技术领域

本发明涉及具有新的生物作用的吡啶并吡嗪衍生物及其在治疗哺 乳动物且特别是人的信号转导途径介导和/或调节的生理状态和/或病 理生理状态中所应用。

现有技术

信号转导级联ras-Raf-Mek-Erk和PI3K-Akt在细胞生长、细胞增 殖、细胞凋亡，粘着，迁移和葡萄糖代谢中起关键作用。因此，对 ras-Raf-Mek-Erk和PI3K-Akt信号途径证实了诸如癌症、神经变性和炎 性疾病这类疾病发病机制的基本相关性。这些信号级联中的各个成分由 此为各种疾病过程中干预攻击的重要治疗点(Weinstein-Oppenheimer C.R.等2000，Chang F.等2003，Katso R.等2001和Lu Y.等2003)。

首先在下文中分别描述两种信号途径的分子和生化特性。

多种生长因子、细胞因子和癌基因通过活化G-蛋白偶联ras转导其 生长促进信号，所述的G-蛋白偶联ras导致丝氨酸苏氨酸激酶Raf活化 和促分裂原活化蛋白激酶激酶1和2(MAPKK1/2或Mek1/2)活化并且导致 MAPK 1和2磷酸化和活化-也称作胞外信号调节激酶(Erk1和2)。与其 它信号途径相比，ras-Raf-Mek-Erk信号途径合并了大量原-癌基因，包 括配体，酪氨酸激酶受体，G-蛋白，激酶和核转录因子。酪氨酸激酶， 诸如，例如EGFR(Mendelsohn J.等2000)频繁将组成型活性信号介导至 因超表达和突变导致的肿瘤情况中下游ras-Raf-Mek-Erk信号途径。在 30％的所有人肿瘤中Ras突变体发生突变(Khleif S.N.等1999，Marshall C.，1999)，在胰腺癌中最高有90％的发生率(Friess H.等1996， Sirivatanauksorn V.等1998)。对c-Raf而言，已经描述了各种肿瘤中 失调的表达和/或活化(Hoshino R.等1999，McPhillips F.等2001)。 在66％所有的人恶性黑素瘤，14％的卵巢癌和12％的结肠癌中检测到 B-Raf点突变(Davies H.等2002)。因此，并不令人意外的是Erk1/2主 要涉及许多细胞过程，诸如细胞生长、细胞增殖和细胞分化(Lewis T.S. 等1998，Chang F.等2003)。

此外，Raf激酶的成员也具有Mek-Erk-非依赖性抗细胞凋亡功能， 其分子步骤尚未完整描述。已经将Ask1，Bcl-2，Akt和Bag1描述为 Mek-Erk-非依赖性Raf活性的可能的相互作用配偶体(Chen J等2001， Troppmaier J.等2003，Rapp U.R.等2004，Gotz R.等2005)。目前推 定Mek-Erk-依赖性和Mek-Erk-非依赖性信号转导机制控制上游ras和 Raf刺激物活化。

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)的同工酶主要作为脂质激酶起作用并且 催化第二信使脂质PtdIns(磷脂酰肌醇)D3磷酸化成PtdIns(3)P， PtdIns(3，4)P2，PtdIns(3，4，5)P3磷脂酰肌醇磷酸盐。I类PI3Ks在结 构上由催化(p110α，β，γ，δ)和调节(p85α，β或p101γ)亚单位构成。 此外，II类(PI3K-C2α，PI3K-C2β)和III类(Vps 34p)酶属于P13激酶 家族(Wymann M.P.等1998，VanHaesebroeck B.等2001)。一方面，PI3Ks 引起的PIP增加通过偶联ras活化增殖性ras-Raf-Mek-Erk信号途径 (Rodriguez-Viciana P.等1994)，而另一方面，通过将Akt募集至细胞 膜且随后使该激酶过度活化刺激抗细胞凋亡信号途径(Alessi D.R.等 1996，Chang H.W.等1997，Moore S.M.等1998)。因此，PI3Ks的活化 执行了至少两种对肿瘤形成而言关键的机制，即细胞生长和细胞分化的 活化以及细胞凋亡的抑制。此外，PI3K还具有蛋白质-磷酸化特性(Dhand 等1994，Bondeva T.等1998，Bondev A.等1999，VanHaesebroeck B. 等1999)，例如，这些特性可以引起PI3Ks-内在调节的丝氨酸自磷酸化。 此外，已知，例如在控制心脏收缩过程中，PI3Ks还具有激酶-非依赖性 调节效应物特性(Crackower M.A.等2002，Patrucco等2004)。还证实 PI3Kδ和PI3Kγ特别在造血细胞上表达且由此在治疗炎性疾病，诸如风湿 病、哮喘和过敏反应和治疗B和T细胞淋巴瘤中构成了同工酶-特异性 PI3Kδ和PI3Kγ抑制剂的潜在攻击点(Okkenhaug K.等2003，Ali K.等 2004，Sujobert P.等2005)。将近来鉴定为原-癌基因的 PI3Kα(Shayesteh L.等1999，Ma Y.Y.等2000，Samuels Y.等2004， Campbell I.G.等2004，Levine D.A.，2005)视为治疗肿瘤疾病中的重 要靶标。PI3K种类作为研发活性物质的靶标的重要性由此极为不同 (Chang F.& Lee J.T.等2003)。

包括丝氨酸/苏氨酸激酶mTOR，ATM，ATR，h-SMG-1和DNA-PK的涉 及PI3K(PIKK)的激酶(Chiang G.G.等2004)也具有重要意义。其催化结 构域与PI3Ks的催化结构域具有序列同源性。

此外，肿瘤抑制蛋白PTEN-其功能为PI3K启动的磷酸化逆转的缺失 (Li J.等1997，Steck P.A.等1997)-促成了Akt及其下游级联成分过 度活化且由此强调了PI3K作为肿瘤疗法的靶分子的原因重要性。

已经公布了ras-Raf-Mek-Erk和PI3K-Akt信号途径的各成分的不 同抑制剂并且请求了专利保护。

激酶抑制剂、特别是ras-Raf-Mek-Erk和PI3K-Akt途径领域中的目 前研发状态描述在J.S.Sebolt-Leopold等2004和R.Wetzker等2004 中的综述中。这些公开文献中包含了公布的专利说明书的广泛目录表， 这些专利说明书中描述了低分子量ras-Raf-Mek-Erk-和PI3K抑制剂的 合成和应用。

已经进行了临床试验的激酶抑制剂Bay 43-9006(WO 99/32111，WO 03/068223)表明了丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶，诸如Raf，VEGFR2/3， Flt-3，PDGFR，c-Kit和其它激酶的相对非-特异性抑制模式。在血管发生 诱导的晚期肿瘤疾病(例如在肾细胞癌中)中，巨大的重要性与这种抑制剂 相关，并且还在具有高B-Raf突变率的黑素瘤中。目前还在呈现顽固性实 体瘤的患者中确定了Bay 43-9006与例如多西他赛的联合用药的临床作 用。迄今为止已经描述了轻度的副作用和富有希望的抗肿瘤作用。尚未对 Bay 43-9006在PI3K-Akt信号途径中对激酶的抑制作用进行描述。

Mek1/2抑制剂PD0325901(WO 02/06213)目前正在进行I期临床试 验。所述前体物质CI-1040(WO 00/35435，WO 00/37141)因其高Me特异 性和靶标亲和力而显著。然而，经证实这种化合物在I/II期试验中在 代谢上不稳定。对目前接任者物质PD0325901尚未获得临床数据。然而， 对这种Mek抑制剂既未披露与Erk1或Erk2的相互作用，也未披露任何 PI3K-Akt信号途径抑制功能或其同时的调节作用。

专利说明书WO 04/104002和WO 04/104003中描述了吡啶并[2，3-b] 吡嗪类，它们可以在6-或7-位上被脲、硫脲、脒或胍基团取代。这些 化合物具有作为激酶、特别是酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂或调 节剂的特性，并且指定了作为药物产品的应用。不过，尚未描述这些化 合物作为单独或与酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶组合的脂质激酶的调节 剂的应用。

此外，专利说明书WO 99/17759中描述了吡啶并[2，3-b]吡嗪类等， 它们在6-位上携带烷基-，芳基-和杂芳基-取代的氨基甲酸酯类。这些 化合物用于调节丝氨酸苏氨酸蛋白激酶。

专利说明书WO 05/007099中描述了脲-取代的吡啶并[2，3-b]吡嗪 类作为丝氨酸/苏氨酸激酶PKB的抑制剂等。指定了这些化合物在肿瘤 癌症疾病中的应用。然而，尚未给出具有生物特性的脲-取代的吡啶并 吡嗪类的具体实例。

在6-和7-位上被脲取代的吡啶并[2，3-b]吡嗪类的其它实例在专利 说明书WO 05/056547中给出。将在该专利说明书中的化合物描述为蛋 白激酶、特别是GSK-3、Syk和JAK-3的抑制剂。对这些化合物指定了 在肿瘤增殖性疾病中的应用等。未描述这些化合物作为单独或与丝氨酸 /苏氨酸激酶组合的脂质激酶的调节剂的应用。

专利说明书WO 04/005472中描述了在6-位上被氨基甲酸酯取代的 吡啶并[2，3-b]吡嗪类等，它们作为抗菌物质抑制细菌生长。未描述抗 肿瘤作用。

在专利说明书WO 03/084473，WO 03/086394和WO 03/086403中将 某些在苯基环上带有特定的烷基吡咯烷，烷基哌啶或烷基磺酰胺基团的 二苯基喹喔啉类和吡啶并[2，3-b]吡嗪类描述为丝氨酸/苏氨酸激酶Akt 活性的抑制剂，它们还可以在6-或7-位上具有脲或氨基甲酸酯取代。 对这些化合物指定了在治疗癌症疾病中的应用。对其中作为实例描述的 吡啶并[2，3-b]吡嗪化合物未给出确定的生物作用适应症。

专利说明书WO 03/024448中描述了酰胺和丙烯酰胺-取代的吡啶并 [2，3-b]吡嗪类，它们还可以包含氨基甲酸酯类作为其它的取代基并且可 以用作治疗细胞增殖疾病的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂。

在另一篇公开文献(Temple C.等1990)中，将6-乙基氨基甲酸酯- 取代的吡啶并[2，3-b]吡嗪衍生物的合成描述为一个实例。未披露抗肿 瘤作用或并非显而易见。

6-乙基氨基甲酸酯-取代的吡啶并[2，3-b]吡嗪的其它衍生物的合 成描述在R.D.Elliott的公开文献中(J.Org.Chem.1968)。未描述 或披露这些化合物的生物作用。

C.Temple(1968)的公开文献中描述了6-乙基氨基甲酸酯-取代的 吡啶并[2，3-b]吡嗪类作为潜在抗疟药的合成和研究。未披露抗肿瘤作 用或并非显而易见。

迄今为止公布的PI3K抑制剂正在进行临床前期试验。ICOS披露了 具有高PI3Kδ同工酶特异性的PI3K抑制剂IC87114(WO 01/81346)。就 PI103(WO 04/017950)而言，Yamanouchi/Piramed描述了对PI3Kα同种型 的选择性。此外，在PI3K抑制剂的早期研发中存在引起巨大关注的研究 环境(参见R.Wetzker等2004的综述)。

在文献中已经描述了Jnk或p38d的SAPK信号途径的抑制剂(Gum R.J.，1998，Bennett B.L.等2001，Davies S.P.等2000)。然而，对 这些SAPK抑制剂未披露抑制PI3K功能，并且也未披露对Erk1或Erk2 的特异性抑制或对SAPKs，Erk1，Erk2，或PI3Ks的同时抑制。

本发明的描述

本发明的目的在于提供可以用于治疗或预防哺乳动物，特别是人的 生理学和/或病理生理学状态的新的化合物，所述的生理状态和/或病理 生理学状态由选自“ras-Raf-Mek-Erk信号转导途径，PI3K-Akt信号转 导途径和/或SAPK信号转导途径”的信号转导途径介导。本发明的另一 个目的在于提供通过调节所述信号转导途径用于上述应用的新化合物。 本发明的另一个目的在于提供可以用于治疗或预防哺乳动物，特别是人 的生理状态和/或病理生理状态的新的化合物，所述的生理状态和/或病 理生理状态由选自“ATM，ATR，mTOR，DNA-PK，hSMG-1”的酶介导。本 发明的另一个目的在于提供调节所述酶用于上述应用的新化合物。

本发明的目的令人意外地在一个方面中通过制备式(I)的化合物得 以实现：

其中取代基R1，R2，R3，R4具有如下含义：

R1和R2可以彼此独立为：

(i)氢，

(ii)羟基，

(iii)卤素，

(iv)烷基，其中该烷基为饱和的并且可以由1-8个C原子组成，

(v)未被取代或取代的芳基，其中该烷基可以被一个或多个相同或 不同的基团取代，所述的基团为F，Cl，Br，I，CF3，CN，NH2，NH-烷基， NH-环烷基，NH-杂环基，NH-芳基，NH-杂芳基，NH-烷基-环烷基，NH- 烷基-杂环基，NH-烷基-芳基，NH-烷基-杂芳基，NH-烷基-NH2，NH-烷基 -OH，N(烷基)2，NHC(O)-烷基，NHC(O)-环烷基，NHC(O)-杂环基，NHC(O)- 芳基，NHC(O)-杂芳基，NHC(O)-烷基-芳基，NHC(O)-烷基-杂芳基，NHSO2- 烷基，NHSO2-环烷基，NHSO2-杂环基，NHSO2-芳基，NHSO2-杂芳基，NHSO2- 烷基-芳基，NHSO2-烷基-杂芳基，NO2，SH，S-烷基，S-芳基，S-杂芳基， OH，OCF3，O-烷基，O-环烷基，O-杂环基，O-芳基，O-杂芳基，O-烷基- 环烷基，O-烷基-杂环基，O-烷基-芳基，O-烷基-杂芳基，O-烷基-OH， O-(CH2)n-O，OC(O)-烷基，OC(O)-环烷基，OC(O)-杂环基，OC(O)-芳基， OC(O)-杂芳基，OC(O)-烷基-芳基，OC(O)-烷基-杂芳基，OSO3H，OSO2- 烷基，OSO2-环烷基，OSO2-杂环基，OSO2-芳基，OSO2-杂芳基，OSO2-烷基 -芳基，OSO2-烷基-杂芳基，OP(O)(OH)2，C(O)-烷基，C(O)-芳基，C(O)- 杂芳基，CO2H，CO2-烷基，CO2-环烷基，CO2-杂环基，CO2-芳基，CO2-杂 芳基，CO2-烷基-环烷基，CO2-烷基-杂环基，CO2-烷基-芳基，CO2-烷基- 杂芳基，C(O)-NH2，C(O)NH-烷基，C(O)NH-环烷基，C(O)NH-杂环基， C(O)NH-芳基，C(O)NH-杂芳基，C(O)NH-烷基-环烷基，C(O)NH-烷基-杂 环基，C(O)NH-烷基-芳基，C(O)NH-烷基-杂芳基，C(O)N(烷基)2，C(O)N(环 烷基)2，C(O)N(芳基)2，C(O)N(杂芳基)2，SO-烷基，SO-芳基，SO2-烷基， SO2-芳基，SO2NH2，SO2NH-烷基，SO2NH-芳基，SO2NH-杂芳基，SO2NH-烷基 -芳基，SO3H，SO2O-烷基，SO2O-芳基，SO2O-烷基-芳基，烷基，环烷基， 杂环基，芳基或杂芳基，n可以具有1，2或3的值，并且其组成部分的 烷基-，环烷基-，杂环基-，芳基-，杂芳基-，烷基-环烷基-，烷基-杂 环基-，烷基-芳基-和烷基-杂芳基取代基可以进而被取代，

(vi)未被取代或取代的杂芳基，其中该杂芳基可以被一个或多个 相同或不同的基团取代，所述的基团为F，Cl，Br，I，CF3，CN，NH2， NH-烷基，NH-环烷基，NH-杂环基，NH-芳基，NH-杂芳基，NH-烷基-环 烷基，NH-烷基-杂环基，NH-烷基-芳基，NH-烷基-杂芳基，NH-烷基-NH2， NH-烷基-OH，N(烷基)2，NHC(O)-烷基，NHC(O)-环烷基，NHC(O)-杂环基， NHC(O)-芳基，NHC(O)-杂芳基，NHC(O)-烷基-芳基，NHC(O)-烷基-杂芳 基，NHSO2-烷基，NHSO2-环烷基，NHSO2-杂环基，NHSO2-芳基，NHSO2-杂 芳基，NHSO2-烷基-芳基，NHSO2-烷基-杂芳基，NO2，SH，S-烷基，S-芳 基，S-杂芳基，OH，OCF3，O-烷基，O-环烷基，O-芳基，O-杂芳基，O- 烷基-环烷基，O-烷基-杂环基，O-烷基-芳基，O-烷基-杂芳基，OC(O)- 烷基，OC(O)-环烷基，OC(O)-杂环基，OC(O)-芳基，OC(O)-杂芳基，OC(O)- 烷基-芳基，OC(O)-烷基-杂芳基，OSO3H，OSO2-烷基，OSO2-环烷基，OSO2- 杂环基，OSO2-芳基，OSO2-杂芳基，OSO2-烷基-芳基，OSO2-烷基-杂芳基， OP(O)(OH)2，C(O)-烷基，C(O)-芳基，C(O)-杂芳基，CO2H，CO2-烷基， CO2-环烷基，CO2-杂环基，CO2-芳基，CO2-杂芳基，CO2-烷基-环烷基，CO2- 烷基-杂环基，CO2-烷基-芳基，CO2-烷基-杂芳基，C(O)-NH2，C(O)NH- 烷基，C(O)NH-环烷基，C(O)NH-杂环基，C(O)NH-芳基，C(O)NH-杂芳基， C(O)NH-烷基-环烷基，C(O)NH-烷基-杂环基，C(O)NH-烷基-芳基， C(O)NH-烷基-杂芳基，C(O)N(烷基)2，C(O)N(环烷基)2，C(O)N(芳基)2， C(O)N(杂芳基)2，SO2NH2，SO2NH-烷基，SO2NH-芳基，SO2NH-杂芳基，SO2NH- 烷基-芳基，SO3H，SO2O-烷基，SO2O-芳基，SO2O-烷基-芳基，烷基，环 烷基，杂环基，芳基或杂芳基，并且其组成的部分的烷基-，环烷基-， 杂环基-，芳基-和杂芳基取代基可以进而被取代，

(vii)OR5，其中R5可以为烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基， 烷基-环烷基，烷基-杂环基，烷基-芳基或烷基-杂芳基，并且其组成的 部分的烷基-，环烷基-，杂环基-，芳基-，杂芳基-，烷基-环烷基，烷 基-杂环基，烷基-芳基或烷基-杂芳基取代基可以进而被取代，

(viii)SR6，其中R6可以为烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳 基，烷基-环烷基，烷基-杂环基，烷基-芳基或烷基-杂芳基，并且其组 成部分的烷基-，环烷基-，杂环基-，芳基-和杂芳基-，烷基-环烷基-， 烷基-杂环基-，烷基-芳基-或烷基-杂芳基取代基可以进而被取代，

(ix)NR7R8，其中R7和R8可以彼此独立为氢，烷基，环烷基，杂 环基，芳基，杂芳基，烷基-环烷基，烷基-杂环基，烷基-芳基或烷基- 杂芳基，并且其组成部分的烷基-，环烷基-，杂环基-，芳基-和杂芳基 -，烷基-环烷基，烷基-杂环基，烷基-芳基或烷基-杂芳基取代基可以 进而被取代，

或R7和R8共同指环烷基或杂环基，其中其组成部分的环烷基和杂 环基可以进而被取代，

R3和R4可以彼此独立地指氢或NR9R10，先决条件是如果R3＝ NR9R10，则R4＝H，并且如果R4＝NR9R10，则R3＝H，

其中R9可以为氢，烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，烷基- 环烷基，烷基-杂环基，烷基-芳基或烷基-杂芳基，并且其组成部分的 烷基-，环烷基-，杂环基-，芳基-和杂芳基-，其组成部分的烷基-环烷 基，烷基-杂环基，烷基-芳基或烷基-杂芳基取代基可以进而被取代，

且R10：

可以指-C(Y)NR11R12，其中Y＝O，S和R11和R12可以彼此定独 立为：

(i)氢，

(ii)未被取代或取代的烷基，其中该烷基可以被一个或多个相同 或不同的基团取代，所述的基团为F，Cl，Br，I，CF3，CN，NH2，NH- 烷基，NH-环烷基，NH-杂环基，NH-芳基，NH-杂芳基，NH-烷基-环烷基， NH-烷基-杂环基，NH-烷基-芳基，NH-烷基-杂芳基，N(烷基)2，NHC(O)- 烷基，NHC(O)-环烷基，NHC(O)-杂环基，NHC(O)-芳基，NHC(O)-杂芳基， NHC(O)-烷基-芳基，NHC(O)-烷基-杂芳基，NHSO2-烷基，NHSO2-环烷基， NHSO2-杂环基，NHSO2-芳基，NHSO2-杂芳基，NHSO2-烷基-芳基，NHSO2- 烷基-杂芳基，NO2，SH，S-烷基，S-环烷基，S-杂环基，S-芳基，S-杂 芳基，OH，OCF3，O-烷基，O-环烷基，O-杂环基，O-芳基，O-杂芳基， O-烷基-环烷基，O-烷基-杂环基，O-烷基-芳基，O-烷基-杂芳基，OC(O)- 烷基，OC(O)-环烷基，OC(O)-杂环基，OC(O)-芳基，OC(O)-杂芳基，OC(O)- 烷基-芳基，OC(O)-烷基-杂芳基，OSO3H，OSO2-烷基，OSO2-环烷基，OSO2- 杂环基，OSO2-芳基，OSO2-杂芳基，OSO2-烷基-芳基，OSO2-烷基-杂芳基， OP(O)(OH)2，C(O)-烷基，C(O)-芳基，C(O)-杂芳基，CO2H，CO2-烷基， CO2-环烷基，CO2-杂环基，CO2-芳基，CO2-杂芳基，CO2-烷基-环烷基，CO2- 烷基-杂环基，CO2-烷基-芳基，CO2-烷基-杂芳基，C(O)-NH2，C(O)NH- 烷基，C(O)NH-环烷基，C(O)NH-杂环基，C(O)NH-芳基，C(O)NH-杂芳基， C(O)NH-烷基-环烷基，C(O)NH-烷基-杂环基，C(O)NH-烷基-芳基， C(O)NH-烷基-杂芳基，C(O)N(烷基)2，C(O)N(环烷基)2，C(O)N(芳基)2， C(O)N(杂芳基)2，SO-烷基，SO-芳基，SO2-烷基，SO2-芳基，SO2NH2，SO2NH- 烷基，SO2NH-芳基，SO2NH-杂芳基，SO2NH-烷基-芳基，SO3H，SO2O-烷基， SO2O-芳基，SO2O-烷基-芳基，环烷基，杂环基，芳基或杂芳基，

(iii)未被取代或取代的环烷基，其中该环烷基可以被一个或多个 相同或不同的基团取代，所述的基团为F，Cl，Br，I，NH2，NH-烷基， NH-环烷基，NH-杂环基，NH-芳基，NH-杂芳基，NH-烷基-芳基，NH-烷 基-杂芳基，N(烷基)2，NHC(O)-烷基，NHC(O)-环烷基，NHC(O)-杂环基， NHC(O)-芳基，NHC(O)-杂芳基，NHC(O)-烷基-芳基，NHC(O)-烷基-杂芳 基，NHSO2-烷基，NHSO2-环烷基，NHSO2-杂环基，NHSO2-芳基，NHSO2-杂 芳基，NHSO2-烷基-芳基，NHSO2-烷基-杂芳基，OH，O-烷基，O-环烷基， O-杂环基，O-芳基，O-杂芳基，O-烷基-芳基，O-烷基-杂芳基，OC(O)- 烷基，OC(O)-环烷基，OC(O)-杂环基，OC(O)-芳基，OC(O)-杂芳基，OC(O)- 烷基-芳基，OC(O)-烷基-杂芳基，OSO3H，OSO2-烷基，OSO2-环烷基，OSO2- 杂环基，OSO2-芳基，OSO2-杂芳基，OSO2-烷基-芳基，OSO2-烷基-杂芳基， OP(O)(OH)2，CO2H，CO2-烷基，CO2-环烷基，CO2-杂环基，CO2-芳基，CO2- 杂芳基，CO2-烷基-环烷基，CO2-烷基-杂环基，CO2-烷基-芳基，CO2-烷 基-杂芳基，C(O)-NH2，C(O)NH-烷基，C(O)NH-环烷基，C(O)NH-杂环基， C(O)NH-芳基，C(O)NH-杂芳基，C(O)NH-烷基-环烷基，C(O)NH-烷基-杂 环基，C(O)NH-烷基-芳基，C(O)NH-烷基-杂芳基，C(O)N(烷基)2，C(O)N(环 烷基)2，C(O)N(芳基)2，C(O)N(杂芳基)2，烷基或芳基，

(iv)未被取代或取代的杂环基，其中该杂环基可以被一个或多个 相同或不同的基团取代，所述的基团为OH，O-烷基，O-芳基，NH2，NH- 烷基，NH-芳基，烷基，烷基-芳基或芳基，

(v)未被取代或取代的芳基，其中该芳基可以被一个或多个相同或 不同的基团取代，所述的基团为F，Cl，Br，I，CF3，CN，NH2，NH-烷基， NH-环烷基，NH-杂环基，NH-芳基，NH-杂芳基，NH-烷基-环烷基，NH- 烷基-杂环基，NH-烷基-芳基，NH-烷基-杂芳基，NH-烷基-NH2，NH-烷基 -OH，N(烷基)2，NHC(O)-烷基，NHC(O)-环烷基，NHC(O)-杂环基，NHC(O)- 芳基，NHC(O)-杂芳基，NHC(O)-烷基-芳基，NHC(O)-烷基-杂芳基，NHSO2- 烷基，NHSO2-环烷基，NHSO2-杂环基，NHSO2-芳基，NHSO2-杂芳基，NHSO2- 烷基-芳基，NHSO2-烷基-杂芳基，NO2，SH，S-烷基，S-环烷基，S-杂环 基，S-芳基，S-杂芳基，OH，OCF3，O-烷基，O-环烷基，O-杂环基，O- 芳基，O-杂芳基，O-烷基-环烷基，O-烷基-杂环基，O-烷基-芳基，O- 烷基-杂芳基，O-烷基-OH，O-(CH2)n-O，OC(O)-烷基，OC(O)-环烷基， OC(O)-杂环基，OC(O)-芳基，OC(O)-杂芳基，OC(O)-烷基-芳基，OC(O)- 烷基-杂芳基，OSO3H，OSO2-烷基，OSO2-环烷基，OSO2-杂环基，OSO2-芳 基，OSO2-杂芳基，OSO2-烷基-芳基，OSO2-烷基-杂芳基，OP(O)(OH)2， C(O)-烷基，C(O)-芳基，C(O)-杂芳基，CO2H，CO2-烷基，CO2-环烷基， CO2-杂环基，CO2-芳基，CO2-杂芳基，CO2-烷基-环烷基，CO2-烷基-杂环 基，CO2-烷基-芳基，CO2-烷基-杂芳基，C(O)-NH2，C(O)NH-烷基，C(O)NH- 环烷基，C(O)NH-杂环基，C(O)NH-芳基，C(O)NH-杂芳基，C(O)NH-烷基 -环烷基，C(O)NH-烷基-杂环基，C(O)NH-烷基-芳基，C(O)NH-烷基-杂 芳基，C(O)N(烷基)2，C(O)N(环烷基)2，C(O)N(芳基)2，C(O)N(杂芳基)2， SO-烷基，SO-芳基，SO2-烷基，SO2-芳基，SO2NH2，SO2NH-烷基，SO2NH- 芳基，SO2NH-杂芳基，SO2NH-烷基-芳基，SO3H，SO2O-烷基，SO2O-芳基， SO2O-烷基-芳基，烷基，环烷基，杂环基，芳基或杂芳基，且n可以具 有1，2或3的值，

