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使用芬氟拉明治疗多泽综合征的方法

阅读：1015发布：2020-07-24

专利汇可以提供使用芬氟拉明治疗多泽综合征的方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且一种通过向患者给药有效剂量的芬氟拉明或其药学可接受盐来治疗和/或预防患者中多泽综合征的症状的方法，所述患者例如为预先被诊断患有多泽综合征的患者。以小于约10.0至约0.01mg/kg/天的优选剂量治疗多泽综合征患者。，下面是使用芬氟拉明治疗多泽综合征的方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种药物组合物，其用于治疗、预防和/或改善被诊断患有多泽综合征的患者中多泽综合征的症状，所述药物组合物包括：
药学可接受载体；和
芬氟拉明或其药学可接受盐，其量足以治疗、预防和/或改善所述患者中多泽综合征的所述症状。
2.根据权利要求1所述的所使用的组合物，其中，所述患者表现出一种或多种基因中的一种或多种突变，所述一种或多种基因选自CHD2(15q26)、GABRG2(5q34)、SCN1A(2q24.3)、SCN1B(19q13.12)、SLC2A1(1p34.2)、和SLC6A1(3p25.3)。
3.根据权利要求1或2所述的所使用的组合物，其中，芬氟拉明与附加的药学活性药物辅助性地使用。
4.根据权利要求1或2所述的所使用的组合物，其中，所述芬氟拉明在多泽综合征的症状的所述治疗、预防和/或改善中，作为唯一的药学活性药物使用。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的所使用的组合物，其中所述症状为癫痫发作。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的所使用的组合物，其中：
(a)所述治疗、预防和/或改善包括给药从10.0mg/kg/天至0.01mg/kg/天或从0.8mg/kg/天至0.01mg/kg/天的量的芬氟拉明；或者
(b)所述治疗、预防和/或改善包括以选自由口服、注射、透皮、吸入、鼻腔、直肠、阴道或肠胃外递送组成的组的剂型给药芬氟拉明；或者
(c)所述治疗、预防和/或改善包括以选自由口服、注射、透皮、吸入、鼻腔、直肠、阴道或肠胃外递送组成的组的剂型，给药从10.0mg/kg/天至0.01mg/kg/天或从0.8mg/kg/天至
0.01mg/kg/天的量的芬氟拉明。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的所使用的组合物，其中：
(a)所述组合物为包括芬氟拉明的口服溶液，所述芬氟拉明的量选自由120mg或更少、
60mg或更少、30mg或更少、20mg或更少和10mg或更少组成的组；或者
(b)所述组合物为包括芬氟拉明的口服溶液，所述芬氟拉明的量为20mg或更少。
8.根据权利要求1至3和5至7中任一项所述的所使用的组合物，其中，所述治疗、预防和/或改善还包括：
给药联合治疗剂，所述联合治疗剂选自由丙戊酸、拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯、唑尼沙胺、卢非酰胺、氯巴占、非氨酯、乙琥胺、硝基西泮、促肾上腺皮质激素、甲基强的松龙、强的松、地塞米松、氯硝西泮、氯氮卓、吡仑帕奈、司替戊醇、大麻二酚和四氢大麻酚、及其药学可接受盐和碱组成的组。
9.一种组合物，其用于刺激被诊断患有多泽综合征的患者中的5-HT受体，其中，所述患者表现出基因的突变，所述基因选自CHD2(15q26)、GABRG2(5q34)、SCN1A(2q24.3)、SCN1B(19q13.12)、SLC2A1(1p34.2)和SLC6A1(3p25.3)，所述组合物包括有效剂量的芬氟拉明或其药学可接受盐。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的所使用的组合物，其中，所述患者采用生酮饮食。
11.一种试剂盒，其用于治疗、预防和/或改善被诊断患有多泽综合征的患者中多泽综合征的症状，所述试剂盒包括：
容器，所述容器包括多种剂量的制剂，所述制剂包括药学可接受载体、和包括芬氟拉明或其药学可接受盐的活性成分；以及
 说明书，所述说明书用于通过从所述容器取出所述制剂并向所述患者给药所述制剂来治疗被诊断患有多泽综合征的所述患者。
12.根据权利要求11所述的试剂盒，其中：
所述制剂为：(a)浓度为2.5mg/ml的芬氟拉明盐的口服溶液、或(b)浓度为2.2mg/ml的芬氟拉明碱的口服溶液；且
所述说明书指示基于患者体重、和给药的口服溶液的体积来给所述患者定剂量。
13.根据权利要求11所述的试剂盒，其中，所述制剂为固体口服制剂，所述固体口服制剂选自由：片剂、崩解片剂、胶囊剂、锭剂和散剂组成的组，其中，所述芬氟拉明以从5mg至
120mg的量存在于所述制剂中。
14.根据权利要求11所述的试剂盒，其中，所述制剂以透皮贴剂提供。
15.根据权利要求11或12所述的试剂盒，其中，所述制剂为用于口服给药的液体制剂。

说明书全文

使用芬氟拉明治疗多泽综合征的方法

技术领域

[0001] 本发明一般涉及治疗方法领域，更具体涉及治疗人类患者的方法，且尤其涉及用于治疗被诊断患有多泽综合征(Doose Syndrome)的人类患者的方法和组合物。

背景技术

[0002] 本发明涉及使用苯丙胺(amphetamine)衍生物，特别是芬氟拉明(fenfluramine)，对被诊断患有多泽综合征的患者中多泽综合征的症状的治疗。

[0003] 癫痫(epilepsy)是一种以反复癫痫发作的易感性为特征的大脑病症。癫痫具有很多病因，包括但不限于分娩损伤、围产期感染、缺氧、传染病、毒素摄入、脑瘤、遗传性障碍或退行性疾病、头部损伤或创伤、代谢障碍、脑血管意外和酒精戒断(alcohol withdrawal)。

[0004] 大量癫痫亚型已经根据它们自身独特的临床症状、体征和表型、潜在的病理生理学和对不同治疗的区别响应进行了表征和系统分类。该分类方案的最新版本、以及本领域广泛接受的分类方案是国际抗癫痫联盟(International League Against Epilepsy’s,“ILAE”)分类和术语委员会采用的分类方案，如下表1所示。参见伯格(Berg)等“, Revised terminology and concepts for organization of seizures,”Epilepsia,51(4):676-685(2010)。

[0005] 表1.癫痫亚型的ILEA分类方案

[0006]

[0007]

[0008]

[0009] 本领域技术人员将认识到，不同的癫痫亚型由不同的刺激引发、由不同的生物学途径控制、并具有不同的病因，无论是遗传性的、环境性的和/或由于疾病或大脑损伤导致的。此外，ILAE分类方案的第V部分的内容强调了以下事实：对癫痫的全面理解仍在发展，并且仍然存在还没有被完全表征的、或仍未被识别为明确综合征的癫痫亚型。因此，本领域技术人员将认识到，与一种癫痫亚型有关的教导最常见地不一定适用于任何其他亚型。

[0010] 表现出各种作用机制的大量化合物用于治疗不同类型的癫痫。下表2尽管不全面，但包括最广泛规定的那些药物：

[0011] 表2.通常规定的抗癫痫药物

[0012]

[0013]

[0014]

[0015] 考虑到癫痫综合征之间的异质性，不同的癫痫亚型对不同的抗惊厥药物作出不同的响应也就不足为奇了。也就是说，虽然特定的药物能够对一种形式的癫痫有效，但它可能对其他形式的癫痫完全无效，或甚至由于症状的加重，如使癫痫发作的频率和严重程度恶化，而被忌用。由此出现了以下结果：特定药物相对于特定类型的癫痫的功效是不可预测的，且因此特定药物在治疗一种类型的癫痫中有效、而该药物以前并不已知对该类型的癫痫有效，这一发现几乎总是令人惊讶的，即使是在该药物已知对其他癫痫类型有效的情况下。对于被发现在治疗对现有治疗无响应的综合征中有效的药物尤其如此。

[0016] 多泽综合征

[0017] 背景

[0018] 最近的一篇综述文章中提供了多泽综合征的概述。参见凯利(Kelley)等,Developmental Medicine and Child Neurology(2010),p989,DOI:10.1111/j.1469-
8749.2010.03744。

[0019] 多泽综合征是难治性癫痫的一种形式，目前对其治疗方案很少。它相对不常见，在儿童中的发病率约为1/10000，约占儿童期癫痫起病的1至2％。多泽综合征最初是由多泽·赫尔曼(Hermann Doose)博士于1970年将其描述为独立性癫痫，且目前被分类为“伴肌阵挛-失张力癫痫发作的癫痫”或“肌阵挛-站立不能癫痫”(参见上表1中的I(C)(3))。

[0020] 诊断多泽综合征的诊断标准基于癫痫发作-肌阵挛-站立不能癫痫发作的描述，这是MAE独有的，并且是该综合征的限定特征之一。此外，该病症的其他特征包括：(1)癫痫发作缺乏器质性(organic)或其他明显病因；(2)年龄在7个月和6岁之间的肌阵挛-站立不能癫痫发作的起病；(3)男性:女性比例为2:1(在生命的第一年中为1:1)；(4)经常地，遗传素质；(5)不同癫痫发作类型，包括肌阵挛性、站立不能性、肌阵挛-站立不能性、失神性、强直性(tonic)、阵挛性、全面性强直-阵挛性；(6)癫痫持续状态(status epilepticus)常见；和(7)脑电图(electroencephalo-graph,EEG)最初是正常的(或显示背景塞他脑波(theta))，但随后显示出全面性的多棘慢复合波(polyspike and wave)癫痫样活性(activity)；以及(8)与Dravet综合征、Lennox-Gastaut综合征或良性肌阵挛癫痫不一致的临床表现。

[0021] 多泽综合征的临床表现不一。94％的情况下，初次起病发生在生命的最初5年内，通常在3和4岁的年龄之间，其中24％的儿童在生命的第一年内经历他们的第一次癫痫发作。一些儿童可能会出现频繁的爆发性起病(explosive-onset))癫痫发作，而其他儿童进一步的癫痫发作可能会在一段时间内不再发生。在4岁后经历他们的第一次癫痫发作的患者中，最初的表现更可能是失神性癫痫发作(absence seizure)。

[0022] 在患有多泽综合征的患者中，许多临床特征是常见的。直至癫痫发作起病他们发育正常。该综合征与多种不同的发作类型相关联，多种不同的癫痫发作类型包括肌阵挛性癫痫发作，并且可以是严重的或更温和的。所有癫痫发作类型都能够导致癫痫持续状态，包括非抽搐性状态，以及肌阵挛性和失神性癫痫持续状态。

