1.本发明的领域

本发明提供了可用作抗病毒剂(例如用作抗疱疹家族的病毒的试 剂)的新型噌啉。

2.技术描述

该疱疹病毒包括许多家族的双链DNA病毒。它们也是人的最常见病 毒性疾病的原因。八种疱疹病毒，单纯性疱疹病毒型1和2(HSV-1和 HSV-2)，水痘带状疱疹病毒(VZV)，人巨细胞病毒(HCMV)，EB病毒 (EBV)，和人疱疹病毒6，7，和8(HHV-6，HHV-7和HHV-8)，已经显示 会感染人。

HSV-1和HSV-2分别引起唇和生殖器的疱疹性损害。它们还有时候 引起眼的感染和脑炎。HCMV引起婴儿的先天缺陷和在免疫妥协病人中 引起许多疾病如视网膜炎，肺炎，和胃肠疾病。VZV是水痘和带状疱疹 的病原体。EBV引起传染性单核细胞增多症。它还可以在免疫妥协病人 中引起淋巴瘤并且与伯基特淋巴瘤，鼻咽癌，和霍奇金病有关。HHV-6 是玫瑰疹的病原体并与多发性硬化和慢性疲劳综合征有关。HHV-7疾病 相关性是不清楚的，但可能牵涉到玫瑰疹的一些情况。HHV-8与Karposi 氏肉瘤，体腔型淋巴瘤和多发性骨髓瘤有关。

美国专利No.4,826,837公开了4-羟基噌啉-3-羧酰胺和它们用于 治疗肿瘤病以及在哺乳动物体内细菌性和病毒性起源的急性和慢性传 染病的用途。

美国专利No.4,886,800公开了4-取代-噌啉-3-羧酸类和3-酰基 -4-取代-噌啉衍生物和它们作为中枢神经系统抑制剂的用途。

美国专利No.5,753,666和5,891,878和WO 97/04775公开了1-烷基 -取代-喹诺酮-3-羧酰胺，据说它利用磷酸二酯酶IV酯酶和/或肿瘤坏 死因子活性的抑制作用而具有治疗作用。

WO 99/38867公开了1-环烷基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物；它的可 药用的盐或溶剂化物；和含有上述化合物中任何一种作为活性成分的 磷酸二酯酶IV抑制剂。

共同转让的PCT/US98/25192公开了作为抗病毒剂的4-羟基喹啉 -3-羧酰胺和酰肼。

尽管有上述教导，现有技术领域中仍然需要表现所需抗病毒活性 的新型化合物。

本发明的概述

根据本发明，提供了表现抗病毒活性的新型化合物。更具体地说， 该化合物是可用作抗病毒剂(特别是抗疱疹病毒)的4-氧代-1，4-二氢 -3-噌啉羧酰胺。

甚至更具体地说，化合物具有通式(I)：

或它的可药用的盐，其中，

  A是

(a)Cl，

(b)Br，

(c)CN，

(d)NO2，或

(e)F；

R1是

(a)R5，或

(b)SO2R9

R2，R3和R4可以相同或不同并选自：

(a)H，

(b)卤素，

(c)芳基，

(d)S(O)mR6，

(e)(C＝O)R6，

(f)(C＝O)OR9，

(g)氰基，

(h)het，其中该het经碳原子键接，

(i)OR10，

(j)Ohet，

(k)NR7R8，

(l)SR10，

(m)Shet，

(n)NHCOR12，

(o)NHSO2R12，

(p)C1-7烷基，它可以是部分不饱和的和任选被基团R11，OR13，SR10， SR13，NR7R8，卤素，(C＝O)C1-7烷基或SOmR9中一个或多个取代基所取代， 和

(q)R3与R2或R4形成碳环或het，它们可以任选被NR7R8取代，或C1-7 烷基，它可以任选被OR14取代；

R5是

(a)(CH2CH2O)iR10，

(b)C1-7烷基，它可以是部分不饱和的和任选被选自NR7R8、R11、 SOmR9或OC2-4烷基中的一个或多个取代基所取代，该OC2-4烷基可进一步被 het、OR10或NR7R8取代，或

(c)C3-8环烷基，它可以是部分不饱和的和任选被选自R11、NR7R8、 SOmR9或C1-7烷基中的一个或多个取代基所取代，该C1-7烷基任选被R11、 NR7R8或SOmR9取代；

R6是

(a)C1-7烷基，

(b)NR7R8，

(c)芳基，或

(d)het，其中该het经碳原子键接； R7和R8独立地是

(a)H，

(b)芳基，

(c)C1-7烷基，它可以是部分不饱和的和任选被选自芳基、NR10R10、 R11、SOmR9、CONR10R10或卤素中的一个或多个取代基所取代，或；

(d)C3-8环烷基，它可以是部分不饱和的和任选被选自R11、NR7R8、 SOmR9或C1-7烷基中的一个或多个取代基所取代，该C1-7烷基任选被R11、 NR7R8或SOmR9取代，或

(e)R7和R8与它们所键接的氮原子一起形成het；

R9是

(a)芳基，

(b)het，

(c)C3-8环烷基，

(d)甲基，或

(e)C2-7烷基，它可以是部分不饱和的和任选被选自NR10R10、R11、 SH、CONR10R10或卤素中的一个或多个取代基所取代；

R10是

(a)H，

(b)甲基，或

(c)任选被OH取代的C2-7烷基；

R11是

(a)OR10，

(b)Ohet，

(c)O芳基，

(d)CO2R10，

(e)het，

(f)芳基，

(g)CN，或

(h)C3-8环烷基，它可以是部分不饱和的和任选被选自R11、NR7R8、 SOmR9或C1-7烷基中的一个或多个取代基所取代，该C1-7烷基任选被R11、 NR7R8或SOmR9取代；

R12是

(a)H，

(b)het，

(c)芳基，

(d)C3-8环烷基，

(e)甲基，或

(f)任选被NR7R8或R11取代的C2-7烷基；

R13是

(a)(P＝O)(OR14)2，

(b)CO(CH2)nCON(CH3)-(CH2)nSO3 -M+，

(c)氨基酸，

(d)C(＝O)芳基，或

(e)任选被NR7R8、芳基、het、CO2H或O(CH2)nCO2R14取代的C(＝O)C1-7 烷基；

R14是

(a)H，或

(b)C1-7烷基；

各i独立地是2，3或4；

各n独立地是1，2，3，4或5；

各m独立地是0，1或2；

M是钠，钾或锂；

芳基是苯基或单边稠合的双环碳环基团，其中至少一个环是芳族 的；

其中任何芳基任选被选自卤素、OH、氰基、CO2R14、CF3、C1-6烷氧基 和C1-6烷基中的一个或多个取代基所取代，该C1-6烷基可能进一步被1至3 个SR14、NR14R14、OR14或CO2R14取代；

het是具有选自氧、硫和氮中的1、2或3个杂原子的四-(4)，五-(5)， 六-(6)或七-(7)员饱和或不饱和杂环，它任选稠合到苯环上，或任何 双环杂环基团；

其中任何het任选被选自卤素、OH、氰基、苯基、CO2R14、CF3、C1-6 烷氧基、氧代、肟和C1-6烷基中的一个或多个取代基所取代，该C1-6烷基 可能进一步被1至3个SR14、NR14R14、OR14或CO2R14取代。

在特别优选的实施方案中，A是Cl和R2是CH2-吗啉，炔基 (alkynl)-CH2OH，CH2-(四氢-2H-吡喃-4-基)或(CH2)3OH。

本发明的另一实施方案提供包括如以上所定义的通式(I)的化合 物或它的可药用盐，及可药用的载体的一种药物组合物。在优选的实 施方案中，该组合物优选包括治疗有效量的化合物或盐。

本发明的再一实施方案提供治疗由病毒感染、特别是疱疹病毒感 染引起的哺乳动物疾病或症状的方法，包括对该哺乳动物施用治疗有 效量的通式(I)的化合物或它的可药用的盐。

本发明的又一实施方案包括通式(I)的化合物或它的可药用的盐 用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防由病毒感染、特别是疱 疹病毒感染引起的疾病或病症。

本发明的最后一个实施方案包括抑制病毒DNA聚合酶的方法，包括 让聚合酶与有效抑制量的通式(I)的化合物或它的可药用盐进行接触 (体外或体内)。

本发明的一个目的是提供具有生物活性的新型化合物。

本发明的再一目的是提供新型药物组合物。

本发明的另一目的是提供治疗由病毒感染、特别是疱疹病毒感染 引起的哺乳动物疾病或症状的方法。

本发明的另一目的是提供抑制病毒DNA聚合酶的方法。

在参考优选实施方案的详细说明之后，这些和其它目的对于本技 术领域中的那些技术人员是显而易见的。

优选实施方案的详细说明

在描述该优选实施方案时，为了清楚起见而使用某些术语。此类 术语希望包括所引用的实施方案，以及全部的技术等同物，该等同物 为了获得类似结果的类似目的而以类似方式进行操作。

