孕激素剂量单元
专利汇可以提供孕激素剂量单元专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及生产包含一种孕 激素 化合物的口服 给药 用药物剂量单元的方法，所述化合物经口发挥等同于孕激素去 氧 孕烯的孕激素活性。，下面是孕激素剂量单元专利的具体信息内容。
1.生产包含一种孕激素化合物的口服给药用药物剂量单元的方 法，所述化合物经口发挥等同于孕激素去氧孕烯的孕激素活性，该方法包 括：
(i)将该孕激素化合物溶于有机溶剂，形成溶液；
(ii)将包含该孕激素化合物的所得溶液与载体混合；
(iii)可选地将所得混合物造粒；
(iv)将该混合物干燥；
(v)将该混合物与赋形剂混合；和
(vi)将所得混合物转化为剂量单元，
其特征在于该孕激素化合物是依托孕烯。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于将混合物填充入胶囊，以 制备胶囊形式的剂量单元。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于将混合物压片，以制备片 剂形式的剂量单元。
4.依托孕烯在口服给药用片剂制造中的用途，其中该片剂是可由 这样一种方法获得的，所述方法包括：
(i)将该孕激素化合物溶于有机溶剂，形成溶液；
(ii)将包含该孕激素化合物的所得溶液与载体混合；
(iii)可选地将所得混合物造粒；
(iv)将该混合物干燥；
(v)将该混合物与赋形剂混合；和
(vi)将所得混合物压片。
5.包含依托孕烯的片剂，其中在25℃下贮存12个月后，至少95％ 的依托孕烯仍然存在于片剂中。
6.包含依托孕烯的片剂，其中在25℃下贮存12个月后，至少96％ 的依托孕烯仍然存在于片剂中。
7.包含依托孕烯的片剂，其中在25℃下贮存12个月后，至少97％ 的依托孕烯仍然存在于片剂中。
8.包含依托孕烯的片剂，其中在25℃下贮存12个月后，至少98％ 的依托孕烯仍然存在于片剂中。
9.包含依托孕烯的片剂，其中在25℃下贮存12个月后，至少99％ 的依托孕烯仍然存在于片剂中。
发明领域
本发明涉及(男性与女性)避孕、(男性与女性)激素替代疗法(HRT) 和妇科学障碍治疗与预防领域。
背景
孕激素去氧孕烯(13-乙基-11-亚甲基-18，19-二去甲-17à-孕-4-烯 -20-炔-17-醇)是普遍用在避孕和HRT用剂量单元中的活性物质，它在若 干国家中有不同的组合物上市销售，其中含有或者没有乙炔基雌二醇。
不过，去氧孕烯具有不可取的从剂量单元中转移至周围局部环境的性 质。其结果是，在该剂量单元内所含有的去氧孕烯量可能在相对短的时间 内下降至标准水平以下。当剂量单元包含非常低剂量的去氧孕烯时，去氧 孕烯的这种非所需的物理性质特别与稳定性有关。
去氧孕烯在片剂中也具有适度的化学稳定性，也就是说，它在贮存期 间降低浓度，生成不可取水平的分解产物。
下列文献已经公开了各种制备含有去氧孕烯的剂量单元的方法：EP 503521公开了制备包含低剂量有效类固醇、例如去氧孕烯的剂量单元的 方法，该方法干法混合类固醇与精心选择的赋形剂，即喷雾干燥的多元醇 或粒状的α-乳糖一水合物。EP 657161公开了制备包含类固醇、例如去氧 孕烯的颗粒剂和剂量单元的方法，其中将去氧孕烯以及润滑剂溶于有机溶 剂，其中将所得溶液分布在载体上。EP 659432公开了生产糖衣剂量单元 的方法，其中更稳定地含有类固醇，例如去氧孕烯。EP 927556公开了用 于同一目的的不同包衣。EP 688565公开了包含去氧孕烯的口服剂量单元， 其中将去氧孕烯溶解或分散在包含脂质、油或蜡的基质中。EP 78249描 述了借助湿法造粒制备含有去氧孕烯的剂量单元的方法。EP 707848描述 了包含类固醇、例如去氧孕烯和能够结合水的赋形剂的固体药物组合物。 EP 833642公开了压制的干法造粒去氧孕烯片剂。
