使用ω-3脂肪酸作为肠胃外给药治疗的药物媒介以减少药物不良事件的方法
阅读：322发布：2020-05-14
专利汇可以提供使用ω-3脂肪酸作为肠胃外给药治疗的药物媒介以减少药物不良事件的方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且一种组合物的肠胃外 给药 方法，所述方法包括将一种组合物通过 肠胃外给药 的方式施用于人，所述组合物包括至少一种ω-3 脂肪酸 和至少一种药物，其中所述至少一种ω-3脂肪酸来源及所述至少一种药物是同时施用的。，下面是使用ω-3脂肪酸作为肠胃外给药治疗的药物媒介以减少药物不良事件的方法专利的具体信息内容。
1.用于肠胃外给药的包括至少一种ω-3脂肪酸和至少一种药物的医药组合物；所述组合物还包含中链甘油三酯（MCT）；
所述组合物是水包油型的乳状液形式；
所述乳状液包括油成分和水成分；所述油成分包括鱼油甘油三酯，其含量基于油成分的重量计为60％至90％；其中，所述鱼油甘油三酯包括ω-3脂肪酸，其含量基于鱼油甘油三酯中的脂肪酸的总重量计为至少60％；其中所述鱼油甘油三酯包含的EPA和DHA总量至少
45％，所述量是基于鱼油甘油三酯中脂肪酸的总重量计；和，至少一种中链脂肪酸甘油三酯，其中所述至少一种中链脂肪酸甘油三酯的总量基于油成分的重量计为10％至40％。
2.用于肠胃外给药的医药组合物，包括：
a）一种ω-3-脂肪酸成分，选自ω-3-脂肪酸酯；
b) 中链甘油三酯（MCT）；和
c）至少一种药物；
所述组合物是水包油型的乳状液形式；
所述乳状液包括油成分和水成分；所述油成分包括鱼油甘油三酯，其含量基于油成分的重量计为60％至90％；其中，所述鱼油甘油三酯包括ω-3脂肪酸，其含量基于鱼油甘油三酯中的脂肪酸的总重量计为至少60％；其中所述鱼油甘油三酯包含的EPA和DHA总量至少
45％，所述量是基于鱼油甘油三酯中脂肪酸的总重量计；和，至少一种中链脂肪酸甘油三酯，其中所述至少一种中链脂肪酸甘油三酯的总量基于油成分的重量计为10％至40％。
3.如权利要求2所述的医药组合物，其特征在于，所述ω-3-脂肪酸酯为ω-3脂肪酸甘油三酯和/或ω-3-脂肪酸乙酯。
4.如权利要求1所述的医药组合物，其特征在于，所述至少一种ω-3脂肪酸和至少一种药物同时给药。
5.如权利要求1所述的医药组合物，包括：
a）一种ω-3-脂肪酸成分，选自：ω-3-脂肪酸的甘油三酯和/或ω-3-脂肪酸乙酯；
b）至少一种药物，
所述医药组合物为用于预防或治疗所述药物的毒副作用的医药组合物。
6.如权利要求1所述的医药组合物，其特征在于，所述医药组合物为用于减轻所述药物毒性效应的医药组合物。
7.如权利要求6所述的医药组合物，其特征在于，所述毒性效应选自：重要器官的氧化应激、炎症、不良免疫反应、缺血和损伤。
8.如权利要求7所述的医药组合物，其特征在于，所述器官为肾、脑、心、肝和肺。
9.如权利要求6所述的医药组合物，其特征在于，所述毒性效应选自：至少一种重要器官的氧化应激、炎症、免疫刺激、局部缺血，和它们的组合。
10.如权利要求1所述的医药组合物，其特征在于，所述组合物包含ω-3-脂肪酸甘油三酯和中链甘油三酯（MCT）。
11.如权利要求1所述的医药组合物，其特征在于，基于总ω-3-脂肪酸含量的重量计，所述ω-3-脂肪酸成分包括30％或以上的二十二碳六烯酸，30％或以下的二十碳五烯酸，和
40％或以下的二十二碳五烯酸。
12.如权利要求1所述的医药组合物，用于每日肠胃外给药治疗，给药剂量为1至300 mg/kg所述ω-3脂肪酸。
13.如权利要求1所述的医药组合物，其特征在于，当所述药物不与至少一种ω-3脂肪酸同时施用时，所述的至少一种药物是一种损害重要器官的物质。
14.如权利要求1所述的医药组合物，其特征在于，所述至少一种药物的含量基于组合物的重量计为0.005％至1.5％。
15.如权利要求1所述的医药组合物，用于每日肠胃外给药治疗，给药剂量为0.5至50 mg/kg体重的所述药物。
16.如权利要求1所述的医药组合物，其特征在于包括一种水包油乳状液，所述乳状液包含ω-3-脂肪酸甘油三酸脂、中链甘油三酸脂和选自酮咯酸和庆大霉素的一种药物。
17.如权利要求16所述的医药组合物，其特征在于，所述医药组合物为用于减轻药物肾毒性方面的医药组合物，所述药物选自酮咯酸和庆大霉素。
18.如权利要求1所述的医药组合物，其特征在于，所述至少一种药物选自：两性霉素、喹诺酮类、抗肿瘤剂、胺碘酮、袢利尿剂、硫唑嘌呤、环孢霉素、他克莫司、吲哚美辛、酮咯酸和它们的组合。
19.如权利要求1所述的医药组合物，其特征在于，所述至少一种药物选自：
a）抗生素，
b）抗肿瘤药，
c）抗帕金森药物，
d）心血管药物，
e）利尿剂，
f）免疫抑制剂，
g）精神药物，
h）非甾体类抗炎药（NSAIDs），和
i）药物 a）至 h）医药上可接受的盐和药物 a）至 g）医药上可接受的衍生物。
20.如权利要求19所述的医药组合物，其特征在于，所述抗生素选自氨基糖苷类、两性霉素、氯霉素、酮康唑、大环内酯类、喹诺酮类和四环素类。
21.如权利要求19所述的医药组合物，其特征在于，所述抗肿瘤药选自烷基化剂，抗代谢物，和抗有丝分裂剂铂配位络合物。
22.如权利要求19所述的医药组合物，其特征在于，所述抗帕金森药物选自左旋多巴，普拉克索，罗匹尼罗，罗替戈汀，溴隐亭。
23.如权利要求19所述的医药组合物，其特征在于，所述心血管药物选自腺苷，胺碘酮，血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂和氟卡尼。
24.如权利要求19所述的医药组合物，其特征在于，所述利尿剂选自袢利尿剂，保钾利尿剂和噻嗪类利尿剂。
25.如权利要求19所述的医药组合物，其特征在于，所述免疫抑制剂选自硫唑嘌呤、环孢霉素、霉酚酸、和他克莫司。
26.如权利要求19所述的医药组合物，其特征在于，所述精神药物选自氟哌啶醇、单胺氧化酶抑制剂、吩噻嗪类、5 - 羟色胺再摄取抑制剂和噻吨类。
27.如权利要求19所述的医药组合物，其特征在于，所述非甾体类抗炎药（NSAIDs）选自对乙酰氨基酚，阿司匹林，布洛芬，吲哚美辛，酮咯酸。
28.如权利要求1所述的医药组合物，其特征在于，所述的药物是一种非甾体类抗炎药物，选自对乙酰氨基酚，阿司匹林，布洛芬，吲哚美辛，酮咯酸，以及药学上可接受的盐，用于治疗或预防疼痛或肿胀或发红或发烧或炎症。
29.如权利要求28所述的医药组合物，其特征在于，所述非甾体类抗炎药物用于治疗或预防严重的急性术后疼痛。
30.如权利要求28所述的医药组合物，其特征在于，所述药物是酮咯酸或药物上可接受的酮咯酸盐。
31.如权利要求30所述的医药组合物，其特征在于，所述药物上可接受的酮咯酸盐为用于治疗或预防疼痛或肿胀或发红或炎症的酮咯酸氨丁三醇。
32.如权利要求31所述的医药组合物，其特征在于，所述酮咯酸氨丁三醇用于治疗严重的急性术后疼痛。
33.如权利要求30所述的医药组合物，用于酮咯酸氨丁三醇的每日肠胃外给药治疗，给药剂量为单剂量60 mg以上；以及多剂量120 mg/day以上。
34.如权利要求33所述的医药组合物，其特征在于，所述给药剂量为单剂量75 mg以上。
35.如权利要求33所述的医药组合物，其特征在于，所述给药剂量为多剂量150 mg/day以上。
36.如权利要求28所述的医药组合物，其特征在于，所述药物为乙酰氨基酚，用于治疗或预防疼痛和/或发烧。
37.如权利要求36所述的医药组合物，用于对体重≥50公斤的患者进行每日肠胃外的对乙酰氨基酚给药治疗，给药剂量为单剂量1000 mg以上；多剂量大于4000 mg/day。
38.如权利要求37所述的医药组合物，其特征在于，所述给药剂量为单剂量1250 mg以上。
39.如权利要求37所述的医药组合物，其特征在于，所述给药剂量为多剂量大于5000 mg/day。
40.如权利要求36所述的医药组合物，用于对体重低于50公斤的患者进行时每日肠胃外的对乙酰氨基酚给药治疗，给药剂量为单剂量大于15mg/kg体重；多剂量大于75 mg/kg /day。
41.如权利要求40所述的医药组合物，其特征在于，所述给药剂量为单剂量大于18.75 mg/kg。
42.如权利要求40所述的医药组合物，其特征在于，所述给药剂量为多剂量大于93.75 mg/kg /day。
43.如权利要求28所述的医药组合物，其特征在于所述的药物为吲哚美辛或医药上可接受的吲哚美辛盐，用于早产儿血流动力学显著动脉导管未闭（hemodynamically significant patent ductus arteriosus）的封闭治疗，所述早产儿体重介于500 g和1750 g之间。
44.如权利要求43所述的医药组合物，用于对体重500 g至1750 g的早产儿时进行肠胃外给药治疗，所述给药治疗是以12-24小时间隔三次静脉注入，第一剂量大于0.2 mg/kg；以及总剂量大于0.4 mg/kg。
45.如权利要求44所述的医药组合物，其特征在于，所述第一剂量大于0.25 mg/kg。
46.如权利要求44所述的医药组合物，其特征在于，所述总剂量大于0.5 mg/kg。
47.如权利要求1所述的医药组合物，其特征在于，所述药物为一种氨基糖苷类抗生素，选自丁胺卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素和它们医药上可接受的盐，用于治疗和预防感染。
48.如权利要求47所述的医药组合物，其特征在于所述药物是丁胺卡那霉素或医药上可接受的丁胺卡那霉素盐。
49.如权利要求48所述的医药组合物，其特征在于，所述医药上可接受的丁胺卡那霉素盐为用于治疗和预防感染的硫酸阿米卡星。
50.如权利要求49所述的医药组合物，其特征在于，所述感染为多耐药性的革兰氏阴性菌感染或非结核性分枝杆菌感染（non-tubercular mycobacterial infections）或非结核性分枝杆菌感染（non-tubercular mycobacterial infections）和结核（tuberculosis）。
51.如权利要求50所述的医药组合物，其特征在于，所述革兰氏阴性菌为绿脓假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa），不动杆菌属（Acinetobacter），肠杆菌属（Enterobacter），粘质沙雷氏菌（Serratia marcescens）和斯氏普罗威登斯菌（Providencia stuartii）。
52.如权利要求48所述的医药组合物，用于硫酸丁胺卡那霉素的每日肠胃外给药治疗，给药剂量为大于15 mg/kg体重。
53.如权利要求52所述的医药组合物，其特征在于，所述给药剂量大于20.25 mg/kg体重。
