治疗糖尿病性足部感染的噁唑烷酮肠胃外、静脉内和口服给药
阅读：264发布：2020-05-13
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1、治疗哺乳动物糖尿病性足部感染的方法，包含对该哺乳动物口 服给以药学有效量的噁唑烷酮抗生素。
2、根据权利要求1的治疗糖尿病性足部感染的方法，其中该抗生 素是药物制剂的形式。
3、根据权利要求1的治疗糖尿病性足部感染的方法，其中该哺乳 动物选自由人、牲畜和宠物组成的组。
4、根据权利要求3的治疗糖尿病性足部感染的方法，其中该哺乳 动物是人。
5、根据权利要求2的治疗糖尿病性足部感染的方法，其中该药物 制剂包含普通片或包衣片、胶囊剂、锭剂、粉剂、溶液、混悬液、乳剂、 糖浆剂或其组合。
6、根据权利要求2的治疗糖尿病性足部感染的方法，其中该药物 制剂含有约200mg至约900mg的药学有效量噁唑烷酮。
7、根据权利要求6的治疗糖尿病性足部感染的方法，其中该药物 制剂含有约500mg至约700mg的药学有效量噁唑烷酮。
8、根据权利要求7的治疗糖尿病性足部感染的方法，其中该药物 制剂含有约600mg的药学有效量噁唑烷酮。
9、根据权利要求1的治疗糖尿病性足部感染的方法，其中该方法 进一步包含对该哺乳动物给以第二抗生素。
10、根据权利要求1的治疗糖尿病性足部感染的方法，其中该方法 进一步包含对该哺乳动物给以非抗生素药物。
11、根据权利要求9的治疗糖尿病性足部感染的方法，其中该第二 抗生素选自由氨基苷、头孢菌素、大环内酯、培南、喹诺酮、磺胺、四 环素及其组合组成的组。
12、根据权利要求9的治疗糖尿病性足部感染的方法，其中该第二 抗生素是口服、肠胃外、静脉内或局部给药的，对成人给以1-10mg/kg 每天。
13、根据权利要求1的治疗糖尿病性足部感染的方法，其中所述方 法进行1至60天。
14、根据权利要求1的治疗糖尿病性足部感染的方法，其中该药物 制剂每日给药2至4次。
15、根据权利要求1的治疗糖尿病性足部感染的方法，其中该糖尿 病性足部感染表现为脓性或非脓性排液或溢液、红斑、波动、热或局部 温热、疼痛或触诊触痛、足上破裂或未破裂皮肤下发炎的、发红的、肿 胀的、硬结的或触痛的区域，它们可以伴有发热。
16、根据权利要求1的治疗糖尿病性足部感染的方法，其中该感染 是由葡萄球菌、链球菌、肠球菌或其组合所导致的。
17、根据权利要求16的治疗糖尿病性感染的方法，其中该感染是 由葡萄球菌所导致的。
18、根据权利要求1的治疗糖尿病性足部感染的方法，其中该感染 是由细菌的耐药性菌株所导致的，选自由甲氧西林耐药性金黄色葡萄球 菌(MRSA)、万古霉素耐药性肠球菌(VRE)、糖肽居间的金黄色葡萄球菌 (GISA)和万古霉素耐药性金黄色葡萄球菌(VISA)及其组合组成的组。
19、根据权利要求1的治疗糖尿病性足部感染的方法，其中该化合 物是下式：
或其药学上可接受的盐，其中：
A是结构i、ii、iii或iv
B选自环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取 代的芳基、het和取代的het，或者
B和一个R1，与B和一个R1所键合的苯基碳原子，一起构成het， 该het可选地是取代的het；
X是选自-CH2-NH-C(O)-R2、-CH2-R2和-CH2-Y-R2的基团；
Y是O、S或-NH-；
R1独立地选自H、烷基、烷氧基、氨基、NO2、CN、卤代、取代的烷 基、取代的烷氧基和取代的氨基；而
R2独立地选自H、-OH、氨基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的 烷氧基、链烯基、取代的链烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取 代的环烯基、het、取代的het、芳基和取代的芳基。
20、根据权利要求19的治疗糖尿病性足部感染的方法，其中该噁唑 烷酮是下式：
或其药学上可接受的盐。
21、根据权利要求19的治疗糖尿病性足部感染的方法，其中该噁唑 烷酮是下式：
或其药学上可接受的盐，其中：
n是0、1或2；
R选自下组：氢；可选被一个或多个取代基取代的C1-C8烷基，取代 基选自由F、Cl、羟基、C1-C8烷氧基、C1-C8酰氧基或-CH2-苯基组成的 组；C3-C6环烷基；氨基；C1-C8烷基氨基；C1-C8二烷基氨基；或C1-C8烷 氧基；
R3在每次出现时独立地选自由H、CH3、CN、CO2H、CO2R和(CH2)mR6 组成的组，其中m是1或2；
R4在每次出现时独立地选自由H、F和Cl组成的组；
R5是H或CH3；
R6选自由H、OH、OR、OCOR、NH2、NHCOR和N(R7)2组成的组；
R7在每次出现时独立地选自由H、对-甲苯磺酰基和可选被一个或多 个取代基取代的C1-C4烷基组成的组，取代基选自由Cl、F、OH、C1-C8 烷氧基、氨基、C1-C8烷基氨基和C1-C8二烷基氨基组成的组。
22、根据权利要求1的治疗糖尿病性足部感染的方法，其中该噁唑 烷酮是下式：
或其药学上可接受的盐，其中：
X是N或CH；
R9和R10独立地是H或F；
R8是H、苄基或-C(＝O)C1-4烷基。
23、根据权利要求22的治疗糖尿病性足部感染的方法，其中该噁唑 烷酮化合物是2，2-二氟-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(4-羟乙酰基哌嗪-1-基) 苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代乙酰胺。
24、根据权利要求21的治疗糖尿病性足部感染的方法，其中该噁唑 烷酮化合物是(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷 基]甲基]乙酰胺。
25、治疗哺乳动物糖尿病性足部感染的方法，包含对该哺乳动物肠 胃外给以药学有效量的噁唑烷酮抗生素。
26、根据权利要求25的治疗糖尿病性足部感染的方法，其中该肠 胃外给药是静脉内给药。
27、根据权利要求25的治疗糖尿病性足部感染的方法，其中该噁唑 烷酮抗生素是药物制剂的形式。
28、根据权利要求25的治疗糖尿病性足部感染的方法，其中该哺 乳动物选自由人、牲畜和宠物组成的组。
29、根据权利要求28的治疗糖尿病性足部感染的方法，其中该哺 乳动物是人。
30、根据权利要求27的治疗糖尿病性足部感染的方法，其中该药 物制剂包含溶液、混悬液、乳剂、糖浆剂或其组合。
31、根据权利要求25的治疗糖尿病性足部感染的方法，其中该药 物制剂含有约200mg至约900mg的药学有效量噁唑烷酮。
32、根据权利要求31的治疗糖尿病性足部感染的方法，其中该药 物制剂含有约500mg至约700mg的药学有效量噁唑烷酮。
33、根据权利要求32的治疗糖尿病性足部感染的方法，其中该药 物制剂含有约600mg的药学有效量噁唑烷酮。
34、根据权利要求25的治疗糖尿病性足部感染的方法，其中该方 法进一步包含对该哺乳动物给以第二抗生素。
35、根据权利要求25的治疗糖尿病性足部感染的方法，其中该方 法进一步包含对该哺乳动物给以非抗生素药物。
36、根据权利要求34的治疗糖尿病性足部感染的方法，其中该第 二抗生素选自由氨基苷、头孢菌素、大环内酯、培南、喹诺酮、磺胺、 四环素及其组合组成的组。
37、根据权利要求34的治疗糖尿病性足部感染的方法，其中该第 二抗生素是口服、肠胃外、静脉内或局部给药的，对成人给以1-10mg/kg 每天。
38、根据权利要求25的治疗糖尿病性足部感染的方法，其中所述 方法进行1至60天。
39、根据权利要求25的治疗糖尿病性足部感染的方法，其中该药 物制剂每日给药2至4次。
40、根据权利要求25的治疗糖尿病性足部感染的方法，其中该糖 尿病性足部感染表现为脓性或非脓性排液或溢液、红斑、波动、热或局 部温热、疼痛或触诊触痛、足上破裂或未破裂皮肤下发炎的、发红的、 肿胀的、硬结的或触痛的区域，它们可以伴有发热。
41、根据权利要求25的治疗糖尿病性足部感染的方法，其中该感 染是由葡萄球菌、链球菌、肠球菌或其组合所导致的。
42、根据权利要求41的治疗糖尿病性感染的方法，其中该感染是 由葡萄球菌所导致的。
43、根据权利要求25的治疗糖尿病性足部感染的方法，其中该感 染是由细菌的耐药性菌株所导致的，选自由甲氧西林耐药性金黄色葡萄 球菌(MRSA)、万古霉素耐药性肠球菌(VRE)、糖肽居间的金黄色葡萄球 菌(GISA)和万古霉素耐药性金黄色葡萄球菌(VISA)及其组合组成的组。
44、根据权利要求25的治疗糖尿病性足部感染的方法，其中该化 合物是下式：
或其药学上可接受的盐，其中：
A是结构i、ii、iii或iv
B选自环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取 代的芳基、het和取代的het，或者
B和一个R1，与B和一个R1所键合的苯基碳原子，一起构成het， 该het可选地是取代的het；
X是选自-CH2-NH-C(O)-R2、-CH2-R2和-CH2-Y-R2的基团；
Y是O、S或-NH-；
R1独立地选自H、烷基、烷氧基、氨基、NO2、CN、卤代、取代的烷 基、取代的烷氧基和取代的氨基；而
R2独立地选自H、-OH、氨基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的 烷氧基、链烯基、取代的链烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取 代的环烯基、het、取代的het、芳基和取代的芳基。
45、根据权利要求44的治疗糖尿病性足部感染的方法，其中该噁唑 烷酮是下式II：
46、根据权利要求25的治疗糖尿病性足部感染的方法，其中该噁唑 烷酮是下式：
或其药学上可接受的盐，其中：
n是0、1或2；
R选自下组：氢；可选被一个或多个取代基取代的C1-C8烷基，取代 基选自由F、Cl、羟基、C1-C8烷氧基、C1-C8酰氧基或-CH2-苯基组成的 组；C3-C6环烷基；氨基；C1-C8烷基氨基；C1-C8二烷基氨基；或C1-C8烷 氧基；
R3在每次出现时独立地选自由H、CH3、CN、CO2H、CO2R和(CH2)mR6 组成的组，其中m是1或2；
R4在每次出现时独立地选自由H、F和Cl组成的组；
R5是H；
R6选自由H、OH、OR、OCOR、NH2、NHCOR和N(R7)2组成的组；
R7在每次出现时独立地选自由H、对-甲苯磺酰基和可选被一个或多 个取代基取代的C1-C4烷基组成的组，取代基选自由Cl、F、OH、C1-C8 烷氧基、氨基、C1-C8烷基氨基和C1-C8二烷基氨基组成的组。
47、根据权利要求25的治疗糖尿病性足部感染的方法，其中该噁唑 烷酮是下式：
或其药学上可接受的盐，其中：
X是N或CH；
R9和R10独立地是H或F；
R8是H、苄基或-C(＝O)C1-4烷基。
48、根据权利要求47的治疗糖尿病性足部感染的方法，其中该噁唑 烷酮化合物是2，2-二氟-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(4-羟乙酰基哌嗪-1-基) 苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代乙酰胺。
49、根据权利要求46的治疗糖尿病性足部感染的方法，其中该噁唑 烷酮化合物是(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷 基]甲基]乙酰胺。
50、包含药学有效量噁唑烷酮化合物的组合物在药剂制造中的用 途，该药剂用于预防或治疗糖尿病性足部感染。
51、根据权利要求50的组合物的用途，其中该噁唑烷酮化合物是 下式：
或其药学上可接受的盐，其中：
A是结构i、ii、iii或iv
B选自环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取 代的芳基、het和取代的het，或者
B和一个R1与B和一个R1所键合的苯基碳原子一起构成het，该het 可选地是取代的het；
X是选自-CH2-NH-C(O)-R2、-CH2-R2和-CH2-Y-R2的基团；
Y是O、S或-NH-；
R1独立地选自H、烷基、烷氧基、氨基、NO2、CN、卤代、取代的烷 基、取代的烷氧基和取代的氨基；而
R2独立地选自H、-OH、氨基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的 烷氧基、链烯基、取代的链烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取 代的环烯基、het、取代的het、芳基和取代的芳基。
52、根据权利要求50的组合物的用途，其中该噁唑烷酮化合物是 下式：
或其药学上可接受的盐，其中：
X是N或CH；
R9和R10独立地是H或F；
R8是H、苄基或-C(＝O)C1-4烷基。
技术领域
本发明涉及治疗细菌感染的方法。更具体地说，本发明涉及借助已 知的药用噁唑烷酮抗菌剂的肠胃外、静脉内和口服给药治疗糖尿病性足 部感染。
背景技术
足部感染和它们的后遗症是最常见和严重的糖尿病并发症 (Benjamin A.Lipsky″Osteomyelitis of the Foot in Diabetic Patients″Clinical Infectious Diseases 25：1318-1326(1997))。 足部感染是最频繁引起住院治疗的糖尿病并发症(Carl Norden et al. Infections in Bones and Joints：Part Three，p.181(1994))。在 美国，它是引起下肢截肢的糖尿病的主要因素。糖尿病患者下肢截肢的 危险高5至15倍，美国每年所进行的无创截肢有一半是糖尿病患者。 糖尿病患者的足骨骨髓炎主要是其上软组织接触性感染的后果。在大多 数报道中，发现患有足部感染的糖尿病患者有大约三分之一具有骨髓炎 的迹象。糖尿病性足部感染(DFI)是糖尿病患者足部的感染，其足部在 导致溃疡形成的外周神经病和/或血管疾病的存在下受到微小的创伤 (Avery′s Drug Treatment，4th ed.(1997)，p.742)。糖尿病性足部 感染可以是多种微生物所致，包括需氧的和厌氧的革兰氏阳性与革兰氏 阴性生物。需氧的革兰氏阳性细菌或球菌(GPC)显然是这些感染的最常 见原因，包括但不限于金黄色葡萄球菌、B族链球菌或肠球菌(Lipsky， et al.，″Outpatient management of uncomplicated lower-extremity infections in diabetic patients，″Arch.Intern Med 150：790-797 (1990))。它们经常是单独的病原体。葡萄球菌属的重要菌种是金黄色 葡萄球菌、表皮葡萄球菌和溶血葡萄球菌。
兼性革兰氏阴性杆菌在糖尿病性足部感染中也是主要的病原体，经 常是唯一的病原体。需氧的革兰氏阴性细菌和厌氧菌通常恢复为混合型 感染的一部分，尤其在最近接受过抗生素疗法的患者中。重要的是用于 糖尿病性足部感染的抗生素有效对抗需氧的革兰氏阳性细菌。也有益的 是治疗涵盖需氧的革兰氏阴性杆菌、肠球菌和厌氧菌，尽管仅由这些生 物所导致的感染更为罕见。进而，当这些感染伴有菌血症时，它通常是 由葡萄球菌或者偶尔由拟杆菌所导致的。目前，提倡多种方案用于并发 感染的初期经验疗法，尚无单一药物或组合治疗证明有优越性。这类感 染是非常难以用已知抗生素治疗的，因为它们的位置，并且因为治疗经 常失败，需要额外的疗程。一个特定的问题是增加抗菌剂的使用和随后 这些生物的耐药性，例如甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌(MRSA)、万古 霉素耐药性肠球菌(VRE)、糖肽居间的金黄色葡萄球菌(GISA)和万古霉 素耐药性金黄色葡萄球菌(VISA)(Tenbouris et al.，″Methicillin- resistant Staphylococcus aureus：an increasing problem in a diabetic foot clinic″，Diabetic Med.16：767-771(1999))。