1.术语定义

使用下列定义，除非另有描述：卤素是氟，氯，溴，或碘。烷基 同时表示直链和支链基团；但涉及到各个基团如“丙基”时仅仅包括 直链基团，支链异构体如“异丙基”是特定指出的。当烷基可以是部 分不饱和的时，该烷基链可以在链中包括一个或多个(例如1，2，3或4 个)双键或叁键。

芳基表示苯基或单边稠合的双环碳环基团，其中至少一个环是芳 族的。Het是含有选自非过氧型氧、硫和氮中的1、2或3个杂原子的四 -(4)，五-(5)，六-(6)或七-(7)员饱和或不饱和环，它任选稠合到苯 环上，或者任何双环杂环基团。Het包括“杂芳基”，它包括经含有 五个或六个环上碳原子和1，2，3或4个杂原子的单环芳族环的环上碳 原子所键接的基团，各杂原子各自选自非过氧型氧、硫和N(X)，其中X 是不存在或是H，O，C1-4烷基，苯基或苄基。

本技术领域中的那些技术人员将认识到，具有手性中心的本发明 化合物能以旋光活性和外消旋形式存在和分离。一些化合物显示出多 晶形。可以理解的是，本发明包括本发明化合物的任何外消旋，旋光 活性，多晶形，互变异构体，或立体异构体形式，或它们的混合物， 它们具有这里所述的有用性能，现有技术中都知道如何制备旋光形式 (例如，通过由重结晶方法来拆分外消旋形式，通过从旋光性起始原料 制备，通过手性合成，或通过使用手性固定相的色谱分离)和如何使用 这里所述的标准试验或使用本技术领域中公知的其它类似试验来测定 抗病毒活性。

在任何药理活性的化合物被公开或作为权利来要求的程度上，明 白地表示包括在体内产生的全部活性代谢物。

各个含有烃的结构部分的碳原子含量是由指定该结构部分中低和 高数目的碳原子的前缀来表示，即前缀Ci-j表示整数“i”个到整数“j” 个碳原子的结构部分，包括端值。因此，例如，C1-7烷基是指具有1-7 个(包括端值)碳原子的烷基。

本发明的化合物通常根据IUPAC或CAS命名系统来命名。可以使用 本技术领域中的普通技术人员公知的缩写(例如“Ph”表示苯基，“Me” 表示甲基，“Et”表示乙基，“h”表示小时和“rt”表示室温)。

下面对于基团、取代基和范围所列举的特定和优选的值仅仅为了 举例说明而已；它们不排除在基团和取代基的限定范围内的其它定义 的值或其它值。本发明的化合物包括通式(I)或(II)的化合物，具有这 里所述的值、特定值、更特定值和优选值的任何组合。

2.本发明

本发明提供通式(I)的化合物：

或它的可药用的盐，其中，

    A是

(a)Cl，

(b)Br，

(c)CN，

(d)NO2，或

(e)F；

R1是

(a)R5，或

(b)SO2R9

R2，R3和R4可以相同或不同并选自：

(a)H，

(b)卤素，

(c)芳基，

(d)S(O)mR6，

(e)(C＝O)R6，

(f)(C＝O)OR9，

(g)氰基，

(h)het，其中该het经碳原子键接，

(i)OR10，

(j)Ohet，

(k)NR7R8，

(l)SR10，

(m)Shet，

(n)NHCOR12，

(o)NHSO2R12，

(p)C1-7烷基，它可以是部分不饱和的和任选被基团R11，OR13，SR10， SR13，NR7R8，卤素，(C＝O)C1-7烷基或SOmR9中一个或多个取代基所取代， 和

(q)R3与R2或R4形成碳环或het，它们可以任选被NR7R8取代，或C1-7 烷基，它可以任选被OR14取代；

R5是

(a)(CH2CH2O)iR10，

(b)C1-7烷基，它可以是部分不饱和的和任选被选自NR7R8、R11、 SOmR9或OC2-4烷基中的一个或多个取代基所取代，该OC2-4烷基可进一步被 het、OR10或NR7R8取代，或

(c)C3-8环烷基，它可以是部分不饱和的和任选被选自R11、NR7R8、 SOmR9或C1-7烷基中的一个或多个取代基所取代，该C1-7烷基任选被R11、 NR7R8或SOmR9取代；

R6是

(a)C1-7烷基，

(b)NR7R8，

(c)芳基，或

(d)het，其中该het经碳原子键接； R7和R8独立地是

(a)H，

(b)芳基，

(c)C1-7烷基，它可以是部分不饱和的和任选被选自芳基、NR10R10、 R11、SOmR9、CONR10R10或卤素中的一个或多个取代基所取代，或；

(d)C3-8环烷基，它可以是部分不饱和的和任选被选自R11、NR7R8、 SOmR9或C1-7烷基中的一个或多个取代基所取代，该C1-7烷基任选被R11、 NR7R8或SOmR9取代，或

(e)R7和R8与它们所键接的氮原子一起形成het；

R9是

(a)芳基，

(b)het，

(c)C3-8环烷基，

(d)甲基，或

(e)C2-7烷基，它可以是部分不饱和的和任选被选自NR10R10、R11、 SH、CONR10R10或卤素中的一个或多个取代基所取代；

R10是

(a)H，

(b)甲基，或

(c)任选被OH取代的C2-7烷基；

R11是

(a)OR10，

(b)Ohet，

(c)O芳基，

(d)CO2R10，

(e)het，

(f)芳基，

(g)CN，或

(h)C3-8环烷基，它可以是部分不饱和的和任选被选自R11、NR7R8、 SOmR9或C1-7烷基中的一个或多个取代基所取代，该C1-7烷基任选被R11、 NR7R8或SOmR9取代；

R12是

(a)H，

(b)het，

(c)芳基，

(d)C3-8环烷基，

(e)甲基，或

(f)任选被NR7R8或R11取代的C2-7烷基；

R13是

(a)(P＝O)(OR14)2，

(b)CO(CH2)nCON(CH3)-(CH2)nSO3 -M+，

(c)氨基酸，

(d)C(＝O)芳基，或

(e)任选被NR7R8、芳基、het、CO2H或O(CH2)nCO2R14取代的C(＝O)C1-7 烷基；

R14是

(a)H，或

(b)C1-7烷基；

各i独立地是2，3或4；

各n独立地是1，2，3，4或5；

各m独立地是0，1或2；

M是钠，钾或锂；

芳基是苯基或单边稠合的双环碳环基团，其中至少一个环是芳族 的；

其中任何芳基任选被选自卤素、OH、氰基、CO2R14、CF3、C1-6烷氧基 和C1-6烷基中的一个或多个取代基所取代，该C1-6烷基可以进一步被1至3 个SR14、NR14R14、OR14或CO2R14取代；

het是具有选自氧、硫和氮中的1、2或3个杂原子的四-(4)，五-(5)， 六-(6)或七-(7)员饱和或不饱和杂环，它任选稠合到苯环上，或任何 双环杂环基团；

其中任何het任选被选自卤素、OH、氰基、苯基、CO2R14、CF3、C1-6 烷氧基、氧代、肟和C1-6烷基中的一个或多个取代基所取代，该C1-6烷基 可以进一步被1至3个SR14、NR14R14、OR14或CO2R14取代。

具体地说，C1-7烷基可以是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异 丁基，仲丁基，戊基，3-戊基，己基，或庚基；C3-7环烷基可以是环丙 基，环丁基，环戊基，环己基，或环庚基。

当C1-7烷基是部分不饱和的时，具体地说它可以是乙烯基，烯丙基， 1-丙烯基，2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1，3-丁二烯 基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-己烯基，2-己烯 基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基，乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基， 1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基， 4-戊炔基，5-己烯-1-炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基，或5- 己炔基。

特别优选的化合物是其中A是Cl和R2是CH2-吗啉，炔基 (alkynl)-CH2OH，CH2-(四氢-2H-吡喃-4-基)或(CH2)3OH的那些化合物。

具体的优选的化合物包括，但不局限于下列这些：

N-(4-氯苄基)-6-碘-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢 -3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-6-(羟甲基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-噌啉羧 酰胺；

N-(4-氯苄基)-6-(4-羟基-1-丁炔基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢 -3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-1-甲基-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3- 噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-8-{[(1R，2R)-1-羟基-2-甲基环己基]乙炔基}-1- 甲基-4-氧代-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢-3-噌啉羧酰 胺；

