本发明一般涉及新的医药组合物，它包含苯甲酰基-苯并呋喃衍生 物作为活性成分。

特别是本发明涉及包含同样被命名为多恩达隆(dronedarone)的 2-丁基-3-(4-[[3-(二丁基氨基)丙氧基]]苯甲酰)-5-甲磺酰 氨基-苯并呋喃，或一种医药上可接受的盐，优选盐酸盐作为活性成分 的肠胃道外给药的医药组合物。

在专利EP 0471609中描述了甲磺酰氨基-苯并呋喃衍生物和医药 上可接受的盐以及它在治疗上的应用。

在心血管领域中，此化合物表现出其优异性能，尤其作为抗心律 失常剂。

多恩达隆，以它的盐酸盐形式表现出在水性介质中有限的溶解 性：室温下，pH＝4.85的情况下为0.5mg/ml。pH为1.5-5的范围内， 它的溶解度几乎是恒定的，在pH大于5.5的情况下溶解度变得几乎忽 略不计。

不过，多恩达隆的盐酸盐的溶解度在磷酸二氢钠(NaH2PO4)缓冲 液存在的条件下有所提高：室温下，pH为1.5-5的范围内，它的溶解 度为2mg/ml-2.25mg/ml，然后大幅下降，在pH＝5.5时溶解度几乎 为0。

在磷酸盐缓冲剂存在的条件下，使用包含1.065mg/ml多恩达隆 盐酸盐的水性制剂对鼠进行的持续几天的试验表明此制剂与具有相同 配方但不含其盐酸盐的制剂相比，具有很差的局部耐受性。

另一方面，在水溶液中，多恩达隆具有很强的离子表面活性，使 得表面张力大幅降低。此外，在不存在磷酸缓冲剂的情况下还显示出 很强的表面活性特征，而且强的表面活性是造成水溶液中多恩达隆分 子的自聚集(auto-agregation)作用的部分原因。实际上，此溶液中 的超分子(supramoléculaire)组织是由于二聚物头尾放置和层层叠 加而形成的。当将这些二聚物以注射方式用药时，这些二聚物导致细 胞膜的破裂，因此导致注射部位出现炎症。通常，多恩达隆这些强表 面活性可以被认为是造成包含它们的组合物耐受性差的原因。

在专利US 4727064中报道环糊精衍生物水溶液，尤其是羟基丙基 -β-环糊精能够提高药物活性组分的溶解度。这些环糊精衍生物水溶 液不会引起局部的刺激。不过，没有事实论及包含同样药物活性组分 的β-环糊精衍生物溶液的局部耐受性。

本发明范围内，已推测环糊精衍生物存在于多恩达隆水溶性配方 中，生成例如它的盐酸盐，在肠胃道外给药时，以改善活性组分的耐 受性。

从这点看，在环糊精衍生物例如羟丙基-β-环糊精存在的条件 下，使用包含1.065mg/ml多恩达隆盐酸盐的水性配方对鼠进行持续 几天的试验。不过，这种组合物的用药表现出注射部位的明显的不耐 受性，而不含有多恩达隆盐酸盐的相同的配方显示出很好的耐受性。

多恩达隆、优选呈它们的医药上可接受的盐例如盐酸盐形式的可 注射配方，该配方在治疗应用中可同时被充分浓缩且没有上面所述的 缺点，因此对该配方的研究具有无可争辩的益处。

然而，现已惊人地发现根据本发明可以使用多恩达隆水溶液，特 别是它的盐酸盐形式，在治疗中将它们同时浓缩使其具有可接受的耐 受性。

事实上，已证实β-环糊精衍生物，当它们与适合的缓冲液介质相 结合时可以提高多恩达隆或它们的药学上可接受的盐的溶解能力，还 可防止它们的自聚集。

因此，本发明涉及一种用于肠胃道外用药的医药组合物，它包含：

*多恩达隆或一种它们的药学上可接受的盐作为活性组分，

*可以保持组合物的pH值为3-5的生理上可接受的缓冲剂溶液，

*生理上可接受的β-环糊精水溶性衍生物。

在下面的说明书和权利要求中除非另有指示，构成本发明组合物 的不同组成百分比例，即活性组分，缓冲液介质，β-环糊精衍生物或 所有其它辅助的成分的百分比例，以占最终组合物的重量比例即重量 ％来表示。