已提出用于治疗糖尿病性足的药物包括氟氯噁西林、头孢氨苄、甲 硝唑、阿莫西林、克拉维酸、克林霉素、环丙沙星、夫西地酸和利福平 (Avery′s Drug Treatment，4th ed.(1997)，p.742)。已提出用于治 疗糖尿病性足的大多数这些抗生素是口服(PO)或静脉内(IV)给药的 (Merck Manual p.1103-1120；Avery′s Drug Treatment，4th ed. (1997)，p.1461-1469)，由于抗生素的低渗透性，抗菌剂一般是口服 或肠胃外给药的。不过，除了上面提到的问题以外，口服给药的抗生素 有时发生不良副作用，包括恶心。另外，由于预期接受者的代谢作用， 口服和静脉内剂量必须高于治疗有效量，以在所治疗的哺乳动物的循环 系统中达到全身水平。同样，为了有效对抗非全身性感染，例如糖尿病 性足部感染，口服或肠胃外给药的抗生素必须被转运至感染部位。在糖 尿病性足部感染中，循环较差，因此感染可能不能够被全身治疗，细菌 感染可能导致足部截肢的必要。有鉴于此，抗菌剂有时是局部用药的， 用于皮肤表面附近或紧邻开放伤口的非全身性感染，尽管糖尿病性足部 感染并非“局部感染”。本领域已知“局部感染”是浅表性感染，例如 简单的割伤。
下列出版物全文结合在此作为参考，它们公开了各种噁唑烷酮抗生 素和生产噁唑烷酮抗生素的方法，本领域技术人员熟知它们具有良好的 对抗革兰氏阳性生物的活性：美国专利No.6,313,307、6,239,152、 6,166,056、6,069,160、6,051,716、6,043,266、5,968,962、5,952,324、 5,827,857、5,792,765、5,698,574、5,688,792、5,684,023、5,652,238、 5,627,181、5,565,571、5,547,950、5,529,998、5,523,403、5,254,577、 5,247,090、5,231,188、5,225,565、5,182,403、5,164,510、5,043,443 和4,705,799，和PCT申请与公报PCT/US93/04850、WO94/01110、 PCT/US94/08904、WO95/07271、PCT/US95/02972、WO95/25106、 PCT/US95/10992、WO96/13502、PCT/US96/05202、WO96/35691、 PCT/US96/12766、PCT/US96/13726、PCT/US96/14135、PCT/US96/17120、 PCT/US96/19149、PCT/US97/01970、PCT/US95/12751、WO96/15130、 PCT/US96/00718、WO96/23788、WO98/54161、WO99/29688、WO97/30995、 WO97/09328、WO95/07271、WO00/21960、WO01/40236、WO99/64417和 WO01/81350。这些出版物公开了有效对抗大量人与兽病原体的各种噁唑 烷酮抗生素，它们能够被口服、肠胃外或局部给药，用于治疗哺乳动物 全身性细菌疾病。linezolid、即(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯 基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(ZYVOX，Pharmacia-Upjohn)是 一个合成的噁唑烷酮抗生素实例，它有效对抗几乎所有需氧的革兰氏阳 性细菌，包括链球菌、MRSA和VRE，以及某些革兰氏阴性细菌，例如出 血败血性巴斯德氏菌和厌氧的细菌。linezolid已获得美国上市许可， 商品为静脉内制剂，口服时的生物利用度高(Stevens，et al.， ″Randomized Comparison of linezolid(PNU-100766)Versus Oxocillindicloxacillin for Treatment of Complicated Skin and Soft tissue Infections，″Antimicrob.Agents Chemother.44： 3408-3414(2000)；Stevens et al.，″linezolid Versus Vancomycin for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus (MRSA)Infections，″Clin.Infec.Dis.34：1481-1490(2000)；and Zurenko et al.，″In Vitro Activities of U-100592 and U-100766， Novel Oxazolidinone Antibacterial Agents，″Antimicrob.Agents Chemother.40：839-845(1996))。
目前需要治疗糖尿病性足部感染的全身性药物组合物和方法，它们 将在糖尿病性足部感染部位提供治疗有效水平的抗菌剂。鉴于需氧的革 兰氏阳性球菌在糖尿病性足部感染中的重要性，和这些生物对当前所用 抗生素日益增加的耐药性，也需要治疗由耐药性菌株所导致的糖尿病性 足部感染的药物组合物和方法。
兼性革兰氏阴性杆菌在糖尿病性足部感染中也是主要的病原体，经 常是唯一的病原体。需氧的革兰氏阴性细菌和厌氧菌通常恢复为混合型 感染的一部分，尤其在最近接受过抗生素疗法的患者中。重要的是用于 糖尿病性足部感染的抗生素有效对抗需氧的革兰氏阳性细菌。也有益的 是治疗涵盖需氧的革兰氏阴性杆菌、肠球菌和厌氧菌，尽管仅由这些生 物所导致的感染更为罕见。进而，当这些感染伴有菌血症时，它通常是 由葡萄球菌或者偶尔由拟杆菌所导致的。目前，提倡多种方案用于并发 感染的初期经验疗法，尚无单一药物或组合治疗证明有优越性。这类感 染是非常难以用已知抗生素治疗的，因为它们的位置，并且因为治疗经 常失败，需要额外的疗程。一个特定的问题是增加抗菌剂的使用和随后 这些生物的耐药性，例如甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌(MRSA)、万古 霉素耐药性肠球菌(VRE)、糖肽居间的金黄色葡萄球菌(GISA)和万古霉 素耐药性金黄色葡萄球菌(VISA)(Tenbouris et al.，″Methicillin- resistant Staphylococcus aureus：an increasing problem in a diabetic foot clinic″，Diabetic Med.16：767-771(1999))。
已提出用于治疗糖尿病性足的药物包括氟氯噁西林、头孢氨苄、甲 硝唑、阿莫西林、克拉维酸、克林霉素、环丙沙星、夫西地酸和利福平 (Avery′s Drug Treatment，4th ed.(1997)，p.742)。已提出用于治 疗糖尿病性足的大多数这些抗生素是口服(PO)或静脉内(IV)给药的 (Merck Manual p.1103-1120；Avery′s Drug Treatment，4th ed. (1997)，p.1461-1469)，由于抗生素的低渗透性，抗菌剂一般是口服 或肠胃外给药的。不过，除了上面提到的问题以外，口服给药的抗生素 有时发生不良副作用，包括恶心。另外，由于预期接受者的代谢作用， 口服和静脉内剂量必须高于治疗有效量，以在所治疗的哺乳动物的循环 系统中达到全身水平。同样，为了有效对抗非全身性感染，例如糖尿病 性足部感染，口服或肠胃外给药的抗生素必须被转运至感染部位。在糖 尿病性足部感染中，循环较差，因此感染可能不能够被全身治疗，细菌 感染可能导致足部截肢的必要。有鉴于此，抗菌剂有时是局部用药的， 用于皮肤表面附近或紧邻开放伤口的非全身性感染，尽管糖尿病性足部 感染并非“局部感染”。本领域已知“局部感染”是浅表性感染，例如 简单的割伤。
下列出版物全文结合在此作为参考，它们公开了各种噁唑烷酮抗生 素和生产噁唑烷酮抗生素的方法，本领域技术人员熟知它们具有良好的 对抗革兰氏阳性生物的活性：美国专利No.6,313,307、6,239,152、 6,166,056、6,069,160、6,051,716、6,043,266、5,968,962、5,952,324、 5,827,857、5,792,765、5,698,574、5,688,792、5,684,023、5,652,238、 5,627,181、5,565,571、5,547,950、5,529,998、5,523,403、5,254,577、 5,247,090、5,231,188、5,225,565、5,182,403、5,164,510、5,043,443 和4,705,799，和PCT申请与公报PCT/US93/04850、WO94/01110、 PCT/US94/08904、WO95/07271、PCT/US95/02972、WO95/25106、 PCT/US95/10992、WO96/13502、PCT/US96/05202、WO96/35691、 PCT/US96/12766、PCT/US96/13726、PCT/US96/14135、PCT/US96/17120、 PCT/US96/19149、PCT/US97/01970、PCT/US95/12751、WO96/15130、 PCT/US96/00718、WO96/23788、WO98/54161、WO99/29688、WO97/30995、 WO97/09328、WO95/07271、WO00/21960、WO01/40236、WO99/64417和 WO01/81350。这些出版物公开了有效对抗大量人与兽病原体的各种噁唑 烷酮抗生素，它们能够被口服、肠胃外或局部给药，用于治疗哺乳动物 全身性细菌疾病。linezolid、即(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯 基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(ZYVOX，Pharmacia-Upjohn)是 一个合成的噁唑烷酮抗生素实例，它有效对抗几乎所有需氧的革兰氏阳 性细菌，包括链球菌、MRSA和VRE，以及某些革兰氏阴性细菌，例如出 血败血性巴斯德氏菌和厌氧的细菌。linezolid已获得美国上市许可， 商品为静脉内制剂，口服时的生物利用度高(Stevens，et al.， ″Randomized Comparison of linezolid(PNU-100766)Versus Oxocillindicloxacillin for Treatment of Complicated Skin and Soft tissue Infections，″Antimicrob.Agents Chemother.44： 3408-3414(2000)；Stevens et al.，″linezolid Versus Vancomycin for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus (MRSA)Infections，″Clin.Infec.Dis.34：1481-1490(2000)；and Zurenko et al.，″In Vitro Activities of U-100592 and U-100766， Novel Oxazolidinone Antibacterial Agents，″Antimicrob.Agents Chemother.40：839-845(1996))。
目前需要治疗糖尿病性足部感染的全身性药物组合物和方法，它们 将在糖尿病性足部感染部位提供治疗有效水平的抗菌剂。鉴于需氧的革 兰氏阳性球菌在糖尿病性足部感染中的重要性，和这些生物对当前所用 抗生素日益增加的耐药性，也需要治疗由耐药性菌株所导致的糖尿病性 足部感染的药物组合物和方法。
发明内容
本发明的一个方面涉及治疗需要这类治疗的哺乳动物糖尿病性足 部感染的方法，包含药物制剂的肠胃外、静脉内或口服给药，该制剂含 有在药学上治疗该感染有效量的噁唑烷酮。该方法可以包括抗菌有效量 的噁唑烷酮与其他抗菌剂的组合的给药。
本发明的另一方面涉及包含药学有效量噁唑烷酮的组合物在生产 用于预防或治疗糖尿病性足部感染的药物中的用途。
本发明的这些与其他方面、优点和特征将因下列详细说明而显而易 见。
附图说明
图1描绘两群糖尿病性足患者的总体临床治愈率，他们接受 linezolid、氨苄西林/舒巴坦或阿莫西林/克拉维酸的口服和/或静脉内 给药治疗。
图2描绘糖尿病性足患者原发性感染类型诊断的临床结果，他们接 受linezolid、氨苄西林/舒巴坦或阿莫西林/克拉维酸的口服和/或静 脉内给药治疗。
发明的详细说明
本发明涉及药学有效量噁唑烷酮的口服、肠胃外或静脉内给药，可 用于治疗糖尿病性足部感染。噁唑烷酮、例如linezolid的口服、肠胃 外或静脉内活性在治疗非全身性感染、例如糖尿病性足部感染中提供惊 人有效的活性。
仅为清楚起见给出下列定义，并不打算限制本申请的范围。 Dorland′s Illustrated Medical Dictionary(29th edition，2000，p. 1273)把口服定义为“涉及口腔，通过口腔服用或者施用在口腔，是为 口服药物治疗”。因此，口服给药是在口腔中或者通过口腔的给药。 Dorland′s Illustrated Medical Dictionary(29th edition，2000，p. 1324)把肠胃外定义为“不通过食道而是通过一些其他途径注射，例如 皮下、肌内、眼眶内、囊内、脊柱内、胸骨内或静脉内”。因此，肠胃 外给药可以包括产生全身效果的注射或者直接向病患区域的注射，其实 例有皮下、静脉内、肌内、真皮内、鞘内、眼内、室内、眼眶内、囊内、 脊柱内、胸骨内和全身输注技术。
另外，Dorland′s Illustrated Medical Dictionary(29th edition， 2000，p.913)把静脉内定义为“在一支或多支静脉内”。因此，静脉 内给药是对静脉给药。软组织描述骨骼外结缔组织，它占体重的50％以 上，包括肌肉、腱、脂肪、筋膜和滑膜(Oxford Textbook of Surgery， Morris，Peter J.and Malt，Ronald A.，eds，(1994)，p.1495)。 筋膜被定义为纤维组织片或带，例如位于皮肤深处，或者构成机体肌肉 和多种器官的包膜(Dorland′s Illustrated Medical Dictionary 29th edition，2000，p.652-654)。筋膜的类型有很多种。蜂窝织炎是一种 筋膜类型的感染。蜂窝织炎是由感染引起的软组织或结缔组织的扩散性 炎症，其中稀薄的水样渗出物通过间质与组织空间裂处散播开来；它可 以引起溃疡和脓肿(Dorland′s Illustrated Medical Dictionary 29th edition，2000，p.317)。皮下表示皮肤下方(Dorland′s Illustrated Medical Dictionary 29th edition，2000，p.1718)。滑液是透明的碱 性粘液，类似于蛋清，是由滑膜分泌的，被包含在关节腔、粘液囊和腱 鞘中(Dorland′s Illustrated Medical Dictionary 29th edition，2000， p.1773)。粘液囊是充满粘液的囊或囊样腔，位于组织中将发生摩擦的 位置(Dorland′s Illustrated Medical Dictionary 29th edition，2000， p.254)。脓肿是由组织分解所生成的脓在腔中的局部汇总(Dorland′s Illustrated Medical Dictionary 29th edition，2000，p.5-6)。急 性脓肿是相对短时间的脓肿，引起一些发热和疼痛性局部炎症 (Dorland′s Illustrated Medical Dictionary 29th edition，2000，p. 6)。脓肿位于皮肤表面以下。
