技术领域
[0001] 本
发明涉及甾体化合物的制备方法，尤其是涉及氟可龙及其酯的制备。
背景技术
[0002] 氟可龙及其酯是含氟的供局部应用的皮质类固醇药物，具有抗炎活性，常以油膏或乳膏的形式广泛应用于多种
皮肤病问题，例如：产品Ultralan是氟可龙和氟可龙丁酸酯的复方制剂，用于
治疗接触性皮肤病，湿疹，职业性湿疹，鱼鳞病，神经性皮肤炎，肛
门湿疹，出汗障碍性湿疹等多种皮肤问题。Schering AG上市了一种商品名为Ultraproct的产品，是以氟可龙特戊酸酯和麻醉剂利多卡因为复方，能有效地減低因痔疮而引致的胀痛及肛门口周边之红肿。
[0003] 氟可龙最早由先灵公司(ScheringAG)开发得到，主要合成文献见于美国
专利5
US3232839。该专利以16α-甲基-Δ-孕甾-3β，21-二醇-20-
酮-21-
醋酸酯为起始物经过Br-F加成得到16-甲基-5α-溴-6β-氟-3，21二醇-20-酮-21-醋酸酯，然后通过铬酐
氧化将3位羟基转化为羰基，继而脱去溴，在酸性条件下将6位氟由β构象转化为α构象，然后在
微生物作用下，在11位引入羟基，同时发生
皂化反应，21位酯
水解，最后先将
21位酯化，然后在微生物作用下1，2位脱氢，同时21位皂化，得到氟可龙。反应路线如下：
[0004]
[0005] 上述专利制备氟可龙的路线虽然可行，但是其在11位引入β-羟基以及1，2位脱氢分别采用的微生物
发酵法，投料量仅为0.025％，生产效率低，产率低，增加了生产成本，不利于工业化的生产。另外，3位羟基转化为羰基用铬酐做
氧化剂，污染性强，给清洁工艺带来困难。
发明内容
[0006] 针对历史上氟可龙合成方法上的不足，我们利用本公司的技术优势，设计了全新的合成氟可龙及其酯的工艺路线，选择本公司生产醋酸肤轻松的中间体6α-氟-9，11-环氧-17，21-二羟基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-17，21-二醋酸酯(I)为原料，经过9，11位、16，17位改造和21位改造，得到氟可龙及其21位酯化物。我们工艺的优点是：采用公司现有的中间体为起始原料，线路简洁，操作简便，原料易得，没有昂贵的辅料，无需用到有毒有害
试剂，适宜工业化生产；另外，利用现有的中间体，使我们肤轻松系列产品、氟尼缩松系列产品(CN200810153605.9)以及氟可龙系列产品进行了并线生产，生产成本和工业化条件大大降低。
[0007] 本发明提供了化合物(I)，即6α-氟-9，11-环氧-17，21-二羟基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-17，21-二醋酸酯在制备氟可龙及其21位酯化物(Z)中的应用。
[0008] 本发明提供了化合物(I)，即6α-氟-9，11-环氧-17，21-二羟基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-17，21-二醋酸酯在制备氟可龙中的应用。
[0009] 化合物(I)经过9，11位溴羟、还原改造；16，17位脱酯、格氏反应16位上甲基改造和21位醋酸酯水解反应之后得到氟可龙，具体工艺条件如下：
[0010] (1)9，11位溴羟改造、还原改造
[0011] 首先进行溴羟反应，将式A 9，11-环氧物与
氢溴酸反应，生成11位上羟，9位上溴的式B开环物，然后9位脱溴还原得式C 11位羟基物；反应路线如下所示：
[0012]
[0013] 由式A 9，11-环氧物开环生成式B开环物的反应中，反应
溶剂优选
甲酸，乙酸等低级
脂肪酸，最优选乙酸，反应
温度优选0℃-40℃范围，最优选5℃-15℃。
[0014] 由式B开环物脱溴还原生成式C11位羟基物的反应中，反应溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或