54.如权利要求47所述的医药组合物，其特征在于，所述的药物是庆大霉素或医药上可接受的庆大霉素盐。
55.如权利要求54所述的医药组合物，其特征在于，所述医药上可接受的庆大霉素盐为用于治疗或预防感染的硫酸庆大霉素。
56.如权利要求55所述的医药组合物，其特征在于，所述感染为全身和尿路感染、胸部感染、新生儿重度感染。
57.如权利要求56所述的医药组合物，其特征在于，所述全身和尿路感染为菌血症、败血症。
58.如权利要求55所述的医药组合物，其特征在于，所述感染为危及生命的感染。
59.如权利要求56所述的医药组合物，其特征在于，所述感染是由大肠埃希氏菌（Escherichia coli），肺炎克雷伯菌（Klebsiella spp.），变形杆菌（Proteus spp.），绿脓杆菌（Pseudomonas aeruginosa），葡萄球菌（Staphylococci），肠杆菌属（Enterobacter spp.），枸橼酸杆菌属（Citrobacter spp.）和普罗维登西亚属（Providencia spp.）的感染。
60.如权利要求54所述的医药组合物，用于硫酸庆大霉素的每日给药治疗，给药剂量为单剂量大于160mg/kg体重；多剂量为大于5 mg/kg体重/天。
61.如权利要求60所述的医药组合物，其特征在于，所述给药剂量为单剂量大于224mg/kg体重。
62.如权利要求60所述的医药组合物，其特征在于，所述给药剂量为多剂量大于7 mg/kg体重/天。
63.如权利要求47所述的医药组合物，其特征在于，所述药物是妥布霉素或医药上可接受的妥布霉素盐，用于治疗感染。
64.如权利要求63所述的医药组合物，其特征在于，所述感染为脑膜炎，败血症，新生儿败血症的中枢神经系统感染；或胃肠道感染；或尿路感染；或下呼吸道感染；或皮肤、骨骼和软组织感染。
65.如权利要求64所述的医药组合物，其特征在于，所述胃肠道感染为腹膜炎。
66.如权利要求64所述的医药组合物，其特征在于，所述尿路感染为肾盂肾炎、膀胱炎。
67.如权利要求64所述的医药组合物，其特征在于，所述下呼吸道感染为肺炎和急性支气管炎。
68.如权利要求67所述的医药组合物，其特征在于，所述肺炎为支气管肺炎。
69.如权利要求64所述的医药组合物，其特征在于，所述皮肤、骨骼和软组织感染为烧伤。
70.如权利要求63所述的医药组合物，用于妥布霉素的每日胃肠外给药治疗，给药剂量为单剂量大于5 mg/kg体重；多剂量大于20 mg/kg体重/天。
71.如权利要求70所述的医药组合物，其特征在于，所述给药剂量为单剂量大于6.75 mg/kg体重。
72.如权利要求70所述的医药组合物，其特征在于，所述给药剂量为多剂量大于27 mg/kg体重/天。
73.如权利要求1所述的医药组合物，其特征在于，所述药物是胺碘酮或医药上可接受的胺碘酮盐。
74.如权利要求73所述的医药组合物，其特征在于，所述医药上可接受的胺碘酮盐为用于治疗或预防心律不齐或预激综合征的盐酸胺碘酮。
75.如权利要求74所述的医药组合物，其特征在于，所述心律不齐或预激综合征为以下情况的快速性心律失常：结性心动过速、室上性心动过速、室性心动过速、心房扑动、心房颤动和心室颤动。
76.如权利要求73所述的医药组合物，用于盐酸胺碘酮的每日肠胃外给药治疗，治疗剂量为第一个24小时大于1000 mg；以及24小时大于720 mg作为维持输注。
77.如权利要求76所述的医药组合物，其特征在于，所述治疗剂量为第一个24小时大于
1250 mg。
78.如权利要求76所述的医药组合物，其特征在于，所述维持输注24小时大于900 mg。
79.如权利要求1所述的医药组合物，其特征在于，所述至少一种药物选自抗肿瘤剂，用于减少重要器官的毒性。
80.如权利要求1所述的医药组合物，其特征在于，所述至少一种药物选自抗肿瘤剂，用于提高对肿瘤细胞的毒性。
81.如权利要求1所述的医药组合物，其特征在于，所述至少一种药物选自抗肿瘤剂，用于减少药物毒性的同时，提高其对肿瘤细胞的毒性，用于治疗癌症。
使用ω-3脂肪酸作为肠胃外给药治疗的药物媒介以减少药物
不良事件的方法
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2010年9月10日提交的美国申请12/923,257号的优先权，是其部分延续申请，通过引用将其公开内容合并至本申请中。
技术领域
[0003] 本发明涉及药用制剂，可以，例如，含有足量的来自天然存在的海产品油（marine oils）的肠胃外ω-3脂肪酸，并且可以作为一种新的“治疗的”的药物载体，或媒介。这是相对于传统的“制药的”药物载体，或媒介提出的新的应用。
[0004] 此含海产品油的制剂可以是包含连接甘油三酸酯或酯分子的ω-3脂肪酸的乳状液药物媒介形式，作为乳状液中除了水性成分之外的油性成分。乳状液的这两种成分，在一个合适的表面活性剂的协助下，可以以分离但可混溶的相存在，与一种或多种药物同用（不伴随含ω-3脂肪酸的海产品油肠胃外施用这些药物时，通常会将造成对重要器官的附带损害。新的含海产品油的配方可以作为水包油型含药乳状液通过静脉给药。ω-3脂肪酸（例如，二十碳五烯酸（EPA），二十二碳六烯酸（DHA）和/或二十二碳五烯酸（DPA））加入含所选药物的配方，可以降低这些药物静脉给药的至少一种不良事件。所述的至少一个的不良事件可能由药物的毒性所致，并且可能表现为氧化应激、炎症、免疫刺激或一个或多个重要器官的局部缺血、或它们的综合。
[0005] 相关技术
[0006] 生物活性的ω-3、或n3,脂肪酸（n3-FAs）存在于天然存在的海产品油甘油三酯中，及被包含在作为营养补充剂的各种商品中，以这些形式，例如，软明胶胶囊剂、食品、肠内营养配方、和肠胃外的水包油型营养乳状液。同时，半合成来源的n3-FAs也存在高度纯化的形式，如液体填充胶囊剂中的ω-3脂肪酸乙酯，用于治疗高甘油三酯血症。海产品油的活性成分可以由三个主要的ω-3脂肪酸组成：即，二十碳五烯酸（EPA），二十二碳六烯酸（DHA），以及少量的二十二碳五烯酸（DPA）。
[0007] 在重症监护环境，给以临床营养补充用的ω-3脂肪酸（ω-3脂肪酸为含鱼油注射用脂肪乳状液中存在的），已被证明可降低死亡率、抗生素的使用和住院天数（参考文献[8]和[17]）。对于重病手术患者可观察到这些总体有益效果，但这些有益效果的具体原因尚不清楚，如以下来自其中一个研究结论的摘录指出：“鉴于缺乏大量关于危重疾病中诊断相关的营养单一底物干预的研究文献，目前的数据可以用于提出假设......”（参考文献[8]）。换句话说，有证据支持，为重病患者供以n3-FAs可获得总体的，非特定的临床益处，然而，获得这些益处的原因仍罕为人知。
[0008] 相比之下，在危重病患者中，补充鱼油肠外营养乳状液没有影响炎症或结果（参考文献[33]）。最终，在近期关于含有鱼油的肠外营养乳状液的作用的综述中，它们在临床医药中的现状总结陈述如下：“...... 由于研究甚少，并且那些可获取的研究报告由显示出矛盾的结果，其对炎症过程、免疫功能和临床终点的影响是不明确的”（参考文献[31]）。由于患者人群的异质性，以及疾病和治疗的复杂性， n3-FAs在这方面的应用是不明确的。此外，现有的鱼油乳状液和多种油类成分有显着性的质的差异（美国申请号 No. 12/382,196；国际申请号 No. PCT/US2010/000723），这进一步掩盖潜在的临床益处。
发明内容
[0010] 另一个实施例是用于肠胃外给药的医药组合物，包含：
[0011] a)一种ω-3脂肪酸成分，选自ω-3脂肪酸甘油三酯和/或ω-3脂肪酸酯，例如ω-3脂肪酸乙酯，和
[0012] b)至少一种药物。
[0013] 优选地，本发明的组合物的肠胃外给药方式是静脉注射给药。
[0014] 一种示例性实施例可为需要静脉支持的重病患者的治疗带来某方面显著的益处，所述的静脉支持即药物治疗，其可能是一个决定临床结果的重要贡献因素。静脉注射疗法可以应用于各种环境下（例如，医院，日间护理，临终关怀，护理之家，康复中心或家庭），取决于患者、疾病和预后。与已知会导致重要器官损害的肠胃外给药的药物合用，特定的n3-FAs可作为治疗药物的媒介联用，在药物治疗开始时，可以使n3-FAs快速融入血浆细胞膜。从经典食物来源，n3-FAs可以取代n6-FAs，从而前者可以通过例如，改变产生的脂质介体的产生，减少对这些重要器官的损伤，并且很可能改善临床结果。
[0015] 根据一个示例性方面, 提供了肠胃外给予组合物的方法，该方法包括，通过肠胃外给药的方式为人提供一种组合物，该组合物包括至少一种ω- 3脂肪酸和至少一种药物，其中至少一种ω- 3脂肪酸和至少一种药物是同时给药的。
[0016] 因此，根据医药组合物的一个优选实施例，该至少一种ω-3脂肪酸和至少一种药物是同时给药的。在本发明的一个实施例中，医药组合物也可以由药物系统组成，其中组合物中的各个独立组分是部分地或完全地彼此分离的。该药物系统可以具有两个或以上的隔室。本发明进一步的实施例是，用于肠胃外给药的药物系统包括至少两个隔室。
[0017] a）第一个隔室包括一种ω-3-脂肪酸组分，选自ω-3-脂肪酸甘油三酯和ω-3-脂肪酸酯中的一种或多种，如ω-3脂肪酸乙酯;并且
[0018] b）第二个隔室包括至少一种药物，
[0019] 其中所述ω-3-脂肪酸组分和所述药物同时给药。在一个示例性实施例中，在给予药物系统的隔室中的组分之前，先进行混合步骤，其中第一隔室的内容物与第二隔室的内容物相结合。可选地，第一容器和第二容器种的内容物可独立地但同时的施用于患者。根据一个优选的实施例，第一隔室的内容物是静脉给药的，在同一时间给予第二隔室的内容物，优选静脉内给药。优选地，第一隔室包括作为水包油型乳状液的ω-3-脂肪酸组分，而第二隔室包含溶解于液体中的药物，优选溶解于水。对于医院，以及为了以防紧急情况，一种包括本发明的医药组合物的不同成分的试剂盒是有利的。本发明进一步的实施例是一种试剂盒，其包含：
[0020] a）一个或以上的无菌容器，其包括ω-3-脂肪酸组分，选自ω-3-脂肪酸甘油三酯和ω-3-脂肪酸酯中的一种或多种，如ω-3脂肪酸乙酯；和
[0021] b）一个或以上的无菌容器，其包括至少一种药物。
[0022] 在为患者给药前，本发明的试剂盒不同的无菌容器中的内容物可先混合形成本发明的医药组合物。可选地，不同无菌容器中的内容物可独立地但同时地给予患者。
[0023] 根据一个示例性方面，组合物可以包含生物有效量的天然或合成来源的ω-3脂肪酸（即，n3-脂肪酸，或n3-FAs）。ω-3脂肪酸可以以充足的浓度存在，作为药品，以与一种处方药物（其副作用与其对重要器官的显著性损害相关联）一起，提供治疗性的益处。这种组合可以组成一个独特的“治疗药物载体”，或称“TDV” (美国申请号 No. 12/382,196；国际申请号No. PCT/US2010/000723).