治疗需要这类治疗的哺乳动物糖尿病性足部感染的方法包含分别 为肠胃外、静脉内或口服有效量的噁唑烷酮的肠胃外、静脉内或口服给 药。本文所用的术语“肠胃外有效量”、“静脉内有效量”和“口服有 效量”表示有效防止由细菌所导致的糖尿病性足部感染形成或者缓解其 任意现有症状的量。
可用在本发明范围内的哺乳动物包括人、宠物(例如狗和猫)或商 用牲畜(例如马、牛和猪)。优选地，哺乳动物是人、狗或猫；更优选 人。
适合于本发明的噁唑烷酮通常是革兰氏阳性抗菌剂。术语“革兰氏 阳性抗生素”和“革兰氏阳性抗菌剂”表示有效对抗革兰氏阳性细菌生 物的抗菌剂。术语“革兰氏阴性抗生素”和“革兰氏阴性抗菌剂”表示 有效对抗革兰氏阴性细菌生物的抗菌剂。下列文献已经描述了某些可用 于本发明的噁唑烷酮化合物和生产噁唑烷酮化合物的方法：美国专利No. 6,313,307、6,239,152、6,166,056、6,069,160、6,051,716、6,043,266、 5,968,962、5,952,324、5,827,857、5,792,765、5,698,574、5,688,792、 5,684,023、5,652,238、5,627,181、5,565,571、5,547,950、5,529,998、 5,523,403、5,254,577、5,247,090、5,231,188、5,225,565、5,182,403、 5,164,510、5,043,443和4,705,799，和PCT申请与公报 PCT/US93/04850、WO94/01110、PCT/US94/08904、WO95/07271、 PCT/US95/02972、WO95/25106、PCT/US95/10992、WO96/13502、 PCT/US96/05202、WO96/35691、PCT/US96/12766、PCT/US96/13726、 PCT/US96/14135、PCT/US96/17120、PCT/US96/19149、PCT/US97/01970、 PCT/US95/12751、WO96/15130、PCT/US96/00718、WO96/23788、 WO98/54161、WO99/29688、WO97/30995、WO97/09328、WO95/07271、 WO00/21960、WO01/40236、WO99/64417和WO01/81350，其完整公开内 容全文结合在此作为参考。适合的化合物具有式I：
或其药学上可接受的盐，其中：
A是结构i、ii、iii或iv
B选自环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取 代的芳基、het和取代的het，或者
B和一个R1，与B和一个R1所键合的苯基碳原子，一起构成het， 该het可选地是取代的het；
X是选自-CH2-NH-C(O)-R2、-CH2-R2和-CH2-Y-R2的基团；
Y是O、S或-NH-；
R1独立地选自H、烷基、烷氧基、氨基、NO2、CN、卤代、取代的烷 基、取代的烷氧基和取代的氨基；而
R2独立地选自H、-OH、氨基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的 烷氧基、链烯基、取代的链烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取 代的环烯基、het、取代的het、芳基和取代的芳基。
采用下列定义，另有描述除外。
各种含烃部分的碳数是由前缀表示的，该前缀指定该部分中最小和 最大碳原子数，也就是说，前缀Ci-Cj限定碳原子数为整数“i”个至整 数“j”个，含i和j。因而，C1-C4烷基表示1至4个碳原子的烷基， 含1和4，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。C1-C8烷基 是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基和它们的异构型。
术语“卤代”表示选自Cl、Br、I和F的卤原子。
术语“烷基”表示直链和支链部分。除非另有具体规定，烷基部分 包括1至6个碳原子。
术语“链烯基”表示含有至少一个-C＝C-的直链和支链部分。除非 另有具体规定，链烯基部分包括1至6个碳原子。
术语“炔基”表示含有至少一个-C≡C-的直链和支链部分。除非另 有具体规定，炔基部分包括1至6个碳原子。
术语“烷氧基”表示-O-烷基。
术语“环烷基”表示环状烷基部分。除非另有具体规定，环烷基部 分将包括3至9个碳原子。
术语“环烯基”表示环状烯基部分。除非另有具体规定，环烯基部 分将包括3至9个碳原子和环内至少一个-C＝C-基团。
术语“氨基”表示-NH2。
术语“芳基”表示苯基、苯基和萘基。
术语“het”表示单环或二环的环系，含有至少一个选自O、S和N的杂原子。每个单环可以是芳族的、饱和的或部分不饱和的。二环环系 可以包括与环烷基或芳基稠合的、含有至少一个杂原子的单环。二环环 系也可以包括与另一个het、单环环系稠合的、含有至少一个杂原子的 单环。
“het”的实例包括但不限于吡啶、噻吩、呋喃、吡唑啉、嘧啶、 2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3- 哒嗪基、4-哒嗪基、3-吡嗪基、4-氧代-2-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑 基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5- 吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、4-氧代-2-噁唑基、5-噁唑基、1，2，3-噁 噻唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑、 2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异噻唑、4-异噻唑、5-异噻唑、2- 呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-异 吡咯基、4-异吡咯基、5-异吡咯基、1，2，3-噁噻唑-1-氧化物、1，2，4-噁 二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4- 噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、3-氧代-1，2，4-噻二唑-5-基、1，3，4- 噻二唑-5-基、2-氧代-1，3，4-噻二唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4- 三唑-5-基、1，2，3，4-四唑-5-基、5-噁唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、 5-异噻唑基、1，3，4-噁二唑、4-氧代-2-噻唑啉基、5-甲基-1，3，4-噻二 唑-2-基、噻唑二酮、1，2，3，4-噻三唑、1，2，4-二噻唑酮、邻苯二甲酰 亚胺、喹啉基、吗啉基、苯并噁唑基、二嗪基、三嗪基、喹啉基、喹喔 啉基、萘啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、乙内酰脲基、氧硫杂环戊烷 基、二氧杂环戊烷基、咪唑烷基和氮杂二环[2.2.1]庚基。
术语“取代的烷基”表示包括1-4个取代基的烷基部分，取代基 选自卤代、het、环烷基、环烯基、芳基、-OQ10、-SQ10、-S(O)2Q10、-S(O)Q10、 -OS(O)2Q10、-C(＝NQ10)Q10、-SC(O)Q10、-NQ10Q10、-C(O)Q10、-C(S)Q10、 -C(O)OQ10、-OC(O)Q10、-C(O)NQ10Q10、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、＝O、 ＝S、-NQ10C(O)Q10、-NQ10C(O)NQ10Q10、-S(O)2NQ10Q10、-NQ10S(O)2Q10、 -NQ10S(O)Q10、-NQ10SQ10、-NO2、和-SNQ10Q10。每个het、环烷基、环烯基 和芳基可以可选地被1-4个独立选自卤代和Q15的取代基取代。
术语“取代的芳基”表示具有1-3个取代基的芳基部分，取代基 选自-OQ10、-SQ10、-S(O)2Q10、-S(O)Q10、-OS(O)2Q10、-C(＝NQ10)Q10、-SC(O)Q10、 -NQ10Q10、-C(O)Q10、-C(S)Q10、-C(O)OQ10、-OC(O)Q10、-C(O)NQ10Q10、 -C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、＝O、＝S、-NQ10C(O)Q10、-NQ10C(O)NQ10Q10、 -S(O)2NQ10Q10、-NQ10S(O)2Q10、-NQ10S(O)Q10、-NQ10SQ10、-NO2、-SNQ10Q10、 烷基、取代的烷基、het、卤代、环烷基、环烯基和芳基。该het、环烷 基、环烯基和芳基可以可选地被1-3个选自卤代和Q15的取代基取代。
术语“取代的het”表示具有1-4个取代基的het部分，取代基选 自-OQ10、-SQ10、-S(O)2Q10、-S(O)Q10、-OS(O)2Q10、-C(＝NQ10)Q10、-SC(O)Q10、 -NQ10Q10、-C(O)Q10、-C(S)Q10、-C(O)OQ10、-OC(O)Q10、-C(O)NQ10Q10、 -C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、＝O、＝S、-NQ10C(O)Q10、-NQ10C(O)NQ10Q10、 -S(O)2NQ10Q10、-NQ10S(O)2Q10、-NQ10S(O)Q10、-NQ10SQ10、-NO2、-SNQ10Q10、 烷基、取代的烷基、het、卤代、环烷基、环烯基和芳基。该het、环烷 基、环烯基和芳基可以可选地被1-3个选自卤代和Q15的取代基取代。
术语“取代的链烯基”表示包括1-3个取代基的链烯基部分，取 代基选自-OQ10、-SQ10、-S(O)2Q10、-S(O)Q10、-OS(O)2Q10、-C(＝NQ10)Q10、 -SC(O)Q10、-NQ10Q10、-C(O)Q10、-C(S)Q10、-C(O)OQ10、-OC(O)Q10、 -C(O)NQ10Q10、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、＝O、＝S、-NQ10C(O)Q10、 -NQ10C(O)NQ10Q10、-S(O)2NQ10Q10、-NQ10S(O)2Q10、-NQ10S(O)Q10、-NQ10SQ10、 -NO2、-SNQ10Q10、烷基、取代的烷基、het、卤代、环烷基、环烯基和芳 基。该het、环烷基、环烯基和芳基可以可选地被1-3个选自卤代和 Q15的取代基取代。
术语“取代的烷氧基”表示包括1-3个取代基的烷氧基部分，取 代基选自-OQ10、-SQ10、-S(O)2Q10、-S(O)Q10、-OS(O)2Q10、-C(＝NQ10)Q10、 -SC(O)Q10、-NQ10Q10、-C(O)Q10、-C(S)Q10、-C(O)OQ10、-OC(O)Q10、 -C(O)NQ10Q10、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、＝O、＝S、-NQ10C(O)Q10、 -NQ10C(O)NQ10Q10、-S(O)2NQ10Q10、-NQ10S(O)2Q10、-NQ10S(O)Q10、-NQ10SQ10、 -NO2、-SNQ10Q10、烷基、取代的烷基、het、卤代、环烷基、环烯基和芳 基。该het、环烷基、环烯基和芳基可以可选地被1-3个选自卤代和 Q15的取代基取代。
术语“取代的环烯基”表示包括1-3个取代基的环烯基部分，取 代基选自-OQ10、-SQ10、-S(O)2Q10、-S(O)Q10、-OS(O)2Q10、-C(＝NQ10)Q10、 -SC(O)Q10、-NQ10Q10、-C(O)Q10、-C(S)Q10、-C(O)OQ10、-OC(O)Q10、 -C(O)NQ10Q10、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、＝O、＝S、-NQ10C(O)Q10、 -NQ10C(O)NQ10Q10、-S(O)2NQ10Q10、-NQ10S(O)2Q10、-NQ10S(O)Q10、-NQ10SQ10、 -NO2、-SNQ10Q10、烷基、取代的烷基、het、卤代、环烷基、环烯基和芳 基。该het、环烷基、环烯基和芳基可以可选地被1-3个选自卤代和 Q15的取代基取代。
术语“取代的氨基”表示这样一种氨基部分，其中一个或两个氨基 氢被一个基团代替，选自-OQ10、-SQ10、-S(O)2Q10、-S(O)Q10、-OS(O)2Q10、 -C(＝NQ10)Q10、-SC(O)Q10、-NQ10Q10、-C(O)Q10、-C(S)Q10、-C(O)OQ10、 -OC(O)Q10、-C(O)NQ10Q10、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、＝O、＝S、-NQ10C(O)Q10、 -NQ10C(O)NQ10Q10、-S(O)2NQ10Q10、-NQ10S(O)2Q10、-NQ10S(O)Q10、-NQ10SQ10、 -NO2、-SNQ10Q10、烷基、取代的烷基、het、卤代、环烷基、环烯基和芳 基。该het、环烷基、环烯基和芳基可以可选地被1-3个选自卤代和 Q15的取代基取代。
每个Q10独立地选自-H、烷基、环烷基、het、环烯基和芳基。该het、 环烷基、环烯基和芳基可以可选地被1-3个选自卤代和Q13的取代基取 代。
每个Q11独立地选自-H、卤代、烷基、芳基、环烷基和het。该烷基、 环烷基和het可以可选地被1-3个取代基取代，取代基独立地选自卤 代、-NO2、-CN、＝S、＝O和Q14。
每个Q13独立地选自Q11、-OQ11、-SQ11、-S(O)2Q11、-S(O)Q11、-OS(O)2Q11、 -C(＝NQ11)Q11、-SC(O)Q11、-NQ11Q11、-C(O)Q11、-C(S)Q11、-C(O)OQ11、 -OC(O)Q11、-C(O)NQ11Q11、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、＝O、＝S、-NQ11C(O)Q11、 -NQ11C(O)NQ11Q11、-S(O)2NQ11Q11、-NQ11S(O)2Q11、-NQ11S(O)Q11、-NQ11SQ11、 -NO2和-SNQ11Q11。
每个Q14是-H或取代基，选自烷基、环烷基、环烯基、苯基或萘基， 各自可选地被1-4个取代基取代，取代基独立地选自-F、-Cl、-Br、 -I、-OQ16、-SQ16、-S(O)2Q16、-S(O)Q16、-OS(O)2Q16、-NQ16Q16、-C(O)Q16、 -C(S)Q16、-C(O)OQ16、-NO2、-C(O)NQ16Q16、-CN、-NQ16C(O)Q16、 -NQ16C(O)NQ16Q16、-S(O)2NQ16Q16和-NQ16S(O)2Q16。烷基、环烷基和环烯基 可以进一步被＝O或＝S取代。
每个Q15是烷基、环烷基、环烯基、het、苯基或萘基，各自可选地 被1-4个取代基取代，取代基独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-OQ16、 -SQ16、-S(O)2Q16、-S(O)Q16、-OS(O)2Q16、-C(＝NQ16)Q16、-SC(O)Q16、-NQ16Q16、 -C(O)Q16、-C(S)Q16、-C(O)OQ16、-OC(O)Q16、-C(O)NQ16Q16、 -C(O)C(Q16)2OC(O)Q16、-CN、-NQ16C(O)Q16、-NQ16C(O)NQ16Q16、 -S(O)2NQ16Q16、-NQ16S(O)2Q16、-NQ16S(O)Q16、-NQ16SQ16、-NO2和-SNQ16Q16。 烷基、环烷基和环烯基可以进一步被＝O或＝S取代。