乙醇；酮类，如丙酮；酰胺类，如二甲基甲酰胺；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等，选用这些
有机溶剂中的一种或多种；最优选二甲基甲酰胺和四氢呋喃。使用的还原剂可以是二价铬盐，氢化三丁基
锡、
铁粉，锌粉、镍粉、锡粉等金属还原剂，优选二价铬盐、氢化三丁基锡、锡粉和镍粉。反应温度-20℃到60℃，最优选-10℃到15℃。虽然在脱溴过程中用到了铬等重金属，但是采用催化剂量，用量小，清洁工艺方便。
[0015] (2)16，17位脱酯、格氏反应16位上甲基改造
[0016] 首先将式D化合物与醋酸盐反应，脱酯生成式E 16，17-双键物；然后将式E化合物与格氏试剂反应得到式F 16位甲基化合物
[0017] 反应路线如下所示：
[0018]
[0019] 其中脱酯反应步骤中，醋酸盐可选自醋酸
钾、醋酸钠，优选醋酸钾；反应溶剂包括低级脂肪醇；酮类；酰胺类，如二甲基甲酰胺；醚类，如二氧六环；等等，选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选二甲基甲酰胺。反应温度在80℃到溶剂
沸点范围，优选100℃到150℃。
[0020] 在格氏反应中，选用的有机溶剂包括卤代
烃、醚类，选用这些溶剂中的一种或多种；优选二氧六环或四氢呋喃。格氏反应催化剂为
铜的无机盐，优选氯化亚铜，碘化亚铜，最优选氯化亚铜。格氏试剂的加入温度为-50～20℃，优选-20～5℃。反应温度保持在-20～10℃，优选-15～5℃。反应结束后，应使用酸中和，酸为
有机酸，优选醋酸。中和后将反应液稀释于
氯化铵水溶液。
[0021] (3)21位醋酸酯水解
[0022] 将式I甾体21-位醋酸酯在
碱性条件下水解生成式J甾体21-位羟基物[0023] 反应路线如下所示：
[0024]
[0025] 由式I经水解生成式J的反应中，反应溶剂是低级脂肪醇，卤代烃类，醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种，优选甲醇，二氯甲烷和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂；碱优选氢氧化钠，氢氧化钾，
碳酸钠，碳酸钾，更优选氢氧化钠和氢氧化钾。碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式；反应温度选自-10℃到40℃，优选-5℃到10℃。
[0026] 本发明提供了化合物(I)，即6α-氟-9，11-环氧-17，21-二羟基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-17，21-二醋酸酯在制备氟可龙中的应用，一共涉及了起始原料结构上三个部位上的化学改造：第一个部位9，11位涉及先后2个单元反应步骤，即溴羟、脱溴反应；第二个部位16，17位涉及先后2个单元反应步骤，即脱酯、格氏反应；最后一个部位21位涉及水解反应和酯化反应。虽然每个部位内单元反应的先后顺序步骤是一定的，但是通过试验研究，三个部位改造的顺序，以及总的5个单元反应的顺序可以调整，也就是说化合物(I)6α-氟-9，11-环氧-17，21-二羟基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-17，21-二醋酸酯在制备氟可龙的过程中可有多条工艺过程路线供选择。
[0027] 化合物(I)经过9，11位溴羟、还原改造；16，17位脱酯、格氏反应16位上甲基改造和21位醋酸酯水解和酯化反应改造后，得到氟可龙21位酯化物(Z)的具体工艺条件如下：
[0028] (1)9，11位溴羟改造、还原改造
[0029] 首先进行溴羟反应，将式A′9，11-环氧物与氢溴酸反应，生成11位上羟，9位上溴的式B′开环物，然后9位脱溴还原得式C′11位羟基物；反应路线如下所示：
[0030]
[0031] 由式A′9，11-环氧物开环生成式B′开环物的反应中，反应溶剂优选甲酸，乙酸等低级脂肪酸，最优选乙酸，反应温度优选0℃-40℃范围，最优选5℃-15℃。