[0024] 根据另一示例性方面，一种含有至少一种处方药物和含n3-FAs油的组合物，作为含油注射乳状液，通过静脉给药途径给药。
[0025] 根据另一示例性方面，将浓缩的n3 –FAs与一种处方药联用于静脉给药，可以在保证高的生物利用度的同时，保证n3-FAs快速地合并到质膜中，这是通过口服或肠内给药途径所无法实现的，而所述处方药当以单独注射配方施用时，则会导致重要器官的附带损害。
[0026] 根据另一示例性方面，至少一个对重要器官的药物毒性的不良后果可以通过n3-FAs、EPA，DHA和/或DPA的药理作用减轻或消除，它们可减轻器官损伤（由显著的氧化应激、炎症、免疫调节、和/或缺血影响一个或多个重要器官而引起的器官损伤）。
[0027] 根据另一示例性方面，大量的生物活性n3-FAs（即EPA、DHA和/或DPA的总和）以1到300mg/kg的总浓度范围，存在于肠胃外给药制剂中，以减轻由组合物中的至少一种处方药引起的对一个或多个重要器官的损害。
[0028] 根据另一示例性方面，配方中存在的生物活性的n3-FAs的类型和相对量，每种n3-FAs油组分（例如，EPA，DHA和DPA）相对所有n3-FAs油组分的给定的总浓度，可以在0到100％的范围内变化。
[0029] 根据另一示例性方面，有效的组合（EPA±DHA±DPA）和n3-FAs的剂量（1mg/kg至300mg/kg），与注射用制剂中每种处方药的组合，可以是n3-FA+特定药物，n3-FA+特定药物类别，或应用于相应于特定结合剂量的n3-FA方案的广泛的药物中。
[0030] 根据另一示例性方面，根据药物是油溶性的或水溶性的，处方药可以分别地驻留在注射剂的油或水层当中，即，乳状液的“分散”（即，“内部”）或“连续”（即，“外部”）相。相应地，药物位置的制药结果的缺乏，即，其驻留在分散或连续相中，在本发明中是新颖的。也就是说，在大多数传统的基于药物的注射乳状液中，药物通常是不溶于水的，因此它必然几乎总是驻留在分散（油）相中。因此，这样的乳状液主要仅作为药物载体，或制药药物媒介。相反地，在本发明中，含n3 –FA油“载体”本身可以作为治疗性药物媒介发挥积极的药理作用，不论该药物驻留在该乳状液的油或水层中，例如，不管它是是位于乳状液的内部（分散）或外部（连续）相。
[0031] 根据另一示例性方面，N3-FAs与一种特定的药物组合，可突出目的药物治疗的药理作用，独立于N3-FAs在减轻由特定药物引起的器官损害的作用。因此，药物疗法的治疗反应的改善可以改善临床结果。
[0032] 发明详述
[0033] 在本发明的一个实施例是用于肠胃外给药的医药组合物，包括至少一种ω-3脂肪酸和至少一种药物。
[0034] 进一步优选的实施例是用于肠胃外给药的医药组合物，包括：
[0035] a)一种ω-3脂肪酸成分，选自ω-3脂肪酸甘油三酯和/或ω-3脂肪酸酯中的一种或多种，例如ω-3脂肪酸乙酯，和
[0036] b)至少一种药物。
[0037] 一个示例性实施例为，一种新的可注射的药物剂量组合物，其包含：足够浓度的油（例如，来自含长链ω-3、或n-3, 脂肪酸（n3-FAs）的鱼油甘油三酯）；一种药物，其具有与一个或多个重要器官的损害有关的不良反应；以及用于静脉注射的乳状液的水组分。一种示例性的组合物包含特定的并浓缩的具生物活性的n3-FAs，用以满足可能与医药相关的特定药物条件（美国专利申请号12/382，196）。例如，具有生物活性的n3-FAs能够提供医源性肾病的安全治疗，部分地，通过改变血栓素A2的血管收缩效应，通过减少血流量（即，局部缺血），通过改变血栓素A2的血管收缩效应，调解药物诱导的肾毒性（国际申请号：PCT/US2010/000723）。
[0038] 如本文所用，术语“含油n3-FAs”可为诸如存在于海产品油中的甘油三酯成分；以及如乙基酯这类从甘油三酯至酯形式的n3-FAs的酯交换反应中的衍生物或产品成分；然而，对于一种给定的药物制剂，其可以是，例如，全天然的（例如，未经处理的海产品油）或半合成得到的（例如，经处理的海产品油）。n3-FAS可以提供充足两的具生物活性的EPA，DHA和/或DPA，例如，连接着甘油三酯或乙基酯分子，以减轻或减少一种给定的处方药对特定的重要器官系统造成的不利影响。归因于这些生物活性n3-FAs的有益的药理作用包括，例如，减少由药物相关损伤引起的氧化应激、炎症、免疫刺激和局部缺血（ischemia）。
[0039] 生物活性n3脂肪酸，包括EPA\DHA和/或DPA的提供，和对前列腺素代谢的下游效应，以及从这些n3-FAs前体产生的重要的内源性化学介质（例如，解离素（resolvins） 和保护素（protectins）），对许多疾病的病理生理效应具有潜在的有益效果。本公开课将这些潜在的益处延伸至对身体重要器官具有不利影响的药物的选定。例如，用富含n3-FAs（EPA、DHA和/或DPA）的饮食代替富含ω-6、或n6,脂肪酸（亚油酸和花生四烯酸）的饮食可以显著改变类二十烷酸的形式（2系列前列腺素→3系列前列腺素；2系列凝血氧烷→3系列凝血氧烷；4系列白三烯→5系列白三烯）。例如，与由n3-FAS衍生的3系列前列腺素相比，由n6-FAs衍生的2系列前列腺素具有促炎性；与由n3-FAs得到的3系列凝血氧烷相比，由n6-FAs得到的2级凝血氧烷具有血管收缩/凝血性（pro-vasoconstrictive/coagulant）；与由n3-FAs衍生的5系列白三烯相比，由n6-FAS衍生的4系列白三烯产生过度的免疫反应。
[0040] 近期关于由n3脂肪酸生成的化学介质（例如，解离素和保护素）的研究结果表明，其对炎症过程的临床好处超出最初的效果。此外，这些介质可以积极参与减少氧化应激程度的过程，并协助影响区内碎片的清除，减少由多种组织损伤生理因素（例如，感染、外伤、手术等）引起的过度的全身性炎症反应进而引起的周围组织的附带伤害。氧化应激、炎症、免疫反应刺激和局部缺血可以是重要器官药源性的药理学原因的重要致病因素，而在药物治疗初始阶段给以肠胃外n3-FAs可以显著地这些药物的不良反应，以及减少或消除伴随的发病率和可能的死亡率。
[0041] 在另一个示例性实施例中，含n3脂肪酸的治疗药物媒介可以与用于静脉给药的处方药物联合使用。优选地，本发明的医药组合物是水包油乳状液的形式。
[0042] 表1在示例性组合物中提供了大范围分布的示例性的油和水比率，与相应的生物活性n3-FAs的摄入（来源于临床应用通常使用的50mL静脉注射药物）。例如，该组合物的油：水比例可以是从约0.1:99.9至20.0:80.0。油：水比例可取决于，例如，油相中n3-FA含量、所采用的具体的至少一种药物和海产品油，以及具体的治疗方法。
[0043] 根据另一示例性实施例，由于未直接进入体循环的药物的吸收和/或代谢的改变，相比其他的给药途径（例如，口服、局部、皮下、肌内、栓剂等），静脉疗法可以提升生物利用度（例如，约100％的给药剂量）。因此，治疗药物媒介的静脉内给药可以提高n3-FAs融入到质膜的速率（例如，在注射后几个小时内），并大大加速n3脂肪酸有益影响的起效；而相比较的，口服、或肠内给药途径，则通常需要在药物治疗可开始之前先经过数天或数周的只使用n3-FAs的前处理。例如，在传统的过程中，当鱼油在实验肾毒性动物模型中被用作灌胃的媒介时，需要14天的预治疗期以达到足够的减轻肾损害的质膜浓度（参考[9]）。在传统的过程中，在口服鱼油胶囊作为治疗方法的情况下，例如，类风湿关节炎和心血管疾病的患者中，经过数个月的补充剂服用之后，才出现临床益效（参考文献[31]）。因此，当含n3脂肪酸注射乳状液作为治疗药物载体时，生物利用度，以及n3-FAs快速而成功地融入到血浆细胞膜，是实现缓解药物不良事件的关键。
[0044] 另一个示例性实施例是针对静脉处方的候选药物，它们的使用可能附带有对重要器官的显著的负面作用（adverse effect），包括涉及氧化应激、炎症、免疫刺激、和侵犯器官组织的缺血性损伤的毒理机制（参考文献[10]）。由于这类药物的静脉注射给药，其引起的高生物利用度可提高这些药物的潜在毒性。人体的重要器官包括大脑，心脏，肺，肝脏和肾脏。例如，大脑是已知的富含脂质的环境，含有被在脑神经结构周围形成保护性护套的称为髓磷脂的含脂组织保护的神经细胞和纤维。损伤风险可由高度亲脂性药物引起，例如，抗心律失常药、胺碘酮、甲状腺激素的结构类似物，它们可以在这些脂性组织中积蓄，破坏髓鞘并扰乱神经传导。这些神经毒性作用可引起周围神经病变。
[0045] 作用于中枢神经系统的其他药物，如，例如，左旋多巴，在帕金森氏症患者中使用，可以受益于n3-FAs。长期使用左旋多巴与花生四烯酸在大脑的高浓度存在相关的自主功能混乱（不自主运动）有关。提供n3-FAs可以与n6-FAs、花生四烯酸竞争，并且是人体代谢中重要脂肪酸的优选底物。因此，减少n6脂肪酸的浓度对帕金森氏病患者来说是有益的，目的是减少左旋多巴的不良反应（参考文献[11]）。在另一个实施例中，抗癌药阿霉素、蒽环类抗生素，可引发因氧化应激和诱导心脏组织损伤的再活化氧簇而引起的急性或慢性心肺毒性。在动物实验中，至少3个星期的富含n3-FA饮食的前治疗被认为可提高治疗蒽环类抗肿瘤的治疗指数（参考文献[12]）。
[0046] 在另一示例中，抗肿瘤药物，博莱霉素，一种基本糖肽，可引起肺组织的氧化负担，该肺组织中含有低水平的使药物失活的酶，博莱霉素水解酶。增加肺组织的博莱霉素水平可以导致细胞因子的释放，例如，肿瘤坏死因子，并还可导致与铁和分子氧的相互作用，而这又会导致危险的自由基产生。肺血管内皮细胞暴露于胺碘酮中培养，使用n3-FAs的预处理可以保护其免受毒性（参考文献[13]）。在另一实施例中，抗惊厥药，丙戊酸，带支链的羧酸，可以诱发肝性脂肪变性，或称“脂肪肝”，从而导致严重的肝脏疾病。在坏死性炎症性肝损伤的动物模型中，n3-FAs前处理可减少氧化损伤，表现出保护作用（参考文献[14]）。另一个实施例涉及以n3-FAs、几种主流的抗生素（如庆大霉素（参考文献[15]））、和免疫抑制剂（如环孢素A（参考文献[16]））对动物进行预治疗，结果显示可减轻肾损害。其他可引起肾脏损害的候选药物，例如，非甾体类抗炎药，包括酮咯酸和吲哚美辛，以及离子型造影剂，也可以通过在包含这些药物或药剂的静脉乳状液中，添加n3-FAs，从而获得有益效果。
