雌激素的应用
阅读：776发布：2020-05-12
专利汇可以提供雌激素的应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 属于医药 生物 领域。雌 激素 在肝脏糖脂代谢过程中的作用具有重要作用，对肝脏有保护作用，可用作制备 治疗 脂肪肝，尤其为非酒精性脂肪肝的药物。雌激素所调控的受体为SHP基因，通过调肝脏SHP基因的表达，从而抑制肝脏甘油三酯与 脂肪酸 的合成，发挥改善脂肪肝的作用。本发明为筛选治疗脂肪肝药物提供了特异性靶点；并且确定了雌激素对SHP的调控作用及与NAFLD的相关关系为探索脂肪肝的 预防 和治疗靶点提供了可靠的依据和线索，也将从内分泌调节的 角 度，为糖脂代谢性 疾病 的预防和治疗开辟一条新的道路。，下面是雌激素的应用专利的具体信息内容。
雌激素的应用
技术领域
背景技术
[0002] 随着人们生活水平的提高，非酒精性脂肪肝病（NAFLD）已经成为一个越来越严重的健康问题，其在发达国家的患病率已接近30％，成为慢性肝病的首要原因。机体脂质代谢平衡紊乱时，过多的甘油三酯会以脂滴的形式积聚在肝细胞，从而引起肝细胞脂肪样变，和NAFLD的形成。研究表明：NAFLD与肥胖与胰岛素抵抗等密切相关，然而其发生机制尚未明确，预防和治疗手段则更是有限。
[0003] 肝脏的糖脂代谢紊乱，特别是非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，与代谢综合征的发生密切相关，并常伴随着胰岛素抵抗，肥胖，高脂血症等。NAFLD带来的代谢紊乱，使得NAFLD成为2型糖尿病以及慢性心血管疾病的重要危险因素。
[0004] 肝脏作为胰岛素的靶器官之一，在机体糖脂代谢过程中发挥重要的作用。在空腹状态下，肝脏通过糖异生作用产生葡萄糖，升高血糖；而在餐后等机体血糖浓度高的状态下时，胰岛素通过抑制肝糖异生，促进糖原合成，降低血糖浓度。当机体糖脂代谢调节紊乱时，如胰岛素抵抗状态下，不适当的肝脏糖异生作用成为2型糖尿病高血糖的重要原因。此外，肝细胞可以摄取血液中的游离脂肪酸，合成甘油三酯，以VLDL的形式释放入血，为其他组织提供能量。机体脂质代谢平衡紊乱时，过多的甘油三酯积聚在肝细胞，引起肝细胞脂肪变性，形成NAFLD，进一步加重糖脂代谢紊乱。长期的脂肪积累引起肝脏炎症反应，进而引起非酒精性脂肪性肝炎（NASH），肝细胞进一步死亡，星状细胞激活，肝纤维化，最终可进展为肝硬化，肝癌。
[0005] NALFD与胰岛素抵抗和T2DM、中心性肥胖、高脂血症、高血压以及其他与胰岛素抵抗相关的其他病理状态（如PCOS）相关。所以，NAFLD目前被认为是代谢综合征在肝脏的表现。长期以来，人们对肝脏的糖脂代谢的研究主要集中在胰岛素抵抗。本发明发现，雌激素在肝脏糖脂代谢中也具有至关重要的作用。
发明内容
[0006] 本发明旨在提供将雌激素应用于制备治疗脂肪肝和改善胰岛素抵抗的药物。
[0007] 本发明旨在提供将雌激素用于制备调控SHP基因的药物。
[0008] 本发明还将SHP基因用于制备和筛选治疗脂肪肝的药物。
[0009] 本发明的技术方案是，雌激素在肝脏糖脂代谢过程中的作用具有重要作用，对肝脏有保护作用。因此可用作制备治疗脂肪肝，尤其为非酒精性脂肪肝的药物。
[0010] 雌激素通过调肝脏SHP（小二聚体伴侣）基因的表达，抑制SREBP1c，从而抑制肝脏甘油三酯与脂肪酸的合成，发挥改善脂肪肝的作用。
[0011] FXR（法尼醇X受体，是一种胆汁酸受体）基因下游的SHP基因在肝脏胆汁酸与甘油三酯的代谢调节中发挥重要作用。胆汁酸通过激活胆汁酸受体FXR，引起下游SHP的表达水平增高，SHP通过LXR抑制SREBP1c的表达，引起其下游FASN,SCD-1等甘油三酯合成基因的表达降低，从而降低肝脏甘油三酯的合成。雌激素所调控的受体为SHP基因。