多恩达隆，优选它们的药学上可接受的盐如盐酸盐，以占本发明 组合物的0.01％-4％的比例如0.1％-0.8％的比例存在。然而，优选 的组合物包含0.4％-0.8％的多恩达隆或一种它们的药学上可接受的 盐。

通常，缓冲溶液选自于生理上可接受的水溶液，同时可以溶解活 性组分并保持组合物的pH值为3-5。

同样，可用于本发明的缓冲溶液可以是例如包含选自于以下缓冲 液系统的水溶液：

*醋酸/碱金属醋酸盐

*富马酸/碱金属富马酸盐

*琥珀酸/碱金属琥珀酸盐

*柠檬酸/碱金属柠檬盐

*酒石酸/碱金属酒石酸盐

*乳酸/碱金属乳酸盐

*马来酸/碱金属马来酸盐

*甲磺酸/碱金属甲磺酸盐

*碱金属磷酸二氢盐

上述盐中的碱金属例如是钠或钾。

优选使用碱金属磷酸二氢盐作为缓冲剂，例如磷酸二氢钠或磷酸 二氢钾。此缓冲剂可以保持组合物pH值为4.5，提高pH值将引起的多 恩达隆水溶液的溶解度特别是它的盐酸盐的溶解度大幅降低。

大部分情况中，缓冲溶液的离子强度在0.005摩尔至0.5摩尔之 间，优选在0.01摩尔至0.2摩尔之间，例如0.05摩尔至0.15摩尔之 间。高于0.5摩尔，盐在介质中的浓度会有破坏本发明组合物稳定性 的危险而且得到高渗性配方，在浓度低于0.005摩尔时缓冲剂的作用 将不存在。

作为例子，可列举出0.05-0.15摩尔的碱金属磷酸二氢盐缓冲水 溶液，例如磷酸二氢钠或磷酸二氢钾。

关于β-环糊精水溶性衍生物，其选自于生理上可接受的化合物， 这种衍生物通常在水中比在β-环糊精本身中更易溶。此外，考虑到后 者在水中的溶度很小而且有毒性，它表现出不可用性。

作为可用于本发明组合物中的β-环糊精衍生物的例子，可以列举 出β-环糊精丁基磺基醚，二甲基-β-环糊精，三甲基-β-环糊精和它 们的混合物。然而，优选使用羟丙基-β-环糊精。

通常，β-环糊精衍生物以0.5％-50％的比例加入肠胃道外组合 物中，优选1％-10％，例如5％以及为多恩达隆或一种它们的药学上 可接受盐的重量的5-20倍，优选10-15倍，更优选12-13倍。

如上所述，当本发明组合物中的上述β-环糊精衍生物与合适的缓 冲剂结合时，例如磷酸盐缓冲剂，尤其可以提高多恩达隆和它们的药 学上可接受盐的水溶性。例如多恩达隆盐酸盐的情况下，在100mmol 磷酸盐缓冲剂和5％羟丙基-β-环糊精存在的这些条件下，多恩达隆盐 酸盐的溶解度提高至高达约高6.5mg/ml。

另外，β-环糊精衍生物，特别是羟丙基-β-环糊精通过形成活性 组分的包封配合物证明可防止多恩达隆或它们的药学上可接受盐的分 子发生自身缔合(auto-association)。接着分子包封配合物表现出 保持完整穿透细胞膜的能力，因此，使用包含合适的缓冲剂或β-环糊 精衍生物的组合物被证实可以解决局部不耐受性的问题。

如果必要，本发明组合物可以包含一种或多种辅助组分尤其是保 存剂或保护剂如杀菌剂，或可以保持组合物等渗压性的化合物，如甘 露糖醇。

如此生成的本发明组合物的特征是高稳定性，该高稳定性可以同 时使其长期储存而且以注射的方式用药。

本发明医药组合物可以用下述经典方式得到：加热到50-60℃，优 选55℃，合适的缓冲剂系统形成的水性介质，β-环糊精水溶衍生物和 任选的补充赋形剂，然后在此温度下加入活性组分。