[0023] 多泽患者的脑电图(EEG)最初可能是正常的，但随着疾病的进展将表现出各种异常情况。最常见地，异常的脑电图有时会在2至5Hz的短暂爆发中表现出频繁的同步性(全面性)棘波活动。然而，尽管观察到异常，但是儿童的整体后背景节律(posterior background rhythms)和睡眠结构通常是正常的。虽然多泽综合征被认为是全面性癫痫发作疾病，但是可以看到脑电图上活动性假病灶(pseudofoci of activity)，其可能在偏侧性上改变。在较年轻的个体中，脑电图可能显示出持续的不规则活动，该不规则活动看起来类似于高度节律失常(hypsarrhythmia)。在癫痫持续状态期间，可以看到由持续的棘波活动与插入的慢波组成的节律，这可能导致在个体身体的多个部位中发生临床上不可预见的肌阵挛。同上(Ibid)。

[0024] 诊断和治疗患者的本领域技术人员认识到，虽然多泽在其早期阶段表现出一些与Dravet综合征和Lennox-Gastaut综合征的临床相似之处，但多泽综合征是具有不同的潜在病因学、症状学、脑电图检查结果的独特的医学病症。最重要的是，多泽患者对治疗性干预的响应、尤其是他们对制药药物的响应，意味着在许多情况下，对其他形式的难治性癫痫有效的药物在治疗多泽患者时无效或是强烈忌用的。

[0025] 病因学

[0026] 自1970年多泽综合征的首次描述以来，多泽综合征的知识持续增长，但对多泽综合征的理解仍在发展。其准确的病因学目前是未知的。

[0027] 目前认为，遗传学在该疾病中起重要作用，约三个中的一个患有多泽综合征的儿童的亲属经历了癫痫发作。多泽第一个指出了受影响个体的亲属中癫痫发作和类似脑电图检查结果的发生率很高(参见Doose H等，Centrencephalic myoclonic–astatic petit mal.Clinical and genetic investigations.Neuropediatrie 1970；2:59-78.(德语))。发现直系亲属中异常脑电图检查结果的患病率为68％，且如果包括远亲，则患病率高达
80％。尽管发现亲属中特定肌阵挛性和站立不能性癫痫发作的患病率仅为约2％，但这比一般人群高200倍。Doose H.,Myoclonic–astatic epilepsy,Epilepsy Res 1992；6(Suppl.)
163–8。早期论文报道了临床癫痫发作发生在35至40％的患有多泽综合征的个体的亲属中。
同上出处(Id)；还可参见Oguni H等,“Treatment and long-term prognosis of myoclonic–astatic epilepsy of early childhood,”Neuropediatrics 2002；33:122-
32。光敏感性和异常塞他脑波背景节律是最常见的脑电图检查结果。多因子遗传的可能性通过多泽患者中癫痫发作临床表现中的异质性部分地证明。不考虑任何GEFS+障碍的任何家族史CHD2(15q26)、GABRG2(5q34)、SCN1A(2q24.3),SCN1B(19q13.12)、SLC2A1(1p34.2)和SLC6A1(3p25.3)似乎都与多泽综合征有关，而。

[0028] 在患有GEFS+障碍的患者中，多泽患者是最早被诊断患有SCN1A突变的。在一个兄弟具有严重的肌阵挛癫痫且一个具有多泽综合征的家族中发现了SCN1A的外显子20的点突变，这可能是从一生中有过一次热性惊厥和几次全面性强直-阵挛性癫痫发作的父亲那里遗传的。Scheffer I.,Generalized epilepsy with febrile seizures plus.A genetic disorder with heterogeneous clinical phenotypes.Brain 1997；120:479-90。

[0029] 还发现患有多泽综合征的个体具有钠通道亚基β-1(SCN1B)和γ-氨基丁酸受体亚基γ-2(GABRG2)突变，然而在散发病例(sporadic case)中并未一致地发现它们，这表明这些基因突变不太可能是多泽综合征的主要病因。

[0030] SLC2A1基因(1p34.2)中的突变也可能与许多患者有关：总体而言，多达10％的患有MAE的患者已被报道携带原因不明的SLC2A1突变。并且近来，一些患有MAE类表型的患者被发现具有CHD2(15q26)突变。(http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php？Lng＝GB&Expert＝1942)

[0031] 更近日地，对患有癫痫性脑病的大群体(644例患者)进行了SLC6A1(3p25.3)突变的筛查，SLC6A1(3p25.3)是最初在大型外显子组研究中被鉴定出的基因。该研究的结果如下：(1)在总共7例患者中发现了SLC6A1突变，其中大多数为新生突变(de novo mutation)；(2)具有SLC6A1突变的所有7例患者也表现出MAE表型；以及(3)具有SLC6A1的7例MAE患者几乎占患有MAE的患者总数的5％。这些发现加在一起强烈地表明，SLC6A1基因在多泽综合征中起一定的致病(causative)作用。参见卡维尔(Carville)等，“Mutations in the GABA Transporter SLC6A1 Cause Epilepsy with Myoclonic-Atonic Seizures,”Am J Hum Genet.2015May 7；96(5):808-15.doi:10.1016/j.ajhg.2015.02.016.Epub 2015 Apr 9。
显而易见地，7个突变中的2个是截断突变(truncating mutations)，表明疾病机制为单倍体不足(haploinsufficiency)。

[0032] SLC6A1，也称为GAT-1，是从突触间隙去除GABA的转运体。GABA是大脑中主要的抑制性递质，在不受理论约束的情况下，减少突触前(pre-synapse)上的功能性的GAT-1量的SLC6A1突变应增加突触间隙中GABA的持续时间以及GABA量。然而，推断的GABA增加如何导致癫痫则完全不清楚。

[0033] 除遗传学外，还存在一些患有多泽综合征的儿童的报道，他们已经鉴定到了潜在的结构异常，因而以症状-结构病因学来解释该表型。然而，遗传学和结构异常不能解释所有患者的多泽综合征表型，并且大多数肌阵挛-站立不能性癫痫(MAE)病例仍有待解释。

[0034] 预后和治疗

[0035] 多泽的预后各不相同，并且结果可从正常认知到严重智力障碍，以及从自行缓解到难以缓解。在大约三分之二的多泽患者中，癫痫发作随时间而消退。尽管疾病进展(导致癫痫持续状态的发作，癫痫持续状态包括强直性振动性发作和肌阵挛状态)以及认知能力下降反映出预后不良，但在疾病的第一年中，疾病结果通常是不可预测的。

[0036] 多泽综合征的治疗历史以来一直是充满挑战的，并且尚未确立多泽综合征的最佳治疗。存在或正在研究各种治疗方案，包括药物制剂、生酮饮食和迷走神经刺激。然而，各有缺点，此外，在大多数患者中几乎都不是可靠有效的，且没有一种能够完全预防癫痫发作。因此，确定对个体患者有效的治疗方案的过程在很大程度上仍是经验性的。

[0037] 生酮饮食是最广泛报道的多泽综合征疗法，并且可能是最有效的。然而，它通常被用作在已经尝试了一种或两种抗惊厥药之后的第二或第三线治疗，并且尚未作为第一线治疗进行研究。迷走神经刺激是另一种潜在的治疗方案；然而，截止目前，仅报道了一个使用它的病例，并且它即无法预防也不能减少使用它的患者的癫痫发作。

[0038] 如上所述，目前使用的常规抗癫痫药物中，许多对多泽综合征患者都是无效或忌用的(例如，卡马西平、苯妥英、奥卡西平和维加巴因(vigabatrin))。一些药物表现出了不一致的效果，在一些患者中减少了癫痫发作，但在其他患者中恶化了癫痫发作。已经证明少数抗惊厥药对某些患者有用，但对于大多数患有多泽综合征的患者则肯定没用。乙琥胺可能对患者有效，特别是在失神癫痫发作为主要癫痫发作类型的情况下。丙戊酸和拉莫三嗪也是有用的治疗方案，并且在一起给药时，对一些患者似乎具有协同作用。然而，最近的病例研究报道了，丙戊酸盐引发了一名8岁男性患者的癫痫持续状态。参见格朗德-马丁(Grande-Martín)等，“Tonic Seizure Status Epilepticus Triggered by Valproate in a Child with Doose Syndrome”in Neuropediatrics.2016 Jun；47(3):187-9.doi:10.1055/s-0036-1579632.Epub 2016Mar 15。拉莫三嗪也可能是有问题的，因为它可能在一些患者中引起矛盾的恶化；此外，必须缓慢滴定剂量以防止史蒂文斯-约翰逊(Stevens-Johnson)综合征(一种形式的中毒性表皮坏死松解症，可能向完全成熟的(full-blown)中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis,TEN)发展，从而导致超过30％的体表面积的脱落)。坊间使用(anecdotal use)左乙拉西坦和唑尼沙胺可能显示出了某些功效。
目前难以获得有关氯巴占和新型抗惊厥药(例如卢非酰胺和拉科酰胺)的使用的信息。

[0039] 因此，总体来说，大多数多泽患者对他们的复方用药方案没有明显癫痫发作减少的响应，但是在同时用几种抗癫痫药物治疗时，持续有难治性的(refractory)和使人衰弱的癫痫发作。因此，需要将对显著降低或消除大多数多泽综合征患者的癫痫发作可靠有效、而没有无法忍受的副作用的药物制剂。

[0040] 芬氟拉明

[0041] 一种已证明对其他类型的癫痫有效的药物是芬氟拉明。

[0042]

[0043] 系统(IUPAC)名称

[0044] (RS)-N-乙基-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙烷-2-胺

[0045] 芬氟拉明通过肝脏中的细胞色素P450酶体内代谢为去乙芬氟拉明。这种代谢包括N-乙基基团的裂解，以产生如下所示的去乙芬氟拉明。

[0046]

[0047] 芬氟拉明于1973年首次在美国销售，并且与苯丁胺联合给药以预防和治疗肥胖症。然而，于1997年，芬氟拉明从美国和全球市场撤出，因为其使用与心脏瓣膜纤维化和肺动脉高压的起病有关。随后，该药物在全球性销售中撤出，并且不再被指定用于任何治疗领域。现在认为，芬氟拉明的毒性主要与其主要代谢产物去乙芬氟拉明有关。去乙芬氟拉明是5-HT2B受体的激动剂，其与心脏瓣膜肥大有关。