[0012] 雌激素作为一种重要的内分泌激素广泛作用于全身的靶器官，参与调控众多生理功能。雌激素不仅在性腺发育及生殖系统功能方面至关重要，其在糖脂代谢的调节方面也有着不可忽视的作用。
[0013] 临床研究发现，一些代谢性疾病的发生和临床表现具有性别差异，例如，代谢综合征，心血管疾病，脂肪肝等。男性和绝经期后的女性更容易发生这类代谢性疾病。由于雌激素对这些代谢性疾病的保护作用，使得男性和女性在能量的储存和代谢方面存在差异。因此，雌激素在能量代谢方面的作用也越来越受到关注。
[0014] 肝脏的糖脂代谢紊乱，特别是非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，与代谢综合征的发生密切相关，并常伴随着胰岛素抵抗，肥胖，高脂血症等。NAFLD带来的代谢紊乱，使得NAFLD成为2型糖尿病以及慢性心血管疾病的重要危险因素。
[0015] NAFLD是肝脏胰岛素抵抗最典型的改变。本发明以NAFLD为切入点，根据雌激素对肝脏糖脂代谢的作用机制，通过人群研究发现女性NAFLD的发病率在绝经期后显著升高。给予雌激素抑制剂他莫西芬，可在小鼠体内诱导出脂肪肝。而卵巢切除，增加了小鼠肝脏的脂质沉积。
[0016] 给予高脂喂养的小鼠雌激素处理，可显著改善其肝脏甘油三酯沉积。基因表达分析提示，SHP可能为雌激素在肝脏的作用靶点。
[0017] SHP作为FXR的主要下游基因，在肝脏胆汁酸与甘油三酯的代谢调节中发挥重要作用。胆汁酸通过激活胆汁酸受体FXR，引起下游SHP的表达水平增高，SHP通过LXR抑制SREBP1c的表达，引起其下游FASN,SCD-1等甘油三酯合成基因的表达降低，从而降低肝脏甘油三酯的合成。
[0018] 在FXR敲除型小鼠的血清中，游离脂肪酸和甘油三酯含量增加，肝脏中甘油三酯含量也显著增加。基因表达分析证实肝脏SHP显著下调，脂质生成的关键基因如SREBP-1c、FASN、SCD-1等显著上调。此外，胰岛素耐受试验也提示FXR敲除型小鼠的胰岛素敏感性下降。这些结果表明FXR在维持肝脏糖脂代谢中具有重要意义。
[0019] 利用FXR敲除型小鼠，验证了雌激素与SHP的调控关系。首先，鉴于雌激素调控糖脂代谢的重要作用，我们比较了不同性别的FXR敲除小鼠的代谢表型。结果显示，FXR敲除的雄性小鼠出现明显的糖脂代谢紊乱。与野生型相比，敲除型小鼠胰岛素敏感性下降，糖耐量受损，肝脏及血清甘油三酯水平升高；而雌性的敲除型小鼠与野生型小鼠相比，没有明显的代谢表型改变。基因表达研究发现，雄性敲除型小鼠FXR的下游基因SHP有明显下调，SHP的下游SREBP1c以及SCD-1均有明显上调；而雌性敲除型小鼠的SHP、SREBP1c、SCD-1与野生型相比，均无明显改变。
[0020] 将野生型和敲除型的雌性小鼠均行卵巢切除术。术后敲除型小鼠与野生型小鼠比，出现了代谢恶化的表型，胰岛素敏感性下降，糖耐量受损，敲除型小鼠肝脏的SHP,SREBP1c，FASN均出现相应改变。而给予两组小鼠均补充雌激素后，敲除型小鼠的代谢紊乱得以改善，两组小鼠代谢表型的差异消失。以上的研究结果提示，在雌性小鼠中，雌激素可诱导肝脏SHP的表达，从而代偿FXR敲除引起的代谢紊乱。
[0021] 本发明发现了SHP为雌激素在肝脏糖脂代谢中的特异性作用靶点，为筛选治疗脂肪肝药物提供了靶点；并且确定了雌激素对SHP的调控作用及与NAFLD的相关关系，证明雌激素在肝脏可通过上调SHP的表达，从而抑制肝脏甘油三酯合成，改善脂肪肝和胰岛素抵抗，为探索脂肪肝的预防和治疗靶点提供了可靠的依据和线索，也将从内分泌调节的角度，为糖脂代谢性疾病的预防和治疗开辟一条新的道路。附图说明