本发明组合物的特征和优点将通过下面的说明书中作为例子的组 合物而变得明显可见。

I.动物局部耐受性

这些试验用于评估不同水性组合物的局部耐受性，所述组合物包 含多恩达隆盐酸盐或仅包含载体作为对照剂(安慰剂)。

为此，每天以静脉内的方式分批给5只雄鼠使用一剂量的下述水 溶性组合物。注射在尾静脉内，优选远端区域，然后是中间区域最后 是近端(proximal)的区域。

把这些动物于第八天致死，取出尾部做可能的显微检查。

得到以下结果：

a)含0.1％多恩达隆碱的组合物

*用药剂量：5ml/kg或5mg/kg/天

*测试组合物

组分                                组合物(mg)     A     B     C     D     E     F 多恩达隆盐酸 盐(相当于 1mg多恩达隆 碱)     1.065     -     1.065     -     1.065     - 羟丙基-β- 环糊精     50     50     50     50     -     - 无水磷酸单钠     12     12     -     -     12     12 不致热的甘 露糖醇     8     8     45     45     20     20

这些组分加入足量水以得到1ml的体积。

组合物A，B，E和F的pH值为4.5，组合物C，D的pH值为4.5-6.5。

1)组合物A(或包含β-环糊精衍生物和磷酸盐缓冲剂的组合物)

没有记录到局部临床迹象。

此配方的局部耐受性可被认为非常好。

2)组合物B，D和F(或对照剂组合物)

没有记录到局部临床征兆。

3)组合物C(或包含β-环糊精衍生物但不包含磷酸盐缓冲剂的组 合物)

注射仅一次后，所有动物的尾部局部发红而且坚硬。从第2次注 射起，随后的注射使它们表现出疼痛，注射必须在尾部的中间区域然 后是近端的区域(base)进行。

鉴于尾部的状况，已不能再进行注射。为此，2只动物仅进行了3 次注射，其它2只仅进行了4次注射，而仅1只动物治疗5天。第5 天，4只动物的尾部呈黑色(可能坏死)。

此组合物的局部不耐受性被认为是严重的。

4)组合物E(或包含磷酸盐缓冲剂但不包含β-环糊精衍生物的组 合物)

1次或3次注射后，动物整个尾部局部发红。第4天，2只动物在 中间部位接受注射(不再是远端)。第5天，由于尾部坏的状况导致 技术困难妨碍4只动物的治疗，而且所有动物的尾部呈现出坚硬。

此配方的局部不耐受性被认为是显著的。

总之，这些结果清楚地表明包含多恩达隆盐酸盐的组合物中，仅 同时包含β-环糊精衍生物和缓冲剂的配方表现出满意的局部耐受 性。

b)含0.4％多恩达隆碱的组合物

*用药剂量：2ml/kg或2mg/kg/天

*测试组合物   组分                组合物(mg)     G     H     I     J 多恩达隆盐酸 盐(相当于 4mg多恩达隆 碱)     4.260     -     4.260     - 羟丙基-β- 环糊精     50     50     -     - β-环糊精甲基 取代衍生物的混合 物     -     -     50     50 无水磷酸单钠     12     12     12     12 不致热的甘露糖醇     8     8     8     8

这些组分加入足量水以得到1ml的体积。

4种组合物的pH值为4.5。

1)组合物G和I(或包含β-环糊精衍生物和磷酸盐缓冲剂的组合 物)

没有记录局部临床征兆。

2)组合物H和J(或对照剂组合物)

没有记录局部临床征兆。

这些配方的局部耐受性被认为很好而且是相当的。

这些结果表明若同时包含合适的缓冲剂和β-环糊精衍生物的多 恩达隆盐酸盐的组合物具有新的优异的局部耐受性。

II.人的局部耐受性

进行这样的对比试验的目的是评估多恩达隆盐酸盐的这两种配方 的局部耐受性，一种包含磷酸盐缓冲剂但不包含β-环糊精衍生物的组 合物E，另一种包括这两种化合物即：     组分     组合物(mg) 多恩达隆盐酸盐(相当于4mg多恩 达隆碱)     4.26 不致热的甘露糖醇     8.0 羟丙基-β-环糊精     50.0 磷酸二氢钠     15.6

这些组分加入足量水以得到1ml的体积。

A)第一系列试验中，使用了28个健康的男性受试者，分为7组， 每4个受试者为一组：

*对于每组中的3个受试者，将组合物E用30分钟注射在肘前静 脉中，多恩达隆盐酸盐的剂量相当于5，10，20或40mg多恩达隆碱或 用60分钟时多恩达隆盐酸盐的剂量相当于40，60或80mg多恩达隆 碱，每组中的一个受试者同样以输注的方式接受对照剂(安慰剂)。