(vi)未被取代或取代的杂芳基，其中该杂芳基可以被一个或多个 相同或不同的基团取代，所述的基团为F，Cl，Br，I，CF3，CN，NH2， NH-烷基，NH-环烷基，NH-杂环基，NH-芳基，NH-杂芳基，NH-烷基-环 烷基，NH-烷基-杂环基，NH-烷基-芳基，NH-烷基-杂芳基，NH-烷基-NH2， NH-烷基-OH，N(烷基)2，NHC(O)-烷基，NHC(O)-环烷基，NHC(O)-杂环基， NHC(O)-芳基，NHC(O)-杂芳基，NHC(O)-烷基-芳基，NHC(O)-烷基-杂芳 基，NHSO2-烷基，NHSO2-环烷基，NHSO2-杂环基，NHSO2-芳基，NHSO2-杂 芳基，NHSO2-烷基-芳基，NHSO2-烷基-杂芳基，NO2，SH，S-烷基，S-芳 基，S-杂芳基，OH，OCF3，O-烷基，O-环烷基，O-芳基，O-杂芳基，O- 烷基-环烷基，O-烷基-杂环基，O-烷基-芳基，O-烷基-杂芳基，OC(O)- 烷基，OC(O)-环烷基，OC(O)-杂环基，OC(O)-芳基，OC(O)-杂芳基，OC(O)- 烷基-芳基，OC(O)-烷基-杂芳基，OSO3H，OSO2-烷基，OSO2-环烷基，OSO2- 杂环基，OSO2-芳基，OSO2-杂芳基，OSO2-烷基-芳基，OSO2-烷基-杂芳基， OP(O)(OH)2，C(O)-烷基，C(O)-芳基，C(O)-杂芳基，CO2H，CO2-烷基， CO2-环烷基，CO2-杂环基，CO2-芳基，CO2-杂芳基，CO2-烷基-环烷基，CO2- 烷基-杂环基，CO2-烷基-芳基，CO2-烷基-杂芳基，C(O)-NH2，C(O)NH- 烷基，C(O)NH-环烷基，C(O)NH-杂环基，C(O)NH-芳基，C(O)NH-杂芳基， C(O)NH-烷基-环烷基，C(O)NH-烷基-杂环基，C(O)NH-烷基-芳基， C(O)NH-烷基-杂芳基，C(O)N(烷基)2，C(O)N(环烷基)2，C(O)N(芳基)2， C(O)N(杂芳基)2，SO2NH2，SO2NH-烷基，SO2NH-芳基，SO2NH-杂芳基，SO2NH- 烷基-芳基，SO3H，SO2O-烷基，SO2O-芳基，SO2O-烷基-芳基，烷基，环 烷基，杂环基，芳基或杂芳基，

(vii)-C(O)-R17，其中R17可以为烷基，芳基或杂芳基且所述的 烷基和芳基取代基可以进而被取代，

(viii)或R11和R12共同可以指环烷基或杂环基，

可以指-C(Y)NR13R14其中Y＝NH和R13和R14可以彼此独立为：

(i)氢，

(ii)未被取代或取代的芳基，其中该芳基可以被一个或多个相同 或不同的基团取代，所述的基团为F，Cl，Br，I，CF3，CN，NH2，NH- 烷基，NH-环烷基，NH-杂环基，NH-芳基，NH-杂芳基，NH-烷基-芳基， NH-烷基-杂芳基，N(烷基)2，NHC(O)-烷基，NHC(O)-环烷基，NHC(O)- 杂环基，NHC(O)-芳基，NHC(O)-杂芳基，NHSO2-烷基，NHSO2-环烷基， NHSO2-芳基，NHSO2-杂芳基，NO2，SH，S-烷基，S-环烷基，S-杂环基， S-芳基，S-杂芳基，OH，OCF3，O-烷基，O-环烷基，O-杂环基，O-芳基， O-杂芳基，O-烷基-环烷基，O-烷基-芳基，O-烷基-杂芳基，OC(O)-烷 基，OC(O)-环烷基，OC(O)-杂环基，OC(O)-芳基，OC(O)-杂芳基，OSO2- 烷基，OSO2-环烷基，OSO2-芳基，OSO2-杂芳基，C(O)-烷基，C(O)-芳基， CO2H，CO2-烷基，CO2-环烷基，CO2-杂环基，CO2-芳基，CO2-杂芳基，CO2- 烷基-环烷基，CO2-烷基-杂环基，CO2-烷基-芳基，CO2-烷基-杂芳基， C(O)-NH2，C(O)NH-烷基，C(O)NH-环烷基，C(O)NH-杂环基，C(O)NH-芳 基，C(O)NH-杂芳基，C(O)NH-烷基-环烷基，C(O)NH-烷基-杂环基， C(O)NH-烷基-芳基，C(O)NH-烷基-杂芳基，C(O)N(烷基)2，C(O)N(环烷 基)2，C(O)N(芳基)2，C(O)N(杂芳基)2，SO-烷基，SO-芳基，SO2-烷基， SO2-芳基，SO2NH2，SO3H，烷基，环烷基，杂环基，芳基或杂芳基，

(iii)未被取代或取代的环烷基，其中该环烷基可以被一个或多个 相同或不同的基团取代，所述的基团为F，Cl，Br，I，NH2，NH-烷基， NH-环烷基，NH-杂环基，NH-芳基，NH-杂芳基，NH-烷基-芳基，NH-烷 基-杂芳基，N(烷基)2，NHC(O)-烷基，NHC(O)-环烷基，NHC(O)-杂环基， NHC(O)-芳基，NHC(O)-杂芳基，NHSO2-烷基，NHSO2-环烷基，NHSO2-芳基， NHSO2-杂芳基，OH，O-烷基，O-环烷基，O-杂环基，O-芳基，O-杂芳基， O-烷基-芳基，O-烷基-杂芳基，OC(O)-烷基，OC(O)-环烷基，OC(O)-杂 环基，OC(O)-芳基，OC(O)-杂芳基，OSO2-烷基，OSO2-环烷基，OSO2-芳 基，OSO2-杂芳基，CO2H，CO2-烷基，CO2-环烷基，CO2-杂环基，CO2-芳基， CO2-杂芳基，C(O)-NH2，C(O)NH-烷基，C(O)NH-环烷基，C(O)NH-杂环基， C(O)NH-芳基，C(O)NH-杂芳基，C(O)NH-烷基-芳基，C(O)NH-烷基-杂芳 基，C(O)N(烷基)2，烷基或芳基，

(iv)未被取代或取代的杂环基，其中该杂环基可以被一个或多个 相同或不同的基团取代，所述的基团为OH，O-烷基，O-芳基，NH2，NH- 烷基，NH-芳基，烷基或芳基，

(v)未被取代或取代的芳基，其中该芳基可以被一个或多个相同或 不同的基团取代，所述的基团为F，Cl，Br，I，CF3，CN，NH2，NH-烷基， NH-环烷基，NH-杂环基，NH-芳基，NH-杂芳基，NH-烷基-环烷基，NH- 烷基-杂环基，NH-烷基-芳基，NH-烷基-杂芳基，NH-烷基-NH2，NH-烷基 -OH，N(烷基)2，NHC(O)-烷基，NHC(O)-环烷基，NHC(O)-杂环基，NHC(O)- 芳基，NHC(O)-杂芳基，NHSO2-烷基，NHSO2-芳基，NHSO2-杂芳基，NO2， SH，S-烷基，S-环烷基，S-杂环基，S-芳基，S-杂芳基，OH，OCF3，O- 烷基，O-环烷基，O-杂环基，O-芳基，O-杂芳基，O-烷基-环烷基，O- 烷基-杂环基，O-烷基-芳基，O-烷基-杂芳基，O-烷基-OH，O-(CH2)n-O， OC(O)-烷基，OC(O)-环烷基，OC(O)-杂环基，OC(O)-芳基，OC(O)-杂芳 基，OSO2-烷基，OSO2-环烷基，OSO2-芳基，OSO2-杂芳基，C(O)-烷基， C(O)-芳基，C(O)-杂芳基，CO2H，CO2-烷基，CO2-环烷基，CO2-杂环基， CO2-芳基，CO2-杂芳基，CO2-烷基-环烷基，CO2-烷基-杂环基，CO2-烷基- 芳基，CO2-烷基-杂芳基，C(O)-NH2，C(O)NH-烷基，C(O)NH-环烷基， C(O)NH-杂环基，C(O)NH-芳基，C(O)NH-杂芳基，C(O)NH-烷基-环烷基， C(O)NH-烷基-杂环基，C(O)NH-烷基-芳基，C(O)NH-烷基-杂芳基， C(O)N(烷基)2，C(O)N(环烷基)2，C(O)N(芳基)2，C(O)N(杂芳基)2，SO- 烷基，SO-芳基，SO2-烷基，SO2-芳基，SO2NH2，SO2NH-烷基，SO2NH-芳基， SO2NH-杂芳基，SO3H，SO2O-烷基，SO2O-芳基，SO2O-杂芳基，烷基，环 烷基，杂环基，芳基或杂芳基，且n可以具有1，2或3的值，

(vi)未被取代或取代的杂芳基，其中该杂芳基可以被一个或多个 相同或不同的基团取代，所述的基团为F，Cl，Br，I，CF3，CN，NH2， NH-烷基，NH-环烷基，NH-杂环基，NH-芳基，NH-杂芳基，NH-烷基-芳 基，NH-烷基-杂芳基，N(烷基)2，NHC(O)-烷基，NHC(O)-环烷基，NHC(O)- 杂环基，NHC(O)-芳基，NHC(O)-杂芳基，NHSO2-烷基，NHSO2-芳基，NHSO2- 杂芳基，NO2，SH，S-烷基，S-芳基，OH，OCF3，O-烷基，O-环烷基，O- 杂环基，O-芳基，O-杂芳基，OC(O)-烷基，OC(O)-环烷基，OC(O)-杂环 基，OC(O)-芳基，OC(O)-杂芳基，OSO2-烷基，OSO2-环烷基，OSO2-芳基， OSO2-杂芳基，C(O)-烷基，C(O)-芳基，C(O)-杂芳基，CO2H，CO2-烷基， CO2-环烷基，CO2-杂环基，CO2-芳基，CO2-杂芳基，CO2-烷基-环烷基，CO2- 烷基-杂环基，CO2-烷基-芳基，CO2-烷基-杂芳基，C(O)-NH2，C(O)NH- 烷基，C(O)NH-环烷基，C(O)NH-杂环基，C(O)NH-芳基，C(O)NH-杂芳基， C(O)NH-烷基-环烷基，C(O)NH-烷基-杂环基，C(O)NH-烷基-芳基， C(O)NH-烷基-杂芳基，C(O)N(烷基)2，C(O)N(环烷基)2，C(O)N(芳基)2， C(O)N(杂芳基)2，SO2-烷基，SO2-芳基，SO2NH2，SO2NH-烷基，SO2NH-芳基， SO2NH-杂芳基，SO3H，SO2O-烷基，SO2O-芳基，SO2O-杂芳基，烷基，环 烷基，杂环基，芳基或杂芳基，

(vii)或R13和R14共同可以指环烷基或杂环基，

可以指-C(NR15)R16，其中R15＝H和R16可以为：

(i)未被取代或取代的烷基，其中该烷基可以被一个或多个相同或 不同的基团取代，所述的基团为F，Cl，Br，I，CF3，NH2，NH-烷基，NH- 环烷基，NH-杂环基，NH-芳基，NH-杂芳基，NH-烷基-芳基，NH-烷基- 杂芳基，N(烷基)2，NHC(O)-烷基，NHC(O)-环烷基，NHC(O)-杂环基， NHC(O)-芳基，NHC(O)-杂芳基，NHSO2-烷基，NHSO2-环烷基，NHSO2-芳基， NHSO2-杂芳基，NO2，SH，S-烷基，S-环烷基，S-杂环基，S-芳基，S-杂 芳基，OH，OCF3，O-烷基，O-环烷基，O-杂环基，O-芳基，O-杂芳基， O-烷基-环烷基，O-烷基-芳基，O-烷基-杂芳基，OC(O)-烷基，OC(O)- 环烷基，OC(O)-杂环基，OC(O)-芳基，OC(O)-杂芳基，OSO2-烷基，OSO2- 环烷基，OSO2-芳基，OSO2-杂芳基，C(O)-烷基，C(O)-芳基，CO2H，CO2- 烷基，CO2-环烷基，CO2-杂环基，CO2-芳基，CO2-杂芳基，CO2-烷基-环烷 基，CO2-烷基-杂环基，CO2-烷基-芳基，CO2-烷基-杂芳基，C(O)-NH2， C(O)NH-烷基，C(O)NH-环烷基，C(O)NH-杂环基，C(O)NH-芳基，C(O)NH- 杂芳基，C(O)NH-烷基-环烷基，C(O)NH-烷基-杂环基，C(O)NH-烷基-芳 基，C(O)NH-烷基-杂芳基，C(O)N(烷基)2，C(O)N(环烷基)2，C(O)N(芳 基)2，C(O)N(杂芳基)2，SO-烷基，SO-芳基，SO2-烷基，SO2-芳基，SO2NH2， SO3H，烷基，环烷基，杂环基，芳基或杂芳基，

(ii)未被取代或取代的环烷基，其中该环烷基可以被一个或多个 相同或不同的基团取代，所述的基团为F，Cl，Br，I，NH2，NH-烷基， NH-环烷基，NH-杂环基，NH-芳基，NH-杂芳基，NH-烷基-芳基，NH-烷 基-杂芳基，N(烷基)2，NHC(O)-烷基，NHC(O)-环烷基，NHC(O)-杂环基， NHC(O)-芳基，NHC(O)-杂芳基，NHSO2-烷基，NHSO2-环烷基，NHSO2-芳基， NHSO2-杂芳基，OH，O-烷基，O-环烷基，O-杂环基，O-芳基，O-杂芳基， O-烷基-芳基，O-烷基-杂芳基，OC(O)-烷基，OC(O)-环烷基，OC(O)-杂 环基，OC(O)-芳基，OC(O)-杂芳基，OSO2-烷基，OSO2-环烷基，OSO2-芳 基，OSO2-杂芳基，CO2H，CO2-烷基，CO2-环烷基，CO2-杂环基，CO2-芳基， CO2-杂芳基，C(O)-NH2，C(O)NH-烷基，C(O)NH-环烷基，C(O)NH-杂环基， C(O)NH-芳基，C(O)NH-杂芳基，C(O)NH-烷基-芳基，C(O)NH-烷基-杂芳 基，C(O)N(烷基)2，烷基或芳基，

(iii)未被取代或取代的杂环基，其中该杂环基可以被一个或多个 相同或不同的基团取代，所述的基团为OH，O-烷基，O-芳基，NH2，NH- 烷基，NH-芳基，烷基或芳基，

(iv)未被取代或取代的芳基，其中该芳基可以被一个或多个相同 或不同的基团取代，所述的基团为F，Cl，Br，I，CF3，NH2，NH-烷基， NH-环烷基，NH-杂环基，NH-芳基，NH-杂芳基，NH-烷基-环烷基，NH- 烷基-杂环基，NH-烷基-芳基，NH-烷基-杂芳基，NH-烷基-NH2，NH-烷基 -OH，N(烷基)2，NHC(O)-烷基，NHC(O)-环烷基，NHC(O)-杂环基，NHC(O)- 芳基，NHC(O)-杂芳基，NHSO2-烷基，NHSO2-芳基，NHSO2-杂芳基，NO2， SH，S-烷基，S-环烷基，S-杂环基，S-芳基，S-杂芳基，OH，OCF3，O- 烷基，O-环烷基，O-杂环基，O-芳基，O-杂芳基，O-烷基-环烷基，O- 烷基-杂环基，O-烷基-芳基，O-烷基-杂芳基，O-烷基-OH，O-(CH2)n-O， OC(O)-烷基，OC(O)-环烷基，OC(O)-杂环基，OC(O)-芳基，OC(O)-杂芳 基，OSO2-烷基，OSO2-环烷基，OSO2-芳基，OSO2-杂芳基，C(O)-烷基， C(O)-芳基，C(O)-杂芳基，CO2H，CO2-烷基，CO2-环烷基，CO2-杂环基， CO2-芳基，CO2-杂芳基，CO2-烷基-环烷基，CO2-烷基-杂环基，CO2-烷基- 芳基，CO2-烷基-杂芳基，C(O)-NH2，C(O)NH-烷基，C(O)NH-环烷基， C(O)NH-杂环基，C(O)NH-芳基，C(O)NH-杂芳基，C(O)NH-烷基-环烷基， C(O)NH-烷基-杂环基，C(O)NH-烷基-芳基，C(O)NH-烷基-杂芳基， C(O)N(烷基)2，C(O)N(环烷基)2，C(O)N(芳基)2，C(O)N(杂芳基)2，SO- 烷基，SO-芳基，SO2-烷基，SO2-芳基，SO2NH2，SO2NH-烷基，SO2NH-芳基， SO2NH-杂芳基，SO3H，SO2O-烷基，SO2O-芳基，SO2O-杂芳基，烷基，环 烷基，杂环基，芳基或杂芳基，且n可以具有1，2或3的值，

(v)未被取代或取代的杂芳基，其中该杂芳基可以被一个或多个相 同或不同的基团取代，所述的基团为F，Cl，Br，I，CF3，NH2，NH-烷基， NH-环烷基，NH-杂环基，NH-芳基，NH-杂芳基，NH-烷基-芳基，NH-烷 基-杂芳基，N(烷基)2，NHC(O)-烷基，NHC(O)-环烷基，NHC(O)-杂环基， NHC(O)-芳基，NHC(O)-杂芳基，NHSO2-烷基，NHSO2-芳基，NHSO2-杂芳基， NO2，SH，S-烷基，S-芳基，OH，OCF3，O-烷基，O-环烷基，O-杂环基， O-芳基，O-杂芳基，OC(O)-烷基，OC(O)-环烷基，OC(O)-杂环基，OC(O)- 芳基，OC(O)-杂芳基，OSO2-烷基，OSO2-环烷基，OSO2-芳基，OSO2-杂芳 基，C(O)-烷基，C(O)-芳基，C(O)-杂芳基，CO2H，CO2-烷基，CO2-环烷 基，CO2-杂环基，CO2-芳基，CO2-杂芳基，CO2-烷基-环烷基，CO2-烷基- 杂环基，CO2-烷基-芳基，CO2-烷基-杂芳基，C(O)-NH2，C(O)NH-烷基， C(O)NH-环烷基，C(O)NH-杂环基，C(O)NH-芳基，C(O)NH-杂芳基，C(O)NH- 烷基-环烷基，C(O)NH-烷基-杂环基，C(O)NH-烷基-芳基，C(O)NH-烷基 -杂芳基，C(O)N(烷基)2，C(O)N(环烷基)2，C(O)N(芳基)2，C(O)N(杂芳 基)2，SO2-烷基，SO2-芳基，SO2NH2，SO2NH-烷基，SO2NH-芳基，SO2NH-杂 芳基，SO3H，SO2O-烷基，SO2O-芳基，SO2O-杂芳基，烷基，环烷基，杂 环基，芳基或杂芳基；

这些化合物可以用于生产用于治疗或预防哺乳动物的生理学和/或 病理生理学状态的药物产品，所述的生理学和/或病理生理学状态由选 自“ras-Raf-Mek-Erk信号转导途径，PI3K-Akt信号转导途径和/或SAPK 信号转导途径的信号转导途径介导。

在一个优选的实施方案中，制备式(I)的化合物，它们可以用于生 产用于治疗或预防哺乳动物的生理学和/或病理生理学状态的药物产 品，所述的生理学和/或病理生理学状态由选自“ras-Raf-Mek-Erk信号 转导途径，PI3K-Akt信号转导途径和/或SAPK信号转导途径的信号转导 途径介导，其中所述的烷基选自：“甲基，乙基，正-丙基，2-丙基， 正-丁基，仲-丁基，叔-丁基，正-戊基，异-戊基，新-戊基，正-己基， 2-己基，正-辛基，乙烯基(乙烯基)乙炔基，丙烯基(-CH2CH＝CH2； -CH＝CH-CH3，-C(＝CH2)-CH3)，丙炔基(-CH2-C≡CH，-C≡C-CH3)，丁烯基， 丁炔基，戊烯基，戊炔基，己烯基，己炔基，庚烯基，庚炔基，辛烯基， 辛炔基”。

在另一个优选的实施方案中，制备用于上述应用的式(I)的化合物， 其中所述的杂环基选自：“四氢呋喃基，四氢吡喃基，吡咯烷基，哌啶 基，哌嗪基，吗啉基”。

在另一个优选的实施方案中，制备用于上述应用的式(I)的化合物， 其中所述的杂芳基选自：“吡咯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，噁唑基， 异噁唑基，吡唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，酞嗪 基，吲哚基，吲唑基，吲嗪基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，喹唑啉 基，咔唑基，吩嗪基，吩噻嗪基，吖啶基”。

在另一个优选的实施方案中，制备用于上述应用的式(I)的化合物， 其中所述的烷基选自：“甲基，乙基，正-丙基，2-丙基，正-丁基，仲 -丁基，叔-丁基，正-戊基，异-戊基，新-戊基，正-己基，2-己基，正 -辛基，乙烯基(乙烯基)，乙炔基，丙烯基(-CH2CH＝CH2；-CH＝CH-CH3， -C(＝CH2)-CH3)，丙炔基(-CH2-C≡CH，-C≡C-CH3)，丁烯基，丁炔基，戊 烯基，戊炔基，己烯基，己炔基，庚烯基，庚炔基，辛烯基，辛炔基”， 和/或其中所述的杂环基选自：“四氢呋喃基，四氢吡喃基，吡咯烷基， 哌啶基，哌嗪基，吗啉基”，和/或所述的杂芳基选自：“吡咯基，呋 喃基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，吡唑基，咪唑基，吡啶基， 嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，酞嗪基，吲哚基，吲唑基，吲嗪基，喹啉基， 异喹啉基，喹喔啉基，喹唑啉基，咔唑基，吩嗪基，吩噻嗪基，吖啶基”。

本发明的目的令人意外地在另一个方面中通过制备选自如下的吡 啶并吡嗪化合物得以实现：

化合物(1)1-烯丙基-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-硫脲

化合物(2)1-(2-甲基-烯丙基)-3-(3-萘-2-基-吡啶并[2，3-b]吡 嗪-6-基)-硫脲

化合物(3)1-[3-(4-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-3-(2-甲基-烯丙基)-硫脲

化合物(4)1-(2-甲基-烯丙基)-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基)-硫脲

化合物(5)1-烯丙基-3-(3-萘-2-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)- 硫脲

化合物(6)1-烯丙基-3-[3-(4-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-硫脲

化合物(7)1-烯丙基-3-[3-(4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-硫脲盐酸盐

化合物(8)1-(3-萘-2-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-3-(4-硝基- 苯基)-硫脲

化合物(9)1-[3-(4-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-3-(4-硝基-苯基)-硫脲

化合物(10)1-叔丁基-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-硫 脲

化合物(11)1-环丙基-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-硫 脲

化合物(12)1-甲基-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-硫脲

化合物(13)1-苄基-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-硫脲

化合物(14)1-(4-氟-苯基)-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基)-硫脲

化合物(15)1-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-3-对-甲苯基- 脲

化合物(16)1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(3-苯基-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-6-基)-脲

化合物(17)1-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡 嗪-6-基)-脲

化合物(18)1-环己基-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-硫 脲

化合物(19)1-异丙基-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-硫 脲

化合物(20)1-呋喃-2-基甲基-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基)-硫脲

化合物(21)1-环丙基-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲

化合物(22)1-甲基-3-[3-(4-硝基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-硫脲

化合物(23)1-[3-(4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3- 甲基-硫脲

化合物(24)1-烯丙基-3-[3-(4-硝基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-硫脲

化合物(25)1-烯丙基-3-[3-(4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-脲

化合物(26)4-[6-(3-烯丙基-硫脲基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3- 基]-苯甲酸-乙酯

化合物(27)1-烯丙基-3-[3-(3-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-硫脲

化合物(28)1-烯丙基-3-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-吡 啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-硫脲

化合物(29)1-[3-(4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3- 丙-2-炔基-硫脲

化合物(30)1-烯丙基-3-[3-(4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-硫脲

化合物(31)1-[3-(4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-3-((e)-丙烯基)-硫脲

化合物(32)1-烯丙基-3-[2，3-双-(4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b] 吡嗪-6-基]-硫脲

化合物(33)1-[2，3-双-(4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-3-((e)-丙烯基)-硫脲

化合物(34)1-烯丙基-3-[2-(4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-硫脲

化合物(35)1-苯乙基-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲

化合物(36)1-(2，3-二-吡啶-2-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-3- 乙基-脲

化合物(37)1-(2，3-二甲基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-3-乙基- 脲

化合物(38)1-[3-(4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3- 甲基-脲

化合物(39)1-烯丙基-3-[3-(4-苯氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡 嗪-6-基]-脲

化合物(40)甲磺酸-4-[6-(3-烯丙基-脲基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -3-基]-苯酯

化合物(41)4-二甲氨基-苯甲酸-4-[6-(3-烯丙基-脲基)-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-3-基]-苯酯

化合物(42)乙酸-4-[6-(3-烯丙基-脲基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3- 基]-苯酯