[0022] 图1为实施例2中雌激素拮抗剂他莫西芬诱导的肝脏甘油三酯积聚。
[0023] 图2为实施例2中雌激素缺乏引起肝脏甘油三酯积聚。两组小鼠分别进行卵巢切除（OVX）及假手术(SHAM)处理，检测血清及肝脏甘油三酯水平。
[0024] 图3为实施例3中卵巢切除（OVX）小鼠与假手术组（SHAM）肝脏基因表达分析。通过Real time-PCR检测肝脏参与甘油三酯代谢重要基因的mRNA表达水平。包括转录因子SHP、SREBP1c、甘油三酯及脂肪酸合成的关键基因SCD1、FASN、ACC1以及参与脂肪酸β氧化的关键基因MCAD和ACOX1。
[0025] 图4为实施例3中雌激素对高脂（HFD）诱导的肥胖小鼠糖脂代谢的改善作用。给予高脂喂养的雄性C57小鼠雌激素(50ug/kg/d)处理两周，观察表型：肝脏（A）和血清（B）甘油三酯含量测定，IPGTT（C）和ITT试验(D)。
[0026] 图5为实施例4中雌激素对SHP表达调控作用。FXR野生型和敲除型小鼠的肝脏原代细胞，给予100nM的雌激素或对照处理，通过Real time-PCR，检测SHP的mRNA表达水平（A）。HEPG2细胞转染SHP启动子报告基因质粒，以及空载（pcmv）或人ERα表达质粒（ERα），转染后细胞给予10nM雌激素及对照处理16小时(B)，或1uM ICI182780(ICI)，1uM ICI182780加10nM E2(E2+ICI)处理16h(C)进行报告基因检测。HEPG2细胞转染野生型SHP启动子报告基因质粒(WT-ERE)，或SHP启动子区4个ERE位点突变的报告基因质粒（Mut-ERE），转染后细胞给予10nM雌激素及对照处理16小时，进行报告基因检测（D）。
具体实施方式
[0027] 实施例1
[0028] 为研究雌激素在肝脏糖脂代谢，尤其是在NAFLD发生发展中的作用，我们对人群中女性的NAFLD发生率进行了分析，结果如表1。
[0029] 共收入研究对象808例，分为绝经期前组和绝经期后组，以B超作为NAFLD的诊断方法。绝经前女性与绝经后女性分别为280人和528人，平均年龄分别为45.3±4.1岁和56.8±4.7岁。分析其数据可以看出，后者的BMI和腰臀比都显著高于前者，提示绝经后女性代谢紊乱的状况较绝经前女性严重。NAFLD的发生率在两组也有显著差异，起在绝经期前组的患病率为42.9%，而在绝经期后组则高达60.2%,显著高于前者（p<0.001）。这一现象提示，雌激素在NAFLD的发生中具有重要的作用。
[0030] 表1.女性绝经期前后NAFLD患病率及其他基线资料比较
[0031]绝经期前 绝经期后 P值
人数 280 528
NAFLDn，(％) 120(42.9) 318(60.2) <0.001
年龄（岁） 45.3±4.1 56.8±4.7 <0.001
BMI(kg/m2) 27.8±3.2 27.3±3.0 0.02
腰围(cm) 92.3±6.2 93.1±7.0 0.11
臀围(cm) 101.2±5.8 99.9±6.3 0.003
腰臀比 0.91±0.04 0.93±0.06 <0.001
人数 280 528
NAFLDn，(％) 120(42.9) 318(60.2) <0.001
年龄（岁） 45.3±4.1 56.8±4.7 <0.001
BMI(kg/m2) 27.8±3.2 27.3±3.0 0.02
腰围(cm) 92.3±6.2 93.1±7.0 0.11
臀围(cm) 101.2±5.8 99.9±6.3 0.003