使用稀释于5％的右旋葡萄糖中的组合物E以进行试验，活性组分 的浓度为0.333mg/ml。因此，输注体积和每分钟用药速度随每个试验 剂量而改变。

随着这些输注，2个受试者在30分钟内接受他们各自剂量，发生 静脉炎，此静脉炎在8天后消失但是持续静脉硬化。

同样，在60分钟内接受他们各自剂量的3个受试者发生静脉内膜 炎，此静脉内膜炎在8天后消失但是持续静脉硬化。

每一个接受对照剂的受试者在输注部位没有出现反应。

B)在第2系列试验中使用32个健康的男性受试者，将其分为5 组：

*对于2组中的3个受试者，将组合物K输注在肘前静脉中，该 受试者经用30分钟接受相当于10或20mg多恩达隆碱的多恩达隆盐 酸盐剂量，每组中的一个受试者同样以输注的方式接受对照剂。

*对于3组中的6个受试者，将组合物K输注在肘前静脉中，受 试者经30分钟接受相当于40，60或80mg多恩达隆碱的多恩达隆盐 酸盐剂量，每组中的2个受试者同样以输注的方式接受对照剂。

使用稀释于5％的右旋葡萄糖中的组合物K进行试验。此外，固定 注射体积为120ml，用药速度为4ml/分钟。

因此，根据活性组分给药剂量提高多恩达隆盐酸盐在输注液中的 浓度，从对于10mg剂量浓度为0.083mg/ml，到对于80mg剂量浓度为 0.666mg/ml。

由于这些输注的结果，组合物E表现出优异的局部耐受性，因为 测试剂量的每个试验均未记录出现静脉炎也未出现静脉内膜炎。

与组合物E比较，组合物K在40，60和80mg剂量记录的结果特 别显著，因为输注的时间较短(为30分钟而组合物E为60分钟)并 且输注药液的浓度较高，

实际上，对于80mg的剂量，注输组合物K中的多恩达隆盐酸盐的 浓度为0.666mg/ml，而组合物E的情况下是0.333mg/ml。

这些结果证实对于人，包含多恩达隆盐酸盐、合适的缓冲剂和β- 环糊精衍生物的组合物比不含缓冲剂的同类组合物具有更好的耐受 性。

下面这些非限制性实施例说明本发明。

实施例1

多恩达隆盐酸盐可注射性组合物

使用上述方法制备下面配方的可注射性医药组合物：

多恩达隆盐酸盐(相当于4mg多恩达隆碱)    4.26mg

羟丙基-β-环糊精                       50.00mg

磷酸二氢钠                             15.60mg

甘露糖醇                               8.00mg

水                                     足够量补足1ml

(供制备注射剂)

溶解50mg羟丙基-β-环糊精，15.6mg磷酸二氢钠和8g甘露糖醇 于75％水中制备可注射的注射剂。所得溶液在磁力搅拌下加热至55 ℃，然后加入4.26mg多恩达隆盐酸盐。接着磁力搅拌30分钟，以水 补充溶液至100％最终体积以制备注射剂。用孔隙率为0.22mm的膜过 滤多恩达隆盐酸盐，检测此溶液的透明度，pH值和摩尔渗透压浓度 (osmolality)。

得到以下结果：

混浊度：1.1 NTU(浊度法的混浊度单位)

pH：4.5

摩尔渗透压浓度：311mosmol./kg

如此得到的溶液是透明和等渗的.将它放入121℃消毒蒸锅中35 分钟.它在5℃、25℃和40℃下6个月中是稳定的，而且可稀释于5 ％葡萄糖和0.9％氯化钠溶液中。

实施例2-3

根据实施例1相同的方法制备下述组合物：

实施例2：

多恩达隆盐酸盐(相当于4mg多恩达隆碱)    4.26mg

羟丙基-β-环糊精                       50.00mg

无水磷酸单钠                           12.00mg

甘露糖醇                               8.00mg

水                                     足够量补足1ml

(供制备注射剂)

实施例3：

多恩达隆盐酸盐(相当于1mg多恩达隆碱)    1.065mg

羟丙基-β-环糊精                       50.00mg

无水磷酸单钠                           12.00mg

甘露糖醇                               8.00mg

水                                     足够量补足1ml

(供制备注射剂)

实施例4

多恩达隆盐酸盐注射用药剂单位

如实施例1进行制备总体积为3ml的玻璃细颈瓶中含有1ml多恩 达隆盐酸盐组合物，将它放入121℃消毒蒸锅中灭菌35分钟.

无菌方式封装细颈瓶以构成含4.26mg多恩达隆盐酸盐剂量单 位，其相当于0.4％的多恩达隆碱。