哌嗪基氧代烷基四氢异喹啉及相关类似物
阅读：362发布：2021-07-01
专利汇可以提供哌嗪基氧代烷基四氢异喹啉及相关类似物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 申请 提供了下式所示的哌嗪基 氧 代烷基四氢异喹啉及相关类似物：其中各变量如 说明书 中所述。这类化合物可用于体内外调节配体与组 氨 酸H3受体间的结合，尤其用于 治疗 人、家养伴侣动物和 家畜 所患的各种中央神经系统(CNS)等障碍。本申请提供的化合物既可以单独使用，也可以与一种或多种其他CNS制剂联合使用以加强其他CNS制剂的疗效。本申请还提供了治疗这类障碍的药物组合物和方法，而且还提供了使用这类配体检测组氨酸H3受体(如受体 定位 研究)的方法。，下面是哌嗪基氧代烷基四氢异喹啉及相关类似物专利的具体信息内容。
1.一种下式所示的化合物：
或其药物学上可接受的盐，其中：
n和p独立为0、1、2或3；
m和。独立为1、2或3；
X是CH或N，如果p是0，则X是CH；
R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、单或二(C1-C6烷基)氨基、(C3-C8环烷 基)C0-C2烷基或(3-8元杂环烷基)C0-C2烷基，其中每个基团取代有0-4个独立选自氧代、 硝基、卤素、氨基、氰基、羟基、氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、 C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C3-C6 烷酮、单或二(C1-C6烷基)氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C7环烷基和3-7元 杂环烷基的取代基；
或者R1和R3在一起形成5-7元环烷基或杂环烷基稠环，其中每个基团取代有0-3 个独立选自氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基的取代基；
R2表示0-4个独立选自以下基团的取代基：
(i)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)C0-C2烷基和C1-C6卤代 烷基，或者两个R2基团在一起形成C1-C3亚烷基桥；和
(ii)苯基C0-C4烷基，该基团取代有0-3个独立选自卤素和C1-C6烷基的取代基； 或者
两个R2基团和与其相连的环原子一起形成C3-C7螺环烷基或4-7元螺杂环烷基， 其中每个基团均取代有0-3个独立选自C1-C6烷基的取代基；
R3表示0-4个独立选自C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基的取代基；或者两个R3基团 在一起形成C1-C3亚烷基桥；或者两个R3基团在一起形成5-7元环烷基或杂环烷基稠 环，其中每个基团均取代有0-3个独立选自氧代、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基；
表示苯环或5元或6元杂芳环，其中每个环取代有(i)0或1个Rx，而且 每个环进一步取代有0-3个独立选自Ry的取代基；
Rx是：
(i)卤素、氰基、氨基羰基或COOH；或者
(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、C1-C6 烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)氨基羰基、单或二 (C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、(C3-C10环烷基)-J-C0-C4烷基、(3-10元杂环烷基)-J-C0-C4 烷基、苯基-J-C0-C4烷基、萘基-J-C0-C4烷基或(5-14元杂芳基)-J-C0-C4烷基，其中以上 各基团均取代有0-4个独立选自以下基团的取代基：
(a)氧代、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基和氨基羰基；和
(b)式D-J-E-所代表的基团；
其中：
D表示C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、3-7元杂环烷基、苯 基或5元或6元杂芳基，其中每个基团均取代有0-6个独立选自卤素、氰基、羟基、 氨基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基的取代基；
每个J均独立表示无、O、CH2O、OCH2、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、S(O)m、N(Rz)、 C(＝O)N(Rz)、N(Rz)C(＝O)、N(Rz)S(O)m或S(O)mN(Rz)，其中每个m均独立为0、1或2， 每个Rz均独立为H或C1-C6烷基；和
E表示无或C1-C6烯基或C1-C6烷氧基；以及
每个Ry均独立为氧代、氨基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤 代烷基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、苯基C0-C2烷基或(5元或6元杂芳基)C0-C2 烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中，表示苯环或5元或6元杂芳 环，其中每个环只取代有一个Rx和0或1个选自Ry的取代基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或盐，其中，n是1。
4.根据权利要求1-3之任一所述的化合物或盐，其中，p是1，o是1或2。
5.根据权利要求1-4之任一所述的化合物或盐，其中，R2和R3独立表示0个取 代基或者表示1或2个甲基取代基。
6.根据权利要求1-5之任一所述的化合物或盐，其中，该化合物满足下式：
其中：
n、o和p独立为1或2；
A、B和Y中只有一个是CRx；另外两个独立为CR4或N；
W是CR4或N；
R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)C0-C2烷基或(4-8元杂环 烷基)C0-C2烷基，其中每个基团取代有0-4个独立选自以下基团的取代基：氧代、硝 基、卤素、氨基、氰基、羟基、氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、 C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C3-C6 烷酮、单或二(C1-C6烷基)氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C7环烷基和3-7元 杂环烷基；以及
每个R4独立是氢、氨基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷 基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)氨基、苯基C0-C2烷基或(5 元或6元杂芳基)C0-C2烷基。
7.根据权利要求6所述的化合物或盐，其中该化合物满足下式：
或
其中：
W、Y和Z独立为CR4或N；以及
R5是氢、C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C2烷基或苯基C0-C4烷基。
8.根据权利要求6所述的化合物或盐，其中该化合物满足下式：
9.根据权利要求6所述的化合物或盐，其中该化合物满足下式：
或
其中W是CH或N，Z是N或CR4。
10.根据权利要求6所述的化合物或盐，其中该化合物满足下式：
其中R5是氢、C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C2烷基或苯基C0-C4烷基。
11.根据权利要求6所述的化合物或盐，其中该化合物满足下式之一：
或
其中：
Rx是：
(i)卤素、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6 烷基)氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)氨基羰基；或者
(ii)C1-C8烷基、C3-C8环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、萘基或5-10元杂芳基， 其中各基团取代有0-3个独立选自以下基团的取代基：
(a)羟基、氰基、卤素和氧代；和
(b)C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8氰基烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷 氧基、C1-C8烷硫基、C2-C8烷基醚、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)氨基C0-C4 烷基、单或二(C1-C6烷基)氨基磺酰基、苯氧基、苯基和4-7元杂环烷基、其中各基团 没有被取代或者取代有1个或2个独立选自氧代、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基；
R4是氢、氨基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6 烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)氨基、苯基C0-C2烷基或(5元或6元杂 芳基)C0-C2烷基；以及
R5是氢或C1-C6烷基。
12.根据权利要求11所述的化合物或盐，其中：
Rx是单或二(C1-C6烷基)氨基、4-7元杂环烷基、苯基、萘基或5-10元杂芳基，其 中各基团取代有0-3个独立选自以下基团的取代基：
(a)羟基、氰基、卤素和氧代；和
(b)C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8氰基烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷 氧基、C1-C8烷硫基、C2-C8烷基醚、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)氨基C0-C4 烷基、单或二(C1-C6烷基)氨基磺酰基、苯氧基、苯基和4-7元杂环烷基，其中各基团 没有被取代或者取代有1个或2个独立选自氧代、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；以及
R1是C3-C8环烷基C0-C2烷基、4-7元杂环烷基或C2-C8烷基，其中各基团没有被 取代或者取代有1个或2个独立选自C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基。
13.根据权利要求6所述的化合物或盐，其中：
Rx是：
(i)C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)氨基磺酰基，或者单或 二(C1-C6烷基)氨基羰基；或者
(ii)苯基或5元或6元杂芳基，其中每个基团取代有0-3个独立选自以下基团的 取代基：卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、 单或二(C1-C6烷基)氨基磺酰基和单或二(C1-C6烷基)氨基羰基；
R4是氢；以及
R5是氢。
14.根据权利要求6-11之任一所述的化合物或盐，其中，Rx是苯基、吡啶基或嘧 啶基，其中每个基团均取代有一个选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4 烷酰基的取代基。
15.根据权利要求6-12之任一所述的化合物或盐，其中，R1是C3-C6烷基或(C3-C6 环烷基)C0-C2烷基。
16.根据权利要求15所述的化合物或盐，其中，R1是异丙基、环丁基、环戊基或 环己基。
17.根据权利要求1-5之任一所述的化合物或盐，其中，该化合物满足下式：
或
其中和各为5元杂芳基，其中
U是N或C；和
V、Q和Y独立选自CRx、CR4、N、NRx、NR4、O和S，其中：
(i)V、Q和Y中至少一个是N、NRx、NR4、O或S；
(ii)V、Q和Y中至多一个是O或S；以及
(iii)V、Q和Y中只有一个含有Rx部分；
n、o和p独立为1或2；
R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)C0-C2烷基或(3-8元杂环 烷基)C0-C2烷基，其中每个基团取代有0-4个独立选自以下基团的取代基：氧代、硝 基、卤素、氨基、氰基、羟基、氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、 C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C3-C6 烷酮、单或二(C1-C6烷基)氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C7环烷基和3-7元 杂环烷基；以及
各R4独立是氢、氨基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、 C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基或单或二(C1-C6烷基)氨基。
18.根据权利要求16所述的化合物或盐，其中：
是
或
19.根据权利要求18所述的化合物或盐，其中，该化合物满足下式：
或
20.根据权利要求16所述的化合物或盐，其中：
是
或
21.根据权利要求18-20之任一所述的化合物或盐，其中：
Rx是：
(i)卤素、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6 烷基)氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)氨基羰基；或
(ii)C1-C8烷基、C3-C8环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、萘基或5-10元杂芳基， 其中各基团取代有0-3个独立选自以下基团的取代基：
(a)羟基、氰基、卤素和氧代；和
(b)C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8氰基烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷 氧基、C1-C8烷硫基、C2-C8烷基醚、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)氨基C0-C4 烷基、单或二(C1-C6烷基)氨基磺酰基、苯氧基、苯基和4-7元杂环烷基，其中各基团 没有被取代或者取代有1个或2个独立选自氧代、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基； 以及
R4是氢、氨基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6 烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)氨基、苯基C0-C2烷基或(5元或6元杂 芳基)C0-C2烷基。
22.根据权利要求21所述的化合物或盐，其中：
Rx是单或二(C1-C6烷基)氨基、4-7元杂环烷基、苯基、萘基或5-10元杂芳基，其 中各基团取代有0-3个独立选自以下基团的取代基：
(a)羟基、氰基、卤素和氧代；和
(b)C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8氰基烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷 氧基、C1-C8烷硫基、C2-C8烷基醚、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)氨基C0-C4 烷基、单或二(C1-C6烷基)氨基磺酰基、苯氧基、苯基和4-7元杂环烷基，其中各基团 没有被取代或者取代有1个或2个独立选自氧代、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基； 以及
R1是C3-C8环烷基C0-C2烷基、4-7元杂环烷基或C2-C8烷基，其中各基团没有被 取代或者取代有1个或2个独立选自C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基。
23.根据权利要求17-21之任一所述的化合物或盐，其中：
Rx是：
(i)C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)氨基磺酰基或者单或二 (C1-C6烷基)氨基羰基；或者
(ii)苯基或5元或6元杂芳基，其中每个基团取代有0-3个独立选自以下基团的 取代基：卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、 单或二(C1-C6烷基)氨基磺酰基和单或二(C1-C6烷基)氨基羰基；以及
R4是氢。
24.根据权利要求17-23之任一所述的化合物或盐，其中，Rx是苯基、吡啶基或嘧 啶基，其中每个基团取代有一个选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4 烷酰基的取代基。
25.根据权利要求17-24之任一所述的化合物或盐，其中，R1是C3-C6烷基或(C3-C6 环烷基)C0-C2烷基。
26.根据权利要求25所述的化合物或盐，其中，R1是异丙基、环丁基、环戊基或 环己基。
27.根据权利要求1-5之任一所述的化合物或盐，其中，该化合物满足下式：
其中：
n、o和p独立为1或2；
A、B和Y中只有一个是CRx；另外两个独立为CR4或N；
W是CR4或N；
R1是C1-C6氨基烷基、单或二(C1-C6烷基)氨基C0-C2烷基、取代有氨基或单或二 (C1-C6烷基)氨基的(C3-C8环烷基)C0-C2烷基，或者含氮的(3-8元杂环烷基)C0-C2烷基， 其中每个基团取代有0-4个独立选自以下基团的取代基：氧代、硝基、卤素、氨基、 氰基、羟基、氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6 卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C3-C6烷酮、单或二(C1-C6 烷基)氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C7环烷基和3-7元杂环烷基；以及
各R4均独立为氢、氨基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷 基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)氨基、苯基C0-C2烷基或(5 元或6元杂芳基)C0-C2烷基。
28.根据权利要求27所述的化合物或盐，其中，该化合物满足下式：
或
其中：
W、Y和Z独立为CR4或N；以及
R5是氢、C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C2烷基或苯基C0-C4烷基。
29.根据权利要求27所述的化合物或盐，其中，该化合物满足下式：
30.根据权利要求27所述的化合物或盐，其中，该化合物满足下式：
或
其中W是CH或N，Z是N或CR4。
31.根据权利要求27所述的化合物或盐，其中，该化合物满足下式：
其中R5是氢、C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C2烷基或苯基C0-C4烷基。
32.根据权利要求27所述的化合物或盐，其中，该化合物满足下式之一：
或
其中，
Rx是：
(i)卤素、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6 烷基)氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)氨基羰基；或
(ii)C1-C8烷基、C3-C8环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、萘基或5-10元杂芳基， 其中各基团取代有0-3个独立选自以下基团的取代基：
(a)羟基、氰基、卤素和氧代；和
(b)C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8氰基烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷 氧基、C1-C8烷硫基、C2-C8烷基醚、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)氨基C0-C4 烷基、单或二(C1-C6烷基)氨基磺酰基、苯氧基、苯基和4-7元杂环烷基，其中各基团 没有被取代或者取代有1个或2个独立选自氧代、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；
R4是氢、氨基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6 烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)氨基、苯基C0-C2烷基或(5元或6元杂 芳基)C0-C2烷基；以及
R5是氢或C1-C6烷基。
33.根据权利要求32所述的化合物或盐，其中，Rx是单或二(C1-C6烷基)氨基、4-7 元杂环烷基、苯基、萘基或5-10元杂芳基，其中各基团取代有0-3个独立选自以下基 团的取代基：
(a)羟基、氰基、卤素和氧代；和
(b)C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8氰基烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷 氧基、C1-C8烷硫基、C2-C8烷基醚、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)氨基C0-C4 烷基、单或二(C1-C6烷基)氨基磺酰基、苯氧基、苯基和4-7元杂环烷基，其中各基团 没有被取代或者取代有1个或2个独立选自氧代、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基。
34.根据权利要求27所述的化合物或盐，其中，
Rx是：
(i)C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)氨基磺酰基或单或二 (C1-C6烷基)氨基羰基；或者
(ii)苯基或5元或6元杂芳基，其中每个基团取代有0-3个独立选自以下基团的 取代基：卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、 单或二(C1-C6烷基)氨基磺酰基和单或二(C1-C6烷基)氨基羰基；
R4是氢；以及
R5是氢。
35.根据权利要求27所述的化合物或盐，其中，该化合物满足下式：
或
其中和各为5元杂芳基，其中：
U是N或C；和
V、Q和Y独立选自CRx、CR4、N、NRx、NR4、O和S，其中：
(i)V、Q和Y中至少一个是N、NRx、NR4、O或S；
(ii)V、Q和Y中至多一个是O或S；以及
(iii)V、Q和Y中只有一个含有Rx部分；
n、o和p独立为1或2；
R1是C1-C6氨基烷基、单或二(C1-C6烷基)氨基C0-C2烷基、取代有氨基或单或二 (C1-C6烷基)氨基的(C3-C8环烷基)C0-C2烷基，或者含氮的(3-8元杂环烷基)C0-C2烷基， 其中每个基团取代有0-4个独立选自以下基团的取代基：氧代、硝基、卤素、氨基、 氰基、羟基、氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6 卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C3-C6烷酮、单或二(C1-C6 烷基)氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C7环烷基和3-7元杂环烷基；以及
各R4均独立为氢、氨基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷 基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)氨基。
36.根据权利要求35所述的化合物或盐，其中，
是
或
37.根据权利要求35所述的化合物或盐，其中，
是
或
38.根据权利要求35-37之任一所述的化合物或盐，其中，
Rx是：
(i)卤素、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6 烷基)氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)氨基羰基；或
(ii)C1-C8烷基、C3-C8环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、萘基或5-10元杂芳基， 其中各基团取代有0-3个独立选自以下基团的取代基：
(a)羟基、氰基、卤素和氧代；和
(b)C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8氰基烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷 氧基、C1-C8烷硫基、C2-C8烷基醚、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)氨基C0-C4 烷基、单或二(C1-C6烷基)氨基磺酰基、苯氧基、苯基和4-7元杂环烷基，其中各基团 没有被取代或者取代有1个或2个独立选自氧代、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；以及
R4是氢、氨基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6 烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)氨基、苯基C0-C2烷基或(5元或6元杂 芳基)C0-C2烷基。
39.根据权利要求38所述的化合物或盐，其中，
Rx是单或二(C1-C6烷基)氨基、4-7元杂环烷基、苯基、萘基或5-10元杂芳基，其 中各基团取代有0-3个独立选自以下基团的取代基：
(a)羟基、氰基、卤素和氧代；和
(b)C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8氰基烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷 氧基、C1-C8烷硫基、C2-C8烷基醚、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)氨基C0-C4 烷基、单或二(C1-C6烷基)氨基磺酰基、苯氧基、苯基和4-7元杂环烷基，其中各基团 没有被取代或者取代有1个或2个独立选自氧代、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基。
40.根据权利要求38所述的化合物或盐，其中，
Rx是：
(i)C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)氨基磺酰基或单或二 (C1-C6烷基)氨基羰基；或
(ii)苯基或5元或6元杂芳基，其中每个基团取代有0-3个独立选自以下基团的 取代基：卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、 单或二(C1-C6烷基)氨基磺酰基和单或二(C1-C6烷基)氨基羰基；和
R4是氢。
41.根据权利要求27-40之任一所述的化合物或盐，其中Rx是苯基、吡啶基或嘧 啶基，其中每个基团取代有一个选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4 烷酰基的取代基。
42.根据权利要求27-41之任一所述的化合物或盐，其中，R1是二(C1-C6烷基)氨 基或含氮的5-7元杂环烷基。
43.根据权利要求42所述的化合物或盐，其中，R1是二甲基氨基、二乙基氨基或 哌啶-1-基。
44.根据权利要求1-43之任一所述的化合物或盐，其中，使用组氨酸诱导的H3 受体GTP结合试验确定，该化合物的Ki值等于或小于1微摩尔。
45.根据权利要求44所述的化合物或盐，其中，使用组氨酸诱导的H3受体GTP 结合试验确定，该化合物的Ki值等于或小于100纳摩尔。
46.一种药物组合物，其包含至少一种如权利要求1-45之任一所述的化合物或盐 和生理学上可接受的载体或赋形剂。
47.根据权利要求46所述的药物组合物，其中，该组合物被制成液体注射剂、气 雾剂、乳膏剂、凝胶剂、丸剂、胶囊剂、糖浆剂或透皮贴剂。
48.一种用于治疗患者的H3受体调节应答性病症的方法，其包括给患者使用如权 利要求1-45之任一所述的治疗有效量的化合物或盐，从而使患者的病症得以缓解的步 骤。
49.根据权利要求48所述的方法，其中，该化合物表现出H3受体拮抗剂活性。
50.根据权利要求48或49所述的方法，其中，所述病症是注意力缺乏症、注意力 缺乏多动障碍、痴呆症、精神分裂症、认知障碍、癫痫症、偏头痛、白天过度嗜睡、 倒班工作睡眠障碍、时差症、发作性睡病、睡眠呼吸暂停症、过敏性鼻炎、眩晕症、 运动病、记忆障碍或帕金森病。
51.根据权利要求48或49所述的方法，其中，所述病症是肥胖症、进食障碍或糖 尿病。
52.根据权利要求48-51之任一所述的方法，其中，所述患者是人。
53.根据权利要求1-45之任一所述的化合物或盐，其中，所述化合物或盐被放射 性标记。
54.一种确定样品内H3受体存在与否的方法，其包括以下步骤：
(a)在能使如权利要求1-45之任一所述的化合物或盐与H3受体结合的条件下， 使样品与该化合物或盐发生接触；和
(b)检测与H3受体结合的化合物或盐的水平，从而确定样品中H3受体是否存 在。
55.根据权利要求54所述的方法，其中，所述化合物被放射性标记，所述检测步 骤包括：
(i)将未结合化合物与结合化合物分开；和
(ii)检测样品中结合化合物是否存在。
56.一种带有包装的药物制剂，其包括：
(a)装在容器内的如权利要求46所述的药物组合物；和
(b)指导如何使用该组合物治疗患者H3受体调节应答性病症的说明书。
57.根据权利要求56所述的带有包装的药物制剂，其中，所述病症是注意力缺乏 症、注意力缺乏多动障碍、痴呆症、精神分裂症、认知障碍、癫痫症、偏头痛、白天 过度嗜睡、倒班工作睡眠障碍、时差症、发作性睡病、睡眠呼吸暂停症、过敏性鼻炎、 眩晕症、运动病、记忆障碍或帕金森病。
58.根据权利要求56所述的带有包装的药物制剂，其中，所述病症是肥胖症、进 食障碍或糖尿病。
59.权利要求1-45之任一所述的化合物或盐在制造用于治疗H3受体调节应答性病 症的药物方面的应用。
60.根据权利要求59所述的应用，其中，所述病症是注意力缺乏症、注意力缺乏 多动障碍、痴呆症、精神分裂症、认知障碍、癫痫症、偏头痛、白天过度嗜睡、倒班 工作睡眠障碍、时差症、发作性睡病、睡眠呼吸暂停症、过敏性鼻炎、眩晕症、运动 病、记忆障碍或帕金森病。
61.根据权利要求59所述的应用，其中，所述病症是肥胖症、进食障碍或糖尿病。
技术领域
背景技术
[0003]激素和神经递质常常通过活细胞表面的特异性受体蛋白来调节众多生物 功能。其中许多受体通过激活偶联的鸟苷三磷酸结合蛋白(G蛋白)进行细胞内信号 转导；这类受体通称为G蛋白偶联受体或GPCRs。GPCRs在调节细胞和器官功能方面 的这一重要功能吸引研究者们致力于将这些受体作为新药物制剂攻击目标的研究中。
[0004]组氨酸是一种通过特异性细胞表面GPCRs进行信号转导的多功能化学递 质。目前已鉴定出四种组氨酸受体亚型：H1、H2、H3和H4。组氨酸H3受体是最早在 中央神经系统内发现的突触前GPCR，但在周围的神经系统内也发现有少量组氨酸H3 受体存在。已经报道，在各种机体内均有编码H3受体的基因，包括人在内(见Lovenberg 等(1999)Molecular Pharmacology 55：1101-07)，而且有可能是该基因的选择性剪接 导致多种亚型出现。组氨酸H3受体是自受体或异受体，激活后，促使大脑神经元释放 的神经递质(包括组氨酸、乙酰胆碱、去甲肾上腺素和谷氨酸盐)减少。组氨酸H3受 体参与调节睡眠和清醒、摄食和记忆等过程。
[0005]组氨酸H3受体拮抗剂会促进脑中组氨酸和其他神经递质的合成与释放 量增加，使清醒(wakefulness)时间延长、认知过程改善、摄食量下降，以及前庭反 射恢复正常。这类拮抗剂例如可用于治疗中央神经系统紊乱，如阿尔茨海默氏病、帕 金森病、精神分裂症、情绪和注意力变化包括注意力缺乏多动障碍和注意力缺乏症， 记忆和学习障碍、认知障碍(如精神病理学范畴的轻度认知障碍和认知缺陷)、癫痫症、 偏头痛、睡眠和清醒调节相关性障碍，以及用于治疗和预防肥胖、进食障碍、糖尿病、 运动病和过敏性鼻炎等病症。
[0006]因此，需要开发新的H3受体调节剂。本发明可实现这一需求，并提供其 他相关有益效果。
发明内容
[0007]某些方面，本发明提供下式I所示的哌嗪基氧代烷基四氢异喹啉和这类 化合物的药物学上可接受的盐、溶剂化物和酯。式I
式I中：
n和p独立为0、1、2或3；
m和o独立为1、2或3；
X是CH或N，如果p是0，则X是CH；
R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、单或二(C1-C6烷基)氨基、(C3-C8环烷 基)C0-C2烷基或(3-8元杂环烷基)C0-C2烷基，其中每个基团可被任意取代，优选地取代 有0-4个独立选自氧代、硝基、卤素、氨基、氰基、羟基、氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6 烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷基醚、 C1-C6烷酰基、C3-C6烷酮、单或二(C1-C6烷基)氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C7 环烷基和3-7元杂环烷基的取代基；
或者R1和R3在一起(和与它们相连的环原子一起)形成5-7元环烷基或杂环烷基 稠环，其中每个基团可被任意取代，优选地取代有0-3个独立选自氧代、C1-C6烷基、 C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基的取代基；
R2表示所示环上的任意取代基；优选地表示0-4个独立选自以下基团的取代基：
(i)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)C0-C2烷基和C1-C6卤代 烷基，或者两个R2基团在一起形成C1-C3亚烷基桥；和
(ii)苯基C0-C4烷基，该基团取代有0-3个独立选自卤素和C1-C6烷基的取代基； 或者
两个R2基团和与其相连的环原子一起形成C3-C7螺环烷基或4-7元螺杂环烷基， 其中每个基团均取代有0-3个独立选自C1-C6烷基的取代基；
R3表示所在环上的任意取代基；优选地表示0-4个独立选自C1-C6烷基和C1-C6 卤代烷基的取代基；或者两个R3基团在一起形成C1-C3亚烷基桥；或者两个R3基团在 一起形成5-7元环烷基或杂环烷基稠环，其中每个基团均取代有0-3个独立选自氧代、 C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基；
表示苯环或5元或6元杂芳环，其中每个环均可被任意取代，优选地取代 有(i)0或1个Rx和(ii)0-3个独立选自Ry的取代基；
Rx是：
(i)卤素、氰基、氨基羰基或COOH；或者
(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、C1-C6 烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)氨基羰基、单或二 (C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、(C3-C10环烷基)-J-C0-C4烷基、(3-10元杂环烷基)-J-C0-C4 烷基、苯基-J-C0-C4烷基、萘基-J-C0-C4烷基或(5-14元杂芳基)-J-C0-C4烷基，其中以上 各基团均取代有0-4个独立选自以下基团的取代基：
(a)氧代、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基和氨基羰基；和
(b)式D-J-E-所代表的基团；
其中：
D表示C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、3-7元杂环烷基、苯 基或5元或6元杂芳基，其中每个基团均取代有0-6个独立选自卤素、氰基、羟基、 氨基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基的取代基；
每个J均独立表示无、O、CH2O、OCH2、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、S(O)m、N(Rz)、 C(＝O)N(Rz)、N(Rz)C(＝O)、N(Rz)S(O)m或S(O)mN(Rz)，其中每个m均独立为0、1或2， 每个Rz均独立为H或C1-C6烷基；和
E表示无或C1-C6烯基或C1-C6烷氧基；以及
每个Ry均独立为氧代、氨基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤 代烷基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、苯基C0-C2烷基或(5元或6元杂芳基)C0-C2 烷基。
式I中：
n和p独立为0、1、2或3；
m和o独立为1、2或3；
X是CH或N，如果p是0，则X是CH；
R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、单或二(C1-C6烷基)氨基、(C3-C8环烷 基)C0-C2烷基或(3-8元杂环烷基)C0-C2烷基，其中每个基团可被任意取代，优选地取代 有0-4个独立选自氧代、硝基、卤素、氨基、氰基、羟基、氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6 烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷基醚、 C1-C6烷酰基、C3-C6烷酮、单或二(C1-C6烷基)氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C7 环烷基和3-7元杂环烷基的取代基；
或者R1和R3在一起(和与它们相连的环原子一起)形成5-7元环烷基或杂环烷基 稠环，其中每个基团可被任意取代，优选地取代有0-3个独立选自氧代、C1-C6烷基、 C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基的取代基；
R2表示所示环上的任意取代基；优选地表示0-4个独立选自以下基团的取代基：
(i)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)C0-C2烷基和C1-C6卤代 烷基，或者两个R2基团在一起形成C1-C3亚烷基桥；和
(ii)苯基C0-C4烷基，该基团取代有0-3个独立选自卤素和C1-C6烷基的取代基； 或者
两个R2基团和与其相连的环原子一起形成C3-C7螺环烷基或4-7元螺杂环烷基， 其中每个基团均取代有0-3个独立选自C1-C6烷基的取代基；
R3表示所在环上的任意取代基；优选地表示0-4个独立选自C1-C6烷基和C1-C6 卤代烷基的取代基；或者两个R3基团在一起形成C1-C3亚烷基桥；或者两个R3基团在 一起形成5-7元环烷基或杂环烷基稠环，其中每个基团均取代有0-3个独立选自氧代、 C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基；
表示苯环或5元或6元杂芳环，其中每个环均可被任意取代，优选地取代 有(i)0或1个Rx和(ii)0-3个独立选自Ry的取代基；
Rx是：
(i)卤素、氰基、氨基羰基或COOH；或者
(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、C1-C6 烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)氨基羰基、单或二 (C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、(C3-C10环烷基)-J-C0-C4烷基、(3-10元杂环烷基)-J-C0-C4 烷基、苯基-J-C0-C4烷基、萘基-J-C0-C4烷基或(5-14元杂芳基)-J-C0-C4烷基，其中以上 各基团均取代有0-4个独立选自以下基团的取代基：
(a)氧代、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基和氨基羰基；和
(b)式D-J-E-所代表的基团；
其中：
D表示C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、3-7元杂环烷基、苯 基或5元或6元杂芳基，其中每个基团均取代有0-6个独立选自卤素、氰基、羟基、 氨基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基的取代基；
每个J均独立表示无、O、CH2O、OCH2、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、S(O)m、N(Rz)、 C(＝O)N(Rz)、N(Rz)C(＝O)、N(Rz)S(O)m或S(O)mN(Rz)，其中每个m均独立为0、1或2， 每个Rz均独立为H或C1-C6烷基；和
E表示无或C1-C6烯基或C1-C6烷氧基；以及
每个Ry均独立为氧代、氨基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤 代烷基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、苯基C0-C2烷基或(5元或6元杂芳基)C0-C2 烷基。
[0008]在某些方面，本文提供的哌嗪基氧代烷基四氢异喹啉是组氨酸H3受体 调节剂，根据组氨酸诱导H3受体GTP结合试验确定，它对组氨酸H3受体，优选为 人H3受体的Ki不超过4微摩尔、1微摩尔、500纳摩尔、100纳摩尔、50纳摩尔或 10纳摩尔。
[0010]在某些方面，本发明进一步提供药物组合物，其包含至少一种本文所述 的哌嗪基氧代烷基异喹啉和生理学上可接受的载体或赋形剂。
[0011]在另外一些方面，本发明提供了调节H3受体活性的方法，其包括：将 表达H3受体的细胞(神经元)与本文所述的至少一种H3受体调节剂接触。这种接触 可以在体内或体外进行，体外进行接触时使用的化合物浓度应足以改变H3受体GTP 结合。
[0012]本发明进一步提供治疗能对H3受体调节作出应答的病症(以下称“H3受 体调节应答性病症”)的方法，其包括给患者给用至少一种治疗有效量的H3受体调节 剂。这类病症例如包括：注意力缺乏症、注意力缺乏多动障碍、痴呆症、精神分裂症、 认知障碍(包括轻度认知障碍)、癫痫症、偏头痛、白天过度嗜睡(EDS)和相关障碍 如倒班工作睡眠障碍、时差症、发作性睡病、睡眠呼吸暂停症、过敏性鼻炎、眩晕症、 运动病、记忆障碍如阿尔茨海默氏病、帕金森病、肥胖症、进食障碍和糖尿病。
[0013]在另外一些方面，本发明提供了确定样品内H3受体存在与否的方法， 其包括：(a)在能使H3受体调节剂与H3受体结合的条件下，使样品与本文所述的 H3受体调节剂发生接触；和(b)检测与H3受体结合的H3调节剂水平。
[0015]在另一方面，本发明提供了制备本文所述化合物(包括中间体)的方法。
[0016]参照以下详细说明，本发明的这些和其他方面将会显而易见。
具体实施方式
[0017]如上所述，本发明提供了哌嗪基氧代烷基四氢异喹啉及相关类似物。这 类化合物可在体内或体外使用以在各种不同情况下调节H3受体的活性。术语
[0018]本文化合物一般采用标准命名法描述。应当理解，具有不对称中心的化 合物包括其所有的光学异构体及其混合物(除非另外指明)。另外，具有碳碳双键的 化合物可以是Z型或E型，除非另外指明，本发明包括这些化合物的所有异构形式。 一种化合物具有各种不同的互变异构体形式时，所列举的化合物并不限于任何一种具 体的互变异构体，而是要涵盖所有互变异构体形式。本文中某些化合物用含有变量(如 R1、X、n)的通式表示。除非另外指明，该化学式中各个变量均独立定义，化学式中 出现不止一次的任何变量在每次出现时均被独立定义。
[0019]本文中，术语“哌嗪基氧代烷基四氢异喹啉及相关类似物”涵盖式I所 示的所有化合物(还有式II-V及其亚式所示化合物)，其中包括这些化合物的任何对 映异构体、外消旋体和立体异构体，以及这些化合物的药物学上可接受的盐、溶剂化 物和酯。