腰臀比 0.91±0.04 0.93±0.06 <0.001
[0032] P值由独立t检验得出。数据用均数（标准差）表示。
[0033] 实施例2小鼠模型
[0034] （1）他莫西芬对肝脏甘油三酯代谢的作用研究
[0035] 为了进一步验证雌激素对NAFLD发生发展的作用，接下来利用小鼠模型进行了动物水平的研究。
[0036] 他莫西芬作为雌激素的抑制剂，临床上应用于乳腺癌的治疗中，然而人群研究发现，应用他莫西芬的患者常发生非酒精性脂肪肝，成为其主要副作用之一。莫西芬处理组小鼠，肝脏和血清甘油三酯水平都有所升高，这与文献报道一致。通过基因表达分析发现FASN和ACC1的表达升高，提示，他莫西芬可能通过影响甘油三酯合成促进脂肪肝的发生。
[0037] 为了检验他莫西芬对脂质代谢的作用，给予雌性C57小鼠他莫西芬（1mg/kg/d）处理一周，观察其血清和肝脏甘油三酯水平的变化。雌激素拮抗剂他莫西芬诱导的肝脏甘油三酯积聚。给予雌性C57BL/6小鼠他莫西芬1mg/kg/d处理一周，检测肝脏及血清甘油三酯水平。
[0038] 结果如图1的A和B，显示与对照组（图中的contrl）相比，他莫西芬处理组（TAM，图中的TMX）小鼠的肝脏甘油三酯水平显著升高，同时，血清甘油三酯水平也有显著升高。通过Real time-PCR检测肝组织FASN、ACC基因在两组小鼠的表达水平，结果如图1的C,发现与对照组相比，肝脏FASN和ACC在他莫西芬处理组表达显著增高。这说明，他莫西芬具有促进肝脏甘油三酯的合成的作用。
[0039] （2）卵巢切除术对小鼠肝脏甘油三酯代谢的影响
[0040] 通过卵巢切除术（OVX,ovariectomy），阻断内源性雌激素的分泌，可在小鼠模拟女性绝经后的低雌激素状态。将小鼠分为OVX组和SHAM(假手术)组，术后1月后，分别观察两组小鼠血清甘油三酯的水平和肝脏甘油三酯的水平。结果显示，OVX组小鼠血清和肝脏的甘油三酯水平都显著高于SHAM组，提示雌激素对甘油三酯具有负调控作用（图2）。
[0041] 通过Real time-PCR检测肝脏参与甘油三酯代谢重要基因的mRNA表达水平，。包括转录因子SHP、SREBP1c、甘油三酯及脂肪酸合成的关键基因SCD1、FASN、ACC1以及参与脂肪酸β氧化的关键基因MCAD和ACOX1。基因表达研究发现，OVX组小鼠肝脏组织的SREBP1c表达升高，甘油三酯合成过程的关键酶FASN,SCD1,ACC1均有所升高，而甘油三酯水解的关键酶MCAD,ACOX1均无明显改变，同时，SHP表达在OVX组显著下调（图3）。
[0042] 通过卵巢切除的小鼠研究，证明了内源性雌激素对肝脏甘油三酯具有负调控作用。本研究与他莫西芬研究共同提示，雌激素具有抑制肝脏甘油三酯合成的作用,而SHP可能为其调控靶点。
[0043] 卵巢切除术对内源性雌激素作用的阻断更为彻底，模拟了女性绝经后的体内低雌激素状态。卵巢切除的小鼠较正常小鼠有肥胖的表现，已有研究报道，在卵巢切除小鼠的脂肪组织和肌肉组织，与能量消耗相关的核受体和辅因子，如ERR1、PPARα、PGC1α等表达降低，并且脂肪酸氧化和脂质合成的的关键酶也表达降低。可能由于能量消耗的降低造成了卵巢切除小鼠出现肥胖的表型。我们在卵巢切除的小鼠观察到了明显的脂肪肝，证明了内源性雌激素对肝脏脂质代谢的重要作用。通过基因表达分析，我们发现，OVX小鼠肝脏SHP表达的显著下调，而SREBP1c以及FASN,SCD1等脂质合成基因的表达上调由于个体差异较大，没有显著性差异，但趋势均为上调,提示SHP可能是雌激素在肝脏的作用靶点。
[0044] 实施例3雌激素对高脂（HFD）诱导的肥胖小鼠糖脂代谢的改善作用。