[0048] 芬氟拉明作为抗癫痫药的初步研究共用一般范式，即，相对于预防或改善癫痫发作活性，芬氟拉明的主要作用是抑制引起或诱发癫痫发作的行为。最近，芬氟拉明已经被证明可有效治疗两种形式的难治性小儿起病癫痫：Dravet综合征和Lennox-Gastaut综合征。虽然这些疾病发生在婴儿期和儿童期，但是它们潜在的病因是未知的，且为什么芬氟拉明在每个病例中有效的细节是不清楚的。此外，如上所讨论的，关于抗癫痫药的功效存在大量的不确定性，并且仅因为药物对一种癫痫病症或一种类型的癫痫发作有效不能够预测其对另一种癫痫发作的潜在功效。

[0049] 相反，文献中对芬氟拉明用作多泽综合征的治疗只字未提，也没有本领域的专家提出过这样的使用。考虑到多泽的根本病因尚未可知、且与其他相比是完全独特且不同的癫痫病症；以及已经尝试过的许多常规抗癫痫发作药物在个体之间无效、加剧症状或显示出矛盾效应(paradoxical effects)的事实，这不足为奇。

[0050] 存在的问题

[0051] 前述讨论清楚地表明多泽是一种严重的疾病，如果其不经治疗，则会导致永久性认知损害甚至死亡。目前的治疗方案限于少数药品和生酮饮食，这对大多数患者而言并不令人满意。然而，为个体患者确认新的和新颖的有效治疗方案在很大程度上是根据经验的；此外，每种都有显著的缺点。在药物制剂的情况下，功效是不可预测的且通常是不完全的，某些药剂可恶化症状，且大多数与无法忍受的副作用、和/或诸如肝毒性或Stevens-Johnson综合征的严重潜在不良事件有关。

[0052] 因此，对于在治疗被诊断患有各种独特的难治性癫痫综合征中有用的、安全且有效的组合物和方法，存在迫切且目前未被满足的需求。此外，对于在预防、治疗或改善被诊断患有多泽综合征的患者中癫痫发作中有用的组合物和方法，存在迫切且目前未被满足的需求。

发明内容

[0053] 根据本发明的第一方面，提供了一种治疗和/或预防患者中多泽综合征的一种或多种症状的方法，所述方法包括以单药疗法或者与如本文所述的一种或多种药物联合向患者给药有效剂量的芬氟拉明；还提供了一种用于这样的方法的药物组合物，所述药物组合物包括药学可接受载体、和芬氟拉明或其药学可接受盐。

[0054] 根据本发明的另一方面，提供了一种治疗、预防和/或改善被诊断患有多泽综合征的患者中癫痫发作的方法，所述方法包括向患者给药有效剂量的芬氟拉明或其药学可接受盐；还提供了一种用于这样的方法的药物组合物，所述药物组合物包括药学可接受载体、和芬氟拉明或其药学可接受盐。

[0055] 根据本发明的又一方面，提供了一种通过向表现出一种或多种基因的突变的患者给药有效剂量的芬氟拉明或其药学可接受盐，来治疗患者的方法，所述基因选自由CHD2(15q26)、GABRG2(5q34)、SCN1A(2q24.3)、SCN1B(19q13.12)、SLC2A1(1p34.2)、和SLC6A1(3p25.3)组成的组；还提供了一种用于这样的方法的药物组合物，所述药物组合物包括药学可接受载体、和芬氟拉明或其药学可接受盐。

[0056] 本发明的再一方面考虑了一种通过向被诊断患有多泽综合征的患者给药有效剂量的芬氟拉明或其药学可接受盐来刺激患者大脑中一种或多种5-HT受体的方法，还考虑了一种用于这样的方法的药物组合物，所述药物组合物包括药学可接受载体、和芬氟拉明或其药学可接受盐。示例性的一种或多种5-HT受体选自由5-HT1A、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT5A和5-HT7中的一种或多种组成的组。

[0057] 本发明的再一方面提供了一种用于通过向被诊断患有多泽综合征的患者给药有效剂量的芬氟拉明或其药学可接受盐，来结合或调节患者的大脑中的SERT(血清素转运体)、NaV1.5钠通道亚基、Sigma-1受体、Sigma-2受体、毒蕈碱M1受体、β-肾上腺素能受体和β2-肾上腺素能受体中的一种或多种活性；还提供了一种用于这样的方法的药物组合物，所述药物组合物包括药学可接受载体、和芬氟拉明或其药学可接受盐。

[0058] 本发明的再一方面考虑了本文提供的方法和使用的组合物中有效剂量的一种或多种联合治疗剂(co-therapeutic agent)与芬氟拉明或其药学可接受盐的联合给药，其中所述联合治疗剂可选自由丙戊酸、拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯、唑尼沙胺、卢非酰胺、氯巴占、非氨脂、乙琥胺、硝西泮、促肾上腺皮质激素(adrenocorticotrophic hormone)、甲基强的松龙(methylprednisolone)、强的松((prednisone)、地塞米松(dexamethasone)、氯硝西泮、氯氮卓((clorazepate)、吡仑帕奈、司替戊醇((stiripentol)、大麻二酚((cannabidiol)和四氢大麻酚((tetrahydrocannabinol)组成的组。还考虑使用联合治疗剂的药学可接受盐。

[0059] 本发明的又一方面提供了一种治疗或预防被诊断患有多泽综合征的患者中多泽综合征的症状的方法，所述方法包括向患者给药有效剂量的芬氟拉明或其药学可接受盐，其中，该剂量以范围从约10.0mg/kg/天至约0.01mg/kg/天、例如是约0.8mg/kg/天至约0.01mg/kg/天的量给药；或以120mg/天或更少、或90mg/天或更少、或60mg/天或更少或
30mg/天或更少、或20mg/天或更少、或10mg/天或更少给药，并且所述剂量可以在不存在给药任何其他药学活性物质的情况下给药，还提供了一种用于这样的方法的药物组合物，所述药物组合物包括药学可接受载体、和芬氟拉明或其药学可接受盐。在一个方面，所述剂量以20mg/天或更少给药。

[0060] 在本发明的又一方面，执行所述方法，其中，所述有效剂量以选自由口服、注射、透皮、口腔、吸入、鼻腔、直肠、阴道或肠胃外组成的组的形式给药，且其中制剂为口服的，该制剂可以是液体，该液体可以是能够存在于用盖封闭的容器中的溶液或混悬液，所述盖连接至带刻度的注射器以确定从所述容器中提取的体积，其中，提取的体积与给定液体体积的制剂中的芬氟拉明的量有关，例如，一毫米的制剂含有2.5mg的芬氟拉明。在本发明的另一方面，所述方法以作为片剂、胶囊剂、锭剂或散剂(sachets)的形式的固体口服制剂给药。

[0061] 本文所述的方法可作为与不同的药学活性物质的联合治疗来执行。本文所述的方法可在其中患者首先经历一系列测试以确认多泽综合征的诊断的过程中执行。

[0062] 本发明的再一方面，提供了一种试剂盒，其用于治疗被诊断患有多泽综合征的患者中的多泽综合征(例如，用于治疗、预防和/或改善多泽综合征的症状)，其中，所述试剂盒包括：制剂，所述制剂包括药学可接受载体、和包括芬氟拉明或其药学可接受盐的活性成分；以及用于通过向患者给药所述制剂来治疗被诊断患有多泽综合征的患者的说明书。在又一方面，芬氟拉明是口服液体制剂或固体口服剂型或透皮贴片；并且所述试剂盒还包括用于通过向患者给药所述制剂来治疗被诊断患有多泽综合征的患者的说明书。

[0063] 在本发明的另一方面，所述试剂盒由容器中的液体口服制剂和带有说明书的标刻度的注射器(calibrated syringe)组成，其中，所述液体剂量中的芬氟拉明的量参照注射器上的刻度来测量，并且包括刻度，其中，溶液的体积等于已知量的芬氟拉明，例如约1.25mg、约1.5mg、约1.75mg、约2.0mg、约2.25mg、或约2.5mg。

[0064] 在本发明的另一方面，所述试剂盒包括与基于患者体重、和基于溶液中芬氟拉明浓度的溶液体积给患者服药有关的说明书。

[0065] 本发明的另一个方面是芬氟拉明组合物在治疗、预防和/或改善被诊断患有多泽综合征的患者中的多泽综合征的症状中的用途，所述用途可包括将芬氟拉明放置在液体溶液中，并将该液体溶液取出到带刻度的注射器中。

[0066] 本发明的一个方面包括一种治疗、预防和/或改善被被诊断患有多泽综合征的患者的多泽综合征的症状的方法，所述方法包括：向患者给药有效剂量的芬氟拉明或其药学可接受盐；还包括用于这样的方法的药物组合物，所述药物组合物包括药学可接受载体、和芬氟拉明或其药学可接受盐。

[0067] 在本发明的另一方面，患者显示出一种或多种基因中的一种或多种突变，所述一种或多种基因选自CHD2(15q26)、GABRG2(5q34)、SCN1A(2q24.3)、SCN1B(19q13.12)、SLC2A1(1p34.2)和SLC6A1(3p25.3)。

[0068] 在本发明的另一方面，芬氟拉明与附加的药学活性药物辅助(adjunctively)给药。

[0069] 在本文所述的本发明的另一方面，芬氟拉明是向患者给药用于治疗多泽综合征的症状的唯一的药学活性药物。

[0070] 在本文所述的本发明的另一方面，所述症状为癫痫发作。

[0071] 在本文所述的本发明的另一方面，所述芬氟拉明以从10.0mg/kg/天至0.01mg/kg/天的量给药，且其中，所述芬氟拉明以选自由口服、注射、透皮、吸入、鼻腔、直肠、阴道或肠胃外递送组成的组的剂型给药；或者其中，所述芬氟拉明以0.8mg/kg/天至0.01mg/kg/天的量给药。

[0072] 在本文所述的本发明的另一方面，所述芬氟拉明为口服溶液，该口服溶液的量选自由120mg或更少、60mg或更少、30mg或更少、20mg或更少和10mg或更少组成的组。在一方面，所述芬氟拉明为口服溶液，其量为20mg或更少。