[0032] 由式B′开环物脱溴还原生成式C′11位羟基物的反应中，反应溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；酰胺类，如二甲基甲酰胺；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等，选用这些有机溶剂中的一种或多种；最优选二甲基甲酰胺和四氢呋喃。使用的还原剂可以是二价铬盐，氢化三丁基锡、铁粉，锌粉、镍粉、锡粉等金属还原剂，优选二价铬盐、氢化三丁基锡、锡粉和镍粉。反应温度-20℃到60℃，最优选-10℃到15℃。虽然在脱溴过程中用到了铬等重金属，但是采用催化剂量，用量小，清洁工艺方便。
[0033] (2)16，17位脱酯、格氏反应16位上甲基改造
[0034] 首先将式D′化合物与醋酸盐反应，脱酯生成式E′16，17-双键物；然后将式E′化合物与格氏试剂反应得到式F′16位甲基化合物
[0035] 反应路线如下所示：
[0036]
[0037] 其中脱酯反应步骤中，醋酸盐可选自醋酸钾、醋酸钠，优选醋酸钾；反应溶剂包括低级脂肪醇；酮类；酰胺类，如二甲基甲酰胺；醚类，如二氧六环；等等，选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选二甲基甲酰胺。反应温度在80℃到溶剂沸点范围，优选100℃到150℃。
[0038] 在格氏反应中，选用的有机溶剂包括卤代烃、醚类，选用这些溶剂中的一种或多种；优选二氧六环或四氢呋喃。格氏反应催化剂为铜的无机盐，优选氯化亚铜，碘化亚铜，最优选氯化亚铜。格氏试剂的加入温度为-50～20℃，优选-20～5℃。反应温度保持在-20～10℃，优选-15～5℃。反应结束后，应使用酸中和，酸为有机酸，优选醋酸。中和后将反应液稀释于氯化铵水溶液。
[0039] (3)21位醋酸酯水解、酯化改造
[0040] 将式I′甾体21位醋酸酯在碱性条件下水解生成式J′甾体21位羟基物，继而式J′与酰化试剂反应得到式K′的21位酯化物
[0041] 反应路线如下所示：
[0042]
[0043] R＝OOCR1；其中R1＝5个碳以下的烷基。
[0044] 由式I′经水解生成式J′的反应中，反应溶剂是低级脂肪醇，卤代烃类，醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种，优选甲醇，二氯甲烷和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂；碱优选氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，更优选氢氧化钠和氢氧化钾。碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式；反应温度选自-10℃到40℃，优选-5℃到10℃。
[0045] 酯化反应是将反应物与酰化试剂在有机溶剂中反应得到相应的酯。选用的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；卤代烃，如氯仿；醚类，如乙醚、四氢呋喃等；碱性溶剂，如吡啶，嘧啶。选用这些有机溶剂中一种或多种。优选四氢呋喃，吡啶，嘧啶，更优选吡啶和嘧啶。酰化试剂包括酸酐，酰卤等。反应温度为0℃到溶剂沸点，优选30～60℃。
[0046] 本发明还提供了化合物(I)，即6α-氟-9，11-环氧-17，21-二羟基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-17，21-二醋酸酯在制备氟可龙21位酯化物中的应用，一共涉及了起始原料结构上三个部位上的化学改造：第一个部位9，11位涉及先后2个单元反应步骤，即溴羟、脱溴反应；第二个部位16，17位涉及先后2个单元反应步骤，即脱酯、格氏反应；最后一个部位21位涉及水解反应和酯化反应。虽然每个部位内单元反应的先后顺序步骤是一定的，但是通过试验研究，三个部位改造的顺序，以及总的6个单元反应的顺序可以调整，也就是说化合物(I)6α-氟-9，11-环氧-17，21-二羟基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-17，