每个Q16独立地选自-H、烷基和环烷基。烷基和环烷基可以可选地 包括1-3个卤代。
在某些实施方式中，噁唑烷酮可以具有式II或III：
或
适合于本发明的噁唑烷酮通常是革兰氏阳性抗菌剂。美国专利No. 5,688,792已经描述了某些可用于本发明的噁唑烷酮化合物，其完整公 开内容结合在此作为参考。其他适合的噁唑烷酮化合物具有下式IV：
或其药学上可接受的盐，其中：
n是0、1或2；
R选自下组：氢；可选被一个或多个取代基取代的C1-C8烷基，取代 基选自由F、Cl、羟基、C1-C8烷氧基、C1-C8酰氧基或-CH2-苯基组成的 组；C3-C6环烷基；氨基；C1-C8烷基氨基；C1-C8二烷基氨基；或C1-C8烷 氧基；
R3在每次出现时独立地选自由H、CH3、CN、CO2H、CO2R和(CH2)mR6 组成的组，其中m是1或2；
R4在每次出现时独立地选自由H、F和Cl组成的组；
R5是H或CH3；
R6选自由H、OH、OR、OCOR、NH2、NHCOR和N(R7)2组成的组；
R7在每次出现时独立地选自由H、对-甲苯磺酰基和可选被一个或多 个取代基取代的C1-C4烷基组成的组，取代基选自由Cl、F、OH、C1-C8 烷氧基、氨基、C1-C8烷基氨基和C1-C8二烷基氨基组成的组。
另外适合的噁唑烷酮化合物具有下式V：
或其药学上可接受的盐，其中：
X是N或CH；
R9和R10独立地是H或F；
R8是H、苄基或-C(＝O)C1-4烷基。
式V化合物可以如流程I和II所述制备，其中X、R8、R9和R10是 如前文或权利要求所述的。流程I中，R11代表氢、-C(＝O)CH2OR8或适合 的胺保护基团，例如叔丁氧羰基(Boc)和苄氧羰基(Cbz)。原料胺(VI) 可以按照美国专利No.6,342,523所述工艺制备。若胺VI中的R11是 -C(＝O)CH2OR8或适合的胺保护基团，则它们可以与二氟硫代乙酰氧基酸 VIII反应，其中R12是可选被一个或两个苯基取代的C1-4烷基。适合于 该反应的溶剂包括甲醇、氯仿、二氯甲烷或其混合物，温度为约10℃ 至约30℃。可以使用一种叔胺碱，例如三乙胺，以促进该反应，尤其是 如果采用胺VI的盐的话。Boc保护基团可以用酸催化剂除去，例如三氟 乙酸的二氯甲烷溶液或4N氯化氢的二噁烷溶液，温度为约0℃至约 25℃。Cbz基团的除去可以用约20％溴化氢的乙酸溶液进行，温度为约 0℃至约30℃。从其中R11是氢的起始化合物到化合物V的其余步骤如流 程II所示。
制备式V化合物的另一种方法如流程II所述。其中R13是保护基团、 例如Boc或Cbz的结构IX化合物与二氟乙酸的缩合作用得到二氟乙酰 胺X。用于该缩合作用的试剂和条件包括1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基 碳二亚胺盐酸盐(EDC)与4-(二甲氨基)吡啶(DMAP)的吡啶溶液，温度为 约0℃至约25℃，或者EDC与1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)和三乙胺 的DMF溶液，温度为约0℃至约25℃。然后可以除去保护基团R13，得 到化合物XI，后者可以用Lawesson试剂转化为硫代酰胺XII。利用1，3- 二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)促进XI与Lawesson试剂的 反应，并且可以在溶剂中进行，例如THF或二噁烷，温度为约20℃至 约100℃。胺XII与活化羧酸衍生物的缩合作用然后将得到式V化合物。 XII与乙酰氧基乙酰氯和三乙胺在二氯甲烷中的反应例如可以用于制备 其中R8是乙酰基的化合物V，温度为约0℃至约25℃。该反应也可以使 用缩合剂，例如EDC与适合的酸，如上所述。其中R8是乙酰基的化合物 可以用含水碳酸钾的甲醇溶液水解为对应的其中R8是氢的化合物。
流程I
流程II
本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示母体化合物的有机与无 机酸加成盐。药学上可接受的盐的实例有与生成生理学可接受的阴离子 的酸所生成的有机酸加成盐，例如甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、柠 檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、 etoglutarate和甘油磷酸盐。还可以生成适合的无机盐，包括盐酸盐、 氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、甲 磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、2-羟 乙基硫酸盐、富马酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐等。
药学上可接受的盐可以利用本领域熟知的标准工艺获得，例如使足 够碱性的化合物、例如胺与适合提供生理学上可接受的阴离子的酸反 应。还能够制备羧酸的碱金属(例如钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙) 盐。
一种具有下列结构的
适合的噁唑烷酮化合物的IUPAC名称为(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基) 苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。该化合物普遍被称为 linezolid，已经证明有特别有效的抗菌活性。
linezolid化合物可以按照任意适合的方法制备，例如包括美国专 利No.5,688,792所述的一般方法，其完整公开内容结合在此作为参考。 简而言之，使杂芳基取代基、例如噁嗪或噻嗪部分与官能化的硝基苯在 适合的碱的存在下反应，优选地在有机溶剂中进行，例如乙腈、四氢呋 喃或乙酸乙酯。借助氢化作用或者使用适合的还原剂、例如含水亚硫酸 氢钠还原硝基，得到苯氨基化合物。将苯氨基化合物转化为它的苄基或 甲基尿烷衍生物，用锂试剂去质子化，得到适合的锂化中间体，再用 (-)-(R)-丁酸缩水甘油酯处理，得到粗的噁唑烷酮化合物。美国专利No. 5,688,792实施例5更确切地描述了适合于制备linezolid化合物的方 法。linezolid可以以至少两种晶型存在，正如美国专利申请No. 09/886,641所公开的。
另一种具有下列结构的
适合的化合物的IUPAC名称为2，2-二氟-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(4-乙醇 酰基哌嗪-1-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代乙酰胺。
按照本发明，结构或理化性质与上述任意噁唑烷酮化合物相似的噁 唑烷酮化合物将被预期治疗糖尿病性足部感染。为了鉴别这类噁唑烷酮 化合物，所要测试的化合物可以取代本发明方法中的linezolid或任意 具有一般噁唑烷酮结构的化合物，并且可以借助任意适合的方法分析治 疗糖尿病性足部感染的活性。
本发明方法特别有效对抗细菌感染的耐药性菌株，例如包括金黄色 葡萄球菌的耐药性菌株。更确切地，本发明方法和组合物可以用于治疗 由MRSA、VRE、GISA或VISA所导致的疾病。本发明噁唑烷酮还治疗由 厌氧菌所导致的革兰氏阴性感染，例如脆性拟杆菌。噁唑烷酮可以与其 他抗生素联合治疗由广谱革兰氏阴性和/或革兰氏阳性微生物所导致的 感染。这些感染包括与皮肤有关的软组织感染(包括皮下组织感染、脓 肿或肌炎)，其中革兰氏阳性细菌存在于表皮、真皮、脂肪层和/或表 皮下方的肌肉层。同样，在播散性蜂窝织炎或深部感染的患者中，抗生 素疗法变得很有必要。足部可能长疮，与发生在软组织中足部皮肤表面 下的细菌感染无关。
对本领域技术人员显而易见的是当受治疗者具有下列迹象和症状 时，受治疗者需要糖尿病性足部感染的治疗，这些迹象和症状可以包括： 脓性或非脓性排液或溢液、红斑、波动、热或局部温热、疼痛或触诊触 痛、足上破裂或未破裂皮肤下发炎的、发红的、肿胀的、硬结的或触痛 的区域，它们可以伴有发热。通过利用适当的药物剂型口服、肠胃外或 静脉内给以所需的噁唑烷酮，治疗软组织感染。
本发明的药物组合物和制剂可以包括药学上可接受的载体，以有利 于活性成分的给药。本文所用的术语“药学上可接受的”表示那些从药 理学/毒理学观点来看可为患者接受和从关于组成、配制、稳定性、患 者接受性和生物利用度的物理/化学观点来看可为药业化学人员接受的 性质和/或物质。
本发明的包含单独的噁唑烷酮抗生素或与其他抗生素组合的药物 组合物可以利用本领域熟知的方法制备，例如借助常规的混合、溶解、 造粒、制锭、研碎、乳化、包封、包埋、冻干过程或喷雾干燥。
可以使用任意常规的药物制剂。用于本发明的药物组合物一般将包 含有效剂量的活性物质和一种或多种生理学上可接受的载体，包含赋形 剂和助剂，它们有利于活性化合物加工成能够药用的制剂。恰当的制剂 依赖于所选择的给药途径。
就口服给药而言，化合物可以这样配制，将活性化合物与本领域熟 知的药学上可接受的载体组合。这类载体使本发明化合物能够配制成片 剂、丸剂、锭剂、粉剂、糖锭剂、胶囊剂、液体、溶液、乳剂、凝胶剂、 糖浆剂、浆液、混悬液、其他可用于递送活性成分的介质等，由患者口 服摄取。载体可以是至少这样一种物质，它也可以充当稀释剂、矫味剂、 增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、片剂崩解剂和包封剂。这类载体或 赋形剂的实例包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、蔗糖、 果胶、糊精、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、明胶、纤维素材料、低熔点 蜡、可可脂或粉末、聚合物(例如聚乙二醇)、胶体二氧化硅、聚维酮 和其他药学可接受的材料。
糖锭芯带有适合的包衣。为此，可以使用浓糖溶液，它可以可选地 含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波醇凝胶、聚乙二醇和/或 二氧化钛、漆溶液和适合的有机溶剂或溶剂混合物。可以向片剂或糖锭 剂包衣加入染剂或色素，用于鉴别或区分不同的活性化合物剂量组合。
可以口服使用的药物组合物包括由明胶制成的推入配合式胶囊剂 以及由明胶和一种增塑剂制成的软密封胶囊剂，增塑剂例如甘油或山梨 糖醇。推入配合式胶囊剂可以含有活性成分与下列成分的混合物：填充 剂，例如乳糖；粘合剂，例如淀粉；和/或润滑剂，例如滑石或硬脂酸 镁，和可选的稳定剂。在软胶囊剂中，活性化合物可以被溶解或悬浮在 适合的液体中，例如脂肪油、液体石蜡、液体聚乙二醇、cremophor、 capmul、中链或长链的单-、二-或三-甘油酯。也可以在这些制剂中加 入稳定剂。
液体形式组合物包括溶液、混悬液和乳液。例如，可以提供含有本 发明化合物的药物组合物溶解在水和水-丙二醇和水-聚乙二醇系统中 的溶液，其中可选地含有适合的常规着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。
化合物也可以被配制成用于肠胃外给药，例如注射、大丸剂注射或 连续输注。肠胃外给药制剂可以呈现单元剂型，例如在安瓿或多剂量容 器中，其中加入有防腐剂。组合物可以采取在油性或水性载体中的混悬 液、溶液或乳液等形式，并且可以含有配制材料，例如悬浮剂、稳定剂 和/或分散剂。
就注射而言，本发明化合物可以被配制在水溶液中，优选生理学上 可相容的缓冲液或生理盐水缓冲液。适合的缓冲剂包括正磷酸三钠、碳 酸氢钠、柠檬酸钠、N-甲基葡糖胺、L(+)-赖氨酸和L(+)-精氨酸。
化合物或组合物也可以借助输注或注射被静脉内或腹膜内给药。可 以在水中制备活性化合物或其盐的溶液，可选地混合有无毒的表面活性 剂。也可以在甘油、液体聚乙二醇、甘油三乙酸酯及其混合物和油中制 备分散体。在普通的贮存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂，以防止 微生物的生长。
适合于注射或输注的药物剂型可以包括包含活性成分的无菌水溶 液或分散体或者无菌粉末，它们适应于无菌可注射或可输注溶液或分散 体的临时制备，可选地包封在脂质体中。在所有情况下，最终的剂型应 当是无菌的、液体的和在制造和贮存条件下稳定的。液体载体可以是溶 剂或液体分散介质，例如包含水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、 液体聚乙二醇等)、植物油、无毒的甘油酯及其适合的混合物。恰当的 流动性例如可以这样维持，形成脂质体，在分散体的情况下维持所需的 粒径，或者使用表面活性剂。借助各种抗细菌剂和抗真菌剂可以防止微 生物的作用，例如对羟苯酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫汞撒等。在很 多情况下，将优选地包括等渗剂，例如糖、缓冲剂或氯化钠。利用吸收 延迟剂组合物可以延长可注射组合物的吸收，例如单硬脂酸铝和明胶。
无菌可注射溶液可以这样制备，将所需量的活性化合物结合在适当 的溶剂中，根据需要溶剂含有上文所列举的其他成分，继之以过滤灭菌。 在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真 空干燥和冷冻干燥技术，得到活性成分加任意额外所需成分的粉末，它 们存在于预先无菌过滤的溶液中。
其他肠胃外给药还包括活性化合物的水溶性形式、非限制性地例如 盐的水溶液。另外，可以在亲脂性载体中制备活性化合物的混悬液。适 合的亲脂性载体包括脂肪油，例如芝麻油，合成脂肪酸酯，例如油酸乙 酯和甘油三酯，或者诸如脂质体等材料。水性注射混悬液可以含有增加 混悬液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。可选地， 混悬液还可以含有适合的稳定剂和/或增加化合物溶解度的成分，以便 制备高浓缩溶液。
作为替代选择，活性成分可以是粉末形式，在使用前与适合的载体、 例如无菌无热原的水再生。
另外，化合物可以利用一种缓释系统加以递送。成熟的缓释材料已 有多种，并且是本领域技术人员所熟知的。根据它们的化学性质，缓释 胶囊剂可以释放化合物达24小时直至数天。根据治疗试剂的化学性质 和生物稳定性，可以采用另外的蛋白质稳定化策略。
可以将肠胃外或静脉内(IV)给药用水溶液放置在适合的容器中，例 如袋子、瓶子、小瓶、大容量肠胃外、小容量肠胃外、注射器、预灌注 注射器或盒子。本文所用的术语“瓶子”表示较大的瓶子，灌注容量、 也就是在未使用产品中所含有的液体量通常为至少20mL。本文所用的术 语“小瓶”表示较小的瓶形容器，灌注容量通常小于20mL，例如1mL、 2mL、5mL等单位。优选地，容器是袋子、瓶子、小瓶或预灌注注射器。 就肠胃外给药而言，更优选的容器是肠胃外或注射器。就IV给药而言， 更优选的容器是袋子或瓶子，最优选的容器是袋子。当如此使用时，优 选地，袋子具有足以容纳25mL至2,000mL IV溶液的能力。就袋子而言， 每袋优选为100mL、200mL或300mL溶液量。不过，更大和/或更小的容 量也是可接受的。
静脉内给药溶液是以无菌液体形式向患者引入的。尽管存在大量使 IV溶液灭菌的方法，不过优选地，借助终点湿热法或蒸汽灭菌法使IV 溶液灭菌。当使用术语“终点湿热灭菌”时，它表示和包括蒸汽灭菌。
为了利用终点湿热灭菌法使溶液灭菌，将溶液放置在适合于运输溶 液的容器中，在溶液给药期间容纳该溶液。因此，在选择容器时要避免 使药学活性成分、例如噁唑烷酮化合物在灭菌、运输或给药期间反应。