[0020]本文列举的化合物的“药物学上可接受的盐”是指在接触人或动物组织 时不会产生过高毒性或致癌性并且最好不会出现发炎、过敏性反应或者其他问题或并 发症的酸式盐或碱式盐。这类盐包括碱性残基如胺的无机和有机酸式盐，以及酸性残 基如羧酸的碱金属盐或有机盐。在盐形成时使用的具体的药物学上可接受的阴离子来 自：包括但不限于乙酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、 酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二氢氯化物、二磷酸 盐、依地酸盐、乙基琥珀酸盐(estolate)、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸 盐、谷氨酸盐、羟基乙酸盐、α-羟乙酰对氨基苯砷酸盐、己基间苯二酚盐 (hexylresorcinate)、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸、氢氯酸、氢碘酸、羟基马来酸 盐、羟基萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸、马来酸、扁 桃酸盐、甲基溴、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘 酸盐、泛酸盐、苯乙酸盐、磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、 次醋酸盐、琥珀酸盐、氨基磺酸盐、对氨基苯磺酸盐、硫酸盐、磺酸盐，其包括苯磺 酸盐、樟脑磺酸盐、乙烷-1，2-二磺酸盐、乙烷磺酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、甲烷磺酸 盐、三氟甲烷磺酸盐和对甲苯磺酸盐，鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐和三乙碘化物。 同样，用来生成盐的药物学上可接受的阳离子来自：包括但不限于铵、双苄基乙撑二 胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙撑二胺、葡甲胺、普鲁卡因，以及金属，如铝、 钙、锂、镁、钾、钠和锌。本领域的普通技术人员清楚，本文提供的化合物还具有其 他药物学上可接受的盐。一般来说，药物学上可接受的酸式或碱式盐可通过任何传统 的化学方法从含有碱性部分或酸性部分的母体化合物合成。简单来说就是，将这些化 合物的游离的酸或碱形式与按化学计量定量的合适的碱或酸置于水或有机溶剂或者两 者的混合物中反应，即可制备出这些盐；一般来说，最好使用乙醚、醋酸乙酯、乙醇、 甲醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
[0021]显而易见，本文提出的每一种化合物都可以(但不是必须)制成溶剂化 物(如水合物)或非共价复合物。此外，这些化合物的各种不同的晶型和多形体也都 包含在本发明的范围内。而且本文还提供了所列举化学式所示化合物的前体药物。“前 体药物”是指这类化合物不能完全满足本文所述化合物的结构要求，但在患者施用后 经体内修饰可生成本文所提供化学式的化合物。例如，前体药物可以是本文所提供化 合物的乙酰化衍生物。前体药物包括的化合物中，连在任何基团上的羟基、胺基或巯 基会在哺乳动物受治对象使用后，被切除而分别形成游离的羟基、氨基或巯基。前体 药物例如包括但不限于本文所提供化合物中的醇和胺官能团的乙酸盐、甲酸盐和安息 香酸盐衍生物。本文所提供化合物的前体药物的制备：将本文所提供化合物中的官能 团按一定方法进行修饰，修饰部分在体内被切除，生成母体化合物。
[0022]本文使用的术语“烷基”是指直链或支链饱和脂肪烃。烷基包括含有1-8 个碳原子(C1-C8烷基)、1-6个碳原子(C1-C6烷基)和1-4个碳原子(C1-C4烷基) 的基团，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、 异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。“C0-C4烷基”是指单个共价 键(C0)或含1-4个碳原子的亚烷基。
[0023]“亚烷基”是指二价烷基。C1-C4亚烷基是指含1-4个碳原子的亚烷基。 C0-C4亚烷基是指单个共价键或含有1-4个碳原子的亚烷基。
[0024]“烯基”是指含有至少一个不饱和碳碳双键的直链或支链烯烃基团。烯 基包括分别含有2-8个、2-6个或2-4个碳原子的C2-C8烯基、C2-C6烯基和C2-C4烯基， 如乙烯基、烯丙基、异丙烯基。“炔基”是指具有一个或多个不饱和碳碳键、其中至 少一个碳碳键为三键的直链或支链炔烃基团。炔基包括分别含有2-8个、2-6个或2-4 个碳原子的C2-C8炔基、C2-C6炔基和C2-C4炔基。
[0025]“环烷基”是指含有一个或多个饱和和/或部分饱和环、所有成环原子均 为碳原子的基团，如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、金刚烷基、 十氢萘烷基、八氢茚基，以及前述这些基团的部分饱和的变体，如环己烯基。环烷基 不含芳香环或杂环。“(C3-C8环烷基)C0-C2烷基”是通过单个共价键或与亚甲基或亚 乙基相连的C3-C8环烷基。
[0026]本文中“烷氧基”是指通过氧桥连接的烷基。烷氧基包括分别含1-8个 或1-4个碳原子的C1-C8烷氧基和C1-C4烷氧基。甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、 正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧 基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基均为具体的烷氧基。与此类似，“烷 硫基”是指通过硫桥连接的烷基。
[0027]本文中，“氧代”是指形成羰基(C＝O)的碳原子的氧取代基。非芳香 碳原子上的氧代取代基使-CH2-变成-C(＝O)-。芳香碳原子的氧代取代基使-CH-变成 -C(＝O)-并且可丧失芳香性。
[0028]“烷酰基”是指酰基(如-(C＝O)-烷基)，其中碳原子呈线性或支链烷基 排列，并通过羰基中的碳原子相连。烷酰基具有所标明数目的碳原子，其中羰基中的 碳算在该碳原子数目中。例如，C2烷酰基是指化学式为-(C＝O)CH3的乙酰基；“C1烷 酰基”是指-(C＝O)H。烷酰基例如包括分别含1-8个、1-6个或1-4个碳原子的C1-C8 烷酰基、C1-C6烷酰基和C1-C4烷酰基。
[0029]“烷酮”是指碳原子呈线性或支链烷基排列的酮基。“C3-C8烷酮”、“C3-C6 烷酮”和“C3-C4烷酮”是指分别含3-8个、3-6个或3-4个碳原子的烷酮。例如，C3 烷酮基的结构为-CH2-(C＝O)-CH3。
[0030]与之类似，“烷基醚”是指线性或有分支的醚取代基(即带有烷氧基取 代基的烷基)。烷基醚基团包括分别含有2-8个、2-6个或2-4个碳原子的C2-C8烷基 醚基、C2-C6烷基醚基和C2-C4烷基醚基。C2烷基醚的结构为-CH2-O-CH3。
[0031]“烷氧基羰基”是指通过酮桥(-(C＝O)-)连接的烷氧基(即具有结构通 式-C(＝O)-O-烷基的基团)。烷氧基羰基包括烷基部分中分别含有1-8个、1-6个或1-4 个碳原子的C1-C8、C1-C6和C1-C4烷氧基羰基(即酮桥中的碳原子不包括在标示的碳 原子数中)。“C1烷氧基羰基”是指-C(＝O)-O-CH3；C3烷氧基羰基是指 -C(＝O)-O-(CH2)2CH3或-C(＝O)-O-(CH)(CH3)2。
[0032]“烷基磺酰基”是指如式-(SO2)-烷基所示的基团，其中硫原子是连接点。 烷基磺酰基例如包括分别含有1-6个或1-4个碳原子的C1-C6烷基磺酰基和C1-C4烷基 磺酰基。
[0033]“氨基磺酰基”是指如式-(SO2)-NH2所示的基团，其中硫原子是连接点。 “单或二(C1-C6烷基)氨基磺酰基”是指满足式-(SO2)-NR2的基团，其中硫原子是连接 点，一个R是C1-C6烷基，另一个R是氢或独立选择的C1-C6烷基。
[0034]“氨基羰基”是指酰胺基团(即-(C＝O)NH2)。“单或二(C1-C6烷基)氨 基羰基”是指如式-(C＝O)-N(R)2所示的基团，其中羰基是连接点，一个R是C1-C6烷 基，另一个R是氢或独立选择的C1-C6烷基。
[0035]“烷基氨基”是指结构通式为-NH-烷基或-N(烷基)(烷基)的仲胺和叔胺， 其中每个烷基独立选自烷基、环烷基和(环烷基)烷基。这些基团例如包括单和二(C1-C8 烷基)氨基，其中各C1-C8烷基可以相同或不同，例如还包括单和二(C1-C6烷基)氨基和 单和二(C1-C4烷基)氨基。
[0036]“烷基氨基烷基”是指通过亚烷基连接的烷基氨基(即结构通式为-亚烷 基-NH-烷基或-亚烷基-N(烷基)(烷基)的基团)，其中各烷基均独立选自烷基、环烷基 和(环烷基)烷基。烷基氨基烷基例如包括单和二(C1-C8烷基)氨基C1-C4烷基。“单或二 (C1-C8烷基)氨基C0-C4烷基”是指通过单个共价键或C1-C4亚烷基连接的单或二(C1-C8 烷基)氨基。有代表性的烷基氨基烷基如下所示：
[0037]显然，在含有环烷基和(环烷基)烷基(如(C3-C7环烷基)C0-C6烷基)时， “烷基氨基”和“烷基氨基烷基”中使用的“烷基”定义与所有其他含烷基的基团所 使用的“烷基”定义是不同的。
[0038]“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
[0039]“卤代烷基”是指取代有一个或多个卤素原子的基团(如含有1-4个碳 原子的C1-C4卤代烷基)。卤代烷基例如包括但不限于单、二或三氟甲基；单、二或 三氯甲基；单、二或三氯甲基；单、二、三、四或五氟乙基；单、二、三、四或五氯 乙基和1，2，2，2-四氟-1-三氟甲基-乙基。典型的卤代烷基是三氟甲基和二氟甲基。“卤 代烷氧基”是指如上定义的通过氧桥连接的卤代烷基。“C1-C4卤代烷氧基”含有1-4 个碳原子。
[0040]不在两个字母或符号之间的短线(“-”)是指取代基的连接点。例如-COOH 表示通过碳原子连接。
[0041]本文中，“杂原子”是指氧、硫或氮。
[0042]“碳环”或“碳环基”包含至少一个完全由碳碳键形成的环(本文中称 为碳环)，而且不含杂环。某些有代表性的碳环是如上所述的环烷基。另一些碳环是 芳基(即含有至少一个芳香环)。
[0043]“杂环”或“杂环基”含有1-3个稠环、侧环或螺环，其中至少一个环 是杂环(即一个或多个环原子是独立选自O、S和N的杂原子，其余的环原子是碳)。 其它环(如果有的话)可以是杂环或碳环。典型的杂环含有1、2、3或4个杂原子； 某些实施例中，每个杂环都含有1或2个杂原子/环。通常每个杂环含有4-8个成环原 子(某些实施例中列举了含有4-7个或5-7个成环原子的环)，含有稠环、侧环或螺环 的杂环通常含有9-14个成环原子。某些杂环的成环原子中含有硫原子；某些实施例中， 硫原子被氧化为SO或SO2。杂环可任意地取代有所述的各种不同的取代基。除非另外 指明，在形成稳定化合物的前提下，杂环可以是杂环烷基(即每个环是饱和或部分饱 和的环)或杂芳基(即基团内至少一个环是芳香环)，并且可以通过任何环原子连接。 含N杂环含有至少一个氮环原子。还可以有其它成环杂原子(不是必须的)。与N连 接的杂环通过单个共价键连到一个成环氮原子上。另外，还可以有其他杂原子(不是 必须的)。
[0044]某些杂环基例如包括吖啶基、氮杂环庚烷基、吖辛基、苯并咪唑基、苯 并咪唑啉基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并苯硫基 基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基咔唑基、苯并四唑基、NH-咔唑基、咔啉 基、苯并二氢吡喃、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、二氢呋喃[2，3-b]四氢呋喃基、 二氢异喹啉基、二氢四氢呋喃基、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-基、二噻嗪基、呋 喃基、呋咱基、咪唑啉基、咪唑烷基、咪唑基、吲唑基、假吲哚基(indolenyl)、二 氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢 吲哚基、异吲哚基、异噻唑基、异噁唑基、异喹啉基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉 基、噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻 基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、蝶啶 基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并咪唑 基、吡啶并噁唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯 啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹噁啉基、奎宁环基、四氢异喹啉基、四氢喹啉 基、四唑基、噻二嗪基、噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩噻唑基、噻吩噁唑基、噻 吩咪唑基、噻吩基、苯硫基、硫代吗啉基及其变体(其中，硫原子被氧化)、三嗪基、 呫吨基，以及前述任一基团被1-4个上述取代基取代所得到的基团。
[0045]某些杂环是5-12元杂芳基或5元或6元杂芳环(如吡啶基、嘧啶基和哒 嗪基)，其中各基团可发生所述取代。其他杂环是9元或10元杂芳基，可发生所述取 代，并且含有两个稠环，至少一个环含有杂原子，至少一个环是芳香环。有代表性的 基团例如包括喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基、吡啶并咪唑基和吡啶并吡嗪基。显然， 该芳香环和杂环可以相同(但非必须)；例如，“杂芳基”所涵盖的基团含有苯环和 杂环烷基环，如2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷基和1，3-苯并二氧环戊烷-5-基。其他杂环为 4-8元杂环烷基，是如上所述的饱和或部分饱和杂环，含有4、5、6、7或8个成环原 子。
[0046]本文中，“取代基”是指与目标分子内原子共价连接的分子基团。例如， “环取代基”可以是本文所讨论的与成环原子共价连接的卤素、烷基、卤代烷基或其 他基团等。“取代”是指用上述取代基取代分子结构中的氢原子，该取代不会超过被 取代原子上的化合价，而且通过取代得到化学上稳定的化合物(即能被分离、鉴定和 进行生物活性检测的化合物)。
[0047]那些“任选取代”的基团是指没有被取代，或者除氢外，在一个或多个 适当位置上，通常是1、2、3、4、5或6号位上，被一个或多个合适的基团(可以相 同或不同)所取代。任选取代也用“取代有0-X个取代基”(X是可允许的取代基的 最大数目)的语句来表示。某些任选取代基团取代有0-2、0-3或0-4个独立选择的取 代基(即没有被取代，或者取代有至所列举的最大数目的取代基)。其他任选取代基 团取代有至少一个取代基(如取代有1-2、1-3或1-4个独立选择的取代基)。
[0048]除非另外说明，本文中“H3受体”是指任一种组氨酸H3受体亚型，其 包括人H3受体(例如参见美国专利6,136,559)、其他哺乳动物中发现的H3受体和 保持H3功能的嵌合受体，包括美国专利申请11/355,711(公布号：US2006/0188960) 中如SEQ ID NO：8所述的嵌合H3受体。
[0049]“H3受体调节剂”是指调节H3受体GTP结合的化合物。H3受体调节 剂可以是H3受体的激动剂或拮抗剂。如果对H3受体的Ki小于4微摩尔，优选小于1 微摩尔、500纳摩尔、100纳摩尔、50纳摩尔或10纳摩尔，H3受体调节剂的结合为 高度亲和。评估H3受体GTP结合效果的典型试验见本文中实施例7和8所述。
[0050]除非另外说明，本文中的“IC50”和“EC50”是指采用实施例7所述的试 验得到的值。
[0051]如果检测到H3受体调节剂对激动剂刺激的H3受体GTP结合有抑制作用 (如采用实施例7所述的典型试验)，则认为该H3受体调节剂是拮抗剂；一般来说，像 这样的拮抗剂抑制该GTP结合的IC50值小于4微摩尔，优选小于1微摩尔、500纳摩尔、 100纳摩尔、50纳摩尔或10纳摩尔。H3受体拮抗剂包括神经拮抗剂和反向激动剂。
[0052]H3受体“反向激动剂”是指将GTP对H3受体的结合活性降低到不加激动 剂时的基础活性水平以下。H3受体“反向激动剂”在激动剂存在时也可以抑制上述结 合活性。H3受体的基础活性，以及加入H3受体拮抗剂导致H3受体GTP结合活性降低的 效果，均可以采用实施例7或8中给出的试验加以确定。
[0053]H3受体的“神经拮抗剂”是指能抑制H3受体激动剂活性，但不会显著改 变受体基础活性的化合物(即，实施例7或8所述的试验中，在不含拮抗剂情况下，H3 受体活性仅降低10％，优选5％，更优选2％；没有检测到活性降低是最优选的结果)。 基础活性是指在试验中未加组氨酸或任何其他激动剂时和在进一步不含任何测试化合 物时观察到的GTP结合水平。H3受体的神经拮抗剂可以(但非一定)抑制激动剂与H3 受体的结合。
[0054]本文中“H3受体激动剂”是指将受体活性提高到其基础活性水平以上的 化合物。可以使用实施例7和实施例8中提供的典型试验鉴定H3受体激动剂的活性。一 般来说，在实施例7所述的试验中，这样的激动剂的EC50值小于4微摩尔，优选小于1 微摩尔、500纳摩尔、100纳摩尔、50纳摩尔或10纳摩尔。如果测试化合物引起的GTP 结合活性达到与组氨酸相同的水平，则将其定义为完全激动剂。如果测试化合物引起 的GTP结合活性水平在基准水平以上但在组氨酸所获得的水平以下，则将其定义为部 分激动剂。本文提供的优选拮抗剂化合物在这些条件下提高的GTP结合活性不超过基 准10％，优选不超过基准5％，最优选不超过基准2％。
[0055]“治疗有效量”(或剂量)是指患者使用该剂量后获得可以看得见的益 处(例如，检测到所治疗病症有所好转)。像这样的好转可以采用任何合适的标准加 以测定，如该病症的一项或多项症状得到缓解。治疗有效量或治疗有效剂量通常使体 液(如血液、血浆、血清、CSF、滑液、淋巴、细胞间质液、眼泪或尿)中的化合物 浓度足以改变体外H3受体GTP结合。
[0056]“患者”是指用本文所述的化合物或其药物学上可接受的盐治疗的任何 个体。患者包括人和其他动物，如宠物(如狗和猫)和家禽。患者可以正出现H3受 体调节应答性疾病的一种或多种症状，或者也可以没有这些症状(如预防性治疗)。哌嗪基氧代烷基四氢异喹啉及相关类似物
[0057]上面提到，本发明提供式I所示的哌嗪基氧代烷基四氢异喹啉及相关类 似物。在某些方面，这类化合物可在各种不同情况下使用，包括如下所述的对人和动 物患者的治疗。H3受体调节剂还可以在体外试验(如受体活性试验)中使用，以及作 为探针用于H3受体的检测和定位。
[0058]式I中，表示苯环或5元或6元杂芳环，按如上所述每个环可被 任选取代。是杂芳基时，杂原子可以在环上的任何位置，只要所得化合物是稳 定的即可。式I所包括范围内，具体包括成环氮原子被两个稠环共用的化合物(如下 式中箭头指示的位置：或)。
[0059]本文提供的式I、其他化学式和亚式所示的某些化合物中，变量满足以下 一项或多项要求：(i)表示苯环或5元或6元杂芳环，每个环只取代有一个Rx，而且每个环 进一步取代有0或1个选自Ry的取代基；
(ii)n是1；
(iii)p是1；
(iv)o是1或2；以及/或
(v)R2和R3独立表示0个取代基或1或2个甲基取代基。
(ii)n是1；
(iii)p是1；
(iv)o是1或2；以及/或
(v)R2和R3独立表示0个取代基或1或2个甲基取代基。
[0060]某些具体实施例中，式I所示的哌嗪基氧代烷基四氢异喹啉及相关类似 物进一步满足式II或式III：
式II 式III
式II中：
R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)C0-C2烷基或(4-8元杂环 烷基)C0-C2烷基，其中每个基团取代有0-4个独立选自以下基团的取代基：氧代、硝 基、卤素、氨基、氰基、羟基、氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、 C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C3-C6 烷酮、单或二(C1-C6烷基)氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C7环烷基和3-7元 杂环烷基；
式III中：
R1是C1-C6氨基烷基、单或二(C1-C6烷基)氨基C0-C2烷基、被氨基或单或二(C1-C6 烷基)氨基取代的(C3-C8环烷基)C0-C2烷基，或者含氮的(3-8元杂环烷基)C0-C2烷基， 其中每个基团取代有0-4个独立选自以下基团的取代基：氧代、硝基、卤素、氨基、 氰基、羟基、氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6 卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C3-C6烷酮、单或二(C1-C6 烷基)氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C7环烷基和3-7元杂环烷基；
式II和式III中：
n、o和p各独立为1或2；
A、B和Y中只有一个是CRx，其他各独立为CR4或N；
W是CR4或N；
每个R4均独立为氢、氨基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代 烷基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)氨基、苯基C0-C2烷基或 (5元或6元杂芳基)C0-C2烷基；
其余变量如式I中所述。
式II 式III
式II中：
R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)C0-C2烷基或(4-8元杂环 烷基)C0-C2烷基，其中每个基团取代有0-4个独立选自以下基团的取代基：氧代、硝 基、卤素、氨基、氰基、羟基、氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、 C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C3-C6 烷酮、单或二(C1-C6烷基)氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C7环烷基和3-7元 杂环烷基；
式III中：
R1是C1-C6氨基烷基、单或二(C1-C6烷基)氨基C0-C2烷基、被氨基或单或二(C1-C6 烷基)氨基取代的(C3-C8环烷基)C0-C2烷基，或者含氮的(3-8元杂环烷基)C0-C2烷基， 其中每个基团取代有0-4个独立选自以下基团的取代基：氧代、硝基、卤素、氨基、 氰基、羟基、氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6 卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C3-C6烷酮、单或二(C1-C6 烷基)氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C7环烷基和3-7元杂环烷基；
式II和式III中：
n、o和p各独立为1或2；
A、B和Y中只有一个是CRx，其他各独立为CR4或N；
W是CR4或N；
每个R4均独立为氢、氨基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代 烷基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)氨基、苯基C0-C2烷基或 (5元或6元杂芳基)C0-C2烷基；
其余变量如式I中所述。
[0061]式II所示的某些哌嗪基氧代烷基四氢异喹啉及相关类似物进一步满足式 IIa-IIf中的一个或多个化学式，其中W、Y和Z独立为CR4或N；R5是氢、C1-C6烷 基、(C3-C8环烷基)C0-C2烷基或苯基C0-C4烷基；其余变量如式II中所述：
式IIa 式IIb 式IIc
式IId 式IIe 式IIf
式IIa 式IIb 式IIc
式IId 式IIe 式IIf
[0062]式II所示的其他哌嗪基氧代烷基四氢异喹啉及相关类似物满足式IIg，其 中所有变量同对式II的描述：式IIg
[0063]式IIg的另外一些哌嗪基氧代烷基四氢异喹啉及相关类似物满足式IIh或 式Iii，其中W是CH或N，Z是N或CR4，其余变量如式II中所述：
式IIh 式IIi
式IIh 式IIi
[0064]其他具体实施例中，式II所示的某些哌嗪基氧代烷基四氢异喹啉及相关 类似物进一步满足式IIj：式IIj
其中R5是氢、C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C2烷基或苯基C0-C4烷基，R1如式II 中所述。
其中R5是氢、C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C2烷基或苯基C0-C4烷基，R1如式II 中所述。
[0065]进一步的具体实施例中，式II所示的某些哌嗪基氧代烷基四氢异喹啉及 相关类似物进一步满足式IIk-IIo中的一个或多个化学式：
式IIk 式IIl
式IIm 式IIn
式IIo
式IIk-IIo中：
Rx是：
(i)卤素、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6 烷基)氨基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)氨基羰基；或
(ii)苯基或5元或6元杂芳基，其中每个基团取代有0-3个独立选自以下基团的 取代基：C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)氨基磺酰 基和单或二(C1-C6烷基)氨基羰基；
R4是氢、氨基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6 烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)氨基、苯基C0-C2烷基或(5元或6元杂 芳基)C0-C2烷基；以及
R5是氢或C1-C6烷基。
式IIk 式IIl
式IIm 式IIn
式IIo
式IIk-IIo中：
Rx是：
(i)卤素、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6 烷基)氨基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)氨基羰基；或
(ii)苯基或5元或6元杂芳基，其中每个基团取代有0-3个独立选自以下基团的 取代基：C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)氨基磺酰 基和单或二(C1-C6烷基)氨基羰基；
R4是氢、氨基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6 烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)氨基、苯基C0-C2烷基或(5元或6元杂 芳基)C0-C2烷基；以及
R5是氢或C1-C6烷基。
[0066]式II和其亚式的某些化合物中，R1是C3-C6烷基或(C3-C6环烷基)C0-C2 烷基，式II和其亚式中典型的R1基团例如包括异丙基、环丁基、环戊基和环己基。
[0067]式III所示的某些哌嗪基氧代烷基四氢异喹啉及相关类似物进一步满足 式IIIa-IIIf中的一个或多个化学式，其中，W、Y和Z各独立为CR4或N；R5是氢、 C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C2烷基或苯基C0-C4烷基；其余变量如式III中所述。
式IIIa 式IIIb 式IIIc
式IIId 式IIIe 式IIIf
式IIIa 式IIIb 式IIIc
式IIId 式IIIe 式IIIf
[0068]式III的其他哌嗪基氧代烷基四氢异喹啉及相关类似物满足式IIIg，其中 所有变量同式III中所述。式IIIg
[0069]式IIIg所示的哌嗪基氧代烷基四氢异喹啉及相关类似物满足式IIIh或式 IIIi，其中W是CH或N，Z是N或CR4，其余变量同式III中所述。
式IIIh 式IIIi
式IIIh 式IIIi
[0070]其他具体实施例中，式III的某些哌嗪基氧代烷基四氢异喹啉及相关类似 物满足式IIIj：式IIIj
其中R5是氢、C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C2烷基或苯基C0-C4烷基，R1同式III 中所述。
其中R5是氢、C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C2烷基或苯基C0-C4烷基，R1同式III 中所述。
[0071]进一步的具体实施例中，式III的某些哌嗪基氧代烷基四氢异喹啉及相关 类似物满足式IIIk-IIIo中的一个或多个化学式：
式IIIk 式IIIl
式IIIm 式IIIn
式IIIo
式IIIk-IIIo中：
Rx是：
(i)卤素、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6 烷基)氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)氨基羰基；或者
(ii)C1-C8烷基、C3-C8环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、萘基或5-10元杂芳基， 其中各基团取代有0-3个独立选自以下基团的取代基：
(a)羟基、氰基、卤素和氧代；和
(b)C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8氰基烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷 氧基、C1-C8烷硫基、C2-C8烷基醚、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)氨基C0-C4 烷基、单或二(C1-C6烷基)氨基磺酰基、苯氧基、苯基和4-7元杂环烷基，其中各基团 没有被取代或者取代有1个或2个独立选自氧代、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基；
R4是氢、氨基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6 烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)氨基、苯基C0-C2烷基或(5元或6元杂 芳基)C0-C2烷基；以及
R5是氢或C1-C6烷基。
式IIIk 式IIIl
式IIIm 式IIIn
式IIIo
式IIIk-IIIo中：
Rx是：
(i)卤素、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6 烷基)氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)氨基羰基；或者
(ii)C1-C8烷基、C3-C8环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、萘基或5-10元杂芳基， 其中各基团取代有0-3个独立选自以下基团的取代基：
(a)羟基、氰基、卤素和氧代；和
(b)C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8氰基烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷 氧基、C1-C8烷硫基、C2-C8烷基醚、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)氨基C0-C4 烷基、单或二(C1-C6烷基)氨基磺酰基、苯氧基、苯基和4-7元杂环烷基，其中各基团 没有被取代或者取代有1个或2个独立选自氧代、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基；
R4是氢、氨基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6 烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)氨基、苯基C0-C2烷基或(5元或6元杂 芳基)C0-C2烷基；以及
R5是氢或C1-C6烷基。
[0072]式IIIk-IIIo的某些具体实施例中，Rx是单或二(C1-C6烷基)氨基、4-7元 杂环烷基、苯基、萘基或5-10元杂芳基，其中各基团取代有0-3个独立选自以下基团 的取代基：(a)羟基、氰基、卤素和氧代；(b)C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8 氰基烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、C1-C8烷硫基、C2-C8烷基醚、C1-C6烷基 磺酰基、单或二(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、单或二(C1-C6烷基)氨基磺酰基、苯氧基、 苯基和4-7元杂环烷基，其中各基团没有被取代或者取代有1个或2个独立选自氧代、 C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基；以及，R1是C3-C8环烷基C0-C2烷基、4-7元杂环 烷基或C2-C8烷基，其中各基团没有被取代或者取代有1个或2个独立选自C1-C4烷基 和C1-C4烷氧基的取代基。
[0073]进一步在式IIIk-IIIo further的这些化合物中，Rx是：(i)C1-C6烷酰基、 C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)氨基磺酰基，或者单或二(C1-C6烷基)氨基羰基； 或者(ii)苯基或5元或6元杂芳基，其中每个基团取代有0-3个独立选自以下基团的取 代基：卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、单 或二(C1-C6烷基)氨基磺酰基和单或二(C1-C6烷基)氨基羰基；R4是氢；以及，R5是氢。
[0074]典型的Rx基团包括苯基、吡啶基和嘧啶基，其中各基团取代有一个选自 卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷酰基的取代基。
[0075]式III及其亚式的某些化合物中，R1是二(C1-C6烷基)氨基或含氮的(如N 连接)5-7元杂环烷基。式III和亚式中典型的R1基团例如包括二甲基氨基、二乙基氨 基和哌啶-1-基。
[0076]其他具体实施例中，式I所示的某些化合物进一步满足式IV或式V：
式IV 式V
其中是5元杂芳基，其中：
U是N或C；V、Q和Y独立选自CRx、CR4、N、NRx、NR4、O和S，使得(i)V、 Q和Y中至少一个是N、NRx、NR4、O或S；(ii)V、Q和Y中仅有一个是O或S； 以及(iii)V、Q和Y中仅一个含有Rx部分(即V、Q和Y中之一是CRx或NRx，V、 Q和Y中另外两个独立为CR4、N、NR4、O或S)；
n、o和p各独立为1或2；
式IV中，R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)C0-C2烷基或 (3-8元杂环烷基)C0-C2烷基，其中每个基团取代有0-4个独立选自以下基团的取代基： 氧代、硝基、卤素、氨基、氰基、羟基、氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6 卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰 基、C3-C6烷酮、单或二(C1-C6烷基)氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C7环烷基 和3-7元杂环烷基；
式V中，R1是C1-C6氨基烷基、单或二(C1-C6烷基)氨基C0-C2烷基、取代有氨基 或单或二(C1-C6烷基)氨基的(C3-C8环烷基)C0-C2烷基或者含氮的(如N连接)(3-8元杂环 烷基)C0-C2烷基，其中每个基团取代有0-4个独立选自以下基团的取代基：氧代、硝 基、卤素、氨基、氰基、羟基、氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、 C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C3-C6 烷酮、单或二(C1-C6烷基)氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C7环烷基和3-7元 杂环烷基；以及
每个R4独立为氢、氨基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷 基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基或单或二(C1-C6烷基)氨基。
式IV 式V
其中是5元杂芳基，其中：
U是N或C；V、Q和Y独立选自CRx、CR4、N、NRx、NR4、O和S，使得(i)V、 Q和Y中至少一个是N、NRx、NR4、O或S；(ii)V、Q和Y中仅有一个是O或S； 以及(iii)V、Q和Y中仅一个含有Rx部分(即V、Q和Y中之一是CRx或NRx，V、 Q和Y中另外两个独立为CR4、N、NR4、O或S)；
n、o和p各独立为1或2；
式IV中，R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)C0-C2烷基或 (3-8元杂环烷基)C0-C2烷基，其中每个基团取代有0-4个独立选自以下基团的取代基： 氧代、硝基、卤素、氨基、氰基、羟基、氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6 卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰 基、C3-C6烷酮、单或二(C1-C6烷基)氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C7环烷基 和3-7元杂环烷基；
式V中，R1是C1-C6氨基烷基、单或二(C1-C6烷基)氨基C0-C2烷基、取代有氨基 或单或二(C1-C6烷基)氨基的(C3-C8环烷基)C0-C2烷基或者含氮的(如N连接)(3-8元杂环 烷基)C0-C2烷基，其中每个基团取代有0-4个独立选自以下基团的取代基：氧代、硝 基、卤素、氨基、氰基、羟基、氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、 C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C3-C6 烷酮、单或二(C1-C6烷基)氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C7环烷基和3-7元 杂环烷基；以及
每个R4独立为氢、氨基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷 基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基或单或二(C1-C6烷基)氨基。
[0078]式IV所示的某些哌嗪基氧代烷基四氢异喹啉及相关类似物进一步满足 式IVa-IVg中的一个化学式，其中变量如式IV中所示：
式IVa 式IVb 式IVc
式IVd 式IVe 式IVf
式IVg
式IVa 式IVb 式IVc
式IVd 式IVe 式IVf
式IVg
[0079]式I的另外其他化合物满足式VI或式VII：
式VI 式VII
其中，是5元杂芳基，V、Q和Y独立选自CRx、CR4、N、NRx、NR4、O和 S，使：(i)V、Q和Y中至少一个是N、NRx、NR4、O或S；(ii)V、Q和Y中仅有一 个是O或S；以及(iii)V、Q和Y中只有一个含有Rx部分；其余变量分别如式IV和V 中所述。
式VI 式VII
其中，是5元杂芳基，V、Q和Y独立选自CRx、CR4、N、NRx、NR4、O和 S，使：(i)V、Q和Y中至少一个是N、NRx、NR4、O或S；(ii)V、Q和Y中仅有一 个是O或S；以及(iii)V、Q和Y中只有一个含有Rx部分；其余变量分别如式IV和V 中所述。
[0080]式VI和VII的某些化合物中，指定基团如下：是
或
或
[0081]式VI的某些哌嗪基氧代烷基四氢异喹啉及相关类似物进一步满足式VIa -VId中的任一化学式，其中变量如式VI中所述：
式VIa 式VIb
式VIc 式VId
式VIa 式VIb
式VIc 式VId
[0082]式IV、V、VI或VII(和其亚式)的某些化合物中，Rx是：(i)卤素、氰 基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)氨基、单或 二(C1-C6烷基)氨基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)氨基羰基；或(ii)C1-C8烷基、C3-C8环 烷基、4-7元杂环烷基、苯基、萘基或5-10元杂芳基，其中各基团取代有0-3个独立 选自以下基团的取代基：(a)羟基、氰基、卤素和氧代；和(b)C1-C8烷基、C1-C8卤代 烷基、C1-C8氰基烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、C1-C8烷硫基、C2-C8烷基醚、 C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、单或二(C1-C6烷基)氨基磺酰基、 苯氧基、苯基和4-7元杂环烷基、其中各基团没有被取代或者取代有1或2个独立选 自氧代、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基；R4是氢、氨基、卤素、氰基、C1-C6烷 基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6 烷基)氨基、苯基C0-C2烷基或(5元或6元杂芳基)C0-C2烷基。
[0083]进一步在这些化合物中，Rx是单或二(C1-C6烷基)氨基、4-7元杂环烷基、 苯基、萘基或5-10元杂芳基，其中各基团取代有0-3个独立选自以下基团的取代基： (a)羟基、氰基、卤素和氧代；(b)C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8氰基烷基、C1-C8 烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、C1-C8烷硫基、C2-C8烷基醚、C1-C6烷基磺酰基、单或二 (C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、单或二(C1-C6烷基)氨基磺酰基、苯氧基、苯基和4-7元 杂环烷基、其中各基团没有被取代或者取代有1个或2个独立选自氧代、C1-C4烷基和 C1-C4烷氧基的取代基；R1是C3-C8环烷基C0-C2烷基、4-7元杂环烷基或C2-C8烷基、 其中各基团没有被取代或者取代有1个或2个独立选自C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取 代基。
[0084]仍然在这些化合物中，Rx是(i)C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、单或 二(C1-C6烷基)氨基磺酰基或单或二(C1-C6烷基)氨基羰基；或者(ii)苯基或5元或6 元杂芳基，其中每个基团取代有0-3个独立选自以下基团的取代基：卤素、氰基、C1-C6 烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)氨基磺酰 基和单或二(C1-C6烷基)氨基羰基；R4是氢，典型的Rx基团例如包括苯基、吡啶基或 嘧啶基，其中各基团均取代有一个选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4 烷酰基的取代基。
[0085]式IV、VI及其亚式的某些化合物中，R1是C3-C6烷基或(C3-C6环烷 基)C0-C2烷基，式IV和VI和其亚式中典型的R1基团例如包括异丙基、环丁基、环戊 基和环己基。
[0086]式V和VII及其亚式的某些化合物中，R1是二(C1-C6烷基)氨基或含氮的 (如N连接)5-7元杂环烷基。式V、VII和其亚式中典型的R1基团例如包括二甲基 氨基、二乙基氨基和哌啶-1-基。
[0087]本文中有代表性的化合物包括但不限于实施例1-3中具体所述的化合物。 显然，本文所列举的具体化合物只是代表性的，并不是要限制本发明的范围。进一步， 如上所述，本发明的所有化合物可以是游离的酸或碱，或者可以是药物学上可接受的 盐或溶剂化物(如水合物)。
