技术领域
[0001] 本
发明涉及一种以孕激素和雌激素为活性物质的避孕透皮贴剂及其制备方法。
背景技术
[0002] 传统上，雌激素和孕激素组合已经以口服的形式应用，虽然此种激素组合可以有效抑制排卵，但是这种口服避孕药还是存在一定的
缺陷。例如，口服避孕药一般剂量较大，因此，使用者中血栓、中
风、心肌梗塞等相关
血管疾病的发病率较高；同时口服避孕药需每天服用1次，使用者经常发生漏服、错服，因而避孕失败率较高。此外，如果妇女在怀孕后继续服用，可能会导致
胎儿异常。
[0003] 近年来，人们开始开发皮下植入剂、
阴道避孕环或其他可植入体内的生育节制的缓释
给药体系，期望能够长期且可控地提供甾体激素从而达到避孕的目的，但这些装置使用起来都不方便，一旦发生副反应却不能立即停药。
[0004]
透皮给药系统(TCDS)，是药物以一定的速率通过
皮肤，经毛细血管吸收进入体循环而产生疗效的一类给药系统。与其它给药方式相比，透皮制剂有以下优点：①可产生持久、恒定和可控的血药浓度，从而减轻不良反应；②避免肝脏的首过效应，提高药物的
生物利用度；③避免了注射用药的痛苦；④与注射给药和埋植剂相比，患者可自己用药，出现问题可及时停药，使用方便；⑤减少给药次数和剂量。因此，透皮给药系统具有良好的应用前景。
[0005] 中国
专利CN1269717A公开了左炔诺孕
酮的透皮
治疗系统，该系统使用聚甲
丙烯酸酯基为基质，在加热至200℃熔融时加入药物。该工艺操作时
温度高，容易引起药物的降解。现有透皮技术对避孕药的释放速率特别是孕二烯酮的透皮速率仍不理想，中国专利CN1633995A、CN1835722A、CN1399533A公开了一种或几种甾体激素的避孕药透皮传送系统，该系统中为了增加孕激素的透皮流量和速率，加入了多种透皮促渗剂，且用量高(最佳用量为至少45％重量的以分子分散形式分布在基料组合物中)，虽然能够有效提高药物的透皮，但大量促渗剂的加入会引起压敏胶的粘性和强度大大降低，同时增加了对皮肤的刺激性。中国专利CN101229144A公开了一种含孕二烯酮和/或雌激素的透皮吸收贴片，为了满足持续7天的激素透皮和黏附性能，需要较多载药材料(药物与载药材料重量比为1∶80～300)，是该发明中所用载药材料的2倍以上，因而贴片涂布厚，长时间黏贴于皮肤容易产生过敏、皮肤刺激等。以上这些专利都将一种或几种激素混合一起加入压敏胶中进行涂布，但是由于雌激素和孕激素在不同载药材料中的溶解性能、分配系数和扩散能
力不同，其透皮速率和透皮行为都存在差异，很难同时满足人体所需的雌、孕激素
水平；且激素药物混合可能存在相互影响，给
处方的设计带来很大难度，最终导致贴剂中药物的透皮和释放不易控制。如在中国专利CN1835722A中，该系统满足了孕激素以20μg/d的速率释放入体内，但是雌激素的速率却在10～50μg/d的范围内
波动。
发明内容
[0006] 本发明需要解决的技术问题是公开一种能独立控制的含有孕激素和雌激素的避孕透皮贴剂及制法，以克服
现有技术存在的上述缺陷；
[0007] 本发明所述的能独立控制的含有孕激素和雌激素的避孕透皮贴剂，包括分散在压敏胶中的避孕有效量的活性成分为雌激素的雌激素贮药层和分散在成膜性骨架
聚合物中的避孕有效量的活性成分为孕激素的孕激素贮药层，所述雌激素贮药层和孕激素贮药层相复合；
[0008] 所述雌激素选自天然雌激素、半合成雌激素及合成雌激素；优选半合成雌激素；
[0009] 所述天然雌激素如17β-雌二醇、戊酸雌二醇、妊
马雌酮、苯
甲酸雌二醇、环戊丙酸雌二醇、雌三醇；
[0010] 所述半合成雌激素如乙炔雌二醇、尼尔雌醇；优选乙炔雌二醇；
[0011] 所述合成雌激素如己烯雌酚；
[0012] 所述孕激素选自孕二烯酮、炔诺酮、乙酸炔诺酮、乙酸甲羟孕酮、去
氧孕烯、依托孕烯或黄体激素物质；优选孕二烯酮；
[0013] 所述压敏胶的材料为聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚异丁烯、丁基
橡胶、聚戊二烯、聚丙烯酸酯、
硅酮共聚物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物(SIS)、乙烯-丁二烯-苯乙烯三嵌段共聚物(SBS)、氢化SBS(SEBS)或聚