确切而言，包含至少50％聚烯烃的容器在linezolid溶液的贮存上 提供显著的优点。一种可取的聚烯烃型容器的益处是在终点湿热灭菌期 间和之后的linezolid损失被最小化了。当原始容器-溶液接触表面材 料是聚烯烃时，这一点是特别有益的。容器的其余部分可以是由聚烯烃 或其他材料制成的。优选地，容器-溶液接触表面是由约50％至约100％ 聚烯烃制成的。更优选的容器-溶液接触表面含有约70％至约90％聚烯烃。 进而更优选的容器-溶液接触表面包含约75％至约85％聚烯烃。
聚烯烃例如包括聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚异戊二烯、聚戊烯和 它们的共聚物与混合物。优选地，聚烯烃是聚乙烯或聚丙烯。优选的聚 烯烃是聚丙烯或聚丙烯与聚乙烯的混合物。
通常，抗菌性噁唑烷酮可以每日给药1至4次，这依赖于感染的位 置、疾病的严重性、患者的体重和年龄。在儿科患者中，基于儿童的体 重适当地减少成人剂量用于儿童。噁唑烷酮在年幼儿童身体中非常迅速 地廓清，特别是那些不到或大约五岁的儿童。因此，约五岁或以下的患 者可能需要适当地调整剂量，每天给药三次。而且，对每日给药一次没 有良好响应的患者可能需要每天给药四次。一般而言，每日给药是优选 的，直至体温恢复正常和/或发红、肿胀和/或炎症消失后24小时。
活性成分的给药量可以容易地借助治疗性处置领域技术人员可利 用的任何方法加以确定。为了指导读者实施本发明，一般对患者给以约 200mg至约900mg噁唑烷酮，通常每天一次至每天四次。优选地，噁唑 烷酮的量为约500mg至约700mg每12小时。成年患者的疗程可以持续 约7天至约60天。正如本领域技术人员已知的，还应当采用其他卫生 预防措施。
可以利用标准的临床放射学、微生物学和其他实验室研究法监测患 者对治疗的响应。确切而言，可以进行血清杀菌剂测定法，以生成抑制 剂或杀菌剂效价，有助于测定用于患者的具体剂量。通常，治疗将持续 约7天至约28天。就年幼儿童而言，尤其是约五岁和以下的那些，优 选的剂量为约10mg/kg，每日两次。
治疗需要这类治疗的哺乳动物“糖尿病性足部感染”意味着该哺乳 动物患有糖尿病性足部感染，它导致包括组织或伤口发热、疼痛、脓肿 或炎症在内的问题。治疗感染意味着对该哺乳动物给以噁唑烷酮，以便 哺乳动物在病患区域获得噁唑烷酮，其浓度足以杀死现有微生物，终止 它们生长，和/或降低它们增殖(增加)的速率，直至机体的天然防御 机理能够减少或消除所不想要的微生物至不会导致临床问题的水平。 “治疗”还包括预防感染，或者防止微小感染变为较大感染。即使患者 可能没有观察到这类症状，微生物成分仍然可能存在，但是代谢活性较 低或者处于衰退阶段。治疗患有糖尿病性足部感染的患者以防止未来发 病的哺乳动物也包括在本发明所用“治疗”的范围内。
按照本发明的方法，噁唑烷酮可以单独或者彼此联合使用。进而， 它们可以与其他抗菌剂或抗生素化合物联合使用，口服、静脉内、肠胃 外或局部给药。术语“其他抗生素”或“第二抗生素”表示除本发明化 合物以外的抗菌剂。这包括但不限于氨基苷、头孢菌素、大环内酯、培 南、喹诺酮、磺胺、四环素和其他抗生素，例如阿米卡星、庆大霉素、 壮观霉素、妥布霉素、亚胺培南、美罗培南、头孢羟氨苄、头孢唑啉、 头孢氨苄、头孢克洛、头孢替坦、头孢西丁、头孢丙烯、头孢呋辛、氯 碳头孢、头孢地尼、头孢克肟、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢 他啶、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢吡肟、阿奇霉素、克拉霉 素、地红霉素、青霉素G、氯唑西林、双氯西林、萘夫西林、苯唑西林、 阿莫西林、阿莫西林、氨苄西林、美洛西林、哌拉西林、萘啶酮酸、环 丙沙星、依诺沙星、洛美沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、司 氟沙星、Alatrofloxacin、Gatifloxacin、Moxifloxacin、甲氧苄啶、 磺胺异噁唑、磺胺甲噁唑、多西环素、米诺环素、四环素、氨曲南、氯 霉素、克林霉素、奎奴普丁、磷霉素、甲硝唑、呋喃妥因、利福平、甲 氧苄啶和万古霉素。所有它们都是已知的。它们可以从商业来源获得或 者按照PHYSICIANS′DESK REFERENCE，the 53rd Edition(1999)和 U.S.F.D.A.′s Orange book.所引用的参考文献加以制备。
优选地，将这些其他抗生素对成人以1-10mg/kg/天给药。另外，噁 唑烷酮可以与非抗生素类药物治疗糖尿病性足部感染。这方面的一种可 能的优点是能够使用相对较小的活性成分量获得高水平的抗菌活性。本 发明利用比用在本发明中的单独抗菌组分相对更小的活性成分量实现 高水平的抗菌效果。这种优点特别有益于还有嗜中性白细胞减少的患 者，例如患有白血病或淋巴瘤的患者。
另外，噁唑烷酮化合物、特别是linezolid与其他抗菌剂、例如一 种头孢菌素、氨基苷或培南的联合使用提供新的广谱抗菌活性。这些方 法证明有对抗广谱革兰氏阳性和革兰氏阴性感染物的抗菌活性，包括革 兰氏阴性需氧菌和厌氧菌。而且，本发明可以更加迅速与完全地消除难 以治疗的革兰氏阳性感染，特别是难以穿透其中局部条件不利于用单一 抗菌剂消除微生物的机体区域。这些组合可以按照本发明方法给药。该 方法通过单独或一起给以噁唑烷酮、头孢菌素、氨基苷或培南活性成分， 治疗糖尿病性足部感染。活性成分可以但不是必需的被混合，以提供具 有治疗活性的混合物。作为替代选择，活性成分可以被单独给药，或者 三种活性成分中有两种可以联合独立于第三种活性成分给药。
给药的精确剂量和频率依赖于所使用的特定噁唑烷酮、所治疗的病 症严重性、特定患者的年龄、体重与一般身体条件和特定患者可能采取 的其他药物治疗，这是本领域技术人员所熟知的，通过测量噁唑烷酮在 患者血液中的血液水平或浓度和/或患者对特定给药治疗的响应，可以 更加精确地确定之。如果治疗是与其他药剂的口服、肠胃外或静脉内给 药组合，那么也可以测量其他药剂在患者血液中的血液水平或浓度。
无庸赘述，相信本领域技术人员利用前述说明可以实施本发明至最 充分的程度。下列详细实施例描述本发明实施方式如何制备各种化合物 和/或进行各种方法，仅被解释为说明性的，决非是对前述公开内容的 限制。本领域技术人员可以认识到这些工艺关于反应剂和反应条件与技 术的变化。
实施例
实施例1：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷 基]甲基]乙酰胺
(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基] 乙酰胺(linezolid)是已知的。参见美国专利No.5,688,792(实施例5)。
实施例2：噁唑烷酮口服和/或静脉内给药治疗糖尿病性足部感染的 人
在开放标记的对比控制研究中，用linezolid的口服(PO)和/或静 脉内(IV)制剂治疗具有糖尿病和糖尿病性足部感染病史的至少18岁的 男性和女性患者。将总计371名患者按2∶1随机分为linezolid组(248 名患者)和氨基青霉素组(123名患者)。可临床评价的人群包含317 名患者，多数为男性，平均年龄63岁。排除肢体缺血危象的患者，但 是可以包括骨髓炎患者。住院患者和门诊患者接受：1)600mg linezolid 制剂，每日给药(IV或PO)两次；2)1.53g氨苄西林-舒巴坦制剂，每 日给药(IV)四次；或3)500-875mg氨苄西林-克拉维酸制剂，每日给 药(PO)三至四次。平均治疗持续时间为7-28天，如下表1所示。根据 研究人员的决定，患者可以转为PO疗法。
表1：平均(±SD)治疗持续时间(天) 治疗 类型 抗生素 linezolid 氨基/β-LI IV 7.8±5.5 10.4±5.7 PO 15.9±7.4 15.0±7.8 总计 17.2±7.9 16.5±7.9
最常见的基准病原体是金黄色葡萄球菌(158株分离菌，其中31 株是甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌(MRSA))、凝固酶阴性葡萄球菌 (65)、肠球菌(60)和无乳链球菌(52)。为了在氨基青霉素制度中涵盖甲 氧西林耐药性金黄色葡萄球菌，向用氨基/β-LI治疗的患者加入IV万 古霉素(每12h或每剂1g)，从研究伤口中分离MRSA。为了在两种制 度中涵盖可能的耐药性革兰氏阴性杆菌，在两项关于怀疑/证实的革兰 氏阴性病原体的治疗组中允许IV氨曲南(1-2g，IV，每8-12h)。这如 表2所示。
表2：所加入的IV抗生素 linezolid 氨基/β-LI 万古霉素 1名患者(占患者的0.4％) 5名患者(占患者的9.6％) 氨曲南 12名患者(占患者的5.0％) 3名患者(占患者的2.5％)
241名患者接受linezolid；120名患者接受氨基/β-LI；10名患者 没有接受治疗，是不可评价的。
比较linezolid治疗7-28天与常用于糖尿病性足部感染(DFI)的 氨基青霉素类药氨苄西林/舒巴坦(IV)和/或阿莫西林/克拉维酸(PO)治 疗的功效和安全性。借助临床迹象和症状定义感染，分为蜂窝织炎、深 部软组织感染、感染性溃疡、脓毒性关节炎、甲沟炎、脓肿或骨髓炎。 两组患者在基线水平下的人口学特征、临床发现和实验室试验结果是相 当的。最常见的感染类型(有时为混合类型)是：溃疡(78％)；蜂窝织 炎(45％)；深部软组织感染(15％)；甲沟炎(6％)。两组患者中大多数为住 院患者(66％)，仅用口服疗法(73％)和单一药物(87％)治疗。感染部位 在基线水平下的临床特征在治疗组中是相似的；最常见的是触痛(97％)、 硬结(95％)、局部温热(92％)、非脓性排液(82％)和红斑(47％)。
治疗结束时和随后(15-21天后)的两组全面评价如下表所示。根 据需要，清创术和其他手术操作 (除了完全切除/切断术以外)是允许 的，伤口是无负荷的(避免伤口区域上的机械压力)。两个治疗组中的 不良反应没有显著的差异。
在有意治疗(ITT)和可临床评价(CE)的人群中，linezolid和氨基 /β-LI治疗的患者的临床治愈率是相当的(见图1)。
就感染性溃疡而言，临床治愈的linezolid治疗患者显著多于氨基 /β-LI治疗患者(81.4％vs.67.9％；95％置信区间(CI)：4.5，25.7)(见 图2)。
在没有骨髓炎的患者中，linezolid治疗患者的临床治愈率显著高 于接受氨基/β-LI者(86％vs.71％；95％CI：4.5，25.7)。在骨髓炎患 者(n＝60)中，临床治愈率是相当的(分别61.0％vs.69.0％，见图2)。 在治疗组之间观察到基准病原体的临床结果没有显著性差异，除了 linezolid对无乳链球菌的临床治愈率显著更高以外(见表3)。
表3：基准病原体的临床结果(MITT人群) 病原体 linezolid n/N (％) 氨基/β-LI n/N (％) 95％CI 金黄色葡萄球菌(MSSA) 50/67 (75) 28/39 (72) -14.7，20.4 金黄色葡萄球菌(MRSA) 13/18 (72) 4/7 (57) -27.0，57.2 无乳链球菌 26/31 (84) 9/18 (60) 7.4，60.4 凝固酶阴性葡萄球菌 31/35 (89) 17/19 (90) -18.3，16.5 肠球菌 23/34 (68) 13/17 (76) 34.4，16.8
MITT＝修改后的有意治疗(带有所鉴别的基准病原体的有意治疗患 者)；氨基/β-LI ＝氨基青霉素/β-内酰胺酶抑制剂；n/N＝响应于治疗 的患者人数/所治疗的患者人数；CI＝置信区间；MSSA＝甲氧西林敏感 性金黄色葡萄球菌；MRSA＝甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌
正如下表4所总结的，微生物学成功率(可微生物学评价(ME)的患 者包括那些基准革兰氏阳性病原体确认敏感于研究药物治疗的CE患者) 在这两种类型治疗之间是相当的：linezolid治疗组为72.2％，氨基 /β-LI治疗组为63.0％(95％CI：-5.5，23.8)。没有所分离的病原体在 基线水平耐受于linezolid或者在试验期间形成耐药性。根据记载在1 株金黄色葡萄球菌分离菌中有氨苄西林/舒巴坦耐药性。注意到在7株 金黄色葡萄球菌分离菌和4株表皮葡萄球菌分离菌中有阿莫西林/克拉 维酸耐药性。
表4：总体临床和微生物学功效 参数 可评价患 者总数 linezolid(可 评价人群的功 效％) 氨基/β-LI对比物 (可评价人群的 功效％) 95％C.I. 临床功效 (可临床评价的人群) 317 83％ 73％ 0.006， 0.197 微生物学功效 (可微生物学评价的人群) 212 72％ 63％ -0.055， 0.238
这种治疗DFI的大规模随机化试验说明，linezolid(主要对门诊 患者单独给药，PO/口服)在治疗DFI中关于临床和微生物学结果的总 体效果至少与氨基/β-LI是一样的，临床治疗感染性溃疡和无骨髓炎病 例的效果优异。因此linezolid是对抗潜在耐药性革兰氏阳性生物的附 加IV或PO药物，在治疗DFI中具有替代氨基/β-LI疗法的作用。
实施例3：噁唑烷酮肠胃外给药治疗糖尿病性足部感染的人
用600mg(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑 烷基]甲基]乙酰胺的肠胃外给药治疗具有糖尿病和感染性足部溃疡、已 知也称糖尿病性足病史的64岁70千克女性。将制剂每日给药两次达7 -28天。根据骨髓炎的临床观察和X-射线评价患者，如果患者具有开 放性伤口，包括“探针至骨”试验和骨活组织检查。在噁唑烷酮治疗过 程之后，肉眼可见溃疡区域的组织破坏已经停止，组织修复已经开始， 表现为缺乏严重“漏液”和肿胀减少。
因此，linezolid的口服、肠胃外或静脉内给药在糖尿病性足部感 染的治疗中提供有希望的活性。该方法可以用于治疗糖尿病性足部感 染，包括由对其他抗生素敏感性减少的耐药性菌株所导致的感染。
仅仅为了理解清楚起见而给出上述详细说明，应当理解没有不必要 的限制，在本发明范围内所进行的修改对本领域技术人员而言是显而易 见的。
本发明的另一方面涉及包含药学有效量噁唑烷酮的组合物在生产 用于预防或治疗糖尿病性足部感染的药物中的用途。
本发明的这些与其他方面、优点和特征将因下列详细说明而显而易 见。
附图说明
图1描绘两群糖尿病性足患者的总体临床治愈率，他们接受 linezolid、氨苄西林/舒巴坦或阿莫西林/克拉维酸的口服和/或静脉内 给药治疗。
图2描绘糖尿病性足患者原发性感染类型诊断的临床结果，他们接 受linezolid、氨苄西林/舒巴坦或阿莫西林/克拉维酸的口服和/或静 脉内给药治疗。
发明的详细说明
本发明涉及药学有效量噁唑烷酮的口服、肠胃外或静脉内给药，可 用于治疗糖尿病性足部感染。噁唑烷酮、例如linezolid的口服、肠胃 外或静脉内活性在治疗非全身性感染、例如糖尿病性足部感染中提供惊 人有效的活性。
仅为清楚起见给出下列定义，并不打算限制本申请的范围。 Dorland′s Illustrated Medical Dictionary(29th edition，2000，p. 1273)把口服定义为“涉及口腔，通过口腔服用或者施用在口腔，是为 口服药物治疗”。因此，口服给药是在口腔中或者通过口腔的给药。 Dorland′s Illustrated Medical Dictionary(29th edition，2000，p. 1324)把肠胃外定义为“不通过食道而是通过一些其他途径注射，例如 皮下、肌内、眼眶内、囊内、脊柱内、胸骨内或静脉内”。因此，肠胃 外给药可以包括产生全身效果的注射或者直接向病患区域的注射，其实 例有皮下、静脉内、肌内、真皮内、鞘内、眼内、室内、眼眶内、囊内、 脊柱内、胸骨内和全身输注技术。