[0047] 在示例性实施例中，共同给药代替特定n3-FAs预处理，在高浓度，并以足够的剂量静脉注射，使用，例如，含ω-3酸的海产品油作为治疗药物载体，可以大大改善目前对重要器官产生的不利反应的胃肠外给药药物的安全性。药物治疗前用n3-FAs进行预处理，通常不是需要药物治疗的重症患者的合理选择，对于他们来说及时治疗可能是至关重要的。因此，在这种情况下，通过口服或经肠给药供给n3-FAs通常不可行或不实用。当这些药物的治疗指数狭窄时（例如，半数致死量:半数所需量的比率低），这种优势是尤其重要的。药物的治疗指数是指产生的毒性作用所需剂量和产生治疗反应所需剂量之比，是药物的效力和安全性的一个相对指示。例如，当至少一种药物具有一个狭窄的治疗指数时，此时有效剂量和毒性剂量之间显示出显著的重叠。
[0048] 一个治疗指数狭窄的药物的例子是氨基糖苷类，庆大霉素，一种杀灭需氧革兰阴性细菌的广谱肠外抗生素。 血浆中的典型的治疗范围在4至10pg /mL之间，但对肾脏的毒性会在血液谷浓度（下一个剂量之前的血药浓度）高于2 pg /mL时发生。
[0049] 这种实例药物具有狭窄的治疗窗口，并且对肾脏的毒性与排泄受损和药物累积有关。
[0050] 另一个治疗指数狭窄的药物例子是抗真菌抗生素两性霉素B，它可具有高度的肾毒性，并且发生在治疗剂量范围之内。具有窄治疗指数药物的其它例子包括环孢霉素、酮咯酸、顺铂、蒽环类抗癌药物阿霉素。在多柔比星的情况中，> 550 mg/m2 的累积剂量可与心肌病相关。在一个示例性实施例中，使用n3-FAs作为治疗药物媒介与这些具狭窄治疗指数药物一起可以减轻重要器官的毒性反应。
[0051] 表2列出与重要器官伤害有关的可能的药物/药物类别。其他药物/药物类别可被包含其中在，例如，与浓缩的n3-FAs共同给药可突出主要药物疗效。根据一个医药组合物的优选实施例，该至少一种药物当其不与至少一种ω-3脂肪酸（例如ω-3脂肪酸甘油三酯和/或ω-3脂肪酸酯，如ω-3脂肪酸乙酯）同时服用时，会损害重要器官。
[0052] 表2中的例子是非限制性的，而是广泛范围的可能的组合和排列的例子。
[0053] 例如，一种示例性实施例可以采用例如从约1至约300mg/kg剂量范围，以及用于伴随拟静脉注射制剂药物的n3-FAs组合物。表3中提供在上述剂量范围内体重在40和100kg之间的成年患者的剂量示例（n3-FAs的克数）。表3中的项目可以被应用到更低的体重情况下，如用于婴儿和儿童患者，（当可适用时）。表3中的例子并非限制性的，而仅为范围广泛的可能的组合和排列的示例。
[0054] 根据一个示例性方面，n3-FAs的来源可以是天然存在的、半合成的、合成的，或它们的组合。例如，一个天然存在的n3-FAs来源可包括鱼油甘油三酯。一种半合成派生来源的n3脂肪酸可以包括，例如，连结中性甘油三酯、乙醇基为乙基酯的n3-FAs，或它们的组合。n3-FAs的来源可以是天然存在的，如来自海产品油甘油三酯，但可能被进而综合富集。n3-FAs的来源可以是天然存在的和合成衍生产品的混合物。
[0055] 例如，可以使用的一种来源于鱼油的油，其含n3-FAs浓度比存在于天然来源的更高。
[0056] 根据本发明的一个优选实施例医药组合物包含ω-3-脂肪酸甘油三酯和中链甘油三酯（MCT）。优选地，所述的医药组合物用于肠胃外，更有选地为静脉给药，其包括占乳状液中的油组分总量10-69 wt.-%的MCT的乳状液，基于乳状液中的油组分的总量。
[0057] 优选地，中链甘油三酯（MCT）[甘油三酯是由甘油与中链脂肪酸酯化得到的]；包含占MCT中酯化脂肪酸总数量50％以上的8和10个碳原子的饱和脂肪酸，更优选为80％以上，特别优选为至少95％。除此， MCT的脂肪酸组分的成分可包括（基于MCT的酯化脂肪酸的总数量）：
[0058] 己酸，优选为最大2.0％和/或
[0059] 辛酸，优选50.0％-80.0％，和/或
[0060] 癸酸，优选20.0-50.0％;和/或
[0061] 月桂酸，优选最高3.0％，和/或
[0062] 肉豆蔻酸，优选最高1.0％。
[0063] 该油可以选择性地包括来自中链甘油三酯（MCTs）的中链脂肪酸，所述中链甘油三酯可以是饱和中链脂肪酸。该油可以选择性地包括n6-FAs，例如，来自植物油。在一个实施例中，组合物（如一种乳状液）可以是稳定的，具有正常的代谢清除率，和/或患者的耐受性良好。例如，所述乳状液可以是水包油型（oil-in-water, O / W）乳状液。
[0064] 一种示例性油来自鱼，富含多不饱和及生物活性的ω-3脂肪酸。该乳状液的油组分可以包含鱼油甘油三酸酯，例如，ω-3酸甘油三酯。该鱼油甘油三酯，占于乳状液中油组分总重量，可以以下比例存在：约31％至约90％，或约41％至约90％，或约45％至约90％，或大于50％至约90％，或约51％至约90％，或约55％至约90％，或约60％至约90％，或约70％至约90％，或约80％至约90％，或约40％至约80％，或约50％至约70％，或约60％至约65％。例如，通过应用示例性浓度范围的鱼油甘油三酸酯，传递至人体的酯化ω-3脂肪酸的量可提高。例如，申请人已确认ω-3脂肪酸绝对摄入量的临床意义，并已发现，可通过施用例如示例范围的鱼油甘油三酯来提升这种ω-3脂肪酸绝对摄入量。例如，申请人已确认至少在某些应用中，例如心血管健康方面的应用，ω-3脂肪酸的绝对摄入量可以是比ω-3脂肪酸:
ω-6脂肪酸比率更准确反映整体效能的指标。
ω-6脂肪酸比率更准确反映整体效能的指标。
[0065] 它们可以是20-22碳化合物，并可以包含3个或以上位于距长链脂肪酸（LCFA）分子甲基端第三位的双键。各种脂肪酸（FAs）的标准表示法包括：1）碳原子数，接着，2）双键的数量，以及最后3）相对于甲基位置（在来自鱼油的长链脂肪酸的情况下或称“n3”）的双键的位置。尤其地，海产品油可以高度富集两大n3-FAs，即，二十碳五烯酸或称EPA（20:5 n3），和二十二碳六烯酸，或称DHA（22:5 n3）。海产品油可以包含较少量的其他n3-FAs，如二十二碳五烯酸，或称DPA（22:6 n3）。o/w型肠胃外脂质乳状液中的鱼油组分能代表来自混合的高脂肪鱼类家族的油，如以下品种：鳀（Engraulidae）（如凤尾鱼（anchovies）），鲹（Carangidae）（如鲭鱼（mackerel）），鲱科（Clupeidae）（如鲱鱼（herring）），胡瓜鱼科（Osmeridae）（如胡瓜鱼（smelt）），鲑科（Salmonidae）（如鲑鱼（salmon））和鲭科（Scombridge）（金枪鱼（tuna））。
[0066] 欧洲药典（EP）中有2个个论（即EP 1352，标题“ω-3甘油三酸酯”，以及，EP 1912，标题“鱼油，含有丰富的ω-3脂肪酸”），涉及到可使用于肠胃外乳状液的鱼油（EP1352，EP1912，2008）。个论EP 1352与EP 1912显著不同，EP 1352对生物活性n3-FAs的组成和要求远高于EP 1912（EP1352：EPA+ DHA>45％；总n3-FAs>60％，vs. EP 1912：EPA：> 13％；DHA> 9％，总n3-FAs> 28％）。 EP 1912中n3-FAs的水平与在自然界中发现的是一致的。相比之下，EP 1352中，n3-FA的浓度显然更高，并且可以通过富集过程获得，如分子蒸馏，由此去除了某些不需要的而原本存在的脂肪酸，例如，肉豆蔻酸、棕榈酸和硬脂酸。因而，存在的所有FAs的浓度，尤其是n3-FAs，呈比例升高（参考[32]）。在一个示例性实施例中，鱼油甘油三酯可以包含，占鱼油甘油三酯的脂肪酸总重量至少60％的ω-3脂肪酸。在一个示例性实施例中，鱼油甘油三酯可以包括，占鱼油甘油三酯的脂肪酸总重量至少45％的EPA+DHA总和。例如，本文所讨论的脂肪酸和ω-3脂肪酸（如，举例来说，EPA和DHA）指在鱼油甘油三酯中这类酸的组成部分，与EP 1352一致。例如，上面讨论的脂肪酸和ω-3脂肪酸（如，举例来说，EPA和DHA），可以以它们的酯化形式存在于鱼油甘油三酯中。
[0067] 根据一个优选的实施例，本发明的医药组合物包含一种ω-3-脂肪酸成分，其包括30％或以上的二十碳五烯酸，30％或以下二十二碳六烯酸，约40％或以下的二十二碳五烯酸的量，所述比例基于ω-3脂肪酸的总含量的重量计算。
[0068] 鱼油甘油三酯可含有至少一种n6-FA，例如，多中n6的-FAs。所述至少一种n6-FA可以包括，例如，花生四烯酸或称AA（20:4n6），亚油酸或称LA（18:2n6），α-亚麻酸或称ALA（18:3n3），或它们的组合。例如，所述至少一种n6-FA的总含量，可以是约0.1％至约1.0％，或约
0.2％至约0.9％，或约0.3％至约0.8％，或约0.4％至约0.7％，或约0.5％至约0.6％，所述比例是基于所述乳状液的油组分的重量计算。
0.2％至约0.9％，或约0.3％至约0.8％，或约0.4％至约0.7％，或约0.5％至约0.6％，所述比例是基于所述乳状液的油组分的重量计算。
[0069] 所述乳状液油组分的一种示例性的第二成分，可以包括至少一种中链甘油三酯（MCT），例如，多种MCT。例如，所述至少一种MCT可以是以约10％至约69％的比例存在，或约10％至约40％，或约10％至约30％，或约10％至约20％，或约10％至约15％，或约20％至约
60％，或约30％至约50％，或约40％至约45％，所述比例是基于所述乳状液油组分总重量计算。例如，通过采用示例性范围的MCT，可提高传递至人体的酯化ω-3脂肪酸的量。例如，通过采用示例性的MCT范围，通过采用相对较少量的MCT即能提高传递至人体的酯化ω-3脂肪酸的量，并实现乳状液有益的代谢清除率和物理化学稳定性特性。
60％，或约30％至约50％，或约40％至约45％，所述比例是基于所述乳状液油组分总重量计算。例如，通过采用示例性范围的MCT，可提高传递至人体的酯化ω-3脂肪酸的量。例如，通过采用示例性的MCT范围，通过采用相对较少量的MCT即能提高传递至人体的酯化ω-3脂肪酸的量，并实现乳状液有益的代谢清除率和物理化学稳定性特性。
[0070] 例如，所述至少一种MCT可以包括饱和的中链脂肪酸，例如，多种饱和中链脂肪酸。在一个示例性实施例中，MCT是具有6至12个碳原子的脂肪酸甘油三酯。MCT可以来源于植物，如蔬菜，例如，多种植物。MCT可以包含辛酸（例如，占MCT重量的约50％至约80％的量），一种8 -碳饱和脂肪酸（8:0）。MCT可以包含癸酸（例如，占MCT重量的约20％至约50％的量），一种10 -碳饱和脂肪酸（10:0）。例如，中链甘油三酯可以包含辛酸和癸酸的甘油三酯，占中链甘油三酯重量的至少90％。在本发明中使用的MCT可以是，例如，符合EP个论0868，标题“中链甘油三酯”（甘油三酯饱和媒介）（EP 0868，2008）规定的要求。