化合物(43)1-乙基-3-[3-(4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-脲

化合物(44)1-[3-(4-氨基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3- 甲基-硫脲

化合物(45)1-乙基-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲

化合物(46)1-乙酰基-1-乙基-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基)-脲

化合物(47)1-烯丙基-3-[3-(4-氟-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-脲

化合物(48)1-二乙基-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲

化合物(49)1-(2-氯-乙基)-3-[3-(4-氟-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡 嗪-6-基]-脲

化合物(50)1-乙基-3-[3-(4-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-脲

化合物(51)1-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-3-丙基-脲

化合物(52)[3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲基]-乙酸- 乙酯

化合物(53)1-(3-氯-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-3-乙基-脲

化合物(54)1-乙基-3-[3-(4-氟-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-脲

化合物(55)1-[3-(3-氯-4-氟-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-3-乙基-脲

化合物(56)4-[6-(3-乙基-脲基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基]-苯 甲酸

化合物(57)n-{4-[6-(3-乙基-脲基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基]- 苯基}-乙酰胺

化合物58)1-[3-(2，4-二氟-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3- 乙基-脲

化合物(59)1-乙基-3-(3-吗啉-4-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)- 脲

化合物(60)1-乙基-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[2，3-b]吡 嗪-6-基]-脲

化合物(61)1-乙基-3-[3-(2-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-脲

化合物(62)1-乙基-3-[3-(2-甲氧基-乙氨基)-吡啶并[2，3-b]吡 嗪-6-基]-脲

化合物(63)1-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-3-乙基-脲

化合物(64)1-乙基-3-(3-苯氧基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲

化合物(65)1-[3-(环丙基甲基-氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-3-乙基-脲

化合物(66)1-乙基-3-{3-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-6-基}-脲

化合物(67)1-乙基-3-[3-(4-氟-苄氧基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-脲

化合物(68)1-乙基-3-(3-吡啶-4-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)- 脲

化合物(69)1-乙基-3-[3-(吡啶-3-基氧基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-脲

化合物(70)1-乙基-3-[3-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-6-基]-脲

化合物(71)1-乙基-3-[3-(4-吗啉-4-基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡 嗪-6-基]-脲

化合物(72)1-乙基-3-(3-羟基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲；

化合物(73)1-乙基-3-[3-(3-甲氧基-苯基硫烷基)-吡啶并[2，3-b] 吡嗪-6-基]-脲

化合物(74)1-乙基-3-(3-喹啉-3-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)- 脲

化合物(75)-(3-苯并[b]噻吩-3-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基)-3-乙基-脲

化合物(76)1-乙基-3-[3-(吡啶-2-基硫烷基)-吡啶并[2，3-b]吡 嗪-6-基]-脲

化合物(77)1-[3-(4-二甲氨基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-3-乙基-脲；

化合物(78)n-{4-[6-(3-乙基-脲基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基]- 苯基}-甲磺酰胺

化合物(79)1-乙基-3-[3-(1h-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-脲

化合物(80)1-(3-苄基硫烷基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-3-乙基 -脲；

化合物(81)1-乙基-3-[3-(4-甲基-[1，4]二氮杂庚环-1-基)-吡啶 并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲；

化合物(82)1-[3-(4-氨基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3- 乙基-脲

化合物(83)1-(3-氨基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-3-乙基-脲

化合物(84)1-乙基-3-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基-脲

化合物(85)1-乙基-3-(3-咪唑-1-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)- 脲

化合物(86)1-乙基-3-[3-(4-氟-2-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡 嗪-6-基]-脲

化合物(87)1-(3-环戊氧基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-3-乙基- 脲

化合物(88)1-乙基-3-[3-(4-羟基-哌啶-1-基)-吡啶并[2，3-b]吡 嗪-6-基]-脲

化合物(89)(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲

化合物(90)1-乙基-3-(3-嘧啶-5-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)- 脲

化合物(91)1-乙基-3-(3-吡啶-3-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)- 脲

化合物(92)1-烯丙基-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲

化合物(93)1-乙基-3-(3-哌嗪-1-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)- 脲

化合物(94)1-[3-(3-氯-吡啶-4-基甲基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-3-乙基-脲

化合物(95)-乙基-3-[3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-吡啶并[2，3-b] 吡嗪-6-基]-脲

化合物(96)1-[3-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡 嗪-6-基]-3-乙基-脲

化合物(97)1-乙基-3-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b] 吡嗪-6-基]-脲

化合物(98)1-乙基-3-(3-呋喃-2-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)- 脲

化合物(99)1-乙基-3-[3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-吡啶并[2，3-b] 吡嗪-6-基]-脲

化合物(100)1-[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-3-乙基-脲；

化合物(101)1-乙基-3-[3-(1h-吡咯-2-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-脲

化合物(102)1-乙基-3-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-6-基]-脲

化合物(103)1-苄基-3-乙基-1-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基)-脲

化合物(104)1-[3-(2-氨基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3- 乙基-脲；

化合物(105)1-乙基-3-[3-(4-羟基甲基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡 嗪-6-基]-脲

化合物(106)1-[3-(3-氨基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3- 乙基-脲

化合物(107)1-[3-(4-乙酰基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-3-乙基-脲

化合物(108)1-[3-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-吡啶并[2，3-b]吡 嗪-6-基]-3-乙基-脲

化合物(109)1-[3-(4-苄氧基-3-氟-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-3-乙基-脲

化合物(110)1-(2，3-二羟基-丙基)-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡 嗪-6-基)-脲

化合物(111)1-乙基-3-[3-(3-甲酰基-4-甲氧基-苯基)-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-6-基]-脲

化合物(112)1-乙基-3-[3-(4-甲磺酰基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡 嗪-6-基]-脲

化合物(113)n-{4-[6-(3-乙基-脲基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3- 基]-苯基}-琥珀酰酸

化合物(114)1-乙基-3-(3-吡啶-4-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基)-脲甲磺酸盐(游离碱)

化合物(115)1-[3-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-吡啶并[2，3-b]吡 嗪-6-基]-3-乙基-脲

化合物(116)1-[3-(2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡 嗪-6-基]-3-乙基-脲

化合物(117)1-[3-(2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-吡啶 并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-乙基-脲

化合物(118)1-乙基-3-[3-(1h-吲哚-5-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-脲

化合物(119)1-(3-氯-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-3-乙基-硫脲

化合物(120)1-乙基-3-{3-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-6-基}-脲

化合物(121)丙烯酸-4-[6-(3-乙基-脲基)-吡啶并[2，3-b]-吡嗪 -3-基]-苯酯

化合物(122)1-[3-(4-氰基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3- 乙基-脲

化合物(123)1-(3-苯并[1，2，5]噁二唑-4-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基)-3-乙基-脲

化合物(124)1-乙基-3-[3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-6-基]-脲

化合物(125)1-[3-(2，6-二甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-3-乙基-脲

化合物(126)1-[3-(3-乙酰基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-3-乙基-脲

化合物(127)1-乙基-3-[3-(3-吗啉-4-基-苯基)-吡啶并[2，3-b] 吡嗪-6-基]-脲

化合物(128)1-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-3-乙基-脲

化合物(129)3-{4-[6-(3-乙基-脲基)-吡啶并[2，3-b]-吡嗪-3- 基]-苯氧基}-丙酸

化合物(130)1-异丙基-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲

化合物(131)1-环戊基-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲

化合物(132)1-戊基-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲

化合物(133)n-{4-[6-(3-乙基-脲基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3- 基]-苯基}-丙烯酰胺

化合物(134)1-叔丁基-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲

化合物(135)1-(2-羟基-乙基)-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基)-脲

化合物(136)1-环丁基-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲

化合物(137)1-烯丙基-3-[3-(4-硝基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -7-基]-硫脲

化合物(138)1-乙基-1-(乙基氨基甲酰基)-3-(3-苯基-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-6-基)-脲

化合物(139)[3-(4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-氨 基甲酸-烯丙酯

化合物(140)(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-氨基甲酸-乙 酯

化合物(141)1-乙基-3-[3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-吡啶并[2，3-b] 吡嗪-6-基]-脲

化合物(142)1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-3-(3-苯 基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲

化合物(143)1，3-双-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲

化合物(144)n-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-乙脒

化合物(145)1-乙基-3-[3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-吡啶并[2，3-b] 吡嗪-6-基]-硫脲

化合物(146)1-(4-羟基-丁基)-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基)-脲

化合物(147)1-(3-羟基-丙基)-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基)-脲

化合物(148)1-乙基-3-{3-[4-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基]-吡 啶并[2，3-b]吡嗪-6-基}-脲

化合物(149)1-乙基-3-[3-(4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-硫脲

化合物(150)1-乙基-3-(3-对甲苯基氨基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基)-脲

化合物(151)1-乙基-3-[3-(3-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-脲

化合物152 3-[6-(3-乙基-脲基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基]-苯 甲酸

化合物153 1-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-3-乙基-脲

化合物154 1-[3-(4-氨基3-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-3-乙基-脲

化合物155 3-[6-(3-乙基-脲基)-吡啶并[2，3-b]-吡嗪-3-基]-苯 甲酰胺

化合物156 1-[3-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b] 吡嗪-6-基]-3-乙基-脲

化合物157 1-乙基-3-(3-间甲苯基氨基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基)-脲

化合物158 1-乙基-3-[3-(4-甲氧基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b] 吡嗪-6-基]-脲

化合物159 1-[3-(4-氯苯基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-3-乙基-脲

化合物160 1-乙基-3-(3-邻-甲苯基氨基-吡啶并[2，3-b]-吡嗪 -6-基)-脲

化合物161 1-乙基-3-[3-(吡啶-3-基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-脲

化合物162 1-乙基-3-[3-(4-乙基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡 嗪-6-基]-脲

化合物163 1-乙基-3-[3-(3-甲氧基-4-甲基-苯基氨基)-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-6-基]-脲

化合物164 1-乙基-3-[3-(4-羟基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡 嗪-6-基]-脲

化合物165 1-乙基-3-[3-(5-甲基-吡啶-2-基-氨基)-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-6-基]-脲

化合物166 1-乙基-3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-6-基]-脲

化合物167 1-乙基-3-[3-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-脲

化合物168 1-(4-羟基-丁基)-3-[3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-吡 啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲

化合物169磷酸-一-{4-[6-(3-乙基-脲基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -3-基]-2-甲氧基-苯基}酯

化合物170 1-[3-(2-氯-4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-3-乙基-脲

化合物171 1-[3-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-3-乙基-脲

化合物172 1-[3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b] 吡嗪-6-基]-3-乙基-脲

化合物173 1-乙基-3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b] 吡嗪-6-基]-脲

化合物174 1-[3-(5-氰基-噻吩-2-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-3-乙基-脲

化合物175 2-氯-4-[6-(3-乙基-脲基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3- 基]-6-甲氧基-酚钠

化合物176 1-[3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-3-(4-吗啉-4-基-丁基)-脲

化合物177 1-[3-(3-氯-4-甲氧基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡 嗪-6-基]-3-乙基-脲

化合物178 1-乙基-3-[3-(萘-2-基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-脲

化合物179 1-乙基-3-[3-(喹啉-3-基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-脲

化合物180 1-[3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-3-乙基-脲

化合物181 1-乙基-3-[3-(吡嗪-2-基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-脲

化合物182 1-乙基-3-[3-(3-异丙氧基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b] 吡嗪-6-基]-脲

化合物183 1-乙基-3-[3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-6-基]-脲对甲苯磺酸盐

化合物184 1-[3-(2-氯-吡啶-4-基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-3-乙基-脲

化合物185 1-[3-(3，5-二氯-4-羟基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b] 吡嗪-6-基]-3-乙基-脲

化合物186 1-[3-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-3-乙基-脲

化合物187 1-[3-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡 嗪-6-基]-3-乙基-脲

化合物188 1-乙基-3-[3-(3-羟基-4-甲基-苯基氨基)-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-6-基]-脲

化合物189 3-[6-(3-乙基-脲基)-吡啶并[2，3-b]-吡嗪-3-基氨 基]-5-三氟甲基-苯甲酸

化合物190 1-乙基-3-[3-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-6-基]-脲

化合物191 1-[3-(3，5-二甲基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-3-乙基-脲

化合物192 1-[3-(4-氰基-苯基氨基)-吡啶并-[2，3-b]吡嗪-6- 基]-3-乙基-脲

化合物193 1-乙基-3-[3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-6-基]-脲(Z)-丁-2-烯二羧酸盐

化合物194 1-乙基-3-[3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-6-基]-脲盐酸盐

化合物195 1-乙基-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-硫脲

化合物196 1-(3-氯-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-3-环己基-脲

化合物197 1-乙基-3-[3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基氨基)-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-6-基]-脲

化合物198 1-乙基-3-[3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-6-基]-脲

化合物199 3-乙基-1-苯乙基-1-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基)-脲

化合物200 1-烯丙基-3-{3-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-苯基]- 吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基}-硫脲

化合物201 3-乙基-1-[3-(4-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-1-丙基-脲

化合物202 3-乙基-1-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-1-(2- 哌啶-1-基-乙基)-脲盐酸盐

化合物203 N-{4-[6-(3-乙基-脲基)-吡啶并[2，3-b]-吡嗪-3- 基]-苯基}-2-苯基-乙酰胺

化合物204 1-(4-羟基-丁基)-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基)-脲盐酸盐

化合物205乙酸-4-[3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲 基]-丁酯

化合物206 1-(4-氨基丁基)-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基)-脲

化合物207 1-(5-羟基-戊基)-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基)-脲

化合物208 3-[6-(3-乙基-脲基)-吡啶并[2，3-b]-吡嗪-3-基]-N- 甲基-苯甲酰胺

化合物209 1-乙基-3-[3-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-6-基]-脲

化合物210 1-乙基-3-(3-对甲苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)- 脲

化合物211 1-乙基-3-[3-(甲基-对甲苯基-氨基)-吡啶并[2，3-b] 吡嗪-6-基]-脲

化合物212 1-乙基-3-[3-(2-对甲苯基-乙氨基)-吡啶并[2，3-b] 吡嗪-6-基]-脲

化合物213 1-乙基-3-[3-(4-甲基-苄基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡 嗪-6-基]-脲

化合物214 1-乙基-3-[3-(3-氟-4-甲基-苯基-氨基)-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-6-基]-脲

化合物215 1-[3-(3，4-二甲基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-3-乙基-脲

化合物216 1-乙基-3-[3-(4-异丙基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b] 吡嗪-6-基]-脲

化合物217 1-(4-吗啉-4-基-丁基)-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b] 吡嗪-6-基)-脲

化合物218 N-{4-[3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲基]- 丁基}-乙酰胺

化合物219 1-[3-(3-氨基-4-甲基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-3-乙基-脲

化合物220 1-[3-(3-乙酰基-2-氟-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-3-乙基-脲

化合物221 1-乙基-3-[3-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-6-基]-脲

化合物222 1-[3-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-3-乙基-脲

化合物223 1-乙基-3-[3-(2-氟-4-甲基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡 嗪-6-基]-脲

化合物224 1-乙基-3-[3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b] 吡嗪-6-基]-脲

化合物225 1-乙基-3-[3-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b] 吡嗪-6-基]-脲

化合物226 1-乙基-3-[3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-6-基]-脲

化合物227 1-[3-(3，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-3-乙基-脲

化合物228 1-乙基-3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡 嗪-6-基]-脲

化合物229 1-乙基-3-[3-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b] 吡嗪-6-基]-脲

化合物230 1-[3-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-3-乙基-脲

化合物231 1-乙基-3-[3-(3-氟-4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b] 吡嗪-6-基]-脲

化合物232 1-乙基-3-[3-(6-氟-吡啶-3-基)-吡啶并[2，3-b]吡 嗪-6-基]-脲

化合物233 1-[3-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-吡啶并-[2，3-b]吡嗪 -6-基]-3-乙基-脲

化合物234 1-乙基-3-[3-(2-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-脲

化合物235 1-[3-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-3-乙基-脲

化合物236 1-[3-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-3-乙基-脲

化合物237 1-[3-(5-氯-噻吩-2-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-3-乙基-脲

化合物238 1-乙基-3-[3-(3-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-脲

化合物239 1-[3-(3-溴-5-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-3-乙基-脲

化合物240 1-[3-(苯并噻唑-6-基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-3-乙基-脲

化合物241 1-乙基-3-[3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶 并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲

化合物242 1-[3-(3-氰基-4-甲基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡 嗪-6-基]-3-乙基-脲

化合物243 1-乙基-3-[3-(4-苯氧基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b] 吡嗪-6-基]-脲

化合物244 1-[3-(4-氯-3-甲基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-3-乙基-脲

化合物245 1-[3-(2-氯-4-甲基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-3-乙基-脲

化合物246 1-乙基-3-[3-(3-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-6-基]-脲

化合物247 1-[3-(2-氯-4-三氟甲氧基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b] 吡嗪-6-基]-3-乙基-脲

化合物248 1-[3-(4-氯-2-甲氧基-5-甲基-苯基氨基)-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-6-基]-3-乙基-脲

化合物249 1-乙基-3-[3-(4-甲基硫烷基-苯基)-吡啶并[2，3-b] 吡嗪-6-基]-脲

化合物250 3-[6-(3-乙基-脲基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基]-苯 磺酰胺

化合物251 N-{4-[3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲基]- 丁基}-甲磺酰胺

化合物252 1-[3-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-吡啶 并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-乙基-脲

化合物253 3-[6-(3-乙基-脲基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基氨 基]-苯甲酸

化合物254 2-氯-4-[6-(3-乙基-脲基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3- 基氨基]-苯甲酸

化合物255 1-乙基-3-[3-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶 并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲

化合物256 1-乙基-3-[3-(嘧啶-2-基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-脲

化合物257 6-[6-(3-乙基-脲基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基氨 基]-萘-2-甲酸

化合物258 1-乙基-3-[3-(4-羟基-喹啉-2-基氨基)-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-6-基]-脲

化合物259 1-乙基-3-[3-(喹啉-6-基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-脲

化合物260 1-乙基-3-[3-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-6-基]-脲

化合物261 1-乙基-3-[3-(1H-吲哚-6-基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡 嗪-6-基]-脲

化合物262 1-乙基-3-[3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪 -7-基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲

化合物263 1-乙基-3-[3-(喹喔啉-6-基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡 嗪-6-基]-脲

化合物264 1-乙基-3-[3-(3-三氟甲氧基-苯基氨基)-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-6-基]-脲

化合物265 1-乙基-3-[3-(4-异丙氧基-苯基氨基)-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-6-基]-脲

化合物266 1-[3-(二苯并呋喃-2-基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-3-乙基-脲

化合物267 1-(6-二甲氨基-己基)-3-[3-(4-羟基-3-甲氧基-苯 基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲

化合物268 1-(4-二甲氨基-丁基)-3-[3-(4-羟基-3-甲氧基-苯 基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲

化合物269 1-[3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-3-(5-吗啉-4-基-戊基)-脲

这些化合物可以用于生产用于治疗或预防哺乳动物生理状态和/或 病理生理学状态的药物产品，所述的生理状态和/或病理生理学状态由 选自“ras-Raf-Mek-Erk信号转导途径，PI3K-Akt信号转导途径和/或 SAPK信号转导途径的信号转导途径介导。

为了避免歧义：如果如上所示的化合物的化学结构和化学名称不正 确地彼此搭配，那么化学结构应明确地定义具体所示的化合物。

上述具有式(I)的一般化合物和优选实施方案以及明确指定的吡啶 并吡嗪化合物1-269在下文中共同称作“本发明的化合物”。

除非在本说明书和权利要求中另作陈述，否则具体解释本发明化合 物的表达方式和术语基本上具有如下含义：

表达方式“烷基”在本发明中的含义包括无环饱和或不饱和烃基， 它可以为支链或直链的，带有1-8个C原子，即C1-8-烷基，C2-8-链烯基 和C2-8-炔基。在本文的上下文中，链烯基具有至少一个C-C双键，且炔 基具有至少一个C-C三键。不过，炔基还可以具有至少一个C-C双键。 优选的烷基为甲基，乙基，正-丙基，2-丙基，正-丁基，仲-丁基，叔- 丁基，正-戊基，异-戊基，新-戊基，正-己基，2-己基，正-庚基，正- 壬基，正-癸基，正-十一基，正-十二烷基，正-辛基，乙烯基(乙烯基)， 乙炔基，丙烯基(-CH2CH＝CH2；-CH＝CH-CH3，-C(＝CH2)-CH3)，丙炔基 (-CH2-C≡CH，-C≡C-CH3)，丁烯基，丁炔基，戊烯基，戊炔基，己炔基， 己烯基，庚烯基，庚炔基，辛烯基，辛二烯基和辛炔基。

就本发明的目的而言，表达方式“环烷基”意旨具有1-3个环的 环状非芳族烃，所述的环具有3-20个，优选3-12个可以为饱和或不 饱和的碳，更优选(C3-C8)-环烷基。该环烷基还可以为双-或多环系统的 组成部分，例如，其中环烷基与如本文定义的芳基，杂芳基或杂环基通 过任意可能和所需的环成员稠合。可以通过任意和可能的环烷基环成员 与具有式(I)的化合物结合。优选的环烷基为环丙基，环丁基，环戊基， 环己基，环庚基，环辛基，环癸基，环己烯基，环戊烯基和环辛二烯基。

表达方式“杂环基”表示3--14-元，优选3-，4-，5-，6-，7-或 8-元环状有机基团，它包含至少1个，任选2，3，4或5个杂原子，特 别是氮，氧和/或硫，这些杂原子相同或不同，并且所述的环状基团为 饱和或不饱和的，但不是芳族的。该杂环基还可以为双-或多环系统的 组成部分，例如，其中杂环基与如本文定义的芳基，杂芳基或环烷基通 过任意可能和所需的环成员稠合。可以通过任意和可能的杂环基环成员 与具有式(I)的化合物结合。优选的杂环基为四氢呋喃基，吡咯烷基， 咪唑烷基，噻唑烷基，四氢吡喃基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，噻吡咯 烷基，噁哌嗪基，噁哌啶基和噁二唑基。

表达方式“芳基”在本发明中的含义意旨具有3-14个C原子，优 选5-14个C个原子，更优选6-14C个原子的芳族烃类。该芳基还可 以为双-或多环系统的组成部分，例如，其中芳基与如本文定义的杂环 基，杂芳基或环烷基通过任意可能和所需的环成员稠合。可以通过任意 和可能的环成员，例如通过四氢呋喃，四氢噻吩，吡咯烷，咪唑烷，噻 唑烷，四氢吡喃，二氢吡喃，哌啶，呋喃，噻吩，咪唑，噻唑，噁唑， 异噁唑与具有式(I)的化合物结合。可以通过任意和可能的芳基环成员 与具有式(I)的化合物结合。优选的芳基为苯基，联苯基，萘基和蒽基， 还可以为茚满基，茚基或1，2，3，4-四氢萘基。

表达方式“杂芳基”表示包含至少1个，任选2，3，4或5个杂原 子，特别是氮，氧和/或硫的5-，6-或7-元环状芳族基团，所述的杂原 子相同或不同。氮原子数优选为0-3，氧和硫原子数优选为0-1。杂 环还可以作为双-或多环系统的组成部分，例如，其中杂芳基与如本文 定义的通过任意可能和所需的环成员与杂环基，芳基或环烷基稠合。可 以通过任意和可能的杂芳基环成员与具有式(I)的化合物结合。优选的 杂芳基为吡咯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，噁二 唑基，异噁唑基，吡唑基，咪唑基，三唑，四唑，吡啶基，嘧啶基，哒 嗪基，吡嗪基，三嗪，酞嗪基，吲哚基，吲唑基，吲嗪基，喹啉基，异 喹啉基，喹喔啉基，喹唑啉基，喋啶基，咔唑基，吩嗪基，吩噁嗪基， 吩噻嗪基和吖啶基。

就本发明的目的而言，表达方式“烷基-环烷基”，″环烷基烷基″， “烷基-杂环基”，″杂环基烷基″，“烷基-芳基”，″芳基烷基″，“烷 基-杂芳基”和″烷基-杂芳基″意旨烷基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳 基具有上述定义的含义并且环烷基，杂环基，芳基和杂芳基与具有(I) 的化合物通过烷基，优选C1-8-烷基，更优选C1-C4-烷基结合。

就“烷基”，“环烷基”，“杂环基”，“芳基”，“杂芳基”， 烷基-环烷基”，“烷基-杂环基”，“烷基-芳基”和“烷基-杂芳基” 而言，除非本说明书在上文和权利要求中有明确的定义，否则将术语取 代的在本发明中的含义理解为一个或多个氢基被F，Cl，Br，I，CN，CF3， NH2，NH-烷基，NH-芳基，N(烷基)2，NO2，SH，S-烷基，OH，OCF3，O-烷 基，O-芳基，OSO3H，OP(O)(OH)2，CHO，CO2H，SO3H或烷基取代。取代基 可以相同或不同，并且取代可以在烷基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳 基任意和可能的位置上进行。

在本发明的上下文中，表达方式″卤素″包括卤原子氟，氯，溴和碘。

将多取代的基团理解为那些在不同或相同原子上被多取代，例如 二，三取代的基团，例如在CF3，-CH2CF3的情况下在相同的C原子上被 三取代或在-CH(OH)-CH＝CH-CHCl2的情况下在不同的位置上被三取代。 可以使用相同或不同的取代基进行多重取代。

就本发明具有至少一个不对称中心的化合物而言，它们可以以其外 消旋物形式，纯对映体和/或非对映体或这些对映体和/或非对映体混合 物形式存在。这些混合物可以以任意混合比例的立体异构体存在。

因此，例如，可以通过本身公知的方法将具有一个或多个手性中心 并且作为其外消旋物存在的本发明化合物分离成其光学异构体，其对映 体或非对映体。可以通过手性相的柱分离或通过从旋光溶剂中重结晶或 通过使用旋光酸或碱或通过使用旋光试剂，诸如，例如旋光醇的衍生化 且随后分离残余物进行分离。

本发明化合物可以以其双键异构体形式作为“纯“E或Z异构体或 这些双键异构体的混合物形式存在。

本发明的化合物尽可能以互变体形式存在。

如果它们具有足够的碱性基团，诸如，例如伯，仲或叔胺，那么可 以可以使用无机酸和有机酸将本发明的化合物转化成其生理学相容性 盐。本发明的化合物的药学上可接受的盐优选与盐酸，溴酸，硫酸，磷 酸，甲磺酸，对-甲苯磺酸，碳酸，甲酸，乙酸，三氟乙酸，磺基乙酸， 草酸，丙二酸，马来酸，琥珀酸，酒石酸，外消旋酸，苹果酸，双羟萘 酸，扁桃酸，富马酸，乳酸，柠檬酸，谷氨酸或天冬氨酸形成。形成的 盐包括盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，甲磺酸盐，甲 苯磺酸盐，碳酸盐，碳酸氢盐，甲酸盐，乙酸盐，三氟甲磺酸盐，磺基 乙酸盐，草酸盐，丙二酸盐，马来酸盐，琥珀酸盐，酒石酸，苹果酸盐， 双羟萘酸盐，扁桃酸盐，富马酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐，谷氨酸盐和天 冬氨酸盐。形成的本发明化合物的盐的化学计算量可以为1的整数或非 整数倍。