现已惊人地发现，依托孕烯能够用于实现口服剂量单元中相对于去氧 孕烯的稳定性方面的药学改善。由溶剂造粒所制备的本剂量单元的这种活 性成分不会迁移到周围局部环境中，从而解决了剂量单元含量低于规定的 问题。而且，由本方法所制备的本剂量单元具有含量一致性与均匀性的最 佳组合。本方法进一步避免了复杂性，是高度可再现的。最重要的，本发 明剂量单元大大减少分解的倾向，因而能够贮存很长时间。
即使上文所讨论的参考文献已经提到去氧孕烯的活性代谢产物3-酮 基-去氧孕烯(依托孕烯)是使用去氧孕烯的替代选择，既没有一份文献 事实上公开了利用依托孕烯生产(任意种类的)片剂，这些文献中任何一 份也没有表明这类片剂的优异稳定性行为。
发明概述
本发明提供生产包含一种孕激素化合物的口服给药用药物剂量单元 的方法，所述化合物经口发挥等同于孕激素去氧孕烯的孕激素活性，该方 法包括(i)将该孕激素化合物溶于有机溶剂，形成溶液，(ii)将包含该孕 激素化合物的溶液与载体混合，(iii)可选地将所得混合物造粒，(iv)将 该混合物干燥，(v)将该混合物与赋形剂混合，和(vi)将所得混合物转化 为剂量单元，其特征在于该孕激素化合物是依托孕烯。
详细说明
孕激素依托孕烯也称为3-酮基去氧孕烯。它的化学名是(17α)13-乙 基-17-羟基-11-亚甲基-18，19-二去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮(也称11，11- 亚甲基-17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基-Δ4-雌烯-3-酮)，它可以按照 例如U.S.3,927,046所公开的方法制备。
本发明提供生产包含一种孕激素化合物的口服给药用药物剂量单元 的方法，所述化合物经口发挥等同于孕激素去氧孕烯的孕激素活性，该方 法包括(i)将该孕激素化合物溶于有机溶剂，形成溶液，(ii)将包含该孕 激素化合物的溶液与载体混合，(iii)可选地将所得混合物造粒，(iv)将 该混合物干燥，(v)将该混合物与赋形剂混合，和(vi)将所得混合物转化 为剂量单元，其特征在于该孕激素化合物是依托孕烯。在一种实施方式中， 将该混合物填充入胶囊中，以制备胶囊形式的剂量单元。在另一种实施方 式中，将混合物压片，以制备片剂形式的剂量单元。
本发明进一步涵盖依托孕烯在口服给药用孕激素片剂制造中的用途， 其中该片剂是可由这样一种方法获得的，所述方法包括(i)将该孕激素化 合物溶于有机溶剂，形成溶液，(ii)将包含该孕激素化合物的溶液与载体 混合，(iii)可选地将所得混合物造粒，(iv)将该混合物干燥，(v)将该混 合物与赋形剂混合，和(vi)将所得混合物压片，从而得到该孕激素片剂。
本文所用的术语“剂量单元”一般表示适合作为人或动物用单元剂量 的物理离散单元，每一单元含有预定量的活性物质，所述预定量经过计算 产生所需效果。
制备这类剂量单元的方法和组合物是本领域技术人员所熟知的。例 如，制备含有活性成分的片剂、胶囊剂和丸剂的方法和组合物在标准参考 文献中已有描述，Chase等，Remington′s Pharmaceutical Sciences， (16th ed.，Mack Publishing Co.，Easton.PA，U.S.A.，1980) (″Remington′s″)，1553至1584页。制备粉剂的方法和它们的组合物在 该参考文献1535至1552页已有描述。将药物剂型包衣的方法在 Remington′s的1585至1593页已有描述。这些页面内容结合在此作为参 考。
就制备剂量单元而言，例如片剂，可以考虑常规添加剂的使用，例如 填充剂、助流剂、流动增强剂、着色剂、聚合粘合剂、润滑剂等。一般而 言，不干扰活性化合物的功能的任意在药学上可接受的添加剂都能够用在 本发明中。
适合于与组合物一起给药的载体包括乳糖、淀粉、纤维素衍生物、磷 酸钙及其制成的颗粒等，适量使用。乳糖是优选的载体。也可以使用载体 的混合物(有时是药物颗粒的形式)。
制造本发明片剂的方法包括将预定量3-酮基-去氧孕烯与预定量赋 形剂混合，再将干燥和均匀的混合物转化为剂量单元，其中优选地含有 10至300μg 3-酮基-去氧孕烯。将混合物转化为剂量单元一般牵涉将混 合物压制成片或者用干燥的混合物填充胶囊。