[0071] ω-3脂肪酸的含量测定可按照欧洲药典“鱼油，含有丰富的ω-3脂肪酸”所述进行。 n3-FAs的成分可自来任意一种n3-FA，或它们的任意组合。在一个示例性实施例中，该组合物可以含有EPA，DHA，DPA或它们的组合，例如，EPA、DHA和DPA的每一种。个人剂量，例如，二十碳五烯酸（EPA）的每日总剂量可以为0-300 mg/kg制剂（基于体重计算），例如，50-250 mg/kg，例如，100-200 mg/kg。个人剂量，例如二十二碳六烯酸（DHA）每日总剂量，可以为0-300 mg/kg制剂（基于体重计算），例如， 50-250mg/kg，例如，100-200mg/kg。个人剂量，例如，二十二碳五烯酸（DPA）的每日总剂量，可以为0-300 mg/kg制剂（基于体重计算），例如，50-250 mg/kg，例如，100-200 mg/kg。例如，EPA、DHA和/或DPA可以以以下的量存在：其可有效减轻至少一种重要器官的损伤（否则，该器官会由至少一种药物导致损伤）。
[0072] 优选地，本发明的医药组合物，是按ω-3脂肪酸计以约1至约300mg/kg体重的剂量，用于每日肠胃外给药治疗的。
[0073] n3-FAs的个人剂量可以是基于任意一种单一n3-FAs，或它们的任意组合（例如含有EPA、DHA和DPA）。在一个示例性实施例中，n3-FAs的个体每日总剂量可以是约1至约300 mg/kg（基于体重计算），例如，约100至200mg/kg。
[0074] 在另一个示例性实施例中，通过提供某些治疗性药物载体（含有所选的特定比例的n3-FAs），活性n3-FAs可以多种组合的形式存在。在这方面，表4中提供了可作为治疗药物媒介的可能的n3-FA组合的例子。例如，EPA可以以约0％至约100％的量存在，例如，约30％至约100％，所述比例基于n3-FA总含量的重量计算。例如，DHA可以以约0％至约100％的量存在，例如，约0％至约30％，所述比例基于n3-FA总含量的重量计算。例如，DPA可以以约0％至约100％的量存在，例如，约0％至约40％，所述比例基于n3-FA总含量的重量计算。表4中的例子是非限制性的，仅为范围广泛的可能的组合和排列的示例。
[0075] 有可能在某些情况下，某种特定的处方药在明确的治疗剂量范围内，将受益于或要求以下情况：与之组合的n3-FAs调整或定制成特定的剂量和/或组合，以便最大限度地发挥n3-FAs的毒性减缓作用。在根据一个示范性实施例，一系列治疗剂中的某些处方药可以受益于n3-FAs的特定组合，或者有可能这样的媒介可以应用于范围广泛的药物和药物类别中。表5中提供了一种治疗药物媒介的实施例，其显示了几种小容量输注，以及患者在24小时期间内可接受到的n3-FAs的量。表5中的例子并非限制性的，而仅为范围广泛的可能的组合和排列的示例。
[0076] 药物成分和剂量，例如，每日总剂量中的药物浓度，可以取决于各种因素，如，例如，n3-FA制剂，药物和治疗的具体情况。
[0077] 根据本发明的一个优选实施例，医药组合物包含约0.005 wt.-%至约1.5 wt.-％的量的药物，所述量基于组合物的重量计。
[0078] 例如，所述至少一种药物可以约0.005％至约1.5％的量存在，例如，约0.1％至约0.5％，所述量基于组合物的重量计。
[0079] 优选地，医药组合物以约0.5至约50mg/kg体重的剂量，用于每日肠胃外给药治疗。
[0080] 药物的剂量可为约0.5至约50mg/kg的量，例如，约10至约30mg/kg，所述量基于该组合物的重量计算。例如，该组合物的一剂的注射容量可以是成人约25至约100毫升/剂，婴儿约1至约10毫升/剂。
[0081] 在另一示例性实施例中，根据药物的物理化学特性，所述处方药物可以存在于注射用含n3脂肪酸的水包油型乳状液的油性成分或水性成分中。例如，可以提供示例性的组合物和方法，使药物完全存在于油性成分中、完全存在于水性成分中、或同时存在于油性成分和水性成分中。例如，这种方法可以是与当前制药工业中的应用相对立的，例如，当使用可注射的水包油型乳状液作为药物媒介时，可通过静脉给药途径安全地给予不溶于水的药物(Driscoll et al, 2009)。
[0082] 例如，不溶于水的麻醉/镇静药物异丙酚，存在于注射用水包油型乳状液富含ω-6的油相中，是药物配方设计师们在药物媒介应用上的一个传统惯例。与此相反，在一个示例性实施例中，含ω-3脂肪酸的油可以起到一种新的治疗成分的作用，而不仅仅作为药物制剂成分（例如，仅载体）。因此，它的使用不局限于依赖于其固有的溶解度和在乳状液某特定（例如，油或水）相的分配系数的一组特定药物。在一个示例性实施例中，含ω-3脂肪酸的油可以有双重用途，例如，作为所选定的药物的药物和治疗药物媒介。
[0083] 作为另一示例性实施例，在一种给定的配方中的n3-FAs可以增强主处方药的药理作用，并改善药物治疗的反应。这些效果可由补充主药的目标作用和n3-FAs改善和/或加速膜改变（例如，修复，敏化）的特性的附加药理作用产生。在第一种情况下，例如，利尿剂的临床作用，如“高效能髓袢利尿剂”，呋塞米，其药理作用包括增强血管扩张的前列腺素的合成以增加流向肾脏的血量，其作用能被n3-FAs的作用（形成较少血管收缩，血栓素A3系列）增强。这在体液超负荷和传统利尿剂耐受的危重病人治疗中有特别的临床意义。在另一个例子中，n3-FAs可具有镇痛性质，可以补充用于疼痛治疗的药物的作用（参考文献[18]）。在第二种情况下，例如，已提出n3-FAs可以通过增强抗癌药物的细胞毒性及降低动物和细胞培养模型中的氧化应激来改善各种癌症化疗效应（参考文献[19]至[27]）和人（参考文献[28]至[30]）。在一个示例性实施例中，使用n3-FAs作为治疗药物媒介的一个额外的好处是可以通过突出主药治疗的效应获得临床结果的改善。
[0084] 根据一个优选实施例，该医药组合物包括：
[0085] a）一种ω-3-脂肪酸组分，选自ω-3-脂肪酸甘油三酯和/或ω-3-脂肪酸乙酯；
[0086] b）至少一种药物；
[0087] 所述组合物用于治疗或预防所述药物的毒副作用。
[0088] 另外，本发明的医药组合物可应用于减轻药物的毒性效应。所述毒性效应优选自氧化应激、炎症、不良免疫反应、局部缺血和重要器官的损害（如肾、脑、心、肝和肺；更优选地所述药物副作用选自至少一种重要器官的氧化应激、炎症、免疫刺激、局部缺血，和它们的组合。
[0089] 鉴于n3-FAs减少炎症、氧化应激、免疫调制和缺血性损伤等多种作用的复杂性，以及在药物对重要器官伤害机制之下相关药理作用的复杂性，本发明具有许多的独特的示例面。n3-FAs与药物（所述药物与重要器官损害相关）之间的特定相互作用，使得在通过静脉供应治疗药物载体的初始药物治疗阶段即可获得这些益处。即，在一个示例性实施例中，静脉给药的生物利用度几乎是完全的，允许n3-FAs快速融入到血浆细胞膜，以发挥减轻所选药物毒性作用的功效。
[0090] 在一个示例性实施例中，通过连接甘油三酯或酯分子的半合成富集方法，提供高浓度的n3-FAs（浓度远高于天然海产品来源中发现的水平），可以进一步提高其融入浆细胞膜的效率。例如，于2009年3月11日申请的待批美国专利申请No. 12/382,196，和2010年3月11日申请的国际申请号为PCT/US2010/000723物，其记载的内容合并入本文作为参考，其所公开的组合物可应用于本发明的组合物和方法。此示例的优势可以是特别有益的，这是因为很多的静脉给药的药物通过小容量的肠胃外方式，（例如，<100 ml）在24小时中多剂量供给。因此，在某些情况下，当使用全天然来源的鱼油（其n3-FAs在总脂肪酸分布中平均约占
30％）时，可以受益于，或说需要，每天更高容量的脂质乳状液，这可能是无法被接纳的（例如，诱导高甘油三酯血症）。另外，使用这种相对低n3-FA浓度的天然鱼油，可能无法在本发明中指明的治疗药物媒介的上限内，（例如，最多300mg/kg），来合理而安全地提供有效的n3-FA剂量。使用本发明示例的方面，可以消除其他给药途径（如口服或肠内）服药时与n3-FAs预治疗有关的问题。
30％）时，可以受益于，或说需要，每天更高容量的脂质乳状液，这可能是无法被接纳的（例如，诱导高甘油三酯血症）。另外，使用这种相对低n3-FA浓度的天然鱼油，可能无法在本发明中指明的治疗药物媒介的上限内，（例如，最多300mg/kg），来合理而安全地提供有效的n3-FA剂量。使用本发明示例的方面，可以消除其他给药途径（如口服或肠内）服药时与n3-FAs预治疗有关的问题。
[0091] 在一个优选的实施例中，该医药组合物是乳状液，其中乳状液包含油组分和水组分，所述油组分含有占油组分重量约60％至约90％的鱼油甘油三酯；其中鱼油甘油三酯含有占鱼油甘油三酯的脂肪酸总重量至少60％的ω-3脂肪酸；其中鱼油甘油三酯所含有的EPA和DHA的总量至少45％，所述量是基于鱼油甘油三酯的脂肪酸的总重量计算；以及，至少一种中链脂肪酸甘油三酯，其中所述的至少一种中链脂肪酸甘油三酯的总量基于油组分的重量计算为约10％至约40％。
[0092] 在一个示例性方面，该方法中采用的组合物可以是一种乳状液，包括：油组分和水组分，油组分含有：约60％至约90％的量的鱼油甘油三酯（基于油组分重量计）；其中鱼油甘油三酯包括至少60％的量的ω-3脂肪酸（基于鱼油甘油三酯的脂肪酸的总重量计算）；其中鱼油甘油三酯所含的EPA和DHA的总量至少45％（基于鱼油甘油三酯的脂肪酸的总重量计算）；以及，至少一种中链脂肪酸甘油三酯，其中所述至少一种中链脂肪酸甘油三酯的总量基于油组分的重量计为约10％至约40％。
[0093] 根据另一示例性方面，该方法中应用的组合物可以是一种乳状液，包括：油组分和水组分，油组分含有：大于50%至约90％的鱼油甘油三酯（基于乳状液的油组分重量计）；其中鱼油甘油三酯包括至少60％的量的ω-3脂肪酸（基于鱼油甘油三酯的脂肪酸的总重量计）；其中鱼油甘油三酯所含EPA和DHA的总量至少45％（基于鱼油甘油三酯的脂肪酸的总重量计）；以及，至少一种中链脂肪酸甘油三酯。