[0073] 在本文所述的本发明的另一方面，所述剂型基本上仅由作为活性成分的芬氟拉明组成。

[0074] 在一方面，本发明还包括给药联合治疗剂，所述联合治疗剂选自由丙戊酸、拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯、唑尼沙胺、卢非酰胺、氯巴占、非氨酯、乙琥胺、硝基西泮、促肾上腺皮质激素、甲基强的松龙、强的松、地塞米松、氯硝西泮、氯氮卓、吡仑帕奈、司替戊醇、大麻二酚和四氢大麻酚、及其药学可接受盐和碱组成的组。

[0075] 在一方面，本发明还包括确定受试者表现出选自CHD2(15q26)、GABRG2(5q34)、SCN1A(2q24.3)、SCN1B(19q13.12)、SLC2A1(1p34.2)和SLC6A1(3p25.3)的基因的突变；以及向所述受试者给药治疗有效量的芬氟拉明或其药学可接受盐，从而预防和/或改善所述受试者中的癫痫发作。

[0076] 本发明还包括一种刺激被诊断患有多泽综合征的患者的5-HT受体的方法，所述方法包括：向患者给药有效剂量的芬氟拉明或其药学可接受盐；还包括用于这样的方法的药物组合物，所述药物组合物包括药学可接受载体、和芬氟拉明或其药学可接受盐。

[0077] 本发明还包括一种用于治疗被诊断患有多泽综合征的患者中的多泽综合征的症状的试剂盒，所述试剂盒包括：容器，所述容器包括多种剂量的制剂，所述制剂包括药学可接受载体、和包括芬氟拉明或其药学可接受盐的活性成分；以及说明书，所述说明书用于通过从所述容器取出所述制剂并向患者给药所述制剂来治疗被诊断患有多泽综合征的患者。任选地，在所述试剂盒中，所述制剂是(a)浓度为2.5mg/ml的芬氟拉明盐的口服溶液、或(b)浓度为2.2mg/ml的芬氟拉明碱的口服溶液；且说明书指示基于患者体重、和给药的口服溶液的体积来给患者定剂量。

[0078] 本发明还包括一种试剂盒，其中，所述制剂为选自由片剂、崩解片剂、胶囊剂、锭剂和散剂组成的组的固体口服制剂，其中，所述芬氟拉明以5mg至120mg的量存在于所述制剂中。

[0079] 本发明还包括一种试剂盒，其中，所述制剂以透皮贴片提供。

[0080] 本发明还包括一种试剂盒，其中，所述制剂为用于口服给药的液体制剂。

[0081] 本发明还包括一种试剂盒，其中，所述制剂基本上仅由作为单独的药学活性成分的芬氟拉明组成。

[0082] 本发明的所有方面可包括在生酮饮食餐后、生酮餐前或在患者保持生酮饮食的情况下给药有效剂量。

[0083] 本发明的一个方面是一种药物制剂在治疗、预防或改善受试者中的多泽综合征的症状中的用途，所述制剂包括治疗有效量的芬氟拉明或其药学可接受盐，以及药学可接受载体。

[0084] 本发明的一个方面是芬氟拉明或其药学可接受盐在用于治疗、预防或改善受试者的中多泽综合征的症状的药物制造中的用途。

[0085] 本发明的一个方面是一种芬氟拉明或其药学可接受盐的制剂，所述制剂用于治疗、预防或改善受试者中的多泽综合征的症状。

[0086] 在特定方面，本发明提供了：

[0087] [1]一种药物组合物，其用于治疗、预防和/或改善被诊断患有多泽综合征的患者中的多泽综合征的症状，所述药物组合物包括：药学可接受载体；和芬氟拉明或其药学可接受盐，所述芬氟拉明或其药学可接受盐的量足以治疗、预防和/或改善所述患者中的多泽综合征的所述症状。

[0088] [2]根据[1]所述的所使用的组合物，其中，所述患者表现出一种或多种基因中的一种或多种突变，所述一种或多种基因选自CHD2(15q26)、GABRG2(5q34)、SCN1A(2q24.3)、SCN1B(19q13.12)、SLC2A1(1p34.2)、和SLC6A1(3p25.3)。

[0089] [3]根据[1]或[2]所述的所使用的组合物，其中，芬氟拉明用于与附加的药学活性药物辅助性地使用。

[0090] [4]根据[1]或[2]所述的所使用的组合物，其中，所述芬氟拉明在所述治疗、预防和/或改善多泽综合征的症状中，作为唯一的药学活性药物使用。

[0091] [5]根据[1]至[4]中任一项所述的所使用的组合物，其中，所述症状为癫痫发作。

[0092] [6]根据[1]至[5]中任一项所述的所使用的组合物，其中，(a)所述治疗、预防和/或改善包括给药从10.0mg/kg/天至0.01mg/kg/天或从0.8mg/kg/天至0.01mg/kg/天的量的芬氟拉明；或者(b)所述治疗、预防和/或改善包括以选自由口服、注射、透皮、吸入、鼻腔、直肠、阴道或肠胃外递送组成的组的剂型给药芬氟拉明；或者(c)所述治疗、预防和/或改善包括以选自由口服、注射、透皮、吸入、鼻腔、直肠、阴道或肠胃外递送组成的组的剂型，给药从10.0mg/kg/天至0.01mg/kg/天或从0.8mg/kg/天至0.01mg/kg/天的量的芬氟拉明。

[0093] [7]根据[1]至[6]中任一项所述的所使用的组合物，其中，(a)所述组合物为包括芬氟拉明的口服溶液，所述芬氟拉明的量选自由120mg或更少、60mg或更少、30mg或更少、20mg或更少和10mg或更少组成的组；或者(b)所述组合物为包括芬氟拉明的口服溶液，所述芬氟拉明的量为20mg或更少。

[0094] [8]根据[1]至[3]和[5]-[7]中任一项所定义的所使用的组合物，其中，所述治疗、预防和/或改善还包括：给药联合治疗剂，所述联合治疗剂选自由丙戊酸、拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯、唑尼沙胺、卢非酰胺、氯巴占、非氨酯、乙琥胺、硝基西泮、促肾上腺皮质激素、甲基强的松龙、强的松、地塞米松、氯硝西泮、氯氮卓、吡仑帕奈、司替戊醇、大麻二酚和四氢大麻酚、及其药学可接受盐和碱组成的组。

[0095] [9]一种组合物，其用于刺激被诊断患有多泽综合征的患者中的5-HT受体，其中，所述患者表现出基因的突变，所述基因选自CHD2(15q26)、GABRG2(5q34)、SCN1A(2q24.3)、SCN1B(19q13.12)、SLC2A1(1p34.2)和SLC6A1(3p25.3)，所述组合物包括有效剂量的芬氟拉明或其药学可接受盐。

[0096] [10]根据[1]至[9]中任一项所述的所使用的组合物，其中，所述患者采用生酮饮食。

[0097] [11]一种试剂盒，其用于治疗、预防和/或改善被诊断患有多泽综合征的患者中的多泽综合征的症状，所述试剂盒包括：容器，所述容器包括多种剂量的制剂，所述制剂包括药学可接受载体、和包括芬氟拉明或其药学可接受盐的活性成分；以及说明书，所述说明书用于通过从所述容器取出所述制剂并向所述患者给药所述制剂来治疗被诊断患有多泽综合征的所述患者。

[0098] [12]如[11]中所定义的试剂盒，其中：所述制剂为(a)浓度为2.5mg/ml的芬氟拉明盐的口服溶液、或(b)浓度为2.2mg/ml的芬氟拉明碱的口服溶液；且所述说明书指示基于患者体重、和给药的口服溶液的体积来给患者定剂量。

[0099] [13]如[11]中所定义的试剂盒，其中所述制剂为固体口服制剂，所述固体口服制剂选自由：片剂、崩解片剂、胶囊剂、锭剂和散剂组成的组；其中，所述芬氟拉明以从5mg至120mg的量存在于所述制剂中。

[0100] [14]如[11]中所定义的试剂盒，其中所述制剂以透皮贴剂提供。

[0101] [15]如[11]或[12]中所定义的试剂盒，其中所述制剂为用于口服给药的液体制剂。

[0102] 通过阅读下文更全面描述的治疗多泽综合征的症状的方法的细节，本发明的这些和其他目的、优点和特征对于本领域技术人员将变得显而易见。附图说明

[0103] 当与附图共同阅读时，从以下详细描述中最好地理解本公开。附图中包括的是以下图片。

[0104] 图1示出了描述在本文实施例1中所述的临床试验中使用的患者访视和剂量滴定算法(titration algorithm)的流程图。示出了每次患者访视期间所遵循的程序以及对于无响应患者的芬氟拉明剂量滴定方案。

具体实施方式

[0105] 定义

[0106] 在描述本方法、组合物、制剂和试剂盒之前，应当理解的是，由本公开提供的发明不限于所描述的特定实施方案，当然就其本身而言能够改变。也应理解本文中使用的术语仅为了描述特定实施方案的目的，而不旨在是限制性的，因为本发明的范围将仅受所附权利要求的限制。

[0107] 在提供一系列值的情况下，应当理解，除非上下文另有明确规定，否则还具体公开了范围的上限和下限之间的各中间值，直至该下限的单位的十分之一。在规定范围中的任何规定值或中间值和该规定范围中的任何其他规定值或中间值之间的每个较小范围都包含在本发明内。这些较小范围的上限和下限可以独立地包括或排除在该范围内，且包括在较小范围中的上限和下限中的任一者、两者都不或两者也都包含在本发明内，受限于规定范围中任何特别排除的限制。在规定范围包括一个或两个限制的情况下，排除那些包括的限制之一或两者的范围也包括在本发明中。

[0108] 除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。尽管与本文描述的方法和材料类似或等同的任何方法和材料可用于本发明的实践或测试，但现在描述了一些潜在和优选的方法和材料。本文提及的所有出版物均通过引用并入本文，以公开和描述与所引用的出版物相关的方法和/或材料。应当理解，在存在矛盾的程度下，本公开取代了并入的出版物的任何公开内容。

[0109] 必须注意的是，如本文和所附权利要求中所使用的，除非上下文另有明确规定，否则单数形式的“一个(a)”、“一种(an)”和“该(the)”包括复数指示物。因此，例如，提及“癫痫发作”则包括多种这样的癫痫发作，且提及“制剂”则包括提及本领域技术人员已知的一种或多种制剂和其等同物，等等。

[0110] 为避免疑问，术语癫痫发作的“预防”是指癫痫发作的完全或部分预防(抑制)。理想地，本发明的方法导致癫痫发作的完全预防。然而，本发明还包含了方法，在该方法中癫痫发作的实例在频率上降低至少40％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％或至少90％。此外，本发明还包含了方法，在该方法中癫痫发作的实例在持续时间或严重程度上降低至少40％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％或至少90％。