例如，如果本发明的化合物包含足够的酸性基团，诸如羧基，那么 可以使用无机和有机碱将它们转化成其生理学相容性盐。可能的无机碱 为，例如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，可能的有机碱为乙醇胺，二 乙醇胺，三乙醇胺，环己胺，二苄基乙二胺和赖氨酸。形成的本发明化 合物的盐的化学计算量可以为1的整数或非整数倍。

同样优选本发明化合物的溶剂合物且特别是水合物，例如，可以通 过从溶剂或从水溶液中重结晶获得它们。在本文的上下文中，1，2，3 或任意数量的溶剂合物或水分子可以与本发明的化合物结合成溶剂合 物和水合物。

已知化学物质形成以不同次序状态存在的固体，将它们命名为多晶 型物或修饰物。多晶型物的各种修饰物在其物理特性方面可以明显不 同。本发明的化合物可以以各种多晶型物存在，其中某些修饰可以为相 对稳定的。

本发明的化合物同样可以以任意前体药物形式存在，诸如，例如酯 类，碳酸酯类，氨基甲酸酯类，脲类，酰胺类或磷酸酯类，其中实际上 生物活性形式仅通过分解代谢释放。

还已知活性物质在体内被转化成代谢物，这些代谢物任选同样可以 以甚至可能更加不同的形式诱导所需的生物作用。

还应将本发明相应的前体药物和代谢物视为属于本发明。

目前令人意外和有利地确定，本发明的化合物可以同时对两种或多 种信号转导途径或酶起作用或对它们具有调节或抑制作用。在本文的上 下文中，已经发现本发明的化合物可以起或具有高度选择性的调节或抑 制作用。

这类对两种或多种信号转导途径，例如ras-Raf-Mek-Erk信号途径， PI3K-Akt信号途径和/或SAPK信号途径，更特别的是Erk1/Erk2和/或 PI3K和/或Jnk和/或p38的同时，例如双重调节或抑制与仅为对信号转 导途径的单一调节或抑制相比而言是有利的，因为协同治疗作用可以引 起，诸如，例如加剧的细胞凋亡和更快速和更有效的肿瘤退化。

本发明化合物令人意外的有利作用使生理状态和/或病理生理状态 或临床现象中的多种治疗手段得以进行，所述生理状态和/或病理生理 学状态或临床现象对治疗或调节两种或多种信号转导途径或由它们介 导的治疗或调节敏感。

另外令人意外和有利地确定本发明的化合物还可以以高度选择性 对PI3K-Akt信号转导途径或其酶起作用或对它们具有调节或抑制作用， 并且上述多种作用机制和治疗手段也可以利用这种信号途径或酶。

另外令人意外和有利地确定本发明的化合物还可以以高度选择性 对SAPK信号转导途径或其酶起作用或对它们具有调节或抑制作用，并 且上述多种作用机制和治疗手段也可以利用这种信号途径或酶。

另外令人意外和有利地确定本发明的化合物还可以以高度选择性 对酶，诸如ATM，ATR，mTOR，DNA-PK和/或hSMG-1起作用或对它们具 有调节或抑制作用，并且上述多种作用机制和治疗手段也可以利用这种 信号途径或酶。

本发明将术语“调节”理解如下：“活化，部分活化，抑制，部分 抑制”。在这种情况中，通过常用的测量和测定方法确定和测定这类活 化，部分活化，抑制，部分抑制属于本领域普通技术人员的专业知识范 围。因此，可以相对于完全活化确定和测定部分活化；同样相对于完全 抑制确定和测定部分抑制。

本发明将术语“抑制(inhibiting)，抑制(inhibition)和/或 延缓”理解如下：“部分或完全抑制(inhibiting)，抑制(inhibition) 和/或延缓”。在这种情况中，通过常用测量和测定方法确定和测定这 类部分或完全抑制(inhibiting)，抑制(inhibition)和/或延缓属 于本领域普通技术人员的专业知识范围。因此，可以相对于完全抑制 (inhibiting)，抑制(inhibition)和/或延缓确定和测定部分抑制 (inhibiting)，抑制(inhibition)和/或延缓。

本发明范围内与“酶”和/或“激酶”相关的术语“调节”和“抑 制(inhibiting)，抑制(inhibition)和/或延缓”涉及相应酶和/或 激酶的非活性形式(酶促失活)和/或活性形式(酶促活性)。在本发明内 这意味着本发明的化合物可以对酶和/或激酶的无活性形式，活性形式 或两种形式均具有调节作用。

在另一个方面中，本发明的目的令人意外地通过制备本发明的化合 物而实现，本发明的化合物可以用于生产用于治疗或预防哺乳动物生理 状态和/或病理生理状态的药物产品，其中所述的治疗或预防通过调节 选自“ras-Raf-Mek-Erk信号转导途径，PI3K-Akt信号转导途径和/或 SAPK信号转导途径的信号转导途径或其多种途径来进行。

在另一个方面中，本发明的目的令人意外地通过制备本发明的化合 物而实现，本发明的化合物可以用于生产用于治疗或预防哺乳动物生理 状态和/或病理生理状态的药物产品，所述的生理学和/或病理生理学状 态由选自“ATM，ATR，mTOR，DNA-PK，hSMG-1”的酶介导。

在另一个方面中，本发明的目的令人意外地通过制备本发明的化合 物而实现，本发明的化合物可以用于生产用于治疗或预防哺乳动物生理 状态和/或病理生理状态的药物产品，其中所述的治疗或预防通过调节 选自“ATM，ATR，mTOR，DNA-PK，hSMG-1”的一种或多种酶来进行。

在一个优选的实施方案中，制备本发明的化合物，它们用于生产治 疗或预防哺乳动物生理学和/或病理生理学状态的药物产品，所述的哺 乳动物生理学和/或病理生理学状态由ras-Raf-Mek-Erk信号转导途径， PI3K-Akt信号转导途径介导；和/或本发明的化合物用于生产治疗或预 防哺乳动物生理状态和/或病理生理状态的药物产品，其中所述的治疗 或预防通过调节ras-Raf-Mek-Erk信号转导途径和PI3K-Akt信号转导 途径来进行。

在另一个方面中，本发明的目的令人意外地通过制备本发明的化合 物而实现，本发明的化合物可以用于生产用于治疗或预防由PI3K-Akt 信号转导途径介导的哺乳动物生理状态和/或病理生理学状态的药物产 品。

在另一个方面中，本发明的目的令人意外地通过制备本发明的化合 物而实现，本发明的化合物可以用于生产用于治疗或预防由PI3K-Akt 信号转导途径介导的哺乳动物生理状态和/或病理生理学状态的药物产 品，其中所述的治疗或预防通过调节PI3K-Akt信号转导途径来进行。

在一个优选的实施方案中，制备本发明的化合物，它们用于生产治 疗或预防哺乳动物生理状态和/或病理生理状态的药物产品，所述的哺 乳动物生理状态和/或病理生理学状态由SAPK信号转导途径和 PI3K-Akt信号转导途径介导；和/或本发明的化合物用于生产治疗或预 防哺乳动物生理状态和/或病理生理学状态的药物产品，其中所述的治 疗或预防通过调节SAPK信号转导途径和PI3K-Akt信号转导途径途径来 进行。

在另一个方面中，本发明的目的令人意外地通过制备本发明的化合 物而实现，本发明的化合物可以用于生产用于治疗或预防由SAPK信号 转导途径介导的哺乳动物生理状态和/或病理生理状态的药物产品。

在另一个方面中，本发明的目的令人意外地通过制备本发明的化合 物而实现，本发明的化合物可以用于生产用于治疗或预防哺乳动物生理 状态和/或病理生理状态的药物产品，其中所述的治疗或预防通过调节 SAPK信号转导途径来进行。

在一个优选的实施方案中，制备用于上述应用的本发明化合物，其 中通过调节选自“酪氨酸激酶，丝氨酸/苏氨酸激酶，受体酪氨酸激酶， 胞质酪氨酸激酶，胞质丝氨酸/苏氨酸激酶”且优选自“Erk，Erk1，Erk2” 的一种或多种酶对ras-Raf-Mek-Erk信号转导途径进行调节。

在另一个优选的实施方案中，制备用于上述应用的本发明化合物， 其中通过调节选自“PI3K，PI3Kα，PI3Kβ，PI3Kγ，PI3Kδ，PI3K-C2α， PI3K-C2β，PI3K-Vps 34p”的一种或多种酶对P13K-Akt信号转导途径进 行调节。

在另一个优选的实施方案中，制备用于上述应用的本发明化合物， 其中通过调节选自“酪氨酸激酶，丝氨酸/苏氨酸激酶，受体酪氨酸激 酶，胞质酪氨酸激酶，胞质丝氨酸/苏氨酸激酶”且优选自“Jnk，Jnk1， Jnk2，Jnk3，p38，p38α，p38β，p38γ，p38δ””的一种或多种酶对SAPK 信号转导途径进行调节。

在另一个方面中，本发明的目的令人意外地通过制备本发明上述方 面、优选实施方案和应用的化合物而实现，这些化合物可以用于生产用 于治疗或预防哺乳动物生理状态和/或病理生理状态的药物产品，其中 所述的治疗或预防通过调节两种或多种酶来进行。

在另一个优选的实施方案中，制备用于上述应用的本发明化合物， 其中在通过调节两种或多种酶进行的治疗或预防中，至少一种酶选自 “Erk，Erk1，Erk2”且至少一种酶选自“PI3K，PI3Kα，PI3Kβ，PI3Kγ， PI3Kδ，PI3K-C2α，PI3K-C2β，PI3K-Vps 34p”。

在另一个优选的实施方案中，制备用于上述应用的本发明化合物， 其中在通过调节两种或多种酶进行的治疗或预防中，至少一种酶选自 “Jnk，Jnk1，Jnk2，Jnk3，p38，p38α，p38β，p38γ，p38δ”且至少一 种酶选自“PI3K，PI3Kα，PI3Kβ，PI3Kγ，PI3Kδ，PI3K-C2α，PI3K-C2β， PI3K-Vps34p”。

在另一个优选的实施方案中，制备用于上述应用的本发明化合物， 其中在通过调节两种或多种酶进行的治疗或预防中，至少一种酶选自 “Erk，Erk1，Erk2”且至少一种酶选自“ATM，ATR，mTOR，DNA-PK， hSMG-1”。

在另一个优选的实施方案中，制备用于上述应用的本发明化合物， 其中在通过调节两种或多种酶进行的治疗或预防中，至少一种酶选自 “Jnk，Jnk1，Jnk2，Jnk3，p38，p38α，p38β，p38γ，p38δ”且至少一 种酶选自“ATM，ATR，mTOR，DNA-PK，hSMG-1”。

在另一个优选的实施方案中，制备用于上述应用的本发明化合物， 其中在通过调节两种或多种酶进行的治疗或预防中，至少一种酶选自 “PI3K，PI3Kα，PI3Kβ，PI3Kγ，PI3Kδ，PI3K-C2α，PI3K-C2β，PI3K-Vps 34p” 且至少一种酶选自“ATM，ATR，mTOR，DNA-PK，hSMG-1”。

在另一个优选的实施方案中，制备用于上述应用的本发明化合物， 其中所述的调节为抑制。

可以在本发明范围内对所有已知的哺乳动物，特别是人给予本发明 的化合物以便进行治疗和/或预防。

在另一个优选的实施方案中，制备用于上述应用的本发明化合物， 其中所述的哺乳动物选自：“人，家养动物，牛，宠物，肉牛，母牛， 绵羊，猪，山羊，马，矮马，驴，耿騠，骡，野兔，家兔，猫，狗，豚 鼠，仓鼠，大鼠，小鼠”且优选人。

可以在本发明范围内将本发明的化合物用于治疗和/或预防所有已 知的生理学和/或病理生理学状态。

在一个优选的实施方案中，制备用于上述应用的本发明化合物，其 中所述的生理状态和/或病理生理状态选自：“恶性肿瘤，良性肿瘤， 炎性疾病，炎症，疼痛，风湿病，关节炎性疾病，HIV感染，神经性或神 经变性疾病，风湿症，关节炎，AIDS，ARC(AIDS相关复征)，卡波西肉 瘤，来源于脑和/或神经系统和/或脑膜的肿瘤，痴呆，阿尔茨海默氏病， 过度增生性疾病，银屑病，子宫内膜异位症，瘢痕形成，良性前列腺增 生(BPH)，免疫系统疾病，自身免疫疾病，免疫缺陷疾病，结肠肿瘤，胃 肿瘤，肠肿瘤，肺肿瘤，胰腺肿瘤，卵巢肿瘤，前列腺肿瘤，白血病， 黑素瘤，肝肿瘤，肾肿瘤，头肿瘤，咽喉肿瘤，神经胶质瘤，乳腺肿瘤， 子宫癌，子宫内膜癌，宫颈癌，脑肿瘤，腺-棘皮瘤，膀胱癌，胃肿瘤， 结肠直肠肿瘤，食道癌，妇科肿瘤，卵巢肿瘤，甲状腺癌，淋巴瘤，慢性 白血病，急性白血病，再狭窄，糖尿病，糖尿病性肾病，纤维变性疾病， 囊性纤维化，恶性肾硬化，血栓性微血管病综合征，器官移植排斥，肾 小球病，代谢病，实体瘤/固定化肿瘤，风湿性关节炎，糖尿病性视网膜 病，哮喘，变态反应，过敏性疾病，慢性阻塞性肺疾病，炎性肠病，纤 维化，动脉硬化，心脏病，心血管疾病，心肌膜病，血管疾病，血管发生 疾病，肾病，鼻炎，格雷夫斯病，局灶性缺血，心力衰竭，局部缺血，心 脏肥大，肾衰竭，心脏心肌细胞机能障碍，高血压，血管收缩，中风， 过敏性休克，血小板凝集，骨骼肌肉萎缩，肥胖，超重，glucosis homeostasis，充血性心功能不全，心绞痛，心脏病发作，心肌梗死，高 血糖，低血糖，高血压”。

在本发明的另一个方面中，本发明的目的令人意外地通过制备本发 明上述方面、优选实施方案和应用的化合物而实现，这些化合物可以用 于生产用于治疗或预防哺乳动物生理状态和/或病理生理状态的药物产 品，其中所述的药物产品包含至少一种其它的药理活性物质。

在本发明的另一个方面中，本发明的目的令人意外地通过制备本发 明上述方面，优选实施方案和应用的化合物而实现，这些化合物可以用 于生产用于治疗或预防哺乳动物生理状态和/或病理生理状态的药物产 品，其中在治疗前和/或过程中和/或之后将所述的药物产品与至少一种其 它的药理活性物质一起给予。

在本发明的另一个方面中，本发明的目的令人意外地通过制备本发 明上述方面、优选实施方案和应用的化合物而实现，这些化合物可以用 于生产用于治疗或预防哺乳动物生理状态和/或病理生理状态的药物产 品，其中在使用放疗和/或手术前和/或过程中和/或之后给予所述的药物 产品。

在本发明范围内可以根据需要将本发明的化合物与所有已知的药理 活性物质一起在联合疗法中给予。

在一个优选的实施方案中，制备用于上述应用的本发明化合物，其中 所述其它的药理活性物质选自：“DNA拓扑异构酶I和/或II抑制剂， DNA嵌入剂，烷化剂，微管去稳定剂，激素和/或生长因子受体激动剂和 /或拮抗剂，针对生长因子及其受体的抗体，激酶抑制剂，抗代谢物”。

在一个优选的实施方案中，制备用于上述应用的本发明化合物，其中 所述其它的药理活性物质选自：“天冬酰胺酶，博来霉素，卡铂，卡莫 司汀，苯丁酸氮芥，顺铂，门冬酰胺酶，环磷酰胺，阿糖胞苷，达卡巴 嗪，更生霉素，柔红霉素，多柔比星(阿霉素)，表柔比星，依托泊苷， 5-氟尿嘧啶，六甲蜜胺，羟基脲，异环磷酰胺，伊立替康，亚叶酸，洛 莫司汀，氮芥，6-巯嘌呤，美司钠，甲氨蝶呤，丝裂霉素C，米托蒽醌， 泼尼松龙，泼尼松，丙卡巴肼，雷洛昔芬，链佐星，他莫昔芬，硫鸟嘌 呤，托泊替康，长春碱，长春新碱，长春地辛，氨鲁米特，L-天冬酰胺 酶，硫唑嘌呤，5-氮胞苷克拉屈滨，白消安，二乙基己烯雌酚，2′，2′- 二氟脱氧胞苷，多西他赛，赤羟基壬基腺嘌呤，炔雌醇，5-氟脱氧尿苷， 5-氟脱氧尿苷一磷酸，磷酸氟达拉滨，氟甲睾酮，氟他胺，己酸羟孕酮， 伊达比星，干扰素，醋酸甲羟孕酮(medroxyproges teronr acetate)， 醋酸甲地孕酮，美法仑，米托坦，紫杉醇，奥沙利铂，喷司他丁，N-膦 酰基乙酰基-L-天冬氨酸(PALA)，普卡霉素，司莫司汀，替尼泊苷，丙 酸睾酮，噻替派，三甲基蜜胺，尿苷，长春瑞滨，埃坡霉素，吉西他滨， 泰索帝，BCNU，CCNU，DTIC，5-氟尿嘧啶，赫赛汀，阿瓦斯丁，艾比特 思，索拉非尼，格列卫，易瑞沙，塔西法，雷帕霉素，放线菌素D”。

在本发明的另一个方面中，本发明的目的令人意外地通过制备选自 如下的吡啶并吡嗪而实现：

化合物(38)1一[3-(4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3- 甲基-脲

化合物391-烯丙基-3-[3-(4-苯氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-脲

化合物40甲磺酸-4-[6-(3-烯丙基-脲基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3- 基]-苯酯

化合物41 4-二甲氨基-苯甲酸-4-[6-(3-烯丙基-脲基)-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-3-基]-苯酯

化合物42乙酸-4-[6-(3-烯丙基-脲基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3- 基]-苯酯

化合物43 1-乙基-3-[3-(4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-脲

化合物44 1-[3-(4-氨基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-甲 基-硫脲

化合物45 1-乙基-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲

化合物46 1-乙酰基-1-乙基-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基)-脲

化合物47 1-烯丙基-3-[3-(4-氟-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-脲

化合物48 1，1-二乙基-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲

化合物49 1-(2-氯-乙基)-3-[3-(4-氟-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-脲

化合物50 1-乙基-3-[3-(4-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-脲

化合物51 1-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-3-丙基-脲

化合物52[3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲基]-乙酸-乙 酯

化合物53 1-(3-氯-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-3-乙基-脲

化合物54 1-乙基-3-[3-(4-氟-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]- 脲

化合物55 1-[3-(3-氯-4-氟-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3- 乙基-脲

化合物56 4-[6-(3-乙基-脲基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基]-苯甲 酸

化合物57 N-{4-[6-(3-乙基-脲基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基]-苯 基}-乙酰胺

化合物58 1-[3-(2，4-二氟-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3- 乙基-脲

化合物59 1-乙基-3-(3-吗啉-4-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲

化合物60 1-乙基-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-脲

化合物61 1-乙基-3-[3-(2-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-脲

化合物62 1-乙基-3-[3-(2-甲氧基-乙氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-脲

化合物63 1-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-3-乙基-脲

化合物64 1-乙基-3-(3-苯氧基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲

化合物65 1-[3-(环丙基甲基-氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-3-乙基-脲

化合物66 1-乙基-3-{3-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-吡啶并[2，3-b] 吡嗪-6-基}-脲

化合物67 1-乙基-3-[3-(4-氟-苄氧基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-脲

化合物68 1-乙基-3-(3-吡啶-4-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲

化合物69 1-乙基-3-[3-(吡啶-3-基氧基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-脲

化合物70 1-乙基-3-[3-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶并[2，3-b] 吡嗪-6-基]-脲

化合物71-乙基-3-[3-(4-吗啉-4-基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-脲

化合物72 1-乙基-3-(3-羟基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲

化合物73 1-乙基-3-[3-(3-甲氧基-苯基硫烷基)-吡啶并[2，3-b] 吡嗪-6-基]-脲

化合物74 1-乙基-3-(3-喹啉-3-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲

化合物75 1-(3-苯并[b]噻吩-3-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-3- 乙基-脲

化合物76 1-乙基-3-[3-(吡啶-2-基硫烷基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-脲

化合物77 1-[3-(4-二甲氨基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-3-乙基-脲

化合物78N-{4-[6-(3-乙基-脲基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基]-苯 基}-甲磺酰胺

化合物79-乙基-3-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-脲

化合物80 1-(3-苄基硫烷基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-3-乙基- 脲

化合物81 1-乙基-3-[3-(4-甲基-[1，4]二氮杂庚环-1-基)-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-6-基]-脲

化合物82 1-[3-(4-氨基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-乙 基-脲

化合物83 1-(3-氨基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-3-乙基-脲

化合物84 1-乙基-3-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基-脲

化合物85 1-乙基-3-(3-咪唑-1-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲

化合物86 1-乙基-3-[3-(4-氟-2-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-脲

化合物87 1-(3-环戊氧基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-3-乙基-脲

化合物88 1-乙基-3-[3-(4-羟基-哌啶-1-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-脲

化合物89(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲

化合物90 1-乙基-3-(3-嘧啶-5-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲

化合物91 1-乙基-3-(3-吡啶-3-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲

化合物92 1-烯丙基-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲

化合物93 1-乙基-3-(3-哌嗪-1-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲

化合物94 1-[3-(3-氯-吡啶-4-基甲基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-3-乙基-脲

化合物95 1-乙基-3-[3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-吡啶并[2，3-b]吡 嗪-6-基]-脲

化合物96 1-[3-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-3-乙基-脲

化合物97 1-乙基-3-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡 嗪-6-基]-脲

化合物98 1-乙基-3-(3-呋喃-2-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲

化合物99 1-乙基-3-[3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-吡啶并[2，3-b]吡 嗪-6-基]-脲

化合物100 1-[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-3-乙基-脲

化合物101 1-乙基-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-脲

化合物102 1-乙基-3-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-6-基]-脲

化合物103 1-苄基-3-乙基-1-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基)-脲

化合物104 1-[3-(2-氨基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-乙 基-脲

化合物105 1-乙基-3-[3-(4-羟基甲基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-脲

化合物106 1-[3-(3-氨基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-乙 基-脲

化合物107 1-[3-(4-乙酰基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3- 乙基-脲

化合物108 1-[3-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-3-乙基-脲

化合物109 1-[3-(4-苄氧基-3-氟-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-3-乙基-脲

化合物110 1-(2，3-二羟基-丙基)-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基)-脲

化合物111 1-乙基-3-[3-(3-甲酰基-4-甲氧基-苯基)-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-6-基]-脲

化合物112 1-乙基-3-[3-(4-甲磺酰基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-脲

化合物113 N-{4-[6-(3-乙基-脲基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基]- 苯基}-琥珀酰胺酸

化合物114 1-乙基-3-(3-吡啶-4-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)- 脲甲磺酸盐(游离碱)

化合物115 1-[3-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-3-乙基-脲

化合物116 1-[3-(2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-3-乙基-脲

化合物117 1-[3-(2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-6-基]-3-乙基-脲

化合物118 1-乙基-3-[3-(1H-吲哚-5-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-脲

化合物119 1-(3-氯-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-3-乙基-硫脲

化合物120 1-乙基-3-{3-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-6-基}-脲

化合物121丙烯酸-4-[6-(3-乙基-脲基)-吡啶并[2，3-b]-吡嗪-3- 基]-苯酯

化合物122 1-[3-(4-氰基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-乙 基-脲

化合物123 1-(3-苯并[1，2，5]噁二唑-4-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基)-3-乙基-脲

化合物124 1-乙基-3-[3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b] 吡嗪-6-基]-脲

化合物125 1-[3-(2，6-二甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-3-乙基-脲

化合物126 1-[3-(3-乙酰基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3- 乙基-脲

化合物127 1-乙基-3-[3-(3-吗啉-4-基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡 嗪-6-基]-脲

化合物128 1-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-3-乙基-脲

化合物129 3-{4-[6-(3-乙基-脲基)-吡啶并[2，3-b]-吡嗪-3-基]- 苯氧基}-丙酸

化合物130 1-异丙基-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲

化合物131 1-环戊基-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲

化合物132 1-戊基-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲

化合物133 N-{4-[6-(3-乙基-脲基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基]- 苯基}-丙烯酰胺

化合物134 1-叔丁基-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲

化合物135 1-(2-羟基-乙基)-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基)-脲

化合物136 1-环丁基-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲

化合物137 1-烯丙基-3-[3-(4-硝基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -7-基]-硫脲

化合物138 1-乙基-1-(乙基氨基甲酰基)-3-(3-苯基-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-6-基)-脲

化合物139[3-(4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-氨基甲 酸-烯丙酯

化合物140(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-氨基甲酸-乙酯

化合物141 1-乙基-3-[3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-吡啶并[2，3-b]吡 嗪-6-基]-脲

化合物142 1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-3-(3-苯基 -吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲

化合物143 1，3-双-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲

化合物144 N-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-乙脒

化合物145 1-乙基-3-[3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-吡啶并[2，3-b] 吡嗪-6-基]-硫脲

化合物146 1-(4-羟基-丁基)-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基)-脲

化合物147 1-(3-羟基-丙基)-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基)-脲

化合物148 1-乙基-3-{3-[4-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基]-吡啶 并[2，3-b]吡嗪-6-基}-脲

化合物149 1-乙基-3-[3-(4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-硫脲

化合物150 1-乙基-3-(3-对甲苯基氨基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基)-脲

化合物151 1-乙基-3-[3-(3-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-脲

化合物152 3-[6-(3-乙基-脲基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基]-苯 甲酸

化合物153 1-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-3-乙基-脲

化合物154 1-[3-(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-3-乙基-脲

化合物155 3-[6-(3-乙基-脲基)-吡啶并[2，3-b]-吡嗪-3-基]-苯 甲酰胺

化合物156 1-[3-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b] 吡嗪-6-基]-3-乙基-脲

化合物157 1-乙基-3-(3-间甲苯基氨基-吡啶并-[2，3-b]吡嗪-6- 基)-脲

化合物158 1-乙基-3-[3-(4-甲氧基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b] 吡嗪-6-基]-脲