[0094] 根据另一示例性方面，该方法中应用的组合物可以是一种乳状液，包括：油组分和水组分，油组分含有：约31%至约90％的鱼油甘油三酯（基于油组分重量计）；其中鱼油甘油三酯包括至少60％的ω-3脂肪酸（基于鱼油甘油三酯的脂肪酸的总重量计）；其中鱼油甘油三酯所含EPA和DHA的总量至少45％（基于鱼油甘油三酯的脂肪酸的总重量计）；以及，一种中链脂肪酸甘油三酯；其中乳状液是水包油型乳状液，乳状液中的油组分的浓度为0.5g/100ml至小于20g/100ml，或乳状液中的油组分的浓度为大于20g/100ml至30 g/100 ml。
[0095] 在一个示例性实施例中，n3-FAs可以，例如，在药物对重要器官毒性的情况下，通过调节组织损伤的通用机制，来发挥它们的有益效果。第四，通过减少的药物对重要器官的潜在毒性，可以给予更高剂量的特定药物以解决相关的临床问题，由此提高剂量依赖方式的特定给药方案的临床疗效。第五，在特定的情况下，n3-FAs可以通过突出或补充药物的药理作用机制来提高它们的治疗反应。
[0096] 治疗药物媒介可以通过减少氧化应激、减少炎症、不良免疫反应、减少缺血，或综合这些作用，来发挥其减轻所选药物毒性的效果。含n3脂肪酸治疗媒介的组成，可以根据具体的药物，药物的具体剂量，相同治疗类别的几种药物，和/或跨越几个治疗类别的几种药物来调整。除减轻药物毒性之外，治疗药物媒介还可突显的配方中药物有益的药理作用。治疗药物的媒介能够突出配方中药物的有益药理作用，从而可以减少必要的药量，进一步减轻其毒性。治疗药物媒介可以通过它的修复性能改善药物治疗的治疗反应，从而改善临床结果。治疗药物的媒介可作为，例如，水包油型的注射用乳状液，用于药物肠胃外给药，以在药物治疗开始时发挥它的有益作用。添加到本申请的治疗药物媒介中的药物，可以停留于乳状液制剂任一“分散”或“内部”相中，或于“连续”或“外部”相中。
[0097] 在一个示例性实施例中所公开的通过肠胃外给予组合物的方法，其中至少一个ω-3脂肪酸和至少一种药物是同时给药的。例如，这样的同时给药，可以通过所述的至少一种ω-3脂肪酸和至少一种药物存在于相同的乳状液成分实现。可以使用任何合适的肠胃外给药方法，包括，例如，静脉内给药和/或动脉内给药。 在一个示例性实施例中，在肠胃外给予组合物的步骤之前，该方法并不包括使用ω-3脂肪酸预处理的预处理过程。例如，示例性实施例中并没有采纳的预处理过程，是在给予所述组合物之前每日供以ω-3脂肪酸的预处理，例如，示例性实施例中并没有采纳的预处理过程，是在给予所述组合物之前每日供以ω-3脂肪酸的预处理，可以是在给予所述组合物前1天或以上供以ω-3脂肪酸，或者例如，给药前3天或以上，或者例如，给药前7天或以上，或者例如，给药前14天或以上。例如，示例性实施例中并没有采纳的预处理过程，是在给予所述组合物之前每日供以ω-3脂肪酸的预处理，可以是在给予所述组合物前3至21天之前，或，例如，给予组合物的7到14天前。
[0098] 本发明的医药组合物可以优选进一步包含医药上可接受的成分，尤其是可用于静脉内给药的医药组合物的成分。根据一个优选的实施例，医药组合物包括一种或多种乳化剂，优选磷脂，尤其是蛋黄卵磷脂。有利地，本发明的医药组合物还包括甘油。进一步地，本发明的组合物可以包括油酸钠和/或pH调节剂，如NaOH或HCl。进一步地，所述医药组合物优选包括一种或多种抗氧化剂，优选α-生育酚。
[0099] 已发现的是，医药组合物中所含的药物选自抗生素和非甾体抗炎药（NSAIDs）时，可获得优异的效果，尤其是当该药物选自酮咯酸（ketorolac）、酮咯酸的药用盐、庆大霉素（gentamicin）及庆大霉素药用的盐时。医药组合物的一个优选的实施例，是包含以下物质的水包油型乳状液：ω-3-脂肪酸甘油三酯，和中链甘油三酸酯，和选自酮咯酸、庆大霉素和它们的药用盐的药物。
[0100] 该医药组合物尤其适用于减轻选自酮咯酸（ketorolac）、庆大霉素（gentamicin）和它们的药用盐的药物的肾毒性。根据一个更优选的实施例，该医药组合物包含至少一种药物，所述药物选自两性霉素（amphotericin）、喹诺酮（quinolone），抗肿瘤剂（antineoplastic agent），胺碘酮（amiodarone），袢利尿剂（loop diuretic），硫唑嘌呤（azathioprine），环孢素（cyclosporine），他克莫司（tacrolimus），吲哚美辛（indomethacin），酮咯酸（ketorolac）和它们的组合。
[0101] 鉴于ω-3脂肪酸成分优异的减毒效果，尤其是在使用MCT的组合中，本发明的医药组合物可以包含不同类别的药物。当所述的至少一种药物是选自下药物时，医药组合物可实现尤其好的效果，这些药物包括：
[0102] a）抗生素，优选选自氨基糖苷类（aminoglycosides），两性霉素（amphotericin），氯霉素（chloramphenicol），酮康唑（ketoconazole），大环内酯类（macrolides），喹诺酮类（quinolones）和四环素类（tetracyclines），
[0103] b）抗肿瘤药，优选选自烷基化剂（alkylating agents），抗代谢物（alkylating agents），和抗有丝分裂剂铂配位络合物（antimitotics platinum coordination complexes），
[0104] c）抗帕金森药物，优选选自左旋多巴（levodopa），普拉克索（pramipexole），罗匹尼罗（ropinirole），罗替戈汀（rotigotine），溴隐亭（bromocriptine），
[0105] d）心血管药物，优选选自腺苷（adenosine），胺碘酮（amiodarone），血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂（angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors）和氟卡尼（flecainide），
[0106] e）利尿剂，优选选自袢利尿剂（loop diuretics），保钾利尿剂（potassium-sparing diuretics）和噻嗪类利尿剂（thiazides），
[0107] f）免疫抑制剂，优选选自硫唑嘌呤（Azathioprine），环孢霉素（Cyclosporine），霉酚酸（Mycophenolate）和他克莫司（Tacrolimus），
[0108] g）精神药物，优选选自氟哌啶醇（haloperidol），单胺氧化酶抑制剂（monoamine oxidase inhibitors），吩噻嗪类（phenothiazines），5-羟色胺再摄取抑制剂（serotonin reuptake inhibitors）和噻吨类（thioxanthines），
[0109] h）非甾体类抗炎药（NSAIDs），优选选自对乙酰氨基酚（acetaminophen），阿司匹林（aspirin），布洛芬（ibuprofen），吲哚美辛（indomethacin），酮咯酸（ketorolac）；和[0110] i）药物 a）至 h）医药上可接受的盐和衍生物。
[0111] 根据一个特别优选的实施例，该医药组合物包括一种非甾体抗炎药（Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug (NSAID)），所述药选自包括对乙酰氨基酚
（acetaminophen）、阿司匹林（aspirin）、布洛芬（ibuprofen）、吲哚美辛（indomethacin）、酮咯酸（ketorolac）、和它们的药用盐和衍生物，用于疼痛、或肿胀、或发红、或发热、或炎症的预防和治疗，尤其是用于严重急性术后疼痛的治疗或预防。
（acetaminophen）、阿司匹林（aspirin）、布洛芬（ibuprofen）、吲哚美辛（indomethacin）、酮咯酸（ketorolac）、和它们的药用盐和衍生物，用于疼痛、或肿胀、或发红、或发热、或炎症的预防和治疗，尤其是用于严重急性术后疼痛的治疗或预防。
[0112] 可以通过采用含有酮咯酸（ketorolac）或酮咯酸的药用盐，如酮咯酸氨丁三醇（ketorolac tromethamine），用于治疗或预防疼痛、或肿胀、或发红、或发热、或炎症，从而获得优异的效果；特别是用于治疗或预防严重急性术后疼痛。所述的医药组合物显示出可减少肾毒性的改善效果，从而提供了可增加给药药量的机会。
[0113] 通过使用本发明的医药组合物，与通常所使用的药物剂量相比，基本上可提高药物的给药剂量。通常来说，药物剂量的计算是在药物疗效与药物潜在的毒副作用之间的平衡。由于本发明的医药组合物可减轻毒性，药物剂量可以在保持低的毒性效应的得到提高。因此，该药物可以在较高的剂量给药，更为有效。
[0114] 在一个示例性实施例中，本发明的医药组合物可以用于酮咯酸氨丁三醇（ketorolac tromethamine）的每日肠胃外给药，剂量为：单剂量大于60毫克，优选大于75毫克；以及多剂量大于120毫克/天，优选大于150毫克/天。
[0115] 根据另一个优选的实施例，医药组合物包括：对乙酰氨基酚（acetaminophen），用于在治疗或预防疼痛和/或发热。
[0116] 对乙酰氨基酚给予患者的剂量与一般给药剂量相比可显着增加。跟据一个优选的实施例，该医药组合物可以用于体重>50公斤的患者，通过每日肠胃外给药进行乙酰氨基酚治疗，给药剂量为，单一剂量大于1000 mg，优选大于1250 mg；以及多剂量大于4000 mg/day，优选大于5000 mg/day。
[0117] 特别优选地，该医药组合物用于体重低于50公斤的患者的治疗中，通过每日肠胃外给药进行乙酰氨基酚（acetaminophen）治疗，给药剂量为，单一剂量大于15 mg/kg体重，优选大于18.75 mg/kg，以及多剂量大于75 mg/kg/day，优选大于93.75 mg/kg/day。
[0118] 根据另一个进一步优选的实施例，本发明的医药组合物包括：吲哚美辛（indomethacin）或吲哚美辛的药用盐，更优选地用于早产儿血流动力学显著动脉导管未闭（hemodynamically significant patent ductus arteriosus）的封闭治疗，所述早产儿体重介于500 g和1750 g之间，尤其是当一般的医学治疗无效时。特别为婴儿治疗推荐各方面平衡但有效的剂量方案。因此，在一个优选的实施例中，医药组合物包含吲哚美辛