[0111] 本文中讨论的出版物仅为了它们的在本申请的递交日之前的公开而提供。本文中的任何内容均不应被解释为承认本发明无权由于在先发明而先于这些出版物。另外，提供的出版物的日期可能与需要独立确认的实际出版日期不同。

[0112] 广泛研究后，出乎意料地发现芬氟拉明能够用于治疗多泽综合征、或预防或降低其症状的频率和/或严重程度。

[0113] 在不受理论约束的情况下，已知芬氟拉明引发大脑中血清素(即5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT))的释放，是由于它的囊泡贮存的破坏，并通过增加SERT的囊泡螯合作(vesicular sequestration)用并附随地降低血清素的SERT转运来抑制血清素的再摄取。参见罗斯曼(Rothman)等,“High-Dose Fenfluramine Administration Decreases Serotonin Transporter Binding,but Not Serotonin Transporter Protein Levels,in Rat Forebrain”Synapse 50:233-239(2003)。然而，做出直到本发明之前，都未知芬氟拉明的作用机理使其适用于多泽综合征的治疗，也没有任何在先的科学出版物证明或提出5-HT异常是多泽综合征的可能潜在的病理生理原因，或与该特定的癫痫病症中的相关癫痫发作以其他方式有因果关系。此外，由于缺乏关于Doose综合征中血清素异常的科学假设，所以在描述尝试使用与血清素相互作用的药物来治疗多泽综合征的医学文献中没有任何研究甚至是个别病例报告。关于通常使用血清素类药剂或特别使用芬氟拉明来治疗多泽综合征的文献中的任何数据或甚至推测的缺乏，都强调了本发明的意想不到的性质：考虑到多泽综合征是一种破坏性的难治性癫痫病症以及受影响的人数，研究人员将有强烈动机去研究他们认为具有任何功效潜力的任何治疗。

[0114] 因此，根据本发明的一个方面，本公开提供了一种通过向患者给药有效剂量的芬氟拉明或其药学可接受盐来治疗、预防或改善被诊断患有多泽综合征的患者中的癫痫发作的新方法。

[0115] 根据本发明的另一方面，本文中的公开内容提供了一种通过刺激被诊断患有多泽综合征的患者的大脑中的一种或多种5-HT受体来治疗或预防所述患者的癫痫发作的方法，所述一种或多种5-HT受体选自5-HT1A、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT5A和5-HT7中的一种或多种。在各种实施方案中，该方法包括向患者给药有效剂量的芬氟拉明或其药学可接受盐。

[0116] 最近，本发明人对芬氟拉明的作用机制的进一步研究产生了更完整的理解。在不受理论约束的情况下，已经发现芬氟拉明除了对上文所引用的5-HT受体外的其他受体是活性的，包括但不限于直接地或通过其作用的下游调节而对NaV1.5钠通道亚基、Sigma-1受体、Sigma-2受体、毒蕈碱M1受体、β-肾上腺素能受体和β2-肾上腺素能受体具有活性。参见美国临时专利申请No.62/402,881，其全部内容合并到本文中。

[0117] 在他们的工作之前，科学文献中没有存在芬氟拉明对NaV1.5钠通道α亚基、Sigma-1受体、Sigma-2受体、毒蕈碱M1受体、β-肾上腺素能受体或β2-肾上腺素能受体中任何一个具有活性的报道，也没有证明或甚至假设表现出关于那些受体中一种或多种的活性的药剂可用于治疗、预防或改善与多泽综合征相关的症状；也没有治疗、预防或改善被诊断患有多泽综合征的患者中的癫痫发作的报道。

[0118] 因此，根据本发明的又一方面，本文提供了一种通过调节被诊断患有多泽综合征的患者的大脑中的SERT(血清素转运体)、NaV1.5钠通道α亚基、Sigma-1受体、Sigma-2受体、毒蕈碱M1受体、β-肾上腺素能受体或β2-肾上腺素能受体中的一种或多种来治疗、预防或改善所述患者中的癫痫发作的方法。在各种实施方案中，该方法包括给药有效剂量的一种或多种活性剂，所述活性剂对NaV1.5钠通道亚基、Sigma-1受体、Sigma-2受体、毒蕈碱M1受体、β-肾上腺素能受体或β2-肾上腺素能受体中的一种或多种具有活性。在各种实施方案中，药剂是芬氟拉明或其药学可接受盐。

[0119] 如上所述，遗传学似乎在多泽综合征的病因学中起重要作用，包括CHD2(15q26)、GABRG2(5q34)、SCN1A(2q24.3),SCN1B(19q13.12)、SLC2A1(1p34.2)和SLC6A1(3p25.3)。

[0120] 因此，根据本发明的另一方面，本公开提供了一种通过向患者给药有效剂量的芬氟拉明或其药学可接受盐来治疗表现出一种或多种基因的突变的患者的方法，所述基因选自由CHD2(15q26)、GABRG2(5q34)、SCN1A(2q24.3)、SCN1B(19q13.12)、SLC2A1(1p34.2)和SLC6A1(3p25.3)组成的组。在各种实施方案中，该方法包括向表现出前述基因突变的所述患者给药芬氟拉明或其药物盐以治疗、预防或改善癫痫发作。

[0121] 可以采用本公开提供的方法、制剂和试剂盒治疗任何适当诊断的患者中。在一个方面，患者是成年人。在一个方面，患者为18岁或更小。在该方面的可选示例性实施方案中，患者的年龄为约18岁或更小、约17岁或更小、约16岁或更小、约15岁或更小、约14岁或更小、约13岁或更小、约12岁或更小、约11岁或更小、约10岁或更小、约9岁或更小、约8岁或更小、约7岁或更小、约6岁或更小、约5岁或更小、或约4岁或更小至约0个月或更大、约1个月或更大、约2个月或更大、约4个月或更大、约6个月或更大、或约1岁或更大。在本文提供的方法、制剂和试剂盒的示例性实施方案中，被诊断的患者在治疗时为约1个月大至约18岁大。

[0122] 剂量

[0123] 在本公开提供的方法、制剂和试剂盒的实施方案中，可以采用任何有效剂量的芬氟拉明。然而令人惊奇地，本发明人已经发现低剂量的芬氟拉明特别是对于抑制或消除多泽综合征患者中的癫痫发作是有效的。通常，应当使用对特定患者有效的最小剂量。虽然是基于个别患者的需要而确定剂量，但是在治疗、预防或改善与被诊断患有疾病的患者中的多泽患者相关的症状中的有效剂量通常远低于减肥所用的剂量。

[0124] 因此，在一些情况下，在本公开提供的方法的优选实施方案中，日剂量小于约10mg/kg/天，例如小于约9.5mg/kg/天、小于约9mg/kg/天、小于约8.5mg/kg/天、小于约8mg/kg/天、小于约7.5mg/kg/天、小于约7mg/kg/天、小于约6.5mg/kg/天、小于约6mg/kg/天、小于约5.5mg/kg/天、小于约5mg/kg/天、小于约4mg/kg/天、小于约4.5mg、小于约3.0mg/kg/天、小于约3.0mg/kg/天、小于约2.0mg/kg/天、小于约2.5mg/kg/天、小于约2.0mg/kg/天、小于约1.5mg/kg/天、小于约1.0mg/kg/天，

[0125] 例如小于约1.0mg/kg/天、小于约0.95mg/kg/天、小于约0.9mg/kg/天、小于约0.85mg/kg/天、小于约0.85mg/kg/天、小于约0.8mg/kg/天、小于约0.75mg/kg/天、小于约
0.7mg/kg/天、小于约0.65mg/kg/天、小于约0.6mg/kg/天、小于约0.55mg/kg/天、小于约
0.5mg/kg/天、小于约0.45mg/kg/天、小于约0.4mg/kg/天、小于约0.35mg/kg/天、小于约
0.3mg/kg/天、小于约0.25mg/kg/天、小于约0.2mg/kg/天、小于约0.15mg/kg/天、小于约
0.1mg/kg/天，

[0126] 例如小于约0.075mg/kg/天、小于约0.05mg/kg/天、小于约0.025mg/kg/天，[0127] 例如小于约0.0225mg/kg/天、小于约0.02mg/kg/天、小于约0.0175mg/kg/天、小于约0.015mg/kg/天、小于约0.0125mg/kg/天、或小于约0.01mg/kg/天。

[0128] 换句话说，优选剂量小于约10至约0.01mg/kg/天。在一些情况下，剂量小于约10.0mg/kg/天至约0.01mg/kg/天，例如小于约9.5mg/kg/天至约0.01mg/kg/天、小于约
9.0mg/kg/天至约0.01mg/kg/天、小于约8.5mg/kg/天至约0.01mg/kg/天、小于约8.0mg/kg/天至约0.01mg/kg/天、小于约7.5mg/kg/天至约0.01mg/kg/天、小于约7.0mg/kg/天至约
0.01mg/kg/天、小于约6.5mg/kg/天至约0.01mg/kg/天、小于约6.0mg/kg/天至约0.01mg/kg/天、小于约5.5mg/kg/天至约0.01mg/kg/天、小于约5.0mg/kg/天至约0.01mg/kg/天、小于约4.5mg/kg/天至约0.01mg/kg/天、小于约4.0mg/kg/天至约0.01mg/kg/天、小于约
3.5mg/kg/天至约0.01mg/kg/天、小于约3.0mg/kg/天至约0.01mg/kg/天、小于约2.5mg/kg/天至约0.01mg/kg/天、小于约2.0mg/kg/天至约0.01mg/kg/天、小于约1.5mg/kg/天至约
0.01mg/kg/天、小于约1.0mg/kg/天至0.01mg/kg/天，

[0129] 例如小于约0.9mg/kg/天至约0.01mg/kg/天、小于约0.8mg/kg/天至约0.01mg/kg/天、小于约0.7mg/kg/天至约0.01mg/kg/天、小于约0.6mg/kg/天至约0.01mg/kg/天、小于约0.5mg/kg/天至约0.01mg/kg/天、小于约0.4mg/kg/天至约0.01mg/kg/天、小于约0.3mg/kg/天至约0.01mg/kg/天、小于约0.2mg/kg/天至约0.01mg/kg/天或小于约0.1mg/kg/天至约
0.01mg/kg/天。