N-(4-氯苄基)-8-(环丙基乙炔基)-1-甲基-6-(4-吗啉基甲基)-4- 氧代-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-8-[3-(二甲基氨基)-1-丙炔基]-1-甲基-6-(4-吗 啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-1-甲基-4-氧代-8-{4-[(4R)-2-氧代-1，3-噁唑烷 -4-基]-1-丁炔基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢-3-噌啉 羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-8-(4-羟基-1-丁炔基)-1-甲基-6-(4-吗啉基甲 基)-4-氧代-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-8-[(1-羟基环己基)乙炔基]-1-甲基-6-(4-吗啉基 甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-8-(3，3-二环丙基-3-羟基-1-丙炔基)-1-甲基 -6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-8-[(3S)-3-羟基-1-丁炔基]-1-甲基-6-(4-吗啉基 甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

8-{3-[(氨基羰基)氨基]-3-甲基-1-丁炔基}-N-(4-氯苄基)-1-甲 基-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-1-甲基-8-[3-甲基-3-(4-硫代-1，3，5-三嗪烷 (triazinan)-1-基)-1-丁炔基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二 氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-8-[(3R)-3-羟基-1-丁炔基]-1-甲基-6-(4-吗啉基 甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-1-甲基-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代 -8-{4-[(4R)-2-氧代-1，3-噁唑烷-4-基]-1-丁炔基}-1，4-二氢-3-噌 啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-8-[3-(1，1-二氧基-4-硫代吗啉基)-1-丙炔基]-1- 甲基-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-8-(5-羟基-1-戊炔基)-1-甲基-6-(4-吗啉基甲 基)-4-氧代-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-8-{[(1R，2S)-2-羟基环戊基]乙炔基}-1-甲基 -6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-8-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔基)-1-甲基-6-(4-吗啉 基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-8-[3-(4，5-二氯-1H-咪唑-1-基)-1-丙炔基]-1-甲 基-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-8-(3-羟基-1-丙炔基)-1-甲基-6-(4-吗啉基甲 基)-4-氧代-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-1-甲基-4-氧代-8-(苯基乙炔基)-6-(四氢-2H-吡 喃-4-基甲基)-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-8-(3-羟基-3-苯基-1-丙炔基)-1-甲基-4-氧代 -6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-8-(3-羟基-1-丙炔基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢 -3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-8-(4-羟基-1-丁炔基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢 -3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-8-(3-羟基-1-丙炔基)-1-甲基-4-氧代-6-(四氢 -2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-8-(4-羟基-1-丁炔基)-1-甲基-4-氧代-6-(四氢 -2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-8-[3-(二甲基氨基)-1-丙炔基]-1-甲基-4-氧代 -6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4- 氧代-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-1-[3-(甲基硫基)丙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧 代-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-1-[(2-羟基乙氧基)甲基]-6-(4-吗啉基甲基)-4- 氧代-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-四氢-3-呋喃基 -1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-1-(1，2-二乙基-4-吡唑烷基)-6-(4-吗啉基甲 基)-4-氧代-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-1-(3-氧杂环丁烷基)-4-氧代 -1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺1；

N-(4-氯苄基)-1-{3-[(3-羟丙基)磺酰基]丙基}-6-(4-吗啉基甲 基)-4-氧代-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-1-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙基]-6-(4-吗啉基甲 基)-4-氧代-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-[(苯基亚磺酰基)甲 基]-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-[(苯基磺酰基)甲 基]-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-[(苯基硫基)甲 基]-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-四氢-2H-吡喃-3-基 -1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-1-[(甲基硫基)甲基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代 -1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-{[(4-氯苯基)亚磺酰基]甲基}-6-(4-吗啉基甲 基)-4-氧代-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-四氢-2H-吡喃-4-基 -1，4-氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-1-甲基-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-8-(4-硫代吗 啉基甲基)-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-8-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-1-甲基-6-(4-吗啉 基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-8-{[(3R)-3-羟基吡咯烷基]甲基}-1-甲基-6-(4- 吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-8-[(3-羟基-1-哌啶基)甲基]-1-甲基-6-(4-吗啉 基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

4-吗啉甲酸[3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-1-甲基-6-(4-吗啉基甲 基)-4-氧代-1，4-二氢-8-噌啉基]甲基酯；

N-(4-氯苄基)-8-(羟甲基)-1-甲基-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代 -1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-8-[(3-氰基苄基)氨基]-1-甲基-6-(4-吗啉基甲 基)-4-氧代-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-1-甲基-6，8-双(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢 -3-噌啉羧酰胺；

8-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-N-(4-氯苄基)-1-甲基-6-(4-吗 啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-1-甲基-8-{[1-甲基-2-(苯基磺酰基)乙基]氨 基}-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-8-{[3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-1-甲 基-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

8-氨基-N-(4-氯苄基)-1-甲基-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4- 二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-1-甲基-6-(4-吗啉基甲基)-8-[(3-硝基苄基)氨 基]-4-氧代-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-1-甲基-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-8-(四氢-2H- 吡喃-4-基氨基)-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3- 噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-6-(4-羟基-1-丁基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3- 噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-8-{[(1R，2R)-1-羟基-2-甲基环己基]乙基}-1-甲 基-4-氧代-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-8-(环丙基乙基)-1-甲基-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧 代-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-8-[3-(二甲基氨基)-1-丙基]-1-甲基-6-(4-吗啉 基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-1-甲基-4-氧代-8-{4-[(4R)-2-氧代-1，3-噁唑烷 -4-基]-1-丁基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢-3-噌啉羧 酰胺；

N-(4-氯苄基)-8-(4-羟基-1-丁基)-1-甲基-6-(4-吗啉基甲 基)-4-氧代-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-8-[(1-羟基环己基)乙基]-1-甲基-6-(4-吗啉基甲 基)-4-氧代-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-8-(3，3-二环丙基-3-羟基-1-丙基)-1-甲基-6-(4- 吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-8-[(3S)-3-羟基-1-丁基]-1-甲基-6-(4-吗啉基甲 基)-4-氧代-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

8-{3-[(氨基羰基)氨基]-3-甲基-1-丁基}-N-(4-氯苄基)-1-甲基 -6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-1-甲基-8-[3-甲基-3-(4-硫代-1，3，5-三嗪烷-1- 基)-1-丁基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-8-[(3R)-3-羟基-1-丁基]-1-甲基-6-(4-吗啉基甲 基)-4-氧代-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-1-甲基-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代 -8-{4-[(4R)-2-氧代-1，3-噁唑烷-4-基]-1-丁基}-1，4-二氢-3-噌啉 羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-8-[3-(1，1-二氧基-4-硫代吗啉基)-1-丙基]-1-甲 基-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-8-(5-羟基-1-戊基)-1-甲基-6-(4-吗啉基甲基)4- 氧代-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-8-{[(1R，2S)-2-羟基环戊基]乙基}-1-甲基-6-(4- 吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-8-(3-羟基-3-甲基-1-丁基)-1-甲基-6-(4-吗啉基 甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-8-[3-(4，5-二氯-1H-咪唑-1-基)-1-丙基]-1-甲基 -6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-8-[3-(1H-咪唑-1-基)-1-丙基]-1-甲基-6-(4-吗 啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-8-[3-(1H-咪唑-1-基)-1-丙炔基]-1-甲基-6-(4- 吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-8-(3-羟基-1-丙基)-1-甲基-6-(4-吗啉基甲 基)-4-氧代-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-1-甲基-4-氧代-8-(苯基乙基)-6-(四氢-2H-吡喃 -4-基甲基)-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-8-(3-羟基-3-苯基-1-丙基)-1-甲基-4-氧代 -6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-8-(3-羟基-1-丙基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3- 噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-8-(4-羟基-1-丁基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3- 噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-8-(3-羟基-1-丙基)-1-甲基-4-氧代-6-(四氢-2H- 吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-8-(4-羟基-1-丁基)-1-甲基-4-氧代-6-(四氢-2H- 吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-8-[3-(二甲基氨基)-1-丙基]-1-甲基-4-氧代 -6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺；

N-(4-氯苄基)-1-甲基-8-{[甲基(四氢-2-呋喃基甲基)氨基]甲 基}-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺。

下面的流程图A-O描述了本发明化合物的制备。全部的起始原料和 最终化合物是通过在这些流程图中描述的程序或通过与它们类似的程 序来制备，而这些对于有机化学领域中的普通技术人员是众所周知的。 在反应流程图中使用的全部变量都是根据下面所定义或根据权利要求 中所定义。

