80Hz,2H),1.84(d,J＝7.83Hz,4H)。
5分钟，然后加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(22.73mg,0.028mmol)。将反应混合物再次脱气且在100℃加热12h。将挥发物减压除去。将粗固体溶解在乙酸乙酯中且用H2O洗涤。水层用乙酸乙酯反萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥且过滤。将滤液减压浓缩，得到棕色固体(250mg)。粗化合物通过制备型HPLC(条件P)来纯化，得到实施例270’(11.7mg,
0.030mmol,21.8％收率)。LCMS:m/z＝375.3[M+H]+；HPLC保留时间:1.69min(HPLC方法H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.65(s,1H),8.31(d,J＝9.6Hz,1H),7.99(s,1H),7.50-7.53
(m,2H),7.30(d,J＝9.6Hz,1H),7.12-7.16(m,2H),4.17(s,2H),0.73(s,9H)ppm。
化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到中间体271A’(0.3g,62.9％收率)，其为黄色固体。LCMS m/z＝241.2[M+H]+；HPLC保留时间:1.731min(HPLC方法J)。
1.504mmol)且混合物用氩气脱气5分钟。然后加入Pd(Ph3P)4(0.058g,0.050mmol)且将反应混合物在100℃加热4h。反应混合物用水稀释且用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥且过滤。将滤液减压浓缩，得到粗化合物，其通过制备型HPLC(条件N)来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到实施例271’(19mg,11％收率)。LCMS m/z＝357.1[M+H]+；HPLC保留时间:1.387min(HPLC方法H)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.26(s,1H),7.96(s,1H),
7.69-7.65(m,2H),7.41(q,J＝16.00Hz,2H),7.13-7.03(m,3H),6.32-6.05(m,1H),4.36-
4.29(m,2H),2.45-2.4(m,3H)。
2H),2.46(m,3H)。
1H),7.84(d,J＝12.00Hz,1H),7.41-7.36(m,4H),7.06-7.01(m,2H),6.31-6.04(m,1H),
4.38-4.25(m,2H)2.45(m,3H)。
m/z＝357.1[M+H]+；HPLC保留时间:1.533min(HPLC方法H)；1H NMR 400MHz,DMSO-d6)δppm
13.27(s,1H),8.14(s,1H),7.77(s,1H),7.71-7.60(m,1H),7.33-7.23(m,3H),6.99-6.95
(m,2H),6.25-5.97(m,1H),4.26-4.10(m,2H),2.45(s,3H)。
发，得到中间体274A’(3.0g,71.7％收率)，其为棕色油状物。LCMS:m/z＝227.0[M+H]+；HPLC保留时间:1.89min(HPLC方法J)。
3H),7.12-7.02(m,2H),6.40-6.07(m,1H),4.48-4.29(m,4H),1.30(s,3H)。
7.51-7.44(m,2H),7.16-7.04(m,3H),6.37-6.05(m,1H),5.23-5.16(m,1H),4.82-4.77(m,
2H),4.47-4.34(m,2H)。
5.37(m,1H)6.05-6.38(m,1H)7.03-7.19(m,3H)7.43-7.50(m,2H)7.56-7.63(m,1H)7.67-
7.72(m,1H)7.92-7.96(m,1H)8.51-8.56(m,1H)。
将该反应混合物冷却至0℃后，加入NaCNBH3(0.051g,0.810mmol)且将混合物在RT搅拌5h。
反应混合物用NaHCO3水溶液淬灭且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥且过滤。将滤液减压浓缩，得到粗产物，其通过制备型HPLC(条件P)来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到实施例275’(6.0mg,5.10％收率)。LCMS:m/z＝436.2[M+H]+；HPLC保留时间:1.59min(HPLC方法H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.8-2.9(m,2H)4.18(s,2H)