氨酯等，优选的压敏胶为聚丙烯酸酯；
[0014] 所述的成膜性骨架聚合物为天然的或合成的高分子化合物。天然高分子成膜材料包括明胶、虫胶、阿拉伯胶、海藻酸(钠)、甲壳胺、琼脂、
淀粉、糊精；合成的高分子材料包括聚乙烯类化合物如聚羧乙烯、聚乙烯醇、乙烯/乙酸乙烯共聚物、
乙烯-乙烯醇共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物；
纤维素衍生物如甲基
纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、
羧甲基纤维素(钠)、
醋酸纤维素；或丙烯酸
树脂类共聚物。
[0015] 优选的，所述乙烯/乙酸乙烯酯共聚物中，乙酸乙烯的重量含量为4.5％～19％；
[0016] 优选的，所述聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物，乙酸乙烯酯的重量含量为10％～70％。
[0017] 雌激素和孕激素的重量比为：
[0018] 雌激素∶孕激素＝1∶1～15，优选的为：雌激素∶孕激素＝1∶1.2～5；
[0019] 所述雌激素贮药层为第一体系，包括如下重量份数的组分：
[0020] 雌激素 1份
[0021] 透皮促渗剂 1～30份
[0022] 压敏胶 2～40份
[0023] 优选为：
[0024] 雌激素 1份
[0025] 透皮促渗剂 3～15份
[0026] 压敏胶 10～35份
[0027] 所述透皮促渗剂为二甲基亚砜、N-甲基吡烙烷酮、月桂氮卓酮、泊洛沙姆、异丙醇、丙二醇、丙三醇、月桂酸、油酸、肉豆蔻酸异丙酯、月桂醇乳酸酯，优选油酸和肉豆蔻酸异丙酯；
[0028] 所述孕激素贮药层为第二体系，包括如下重量份数的组分：
[0029] 孕激素 1份
[0030] 成膜性骨架聚合物 3～40份
[0031] 优选为：
[0032] 孕激素 1份
[0033] 成膜性骨架聚合物 5～15份
[0034] 优选的，本发明所述的能独立控制的含有孕激素和雌激素的避孕透皮贴剂，还包括背衬层和防粘层，所述背衬层设置在孕激素贮药层的一侧，或者设置在雌激素贮药层，当背衬层设置在孕激素贮药层的一侧时，防粘层设置在雌激素贮药层，当背衬层设置在雌激素贮药层时，防粘层设置在孕激素贮药层的一侧；
[0035] 所述背衬层的材料为表面涂布有黏胶的聚酯膜、含
铝聚乙烯复合膜、聚酯/聚乙烯复合膜或乙烯/乙酸乙烯酯共聚物膜；
[0036] 所述及的防粘层为表面经有机硅聚合物或含全氟化烷基聚合物处理的聚
碳酸酯膜；
[0037] 本发明的能独立控制的含有孕激素和雌激素的避孕透皮贴剂的制备方法，包括如下步骤：
[0038] (1)将雌激素、透皮促渗剂和压敏胶溶解于乙酸乙酯中，混合分散，获得雌激素贮药层2药液；
[0039] (2)将孕激素、成膜性骨架聚合物溶解在
乙醇或二氯甲烷中，混合分散，获得孕激素贮药层3药液；
[0040] (3)将雌激素贮药层2药液涂布于防粘层上，60～100℃干燥0.5～1小时，获得雌激素贮药层；
[0041] 再将孕激素贮药层3药液涂布于背衬层的黏胶表面，60～100℃干燥0.5～1小时，获得孕激素贮药层；
[0042] (4)最后将两个贮药层通过压辊，在25～35℃，压力为5～20N/cm2下压合，获得产品。
[0043] 本发明的透皮贴剂使用时，可将其贴附于妇女的完整皮肤上，剂量为每周1次，每2
次1片，以面积为2～40cm 的为适宜；
[0044] 本发明为一种能够独立控制的含有孕二烯酮和/或雌激素的透皮贴剂，以雌激素为主的第一体系(雌激素贮药层)采用
控释压敏胶调节透皮速率，且雌激素在压敏胶中的分配系数大于在成膜性骨架聚合物，因此雌激素药物不会从压敏胶中扩散至成膜性骨架聚合物中影响孕激素的释放；以孕二烯酮为主的第二体系(孕激素贮药层)分散于成膜性骨架聚合物中，经涂布、干燥成膜，形成骨架型药库，通过骨架聚合物基质调节透皮速率。各组分按照各自的透皮传送规律进行透皮和释放，互相无干扰，不受限制，能够独立控制和自由调节。