21-二醋酸酯在制备氟可龙21位酯化物的过程中可有多条工艺过程路线供选择。
[0047] 本发明提供了化合物(I)，即6α-氟-9，11-环氧-17，21-二羟基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-17，21-二醋酸酯在制备氟可龙及其21位酯化物中的应用，其具体工艺过程路线优选下面的五条路线，
[0048] 路线一：
[0049]
[0050] R＝OOCR1；其中R1＝5个碳以下的烷基；
[0051] 具体过程是(一)将化合物(I)与氢溴酸反应生成开环物(1-II)；(二)将开环物(1-II)与还原剂反应生成还原物(1-III)。(三)还原物(1-III)脱酯得到16，17双键物(1-IV)；(四)将16，17双键物(1-IV)与格氏试剂反应得到16位甲基物(1-V)；(五)将16位甲基物(1-V)在碱性条件下水解得到氟可龙。(六)氟可龙经酯化得氟可龙21位酯化物(1-VI)。
[0052] 路线二：
[0053]
[0054] R＝OOCR1；其中R1＝5个碳以下的烷基。
[0055] 具体过程是(一)将化合物(I)脱酯生成16，17位双键物(2-II)；(二)将化合物(2-II)与氢溴酸反应生成开环物(2-III)；(三)(2-III)与还原剂反应生成还原物(2-IV)；(四)(2-IV)与格氏试剂反应得到16位甲基物(2-V)；(五)(2-V)水解，得氟可龙；(六)氟可龙经酯化得氟可龙21位酯化物(2-VI)。
[0056] 路线三：
[0057]
[0058]
[0059] R＝OOCR1；其中R1＝5个碳以下的烷基。
[0060] 具体过程是(一)将化合物(I)与氢溴酸反应生成开环物(3-II)；(二)化合物(3-II)脱酯生成16，17位双键物(3-III)；(三)(3-III)与还原剂反应生成还原物(3-IV)；(四)(3-IV)与格氏试剂反应得到16位甲基物(3-V)；(五)(3-V)水解，得氟可龙。(六)氟可龙经酯化得氟可龙21位酯化物(3-VI)。
[0061] 路线四：
[0062]
[0063] R＝OOCR1；其中R1＝5个碳以下的烷基。
[0064] 具体过程是(一)将化合物(I)脱酯生成(4-II)；(二)将化合物(4-II)与格氏试剂反应生成得到16位甲基物(4-III)；(三)(4-III)21位酯水解生成(4-IV)；(四)(4-IV)经酯化得到21位酯化物(4-V)；(五)(4-V)与氢溴酸反应得到开环物(4-VI)；(六)(4-VI)与还原剂反应得到氟可龙21位酯化物(4-VII)。
[0065] 路线五：
[0066]
[0067] R＝OOCR1；其中R1＝5个碳以下的烷基。
[0068] 具体过程是(一)将化合物(I)脱酯生成(5-II)；(二)将化合物(5-II)与格氏试剂反应生成得到16位甲基物(5-III)；(三)(5-III)与氢溴酸反应生成开环物(5-IV)；(四)(5-IV)与还原剂反应脱溴得(5-V)；(五)(5-V)21位酯水解生成氟可龙；(六)氟可龙经酯化得氟可龙21位酯化物。
[0069] 具体工艺过程优选以上五条路线的合理性在于21位酯水解反应应放在格氏反应之后，因为21位酯水解生成的伯羟基对格氏反应会有影响；水解反应和格氏反应的前体不能是9位上溴，11位上羟的开环物，因为水解和格氏反应都是在强的碱性环境下反应，在碱性条件下9位上溴，11位上羟的开环物容易生成9，11位环氧物。试验表明，化合物(I)，即6α-氟-9，11-环氧-17，21-二羟基孕甾1，4-二烯-3，20-二酮-17，21-二醋酸酯在制备氟可龙及其酯中的应用是非常成功的，各步反应步骤的独立性较好，有多条路线可供选择，线路简洁，操作简便，原料易得，尤其是采用公司现有的中间体为起始原料，使我们多个产品进行了并线生产，生产成本和工业化条件大大降低。