4.38-4.46(m,2H)5.77-6.36(m,2H)7.08(t,J＝8.83Hz,2H)7.17(d,J＝9.17Hz,1H)7.49
(dd,J＝8.56,5.75Hz,2H)7.65(s,1H)7.71(d,J＝9.23Hz,1H)7.96(s,1H)8.65(s,1H)。
LCMS m/z＝393.1[M+H]+；HPLC保留时间:1.65min(HPLC方法H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.64-8.68(m,1H)8.04-8.11(m,2H)7.83-7.88(m,1H)7.39-7.49(m,2H)6.92-7.23(m,
4H)6.07-6.39(m,1H)4.36-4.50(m,2H)。
278’(4.2mg,4.35％收率)。LCMS:m/z＝401.1[M+H]+；HPLC保留时间:1.35min(HPLC方法H)；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.07-9.01(m,1H),8.10-7.99(m,3H),7.79-7.72(m,1H),
7.51-7.42(m,2H),7.14-7.04(m,2H),6.43-6.09(m,1H),5.7(s,1H),4.50-4.36(m,2H),
1.64-1.59(m,6H)。
(0.15g,80％收率)，其为浅黄色固体。LCMS:m/z＝387.2[M+H]+；HPLC保留时间:1.87min(HPLC方法J)。
1.29min(HPLC方法H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.53(d,J＝0.79Hz,1H)8.6-8.61(m,
1H)8.41(s,1H)8.29(s,1H)7.86-7.91(m,1H)7.42-7.48(m,3H)7.08-7.15(m,2H)6.09-6.41(m,1H)4.39-4.52(m,2H)2.76-2.87(m,1H)0.71-0.77(m,2H)0.53-0.60(m,2H)。
8.9Hz,3H),6.38-6.05(m,1H),4.54-4.41(m,2H)。
055955A1)与中间体283A’(参考WO2014100533A1)反应。粗化合物通过制备型HPLC(条件P)来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到中间体283B’(156mg,64.57％收率)。LCMS m/z＝344.1[M+H]+；HPLC保留时间:1.139min(HPLC方法H)；1H NMR 400MHz,DMSO-d6)δppm
8.72(s,1H),8.50(s,1H),7.87-7.89(m,1H),7.48-7.52(m,2H),7.43-7.45(m,1H),7.10(t,J＝16.00Hz,2H),4.03(t,J＝12.00Hz,2H),2.88(t,J＝16.00Hz,2H),2.55-2.61(m,2H)。
1H)8.0(bs,1H)7.73-7.80(m,1H)7.45-7.52(m,2H)7.36-7.41(m,2H)7.04-7.12(m,2H)
3.92-3.99(m,2H)2.82-2.91(m,2H)2.54-2.60(m,2H)。
4.48mmol)、K3PO4(1.318g,13.43mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.110g,0.134mmol)。
用氩气脱气后，将反应混合物在90℃加热16h。将反应混合物过滤通过 垫且垫用DCM
(500mL)洗涤。将所合并的滤液减压浓缩，得到284B’，其为深棕色油状物，所述油状物不经进一步纯化即用于下一步。LCMS:m/z＝316.1[M+H]+；HPLC保留时间:0.82min(HPLC方法G)。
1H)4.57-4.60(m,1H)4.31-4.44(m,2H)1.06-1.10(m,9H)。
1.26min(HPLC方法H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.6(bs,1H),8.31-8.36(m,1H)7.94(s,1H)7.65-7.70(m,1H)7.52(s,3H)7.06-7.14(m,3H)6.06-6.39(m,1H)4.32-4.45(m,2H)
3.64-3.70(m,3H)。
与中间体274B’反应。粗产物通过硅胶色谱(40g 柱,用4％MeOH/CHCl3梯度洗
脱)来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到中间体285A’(0.4g,35.7％收率)，其为浅黄色固体。LCMS:m/z＝343.0[M+H]+；HPLC保留时间:1.345min(HPLC方法J)。
将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到实施例285’(5mg,3.67％收率)。LCMS:m/z＝383.2[M+H]+；HPLC保留时间:1.49min(HPLC方法H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.54(dd,J＝