另外，Dorland′s Illustrated Medical Dictionary(29th edition， 2000，p.913)把静脉内定义为“在一支或多支静脉内”。因此，静脉 内给药是对静脉给药。软组织描述骨骼外结缔组织，它占体重的50％以 上，包括肌肉、腱、脂肪、筋膜和滑膜(Oxford Textbook of Surgery， Morris，Peter J.and Malt，Ronald A.，eds，(1994)，p.1495)。 筋膜被定义为纤维组织片或带，例如位于皮肤深处，或者构成机体肌肉 和多种器官的包膜(Dorland′s Illustrated Medical Dictionary 29th edition，2000，p.652-654)。筋膜的类型有很多种。蜂窝织炎是一种 筋膜类型的感染。蜂窝织炎是由感染引起的软组织或结缔组织的扩散性 炎症，其中稀薄的水样渗出物通过间质与组织空间裂处散播开来；它可 以引起溃疡和脓肿(Dorland′s Illustrated Medical Dictionary 29th edition，2000，p.317)。皮下表示皮肤下方(Dorland′s Illustrated Medical Dictionary 29th edition，2000，p.1718)。滑液是透明的碱 性粘液，类似于蛋清，是由滑膜分泌的，被包含在关节腔、粘液囊和腱 鞘中(Dorland′s Illustrated Medical Dictionary 29th edition，2000， p.1773)。粘液囊是充满粘液的囊或囊样腔，位于组织中将发生摩擦的 位置(Dorland′s Illustrated Medical Dictionary 29th edition，2000， p.254)。脓肿是由组织分解所生成的脓在腔中的局部汇总(Dorland′s Illustrated Medical Dictionary 29th edition，2000，p.5-6)。急 性脓肿是相对短时间的脓肿，引起一些发热和疼痛性局部炎症 (Dorland′s Illustrated Medical Dictionary 29th edition，2000，p. 6)。脓肿位于皮肤表面以下。
治疗需要这类治疗的哺乳动物糖尿病性足部感染的方法包含分别 为肠胃外、静脉内或口服有效量的噁唑烷酮的肠胃外、静脉内或口服给 药。本文所用的术语“肠胃外有效量”、“静脉内有效量”和“口服有 效量”表示有效防止由细菌所导致的糖尿病性足部感染形成或者缓解其 任意现有症状的量。
可用在本发明范围内的哺乳动物包括人、宠物(例如狗和猫)或商 用牲畜(例如马、牛和猪)。优选地，哺乳动物是人、狗或猫；更优选 人。
适合于本发明的噁唑烷酮通常是革兰氏阳性抗菌剂。术语“革兰氏 阳性抗生素”和“革兰氏阳性抗菌剂”表示有效对抗革兰氏阳性细菌生 物的抗菌剂。术语“革兰氏阴性抗生素”和“革兰氏阴性抗菌剂”表示 有效对抗革兰氏阴性细菌生物的抗菌剂。下列文献已经描述了某些可用 于本发明的噁唑烷酮化合物和生产噁唑烷酮化合物的方法：美国专利No. 6,313,307、6,239,152、6,166,056、6,069,160、6,051,716、6,043,266、 5,968,962、5,952,324、5,827,857、5,792,765、5,698,574、5,688,792、 5,684,023、5,652,238、5,627,181、5,565,571、5,547,950、5,529,998、 5,523,403、5,254,577、5,247,090、5,231,188、5,225,565、5,182,403、 5,164,510、5,043,443和4,705,799，和PCT申请与公报 PCT/US93/04850、WO94/01110、PCT/US94/08904、WO95/07271、 PCT/US95/02972、WO95/25106、PCT/US95/10992、WO96/13502、 PCT/US96/05202、WO96/35691、PCT/US96/12766、PCT/US96/13726、 PCT/US96/14135、PCT/US96/17120、PCT/US96/19149、PCT/US97/01970、 PCT/US95/12751、WO96/15130、PCT/US96/00718、WO96/23788、 WO98/54161、WO99/29688、WO97/30995、WO97/09328、WO95/07271、 WO00/21960、WO01/40236、WO99/64417和WO01/81350，其完整公开内 容全文结合在此作为参考。适合的化合物具有式I：
或其药学上可接受的盐，其中：
A是结构i、ii、iii或iv
B选自环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取 代的芳基、het和取代的het，或者
B和一个R1，与B和一个R1所键合的苯基碳原子，一起构成het， 该het可选地是取代的het；
X是选自-CH2-NH-C(O)-R2、-CH2-R2和-CH2-Y-R2的基团；
Y是O、S或-NH-；
R1独立地选自H、烷基、烷氧基、氨基、NO2、CN、卤代、取代的烷 基、取代的烷氧基和取代的氨基；而
R2独立地选自H、-OH、氨基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的 烷氧基、链烯基、取代的链烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取 代的环烯基、het、取代的het、芳基和取代的芳基。
采用下列定义，另有描述除外。
各种含烃部分的碳数是由前缀表示的，该前缀指定该部分中最小和 最大碳原子数，也就是说，前缀Ci-Cj限定碳原子数为整数“i”个至整 数“j”个，含i和j。因而，C1-C4烷基表示1至4个碳原子的烷基， 含1和4，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。C1-C8烷基 是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基和它们的异构型。
术语“卤代”表示选自Cl、Br、I和F的卤原子。
术语“烷基”表示直链和支链部分。除非另有具体规定，烷基部分 包括1至6个碳原子。
术语“链烯基”表示含有至少一个-C＝C-的直链和支链部分。除非 另有具体规定，链烯基部分包括1至6个碳原子。
术语“炔基”表示含有至少一个-C≡C-的直链和支链部分。除非另 有具体规定，炔基部分包括1至6个碳原子。
术语“烷氧基”表示-O-烷基。
术语“环烷基”表示环状烷基部分。除非另有具体规定，环烷基部 分将包括3至9个碳原子。
术语“环烯基”表示环状烯基部分。除非另有具体规定，环烯基部 分将包括3至9个碳原子和环内至少一个-C＝C-基团。
术语“氨基”表示-NH2。
术语“芳基”表示苯基、苯基和萘基。
术语“het”表示单环或二环的环系，含有至少一个选自O、S和N的杂原子。每个单环可以是芳族的、饱和的或部分不饱和的。二环环系 可以包括与环烷基或芳基稠合的、含有至少一个杂原子的单环。二环环 系也可以包括与另一个het、单环环系稠合的、含有至少一个杂原子的 单环。
“het”的实例包括但不限于吡啶、噻吩、呋喃、吡唑啉、嘧啶、 2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3- 哒嗪基、4-哒嗪基、3-吡嗪基、4-氧代-2-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑 基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5- 吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、4-氧代-2-噁唑基、5-噁唑基、1，2，3-噁 噻唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑、 2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异噻唑、4-异噻唑、5-异噻唑、2- 呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-异 吡咯基、4-异吡咯基、5-异吡咯基、1，2，3-噁噻唑-1-氧化物、1，2，4-噁 二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4- 噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、3-氧代-1，2，4-噻二唑-5-基、1，3，4- 噻二唑-5-基、2-氧代-1，3，4-噻二唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4- 三唑-5-基、1，2，3，4-四唑-5-基、5-噁唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、 5-异噻唑基、1，3，4-噁二唑、4-氧代-2-噻唑啉基、5-甲基-1，3，4-噻二 唑-2-基、噻唑二酮、1，2，3，4-噻三唑、1，2，4-二噻唑酮、邻苯二甲酰 亚胺、喹啉基、吗啉基、苯并噁唑基、二嗪基、三嗪基、喹啉基、喹喔 啉基、萘啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、乙内酰脲基、氧硫杂环戊烷 基、二氧杂环戊烷基、咪唑烷基和氮杂二环[2.2.1]庚基。
术语“取代的烷基”表示包括1-4个取代基的烷基部分，取代基 选自卤代、het、环烷基、环烯基、芳基、-OQ10、-SQ10、-S(O)2Q10、-S(O)Q10、 -OS(O)2Q10、-C(＝NQ10)Q10、-SC(O)Q10、-NQ10Q10、-C(O)Q10、-C(S)Q10、 -C(O)OQ10、-OC(O)Q10、-C(O)NQ10Q10、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、＝O、 ＝S、-NQ10C(O)Q10、-NQ10C(O)NQ10Q10、-S(O)2NQ10Q10、-NQ10S(O)2Q10、 -NQ10S(O)Q10、-NQ10SQ10、-NO2、和-SNQ10Q10。每个het、环烷基、环烯基 和芳基可以可选地被1-4个独立选自卤代和Q15的取代基取代。
术语“取代的芳基”表示具有1-3个取代基的芳基部分，取代基 选自-OQ10、-SQ10、-S(O)2Q10、-S(O)Q10、-OS(O)2Q10、-C(＝NQ10)Q10、-SC(O)Q10、 -NQ10Q10、-C(O)Q10、-C(S)Q10、-C(O)OQ10、-OC(O)Q10、-C(O)NQ10Q10、 -C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、＝O、＝S、-NQ10C(O)Q10、-NQ10C(O)NQ10Q10、 -S(O)2NQ10Q10、-NQ10S(O)2Q10、-NQ10S(O)Q10、-NQ10SQ10、-NO2、-SNQ10Q10、 烷基、取代的烷基、het、卤代、环烷基、环烯基和芳基。该het、环烷 基、环烯基和芳基可以可选地被1-3个选自卤代和Q15的取代基取代。
术语“取代的het”表示具有1-4个取代基的het部分，取代基选 自-OQ10、-SQ10、-S(O)2Q10、-S(O)Q10、-OS(O)2Q10、-C(＝NQ10)Q10、-SC(O)Q10、 -NQ10Q10、-C(O)Q10、-C(S)Q10、-C(O)OQ10、-OC(O)Q10、-C(O)NQ10Q10、 -C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、＝O、＝S、-NQ10C(O)Q10、-NQ10C(O)NQ10Q10、 -S(O)2NQ10Q10、-NQ10S(O)2Q10、-NQ10S(O)Q10、-NQ10SQ10、-NO2、-SNQ10Q10、 烷基、取代的烷基、het、卤代、环烷基、环烯基和芳基。该het、环烷 基、环烯基和芳基可以可选地被1-3个选自卤代和Q15的取代基取代。
术语“取代的链烯基”表示包括1-3个取代基的链烯基部分，取 代基选自-OQ10、-SQ10、-S(O)2Q10、-S(O)Q10、-OS(O)2Q10、-C(＝NQ10)Q10、 -SC(O)Q10、-NQ10Q10、-C(O)Q10、-C(S)Q10、-C(O)OQ10、-OC(O)Q10、 -C(O)NQ10Q10、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、＝O、＝S、-NQ10C(O)Q10、 -NQ10C(O)NQ10Q10、-S(O)2NQ10Q10、-NQ10S(O)2Q10、-NQ10S(O)Q10、-NQ10SQ10、 -NO2、-SNQ10Q10、烷基、取代的烷基、het、卤代、环烷基、环烯基和芳 基。该het、环烷基、环烯基和芳基可以可选地被1-3个选自卤代和 Q15的取代基取代。
术语“取代的烷氧基”表示包括1-3个取代基的烷氧基部分，取 代基选自-OQ10、-SQ10、-S(O)2Q10、-S(O)Q10、-OS(O)2Q10、-C(＝NQ10)Q10、 -SC(O)Q10、-NQ10Q10、-C(O)Q10、-C(S)Q10、-C(O)OQ10、-OC(O)Q10、 -C(O)NQ10Q10、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、＝O、＝S、-NQ10C(O)Q10、 -NQ10C(O)NQ10Q10、-S(O)2NQ10Q10、-NQ10S(O)2Q10、-NQ10S(O)Q10、-NQ10SQ10、 -NO2、-SNQ10Q10、烷基、取代的烷基、het、卤代、环烷基、环烯基和芳 基。该het、环烷基、环烯基和芳基可以可选地被1-3个选自卤代和 Q15的取代基取代。
术语“取代的环烯基”表示包括1-3个取代基的环烯基部分，取 代基选自-OQ10、-SQ10、-S(O)2Q10、-S(O)Q10、-OS(O)2Q10、-C(＝NQ10)Q10、 -SC(O)Q10、-NQ10Q10、-C(O)Q10、-C(S)Q10、-C(O)OQ10、-OC(O)Q10、 -C(O)NQ10Q10、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、＝O、＝S、-NQ10C(O)Q10、 -NQ10C(O)NQ10Q10、-S(O)2NQ10Q10、-NQ10S(O)2Q10、-NQ10S(O)Q10、-NQ10SQ10、 -NO2、-SNQ10Q10、烷基、取代的烷基、het、卤代、环烷基、环烯基和芳 基。该het、环烷基、环烯基和芳基可以可选地被1-3个选自卤代和 Q15的取代基取代。
术语“取代的氨基”表示这样一种氨基部分，其中一个或两个氨基 氢被一个基团代替，选自-OQ10、-SQ10、-S(O)2Q10、-S(O)Q10、-OS(O)2Q10、 -C(＝NQ10)Q10、-SC(O)Q10、-NQ10Q10、-C(O)Q10、-C(S)Q10、-C(O)OQ10、 -OC(O)Q10、-C(O)NQ10Q10、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、＝O、＝S、-NQ10C(O)Q10、 -NQ10C(O)NQ10Q10、-S(O)2NQ10Q10、-NQ10S(O)2Q10、-NQ10S(O)Q10、-NQ10SQ10、 -NO2、-SNQ10Q10、烷基、取代的烷基、het、卤代、环烷基、环烯基和芳 基。该het、环烷基、环烯基和芳基可以可选地被1-3个选自卤代和 Q15的取代基取代。
每个Q10独立地选自-H、烷基、环烷基、het、环烯基和芳基。该het、 环烷基、环烯基和芳基可以可选地被1-3个选自卤代和Q13的取代基取 代。
每个Q11独立地选自-H、卤代、烷基、芳基、环烷基和het。该烷基、 环烷基和het可以可选地被1-3个取代基取代，取代基独立地选自卤 代、-NO2、-CN、＝S、＝O和Q14。
