本发明涉及一种提供无雌激素，即仅孕激素类避孕体系的避孕药盒 (药物载运系统)，包括方式(a)每天使用孕激素和方式(b)使用抗孕激 素。

已知可以通过口服足够量的孕激素使育龄妇女达到避孕已经有一段 时间了。优选的避孕制剂能使月经玷污、出血中断、月经周期变化和 经闭的发生率减到最小。还优选使用使所用的雌激素和孕激素的量减 到最小的避孕体系。在WO93／21927中公开了满足这些要求的制剂，其 中描述了一种无雌激素的避孕体系，抑制排卵的活性组分是促孕试剂 和间断抗孕激素。所用体系是除了在1、30、60、90、120、150和180 天使用一剂量的抗孕激素RU 486之外，仅使用左炔诺孕酮作为孕激素。 事实上，该体系为仅有孕激素的体系，在每次周期开始时通过使用抗 孕激素中断。尽管该体系在含有雌激素的现有体系上有了相当大的改 进，但是由于在几乎无出血间隔之后出血又慢慢复发，出血过程仍不 理想，因此需要进一步改进。

“仅有孕激素的药丸”是哺乳期母亲、老年妇女、雌激素被禁忌的 妇女、患高血压的妇女、以及当使用复合药丸(即含雌激素和孕激素组 分)时产生偏头痛的妇女避孕的最好方法。参见例如“35岁以上妇女 的避孕方法”，IPPF Medieal Bulletin，22：3-4(1988)和P．W．Howie “仅有孕激素的药丸”，Brit．J．Obstet．Gynaeco1．，92：1001-2 (1985)。

尽管已描述了各种仅有孕激素的体系，但是它们伴有不完全抑制排 卵，并且失败率相当高。参见Vessey等人的“仅口服孕激素的避孕法， 通过大量研究并特别参考有效性的结果”Brit．J．Family Planning， 292：526-30(1986)。已提议增加孕激素的日剂量，以便诱导完全抑 制排卵，然而剂量的增加也增加了经间期出血(即“玷污”)的频率， 这显然不是所希望的。参见E．Diczfalusy等人的Progestogens in Therapy，p．150(Raven Press，  NY 1983)。而且，已报道伴随仅有 孕激素的避孕体系的非常流行的机能性卵巢囊肿在仅有孕激素的避孕 停止之后就消散了。参见Fotherby，K．"The Progestogen-pill"，in： Filshie et al eds．Contraception：Science and Practice，pp． 94-108(1989)，and Howie，supra。

对仅有孕激素的避孕体系来说，要求更有效地抑制排卵，同时又不 增加经间期出血的频率，或导致持续的机能性卵巢囊肿。需要进一步 加工以间断地添加抗孕激素来解决该要求。

令人吃惊地是，现已发现了满足上面要求的避孕体系，因为以足够 抑制排卵的剂量使用孕激素并以不影响排卵，但足够保持良好的周期 控制和玷污与出血量几乎完全降低的剂量，即通常以足够防止不规则 出血并与有或没有使用经间期抗孕激素的仅有孕激素的体系相比出血 模式得到改善、更可预测和更可接受的剂量使用抗孕激素。