制造根据本发明的药物产品的优选方法牵涉借助已知技术将所需剂 量3-酮基-去氧孕烯掺入片剂中。
用在本发明中的依托孕烯剂量在10-300μg的范围内。优选的依托 孕烯剂量范围是15-250μg。另一种优选的范围是15-150μg。另一种优 选的范围是35-150μg，另一种优选的范围是70-80μg。
本发明的方法一般可以如下进行：
将依托孕烯溶于适合的溶剂(有机溶剂、有机溶剂的混合物、有机溶 剂与水的混合物)。将溶液在混合设备中分布在载体上。分布后，将所得 混合物在连续混合下干燥。经过干燥的混合物可以根据需要过筛，随后与 润滑剂和助流剂混合。将最终的混合物填充入胶囊或者压制成片。药片可 以包以膜衣或糖衣。
本发明还涵盖本发明药物剂量单元可以进一步包含雌激素、抗孕激素 或雄激素。
下列实施例进一步描述本发明，它们决不打算限制所要求保护的发明 范围。
实施例
实施例1
将活性成分加工成均匀的颗粒，每片包含：
去氧孕烯 150μg
EE 30μg
d1-α-生育酚 0.080mg
马铃薯淀粉 10.10mg
支链淀粉 1.77mg
硬脂酸镁 0.50mg
乳糖 至100.0mg
一批(60000片)是如下制造的：向包含马铃薯淀粉、支链淀粉和乳 糖的基本颗粒(5955克)加入去氧孕烯(9.000克)、乙炔基雌二醇(EE) (1.800克)与d1-α-生育酚(4.800克)的丙酮(5241克)溶液，混合。蒸发 丙酮后，将最终的颗粒与硬脂酸镁混合，得到均匀的活性颗粒。将混合后 的颗粒压制成平面的6mm圆片，片重100mg。
实施例2
将活性成分加工成均匀的颗粒，每片包含：
依托孕烯 15μg
乙炔基雌二醇 -
d1-α-生育酚 0.050mg
马铃薯淀粉 5.0mg
支链淀粉 0.9mg
硬脂酸镁 0.250mg
乳糖 至50mg
一批20000片是这样制造的，将活性成分的丙酮溶液与干燥的基本颗 粒混合。在真空下将颗粒干燥和混合后，将所得颗粒与硬脂酸镁混合。
利用带有斜缘的平面圆冲将混合后的颗粒压制成片，片重50mg，直 径4.5mm。
实施例3
将实施例1和2的片剂贮存在25℃和环境相对湿度下。下面给出片 剂的含量(以最初含量的％表示)和形成的分解产物的％： 依托孕烯片(15ug/50mg) 贮存后的含量 贮存后的分解产物 6个月 99.7％ ＜0.5％ 去氧孕烯片 (150ug/100mg) 贮存后的含量 贮存后的分解产物 6个月 97.5％ 3.5％ 12个月 93.5％ 7％
含有依托孕烯的实施例2片剂在贮存期间明显比含有去氧孕烯的实 施例1片剂更稳定。
人们会预期到相反的情况：人们会预期孕激素活性成分的浓度越高， 化学稳定性越高。
不过，惊人地发现仅含有15μg依托孕烯的实施例2片剂(50mg)在贮 存期间比含有五倍浓度孕激素、即150μg去氧孕烯的实施例1片剂(100mg) 稳定得多。
实施例4
向Gral 10高速造粒机中填充992.6g基本颗粒。在烧杯中将3-酮基 去氧孕烯(2.36g)溶于100ml乙醇后，将该溶液加入至颗粒物。另外，用 25ml乙醇冲洗烧杯。将所得湿颗粒在混合位置430rpm和造粒位置1混合 2.5分钟。除去Gral 1的切碎器和烧杯中的颗粒后，继续混合2.5分钟。 将混合物在40℃减压真空橱中干燥4小时。将干燥后的物质通过710μm 筛子筛分。在Gral高速混合机中(混合器110rpm，造粒位置0)将所得 物质与硬脂酸镁混合。利用Korsch PH106旋转压片机将混合物压制成片， 片重65mg，直径5mm，凸率半径7.5mm。利用Glatt-labcoater将药片包 以膜衣。
膜衣片的组成
依托孕烯 150μg
硬脂酸镁 0.325mg
基本颗粒 至65mg
包衣层：
羟丙基甲基纤维素E15 0.75mg
滑石 0.1875mg
聚乙二醇400 0.15mg
二氧化钛 0.1125mg
基本颗粒的组成：
乳糖 87％
玉米淀粉 10％
聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 3％
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