一般的环体系能够以几种方式制备。第一条路线的实例示于流程 图A中。4-氟-1-碘代苯(X＝H，Y＝I)用碱如二异丙基胺化锂处理和然后 用CO2骤冷的羧化过程可获得α-氟代羧酸A-2。通过用缩合剂如1，1’- 羰二咪唑活化该酸和然后用乙基丙二酸的TMS酯置换来将它衍生成β- 酮酯。重氮化，还原和环化提供了4-羟基噌啉-3-羧酸酯(Chem Pharm Bull，1988，38，1321)。在升高的温度下用胺如4-氯苄基胺的处理将 得到4-羟基噌啉-3-羧酰胺。

流程图A

这一必需的β-酮酯A-3可通过几种不同的方法来制备，其中的一 种示于流程图B中。3-溴-4-氟苯甲醛用胺如吗啉的还原胺化可得到取 代苯B-2。用n-BuLi的金属化和俘获N-甲氧基-N-甲基乙酰胺可得到酮 B-3，它通过用氢化钠和碳酸二乙酯处理而衍生成β-酮酯。

流程图B

此外，氟代苯C-2能够用二异丙基胺化锂来直接锂化。所获得的阴 离子用亲电子试剂如碘的俘获，随后去质子化和用CO2俘获，得到了双 取代的酸C-4。通过用缩合剂如1，1’-羰二咪唑活化该酸和用乙基丙二 酸的TMS酯置换，再次将它衍生成β-酮酯。

流程图C

该噌啉环体系能够按流程图D中所示来制备。苯胺的重氮化和然后 用丙二酸二乙酯的处理将得到环化前体。环化则通过如下来进行：水 解成二酸，用亚硫酰氯处理形成二酰氯和由TiCl4促进的环化(J.Chem. Soc.1961，2828-2843)。所获得的噌啉3-羧酸然后可与胺如4-氯苄 基胺缩合，这通过如下来实现：用缩合剂如1，1’-羰二咪唑活化该酸和 随后让活化的酸与所需的胺偶合。

流程图D

以上合成中所必需的苯胺能够从商业途径获得，根据文献程序制 备或进一步官能化，它的一个实例示于流程图E。苯胺的碘化还能够伴 随着用合适的碘化剂如ICl的处理。

流程图E

噌啉(A-6或D-6或O-6)能够通过如下来烷基化：用烷基化剂如甲基 碘和碳酸钾在DMF中的溶液进行处理或用碱如氢化钠或双(三甲基甲硅 烷基)胺化锂处理和然后用烷基化剂进行处理。另外地，化合物可以在 Mitsonubu条件下使用试剂如三苯基膦、偶氮二羧酸二乙基酯和适当的 醇如甲醇在氮上进行烷基化(流程图F)。

流程图F

该取代噌啉能够进一步衍生。一种此类衍生是化合物如其中Y＝I的 F-1与炔类如炔丙醇的钯催化的偶合，在流程图G中所示。该炔通过在 合适催化剂如钯或铂的存在下的氢化作用的还原可得到相应的烷烃 G-2。

流程图G

噌啉取代的衍生化的第二个实例是羟甲基取代噌啉的制备，在流 程图H中所示。噌啉环体系(其中X＝I的F-1)的钯催化的羧甲基化将得到 甲基酯H-1。该酯的还原将得到6-羟甲基取代噌啉。这能够通过用烷基 化剂如甲基碘和碳酸钾在DMF中的溶液处理，在氮上加以烷基化。

流程图H

醇类如在流程图H中描述的醇能够按流程图I中所示，通过用试剂 如甲磺酰氯加以活化和用亲核试剂如硫醇类或胺类(例如吗啉)置换， 来进一步衍生化。

流程图I

按流程图F制备的化合物能够进一步衍生化。此类衍生化的一个实 例示于流程图J中。化合物F-1(其中Y＝吗啉基甲基和X＝I)能够经历与炔 烃的钯催化的偶合，得到化合物如J-1。用合适的催化剂如钯/碳的氢 化将得到化合物如J-2。

流程图J

噌啉的进一步处理的另一实例示于流程图K中。酯K-1用双(三甲基甲 硅烷基)胺化锂和碘化铜的处理，随后用甲醇处理，将得到相应的氨基噌 啉K-2(JCS Chem Comm，1974，256)。通过用胺如4-氯苄基胺处理、随 后用醛或酮的还原胺化的酰胺形成过程将得到氨基取代的化合物K-3。

流程图K

必需的酯K-1能够通过酯A-5用合适的烷基化剂如甲基碘与合适的 碱如K2CO3的烷基化，或通过用碱如氢化钠处理，随后用烷基化剂如甲 基碘处理(如流程图L中所示)，来制备。

流程图L

噌啉核的进一步官能化也能够如流程图M中所示来完成。在硅烷如 三辛基硅烷或三丁基锡氢化物存在下噌啉F-1(其中X＝I)的钯催化的羰 化将得到醛M-1。在三乙酰氧基硼氢化钠存在下伯或仲胺的还原胺化将 得到氨基甲基衍生物M-2。

流程图M

取代噌啉的进一步官能化的附加实例示于流程图N中。醛M-1用试剂如 硼氢化钠的还原，随后所获得醇的酰化，将得到酯类和氨基甲酸酯类N-2。

流程图N

合成噌啉环体系的另一替代路线在流程图O中列出。在这一序列中 的关键步骤包括邻-炔基苯胺O-3的重氮化和环化，产生4-羟基-3-取代 噌啉O-4(Leibigs Ann.1995，775-779)。邻-炔基苯胺O-3能够经过 双碘化和与炔的相互偶合，从4-取代苯胺获得。O-4的去保护，随后使 用氧化剂如重铬酸吡啶鎓的氧化作用，或者使用试剂如IBX，随后使用 NaClO2的两步程序，将得到酸O-5。所获得的噌啉3-羧酸然后可以与胺 如4-氯苄基胺缩合，这通过如下来实现：用缩合剂如1，1’-羰二咪唑活 化该酸和随后让活化的酸与所需的胺偶合。

流程图O

本发明的化合物能够以它们的自然形式或作为盐形式使用。当化 合物有足够的碱性或酸性形成稳定的无毒性酸或碱盐时，该化合物作 为盐的施用是合适的。可药用盐的例子是用有机酸形成的酸加合盐， 该酸可形成生理上可接受的阴离子，例如，对甲苯磺酸根，甲磺酸根， 乙酸根，柠檬酸根，丙二酸根，酒石酸根，琥珀酸根，苯甲酸根，抗 坏血酸根，α-酮戊二酸根，和α-甘油磷酸根。合适的无机盐也可形 成，包括盐酸盐，硫酸盐，硝酸盐，碳酸氢盐，和碳酸盐。

可药用的盐可以通过使用现有技术中公知的标准程序获得，例如 通过足够碱性的化合物如胺与合适的酸反应获得生理上可接受的阴离 子。羧酸类的碱金属(例如，钠，钾或锂)或碱土金属(例如钙)盐也可 制备。

本发明的化合物能够以含有化合物和合适的赋形剂的药物组合物 形式来方便地施用，该组合物可用于抵抗病毒感染。含有适合于抗病 毒用途的化合物的药物组合物可由许多方法制备并含有现有技术中公 知的赋形剂。此类方法和成分的通常公认的概要是E.W.Martin的 Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mark Publ.Co.，第15版， 1975)。在为了完整性所需要的范围内，这一公开物特意地被引入供参 考。本发明的化合物和组合物可通过胃肠外途径(例如，由静脉内，腹 膜内或肌肉注射)，局部途径，鼻内途径，阴道内，口服，或直肠途径 给药，这取决于制剂是用于治疗内部还是外部病毒感染。

对于口服治疗给药，该活性化合物可以与一种或多种赋形剂相结 合并且以可吸收的片剂，口腔片，锭剂，胶囊，酏剂，悬浮液，糖浆 剂，糯米纸囊剂等形式使用。此类组合物和制剂应该含有至少0.1％的 活性化合物。该组合物和制剂的百分比当然可以加以变化并方便地是 在给定单位剂型的重量的大约2-大约60％之间。活性化合物在此类治 疗有用的组合物中的量应使得可以获得有效的剂量水平。