[0045] 本发明可以克服现有技术中存在的复方激素联合使用，其释放易波动，处方不易调节；用药剂量较大；大量促渗剂的使用造成皮肤刺激性大、压敏胶
质量降低等诸多缺陷。适合于具有不同透皮速率的药物进行自由组合给药，且相互不受处方的影响；药物之间无配伍禁忌，有利地保证了用药的安全性和有效性。
[0046] 本发明的透皮贴剂采用透皮控释给药方法，可以维持药效长达7天，用药剂量减少，且血药浓度平稳，毒副反应降低，与常规的口服给药相比，具有明显的优势；同时相对于皮下埋植剂、宫内植入剂等，用药更为方便、灵活，病人依从性大大提高。
附图说明
[0047] 图1为透皮贴剂结构示意图。
[0048] 图2为
实施例1～4制剂中的炔雌醇在7天内的累积体外透皮速率图。
[0049] 图3为实施例1～4制剂中的孕二烯酮在7天内的累积体外透皮速率图。
具体实施方式
[0050] 参见图1，本发明所述的透皮贴剂，包括分散在压敏胶中的避孕有效量的活性成分为雌激素的雌激素贮药层2和分散在成膜性骨架聚合物中的避孕有效量的活性成分为孕激素的孕激素贮药层3，所述雌激素贮药层和孕激素贮药层相复合；
[0051] 优选的，本发明所述的能独立控制的含有孕激素和雌激素的避孕透皮贴剂，还包括背衬层4和防粘层1，所述背衬层4设置在孕激素贮药层3的一侧，或者设置在雌激素贮药层2，当背衬层4设置在孕激素贮药层3的一侧时，防粘层1设置在雌激素贮药层2，当背衬层4设置在雌激素贮药层2时，防粘层1设置在孕激素贮药层3的一侧。
[0052] 实施例1
[0053] [处方](以1000片计)
[0054] 体系一：炔雌醇0.6g，肉豆蔻酸异丙脂0.6g，硅酮压敏胶1.2g；
[0055] 体系二：孕二烯酮1.0g，聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S-630)3.0g；
[0056] 制备方法：将体系一中的药物加至0.5g乙酸乙酯中溶解，加入肉豆蔻酸异丙脂、硅酮压敏胶，混匀，脱气；
[0057] 将体系二中的药物和S-630加至40g乙醇中溶解，混匀，脱气。
[0058] 先将上述配好料的体系一药液涂布于防粘层上，60℃干燥1小时，获得雌激素贮药层2；
[0059] 然后将上述配好料的体系二药液涂布于背衬层上，60℃干燥1小时，获得孕激素的骨架聚合物贮药层3；
[0060] 最后利用贮药层2的胶粘性，通过可调加压对辊(压力5N/cm2)，在25℃，将贮药层2
2和贮药层3复合，得独立双层含药压敏胶，冲切成合适的大小的贴片(2～40cm)，即得。
[0061] 上述背衬层材料采用3M公司1109背衬膜，其表面经乳液型聚丙烯酸酯黏胶涂层处理，厚度为30μm；
[0062] 防粘层材料采用上海人民卫生材料有限公司的涂硅油防粘膜，厚度为70μm。
[0063] 体外透皮速率见表1。
[0064] 炔雌醇在7天内的累积体外透皮速率见图2。
[0065] 孕二烯酮在7天内的累积体外透皮速率见图3。
[0066] 实施例2
[0067] [处方](以1000片计)
[0068] 体系一：炔雌醇0.8g，油酸8g，聚丙烯酸酯压敏胶12g；
[0069] 体系二：孕二烯酮1.2g，聚乙烯基吡咯烷酮(K-90)12g；
[0070] 工艺：将体系一中的药物加至0.5g乙酸乙酯中溶解，加入油酸、聚丙烯酸酯压敏胶，混匀，脱气；
[0071] 将体系二中的药物和K-90加至40g乙醇中溶解，混匀，脱气。
[0072] 先将上述配好料的体系一药液涂布于防粘层上，100℃干燥0.5小时，获得雌激素贮药层2；
[0073] 然后将上述配好料的体系二药液涂布于背衬层上，100℃干燥0.5小时，获得孕激素贮药层3；
[0074] 最后利用贮药层2的胶粘性，通过可调加压对辊(压力20N/cm2)，在30℃，将贮药2
层2和贮药层3复合，得独立双层含药压敏胶，冲切成合适的大小的贴片(2～40cm)，即得。
[0075] 上述背衬层材料采用3M公司9701背衬膜，其表面经聚氨酯黏胶涂层处理，厚度为51.8μm；
[0076] 防粘层材料采用上海人民卫生材料有限公司的涂硅油防粘膜，厚度为70μm。其它同实施例1。
[0077] 体外透皮速率见表1。
[0078] 炔雌醇在7天内的累积体外透皮速率见图2。