[0130] 如上所述，剂量基于患者的体重。然而，为了方便，剂量可预设成例如1.0mg、2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg或60mg的量。在某些实例中，剂量可预设为例如约0.25mg至约5mg的量，例如约0.25mg、约0.5mg、约0.75mg、约1.0mg、约1.25mg、约1.5mg、约1.75mg、约2.0mg、约2.25mg、约2.5mg、约2.75mg、约3.0mg、约3.25mg、约3.5mg、约3.75mg、约4.0mg、约4.25mg、约4.5mg、约4.75mg或约5.0mg。

[0131] 本文所述的剂量可以每日给药一次或多次以提供日剂量，例如每日一次、每日两次、每日三次或每日四次或多次等。

[0132] 在某些实施方案中，剂量为约120mg或更少的日剂量，例如约120mg、约110mg、约100mg、约90mg、约80mg、约70mg、约60mg、约50mg、约40mg、约30mg，

[0133] 例如约29mg、约28mg、约27mg、约26mg、约25mg、约24mg、约23mg、约22mg、约21mg、约20mg、约19mg、约18mg、约17mg、约16mg、约15mg、约14mg、约13mg、约12mg、约11mg、约10mg、约
9mg、约8mg、约7mg、约6mg、约5mg、约4mg、约3mg、约2mg、或约1mg。在一些情况下，剂量通常远低于减肥所用的剂量。

[0134] 本公开提供的方法中使用的芬氟拉明的剂量可以以试剂盒的形式提供，该试剂盒包括用于在本文提供的一种或多种方法中使用剂量的说明书。这种试剂盒在下文中描述。

[0135] 制剂和给药

[0136] 用于本公开的方法、制剂和试剂盒中的芬氟拉明可根据本领域技术人员已知的药学可接受工艺生产。以下专利文献中提供了用于合成芬氟拉明的工艺的实施例：GB1413070、GB1413078和EP441160。

[0137] 芬氟拉明可以以游离碱的形式给药，或以药学可接受盐的形式给药，该药学可接受盐例如选自由盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、马来酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、甲苯磺酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐和苯磺酸盐组成的组。其他示意性药学可接受盐可在贝尔热(Berge)等,J.Pharm Sci.(1977)68(1):1-19中发现。

[0138] 根据本公开的方法给药的芬氟拉明的剂量可以全身性或局部性给药。给药方法可包括例如口服、口腔(buccal)、舌下(sublingual)和直肠的肠内途径给药；例如透皮和皮内的局部给药；以及肠胃外给药。合适的肠胃外途径包括：通过皮下注射针或导管的注射，例如静脉内、肌肉内、皮下、皮内、腹膜内、动脉内、心室内、鞘内(intrathecal)、和前房(intracameral)注射；和非注射途径，例如阴道内、直肠或鼻腔给药。在某些实施方案中，能够满足需要的是，对需要治疗的区域局部给药本公开的一种或多种化合物。例如，这可以通过局部施用期间的局部输注、通过注射，借助于导管、借助于栓剂或借助于植入物来实现，所述植入物是多孔的、无孔的或凝胶状的材料，包括例如硅橡胶膜的膜、或纤维。

[0139] 在本公开的方法中给药的芬氟拉明的剂量可以以任何药学可接受剂型按配方配制，所述剂型包括但不限于(a)口服剂型，例如包括口服崩解片剂的片剂、胶囊剂和锭剂、口服溶液或糖浆剂、口服乳剂、口服凝胶剂、口服膜、口腔液体、和例如用于混悬剂的粉末等；(b)注射剂型；(c)透皮剂型，例如透皮贴剂、软膏(ointments)、乳膏(creams)；(d)吸入剂型；和/或(e)鼻腔、(f)直肠和(g)阴道给药的剂型。

[0140] 这些剂型可配制成一天一次给药，或每日多次给药(例如，一天2、3或4次给药)。可选地，为方便起见，剂型可按配方配制成较不频繁的给药(例如，每月、双周、每周、每四天、每三天、或每两天)，以及促进缓释的制剂在本领域中已知。

[0141] 在本公开提供的方法、制剂和试剂盒中采用的芬氟拉明的剂型可以通过以药物制剂领域的技术人员已知的方式，将制剂中芬氟拉明或其药学可接受盐与一种或多种药学可接受稀释剂、载体和佐剂等组合来制备。

[0142] 在一些实施方案中，适用于口服给药的制剂可包括：(a)液体溶液或糖浆剂，例如溶解在诸如水或盐水的稀释剂中的有效量的化合物；(b)胶囊剂、散剂或片剂，各含有作为固体或颗粒的预定量的活性成分(芬氟拉明)；(c)在适当液体中的混悬剂；以及(d)合适的乳剂。片剂形式可包括乳糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、微晶纤维素、阿拉伯胶、明胶、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸和其它赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂、调味剂和药理学相容的赋形剂中的一种或多种。锭剂形式可包括：香料中的活性成分，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶，以及包括惰性基质中的活性成分的糖果锭剂(pastilles)，例如明胶和甘油、或含有蔗糖和阿拉伯胶、乳剂和凝胶等的锭剂，除活性成分外，其还含有如本文所述的赋形剂。

[0143] 对于口服固体药物制剂，合适的赋形剂包括药物级载体，例如甘露醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、淀粉、纤维素、明胶、硬脂酸镁、糖精钠和/或碳酸镁。对于在口服液体制剂中的使用，该组合物可制备成溶液、混悬液、乳液或糖浆，以适于在水性载体中水合的固体或液体形式提供，例如水性盐水、水性右旋糖、甘油或乙醇，优选水或生理盐水。如果需要，该组合物还可含有少量的无毒辅助物质，如润湿剂、乳化剂或缓冲剂。

[0144] 举例来说，芬氟拉明组合物可以与常规药学可接受载体和赋形剂(即媒介物(vehicles))混合，并以水溶液、片剂、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆剂和圆片剂等的形式使用。在某些实施方案中，这样的药物组合物包含约0.1重量％至约90重量％的活性化合物，更通常包含从约1重量％至约30重量％的活性化合物。药物组合物可包含常见的载体和赋形剂，例如玉米淀粉或明胶、乳糖、右旋糖、蔗糖、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、磷酸二钙、氯化钠和藻酸。通常用于本公开的制剂的崩解剂包括交联羧甲基纤维素、微晶纤维素、玉米淀粉、羟基乙酸淀粉钠和海藻酸。

[0145] 适用于局部给药的制剂可以作为乳膏、凝胶、糊剂或泡沫存在，除活性成分外还包含适当的载体。在各种实施方案中，局部制剂包含一种或多种选自结构化试剂、增稠剂或胶凝剂、和润肤剂或润滑剂的组分。经常采用的结构化试剂包括例如硬脂醇的长链醇、和甘油醚或酯、以及低聚-(环氧乙烷-)醚或其酯。增稠剂和胶凝剂例如包括丙烯酸或甲基丙烯酸及其酯的聚合物、聚丙烯酰胺、以及如琼脂、卡拉胶、明胶和瓜尔胶的天然存在的增稠剂。润肤剂的实施例包括甘油三酸酯、脂肪酸酯和酰胺，如蜂蜡、鲸蜡或巴西棕榈蜡的蜡，以及如卵磷脂、和固醇及其脂肪酸酯的磷脂。局部制剂还可包括其他组分，例如收敛剂、香料、色素、皮肤渗透促进剂、遮光剂(例如，防晒剂)等。

[0146] 本文提供的制剂的特定制剂为口服液体形式。该液体可以是溶液或混悬液，并且可以是口服溶液或糖浆剂，其被包含在带有按照毫克或毫升的量标刻度的注射器的瓶子中，其将在给定体积的溶液中获得。液体溶液可以使溶液的体积调整为小儿的合适剂量，可以以从1.25mg至30mg的任意位置处的量及其中间的任意量、以0.25毫克或更大增量对小儿给药芬氟拉明，并因此以1.25mg、1.5mg、1.75mg、2.0mg等的量给药，例如约1.25mg或更多、约1.5mg或更多、约1.75mg或更多、约2.0mg或更多、约2.25mg或更多、约2.5mg或更多、约2.75mg或更多、约3.0mg或更多、约3.25mg或更多、约3.75mg或更多、约4.0mg或更多、约
4.25mg或更多、约4.5mg或更多、约5.0mg或更多、约5.25mg或更多、约5.5mg或更多、约
5.75mg或更多、约6.0mg或更多、约6.25mg或更多、约6.5mg或更多、约6.75mg或更多、约
7.0mg或更多、约7.25mg或更多、约7.5mg或更多、约7.75mg或更多、约8.0mg或更多、约
8.25mg或更多、约8.5mg或更多、约8.75mg或更多、约9.0mg或更多、约9.25mg或更多、约
9.5mg或更多、约9.75mg或更多、约10mg或更多、约10.25mg或更多、约10.5mg或更多、约
10.75mg或更多、约11.0mg或更多、约11.25mg或更多、约11.5mg或更多、约11.75mg或更多、约12.0mg或更多、约12.25mg或更多、约12.5mg或更多、约12.75mg或更多、约13.0mg或更多、约13.25mg或更多、约13.5mg或更多、约13.75mg或更多、约14.0mg或更多、约14.25mg或更多、约14.5mg或更多、约14.75mg或更多、约15.0mg或更多，

[0147] 例如约15.5mg或更多、约16mg或更多、约16.5mg或更多、约17mg或更多、约17.5mg或更多、约18.0mg或更多、约18.5mg或更多、约19mg或更多、约19.5mg或更多，

[0148] 例如约20mg或更多、约21mg或更多、约22mg或更多、约23mg或更多、约24mg或更多、约25mg或更多、约26mg或更多、约27mg或更多、约28mg或更多、约29mg或更多、约30mg或更多。

[0149] 联合疗法

[0150] 本文提供的方法、制剂和试剂盒的一个特定方面是一种治疗，通过仅给药芬氟拉明来执行该治疗以缓解多泽综合征的症状。然而，芬氟拉明也可与其他已知的例如联合治疗剂的药物联合给药，所述联合治疗剂选自由丙戊酸、拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯、唑尼沙胺、卢非酰胺、氯巴占、非氨酯、乙琥胺、硝基西泮、促肾上腺皮质激素、甲基强的松龙、强的松、地塞米松、氯硝西泮、氯氮卓、吡仑帕奈、司替戊醇、大麻二酚和四氢大麻酚、及其药学可接受盐或碱组成的组。