该片剂，锭剂，药丸，胶囊剂等也可含有下列成分：粘结剂如黄 蓍胶，阿拉伯胶，玉米淀粉或明胶；赋形剂如磷酸二钙；崩解剂如玉 米淀粉，马铃薯淀粉，藻酸等；润滑剂如硬脂酸镁；和甜味剂如蔗糖， 果糖，乳糖或阿斯巴甜或调味剂如薄荷，冬青油，或樱桃调味料可以 添加。当单位剂型是胶囊时，它除了上述类型的原料之外可以含有液 体载体，如植物油或聚乙二醇。各种的其它材料可作为涂层存在或改 变固体单位剂型的物理形态。例如，片剂，药丸，或胶囊可涂有明胶， 蜡，紫胶或糖等。糖浆剂或酏剂可以含有该活性化合物，作为甜味剂 的蔗糖或果糖，作为防腐剂的对羟苯甲酸甲基酯和丙基酯，染料和调 味料如樱桃或桔味调味剂。当然，用于制备任何单位剂型的任何材料 应该是可药用的并在所使用的量上基本上是无毒的。另外，该活性化 合物可引入到缓释制剂中和装置中，如由Alza公司以OROS商标销售的 依赖于渗透分配原理的那些装置。

化合物或组合物也可通过输注或注射来以静脉内或腹膜内途径给 药。活性化合物或它的盐的溶液能够在水中制备，任选与无毒的表面 活性剂混合。分散体也可在甘油，液体聚乙二醇，三醋精，环糊精和 它们的混合物中和在油中制备。在正常的贮存和使用条件下，这些制 剂含有防腐剂以防止微生物的生长。

适合于注射或输注的药物剂型能够包括含有活性成分的无菌水溶 液或分散体或无菌粉末，它们适合于无菌的可注射的或可输注的溶液 或分散体的临时制备，任选包封在脂质体内。在全部情况下，最终的 剂型应该是无菌的，流体的和在制造和贮存条件下稳定的。该液体载 体或媒介物能够是溶剂或液体分散介质，它们包括，例如，水，乙醇， 多元醇(例如，甘油，丙二醇，液体聚乙二醇等)，植物油，无毒的甘 油酯，和它们的合适的混合物。适当的流动性能够通过例如脂质体的 形成，对于分散体来说通过所需粒度的保持，或通过表面活性剂的使 用来维持。微生物作用的防止可通过各种抗细菌和抗真菌剂，例如， 对羟基苯甲酸酯类，氯代丁醇，苯酚，山梨酸，乙基汞硫代水杨酸钠 等来实现。在很多情况下，它优选包括等渗剂，例如，糖，缓冲剂或 氯化钠。可注射的组合物的持久吸收可通过在组合物中使用延迟吸收 的试剂例如单硬脂酸铝和明胶来实现。

无菌的可注射的溶液能够通过将活性化合物以所需量引入到合适 的溶剂中，根据需要，一起还引入以上列举的各种其它成分，然后过 滤灭菌来制备。对于用于无菌可注射的溶液的制备的无菌粉末，优选 的制备方法是真空干燥和冻干技术，它们得到了活性成分加上在预先 无菌过滤的溶液中存在的任何附加的所需成分的粉末。

对于局部给药，本发明化合物能够以纯净形式，即当它们为液体 时，被施用。然而，通常希望将它们作为组合物或配制剂，与皮肤可 用的载体(它可以是固体或液体)相结合，施用于皮肤。

有用的固体载体包括细微颗粒固体如滑石，粘土，微晶纤维素， 硅石，矾土等。有用的液体载体包括水，醇类或二醇类或水-醇/二醇 掺混物，本发明化合物以有效量溶解或分散在其中，任选借助于无毒 性的表面活性剂。辅助剂如香料和附加的抗微生物剂能够被加入，以 便对于给定的用途来优化各项性质。所获得的液体组合物能够从吸收 性填充料中给药，用于浸渍绷带及其它敷料，或使用泵型或气溶胶喷 雾器被喷雾到受影响的区域上。增稠剂如合成聚合物，脂肪酸，脂肪 酸盐和酯类，脂肪族醇，改性纤维素或改性矿物材料也可与液体载体 一起用于形成可涂抹的浆剂，凝胶剂，软膏，皂等，以便直接施用于 使用者皮肤上。

用于将通式I化合物分配到皮肤上的有用的皮肤用组合物的例子 是现有技术中已知的；例如参见Jacquet等人(美国专利 No.4,608,392)，Geria(美国专利No.4,992,478)，Smith等人(美国专 利No.4,559,157)和Wortzman(美国专利No.4,820,508)。

通式I化合物的有用的剂量能够通过在动物模型中对比它们的体 外和体内活性来测定。将在小鼠和其它动物中的有效剂量外推到人的 方法是现有技术中已知的；例如参见美国专利No.4,938,949。

化合物可方便地以单位剂型使用；例如，含有5-1000mg，适宜 地10-750mg，最适宜地50-500mg的活性成分/单位剂型。所需要的 剂量可以方便地在单个剂量中存在或作为以合适的时间间隔施用的均 分剂量存在，例如作为两个、三个、四个或更多个亚剂量/天。该亚剂 量本身可以进一步分成例如多次离散的松散间隔的给药；如从吹入器 的多次吸入或将多滴施加于眼内。

对于内部感染，该组合物能够以大约0.1-300mg/kg，优选1.0- 30mg/kg哺乳动物体重的剂量水平(根据游离碱计算)口服或胃肠外给 药，并以单位剂型用于人，以1-1000mg/单位剂量的量每天施用1-4 次。

对于肠胃外给药或对于眼部感染以滴剂给药，该化合物以大约0.1 -大约10％，更优选大约0.1-大约7％的浓度存在于水溶液中。溶液可 以含有其它成分，如乳化剂，抗氧化剂或缓冲剂。

通常，通式I的化合物在液体组合物如洗液中的浓度是大约 0.1-25wt％，优选大约0.5-10wt％。在半固体或固体组合物如凝胶或粉 剂中的浓度是大约0.1-5wt％，优选大约0.5-2.5wt％。

这里所公开的化合物和组合物的准确给药方法必然取决于所要治 疗的各个主体的需要，治疗的类型，当然还有医师的判断。本发明的 化合物能够被施用于需要治疗的动物。大多数情况上，这是针对人来 说的，但是家畜(例如：母牛，猪，山羊，绵羊，鹿等)和相伴动物(例 如狗，猫，鱼，马和鸟)的治疗也特定地考虑在本发明的范围内。

本发明进一步通过下面的非限制性实施例来说明。

制备例1

2-氟-5-碘苯甲酸

向iPr2NH(16.80mL)在200mL新蒸馏过的THF中的-78℃溶液中滴 加正丁基锂(68mL)，保持该反应的温度低于-65℃。该反应被搅拌10 分钟，然后经过20分钟的时间添加作为在10mL THF中的溶液形式的1- 氟-4-碘代苯(11.50mL)。该反应在-78℃下搅拌90分钟，然后用移液 管快速转移至乙醚(180mL)和干冰(大约75g)中。该反应在室温下搅 拌一夜。向该醚溶液中添加1N NaOH(100mL)和水(200mL)，将溶液放 入分液漏斗中。除去水层。该有机层用H2O洗涤(2×100mL)。全部的水 相部分被合并，在冰/H2O中冷却，用6N HCl酸化至pH2。这一溶液然 后用乙醚萃取(2×200mL)。该醚相部分被合并，用Na2SO4干燥，过滤， 和浓缩，得到浅黄色固体。在蒸汽浴中将固体溶于最小量的EtOAc中， 将己烷加入来影响重结晶。在冰箱中放置一夜之后，获得了结晶的白 色固体形式的产物(15.44g，58％)。物理特性如下：m.p.157-159 ℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.34，7.88，6.97；IR(drift)3098， 3079，3051，3017，3007，2998，2981，2971，2881，2817，1708， 1681，1300，1236，824cm-1；对于C7H4FIO2的分析计算：C，31.61；H， 1.52；实测：C，31.70；H，1.59。

制备例2

3-(2-氟-5-碘苯基)-3-氧代丙酸乙基酯

向2-氟-5-碘苯甲酸(制备例1，4.03g)在11mL新蒸馏过的THF中 的溶液中分几个小部分添加1，1-羰二咪唑(CDI)(2.96g)。观察到剧烈 的气体逸出。该反应被搅拌一夜。在单独的烧瓶中，将乙基丙二酸钾 盐(2.84g)悬浮于10mL CH3CN中。向该溶液中添加三甲基氯硅烷(2.15 mL)和该反应在室温下搅拌一夜。后一反应被冷却到0℃和滴加 DBU(5.00mL)。这一反应在0℃下搅拌3h。CDI加成物的溶液然后在上 方安装套管，混合物在0℃下搅拌2h。在由TLC证实完全转化成产物之 后，该溶液用水和6N HCl(8mL)骤冷。该反应用乙醚分配。该有机层 用1N HCl和然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，和浓缩，得到浅桔 黄色的油。将油溶于EtOAc中并吸附在硅石之上。色谱提纯(洗脱液3％ EtOAc/己烷)获得无色油形式的所需产物，在静置时发生结晶(2.51g， 49％)。物理特性如下：m.p.54-56℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 12.67，8.18，7.70，6.89，5.54，4.28，1.35；IR(drift)2984， 1627，1558，1476，1422，1390，1358，1292，1262，1221，1201， 1071，1028，823，807cm-1；MS(EI)m/z 336(M+)，336，249，122， 107，94，86，84，69，68，51；对于C11H10FIO3的分析计算：C，39.31； H，3.00；实测：C，39.35；H，2.92。