因此本发明包括开始段中提及的那种避孕药盒，其中所述方式(a) 和(b)被设计成同时每日服用孕激素和抗孕激素的组合方式(c)。

本发明还包括药物制品(即：剂量单位或含该剂量单位的包装)，使 用该制品的方法，以及生产该药物制品的方法。

本发明还包括一种避孕方法，其包括向妇女提供上述体系。

本发明所用的孕激素是3-酮-去氧孕烯(依托孕烯)、去氧孕烯、孕 二烯酮、左炔诺孕酮、炔诺孕酮和避孕中常用的其它孕激素。去氧孕 烯的化学名称为13-乙基-11-亚甲基-18，19-二-去甲-17α-孕-4-烯- 20-炔-17-醇，并且是最好的孕激素。据信去氧孕烯在人体内被代谢为 3-酮去氧孕烯(依托孕烯)。优选该剂量单位含75μg的去氧孕烯或3- 酮去氧孕烯，或量与75μg去氧孕烯的效果相当的其它孕激素。以实际 所用剂量为基础计算，左炔诺孕酮、去氧孕烯和3-酮-去氧孕烯的孕 激素活性相当等位。孕二烯酮的孕激素活性约为这些化合物的1．5倍。 炔诺孕酮的孕激素活性约为左炔诺孕酮的一半。最新一代的孕激素也 非常适宜，优选的例子有从EP210678中得知的Org 30659，该IUPAC 名称为(17α)-17-羟基-11-亚甲基-19-去甲孕-4，15-二烯-20-炔-3- 酮。

抗孕激素可以是孕酮合成的抑制剂，如爱波司坦、阿扎斯丁或曲洛 司坦(Creange，Contraception 24，289，1981；Drugs of the Future 7，661，1982，van der Spuy等人，Contraception 35，111，1987； 美国专利3296255)或孕酮受体拮抗物，或任意这类药学上适宜阻碍孕 酮正常生物活性的试剂，例如可以粘结到孕酮上或粘结到孕酮受体上 的抗体或配体。

适宜的抗孕激素是孕酮受体拮抗物。这些化合物广为所知，例如从 EP277676、EP289073、EP321010、EP549041、EP582338和大量其它出 版物中。较好的例子是RU486、奥那司酮、Org 31710 [(6α，11β，17β)-11-(4-二甲氨基苯基)-6-甲基-4’，5’-二氢螺-[雌- 4，9-二烯-17，2’(3’H)-呋喃]-3-酮]、和Org 33628[(11β，17α)- 11-(4-乙酰苯基)-17，23-环氧-19，24-二降胆-4，9，20-三烯-3-酮]， 这些在本发明的试验中都特别适宜。

对抗孕激素日剂量的主要要求是它足以防止不规则出血。优选地， 所述剂量尽可能低。因此，通常选择抗孕激素的日剂量，以使其与日 剂量为0．05-5mg，优选0．1mg-2mg的参照抗孕激素RU 486相当。对 大多数抗孕激素而言，这将意味着每天使用的剂量相应固定。因此在 Org 33628和Org 31710的情况下，它们多少是更有效的抗孕激素， 日剂量典型地为0．02-4mg，优选0．05-2mg。本领域普通技术人员可以 想到在某些情况下最好修改该剂量体系，以便暴露与上面参照日剂量 相当的抗孕激素。这可以根据给定化合物的半衰期进行常规测定。因 此，例如每天以上述的低剂量使用Org 33628和 RU 486(半衰期分别 为约15小时和20小时)时，将导致抗孕激素相应的日暴露，然而当每 天使用Org 31710(半衰期为50小时)时，不能有效地获得低剂量的日 暴露，但可造成抗孕激素水平蓄积。为了达到上述连续低剂量体系的 有益效果，可以每两天使用一次Org 31710，典型的剂量为0．05-5mg。 组合方式(c)可以包括任意量的含孕激素和抗孕激素的日片剂。与 已知“仅有孕激素”或“无雌激素”的避孕药相反，日片剂的包装没 有仅含孕激素的片剂：本质上，所有片剂都是孕激素和抗孕激素的组 合。由于实际原因，最好提供具有至少28天剂量单位的药盒，由于这 也是正常的月经周期。也可以将孕激素和抗孕激素都加入到控制释放 装置如植入物或阴道环上。也可以将其加入到IUD(子宫内装置)中。 原则上，使用孕激素和抗孕激素的组合方式(c)可以含有两种不同的使 用形式。但是，最好将两种物质都包含在相同的口服剂量单位中，然 后形成所述的组合方式(c)。无论如何，所述组合方式还可以包括(单 独、或与孕激素和抗孕激素之一或两者组合)具有孕激素和抗孕激素性 能的所需混合型单一活性物质。这些物质已为公知，参见例如Sobek et al．in ENDO’97，page 549(Poster Sessions of Endocrine Society， No．P3-452)和Wagner et al．in Proc．Natl．Acad．Sci．USA， Vol．93，pp8739-8744(1996)。