化合物159 1-[3-(4-氯-苯基氨基)-吡啶并-[2，3-b]吡嗪-6- 基]-3-乙基-脲

化合物160 1-乙基-3-(3-邻-甲苯基氨基-吡啶并[2，3-b]-吡嗪 -6-基)-脲

化合物161 1-乙基-3-[3-(吡啶-3-基氨基)-吡啶并-[2，3-b]吡嗪 -6-基]-脲

化合物162 1-乙基-3-[3-(4-乙基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡 嗪-6-基]-脲

化合物163 1-乙基-3-[3-(3-甲氧基-4-甲基-苯基氨基)-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-6-基]-脲

化合物164 1-乙基-3-[3-(4-羟基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡 嗪-6-基]-脲

化合物165 1-乙基-3-[3-(5-甲基-吡啶-2-基-氨基)-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-6-基]-脲

化合物166 1-乙基-3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-6-基]-脲

化合物167 1-乙基-3-[3-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-脲

化合物168 1-(4-羟基-丁基)-3-[3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)- 吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲

化合物169磷酸-一-{4-[6-(3-乙基-脲基)-吡啶并-[2，3-b]吡嗪 -3-基]-2-甲氧基-苯基}酯

化合物170 1-[3-(2-氯-4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-3-乙基-脲

化合物171 1-[3-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-3-乙基-脲

化合物172 1-[3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡 嗪-6-基]-3-乙基-脲

化合物173 1-乙基-3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-6-基]-脲

化合物174 1-[3-(5-氰基-噻吩-2-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-3-乙基-脲

化合物175 2-氯-4-[6-(3-乙基-脲基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3- 基]-6-甲氧基-酚钠

化合物176 1-[3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-3-(4-吗啉-4-基-丁基)-脲

化合物177 1-[3-(3-氯-4-甲氧基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡 嗪-6-基]-3-乙基-脲

化合物178 1-乙基-3-[3-(萘-2-基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-脲

化合物179 1-乙基-3-[3-(喹啉-3-基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-脲

化合物180 1-[3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡 嗪-6-基]-3-乙基-脲

化合物181 1-乙基-3-[3-(吡嗪-2-基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-脲

化合物182 1-乙基-3-[3-(3-异丙氧基-苯基氨基)-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-6-基]-脲

化合物183 1-乙基-3-[3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-6-基]-脲对甲苯磺酸盐

化合物184 1-[3-(2-氯-吡啶-4-基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-3-乙基-脲

化合物185 1-[3-(3，5-二氯-4-羟基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b] 吡嗪-6-基]-3-乙基-脲

化合物186 1-[3-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-3-乙基-脲

化合物187 1-[3-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-3-乙基-脲

化合物188 1-乙基-3-[3-(3-羟基-4-甲基-苯基氨基)-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-6-基]-脲

化合物189 3-[6-(3-乙基-脲基)-吡啶并[2，3-b]-吡嗪-3-基氨 基]-5-三氟甲基-苯甲酸

化合物190 1-乙基-3-[3-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-6-基]-脲

化合物191 1-[3-(3，5-二甲基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-3-乙基-脲

化合物192 1-[3-(4-氰基-苯基氨基)-吡啶并-[2，3-b]吡嗪-6- 基]-3-乙基-脲

化合物193 1-乙基-3-[3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-6-基]-脲(Z)-丁-2-烯二羧酸盐

化合物194 1-乙基-3-[3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-6-基]-脲盐酸盐

化合物195 1-乙基-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-硫脲

化合物196 1-(3-氯-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-3-环己基-脲

化合物197 1-乙基-3-[3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基氨基)-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-6-基]-脲

化合物198 1-乙基-3-[3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-6-基]-脲

化合物199 3-乙基-1-苯乙基-1-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基)-脲

化合物200 1-烯丙基-3-{3-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-苯基]-吡 啶并[2，3-b]吡嗪-6-基}-硫脲

化合物201 3-乙基-1-[3-(4-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-1-丙基-脲

化合物202 3-乙基-1-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-脲盐酸盐

化合物203 N-{4-[6-(3-乙基-脲基)-吡啶并[2，3-b]-吡嗪-3- 基]-苯基}-2-苯基-乙酰胺

化合物204 1-(4-羟基-丁基)-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基)-脲盐酸盐

化合物205乙酸-4-[3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲 基]-丁基酯

化合物206 1-(4-氨基-丁基)-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基)-脲

化合物207 1-(5-羟基-戊基)-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基)-脲

化合物208 3-[6-(3-乙基-脲基)-吡啶并[2，3-b]-吡嗪-3- 基]-N-甲基-苯甲酰胺

化合物209 1-乙基-3-[3-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-6-基]-脲

化合物210 1-乙基-3-(3-对甲苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)- 脲

化合物211 1-乙基-3-[3-(甲基-对甲苯基-氨基)-吡啶并[2，3-b] 吡嗪-6-基]-脲

化合物212 1-乙基-3-[3-(2-对甲苯基-乙氨基)-吡啶并[2，3-b] 吡嗪-6-基]-脲

化合物213 1-乙基-3-[3-(4-甲基-苄基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡 嗪-6-基]-脲

化合物214 1-乙基-3-[3-(3-氟-4-甲基-苯基-氨基)-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-6-基]-脲

化合物215 1-[3-(3，4-二甲基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-3-乙基-脲

化合物216 1-乙基-3-[3-(4-异丙基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b] 吡嗪-6-基]-脲

化合物217 1-(4-吗啉-4-基-丁基)-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡 嗪-6-基)-脲

化合物218N-{4-[3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲 基]-丁基}-乙酰胺

化合物219 1-[3-(3-氨基-4-甲基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-3-乙基-脲

化合物220 1-[3-(3-乙酰基-2-氟-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-3-乙基-脲

化合物221 1-乙基-3-[3-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-6-基]-脲

化合物222 1-[3-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-3-乙基-脲

化合物223 1-乙基-3-[3-(2-氟-4-甲基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡 嗪-6-基]-脲

化合物224 1-乙基-3-[3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b] 吡嗪-6-基]-脲

化合物225 1-乙基-3-[3-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b] 吡嗪-6-基]-脲

化合物226 1-乙基-3-[3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-6-基]-脲

化合物227 1-[3-(3，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡 嗪-6-基]-3-乙基-脲

化合物228 1-乙基-3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡 嗪-6-基]-脲

化合物229 1-乙基-3-[3-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b] 吡嗪-6-基]-脲

化合物230 1-[3-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-3-乙基-脲

化合物231 1-乙基-3-[3-(3-氟-4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b] 吡嗪-6-基]-脲

化合物232 1-乙基-3-[3-(6-氟-吡啶-3-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-脲

化合物233 1-[3-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-吡啶并-[2，3-b]吡嗪 -6-基]-3-乙基-脲

化合物234 1-乙基-3-[3-(2-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-脲

化合物235 1-[3-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-3-乙基-脲

化合物236 1-[3-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-3-乙基-脲

化合物237 1-[3-(5-氯-噻吩-2-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-3-乙基-脲

化合物238 1-乙基-3-[3-(3-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-脲

化合物239 1-[3-(3-溴-5-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-3-乙基-脲

化合物240 1-[3-(苯并噻唑-6-基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-3-乙基-脲

化合物241 1-乙基-3-[3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶 并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲

化合物242 1-[3-(3-氰基-4-甲基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡 嗪-6-基]-3-乙基-脲

化合物243 1-乙基-3-[3-(4-苯氧基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b] 吡嗪-6-基]-脲

化合物244 1-[3-(4-氯-3-甲基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-3-乙基-脲

化合物245 1-[3-(2-氯-4-甲基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-3-乙基-脲

化合物246 1-乙基-3-[3-(3-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-6-基]-脲

化合物247 1-[3-(2-氯-4-三氟甲氧基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b] 吡嗪-6-基]-3-乙基-脲

化合物248 1-[3-(4-氯-2-甲氧基-5-甲基-苯基氨基)-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-6-基]-3-乙基-脲

化合物249 1-乙基-3-[3-(4-甲基硫烷基-苯基)-吡啶并[2，3-b] 吡嗪-6-基]-脲

化合物250 3-[6-(3-乙基-脲基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基]-苯 磺酰胺

化合物251 N-{4-[3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲 基]-丁基}-甲磺酰胺

化合物252 1-[3-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-吡啶 并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-乙基-脲

化合物253 3-[6-(3-乙基-脲基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基氨 基]-苯甲酸

化合物254 2-氯-4-[6-(3-乙基-脲基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基 氨基]-苯甲酸

化合物255 1-乙基-3-[3-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基氨基)-吡 啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲

化合物256 1-乙基-3-[3-(嘧啶-2-基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-脲

化合物257 6-[6-(3-乙基-脲基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基氨 基]-萘-甲酸

化合物258 1-乙基-3-[3-(4-羟基-喹啉-2-基氨基)-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-6-基]-脲

化合物259 1-乙基-3-[3-(喹啉-6-基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-脲

化合物260 1-乙基-3-[3-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-6-基]-脲

化合物261 1-乙基-3-[3-(1H-吲哚-6-基氨基)-吡啶并[2，3-b] 吡嗪-6-基]-脲

化合物262 1-乙基-3-[3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪 -7-基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲

化合物263 1-乙基-3-[3-(喹喔啉-6-基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡 嗪-6-基]-脲

化合物264 1-乙基-3-[3-(3-三氟甲氧基-苯基氨基)-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-6-基]-脲

化合物265 1-乙基-3-[3-(4-异丙氧基-苯基氨基)-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-6-基]-脲

化合物266 1-[3-(二苯并呋喃-2-基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-3-乙基-脲

化合物267 1-(6-二甲氨基-己基)-3-[3-(4-羟基-3-甲氧基-苯 基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲

化合物2681-(4-二甲氨基-丁基)-3-[3-(4-羟基-3-甲氧基-苯 基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲

化合物269 1-[3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-3-(5-吗啉-4-基-戊基)-脲

例如，口服给药可以以固体形式进行，如片剂，胶囊，凝胶胶囊， 锭剂，颗粒或粉末，而且以可饮用溶液的形式进行。为了口服给药，可 以将如上所述的本发明的新化合物与已知的常用生理学可配伍佐剂和 赋形剂合并，诸如阿拉伯树胶，滑石粉，淀粉，糖，诸如，例如，甘露 糖醇，甲基纤维素，乳糖，明胶，表面活性剂，硬脂酸镁，环糊精，含 水或非水赋形剂，稀释剂，分散剂，乳化剂，润滑剂，防腐剂和矫味剂 (例如醚油)。还可以使本发明的化合物分散在微粒中，例如纳米粒组合 物。

例如，可以通过静脉内，皮下或肌内注射无菌水或油溶液，混悬液 或乳剂，通过植入物或软膏剂，霜剂或栓剂进行非口服给药。可以任选 作为延缓形式进行给药。植入物可以包含惰性材料，例如生物可降解聚 合物或合成硅氧烷，诸如，例如硅橡胶。例如，可以通过阴道环进行阴 道内给药。例如，可以通过隔膜或其它合适的宫内避孕器进行子宫内给 药。此外，例如，特别可以通过适合于该目的的制剂和/或合适的方式， 诸如，硬膏剂提供透皮给药。

如上所述，还可以将本发明的新化合物与其它药物活性物质联用。 在联合疗法的范围内，可以通过相同途径同时或单独(例如口服)或通过 单独途径(例如口服和作为注射)给予各活性成分。可以将它们以在单位 剂量中的相同或不同的量给药。可以在这一可观察到的合适的范围内施 用某些剂量方案。按照这种方式，可以将本发明的新化合物彼此联用。

可以根据适应症的类型，疾病的严重性，给药类型，所治疗受试者 的年龄，性别，体重和敏感性的不同在宽范围内改变。在本领域技术人 员能力范围内可以确定联用药物组合物中的“药理学有效量”。可以与 单剂量或多个单独剂量进行给药。

合适的单位剂量为每kg患者体重0.001mg-100mg活性物质，即 至少一种本发明的化合物和任选另一种药物活性物质。

因此，在本发明的另一个方面中，本发明包括药物组合物，它们包 含药理学有效量的至少一种化合物和任选的药学可配伍赋形剂和/或佐 剂，所述的化合物选自：“化合物38，39，40，41，42，43，44，45， 46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61， 62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77， 78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，88，89，90，91，92，93， 94，95，96，97，98，99，100，101，102，103，104，105，106，107， 108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120， 121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133， 134，135，136，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147， 148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，159，160， 161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173， 174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184，185，186， 187，188，189，190，191，192，193，194，195，196，197，198，199， 200，201，202，203，204，205，206，207，208，209，210，211，212， 213，214，215，216，217，218，219，220，221，222，223，224，225， 226，227，228，229，230，231，232，233，234，235，236，237，238， 239，240，241，242，243，244，245，246，247，248，249，250，251， 252，253，254，255，256，257，258，259，260，261，262，263，264， 265，266，267，268和/或化合物269“。

优选和特别优选的药物组合物为包含至少一种本发明的上述优选 化合物的那些。本发明的药物组合物除包含如上所述的本发明至少一种 化合物外，还可以包含至少一种其它的药物活性物质，正如在上文中详 细描述的。

本发明的药物组合物包含药理学有效量，优选单位剂量，例如上述 单位剂量的至少一种如上所述的本发明的新化合物，并且优选能够口服 给药的给药剂型。

就包含本发明化合物的药物组合物和本发明化合物作为药物产品 的应用而言，参照有关本发明新化合物自身应用和给药能力方面的应用 的描述。

在本发明的另一个方面中，通过制备试剂盒令人意外地解决了本发 明的目的问题，所述的试剂盒包括药理学活性用量的至少一种如上所述 的本发明优选化合物和药理学活性用量的至少一种其它的如上所述的 药理活性物质。

使用AutoNom 2000-软件(ISIS TM/Draw 2.5；MDL)对具有式(I) 的化合物与优选典型实施方案且特别是化合物1-269进行命名。

本发明化合物的一般合成

制备本发明取代的吡啶并[2，3-b]吡嗪类的方法在下文中解释。

可按照下列方案(方案1-7)或本领域技术人员公知的相应方法获得 本发明的化合物。为了制备本发明的化合物，还参照专利 WO 2004/104002和WO 2004/104003和相应已知来自文献的方法。

下列方案中所示的X1-X21基团的定义相当于上述有关式(I)的取 代基，例如R基团等。本领域技术人员可以基于其普通技术知识按照简 单的方式完成各项任务。

方案1

例如，可通过方案2中的方法或本领域技术人员公知的相应方法获 得本发明吡啶并[2，3-b]吡嗪类的选择实例的前体，其中取代基R2和R4

被氢取代。

方案2

例如，可通过方案3中的方法或本领域技术人员公知的相应方法获 得本发明吡啶并[2，3-b]吡嗪类的选择实例的前体，其中取代基R3和/ 或R4为OX3，SX4，NX5X6基团。

方案3

就如上所示的前体11而言，可以使用来自方案2的中间体9或来 自方案6的中间体21或相应取代的中间体。

可通过方案4的方法或本领域技术人员公知的相应方法获得本发明 吡啶并[2，3-b]吡嗪类选择的实例的取代的前体。

方案4

例如，可以通过方案5中的方法或本领域技术人员公知的相应方法 将来自方案4的前体16转化成本发明取代的吡啶并[2，3-b]吡嗪类。

方案5

就如上所示的前体16而言，还可以使用来自方案4的中间体15。

例如，可通过方案6中的方法或本领域技术人员公知的相应方法获 得本发明吡啶并[2，3-b]吡嗪类选择的实例，其中取代基R 3和/或R4可 以选自烷基，芳基或杂芳基。

方案6

在制备本发明芳基/杂芳基-取代的吡啶并吡嗪类的过程中，来自方 案2的中间体9或来自方案3的中间体11或相应取代的中间体也可以 用于如上所示的前体21。

例如，可通过方案7中的方法或本领域技术人员公知的相应方法获 得本发明吡啶并[2，3-b]吡嗪类选择的实例，其中取代基R3和/或R4可 以选自O-，S-，N-取代的基团。

方案7

可以过已知来自文献中的方法，通过本身公知或本领域技术人员公 知的操作步骤对相应的磷酸酯类进行裂解。

原料化合物和中间体可商购或可以通过本身公知或本领域技术人 员公知的操作步骤制备。反应物4，7，9-16，21，24和26为制备本发 明吡啶并吡嗪类的有价值的中间体。

为了制备原料化合物、中间体和本发明的吡啶并吡嗪类，特别参照 下列主要文献，将其内容在此处引入本申请说明书：

1)Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie，Volume 4/1a，p.343-350

2)Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie，fourth ed.， Volume E 7b(part 2)，p.579；Degussa GB 1184848(1970)；S.Seko 等EP 735025(1996)

3)D.Catarzi，et al.；J.Med.Chem.1996，1330-1336；J.K. Seydel，et al.；J.Med.Chem.1994，3016-3022

4)Houben-Weyl，Methods of Organic Chemistry，Volume E 9c， p.231-235

5)Houben-Weyl/Science of Synthesis，Volume 16，p.1269

6)C.L.Leese，H.N.Rydon J.Chem.Soc.1955，303-309；T. S.Osdene，G.M.Timmis J.Chem.Soc.1955，2033-2035

7)W.He等Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，3097-3100

8)M.S.A.El-Gaby等Indian J.Chem.Sect.B 2001，40， 195-200；M.R.Myers等Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13， 3091-3096；A.R.Renslo等J.Amer.Chem.Soc.1999，121，7459-7460； C.O.Okafor等J.Heterocyclic Chem.1983，20，199-203；C.R. Hopkins等Tet.Lett.2004，45，8631-8633

9)J.Yin等Org.Lett.2002，4，3481-3484；O.A.El-Sayed 等Arch.Pharm.2002，335，403-410；C.Temple等J.Med.Chem.1992， 35，988-993

10)A.M.Thompson等J.Med.Chem.2000，43，4200-4211；N. A.Dales等Org.Lett.2001，2313-2316；G.Dannhardt等Arch.Pharm. 2000，267-274；G.S.Poindexter等Bioorg.Med.Chem.2004，12， 507-521；J.-M.Receveur等Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14， 5075-5080

11)G.Heinisch等Arch.Pharm.1997，207-210；K.Matsuno 等J.Med.Chem.2002，45，4513-4523；A.M.Papini等J.Med.Chem. 2004，47，5224-5229

12)L.Mao等Synthesis 2004，15，2535-2539；M.Darabantu 等Tetrahedron 2005，61，2897-2905；E.Ford等Tet.Lett.2000， 41，3197-3198；T.Shiota等J.Org.Chem.1999，64，453-457

13)J.F.Miravet等Org.Lett.2005，7，4791-4794；A.L. Castelhano等Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，1501-1504.

14)J.W.Huffmann等Bioorg.Med.Chem.2006，14，247-262； T.Liu等Org.& Biomolecular Chem.2005，3，1525-1533

制备本发明化合物的一般方法：

方案1：第一阶段

将2，6-二氨基-3-硝基吡啶或2-氨基-3，5-二硝基吡啶溶于合适的 惰性溶剂，例如甲醇，乙醇，二甲基甲酰胺或二噁烷。在加入催化剂， 例如阮内镍，钯/碳或二氧化铂(IV)后，将该反应混合物置于氢气环境 中，并且建立1-5巴的压力。使该反应混合物在20℃-60℃温度范围内 反应几小时，例如1-16小时。一旦反应终止，过滤出不溶性残余物，就 过滤介质而言，例如，可以由硅胶，C盐或商品级纤维滤膜组成，并且 用合适的溶剂洗涤它们。无需进一步纯化将存在于溶液中的粗产物用于 下一步反应。

第二阶段

开始将1，2-二酮衍生物加入到合适的惰性溶剂，例如甲醇，乙醇， 二噁烷，甲苯或二甲基甲酰胺中。在直接还原后，将2，3，6-三氨基吡啶 或2，3，5-三氨基吡啶作为粗产物在上述溶剂之一中的溶液加入到初始加 入的1，2-二酮中，任选添加酸，例如乙酸或碱，例如氢氧化钾。使该反 应混合物在20℃-80℃范围的温度内反应一定时间，例如20分钟-40 小时。一旦反应终止，过滤出任何沉淀的固体，用于它的过滤介质例如 由商购滤纸组成，并且用适当的溶剂洗涤，且在减压下干燥剩余的固体， 或该反应混合物在减压下不含溶剂。当使用二甲基甲酰胺时，将该反应 混合物搅拌进入大量水中并且过滤出沉淀的固体，或用合适的有机溶 剂，例如二氯甲烷或乙酸乙酯萃取水相，且在减压下浓缩有机相。通过 从合适的溶剂，例如二噁烷中重结晶，或通过硅胶或氧化铝柱色谱法或 快速色谱法纯化剩余的粗产物。所用的洗脱液例如为甲醇和二氯甲烷的 混合物。

方案2：第一阶段

开始将吡啶并吡嗪酮衍生物8加入到合适的惰性溶剂，例如二甲基 甲酰胺，二噁烷或甲苯中或不使用溶剂。在室温下加入氯化试剂，例如 磷酰氯或亚硫酰氯，并且使该反应混合物在20℃-100℃的温度范围内 反应一定时间，例如1小时-24小时。一旦反应终止，就将该反应混合 物倾入水中并且用合适的碱水，例如氢氧化钠溶液中和。过滤出任何沉 淀的固体，用于它的过滤介质例如由商购滤纸组成，并且用适当的溶剂 洗涤，且在减压下干燥剩余的固体，或用合适的有机溶剂，例如二氯甲 烷或乙酸乙酯萃取水相，且在减压下浓缩有机相。通过从合适的溶剂， 例如二噁烷或甲苯中重结晶，或通过硅胶或氧化铝柱色谱法或快速色谱 法纯化剩余的粗产物。所用的洗脱液例如为甲醇和二氯甲烷的混合物。

方案3：第一阶段

在直接还原后，将2，3，6-三氨基吡啶或2，3，5-三氨基吡啶作为粗产 物在上述溶剂之一中的溶液。在加入草酸衍生物，例如草酸二乙酯或草 酰氯后，使任选添加酸，例如盐酸，硫酸或冰醋酸的反应混合物在20℃ -150℃的温度范围内反应一定时间，例如10分钟-24小时。在反应终 止后，过滤出任何沉淀的固体，用于它的过滤介质例如由商购滤纸组成， 并且用适当的溶剂洗涤，且在减压下干燥剩余的固体，或该反应混合物 在减压下不含溶剂。可选择地，可以将该反应混合物搅拌进入大量水中 并且过滤出沉淀的固体，或在用合适的碱水中和后，用合适的有机溶剂， 例如二氯甲烷或乙酸乙酯萃取水相，且在减压下浓缩有机相。通过从合 适的溶剂，例如二噁烷或甲苯中重结晶，或通过硅胶或氧化铝柱色谱法 或快速色谱法纯化剩余的粗产物。所用的洗脱液例如为甲醇和二氯甲烷 的混合物。

第二阶段

开始将二酮衍生物10加入到合适的惰性溶剂，例如二甲基甲酰 胺，二噁烷或甲苯中或不使用溶剂。在室温下加入氯化试剂，例如磷酰 氯或亚硫酰氯，并且使该反应混合物在20℃-100℃的温度范围内反应 一定时间，例如1小时-24小时。一旦反应终止，就将该反应混合物倾 入水中并且用合适的碱水，例如氢氧化钠溶液中和。过滤出任何沉淀的 固体，用于它的过滤介质例如由商购滤纸组成，并且用适当的溶剂洗涤， 且在减压下干燥剩余的固体，或用合适的有机溶剂，例如二氯甲烷或乙 酸乙酯萃取水相，且在减压下浓缩有机相。通过从合适的溶剂，例如二 噁烷或甲苯中重结晶，或通过硅胶或氧化铝柱色谱法或快速色谱法纯化 剩余的粗产物。所用的洗脱液例如为甲醇和二氯甲烷的混合物。

第三阶段

可以使中间体11与合适的醇，硫醇或胺和任选合适的碱，优选氢化 钠，吡啶，三乙胺，碳酸钾或在甲醇中的甲醇钠在合适的惰性溶剂，例 如二甲基甲酰胺，二甲亚砜，甲醇，甲苯或在作为溶剂的碱，例如吡啶 或三乙胺中或不使用溶剂反应。使该反应混合物在20℃-140℃的温度 范围内反应一定时间，例如30分钟-2天。可选择地，可以使中间体11 与如下试剂在合适的溶剂中反应：合适的胺和合适的催化剂，例如三(二 亚苄基丙酮)二钯(0)或四(三苯基膦)钯(0)，和合适的配体，例如2-(二 环己基phosphanyl)联苯或BINAP，和合适的碱，例如叔丁醇钠或碳酸 钾，所述的溶剂例如甲苯，二噁烷或二甲基甲酰胺。使该反应混合物在 60℃-120℃温度范围内反应一定时间，例如2小时-30小时。在反应 终止后，过滤出任何沉淀的固体，用于它的过滤介质例如由商购滤纸组 成，并且用适当的溶剂洗涤，且在减压下干燥剩余的固体，或该反应混 合物在减压下不含溶剂。可选择地，可以将该反应混合物搅拌进入大量 水中并且可以过滤出沉淀的固体，或在使用合适的酸水，例如盐酸中和 后，用合适的有机溶剂，例如二氯甲烷或乙酸乙酯萃取水相。并减压浓 缩的有机相。通过从合适的溶剂，例如二噁烷或甲苯中重结晶，或通过 硅胶或氧化铝柱色谱法或快速色谱法纯化剩余的粗产物。所用的洗脱液 例如为甲醇和二氯甲烷的混合物。

方案4：第一阶段

可以使中间体15与合适的氯化物，溴化物，碘化物或甲苯磺酸盐且 任选与合适的碱，优选氢化钠，吡啶，三乙胺，碳酸钾或在甲醇中的甲 醇钠在合适的惰性溶剂，例如二甲基甲酰胺，二甲亚砜，甲醇，甲苯或 在作为溶剂的碱，例如吡啶或三乙胺中或不使用溶剂反应。使该反应混 合物在20℃-150℃的温度范围内反应一定时间，例如1小时-24小时。 可选择地，可以使中间体15与如下试剂在合适的溶剂中反应：合适的酰 基溴或酰基碘和合适的催化剂，例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)或四(三 苯基膦)钯(0)，和合适的配体，例如2-(二环己基phosphanyl)联苯或 BINAP，和合适的碱，例如碳酸钾或叔丁醇钠，所述的溶剂例如甲苯，二 噁烷或二甲基甲酰胺。使该反应混合物在60℃-120℃温度范围内反应 一定时间，例如10小时-30小时。一旦反应终止，过滤出任何沉淀的 固体，用于它的过滤介质例如由商购滤纸组成，并且用适当的溶剂洗涤， 且在减压下干燥剩余的固体，或过滤掉任何催化剂残余物，并用适当的 溶剂洗涤，减压下除去溶剂，或该反应混合物在减压下不含溶剂。可选 择地，可以将该反应混合物搅拌进入大量水中并且可以过滤出沉淀的固 体，或在使用合适的酸水，例如盐酸中和后，用合适的有机溶剂，例如 二氯甲烷或乙酸乙酯萃取水相，并减压浓缩有机相。通过从合适的溶剂， 例如二噁烷或甲苯中重结晶，或通过硅胶或氧化铝柱色谱法或快速色谱 法纯化剩余的粗产物。所用的洗脱液例如为甲醇和二氯甲烷的混合物。