[0088]在某些方面，根据H3受体GTP结合试验确定，所提供的化合物是H3 受体调节剂。本文提到的“组氨酸诱导的H3受体GTP结合试验”，是指实施例7和8 中记载的任一体外GTP结合试验，这些试验中激动剂可加可不加。简单来说，评估 H3受体激动剂刺激的GTP结合时，将制备的H3受体与H3受体激动剂(如组氨酸或 其类似物，如R-α-甲组氨酸)一同温育，用GTP(如35S)标记，不标记测试化合物。 本文所述的试验中，使用的优选的H3受体是哺乳动物的H3受体(如人或大鼠H3受 体，优选为人H3受体)，更优选的是嵌合人H3受体，如具有美国专利申请11/355,711 (公布号：US 2006/0188960)中SEQ ID NO：8所示序列的受体。H3受体可以经重组 表达或天然表达而得到。例如，H3受体可以由来自重组表达H3受体的细胞的细胞膜 制备而来。与H3受体调节剂一同温育，会使制备的H3受体上结合的标记量与不含该 化合物时所结合的标记量相对减少或增加。
[0089]如上所述，某些具体实施例中，作为H3受体拮抗剂的化合物是优选的。 当接触激动剂的细胞与作为H3受体拮抗剂的化合物接触时，和在不含测试化合物时 与激动剂接触的细胞相比，细胞产生的应答优选降低至少20％，更优选降低至少50％， 仍然更优选降低至少80％。本文提供的H3受体拮抗剂的IC50优选小于4微摩尔，小 于1微摩尔，小于500nM，小于100nM，小于50nM或小于10nM。某些具体实施例 中，实施例7所述的试验中本文提供的H3受体拮抗剂在等于IC50的化合物浓度下没 有表现出可检测到的激动剂活性。某些优选的拮抗剂在高出IC50 100倍的化合物浓度 下没有显示出可检测到的激动剂活性。
[0090]某些具体实施例中，本文提供的优选的H3受体调节剂不具有镇静性。 换句话说，在动物模型镇静试验中(使用Fitzgerald等.(1988)Toxicology 49(2-3)： 433-9Fitzgerald所述方法)，两倍最小治疗有效剂量的H3受体调节剂仅引起短暂(即 仅持续治疗效果持续时间的一半)或最好不产生统计学上的显著镇静作用。理想地， 治疗有效最小剂量的5、10、20、30、40、50、60、70、80、90或100倍的剂量不产 生统计学上的显著镇静作用。
[0091]如果需要的话，可以评估本文提供的H3受体调节剂的某些药理学特性， 包括但不限于口服生物利用度(优选化合物达到的口服生物利用度可以在口服剂量小 于140mg/kg，优选小于50mg/kg，更优选小于30mg/kg、甚至更优选小于10mg/kg， 仍然更优选小于1mg/kg时达到该化合物的治疗有效浓度的程度)、毒性(优选的H3 受体调节剂在按治疗有效量给受治对象服用时不具有毒性)、副作用(与安慰剂相比， 优选的H3受体调节剂在按治疗有效量给受治对象服用时产生副作用)、血清蛋白结 合和体内外半衰期(根据优选H3受体调节剂的体内半衰期，能按Q.I.D给药，优选地 按B.I.D.给药，更优选的是一天一次给药)。另外，血脑屏障的差异透过性对某些H3 受体调节剂可能是有利的。可以使用本领域熟悉的常规试验来评价这些特性，并鉴定 出具体应用所适合的较佳化合物。例如，用来预测生物利用度的试验包括跨人肠细胞 单层(包括Caco-2细胞单层)运送试验。可以给实验室动物给用该化合物(如静脉给 药)，然后根据脑中该化合物的水平来预测化合物在人体内是否透过血脑屏障。利用 PCT专利公布文本(WO 06/089076)中的实施例8所述的微粒体半衰期试验，可以预 测血清蛋白结合情况。
[0092]上面提到，本文提供的优选化合物没有毒性。一般来说，本文提到的“没 有毒性(或无毒)”的含义是相对来说的，指的是已被美国食品和药物管理局(“FDA”) 批准可被哺乳动物(优选为人)使用的任何物质，或者符合既定标准，往往会被FDA 批准供哺乳动物(优选为人)使用的的任何物质。另外，非常理想的无毒化合物通常 满足以下一项或几项标准：(1)基本上不抑制细胞产生ATP；(2)不会显著延长心 脏QT间期；(3)不会引起实质性的肝脏体积增大，或者(4)不会引起肝脏酶发生 实质性的释放。
[0093]本文中，基本上不抑制细胞产生ATP的化合物是指满足PCT专利申请 (公布号：WO 06/089076)中实施例9所述标准的化合物。换句话说，用这样的化合 物100μM按该实施例9所述方法处理细胞后，其ATP水平至少是未处理细胞中所测 ATP水平的50％。在更高度优选的具体实施例中，这些细胞显示出的ATP水平至少是 未处理细胞中所检测到的ATP水平的80％。
[0094]不会显著延长心脏QT间期的化合物是指给豚鼠、小型猪或狗按使该化 合物的血清浓度达到EC50或IC50的剂量给用该化合物后不会导致心脏QT间期出现统 计学上的显著延长(用心电图确定)。某些优选实施例中，按0.01、0.05、0.1、0.5、 1、5、10、40或50mg/kg的剂量进行非经肠道或口腔给药不会引起心脏QT间期发生 统计学上的显著延长。“统计学上的显著”一词是指经统计学显著性标准参数试验如 Studentt-检验法测定，结果与对照之间的差异具有p<0.1的显著性水平，优选为p<0.05 的显著性水平。
[0095]如果按使化合物的血清浓度达到EC50或IC50的剂量每天对实验室啮齿动 物(如小鼠或大鼠)进行治疗，5-10天后，这些动物的肝脏重量/体重比与对照相比， 至多增加100％，说明该化合物不会引起实质性的肝脏增大。在更高度优选的具体实施 例中，上述治疗所引起的肝脏增大不会超过对照的75％或50％。如果改用非啮齿类哺 乳动物(如狗)，上述治疗引起的肝脏重量/体重比的增量与未经治疗的对照相比，应 该不会超过50％，优选不超过25％，更优选不超过10％。这些试验中，通过非经肠道 或口腔给用的优选剂量包括0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、40或50mg/kg。
[0096]与之类似，如果按使化合物的血清浓度达到EC50或IC50的最小剂量的两 倍给实验室啮齿动物给用后，其体内ALT、LDH或AST的血清水平没有比无关处理 对照(mock-treated control)高出100％以上，说明该化合物不会促进实质性的肝脏酶 释放。在更高度优选的具体实施例中，上述处理不会使ALT、LDH或AST的血清水 平高出对照75％或50％以上。或者，在体外肝细胞试验中，如果H3受体调节剂浓度 (体外与肝细胞接触并一同温育的培养基或其他溶液中的浓度)达到EC50或IC50，与 无关处理对照细胞的培养基内所观察到的基准水平相比，没有检测到这类任何肝脏酶 释放到培养基中，说明该化合物没有促进实质性的肝脏酶释放。在更高度优选的具体 实施例中，当化合物浓度是该化合物EC50或IC50的5倍，优选为10倍时，相对基准 水平，没有检测到这类任何肝脏酶释放到培养基中，
[0097]其他具体实施例中，某些优选化合物在其浓度达到它们的EC50或IC50时， 基本上不会抑制或诱导微粒体细胞色素P450酶活性，如CYP1A2活性、CYP2A6活性、 CYP2C9活性、CYP2C19活性、CYP2D6活性、CYP2E1活性或CYP3A4活性。
[0098]某些优选化合物在其浓度等于它们的EC50或IC50时，没有致裂性(例如， 利用小鼠红细胞前体细胞微核试验确定)。其他具体实施例中，某些优选H3受体调节 剂在这些浓度下不会诱导姐妹染色单体交换(如中国仓鼠卵巢细胞内)。
[0099]如后面所详述的，为检测目的，本文提供的H3受体调节剂可以进行同 位素标记或放射性同位素标记。例如，化合物中含有一个或多个原子可以用属于同一 元素但原子质量或质量数与自然界中常见的原子质量或质量数不同的原子替代。可在 本文提供的化合物中存在的同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如2H、 3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。另外，重同位素如氘 (即2H)取代能带来某些像代谢稳定性增加这样的有益疗效，例如使体内半衰期增加 或使所需剂量减少，所以在有些情况下，可能是优选的。哌嗪基氧代烷基四氢异喹啉及相关类似物的制备
[00100]本文提供的化合物一般可用标准的合成方法制备而成。在实施方案和实 施例中描述的起始材料从Sigma-Aldrich Corp.(St.Louis，MO)等供应商购得，或者可 以用现有方案从商业购买的前体合成而来。例如，可以将与以下任一方案所示类似的 合成路线与有机合成化学领域中已知的合成方法或者本领域技术人员所知的基于这些 方法的改良法一起使用。以下方案中的每个变量是指与本文提供的化合物的描述一致 的任何基团。R3′和R3＂与R3的定义相同。
[00101]以下方案和文中其他部分使用的一些缩略语如下：
BINAP 外消旋-2，2-双(二苯基膦基)-1，1-联萘基
BOC 甲酸叔丁酯
BOP 苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻
Bn 苄基
n-BuLi 正丁基锂
Bu 丁基
CDI N，N′-羰基二咪唑基
δ 化学转移
DCC 二环己基碳二亚胺
DCM 二氯甲烷
DMC 2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物
DME 1，2-二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲酰胺
DIEA N，N-二异戊基乙胺
DPPP 1，3-双(二苯基膦基)丙烷
Et2O 二乙醚
EtOAc 醋酸乙酯
EtOH 乙醇
Eq. 等同物
HPLC 高压液相色谱
hr 小时
Hz 赫兹
LCMS 液相色谱法/质谱法
(M+1) 质量+1
mCPBA 间氯过苯甲酸
MS 质谱
Me 甲基
MeOH 甲醇
min 分钟
NBS N-溴琥珀酰亚胺
PdCl2(dppf) [1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(O)
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯(O)
Pd(OAc)2 乙酸钯
PG 保护基，如BOC或苄基
PTLC 制备薄层色谱
PTSA 对甲苯磺酸
rt 室温
t-BuXPhos 2-二叔丁基膦基-2’，4’，6’-三异戊基二苯基
t-BuONa 叔丁基氧化钠
t-BuOK 叔丁基氧化钾
TEA 三乙胺
TfO 三氟甲烷磺酸盐
Tf2O 三氟甲烷磺酸酐
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
Xantphos 4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基-呫吨
方案1
[00102]化合物5可根据方案1制备而成。环胺2与卤代酰氯1在碱如碳酸氢钠 存在下生成卤代甲酰胺3，再在碱如碳酸钾存在下在胺4作用下，生成5。环胺2可从 商业途径购得，如Aldrich(St Louis，MO)，或者可采用合成有机化学领域已知的现有 方案或所属领域技术人员知晓的改良方法从市售前体合成而来，用作化合物4的合适 的四氢异喹啉或相关胺类似物可从商业途径购得，如Aldrich，或者可以按以下方案合 成。
方案2
[00103]使用反应试剂CDI，根据方案2，并基本上采用Batey等人(1998) (Tetrahedron Lett.39：6267-70)所述方法制备化合物8。
方案3
[00104]化合物12和14可根据方案3制备而成。胺9和13可从市场上购买或通过 Pictet-Spengler环化、Friedel-Crafts反应或其他熟知的方案，基于R2、R4的性质和环的 大小，用合适的胺制备。氢溴酸使化合物9脱甲基，得到化合物10，经选择性保护而得 到化合物11。再用Tf2O处理得到化合物12。与此类似，胺13经保护后得到化合物14， 用作制备以下所述一些化合物的起始材料。
方案4
[00105]方案4是化学式18的醚类似物的合成路线图。化合物15可从市场上购 买，文献中已有记载，或者可采用本领域熟知的各种方法很容易地制得。在碱如碳酸 钾存在下用化合物3处理15得到化合物16，再在氢解条件下去保护得到化合物17。 用NaH处理化合物17，再与烷基卤R-Br反应生成化合物18。
方案5
[00106]方案5所示为式21的酮类似物和醇22的制备路线。在催化剂如醋酸钯和碱 TEA存在下，采用Heck反应条件，使化合物12变成烯醇醚19。用合适的酸作用烯醇醚 19，再去保护，得到胺20，然后用卤代甲酰胺3进行烷基化反应，得到终产物21。当R 是芳基或杂芳基时，化合物12在一氧化碳和催化剂如Pd(PPh3)4存在下与相应的硼酸偶 联，去除保护基团后直接得到胺20。或者，也可以先让溴代胺23与3偶联，得到化合物 24，然后基于R的性质，通过Heck反应和去保护，或者通过与相应的硼酸和一氧化碳 发生钯偶联反应，将化合物24变成化合物21。或者，可以在碱如碳酸钾存在下使胺20 与溴醋酸叔丁酯反应，然后去保护得到酸25，再在偶联剂BOP或EDCI存在下与胺2偶 联得到化合物21。
方案6
[00107]方案6是式28的二芳基类似物的制备路线图。化合物12通过钯催化的偶联 反应，如Suzuki偶联、Nigishi偶联或Stille偶联，转变成二芳基中间体26。去保护后， 所得胺27经卤代甲酰胺3烷基化，得到化合物28。或者，可以通过钯偶联反应使溴代类 似物24与相应的硼酸、锌试剂或锡试剂反应合成化合物28。在钯催化剂PdCl2(dppf)和 用作碱的醋酸钾存在下，与双戊酰二硼偶联，使化合物24转变为化合物29，再进行钯 催化的偶联反应如Suzuki偶联，生成二芳基化合物28。
方案7
[00108]方案7是制备式28所示的二芳基类似物的另一可选方法。化合物23与溴代 醋酸叔丁酯在碱如碳酸钾存在下发生烷基化反应生成中间体30。化合物30在氢氯酸作 用下得到酸31，再与胺2偶联得到化合物24。通过钯催化的偶联反应如Suzuki偶联、 Nigishi偶联或Stille偶联将化合物24变成化合物28。或者，可以通过钯偶联反应在双戊 酰二硼作用下将中间体变为硼酸盐32，再依次通过Suzuki偶联反应和去保护后转化成 酸33。化合物30还可以通过钯催化的偶联反应如Suzuki偶联、Nigishi偶联或Stille偶联， 然后再去除叔丁基后，直接变成酸33。在偶联剂如BOP或EDCI存在下，酸33与胺2发 生偶联后变成化合物28。
方案8
[00109]方案8所示为N-取代THIQ类似物34的制备路线。通过铜催化的偶联反应 (Ullman反应)，或通过钯催化的偶联反应(Buchwald反应)，使化合物24变成化合物34。
方案9
[00110]方案9所示为式38所示的酰胺类似物的制备路线。化合物35可从市场上购 买，文献中已有记载，或者可采用本领域熟知的各种方法很便捷地制得。化合物35与 卤代甲酰胺3经烷基化反应生成化合物36，再在LiOH-THF-MeOH-H2O系统作用下水解 得到酸37，然后在偶联剂如BOP、DCC或CDI存在下与合适的胺发生偶联反应，生成 酰胺化合物38。
方案10
[00111]方案10所示为式43所示化合物的制备路线。化合物12在Pd(OAC)2、 NaOt-Bu和BINAP存在下与硫醇RSH偶联，得到硫烷基化合物40，再在醋酸中，在羟基 过氧化物作用下生成砜41。或者，可用化合物39制备化合物40和41。-78℃，化合物39 经BuLi处理，并用二烷基二硫化物终止阴离子生成，得到化合物40。如果R是取代苯 基或杂芳基，用磺酰基卤停止阴离子生成，直接得到砜化合物41，再通过去保护反应 使化合物41变成胺42。在标准烷基化反应条件下用甲酰胺3使化合物42发生烷基化，得 到化合物43。
方案11
[00112]方案11所示为式48所示化合物的合成路线。N-保护的哌啶-4-酮在N，N-二 甲基甲酰胺二甲基乙缩醛或相关试剂作用下生成化合物45，再在乙氧化钠存在下在乙 醇中与合适的脒缩合，得到化合物46。然后去保护，变为胺47，再在标准烷基化条件 下与甲酰胺3发生烷基化，得到化合物48。
方案12
[00113]方案12所示为化合物46变为二芳基(50)、氰基(51)、羧酸(52)、酰 胺(53)和砜(54)类似物的反应过程。化合物46中的Rx是甲氧基(46a)时，该化 合物在三氯氧磷作用下生成化合物49。化合物49通过钯催化反应如Suzuki偶联变为 二芳基化合物50，或者在氰化钠作用下加热生成腈化合物51。化合物51经碱水解后 得到酸52，然后在偶联剂如BOP存在下与合适的胺偶联，进一步变为酰胺53。醋酸 中，化合物46b(Rx是SR时)在羟基过氧化物作用下被氧化成砜54。或者，可以将 化合物54变为化合物51，然后使用类似步骤再转变为酸52和酰胺53。
方案13
[00114]方案13所示为化合物59和60的另一可选的合成路线。在合适的碱如 NaOEt或NaH存在下，化合物55与合适的甲脒缩合成化合物56，再与氯化试剂如POCl3 反应生成化合物57。在碱如碳酸钾存在下，化合物57在化合物3作用下生成化合物 58，再在钯碳上发生氢化反应，得到化合物59。或者，在Suzuki条件下，化合物58 与有机金属试剂如硼酸，或者在Stille条件下与有机锡反应生成化合物60。
方案14
[00115]方案14所示为5，6，7，8-四氢-[1，6]萘啶中间体62-67的制备过程。化合物 61主要是按PCT国际申请(公布号：03/076427A1)所述的方法或者本领域技术人员 熟悉的其他方法从化合物44制备而来，其中，“hal”是指卤素，如溴或氯。通过钯催 化的偶联反应，如Suzuki偶联、Nigishi偶联或Stille偶联，使化合物6111变为二芳基 化合物62。在Stille反应条件下化合物61与Zn(CN)2反应生成腈化合物63，再经水解 得到酸64，在偶联剂如BOP存在下与合适的胺发生偶联反应，进一步转化成酰胺65。 在催化剂如醋酸钯和碱TEA存在和Heck反应条件下，化合物61与合适的烯醇醚反应 生成化合物66。66水解后得到化合物67。或者，当R是芳基或杂芳基时，在催化剂 如Pd(PPh3)4存在下化合物61与相应的硼酸和一氧化碳发生偶联反应直接得到化合物 67。
方案15
[00116]方案15所示为化合物70、71、72和74的制备过程。化合物61去保护 得到化合物68，然后与3经烷基化得到化合物69。化合物70、71、72由氯化物69分 别经Stille/Suzuki反应、微波胺化和烷氧化反应而制得。化合物73也可以由44，主要 按PCT国际申请(公布号：WO 03/076427A1)所述方法或本领域技术人员熟知的其 他方法制备而成。标准烷基化条件下，化合物73在3作用下发生烷基化，得到化合物 74。
方案16
[00117]方案16所示为制备化合物79和相关类似物83的另一可选方法。萘啶 75和82可从市场上购买，或者文献中已有记载(如Bioorg.Med.Chem.Lett.(1999)17： 2583-86)，或者可采用本领域熟知的各种方法很便捷地制得。乙腈中，萘啶75在苄溴 作用下回流，得到季盐76，再在硼氢化钠作用下变为苄基保护的胺化合物77。钯碳存 在下加氢去除77中的苄基，得到胺78，再通过标准烷基化反应转化成79。或者，萘 啶75可先经溴乙酸叔丁酯处理，所得季盐与NaBH4发生还原反应，得到四氢萘啶80。 用HCl去保护得到酸81，然后与二胺2发生BOP偶联，得到79。通过类似的反应顺 序，化合物83由1，7-萘啶82制备而成。
方案17
[00118]方案17所示为吡嗪类似物90和92的制备过程。吡啶并吡嗪84先与氯甲酸 乙酯反应，再经原位还原，形成中间体85。化合物85通过钯催化的加氢反应，变为四 氢吡啶吡嗪中间体86。86的N-氧化物在三氯氧磷作用下发生甲酸化反应，得到氯吡嗪 中间体87。87在合适的胺作用下生成氨基吡嗪88。氨基甲酸酯86或88被氢氧化钾水解， 分别得到中间体89和91，再发生烷基化反应，得到四氢吡啶并吡嗪类似物90和92。
方案18
[00119]方案18所示为化合物100和101的制备过程。苄酯93与溴乙酸乙酯发 生烷基化反应，得到化合物94。苄酯94发生氢解，同时去羧基，得到酮酯95，再与 肼一水合物发生环化反应，然后在醋酸中的溴作用下去氢，得到化合物96。化合物96 在POCl3作用下生成化合物97，用氯甲酸1-氯乙酯去保护，得到98，作为HCl盐。 化合物98与卤代甲酰胺3发生烷基化反应，得到化合物99，然后经偶联反应如Suzuki 偶联、Stille偶联，得到100。99与胺加热或在Pd催化的偶联条件下反应化合物101。
方案19
[00120]方案19所示为化合物105、106和107的合成过程。化合物102可从市场上 购买，文献中已有记载(Heterocycles；EN；63；7；(2004)63：1555-1562)，或者 可采用本领域熟知的各种方法很便捷地制得。102去保护得到化合物103，再在碱如 K2CO3存在下经3作用，得到溴化物104，然后通过Pd催化的偶联反应如Nigishi反应、 Heck反应、Stille反应或Suzuki反应，变成105、106和107。
方案20
[00121]方案20所示为化合物110的合成过程。在3和CH3CN中KI的作用下噁 唑吡啶108经回流，变为季盐109，然后在极性溶剂如MeOH中经NaBH4还原，得到 化合物110。
方案21
[00122]方案21所示为化合物113和117的合成过程。化合物45与合适的肼反 应生成化合物111，去保护后得到112，然后在3作用下烷基化，生成化合物113。或 者，取代肼也可以先被保护的哌啶酮44缩合，得到腙114，然后升高温度，在Brederick 试剂中回流，变为115，去保护后得到116，再经3烷基化，得到化合物117。
[00123]或者，化合物45也可以与肼反应生成吡唑118，再在改进的Buchwald 反应条件和tBuXPhos、Pd2(dba)3、tBuONa存在下，与芳基卤反应生成1:5至1:3的 吡唑111和115的混合物。通过重结晶分离异构体，然后如方案21中所述，使其变为 113和117。
方案22
[00124]方案22所示为化合物119和121的合成过程。化合物118和120可从市 场上购买，文献中已有记载(如公布号分别为WO 2004/032836和WO 2003/004498的 PCT国际申请)，或者可采用本领域熟知的各种方法很便捷地制得。化合物118和120 在碱如碳酸钾存在和3的作用下，分别得到化合物119和121。
方案23
方案24
[00125]方案23和24所示分别为咪唑化合物125和129的合成过程。化合物122 和126可从市场上购买，文献中已有记载(如公布号分别为WO 2003/004498的PCT 国际申请)，或者可采用本领域熟知的各种方法很便捷地制得。在溴化剂作用下，用标 准方法将122和126溴化，分别得到化合物123和127。再在碱如碳酸钾存在下，在3 作用下分别得到化合物124和128，然后在Suzuki条件下与有机金属试剂如硼酸反应， 或者在Stille条件下与有机锡反应，分别得到化合物125和129。
方案25
[00126]方案25所示为噻吩化合物134的合成过程。式130所示化合物可从市场 上购买，文献中已有记载(如Chem.Pharm.Bull.，(1994)42：1676-1678)，或者可采 用本领域熟知的各种方法很便捷地制得。化合物130被二碳酸二叔丁酯或其他试剂保 护，得到化合物131，再在乙腈中的NBS作用下溴化成化合物132，然后在Suzuki条 件下与有机金属试剂如硼酸反应，或者在Stille条件下与有机锡反应，得到化合物133。 化合物13去保护后，在碱如碳酸钾存在下，被3烷基化，产生化合物134。
[00127]某些实施例中，本文提供的化合物可以获得一个或多个不对称碳原子， 使该化合物能以不同立体异构体形式存在。例如这些形式可以是外消旋体或光学活性 形式。如上所述，本发明涵盖所有的立体异构体。然而，获得单一对映异构体(如光 学活性形式)可能是较为理想的结果。制备单一对映异构体的标准方法包括不对称合 成和外消旋体拆分。外消旋体拆分例如可通过传统的方法如在拆分剂存在下进行结晶， 或者例如采用手性HPLC柱进行色谱来完成。
[00128]可以用含有至少一个放射性同位素原子的前体进行化合物合成，使这些 化合物被放射性标记。每个放射性同位素优选为碳(如14C)、氢(如3H)、硫(如 35S)或碘(如125I)。还可以通过在氚化乙酸中进行钯催化交换，在氚化三氟乙酸中 进行酸催化交换，或与氚气进行非均相交换，用化合物做底物，采用催化方式制备氚 标记化合物。另外，合适的话，还可以用氚气与某些前体进行氚-卤素交换、用氚气将 不饱和键还原，或者用硼氚化钠将其还原。通过放射性标记探针化合物定制合成中专 用的放射性同位素供体，可以很容易地制出放射性标记化合物。
药物组合物
[00129]本发明还提供含有一种或多种本文提供的化合物和至少一种生理学上可 接受的载体或赋形剂的药物组合物。药物组合物例如可以包含水、缓冲液(如中性缓 冲生理盐水或磷酸盐缓冲的生理盐水)、乙醇、矿物油、植物油、二甲亚砜、、碳水 化合物(如葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖)、甘露醇、蛋白质、佐剂、多肽或氨基 酸如甘氨酸、抗氧化剂、螯合剂如EDTA或谷胱甘肽和/或防腐剂。优选的药物组合物 被制成用于人或其他动物(狗或猫等伴侣动物)口腔给药的制剂。另外，本文提供的 药物组合物中还可以(但非必须)包括其他活性成分。
[00130]可以将药物组合物制成适于任何一种合适的给药方式的制剂，例如包括 吸入(如鼻内或口腔)、局部、口腔、鼻内、直肠、胃肠外给药。本文所述的“胃肠 外”包括皮下注射、皮内注射、血管内(如静脉内)注射、肌内注射、脊髓注射、颅 内注射、鞘内注射和腹腔注射，以及任何类似的注射或输液技术。某些实施例中，适 于口腔使用的组合物剂型是优选剂型。这类剂型例如包括片剂、锭剂、含片、水性或 油性混悬剂、散剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂，或者糖浆剂或酏剂。其他实施例 中，本发明的组合物可以制成冷冻干制剂。
[00131]口服用的组合物可进一步包含一种或多种组分，如甜味剂、芳香剂、着 色剂和/或保藏剂以使制剂悦目、可口。片剂含有活性成分以及生理学上可接受的片剂 生产用的赋形剂。这类赋形剂例如包括惰性稀释剂以增加要压片材料的整体重量(如 碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠)、在使用环境中改变崩解速度的成粒崩解 剂(如谷物淀粉、淀粉衍生物、褐藻酸，以及羧甲基纤维素的盐)，使粉末状材料具 有黏性的粘合剂(如淀粉、白明胶、阿拉伯胶和糖如蔗糖、葡萄糖、右旋糖和乳糖) 和润滑剂(如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸或滑石)。片剂可以采用标准技术形成， 包括干法造粒、直接压制和湿法造粒技术。这些片剂可以不包衣，也可以用已知技术 包衣。
[00132]口服制剂还可以是明胶硬胶囊形式，其中，活性成分与惰性固体稀释剂 (如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合在一起，或者是明胶软胶囊形式，其中，活性成 分与水或油性介质(如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合在一起。
[00133]水性混悬剂包含活性成分和与其混在一起的一种或多种合适的赋形剂， 如助悬剂(如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、褐藻酸钠、聚乙烯吡 咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶)，以及分散或润湿剂(如天然磷脂如卵磷脂、烯化氧与 脂肪酸的缩合物如聚氧乙烯硬脂酸酯、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合物如十七碳乙烯 氧十六烷醇(heptadecaethyleneoxycetanol)、环氧乙烷与己糖醇的部分脂肪酸酯)的 缩合物如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与己糖醇酐的部分脂肪酸酯的缩合物 如聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。水性混悬剂还可以包含一种或多种防腐剂如对羟基 安息香酸乙酯或对羟基安息香酸正丙酯，一种或多种芳香剂和一种或多种甜味剂如蔗 糖或糖精。
[00134]将活性成分混悬在植物油中(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)， 或者混悬在矿物油中(如液体石蜡)，可制得油性混悬剂。油性混悬剂可以含有增稠 剂，如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂和/或芳香剂，得到口感较好的制剂。 这类混悬剂中可以加入抗氧化剂如抗坏血酸，进行防腐处理。
[00135]加水后即得水性混悬剂的散剂和颗粒剂包含活性成分和与其混合在一起 的分散或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂。上面已经列举了合适的典型分散或润 湿剂和混悬剂。还可以添加另外的甜味剂、芳香剂和着色剂等赋形剂。
[00136]还可以将药物组合物制成水包油乳剂。油相可以是植物油(如橄榄油或 花生油)、矿物油(如液体石蜡)或其混合物。合适的乳化剂包括天然胶(如阿拉伯 胶或黄芪胶)、天然磷脂(如大豆卵磷脂和己糖醇脂肪酸酯或己糖醇部分脂肪酸酯)、 酐(如脱水山梨醇单油酸酯)和己糖醇部分脂肪酸酯与环氧乙烷的缩合物(如聚氧乙 烯脱水山梨醇单油酸酯)。乳剂中还可以包含一种或多种甜味剂和/或芳香剂。
[00137]糖浆剂和酏剂可以用甜味剂如丙三醇、丙二醇、山梨醇或蔗糖制成，这 类制剂还可以包含一种或多种缓和剂、防腐剂、芳香剂和/或着色剂。
[00138]可以将药物组合物制成无菌水性或油性注射混悬剂。根据所用载体和浓 度，活性成分既可以悬浮在载体中，也可以溶解在载体中。这样的组合物可根据本领 域技术，使用合适的如上所述的分散、润湿剂和/助悬剂制成。可接受的载体和溶剂中， 可以使用水、1，3-丁二醇、Ringer溶液和氯化钠等渗溶液。另外，还可以使用无菌、不 易挥发的油作溶剂或混悬介质。为此，可以使用任何无刺激性、不易挥发的油，如合 成的单或二甘油酯。另外发现在制备注射用组合物时，可以将脂肪酸如油酸、佐剂如 局部麻醉剂、防腐剂和/或缓冲剂溶解在载体中。
[00139]还可以将药物组合物制成栓剂形式(如用于直肠给药)。这类组合物的 制备过程可以是：将药物与合适的无刺激性赋形剂混合，这类赋形剂在室温下呈固态， 而在体温下呈液态，所以会在体内融化，将药物释放出来。合适的赋形剂例如包括可 可脂和聚乙二醇。
[00140]吸入用的组合物通常是溶液剂、混悬剂或乳剂形式，它们可以是干的粉 末或气雾剂形式，使用传统的推进剂(如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷)进行给药。
[00141]可以将药物组合物制成按预定速度释放的制剂。例如，通过舌下给药可 以达到快速释放(如通过口腔给药，使活性成分经由舌下血管被迅速吸收，而不用通 过消化道)。控释制剂(如给药后，缓慢释放和/或延迟释放活性成分的胶囊剂、片剂 或包衣片剂等制剂)例如可以通过口腔、直肠或皮下植入方式给药，或者通过靶位点 植入方式给药。一般来说，控释制剂包含基质和/或涂层，它们使胃肠道内(植入位点) 发生的崩解和吸收过程延迟，从而使作用延迟或维持较长时间。控释制剂类型中，一 种是缓释制剂，其中至少一种活性成分在一段时间内以稳定速度持续释放。比较理想 的是，治疗剂的释放速度使血液(如血浆)浓度在至少4小时、优选为至少8小时、更 优选为12小时长的时间内维持在治疗浓度范围内，但在毒性水平以下。这类制剂通常 采用本领域的熟知技术制备而成，而且例如通过口腔、直肠或皮下植入方式给药，或 在想要的靶位点以植入方式给药。这类制剂内使用的载体具有生物相容性，还可以生 物降解；优选地，这类制剂中，释放出的H3受体调节剂维持在较稳定的水平。缓释制 剂中所含的H3受体调节剂的量例如取决于植入位点、释放速度和预期的释放时间，以 及所要治疗或预防的疾病的性质。
[00142]可以将活性成分与本身能改变释放速度的基质材料混在一起制成控释 型，和/或使用控释型包衣制成控释型。使用本领域熟知的方法，可以改变释放速度， 包括(a)改变包衣厚度或包衣组成；(b)改变包衣中增塑剂的加入量或加入方式； (c)包括另外的成分，如释放调节剂；(d)改变基质的组成、粒子大小或粒子形状， 以及(e)提供通过包衣的一个或多个通道。控释制剂中所含的H3受体调节剂的量例 如取决于给药方法(如植入位点)、释放速度和预期的释放时间，以及所要治疗或预 防的疾病的性质。
[00143]本身可以有也可以没有控释作用的机制材料通常是任何支持活性成分的 材料。例如，可以使用延时材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。活性成分可 以在剂型(如片剂)形成前与基质材料混合在一起。另一供选方案是，或者除此外， 可以将活性成分包覆在含有基质材料的粒子、颗粒、球体、微球体、珠子或小丸表面 上。这类包覆层可通过传统的技术制成，如将活性成分溶解在水中或其他合适的溶剂 中，然后喷雾。视情况(如，为帮助活性成分结合在机制材料上或给溶液上色)，可 以在包覆前加入另外的成分。如果需要的话，可以将多个被包覆的基质单元包封在胶 囊内，得到最终的剂型。
[00144]某些具体实施例中，通过使用控释包衣，获得控释效果(即允许活性成 分在水介质中以可控速度释放的包衣)。控释包衣应该是比较结实的连续膜，光滑， 能支持色素和其他添加剂，无毒、惰性，而且不粘稠。调节H3受体调节剂释放的包 衣包括不依赖于pH的包衣、依赖于pH的包衣(可用于在胃中释放H3受体调节剂) 和肠溶包衣(使制剂完整地通过胃，进入小肠，包衣在那里溶解，其内容物被机体吸 收)。显然，可以使用多层包衣(如，在胃中释放一部分剂量，再进一步沿胃肠道释 放一部分)。例如，可以在肠溶包衣上包覆一部分活性成分，使其在胃中释放，而将 剩余的活性成分置于基质核心内，用肠溶包衣保护，使其进一步沿胃肠道释放。pH依 赖的包衣例如包括虫胶、邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙甲 基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸酯共聚物和玉米醇溶蛋白。
[00145]某些具体实施例中，包衣是憎水材料，其使用量最好能在给药后减慢胶 凝剂的水合作用。合适的憎水材料包括烷基纤维素(如乙基纤维素或羧甲基纤维素)、 纤维素醚、纤维素酯、丙烯酸聚合物(如聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、丙烯酸/ 甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰 乙酯、甲基丙烯酸烷酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸 铵共聚物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸缩水甘 油酯共聚物)和前述材料的混合物。典型的乙基纤维素水性分散剂例如包括 (宾夕法尼亚州费城FMC公司)和(宾夕法尼亚州西点 Colorcon公司)，可以根据生产商的使用说明，将它们涂敷到基质上。典型的丙烯酸 聚合物例如包括各种(新泽西皮斯卡塔韦Rohm America公司)聚合物， 根据生产商的使用说明，它们可以单一使用，也可以组合使用，具体取决于所需的释 放情况。
[00146]加入一种或多种增塑剂，可以改善含有憎水材料水性分散剂的包衣的物 理特性。适用于纤维素甲酯的合适的增塑剂例如包括癸二酸二丁酯、苯二甲酸二乙酯、 柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁基和三醋酸甘油酯。适用于丙烯酸聚合物的合适的增塑剂 例如包括柠檬酸酯如柠檬酸三乙酯和柠檬酸三丁酯，苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、丙 二醇、苯二甲酸二乙酯、蓖麻油和三醋酸甘油酯。
[00147]通常使用传统的技术，如以水性分散剂形式喷雾，将控释包衣进行包覆。 需要的话，包衣可以包含孔或通道，以促进活性成分释放。这些孔和通道可以通过熟 知的方法产生，包括加入能在使用环境中溶解、分离或滤除而脱离包衣的有机或无机 材料。某些这类孔形成材料包括憎水聚合物，如羟烷基纤维素(如羟丙基甲基纤维素)、 纤维素醚、水溶性合成聚合物(如聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮和聚环氧乙 烷)、水溶性聚葡萄糖、糖类和多糖，以及碱金属盐。另一供选方案是，或者除此外， 控释包衣可以包括一个或多个孔，可以采用例如美国专利3,845,770、4,034,758、 4,077,407、4,088,864、4,783,337和5,071,607中所述方法形成。使用透皮贴剂按传统 技术可以得到控释效果(例如见美国专利4,668,232)。
[00148]控释制剂及其组分的其他例子例如可见于美国专利4,572,833；4,587,117； 4,606,909；4,610,870；4,684,516；4,777,049；4,994,276；4,996,058；5,128,143；5,202,128； 5,376,384；5,384,133；5,445,829；5,510,119；5,618,560；5,643,604；5,891,474；5,958,456； 6,039,980；6,143,353；6,126,969；6,156,342；6,197,347；6,387,394；6,399,096；6,437,000； 6,447,796；6,475,493；6,491,950；6,524,615；6,838,094；6,905,709；6,923,984；6,923,988 和6,911,217；所有这些专利均通过引用并入本文以从中获得制备空释剂型的教导。
[00149]除了上述给药方法，或者结合上述给药方法，可以很容易地将本文提供 的化合物加到食物或饮用水中(如，给人以外的动物，如狗、猫等伴侣动物和家畜给 药)。可以供动物饲料和饮用水用的组合物制成制剂，这样，动物可以在饮食时一并 服用合适量的组合物。预先将组合物加到饲料或饮用水中混合，也是很方便的做法。
[00150]按如上所述，本文提供的化合物通常含在药物组合物内，其含量能确保 在给药时达到治疗有效量。剂量水平达到每天约0.1-14mg/kg·体重的剂型是优选剂型 (每个病人每天约0.5mg-7g)。与载体材料混在一起制成单一剂型的活性成分的含量 依所要治疗的宿主类型和特定的给药模式而变化。单位剂型通常含有活性成分约 0.1mg-2g，优选约0.5mg-1g，更优选约1mg-500mg。但应理解，适用任何特定患者的 最佳剂量依各种不同因素而变化，包括患者使用的具体化合物的活性、年龄、体重、 总体健康状况、性别和饮食；给药时间和途径；排泄率；同时进行的任何治疗，如联 合用药；以及，正在进行治疗的特定疾病的类型和严重程度。根据本领域熟知的常规 检测和程序，可以确立最佳的剂量。
[00151]可以将药物组合物进行包装，用于治疗H3受体调节应答性病症，包括 本文具体列举的那些病症(如注意力缺乏症、注意力缺乏多动障碍、精神分裂症、认 知障碍(如轻度认知障碍)、癫痫症、偏头痛、发作性睡病、过敏性鼻炎、眩晕症、 运动病、记忆障碍如阿尔茨海默氏病、帕金森病、肥胖症、进食障碍或糖尿病)。包 装好的药物制剂包含装有一个或多个含本文所述的至少一种治疗有效量的H3受体调 节剂的剂量单位和指示所含组合物应如何使用来治疗患者H3受体调节应答性病症的 使用说明(如标签)。
使用方法
[00152]本文提供的H3受体调节剂可以用来在各种不同情况下(体内和体外) 改变H3受体的活性和/或活化作用。在某些方面，H3受体调节剂可用来在体内或体外 抑制或增强(最好是抑制)H3受体的活性。一般来说，这类方法包含使H3受体与本 文提供的一种或多种H3受体调节剂在水溶液中并在另外的适于H3受体调节剂结合到 H3受体上的条件下发生接触的步骤。H3受体调节剂通常所达到的浓度足以改变体外 H3受体GTP的结合活性(采用实施例7所述的试验)。H3受体可以存在于溶液或悬 浮液中(如，在分离的细胞膜或细胞制剂中)，或者存在于培养或分离的细胞中。某些 具体实施例中，H3受体存在于患者体内(如神经细胞表达的受体)，水溶液为体液。 优选地，按一定量给患者给用一种或多种H3受体调节剂，所给用的量使每种H3受体 调节剂在患者的至少一种体液内达到治疗有效浓度，该浓度等于或小于1微摩尔，优 选等于或小于500纳摩尔，更优选等于或小于100纳摩尔、等于或小于50纳摩尔、等 于或小于20纳摩尔或等于或小于10纳摩尔。例如，可以按小于20mg/kg·体重，优 选小于5mg/kg·体重，有些情况下小于1mg/kg·体重的剂量给用这些化合物。在体内， H3受体活性的调节可以通过正在用本文提供的一种或多种H3受体调节剂治疗的患者 的症状改变来评定(如记忆或注意力)。
[00153]本发明进一步提供治疗H3受体调节应答性病症的方法。在本发明的范 畴下，“治疗”既包括疾病修饰治疗，也包括症状治疗，任一种治疗都可以是预防性的 (即，在症状发作前，为了防止、延迟或减缓症状加重)或治疗性的(即，症状发作 后，为了降低症状的严重程度和/或缩短症状持续时间)。如果一种病症表现为尽管局 部存在一定量的H3受体配体，但H3受体活性仍然不正常，和/或如果对H3受体活性 进行调节，该病症或其症状得到缓解，该病症即为“H3受体调节应答性病症”。使用 本领域既定标准可以对这类病症进行诊断和监控。患者可以包括人、家养伴侣动物和 家畜，剂量如上所述。
[00154]H3受体调节反应性病症例如包括：
心血管病，包括动脉粥样硬化、高血压、心肌梗死、冠心病和中风；
癌症(如子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌，皮肤癌、甲状腺髓样癌和黑 素瘤)；
代谢紊乱，包括糖耐量受损、血脂异常和糖尿病(如非胰岛素依赖型糖尿病)；
免疫疾病和免疫紊乱，包括骨关节炎、过敏(如过敏性鼻炎)和炎症；
呼吸疾病，包括鼻塞、上呼吸道过敏性反应、哮喘和慢性肺部阻塞症；
由睡眠和清醒规律引起的障碍，包括发作性睡病、时差症、睡眠呼吸暂停症、睡 眠障碍，如白天过度嗜睡(EDS)(如倒班工作睡眠障碍)、昼夜节律睡眠障碍、睡眠 异常NOS；睡眠异常包括梦魇、夜惊，抑郁、焦虑和/或其他精神障碍引发的睡眠障碍， 以及物质诱导的睡眠障碍；
进食障碍(如贪食症、暴食症和厌食症)和肥胖症；
消化系统和胃肠道障碍，包括胆囊疾病、溃疡、胃肠道运动不足和运动过强，以 及肠易激综合症；
CNS障碍，包括中枢神经系统的多动症和减退症、偏头痛、癫痫症、痫性发作、 情绪障碍、注意力缺乏障碍、注意力缺乏多动障碍、抑郁症、强迫症、精神分裂症、 眩晕症、运动病、痴呆症、认知缺乏(例如，精神障碍方面，如轻度认知障碍)、学习 能力缺乏、记忆缺乏(例如，老年性记忆障碍)、多发性硬化症、帕金森病、阿尔茨海 默氏病和其他神经退化性疾病、上瘾(如药物滥用引起的上瘾)、神经性炎症和Tourette 综合征；
前庭功能紊乱(如Meniere疾病、眩晕症和运动病)；
疼痛(如炎症性痛或神经病理性痛)和瘙痒症；以及
青光眼。
[00155]H3受体调节剂可进一步用于提高患者的认知能力。
[00156]某些具体实施例中，本文提供的化合物用来治疗注意力缺乏障碍、注意 力缺乏多动障碍、精神分裂症、认知障碍(如轻度认知障碍)、癫痫、偏头痛、发作性 睡病、过敏性鼻炎、眩晕症、运动病，记忆障碍如阿尔茨海默氏病、帕金森病，肥胖 症、进食障碍或糖尿病。治疗方案可以依所用化合物和所要治疗的特定病症而变化。 但是，对于大多数障碍的治疗，按每天4次或少于4次的频率用药是较为理想的。一 般来说，每天用药2次的剂量方案更为理想，而一天一次尤为理想。但应当理解，针 对任何特定患者的具体剂量水平和治疗方案将取决于各种不同的因素，包括使用的具 体化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给药次数、给药途径、 排泄率、药物联合和正在治疗的特定疾病的严重程度。一般来说，最好使用能够达到 疗效的最小剂量。一般可以使用正在治疗或预防的病症所适用的医学或兽医学标准对 患者的治疗有效性进行监控。
[00157]在其他方面，本文提供的H3受体调节剂可以在联合治疗中使用，来治 疗上述H3受体调节应答性病症。该联合治疗中，将H3受体调节剂与第二种非H3受 体调节剂的治疗剂一起给患者使用。H3受体调节剂和第二种治疗剂可以存在于同一药 物组合物中，也可以按任一顺序先后单独给药。显然，还可以(但非必须)再给用另 外的治疗剂。
[00158]适于在该联合治疗中使用的第二种治疗剂例如包括抗肥胖制剂、抗糖尿 病制剂、抗高血压制剂、抗抑郁制剂、抗精神病制剂和抗炎制剂。某些具体实施例中， 第二治疗剂是治疗注意力缺乏障碍或注意力缺乏多动障碍的化合物、抗精神病制剂或 抗肥胖制剂。
[00159]组氨酸H1受体调节剂代表第二治疗剂的一类。例如，可以与H1受体调 节剂联合使用，治疗阿尔茨海默氏病、炎性疾病和过敏性病症。典型的H1受体拮抗 剂例如包括氯雷他定(CLARITINTM)、脱酸氯雷他定(CLARINEXTM)、非索非那定 (ALLEGRATM)和西替利嗪(ZYRTECTM)。其他H1受体拮抗剂包括依巴斯汀、咪唑 斯汀、阿伐斯汀、阿斯咪唑、阿扎他定、氮卓斯汀、溴苯那敏、氯苯那敏、氯马斯汀、 赛庚啶、右氯苯那敏、苯海拉明、羟嗪、左卡巴斯汀、异丙嗪和曲吡那敏。