具体实施方式
[0070] 下面将通过
实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
[0071] 实施例1氟可龙和氟可龙21-特戊酸酯的制备
[0072] 以6α-氟-9，11-环氧-17，21-二羟基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-17，21-二醋酸酯(I)为起始物，依次经过9，11-环氧开环，9位脱溴还原，17位脱酯生成16，17位双键，格氏反应16位上甲基，得氟可龙21-醋酸酯，经水解得氟可龙，氟可龙经酯化得氟可龙21位特戊酸酯。
[0073] 反应路线如下所示：
[0074]
[0075] (1.1)6α-氟-9α-溴-11，17，21-三羟基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-17，21-二醋酸酯(1-II)的制备
[0076] 将10g(I)和40ml醋酸在搅拌下投入反应瓶中，降温至10℃，然后将10ml氢溴酸滴加入反应瓶中，用薄层色谱监测至无原料反应结束，反应时间0.5小时，将反应液倒入50倍
冰水中稀释，析出结晶，静置，过滤得粗品，用水将
滤饼洗至中性，烘干，得11g粗品化合物(1-II)。
[0077] (1.2)6α-氟-11，17，21-三羟基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-17，21-二醋酸酯(1-III)的制备
[0078] 将0.8gCrCl3，40mlDMF投入反应瓶中，降温至0℃，通入N2，加入7ml巯基乙酸，1.5g锌粉并快速搅拌，将上述
混合液冷却到0℃，将11g上步得到的开环物粗品(1-II)的
40mlDMF溶液加入反应瓶中，通入N2，控制反应液的温度在0-5℃，反应时间0.5-1小时。
用薄层色谱监测至无原料，过滤，滤液稀释于50倍的冰水中，静置，过滤，滤饼用水洗至无DMF，干燥恒重，得8.5g化合物(1-III)。
[0079] (1.3)6α-氟-11，21-二羟基-孕甾-1，4，16-三烯-3，20-二酮-21-醋酸酯(1-IV)的制备
[0080] 将8.5g化合物(1-III)，60ml二甲基甲酰胺，6g醋酸钾依次投入反应瓶中，通入氮气，搅拌，在135℃下反应，用薄层色谱监测至反应结束，反应时间1小时，冷却至30℃以下，将反应液倒入50倍冰水中搅拌稀释，静置，过滤，用水洗至无二甲基甲酰胺，抽干，烘干，得6.8g化合物(1-IV)。
[0081] (1.4)16-甲基-6α-氟-11，21-二羟基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯(1-V)制备
[0082] 将50ml的四氢呋喃，0.1g氯化亚铜和6.8g化合物(1-IV)加入反应瓶中，通氮气，搅拌，降温到-10℃，加入配好的CH3MgBr格氏试剂，保温在-5℃下1.5小时，加入6ml 10％醋酸水溶液，将反应液稀释于配好的450ml 10％氯化铵水中，0-5℃搅拌1小时，静置，过滤，出料，干燥，得到6.5g化合物(1-V)。
[0083] (1.5)氟可龙的制备
[0084] 将6.5g氟可龙21-醋酸酯(1-V)，20ml氯仿，20ml甲醇加入反应瓶中，通入N2，降温到0℃，加入5％KOH/甲醇溶液30ml，用薄层色谱监测反应的
进程，1-1.5小时后反应结束，加入少许醋酸中和，将反应液浓缩，加入30倍的冰水稀释，静置，过滤，用水洗滤饼，烘干至恒重得5.7g氟可龙。
[0085] (1.6)氟可龙特戊酸酯的制备