（indomethacin）或吲哚美辛的药用盐，用于治疗体重介于500 g到1750 g的早产儿，以12-
24小时的时间间隔，三次静脉注射疗程的肠胃外给药，其中第一剂量大于0.2mg/kg，优选大于0.25 mg / kg，总剂量高达大于0.4 mg/kg-0.7 mg/kg，优选大于0.5 mg/kg-0.875 mg/kg。
（indomethacin）或吲哚美辛的药用盐，用于治疗体重介于500 g到1750 g的早产儿，以12-
24小时的时间间隔，三次静脉注射疗程的肠胃外给药，其中第一剂量大于0.2mg/kg，优选大于0.25 mg / kg，总剂量高达大于0.4 mg/kg-0.7 mg/kg，优选大于0.5 mg/kg-0.875 mg/kg。
[0119] 抗生素特别是氨基糖苷类抗生素（amionoglycoside antibiotics）是尤其优选的药物。对高效抗生素，特别是有效对抗多抗药性的细菌株的抗生素的需求量巨大。在现有技术中，由于其毒副作用，抗生素的给药剂量和有效性是有限的。然而，由于本发明组合物具有减轻毒性的作用，可以给予更高的药物剂量，因此，本发明优选的含抗生素的医药组合物是更有效的。在一个优选的实施例中，医药组合物包含一种氨基糖苷类抗生素，优选用于治疗和预防感染，所述抗生素选自丁胺卡那霉素（amikacin），庆大霉素（gentamicin），妥布霉素（tobramycin）和它们的药用盐。
[0120] 优选地，医药组合物包含丁胺卡那霉素（amikacin）或丁胺卡那霉素的药用盐，如硫酸阿米卡星（amikacin sulfate），用于治疗和预防感染，尤其是多药耐药的革兰氏阴性菌的感染，例如绿脓假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa），不动杆菌属（Acinetobacter），肠杆菌属（Enterobacter），粘质沙雷氏菌（Serratia marcescens）和斯氏普罗威登斯菌（Providencia stuartii），或用于在非结核性分枝杆菌感染（non-tubercular mycobacterial infections）和结核（tuberculosis）的治疗或预防。在一个示例性实施例中，该医药组合物用于硫酸阿米卡星（amikacin sulfate）的肠胃外每日给药治疗，给药剂量为高于15 mg/kg体重，优选大于20.25 mg/kg体重。
[0121] 根据另一个进一步优选的实施例，该医药组合物包括作为药物的庆大霉素（gentamicin）或庆大霉素的药用盐，如硫酸庆大霉素（gentamicin sulfate），用于治疗或预防感染，特别是全身和尿路感染、危及生命的感染、胸部感染、菌血症、败血症、新生儿重度感染，更为尤其的是由大肠埃希氏菌（Escherichia coli），肺炎克雷伯菌（Klebsiella spp.），变形杆菌（Proteus spp.），绿脓杆菌（Pseudomonas aeruginosa），葡萄球菌（Staphylococci），肠杆菌属（Enterobacter spp.），枸橼酸杆菌属（Citrobacter spp.）和普罗维登西亚属（Providencia spp.）的感染。尤其地，该医药组合物用于硫酸庆大霉素（gentamicin sulfate）的每日肠胃外给药治疗，剂量为：大于160mg/kg体重，优选大于
224mg/kg体重的单剂量；以及大于5 mg/kg体重/天，优选大于7 mg/kg体重/天的多剂量。
224mg/kg体重的单剂量；以及大于5 mg/kg体重/天，优选大于7 mg/kg体重/天的多剂量。
[0122] 根据另一个优选的实施例，该医药组合物包含妥布霉素（Tobramycin）或妥布霉素的药用盐，优选用于治疗感染，尤其是中枢神经系统的感染，包括脑膜炎、败血症、新生儿败血症或肠道感染（包括腹膜炎或泌尿呼吸道感染，如肾盂肾炎、和膀胱炎或下呼吸道感染，包括肺炎、支气管肺炎和急性支气管炎、或皮肤、骨骼和软组织感染，包括烧伤）。优选地，医药组合物是用于妥布霉素（tobramycin）的每日肠胃外给药治疗，剂量为，单一剂量高于5mg/kg体重，优选大于6.75mg/kg体重；以及多剂量大于20mg/kg体重/天，优选大于27mg/kg体重/天。
[0123] 根据另一个进一步优选的实施例，医药组合物包括胺碘酮（amiodarone）或胺碘酮的药用盐，如盐酸胺碘酮（amiodarone hydrochloride），优选用于治疗或预防心律不齐或预激综合征，尤其是快速型心律失常（tachyarrhythmias），所述心律失常选自结性心动过速、室上性心动过速、室性心动过速、心房扑动、心房颤动和心室颤动。优选地，医药组合物用于盐酸胺碘酮（amiodarone）的每日肠胃外给药治疗，其剂量为，第一个24小时大于1000 mg，优选大于1250 mg；以及24小时大于720 mg作为维持输注，优选24小时大于900 mg。
[0124] 根据一个进一步的实施例，本发明的含有至少一种药物的医药组合物，选自抗肿瘤药，用于减少对重要器官的毒性。
[0125] 在一个示例性实施例中，该医药组合物包括至少一种选自抗肿瘤药的药物，用于提高对肿瘤细胞的毒性。
[0126] 特别优选的一种医药组合物中，该医药组合物包括至少一种选自抗肿瘤药的药物，用于在减少药物毒性的同时，提高其对肿瘤细胞的毒性，优选用于癌症的治疗。
[0127] 表1. 各种不同的乳状液混合物样品(油:水或O:S比例)，以及50ml小剂量药物混合物中相应的n3-FA摄入量
[0128]
[0129] 表2. 可能受益于n3-FAs的损伤缓解治疗，并能潜在性影响重要器官的药物/药物类别的示例
[0130] 1.抗生素
[0131] a.氨基糖苷类
[0132] b.两性霉素
[0133] c. 氯霉素
[0134] d.酮康唑
[0135] e.大环内酯类
[0136] f.喹诺酮类
[0137] g.四环素
[0138] 2.抗肿瘤药
[0139] a.烷化剂
[0140] b.抗代谢药物
[0141] c. 抗有丝分裂的铂金属配合物
[0142] 3.抗帕金森药
[0143] a.左旋多巴
[0144] b.普拉克索
[0145] c.罗匹尼罗
[0146] d. 罗替戈汀
[0147] e.溴隐亭
[0148] 4.心血管疾病药
[0149] a.腺苷
[0150] b.胺碘酮
[0151] c.血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）
[0152] d.氟卡尼
[0153] 5.利尿剂
[0154] a.髓袢利尿剂
[0155] b.保钾利尿剂
[0156] c.噻嗪类利尿剂
[0157] 6.免疫抑制剂
[0158] a.硫唑嘌呤
[0159] b.环孢素
[0160] c.麦考酚酯
[0161] d.他克莫司
[0162] 7. 非甾体类抗炎药
[0163] a..对乙酰氨基酚
[0164] b.阿司匹林
[0165] c.布洛芬
[0166] d.吲哚美辛
[0167] e.酮咯酸
[0169] a.氟哌啶醇
[0170] b.单胺氧化酶抑制剂
[0171] c.吩噻嗪类药物
[0172] d.再摄取抑制剂
[0173] e.噻吨类药物
[0174] 表3.n3-FAs(克/剂)摄入量范围（1-100 mg/kg）
[0175]
[0176] 表4. 作为药物治疗媒介的潜在n3FAs和剂量范围示例（n3-FA分布百分比）
[0177]EPA DHA DPA
100 0 0
80 20 0
60 40 0
40 60 0
20 80 0
0 100 0
0 80 20
0 60 40
0 40 60
0 20 80
0 0 100
20 0 80
40 0 60
60 0 40
80 0 20
10 80 10
20 60 20
30 40 30
40 30 30
60 20 20
10 10 80
20 20 60
20 40 40
30 30 40
100 0 0
80 20 0
60 40 0
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20 80 0
0 100 0
0 80 20
0 60 40
0 40 60
0 20 80
0 0 100
20 0 80
40 0 60
60 0 40
80 0 20
10 80 10
20 60 20
30 40 30
40 30 30
60 20 20
10 10 80
20 20 60
20 40 40
30 30 40
[0178] 表5. 小容量肠胃外注射输液，以及采用10％油包水乳状液（油相含50％n3-FAs）时的n3-FAs摄入量
[0179]
[0180] 细胞毒性研究：
[0181] I.细胞系和培养条件
[0182] 采用SV 40-转化的小鼠肾小球系膜细胞进行体外实验，[（SV40 MES 13 CRL-1927™）]。该细胞系购自美国典型培养物保藏中心（ATCC-LGC Standards GmbH，德国韦瑟尔）。SV40 MES13细胞在ATCC完全生长培养基培养：该细胞系的基本培养基是由ATCC-配制的改良Eagle's培养基[ATCC(DMEM)]和Ham’s F12培养基（PAA实验室GmbH公司，德国科尔贝）（含
14 mM HEPES）以3:1的比例混合而成，并供以5％牛胎儿血清（FBS），100 U/ ml青霉素，
0.1mg/ml链霉素。在这些培养条件下，SV40 MES13保留了许多肾小球内系膜细胞的分化特性。细胞需在37℃，5％CO 2和95％湿度环境中维持生长，每48小时更换一次培养基。
14 mM HEPES）以3:1的比例混合而成，并供以5％牛胎儿血清（FBS），100 U/ ml青霉素，
0.1mg/ml链霉素。在这些培养条件下，SV40 MES13保留了许多肾小球内系膜细胞的分化特性。细胞需在37℃，5％CO 2和95％湿度环境中维持生长，每48小时更换一次培养基。
[0183] II.被测物质
[0184] 以下为已配制好的储备乳状液：
[0185] 表6. 乳状液LO-3 5/5
[0186]成分 每1000 ml中的含量
中链甘油三酯1 100 g
ω-3脂肪酸甘油三酯2 100 g