[00160]联合治疗中使用的抗肥胖治疗剂例如包括：瘦素(leptin)、瘦素受体激 动剂、黑色素浓集激素(MCH)受体拮抗剂、黑素皮质素受体3(MC3)激动剂、黑 素皮质素4(MC4)激动剂、黑素细胞刺激激素(MSH)激动剂、可卡因和苯丙胺调 节转录(CART)激动剂、二肽氨基肽酶抑制剂、生长激素促泌素、β-3肾上腺素能激 动剂、5HT-2激动剂、阿利新(orexin)拮抗剂、神经肽Y1或Y5拮抗剂、肿瘤坏死因 子(TNF)激动剂、甘丙肽拮抗剂、尿皮质素激动剂、胆囊收缩素(CCK)激动剂、 GLP-1激动剂、5羟色胺(5HT)激动剂、蛙皮素激动剂，CB1拮抗剂如利莫那班 (rimonabant)、生长激素，生长因子如催乳素或胎盘催乳素、生长激素释放化合物、 促甲状腺素(TRH)激动剂、解偶联蛋白2或3(UCP 2或3)调节剂、多巴胺激动剂， 调节脂代谢的制剂如抗血脂剂(如消胆胺、降胆宁、安妥明、吉非罗齐、洛伐他汀、 普伐他汀、辛伐他汀、普罗布考或右旋甲状腺素)、脂酶/淀粉酶抑制剂、过氧化物酶 体、过氧化物酶体激增剂活化受体(PPAR)抑制剂、视黄素X受体(RXR)调节剂、 TR-β激动剂、刺鼠相关蛋白(AGRP)抑制剂、阿片拮抗剂如纳曲酮、醋酸艾塞那肽 (exendin-4)、GLP-1、睫状神经营养因子、促肾上腺素皮质激素释放因子结合蛋白(CRF BP)拮抗剂和/或促肾上腺素皮质激素释放因子(CRF)激动剂。典型的制剂例如包括： 西布曲明、右芬氟拉明、右旋苯丙胺、苯丙胺、奥利司他、马吲哚、苯丁胺、苯甲曲 秦、二乙基3-戊酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯和依考匹泮(Ecopipam)。
[00161]联合治疗中使用的抗高血压治疗剂例如包括：β阻滞剂如烯丙洛尔、阿 替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔和、美托洛尔，血管紧张素转化酶(ACE)抑制 剂如贝那普利、卡托普利、依拉普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利和雷米普利， 钙通道阻滞剂如硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、伊拉地平、尼莫地平、地尔硫和 维拉帕米，α-阻滞剂如多沙唑嗪、乌拉地尔、哌唑嗪和特拉唑嗪，以及血管紧张素受 体阻滞剂如氯沙坦。
[00162]联合治疗中使用的CNS-活性剂包括但不限于治疗焦虑症、抑郁症、情绪 障碍或精神分裂症-5羟色胺受体(如5-HT1A)激动剂和拮抗剂、神经激肽受体拮抗剂、 GABAergic剂和促肾上腺素皮质激素释放因子受体(CRF1)拮抗剂；治疗睡眠障碍- 褪黑素受体激动剂；以及治疗神经退行性疾病-如阿尔茨海默氏痴呆症、烟碱激动剂、 muscarinic agent、乙酰胆碱酯酶抑制剂和多巴胺受体激动剂。例如，这类组合治疗可 以包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)或非选择性5-羟色胺、多巴胺和/或去甲 肾上腺素再摄取抑制剂。这类制剂例如包括氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、阿米替林、 赛乐特、西酞普兰。治疗认知障碍时，联合治疗中使用的典型制剂包括GABAergic剂。
[00163]适于联合治疗的其他治疗剂例如包括调节胆碱能传递(如5-HT6拮抗剂) 的制剂，M1毒蕈激动剂、M2毒蕈拮抗剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂。
[00164]联合治疗中，H3受体调节剂的合适剂量一般如上所述。其他治疗剂的剂 量给药方法例如可参见《Physician′s Desk Reference》中的生产商说明中。某些具体实 施例中，H3受体调节剂与第二种治疗剂联合用药，可降低第二种治疗剂产生疗效所需 的剂量(即减小最低治疗有效量)。所以，优选的是，联合或联合治疗方法中第二种治 疗剂的剂量低于该治疗剂在没有与H3受体调节剂联合给药时生产商所建议的最大用 药剂量。更优选的是，这一剂量低于最大用药剂量的3/4，甚至更优选的是低于最大用 药剂量的1/2和高度优选的是低于最大用药剂量的1/4，而最优选的剂量则低于上述最大剂 量的10％。显然，组合中达到所需效果的H3受体调节剂组分的剂量可以近似地受到 剂量和组合中其他治疗组分的效能地影响。
[00165]某些优选实施例中，H3受体调节剂与其他治疗剂的联合给药可以通过将 一种或多种H3受体调节剂和一种或多种其他治疗剂装到同一包装体内，或者分装在 包装体内单独的容器中，或者一种或多种H3受体调节剂和一种或多种其他治疗剂混 在一起装在同一容器内。将优选混合物制成口服制剂(如丸剂、胶囊剂、片剂等)。 某些具体实施例中，包装体中含有标签，注明一种或多种H3受体调节剂和一种或多 种其他治疗剂可以一起服用，用来治疗注意力缺乏障碍、注意力缺乏多动障碍、精神 分裂症、认知障碍(如轻度认知障碍)、癫痫症、偏头痛、发作性睡病、过敏性鼻炎、 眩晕症、运动病、记忆障碍如阿尔茨海默氏病、帕金森病、肥胖症、进食障碍或糖尿 病。
[00166]在个别方面，本发明提供本文所述化合物在体外和体内的各种不同的非 药物用途。例如，可以将这些化合物标记，用作探针，检测H3受体(细胞制剂或组 织切片等样品中的H3受体)并进行定位。另外，本文提供的含有合适反应基团的化 合物(如芳基羰基、硝基或叠氮基)还可以在受体结合位点的光亲和标记研究中使用。 另外，本文提供的化合物在受体活性试验中用作阳性对照，作为确定候选制剂与H3 受体结合能力的标准，或者作为电子发射断层显像技术(PET)或单一光子发射计算 机断层显像技术(SPECT)中使用的放射性示踪剂。这些方法能用来确定活体内H3 受体的特征。例如，可以使用熟知的各种不同技术(如用放射性核素，如本文所述的 氚进行放射性标记)将H3受体调节剂标记，然后与样品一起温育合适的时间(例如 可以先对结合所用时间进行试验来加以确定)。之后去除未结合的化合物(如洗涤)， 使用所使用标记适用的任何方法检测已结合的化合物(例如，对放射标记的化合物进 行放射自显影或闪烁计数；可以用光谱法检测发光基团和荧光基团)。作为对照，可 以对含有标记化合物和量更多的未标记化合物(如多10倍)的对照样品进行同样操作。 测试样品中保留的可测标记的量大于对照，说明测试样品中含有H3受体。检测试验， 包括对培养细胞或组织样品内H3受体进行的受体放射自显影试验，可以按照《Current Protocols in Pharmacology》(1998，John Wiley & Sons，纽约)第8.1.1-8.1.9节中Kuhar 所述方法进行操作。
[00167]本文提供的化合物还可以在所熟悉的各种不同制备方法中使用。例如， 可以将H3受体调节剂连在组织培养板或其他支撑器皿的内表面上，用作亲和配体， 在体外固定H3受体从而将其分离(如分离表达受体的细胞)。在一优选具体实施例 中，使连有荧光标记如荧光素的H3受体调节剂与细胞接触，然后用荧光激活细胞分 选技术(FACS)进行分析(或分离)。
[00168]本文提供的H3受体调节剂可进一步在与H3受体结合的其他制剂鉴定试 验中使用。一般来说，这些试验是标准的竞争结合试验，其中测试化合物将所结合的、 标记了的H3受体调节剂取代。简单来说，这些试验操作如下：(a)使H3受体与本 文所述的带有放射性标记的H3受体调节剂在能使它们之间发生结合的条件下进行接 触，得到结合并标记的H3受体调节剂；(b)检测不含测试制剂时与结合并标记的 H3受体调节剂的量相对应的信号；(c)使结合并标记的H3受体调节剂与测试制剂接 触；(d)检测含有测试制剂时与结合并标记的H3受体调节剂的量相对应的信号；和 (e)检测步骤(d)中所检测信号相对步骤(b)中所检测信号的减少量。
[00169]现给出以下实施例进行举例性说明，但非限制性说明。除非另外说明， 所有试剂和溶剂均为标准商品级，使用时没有进一步纯化。可以采用常规改良手段改 变起始材料，并且可使用另外的步骤，来得到本文提供的其他化合物。
实施例
[00170]以下实施例中的质谱数据是电喷雾质谱(ESI-MS)数据，使用Micromass Time-of-Flight LCT仪器(Waters公司；Milford，MA)在阳离子模式下获得，仪器中 装有Waters 600泵(Waters公司；Milford，MA)、Waters 996光电二极管阵列检测器 (Waters公司；Milford，MA)和Gilson 215自动进样器(Gilson，Inc.；Middleton，WI)。 使用带有OpenLynx Global ServerTM、OpenLynxTM和AutoLynxTM处理程序的 MassLynxTM(Waters公司；Milford，MA)软件4.0进行数据收集和分析。MS条件如 下：毛细管电压＝3.5kV；椎体电压＝30V；脱溶剂温度＝350℃，源温度＝120℃； 质量范围＝181-750，扫描时间为0.22秒且内扫描延迟0.05秒。
[00171]使用以下的一种程序进行分析：
[00172]方法1：将1微升样品注入30×4.6mm XBridgeTM C18 5μ柱(Waters公 司；Milford，MA)上方，使用2相线性梯度，按流速6ml/min进行洗提。使用220-340nm UV范围的总吸光数进行样品检测。洗提条件为：流动相A-95％水、5％ MeOH和 0.025％氢氧化铵；流动相B-5％水、95％ MeOH和0.025％氢氧化铵。使用以下梯度： 0-0.5分钟，5-100％ B；维持在100％ B至1.2分钟，1.21分钟时回到5％ B。注入-注 入循环历时2.15分钟。
[00173]方法2：将1微升样品注入50×4.6mm Chromolith SpeedROD RP-18e column(Merck KGaA，Darmstadt，德国)上方，使用2相线性梯度，按流速6ml/min 进行洗提。使用220-340nm UV范围的总吸光数进行样品检测。洗提条件为：流动相A -95％水、5％ MeOH和0.05％TFA；流动相B-5％水、95％ MeOH和0.025％ TFA。使 用以下梯度：0-0.5分钟，5-100％ B；维持100％ B至1.2分钟，1.21分钟时回到5％ B。 注入-注入循环历时2.15分钟。
[00174]方法3：将1微升样品注入50×4.6mm Chromolith SpeedROD RP-18e column(Merck KGaA，Darmstadt，德国)上方，使用2相线性梯度，按流速6ml/min 进行洗提。使用220-340nm UV范围的总吸光数进行样品检测。洗提条件为：流动相A -95％水、5％ MeOH和0.05％TFA；流动相B-5％水、95％ MeOH和0.025％ TFA。使 用以下梯度：0-0.5分钟，10-100％ B；维持在100％ B至1.2分钟，1.21分钟时回到10％ B。注入-注入循环历时2.15分钟。
实施例1
典型化合物的制备
I.1-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-2-(6-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙酮(方案1和3)
化合物1
步骤1、制备2-氯-1-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-乙酮
[00175]在0℃往碳酸氢钠水溶液(碳酸氢钠15mmol、水5mL)和DCM(30mL) 加入氯乙酰溴(12mmol)，再立即加入环丁基哌嗪(10mmol)。0℃另外搅拌40分钟。 再加入碳酸氢钠水溶液(15mL)和DCM(30mL)。分层、干燥有基层(MgSO4)， 真空抽除溶剂，得到2-氯-1-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-乙酮，不再继续纯化，直接在下一步 骤中使用。
步骤2、制备6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉
[00176]室温下往3-甲氧基苯乙胺(15.1g、0.1mol)的甲酸(100ml)溶液中加 入多聚甲醛(3.0g、0.1mol、1.0eq)，40～50℃搅拌24小时，反应完成后，蒸去甲酸， 残余液用水(200ml)稀释，加入氢氧化钠溶液(10.0N、10.5ml)碱化至pH10，EtOAc 萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压去溶剂，得到标题所示化合 物。MS(+VE)m/z 164.1(M++1)。
步骤3、制备1-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-2-(6-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙酮
[00177]往搅拌中的6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(163mg、1.0mmol)的乙腈(5.0 ml)溶液加入2-氯-(4-环丁基-哌嗪)-乙酰胺(216mg、1.0mmol、1.0eq.)、K2CO3(376 mg、2.0mmol、2.0eq.)和NaI(30mg)，室温搅拌过夜。加水(10.0ml)终止反应， 然后蒸去乙腈。残余液用DCM萃取(10ml×3)。硫酸钠干燥，减压去溶剂，PTLC 纯化(EtOAc/4％ TEA)，得到标题所示化合物。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 6.92(1H， d)、6.70(1H，dd)、6.63(1H，d)、3.77(3H，s)、3.58～3.68(6H，m)、3.33(2H，s)、2.86(2H， t)、2.74(2H，t)、2.65(1H，m)、2.27(4H，m)、1.62～2.06(6H，m)；MS(+VE)m/z 344.2(M+ +1)。
II.2-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-(氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(方案4)
化合物2
步骤1、制备6-(苯甲氧基)-2-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉
[00178]往搅拌中的6-苯甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.5g、6.26mmol)的乙腈 (20.0ml)溶液加入2-氯-(4-环丁基-哌嗪)-乙酰胺(1.36g、6.26mmol、1.0eq.)、K2CO3 (1.73g、12.5mmol、2.0eq.)和NaI(1800mg)，室温搅拌过夜。加水(20.0ml)终 止反应，然后蒸去乙腈。残余液用DCM萃取(20ml×3)。合并有机相，硫酸钠干燥， 减压去溶剂，PTLC纯化(EtOAc/4％ TEA)，得到标题所示化合物。1H NMR(300MHz、 CDCl3)δ 7.30-7.44(5H，m)、6.84-6.94(1H，m)、6.70-6.80(2H，m)、5.20(2H，s)、3.60-3.74 (6H，m)、3.56(2H，s)、2.62-2.92(5H，m)、2.22-2.32(4H，m)、1.60～2.10(6H，m)；MS(+VE) m/z 420.2(M++1)。
步骤2、制备2-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-醇
[00179]往6-(苯甲氧基)-2-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1，2，3，4-四氢异喹 啉(2.5g、5.96mmol)和EtOH(30ml)的混合物中加入10％Pd(OH)2/C(0.5g)，进 行催化氢化反应，45个psi，2小时。用C盐过滤，EtOH洗涤。减压去溶剂，得到标 题所示化合物。MS(+VE)m/z 330.2(M+1)。
步骤3、制备2-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-(氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉
[00180]往搅拌中的2-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-6- 醇(145mg、0.44mmol)的DMF(10.0ml)溶液中加入1-溴-环戊烷(72mg、0.48mmol) 和K2CO3(60mg、0.44mmol)，50℃搅拌过夜。然后加水(10.0ml)终止反应。DCM 萃取(10ml×3)，合并有机相，用硫酸钠干燥，减压去溶剂，再PTLC纯化(EtOAc/ 4％ TEA)，即得标题所示化合物。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 6.84-6.94(1H，m)、 6.60-6.70(2H，m)、4.68-4.74(1H，m)、3.60-3.74(6H，m)、3.36(2H，s)、2.62-2.86(5H，m)、 2.22-2.34(4H，m)、1.56～2.10(14H，m)；MS(+VE)m/z 398.3(M++1)。
III.2-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶2-基]氧基}-1，2，3，4-四 氢异喹啉(方案4)
化合物3
[00181]往搅拌中的2-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-6- 醇(50mg、0.15mmol)的DMSO(10.0ml)溶液中加入NaH(10mg、0.23mmol)， 搅拌30分钟，再加入2-氯-3-三氟吡啶(34mg、0.15mmol)，50℃搅拌过夜。加水(10.0ml) 终止反应，用DCM萃取(10ml×3)，合并有机相，硫酸钠干燥，减压去溶剂，再PTLC 纯化(EtOAc/4％ TEA)，即得标题所示化合物。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.42(1H， s)、7.90(1H，d)、7.12(1H，d)、6.84-6.94(3H，m)、3.60-3.74(6H，m)、3.38(2H，s)、2.62-2.94 (5H，m)、2.22-2.32(4H，m)、1.62～2.10(6H，m)；MS(+VE)m/z 475.3(M++1)。
IV.1-(4-{2-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}苯基)乙酮(方 案1、3和5)
化合物4
步骤1、制备6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉
[00182]将6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(14.7g、90mmol)溶解到氢溴酸(48％、 300ml)中，120℃加热16小时。减压去溶剂，得到标题所示化合物作为溴酸盐。
步骤2、制备6-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯
[00183]往6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉溴酸盐(19.51g、85.5mmol)的DCM(300 ml)悬浮液中加入TEA(28.6ml、205mmol、2.4eq)，室温搅拌30分钟，然后冷却 到0℃，加入二叔丁基碳酸氢盐(20.53g、94.05mmol、1.1eq.)，室温搅拌过夜。加 水(200ml)终止反应。收集有机相，水和盐水洗涤，硫酸钠干燥。通过硅胶色谱(己 烷/EtOAc 4：1)浓缩和纯化，得到标题所示化合物。MS(+VE)m/z 250.1(M++1)。
步骤3、制备6-三氟甲烷磺酰基氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯
[00184]往冷却到0℃的6-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(12.46g、50 mmol)的无水DCM(150ml)溶液中加入TEA(10.45ml、75mmol、1.5eq.)，再逐 滴加入三氟甲烷磺酸酐(15.51g、55mmol、1.1eq.)。加完后，再加4-二甲基氨基吡 啶(100mg)，0℃搅拌1小时。升温至室温，再搅拌1小时。加水(200ml)终止反应。 收集DCM层，用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压去溶剂，再经硅胶快速色谱(己 烷/EtOAc 10:1)纯化，即得标题所示化合物。MS(+VE)m/z 382.2(M++1)。
步骤4、制备1-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-乙酮
[00185]在氮气中，往搅拌的三氟甲烷磺酰基氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔 丁酯(3.81g、10mmol)的干燥DMF(30ml)溶液中加入正丁基乙烯醚(6.01g、60 mmol、6.0eq.)、TEA(1.67ml、12mmol、1.2eq.)、1，3-双(二苯基膦基)丙烷(144mg、 0.276mmol、0.0276eq.)和醋酸钯(56.1mg、0.25mmol、0.025eq.)，80℃搅拌7小 时。加水(100ml)终止反应，用EtOAc(30ml×3)萃取。有机相合并，用水和盐水 洗涤，硫酸钠干燥，浓缩。所得粗产物用硅胶快速色谱(己烷/EtOAc 10:1)纯化，得 到溶解在EtOAc(50ml)的乙烯醚和酮产物的混合物，再用浓盐酸(3.0ml)处理，室 温搅拌2小时，加入饱和碳酸钠溶液进行碱化。收集有机相，用EtOAc萃取水相两次。 有机相合并，然后硫酸钠干燥、浓缩，即得标题所示化合物。MS(+VE)m/z 176.1(M+ +1)。
步骤5、制备1-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-乙酮
[00186]往6-乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(350mg、2.0mmol)的乙腈(10.0ml) 溶液中加入2-氯-(4-环丁基-哌嗪)-乙酰胺(433mg、2.0mmol、1.0eq.)、K2CO3(552 mg、4.0mmol、2.0eq.)和NaI(50mg)，室温搅拌过夜。加水(10.0ml)终止反应， 蒸去乙腈。用DCM萃取(10ml×3)。合并有机相，用硫酸钠干燥，减压去溶剂，再 PTLC(EtOAc/4％ TEA)纯化，即得标题所示化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.68～7.74(2H，m)、7.09(1H，d)、3.74(2H，s)、3.59～3.68(4H，m)、3.37(2H，s)、2.94(2H， t)、2.81(2H，t)、2.68(1H，m)、2.57(3H，s)、2.28(4H，m)、1.60～2.10(6H，m)；MS(+VE) m/z 356.2(M++1)。
V.1-{2-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}乙醇(方案5)
化合物5
[00187]往搅拌中的-(4-{2-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1，2，3，4-四氢异喹 啉-6-基}苯基)乙酮(153mg)的EtOH(10mL)溶液加入硼氢化钠(20mg)，室温搅 拌2小时。加水(10.0ml)终止反应，然后蒸去EtOH。用DCM萃取(10ml×3)， 合并有机相，用硫酸钠干燥，减压去溶剂，再PTLC纯化(EtOAc/4％ TEA)，即得标 题所示化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.08～7.14(2H，m)、6.92-6.98(1H，m)、 4.82(1H，q)、3.58-3.64(6H，m)、3.28(2H，s)、2.60-2.84(6H，m)、2.20-2.28(4H，m)、 1，60-2.20(6H，m)、1，42(3H，d)；MS(+VE)m/z 358.2(M++1)。
VI.2-[6-溴-1-(2-氯-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-1-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-乙酮(方案 5)
化合物6
步骤1、制备N-[2-(3-溴-苯基)-乙基]-2-氯-苯甲酰胺
[00188]往冷到0℃、含TEA(8.36g、60mmol、1.2eq.)的3-溴苯乙胺(10.0g、 50mmol)的DCM(100ml)溶液中缓缓加入2-氯苯甲酰氯(8.75g、50mmol、1.0eq.)， 室温搅拌1小时。加水(100ml)终止反应。收集有机层，用水和盐水洗涤，硫酸钠 干燥，浓缩，即得标题所示化合物。
步骤2、制备6-溴-1-(2-氯-苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉
[00189]往N-[2-(3-溴-苯基)-乙基]-4-氯-苯甲酰胺(16.94g、50mmol)的甲苯(200 ml)悬浮液中加入五氧化二磷(14.19g、2.0eq)和三氯氧磷(15.3g、2.0eq)，回流 过夜，然后倒在碎冰上。收集所得固体，用醚洗涤，真空干燥，得到环化产物的褐色 固体，再溶解在EtOH(160ml)中。在0℃往该溶液中加入硼氢化钠(3.78g、0.1mol、 约2.0eq.)。升至室温，搅拌过夜至所有亚胺被还原。蒸去有机溶剂，然后溶解在DCM (150ml)中。再用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩，即得粗产物，然后溶解在EtOAc (100ml)中，用二噁烷-HCl溶液(4.0N、25ml)处理。收集固体沉淀，用醚洗涤， 真空干燥，得到标题所示化合物，作为HCl盐。MS(+VE)m/z 321.9(M++1)。
步骤3、制备2-[6-溴-1-(2-氯-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-1-(4-环丁基-哌嗪-1-基)- 乙酮
[00190]往搅拌中的6-溴-1-(2-氯-苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉HCl盐(400mg、1.11 mmol)的乙腈(10.0ml)悬浮液中加入2-氯-(4-环丁基-哌嗪)-乙酰胺(241mg、1.11 mmol、1.0eq.)、K2CO3(306mg、2.22mmol、2.0eq.)和NaI(50mg)，室温搅拌过 夜。加水(10.0ml)终止反应，蒸去乙腈。再用DCM萃取(10ml x 3)，合并萃取液， 用硫酸钠干燥。减压去溶剂，再经PTLC(EtOAc/4％ TEA)纯化，即得标题所示化合 物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.40(1H，dd)、7.18～7.32(5H，m)、6.49(1H，d)、5.10(1H， s)、3.81(1H，m)、3.46(1H，m)、3.04～3.40(6H，m)、2.60～2.88(3H，m)、2.41(1H，m)、 2.27(1H，m)、1.96～2.14(4H)、1.60～1.92(4H)；MS(+VE)m/z 503.9(M++1)。
VII.2-[6-乙酰基-1-(2-氯-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-1-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-乙酮 (方案5)
化合物7
[00191]在氮气中往2-[6-溴-1-(2-氯-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-1-(4-环丁基- 哌嗪-1-基)-乙酮(310mg、0.62mmol)的干DMF(5.0ml)溶液中加入正丁基乙烯醚 (310mg、3.98mmol、5.0eq.)、TEA(75mg、0.74mmol、1.2eq.)、1，3-双(二苯基膦 基)丙烷(7mg、0.0017mmol、0.0276eq.)和醋酸钯(3.5mg、0.015mmol、0.025eq.)， 80℃搅拌7小时。加水(20ml)终止反应，用EtOAc萃取(10ml×3)。合并有机相， 用水洗涤，再用浓盐酸(1.0ml)处理。硫酸钠干燥，浓缩。最后经PTLC纯化(EtOAc /4％ TEA)，得到标题所示化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.74(1H，s)、7.59(1H， dd)、7.41(1H，dd)、7.10～7.25(3H，m)、6.72(1H，d)、5.22(1H，s)、3.81(1H，m)、3.04～3.52 (7H，m)、2.78～2.98(2H，m)、2.67(1H，m)、2.55(3H，s)、2.41(1H，m)、2.27(1H，m)、 1.96～2.14(4H)、1.60～1.92(4H)；MS(+VE)m/z 466.00(M+)。
VIII.1-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-2-(7-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[D]氮杂环庚三烯-3-基)-乙 酮(方案1和3)
化合物8
步骤1、制备7-甲氧基-3-(甲苯-4-磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚三烯
[00192]将7-甲氧基-3-(甲苯-4-磺酰基)-2，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂环庚三烯-1-酮 (6.91g、20mmol)(基本上按Kanao等.(1982)Chem.Pharm.Bull.30：180-88所 述方法制备)加到乙酸(20ml)、37％盐酸(8ml)、EtOH(8ml)和二噁烷(80ml) 的混合物中，再加入10％钯碳1.0g，30-55个psi和室温下过夜进行氢化反应。滤除 钯碳，用MeOH洗涤滤饼(30ml×3)。合并有机相，减压蒸发干燥，得到标题所示 化合物的白色固体。MS(+VE)m/z 332.1(M+)。
步骤2、制备7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚三烯
[00193]往7-甲氧基-3-(甲苯-4-磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并-[d]氮杂环庚三烯 (6.62g、20mmol)的无水THF(150ml)溶液中加入LiAlH4的THF(1.0M、40ml、 2.0eq.)溶液，氮气中回流24小时。在0℃很小心地往所得溶液中加水(1.52g)，同 时搅拌，再加入氢氧化钠溶液(10.0N、1.52ml)，然后加水(3.04g)。再室温搅拌1 小时。用EtOAc(300ml)稀释，硫酸镁干燥(40.0g)。过滤后，用EtOAc洗涤滤饼 (100ml×3)，合并有机相，经减压蒸发干燥，即得标题所示化合物。MS(+VE)m/z 178.1(M++1)。
步骤3、制备1-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-2-(7-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂环庚三烯-3- 基)-乙酮
[00194]往搅拌中的7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚三烯(177mg、1.0 mmol)的乙腈(5.0ml)溶液中加入2-氯-(4-环丁基-哌嗪)-乙酰胺(216mg、1.0mmol、 1.0eq.)、K2CO3(376mg、2.0mmol、2.0eq.)和NaI(30mg)，室温搅拌过夜。加水 (10.0ml)终止反应，蒸除乙腈。用DCM萃取(10ml×3)，合并萃取液，用硫酸钠 干燥，再减压去溶液。最后PTLC纯化，即得标题所示化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3) δ 6.99(1H，d)、6.60～6.66(2H，m)、3.77(3H，s)、3.60～3.73(4H，m)、3.26(2H，s)、2.80～3.00 (4H，m)、2.58～2.73(5H，m)、2.25～2.40(4H，m)、1.65～2.10(6H，m)；MS(+VE)m/z 358.4 (M++1)。
IX.2-[2-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-甲基甲酰胺(方案 1)
化合物9
步骤1、制备1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-甲基甲酰胺
[00195]将1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-甲酸甲酯氢氯酸(113mg、0.5mmol)溶解在甲 胺水溶液(40％、5.0ml)中，100℃加热过夜。冷到室温后，减压蒸发干燥。再置于 水(1.0ml)中，用氢氧化钠溶液(1.0N、1.0ml)处理。DCM萃取(10ml×3)，合 并有机相，用硫酸钠干燥，浓缩，即得标题所示化合物。.MS(+VE)m/z 191.1(M++1)。
步骤2、制备2-[2-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-甲基甲酰 胺
[00196]往搅拌中的1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-甲基甲酰胺(96mg、0.5mmol)的乙 腈(3.0ml)溶液中加入2-氯-(4-环丁基-哌嗪)-乙酰胺(109mg、0.5mmol、1.0eq.)、 K2CO3(138mg、1.0mmol、2.0eq.)和NaI(10mg)，室温搅拌过夜。加水(10.0ml) 终止反应，蒸除乙腈。DCM萃取(10ml×3)，合并有机相，用硫酸钠干燥，浓缩。 再经PTLC(EtOAc/4％ TEA和4％ EtOH)纯化后，得到标题所示化合物。MS(+VE) m/z 371.1(M++1)。
X.2-[6-(4-乙酰基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-1-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-乙酮(方案 6)
化合物10
步骤1、制备1-[4-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-苯基]-乙酮
[00197]在氮气中往6-三氟甲烷磺酰基氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯 (350mg、0.92mmol)、4-乙酰基苯基硼酸(200mg、1.22mmol、1.3eq.)、Pd(PPh3)4 (8.4mg、0.001mmol、0.01eq.)的混合物中加入二噁烷(10.0ml)和碳酸钠水溶液 (2.0N、1.0ml)，100℃搅拌16小时。用EtOAc(30ml)稀释，水和盐水洗涤，硫酸 钠干燥，浓缩。粗产物用硅胶快速色谱(己烷/EtOAc 10:1)纯化，得到乙烯醚，然后 溶解在二噁烷(10.0ml)中，再用浓盐酸(1.0ml)处理，50℃搅拌1小时，用饱和碳 酸钠溶液碱化。收集有机相，用EtOAc萃取水相两次。合并的有机相用硫酸钠干燥， 浓缩后即得标题所示化合物。MS(+VE)m/z 252.1(M++1)。
步骤2、制备2-[6-(4-乙酰基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-1-(4-环丁基-哌嗪-1-基)- 乙酮
[00198]往搅拌中的1-[4-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-苯基]-乙酮(216mg、0.86 mmol)的乙腈(5.0ml)溶液中加入2-氯-(4-环丁基-哌嗪)-乙酰胺(186mg、0.86mmol、 1.0eq.)、K2CO3(238mg、1.72mmol、2.0eq.)和NaI(50mg)，50℃搅拌过夜。加 水(10.0ml)终止反应，并蒸除乙腈。用DCM萃取(10ml×3)，合并有机相后，用 硫酸钠干燥并浓缩，PTLC(EtOAc/4％ TEA)纯化后，得到标题所示化合物。1H NMR (300MHz，CDCl3)δ 8.01(2H，d)、7.66(2H，d)、7.36～7.44(2H，m)、7.12(1H，d)、3.74(2H， s)、3.60～3.70(4H，m)、3.38(2H，s)、2.97(2H，t)、2.83(2H，t)、2.66(1H，m)、2.64(3H，s)、 2.29(4H，m)、1.60～2.08(6H)；MS(+VE)m/z 432.2(M++1)。
XI.1-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-2-(6-哒嗪-3-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙酮(方案6)
化合物11
步骤1、制备2-(6-溴-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-乙酮
[00199]往搅拌中的6-溴-1，2，3，4-四氢-异喹啉盐酸(3.09g、12.4mmol)的乙腈 (50.0ml)溶液中加入2-氯-(4-环丁基-哌嗪)-乙酰胺(2.69mg、12.4mmol、1.0eq.)、 K2CO3(5.14g、37.3mmol、3.0eq.)和NaI(400mg)，室温搅拌过夜。加水(40.0ml) 终止反应，然后蒸除乙腈。用DCM萃取(40ml×3)。有机相合并后，用硫酸钠干燥， 减压去溶剂，再经硅胶快速色谱(EtOAc/4％ TEA)纯化，即得标题所示化合物。MS (+VE)m/z 392.2(M++1)。
步骤2、制备2-(6-溴-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-乙酮
[00200]在氮气中往2-(6-溴-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-乙 酮(100mg、0.25mmol)、3-三丁基锡基(stannanyl)-哒嗪(122mg、0.33mmol、1.3 eq.)和Pd(PPh3)4(14mg、0.0125mmol、0.05eq.)的混合物中加入甲苯(5.0ml)，120 ℃搅拌36小时。用EtOAc(20ml)稀释，水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥，浓缩，再 经硅胶快速色谱(EtOAc/4％ TEA)纯化后，即得标题所示化合物。.1H NMR(300MHz， CDCl3)δ 7.85(1H，s)、9.43(1H，s)、9.19(1H，dd)、7.61(1H，dd)、7.42～7.46(2H， overlapped)、7.18(1H，d)、3.76(2H，s)、3.65(4H，m)、3.39(2H，s)、2.99(2H，t)、2.85(2H， t)、2.69(1H，m)、2.29(4H，m)、1.64～2.05(6H，m)；MS(+VE)m/z 392.1(M++1)。
XII.3-{2-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-1，3-噁唑烷-2- 酮(方案6)
化合物12
步骤1、制备5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
[00201]往2-羟基-5-溴-吡啶(3.00g、17.3mmol)的无水DMF(25mL)溶液中 加入MeI(2.95g、20.76mmol、1.2eq.)，室温搅拌过夜。用EtOAc(200mL)稀释后， 用水萃取(4×100mL)。有机相用硫酸钠干燥后减压去溶剂。再经硅胶色谱，其中先 后用己烷/乙酮(4:1)和己烷/乙酮(1:1)洗提，即得标题所示化合物。MS(+VE)m/z 188.02(M++1)。
步骤2、制备2-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2- 基)-1，2，3，4-四氢异喹啉
[00202]往装有6-溴-2-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉 (3.01g、10.3mmol)、双戊酰二硼(2.88g、11.3mmol、1.1eq.)、PdCl2dppf·CHCl3 (252mg、0.309mmol、0.03eq.)和KOAc(3.04g、30.9mmol、3.0eq.)的密闭管中 加入无水二噁烷(65ml)。用氮气除气，5分钟。将管密封，85℃加热过夜。冷到室温， 通过C盐过滤。用EtOAc洗涤C盐床，有机相合并，浓缩。粗产物用硅胶色谱纯化， 其中用EtOAc/NEt3(95:5)洗提，得到标题所示化合物。MS(+VE)m/z 440.51(M++1)。
步骤3、制备3-{2-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-1，3- 噁唑烷-2-酮
[00203]往装有2-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二 噁硼烷-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.00g、2.28mmol)、5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(513 mg、2.73mmol、1.2eq.)、Pd(PPh3)4(100mg、0.087mmol、0.04eq.)和K2CO3(945 mg、6.84mmol、3.0eq.)的密闭管中加入二噁烷(20ml)和水(3mL)。用氮气除气， 5分钟。将管密封，100℃加热过夜。冷却，将反应混合物隔在DCM(150ml)和1N NaOH (100mL)之间。用DCM萃取(2×150mL)。萃取的有机相合并后，干燥，蒸发， 得到粗产物，再经硅胶柱色谱纯化，其中用EtOAc/MeOH/NEt3(95:5:3)洗提，得到 标题所示化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.61(1H，dd)、7.47(1H，d)、7.15(1H，s)、 7.06(1H，d)、6.66(1H，d)、3.72(2H，s)、3.67-3.64(m，4H)、3.62(3H，s)、3.37(2H，s)、 2.94(2H，t)、2.81(2H，t)、2.69(1H，m)、2.32-2.27(4H，m)、2.03-1.67(6H)；MS(+VE)m/z 421.49(M++1)。
XIII.2-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-(6-甲基哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉 (方案7)
化合物13
步骤1、制备(6-溴-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙酸叔丁酯
[00204]往6-溴-1，2，3，4-四氢-异喹啉(10.60g、50mmol)和溴乙酸叔丁酯(9.95g、 51mmol、1.02eq.)和乙腈(100ml)混合物中加入碳酸钠(10.6g、100mmol、2.0eq.) 和NaI(375mg、2.5mmol、0.05eq.)，室温搅拌16小时。加水(100ml)终止反应， 然后蒸去乙腈。再用EtOAc萃取(100ml×3)，有机相合并后，用硫酸钠干燥并浓缩。 再经硅胶快速色谱(EtOAc/己烷，1:4)纯化，即得标题所示化合物。.MS(+VE)m/z 326.10(M++1)。
步骤2、制备[6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二噁硼烷-2-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酸叔 丁酯
[00205]在氮气中往装有干燥二噁烷(30ml)的100ml圆底烧瓶中加入(6-溴-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙酸叔丁酯(1.63g、5mmol)、双戊酰二硼(1.40g、5.5mmol、 1.1eq.)、PdCl2(dppf)(122mg、0.15mmol、0.03eq.)和乙酸钾(1.48g、15mmol、3.0 eq.)。85℃搅拌18小时。冷却后，通过C盐过滤。用EtOAc洗涤C盐床，合并有机 相，然后浓缩。再经硅胶快速色谱(己烷/EtOAc 5:1)纯化后，即得标题所示化合物。 MS(+VE)m/z 374.2(M++1)。
步骤3、制备[6-(6-甲基-哒嗪-3-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酸叔丁酯