[0045] 高脂喂养的小鼠是一种肥胖，胰岛素抵抗，糖耐量受损的小鼠模型，通过给予高脂喂养的雄性小鼠雌激素(50ug/kg/d)处理两周，观察到显著的代谢表型变化，胰岛素敏感性，糖耐量，肝脏甘油三酯的沉积等均出现显著的改善。雌激素降低肝脏甘油三酯沉积的同时，发现雌激素处理组小鼠的血清甘油三酯并没有降低。同时发现雌激素处理组小鼠皮下脂肪的显著减少。由于脂肪组织也是影响血清的甘油三酯重要器官，我们认为，血清甘油三酯与肝脏甘油三酯变化的不一致性可能是由于雌激素作用的广泛性所致。
[0046] 我们发现，雌激素可以显著降低高脂喂养小鼠的肝脏甘油三酯含量（图4的A），血清甘油三酯含量在两组小鼠无明显差别（图4的B）。ITT（低血糖-生长激素刺激试验）和GTT（口服葡萄糖耐量实验）结果显示，雌激素处理组小鼠的血糖在多个时间点均显著下降（图4的C和D），说明雌激素具改善胰岛素抵抗和改善糖耐量的作用。
[0047] 由于雄性小鼠体内雌激素水平低，给予雌激素后显著改善其代谢表型，这说明，在雄性小鼠，雌激素同样具有改善代谢的作用。
[0048] 通过基因表达分析发现，雌激素处理组肝组织SHP表达的上调，及其调控的下游基因，SREBP1c,SCD1等均出现相应改变。为更好的揭示雌激素降低肝脏甘油三酯的作用机制，我们采用Real time-PCR方法检测了雌激素处理组与对照组小鼠肝脏甘油三酯代谢重A要蛋白的mRNA表达水平（表2）。表2中的数值为相对mRNA水平，对照组设为1，P<0.05；
B
P<0.01。
B
P<0.01。
[0049] 表2.雌激素上调肝脏SHP，抑制SREBP1c及其他脂质合成基因的表达[0050]
[0051]
[0052] 参与肝脏脂质代谢的转录因子表达并未观察到显著改变，如LXRα、FXR和SREBP-2。LDLR以及参与胆固醇生物合成的基因表达趋于下降。而胆固醇转化为胆汁酸的基因（CYP7A1，CYP8B1）表达显著下调。参与调节脂肪酸和甘油三酯合成的关键酶的基因表达在雌激素处理组显著下调，如ME,SCD-1。为检验是否由于脂肪酸β氧化的增加而造成了甘油三酯的降低，我们检测了肝脏中CPT-1、MCAD和ACOX-1的表达。其中，MCAD和ACOX-1的表达均显著降低。值得注意的是，脂质合成基因的表达与SREBP1c的表达改变相符合。而且，SHP的表达在雌激素处理组也明显上调。基因表达结果提示，SHP是雌激素的靶基因，雌激素通过上调SHP，抑制SREBP1c的表达，进而抑制了脂质合成基因的表达。
[0053] 胆汁酸核受体（FXR）不仅参与胆固醇-胆汁酸代谢调节，还积极参与糖、脂代谢和能量平衡过程，在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中的作用也受到极大关注。FXR激活后，可以通过抑制一系列肝脏中的关键基因和调节外周组织的胰岛素敏感性而降低了血浆甘油三酯和葡萄糖的水平。FXR缺失小鼠存在血浆胆汁酸、甘油三酯和胆固醇水平显著升高，并可形成肝内脂质堆积。FXR抑制肝脏脂质合成的主要途径是通过激活其下游靶基因SHP，SHP可通过LXR抑制SREBP1c的表达。SREBP1c是肝脏甘油三酯合成的关键基因，可激活下游脂肪合成酶（FASN）、乙酰辅酶A羧化酶（ACC）和酯酰辅酶A去饱和酶（SCD1），促进甘油三酯合成。配体激活的FXR上调SHP的表达，SHP抑制SREBP1c，进而引起FASN,SCD-1等表达下调，最终使得甘油三酯合成降低，肝脏VLDL输出减少。此外，FXR也可抑制PEPCK,G6Pase减少肝糖异生，上调PPARalpha促进脂肪酸β氧化；抑制MTP的表达，减少VLDL输出等。