[0151] 以上涉及的药物具有推荐给药量。那些推荐给药量提供在最新版本的医师案头参考(Physician’s Desk Reference,PDR)或http://emedicine.medscape.com/中，二者通过引用并入本文，特别是关于以上所列的联合治疗剂，且更特别是关于对于这些药物推荐给药量。

[0152] 在本文中描述的在方法、制剂和试剂盒中有用的联合治疗剂可以以推荐给药量使用，或可以以推荐的给药量的百分之一至100倍、十分之一至10倍、五分之一至5倍、或二分之一至两倍的范围、或那些范围之间的任何百分之一增量使用。

[0153] 试剂盒

[0154] 在一个方面，本公开提供了一种试剂盒，其用于治疗和/或预防被诊断患有多泽综合征的患者中多泽综合征的症状的，所述试剂盒包括：

[0155] 容器，所述容器装有芬氟拉明的液体制剂；和

[0156] 说明书，所述说明书用于向患者给药所述液体制剂以治疗多泽综合征。

[0157] 在另一方面，该试剂盒附加地包括：

[0158] 用于从容器所述液体制剂并将液体制剂分配以向患者给药的装置。

[0159] 在各种实施方案中，该装置可以是用于递送不同剂量的芬氟拉明液体的标有刻度的注射器或刻度吸管。在一个实施方案中，分配装置是能够分配预定体积的芬氟拉明液体的计量剂量分配器。在一个实施方案中，能够调整该计量剂量分配器以分配不同体积的芬氟拉明液体，从而提供简便、一致且准确的剂量。

[0160] 制剂可以是溶液或混悬液，且制备成使得给定体积的制剂包含已知量的活性芬氟拉明。

[0161] 在一个实施方案中，分配器是连接至容器并配置为从容器中取出液体制剂的注射器，其中，注射器标记有标注制剂取出的体积的刻度水平；或者分配器是标刻度的计量剂量分配器，以递送预定体积的流体，能够调节该分配器以递送不同体积的液体。

[0162] 在某些实施方案中，该试剂盒可包括剂型，该剂型包括一种或多种联合治疗剂。

[0163] 在采用本公开提供的试剂盒的方法中，芬氟拉明可作为多泽综合征的治疗中的单药疗法使用。可选地，芬氟拉明可与一种或多种药学活性剂联合给药，所述一种或多种药学活性剂可以与芬氟拉明一起以单剂量制剂提供，或以一种或多种单独的药物剂量制剂分别提供。在使用单独的剂量制剂的情况下，主题组合物和一种或多种附加药剂可以作为试剂盒的一部分提供、或分别提供，并且可以同时给药、或在交错的时间分别给药，即依序给药。适于在试剂盒中使用的联合治疗剂如上所述。还考虑使用联合治疗剂的药学可接受盐。

[0164] 实施例

[0165] 本发明还将在以下实施例中说明。

[0166] 实施例1

[0167] 盐酸芬氟拉明口服溶液在小儿多泽综合征患者中的安全性和功效

[0168] 在第二阶段临床试验中研究了芬氟拉明作为被诊断患有肌阵挛失张力癫痫(多泽综合征)的儿童的附加治疗的功效。

[0169] 试验目标、设计和概述

[0170] 一项非盲(open-label)、非随机非安慰剂对照的(non-placebo controlled)附加研究旨在评估低剂量附加芬氟拉明对经历标准疗法难治性癫痫发作的、被诊断患有肌阵挛失张力癫痫(多泽综合征)的儿童的功效和安全性。芬氟拉明口服制剂在一定范围的芬氟拉明剂量(0.2、0.4和0.8mg/kg/天，至最大剂量30mg/天)中给药。该试验以有资格参与非盲扩展的应答者进行14周的时间。父母/看护人使用每日日记来记录癫痫发作的次数/类型、剂量和急救药物的使用。

[0171] 6周基线期(Baseline Period)由筛选访视期间初始资格的建立和随后的6周观察期组成，在在这段时间期间，将针对基线癫痫发作活动、基于记入日记的每日癫痫发作活动(activity)的记录评估受试者。在基线期完成时，符合研究条件的受试者以0.4mg/kg/天(最大剂量30mg/天)开始服用芬氟拉明。

[0172] 4周后，针对功效和耐受性检查患者。在耐受药物但无法摆脱惊厥发作、且正在接受小于30mg的总日剂量的患者中，剂量被增加至0.8mg/kg/天(最大剂量30mg/天)。未癫痫发作的患者持续接收0.4mg/kg/天。不耐受芬氟拉明的患者接收0.2mg/kg/天的减少了的剂量。

[0173] 再过4周后，再次针对功效和耐受性检查患者。完成该研究的患者可以选择作为非盲扩展(open label extension)继续接收芬氟拉明。

[0174] 非盲扩展研究登记的儿童将每3个月针对耐受性和功效进行评估。那些希望从研究中退出的将有逐渐减少芬氟拉明的用量。

[0175] 通过联系研究地点(study site)处照料患有肌阵挛性失张力癫痫(多泽)的儿童的供应商来寻找患者，并将通知周围的儿童神经病诊所进行招募。

[0176] 研究终点

[0177] 感兴趣的终点是：(1)与基准相比，通过记录服用芬氟拉明的受试者的惊厥发作和跌倒发作减少的百分比，确定和记录作为辅助疗法的芬氟拉明的功效；(2)确定和记录的针对癫痫发作消失和惊厥发作或跌倒发作、以及减少≥50％的芬氟拉明的最小有效剂量被记录为0.2、0.4或0.8mg/kg/天；(3)与基准相比，在使用芬氟拉明治疗期间与基准相比，确定最长的无惊厥发作或无跌倒发作的间隔。

[0178] 纳入和排除标准

[0179] 从在研究地点处和儿童期癫痫诊所中治疗儿童的提供者那里通过转介招募患者，并根据标准选择患者纳入研究，标准包括年龄、身体状况和心理特征、以及对用常规疗法的治疗的抵抗力的结合。下表3、表4和表5中提供了研究的各基准和治疗部分的选择标准的详细内容。

[0180] 表3.纳入标准(研究的基准部分)

[0181]

[0182]

[0183] 表4.排除标准(研究的基准部分)

[0184]

[0185]

[0186] 表5.纳入标准(研究的治疗部分)

[0187]

[0188] 一旦参加，如果在0.2mg/kg/天的剂量下持续的严重不良事件或不耐受、在0.8mg/kg/天(最大30mg/天)的剂量下缺乏功效、或对研究要求无依从性，则受试者将被取消资格并从研究中移除。如果癫痫发作的严重性和频率增加，则与主要研究者讨论后，也会停止治疗。患者也可以自愿退出。一旦退出，则执行安全检查(即，血液采样和心脏超声)，并以最终剂量的50％递减芬氟拉明的使用一周，然后完全退出。

[0189] 伦理学和监管批准

[0190] 试验实施符合最新版本的赫尔辛基(Helsinki)宣言的原则和临床试验规范标准(good clinical practice,GCP)原则，并符合所有适用的监管(regulatory)要求。研究协议和相关文件通过所有必要机构进行伦理审查。参与者在登记和参与之前给予书面知情同意，并遵守所要求的所有适用的法律、法规和伦理准则，并且根据所有适用的监管机构和法律将知情同意书(informed consent forms)保留在参与的试验地点。与研究有关并向参与站点和/或研究调查者公开的所有信息和数据均被视为机密信息，并不会对第三方病人公开或用于执行本研究以外的任何目的。个人数据的数据收集、处理和公开都必须依从适用的个人数据保护和个人数据处理要求。

[0191] 芬氟拉明和剂量滴定

[0192] 口服芬氟拉明溶液(2.5mg/ml或5mg/ml)由左杰尼克斯(Zogenix)股份有限公司的全资子公司Zogenix国际有限公司提供，用以研究患者。起始剂量为0.2mg/kg/天、一日两次(BID)；第二步骤为0.4mg/kg/天、一日两次；最大剂量为0.8mg/kg/天、一日两次；或30mg/天、一日两次，以较少者为准。将含有口服芬氟拉明混悬剂的标签瓶给予患者，并在每次访视时进行控制。瓶标签保存在各个患者档案中。在试验结论中完成瓶数的计算和标签的控制。通过在每次访视时控制口服溶液量并收集带有告知药物摄入情况的癫痫发作日记，评估患者依从性。

[0193] 访视时间表

[0194] 显示访视算法和芬氟拉明滴定方案的流程图如图1所示。现将描述患者访视期间遵循的程序。

[0195] 最初的筛选访视发生在第-42至-40天时，以根据上述的基线期纳入和排除标准评估患者。随后，在第-21至-19天时打筛选电话(“筛选电话”)，以确定初步评估后的时间内的癫痫发作活性。

[0196] 接下来，根据上述治疗期纳入标准，在第0天的基准访视时评估受试患者。向满足那些标准并希望参与试验的患者提供关于试验细节的信息(例如，不良副作用、风险等)，并从父母或监护人那里获得书面同意。然后试验参与者以0.4mg/kg/天(最大剂量30mg/天)服用芬氟拉明。随后，患者在第13-15天时接收电话(两周电话)，以确认文件记录依从性。

[0197] 在第27-29天时，患者返回以评估功效和耐受性。在需要的情况下，做剂量调整。在0.4mg/kg/天耐受、但未实现惊厥发作或跌倒发作的解决的情况下，将剂量增加至0.8mg/kg/天(最大剂量30mg/天)。如果0.4mg/kg/天的剂量不耐受，则将其减少至0.2mg/kg/天。该评估之前，如果在2周电话时有显著的癫痫发作负担或副作用，则可以在那时根据临床判断进行药物变化。

[0198] 随后，在第41-43天时给患者打第三通电话(六周电话)，以确保持续的耐受性并记录持续的依从性。

[0199] 然后在第八周时对患者进行再评估。如果有显著的副作用，且临床判断权证(warrants)紧急改变，则剂量可以降低为如下：0.8至0.4mg/kg/天、或0.4至0.2mg/kg/天。如果对0.2mg/kg/天的芬氟拉明有持续显著的副作用，且临床判断权要紧急改变，则该患者从研究中撤出。

[0200] 研究在第55-57天时结束。希望继续接收药物的患者登记在非盲扩展访视中，并由他们的医生的判断下以0.2至0.8mg/kg/天给药。不登记在扩展研究中的患者在第69-71天的最终临床访视时进行评估。

[0201] 一旦退出，则根据下表6中所示的时间表递减药物。

[0202] 表6.剂量递减时间表

[0203]