每个Q13独立地选自Q11、-OQ11、-SQ11、-S(O)2Q11、-S(O)Q11、-OS(O)2Q11、 -C(＝NQ11)Q11、-SC(O)Q11、-NQ11Q11、-C(O)Q11、-C(S)Q11、-C(O)OQ11、 -OC(O)Q11、-C(O)NQ11Q11、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、＝O、＝S、-NQ11C(O)Q11、 -NQ11C(O)NQ11Q11、-S(O)2NQ11Q11、-NQ11S(O)2Q11、-NQ11S(O)Q11、-NQ11SQ11、 -NO2和-SNQ11Q11。
每个Q14是-H或取代基，选自烷基、环烷基、环烯基、苯基或萘基， 各自可选地被1-4个取代基取代，取代基独立地选自-F、-Cl、-Br、 -I、-OQ16、-SQ16、-S(O)2Q16、-S(O)Q16、-OS(O)2Q16、-NQ16Q16、-C(O)Q16、 -C(S)Q16、-C(O)OQ16、-NO2、-C(O)NQ16Q16、-CN、-NQ16C(O)Q16、 -NQ16C(O)NQ16Q16、-S(O)2NQ16Q16和-NQ16S(O)2Q16。烷基、环烷基和环烯基 可以进一步被＝O或＝S取代。
每个Q15是烷基、环烷基、环烯基、het、苯基或萘基，各自可选地 被1-4个取代基取代，取代基独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-OQ16、 -SQ16、-S(O)2Q16、-S(O)Q16、-OS(O)2Q16、-C(＝NQ16)Q16、-SC(O)Q16、-NQ16Q16、 -C(O)Q16、-C(S)Q16、-C(O)OQ16、-OC(O)Q16、-C(O)NQ16Q16、 -C(O)C(Q16)2OC(O)Q16、-CN、-NQ16C(O)Q16、-NQ16C(O)NQ16Q16、 -S(O)2NQ16Q16、-NQ16S(O)2Q16、-NQ16S(O)Q16、-NQ16SQ16、-NO2和-SNQ16Q16。 烷基、环烷基和环烯基可以进一步被＝O或＝S取代。
每个Q16独立地选自-H、烷基和环烷基。烷基和环烷基可以可选地 包括1-3个卤代。
在某些实施方式中，噁唑烷酮可以具有式II或III：
或
适合于本发明的噁唑烷酮通常是革兰氏阳性抗菌剂。美国专利No. 5,688,792已经描述了某些可用于本发明的噁唑烷酮化合物，其完整公 开内容结合在此作为参考。其他适合的噁唑烷酮化合物具有下式IV：
或其药学上可接受的盐，其中：
n是0、1或2；
R选自下组：氢；可选被一个或多个取代基取代的C1-C8烷基，取代 基选自由F、Cl、羟基、C1-C8烷氧基、C1-C8酰氧基或-CH2-苯基组成的 组；C3-C6环烷基；氨基；C1-C8烷基氨基；C1-C8二烷基氨基；或C1-C8烷 氧基；
R3在每次出现时独立地选自由H、CH3、CN、CO2H、CO2R和(CH2)mR6 组成的组，其中m是1或2；
R4在每次出现时独立地选自由H、F和Cl组成的组；
R5是H或CH3；
R6选自由H、OH、OR、OCOR、NH2、NHCOR和N(R7)2组成的组；
R7在每次出现时独立地选自由H、对-甲苯磺酰基和可选被一个或多 个取代基取代的C1-C4烷基组成的组，取代基选自由Cl、F、OH、C1-C8 烷氧基、氨基、C1-C8烷基氨基和C1-C8二烷基氨基组成的组。
另外适合的噁唑烷酮化合物具有下式V：
或其药学上可接受的盐，其中：
X是N或CH；
R9和R10独立地是H或F；
R8是H、苄基或-C(＝O)C1-4烷基。
式V化合物可以如流程I和II所述制备，其中X、R8、R9和R10是 如前文或权利要求所述的。流程I中，R11代表氢、-C(＝O)CH2OR8或适合 的胺保护基团，例如叔丁氧羰基(Boc)和苄氧羰基(Cbz)。原料胺(VI) 可以按照美国专利No.6,342,523所述工艺制备。若胺VI中的R11是 -C(＝O)CH2OR8或适合的胺保护基团，则它们可以与二氟硫代乙酰氧基酸 VIII反应，其中R12是可选被一个或两个苯基取代的C1-4烷基。适合于 该反应的溶剂包括甲醇、氯仿、二氯甲烷或其混合物，温度为约10℃ 至约30℃。可以使用一种叔胺碱，例如三乙胺，以促进该反应，尤其是 如果采用胺VI的盐的话。Boc保护基团可以用酸催化剂除去，例如三氟 乙酸的二氯甲烷溶液或4N氯化氢的二噁烷溶液，温度为约0℃至约 25℃。Cbz基团的除去可以用约20％溴化氢的乙酸溶液进行，温度为约 0℃至约30℃。从其中R11是氢的起始化合物到化合物V的其余步骤如流 程II所示。
制备式V化合物的另一种方法如流程II所述。其中R13是保护基团、 例如Boc或Cbz的结构IX化合物与二氟乙酸的缩合作用得到二氟乙酰 胺X。用于该缩合作用的试剂和条件包括1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基 碳二亚胺盐酸盐(EDC)与4-(二甲氨基)吡啶(DMAP)的吡啶溶液，温度为 约0℃至约25℃，或者EDC与1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)和三乙胺 的DMF溶液，温度为约0℃至约25℃。然后可以除去保护基团R13，得 到化合物XI，后者可以用Lawesson试剂转化为硫代酰胺XII。利用1，3- 二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)促进XI与Lawesson试剂的 反应，并且可以在溶剂中进行，例如THF或二噁烷，温度为约20℃至 约100℃。胺XII与活化羧酸衍生物的缩合作用然后将得到式V化合物。 XII与乙酰氧基乙酰氯和三乙胺在二氯甲烷中的反应例如可以用于制备 其中R8是乙酰基的化合物V，温度为约0℃至约25℃。该反应也可以使 用缩合剂，例如EDC与适合的酸，如上所述。其中R8是乙酰基的化合物 可以用含水碳酸钾的甲醇溶液水解为对应的其中R8是氢的化合物。
流程I
流程II
本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示母体化合物的有机与无 机酸加成盐。药学上可接受的盐的实例有与生成生理学可接受的阴离子 的酸所生成的有机酸加成盐，例如甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、柠 檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、 etoglutarate和甘油磷酸盐。还可以生成适合的无机盐，包括盐酸盐、 氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、甲 磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、2-羟 乙基硫酸盐、富马酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐等。
药学上可接受的盐可以利用本领域熟知的标准工艺获得，例如使足 够碱性的化合物、例如胺与适合提供生理学上可接受的阴离子的酸反 应。还能够制备羧酸的碱金属(例如钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙) 盐。
一种具有下列结构的
适合的噁唑烷酮化合物的IUPAC名称为(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基) 苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。该化合物普遍被称为 linezolid，已经证明有特别有效的抗菌活性。
linezolid化合物可以按照任意适合的方法制备，例如包括美国专 利No.5,688,792所述的一般方法，其完整公开内容结合在此作为参考。 简而言之，使杂芳基取代基、例如噁嗪或噻嗪部分与官能化的硝基苯在 适合的碱的存在下反应，优选地在有机溶剂中进行，例如乙腈、四氢呋 喃或乙酸乙酯。借助氢化作用或者使用适合的还原剂、例如含水亚硫酸 氢钠还原硝基，得到苯氨基化合物。将苯氨基化合物转化为它的苄基或 甲基尿烷衍生物，用锂试剂去质子化，得到适合的锂化中间体，再用 (-)-(R)-丁酸缩水甘油酯处理，得到粗的噁唑烷酮化合物。美国专利No. 5,688,792实施例5更确切地描述了适合于制备linezolid化合物的方 法。linezolid可以以至少两种晶型存在，正如美国专利申请No. 09/886,641所公开的。
另一种具有下列结构的
适合的化合物的IUPAC名称为2，2-二氟-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(4-乙醇 酰基哌嗪-1-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代乙酰胺。
按照本发明，结构或理化性质与上述任意噁唑烷酮化合物相似的噁 唑烷酮化合物将被预期治疗糖尿病性足部感染。为了鉴别这类噁唑烷酮 化合物，所要测试的化合物可以取代本发明方法中的linezolid或任意 具有一般噁唑烷酮结构的化合物，并且可以借助任意适合的方法分析治 疗糖尿病性足部感染的活性。
本发明方法特别有效对抗细菌感染的耐药性菌株，例如包括金黄色 葡萄球菌的耐药性菌株。更确切地，本发明方法和组合物可以用于治疗 由MRSA、VRE、GISA或VISA所导致的疾病。本发明噁唑烷酮还治疗由 厌氧菌所导致的革兰氏阴性感染，例如脆性拟杆菌。噁唑烷酮可以与其 他抗生素联合治疗由广谱革兰氏阴性和/或革兰氏阳性微生物所导致的 感染。这些感染包括与皮肤有关的软组织感染(包括皮下组织感染、脓 肿或肌炎)，其中革兰氏阳性细菌存在于表皮、真皮、脂肪层和/或表 皮下方的肌肉层。同样，在播散性蜂窝织炎或深部感染的患者中，抗生 素疗法变得很有必要。足部可能长疮，与发生在软组织中足部皮肤表面 下的细菌感染无关。
对本领域技术人员显而易见的是当受治疗者具有下列迹象和症状 时，受治疗者需要糖尿病性足部感染的治疗，这些迹象和症状可以包括： 脓性或非脓性排液或溢液、红斑、波动、热或局部温热、疼痛或触诊触 痛、足上破裂或未破裂皮肤下发炎的、发红的、肿胀的、硬结的或触痛 的区域，它们可以伴有发热。通过利用适当的药物剂型口服、肠胃外或 静脉内给以所需的噁唑烷酮，治疗软组织感染。
本发明的药物组合物和制剂可以包括药学上可接受的载体，以有利 于活性成分的给药。本文所用的术语“药学上可接受的”表示那些从药 理学/毒理学观点来看可为患者接受和从关于组成、配制、稳定性、患 者接受性和生物利用度的物理/化学观点来看可为药业化学人员接受的 性质和/或物质。
本发明的包含单独的噁唑烷酮抗生素或与其他抗生素组合的药物 组合物可以利用本领域熟知的方法制备，例如借助常规的混合、溶解、 造粒、制锭、研碎、乳化、包封、包埋、冻干过程或喷雾干燥。
可以使用任意常规的药物制剂。用于本发明的药物组合物一般将包 含有效剂量的活性物质和一种或多种生理学上可接受的载体，包含赋形 剂和助剂，它们有利于活性化合物加工成能够药用的制剂。恰当的制剂 依赖于所选择的给药途径。
就口服给药而言，化合物可以这样配制，将活性化合物与本领域熟 知的药学上可接受的载体组合。这类载体使本发明化合物能够配制成片 剂、丸剂、锭剂、粉剂、糖锭剂、胶囊剂、液体、溶液、乳剂、凝胶剂、 糖浆剂、浆液、混悬液、其他可用于递送活性成分的介质等，由患者口 服摄取。载体可以是至少这样一种物质，它也可以充当稀释剂、矫味剂、 增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、片剂崩解剂和包封剂。这类载体或 赋形剂的实例包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、蔗糖、 果胶、糊精、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、明胶、纤维素材料、低熔点 蜡、可可脂或粉末、聚合物(例如聚乙二醇)、胶体二氧化硅、聚维酮 和其他药学可接受的材料。
糖锭芯带有适合的包衣。为此，可以使用浓糖溶液，它可以可选地 含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波醇凝胶、聚乙二醇和/或 二氧化钛、漆溶液和适合的有机溶剂或溶剂混合物。可以向片剂或糖锭 剂包衣加入染剂或色素，用于鉴别或区分不同的活性化合物剂量组合。
可以口服使用的药物组合物包括由明胶制成的推入配合式胶囊剂 以及由明胶和一种增塑剂制成的软密封胶囊剂，增塑剂例如甘油或山梨 糖醇。推入配合式胶囊剂可以含有活性成分与下列成分的混合物：填充 剂，例如乳糖；粘合剂，例如淀粉；和/或润滑剂，例如滑石或硬脂酸 镁，和可选的稳定剂。在软胶囊剂中，活性化合物可以被溶解或悬浮在 适合的液体中，例如脂肪油、液体石蜡、液体聚乙二醇、cremophor、 capmul、中链或长链的单-、二-或三-甘油酯。也可以在这些制剂中加 入稳定剂。
液体形式组合物包括溶液、混悬液和乳液。例如，可以提供含有本 发明化合物的药物组合物溶解在水和水-丙二醇和水-聚乙二醇系统中 的溶液，其中可选地含有适合的常规着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。
化合物也可以被配制成用于肠胃外给药，例如注射、大丸剂注射或 连续输注。肠胃外给药制剂可以呈现单元剂型，例如在安瓿或多剂量容 器中，其中加入有防腐剂。组合物可以采取在油性或水性载体中的混悬 液、溶液或乳液等形式，并且可以含有配制材料，例如悬浮剂、稳定剂 和/或分散剂。
就注射而言，本发明化合物可以被配制在水溶液中，优选生理学上 可相容的缓冲液或生理盐水缓冲液。适合的缓冲剂包括正磷酸三钠、碳 酸氢钠、柠檬酸钠、N-甲基葡糖胺、L(+)-赖氨酸和L(+)-精氨酸。
化合物或组合物也可以借助输注或注射被静脉内或腹膜内给药。可 以在水中制备活性化合物或其盐的溶液，可选地混合有无毒的表面活性 剂。也可以在甘油、液体聚乙二醇、甘油三乙酸酯及其混合物和油中制 备分散体。在普通的贮存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂，以防止 微生物的生长。
适合于注射或输注的药物剂型可以包括包含活性成分的无菌水溶 液或分散体或者无菌粉末，它们适应于无菌可注射或可输注溶液或分散 体的临时制备，可选地包封在脂质体中。在所有情况下，最终的剂型应 当是无菌的、液体的和在制造和贮存条件下稳定的。液体载体可以是溶 剂或液体分散介质，例如包含水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、 液体聚乙二醇等)、植物油、无毒的甘油酯及其适合的混合物。恰当的 流动性例如可以这样维持，形成脂质体，在分散体的情况下维持所需的 粒径，或者使用表面活性剂。借助各种抗细菌剂和抗真菌剂可以防止微 生物的作用，例如对羟苯酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫汞撒等。在很 多情况下，将优选地包括等渗剂，例如糖、缓冲剂或氯化钠。利用吸收 延迟剂组合物可以延长可注射组合物的吸收，例如单硬脂酸铝和明胶。
无菌可注射溶液可以这样制备，将所需量的活性化合物结合在适当 的溶剂中，根据需要溶剂含有上文所列举的其他成分，继之以过滤灭菌。 在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真 空干燥和冷冻干燥技术，得到活性成分加任意额外所需成分的粉末，它 们存在于预先无菌过滤的溶液中。
其他肠胃外给药还包括活性化合物的水溶性形式、非限制性地例如 盐的水溶液。另外，可以在亲脂性载体中制备活性化合物的混悬液。适 合的亲脂性载体包括脂肪油，例如芝麻油，合成脂肪酸酯，例如油酸乙 酯和甘油三酯，或者诸如脂质体等材料。水性注射混悬液可以含有增加 混悬液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。可选地， 混悬液还可以含有适合的稳定剂和/或增加化合物溶解度的成分，以便 制备高浓缩溶液。