制备例3

4-羟基-6-碘-3-噌啉羧酸乙酯

将甲苯磺酰基叠氮化物(0.69g，根据Org.Prep.Proc.Intl.， 1981，13，112制备)在CH3CN(2mL)中的溶液作为一份加入到3-(2-氟 -5-碘苯基)-3-氧代丙酸乙酯(制备例2，1.01g)和NEt3(0.47mL)在 CH3CN(10mL)中的溶液(在冰/水浴中冷却至低于10℃)中。该反应在这 一温度下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌2h。该反应进行真空浓缩， 保持旋转蒸发器浴的温度低于50℃。该残留物在冰浴中冷却和添加2N NaOH。水溶液用CHCl3(2×200mL)萃取。该有机相部分被合并，用水 洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤，和真空浓缩，得到黄色油。该油通 过色谱法(洗脱液CH2Cl2(1L))提纯，得到浅黄色油形式的中间体重氮 化合物(1.20g，定量)。物理特性如下：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.75，6.87，4.24，1.24。

向重氮化合物(1.11g)在12mL异丙醚中的溶液中添加作为在4mL 异丙醚中的溶液形式的三丁基膦(0.86mL)。该反应在室温下搅拌30 分钟，然后回流5h。反应被冷却到室温和所获得的黄色固体进行过滤 和干燥。将固体溶于CH2Cl2/MeOH中和吸附在硅石上。色谱提纯(洗脱液 1％ MeOH/CH2Cl2(1L)，2％ MeOH/CH2Cl2(1L)，4％ MeOH/CH2Cl2(1L)，5％ MeOH/CH2Cl2(1L))获得黄色固体形式的所需产物(0.22g，21％)。物理 特性如下：m.p.242-244℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.00， 8.38，8.13，7.49，4.30，1.30；IR(drift) 3164，3128，3093， 1700，1621，1518，1455，1373，1348，1297，1224，1198，1121， 824，802 cm-1；MS(EI)m/z 344(M+)，272，120，92，91，89，86， 84，73，63，58；对C11H9IN2O3+H1的HRMS(FAB)计算值344.9738，实 测值344.9739。

制备例4

N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-碘-3-噌啉羧酰胺

4-羟基-6-碘-3-噌啉羧酸乙酯(制备例3，0.27g)和4-氯苄基胺 (3.50mL)的溶液在90℃下加热30分钟。该反应稍微被冷却和然后倾倒 在25mL EtOAc中。添加己烷来沉淀该产物和所获得的固体进行过滤和 干燥。该产物进一步用CH2Cl2/己烷研制(0.29g，85％)来纯化。物理特 性如下：m.p.307-308℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.99， 8.47，8.15，7.57，7.40，4.55；IR(drift)2972，2958，2901， 2846，1645，1601，1557，1488，1458，1356，933，922，822，806， 722cm-1；MS(ESI)m/z439.8(M+H)+，437.8(M-H)-；对于C16H11ClIN3O2 的分析计算值：C，43.71；H，2.52；N，9.56；实测值：C，43.94； H，2.50；N，9.43。

实施例1

N-(4-氯苄基)-6-碘-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺

将碘代甲烷(0.028mL)加入到N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-碘-3-噌啉 羧酰胺(制备例4，0.16g)和K2CO3(0.20g)在6mL无水DMF中的悬浮液中。 该反应在90℃下加热1h。该反应被冷却到室温和倾倒在75mL H2O中。 所获得的黄色固体进行过滤和干燥。固体溶于CH2Cl2中和吸附在硅石 上。色谱提纯(CH2Cl2(2L)，0.5％ MeOH/CH2Cl2(2L)，0.75％ MeOH/CH2Cl2(1L)，1％ MeOH/CH2Cl2(1L)，1.5％ MeOH/CH2Cl2(1L)，3.5％ MeOH/CH2Cl2(1L)，10％ MeOH/CH2Cl2(1L))获得了灰白色固体形式的产 物(0.062g，39％)。物理特性如下：m.p.194-195℃；1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ9.86，8.52，8.24，7.76，7.40，7.38，4.55，4.22； IR(drift)1671，1601，1589，1549，1544，1490，1463，1412，1320， 1278，1 180，819，808，723，666cm-1；MS(ESI)m/z453.7(M+H)+， 452.8(M-H)-；对于C17H13ClIN3O2的分析计算：C，45.01；H，2.89；N， 9.26；实测：C，44.63；H，2.98；N，8.91。

实施例2

N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢 -3-噌啉羧酰胺

N-(4-氯苄基)-6-碘-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺(实 施例1，0.13g)，炔丙醇(0.035mL)，CuI(0.028g)，和Pd(PPh3)2Cl2 (0.013g)在11mL二乙胺中的悬浮液在室温下搅拌18h。在反应中的固 体被过滤，用水洗涤，和干燥。固体溶于CH2Cl2中和吸附在硅石上。色 谱提纯(洗脱液CH2Cl2(1L)，1％ MeOH/CH2Cl2(1L)，2％ MeOH/CH2Cl2(1L)， 3％ MeOH/CH2Cl2(1L)，5％ MeOH/CH2Cl2(1L))获得褐色固体形式的所需产 物(0.094g，85％)。物理特性如下：m.p.229-231℃；1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ9.92，8.19，7.96，7.40，5.45，4.55，4.36，4.24； IR(drift)3365，3273，1656，1598，1551，1479，1410，1351，1284， 1034，1028，821，812，671，646cm-1；MS(ESI)m/z 382.1(M+H)+； 对于C20H16ClN3O3+H1的HRMS(FAB)计算值382.0958，实测值382.0963。

实施例3

N-(4-氯苄基)-6-(4-羟基-1-丁炔基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢 -3-噌啉羧酰胺

N-(4-氯苄基)-6-碘-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-噌啉羧酰胺[实 施例1](0.12g)，碘化铜(0.020g)，Pd(PPh3)2Cl2(0.0067g)和3-丁炔 基-1-醇(0.030mL)在10mL二乙胺中的溶液在室温下搅拌18h。该反 应被分配在乙酸乙酯和H2O之间。该水层用乙酸乙酯萃取3次。该有 机相被合并，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。该残留物溶于CH2Cl2/MeOH 中和吸附在硅石上。通过Biotage Flash 40S提纯(洗脱液CH2Cl2(1L)， 1％ MeOH/CH2Cl2(1L)，2％ MeOH/CH2Cl2(1L)，3％ MeOH/CH2Cl2(1L))获得 所需产物，它用CH2Cl2/己烷重结晶(0.059g，56％)。物理特性如下：m.p. 227-229℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6) δ9.90，8.18，7.93， 7.40，4.97，4.55，4.24，3.62，2.62；IR(drift) 3238，3176， 1671，1614，1594，1551，1493，1470，1411，1321，1281，1045， 825，808，733cm-1；MS(ESI)m/z 396.0(M+H)+；对于C21H18ClN3O3+H1 的HRMS(FAB)计算值396.1115，实测值396.1114。

制备例5

3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-噌啉羧酸甲基酯

在火焰干燥的烧瓶中装入N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-碘-3-噌啉羧 酰胺(制备例4，0.23g)，NEt3(0.15mL)，Pd(PPh3)2Cl2(0.071g)，甲 醇(0.85mL)，和无水DMF(5mL)。该反应处于CO气球气氛中并在70 ℃下加热5h，在此时TLC显示起始原料的消失。该反应被冷却到室温 和倾倒在40mL 1N HCl中。所获得的固体进行过滤和干燥。将粗固体 溶于CH2Cl2/MeOH中和吸附在硅石上。色谱提纯(洗脱液1％ MeOH/CH2Cl2(1L)，1.5％ MeOH/CH2Cl2(1L)，2％ MeOH/CH2Cl2(3L)，3％ MeOH/CH2Cl2(1L))获得灰白色固体形式的所需产物(0.12g，64％)。物 理特性如下：m.p.308-310℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.37， 9.80，8.72，8.34，7.83，7.41，4.55，3.92；IR(drift) 1725， 1661，1625，1600，1581，1535，1486，1296，1276，1245，1237， 1129，823，806，761cm-1；MS(EI)m/z 371(M+)，142，141，140， 139，125，89，88，74，73，51；对于C18H14ClN3O4+H1的HRMS(FAB) 计算值372.0751，实测值372.0757。