[00206]在氮气中往[6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二噁硼烷-2-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉 -2-基]-乙酸叔丁酯(1.12g、3mmol)、3-氯-6-甲基-哒嗪(501mg、3.9mmol、1.3eq.)、 Pd(PPh3)4(104mg、0.009mmol、0.03eq.)的混合物中加入二噁烷(30.0ml)和碳酸 钠水溶液(2.0N、3.0ml)，90℃搅拌16小时。然后用EtOAc(80ml)稀释，水和盐 水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩。所得粗产物经硅胶快速色谱(己烷/EtOAc 1:1)纯化后， 即得标题所示化合物。MS(+VE)m/z 340.20(M++1)。
步骤4、制备[6-(6-甲基-哒嗪-3-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酸
[00207]往搅拌中的[6-(6-甲基-哒嗪-3-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酸叔丁酯 (957mg、2.82mmol)的EtOAc(30ml)溶液中加入氯化氢的二噁烷(4.0M、10ml、 40mmol)溶液，50℃搅拌过夜。蒸去有机溶剂，得到标题所示化合物。MS(+VE)m/z 284.1(M++1)。
步骤5、制备2-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-(6-甲基哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异 喹啉
[00208]往搅拌中的[6-(6-甲基-哒嗪-3-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酸二盐酸 (313mg、0.88mmol)和1-环丁基-哌嗪双三氟乙酸盐(356mg、0.97mmol、1.1eq.) 的DCM(10.0ml)溶液中加入BOP(467mg、1.06mmol、1.2eq.)和TEA(267mg、 2.64mmol、3.0eq.)，室温搅拌2小时。加水(10.0ml)终止反应。收集有机相，用硫 酸钠干燥，浓缩，再经PTLC(EtOAc/4％ TEA)纯化，即得标题所示化合物。1H NMR (300MHz，CDCl3)δ 7.85(1H，s)、7.78(1H，dd)、7.72(1H，d)、7.36(1H，d)、7.15(1H，d)、 3.75(2H，s)、3.65(4H，m)、3.39(2H，s)、2.99(2H，t)、2.82(2H，t)、2.74(3H，s)、2.68(1H， m)、2.28(4H，m)、1.64～2.08(6H，m)；MS(+VE)m/z 406.2(M++1)。
XIV.2-{2-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}哒嗪-3(2H)- 酮(方案8)
化合物14
[00209]往装有6-溴-2-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉 (128mg、0.326mmol)、CuCl(3.2mg、0.0163mmol、0.05eq.)、哒嗪-3(2H)-酮(47 mg，0.489mmol，1.5eq.)、8-羟基喹啉(9.5mg，0.0326mmol，0.1eq.)和K2CO3(90mg， 0.652mmol，2.0eq.)的密闭管中加入无水DMF(3ml)。用氮气除气5分钟。将管密 闭，140℃加热过夜。冷却到室温后，通过C盐过滤。用EtOAc洗涤C盐床，合并有 机相后，浓缩，加入5N HCl(30mL)。再用EtOAc(2×30mL)萃取。水相用10NaOH 碱化后，用DCM萃取(2×30mL)，有机相合并后，干燥，浓缩，再经制备LC/MS 纯化，即得标题所示化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.87(1H，dd)、7.32(2H，m)、 7.24(1H，d)、7.12(1H，d)、7.04(1H，d)、3.72(2H，s)、3.67-3.63(4H，m)、3.36(2H，s)、 2.94(2H，t)、2.81(2H，t)、2.69(1H，m)、2.27(4H，m)、1.66～2.08(6H)；MS(+VE)m/z 408.14(M++1)。
XV.2.3-{2-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-1，3-噁唑烷 -2-酮(方案8)
化合物15
[00210]往装有6-溴-2-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉 (80mg，0.204mmol)、1，3-噁唑烷-2-酮(35mg、0.408mmol、2.0eq.)、Pd2dba3(19mg、 0.0204mmol、0.1eq.)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(12mg、0.0204mmol、0.1 eq.)和Cs2CO3(398mg、1.22mmol、6.0eq)的密闭管内加入无水二噁烷(5ml)。 用氮气除气5分钟。将管密闭，110℃加热过夜。冷却到室温后，通过C盐过滤。用 DCM洗涤C盐床，有机相合并后，直接置于SCX上(离子交换树脂)。用EtOAc/MeOH (95:5)(2×4ml)洗涤该树脂，除去非碱性部分。然后用EtOAc/MeOH/NEt3(90:10:10) 洗涤，收集洗涤液。真空去溶剂后，即得标题所示化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3) δ 7.31(1H，d)、7.25(1H，dd)、7.01(1H，d)、4.46(2H，t)、4.02(2H，t)、3.67-3.63(6H，m)、 3.34(2H，s)、2.90(2H，t)、2.77(2H，t)、2.67(1H，m)、2.30-2.23(4H，m)、1.66～2.08(6H)； MS(+VE)m/z 399.13(M++1)。
XVI.2-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-(1H-吡唑-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(方 案8)
化合物16
[00211]将溶解在CH3CN(8mL)中的6-溴-2-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙 基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(120mg、0.307mmol)、吡唑(31mg、0.46mmol)、Cu2O(4 mg、0.03mmol)、水杨醛肟(16mg、0.12mmol)和Cs2CO3(300mg、0.92mmol) 的混合物在氩气中除气后，在密闭管中120℃加热过夜。再加入EtOAc(10mL)，然 后过滤。有机层用盐水(10mL)洗涤并干燥。PTLC进一步纯化后，即得标题所示化 合物的淡黄色固体。MS(M+1)：380.2；1HNMR(δ，CDCl3)：7.88(d，1H)、7.70(d， 1H)、7.47(d，1H)、7.41(dd，1H)、7.08(d，1H)、6.45(dd，1H)、3.71(s，2H)、3.65(t，4H)、 3.38(s，2H)、2.96(t，2H)、2.81(t，2H)、2.63-2.72(m，1H)、2.28(q，4H)、1.64-2.08(m，6H)。
XVII.1-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-2-[6-(吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮 (方案9)
化合物17
步骤1、制备2-[2-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-甲酸乙酯
[00212]往搅拌中的1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-甲酸乙酯盐酸(530mg、2.20mmol) 的乙腈(20.0ml)溶液中加入2-氯-(4-环丁基-哌嗪)-乙酰胺(474mg、2.20mmol、1.0 eq.)、K2CO3(608mg、4.40mmol、2.0eq.)和NaI(100mg)，40℃搅拌过夜。加水 (10.0ml)终止反应。蒸去乙腈。再用DCM萃取(20ml×3)，合并有机相后，用硫 酸钠干燥并浓缩。再经硅胶快速色谱(EtOAc/4％ TEA)纯化后，得到标题所示化合物。. 386.1(M++1)。
步骤2、制备2-[2-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-甲酸
[00213]往冷却到0℃、THF-MeOH-水(3:1:1，5ml)混合物中的2-[2-(4-环丁 基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-甲酸乙酯(610mg、1.58mmol)溶 液中加入氢氧化锂(76mg、3.16mmol、2.0eq.)，室温搅拌过夜。蒸去有机溶剂，用 盐酸(2.0N、约1.58ml)调节至pH5。将所得水溶液蒸干，再用DCM-EtOH混合物 (9:1，10ml×4)萃取。合并后的有机溶液用硫酸钠干燥并浓缩，得到标题所示化合 物。MS(+VE)m/z 356.2(M++1)。
步骤3、制备1-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-2-[6-(吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]- 乙酮
[00214]往搅拌中的2-[2-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉 -6-甲酸(179mg、0.5mmol)和吡咯烷(71mg、1.0mmol、2.0eq.)的DCM(5.0ml) 溶液中加入BOP(265mg、0.6mmol、1.2eq.)和TEA(101mg、1mmol、2.0eq.)， 室温搅拌2小时。加水(5.0ml)终止反应，收集有机相，用硫酸钠干燥并浓缩。再经 PTLC(EtOAc/4％ TEA)纯化后，即得标题所示化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.23～7.30(2H，m)、7.01(1H，d)、3.69(2H，s)、3.55～3.66(6H，m)、3.40(2H，t)、3.35(2H， s)、2.90(2H，t)、2.78(2H，t)、2.66(1H，m)、2.26(4H，m)、1.60～2.05(10H，m)；MS(+VE) m/z 411.1(M++1)。
XIII.2-[2-(4-乙酰基-苯基)-7，8-二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基]-1-(4-环丁基-哌嗪-1- 基)-乙酮(方案11)
化合物18
步骤1、制备3-二甲基氨基亚甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯
[00215]氮气中将4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁酯(10g、50mmol)和N，N-二甲基甲 酰胺二甲基乙缩醛(7.3ml、55mmol)加到干燥DMF(75ml)中，90℃加热16小 时。减压浓缩，将残余物隔在EtOAc(200ml)和盐水(200ml)之间。分层，EtOAc (200ml)萃取水相。有机萃取液合并后，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到褐色油， 静置后凝固。不再纯化，直接用于下一步骤。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.44(1H，s)、 4.54(2H，s)、3.59(2H，t)、3.06(6H，s)、2.42(2H，t)、1.44(9H，s)；MS(+VE)m/z 255.1 (M++1)。
步骤2、制备2-(4-羟基-苯基)-7，8-二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
[00216]0℃、氮气中，往装有无水EtOH(50ml)的圆底烧瓶内加入氢化钠(60％， 溶在矿物油中、800mg、20mmol、2.0eq.)，室温搅拌10分钟后，加入4-羟苯基脒盐 酸盐(1.72g、10mmol)，再加3-[(二甲基氨基)亚甲基]-4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁酯(2.54 g、10mmol、1.0eq.)，75℃搅拌16小时。减压蒸除溶剂，再置于DCM(100ml)，用 水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。硅胶色谱(己烷/EtOAc 1:1)纯化后，得到标 题所示化合物。MS(+VE)m/z 328.1(M++1)。
步骤3、制备2-(4-三氟甲烷磺酰基氧基-苯基)-7，8-二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-甲酸叔 丁酯
[00217]往冷却到0℃的2-(4-羟基-苯基)-7，8-二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-甲酸叔 丁酯(1.31g、4.0mmol)的无水DCM(30ml)溶液中加入TEA(607mg、6.0mmol、 1.5eq.)，再逐滴加入三氟甲烷磺酸酐(1.24g、4.4mmol、1.1eq.)。然后再加入4-二 甲基氨基吡啶(30mg)。0℃搅拌1小时，升至室温，再搅拌1小时。加水(30ml) 终止反应。收集DCM层，用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。再经硅胶快速色谱 (己烷/EtOAc 4:1)纯化后，得到标题所示化合物。MS(+VE)m/z 460.1(M++1)。
步骤4、制备1-[4-(5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)-苯基]-乙酮
[00218]在氮气中，往搅拌中的2-(4-三氟甲烷磺酰基氧基-苯基)-7，8-二氢-5H-吡 啶并[4，3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯(918mg、2.0mmol)的干燥DMF(10ml)溶液中加入 正丁基乙烯醚(1.02g、10mmol、5.0eq.)、TEA(404mg、4.0mmol、2.0eq.)、1，3- 双(二苯基膦基)丙烷(29mg、0.055mmol、0.0276eq.)和醋酸钯(11.3mg、0.05mmol、 0.025eq.)。80℃搅拌7小时。加水(30ml)终止反应，然后用EtOAc(30ml×3)萃 取。有机相合并后，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。再经硅胶快速色谱己烷 /EtOAc 5:1)纯化，得到乙烯醚和酮产物的混合物，再溶解在EtOAc(30ml)中，然 后用浓盐酸(3.0ml)处理。室温搅拌2小时，再用饱和碳酸钠溶液碱化。收集有机相， 用DCM萃取水相2次。有机相合并后用硫酸钠干燥并浓缩后，得到标题所示化合物。. MS(+VE)m/z 254.1(M++1)。
步骤5、制备2-[2-(4-乙酰基-苯基)-7，8-二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基]-1-(4-环丁基- 哌嗪-1-基)-乙酮
[00219]往搅拌中的1-[4-(5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)-苯基]-乙酮(253 mg、1.0mmol)的乙腈(5.0ml)的溶液中加入2-氯-(4-环丁基-哌嗪)-乙酰胺(216mg、 1.0mmol、1.0eq.)、K2CO3(276mg、2.0mmol、2.0eq.)和NaI(50mg)。50℃搅拌 过夜。加水(10.0ml)终止反应，并蒸除乙腈。再用DCM萃取(10ml×3)，合并有 机相后，用硫酸钠干燥并浓缩。再经制备型硅胶快速色谱纯化(EtOAc/4％ TEA)，即 得标题所示化合物。.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.52(2H，d)、8.48(1H，s)、8.05(2H， d)、3.78(2H，s)、3.58～3.72(4H，m)、3.45(2H，s)、3.09(2H，t)、2.97(2H，t)、2.69(1H， m)、2.65(3H，s)、2.29(4H，m)、1.66～2.08(6H)；MS(+VE)m/z 434.2(M++1)。
XIX.6-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2-吗啉-4-基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧 啶(方案11)
化合物19
步骤1.制备2-吗啉-4-基-7，8-二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
[00220]0℃、氮气中往装有无水EtOH(150ml)的500ml圆底烧瓶中加入吗啉 -4-甲脒溴酸(10.50g、50mmol)、3-[(二甲基氨基)亚甲基]-4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁酯 (12.7g、50mmol、1.0eq.)和叔丁氧钾的叔丁醇溶液(1.0M、100ml、100mmol、 2.0eq.)，75℃搅拌16小时。减压去除溶剂，再置于DCM(300ml)中，水和盐水洗 涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。再经硅胶色谱(己烷/EtOAc 1:1)纯化后即得标题所示化 合物。MS(+VE)m/z 321.1(M++1)。
步骤2、制备2-吗啉-4-基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶
[00221]往搅拌中的2-(4-羟基-苯基)-7，8-二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁 酯(9.60g、30mmol)的EtOH(100ml)溶液中加入HCl的二噁烷(4.0M、60ml、 240mmol、8.0eq.)溶液，室温搅拌过夜。蒸去有机溶剂后，得到用作盐酸盐的标题 所示化合物。MS(+VE)m/z 221.1(M++1)。
步骤3、制备6-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2-吗啉-4-基-5，6，7，8-四氢吡啶并 [4，3-d]嘧啶
[00222]往搅拌中的2-吗啉-4-基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶(220mg、1.0 mmol)的乙腈(5.0ml)溶液中加入2-氯-(4-环丁基-哌嗪)-乙酰胺(216mg、1.0mmol、 1.0eq.)、K2CO3(276mg、2.0mmol、2.0eq.)和NaI(50mg)，35℃搅拌过夜。加水 (10.0ml)终止反应，并蒸除乙腈。用DCM萃取(10ml×3)，有机相合并后，硫酸 钠干燥并浓缩。再经制备型硅胶快速色谱(EtOAc/4％ TEA)纯化后，即得标题所示化 合物。.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.99(1H，s)、3.75(8H，s)、3.63(4H，m)、3.54(2H， s)、3.36(2H，s)、2.81(4H，m)、2.67(1H，m)、2.27(4H，m)、1.64～2.07(6H，m)；MS(+VE) m/z 401.2(M++1)。
XX.7-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-4-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-D]氮 杂环庚三烯(方案13)
化合物20
步骤1、制备4-羟基-5，6，8，9-四氢-7H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚三烯-7-甲酸叔丁酯
[00223]将NaOMe的MeOH溶液(13.6mL、MeOH中含25％、59.5mmol)加 到正在室温搅拌的甲脒(2.2g、21mmol)MeOH(50ml)溶液中，搅拌15分钟。再 加入1-叔丁基4-甲基5-氮杂-1，4-二甲酸酯(5g、7.5mmol)，室温搅拌过夜。加入乙 酸(2.33g、38.5mmol)，真空去除溶剂。再加水(30ml)，用DCM萃取(3×30ml)。 有机相合并，盐水(40ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发，得到黄色固体，供下一步 骤使用，不再纯化。
步骤2、制备4-氯-5，6，8，9-四氢-7H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚三烯-7-甲酸叔丁酯
[00224]将4-羟基-5，6，8，9-四氢-7H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚三烯-7-甲酸叔丁酯(4.3 g、16.2mmol)和POCl3(2.3ml)的甲苯(30mL)溶液在90℃加热1小时。真空去 除溶剂后，加入EtOAc(30ml)和水(30ml)。小心加入NaHCO3至水层pH大于7。 分层后，用EtOAc对水层进行萃取(2×30ml)。合并萃取液，盐水(50ml)洗涤， 干燥，蒸除溶剂。最后用EtOAc/己烷(6:1)进行快速柱纯化，得到标题所示化合物 的淡黄色固体。
步骤3、制备4-氯-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚三烯
[00225]往4-氯-5，6，8，9-四氢-7H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚三烯-7-甲酸叔丁酯(2.0 g、7.1mmol)的DCM溶液中加入4N HCl的二噁烷(10mL)溶液，室温搅拌4小时。 真空去除溶剂，得到标题所示化合物(二氯化物盐)的白色固体。
步骤4、制备7-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-4-氯-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d] 氮杂环庚三烯
[00226]将乙腈中的4-氯-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚三烯二盐酸 (0.57g、2.2mmol)、2-氯-1-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-乙酮(0.48g、2.2mmol)、K2CO3 (1g、7.2mmol)和NaI(0.33g、2.2mmol)的混合物在室温搅拌过夜。蒸去溶剂后， 加水。DCM萃取，合并有机层，干燥(MgSO4)，真空去溶剂，得到粗产物。再经PTLC (DCM中含5％ MeOH)纯化，即得标题所示化合物。
步骤5、制备7-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-4-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并 [4，5-d]氮杂环庚三烯
[00227]往7-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-4-氯-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并 [4，5-d]氮杂环庚三烯(52mg、0.14mmol)的MeOH溶液中加入NaOMe的MeOH溶 液(0.3ml、占MeOH的25％)，室温搅拌过夜。去除溶剂，加水。DCM萃取，盐水 洗涤有机层，干燥，蒸去溶剂，得到粗产物，再经PTLC(EtOAc中含5％ TEA)纯化， 得到标题所示化合物。1H NMR(CDCl3)δ 8.49(s，1H)、3.94(s，3H)、3.62(m，4H)、3.30 (s，2H)、3.04(m，2H)、2.88(m，2H)、2.74-2.62(m，5H)、2.31(m，4H)、2.04(m，2H)、 1.88(m，2H)、1.68(m，2H)。
XXI.1-(4-{7-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂 环庚三烯-4-yl}苯基)乙酮(方案13)
化合物21
[00228]将7-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-4-氯-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并 [4，5-d]氮杂环庚三烯(55mg、0.15mmol)、乙酰基苯基硼酸(37mg、0.22mmol)、Pd(PPh)4 (5.5mg)和Na2CO3(72mg)加到DME(3mL)和水(1mL)中，80℃加热过夜。 加水，DCM萃取。合并有机相，干燥(MgSO4)，真空去除溶剂，得到粗产物，再经 PTLC(DCM中含5％ MeOH)纯化，得到标题所示化合物。1H NMR(CDCl3)δ 8.99(s， 1H)、8.04(d，2H)、7.55(s，2H)、3.54(m，4H)、3.33(s，2H)、3.20(m，2H)、2.97(m，2H)、 2.94-2.66(m，5H)、2.64(s，3H)、2.26(m，4H)、2.04(m，2H)、1.88(m，2H)、1.68(m，2H)。
XXII.6-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(方案14 和15)
化合物22
步骤1、制备1-苄基-4-吡咯烷-1-基-1，2，3，6-四氢吡啶
[00229]用Dean-Stark分离器(Dean-Stark trap)将1-苄基-4-哌啶酮(7.2g、39.64 mmol)和吡咯烷(4.23g、59.5mmol)的甲苯(50mL)溶液回流4小时，除去水。 冷却至室温，真空去溶剂，得到标题所示化合物的淡桔色油，不再纯化，直接在下一 步骤使用。
步骤2、制备6-苄基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮
[00230]往1-苄基-4-吡咯烷-1-基-1，2，3，6-四氢吡啶(2.58g、10.65mmol)的甲苯 (30mL)溶液中加入丙炔酰胺(1，47g、21.29mmol)，回流4小时。冷却至室温，真 空去溶剂。将剩余物隔在NaHCO3(30mL)和DCM(30mL)之间。分层，DCM(30 ml)萃取水相。合并萃取液，干燥，蒸发，再用5％ MeOH的DCM溶液进行快速柱纯 化，即得标题所示化合物的淡黄色固体。MS(M+1)：241.1。
步骤3、制备5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮
[00231]往6-苄基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(400mg、1.66mmol)的EtOH (30mL)溶液中加入20％ Pd(OH)2/C(20mg)，室温和50个psi下过夜进行氢化反应。 滤除催化剂，滤液浓缩，得到标题所示化合物的淡黄色固体。MS(M+1)：151.1。
步骤4、制备6-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮
[00232]将CH3CN(15mL)中的5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(98mg、0.653 mmol)、1-(氯乙酰基)-4-环丁基哌嗪(142mg、0.653mmol)、K2CO3(360mg、2.61mmol) 和KI(12mg、0.07mmol)混合物室温搅拌过夜。真空去溶剂，将剩余物隔在水(10mL) 和EtOAc(20mL)之间。分层，用EtOAc萃取水层(2×10mL)。合并萃取液，干燥， 蒸发。得到的油再用DCM/MeOH/NH4OH(100:5:0.5)进行PTLC纯化，得到标题所 示化合物的淡黄色固体。MS(M+1)：331.2；1H NMR(δ，CDCl3)：7.13(d，1H0，6.38(d， 1H)、3.60(q，4H)、3.44(s，2H)、3.35(s，2H)、2.79(s，2H)、2.63-2.75(m，1H)、2.26(q， 4H)、1.63-2.06(m，6H)。
XXIII.2-氯-6-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶(方案14和 15)
化合物23
步骤1、制备6-苄基-2-氯-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶
[00233]往POCl3(20mL)中加入6-苄基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(1.21g、 5.04mmol)，100℃加热6小时。去除溶剂，将浓稠的油倒在碎冰(60g)上。搅拌后， 将固体Na2CO3加到该悬浮液中至pH>7。再加入EtOAc(60ml)，分层。用EtOAc (30ml)萃取水层，合并萃取液，干燥，蒸发。再经快速硅胶柱纯化，其中用己烷/EtOAc (4∶1)洗提，即得标题所示化合物的淡黄色固体。MS(M+1)：259.1。
步骤2、制备2-氯-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶盐酸
[00234]将ClCH2CH2Cl(10mL)中的6-苄基-2-氯-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶(98mg、 0.38mmol)和氯甲酸1-氯乙酯(0.05mL、0.46mmol)混合物回流3小时。去除溶剂， 再溶解在MeOH(10mL)中，回流30分钟。真空去溶剂，然后加入醚(10mL)室 温搅拌30分钟，过滤。得到黄褐色固体，用于下一步骤，不再纯化。MS(M+1)：169.1。
步骤3、制备2-氯-6-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶
[00235]将2-氯-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶盐酸(80mg、0.38mmol)、1-(氯乙酰基)-4- 环丁基哌嗪(82mg、0.38mmol)、K2CO3(262mg、1.9mmol)和KI(7mg、0.04mmol) 加到CH3CN(15mL)中，室温搅拌过夜。真空去溶剂，将剩余物隔在水(10mL)和 EtOAc(20mL)之间。分层，EtOAc萃取水相(2×10mL)。合并萃取液，干燥，蒸 发。得到的油用100:5:0.5的DCM:MeOH:NH4OH进行PTLC纯化，得到标题所示 化合物的白色固体。MS(M+1)：349.2；1H NMR(δ，CDCl3)：7，27(d，1H)、7.09(d，1H)、 3.59-3.67(m，6H)、3.38(s，2H)、3.01(t，2H)、2.87(t，2H)、2.64-2.73(m，1H)、2.28(q，4H)、 1.64-2.06(m，6H)。
XXV.6-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2-哒嗪-3-基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶(方案 15)
化合物24
[00236]将2-氯-6-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶(349 mg、1mmol)、3-(三丁基甲锡烷基)哒嗪(461mg、1.25mmol)和Pd(PPh3)4(116mg、 0.1mmol)加到甲苯(15mL)中，通过氩气除气，密闭管内110℃加热过夜。冷却， 加入饱和KF溶液(10mL)。室温搅拌30分钟，分层。EtOAc(15ml)萃取水相，合 并萃取液，干燥，蒸发。再经PTLC纯化，即得标题所示化合物的白色固体。MS(M+1)： 393.2；1H NMR(δ，CDCl3)：9.77(m，1H)、9.26(dd，1H)、8.05(dd，1H)、7.64(d，1H)、 7.48(d，1H)、3.79(s，2H)、3.65(q，4H)、3.43(s，2H)、3.13(t，2H)、2.96(t，2H)、2.64-2.74 (m，1H)、2.30(q，4H)、1.64-2.06(m，6H)。
XXV.6-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶(方 案15)
化合物25
[00237]170℃微波加热2-氯-6-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5，6，7，8-四氢 -1，6-萘啶(80mg、0.23mmol)和吡咯烷(2.5mL)的混合物2小时。去除溶剂，将 剩余物隔在饱和NaHCO3溶液(10mL)和DCM(10mL)之间。分层，DCM(10ml) 萃取水相。合并萃取液，干燥，蒸发。再经PTLC纯化，即得标题所示化合物的淡黄 色油。MS(M+1)：384.3；1H NMR(δ，CDCl3)：7.07(d，1H)、6.16(d，1H)、3.62-3.69 (m，4H)、3.53(s，2H)、3.40-3.44(m，4H)、3.34(s，2H)、2.78-2.90(m，4H)、2.61-2.72(m， 1H)、2.27(q，4H)、1.63-2.04(m，10H)。
XXVI.2-氧基-6-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶(方案15)
化合物26
[00238]往环戊醇(99mg、1.15mmol)的DMF(5mL)溶液中加入NaH(溶在 矿物油中，60％、18.4mg、0.46mmol)，室温搅拌30分钟。再加入2-氯-6-[2-(4-环丁 基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶(80mg、0.23mmol)，100℃加热2小 时。去除溶剂，将剩余物隔在水(10mL)和DCM(10mL)之间。分层，DCM(10ml) 萃取水层。合并萃取液，干燥，蒸发。再经PTLC纯化，即得标题所示化合物的淡黄 色油。MS(M+1)：399.3；1H NMR(δ，CDCl3)：7.17(d，1H)、6.46(d，1H)、5.28(m，1H)、 3.64(q，4H)、3.58(s，2H)、3.36(s，2H)、2.80-2.88(m，4H)、2.63-2.73(m，1H)、2.28(q， 4H)、1.58-2.08(m，14H)。
XXVII.1-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-2-(7，8-二氢-5H-[1，6]萘啶-6-基)-乙酮(方案16)
化合物27
步骤1、制备6-苄基-5，6，7，8-四氢-[1，6]萘啶
[00239]往1，6-萘啶(2.09g、16.05mmol)的乙腈(50.0ml)溶液中加入苯甲溴 (3.30g、19.27mmol、1.2eq.)和NaI(50.0mg)，氮气中回流过夜。蒸去乙腈，用醚 (20ml)洗涤，真空干燥，得到季盐，然后溶解在MeOH(90ml)和水(30ml)的 混合物中。再在0℃加入硼氢化钠(2.28g、96.5mmol、约6.0eq.)，升温至室温，搅 拌过夜。蒸去有机溶剂，置于水(50ml)中，EtOAc萃取(50ml×3)。粗产物用硅胶 色谱(己烷/EtOAc 1:加4％ TEA)纯化，得到标题所示化合物。MS(+VE)m/z 225.1 (M++1)。
步骤2、制备5，6，7，8-四氢-[1，6]萘啶
[00240]将6-苄基-5，6，7，8-四氢-[1，6]萘啶(3.10g、13.82mmol)溶解在乙酸(40ml) 中。加入Pd-C(10％、500mg)，40-50个psi、55-60℃进行氢化反应10小时。滤除 固体催化剂，MeOH洗涤滤饼(20ml×2)。合并有机相，蒸发至干燥。再加入水(25.0 ml)，用饱和碳酸钠溶液碱化，EtOAc萃取(30ml×3)。合并有机相，硫酸钠干燥， 浓缩，得到标题所示化合物。.MS(+VE)m/z 135.1(M++1)。
步骤3、制备1-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-2-(7，8-二氢-5H-[1，6]萘啶-6-基)-乙酮
[00241]往搅拌中的5，6，7，8-四氢-[1，6]萘啶(134mg、1.0mmol)的乙腈(5.0ml) 溶液中加入2-氯-(4-环丁基-哌嗪)-乙酰胺(216mg、1.0mmol、1.0eq.)、K2CO3(376mg、 2.0mmol、2.0eq.)和NaI(30mg)，室温搅拌过夜。加水(10.0ml)终止反应，并蒸 去乙腈。DCM(10ml×3)萃取，合并有机相，用硫酸钠干燥并浓缩。再经PTLC(EtOAc /4％TEA/4％ EtOH)纯化，得到标题所示化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.40 (1H，dd)、7.30(1H，dd)、7.06(1H，dd)、3.70(2H，s)、3.63(4H，m)、3.38(2H，s)、3.04(2H， t)、2.89(2H，t)、2.67(1H，m)、2.27(4H，m)、1.60～2.06(6H，m)；MS(+VE)m/z 315.2(M+ +1)。
N-环丁基-6-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-甲酰胺(方案 16)
化合物28
步骤1、制备N-环丁基-1，6-萘啶-2-甲酰胺
[00242]将1，6-萘啶-2-甲酸(188mg、1.08mmol)、环丁基胺(114mg、1.6mmol)、 BOP(708mg、1.6mmol)和TEA(0.45ml、3.2mmol)加入DCM(15ml)，室温搅 拌过夜。真空去溶剂，将剩余物隔在水(20mL)和EtOAc(20mL)之间。分层，用 EtOAc(10ml)萃取水层EtOAc(10ml)。合并萃取液，盐水(10mL)洗涤，干燥， 蒸发。再经PTLC纯化，即得标题所示化合物的淡黄色油。MS(M+1)：228.2。
步骤2、制备{2-[(环丁基氨基)氨基羰基]-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基}乙酸叔丁酯
[00243]将N-环丁基-1，6-萘啶-2-甲酰胺(227mg、1mmol)、溴乙酸盐叔丁酯(234 mg、1.2mmol)的CH3CN(15mL)混合液回流过夜。真空去溶剂，再溶解在MeOH (20mL)中。加入NaBH4(181mg、4.8mmol)，回流4小时。真空去溶剂，将剩余 物隔在水(20mL)和EtOAc(20mL)之间。分层，用EtOAc(20ml)萃取水层。合 并萃取液，盐水(10mL)洗涤，干燥，蒸发。再经快速柱纯化，得到标题所示化合物 的淡黄色油。MS(M+1)：346.2。
步骤3、制备{2-[(环丁基氨基)氨基羰基]-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基}乙酸盐酸
[00244]将步骤2得到的油溶解在二噁烷(5mL)中。加入4N HCl的二噁烷(5 ml、20mmol)溶液，室温搅拌过夜。去除溶剂，用醚洗涤，得到标题所示化合物的白 色固体。MS(M+1)：290.1。
步骤4、制备N-环丁基-6-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2- 甲酰胺
[00245]将DCM(5ml)中的{2-[(环丁基氨基)氨基羰基]-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)- 基}乙酸盐酸(37mg、0.11mmol)、1-环丁基哌嗪(19mg、0.133mmol)、BOP(59mg、 0.133mmol)和TEA(0.075ml、0.532mmol)的混合物室温搅拌过夜。真空去溶剂， 剩余物隔在水(10mL)和EtOAc(10mL)之间。分层，用EtOAc(10ml)萃取水层。 合并萃取液，盐水(10mL)洗涤，干燥，蒸发。再经PTLC纯化，即得标题所示化合 物的淡黄色油。MS(M+1)：412.4；1H NMR(δ，CDCl3)：8.11(d，1H)、7.94(d，1H)、 7.43(d，1H)、4.53-4.61(m，1H)、3.75(s，2H)、3.58-3.66(m，4H)、3.45(t，2H)、3.40(s，2H)、 3.04(t，2H)、2.92(t，2H)、2.63-2.76(m，1H)、2.36-2.46(m，2H)、2.25-2.32(m，6H)、 1.63-2.06(m，6H)。
7-[2-(4-环丁基-3-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯(方案 16)
化合物29
步骤1、制备4-甲酸基吡啶-3-基氨酸甲酸叔丁酯
[00246]-78℃往吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(2.98g、15.34mmol)的THF(60mL) 溶液中逐滴加入t-BuLi(1.7N、21.65mL、36.8mmol)，同时内部温度维持在-70℃以 下。然后升温至-20℃，2小时。再逐滴加入哌啶-1-甲醛(5.11mL、46.02mmol)，-20 ℃过夜搅拌至室温。加入饱和NH4Cl溶液(30mL)，分层。EtOAc(45ml)萃取水层， 合并萃取液，干燥，蒸发。再经己烷/EtOAc(4：1)快速柱纯化，得到标题所示化合 物的白色固体。MS(M+1)：223.1。
步骤2、制备1，7-萘啶-3-甲酸乙酯
[00247]CHCl3(30mL)中的4-甲酸基吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.7g、7.65 mmol)、3-乙氧基丙烯酸乙酯(1.27g、8.8mmol)和TFA(5.9mL、76.5mmol)混合 物回流加热4小时。冷却，真空去溶剂。剩余物溶解在EtOAc(30mL)中，饱和NaHCO3 溶液(20mL)洗涤。有机层干燥并蒸发。再经己烷/EtOAc(2:1)快速柱纯化，得到 标题所示化合物的白色固体。MS(M+1)：203.1。
步骤3、制备7-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯
[00248]将CH3CN(15mL)中的1，7-萘啶-3-甲酸乙酯(905mg、4.476mmol) 和溴乙酸盐叔丁酯(1.0g、5.15mmol)混合物回流过夜。真空去溶剂，再溶解在MeOH (20mL)中，加入NaBH4(677mg、17.9mmol)，回流4小时。真空去溶剂，将剩余 物隔在水(30mL)和EtOAc(30mL)之间。分层，用EtOAc(20ml)萃取水层。合 并萃取液，盐水洗涤(20mL)，干燥，蒸发。再经快速柱纯化，得到标题所示化合物 的淡黄色油。MS(M+1)：321.2。
步骤4、制备[3-(乙氧基羰基)-5，8-二氢-1，7-萘啶-7(6H)-基]乙酸盐酸
[00249]往7-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯(657mg、 2.05mmol)的二噁烷(10mL)溶液中加入4N HCl的二噁烷(5ml、20mmol)溶液， 室温搅拌过夜。去除溶液，用醚洗涤，得到标题所示化合物的白色固体。MS(M+1)： 265.1。
步骤5、制备7-[2-(4-环丁基-3-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶-3-甲 酸乙酯
[00250]将DCM(5ml)中的[3-(乙氧基羰基)-5，8-二氢-1，7-萘啶-7(6H)-基]乙酸盐 酸(40mg、0.134mmol)、1-环丁基-2-甲基哌嗪(26mg、0.168mmol)、BOP(74mg、 0.168mmol)和TEA(0.075ml、0.54mmol)的混合物室温搅拌过夜。真空去溶剂， 将剩余物隔在水(10mL)和EtOAc(10mL)之间。分层，用EtOAc(10ml)萃取水 层。合并萃取液，盐水(10mL)洗涤，干燥，蒸发。再经PTLC纯化，即得标题所示 化合物的淡黄色油。MS(M+1)：401.3；1H NMR(δ，CDCl3)：8.95(d，1H)、8.02(d，1H)、 4.38(q，2H)、3.84(s，2H)、3.53-3.75(m，4H)、3.26-3.43(m，4H)、2.59-3.07(m，6H)、 1.58-2.26(m，6H)、1.39(t，3H)、0.97-1.03(m，3H)。