[0079] 孕二烯酮在7天内的累积体外透皮速率见图3。
[0080] 实施例3
[0081] [处方](以1000片计)
[0082] 体系一：炔雌醇1.0g，月桂酸20g，
聚异戊二烯橡胶压敏胶30g；
[0083] 体系二：孕二烯酮1.8g，乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)54g；
[0084] 上述背衬层材料采用3M公司9723背衬膜，厚度为43.2μm；防粘层材料采用上海人民卫生材料有限公司的涂硅油防粘膜，厚度为70μm。
[0085] 制备方法同实施例1。
[0086] 体外透皮速率见表1。
[0087] 炔雌醇在7天内的累积体外透皮速率见图2。
[0088] 孕二烯酮在7天内的累积体外透皮速率见图3。
[0089] 实施例4
[0090] [处方](以1000片计)
[0091] 体系一：炔雌醇1.2g，月桂醇乳酸酯36g，聚异丁烯橡胶压敏胶48g；
[0092] 体系二：孕二烯酮2.4g，甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit S100)96g；
[0093] 上述背衬层材料采用3M公司9723背衬膜，厚度为43.2μm；防粘层材料采用上海人民卫生材料有限公司的涂硅油防粘膜，厚度为70μm。
[0094] 制备方法同实施例1。
[0095] 体外透皮速率见表1。
[0096] 炔雌醇在7天内的累积体外透皮速率见图2。
[0097] 孕二烯酮在7天内的累积体外透皮速率见图3。
[0098] 实施例5
[0099] 根据《药理实验方法学》(徐叔
云主编，人民卫生出版社出版)中提供的皮肤刺激性试验方法，取实施例1～4的贴片进行皮肤刺激性，方法如下：
[0100] 1.试验方法，取健康家兔，平均分组，分别为完整皮肤组和破损皮肤组，于给药前24h将动物背部脱毛。分别将受试药物(实施例1～4的贴片和对照药物(空白贴片)各
2
5片分别贴于动物背部的受试区和对照物区(50cm)，每日敷贴1次，连续21天。于末次给药后24h用温水和生理盐水去除残留物，观察去除受试物1、24、48和72h敷贴部位的红斑和水肿情况以及上述变化的恢复情况和时间，对每只动物试验结果进行刺激反应评分及刺激强度评价。
[0101] 2.试验结果，实施例1～4的贴片经家兔皮肤刺激试验，完成皮肤组及破损皮肤组给药均未见刺激反应。
[0102] 实施例6
[0103] 根据《药理实验方法学》(徐叔云主编，人民卫生出版社出版)中提供的过敏性试验方法，取实施例1～4的贴片进行皮肤过敏试验，方法如下：
[0104] 1.试验方法，取健康豚鼠，每组10只，雌雄各半，给药前将豚鼠背部左侧(致敏)或右侧(激发)毛脱掉，去毛范围每侧约4×4cm，第1～4组分别敷贴受试药物(实施例1～4的贴片)，第5组敷贴空白贴片；第6组每侧敷贴阳性致敏物，2，4-二硝氯苯的1％乙醇溶液0.2ml。
[0105] 致敏，取受试药物(实施例1～4的贴片)敷贴在动物左侧脱毛区外层，用橡皮膏固定，持续6h后去除受试药物。第7天和第14天以同样方法各重复一次。空白对照组和阳性对照组方法均同受试药物组。
[0106] 激发，于末次致敏后14天，将受试药物敷贴于动物右侧脱毛区外层用橡皮膏固定，持续6h后去除受试药物，即刻观察，然后于24、48、72h再次观察皮肤过敏反应情况。空白对照组和阳性对照组方法均同受试药物组。
[0107] 2.试验结果，实施例1～4的贴片经豚鼠皮肤过敏试验，未见过敏反应。
[0108] 实施例7
[0109] 根据《
经皮给药新剂型》(郑俊民主编，人民卫生出版社出版)中提供的方法，采用Franz扩散池、离体裸鼠皮肤进行体外透皮试验，测定实施例1～4的制剂在离体猪皮肤的渗透速率，结果如表1，炔雌醇在7天内的累积体外透皮速率见图2，孕二烯酮在7天内的累积体外透皮速率见图3。
[0110] 表1 不同实施例中药物的体外透皮速率
[0111]
[0112] 上述结果表明，本发明的独立控制的含有孕二烯酮和雌激素的避孕透皮贴剂能够独立控制孕二烯酮和雌激素的透皮，且能够确保7天的黏附性能，皮肤无刺激、过敏反应。