卵磷脂 12 g
甘油 25 g
油酸钠 0.3 g
α-生育酚 0.2 g
NaOH 最大值 0.06 g
水 ad 1000ml
中链甘油三酯1 100 g
ω-3脂肪酸甘油三酯2 100 g
卵磷脂 12 g
甘油 25 g
油酸钠 0.3 g
α-生育酚 0.2 g
NaOH 最大值 0.06 g
水 ad 1000ml
[0187] 表7.乳状液LO-3 7/3
[0188]成分 每1000 ml中的含量
中链甘油三酯1 60 g
ω-3脂肪酸甘油三酯2 140 g
卵磷脂 12 g
甘油 25 g
油酸钠 0.3 g
α-生育酚 0.2 g
NaOH 最大值 0.06 g
水 ad1000 ml
中链甘油三酯1 60 g
ω-3脂肪酸甘油三酯2 140 g
卵磷脂 12 g
甘油 25 g
油酸钠 0.3 g
α-生育酚 0.2 g
NaOH 最大值 0.06 g
水 ad1000 ml
[0189] 表8. 乳状液LO-3 9/1
[0190]成分 每1000 ml中的含量
中链甘油三酯1 20 g
2
ω-3脂肪酸甘油三酯 180 g
卵磷脂 12 g
甘油 25 g
油酸钠 0.3 g
α-生育酚 0.2 g
NaOH 最大值 0.06 g
水 ad1000 ml
中链甘油三酯1 20 g
2
ω-3脂肪酸甘油三酯 180 g
卵磷脂 12 g
甘油 25 g
油酸钠 0.3 g
α-生育酚 0.2 g
NaOH 最大值 0.06 g
水 ad1000 ml
[0191] 1中链甘油三酯(MCT) [由中链脂肪酸和甘油酯化得到的甘油三酯] ；
[0192] 最低限度95% 饱和脂肪酸（含8个和10个碳原子）；
[0193] 脂肪酸成分：
[0194] -己酸：最大值2.0％，
[0195] -辛酸：50.0-80.0％，
[0196] -癸酸：20.0％至50.0％，
[0197] -月桂酸：最大值于3.0%，以及
[0198] -肉豆蔻酸：最大值1.0%
[0199] 2根据欧洲药典1352，鱼油衍生的ω-3脂肪酸甘油三酯：通过将浓缩和纯化的ω-3酸与甘油进行酯化反应、或通过将ω-3酸乙酯与甘油进行酯交换反应，得到主要含有磷酸三酯的单酯、双酯和三酯的ω-3酸，及甘油的混合物。ω-3脂肪酸来源于富含脂肪的鱼种，如以下品种：鳀科，鲹科，鲱科，胡瓜鱼科，鲑科和鲭科。
[0200] 成分：ω-3酸EPA和DHA总含量，表示为甘油三酯：最小值45.0％
[0201] 总ω-3脂肪酸，表示为甘油三酯：最小值60.0％。 一种含ω-6脂肪酸长链甘油三酯的油如表9所示。
[0202] 表9. 乳状液O-6-LCT
[0204] 如图2A-C、图3 A-C、图4 A-D和图6所示，反映在表6至表9中的储备溶液（20%）已稀释到所述图中指定的浓度。所述图中提及的浓度指总油成分的浓度，例如，组合物中分别的MCT和ω-3脂肪酸甘油三酯和豆油。
[0205] 酮咯酸氨丁三醇作为非甾体抗炎药列表里的示例性药物被检测。以下制剂已经在各种浓度下被应用和测试。（见图1至图4）
[0206] 酮咯酸氨丁三醇注射液，USP,I.V/ I.M。30 mg/ml（美国莱克福里斯特，Hospira公司）。
[0207] 庆大霉素作为氨基糖苷类抗生素列表里的示例性药物被检测。以下制剂已经在各种浓度下被应用和测试（参见图5和图6）。
[0208] 庆大霉素溶液，50毫克/毫升，G1397（美国圣路易，Sigma-Aldrich公司）。
[0209] 检测方法
[0211] 酮咯酸或庆大霉素的细胞毒性浓度的测定
[0212] 于100μl培养液/孔的2-4 x 103 SV40 MES 13细胞接种于96孔板（BD Falcon™ , Becton Dickinson GmbH, Heidelberg, Germany）。48小时后，更换培养液，处理24小时后测定不同浓度的酮咯酸（0.1-1 mM）或庆大霉素（0.5-5 mM），细胞毒性测定如下所述（见“细胞毒性测定”）。作为对照（=0％细胞毒性），细胞用培养基单独培养，不额外使用酮咯酸或庆大霉素进行处理。
[0213] 被测乳状液对酮咯酸或庆大霉素的细胞毒效应缓解作用的测定
[0214] 4×103 SV40 MES13于96 -孔板中（BD Falcon™ , Becton Dickinson GmbH, Heidelberg, Germany）接种于100μl培养基/孔。48小时后，更换培养液并向其加入50μl/孔培养液。
[0215] 立即将待测乳状液（表6-9）以0.005％、0.01％或0.02％的浓度溶解在培养基中和50μl/孔。作为阴性对照，我们使用了没有添加任何待测乳状液的50μl培养基，培养细胞。添加了上述测试乳状液培养24 h后，添加以下浓度的酮咯酸或庆大霉素至MES13的细胞中，并分别额外培养24小时：0.25 mM、 0.5 mM 或1 mM 或0.5 mM、1 mM、2.5 mM 或 5 mM。将不同浓度的酮咯酸或庆大霉素添加到经待测乳状液（保护作用）预处理（24h）的细胞中，或添加到没有预处理（酮咯酸或庆大霉素的细胞毒性（对照））的细胞中。同时进行额外的对照实验：将细胞进行待测乳状液预处理，但不添加酮咯酸或庆大霉素（待测乳状液影响的对照），以及即不经待测乳状液预处理，又不添加酮咯酸或庆大霉素（=0％细胞毒性）。
[0216] 细胞毒性测定
[0217] 使用PrestoBlue™试剂（Invitrogen-Life Technologies GmbH, Darmstadt, German）对细胞毒性进行评估。PrestoBlue™试剂是一种基于刃天青的溶液，其功能为可通过使用定量测定活细胞还原能力作为细胞生存力的指标。当添加到细胞， PrestoBlue™试剂 （含有非荧光的细胞穿透物化合物）受到活细胞提供的还原性环境影响而成为高荧光，可以使用荧光或吸光度测量进行检测（参考文献[1]）。PrestoBlue™试剂比AlamarBlue®更灵敏，后者为酶的活性氧化还原指示剂，广泛应用于整个有机体筛选（参考文献[2]），也广泛应用于细胞活性和毒性的筛选试验（参考文献[2-6]）。PrestoBlue™直接以10％的终浓度添加入到培养基中细胞。此后，将培养皿放回到培养箱 30分钟。在添加PrestoBlue™的1小时、2小时、3小时和4小时后，用SUNRISE ELISA检测器（Tecan, Salzburg, Austria），在570 nm和600nm测定光密度（OD值）。
[0218] 结果以细胞毒性%来表示[100-(样品OD57o/6oo x 100/ 无底物的对照ODs7o6oo)]。使用SIGMAPLOT软件进行非配对t检验统计分析。数据表示为平均值±标准误。
P值<0.05为统计学上的显著性差异。
P值<0.05为统计学上的显著性差异。
[0219] 图1至6显示了细胞毒性的测定结果。
[0220] 图1显示在不同浓度酮咯酸对小鼠肾小球内肾小球系膜细胞（SV40 MES13）进行24小时处理的细胞毒性作用。结果值[以%未经处理的细胞毒性 (=对照, = 0 %细胞毒性)]表示为：平均值+ SEM；P值，vs.未经处理的细胞（=对照）的显著性。
[0221] 在图2A-C、图3A-C、图-D和图6从左到右各列分别具有以下含义：
[0222] 第一列：没有药物存在时纯乳状液在指定浓度的细胞毒性。
[0223] 第二列：没有乳状液存在时药物在指定浓度的细胞毒性。
[0224] 第三列：含有指定度的乳状液和如第二列所指浓度的药物的组合物的细胞毒性。
[0225] 第四列：没有乳状液存在时药物在指定浓度的细胞毒性。
[0226] 第五列：含有指定浓度的乳状液和如第四列所指浓度的药物的组合物的细胞毒性。
[0227] 第六列：没有乳状液存在时药物在指定浓度的细胞毒性。
[0228] 第七列：含有指定浓度的乳状液和如第六列所指浓度的药物的组合物的细胞毒性。
[0229] 图2A至2C显示了以浓度0.005％的LO-3 5/5（图2A）、LO-3 7/3（图2B）和LO-3 9/1（图2C）进行48h处理，对小鼠肾小球内肾小球系膜细胞（SV40 MES13）中酮咯酸细胞毒作用的影响。结果值[以 %未经处理的细胞毒性 (=对照, = 0 %细胞毒性)] 表示为：平均值+ SEM；；P值，vs.酮咯酸处理组的显著性；n=4个独立的实验，每个处理和实验使用4-6个孔。
[0230] 图3A至3C显示了以浓度0.01％的LO-3 5/5（图2A）、LO-3 7/3（图2B）和LO-3 9/1（图2C）进行48h处理，对小鼠肾小球内肾小球系膜细胞（SV40 MES13）中酮咯酸细胞毒作用的影响。结果值[以 %未经处理的细胞毒性 (=对照, = 0 %细胞毒性)]表示为：平均值+ SEM；P值，vs.酮咯酸处理组的显著性；n =4个独立的实验，每个处理和实验使用4-6个孔。
[0231] 图4A至4D显示了以浓度0.02％的LO-3 5/5（图4A）、LO-3 7/3（图4B）、LO-3 9/1（图4C）和O-6-LCT (图4D; 相对) 进行48h处理，对小鼠肾小球内肾小球系膜细胞（SV40 MES13）中酮咯酸细胞毒作用的影响。结果值[以 %未经处理的细胞毒性 (=对照, = 0 %细胞毒性)]表示为：平均值+SEM；P值，vs.酮咯酸处理组的显著性；n=4个独立的实验，每个处理和实验使用4-6个孔。
[0232] 图5显示了使用不同浓度的庆大霉素对小鼠肾小球内肾小球系膜细胞处理24 h后的细胞毒性作用。结果值[以 %未经处理的细胞毒性 (=对照, = 0 %细胞毒性)]表示为：平均值+ SEM；P值，vs.未经处理的细胞（=对照）的显著性。
[0233] 图6显示了以浓度0.005％的LO-3 9/1进行48h处理，对小鼠肾小球内系膜细胞（SV40 MES13）中庆大霉素细胞毒性的影响。结果值[以 %未经处理的细胞毒性 (=对照, = 0 %细胞毒性)]表示为：平均值+SEM；P值，vs.酮咯酸处理组的显著性；n=4个独立的实验，每个处理和实验使用4-6个孔。
[0234] 本申请中详述了多个实施例，然而应当认可的是，发明方案可作出其他形式上或具体特征的变换、修改或改变，但这些均不脱离本发明的精神和范围。这些变换或修改，均应当考虑为本发明权利要求所限定的权限和范围之内。
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