方案5：第一阶段

在碱处理后，可以按照本领域技术人员公知的操作步骤在转化反应 中将碱处理后形成的产物转化成本发明的转化产物。

例如，当产物为方案5的化合物17的衍生物时，可以使该反应产物 16与合适的异氰酸酯和任选合适的碱，优选氢化钠，六甲基二硅氮化钾， 吡啶，三乙胺或碳酸钾在合适的惰性溶剂，例如二甲基甲酰胺，二甲亚 砜，乙腈，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷或二噁烷，或在作为溶剂的碱，例 如吡啶或三乙胺中或不使用溶剂反应。使该反应混合物反应在0-80℃ 温度范围内反应几小时，例如1-24小时。一旦反应终止，过滤出任何 沉淀的固体，用于它的过滤介质例如由商购滤纸组成，并且用适当的溶 剂洗涤，且在减压下干燥剩余的固体，或该反应混合物在减压下不含溶 剂。可选择地，可以将该反应混合物搅拌进入大量水中并且可以过滤出 沉淀的固体，或在使用合适的酸水，例如盐酸中和后，用合适的有机溶 剂，例如二氯甲烷或乙酸乙酯萃取水相，并减压浓缩有机相。通过从合 适的溶剂，例如乙醇或乙酸乙酯中重结晶，或通过硅胶或氧化铝柱色谱 法或快速色谱法纯化剩余的粗产物。所用的洗脱液例如为甲醇和二氯甲 烷的混合物。

或可选择地，当产物为方案5的化合物18的衍生物时，可以使反应 产物16与光气或羰基二咪唑和合适的胺在合适的惰性溶剂，例如二甲 基甲酰胺，四氢呋喃，甲苯，二氯甲烷或乙腈中反应。如果合适，使用 合适的碱，优选吡啶，碳酸氢钠，三乙胺，N-甲基吗啉或乙酸钠。使该 反应混合物在0-60℃的温度范围内反应一定时间，例如15分钟-24小 时。可选择地，可以使反应产物16与合适的胺-苯基-氨基甲酸酯试剂和 任选与合适的碱，优选吡啶，碳酸钠，三乙胺或氢氧化钠，在合适的惰 性溶剂，例如四氢呋喃，二噁烷，二氯甲烷，二甲基甲酰胺或乙腈或在 作为溶剂的碱，例如吡啶或三乙胺中或不使用溶剂反应。使该反应混合 物在0℃-120℃温度范围内反应一定时间，例如1小时-18小时。一旦 反应终止，过滤出任何沉淀的固体，用于它的过滤介质例如由商购滤纸 组成，并且用适当的溶剂洗涤，且在减压下干燥剩余的固体，或该反应 混合物在减压下不含溶剂。可选择地，可以将该反应混合物搅拌进入大 量水中并且可以过滤出沉淀的固体，或在使用合适的酸水，例如盐酸中 和后，用合适的有机溶剂，例如二氯甲烷或乙酸乙酯萃取水相，并减压 浓缩有机相。通过从合适的溶剂，例如乙醇或乙酸乙酯中重结晶，或通 过硅胶或氧化铝柱色谱法或快速色谱法纯化剩余的粗产物。所用的洗脱 液例如为甲醇和二氯甲烷的混合物。

例如，当产物为方案5的化合物19的衍生物时，可以使反应产物 16与合适的异硫氰酸酯和任选合适的碱，优选氢化钠，吡啶，三乙胺， 碳酸钾或吡啶在合适的惰性溶剂，例如二甲基甲酰胺，丙酮或甲苯或在 作为溶剂的碱，例如吡啶或三乙胺中或不使用溶剂反应。使该反应混合 物反应在0-115℃温度范围内反应一定时间，例如30分钟-90小时。一 旦反应终止，过滤出任何沉淀的固体，用于它的过滤介质例如由商购滤 纸组成，并且用适当的溶剂洗涤，且在减压下干燥剩余的固体，或该反 应混合物在减压下不含溶剂。可选择地，可以将该反应混合物搅拌进入 大量水中并且可以过滤出沉淀的固体，或在使用合适的酸水，例如盐酸 中和后，用合适的有机溶剂，例如二氯甲烷或乙酸乙酯萃取水相，并减 压浓缩有机相。通过从合适的溶剂，例如乙醇或乙酸乙酯中重结晶，或 通过硅胶或氧化铝柱色谱法或快速色谱法纯化剩余的粗产物。所用的洗 脱液例如为甲醇和二氯甲烷的混合物。

或可选择地，当产物为方案5的化合物20的衍生物时，可以使反应 产物16与硫光气或硫代羰基二咪唑和合适的胺在合适的惰性溶剂，例 如二甲基甲酰胺，四氢呋喃，甲苯，二氯甲烷，乙醇或乙腈中反应。任 选使用合适的碱，优选吡啶，碳酸氢钠，碳酸钾，三乙胺或咪唑。使该 反应混合物在-10-80℃的温度范围内反应几小时，例如15分钟-24小 时。一旦反应终止，过滤出任何沉淀的固体，用于它的过滤介质例如由 商购滤纸组成，并且用适当的溶剂洗涤，且在减压下干燥剩余的固体， 或该反应混合物在减压下不含溶剂。可选择地，可以将该反应混合物搅 拌进入大量水中并且可以过滤出沉淀的固体，或在使用合适的酸水，例 如盐酸中和后，用合适的有机溶剂，例如二氯甲烷或乙酸乙酯萃取水相， 并减压浓缩有机相。通过从合适的溶剂，例如乙醇或乙酸乙酯中重结晶， 或通过硅胶或氧化铝柱色谱法或快速色谱法纯化剩余的粗产物。所用的 洗脱液例如为甲醇和二氯甲烷的混合物。

方案6：第一阶段

在碱处理后，可以按照本领域技术人员公知的操作步骤在转化反应 中将碱处理后形成的产物转化成本发明的转化产物。

例如，当产物为方案6的化合物22的衍生物时，可以使反应产物 21与如下试剂在合适的溶剂中反应：合适的芳基/杂芳基硼酸衍生物或 芳基/杂芳基有机锡化合物和合适的催化剂，例如Pd(PPh3)4，[1，1′-双 (二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)或Pd2(dba)3，和合适的碱，例如碳酸 钠，碳酸铯或三乙胺，所述合适的溶剂例如二甲基甲酰胺，二甲基甲酰 胺/水，甲苯，乙腈，二甲氧基乙烷或二噁烷。使该反应混合物反应在 60-120℃温度范围内反应一定时间，例如6小时-几天。一旦反应终止， 过滤出任何沉淀的固体，用于它的过滤介质例如由商购滤纸组成，并且 用适当的溶剂洗涤，且在减压下干燥剩余的固体，或该反应混合物在减 压下不含溶剂。可选择地，可以将该反应混合物搅拌进入大量水中并且 可以过滤出沉淀的固体，或在使用合适的酸水，例如盐酸中和后，用合 适的有机溶剂，例如二氯甲烷或乙酸乙酯萃取水相，并减压浓缩有机相。 通过从合适的溶剂，例如乙醇或乙酸乙酯中重结晶，或通过硅胶或氧化 铝柱色谱法或快速色谱法纯化剩余的粗产物。所用的洗脱液例如为甲醇 和二氯甲烷的混合物。

例如，当产物为方案6的化合物23的衍生物时，可以使反应产物 21与合适的烷基锌卤化物和合适的催化剂，例如Pd(PPh3)4，[1，1′-双 (二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)或PdCl2(PPh3)2在合适的溶剂，例如二 甲基甲酰胺，四氢呋喃，甲苯，二甲氧基乙烷或二噁烷中反应。使该反 应混合物在室温-120℃的温度范围内反应几小时，例如30分钟-48小 时。一旦反应终止，过滤出任何沉淀的固体，用于它的过滤介质例如由 商购滤纸组成，并且用适当的溶剂洗涤，且在减压下干燥剩余的固体， 或过滤掉任何催化剂残余物，并用适当的溶剂洗涤，减压下除去溶剂， 或该反应混合物在减压下不含溶剂。可选择地，可以将该反应混合物搅 拌进入大量水中并且可以过滤出沉淀的固体，或用合适的有机溶剂，例 如二氯甲烷或乙酸乙酯萃取水相，并减压浓缩有机相。通过从合适的溶 剂，例如乙醇或乙酸乙酯中重结晶，或通过硅胶或氧化铝柱色谱法或快 速色谱法纯化剩余的粗产物。所用的洗脱液例如为甲醇和二氯甲烷的混 合物。

方案7：第一阶段

在碱处理后，可以按照本领域技术人员公知的操作步骤在转化反应 中将碱处理后形成的产物转化成本发明的转化产物。

例如，当产物为方案7的化合物25的衍生物时，例如，可以使反应 产物24与合适的氯化物，溴化物或碘化物且任选与合适的碱，优选氢化 钠，吡啶，三乙胺，碳酸钾或在甲醇中的甲醇钠在合适的惰性溶剂，例 如二甲基甲酰胺，二甲亚砜，甲醇，二噁烷，四氢呋喃，甲苯或在作为 溶剂的碱，例如吡啶或三乙胺中或不使用溶剂反应。使该反应混合物在 0℃-140℃的温度范围内反应一定时间，例如30分钟-2天。可选择地， 例如，可以使氨基-取代的中间体24与合适的氯化物，溴化物或碘化物 和合适的催化剂，例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)或四(三苯基膦)钯 (0)，和合适的配体，例如2-(二环己基phosphanyl)联苯或BINAP，和 合适的碱，例如叔丁醇钠或碳酸钾在合适的溶剂，例如甲苯，二噁烷或 二甲基甲酰胺中反应。使该反应混合物在60℃-120℃下反应一定时间， 例如2小时-30小时。一旦反应终止，过滤出任何沉淀的固体，用于它 的过滤介质例如由商购滤纸组成，并且用适当的溶剂洗涤，且在减压下 干燥剩余的固体，或该反应混合物在减压下不含溶剂。可选择地，可以 将该反应混合物搅拌进入大量水中并且可以过滤出沉淀的固体，或在使 用合适的酸水，例如盐酸中和后，用合适的有机溶剂，例如二氯甲烷或 乙酸乙酯萃取水相，并减压浓缩有机相。通过从合适的溶剂，例如二噁 烷，乙酸乙酯或甲苯中重结晶，或通过硅胶或氧化铝柱色谱法或快速色 谱法纯化剩余的粗产物。所用的洗脱液例如为甲醇和二氯甲烷的混合物。

例如，当产物为方案7的化合物27的衍生物时，可以使反应产物 26与合适的氯磷酸酯且任选与合适的碱，优选氢化钠，吡啶，三乙胺， 碳酸钾或二异丙基氨基锂在合适的惰性溶剂，例如二甲基甲酰胺，二甲 亚砜，甲醇，二噁烷，四氢呋喃，甲苯或在作为溶剂的碱，例如吡啶或 三乙胺中或不使用溶剂反应。使该反应混合物在0℃-120℃的温度范围 内反应一定时间，例如1小时-24小时。一旦反应终止，过滤出任何沉 淀的固体，用于它的过滤介质例如由商购滤纸组成，并且用适当的溶剂 洗涤，且在减压下干燥剩余的固体，或该反应混合物在减压下不含溶剂。 可选择地，可以将该反应混合物搅拌进入大量水中并且可以过滤出沉淀 的固体，或在用合适的酸水，例如盐酸中和后，用合适的有机溶剂，例 如二氯甲烷或乙酸乙酯萃取水相，并且在减压下浓缩有机相。通过从合 适的溶剂，例如二噁烷，乙酸乙酯或乙醇中重结晶，或通过硅胶或氧化 铝柱色谱法或快速色谱法纯化剩余的粗产物。所用的洗脱液例如为甲醇 和二氯甲烷的混合物。

在指定的某些反应条件下，OH，SH和NH2基团能够能够进入不需要 的副反应。由此优选给它们提供保护基，或就NH2而言，用NO2取代它且 然后消去保护基或还原NO2基团。例如，在上述反应中的修饰中，原料化 合物上的至少一个OH基团可以被例如苄氧基取代，和/或至少一个SH基 团可以被例如S-苄基取代，和/或至少一个NH2基团可以被NH-苄基或被 NO2基团取代。随后，例如，可以用氢和钯/碳消去至少一个-优选所有的 -苄氧基或NH-苄基，和/或，例如可以用氨中的钠消去至少一个-优选所 有的-S-苄基，和/或，例如，可以用氢和阮内镍将至少一个-优选所有的 -NO2基团还原成NH2。

在提及的某些反应条件下，OH，NH2和COOH基团能够进入不需要的 副反应。由此优选将包含至少一个OH基团和/或至少一个NH2基团和/ 或至少一个COOH基团的原料化合物和中间体转化成相应的羧酸酯和甲 酰胺衍生物。例如，在上述反应中的修饰中，可以通过与活化的羧酸基 团，例如羰基氯反应将具有至少一个OH基团和/或具有至少一个NH2基 团的原料化合物和中间体转化成羧酸酯或甲酰胺衍生物。在上述反应中 的修饰中，可以通过与活化剂，例如亚硫酰氯或羰基二咪唑，且随后与 合适的醇或胺反应将具有至少一个COOH基团的原料化合物和中间体转 化成羧酸酯或甲酰胺衍生物。随后，例如，用稀酸水或碱脱去至少一个 -优选所有-羧酸酯或甲酰胺基团，以便释放至少一个-优选所有-OH基团 和/或NH2基团和/或COOH基团。

参照下列实施例详细解释本发明，但并不限于这些实施例。

实施例

I.本发明化合物的制备

将基于合成方案1-7的一般合成方法用于合成下列本发明的化合 物。

用于制备本发明化合物的前体可以-除非另作陈述-通过本领域技 术人员公知的方法合成。

所用的化学品和溶剂购自通常的供应商(Acros，Aldrich，Fluka， Lancaster，Maybridge，Merck，Sigma，TCI，etc.)或被合成。

实施例1：

1-乙基-3-[3-(3-羟基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]脲(化合物151)

1-(3-氯吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-3-乙基脲的制备(按照方案的反应5)

开始将100mg 3-氯吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基胺(0.55mmol)加入到 5ml预先干燥的吡啶中，并且在室温下加入44μl异氰酸乙酯 (0.55mmol)。将该化合物在75℃下保持3小时且然后在18小时内分小 份向该反应混合物中再加入总计132μl的异氰酸乙酯(1.65mmol)。然 后在减压下除去挥发性成分。通过硅胶柱色谱法纯化所得固体(洗脱液： 二氯甲烷/甲醇)。该方法得到亮黄色固体。

为了制备3-氯吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基胺，本文参照下列文献和本 领域技术人员公知的方法：

1)T.S.Osdene等.J.Chem.Soc.1955，2033-2035；C.L.Leese 等J.Chem.Soc.1955，303-309

2)C.M.Atkinson等J.Chem.Soc.1956，26-30；S.Goswami 等Molecules 2005，10，929-936

1-乙基-3-[3-(3-羟基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]脲的制备 (按照方案的反应6)

开始在作为保护气体的氮气环境中将100mg 1-(3-氯吡啶并[2，3-b] 吡嗪-6-基)-3-乙基脲(0.40mmol)加入到DMF/水混合物中。随后加入 60.3mg 3-羟基苯基硼酸(0.44mmol)，126mg碳酸钠(1.19mmol)和 23mg四(三苯基膦)钯(0)(0.02mmol)。可该反应混合物在90℃下搅拌 4小时。为了进行后处理，将该混合物与水混合并且使用二氯甲烷洗涤 沉淀的固体。将所得粗产物再次在温热DCM中搅拌，过滤出来并且干燥。 该方法得到黄色固体。

按照该方法制备其它本发明的化合物：例如化合物152，153，154， 208，209和210。

实施例2：

1-乙基-3-(3-邻-甲苯基氨基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)脲(化合物 160)

1-乙基-3-(3-邻-甲苯基氨基吡啶并[2，3-b]-吡嗪-6-基)脲的制备 (按照方案的反应3)

开始在作为保护气体的氮气环境中将55mg 1-(3-氯吡啶并[2，3-b] 吡嗪-6-基)-3-乙基脲(0.22mmol)，60mg邻甲苯胺(0.56mmol)，33mg 叔丁醇钠(0.33mmol)，29mg三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.03mmol) 和78mg 2-(二环己基phosphanyl)联苯(0.22mmol)加入到在微波反应 容器中的1.5ml预先干燥的甲苯中。将该反应混合物在微波中加热至 100℃(100瓦)下30分钟。此后，在减压下除去挥发性成分并且通过 硅胶柱色谱法纯化粗产物(洗脱液：二氯甲烷/甲醇)。该方法得到黄色 固体。

按照该方法制备其它本发明的化合物：例如化合物161，180，211， 212和213。

实施例3：

1-乙基-3-(3-苯氧基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)脲(化合物64)

1-乙基-3-(3-苯氧基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)脲的制备(按照方 案的反应3)

开始将19mg氢化钠(0.48mmol)(60％在矿物油中的混悬液)加入到 10ml预先干燥的二甲基甲酰胺中。在0℃下，加入溶于少量预先干燥的 二甲基甲酰胺中的37mg苯酚(0.40mmol)中。将该混合物在0℃下搅拌 1小时。随后将100mg 1-(3-氯吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-3-乙基脲 (0.40mmol)溶于少量预先干燥的二甲基甲酰胺并且在0℃滴加。将该反 应混合物在室温下搅拌过夜。在反应终止后，将该反应溶液加入到冰水 中并且用1N HCl中和。通过硅胶柱色谱法纯化沉淀的粗产物(洗脱液： 二氯甲烷/甲醇)。该方法得到白色固体。

按照该方法制备其它本发明的化合物：例如化合物67，69，73，80 和87。

与胺类的反应可以使用作为碱的三乙胺在二噁烷中进行，或不使用 碱在二噁烷中进行。按照该方法制备制备其它本发明的化合物：例如化 合物59，62，65，81和88。

II.物理-化学表征

II.1选择的化合物的ESI MS数据

表1：具有式I的相关MS数据的新的吡啶并[2，3-b]吡嗪衍生物

  化合   物   吡啶并吡嗪衍生物   MS m/z  (M+H+)   1   1-烯丙基-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-硫脲   322.0   17   1-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲   379.1   29   1-[3-(4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-丙-2-炔基-硫脲   336.2   31   1-[3-(4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-((e)-丙烯基)-硫脲   338.3   35   1-苯乙基-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲   370.2   36   1-(2，3-二-吡啶-2-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-3-乙基-脲   372.1   37   1-(2，3-二甲基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-3-乙基-脲   246.2   38   1-[3-(4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-甲基-脲   296.1   39   1-烯丙基-3-[3-(4-苯氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲   398.1   40   甲磺酸-4-[6-(3-烯丙基-脲基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基]-苯酯   400.0   41   4-二甲氨基-苯甲酸-4-[6-(3-烯丙基-脲基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-   基]-苯酯   469.3   42   乙酸-4-[6-(3-烯丙基-脲基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基]-苯酯   364.1

  化合   物   吡啶并吡嗪衍生物   MS m/z(M+H+)   43   1-乙基-3-[3-(4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲   310.2   44   1-[3-(4-氨基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-甲基-硫脲   311.1   45   1-乙基-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲   294.2   46   1-乙酰基-1-乙基-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲   336.3   47   1-烯丙基-3-[3-(4-氟-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲   324.0   48   1，1-二乙基-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲   322.0   49   1-(2-氯-乙基)-3-[3-(4-氟-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲   346.3   50   1-乙基-3-[3-(4-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲   324.2   51   1-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-3-丙基-脲   308.0   52   [3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲基]-乙酸-乙酯   352.0   53   1-(3-氯-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-3-乙基-脲   252.1   54   1-乙基-3-[3-(4-氟-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲   312.2   55   1-[3-(3-氟-4-氟-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-乙基-脲   346.2   56   4-[6-(3-乙基-脲基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基]-苯甲酸   338.1   57   n-{4-[6-(3-乙基-脲基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺   350.9   58   1-[3-(2，4-二氟-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-乙基-脲   329.9   59   1-乙基-3-(3-吗啉-4-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲   303.1   60   1-乙基-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲   316.3   61   1-乙基-3-[3-(2-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲   310.2   62   1-乙基-3-{3-(2-甲氧基-乙氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲   291.2   63   1-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-乙基-脲   294.9   64   1-乙基-3-(3-苯氧基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲   310.2   65   1-[3-(环丙基甲基-氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-乙基-脲   287.2   66   1-乙基-3-{3-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基}-脲   324.2   67   1-乙基-3-[3-(4-氟-苄氧基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲   341.9   68   1-乙基-3-(3-吡啶-4-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲   295.3   69   1-乙基-3-[3-(吡啶-3-基氧基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲   311.3   70   1-乙基-3-[3-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲   318.2   71   1-乙基-3-[3-(4-吗啉-4-基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲   379.4   72   1-乙基-3-(3-羟基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲   234.3   73   1-乙基-3-[3-(3-甲氧基-苯基硫烷基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲   355.9   74   1-乙基-3-(3-喹啉-3-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲   345.1   75   1-(3-苯并[b]噻吩-3-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-3-乙基-脲   350.1   76   1-乙基-3-[3-(吡啶-2-基硫烷基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲   327.3   77   1-[3-(4-二甲氨基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-乙基-脲   337.2   78   n-{4-[6-(3-乙基-脲基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基]-苯基}-甲磺酰胺   387.3

  化合   物   吡啶并吡嗪衍生物   MS m/z(M+H+)   79   1-乙基-3-[3-(1h-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲   284.2   80   1-(3-苄基硫烷基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-3-乙基-脲   340.0   81   1-乙基-3-[3-(4-甲基-[1，4]二氮杂庚环-1-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-   基]-脲   330.5   82   1-[3-(4-氨基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-乙基-脲   309.4   83   1-(3-氨基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-3-乙基-脲   233.3   84   1-乙基-3-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基-脲   218.3   86   1-乙基-3-[3-(4-氟-2-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲   328.2   87   1-(3-环戊氧基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-3-乙基-脲   302.3   88   1-乙基-3-[3-(4-羟基-哌啶-1-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲   317.2   89   (3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲   266.2   90   1-乙基-3-(3-嘧啶-5-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲   296.3   91   1-乙基-3-(3-吡啶-3-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲   295.3   92   1-烯丙基-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲   306.3   93   1-乙基-3-(3-哌嗪-1-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲   302.3   94   1-[3-(3-氯-吡啶-4-基甲基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-乙基-脲   329.3   95   1-乙基-3-[3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲   325.3   96   1-[3-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-乙基-   脲   313.3   97   1-乙基-3-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲   378.3   98   1-乙基-3-(3-呋喃-2-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲   284.2   99   1-乙基-3-[3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲   325.3   100   1-[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-乙基-脲   353.9   101   1-乙基-3-[3-(1h-吡咯-2-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲   383.3   102   1-乙基-3-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲   380.3   103   1-苄基-3-乙基-1-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲   384.0   104   1-[3-(2-氨基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-乙基-脲   309.2   105   1-乙基-3-[3-(4-羟基甲基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲   324.2   106   1-[3-(3-氨基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-乙基-脲   309.2   107   1-[3-(4-乙酰基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-乙基-脲   336.1   108   1-[3-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-乙基-   脲   336.2   109   1-[3-(4-苄氧基-3-氟-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-乙基-脲   418.3   110   1-(2，3-二羟基-丙基)-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲   340.0   111   1-乙基-3-[3-(3-甲酰基-4-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-   脲   352.1

  化合   物   吡啶并吡嗪衍生物   MS m/z(M+H+)   吡嗪-6-基)-脲   143   1，3-双-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲   471.3   144   n-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-乙脒   264.8   145   1-乙基-3-[3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-硫脲   341.2   146   1-(4-羟基-丁基)-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲   338.2   147   1-(3-羟基-丙基)-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲   324.2   148   1-乙基-3-{3-[4-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-   基}-脲   437.3   149   1-乙基-3-[3-(4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-硫脲   326.1   150   1-乙基-3-(3-对甲苯基氨基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲   323.2   151   1-乙基-3-[3-(3-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲   310.2   152   3-[6-(3-乙基-脲基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基]-苯甲酸   338.2   153   1-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-乙基-脲   354.1   154   1-[3-(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-乙基-脲   339.1   155   3-[6-(3-乙基-脲基)-吡啶并[2，3-b]-吡嗪-3-基]-苯甲酰胺   337.1   156   1-[3-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-乙   基-脲   374.2   157   1-乙基-3-(3-间甲苯基氨基-吡啶并-[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲   323.3   158   1-乙基-3-[3-(4-甲氧基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲   339.0   159   1-[3-(4-氯-苯基氨基)-吡啶并-[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-乙基-脲   343.1   160   1-乙基-3-(3-邻-甲苯基氨基-吡啶并[2，3-b]-吡嗪-6-基)-脲   323.2   161   1-乙基-3-[3-(吡啶-3-基氨基)-吡啶并-[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲   310.2   162   1-乙基-3-[3-(4-乙基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲   337.2   163   1-乙基-3-[3-(3-甲氧基-4-甲基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-   基]-脲   353.3   164   1-乙基-3-[3-(4-羟基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲   325.3   165   1-乙基-3-[3-(5-甲基-吡啶-2-基-氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲   324.3   166   1-乙基-3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-   脲   313.4   167   1-乙基-3-[3-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲   327.4   168   1-(4-羟基-丁基)-3-[3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪   -6-基]-脲   384.3   169   磷酸-一-{4-[6-(3-乙基-脲基)-吡啶并-[2，3-b]吡嗪-3-基]-2-甲氧基-   苯基}-酯   420.2   170   1-[3-(2-氯-4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-乙基-脲   344.3   171   1-[3-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-乙基-脲   358.1