制备例6

N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(羟甲基)-3-噌啉羧酰胺

向3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-噌啉羧酸甲酯(制备例 5，0.48g)在40mL THF中的悬浮液中滴加氢化锂铝(2.60μl)。该反应 变深绿色。在1h后，该反应小心地用水，15％NaOH，然后再次用水骤 冷。该反应进行过滤以除去铝盐。该滤液被浓缩，将所获得的残留物 溶于CH2Cl2/MeOH中和吸附在硅石上。色谱提纯(洗脱液CH2Cl2(1L)， 0.5％ MeOH/CH2Cl2(1L)，1％ MeOH/CH2Cl2(1L)，2％ MeOH/CH2Cl2(1L)， 3％ MeOH/CH2Cl2(1L)，4％ MeOH/CH2Cl2(1L)，5％ MeOH/CH2Cl2(2L)， 5.5％ MeOH/CH2Cl2(2L))获得所需产物(0.23g，52％)。物理特性如下： m.p.296-298℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.12，8.14，7.84， 7.74，7.41，5.50，4.66，4.56；IR(drift)2922，2873，1647， 1602，1555，1490，1358，1183，1022，930，919，836，808，722， 684cm-1；MS(FAB)m/z 344(MH+)，346，344，287，229，153，133， 125，121，107，103；对于C17H14ClN3O3+H1的HRMS(FAB)计算值344.0802， 实测值344.0805。

实施例4

N-(4-氯苄基)-6-(羟甲基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-噌啉羧 酰胺

N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(羟甲基)-3-噌啉羧酰胺(制备例6， 0.12g)，K2CO3(0.21g)和碘代甲烷(26μl)在5mL无水DMF中的溶液在 90℃下加热1.5h。该反应被冷却到室温和倾倒在50mL水中。所获得的 固体进行过滤和干燥，然后溶于CH2Cl2/MeOH中和吸附在硅石上。色谱 提纯(洗脱液CH2Cl2(1L)，0.5％ MeOH/CH2Cl2(2L)，1％ MeOH/CH2Cl2(1L)， 1.5％ MeOH/CH2Cl2(1L)，2％ MeOH/CH2Cl2(1L)，2.5％ MeOH/CH2Cl2(3L)， 3％ MeOH/CH2Cl2(1L)，4％ MeOH/CH2Cl2(1L)，6％ MeOH/CH2Cl2(1L)， 8％ MeOH/CH2Cl2(1L))获得白色固体形式的所需产物(0.044g，36％)。 物理特性如下：m.p.203-205℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 10.11，8.23，7.95，7.92，7.40，5.54，4.68，4.56，4.26；IR(drift) 3380，1653，1600，1551，1482，1406，1351，1107，1090，1015， 813，801，727，709，659cm-1；MS(FAB)m/z 358(MH+)，511，361， 360，359，358，217，127，125，123，39；对于C18H16ClN3O3+H1的HRMS (FAB)计算值358.0958，实测值358.0961。

实施例5

N-(4-氯苄基)-1-甲基-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3- 噌啉羧酰胺

向N-(4-氯苄基)-6-(羟甲基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-噌啉羧 酰胺[实施例4](0.062g)，DMAP(0.015g)和可力丁(0.030mL)在火焰 干燥的烧瓶内的5mL无水DMF中的溶液中以一份添加甲磺酰氯(0.015 mL)。该反应在室温下搅拌18h。然后以一份添加吗啉(0.16mL)，该反 应在室温下搅拌5h。该反应被倾倒在50mL水中。该水溶液用CH2Cl2萃取 3次，然后用EtOAc萃取2次。该有机相被合并，用Na2SO4干燥，过滤和浓 缩。将残留物溶于CH2Cl2中和吸附在硅石上。由Biotage Flash 40S提纯 (洗脱液CH2Cl2(1L)，1％ MeOH/CH2Cl2(1L)，2％ MeOH/CH2Cl2(1L)，3.5％ MeOH/CH2Cl2(1L)，5％ MeOH/CH2Cl2(1L))获得浅黄色固体形式的所需产 物(0.034g，46％)。物理特性如下：m.p.190-192℃；1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ8.17，7.94，7.40，4.56，4.26，3.66，3.58，2.39；MS (ESI)m/z 427.0(M+H)+；对于C22H23ClN4O3+H1的HRMS(FAB)计算值 427.1537，实测值427.1544。

实施例5的另一合成途径是如下：

制备例7

4-(3-溴-4-氟苄基)吗啉

将3-溴-4-氟苯甲醛(50.0g)在1，2-二氯乙烷(500mL)中的溶液冷 却到0℃。缓慢地添加乙酸(14.1mL)和吗啉(23.6mL)，维持该温度低 于4℃。全部一次性添加三乙酰氧基硼氢化钠(78.3g)，维持该温度低 于5℃。混合物升至室温并搅拌18小时。该反应用1N NaOH(200mL) 骤冷和用CH2Cl2(500mL)萃取。有机层用1N NaOH(2×200mL)洗涤。该 水层被合并，用CH2Cl2(100mL)反萃取。该有机层被合并和用0.5N HCl(5×250mL)萃取。酸性水层被合并，添加2N NaOH，直到溶液变 碱性为止(pH＝12)。该水层然后用CH2Cl2(6×100mL)萃取。该有机层 被合并，干燥(MgSO4)和真空浓缩，得到透明无色的油。该粗产物进行 蒸馏(126℃，0.3乇)获得48.9g(72％)的标题化合物，为透明、无色的 油。物理特性：Bp 126℃(0.3乇)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.62， 7.35-7.29，3.56，3.45，2.34；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ157.3， 136.1，133.3，129.8，116.2，107.7，66.1，60.9，53.0；IR(Liq.) 2855，2807，1495，1455，1348，1257，1244，1118，1009，862cm-1； MS(ESI+)m/z 274(M+H)+。对于C11H13BrFNO分析计算：C，48.20；H， 4.78；N，5.11；Br，29.15。实测值：C，48.04；H，4.79；N，5.11； Br，28.18。

制备例8

1-(2-氟-5-(4-吗啉基甲基)苯基)乙酮

将4-(3-溴-4-氟苄基)吗啉(制备例7，35.5g)溶于THF(400mL)中和 冷却到-75℃。正丁基锂在己烷(2.5M，57.0mL)中的溶液经加料漏斗加 入，维持该温度低于-68℃。经加料漏斗添加N-甲氧基-N-甲基乙酰胺 (16.0g)在THF(50mL)中的溶液，维持该温度低于-65℃。该反应在-75℃ 下搅拌1h和经-夜升至室温。该反应用1N HCl(150mL)骤冷和倾倒在乙 酸乙酯(400mL)中。该水层被分离，用饱和NaHCO3水溶液加以碱化，并 用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3(2×100ml)和 盐水(50ml)洗涤。合并的水相洗涤液用乙酸乙酯(100ml)反萃取。该有 机层被合并，干燥(Na2SO4)，和真空浓缩，得到黄色油。该粗产物进行 蒸馏(135℃，0.3乇)，获得19.7g(64％)的标题化合物，为透明无色的油。 物理特性：Bp 135℃(0.3乇)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.72， 7.61-7.56，7.31，3.56，3.48，2.58，2.34；IR(liq.)1996，1979， 1919，1688，1612，1492，1417，1361，1291，1281，1212，1118，865 cm-1；MS(ESI+)m/z 238(M+H)+。对于C13H16FNO2的分析计算：C，65.81； H，6.80；N，5.90。实测值：C，65.43；H，6.75；N，5.84。

制备例9

3-(2-氟-5-(4-吗啉基甲基)苯基)-3-氧代丙酸乙基酯

在0℃下将氢化钠(在矿物油中60％分散体，6.6g)慢慢加入到1-(2-氟 -5-(4-吗啉基甲基)苯基)乙酮(制备例8，19.6g)在碳酸二乙酯中的溶液 中。混合物在0℃下搅拌1h和经一夜升至室温1。该反应用乙酸(10mL)骤 冷，用水稀释(200mL)和用饱和Na2CO3水溶液调成碱性。混合物用乙醚 (3×200mL)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3(100mL)和盐水(50mL)洗 涤。合并的水层用乙醚(50mL)反萃取。该有机层被合并，干燥(Na2SO4) 和真空浓缩，得到橙色油。该粗产物用柱色谱法(庚烷/IPA，8/1；4/1； CH2Cl2/MeOH，98/2)提纯，获得20.2g(79％)的化合物，为黄色油。物理特 性：1H NMR(300MHz，DMSO-d6) δ 7.78，7.65-7.60，7.32，4.10， 4.05，3.57，3.50，2.34，1.16；IR(liq.)1996，1979，1744，1689， 1626，1611，1493，1331，1260，1215， 1147，1117，865cm-1；MS(ESI+) m/z 310(M+H)+。对于C16H20FNO4的分析计算值：C，62.12；H，6.52；N， 4.53。实测值：C，61.96；H，6.67；N，4.44。