[0086] 将5.7g产物氟可龙和15ml吡啶投入50ml三口反应瓶中，搅拌溶清，加入5.2ml特戊酸酐，升温至60℃反应0.5小时，取样点板，TLC板层合格后，稀释于水中，搅拌2小时，静置1小时，过滤，水洗至中性(PH＝6.5-7)，出料，干燥，得到6.3g产物氟可龙戊酸酯。
[0087] 实施例2氟可龙和氟可龙21-丁酸酯的制备
[0088] 反应以6α-氟-9，11-环氧-17，21-二羟基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-17，21-二醋酸酯(I)为起始物，依次经过，17位脱酯生成16，17位双键，9，11-环氧开环，9位脱溴还原，16，17位双键经格氏反应16位上甲基，21-醋酸酯水解，得氟可龙，继而酯化得到氟可龙21-丁酸酯。
[0089]
[0090] (2.1)6α-氟-9，11-环氧-21-羟基-孕甾-1，4，16-三烯-3，20-二酮-21-醋酸酯(2-II)的制备
[0091] 将10g化合物(I)，70ml二甲基甲酰胺，7g醋酸钾依次投入反应瓶中，通入氮气，搅拌，在125℃下反应，用薄层色谱监测至反应结束，反应时间1小时，冷却至40℃以下，将反应液倒入50倍冰水中搅拌稀释，静置，过滤，用水洗至无二甲基甲酰胺，抽干，烘干，得8.3g化合物(2-II)。
[0092] (2.2)6α-氟-9-溴-11，21-二羟基-孕甾-1，4，16-三烯-3，20-二酮-21-醋酸酯(2-III)的制备
[0093] 将上步得到的8.3g(2-II)和35ml甲酸在搅拌下投入反应瓶中，降温至5℃，然后将15ml氢溴酸滴加入反应瓶中，用薄层色谱监测至无原料反应结束，反应时间0.5小时，将反应液倒入50倍冰水中稀释，析出结晶，静置，过滤得粗品，用水将滤饼洗至中性，烘干，得8.7g粗品化合物(2-III)。
[0094] (2.3)6α-氟-11，21-二羟基-孕甾-1，4，16-三烯-3，20-二酮-21-醋酸酯(2-IV)的制备
[0095] 将0.7gCrCl3，40mlDMF投入反应瓶中，降温至-10℃，通入N2，加入7ml巯基乙酸，1.4g锌粉并快速搅拌，将上述混合液冷却到0℃以下，将8.7g上步得到的开环物粗品(2-III)与40mlDMF加入反应瓶中，通入N2，控制反应液的温度在-5℃，反应时间0.5小时。用薄层色谱监测至无原料，过滤，滤液稀释于50倍的冰水中，静置，过滤，滤饼用水洗至无DMF，干燥恒重，得6.5g化合物(2-IV)。
[0096] (2.4)氟可龙-21-醋酸酯的制备
[0097] 将40ml的四氢呋喃，0.1g氯化亚铜和6.5g化合物(2-IV)加入反应瓶中，通氮气，搅拌，降温到-15℃，加入配好的CH3MgBr格氏试剂，保温在-10℃下1.5小时，加入6ml10％醋酸水溶液，将反应液稀释于配好的450ml 10％氯化铵水中，0-5℃搅拌1小时，静置1小时，过滤，出料，干燥，得到6.3g化合物(2-V)。
[0098] (2.5)氟可龙的制备
[0099] 将6.3g氟可龙21-醋酸酯(2-V)，20ml氯仿，20ml甲醇加入反应瓶中，通入N2，室温加入2％KOH/甲醇溶液30ml，用薄层色谱监测反应的进程，1-1.5小时后反应结束，加入少许醋酸中和，将反应液浓缩，加入30倍的冰水稀释，静置，过滤，用水洗滤饼，烘干至恒重得5.6g氟可龙。
[0100] (2.6)氟可龙21-丁酸酯的制备
[0101] 将5.6g氟可龙和15ml吡啶投入50ml三口反应瓶中，搅拌溶清，加入4.6ml丁酸酐，升温到55℃反应0.5小时，取样点板，TLC板层合格后，稀释于水中，搅拌2小时，静置1小时，过滤，水洗至中性(PH＝6.5-7)，出料，干燥，得到6.0g化合物氟可龙21-丁酸酯。
[0102] 实施例3氟可龙和氟可龙21-丙酸酯的制备