  化合   物   吡啶并吡嗪衍生物   MS m/z(M+H+)   172   1-[3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-乙基-   脲   312.2   173   1-乙基-3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲   298.4   174   1-[3-(5-氰基-噻吩-2-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-乙基-脲   325.3   176   1-[3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-吗啉   -4-基-丁基)-脲   453.4   177   1-[3-(3-氯-4-甲氧基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-乙基-   脲   373.4   178   1-乙基-3-[3-(萘-2-基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲   359.3   179   1-乙基-3-[3-(喹啉-3-基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲   360.3   180   1-[3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-乙基-脲   369.3   181   1-乙基-3-[3-(吡嗪-2-基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲   311.3   182   1-乙基-3-[3-(3-异丙氧基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲   367.2   183   1-乙基-3-[3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲   对甲苯磺酸盐   340.3   (游离碱)   184   1-[3-(2-氯-吡啶-4-基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-乙基-脲   344.3   185   1-[3-(3，5-二氯-4-羟基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-乙基   -脲   393.2   186   1-[3-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-乙基-脲   369.2   187   1-[3-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-乙基-脲   369.2   188   1-乙基-3-[3-(3-羟基-4-甲基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-   脲   339.1   189   3-[6-(3-乙基-脲基)-吡啶并[2，3-b]-吡嗪-3-基氨基]-5-三氟甲基-苯   甲酸   421.3   190   1-乙基-3-[3-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-   脲   340.3   191   1-[3-(3，5-二甲基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-乙基-脲   337.3   192   1-[3-(4-氰基-苯基氨基)-吡啶并-[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-乙基-脲   334.1   194   1-乙基-3-[3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲   盐酸盐   340.1   (游离碱)   195   1-乙基-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-硫脲   310.2   196   1-(3-氯-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-3-环己基-脲   306.2   197   1-乙基-3-[3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-   基]-脲   355.3   198   1-乙基-3-[3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-   脲   338.3

  化合   物   吡啶并吡嗪衍生物   MS m/z(M+H+)   199   3-乙基-1-苯乙基-1-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲   398.2   200   1-烯丙基-3-{3-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-苯基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪   -6-基}-硫脲   422.2   201   3-乙基-1-[3-(4-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-1-丙基-脲   366.3   202   3-乙基-1-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-   脲盐酸盐   405.4   (游离碱)   203   N-{4-[6-(3-乙基-脲基)-吡啶并[2，3-b]-吡嗪-3-基]-苯基}-2-苯基-   乙酰胺   427.3   204   1-(4-羟基-丁基)-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲盐酸盐   338.3   (游离碱)   205   乙酸-4-[3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲基]-丁基酯   380.4   206   1-(4-氨基-丁基)-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲   337.3   207   1-(5-羟基-戊基)-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲   352.3   208   3-[6-(3-乙基-脲基)-吡啶并[2，3-b]-吡嗪-3-基]-N-甲基-苯甲酰胺   351.2   209   1-乙基-3-[3-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲   338.1   210   1-乙基-3-(3-对甲苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲   308.2   211   1-乙基-3-[3-(甲基-对甲苯基-氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲   337.1   212   1-乙基-3-[3-(2-对甲苯基-乙氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲   351.1   213   1-乙基-3-[3-(4-甲基-苄基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲   337.2   214   1-乙基-3-[3-(3-氟-4-甲基-苯基-氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲   341.2   215   1-[3-(3，4-二甲基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-乙基-脲   337.1   216   1-乙基-3-[3-(4-异丙基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲   351.1   217   1-(4-吗啉-4-基-丁基)-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲   407.3   218   N-{4-[3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲基]-丁基}-乙酰胺   379.3   219   1-[3-(3-氨基-4-甲基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-乙基-脲   323.3   220   1-[3-(3-乙酰基-2-氟-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-乙基-脲   354.2   221   1-乙基-3-[3-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲   338.3   222   1-[3-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-乙基-脲   339.3   223   1-乙基-3-[3-(2-氟-4-甲基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲   326.2   224   1-乙基-3-[3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲   342.1   225   1-乙基-3-[3-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲   342.1   226   1-乙基-3-[3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲   384.2   227   1-[3-(3，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-乙基-   脲   360.3   228   1-乙基-3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲   362.3   229   1-乙基-3-[3-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲   384.3

  化合   物   吡啶并吡嗪衍生物   MS m/z(M+H+)   230   1-[3-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-乙基-脲   358.2   231   1-乙基-3-[3-(3-氟-4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲   328.3   232   1-乙基-3-[3-(6-氟-吡啶-3-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲   313.3   233   1-[3-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-吡啶并-[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-乙基-脲   329.4   234   1-乙基-3-[3-(2-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲   324.3   235   1-[3-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-乙基-脲   329.3   236   1-[3-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-乙基-脲   342.3   237   1-[3-(5-氯-噻吩-2-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-乙基-脲   334.1   238   1-乙基-3-[3-(3-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲   324.1   239   1-[3-(3-溴-5-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-乙基-脲   402.3   240   1-[3-(苯并噻唑-6-基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-乙基-脲   366.3   241   1-乙基-3-[3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-   基]-脲   391.4   242   1-[3-(3-氰基-4-甲基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-乙基-   脲   348.3   243   1-乙基-3-[3-(4-苯氧基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲   401.3   244   1-[3-(4-氯-3-甲基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-乙基-脲   357.3   245   1-[3-(2-氟-4-甲基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-乙基-脲   357.1   246   1-乙基-3-[3-(3-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲   377.4   247   1-[3-(2-氯-4-三氟甲氧基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-乙   基-脲   427.3   248   1-[3-(4-氯-2-甲氧基-5-甲基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-   基]-3-乙基-脲   387.4   249   1-乙基-3-[3-(4-甲基硫烷基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲   340.3   250   3-[6-(3-乙基-脲基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基]-苯磺酰胺   373.3   251   N-{4-[3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲基]-丁基}-甲磺酰胺   415.3

II.2选择的化合物的NMR光谱数据和熔点

化合物1：1-烯丙基-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-硫脲

熔点：239-240℃(分解)

1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝4.40(m，2H)，5.30(d，1H)，5.60(d， 1H)，6.07-6.17(m，1H)，7.55-7.70(m，4H)，8.35(d，2H)，8.45(d， 1H)，9.50(s，1H)，11.35(s，1H)，12.55(m，1H)。

化合物2：1-(2-甲基-烯丙基)-3-(3-萘-2-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基)-硫脲

Mp.：239-240℃(分解)

1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝1.94(s，3H)，4.32(m，2H)，5.07(s， 1H)，5.28(s，1H)，7.60-7.69(m，3H)，8.00-8.05(m，1H)，8.07-8.12 (m，1H)，8.14(d，1H)，8.42-8.51(m，2H)，8.98(s，1H)，9.68(s， 1H)，11.32(s，1H)，12.78(m，1H)。

化合物3：1-[3-(4-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(2-甲 基-烯丙基)-硫脲

Mp.：251-252℃(分解)

1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝1.92(s，3H)，3.85(s，3H)，4.27-4.35 (m，2H)，5.02(s，1H)，5.24(s，1H)，7.15(d，2H)，7.58(d，1H)， 8.31(d，2H)，8.41(d，1H)，9.46(s，1H)，11.29(s，1H)，12.68 (m，1H)。

化合物4：1-(2-甲基-烯丙基)-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)- 硫脲

Mp.：225-226℃(分解)

1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝1.90(s，3H)，4.30-4.35(m，2H)，5.01 (s，1H)，5.22(s，1H)，7.55-7.80(m，4H)，8.30-8.38(m，2H)， 8.45(d，1H)，9.52(s，1H)，11.32(s，1H)，12.65(m，1H)。

化合物5：1-烯丙基-3-(3-萘-2-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-硫脲

Mp.：242-243℃(分解)

1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝4.42(m，2H)，5.37(d，1H)，5.65(d， 1H)，6.07-6.19(m，1H)，7.57-7.68(m，3H)，7.97-8.05(m，1H)， 8.07-8.19(m，2H)，8.40-8.52(m，2H)，8.99(s，1H)，9.70(s， 1H)，11.36(s，1H)，12.56(t，1H)。

化合物6：1-烯丙基-3-[3-(4-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-硫脲

Mp.：240-241℃(分解)

1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝3.87(s，3H)，4.36-4.42(m，2H)，5.32 (d，1H)，5.60(d，1H)，6.06-6.16(m，1H)，7.16(d，2H)，7.60(d， 1H)，8.32(d，2H)，8.42(d，1H)，9.56(s，1H)，11.29(s，1H)， 12.56(m，1H)。

化合物7：1-烯丙基-3-[3-(4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]- 硫脲-盐酸盐

Mp.：160-161℃(分解)

1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝4.36-4.43(m，2H)，5.31(d，1H)，5.59 (d，1H)，6.05-6.16(m，1H)，6.97(d，2H)，7.57(d，1H)，8.20(d， 2H)，8.40(d，1H)，9.41(s，1H)，10.17(b s，1H)，11.24(s，1H)， 12.56(m，1H)。

化合物8：1-(3-萘-2-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-3-(4-硝基-苯基)- 硫脲

Mp.：260-261℃(分解)

1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝7.61-7.68(m，3H)，7.72(d，2H)，7.75 (d，1H)，8.01-8.06(m，1H)，8.16(m，2H)，8.26(d，2H)，8.53(d， 1H)，8.58(d，1H)，9.04(s，1H)，9.62(s，1H)，9.76(s，1H)， 11.81(s，1H)。

化合物9：1-[3-(4-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-硝 基-苯基)-硫脲

Mp.：250-251℃(分解)

1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝3.85(s，3H)，7.17(d，2H)，7.71(d， 2H)，8.21(d，2H)，8.22-8.27(m，1H)，8.36-8.42(m，3H)，9.53 (s，1H)，9.65(s，1H)，11.77(s，1H)。

化合物10：1-叔丁基-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-硫脲

Mp.：227℃(分解)

1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝1.65(s，9H)，7.53-7.69(m，4H)，8.34 (d，2H)，8.41(d，1H)，9.51(s，1H)，10.98(s，1H)，12.75(s， 1H)。

化合物11：1-环丙基-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-硫脲

Mp.：233-234℃

1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝0.70-0.80(m，2H)，0.91-1.00(m，2H)， 3.20-3.28(m，1H)，7.51-7.72(m，4H)，8.36(d，2H)，8.45(d， 1H)，9.52(s，1H)，11.31(s，1H)，12.45(s，1H)。

化合物12：1-甲基-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-硫脲

Mp.：253-254℃

1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝3.25(s，3H)，7.59-7.67(m，4H)，8.38 (d，2H)，8.46(d，1H)，9.52(s，1H)，11.31(s，1H)，12.10(s， 1H)。

化合物13：1-苄基-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-硫脲

Mp.：232-233℃

1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝4.96(m，2H)，7.37-7.48(m，3H)，7.54-7.67 (m，6H)，8.32(d，2H)，8.47(d，1H)，9.52(s，1H)，11.43(s， 1H)，12.91(s，1H)。

化合物14：1-(4-氟-苯基)-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基)-硫脲

Mp.：225-226℃

1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝7.33(m，2H)，7.57-7.65(m，3H)，7.70-7.81 (m，3H)，8.34(d，2H)，8.54(d，1H)，9.57(s，1H)，11.62(s， 1H)。

化合物15：1-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-3-对-甲苯基- 脲

Mp.：298-299℃

1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝2.29(s，3H)，7.20(d，2H)，7.52(d， 2H)，7.59-7.67(m，3H)，7.80(d，1H)，8.38(d，2H)，8.44(d， 1H)，9.59(s，1H)，10.36(s，1H)，11.46(s，1H)。

化合物16：1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b] 吡嗪-6-基)-脲

Mp.：250℃

1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝7.58-7.67(m，3H)，7.74(d，1H)，7.80 (d，1H)，7.87(d，1H)，8.21(s，1H)，8.39(d，2H)，8.48(d，1H)， 9.53(s，1H)，10.55(s，1H)，11.82(s，1H)。

化合物17：1-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡 嗪-6-基)-脲

Mp.：226℃

1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝2.45-2.67(m，6H)，3.40-3.48(m，2H)， 3.60-3.69(m，4H)，7.55-7.70(m，4H)，8.30-8.40(m，3H)，9.29(s， 1H)，9.42(s，1H)，10.18(s，1H)。

化合物18：1-环己基-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-硫脲

Mp.：230-232℃

1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝1.50-1.75(m，6H)，1.80-2.00(m，4H)， 7.55-7.70(m，4H)，8.37(d，2H)，8.45(d，1H)，9.55(s，1H)， 11.20(s，1H)，12.80(s，1H)。

化合物19：1-异丙基-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-硫脲

Mp.：229-230℃

1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝1.40(d，6H)，4.40-4.50(m，1H)，7.58-7.66 (m，4H)，8.36(d，2H)，8.44(d，1H)，9.52(s，1H)，11.20(s， 1H)，12.48(s，1H)。

化合物20：1-呋喃-2-基甲基-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基)-硫脲

Mp.：250℃(分解)

1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝4.95(s，2H)，6.55(m，1H)，6.68(d， 1H)，7.59-7.68(m，4H)，7.74(d，1H)，8.37(d，2H)，8.48(d， 1H)，9.55(s，1H)，11.45(s，1H)，12.83(s，1H)。

化合物21：1-环丙基-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲

Mp.：158-160℃

1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝0.52-0.60(m，2H)，0.72-0.82(m，2H)， 2.70-2.79(m，1H)，7.57-7.65(m，3H)，7.71(d，1H)，8.34(d， 2H)，8.38(d，1H)，9.21(s，1H)，9.46(s，1H)，10.12(s，1H)。

化合物22：1-甲基-3-[3-(4-硝基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-硫脲

Mp.：270℃

1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝3.25(s，3H)，7.70(d，1H)，8.44(d， 2H)，8.50(d，1H)，8.64(d，2H)，9.64(s，1H)，11.38(s，1H)， 12.03(s，1H)。

化合物23：1-[3-(4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-]吡嗪-6-基]-3-甲 基-硫脲

Mp.：282℃

1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝3.25(s，3H)，6.98(d，2H)，7.57(d， 1H)，8.26(d，2H)，8.40(d，1H)，9.45(s，1H)，10.18(s，1H)， 11.25(s，1H)，12.10(s，1H)。

化合物24：1-烯丙基-3-[3-(4-硝基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-硫脲

Mp.：244℃(分解)

1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝4.40(s，2H)，5.36(d，1H)，5.59(d， 1H)，6.08-6.15(m，1H)，7.71(d，1H)，8.46(d，2H)，8.51(d， 1H)，8.60(d，2H)，9.64(s，1H)，11.45(s，1H)，12.51(t，1H)。

化合物25：1-烯丙基-3-[3-(4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-脲

Mp.：240℃(分解)

1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝3.98(s，2H)，5.19(d，1H)，5.37(d， 1H)，5.96-6.05(m，1H)，6.97(d，2H)，7.59(d，1H)，8.22(d， 2H)，8.33(d，1H)，9.38(s，1H)，9.45(s，1H)，10.13(s，1H)， 10.18(s，1H)。

化合物26：4-[6-(3-烯丙基-硫脲基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基]- 苯甲酸乙酯

Mp.：223-224℃

1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝1.39(t，3H)，4.35-4.42(m，4H)，5.35 (d，1H)，5.60(d，1H)，6.08-6.15(m，1H)，7.68(d，1H)，8.17(d， 2H)，8.47(d，2H)，8.50(d，1H)，9.60(s，1H)，11.40(s，1H)， 12.52(t，1H)。

化合物27：1-烯丙基-3-[3-(3-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-硫脲

Mp.：205℃(分解)

1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝4.41(s，2H)，5.33(d，1H)，5.58(d， 1H)，6.07-6.15(m，1H)，6.99(d，1H)，7.42(t，1H)，7.64(d， 1H)，7.72(s，1H)，7.77(d，1H)，8.46(d，1H)，9.45(s，1H)， 9.80(s，1H)，11.37(s，1H)，12.55(s，1H)。

化合物28：1-烯丙基-3-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-吡啶 并[2，3-b]吡嗪-6-基)-硫脲

Mp.：218-220℃(分解)

1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝4.40(s，2H)，5.31(d，1H)，5.60(d， 1H)，6.08-6.20(m，3H)，7.16(d，1H)，7.61(d，1H)，7.90(s， 1H)，7.96(d，1H)，8.43(d，1H)，9.49(s，1H)，11.34(s，1H)， 12.58(s，1H)。

化合物29：1-[3-(4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-丙 -2-炔基-硫脲

Mp.：350℃(分解)

1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝2.09(s，1H)，2.44(s，2H)，6.99(d， 2H)，7.19(s，1H)，7.44(s，1H)，8.24(d，2H)，8.26(d，1H)， 9.29(s，1H)，10.08(s，1H)，11.81(s，1H)。

化合物30：1-烯丙基-3-[3-(4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-硫脲

Mp.：230℃(分解)

1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝4.40(s，2H)，5.34(d，1H)，5.60(d， 1H)，6.07-6.15(m，1H)，6.98(d，2H)，7.58(d，1H)，8.24(d， 2H)，8.42(d，1H)，9.45(s，1H)，10.19(s，1H)，11.34(s，1H)， 12.60(s，1H)。

化合物31：1-[3-(4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-3-((E)-丙烯基)-硫脲

1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝2.12(d，3H)，5.17(m，1H)，6.96(d， 2H)，7.22-7.26(m，1H)，7.59(d，1H)，8.25(d，2H)，8.45(d， 1H)，9.48(s，1H)，10.20(s，1H)，11.56(s，1H)，14.67(s，1H)。

化合物32：1-烯丙基-3-[2，3-双-(4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b] 吡嗪-6-基]-硫脲

Mp.：270℃(分解)

1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝4.40(s，2H)，5.25(d，1H)，5.50(d， 1H)，6.02-6.13(m，1H)，6.74(d，2H)，6.76(d，2H)，7.31(d， 2H)，7.36(d，2H)，7.62(d，1H)，8.42(d，1H)，9.78(s，1H)， 9.85(s，1H)，11.30(s，1H)，12.47(s，1H)。

化合物33：1-[2，3-双-(4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-3-((E)-丙烯基)-硫脲

Mp.：240℃(分解)

1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝2.05(d，3H)，5.10-5.18(m，1H)，6.74 (d，2H)，6.76(d，2H)，7.20-7.26(m，1H)，7.34(d，2H)，7.39(d， 2H)，7.63(d，1H)，8.45(d，1H)，9.79(s，1H)，9.89(s，1H)， 11.55(s，1H)，14.56(d，1H)。

化合物34：1-烯丙基-3-[2-(4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -6-基]-硫脲

Mp.：260℃(分解)

1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝4.40(s，2H)，5.28(d，1H)，5.48(d， 1H)，6.03-6.12(m，1H)，6.96(d，2H)，7.66(d，1H)，8.16(d， 2H)，8.43(d，1H)，9.52(s，1H)，10.06(s，1H)，11.31(s，1H)， 12.40(s，1H)。

化合物35：1-苯乙基-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-]吡嗪-6-基)-脲

Mp.：250℃(分解)

1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝2.88-2.95(m，2H)，3.52-3.6O(m，2H)， 7.18(t，1H)，7.28(t，2H)，7.42(d，2H)，7.58-7.68(m，4H)， 8.37(d，3H)，9.25(s，1H)，9.48(s，1H)，10.18(s，1H)。

化合物36：1-(2，3-二-吡啶-2-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-3- 乙基-脲

Mp.：236-237℃

1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝1.13-1.22(m，3H)，3.28-3.39(m，2H)， 3.60-3.69(m，4H)，7.31-7.39(m，2H)，7.79(d，1H)，7.91-7.99(m， 4H)，8.26(d，1H)，8.29(d，1H)，8.47(d，1H)，9.08(s，1H)， 10.20(s，1H)。

化合物37：1-(2，3-二甲基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-3-乙基-脲

Mp.：246-248℃

1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝1.17(t，3H)，2.64(s，3H)，2.67(s， 3H)，3.24-3.40(m，2H)，7.55(d，1H)，8.24(d，1H)，9.14(s， 1H)，9.91(s，1H)。

化合物64：1-乙基-3-(3-苯氧基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲

Mp.：256-258℃

1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝1.09(t，3H)，3.15-3.22(m，2H)，7.31 -7.38(m，3H)，7.48-7.53(m，2H)，7.72(d，1H)，8.32(d，1H)， 8.34(b s，1H)，8.71(s，1H)，9.90(s，1H)。

化合物85：1-乙基-3-(3-咪唑-1-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)- 脲

1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝1.20(t，3H)，3.26-3.32(m，2H)，7.26 (s，1H)，7.75(d，1H)，8.20(s，1H)，8.40(d，1H)，8.79(s，1H)， 8.84(s，1H)，9.39(s，1H)，10.16(s，1H)ppm.

化合物137：1-烯丙基-3-[3-(4-硝基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -7-基]-硫脲

Mp.：250℃(分解)

1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝4.23(s，2H)，5.19(d，1H)，5.29(d， 1H)，5.90-6.00(m，1H)，8.46(d，2H)，8.55(s，1H)，8.64(d， 2H)，8.92(s，1H)，9.23(s，1H)，9.77(s，1H)，10.35(s，1H)。

化合物151：1-乙基-3-[3-(3-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基]-脲

1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝1.20(t，3H)，3.32-3.38(m，2H)，6.98 (d，1H)，7.40(t，1H)，7.68(d，1H)，7.73(s，1H)，7.76(d，1H)， 8.37(d，1H)，9.12(bs，1H)，9.37(s，1H)，9.80(b s，1H)，10.12 (s，1H)。

化合物160：1-乙基-3-(3-邻-甲苯基氨基-吡啶并[2，3-b]-吡嗪 -6-基)-脲

Mp.：221-223℃

1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝1.12(t，3H)，2.31(s，3H)，3.20-3.26 (m，2H)，7.12(t，1H)，7.23(t，1H)，7.29(d，1H)，7.33(d，1H)， 7.86(d，1H)，8.07(d，1H)，8.43(s，1H)，8.81(bs，1H)，9.26(s， 1H)，9.75(s，1H)。

化合物169：磷酸-一-{4-[6-(3-乙基-脲基)-吡啶并-[2，3-b]吡嗪 -3-基]-2-甲氧基-苯基)-酯

1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝1.20(t，3H)，3.25-3.35(m，2H)，3.95 (s，3H)，7.51(d，1H)，7.22(d，1H)，7.92(d，1H)，7.98(s，1H)， 8.36(d，1H)，8.94(bs，1H)，9.47(s，1H)，10.09(s，1H)ppm.

化合物175：2-氯-4-[6-(3-乙基-脲基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3- 基]-6-甲氧基-酚钠

Mp.：260℃(分解)

1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝1.19(t，3H)，3.25-3.35(m，2H)，3.81 (s，3H)，7.45(bs，1H)，7.64(b s，1H)7.92(s，1H)，8.16(bs， 1H)，9.10(bs，1H)，9.23(bs，1H)，9.89(bs，1H)ppm.

化合物183：1-乙基-3-[3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-6-基]-脲对甲苯磺酸盐

Mp.：193-196℃

1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝1.20(t，3H)，2.29(s，3H)，3.28-3.35 (m，2H)，3.93(s，3H)，6.97(d，1H)，7.11(d，2H)，7.47(d，2H)， 7.65(d，1H)，7.85(d，1H)，7.91(s，1H)，8.31(d，1H)，9.00(bs， 1H)，9.41(s，1H)，9.71(bs，1H)，10.04(s，1H)ppm.

化合物193：1-乙基-3-[3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-6-基]-脲(Z)-丁-2-烯二羧酸盐

Mp.：200-204℃

1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝1.20(t，3H)，3.25-3.35(m，2H)，3.92 (s，3H)，6.24(s，2H)，6.98(d，1H)，7.65(d，1H)，7.85(d，1H)， 7.91(s，1H)，8.32(d，1H)，9.00(b s，1H)，9.41(s，1H)，9.71 (b s，1H)，10.04(s，1H)ppm.

化合物194：1-乙基-3-[3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-6-基]-脲盐酸盐

Mp.：236-239℃

1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝1.20(t，3H)，3.32(quint，2H)，3.93(s， 3H)，6.98(d，1H)，7.65(d，1H)，7.85(d，1H)，7.91(s，1H)，8.31 (d，1H)，9.00(bs，1H)，9.41(s，1H)，9.71(bs，1H)，10.05(s， 1H)ppm.

化合物202：3-乙基-1-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-1-(2- 哌啶-1-基-乙基)-脲盐酸盐

Mp.：187-190℃

1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝1.19(t，3H)，1.46(m，1H)，1.76(d， 1H)，1.89(m，4H)，3.06(m，2H)，3.28-3.35(m，4H)，3.75(d， 2H)，4.43(t，2H)，7.60-7.66(m，3H)，7.92(d，1H)，8.36(d， 2H)，8.46(d，1H)，8.59(t，1H)，9.58(s，1H)，9.73(bs，1H)ppm.

化合物204：1-(4-羟基-丁基)-3-(3-苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6- 基)-脲盐酸盐

1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.58-1.64(m，4H)，3.30-3.34(m，2H)， 3.48-3.51(m，2H)，7.57-7.63(m，3H)，7.66(d，1H)，8.34-8.39(m， 3H)，9.32(s，1H)，9.47(s，1H)，10.15(s，1H)ppm.