[0054] SHP是肝脏FXR的重要下游基因，因此，我们利用FXR敲除小鼠模型，进一步探讨雌激素的作用机制，研究雌激素与SHP的调控关系。通过比较不同性别的FXR敲除小鼠的代谢表型，发现FXR敲除的雄性小鼠出现明显的糖脂代谢紊乱，而雌性的敲除型小鼠没有明显的代谢表型改变。这提示，雌激素信号通路可能与FXR调控通路之间存在对话（crosstalk）。通过卵巢切除术及雌激素补充，我们验证了雌激素在FXR敲除小鼠中的作用。
[0055] 将野生型和敲除型的雌性小鼠均行卵巢切除术。术后敲除型小鼠与野生型小鼠比，出现了代谢恶化的表型，胰岛素敏感性下降，糖耐量受损，敲除型小鼠肝脏的SHP、SREBP1c、FASN均出现相应改变。而给予两组小鼠均补充雌激素后，敲除型小鼠的代谢紊乱得以改善，两组小鼠代谢表型的差异消失。以上的研究结果提示，在雌性小鼠中，雌激素可诱导肝脏SHP的表达，从而代偿FXR敲除引起的代谢紊乱。
[0056] 基因表达分析证实，在雌性小鼠，雌激素可通过上调肝脏SHP的表达，代偿FXR敲除引起的代谢紊乱。通这进一步验证了雌激素对SHP的调控作用。
[0057] 实施例4
[0058] 前述的动物试验已在体内证明了雌激素可上调SHP的表达，接下来我们通过体外试验，检测了雌激素对SHP的调节作用。通过分离雌性FXR野生型即FRX（WT）与敲除型小鼠即FRX(KO)的肝脏原代细胞，利用Real time-PCR检测雌激素处理（100nm，24h）对SHP的表达水平的影响。结果如图5所示。
[0059] 检测SHP的mRNA表达水平发现，无论是在FXR野生型还是FXR敲除型小鼠的肝脏原代细胞，与对照组（CTRL）相比，雌激素（E2）均可上调SHP的表达，并且在两种细胞的具有类似的上调倍数（图5A）。
[0060] 接下来，我们在人肝脏细胞系HEPG2上，研究了雌激素对SHP启动子活性的作用。由于HEPG2细胞不表达ERα，我们通过外源转染ERα，以空载（pcmv）质粒为对照，细胞给予10nM雌激素（E2）及对照（CTRL）处理16小时，利用报告基因试验证实，雌激素可以通过ERα上调SHP的启动子活性（图5B）。
[0061] 而给予ERα的特异性抑制剂ICI1827801uM（ICI）处理，1uM ICI182780加10nM E2(E2+ICI)处理16h、进行报告基因检测则可以显著降低雌激素的这一作用（图5C）。
[0062] HEPG2细胞转染野生型SHP启动子报告基因质粒(WT-ERE)，或SHP启动子区4个ERE位点突变的报告基因质粒（Mut-ERE），转染后细胞给予10nM雌激素（E2）及对照（CTRL）处理16小时，进行报告基因检测，结果如图5D。借助转录因子预测软件TFSEARCH、TESS，我们发现在人SHP启动子区域的-285～-280bp位置具有一个非经典的ERE—TGACC，并且这一元件在小鼠同样存在，属于较为保守元件。这一元件为经典ERE的一半，故属于非经典的ERE。为检测其功能，我们突变了SHP启动子上ERE的四个碱基位点，通过报告基因试验发现，与野生型启动子相比，突变型的转录水平明显下降，并且雌激素对突变型的启动子无激活作用，这进一步证明，雌激素通过这一非经典ERE调节SHP的表达。
[0063] 本实施例利用小鼠肝脏原代细胞和HEPG2细胞，通过体外试验，进一步验证了雌激素对SHP的调控作用。研究证明，雌激素在肝脏通过激活ERα，促进ERα结合与SHP的启动子区，上调其转录活性，促进SHP的表达。
[0064] 结果证明，证实雌激素可上调肝脏SHP的表达，进而改善脂肪肝以及胰岛素抵抗。
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