制备例10

2-重氮基-3-[2-氟-5-(4-吗啉基甲基)苯基]-3-氧代丙酸乙基酯

向3-(2-氟-5-(4-吗啉基甲基)苯基)-3-氧代丙酸乙酯(制备例9， 5.00g)和三乙胺(2.48mL)在50mL CH3CN中的冷却至0℃的溶液中添加 甲苯磺酰基叠氮化物(3.51g，根据Org.Prep.Proc.Intl.，1981， 13，112制备)在10mL CH3CN中的溶液。该反应在0℃搅拌15分钟，然 后在室温下搅拌2h。该反应被浓缩(低于50℃)。添加2N NaOH(25mL)。 水层用CHCl3(3×)萃取。合并的有机层进行洗涤、干燥和浓缩，得到 4.68g(86％)的黄色油形式的所需产物。物理特性如下：1H NMR(CDCl3) δ7.52，7.44，7.06，4.24，3.75，3.55，2.50，1.24；对于C16H18FN3O4 的MS(ESI+)：m/z 336.1(M+H)+。

制备例11

4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉羧酸乙基酯

将Bu3P(3.90mL)在二噁烷(20mL)中的溶液加入到2-重氮基-3-[2- 氟-5-(4-吗啉基甲基)苯基]-3-氧代丙酸乙酯(制备例10，3.16g)在干 燥二噁烷(56mL)中的搅拌溶液中。混合物在室温下搅拌30分钟，然后 温和地回流1.5h。该反应被冷却和浓缩。该粗产物通过柱色谱法 (CH2Cl2/MeOH，99/1；CH2Cl2/MeOH，98/2；CH2Cl2/MeOH，95/5)提纯， 得到灰白色固体形式的0.200g的所需产物。通过在130℃下将在色谱法 中分离的无环中间体在二甘醇二甲醚(32mL)中加热3.5h而获得附加 的材料。所获得的混合物被浓缩。粗产物用柱色谱法(CH2Cl2/MeOH， 99/1；CH2Cl2/MeOH，98/2；CH2Cl2/MeOH，95/5)提纯，得到0.531g的 所需产物。来自第一步骤的未反应起始原料再处理成Bu3P(二噁烷，回 流，5小时)，色谱法提纯，和如以上所述的未环化物的环化(二甘醇二 甲醚，3.5小时)将得到附加1.06g的所需产物，达到1.79g的总产量 (40％)。物理特性如下：m.p.195-197℃(度)；1H NMR(DMSO-d6)δ 14.0，8.01，7.83，7.67，4.30，3.60，2.38，1.30；对于C16H19N3O4 的MS(ESI-)：m/z 316.1(M-H)-。

制备例12

N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉羧酰胺

将4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉羧酸乙酯(制备例11，0.382g) 和4-氯苄基胺(1.46ml)的溶液加热至80℃达30分钟，在这一段时间之 后形成了固体物。该反应用Et2O稀释和所获得的固体被收集和干燥， 得到0.443g(89％)灰白色固体形式的所需化合物。物理特性如下：m.p. 277-280℃(dec)；1H NMR(DMSO-d6)δ10.12，8.09，7.86，7.74， 7.40，4.56，3.63，3.58，2.38；对于C21H21ClN4O3的MS(ESI+)：m/z 413.0 (M+H)+MS(ESI-)，410.9(M-H)-。

实施例5

N-(4-氯苄基)-1-甲基-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3- 噌啉羧酰胺

向N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉羧酰胺[制备 例12](200mg)在干燥二甲亚砜(15ml)中的悬浮液中添加双(三甲基甲 硅烷基)胺化锂(0.51mL的在己烷中1M浓度的溶液)。混合物被搅拌15 分钟，经过这一时间之后全部物质溶解。然后添加甲基碘(0.032mL)， 该反应搅拌另外2h。混合物被分配在EtOAc和水之间。该水层用 EtOAc(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥和浓缩。该粗产物在 硅石上进行色谱分离(梯度CH2Cl2，1％ MeOH/CH2Cl2，2％ MeOH/CH2Cl2， 3％ MeOH/CH2Cl2)。由TLC显示为均匀的各级分被合并并加以浓缩。将来 自色谱柱的残留物溶于CH2Cl2中。添加己烷来沉淀该产物。所获得的固 体被收集和干燥，得到0.079g(39％)的白色固体的标题化合物。物理特 性与以上报道的相同。

本发明化合物的试验

本发明化合物的抗病毒活性可使用现有技术中众所周知的药理模 型或使用如下所述的试验A来测定。

通式(I)的化合物和它的药物学上可接受的盐类可用作抗病毒剂。 因此，它们可用于抵抗包括人在内的动物中的病毒感染。化合物通常 有抗疱疹病毒的活性，并且特别用于抗水痘带状疱疹病毒(ZVZ)，EB 病毒，单纯性疱疹病毒，人疱疹病毒8型(HHV-8)和巨细胞病毒(CMV)。

尽管本发明的许多化合物显示了抗CMV聚合酶的活性，但是这些化 合物可通过这一或其它作用机理来抗巨细胞病毒。因此，这些化合物 抗CMV聚合酶的活性的下面叙述不是限制本发明到特定的作用机理。

试验A

该HCMV聚合酶试验通过使用在几篇文献中描述的闪烁亲近试验 (SPA)来进行，如N.D.Cook等人，Pharmaceutical Manufacturing International，49-53页(1992)；K.Takeuchi，Laboratory Practice，9月发行(1992)；US专利No.4,568,649(1986)；它们被引 入本文供参考。反应在96-孔板中进行。该试验是在有5.4mM HEPES(pH7.5)、11.7mM KCl、4.5mM MgCl2、0.36mg/ml BSA和 90nM 3H-dTTP的100μl体积中进行的。试验用和不用最终2mM浓度 的CHAPS(3-[(3-胆酸酰胺基(cholamido)丙基)-二甲基铵]-1-丙烷- 磺酸盐)来进行。HCMV聚合酶在含有50％甘油，250mM NaCl，10mM HEPES(pH7.5)，100μg/ml BSA，和0.01％叠氮化钠的酶稀释缓冲液 中进行稀释。该HCMV聚合酶(它在重组杆状病毒感染的SF-9细胞中表 达和根据文献程序来提纯)是以最终反应体积即100μl的10％(或10μ l)添加。化合物在50％DMSO中稀释，将10μl加入到每一孔中。对照 孔含有等浓度的DMSO。除非另外指明，否则，通过向含有酶、底物和 所述化合物的反应混合物中添加6nM生物素化的poly(dA)-oligo(dT) 模板/引物来引发反应。将板在25℃或37℃水浴中温育并通过添加40 μl/反应的0.5M EDTA(pH8)/孔来结束。反应在时间框架内结束，在 这一时间中底物引入是线性的并根据所使用的酶和条件来变化，即对 于HCMV聚合酶需要30分钟。在反应结束之后添加10μl的链霉抗生物 素蛋白-SPA珠粒(20mg/ml，在PBS/10％甘油中)。板在37℃下温育10 分钟，然后平衡到室温，并在Packard Topcount上计数。使用计算机 软件来进行线性回归和计算IC50。

以上HCMV聚合酶试验的修改版本按以上所述来进行，但是有以下 变化：化合物稀释在100％ DMSO中，直至最终稀释到试验缓冲液中为止。 在先前的试验中，化合物被稀释在50％ DMSO中。将4.5mM二硫苏糖醇 (DTT)加入到聚合酶缓冲液中。同时，使用不同批的CMV聚合酶，它似 乎更具活性，导致更快速的聚合酶反应。在这一试验中通式I的代表性 化合物的试验结果示于表1中。全部的结果作为聚合酶IC50(μM)值列 出。在表1中，该术语“nd”指没有测定的活性数据。     实施例     HCMV     HSV    VZV     1     5.5     nd    nd     2     2.7     1.7    1.1     3     9.8     nd    nd     4     16.7     nd    nd     5     1.2     nd    nd

在参考优选的实施方案详细地描述本发明之后，显然，在不脱离 所附权利要求书的范围的前提下各种修改和变化是可能的。

本发明的背景