N-甲基-7-[2-(4-环丁基-3-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶-3-甲酰胺 (方案16)
化合物30
[00251]将7-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶-3-甲酸乙 酯(30mg、0.75mmol)加到40％ MeNH2水溶液(3ml)中，100℃加热过夜。去除 溶剂，经PTLC纯化，即得标题所示化合物的淡黄色油。MS(M+1)：386.3；1H NMR (δ，CDCl3)：8.68(d，1H)、7.86(d，1H)、6.17(宽，1H)、3.83(s，2H)、3.49-3.75(m，4H)、 3.25-3.42(m，4H)、3.03(d，3H)、2.50-2.95(m，6H)、1.58-2.17(m，6H)、0.95-1.01(m，3H)。
XXXI.6-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-b]吡嗪(方案 17)
化合物31
步骤1、制备吡啶并[3，4-b]吡嗪-6(5H)-甲酸乙酯
[00252]将吡啶并[3，4-b]吡嗪(20.0g、153mmol)的无水THF(250mL)溶液冷 却至-25℃。逐滴加入氯甲酸乙酯(17.5ml、183mmol)的THF(46mL)溶液。-25 ℃搅拌1小时，然后逐滴加入LiBH4(2.0M、23mL、46mmol)，搅拌1小时。加入 1N NaOH(100mL)终止反应，用Et2O萃取(3×100mL)。合并有机萃取液，干燥， 蒸发。粗产物用硅胶柱色谱纯化，其中用己烷/EtOAc(3:2)洗提，得到标题所示化合 物。MS(+VE)m/z 206.14(M++1)。
步骤2、制备7，8-二氢吡啶并[3，4-b]吡嗪-6(5H)-甲酸乙酯
[00253]往吡啶并[3，4-b]吡嗪-6(5H)-甲酸乙酯(149mg、0.726mmol)的EtOAc (25mL)溶液中加入10％ Pd/C(100mg)。30个psi下过夜进行氢化反应。通过C 盐过滤，真空去溶剂，得到标题所示化合物。MS(+VE)m/z 208.16(M++1)。
步骤3、制备5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-b]吡嗪
[00254]往7，8-二氢吡啶并[3，4-b]吡嗪-6(5H)-甲酸乙酯(150mg、0.724mmol)的 MeOH(20mL)/H2O(2mL)溶液中加入KOH(500mg、8.91mmol)。室温搅拌过 夜，65℃搅拌4小时。冷却，加入盐水(50mL)。DCM萃取(3×100mL)。合并有 机萃取液，干燥，蒸发，得到标题所示化合物。.MS(+VE)m/z 136.20(M++1)。
步骤4、制备6-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5，6，7，8-四氢吡啶-[3，4-b]吡嗪
[00255]往5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-b]吡嗪(70mg、0.518mmol)、NaI(50mg、 0.333mmol)和K2CO3(200mg、1.45mmol)的乙腈悬浮液中加入2-氯-1-(4-环丁基- 哌嗪-1-基)-乙酮(112mg、0.518mmol)，室温搅拌过夜。用DCM(20mL)稀释，通 过C盐过滤。蒸发滤液，再经硅胶色谱纯化，其中用EtOAc/MeOH/NEt3(95:5:5)洗 提，即得标题所示化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.35(2H，dd)、3.85(2H，s)、 3.70-3.66(m，4H)、3.46(2H，s)、3.09(2H，t)、2.96(2H，t)、2.75(1H，m)、2.37-2.34(4H， m)、2.09-1.67(m，6H)；MS(+VE)m/z 316.21(M++1)。
XXXII.6-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2-吗啉-4-基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-b] 吡嗪(方案17)
化合物32
步骤1、制备2-氯-7，8-二氢吡啶并[3，4-b]吡嗪-6(5H)-甲酸乙酯
[00256]往7，8-二氢吡啶并[3，4-b]吡嗪-6(5H)-甲酸乙酯(421mg、2.03mmol)的 无水DCM(10mL)溶液中加入mCPBA(520mg、3.01mmol)，室温搅拌3小时。往 溶液中通入氨气，5分钟，并搅拌1小时。滤除沉淀，DCM洗涤，蒸发滤液，得到粗 产物N-氧化物(453mg、2.03mmol)，再溶解在POCl3(8mL)中，100℃加热3小时。 冷却，减压去除多余的POCl3。将剩余物隔在EtOAc(20mL)和饱和NaHCO3水溶液 20mL)之间。用EtOAc萃取(3×20mL)，合并有机萃取液，干燥，蒸发。再经PTLC 纯化，其中用己烷/乙酮(3:1)洗提，得到两个区域异构体。标题所示化合物是其中 极性较小的那个区域异构体。MS(+VE)m/z 242.17(M++1)。
步骤2、制备2-吗啉-4-基-7，8-二氢吡啶并[3，4-b]吡嗪-6(5H)-甲酸乙酯
[00257]将2-氯-7，8-二氢吡啶并[3，4-b]吡嗪-6(5H)-甲酸盐(102mg、0.422mmol) 溶解在吗啉(2mL)中。微波反应器内160℃加热1小时。冷却，减压浓缩。加入甲 苯(10mL)，再浓缩。将粗制剩余物隔在DCM(50mL)与包含盐水(25mL)和1N NaOH(25mL)的混合物之间。DCM萃取水相(3×50mL)。合并有机萃取液，干燥， 蒸发，得到标题所示化合物。MS(+VE)m/z 293.21(M++1)。
步骤3、制备2-吗啉-4-基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-b]吡嗪
[00258]将2-吗啉-4-基-7，8-二氢吡啶并[3，4-b]吡嗪-6(5H)-甲酸乙酯(105mg、0.359 mmol)溶解在MeOH(5mL)和H2O(5mL)中。加入KOH(1.00g、17.9mmol)， 50℃搅拌过夜。冷却，将混合物隔在盐水(50mL)和DCM(50mL)之间。DCM萃 取(2×50mL)，合并有机萃取液，干燥，蒸发，得到标题所示化合物。MS(+VE)m/z 221.21(M++1)。
步骤4、制备6-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2-吗啉-4-基-5，6，7，8-四氢吡啶并 [3，4-b]吡嗪
[00259]往2-吗啉-4-基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-b]吡嗪(60mg、0.27mmol)的乙 腈(5mL)溶液中加入NaI(50mg、0.333mmol)、K2CO3(200mg、1.45mmol)和 2-氯-1-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-乙酮(100mg、0.463mmol)，室温搅拌过夜。用DCM(25 mL)稀释，然后通过C盐过滤。滤液浓缩后，经PTLC纯化，其中用EtOAc/MeOH/NEt3 (90:10:10)洗提，即得标题所示化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.90(1H，s)、 3.85(2H，m)、3.72(4H，m)、3.63-3.60(4H，m)、3.50(2H，t)、3.40(2H，s)、2.92-2.87(3H， m)、2.74-2.69(2H，m)、2.51(2H，t)、2.34-2.26(4H，m)、2.09-1.67(m，6H)；MS(+VE)m/z 401.26(M++1)。
XXXIII.7-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-3-吗啉-4-基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-c] 哒嗪(方案18)
化合物33
步骤1、制备1-苄基-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-氧代哌啶-4-甲酸苯甲酯
[00260]往冷(0℃)的1-苄基-3-哌啶酮-4-甲酸苯甲酯(24.9g、77mmol)的二 噁烷(120mL)溶液中逐步加入NaH(3.7g、92.5mmol、1.2eq.)。离开冷浴，50℃ 搅拌1小时。冷却到0℃，加入溴乙酸乙酯(14.1g、84.4mmol、1.1eq)。室温搅拌过 夜。加水(100.0ml)终止反应，用EtOAc(100ml×2)萃取。合并有机相，硫酸钠干 燥，减压去溶剂，再经硅胶色谱纯化，其中用己烷/EtOAc(2:1)洗提，得到标题所示 化合物。
步骤2、制备(1-苄基-3-氧代哌啶-4-基)乙酸乙酯
[00261]将EtOAc(50ml)中的1-苄基-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-氧代哌啶-4- 甲酸苯甲酯(18.5g、45.2mmol)和10％钯碳(1.5g)混合物在15psi下进行氢化反 应2小时。通过C盐过滤，EtOAc(100ml)洗涤。合并滤液，真空浓缩，得到标题 所示化合物。
步骤3、制备7-苄基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3.4-c]哒嗪-3-醇
[00262]将EtOH(50mL)中的(1-苄基-3-氧代哌啶-4-基)乙酸乙酯(11.4g、41.4 mmol)和肼单水合物(3.1g、62mmol)混合物在80℃搅拌1小时。冷却，真空浓缩， 得到白色固体。然后溶解在乙酸(120mL)中，85℃加热。逐滴加入溴(6.62g、41.4 mmol)，再加热30分钟。真空去溶剂，加入NaHCO3溶液至pH～8，加入过程中同时 搅拌。所得固体过滤，空气中干燥，即得标题所示化合物。
步骤4、制备7-苄基-3-氯-5，6，7，8-四氢吡啶并[3.4-c]哒嗪
[00263]往7-苄基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3.4-c]哒嗪-3-醇(7g、29.1mmol)的甲苯 (50ml)浆中加入POCl3(7ml)。85℃加热3小时。冷却至0℃，饱和NaHCO3溶液 中和。用EtOAc萃取(100ml×2)，合并有机相，硫酸钠干燥，减压去溶剂。再经硅 胶色谱(EtOAc/4％ TEA)纯化，即得标题所示化合物。
步骤5、制备3-氯-5，6，7，8-四氢吡啶并[3.4-c]哒嗪
[00264]将7-苄基-3-氯-5，6，7，8-四氢吡啶并[3.4-c]哒嗪(1.3g、5.0mmol)和氯甲 酸1-氯乙酯(0.86g、10.0mmol)混合物加到二氯乙烷(30ml)中，回流温度加热过 夜。真空去溶剂，加入MeOH(30ml)。回流30分钟，真空去溶剂，得到标题所示化 合物，作为盐酸盐，在下一步骤中使用，不再纯化。
步骤6、制备7-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-3-氯-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-c]哒嗪
[00265]往搅拌中的3-氯-5，6，7，8-四氢吡啶并[3.4-c]哒嗪盐酸盐(0.9g)的乙腈 (10.0ml)溶液中2-氯-(4-环丁基-哌嗪)-乙酰胺(1g)、K2CO3(1.6g)和NaI(50mg)， 室温搅拌过夜。加水(10.0ml)终止反应并蒸去乙腈。DCM萃取(20ml×3)，合并有 机相，硫酸钠干燥，减压去溶剂。再经硅胶色谱(EtOAc/4％ TEA)纯化，得到标题所 示化合物。
步骤7、制备7-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-3-吗啉-4-基-5，6，7，8-四氢吡啶并 [3，4-c]哒嗪
[00266]将7-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-3-氯-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-c] 哒嗪(0.2g)的吗啉(5ml)溶液在微波中200℃加热2小时。真空去除多余的吗啉。 PTLC(EtOAc/4％ TEA)纯化，得到标题所示化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 6.60 (1H，s)、3.86(2H，s)、3.82(4H，t)、3.50～3.70(8H，m)、3.40(2H，s)、2.62-2.84(5H，m)、 2.24-2.32(4H，m)、1.60-2.06(6H，m)；MS(+VE)m/z 401.2(M++1)。
XXXIV.7-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-3-嘧啶-5-基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-c] 哒嗪
化合物34
[00267]将7-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-3-氯-5，6，7，8-四氢吡啶-[3，4-c]哒 嗪(22mg、0.06mmol)、5-嘧啶硼酸(12mg、0.09mmol)、Pd(PPh)4(5.5mg)和Na2CO3 28mg、0.18mmol)加到DME(3mL)和水(1mL)中，80℃加热过夜。加水，用 DCM萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空去溶剂，再经PTLC(EA中含4％TEA) 纯化，即得标题所示化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 9.40(2H，s)、9.36(1H，s)、 7.64(1H，s)、4.18(2H，s)、3.84(4H，m)、3.48(2H，s)、3.84～3.16(4H，m)、2.56-2.64(1H， m)、2.04-2.20(4H，m)、1.60-1.98(6H，m)；MS(+VE)m/z 394.2(M++1)。
XXXV.2-溴-5-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶 (方案19)
化合物35
步骤1、制备4-吡咯烷-1-基-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
[00268]将环己烷(30mL)中的Boc-4-哌啶酮(5.5g、27.6mmol)、吡咯烷(2.42 ml、29mmol)和PTSA(30mg)混合物用Dean-Stark分离器(Dean-Stark Trap)回流 过夜至水分去除。冷却至室温，真空去溶剂，得到浓稠的油，在下一步骤中使用，不 再纯化。
步骤2、制备2-氨基-6，7-二氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
[00269]将步骤1中得到的油溶解在无水MeOH(7.5mL)中，加入氨基腈(1.16 g、27.6mmol)的MeOH(1mL)溶液，再加入硫(885mg、27.6mmol)(分几次加)， 室温搅拌2小时，过滤。冷MeOH(2mL)洗涤，干燥，得到标题所示化合物的白色 固体。MS(M+1)：256.1。
步骤3、制备2-溴-6，7-二氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
[00270]往搅拌中的CuBr2(4.6g、20.58mmol)的DMF(12mL)悬浮液中加入 硝酸叔丁酯(3.06mL、25.73mmol)。逐渐加热到50℃，再小心地分几次少量加入2- 氨基-6，7-二氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(4.38g、17.15mmol)，同时内 部温度维持在60℃以下。55℃加热2小时，冷却至室温。加水(100ml)和EtOAc(100 mL)，过滤。分层，用EtOAc(100mL)萃取水层。合并萃取液，用水(100mL)洗 涤，干燥，蒸发。再经己烷/EtOAc(5:1)快速柱纯化，得到标题所示化合物的黄色固 体。MS(M+1)：319.0。
步骤4、制备2-溴-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶盐酸
[00271]往2-溴-6，7-二氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(4.01g、12.56 mmol)的二噁烷(20ml)溶液中加入4N HCl的二噁烷(20mL、80mmol)溶液，室 温搅拌过夜。去除溶剂，用醚洗涤，得到白色固体。MS(M+1)：218.9。
步骤5、制备2-溴-5-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c] 吡啶
[00272]将2-溴-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶盐酸(3.03g、11.86mmol)、 1-(氯乙酰基)-4-环丁基哌嗪(2.57g、11.86mmol)、K2CO3(4.91g、35.58mmol)和 KI(166mg、1mmol)加到CH3CN(20ml)中，室温搅拌过夜。真空去溶剂，将剩 余物隔在水(20mL)和EtOAc(20mL)之间。分层，用EtOAc(3×30mL)萃取水 层。合并萃取液，盐水(50mL)洗涤，干燥，蒸发。再经用DCM/MeOH/NH4OH (100:5:0.5)洗提的快速柱纯化，即得标题所示化合物的淡黄色固体。MS(M+1)： 398.9；1H NMR(δ，CDCl3)：3.72(s，2H)、3.56-3.65(m，4H)、3.41(s，2H)、2.81-2.95(m， 4H)、2.67-2.76(m，1H)、2.27-2.32(m，4H)、1.65-2.08(m，6H)。
XXXVI.5-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2-[3-(甲基磺酰基)苯基]-4，5，6，7-四氢 [1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶(方案19)
化合物36
[00273]向DME(4mL)和水(1mL)中加入2-溴-5-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2- 氧代乙基]-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶(40mg、0.1mmol)、3-甲基磺酰基-苯基 硼酸(40mg、0.2mmol)、Na2CO3(42mg、0.4mmol)和Pd(PPh3)4(12mg、0.01mmol)， 氩气除气，密闭管内110℃加热过夜。冷却，分层。用EtOAc(4ml)萃取水层，合并 萃取液，干燥，蒸发。再经PTLC纯化，即得标题所示化合物的白色固体。MS(M+1)： 475.0；1H NMR(δ，CDCl3)：8.44(t，1H)、8.15(td，1H)、7.94(td，1H)、7.62(t，1H)、3.86 (s，2H)、3.65(q，4H)、3.46(d，2H)、3.09(s，2H)、2.97(s，3H)、2.68-2.78(m，1H)、2.33 (q，4H)、1.62-2.07(m，6H)。
XXXVII.2-乙酰基-5-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并 [5，4-c]吡啶(方案19)
化合物37
[00274]用氩气将含在甲苯(15mL)的2-溴-5-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙 基]-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶(300mg、0.75mmol)、三丁基(1-乙氧基-乙烯 基)锡(361mg、1mmol)和Pd(PPh3)4(92mg、0.08mmol)的混合物除气，密闭管内 110℃加热过夜。冷却，加入饱和KF溶液(10mL)，室温搅拌30分钟，分层。用EtOAc (15ml)萃取水相，合并萃取液，干燥，蒸发。再经PTLC纯化，得到标题所示化合 物的白色固体。MS(M+1)：363.0；1H NMR(δ，CDCl3)：3.88(s，2H)、3.52-3.62(m，4H)、 3.41(s，2H)、2.99(s，4H)、2.62-2.77(m，4H)、2.29(q，4H)、1.66-2.08(m，6H)。
XXXVIII.2-氰基-5-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并 [5，4-c]吡啶(方案19)
化合物38
[00275]将含在DMF(4mL)中的2-溴-5-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙 基]-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶(40mg、0.1mmol)、Zn(CN)2(15mg、0.2mmol)、 Pd2(dba)3(5mg、0.005mmol)和dppf(6mg、0.01mmol)用氩气除气，在密闭管内 110℃加热过夜。冷却，真空去溶剂。将剩余物隔在水(3mL)和EtOAc(3mL)之 间。用EtOAc(4ml)萃取水相，合并萃取液，干燥，蒸发。再经PTLC纯化，得到 标题所示化合物的淡黄色固体。MS(M+1)：346.0；1H NMR(δ，CDCl3)：3.92(s，2H)、 3.55-3.67(m，4H)、3.45(s，2H)、3.00(s，4H)、2.66-2.77(m，1H)、2.31(s，4H)、1.63-2.08 (m，6H)。
XXXIX.5-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2-哒嗪-3-基-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并 [5，4-c]吡啶(方案19)
化合物39
[00276]将含在甲苯(15mL)的2-溴-5-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙 基]-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶(300mg、0.75mmol)、3-(三丁基甲锡烷基)哒 嗪(369mg、1mmol)和Pd(PPh3)4(92mg、0.08mmol)的混合物用氩气除气，在密 闭管内110℃加热过夜。冷却后，再加入饱和KF溶液(10mL)，室温搅拌30分钟， 分层。用EtOAc(15ml)萃取水层，合并萃取液，干燥，蒸发。再经PTLC纯化，即 得标题所示化合物的白色固体。MS(M+1)：399.2；1H NMR(δ，CDCl3)：9.63-9.64(m， 1H)、9.23(dd，1H)、7.84(dd，1H)、3.90(s，2H)、3.62(td，4H)、3.45(s，2H)、3.00(s，4H)、 2.64-2.74(m，1H)、2.29(t，4H)、1.64-2.06(m，6H)。
XL.5-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2-甲硫基-4，5，6，7-四氢[1，3]噁唑并[5，4-c]吡 啶(方案20)
化合物40
步骤1、制备5-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2-甲硫基-噁唑并[5，4-c]吡啶-5-季铵 碘化物
[00277]将含有2-(甲硫基)[1，3]噁唑并[5，4-c]吡啶(231mg、1.39mmol)、1-(氯乙 酰基)-4-环丁基哌嗪(301mg、1.39mmol)和KI(230mg、1.39mmol)的CH3CN(15 mL)回流加热过夜。去除溶剂，所得桔色固体中加入EtOAc(20mL)，搅拌30分钟。 过滤，用EtOAc(10mL)洗涤过滤后的固体，然后干燥。所得桔色固体在下一步骤中 使用，不再纯化。MS(M+)：347.2
步骤2、制备5-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2-甲硫基-4，5，6，7-四氢[1，3]噁唑并 [5，4-c]吡啶
[00278]将步骤1中得到的固体溶解在MeOH中，然后加入NaBH4(210mg、5.56 mmol)，回流加热4小时，冷却至室温。真空去溶剂，将剩余物隔在水(6mL)和EtOAc (6mL)之间。分层，用EtOAc(6ml)萃取水层。合并萃取液，盐水洗涤(5ml)， 干燥，蒸发。再经PTLC纯化，即得标题所示化合物的淡黄色油。MS(M+1)：351.0； 1H NMR(δ，CDCl3)：3.55-3.65(m，6H)、3.40(s，2H)、2.87(t，2H)、2.65-2.76(m，1H)、 2.54-2.62(m，5H)、2.28(t，4H)、1.64-2.06(m，6H)。
XLI.1-(6-氯哒嗪-3-基)-5-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑 并[4，3-c]吡啶(方案21)
化合物41
步骤1、制备1-(6-氯哒嗪-3-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
[00279]往3-[(二甲基氨基)亚甲基]-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.02g、7.94mmol) 的EtOH(20mL)溶液中加入3-肼-6-氯哒嗪(1.15g、7.96mmol)，室温搅拌过夜。 真空抽除溶剂，将剩余物隔在EtOAc(60mL)和水(40mL)之间。分层，盐水(20 mL)洗涤有机层，干燥，蒸发。再经己烷/EtOAc(3:1)洗提的快速柱纯化，得到标 题所示化合物的白色固体。MS(M+1)：336.1。
步骤2、制备1-(6-氯哒嗪-3-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶盐酸
[00280]往1-(6-氯哒嗪-3-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯 (2.14g、6.4mmol)的二噁烷(20ml)溶液中加入含4N HCl的二噁烷(20mL、80 mmol)，室温搅拌过夜。去除溶剂，用醚洗涤，得到标题所示化合物的白色固体。MS (M+1)：236.1。
步骤3、制备1-(6-氯哒嗪-3-基)-5-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-4，5，6，7-四氢-1H- 吡唑并[4，3-c]吡啶
[00281]将CH3CN(20mL)中的1-(6-氯哒嗪-3-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c] 吡啶盐酸(1.05g、3.86mmol)、1-(氯乙酰基)-4-环丁基哌嗪(840mg、3.86mmol)、 K2CO3(2.11g、15.4mmol)和KI(66mg、0.4mmol)的混合物室温搅拌过夜。真空 去溶剂，将剩余物隔在水(20mL)和EtOAc(20mL)之间。分层，用EtOAc萃取水 层(3×20mL)。合并萃取液，盐水洗涤(30mL)，干燥，蒸发。得到的油再经用 DCM/MeOH/NH4OH(100:5:0.5)洗涤的快速柱纯化，得到标题所示化合物的淡黄色 固体。1H NMR(δ，CDCl3)：8.16(d，1H)、7.57(d，1H)、7.51(s，1H)、3.58-3.62(m，6H)、 3.40(s，2H)、3.35(t，2H)、2.86(t，2H)、2.62-2.72(m，1H)、2.27(q，4H)、1.62-2.02(m，6H)。 MS(M+1)：416.2。
XLII.5-[(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2-(6-甲基哒嗪-3-基)-4，5，6，7四氢-2H-吡唑 并[4，3-c]吡啶(方案21)
化合物42
步骤1、制备1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
[00282]往3-[(二甲基氨基)亚甲基]-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(63.6g、250mmol) 的EtOH(200mL)中加入肼(9.6mL、305mmol)，回流加热2小时。真空除溶剂， 用5％MeOH的DCM溶液洗提的快速柱纯化，得到标题所示化合物的白色固体。MS (M+1)：224.1。
步骤2、制备2-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
[00283]将含有1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(3.72g、16.67 mmol)、3-氯-6-甲基哒嗪(3.2g、24.92mmol)、Pd2(dba)3(760mg、0.83mmol)、tBuXPhos (705mg、1.66mmol)和tBuONa(1.99g、20.77mmol)的混合物的甲苯(90mL)用 氩气除气后，在密闭管内120℃加热过夜。加入EtOAc(200mL)和水(250mL)，分 层。先后用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤有机层，干燥，蒸发。再经用己烷/EtOAc (2:1)洗提的快速柱纯化，得到含两种区域异构体的白色固体，将来自己烷/EtOAc (1:1)的固体重结晶，即得标题所示化合物的白色针状晶体。MS(M+1)：316.2。
步骤3、制备2-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶盐酸
[00284]往2-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯 (2.38g、7.55mmol)的二噁烷(20ml)溶液中加入含4N HCl的二噁烷(20mL、80 mmol)，室温搅拌过夜。去除溶剂，用醚洗涤，得到标题所示化合物的白色固体。MS (M+1)：216.2。
步骤4、制备5-[(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2-(6-甲基哒嗪-3-基)-4，5，6，7-四氢-2H- 吡唑并[4，3-c]吡啶
[00285]将含有2-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶盐酸(920 mg、3.65mmol)、1-(氯乙酰基)-4-环丁基哌嗪(791mg、3.65mmol)、K2CO3(2.52g、 18.3mmol)和KI(66mg、0.4mmol)的CH3CN(20ml)在室温下搅拌过夜。真空去 溶剂，将剩余物隔在水(20mL)和EtOAc(20mL)之间。分层，用EtOAc萃取水层 (3×20mL)。合并萃取液，盐水(30mL)洗涤，干燥，蒸发。再经用DCM/MeOH/NH4OH (100:5:0.5)洗提的快速柱纯化，即得标题所示化合物的淡黄色固体。1H NMR(δ， CDCl3)：8.43(s，1H)、8.01(d，1H)、7.41(d.1H)、3.64-3.67(m，6H)、3.40(s，2H)、 2.88(s，4H)、2.66-2.72(m，4H)、2.29(q，4H)、1.59-2.05(m，6H)。MS(M+1)：396.2。
XLIII.5-[(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2-环戊基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[4，3-c] 吡啶(方案21)
化合物43
步骤1、制备2-环亚戊基肼甲酸叔丁酯
[00286]将含有环戊烷酮(4.0g、47.5mmol)和肼甲酸叔丁酯(6.28g、47.5mmol) 混合物的MeOH(100mL)在室温下搅拌2小时。真空去溶剂，得到标题所示化合物 的白色固体，在下一步骤中使用，不再纯化。MS(M+1)：199.1。
步骤2、制备2-环戊基肼甲酸叔丁酯
[00287]将步骤1中得到的白色固体(4.74g、23.9mmol)溶解在水(30mL)和 HOAc(30mL)中，分几次，每次少量地加入NaCNBH3(1.5g、23.9mmol)，持续 30分钟以上。室温搅拌2小时，加入5N NaOH，至pH～8。加入DCM(100mL)， 用DCM(100mL)萃取水层。合并萃取液，盐水洗涤(80mL)，干燥，蒸发，得到 标题所示化合物的白色固体，在下一步骤中直接使用，不再纯化。MS(M+1)：201.1。
步骤3、制备环戊基肼盐酸
[00288]往2-环戊基肼甲酸叔丁酯(2.01g、10mmol)的二噁烷(20mL)溶液 中加入含4N HCl的二噁烷(20mL)，室温搅拌过夜。真空去溶剂，用醚洗涤(40mL)， 得到标题所示化合物的白色固体，在下一步骤中直接使用，不再纯化。MS(M+1)： 101.1。
步骤4、制备4-(环戊基腙)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[00289]将含有环戊基肼盐酸(1.07g、7.83mmol)、Boc-4-哌啶酮(1.57g、7.86 mmol)和K2CO3(2.2g、16mmol)的EtOH(20mL)回流加热3小时。过滤，滤液 浓缩，得到标题所示化合物的油，在下一步骤中直接使用，不再纯化。MS(M+1)： 282.2。
步骤5、制备2-环戊基-2，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
[00290]将步骤4中得到的油溶解在Bredereck试剂中(8ml)，120℃加热过夜。 高压去除多余溶剂，将油隔在EtOAc(30mL)和水(25mL)之间。分层，用EtOAc (20mL)萃取水层。合并萃取液，盐水(20mL)洗涤，干燥，蒸发。再经用己烷/EtOAc (2:1)洗提的快速柱纯化，得到标题所示化合物的白色固体。MS(M+1)：292.2。
步骤6、制备2-环戊基-2，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶盐酸
[00291]往2-环戊基-2，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(720g、2.47 mmol)的二噁烷(5mL)溶液中加入含4N HCl的二噁烷(5mL、20mmol)，室温搅 拌过夜。去除溶剂，用醚洗涤，得到标题所示化合物的白色固体。MS(M+1)：192.1。
步骤7、制备5-[(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2-环戊基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并 [4，3-c]吡啶
[00292]将含有2-环戊基-2，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶盐酸(143mg、0.63 mmol)、1-(氯乙酰基)-4-环丁基哌嗪(136mg、0.63mmol)、K2CO3(348mg、2.52mmol) 和KI(10mg、0.06mmol)的CH3CN(10ml)在室温下搅拌过夜。真空去溶剂，将 剩余物隔在水(10mL)和EtOAc(10mL)之间。分层，用EtOAc萃取水层(3×10mL)。 合并萃取液，盐水洗涤(20mL)，干燥，蒸发。再经用DCM/MeOH/NH4OH(100:5:0.5) 洗提的快速柱纯化，得到标题所示化合物的淡黄色固体。MS(M+1)：372.3；1H NMR (δ，CDCl3)：7.10(s，1H)、4.51-4.60(m，1H)、3.64(q，4H)、3.54(s，2H)、3.36(s，2H)、 2.77-2.83(m，4H)、2.64-2.74(m，1H)、2.25-2.32(m，4H)、1.62-2.62(m，14H)。
XLIV.1-(4-{7-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基} 苯基)乙酮(方案24)
化合物44
步骤1、制备5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪
[00293]本化合物基本上按照PCT国际申请(公布号：WO 03/004498)所述方法 合成。
步骤2、制备5，6-二氢咪唑并[1.2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯
[00294]将5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪(1g、6.2mmol)溶解在DCM(10mL) 中。往该溶液中加入TEA(0.75g、7.42mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.63g、7.4mmol)， 室温下搅拌过夜。蒸除溶剂，再经用含5％MeOH的DCM洗提的柱纯化，即得标题所 示化合物。1H NMR(CDCl3)δ 7.01(d，1H)、6.83(d，1H)、4.67(s，2H)、3.97(t，2H)、3.82 (t，2H)、1.45(s，9H)。
步骤3、制备3-溴-5，6-二氢咪唑并[1.2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯
[00295]将含有5，6-二氢咪唑并[1.2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯(2.23g、10mmol) 和NBS(1.78g、10mmol)的苯(10mL)回流加热1小时。蒸去溶剂，用含5％ MeOH 的DCM洗提的柱纯化，即得标题所示化合物。1H NMR(CDCl3)δ 6.98(s，1H)、4.65(s， 2H)、3.86(s，4H)、1.47(s，9H)。
步骤4、制备3-溴-5，6，7，8-二氢咪唑并[1.2-a]吡嗪
[00296]将3-溴-5，6-二氢咪唑并[1.2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯(2.1g、7mmol) 溶解在含4N HCl的二噁烷(10mL)中。50℃搅拌3小时，去除溶剂，得到标题所示 化合物，作为二盐酸盐。
步骤5、制备3-溴-7-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5，6，7，8-二氢咪唑并[1.2-a]吡嗪
[00297]将含有3-溴-5，6，7，8-二氢咪唑并[1.2-a]吡嗪二盐酸(0.83g、3.0mmol)、 2-氯-1-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-乙酮(0.65g、3.0mmol)、K2CO3(1.46g、11mmol)和 NaI(0.45g、3.0mmol)的乙腈室温搅拌过夜。蒸去溶剂，加水。用DCM萃取，合并 有机层，干燥(MgSO4)，真空去溶剂，再经PTLC(DCM中含5％ MeOH)纯化，得 到标题所示化合物。1H NMR(CDCl3)δ 6.94(s，1H)、3.87-3.57(m，6H)、3.41(s，2H)、 2.99(m，4H)，2.72(m，1H)、2.30(m，4H)、2.04(m，2H)、1.88(m，2H)、1.68(m，2H)。
步骤6、制备1-(4-{7-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡 嗪-3-基}苯基)乙酮
[00298]将DME(3mL)和水(1mL)中所含的3-溴-7-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2- 氧代乙基]-5，6，7，8-二氢咪唑并[1.2-a]吡嗪(37mg、0.1mmol)、乙酰基苯基硼酸(24mg、 0.15mmol)、Pd(PPh)4(5.5mg)和Na2CO3在80℃加热过夜。加水，用DCM萃取。 合并有机层，干燥(MgSO4)，真空去溶剂，再经PTLC(DCM中含5％ MeOH)纯化， 得到标题所示化合物。1H NMR(CDCl3)δ 7.99(d，2H)、7.48(d，2H)、7.19(s，1H)、3.91 (s，2H)、3.65-3.54(m，4H)、3.45(s，2H)、2.99(m，4H)、2.72(m，1H)、2.61(s，3H)、2.30 (m，4H)、2.04(m，2H)、1.88(m，2H)、1.68(m，2H)。
XLV.1-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-2-(2-嘧啶-5-基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-乙 酮(方案25)
化合物45
步骤1、制备6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
[00299]0℃，往4，5，6，7-四氢-thieno[3，2-c]吡啶盐酸(879mg、5mmol)的DCM (20ml)溶液中加入钾水溶液(1.0N、6ml、1.2eq.)，再加入二碳酸二叔丁酯(1.35g、 6.0mmol、1.2eq.)，室温搅拌过夜。收集有机相，用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤， 硫酸钠干燥，浓缩。再经硅胶色谱(己烷/EtOAc 10:1)纯化，即得标题所示化合物。 MS(+VE)m/z 240.10(M++1)。
步骤2、制备2-溴-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
[00300]往冷却到0℃的6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(240mg、 1.0mmol)的乙腈(5ml)溶液中加入NBS(183mg、1.03mmol、1.03eq.)，室温搅 拌过夜。收集有机相，用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤，硫酸钠干燥，浓缩，再经 硅胶色谱(己烷/EtOAc 10:1)纯化，即得标题所示化合物。MS(+VE)m/z 318.1(M++1)。
步骤3、制备2-嘧啶-5-基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
[00301]氮气中往含2-溴-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(235mg、 0.74mmol)、4-吡啶基硼酸(118mg、0.96mmol、1.3eq.)和Pd(PPh3)4(8.4mg、0.001 mmol、0.013eq.)的溶液中加入二噁烷(10.0ml)和碳酸钠水溶液(2.0N、1.5ml)。 100℃搅拌16小时，用EtOAc(30ml)稀释，再用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩。 再经硅胶快速色谱(己烷/EtOAc 5:1)纯化，即得标题所示化合物。MS(+VE)m/z 318.2 (M++1)。
步骤4、制备1-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-2-(2-嘧啶-5-基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5- 基)-乙酮
[00302]往搅拌中的2-嘧啶-5-基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯 (108mg、0.34mmol)的EtOAc(5.0ml)溶液中加入HCl-二噁烷溶液(4.0N、2.0ml)， 50℃搅拌过夜，然后蒸去有机溶剂。再加入乙腈(5.0ml)、2-氯-(4-环丁基-哌嗪)-乙酰 胺(74mg、0.34mmol、1.0eq.)、K2CO3(94mg、0.68mmol、2.0eq.)和NaI(30mg)， 40℃搅拌过夜。加水(10.0ml)终止反应，并蒸除乙腈。用DCM萃取(10ml×3)， 合并有机相，硫酸钠干燥，浓缩。再经制备型硅胶快速色谱(EtOAc/4％TEA)纯化， 即得标题所示化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 9.08(1H，s)、8.87(2H，s)、7.04(1H， s)、3.60～3.65(6H，m)、3.41(2H，s)、3.09(2H，t)、2.91(4H，m)、2.70(1H，m)、2.30(4H， m)、1.66～2.08(6H)；MS(+VE)m/z 398.2(M++1)。