III.本发明化合物激酶抑制的证据

III.1不含细胞的激酶测定(使用ALPHA技术)

在酶测定中对各种丝氨酸/苏氨酸，酪氨酸和脂质激酶测试本发明 化合物的抑制作用。在这种情况中，重组人激酶，诸如，例如Erk2，PI3Kα， -β，-γ，-δ，p38α，p38γ，Jnk1，Jnk2等部分作为全长激酶使用，部分 作为缩短的片段使用，但至少由功能性激酶结构域组成。商购激酶蛋白 (Proqinase，Upstate)用作具有GST(谷胱甘肽-S-转移酶)或His-Tag 的重组融合蛋白。基于底物类型，用合适的ALPHATM珠(Perkin-Elmer) 对各种激酶反应进行定量。

测试

物质测试如下文对Erk试验详细描述。Erk2，PI3Kα，p38α和Jnk2 测定中选择的试验结果如下所示。为了测定IC50值，以3.16nM-100μM 的10半-对数级浓度研究潜在的抑制剂物质。

a)MAPK-ALPHAs(例如Erk2)：将测试物质，0.625ng Erk2 (#14-173，Upstate)，10μM ATP和15nM生物素化MBP(髓磷脂碱蛋白) 底物在384-孔Optiplate(Perkin-Elmer)上的15μl体积内于pH 7.5 下的25mM Tris，10mM MgCl2，0.1％Tween-20，100μM NaVO4，2mM DTT 中孵育1小时。然后通过在25mM Tris，200mM NaCl，100mM EDTA和0.3％ BSA中添加与抗-磷酸MBP抗体(320pM，#05-429/Upstate)预孵育的 10μl ALPHA珠混合物(10μg/ml，#6760617/Perkin-Elmer)终止激酶 反应并且放置过夜。

b)PI3K-ALPHAs(例如PI3Kα)：将测试物质，1ng PI3Kα(#14-602， Upstate)，100μM ATP和20μM PIP2底物(#P4508，Echelon)在384-孔 Optiplate(Perkin-Elmer)上的pH 7.5下的50mM Hepes，50mM NaCl， 5mM MgCl2，0.05％Chaps，5mM DTT中孵育1小时。然后通过在50mM Hepes， 50mM NaCl，50mM EDTA和0.1％BSA中添加与1nM GST:Grp1融合蛋白 (Upstate)和15nM生物素化PIP3(#C-39B6/Echelon)预孵育的ALPHA 珠混合物(10μg/ml，#6760603/Perkin-Elmer)终止激酶反应并且放置 过夜。

在随后的早晨用FusionTMaα-系统(Perkin-Elmer)检测荧光。

评价

通过下列公式由FusionTM中测定的原始数据计算每个物质浓度的％- 抑制值：

对每个对照品进行8次测定并且对物质样品进行2次测定。0％对照 品不含ATP或不含物质，100％对照品(全活性激酶)不含测试物质。使用 GraphPadPrism确定IC50值。

本发明的化合物表现出对Erk，PI3K，p38α和Jnk1+Jnk2的有效 抑制，其IC50值达6nM(参见表2)。

表2：MAPK和PI3Kα激酶测定的试试结果(在10μM或100μM*ATP 下的IC50[μM])

  化合物   Erk2   PI3Kα   p38α   Jnk1+Jnk2   1   1   0.9   ＞31.6   ＞31.6   25   0.076   1.5   ＞100   ＞31.6   30   0.392   0.37   ＞100   21.8   43   0.006   6.2   ＞100   5.5   44   2.5   3.8   ＞100   1.5   46   9.5   ＞100   0.495   ＞100   82   0.944   6.4   ＞31.6   1.1   124   0.062   0.49   ＞100   1.0   146   0.155   1.1   ＞100   3.3   147   0.711   4.1   ＞100   14.2   148   1.8   1.4   ＞100   13.7   149   0.954   3.5   ＞100   ＞31.6   150   18.7   0.129   18.1   ＞100   151   0.104   1.5   ＞100   2.9   152   1.9   5.3   ＞100   12.1   153   0.939   0.612   ＞100   6.7   154   0.592   0.984   ＞31.6   2.8   155   ＞100   5   ＞100   7.8   156   0.138   0.425   ＞100   2.1   157   ＞100   0.348   ＞100   28.5   158   ＞100   0.186   ＞100   ＞31.6   159   ＞100   0.147   ＞100   12.6   160   5.8   2.9   ＞31.6   ＞31.6   161   ＞100   1.1   ＞100   ＞100   162   ＞100   0.19   ＞100   ＞31.6   163   26.9   0.096   ＞100   ＞31.6   164   19.6   0.444   ＞100   24.3

  165   19.4   1.2   ＞100   27.1   166   13.7   1.3   ＞100   21.9   167   ＞100   1.1   ＞100   27.3   168   0.15   0.612   ＞100   2.5   169   2.7   3.7   ＞100   9.5   170   0.103   2.4   ＞31.6   1.1   171   0.084   3   ＞100   1.4   172   0.41   4   ＞100   4   173   0.107   2.4   ＞100   2.9   174   4.9   3   ＞31.6   4.6   175   0.191   0.458   ＞100   2.5   177   ＞31.6   0.295   ＞100   3.9   178   ＞100   0.164   ＞31.6   2.3   179   8   0.202   1.4   8.1   180   15.7   1.1   ＞100   8.6   181   1.7   0.739   ＞100   4.3   182   ＞31.6   1.1   ＞100   21   183   0.203   2.8   ＞100   4.7   184   ＞100   0.133   ＞100   6.3   185   ＞31.6   0.154   ＞100   4.3   186   0.223   3.8   ＞100   2.5   187   16.6   0.712   ＞31.6   ＞100   188   ＞100   2.8   ＞100   ＞31.6   189   20.3   0.237   ＞100   6.2   190   ＞100   0.271   ＞100   31   192   31.6   0.422   ＞100   1.8   193   0.212   2.2   ＞100   1.5

III.2A细胞测定：抗增殖作用的测试(XTT试验)

本试验原理基于四氮唑染料XTT(3’-[1-(苯基氨基羰基)-3，4-四 氮唑]-双(4-甲氧基-6-硝基)苯磺酸钠，Sigma)在胞内由线粒体脱氢酶 还原成甲染料。该染料仅由代谢活细胞形成并且其光可测定强度为存 在活细胞的定量指示剂。将由细胞与物质一起孵育还原形成的染料用作 抗增殖作用的参数。

测试

将肿瘤细胞系(ATCC)以确定的细胞数(就BxPC3和Hct116而言为 5000个细胞/孔；就MDA MB468而言为10000个细胞/孔)注入96-孔微 量滴定板，且然后在37℃，5％CO2和95％空气湿度下的孵育箱内孵育过 夜。将测试物质制备成在DMSO中的储备溶液(10mM)。为了测定EC50值， 将可能的抑制剂物质以四分之一对数级稀释液加入到细胞中，得到终浓 度0.28μM-50μM。然后将细胞平板在37℃，5％CO2和95％空气湿度下孵 育45小时。

为了检测反应，将底物XTT与PMS(N-甲基二苯并吡嗪甲基硫酸酯， Sigma)混合并且加入到细胞中，以便获得325μg XTT/ml和2.5μg PMS/ml的终浓度。然后在37℃，95％空气湿度下孵育3小时。然后根据 在490nm处的吸收对细胞脱氢酶形成的甲盐定量。

评价

在每种情况中，通过下列公式根据在490nm处测定的光密度值评 估％抑制值：

对每个对照品进行8次测定并且对物质样品进行2次测定。0％对照 不含细胞，100％对照(增殖对照)不含测试物质。使用GraphPadPrism确 定EC50值。

本发明的化合物表现出对细胞增殖的部分抑制，其EC50值＜1μM(参 见表3)。

表3：XTT测定的试测结果(EC50[μM])

  化合物   BxPC3   MDA-MB468   Hct116   30   12   4   6   124   10   10   1,5   146   ＞50   大约20   9.3   150   0.9   4.3   2.3   153   ＞25   24   6   156   8.9   15   1.4   157   ＞25   3.5   4.4   164   ＞50   5.2   ＞25   169   未测试   5.7   2.8   173   未测试   ＞25   9   175   未测试   ＞50   4.4   176   未测试   17   11.8   183   未测试   4.3   2.1   191   未测试   8.5   5.5   193   未测试   4.4   2.1   Ly294002   25   20   17

令人意外地发现已知来自文献中的PI3K抑制剂Ly294002与可仿效 的实施方案相比对所用的细胞系仅表现出弱的抗增殖作用。

III.2B细胞测定：对底物抑制的测试(蛋白质印迹)

该方法可以用于与预测在研究中的激酶调节剂是否还可在细胞背 景下实现所需的作用，即在这种情况中，研究靶激酶的底物蛋白下游的 磷酸化状态。为了这一目的，裂解与物质一起孵育的细胞并且在还原聚 丙烯酰胺凝胶上分离总蛋白。然后通过蛋白质印迹将蛋白质转至PVDF 膜上，并且使用特异性抗体和合适的检测方法使寻求的底物带显现。分 别用专用抗-磷酸-抗体和与此同时识别底物总蛋白的总抗体同时检测 靶激酶的底物蛋白下游。可以使用ODYSSEY图像仪(LiCOR)的双重技术 进行这种同时测定。将总底物带的强度用于校准或定量磷酸化抑制或活 化。

测试

以确定细胞数目(例如，就BxPC3和Hct116而言，为350000个细 胞/孔)，将合适的肿瘤细胞系(例如BxPC3，Hct116或MDA MB468)注入 6-孔微量滴定板内相应标准完全培养基中，且然后在37℃，5％CO2和95％ 空气湿度下孵育过夜。随后在血清减少条件下，即在仅含0.25％血清的 相应培养基中将细胞再孵育24小时。将测试物质制备成在DMSO中的储 备溶液(10mM)，并且与终浓度为5，15.8和50μM的细胞一起孵育5小 时。随后在25mM Tris，150mM NaCl，10mM焦磷酸Na，2mM EGTA，25mM β-甘油磷酸，25mM NaF，10％甘油，0.75％NP-40，100μM NaVO4缓冲液 中进行细胞裂解。在通过BCA(测定试剂盒中的双辛可酸蛋白质，Sigma) 测定进行蛋白质定量后，在聚丙烯酰胺凝胶上分离约20μg/泳 道的蛋白质量，且然后通过半-干燥蛋白质印迹以0.8mA/cm2转至PVDF 膜(Millipore)上1小时。此后在I-阻断试剂(Applied Biosystems)中 对膜进行预-杂交1小时并且与特异性抗体孵育。为了测定Erk和PI3K 抑制作用，分别使用总抗体(Rsk#sc-231g C-21，Santa Cruz)和磷酸- 抗体(Phospho-p90RSK(S380)#9341，NEB Cell Signalling)检测下游 底物Rsk1，并且使用总抗体(Akt1#sc-1618C-20，Santa Cruz)和磷酸 -抗体(Phospho-Akt(Ser 473)#9271，NEB Cell Signaling)检测Akt。 在洗涤膜后，使用用于磷酸-抗体的抗-家兔IR Dye 800(#611-732-127， Rockland)和用于总蛋白质-抗体的抗-山羊Alexa Fluor 680 (#A-21081，Molecular Probes)进行二次抗体孵育。在室温下和黑暗中 孵育30分钟后，通过在ODYSSEY图像仪(LiCOR)中扫描，检测膜上检测 抗体的杂交。

评价

在5-50μM浓度下，本发明的化合物表现出对Erk(MAPK1/2)和PI3K 双重抑制作用(参见表4)，这通过相应磷酸-底物蛋白Rsk1和Akt的带 强度的抑制显示。在下表中将磷酸-底物带(pRsk和pAkt)的荧光强度减 少指定为％抑制并且涉及如下公式：

将相应未抑制的(无底物)磷酸-底物的带强度(荧光强度)用作100％ 对照。

表4：细胞底物磷酸化的抑制(在50μM下)

  化合物   Erk→pRsk   PI3K→pAkt   30   90％   100％   124   90％   90％   146   100％   10％   150   0％   90％   173   90％   50％   183   80％   80％   Ly294002   0％   40％   渥曼青霉素   0％   100％

已知来自文献中的PI3K抑制剂Ly294002与吡啶并吡嗪衍生物相比 仅表现出弱的PI3K抑制作用，即抑制PI3K底物p-Akt，并且正如所预 计的，无Erk抑制或Erk底物p-Rsk抑制作用。渥曼青霉素-另一种已 知来自文献中的PI3K抑制剂-表现出对PI3K底物pAkt的完全抑制，但 无Erk或p-RSK抑制作用。

与可仿效的实施方案相反，此处使用的两种参比物质均未表现出双 重抑制作用，即同时抑制Erk和PI3K，而仅对PI3K具有抑制作用。

缩写

Akt：  鼠Akt8逆转录病毒或蛋白激酶B(PKB)

Ask1   细胞凋亡信号调节激酶

ATR    共济失调性毛细血管扩张症和相关Rad3

ATM    突变的共济失调性毛细血管扩张症

Bag1   Bcl-2相关抗死亡基因-1

Bcl-2  B-细胞白血病/淋巴瘤-2基因

DNA-PK DNA-依赖性蛋白激酶

Erk    细胞外信号调节激酶

Flt-3  fms类酪氨酸激酶3

GSK-3  糖原合酶激酶-3

hSMG-1 7种线虫基因-1的产物的人同源物

JAK-3  Janus激酶3

JNK    c-jun N-末端激酶

MAPK   促分裂原活化蛋白激酶

Mek    MAP或Erk激酶

mTOR   雷帕霉素的哺乳动物靶标

PDGFR  血小板衍生生长因子

PI3K   磷酸肌醇3-激酶

PIKK   磷酸肌醇3-激酶相关激酶

PIP2   磷脂酰肌醇-二磷酸

PIP3   磷脂酰肌醇-三磷酸

PtdIns 磷脂酰肌醇

Raf    快速加速的纤维肉瘤

Ras    大鼠肉瘤

RTK    受体酪氨酸激酶

SAPK   应激活化蛋白激酶

Ser    丝氨酸

Syk    脾酪氨酸激酶

Thr    苏氨酸

Tyr    酪氨酸

VEGFR  血管内皮生长因子受体

参考文献

1.Alessi DR，Andjelkovic M，Caudwell B，Cron P，Morrice N， Cohen P，Hemmings BA.Mechanism of activation of protein kinase B by insulin and IGF-1.EMBO J.1996 Dec 2；15(23)：6541-51。

2.Ali K，Bilancio A，Thomas M，Pearce W，Gilfillan AM， Tkaczyk C，Kuehn N，Gray A，Giddings J，Peskett E，Fox R，Bruce I，Walker C，Sawyer C，Okkenhaug K，Finan P，Vanhaesebroeck B. Essential role for the p110delta phosphoinositide 3-kinase in the allergic response.Nature.2004 Oct 21；431(7011)：1007-11。

3.Bennett BL，Sasaki DT，Murray BW，O′Leary EC，Sakata ST， Xu W，Leisten JC，Motiwala A，Pierce S，Satoh Y，Bhagwat SS， Manning AM，Anderson DW.SP600125，an anthrapyrazolone inhibitor of Jun N-terminal kinase.Proc Natl Acad Sci USA.2001 Nov 20；98(24)：13681-6。

4.Bondev A，Rubio I，Wetzker R.Differential regulation of lipid和protein kinase activities of phosphoinositide 3-kinase gamma in vitro.Biol Chem.1999 Nov；380(11)：1337-40。

5.Bondeva T，Pirola L，Bulgarelli-Leva G，Rubio I，Wetzker R，Wymann MP.Bifurcation of lipid and prote in kinase signals of PI3Kgamma to the protein kinases PKB and MAPK.Science.1998 Oct 9；282(5387)：293-6。

6.Campbell IG，Russell SE，Choong DY，Montgomery KG， Ciavarella ML，Hooi CS，Cristiano BE，Pearson RB，Phillips WA. Mutation of the PIK3CA gene in ovarian and breast cancer.Cancer Res.2004 Nov 1；64(21)：7678-81。

7.Chang F，Lee JT，Navolanic PM，Steelman LS，Shelton JG， Blalock WL，Franklin RA，McCubrey JA.Involvement of PI3K/Akt pathway in cell cycle progression，apoptosis，and neoplastic transformation：a target for cancer chemotherapy。 Leukemia.2003 Mar；17(3)：590-603。综述

8.Chang F，Steelman LS，Lee JT，Shelton JG，Navolanic PM， Blalock WL，Franklin RA，McCubrey JA.Signal transduction mediated by the Ras/Raf/MEK/ERK pathway from cytokine receptors to transcription factors：potential targeting for therapeutic intervention.Leukemia.2003 Jul；17(7)：1263-93。综述。

9.Chang HW，Aoki M，Fruman D，Auger KR，Bellacosa A，Tsichlis PN，Cantley LC，Roberts TM，Vogt PK.Transformation of chicken cells by the gene encoding the catalytic subunit of PI 3-kinase. Science.1997 Jun 20；276(5320)：1848-50。

10.Chen J，Fujii K，Zhang L，Roberts T，Fu H.Raf-1 promotes cell survival by antagonizing apoptosis signal-regulating kinase 1 through a MEK-ERK independent mechanism.Proc Natl Acad Sci U S A.2001 Jul 3；98(14)：7783-8。

11.Chiang GG，Abraham RT.Determination of the catalytic activities of mTOR and other members of the phosphoinositide-3-kinase-related kinase family.Methods Mol Biol.2004；281：125-41。

12.Crackower MA，Oudit GY，Kozieradzki I，Sarao R，Sun H， Sasaki T，Hirsch E，Suzuki A，Shioi T，Irie-Sasaki J，Sah R， Cheng HY，Rybin VO，Lembo G，Fratta L，Oliveira-dos-Santos AJ， Benovic JL，Kahn CR，Izumo S，Steinberg SF，Wymann MP，Backx PH， Penninger JM.Regulation of myocardial contractility and cell size by distinct PI3K-PTEN signaling pathways.Cell.2002 Sep 20；110(6)：737-49。

13.Davies H，Bignell GR，Cox C，Stephens P，Edkins S，Clegg S，Teague J，Woffendin H，Garnett MJ，Bottomley W，Davis N，Dicks E，Ewing R，Floyd Y，Gray K，Hall S，Hawes R，Hughes J，Kosmidou V，Menzies A，Mould C，Parker A，Stevens C，Watt S，Hooper S， Wilson R，Jayatilake H，Gusterson BA，Cooper C，Shipley J，Hargrave D，Pritchard-Jones K，Maitland N，Chenevix-Trench G，Riggins GJ， Bigner DD，Palmieri G，Cossu A，Flanagan A，Nicholson A，Ho JW， Leung SY，Yuen ST，Weber BL，Seigler HF，Darrow TL，Paterson H， Marais R，Marshall CJ，Wooster R，Stratton MR，Futreal PA.Mutations of the BRAF gene in human cancer.Nature.2002 Jun 27；417(6892)：949-54。

14.Davies SP，Reddy H，Caivano M，Cohen P.Specificity and mechanism of action of some commonly used protein kinase inhibitors.Biochem J.2000 Oct 1；351(Pt 1)：95-105。

15.Dhand R，Hiles I，Panayotou G，Roche S，Fry MJ，Gout I， Totty NF，Truong O，Vicendo P，Yonezawa K，et al.PI 3-kinase is a dual specificity enzyme：autoregulation by an intrinsic protein-serine kinase activity.EMBO J.1994 Feb 1；13(3)：522-33.

16.Elliott RD，Temple C Jr，Montgomery JA.Potential folic acid antagonists.3.Deaza analogs of methotrexate.3.1-and 3-Deaza analogs of 2，4-diamino-6-[(n-methylanilino)methyl] pteridine.J Org Chem.1968 Feb；33(2)：533-6。

17.Friess H，Berberat P，Schilling M，Kunz J，Korc M，Buchler MW.Pancreatic cancer：the potential clinical relevance of alterations in growth factors和their receptors.J Mol Med.1996 Jan；74(1)：35-42。综述

18.Gotz R，Wiese S，Takayama S，Camarero GC，Rossoll W， Schweizer U，Troppmair J，Jablonka S，Holtmann B，Reed JC，Rapp UR，Sendtner M.Bagl is essential for differentiation and survival of hematopoietic and neuronal cells.Nat Neurosci.2005 Sep；8(9)：1169-78。

19.Gum RJ，McLaughlin MM，Kumar S，Wang Z，Bower MJ，Lee JC，Adams JL，Livi GP，Goldsmith EJ，Young PR.Acquisition of sensitivity of stress-activated protein kinases to the p38 inhibitor，SB 203580，by alteration of one or more amino acids within the ATP binding pocket.J Biol Chem.1998 Jun 19；273(25)：15605-10。

20.Hoshino R，Chatani Y，Yamori T，Tsuruo T，Oka H，Yoshida O，Shimada Y，Ari-i S，Wada H，Fujimoto J，Kohno M.Constitutive activation of the 41-/43-kDa mitogen-activated protein kinase signaling pathway in human tumors.Oncogene.1999 Jan 21；18(3)：813-22。

21.Katso R，Okkenhaug K，Ahmadi K，White S，Timms J， Waterfield MD.Cellular function of phosphoinositide 3-kinases： implications for development，homeostasis，and cancer.Annu Rev Cell Dev Biol.2001；17：615-75。综述

22.Khleif SN，Abrams SI，Hamilton JM，Bergmann-Leitner E， Chen A，Bastian A，Bernstein S，Chung Y，Allegra CJ，Schlom J. A phase I vaccine trial with peptides reflecting ras oncogene mutations of solid tumors.J Immunother.1999 Mar；22(2)：155-65.

23.Levine DA，Bogomolniy F，Yee CJ，Lash A，Barakat RR， Borgen PI，Boyd J.Frequent mutation of the PIK3CA gene in ovarian and breast cancers.Clin Cancer Res.2005 Apr 15；11(8)：2875-8。

24.Lewis TS，Shapiro PS，Ahn NG.Signal transduction through MAP kinase cascades.Adv Cancer Res.1998；74：49-139。Review。

25.Li J，Yen C，Liaw D，Podsypanina K，Bose S，Wang SI， Puc J，Miliaresis C，Rodgers L，McCombie R，Bigner SH，Giovanella BC，Ittmann M，Tycko B，Hibshoosh H，Wigler MH，Parsons R.PTEN， a putative protein tyrosine phosphatase gene mutated in human brain，breast，and prostate cancer.Science.1997 Mar 28；275(5308)：1943-7。

26.Lu Y，Wang H，Mills GB.Targeting PI3K-AKT pathway for cancer therapy.Rev Clin Exp Hematol.2003 Jun；7(2)：205-28。综 述

27.Ma YY，Wei SJ，Lin YC，Lung JC，Chang TC，Whang-Peng J， Liu JM，Yang DM，Yang WK，Shen CY.PIK3CA as an oncogene in cervical cancer.Oncogene.2000 May 25；19(23)：2739-44。

28.Marshall C.How do small GTPase singnal transduction pathways regulate cell cycle entry？Curr Opin Cell Biol.1999 Dec；11(6)：732-6.Review。

29.McPhillips F，Mullen P，Monia BP，Ritchie AA，Dorr FA， Smyth JF，Langdon SP.Association of c-Raf expression with survival and its targeting with antisense oligonucleotides in ovarian cancer.Br J Cancer.2001 Nov 30；85(11)：1753-8。

30.Mendelsohn J，Baselga J.The EGF receptor family as targets for cancer therapy.Oncogene.2000 Dec 27；19(56)：6550-65。综述

31.Moore SM，Rintoul RC，Walker TR，Chilvers ER，Haslett C，Sethi T.The presence of a constitutively active phosphoinositide 3-kinase in small cell lung cancer cells mediates anchorage-independent proliferation via a protein kinase B and p70s6k-dependent pathway.Cancer Res.1998 Nov 15；58(22)：5239-47。

32.Okkenhaug K，Vanhaesebroeck B.PI3K in lymphocyte development，differentiation和activation.Nat Rev Immunol.2003 Apr；3(4)：317-30。综述

33.Patrucco E，Notte A，Barberis L，Selvetella G，Maffei A，Brancaccio M，Marengo S，Russo G，Azzolino O，Rybalkin SD， Silengo L，Altruda F，Wetzker R，Wymann MP，Lembo G，Hirsch E.. PI3Kgamma modulates the cardiac response to chronic pressure overload by distinct kinase-dependent and-independent effects. Cell.2004 Aug 6；118(3)：375-87。

34.Rapp UR，Rennefahrt U，Troppmair J.Bcl-2 proteins： master switches at the intersection of death signaling and the survival control by Raf kinases.Biochim Biophys Acta.2004 Mar 1；1644(2-3)：149-58。综述

35.Rodriguez-Viciana P，Warne PH，Dhand R，Vanhaesebroeck B，Gout I，Fry MJ，Waterfield MD，Downward J. Phosphatidylinositol-3-OH kinase as a direct target of Ras. Nature.1994 Aug 18；370(6490)：527-32。

36.Samuels Y，Wang Z，Bardelli A，Silliman N，Ptak J，Szabo S，Yan H，Gazdar A，Powell SM，Riggins GJ，Willson JK，Markowitz S，Kinzler KW，Vogelstein B，Velculescu VE.High frequency of mutations of the PIK3CA gene in human cancers.Science.2004 Apr 23；304(5670)：554。

37.Sebolt-Leopold JS，Herrera R.Targeting the mitogen-activated protein kinase cascade to treat cancer.Nat Rev Cancer.2004 Dec；4(12)：937-47。综述

38.Shayesteh L，Lu Y，Kuo WL，Baldocchi R，Godfrey T，Collins C，Pinkel D，Powell B，Mills GB，Gray JW.PIK3CA is implicated as an oncogene in ovarian cancer Nat Genet.1999 Jan；21(1)：99-102。

39.Sirivatanauksorn V，Sirivatanauksorn Y，Lemoine NR. Molecular pattern of ductal pancreatic cancer.Langenbecks Arch Surg.1998 Apr；383(2)：105-15。综述

40.Steck PA，Pershouse MA，Jasser SA，Yung WK，Lin H，Ligon AH，Langford LA，Baumgard ML，Hattier T，Davis T，Frye C，Hu R， Swedlund B，Teng DH，Tavtigian SV.Identification of a candidate tumour suppressor gene，MMACl，at chromosome 10q23.3that is mutated in multiple advanced cancers.Nat Genet.1997 Apr；15(4)：356-62。

41.Sujobert P，Bardet V，Cornillet-Lefebvre P，Hayflick JS， Prie N，Verdier F，Vanhaesebroeck B，Muller O，Pesce F，Ifrah N， Hunault-Berger M，Berthou C，Villemagne B，Jourdan E，Audhuy B， Solary E，Witz B，Harousseau JL，Himberlin C，Lamy T，Lioure B， Cahn JY，Dreyfus F，Mayeux P，Lacombe C，Bouscary D.Essential role for the p110delta isoform in phosphoinositide 3-kinase activation and cell proliferation in acute myeloid leukemia. Blood.2005 Aug 1；106(3)：1063-6。

42.Temple C Jr，Rener GA.Potential antimitotic agents. Synthesis of some ethyl benzopyrazin-7-ylcarbamates，ethyl pyrido[3，4-b]pyrazin-7-ylcarbamates，and ethyl pyrido[3，4-e]-as-triazin-7-ylcarbamates.J Med Chem.1990 Nov；33(11)：3044-50。

43.Troppmair J，Rapp UR.Raf and the road to cell survival： a tale of bad spells，ring bearers和detours.Biochem Pharmacol. 2003 Oct 15；66(8)：1341-5。综述

44.Vanhaesebroeck B，Higashi K，Raven C，Welham M，Anderson S，Brennan P，Ward SG，Waterfield MD.Autophosphorylation of p110delta phosphoinositide 3-kinase：a new paradigm for the regulation of lipid kinases in vitro and in vivo.EMBO J.1999 Mar 1；18(5)：1292-302。

45.Vanhaesebroeck B，Leevers SJ，Ahmadi K，Timms J，Katso R，Driscoll PC，Woscholski R，Parker PJ，Waterfield MD.Synthesis and function of 3-phosphorylated inositol lipids.Annu Rev Biochem.2001；70：535-602。综述

46.Weins tein-Oppenheimer CR，Blalock WL，Steelman LS，Chang F，McCubrey JA.The Raf signal transduction cascade as a target for chemotherapeutic intervention in growth factor-responsive tumors.Pharmacol Ther.2000 Dec；88(3)：229-79。综述

47.Wetzker R，Rommel C.Phosphoinositide 3-kinases as targets for therapeutic intervention.Curr Pharm Des. 2004；10(16)：1915-22。综述

48.Wymann MP，Pirola L.Structure and function of phosphoinositide 3-kinases.Biochim Biophys Acta.1998 Dec 8；1436(1-2)：127-50。综述