术语“剂量单位”通常是指物理上适宜作为人体单位剂量的离散单 位，每个含有预定量的经计算产生所需效果的活性物质，例如片剂、 丸剂、粉、栓剂、胶囊等。

制备这些剂量单位的方法和组合物对本领域技术人员来说已为公 知。例如，制备含活性组分的片剂和丸剂的传统技术描述在标准参考- -Gennaro等人的Remington’s Pharmaceutical Sciences，(18th ed．， Mack Publishing Company，1990，see especially Part 8： Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture)中。

就制备例如片剂的剂量单位而言，意欲使用例如填充剂、着色剂、 高分子粘合剂等的传统添加剂。通常在一种或多种该组合物中可以使 用任意药用且不防碍活性化合物功能的添加剂。

可以使用该组合物的适宜载体包括以适宜量使用的乳糖、淀粉、纤 维素衍生物等。乳糖是优选的载体。也可以使用载体混合物。 生产本发明的药盒的方法包括：将预定量的孕激素(例如去氧孕烯、 3-酮去氧孕烯或其混合物)和抗孕激素(例如Org 31710)与预定量的赋 形剂混合并将该混合物转换成含孕激素和抗孕激素的剂量单位。优选 药盒含总数为至少28个的所述日连续剂量单位。

将该混合物转换成剂量单位通常涉及将该混合物模制成片剂、将干 燥混合物填充到胶囊中、或将湿混合物填充到胶囊中。

加工本发明的药物制品的优选方法包括通过例如湿颗粒制片技术的 技术将所需剂量的避孕用甾族化合物(例如去氧孕烯、3-酮去氧孕烯或 其混合物)加入到片剂中。含该剂量单位的包装一般含有28-364(13× 28)个剂量单位。

就含连续日剂量单位的口服药盒而言，应强调的是本发明的避孕药 盒与已知的“仅孕激素”型避孕药盒差异明显，并且事实上有相当大 的改进，其中除了孕激素之外，还使用抗孕激素(即，更准确地描述为 “无雌激素”体系)。这类已知的避孕体系包括仅仅含孕激素的连续日 剂量单位、以及含孕激素和抗孕激素的连续日剂量单位的多相组合。 与这些已知体系相反，现在本发明的特征在于该体系不含仅有孕激素 的任意剂量单位，即有序的日剂量单位形成孕激素和抗孕激素的连续 的单相组合。这将获得相当大的益处，那就是每一剂量单位可以使用 的抗孕激素量更低，同时周期控制得到改善。

如上所述，本发明的药盒还可含有任何不是日片剂形式的活性物 质。可以是一种例如孕激素为日片剂的形式，并且另一种为持续释放 装置的形式如植入物、子宫内装置或阴道内物如阴道环，反之亦然。 正象日片剂一样，在其它剂量形式的情况下，如果本发明的组合方式(c) 事实上就是一种方式，即孕激素和抗孕激素都从相同的持续释放装置 中释放，也是优选的。从技术角度来看，尤其是本发明的避孕体系为 连续的单相体系时更能提供其它的使用方法。

制备例如植入物和阴道环的持续释放装置的方法在本领域中已为已 知。在这方面，参考Jorge Heller Drug Delivery in the Plastics Age，in"Innovations in Drug Delivery"，Tom Sam and Jasper Fokkens ed．，pages 134-145。就优选的避孕植入物而言，参考 EP303306。释放两种物质的阴道环的设计对本领域技术人员来说已知 许多。在本发明中可以使用的优选环型药物释放系统包括至少一个包 含热塑性聚合物芯的室，该芯至少含有孕激素和抗孕激素，其重量比 使得两种化合物从所述聚合物中以生理学上所需量直接释放。为了这 一结果，最初以相对低的过饱和将孕激素溶解在该核芯聚合物中，优 选为在25℃下所述孕激素在所述核芯聚合物中获得饱和浓度所需重量 的1-约6倍，并且最初以比所述孕激素化合物低的浓度将抗孕激素溶 解在该核芯聚合物中，并且热塑性皮(外层)可透过孕激素和抗孕激素。