实施例2
制备其它典型化合物
[00303]可以使用常规改良方法，改变起始材料和使用另外的步骤，得到本文提 供的其它化合物。利用这类方法制得表I和II中所列的化合物。Ki列中，“*”表示对 应的化合物在例7试验中的Ki小于1微摩尔。表II的Ki列中，“”表示根据例8所 述方法确定，使用4μM化合物和1μM组氨酸所得信号的抑制百分比至少为90％。使 用上述一种方法得到的分子量(表示为M+1)表示在“MS”列中。“RT”列中为停留 时间，以分钟表示，在一起的数字表示所使用的质谱方法。
表I
表II
实施例3
其它典型化合物
[00304]可以使用常规改良方法，改变起始材料和使用其他步骤，得到本文提供的其他 化合物。使用这类方法制得的化合物列于表III。
表III
实施例4
制备人嵌合H3受体
[00305]来自人H3受体的嵌合H3受体cDNA由三个cDNA片段产生：(1)人 H3受体cDNA的5’片段；(2)人H3受体cDNA的3’片段；和(3)大鼠Gαi2的cDNA 片段，每个片段含有合适的重叠接头序列，如美国专利申请11/355，711(公布号：US 2006/0188960)中的实施例1所述，通过引用将该申请并入本文，参考有关制备嵌合 的人H3受体-大鼠Gαi2杆状病毒表达结构体的内容，该结构体中含有美国专利申请 2006/0188960所述SEQ ID NO：7中的序列和编码具有美国专利申请2006/0188960所 述SEQ ID NO：8中序列的多肽。
实施例5
嵌合人H3受体杆状病毒的制备和感染
[00306]嵌合人H3受体-大鼠Gαi2杆状病毒表达载体与BACULOGOLD DNA(BD PHARMINGEN，San Diego，CA)一起共转染到Sf9细胞内。转染后三天，收获Sf9细胞 培养物上清。用添加了Grace盐的Hink TNM-FH昆虫培养基(JRH Biosciences，Kansas City，KS)(含4.1mM L-Gln、3.3g/L LAH、3.3g/L超滤酵母粉和10％热激活胎牛血清) (后面统称为“昆虫培养基”)稀释，然后进行空斑试验，以获得重组斑。4天后，挑 选重组斑，收集到1ml昆虫培养基中，进行扩增。使用各1ml的重组杆状病毒(0代)， 感染单独的5ml昆虫培养基内含有2×106个Sf9细胞的T25瓶，27℃培养5天后，从 每个T25感染瓶中收获上清培养基，作为第一代接种病毒。
[00307]从7个重组杆状病毒克隆中挑选2个用于第二轮扩增，使用1ml第一代 母液，感染100ml昆虫培养基中含有的、分装到两个T175瓶中的1×108细胞。感染 后48小时，从每个100ml制备物中收集第2代培养基，进行空斑试验，以确定病毒滴 定度。用第二轮扩增得到的细胞团进行下述亲和力结合试验，以确认重组受体表达。 然后开始第三轮扩增，使用感染复数0.1，感染1升Sf9细胞。感染后40小时，收获 上清培养基，得到第三代杆状病毒母液。
[00308]使用DeMartino等.(1994)J.Biol.Chem.269(20)：14446-50(通过引用并 入本文，参考第14447页上记载的结合试验)所述方法，将剩余的细胞团进行亲和力 结合试验，操作如下。放射性配体的范围为0.40-40nM[3H]-N-(a)甲基组氨酸(Perkin Elmer，Boston，MA)，试验缓冲液含有50mM Tris、1mM CaCl2、5mM MgCl2、0.1％ BSA、 0.1mM杆菌肽和100KIU/ml抑肽酶，pH7.4。使用GF/C WHATMAN过滤器过滤(使 用前预先浸泡在1.0％聚乙烯亚胺中2小时)，用5ml不含BSA、杆菌肽或抑肽酶的、 冷的试验缓冲液清洗过滤器，空气中干燥12-16小时。在β闪烁计数器上测定留在过 滤器上的放射性。
[00309]用空斑试验确定第三代杆状病毒母液的滴定度、感染复数和温育时间。 进行结合试验，确定最佳受体表达的条件。0.5的感染复数和72小时的温育时间是高 达1升Sf9细胞感染培养物中表达嵌合人H3-大鼠Gαi2的优选感染参数。
[00310]用一个或多个重组杆状病毒母液感染对数期的Sf9细胞 (INVITROGEN)，然后27℃在昆虫培养基中培养。将表达人H3受体-大鼠Gαi2的病 毒和以下3个G蛋白亚单位表达病毒母液一起进行感染：(1)大鼠Gαi2 G蛋白编码病 毒母液(BIOSIGNAL #V5J008)；(2)牛β1 G蛋白编码病毒母液(BIOSIGNAL #V5H012)，和(3)人γ2 G蛋白编码病毒母液(BIOSIGNAL #V6B003)，该母液可以 从蒙特利尔的BIOSIGNAL公司获得。
[00311]在感染复数0.5:1.0:0.5:0.5下能够很容易的进行感染。感染后72小时， 取一份细胞上清，用台盼蓝染料排除法进行活性分析。若肉眼没有观察到蓝色，则离 心(3000rpm/10min/4℃)收集Sf9细胞。
实施例6
制备嵌合人H3受体细胞膜
[00312]将实施例5中得到的Sf9细胞团重悬在均质缓冲液中(10mM HEPES、 250mM蔗糖、0.5μg/ml亮抑酶肽、2μg/ml抑肽酶、200μM PMSF和2.5mM EDTA， pH7.4)，用POLYTRON PT10-35均质器(KINEMATICA AG，Lucerne，Switzerland；设 定值5，30分钟)使其均质化。离心(4℃、536×g/10min)，使细胞核和未裂解的细 胞成团。将含有细胞膜的上清轻轻倒入干净的离心管内，离心(48,000×g/30min、4 ℃)，将得到的团块重悬在30ml均质缓冲液中。以上离心和重悬步骤重复两次。将最 后的团块重悬在含有5mM EDTA的冰冻Dulbecco PBS中，分装几份，保存在-80℃， 待进行放射性配体结合或功能性反应试验时使用。使用Bradford蛋白试验(BIO-RAD LABORATORIES，Hercules，CA)可以很容易地测出所得细胞膜制备物(后面称“P2 细胞膜”)的蛋白质浓度。通过该测定法测定，1升细胞培养物一般产生细胞膜总蛋白 质100-150mg。
实施例7
嵌合人H3受体GTP结合试验
[00313]本例叙述用来评价激动剂刺激的GTP-γ35S结合(“GTP结合”)活性的代 表性试验。该GTP结合活性可用来鉴定H3拮抗剂和区分神经拮抗剂化合物与具有反向 激动剂活性的拮抗剂。该试验还可以用来检测拮抗剂化合物介导的局部冲突。本文中 将该试验中分析的化合物称为“测试化合物”。
[00314]本例中使用4份独立的杆状病毒母液(一份旨在表达嵌合人H3受体，另 外三份旨在表达heterotrimeric G蛋白的三个亚单位中的每一个亚单位)感染上述Sf9细 胞培养物。按上述方法制备P2细胞膜，用组氨酸(Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO) 作激动剂，评估激动剂刺激的GTP结合在P2细胞膜上的情况，为的是弄清楚受体/G-蛋 白-α-β-γ组合是否产生根据GTP结合所测定的功能性应答。用Dounce均质法(紧碾槌) (tight pestle)将P细胞膜重悬在GTP结合试验缓冲液中(50mM Tris pH7.4、120mM NaCl、5mM MgCl2、2mM EGTA、1mg/ml BSA、0.2mg/ml杆菌肽、0.02mg/ml抑肽 酶、0.01mg/ml皂苷、10μM GDP)，以每反应管35μg蛋白质的浓度加到各试验管内。 之后，在10-12-10-5M的浓度范围内，增加组氨酸的剂量，加入125pM GTP-γ35S(PERKIN ELMER；Boston，MA)，使反应开始，试验终体积为0.20ml。竞争性试验中，加入浓度 范围在10-10-10-6M之间的非放射性标记化合物以区分各反应，再加入1μM组氨酸，终 体积为0.20ml。
[00315]神经拮抗剂是指基本上没有固有激动剂活性的拮抗剂，包括相对基准水 平能降低(但不低于该基准水平)组氨酸激活的GTP结合活性的那些测试化合物。而 不加入组氨酸，反向激动剂会将含受体的细胞膜的GTP结合活性降到基准以下。本试 验中，在不加组氨酸的情况下，GTP结合活性被化合物提高到基准以上，证明存在激 动剂活性。
[00316]室温下温育60分钟后，用WHATMAN GF/C过滤器(预先浸泡在洗液中， 0.1％ BSA)进行真空过滤，使反应终止，再用冰冷的洗液(50mM Tris pH7.4、120mM NaCl)洗涤。通过测定结合在过滤器上的放射性，优选采用洗涤后过滤器的液体闪烁 光谱法，确定受体结合(也就是细胞膜结合)的GTP-γ35S的量。在使用10μM未标记的 GTP-γS的平行试验中，确定出非特异性结合，一般不到总结合量的5％。数据用高出基 准的百分比表示。使用SIGMAPLOT软件(SPSS Inc.，Chicago，IL)分析GTP结合实验 的结果。使用Kaleidograph(Synergy Software，Reading，PA)，对剂量-应答曲线进行非 线性回归分析，算出IC50值。
[00317]或者可以按如下方法进行数据分析。首先，用除阴性对照孔(无激动剂) 外的其他各实验孔测得的结合放射性减去阴性对照孔的平均结合放射性。然后，计算 阳性对照孔(含激动剂的孔，简称“激动剂孔”)的平均结合放射性。之后，用以下公 式计算各测试化合物的抑制百分比：
抑制百分比＝100-100×(测试孔中的结合放射性÷激动剂孔中的结合放射性)
将抑制％数据作为测试化合物浓度的函数，绘制曲线。使用线性回归，确定测试化合 物的IC50，其中，x＝ln(测试化合物浓度)，y＝ln(抑制百分比/(100—抑制百分比))。将 抑制百分比大于90％或小于15％的数据排除，不用于回归分析。IC50＝e(-截距/斜率)。
[00318]采用Cheng-Prusoff校正公式(Cheng和Prusoff(1973)Biochem.Pharmacol. 22(23)：3099-3108)，将计算出的IC50值换算成Ki值。所以，用以下公式：Ki＝IC50/(1+ [L]/EC50)，其中，[L]是GTP结合试验中的组氨酸浓度，EC50是产生50％应答的组氨 酸浓度，该浓度用10-10-10-6M的组氨酸浓度进行的剂量-应答分析法得到。
[00319]要评估测试化合物的激动剂或反向激动剂活性，在不加组氨酸的情况下 进行本试验，EC50采用类似的算法得到，其中EC50指是能产生50％应答的测试化合物 浓度。
实施例8
嵌合人H3受体筛选：GTP结合试验
[00320]本实施例是一例评价组氨酸刺激的GTP-γ35S结合受抑制情况的典型筛选 试验。使用该GTP结合活性来鉴定H3拮抗剂和反向激动剂。本文中将本试验中分析用 的化合物称为“测试化合物”，用4μM测试化合物对拮抗剂和反向激动剂进行初步鉴 定。
[00321]取用4份独立的杆状病毒母液(一份旨在表达嵌合人H3受体，另外三份 旨在表达异三聚体G蛋白的三个亚单位中的每一个亚单位)感染上述Sf9细胞培养物。 按上述方法制备P2细胞膜，用Dounce均质法(紧碾槌)(tight pestle)将其重悬在GTP 结合试验缓冲液中(50mM Tris pH7.4、120mM NaCl、5mM MgCl2、2mM EGTA、1 mg/ml BSA、0.2mg/ml杆菌肽、0.02mg/ml抑肽酶、0.01mg/ml皂苷、10μM GDP)，以 每反应管35μg蛋白质的浓度加到各试验管内。加入浓度范围在10-10-10-6M之间的非放 射性标记化合物以区分各反应，再加入1μM组氨酸(激动剂)。加入125pM GTP-γ35S 使反应开始，试验终体积为0.20ml。
[00322]室温下温育60分钟后，用GF/C过滤器(预先浸泡在加有0.1％BSA的50mM Tris pH7.4、120mM NaCl中)进行真空过滤，使反应终止，再用冰冷的缓冲液(50mM Tris pH7.4、120mM NaCl)洗涤。通过测定结合在过滤器上的放射性，优选采用洗涤 后过滤器的液体闪烁光谱法，确定受体结合(也就是细胞膜结合)的GTP-γ35S的量。 再使用10μM GTP-γS确定出非特异性结合，一般不到总结合量的5％。扣除非特异性结 合后，将数据用1μM组氨酸信号的抑制百分比表示。
[00323]神经拮抗剂是指那些相对基准水平能降低(但不低于该基准水平)组氨 酸激活的GTP结合活性的那些测试化合物。而不加入组氨酸，反向激动剂会将含受体 的细胞膜的GTP结合活性降到基准以下。在不加组氨酸的情况下，将GTP结合活性被 化合物提高到基准以上的任一测试化合物定义为有激动剂活性。
相关申请的交叉引用
[00100]本文提供的化合物一般可用标准的合成方法制备而成。在实施方案和实 施例中描述的起始材料从Sigma-Aldrich Corp.(St.Louis，MO)等供应商购得，或者可 以用现有方案从商业购买的前体合成而来。例如，可以将与以下任一方案所示类似的 合成路线与有机合成化学领域中已知的合成方法或者本领域技术人员所知的基于这些 方法的改良法一起使用。以下方案中的每个变量是指与本文提供的化合物的描述一致 的任何基团。R3′和R3＂与R3的定义相同。
[00101]以下方案和文中其他部分使用的一些缩略语如下：
BINAP 外消旋-2，2-双(二苯基膦基)-1，1-联萘基
BOC 甲酸叔丁酯
BOP 苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻
Bn 苄基
n-BuLi 正丁基锂
Bu 丁基
CDI N，N′-羰基二咪唑基
δ 化学转移
DCC 二环己基碳二亚胺
DCM 二氯甲烷
DMC 2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物
DME 1，2-二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲酰胺
DIEA N，N-二异戊基乙胺
DPPP 1，3-双(二苯基膦基)丙烷
Et2O 二乙醚
EtOAc 醋酸乙酯
EtOH 乙醇
Eq. 等同物
HPLC 高压液相色谱
hr 小时
Hz 赫兹
LCMS 液相色谱法/质谱法
(M+1) 质量+1
mCPBA 间氯过苯甲酸
MS 质谱
Me 甲基
MeOH 甲醇
min 分钟
NBS N-溴琥珀酰亚胺
PdCl2(dppf) [1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(O)
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯(O)
Pd(OAc)2 乙酸钯
PG 保护基，如BOC或苄基
PTLC 制备薄层色谱
PTSA 对甲苯磺酸
rt 室温
t-BuXPhos 2-二叔丁基膦基-2’，4’，6’-三异戊基二苯基
t-BuONa 叔丁基氧化钠
t-BuOK 叔丁基氧化钾
TEA 三乙胺
TfO 三氟甲烷磺酸盐
Tf2O 三氟甲烷磺酸酐
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
Xantphos 4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基-呫吨
方案1
[00102]化合物5可根据方案1制备而成。环胺2与卤代酰氯1在碱如碳酸氢钠 存在下生成卤代甲酰胺3，再在碱如碳酸钾存在下在胺4作用下，生成5。环胺2可从 商业途径购得，如Aldrich(St Louis，MO)，或者可采用合成有机化学领域已知的现有 方案或所属领域技术人员知晓的改良方法从市售前体合成而来，用作化合物4的合适 的四氢异喹啉或相关胺类似物可从商业途径购得，如Aldrich，或者可以按以下方案合 成。
方案2
[00103]使用反应试剂CDI，根据方案2，并基本上采用Batey等人(1998) (Tetrahedron Lett.39：6267-70)所述方法制备化合物8。
方案3
[00104]化合物12和14可根据方案3制备而成。胺9和13可从市场上购买或通过 Pictet-Spengler环化、Friedel-Crafts反应或其他熟知的方案，基于R2、R4的性质和环的 大小，用合适的胺制备。氢溴酸使化合物9脱甲基，得到化合物10，经选择性保护而得 到化合物11。再用Tf2O处理得到化合物12。与此类似，胺13经保护后得到化合物14， 用作制备以下所述一些化合物的起始材料。
方案4
[00105]方案4是化学式18的醚类似物的合成路线图。化合物15可从市场上购 买，文献中已有记载，或者可采用本领域熟知的各种方法很容易地制得。在碱如碳酸 钾存在下用化合物3处理15得到化合物16，再在氢解条件下去保护得到化合物17。 用NaH处理化合物17，再与烷基卤R-Br反应生成化合物18。
方案5
[00106]方案5所示为式21的酮类似物和醇22的制备路线。在催化剂如醋酸钯和碱 TEA存在下，采用Heck反应条件，使化合物12变成烯醇醚19。用合适的酸作用烯醇醚 19，再去保护，得到胺20，然后用卤代甲酰胺3进行烷基化反应，得到终产物21。当R 是芳基或杂芳基时，化合物12在一氧化碳和催化剂如Pd(PPh3)4存在下与相应的硼酸偶 联，去除保护基团后直接得到胺20。或者，也可以先让溴代胺23与3偶联，得到化合物 24，然后基于R的性质，通过Heck反应和去保护，或者通过与相应的硼酸和一氧化碳 发生钯偶联反应，将化合物24变成化合物21。或者，可以在碱如碳酸钾存在下使胺20 与溴醋酸叔丁酯反应，然后去保护得到酸25，再在偶联剂BOP或EDCI存在下与胺2偶 联得到化合物21。
方案6
[00107]方案6是式28的二芳基类似物的制备路线图。化合物12通过钯催化的偶联 反应，如Suzuki偶联、Nigishi偶联或Stille偶联，转变成二芳基中间体26。去保护后， 所得胺27经卤代甲酰胺3烷基化，得到化合物28。或者，可以通过钯偶联反应使溴代类 似物24与相应的硼酸、锌试剂或锡试剂反应合成化合物28。在钯催化剂PdCl2(dppf)和 用作碱的醋酸钾存在下，与双戊酰二硼偶联，使化合物24转变为化合物29，再进行钯 催化的偶联反应如Suzuki偶联，生成二芳基化合物28。
方案7
[00108]方案7是制备式28所示的二芳基类似物的另一可选方法。化合物23与溴代 醋酸叔丁酯在碱如碳酸钾存在下发生烷基化反应生成中间体30。化合物30在氢氯酸作 用下得到酸31，再与胺2偶联得到化合物24。通过钯催化的偶联反应如Suzuki偶联、 Nigishi偶联或Stille偶联将化合物24变成化合物28。或者，可以通过钯偶联反应在双戊 酰二硼作用下将中间体变为硼酸盐32，再依次通过Suzuki偶联反应和去保护后转化成 酸33。化合物30还可以通过钯催化的偶联反应如Suzuki偶联、Nigishi偶联或Stille偶联， 然后再去除叔丁基后，直接变成酸33。在偶联剂如BOP或EDCI存在下，酸33与胺2发 生偶联后变成化合物28。
方案8
[00109]方案8所示为N-取代THIQ类似物34的制备路线。通过铜催化的偶联反应 (Ullman反应)，或通过钯催化的偶联反应(Buchwald反应)，使化合物24变成化合物34。
方案9
[00110]方案9所示为式38所示的酰胺类似物的制备路线。化合物35可从市场上购 买，文献中已有记载，或者可采用本领域熟知的各种方法很便捷地制得。化合物35与 卤代甲酰胺3经烷基化反应生成化合物36，再在LiOH-THF-MeOH-H2O系统作用下水解 得到酸37，然后在偶联剂如BOP、DCC或CDI存在下与合适的胺发生偶联反应，生成 酰胺化合物38。
方案10
[00111]方案10所示为式43所示化合物的制备路线。化合物12在Pd(OAC)2、 NaOt-Bu和BINAP存在下与硫醇RSH偶联，得到硫烷基化合物40，再在醋酸中，在羟基 过氧化物作用下生成砜41。或者，可用化合物39制备化合物40和41。-78℃，化合物39 经BuLi处理，并用二烷基二硫化物终止阴离子生成，得到化合物40。如果R是取代苯 基或杂芳基，用磺酰基卤停止阴离子生成，直接得到砜化合物41，再通过去保护反应 使化合物41变成胺42。在标准烷基化反应条件下用甲酰胺3使化合物42发生烷基化，得 到化合物43。
方案11
[00112]方案11所示为式48所示化合物的合成路线。N-保护的哌啶-4-酮在N，N-二 甲基甲酰胺二甲基乙缩醛或相关试剂作用下生成化合物45，再在乙氧化钠存在下在乙 醇中与合适的脒缩合，得到化合物46。然后去保护，变为胺47，再在标准烷基化条件 下与甲酰胺3发生烷基化，得到化合物48。
方案12
[00113]方案12所示为化合物46变为二芳基(50)、氰基(51)、羧酸(52)、酰 胺(53)和砜(54)类似物的反应过程。化合物46中的Rx是甲氧基(46a)时，该化 合物在三氯氧磷作用下生成化合物49。化合物49通过钯催化反应如Suzuki偶联变为 二芳基化合物50，或者在氰化钠作用下加热生成腈化合物51。化合物51经碱水解后 得到酸52，然后在偶联剂如BOP存在下与合适的胺偶联，进一步变为酰胺53。醋酸 中，化合物46b(Rx是SR时)在羟基过氧化物作用下被氧化成砜54。或者，可以将 化合物54变为化合物51，然后使用类似步骤再转变为酸52和酰胺53。
方案13
[00114]方案13所示为化合物59和60的另一可选的合成路线。在合适的碱如 NaOEt或NaH存在下，化合物55与合适的甲脒缩合成化合物56，再与氯化试剂如POCl3 反应生成化合物57。在碱如碳酸钾存在下，化合物57在化合物3作用下生成化合物 58，再在钯碳上发生氢化反应，得到化合物59。或者，在Suzuki条件下，化合物58 与有机金属试剂如硼酸，或者在Stille条件下与有机锡反应生成化合物60。
方案14
[00115]方案14所示为5，6，7，8-四氢-[1，6]萘啶中间体62-67的制备过程。化合物 61主要是按PCT国际申请(公布号：03/076427A1)所述的方法或者本领域技术人员 熟悉的其他方法从化合物44制备而来，其中，“hal”是指卤素，如溴或氯。通过钯催 化的偶联反应，如Suzuki偶联、Nigishi偶联或Stille偶联，使化合物6111变为二芳基 化合物62。在Stille反应条件下化合物61与Zn(CN)2反应生成腈化合物63，再经水解 得到酸64，在偶联剂如BOP存在下与合适的胺发生偶联反应，进一步转化成酰胺65。 在催化剂如醋酸钯和碱TEA存在和Heck反应条件下，化合物61与合适的烯醇醚反应 生成化合物66。66水解后得到化合物67。或者，当R是芳基或杂芳基时，在催化剂 如Pd(PPh3)4存在下化合物61与相应的硼酸和一氧化碳发生偶联反应直接得到化合物 67。
方案15
[00116]方案15所示为化合物70、71、72和74的制备过程。化合物61去保护 得到化合物68，然后与3经烷基化得到化合物69。化合物70、71、72由氯化物69分 别经Stille/Suzuki反应、微波胺化和烷氧化反应而制得。化合物73也可以由44，主要 按PCT国际申请(公布号：WO 03/076427A1)所述方法或本领域技术人员熟知的其 他方法制备而成。标准烷基化条件下，化合物73在3作用下发生烷基化，得到化合物 74。
方案16
[00117]方案16所示为制备化合物79和相关类似物83的另一可选方法。萘啶 75和82可从市场上购买，或者文献中已有记载(如Bioorg.Med.Chem.Lett.(1999)17： 2583-86)，或者可采用本领域熟知的各种方法很便捷地制得。乙腈中，萘啶75在苄溴 作用下回流，得到季盐76，再在硼氢化钠作用下变为苄基保护的胺化合物77。钯碳存 在下加氢去除77中的苄基，得到胺78，再通过标准烷基化反应转化成79。或者，萘 啶75可先经溴乙酸叔丁酯处理，所得季盐与NaBH4发生还原反应，得到四氢萘啶80。 用HCl去保护得到酸81，然后与二胺2发生BOP偶联，得到79。通过类似的反应顺 序，化合物83由1，7-萘啶82制备而成。
方案17
[00118]方案17所示为吡嗪类似物90和92的制备过程。吡啶并吡嗪84先与氯甲酸 乙酯反应，再经原位还原，形成中间体85。化合物85通过钯催化的加氢反应，变为四 氢吡啶吡嗪中间体86。86的N-氧化物在三氯氧磷作用下发生甲酸化反应，得到氯吡嗪 中间体87。87在合适的胺作用下生成氨基吡嗪88。氨基甲酸酯86或88被氢氧化钾水解， 分别得到中间体89和91，再发生烷基化反应，得到四氢吡啶并吡嗪类似物90和92。
方案18
[00119]方案18所示为化合物100和101的制备过程。苄酯93与溴乙酸乙酯发 生烷基化反应，得到化合物94。苄酯94发生氢解，同时去羧基，得到酮酯95，再与 肼一水合物发生环化反应，然后在醋酸中的溴作用下去氢，得到化合物96。化合物96 在POCl3作用下生成化合物97，用氯甲酸1-氯乙酯去保护，得到98，作为HCl盐。 化合物98与卤代甲酰胺3发生烷基化反应，得到化合物99，然后经偶联反应如Suzuki 偶联、Stille偶联，得到100。99与胺加热或在Pd催化的偶联条件下反应化合物101。
方案19
[00120]方案19所示为化合物105、106和107的合成过程。化合物102可从市场上 购买，文献中已有记载(Heterocycles；EN；63；7；(2004)63：1555-1562)，或者 可采用本领域熟知的各种方法很便捷地制得。102去保护得到化合物103，再在碱如 K2CO3存在下经3作用，得到溴化物104，然后通过Pd催化的偶联反应如Nigishi反应、 Heck反应、Stille反应或Suzuki反应，变成105、106和107。
方案20
[00121]方案20所示为化合物110的合成过程。在3和CH3CN中KI的作用下噁 唑吡啶108经回流，变为季盐109，然后在极性溶剂如MeOH中经NaBH4还原，得到 化合物110。
方案21
[00122]方案21所示为化合物113和117的合成过程。化合物45与合适的肼反 应生成化合物111，去保护后得到112，然后在3作用下烷基化，生成化合物113。或 者，取代肼也可以先被保护的哌啶酮44缩合，得到腙114，然后升高温度，在Brederick 试剂中回流，变为115，去保护后得到116，再经3烷基化，得到化合物117。
[00123]或者，化合物45也可以与肼反应生成吡唑118，再在改进的Buchwald 反应条件和tBuXPhos、Pd2(dba)3、tBuONa存在下，与芳基卤反应生成1:5至1:3的 吡唑111和115的混合物。通过重结晶分离异构体，然后如方案21中所述，使其变为 113和117。
方案22
[00124]方案22所示为化合物119和121的合成过程。化合物118和120可从市 场上购买，文献中已有记载(如公布号分别为WO 2004/032836和WO 2003/004498的 PCT国际申请)，或者可采用本领域熟知的各种方法很便捷地制得。化合物118和120 在碱如碳酸钾存在和3的作用下，分别得到化合物119和121。
方案23
方案24
[00125]方案23和24所示分别为咪唑化合物125和129的合成过程。化合物122 和126可从市场上购买，文献中已有记载(如公布号分别为WO 2003/004498的PCT 国际申请)，或者可采用本领域熟知的各种方法很便捷地制得。在溴化剂作用下，用标 准方法将122和126溴化，分别得到化合物123和127。再在碱如碳酸钾存在下，在3 作用下分别得到化合物124和128，然后在Suzuki条件下与有机金属试剂如硼酸反应， 或者在Stille条件下与有机锡反应，分别得到化合物125和129。
方案25
[00126]方案25所示为噻吩化合物134的合成过程。式130所示化合物可从市场 上购买，文献中已有记载(如Chem.Pharm.Bull.，(1994)42：1676-1678)，或者可采 用本领域熟知的各种方法很便捷地制得。化合物130被二碳酸二叔丁酯或其他试剂保 护，得到化合物131，再在乙腈中的NBS作用下溴化成化合物132，然后在Suzuki条 件下与有机金属试剂如硼酸反应，或者在Stille条件下与有机锡反应，得到化合物133。 化合物13去保护后，在碱如碳酸钾存在下，被3烷基化，产生化合物134。
[00127]某些实施例中，本文提供的化合物可以获得一个或多个不对称碳原子， 使该化合物能以不同立体异构体形式存在。例如这些形式可以是外消旋体或光学活性 形式。如上所述，本发明涵盖所有的立体异构体。然而，获得单一对映异构体(如光 学活性形式)可能是较为理想的结果。制备单一对映异构体的标准方法包括不对称合 成和外消旋体拆分。外消旋体拆分例如可通过传统的方法如在拆分剂存在下进行结晶， 或者例如采用手性HPLC柱进行色谱来完成。
[00128]可以用含有至少一个放射性同位素原子的前体进行化合物合成，使这些 化合物被放射性标记。每个放射性同位素优选为碳(如14C)、氢(如3H)、硫(如 35S)或碘(如125I)。还可以通过在氚化乙酸中进行钯催化交换，在氚化三氟乙酸中 进行酸催化交换，或与氚气进行非均相交换，用化合物做底物，采用催化方式制备氚 标记化合物。另外，合适的话，还可以用氚气与某些前体进行氚-卤素交换、用氚气将 不饱和键还原，或者用硼氚化钠将其还原。通过放射性标记探针化合物定制合成中专 用的放射性同位素供体，可以很容易地制出放射性标记化合物。
药物组合物
[00129]本发明还提供含有一种或多种本文提供的化合物和至少一种生理学上可 接受的载体或赋形剂的药物组合物。药物组合物例如可以包含水、缓冲液(如中性缓 冲生理盐水或磷酸盐缓冲的生理盐水)、乙醇、矿物油、植物油、二甲亚砜、、碳水 化合物(如葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖)、甘露醇、蛋白质、佐剂、多肽或氨基 酸如甘氨酸、抗氧化剂、螯合剂如EDTA或谷胱甘肽和/或防腐剂。优选的药物组合物 被制成用于人或其他动物(狗或猫等伴侣动物)口腔给药的制剂。另外，本文提供的 药物组合物中还可以(但非必须)包括其他活性成分。
[00130]可以将药物组合物制成适于任何一种合适的给药方式的制剂，例如包括 吸入(如鼻内或口腔)、局部、口腔、鼻内、直肠、胃肠外给药。本文所述的“胃肠 外”包括皮下注射、皮内注射、血管内(如静脉内)注射、肌内注射、脊髓注射、颅 内注射、鞘内注射和腹腔注射，以及任何类似的注射或输液技术。某些实施例中，适 于口腔使用的组合物剂型是优选剂型。这类剂型例如包括片剂、锭剂、含片、水性或 油性混悬剂、散剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂，或者糖浆剂或酏剂。其他实施例 中，本发明的组合物可以制成冷冻干制剂。
[00131]口服用的组合物可进一步包含一种或多种组分，如甜味剂、芳香剂、着 色剂和/或保藏剂以使制剂悦目、可口。片剂含有活性成分以及生理学上可接受的片剂 生产用的赋形剂。这类赋形剂例如包括惰性稀释剂以增加要压片材料的整体重量(如 碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠)、在使用环境中改变崩解速度的成粒崩解 剂(如谷物淀粉、淀粉衍生物、褐藻酸，以及羧甲基纤维素的盐)，使粉末状材料具 有黏性的粘合剂(如淀粉、白明胶、阿拉伯胶和糖如蔗糖、葡萄糖、右旋糖和乳糖) 和润滑剂(如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸或滑石)。片剂可以采用标准技术形成， 包括干法造粒、直接压制和湿法造粒技术。这些片剂可以不包衣，也可以用已知技术 包衣。
[00132]口服制剂还可以是明胶硬胶囊形式，其中，活性成分与惰性固体稀释剂 (如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合在一起，或者是明胶软胶囊形式，其中，活性成 分与水或油性介质(如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合在一起。
[00133]水性混悬剂包含活性成分和与其混在一起的一种或多种合适的赋形剂， 如助悬剂(如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、褐藻酸钠、聚乙烯吡 咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶)，以及分散或润湿剂(如天然磷脂如卵磷脂、烯化氧与 脂肪酸的缩合物如聚氧乙烯硬脂酸酯、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合物如十七碳乙烯 氧十六烷醇(heptadecaethyleneoxycetanol)、环氧乙烷与己糖醇的部分脂肪酸酯)的 缩合物如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与己糖醇酐的部分脂肪酸酯的缩合物 如聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。水性混悬剂还可以包含一种或多种防腐剂如对羟基 安息香酸乙酯或对羟基安息香酸正丙酯，一种或多种芳香剂和一种或多种甜味剂如蔗 糖或糖精。
[00134]将活性成分混悬在植物油中(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)， 或者混悬在矿物油中(如液体石蜡)，可制得油性混悬剂。油性混悬剂可以含有增稠 剂，如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂和/或芳香剂，得到口感较好的制剂。 这类混悬剂中可以加入抗氧化剂如抗坏血酸，进行防腐处理。
[00135]加水后即得水性混悬剂的散剂和颗粒剂包含活性成分和与其混合在一起 的分散或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂。上面已经列举了合适的典型分散或润 湿剂和混悬剂。还可以添加另外的甜味剂、芳香剂和着色剂等赋形剂。
[00136]还可以将药物组合物制成水包油乳剂。油相可以是植物油(如橄榄油或 花生油)、矿物油(如液体石蜡)或其混合物。合适的乳化剂包括天然胶(如阿拉伯 胶或黄芪胶)、天然磷脂(如大豆卵磷脂和己糖醇脂肪酸酯或己糖醇部分脂肪酸酯)、 酐(如脱水山梨醇单油酸酯)和己糖醇部分脂肪酸酯与环氧乙烷的缩合物(如聚氧乙 烯脱水山梨醇单油酸酯)。乳剂中还可以包含一种或多种甜味剂和/或芳香剂。
[00137]糖浆剂和酏剂可以用甜味剂如丙三醇、丙二醇、山梨醇或蔗糖制成，这 类制剂还可以包含一种或多种缓和剂、防腐剂、芳香剂和/或着色剂。
[00138]可以将药物组合物制成无菌水性或油性注射混悬剂。根据所用载体和浓 度，活性成分既可以悬浮在载体中，也可以溶解在载体中。这样的组合物可根据本领 域技术，使用合适的如上所述的分散、润湿剂和/助悬剂制成。可接受的载体和溶剂中， 可以使用水、1，3-丁二醇、Ringer溶液和氯化钠等渗溶液。另外，还可以使用无菌、不 易挥发的油作溶剂或混悬介质。为此，可以使用任何无刺激性、不易挥发的油，如合 成的单或二甘油酯。另外发现在制备注射用组合物时，可以将脂肪酸如油酸、佐剂如 局部麻醉剂、防腐剂和/或缓冲剂溶解在载体中。
[00139]还可以将药物组合物制成栓剂形式(如用于直肠给药)。这类组合物的 制备过程可以是：将药物与合适的无刺激性赋形剂混合，这类赋形剂在室温下呈固态， 而在体温下呈液态，所以会在体内融化，将药物释放出来。合适的赋形剂例如包括可 可脂和聚乙二醇。
[00140]吸入用的组合物通常是溶液剂、混悬剂或乳剂形式，它们可以是干的粉 末或气雾剂形式，使用传统的推进剂(如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷)进行给药。
[00141]可以将药物组合物制成按预定速度释放的制剂。例如，通过舌下给药可 以达到快速释放(如通过口腔给药，使活性成分经由舌下血管被迅速吸收，而不用通 过消化道)。控释制剂(如给药后，缓慢释放和/或延迟释放活性成分的胶囊剂、片剂 或包衣片剂等制剂)例如可以通过口腔、直肠或皮下植入方式给药，或者通过靶位点 植入方式给药。一般来说，控释制剂包含基质和/或涂层，它们使胃肠道内(植入位点) 发生的崩解和吸收过程延迟，从而使作用延迟或维持较长时间。控释制剂类型中，一 种是缓释制剂，其中至少一种活性成分在一段时间内以稳定速度持续释放。比较理想 的是，治疗剂的释放速度使血液(如血浆)浓度在至少4小时、优选为至少8小时、更 优选为12小时长的时间内维持在治疗浓度范围内，但在毒性水平以下。这类制剂通常 采用本领域的熟知技术制备而成，而且例如通过口腔、直肠或皮下植入方式给药，或 在想要的靶位点以植入方式给药。这类制剂内使用的载体具有生物相容性，还可以生 物降解；优选地，这类制剂中，释放出的H3受体调节剂维持在较稳定的水平。缓释制 剂中所含的H3受体调节剂的量例如取决于植入位点、释放速度和预期的释放时间，以 及所要治疗或预防的疾病的性质。
[00142]可以将活性成分与本身能改变释放速度的基质材料混在一起制成控释 型，和/或使用控释型包衣制成控释型。使用本领域熟知的方法，可以改变释放速度， 包括(a)改变包衣厚度或包衣组成；(b)改变包衣中增塑剂的加入量或加入方式； (c)包括另外的成分，如释放调节剂；(d)改变基质的组成、粒子大小或粒子形状， 以及(e)提供通过包衣的一个或多个通道。控释制剂中所含的H3受体调节剂的量例 如取决于给药方法(如植入位点)、释放速度和预期的释放时间，以及所要治疗或预 防的疾病的性质。
[00143]本身可以有也可以没有控释作用的机制材料通常是任何支持活性成分的 材料。例如，可以使用延时材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。活性成分可 以在剂型(如片剂)形成前与基质材料混合在一起。另一供选方案是，或者除此外， 可以将活性成分包覆在含有基质材料的粒子、颗粒、球体、微球体、珠子或小丸表面 上。这类包覆层可通过传统的技术制成，如将活性成分溶解在水中或其他合适的溶剂 中，然后喷雾。视情况(如，为帮助活性成分结合在机制材料上或给溶液上色)，可 以在包覆前加入另外的成分。如果需要的话，可以将多个被包覆的基质单元包封在胶 囊内，得到最终的剂型。
[00144]某些具体实施例中，通过使用控释包衣，获得控释效果(即允许活性成 分在水介质中以可控速度释放的包衣)。控释包衣应该是比较结实的连续膜，光滑， 能支持色素和其他添加剂，无毒、惰性，而且不粘稠。调节H3受体调节剂释放的包 衣包括不依赖于pH的包衣、依赖于pH的包衣(可用于在胃中释放H3受体调节剂) 和肠溶包衣(使制剂完整地通过胃，进入小肠，包衣在那里溶解，其内容物被机体吸 收)。显然，可以使用多层包衣(如，在胃中释放一部分剂量，再进一步沿胃肠道释 放一部分)。例如，可以在肠溶包衣上包覆一部分活性成分，使其在胃中释放，而将 剩余的活性成分置于基质核心内，用肠溶包衣保护，使其进一步沿胃肠道释放。pH依 赖的包衣例如包括虫胶、邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙甲 基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸酯共聚物和玉米醇溶蛋白。
[00145]某些具体实施例中，包衣是憎水材料，其使用量最好能在给药后减慢胶 凝剂的水合作用。合适的憎水材料包括烷基纤维素(如乙基纤维素或羧甲基纤维素)、 纤维素醚、纤维素酯、丙烯酸聚合物(如聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、丙烯酸/ 甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰 乙酯、甲基丙烯酸烷酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸 铵共聚物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸缩水甘 油酯共聚物)和前述材料的混合物。典型的乙基纤维素水性分散剂例如包括 (宾夕法尼亚州费城FMC公司)和(宾夕法尼亚州西点 Colorcon公司)，可以根据生产商的使用说明，将它们涂敷到基质上。典型的丙烯酸 聚合物例如包括各种(新泽西皮斯卡塔韦Rohm America公司)聚合物， 根据生产商的使用说明，它们可以单一使用，也可以组合使用，具体取决于所需的释 放情况。
[00146]加入一种或多种增塑剂，可以改善含有憎水材料水性分散剂的包衣的物 理特性。适用于纤维素甲酯的合适的增塑剂例如包括癸二酸二丁酯、苯二甲酸二乙酯、 柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁基和三醋酸甘油酯。适用于丙烯酸聚合物的合适的增塑剂 例如包括柠檬酸酯如柠檬酸三乙酯和柠檬酸三丁酯，苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、丙 二醇、苯二甲酸二乙酯、蓖麻油和三醋酸甘油酯。
[00147]通常使用传统的技术，如以水性分散剂形式喷雾，将控释包衣进行包覆。 需要的话，包衣可以包含孔或通道，以促进活性成分释放。这些孔和通道可以通过熟 知的方法产生，包括加入能在使用环境中溶解、分离或滤除而脱离包衣的有机或无机 材料。某些这类孔形成材料包括憎水聚合物，如羟烷基纤维素(如羟丙基甲基纤维素)、 纤维素醚、水溶性合成聚合物(如聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮和聚环氧乙 烷)、水溶性聚葡萄糖、糖类和多糖，以及碱金属盐。另一供选方案是，或者除此外， 控释包衣可以包括一个或多个孔，可以采用例如美国专利3,845,770、4,034,758、 4,077,407、4,088,864、4,783,337和5,071,607中所述方法形成。使用透皮贴剂按传统 技术可以得到控释效果(例如见美国专利4,668,232)。
[00148]控释制剂及其组分的其他例子例如可见于美国专利4,572,833；4,587,117； 4,606,909；4,610,870；4,684,516；4,777,049；4,994,276；4,996,058；5,128,143；5,202,128； 5,376,384；5,384,133；5,445,829；5,510,119；5,618,560；5,643,604；5,891,474；5,958,456； 6,039,980；6,143,353；6,126,969；6,156,342；6,197,347；6,387,394；6,399,096；6,437,000； 6,447,796；6,475,493；6,491,950；6,524,615；6,838,094；6,905,709；6,923,984；6,923,988 和6,911,217；所有这些专利均通过引用并入本文以从中获得制备空释剂型的教导。
[00149]除了上述给药方法，或者结合上述给药方法，可以很容易地将本文提供 的化合物加到食物或饮用水中(如，给人以外的动物，如狗、猫等伴侣动物和家畜给 药)。可以供动物饲料和饮用水用的组合物制成制剂，这样，动物可以在饮食时一并 服用合适量的组合物。预先将组合物加到饲料或饮用水中混合，也是很方便的做法。
[00150]按如上所述，本文提供的化合物通常含在药物组合物内，其含量能确保 在给药时达到治疗有效量。剂量水平达到每天约0.1-14mg/kg·体重的剂型是优选剂型 (每个病人每天约0.5mg-7g)。与载体材料混在一起制成单一剂型的活性成分的含量 依所要治疗的宿主类型和特定的给药模式而变化。单位剂型通常含有活性成分约 0.1mg-2g，优选约0.5mg-1g，更优选约1mg-500mg。但应理解，适用任何特定患者的 最佳剂量依各种不同因素而变化，包括患者使用的具体化合物的活性、年龄、体重、 总体健康状况、性别和饮食；给药时间和途径；排泄率；同时进行的任何治疗，如联 合用药；以及，正在进行治疗的特定疾病的类型和严重程度。根据本领域熟知的常规 检测和程序，可以确立最佳的剂量。
[00151]可以将药物组合物进行包装，用于治疗H3受体调节应答性病症，包括 本文具体列举的那些病症(如注意力缺乏症、注意力缺乏多动障碍、精神分裂症、认 知障碍(如轻度认知障碍)、癫痫症、偏头痛、发作性睡病、过敏性鼻炎、眩晕症、 运动病、记忆障碍如阿尔茨海默氏病、帕金森病、肥胖症、进食障碍或糖尿病)。包 装好的药物制剂包含装有一个或多个含本文所述的至少一种治疗有效量的H3受体调 节剂的剂量单位和指示所含组合物应如何使用来治疗患者H3受体调节应答性病症的 使用说明(如标签)。
使用方法
[00152]本文提供的H3受体调节剂可以用来在各种不同情况下(体内和体外) 改变H3受体的活性和/或活化作用。在某些方面，H3受体调节剂可用来在体内或体外 抑制或增强(最好是抑制)H3受体的活性。一般来说，这类方法包含使H3受体与本 文提供的一种或多种H3受体调节剂在水溶液中并在另外的适于H3受体调节剂结合到 H3受体上的条件下发生接触的步骤。H3受体调节剂通常所达到的浓度足以改变体外 H3受体GTP的结合活性(采用实施例7所述的试验)。H3受体可以存在于溶液或悬 浮液中(如，在分离的细胞膜或细胞制剂中)，或者存在于培养或分离的细胞中。某些 具体实施例中，H3受体存在于患者体内(如神经细胞表达的受体)，水溶液为体液。 优选地，按一定量给患者给用一种或多种H3受体调节剂，所给用的量使每种H3受体 调节剂在患者的至少一种体液内达到治疗有效浓度，该浓度等于或小于1微摩尔，优 选等于或小于500纳摩尔，更优选等于或小于100纳摩尔、等于或小于50纳摩尔、等 于或小于20纳摩尔或等于或小于10纳摩尔。例如，可以按小于20mg/kg·体重，优 选小于5mg/kg·体重，有些情况下小于1mg/kg·体重的剂量给用这些化合物。在体内， H3受体活性的调节可以通过正在用本文提供的一种或多种H3受体调节剂治疗的患者 的症状改变来评定(如记忆或注意力)。
[00153]本发明进一步提供治疗H3受体调节应答性病症的方法。在本发明的范 畴下，“治疗”既包括疾病修饰治疗，也包括症状治疗，任一种治疗都可以是预防性的 (即，在症状发作前，为了防止、延迟或减缓症状加重)或治疗性的(即，症状发作 后，为了降低症状的严重程度和/或缩短症状持续时间)。如果一种病症表现为尽管局 部存在一定量的H3受体配体，但H3受体活性仍然不正常，和/或如果对H3受体活性 进行调节，该病症或其症状得到缓解，该病症即为“H3受体调节应答性病症”。使用 本领域既定标准可以对这类病症进行诊断和监控。患者可以包括人、家养伴侣动物和 家畜，剂量如上所述。