1.51,1.00Hz,1H)7.95(s,1H)7.66(dd,J＝9.22,0.88Hz,1H)7.50(dd,J＝9.00,5.62Hz,2H)
7.42(d,J＝0.88Hz,1H)7.05-7.17(m,3H)6.08-6.41(m,1H)4.37-4.49(m,2H)1.95-2.04(m,
1H)0.96(dd,J＝8.16,2.13Hz,2H)0.66(dd,J＝5.05,2.10Hz,2H)。
发，得到286C’(1.2g,5.47mmol,59.5％收率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 10.02(d,J＝
0.8Hz,1H),8.58(s,1H),8.47(dd,J＝9.4,0.8Hz,1H),7.83(d,J＝9.4Hz,1H),4.40(q,J＝
7.2Hz,2H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H)。
m/z＝380.3[M+H]+；HPLC保留时间:1.10min(HPLC方法G)。
(q,J＝7.2Hz,2H),1.63(s,6H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)。
(0.387g,1.092mmol)在乙腈(5mL)中的溶液。将反应混合物在RT搅拌18h，用
饱和NH4Cl水溶液淬灭且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且将滤液减压浓缩，得到中间体288A’(110mg,40.3％收率)。LCMS:m/z＝215.3[M+H]+；HPLC保留时间:1.06min(HPLC方法G)。
1H)。
7.45(dd,J＝5.62,8.80Hz,2H),7.37(s,1H),7.00-7.15(m,3H),6.03-6.42(m,1H),4.32-
4.45(m,2H),3.69-3.77(m,4H),2.90-3.01(m,4H)。
055955A1)与中间体290B’反应。粗剩余物通过硅胶色谱(24g 柱,用60-100％
EtOAc/石油醚梯度洗脱)来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到实施例290C’，其为棕色固体。LCMS:m/z＝459.1[M+H]+；HPLC保留时间:1.25min(HPLC方法G)。
8.52(s,1H)7.92(dd,J＝9.29,0.98Hz,1H)7.43-7.49(m,3H)7.02-7.09(m,2H)3.97(s,2H)
3.73(t,J＝5.26Hz,2H)3.06(t,J＝5.26Hz,2H)。
(br.s.,1H)7.82(dd,J＝9.29,0.98Hz,1H)7.39-7.47(m,3H)7.02-7.08(m,2H)3.95(s,2H)
3.65(t,J＝5.26Hz,2H)3.05(t,J＝5.26Hz,2H)。
3.69(s,3H)。
0.279mmol)。将反应混合物在RT搅拌1h，然后在水和DCM之间分配。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且将滤液减压浓缩，得到粗剩余物。其通过制备型HPLC(条件P)来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到中间体293A’(2.1mg,5.6μmol,3.1％收率)。LCMS:m/z＝373.2[M+H]+；HPLC保留时间:1.213min(HPLC方法I)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.12(s,1H),8.81(s,1H),8.21(d,J＝9.05Hz,1H),7.68-7.78(m,3H),6.95-7.20(m,4H),7.22
(s,1H),4.02(br.s.,4H),2.91-2.95(m,2H),2.26(s,3H)。
2H),2.6(s,3H)。
1H),7.92(d,J＝9.29Hz,1H),7.44-7.48(m,3H),7.06(t,J＝8.93Hz,2H),6.12-6.39(m,
1H),3.91(s,2H),3.85(t,J＝5.26Hz,2H),2.99-3.08(m,4H)。
1
法I)。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.49(dd,J＝1.71,0.98Hz,1H)8.40(s,1H)8.01
(br.s.,1H)7.83(dd,J＝9.17,0.86Hz,1H)7.42-7.50(m,3H)7.03-7.10(m,2H)6.09-6.41
(m,1H)3.92(s,2H)3.77(t,J＝5.38Hz,2H)2.98-3.09(m,4H)。