[0103] 以6α-氟-9，11-环氧-17，21-二羟基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-17，21-二醋酸酯(I)为起始物，依次经过9，11-环氧开环，17位脱酯生成16，17位双键，9位脱溴还原，格氏反应16位上甲基，得氟可龙21-醋酸酯，经水解得氟可龙，继而酯化得到氟可龙21-丙酸酯。
[0104] 反应路线如下所示：
[0105]
[0106]
[0107] (3.1)6α-氟-9α-溴-11，17，21-三羟基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-17，21-二醋酸酯(3-II)的制备
[0108] 将10g化合物(I)和40ml乙酸在搅拌下投入反应瓶中，
温度控制在25℃，然后将12ml氢溴酸滴加入反应瓶中，用薄层色谱监测至无原料反应结束，反应时间0.5小时，将反应液倒入50倍冰水中稀释，析出结晶，静置，过滤得粗品，用水将滤饼洗至中性，烘干，得
10.8g粗品化合物(3-II)。
[0109] (3.2)6α-氟-9α-溴-11，21-二羟基-孕甾-1，4，16-三烯-3，20-二酮-21-醋酸酯(3-III)的制备
[0110] 将10.8g化合物(3-II)，70ml二氧六环，8g醋酸钾依次投入反应瓶中，通入氮气，搅拌，在105℃下反应，用薄层色谱监测至反应结束，反应时间1.5小时，冷却至20℃，将反应液倒入50倍冰水中搅拌稀释，静置，过滤，用水洗至无二甲基甲酰胺，抽干，烘干，得8.7g化合物(3-III)。
[0111] (3.3)6α-氟-11，21-二羟基-孕甾-1，4，16-三烯-3，20-二酮-21-醋酸酯(3-IV)的制备
[0112] 将0.8gCrCl3，40mlDMF投入反应瓶中，降温至0℃，通入N2，加入7ml巯基乙酸，1.5g锌粉并快速搅拌，，将上述混合液冷却到0℃，将8.7g上步得到的开环物粗品(3-III)与40mlDMF加入反应瓶中，通入N2，控制反应液的温度在10℃，反应时间0.5小时。用薄层色谱监测至无原料，过滤，滤液稀释于50倍的冰水中，静置，过滤，滤饼用水洗至无DMF，干燥恒重，得8.4g化合物(3-IV)。
[0113] (3.4)16-甲基-6α-氟-11，21-二羟基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯(3-V)制备
[0114] 将60ml的四氢呋喃，0.3g碘化亚铜和8.4g化合物(3-IV)加入反应瓶中，通氮气，搅拌，降温到0℃，加入配好的CH3MgBr格氏试剂，保温在2℃下1.5小时，加入10ml10％醋酸水溶液，将反应液稀释于配好的450ml 10％氯化铵水中，0-5℃搅拌1小时，静置1小时，过滤，出料，干燥，得到6.4g化合物(3-V)。
[0115] (3.5)氟可龙的制备
[0116] 将6.4g氟可龙21-醋酸酯(3-V)，30ml二氯甲烷，30ml甲醇加入反应瓶中，通入N2，降温到0℃，加入5％KOH/甲醇溶液30ml，用薄层色谱监测反应的进程，1-1.5小时后反应结束，加入少许醋酸中和，将反应液浓缩，加入30倍的冰水稀释，静置，过滤，用水洗滤饼，烘干至恒重得5.7g氟可龙。
[0117] (3.6)氟可龙21-丙酸酯的制备
[0118] 将5.7g产物氟可龙和15ml吡啶投入50ml三口反应瓶中，搅拌溶清，加入3ml丙酰氯，10℃下反应0.5小时，取样点板，TLC板层合格后，稀释于水中，搅拌2小时，静置1小时，过滤，水洗至中性(PH＝6.5-7)，出料，干燥，得到6.1g产物氟可龙丙酸酯。
[0119] 实施例4氟可龙21-丁酸酯的制备
[0120] 反应以6α-氟-9，11-环氧-17，21-二羟基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-17，21-二醋酸酯(I)为起始物，依次经过，17位脱酯生成16，17位双键，16，17位双键经格氏反应16位上甲基，21-醋酸酯水解，21位上丁酸酯，9，11-环氧开环，9位脱溴还原得氟可龙
21位丁酸酯。
[0121]