[0204] 结果评估工具

[0205] 功效

[0206] 使用表7中所示的参数评估功效。

[0207] 表7.功效评估参数

[0208]

[0209] 安全性

[0210] 由独立数据安全委员会监测和审查不良事件(Adverse Events,AEs)。评估参数包括下表8中所列的参数：

[0211] 表8.安全参数

[0212]

[0213] 不良事件监测

[0214] 由独立数据安全委员会监测不良事件，该独立数据安全委员会由在除梅约(Mayo)诊所以外的机构工作的三名委员会认证儿童和青少年神经科医生组成。

[0215] 独立的国际小儿心脏病学咨询委员会(International Pediatric Cardiology Advisory Board,IPCAB)将监测芬氟拉明临床试验的心脏安全性。

[0216] 心电图(ECG)和多普勒超声心动图将集中读取(生物医学系统股份有限公司(Biomedical Systems,Inc.))，并在盲态(blinded condition)下使用预先设定的标准进行解释，并在必要时由(IPCAB)审查。

[0217] 生酮饮食

[0218] 在本发明的实施方案中，任何有效剂量的芬氟拉明都可与生酮饮食一起使用。在某些情况下，出人意料的是，本发明人已经发现低剂量的芬氟拉明是有效的，特别是用于抑制或消除多泽综合征患者中的癫痫发作。因此，在本发明的优选实施方案中，患者采用生酮饮食，且最大日剂量不超过约26mg/天，作为游离碱或药学可接受盐的芬氟拉明(例如，30mg/天的盐酸芬氟拉明)，并且采用小于约0.8mg/kg/天、0.7mg/kg/天、0.6mg/kg/天、
0.5mg/kg/天、约0.4mg/kg/天、约0.3mg/kg/天、约0.25mg/kg/天、或约0.2mg/kg/天至约
0.1mg/kg/天、约0.05mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天的日剂量使用。换句话说，优选剂量不超过约30mg/天，且小于约1至0.01mg/kg/天。该剂量小于为实现减轻体重而建议给药的芬氟拉明的日剂量。

[0219] 芬氟拉明活性剂可作为合适的制剂与生酮饮食一起给药，该制剂包括在药学可接受媒介物中的芬氟拉明活性剂。在一些方面中，该方法可包括：以范围从1mg/mL至5mg/mL的浓度的芬氟拉明给药芬氟拉明活性剂，芬氟拉明作为游离碱或药学可接受盐或缀合物而存在；在每天一次、每天两次、每天三次或每天四次的基础上向患者提供该芬氟拉明活性剂几天、几周或几个月，其中，向患者提供的剂量为0.2mg/kg/天或0.7mg/kg/天、至每天最多26mg芬氟拉明，芬氟拉明作为游离碱或在药学可接受盐或缀合物中。优选地以每天两次间隔12小时提供剂量，凭借本发明的一个方面是在10天、20天、30天、50天、100天或更长的周期内将惊厥发作频率减少50％或更多、60％或更多、70％或更多、80％或更多、90％或更多、
95％或更多、或完全消除患者中的癫痫发作。

[0220] 受试者可以采用生酮饮食。“采用生酮饮食”是指患者以生酮餐形式消耗(consume)营养，生酮餐例如生酮早餐、午餐和晚餐。主要由脂质组成的生酮饮食已经被用于儿童癫痫的治疗，特别是用于肌阵挛性和运动不能性癫痫发作的治疗(Wilder,R.M.Effect of ketonuria on the course of epilepsy.Mayo Clin Bull 2:307-ff,
1921.)，并且已经证明在对于常规药理学手段难治性的案例有效(Freeman,J.M.,
E.P.G.Vining.Intractable epilepsy.Epilepsia 33:1132-1136,1992.)。游离脂肪酸或甘油三酯的口服或肠胃外给药能够增加血酮，前提是碳水化合物和胰岛素较低以防止脂肪组织中的再酯化。由70％玉米油、20％酪蛋白水解物、5％纤维素和5％麦卡伦姆
(McCollums)盐混合物组成的大鼠喂养饮食产生了约2MM的血酮。用猪油替换玉米油，几乎将血酮增加至5mM(费契(Veech)、未发表)。

[0221] 由1987年8月修订的万豪集团保健服务、儿科饮食手册推荐的适用于4-6岁癫痫儿童的传统1500/天卡路里生酮饮食的示例，每克组合的碳水化合物和蛋白质含有3:1至4:1g的脂肪。在生酮饮食每三顿饮食中，患者必须食用48至50g脂肪、仅6g蛋白质和10至6.5g碳水化合物。在实践中，这意味着儿童每餐每天必须食用32g人造黄油(约1/4根)并饮用92g浓奶油(约100mL)，浓奶油主要包括中链长度甘油三酸酯。该饮食迫使身体代谢脂肪而不是碳水化合物来获取能量，从而提高血液中乙酰乙酸酯和D-3-羟基丁酸的水平。这些化合物被称为“酮体”，因此术语“生酮”用于描述饮食。

[0222] 虽然生酮饮食的确切作用机制尚未得到很好的理解，但相信升高的酮体的血液水平具有镇静作用，其有助于预防癫痫发作。然而，为了对该目的有效，患者必须严格遵守该饮食。该饮食中包括维生素和矿物质补充剂以使该饮食营养全面，因为该饮食的脂肪含量很高、蛋白质含量低，因此需要几乎消除碳水化合物。各患者的饮食基于患者的年龄、大小(size)和活动水平而精确地计算。患者通常遵循饮食一至两年，在那时使患者缓慢地戒断至正常饮食。已经发现该饮食对癫痫儿童特别有效。主要的缺点在于该饮食不是很可口，且患者依从性要求就患者及其家人而言全力以赴。此外，饮食的高脂肪含量可能增加诸如动脉粥样硬化的心血管疾病的风险。

[0223] 在本发明中，可向患有多泽综合征的患者单独给药或与非药物疗法联合给药有效剂量的化合物。联合治疗法是具有有效剂量化合物的制剂可与附加治疗联合使用的方法。如本文所用，药剂、例如芬氟拉明，的剂量指的是包含该药剂的主题制剂的治疗有效剂量。
本文中，术语“药剂”、“化合物”和“药物”可交换使用。在一实施方案中，具有有效量活性成分的芬氟拉明制剂可单独给药或与诸如生酮饮食的低碳水化合物饮食联合给药。如本文所用，“有效量”是在向个体以单药疗法或联合疗法给药一种或多种剂量时有效减少癫痫发作发生的主题化合物的量，该癫痫发作发生减少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约
50％、至少月60％、至少约70％、至少约80％、或至少约90％。在一些实施方案中，受试方法还包括与生酮饮食附随地联合给药一定剂量的芬氟拉明。在一些实例中，方法包括向采用生酮饮食的受试者、例如患者给药化合物。在一些实施方案中，方法还包括向患者给药生酮饮食。

[0224] 术语“联合给药”和“与…联合”包括在没有特定时间限制内同时、同步或相继地给药两种或多种治疗剂或疗法。在一个实施方案中，治疗剂，例如一定量的芬氟拉明，与例如生酮饮食的另一种疗法同时存在于受试者体内或同时发挥生物或治疗作用。在一个实施方案中，治疗剂，例如有效剂量的芬氟拉明，和例如生酮饮食的非药物疗法同时给药。有效剂量的芬氟拉明制剂可与生酮饮食餐同时给药。在其他实施方案中，治疗剂和非药物疗法在不同时间给药。有效剂量的芬氟拉明制剂可例如在生酮饮食餐之前或之后给药。在某些实施方案中，第一治疗剂或疗法可在给药第二治疗剂或疗法之前(例如，分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、或12周之前)、与第二治疗剂或疗法附随地、或在第二治疗剂或疗法之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、或12周之后)给药。

[0225] 治疗药物或非药物疗法的“附随给药”意味着在本发明的药物和非药物疗法均将具有治疗作用时化合物和附加疗法(指的是辅助疗法)的给药。这种附随给药可能涉及关于非药物疗法的给药的同步(即同时)、之前或随后的药物的给药。化合物的给药途径可变化，下面描述了代表性的给药途径。本领域技术人员将不难确定本公开的特定药物或疗法的适当给药时间、顺序和剂量。

[0226] 在一些实施方案中，例如芬氟拉明的主题化合物、和至少一种附加化合物或例如生酮饮食餐的疗法在彼此的24小时内、例如彼此的12小时内、彼此的6小时内、彼此的3小时内、或彼此的1小时内向受试者给药。在某些实施方案中，化合物和疗法在彼此的1小时内给药。在某些实施方案中，化合物和疗法基本同时给药。基本同时给药是指化合物和疗法在彼此的约10分钟或更少时间内向受试者给药，例如彼此的5分钟或更少、或彼此的1分钟或更少。

[0227] 本发明的方法可以在任何合适的受试者上实践。本发明的受试者可以是“哺乳动物(mammal)”或“哺乳类动物(mammalian)”，这些术语广泛用于描述哺乳动物类别中的生物体，包括以下目：食肉目(例如狗和猫)、啮齿目(例如小鼠、豚鼠和大鼠)以及灵长目(例如人类、黑猩猩和猴子)。在一些情况下，受试者是人。该方法可应用于两种性别和处于任何发育阶段(即，新生儿、婴儿、少年、青少年、成年)的人类受试者，其中在某些实施方案中，人类受试者为少年、青少年或成年人。虽然本发明可应用于来自人类受试者的样品，但是应当理解的是，这些方法也可在来自其他动物受试者的样品上(即，在“非人类受试者”中)执行，其他动物受试者例如但不限于鸟、小鼠、大鼠、狗、猫、家畜和马。

[0228] 前面仅说明了本发明的原理。应当理解，本领域的技术人员将能够设计出各种布置，这些布置虽然未在本文中明确描述或示出，但体现了本发明的原理并包括在其精神和范围内。此外，本文所述的所有实施例和条件语言主要旨在帮助读者理解本发明的原理和发明人所贡献的思想以促进本领域，并且应被解释为不限于这些具体叙述的实施例和条件。此外，这里叙述本发明的原理、方面和实施方案以及其具体实施例的所有陈述旨在涵盖其结构和功能等同物。另外，这些等同物旨在包括当前已知的等同物和将来开发的等同物，即，开发的执行相同功能的任何元素，不管结构如何。因此，本发明的范围不旨在限于这里示出和描述的示例性实施方案。而是本发明的范围和精神由所附权利要求体现。

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使用芬氟拉明治疗多泽综合征的方法

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