作为替代选择，活性成分可以是粉末形式，在使用前与适合的载体、 例如无菌无热原的水再生。
另外，化合物可以利用一种缓释系统加以递送。成熟的缓释材料已 有多种，并且是本领域技术人员所熟知的。根据它们的化学性质，缓释 胶囊剂可以释放化合物达24小时直至数天。根据治疗试剂的化学性质 和生物稳定性，可以采用另外的蛋白质稳定化策略。
可以将肠胃外或静脉内(IV)给药用水溶液放置在适合的容器中，例 如袋子、瓶子、小瓶、大容量肠胃外、小容量肠胃外、注射器、预灌注 注射器或盒子。本文所用的术语“瓶子”表示较大的瓶子，灌注容量、 也就是在未使用产品中所含有的液体量通常为至少20mL。本文所用的术 语“小瓶”表示较小的瓶形容器，灌注容量通常小于20mL，例如1mL、 2mL、5mL等单位。优选地，容器是袋子、瓶子、小瓶或预灌注注射器。 就肠胃外给药而言，更优选的容器是肠胃外或注射器。就IV给药而言， 更优选的容器是袋子或瓶子，最优选的容器是袋子。当如此使用时，优 选地，袋子具有足以容纳25mL至2,000mL IV溶液的能力。就袋子而言， 每袋优选为100mL、200mL或300mL溶液量。不过，更大和/或更小的容 量也是可接受的。
静脉内给药溶液是以无菌液体形式向患者引入的。尽管存在大量使 IV溶液灭菌的方法，不过优选地，借助终点湿热法或蒸汽灭菌法使IV 溶液灭菌。当使用术语“终点湿热灭菌”时，它表示和包括蒸汽灭菌。
为了利用终点湿热灭菌法使溶液灭菌，将溶液放置在适合于运输溶 液的容器中，在溶液给药期间容纳该溶液。因此，在选择容器时要避免 使药学活性成分、例如噁唑烷酮化合物在灭菌、运输或给药期间反应。
确切而言，包含至少50％聚烯烃的容器在linezolid溶液的贮存上 提供显著的优点。一种可取的聚烯烃型容器的益处是在终点湿热灭菌期 间和之后的linezolid损失被最小化了。当原始容器-溶液接触表面材 料是聚烯烃时，这一点是特别有益的。容器的其余部分可以是由聚烯烃 或其他材料制成的。优选地，容器-溶液接触表面是由约50％至约100％ 聚烯烃制成的。更优选的容器-溶液接触表面含有约70％至约90％聚烯烃。 进而更优选的容器-溶液接触表面包含约75％至约85％聚烯烃。
聚烯烃例如包括聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚异戊二烯、聚戊烯和 它们的共聚物与混合物。优选地，聚烯烃是聚乙烯或聚丙烯。优选的聚 烯烃是聚丙烯或聚丙烯与聚乙烯的混合物。
通常，抗菌性噁唑烷酮可以每日给药1至4次，这依赖于感染的位 置、疾病的严重性、患者的体重和年龄。在儿科患者中，基于儿童的体 重适当地减少成人剂量用于儿童。噁唑烷酮在年幼儿童身体中非常迅速 地廓清，特别是那些不到或大约五岁的儿童。因此，约五岁或以下的患 者可能需要适当地调整剂量，每天给药三次。而且，对每日给药一次没 有良好响应的患者可能需要每天给药四次。一般而言，每日给药是优选 的，直至体温恢复正常和/或发红、肿胀和/或炎症消失后24小时。
活性成分的给药量可以容易地借助治疗性处置领域技术人员可利 用的任何方法加以确定。为了指导读者实施本发明，一般对患者给以约 200mg至约900mg噁唑烷酮，通常每天一次至每天四次。优选地，噁唑 烷酮的量为约500mg至约700mg每12小时。成年患者的疗程可以持续 约7天至约60天。正如本领域技术人员已知的，还应当采用其他卫生 预防措施。
可以利用标准的临床放射学、微生物学和其他实验室研究法监测患 者对治疗的响应。确切而言，可以进行血清杀菌剂测定法，以生成抑制 剂或杀菌剂效价，有助于测定用于患者的具体剂量。通常，治疗将持续 约7天至约28天。就年幼儿童而言，尤其是约五岁和以下的那些，优 选的剂量为约10mg/kg，每日两次。
治疗需要这类治疗的哺乳动物“糖尿病性足部感染”意味着该哺乳 动物患有糖尿病性足部感染，它导致包括组织或伤口发热、疼痛、脓肿 或炎症在内的问题。治疗感染意味着对该哺乳动物给以噁唑烷酮，以便 哺乳动物在病患区域获得噁唑烷酮，其浓度足以杀死现有微生物，终止 它们生长，和/或降低它们增殖(增加)的速率，直至机体的天然防御 机理能够减少或消除所不想要的微生物至不会导致临床问题的水平。 “治疗”还包括预防感染，或者防止微小感染变为较大感染。即使患者 可能没有观察到这类症状，微生物成分仍然可能存在，但是代谢活性较 低或者处于衰退阶段。治疗患有糖尿病性足部感染的患者以防止未来发 病的哺乳动物也包括在本发明所用“治疗”的范围内。
按照本发明的方法，噁唑烷酮可以单独或者彼此联合使用。进而， 它们可以与其他抗菌剂或抗生素化合物联合使用，口服、静脉内、肠胃 外或局部给药。术语“其他抗生素”或“第二抗生素”表示除本发明化 合物以外的抗菌剂。这包括但不限于氨基苷、头孢菌素、大环内酯、培 南、喹诺酮、磺胺、四环素和其他抗生素，例如阿米卡星、庆大霉素、 壮观霉素、妥布霉素、亚胺培南、美罗培南、头孢羟氨苄、头孢唑啉、 头孢氨苄、头孢克洛、头孢替坦、头孢西丁、头孢丙烯、头孢呋辛、氯 碳头孢、头孢地尼、头孢克肟、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢 他啶、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢吡肟、阿奇霉素、克拉霉 素、地红霉素、青霉素G、氯唑西林、双氯西林、萘夫西林、苯唑西林、 阿莫西林、阿莫西林、氨苄西林、美洛西林、哌拉西林、萘啶酮酸、环 丙沙星、依诺沙星、洛美沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、司 氟沙星、Alatrofloxacin、Gatifloxacin、Moxifloxacin、甲氧苄啶、 磺胺异噁唑、磺胺甲噁唑、多西环素、米诺环素、四环素、氨曲南、氯 霉素、克林霉素、奎奴普丁、磷霉素、甲硝唑、呋喃妥因、利福平、甲 氧苄啶和万古霉素。所有它们都是已知的。它们可以从商业来源获得或 者按照PHYSICIANS′DESK REFERENCE，the 53rd Edition(1999)和 U.S.F.D.A.′s Orange book.所引用的参考文献加以制备。
优选地，将这些其他抗生素对成人以1-10mg/kg/天给药。另外，噁 唑烷酮可以与非抗生素类药物治疗糖尿病性足部感染。这方面的一种可 能的优点是能够使用相对较小的活性成分量获得高水平的抗菌活性。本 发明利用比用在本发明中的单独抗菌组分相对更小的活性成分量实现 高水平的抗菌效果。这种优点特别有益于还有嗜中性白细胞减少的患 者，例如患有白血病或淋巴瘤的患者。
另外，噁唑烷酮化合物、特别是linezolid与其他抗菌剂、例如一 种头孢菌素、氨基苷或培南的联合使用提供新的广谱抗菌活性。这些方 法证明有对抗广谱革兰氏阳性和革兰氏阴性感染物的抗菌活性，包括革 兰氏阴性需氧菌和厌氧菌。而且，本发明可以更加迅速与完全地消除难 以治疗的革兰氏阳性感染，特别是难以穿透其中局部条件不利于用单一 抗菌剂消除微生物的机体区域。这些组合可以按照本发明方法给药。该 方法通过单独或一起给以噁唑烷酮、头孢菌素、氨基苷或培南活性成分， 治疗糖尿病性足部感染。活性成分可以但不是必需的被混合，以提供具 有治疗活性的混合物。作为替代选择，活性成分可以被单独给药，或者 三种活性成分中有两种可以联合独立于第三种活性成分给药。
给药的精确剂量和频率依赖于所使用的特定噁唑烷酮、所治疗的病 症严重性、特定患者的年龄、体重与一般身体条件和特定患者可能采取 的其他药物治疗，这是本领域技术人员所熟知的，通过测量噁唑烷酮在 患者血液中的血液水平或浓度和/或患者对特定给药治疗的响应，可以 更加精确地确定之。如果治疗是与其他药剂的口服、肠胃外或静脉内给 药组合，那么也可以测量其他药剂在患者血液中的血液水平或浓度。
无庸赘述，相信本领域技术人员利用前述说明可以实施本发明至最 充分的程度。下列详细实施例描述本发明实施方式如何制备各种化合物 和/或进行各种方法，仅被解释为说明性的，决非是对前述公开内容的 限制。本领域技术人员可以认识到这些工艺关于反应剂和反应条件与技 术的变化。
实施例
实施例1：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷 基]甲基]乙酰胺
(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基] 乙酰胺(linezolid)是已知的。参见美国专利No.5,688,792(实施例5)。
实施例2：噁唑烷酮口服和/或静脉内给药治疗糖尿病性足部感染的 人
在开放标记的对比控制研究中，用linezolid的口服(PO)和/或静 脉内(IV)制剂治疗具有糖尿病和糖尿病性足部感染病史的至少18岁的 男性和女性患者。将总计371名患者按2∶1随机分为linezolid组(248 名患者)和氨基青霉素组(123名患者)。可临床评价的人群包含317 名患者，多数为男性，平均年龄63岁。排除肢体缺血危象的患者，但 是可以包括骨髓炎患者。住院患者和门诊患者接受：1)600mg linezolid 制剂，每日给药(IV或PO)两次；2)1.53g氨苄西林-舒巴坦制剂，每 日给药(IV)四次；或3)500-875mg氨苄西林-克拉维酸制剂，每日给 药(PO)三至四次。平均治疗持续时间为7-28天，如下表1所示。根据 研究人员的决定，患者可以转为PO疗法。
表1：平均(±SD)治疗持续时间(天) 治疗 类型 抗生素 linezolid 氨基/β-LI IV 7.8±5.5 10.4±5.7 PO 15.9±7.4 15.0±7.8 总计 17.2±7.9 16.5±7.9
最常见的基准病原体是金黄色葡萄球菌(158株分离菌，其中31 株是甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌(MRSA))、凝固酶阴性葡萄球菌 (65)、肠球菌(60)和无乳链球菌(52)。为了在氨基青霉素制度中涵盖甲 氧西林耐药性金黄色葡萄球菌，向用氨基/β-LI治疗的患者加入IV万 古霉素(每12h或每剂1g)，从研究伤口中分离MRSA。为了在两种制 度中涵盖可能的耐药性革兰氏阴性杆菌，在两项关于怀疑/证实的革兰 氏阴性病原体的治疗组中允许IV氨曲南(1-2g，IV，每8-12h)。这如 表2所示。
表2：所加入的IV抗生素 linezolid 氨基/β-LI 万古霉素 1名患者(占患者的0.4％) 5名患者(占患者的9.6％) 氨曲南 12名患者(占患者的5.0％) 3名患者(占患者的2.5％)
241名患者接受linezolid；120名患者接受氨基/β-LI；10名患者 没有接受治疗，是不可评价的。
比较linezolid治疗7-28天与常用于糖尿病性足部感染(DFI)的 氨基青霉素类药氨苄西林/舒巴坦(IV)和/或阿莫西林/克拉维酸(PO)治 疗的功效和安全性。借助临床迹象和症状定义感染，分为蜂窝织炎、深 部软组织感染、感染性溃疡、脓毒性关节炎、甲沟炎、脓肿或骨髓炎。 两组患者在基线水平下的人口学特征、临床发现和实验室试验结果是相 当的。最常见的感染类型(有时为混合类型)是：溃疡(78％)；蜂窝织 炎(45％)；深部软组织感染(15％)；甲沟炎(6％)。两组患者中大多数为住 院患者(66％)，仅用口服疗法(73％)和单一药物(87％)治疗。感染部位 在基线水平下的临床特征在治疗组中是相似的；最常见的是触痛(97％)、 硬结(95％)、局部温热(92％)、非脓性排液(82％)和红斑(47％)。
治疗结束时和随后(15-21天后)的两组全面评价如下表所示。根 据需要，清创术和其他手术操作 (除了完全切除/切断术以外)是允许 的，伤口是无负荷的(避免伤口区域上的机械压力)。两个治疗组中的 不良反应没有显著的差异。
在有意治疗(ITT)和可临床评价(CE)的人群中，linezolid和氨基 /β-LI治疗的患者的临床治愈率是相当的(见图1)。
就感染性溃疡而言，临床治愈的linezolid治疗患者显著多于氨基 /β-LI治疗患者(81.4％vs.67.9％；95％置信区间(CI)：4.5，25.7)(见 图2)。
在没有骨髓炎的患者中，linezolid治疗患者的临床治愈率显著高 于接受氨基/β-LI者(86％vs.71％；95％CI：4.5，25.7)。在骨髓炎患 者(n＝60)中，临床治愈率是相当的(分别61.0％vs.69.0％，见图2)。 在治疗组之间观察到基准病原体的临床结果没有显著性差异，除了 linezolid对无乳链球菌的临床治愈率显著更高以外(见表3)。
表3：基准病原体的临床结果(MITT人群) 病原体 linezolid n/N (％) 氨基/β-LI n/N (％) 95％CI 金黄色葡萄球菌(MSSA) 50/67 (75) 28/39 (72) -14.7，20.4 金黄色葡萄球菌(MRSA) 13/18 (72) 4/7 (57) -27.0，57.2 无乳链球菌 26/31 (84) 9/18 (60) 7.4，60.4 凝固酶阴性葡萄球菌 31/35 (89) 17/19 (90) -18.3，16.5 肠球菌 23/34 (68) 13/17 (76) 34.4，16.8
MITT＝修改后的有意治疗(带有所鉴别的基准病原体的有意治疗患 者)；氨基/β-LI ＝氨基青霉素/β-内酰胺酶抑制剂；n/N＝响应于治疗 的患者人数/所治疗的患者人数；CI＝置信区间；MSSA＝甲氧西林敏感 性金黄色葡萄球菌；MRSA＝甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌
正如下表4所总结的，微生物学成功率(可微生物学评价(ME)的患 者包括那些基准革兰氏阳性病原体确认敏感于研究药物治疗的CE患者) 在这两种类型治疗之间是相当的：linezolid治疗组为72.2％，氨基 /β-LI治疗组为63.0％(95％CI：-5.5，23.8)。没有所分离的病原体在 基线水平耐受于linezolid或者在试验期间形成耐药性。根据记载在1 株金黄色葡萄球菌分离菌中有氨苄西林/舒巴坦耐药性。注意到在7株 金黄色葡萄球菌分离菌和4株表皮葡萄球菌分离菌中有阿莫西林/克拉 维酸耐药性。
表4：总体临床和微生物学功效 参数 可评价患 者总数 linezolid(可 评价人群的功 效％) 氨基/β-LI对比物 (可评价人群的 功效％) 95％C.I. 临床功效 (可临床评价的人群) 317 83％ 73％ 0.006， 0.197 微生物学功效 (可微生物学评价的人群) 212 72％ 63％ -0.055， 0.238
这种治疗DFI的大规模随机化试验说明，linezolid(主要对门诊 患者单独给药，PO/口服)在治疗DFI中关于临床和微生物学结果的总 体效果至少与氨基/β-LI是一样的，临床治疗感染性溃疡和无骨髓炎病 例的效果优异。因此linezolid是对抗潜在耐药性革兰氏阳性生物的附 加IV或PO药物，在治疗DFI中具有替代氨基/β-LI疗法的作用。
实施例3：噁唑烷酮肠胃外给药治疗糖尿病性足部感染的人
用600mg(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑 烷基]甲基]乙酰胺的肠胃外给药治疗具有糖尿病和感染性足部溃疡、已 知也称糖尿病性足病史的64岁70千克女性。将制剂每日给药两次达7 -28天。根据骨髓炎的临床观察和X-射线评价患者，如果患者具有开 放性伤口，包括“探针至骨”试验和骨活组织检查。在噁唑烷酮治疗过 程之后，肉眼可见溃疡区域的组织破坏已经停止，组织修复已经开始， 表现为缺乏严重“漏液”和肿胀减少。
因此，linezolid的口服、肠胃外或静脉内给药在糖尿病性足部感 染的治疗中提供有希望的活性。该方法可以用于治疗糖尿病性足部感 染，包括由对其他抗生素敏感性减少的耐药性菌株所导致的感染。
仅仅为了理解清楚起见而给出上述详细说明，应当理解没有不必要 的限制，在本发明范围内所进行的修改对本领域技术人员而言是显而易 见的。
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