[0122] (4.1)6α-氟-9，11-环氧-21-羟基-孕甾-1，4，16-三烯-3，20-二酮-21-醋酸酯(4-II)的制备
[0123] 将10g化合物(I)，50ml二甲基甲酰胺，20ml二氧六环，7g醋酸钠依次投入反应瓶中，通入氮气，搅拌，在115℃下反应，用薄层色谱监测至反应结束，反应时间1.5小时，冷却至40℃以下，将反应液倒入50倍冰水中搅拌稀释，静置，过滤，用水洗至无二甲基甲酰胺，抽干，烘干，得9.4g化合物(4-II)。
[0124] (4.2)16α-甲基-6α-氟-9，11-环氧-21-羟基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯(4-III)的制备
[0125] 将60ml的四氢呋喃，0.1g氯化亚铜和9.4g化合物(4-II)加入反应瓶中，通氮气，搅拌，降温到5℃，加入配好的CH3MgBr格氏试剂，保温在-15℃下1.5小时，加入10ml10％醋酸水溶液，将反应液稀释于配好的450ml 10％氯化铵水中，0-5℃搅拌1小时，静置1小时，过滤，出料，干燥，得到8.1g化合物(4-III)。
[0126] (4.3)16α-甲基-6α-氟-9，11-环氧-21-羟基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮(4-IV)的制备
[0127] 8.1g化合物(4-III)，60ml氯仿，加入反应瓶中，通入N2，降温到-5℃，加入5％NaOH/甲醇溶液30ml，用薄层色谱监测反应的进程，1-1.5小时后反应结束，加入少许醋酸中和，将反应液浓缩，加入30倍的冰水稀释，静置，过滤，用水洗滤饼，烘干至恒重得6.8g化合物(4-IV)。
[0128] (4.4)16α-甲基-6α-氟-9，11-环氧-21-羟基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-丁酸酯(4-V)的制备
[0129] 将6.8g化合物(4-IV)和15ml吡啶投入50ml三口反应瓶中，搅拌溶清，加入5.6ml丁酸酐，升温至50℃反应0.5小时，取样点板，TLC板层合格后，稀释于水中，搅拌2小时，静置1小时，过滤，水洗至中性(PH＝6.5-7)，出料，干燥，得到7.3g化合物(4-V)。
[0130] (4.5)16α-甲基-6α-氟-9α-溴-11，21-二羟基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-丁酸酯的制备(4-VI)
[0131] 将上步得到的7.3g(4-V)和35ml甲酸在搅拌下投入反应瓶中，降温至10℃，然后将15ml氢溴酸滴加入反应瓶中，用薄层色谱监测至无原料反应结束，反应时间0.6小时，将反应液倒入50倍冰水中稀释，析出结晶，静置，过滤得粗品，用水将滤饼洗至中性，烘干，得7.7g粗品化合物(4-VI)。
[0132] (4.6)氟可龙21-丁酸酯的制备
[0133] 反应瓶中加入7.7g上步得到的粗品(4-VI)，DMF100ml，通氮气，加热控温在80℃，快速滴入还原剂20ml氢化三丁基锡，反应1小时后，降温至30℃，倒入800ml饱和
氯化钠溶液中稀释，搅拌1小时，静置1小时，过滤，水洗至中性，干燥，得6.5g化合物氟可龙21-丁酸酯。
[0134] 实施例5氟可龙21-戊酸酯的制备
[0135] 反应以6α-氟-9，11-环氧-17，21-二羟基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-17，21-二醋酸酯(I)为起始物，依次经过，17位脱酯生成16，17位双键，16，17位双键经格氏反应16位上甲基，9，11-环氧开环，9位脱溴还原，21-醋酸酯水解，得氟可龙，继续酯化得氟可龙戊酸酯。
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[0137]