CN103275112A)反应。粗剩余物通过制备型HPLC(条件R)来纯化。将含有所需产物的级份合+
并且蒸发，得到实施例295’(2.2mg,1.88％收率)。LCMS:m/z＝336.1[M+H]；HPLC保留时间:
1.345min(HPLC方法H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.63(br.s.,1H),7.96(s,1H),7.57(br.s.,1H),7.54-7.46(m,3H),7.23-7.09(m,3H),2.10(s,3H)。
含有所需产物的级份合并且蒸发，得到中间体296A’(600mg,58.0％收率)。LCMS:m/z＝
282.0[M-H]+；HPLC保留时间:1.410min(HPLC方法J)。
与中间体296B’反应。粗化合物通过制备型HPLC(条件R)来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到中间体296C’(20mg,18.14％收率)。LCMS:m/z＝400.1[M+H]+；HPLC保留时间:1.257min(HPLC方法H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.97(s,1H),7.95(s,1H),7.75(d,J＝9.3Hz,1H),7.62(s,1H),7.32-7.42(m,2H),7.12-7.22(m,3H),5.98-6.26(m,1H),
4.24(t,J＝14.7Hz,2H),2.37(s,3H)。
9.04Hz,1H)7.75(d,J＝10.04Hz,1H)7.37-7.43(m,2H)7.34(s,1H)7.17-7.23(m,2H)7.09
(s,1H)6.03-6.33(m,1H)4.36-4.47(m,2H)。
7.38mmol)和K2CO3(0.510g,3.69mmol在10mL水中)。反应混合物用氩气脱气5分钟且加入Pd(PPh3)4(0.213g,0.185mmol)。将反应混合物在80℃加热15h。然后将溶剂蒸发且将剩余物在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥且过滤。将滤液减压浓缩，得到粗剩余物，其通过反相硅胶色谱(流动相A:10mM NH4OAc:乙腈(95:5),流动相B:10mM NH4OAc:
乙腈(5:95),用20-90％B梯度洗脱)来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到中间体298B’(500mg,23.67％收率)。LCMS:m/z＝286.1[M-H]+；HPLC保留时间:0.86min(HPLC方法G)。
352.0[M+2H]+；HPLC保留时间:2.520min(HPLC方法J)。
055955A1)与中间体298C’反应。粗化合物通过硅胶色谱(12g 柱,用5-10％
MeOH/CHCl3梯度洗脱)来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到中间体298D’
(60mg,25.5％收率)。LCMS:m/z＝413.1[M+H]+；HPLC保留时间:0.91min(HPLC方法F)。
垫且垫用DCM洗涤。将所合并的滤液蒸发，得到粗剩余物，其通过制备型HPLC(HPLC
方法M)来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到实施例298’(4.8mg,20.71％收率)。LCMS:m/z＝383.1[M+H]+；HPLC保留时间:1.451min(HPLC方法H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.61(s,1H),8.50(s,1H),7.88(d,J＝9.05Hz,1H),7.30-7.41(m,3H),7.00(t,J＝
8.93Hz,2H),5.86-6.28(m,3H),4.12-4.27(m,2H)。
100nM；koff＝<0.001s-1)和测试化合物加到测定缓冲液(20mM HEPES pH 7.4、10mM MgCl2、
0.015％Brij35、4mM DTT和0.05mg/ml BSA)中。将反应混合物在室温温育1小时且用
Envision读板器(Ex:340nm；Em:520nm/495nm)对HTRF信号进行测量。抑制数据通过与作为
100％抑制的不含有酶的对照反应混合物和作为0％抑制的仅含有媒介物的反应混合物进
行比较来计算。试剂在测定中的最终浓度为1nMHIS-TGF-βR1T204D或HIS-TGF-βR2WT、0.2nM抗HIS检测抗体、经标记的小分子探针(浓度为Kd)和0.5％DMSO。得到剂量响应曲线以确定抑制50％激酶活性所需要的浓度(IC50)。将化合物以10mM溶解在二甲基亚砜(DMSO)中且以
11个浓度进行评价。IC50值得自非线性回归分析。
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