本发明还涉及治疗方法。这指的是向由于使用传统仅孕激素体系而 经受过多和／或不规则出血的妇女使用该抗孕激素。在这方面，本发明 为一种因仅孕激素避孕体系引起的出血的处理方法，其中每天以根据 RU 486当量计算，0．05mg-5mg，优选0．1-2mg的剂量使用抗孕激素， 以便获得更好控制和更能预料的出血模式。

与上述相关联，本发明还涉及每天使用抗孕激素的新型药物指示。 因此，本发明还在于抗孕激素在制备处理(每天使用0．05mg-5mg与RU 486剂量相当的剂量)因仅使用孕激素避孕药引起的出血用药物中的用 途。

下面参照以下的实施例描述本发明。

实施例Ⅰ

本实施例是以标准方式制备每天使用一次的片剂A-F。除活性物质 外，所有片剂的基础组合物为6．500mg玉米淀粉、1．950mg聚维酮、 0．650mg硬脂酸、0．650mg胶态聚硅氧烷、0．080mg dl-α-生育酚和 65．000mg乳糖。该片剂用含0．75mg羟丙基甲基纤维素、0．15mg聚乙 二醇400、0．1125mg二氧化钛和0．1875滑石的包衣层包衣。

这些片剂都构成使用孕激素和抗孕激素的组合方式。活性物质的量 如下(以mg计)： 片剂A 片剂B 片剂C 片剂D 片剂E 片剂F 去氧孕烯 0．075  0．075  0．075  0．075  0．075  0．075  Org 31710  -  0．5  1．0  1．5  2．0  5．0

在每一片剂中唯一抑制排卵的物质是去氧孕烯。

实施例Ⅱ

本实施例是具有与实施例Ⅰ中相同基础组合物和包衣层的每天使用 一次的片剂G-L，活性物质的量(以mg计)如下： 片剂G 片剂H 片剂I 片剂J 片剂K 片剂L  Org 30659  0．075  0．075  0．075  0．075  0．075  0．075  Org 31710  -  0．5  1．0  1．5  2．0 5．0

在每一片剂中唯一抑制排卵的物质是Org 30659。

实施例Ⅲ

本实施例是双盲、安慰控制、随机、单中心临床研究，其中相应于 A、C、E和F的片剂给40位健康妇女自愿者使用，以便调查本发明的 连续组合体系中三种不同剂量的抗孕激素。经过180天研究，在自生 月经第一天开始服药。10位妇女一组仅接受片剂A(与安慰剂组合)以 作为对照组。三组中10位妇女每位每天接受片剂A并且每隔一天接受 一剂量Org 31710，后面每组的剂量不同，分别为1mg、2mg和5mg。 记录其间每天的出血量(或没有出血)。

实施例Ⅳ

本实施例是用组合的孕激素和抗孕激素处理小粗尾猴(猕猴属熊)的 排卵抑制试验。 试验设计：该试验用于评价孕激素(去氧孕烯)和抗孕激素(Org 33628) 的组合在连续21天每天口服之后的排卵抑制活性和对周期控制的效 果。对至少有两个规则排卵动情周期(5-20岁，5-17kg)的成熟母猴， 猕猴属熊，处理周期2-22天。用棉尖敷药器每天获取阴道药签以监控 周期长度。月经出血的第一天被认为是周期的第一天并用预处理控制 周期开始该试验。在处理周期和控制周期(预处理和后处理)中一星期 采血样两次以测定用于评价排卵发生的雌二醇和孕酮。 化合物剂量：口服化合物；以4μg／kg／天的剂量使用去氧孕烯，以 0．5mg／kg／天或0．1mg／kg／天使用抗孕激素Org 33628。 结果评价：在处理期间没有黄体孕激素峰(水平在1ng／ml以上)被认为 抑制排卵了。在处理期间雌二醇水平没有在150pg／ml以上的被认为抑 制卵泡产生。