[00154]H3受体调节反应性病症例如包括：
心血管病，包括动脉粥样硬化、高血压、心肌梗死、冠心病和中风；
癌症(如子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌，皮肤癌、甲状腺髓样癌和黑 素瘤)；
代谢紊乱，包括糖耐量受损、血脂异常和糖尿病(如非胰岛素依赖型糖尿病)；
免疫疾病和免疫紊乱，包括骨关节炎、过敏(如过敏性鼻炎)和炎症；
呼吸疾病，包括鼻塞、上呼吸道过敏性反应、哮喘和慢性肺部阻塞症；
由睡眠和清醒规律引起的障碍，包括发作性睡病、时差症、睡眠呼吸暂停症、睡 眠障碍，如白天过度嗜睡(EDS)(如倒班工作睡眠障碍)、昼夜节律睡眠障碍、睡眠 异常NOS；睡眠异常包括梦魇、夜惊，抑郁、焦虑和/或其他精神障碍引发的睡眠障碍， 以及物质诱导的睡眠障碍；
进食障碍(如贪食症、暴食症和厌食症)和肥胖症；
消化系统和胃肠道障碍，包括胆囊疾病、溃疡、胃肠道运动不足和运动过强，以 及肠易激综合症；
CNS障碍，包括中枢神经系统的多动症和减退症、偏头痛、癫痫症、痫性发作、 情绪障碍、注意力缺乏障碍、注意力缺乏多动障碍、抑郁症、强迫症、精神分裂症、 眩晕症、运动病、痴呆症、认知缺乏(例如，精神障碍方面，如轻度认知障碍)、学习 能力缺乏、记忆缺乏(例如，老年性记忆障碍)、多发性硬化症、帕金森病、阿尔茨海 默氏病和其他神经退化性疾病、上瘾(如药物滥用引起的上瘾)、神经性炎症和Tourette 综合征；
前庭功能紊乱(如Meniere疾病、眩晕症和运动病)；
疼痛(如炎症性痛或神经病理性痛)和瘙痒症；以及
青光眼。
[00155]H3受体调节剂可进一步用于提高患者的认知能力。
[00156]某些具体实施例中，本文提供的化合物用来治疗注意力缺乏障碍、注意 力缺乏多动障碍、精神分裂症、认知障碍(如轻度认知障碍)、癫痫、偏头痛、发作性 睡病、过敏性鼻炎、眩晕症、运动病，记忆障碍如阿尔茨海默氏病、帕金森病，肥胖 症、进食障碍或糖尿病。治疗方案可以依所用化合物和所要治疗的特定病症而变化。 但是，对于大多数障碍的治疗，按每天4次或少于4次的频率用药是较为理想的。一 般来说，每天用药2次的剂量方案更为理想，而一天一次尤为理想。但应当理解，针 对任何特定患者的具体剂量水平和治疗方案将取决于各种不同的因素，包括使用的具 体化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给药次数、给药途径、 排泄率、药物联合和正在治疗的特定疾病的严重程度。一般来说，最好使用能够达到 疗效的最小剂量。一般可以使用正在治疗或预防的病症所适用的医学或兽医学标准对 患者的治疗有效性进行监控。
[00157]在其他方面，本文提供的H3受体调节剂可以在联合治疗中使用，来治 疗上述H3受体调节应答性病症。该联合治疗中，将H3受体调节剂与第二种非H3受 体调节剂的治疗剂一起给患者使用。H3受体调节剂和第二种治疗剂可以存在于同一药 物组合物中，也可以按任一顺序先后单独给药。显然，还可以(但非必须)再给用另 外的治疗剂。
[00158]适于在该联合治疗中使用的第二种治疗剂例如包括抗肥胖制剂、抗糖尿 病制剂、抗高血压制剂、抗抑郁制剂、抗精神病制剂和抗炎制剂。某些具体实施例中， 第二治疗剂是治疗注意力缺乏障碍或注意力缺乏多动障碍的化合物、抗精神病制剂或 抗肥胖制剂。
[00159]组氨酸H1受体调节剂代表第二治疗剂的一类。例如，可以与H1受体调 节剂联合使用，治疗阿尔茨海默氏病、炎性疾病和过敏性病症。典型的H1受体拮抗 剂例如包括氯雷他定(CLARITINTM)、脱酸氯雷他定(CLARINEXTM)、非索非那定 (ALLEGRATM)和西替利嗪(ZYRTECTM)。其他H1受体拮抗剂包括依巴斯汀、咪唑 斯汀、阿伐斯汀、阿斯咪唑、阿扎他定、氮卓斯汀、溴苯那敏、氯苯那敏、氯马斯汀、 赛庚啶、右氯苯那敏、苯海拉明、羟嗪、左卡巴斯汀、异丙嗪和曲吡那敏。
[00160]联合治疗中使用的抗肥胖治疗剂例如包括：瘦素(leptin)、瘦素受体激 动剂、黑色素浓集激素(MCH)受体拮抗剂、黑素皮质素受体3(MC3)激动剂、黑 素皮质素4(MC4)激动剂、黑素细胞刺激激素(MSH)激动剂、可卡因和苯丙胺调 节转录(CART)激动剂、二肽氨基肽酶抑制剂、生长激素促泌素、β-3肾上腺素能激 动剂、5HT-2激动剂、阿利新(orexin)拮抗剂、神经肽Y1或Y5拮抗剂、肿瘤坏死因 子(TNF)激动剂、甘丙肽拮抗剂、尿皮质素激动剂、胆囊收缩素(CCK)激动剂、 GLP-1激动剂、5羟色胺(5HT)激动剂、蛙皮素激动剂，CB1拮抗剂如利莫那班 (rimonabant)、生长激素，生长因子如催乳素或胎盘催乳素、生长激素释放化合物、 促甲状腺素(TRH)激动剂、解偶联蛋白2或3(UCP 2或3)调节剂、多巴胺激动剂， 调节脂代谢的制剂如抗血脂剂(如消胆胺、降胆宁、安妥明、吉非罗齐、洛伐他汀、 普伐他汀、辛伐他汀、普罗布考或右旋甲状腺素)、脂酶/淀粉酶抑制剂、过氧化物酶 体、过氧化物酶体激增剂活化受体(PPAR)抑制剂、视黄素X受体(RXR)调节剂、 TR-β激动剂、刺鼠相关蛋白(AGRP)抑制剂、阿片拮抗剂如纳曲酮、醋酸艾塞那肽 (exendin-4)、GLP-1、睫状神经营养因子、促肾上腺素皮质激素释放因子结合蛋白(CRF BP)拮抗剂和/或促肾上腺素皮质激素释放因子(CRF)激动剂。典型的制剂例如包括： 西布曲明、右芬氟拉明、右旋苯丙胺、苯丙胺、奥利司他、马吲哚、苯丁胺、苯甲曲 秦、二乙基3-戊酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯和依考匹泮(Ecopipam)。
[00161]联合治疗中使用的抗高血压治疗剂例如包括：β阻滞剂如烯丙洛尔、阿 替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔和、美托洛尔，血管紧张素转化酶(ACE)抑制 剂如贝那普利、卡托普利、依拉普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利和雷米普利， 钙通道阻滞剂如硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、伊拉地平、尼莫地平、地尔硫和 维拉帕米，α-阻滞剂如多沙唑嗪、乌拉地尔、哌唑嗪和特拉唑嗪，以及血管紧张素受 体阻滞剂如氯沙坦。
[00162]联合治疗中使用的CNS-活性剂包括但不限于治疗焦虑症、抑郁症、情绪 障碍或精神分裂症-5羟色胺受体(如5-HT1A)激动剂和拮抗剂、神经激肽受体拮抗剂、 GABAergic剂和促肾上腺素皮质激素释放因子受体(CRF1)拮抗剂；治疗睡眠障碍- 褪黑素受体激动剂；以及治疗神经退行性疾病-如阿尔茨海默氏痴呆症、烟碱激动剂、 muscarinic agent、乙酰胆碱酯酶抑制剂和多巴胺受体激动剂。例如，这类组合治疗可 以包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)或非选择性5-羟色胺、多巴胺和/或去甲 肾上腺素再摄取抑制剂。这类制剂例如包括氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、阿米替林、 赛乐特、西酞普兰。治疗认知障碍时，联合治疗中使用的典型制剂包括GABAergic剂。
[00163]适于联合治疗的其他治疗剂例如包括调节胆碱能传递(如5-HT6拮抗剂) 的制剂，M1毒蕈激动剂、M2毒蕈拮抗剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂。
[00164]联合治疗中，H3受体调节剂的合适剂量一般如上所述。其他治疗剂的剂 量给药方法例如可参见《Physician′s Desk Reference》中的生产商说明中。某些具体实 施例中，H3受体调节剂与第二种治疗剂联合用药，可降低第二种治疗剂产生疗效所需 的剂量(即减小最低治疗有效量)。所以，优选的是，联合或联合治疗方法中第二种治 疗剂的剂量低于该治疗剂在没有与H3受体调节剂联合给药时生产商所建议的最大用 药剂量。更优选的是，这一剂量低于最大用药剂量的3/4，甚至更优选的是低于最大用 药剂量的1/2和高度优选的是低于最大用药剂量的1/4，而最优选的剂量则低于上述最大剂 量的10％。显然，组合中达到所需效果的H3受体调节剂组分的剂量可以近似地受到 剂量和组合中其他治疗组分的效能地影响。
[00165]某些优选实施例中，H3受体调节剂与其他治疗剂的联合给药可以通过将 一种或多种H3受体调节剂和一种或多种其他治疗剂装到同一包装体内，或者分装在 包装体内单独的容器中，或者一种或多种H3受体调节剂和一种或多种其他治疗剂混 在一起装在同一容器内。将优选混合物制成口服制剂(如丸剂、胶囊剂、片剂等)。 某些具体实施例中，包装体中含有标签，注明一种或多种H3受体调节剂和一种或多 种其他治疗剂可以一起服用，用来治疗注意力缺乏障碍、注意力缺乏多动障碍、精神 分裂症、认知障碍(如轻度认知障碍)、癫痫症、偏头痛、发作性睡病、过敏性鼻炎、 眩晕症、运动病、记忆障碍如阿尔茨海默氏病、帕金森病、肥胖症、进食障碍或糖尿 病。
[00166]在个别方面，本发明提供本文所述化合物在体外和体内的各种不同的非 药物用途。例如，可以将这些化合物标记，用作探针，检测H3受体(细胞制剂或组 织切片等样品中的H3受体)并进行定位。另外，本文提供的含有合适反应基团的化 合物(如芳基羰基、硝基或叠氮基)还可以在受体结合位点的光亲和标记研究中使用。 另外，本文提供的化合物在受体活性试验中用作阳性对照，作为确定候选制剂与H3 受体结合能力的标准，或者作为电子发射断层显像技术(PET)或单一光子发射计算 机断层显像技术(SPECT)中使用的放射性示踪剂。这些方法能用来确定活体内H3 受体的特征。例如，可以使用熟知的各种不同技术(如用放射性核素，如本文所述的 氚进行放射性标记)将H3受体调节剂标记，然后与样品一起温育合适的时间(例如 可以先对结合所用时间进行试验来加以确定)。之后去除未结合的化合物(如洗涤)， 使用所使用标记适用的任何方法检测已结合的化合物(例如，对放射标记的化合物进 行放射自显影或闪烁计数；可以用光谱法检测发光基团和荧光基团)。作为对照，可 以对含有标记化合物和量更多的未标记化合物(如多10倍)的对照样品进行同样操作。 测试样品中保留的可测标记的量大于对照，说明测试样品中含有H3受体。检测试验， 包括对培养细胞或组织样品内H3受体进行的受体放射自显影试验，可以按照《Current Protocols in Pharmacology》(1998，John Wiley & Sons，纽约)第8.1.1-8.1.9节中Kuhar 所述方法进行操作。
[00167]本文提供的化合物还可以在所熟悉的各种不同制备方法中使用。例如， 可以将H3受体调节剂连在组织培养板或其他支撑器皿的内表面上，用作亲和配体， 在体外固定H3受体从而将其分离(如分离表达受体的细胞)。在一优选具体实施例 中，使连有荧光标记如荧光素的H3受体调节剂与细胞接触，然后用荧光激活细胞分 选技术(FACS)进行分析(或分离)。
[00168]本文提供的H3受体调节剂可进一步在与H3受体结合的其他制剂鉴定试 验中使用。一般来说，这些试验是标准的竞争结合试验，其中测试化合物将所结合的、 标记了的H3受体调节剂取代。简单来说，这些试验操作如下：(a)使H3受体与本 文所述的带有放射性标记的H3受体调节剂在能使它们之间发生结合的条件下进行接 触，得到结合并标记的H3受体调节剂；(b)检测不含测试制剂时与结合并标记的 H3受体调节剂的量相对应的信号；(c)使结合并标记的H3受体调节剂与测试制剂接 触；(d)检测含有测试制剂时与结合并标记的H3受体调节剂的量相对应的信号；和 (e)检测步骤(d)中所检测信号相对步骤(b)中所检测信号的减少量。
[00169]现给出以下实施例进行举例性说明，但非限制性说明。除非另外说明， 所有试剂和溶剂均为标准商品级，使用时没有进一步纯化。可以采用常规改良手段改 变起始材料，并且可使用另外的步骤，来得到本文提供的其他化合物。
实施例
[00170]以下实施例中的质谱数据是电喷雾质谱(ESI-MS)数据，使用Micromass Time-of-Flight LCT仪器(Waters公司；Milford，MA)在阳离子模式下获得，仪器中 装有Waters 600泵(Waters公司；Milford，MA)、Waters 996光电二极管阵列检测器 (Waters公司；Milford，MA)和Gilson 215自动进样器(Gilson，Inc.；Middleton，WI)。 使用带有OpenLynx Global ServerTM、OpenLynxTM和AutoLynxTM处理程序的 MassLynxTM(Waters公司；Milford，MA)软件4.0进行数据收集和分析。MS条件如 下：毛细管电压＝3.5kV；椎体电压＝30V；脱溶剂温度＝350℃，源温度＝120℃； 质量范围＝181-750，扫描时间为0.22秒且内扫描延迟0.05秒。
[00171]使用以下的一种程序进行分析：
[00172]方法1：将1微升样品注入30×4.6mm XBridgeTM C18 5μ柱(Waters公 司；Milford，MA)上方，使用2相线性梯度，按流速6ml/min进行洗提。使用220-340nm UV范围的总吸光数进行样品检测。洗提条件为：流动相A-95％水、5％ MeOH和 0.025％氢氧化铵；流动相B-5％水、95％ MeOH和0.025％氢氧化铵。使用以下梯度： 0-0.5分钟，5-100％ B；维持在100％ B至1.2分钟，1.21分钟时回到5％ B。注入-注 入循环历时2.15分钟。
[00173]方法2：将1微升样品注入50×4.6mm Chromolith SpeedROD RP-18e column(Merck KGaA，Darmstadt，德国)上方，使用2相线性梯度，按流速6ml/min 进行洗提。使用220-340nm UV范围的总吸光数进行样品检测。洗提条件为：流动相A -95％水、5％ MeOH和0.05％TFA；流动相B-5％水、95％ MeOH和0.025％ TFA。使 用以下梯度：0-0.5分钟，5-100％ B；维持100％ B至1.2分钟，1.21分钟时回到5％ B。 注入-注入循环历时2.15分钟。
[00174]方法3：将1微升样品注入50×4.6mm Chromolith SpeedROD RP-18e column(Merck KGaA，Darmstadt，德国)上方，使用2相线性梯度，按流速6ml/min 进行洗提。使用220-340nm UV范围的总吸光数进行样品检测。洗提条件为：流动相A -95％水、5％ MeOH和0.05％TFA；流动相B-5％水、95％ MeOH和0.025％ TFA。使 用以下梯度：0-0.5分钟，10-100％ B；维持在100％ B至1.2分钟，1.21分钟时回到10％ B。注入-注入循环历时2.15分钟。
实施例1
典型化合物的制备
I.1-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-2-(6-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙酮(方案1和3)
化合物1
步骤1、制备2-氯-1-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-乙酮
[00175]在0℃往碳酸氢钠水溶液(碳酸氢钠15mmol、水5mL)和DCM(30mL) 加入氯乙酰溴(12mmol)，再立即加入环丁基哌嗪(10mmol)。0℃另外搅拌40分钟。 再加入碳酸氢钠水溶液(15mL)和DCM(30mL)。分层、干燥有基层(MgSO4)， 真空抽除溶剂，得到2-氯-1-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-乙酮，不再继续纯化，直接在下一步 骤中使用。
步骤2、制备6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉
[00176]室温下往3-甲氧基苯乙胺(15.1g、0.1mol)的甲酸(100ml)溶液中加 入多聚甲醛(3.0g、0.1mol、1.0eq)，40～50℃搅拌24小时，反应完成后，蒸去甲酸， 残余液用水(200ml)稀释，加入氢氧化钠溶液(10.0N、10.5ml)碱化至pH10，EtOAc 萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压去溶剂，得到标题所示化合 物。MS(+VE)m/z 164.1(M++1)。
步骤3、制备1-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-2-(6-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙酮
[00177]往搅拌中的6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(163mg、1.0mmol)的乙腈(5.0 ml)溶液加入2-氯-(4-环丁基-哌嗪)-乙酰胺(216mg、1.0mmol、1.0eq.)、K2CO3(376 mg、2.0mmol、2.0eq.)和NaI(30mg)，室温搅拌过夜。加水(10.0ml)终止反应， 然后蒸去乙腈。残余液用DCM萃取(10ml×3)。硫酸钠干燥，减压去溶剂，PTLC 纯化(EtOAc/4％ TEA)，得到标题所示化合物。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 6.92(1H， d)、6.70(1H，dd)、6.63(1H，d)、3.77(3H，s)、3.58～3.68(6H，m)、3.33(2H，s)、2.86(2H， t)、2.74(2H，t)、2.65(1H，m)、2.27(4H，m)、1.62～2.06(6H，m)；MS(+VE)m/z 344.2(M+ +1)。
II.2-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-(氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(方案4)
化合物2
步骤1、制备6-(苯甲氧基)-2-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉
[00178]往搅拌中的6-苯甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.5g、6.26mmol)的乙腈 (20.0ml)溶液加入2-氯-(4-环丁基-哌嗪)-乙酰胺(1.36g、6.26mmol、1.0eq.)、K2CO3 (1.73g、12.5mmol、2.0eq.)和NaI(1800mg)，室温搅拌过夜。加水(20.0ml)终 止反应，然后蒸去乙腈。残余液用DCM萃取(20ml×3)。合并有机相，硫酸钠干燥， 减压去溶剂，PTLC纯化(EtOAc/4％ TEA)，得到标题所示化合物。1H NMR(300MHz、 CDCl3)δ 7.30-7.44(5H，m)、6.84-6.94(1H，m)、6.70-6.80(2H，m)、5.20(2H，s)、3.60-3.74 (6H，m)、3.56(2H，s)、2.62-2.92(5H，m)、2.22-2.32(4H，m)、1.60～2.10(6H，m)；MS(+VE) m/z 420.2(M++1)。
步骤2、制备2-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-醇
[00179]往6-(苯甲氧基)-2-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1，2，3，4-四氢异喹 啉(2.5g、5.96mmol)和EtOH(30ml)的混合物中加入10％Pd(OH)2/C(0.5g)，进 行催化氢化反应，45个psi，2小时。用C盐过滤，EtOH洗涤。减压去溶剂，得到标 题所示化合物。MS(+VE)m/z 330.2(M+1)。
步骤3、制备2-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-(氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉
[00180]往搅拌中的2-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-6- 醇(145mg、0.44mmol)的DMF(10.0ml)溶液中加入1-溴-环戊烷(72mg、0.48mmol) 和K2CO3(60mg、0.44mmol)，50℃搅拌过夜。然后加水(10.0ml)终止反应。DCM 萃取(10ml×3)，合并有机相，用硫酸钠干燥，减压去溶剂，再PTLC纯化(EtOAc/ 4％ TEA)，即得标题所示化合物。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 6.84-6.94(1H，m)、 6.60-6.70(2H，m)、4.68-4.74(1H，m)、3.60-3.74(6H，m)、3.36(2H，s)、2.62-2.86(5H，m)、 2.22-2.34(4H，m)、1.56～2.10(14H，m)；MS(+VE)m/z 398.3(M++1)。
III.2-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶2-基]氧基}-1，2，3，4-四 氢异喹啉(方案4)
化合物3
[00181]往搅拌中的2-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-6- 醇(50mg、0.15mmol)的DMSO(10.0ml)溶液中加入NaH(10mg、0.23mmol)， 搅拌30分钟，再加入2-氯-3-三氟吡啶(34mg、0.15mmol)，50℃搅拌过夜。加水(10.0ml) 终止反应，用DCM萃取(10ml×3)，合并有机相，硫酸钠干燥，减压去溶剂，再PTLC 纯化(EtOAc/4％ TEA)，即得标题所示化合物。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.42(1H， s)、7.90(1H，d)、7.12(1H，d)、6.84-6.94(3H，m)、3.60-3.74(6H，m)、3.38(2H，s)、2.62-2.94 (5H，m)、2.22-2.32(4H，m)、1.62～2.10(6H，m)；MS(+VE)m/z 475.3(M++1)。
IV.1-(4-{2-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}苯基)乙酮(方 案1、3和5)
化合物4
步骤1、制备6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉
[00182]将6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(14.7g、90mmol)溶解到氢溴酸(48％、 300ml)中，120℃加热16小时。减压去溶剂，得到标题所示化合物作为溴酸盐。
步骤2、制备6-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯
[00183]往6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉溴酸盐(19.51g、85.5mmol)的DCM(300 ml)悬浮液中加入TEA(28.6ml、205mmol、2.4eq)，室温搅拌30分钟，然后冷却 到0℃，加入二叔丁基碳酸氢盐(20.53g、94.05mmol、1.1eq.)，室温搅拌过夜。加 水(200ml)终止反应。收集有机相，水和盐水洗涤，硫酸钠干燥。通过硅胶色谱(己 烷/EtOAc 4：1)浓缩和纯化，得到标题所示化合物。MS(+VE)m/z 250.1(M++1)。
步骤3、制备6-三氟甲烷磺酰基氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯
[00184]往冷却到0℃的6-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(12.46g、50 mmol)的无水DCM(150ml)溶液中加入TEA(10.45ml、75mmol、1.5eq.)，再逐 滴加入三氟甲烷磺酸酐(15.51g、55mmol、1.1eq.)。加完后，再加4-二甲基氨基吡 啶(100mg)，0℃搅拌1小时。升温至室温，再搅拌1小时。加水(200ml)终止反应。 收集DCM层，用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压去溶剂，再经硅胶快速色谱(己 烷/EtOAc 10:1)纯化，即得标题所示化合物。MS(+VE)m/z 382.2(M++1)。
步骤4、制备1-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-乙酮
[00185]在氮气中，往搅拌的三氟甲烷磺酰基氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔 丁酯(3.81g、10mmol)的干燥DMF(30ml)溶液中加入正丁基乙烯醚(6.01g、60 mmol、6.0eq.)、TEA(1.67ml、12mmol、1.2eq.)、1，3-双(二苯基膦基)丙烷(144mg、 0.276mmol、0.0276eq.)和醋酸钯(56.1mg、0.25mmol、0.025eq.)，80℃搅拌7小 时。加水(100ml)终止反应，用EtOAc(30ml×3)萃取。有机相合并，用水和盐水 洗涤，硫酸钠干燥，浓缩。所得粗产物用硅胶快速色谱(己烷/EtOAc 10:1)纯化，得 到溶解在EtOAc(50ml)的乙烯醚和酮产物的混合物，再用浓盐酸(3.0ml)处理，室 温搅拌2小时，加入饱和碳酸钠溶液进行碱化。收集有机相，用EtOAc萃取水相两次。 有机相合并，然后硫酸钠干燥、浓缩，即得标题所示化合物。MS(+VE)m/z 176.1(M+ +1)。
步骤5、制备1-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-乙酮
[00186]往6-乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(350mg、2.0mmol)的乙腈(10.0ml) 溶液中加入2-氯-(4-环丁基-哌嗪)-乙酰胺(433mg、2.0mmol、1.0eq.)、K2CO3(552 mg、4.0mmol、2.0eq.)和NaI(50mg)，室温搅拌过夜。加水(10.0ml)终止反应， 蒸去乙腈。用DCM萃取(10ml×3)。合并有机相，用硫酸钠干燥，减压去溶剂，再 PTLC(EtOAc/4％ TEA)纯化，即得标题所示化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.68～7.74(2H，m)、7.09(1H，d)、3.74(2H，s)、3.59～3.68(4H，m)、3.37(2H，s)、2.94(2H， t)、2.81(2H，t)、2.68(1H，m)、2.57(3H，s)、2.28(4H，m)、1.60～2.10(6H，m)；MS(+VE) m/z 356.2(M++1)。
V.1-{2-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}乙醇(方案5)
化合物5
[00187]往搅拌中的-(4-{2-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1，2，3，4-四氢异喹 啉-6-基}苯基)乙酮(153mg)的EtOH(10mL)溶液加入硼氢化钠(20mg)，室温搅 拌2小时。加水(10.0ml)终止反应，然后蒸去EtOH。用DCM萃取(10ml×3)， 合并有机相，用硫酸钠干燥，减压去溶剂，再PTLC纯化(EtOAc/4％ TEA)，即得标 题所示化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.08～7.14(2H，m)、6.92-6.98(1H，m)、 4.82(1H，q)、3.58-3.64(6H，m)、3.28(2H，s)、2.60-2.84(6H，m)、2.20-2.28(4H，m)、 1，60-2.20(6H，m)、1，42(3H，d)；MS(+VE)m/z 358.2(M++1)。
VI.2-[6-溴-1-(2-氯-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-1-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-乙酮(方案 5)
化合物6
步骤1、制备N-[2-(3-溴-苯基)-乙基]-2-氯-苯甲酰胺
[00188]往冷到0℃、含TEA(8.36g、60mmol、1.2eq.)的3-溴苯乙胺(10.0g、 50mmol)的DCM(100ml)溶液中缓缓加入2-氯苯甲酰氯(8.75g、50mmol、1.0eq.)， 室温搅拌1小时。加水(100ml)终止反应。收集有机层，用水和盐水洗涤，硫酸钠 干燥，浓缩，即得标题所示化合物。
步骤2、制备6-溴-1-(2-氯-苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉
[00189]往N-[2-(3-溴-苯基)-乙基]-4-氯-苯甲酰胺(16.94g、50mmol)的甲苯(200 ml)悬浮液中加入五氧化二磷(14.19g、2.0eq)和三氯氧磷(15.3g、2.0eq)，回流 过夜，然后倒在碎冰上。收集所得固体，用醚洗涤，真空干燥，得到环化产物的褐色 固体，再溶解在EtOH(160ml)中。在0℃往该溶液中加入硼氢化钠(3.78g、0.1mol、 约2.0eq.)。升至室温，搅拌过夜至所有亚胺被还原。蒸去有机溶剂，然后溶解在DCM (150ml)中。再用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩，即得粗产物，然后溶解在EtOAc (100ml)中，用二噁烷-HCl溶液(4.0N、25ml)处理。收集固体沉淀，用醚洗涤， 真空干燥，得到标题所示化合物，作为HCl盐。MS(+VE)m/z 321.9(M++1)。
步骤3、制备2-[6-溴-1-(2-氯-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-1-(4-环丁基-哌嗪-1-基)- 乙酮
[00190]往搅拌中的6-溴-1-(2-氯-苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉HCl盐(400mg、1.11 mmol)的乙腈(10.0ml)悬浮液中加入2-氯-(4-环丁基-哌嗪)-乙酰胺(241mg、1.11 mmol、1.0eq.)、K2CO3(306mg、2.22mmol、2.0eq.)和NaI(50mg)，室温搅拌过 夜。加水(10.0ml)终止反应，蒸去乙腈。再用DCM萃取(10ml x 3)，合并萃取液， 用硫酸钠干燥。减压去溶剂，再经PTLC(EtOAc/4％ TEA)纯化，即得标题所示化合 物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.40(1H，dd)、7.18～7.32(5H，m)、6.49(1H，d)、5.10(1H， s)、3.81(1H，m)、3.46(1H，m)、3.04～3.40(6H，m)、2.60～2.88(3H，m)、2.41(1H，m)、 2.27(1H，m)、1.96～2.14(4H)、1.60～1.92(4H)；MS(+VE)m/z 503.9(M++1)。
VII.2-[6-乙酰基-1-(2-氯-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-1-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-乙酮 (方案5)
化合物7
[00191]在氮气中往2-[6-溴-1-(2-氯-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-1-(4-环丁基- 哌嗪-1-基)-乙酮(310mg、0.62mmol)的干DMF(5.0ml)溶液中加入正丁基乙烯醚 (310mg、3.98mmol、5.0eq.)、TEA(75mg、0.74mmol、1.2eq.)、1，3-双(二苯基膦 基)丙烷(7mg、0.0017mmol、0.0276eq.)和醋酸钯(3.5mg、0.015mmol、0.025eq.)， 80℃搅拌7小时。加水(20ml)终止反应，用EtOAc萃取(10ml×3)。合并有机相， 用水洗涤，再用浓盐酸(1.0ml)处理。硫酸钠干燥，浓缩。最后经PTLC纯化(EtOAc /4％ TEA)，得到标题所示化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.74(1H，s)、7.59(1H， dd)、7.41(1H，dd)、7.10～7.25(3H，m)、6.72(1H，d)、5.22(1H，s)、3.81(1H，m)、3.04～3.52 (7H，m)、2.78～2.98(2H，m)、2.67(1H，m)、2.55(3H，s)、2.41(1H，m)、2.27(1H，m)、 1.96～2.14(4H)、1.60～1.92(4H)；MS(+VE)m/z 466.00(M+)。
VIII.1-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-2-(7-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[D]氮杂环庚三烯-3-基)-乙 酮(方案1和3)
化合物8
步骤1、制备7-甲氧基-3-(甲苯-4-磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚三烯
[00192]将7-甲氧基-3-(甲苯-4-磺酰基)-2，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂环庚三烯-1-酮 (6.91g、20mmol)(基本上按Kanao等.(1982)Chem.Pharm.Bull.30：180-88所 述方法制备)加到乙酸(20ml)、37％盐酸(8ml)、EtOH(8ml)和二噁烷(80ml) 的混合物中，再加入10％钯碳1.0g，30-55个psi和室温下过夜进行氢化反应。滤除 钯碳，用MeOH洗涤滤饼(30ml×3)。合并有机相，减压蒸发干燥，得到标题所示 化合物的白色固体。MS(+VE)m/z 332.1(M+)。
步骤2、制备7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚三烯
[00193]往7-甲氧基-3-(甲苯-4-磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并-[d]氮杂环庚三烯 (6.62g、20mmol)的无水THF(150ml)溶液中加入LiAlH4的THF(1.0M、40ml、 2.0eq.)溶液，氮气中回流24小时。在0℃很小心地往所得溶液中加水(1.52g)，同 时搅拌，再加入氢氧化钠溶液(10.0N、1.52ml)，然后加水(3.04g)。再室温搅拌1 小时。用EtOAc(300ml)稀释，硫酸镁干燥(40.0g)。过滤后，用EtOAc洗涤滤饼 (100ml×3)，合并有机相，经减压蒸发干燥，即得标题所示化合物。MS(+VE)m/z 178.1(M++1)。
步骤3、制备1-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-2-(7-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂环庚三烯-3- 基)-乙酮
[00194]往搅拌中的7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚三烯(177mg、1.0 mmol)的乙腈(5.0ml)溶液中加入2-氯-(4-环丁基-哌嗪)-乙酰胺(216mg、1.0mmol、 1.0eq.)、K2CO3(376mg、2.0mmol、2.0eq.)和NaI(30mg)，室温搅拌过夜。加水 (10.0ml)终止反应，蒸除乙腈。用DCM萃取(10ml×3)，合并萃取液，用硫酸钠 干燥，再减压去溶液。最后PTLC纯化，即得标题所示化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3) δ 6.99(1H，d)、6.60～6.66(2H，m)、3.77(3H，s)、3.60～3.73(4H，m)、3.26(2H，s)、2.80～3.00 (4H，m)、2.58～2.73(5H，m)、2.25～2.40(4H，m)、1.65～2.10(6H，m)；MS(+VE)m/z 358.4 (M++1)。
IX.2-[2-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-甲基甲酰胺(方案 1)
化合物9
步骤1、制备1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-甲基甲酰胺
[00195]将1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-甲酸甲酯氢氯酸(113mg、0.5mmol)溶解在甲 胺水溶液(40％、5.0ml)中，100℃加热过夜。冷到室温后，减压蒸发干燥。再置于 水(1.0ml)中，用氢氧化钠溶液(1.0N、1.0ml)处理。DCM萃取(10ml×3)，合 并有机相，用硫酸钠干燥，浓缩，即得标题所示化合物。.MS(+VE)m/z 191.1(M++1)。
步骤2、制备2-[2-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-甲基甲酰 胺
[00196]往搅拌中的1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-甲基甲酰胺(96mg、0.5mmol)的乙 腈(3.0ml)溶液中加入2-氯-(4-环丁基-哌嗪)-乙酰胺(109mg、0.5mmol、1.0eq.)、 K2CO3(138mg、1.0mmol、2.0eq.)和NaI(10mg)，室温搅拌过夜。加水(10.0ml) 终止反应，蒸除乙腈。DCM萃取(10ml×3)，合并有机相，用硫酸钠干燥，浓缩。 再经PTLC(EtOAc/4％ TEA和4％ EtOH)纯化后，得到标题所示化合物。MS(+VE) m/z 371.1(M++1)。
X.2-[6-(4-乙酰基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-1-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-乙酮(方案 6)
化合物10
步骤1、制备1-[4-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-苯基]-乙酮
[00197]在氮气中往6-三氟甲烷磺酰基氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯 (350mg、0.92mmol)、4-乙酰基苯基硼酸(200mg、1.22mmol、1.3eq.)、Pd(PPh3)4 (8.4mg、0.001mmol、0.01eq.)的混合物中加入二噁烷(10.0ml)和碳酸钠水溶液 (2.0N、1.0ml)，100℃搅拌16小时。用EtOAc(30ml)稀释，水和盐水洗涤，硫酸 钠干燥，浓缩。粗产物用硅胶快速色谱(己烷/EtOAc 10:1)纯化，得到乙烯醚，然后 溶解在二噁烷(10.0ml)中，再用浓盐酸(1.0ml)处理，50℃搅拌1小时，用饱和碳 酸钠溶液碱化。收集有机相，用EtOAc萃取水相两次。合并的有机相用硫酸钠干燥， 浓缩后即得标题所示化合物。MS(+VE)m/z 252.1(M++1)。
步骤2、制备2-[6-(4-乙酰基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-1-(4-环丁基-哌嗪-1-基)- 乙酮
[00198]往搅拌中的1-[4-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-苯基]-乙酮(216mg、0.86 mmol)的乙腈(5.0ml)溶液中加入2-氯-(4-环丁基-哌嗪)-乙酰胺(186mg、0.86mmol、 1.0eq.)、K2CO3(238mg、1.72mmol、2.0eq.)和NaI(50mg)，50℃搅拌过夜。加 水(10.0ml)终止反应，并蒸除乙腈。用DCM萃取(10ml×3)，合并有机相后，用 硫酸钠干燥并浓缩，PTLC(EtOAc/4％ TEA)纯化后，得到标题所示化合物。1H NMR (300MHz，CDCl3)δ 8.01(2H，d)、7.66(2H，d)、7.36～7.44(2H，m)、7.12(1H，d)、3.74(2H， s)、3.60～3.70(4H，m)、3.38(2H，s)、2.97(2H，t)、2.83(2H，t)、2.66(1H，m)、2.64(3H，s)、 2.29(4H，m)、1.60～2.08(6H)；MS(+VE)m/z 432.2(M++1)。
XI.1-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-2-(6-哒嗪-3-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙酮(方案6)
化合物11
步骤1、制备2-(6-溴-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-乙酮
[00199]往搅拌中的6-溴-1，2，3，4-四氢-异喹啉盐酸(3.09g、12.4mmol)的乙腈 (50.0ml)溶液中加入2-氯-(4-环丁基-哌嗪)-乙酰胺(2.69mg、12.4mmol、1.0eq.)、 K2CO3(5.14g、37.3mmol、3.0eq.)和NaI(400mg)，室温搅拌过夜。加水(40.0ml) 终止反应，然后蒸除乙腈。用DCM萃取(40ml×3)。有机相合并后，用硫酸钠干燥， 减压去溶剂，再经硅胶快速色谱(EtOAc/4％ TEA)纯化，即得标题所示化合物。MS (+VE)m/z 392.2(M++1)。
步骤2、制备2-(6-溴-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-乙酮
[00200]在氮气中往2-(6-溴-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-乙 酮(100mg、0.25mmol)、3-三丁基锡基(stannanyl)-哒嗪(122mg、0.33mmol、1.3 eq.)和Pd(PPh3)4(14mg、0.0125mmol、0.05eq.)的混合物中加入甲苯(5.0ml)，120 ℃搅拌36小时。用EtOAc(20ml)稀释，水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥，浓缩，再 经硅胶快速色谱(EtOAc/4％ TEA)纯化后，即得标题所示化合物。.1H NMR(300MHz， CDCl3)δ 7.85(1H，s)、9.43(1H，s)、9.19(1H，dd)、7.61(1H，dd)、7.42～7.46(2H， overlapped)、7.18(1H，d)、3.76(2H，s)、3.65(4H，m)、3.39(2H，s)、2.99(2H，t)、2.85(2H， t)、2.69(1H，m)、2.29(4H，m)、1.64～2.05(6H，m)；MS(+VE)m/z 392.1(M++1)。
XII.3-{2-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-1，3-噁唑烷-2- 酮(方案6)
化合物12
步骤1、制备5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
[00201]往2-羟基-5-溴-吡啶(3.00g、17.3mmol)的无水DMF(25mL)溶液中 加入MeI(2.95g、20.76mmol、1.2eq.)，室温搅拌过夜。用EtOAc(200mL)稀释后， 用水萃取(4×100mL)。有机相用硫酸钠干燥后减压去溶剂。再经硅胶色谱，其中先 后用己烷/乙酮(4:1)和己烷/乙酮(1:1)洗提，即得标题所示化合物。MS(+VE)m/z 188.02(M++1)。
步骤2、制备2-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2- 基)-1，2，3，4-四氢异喹啉
[00202]往装有6-溴-2-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉 (3.01g、10.3mmol)、双戊酰二硼(2.88g、11.3mmol、1.1eq.)、PdCl2dppf·CHCl3 (252mg、0.309mmol、0.03eq.)和KOAc(3.04g、30.9mmol、3.0eq.)的密闭管中 加入无水二噁烷(65ml)。用氮气除气，5分钟。将管密封，85℃加热过夜。冷到室温， 通过C盐过滤。用EtOAc洗涤C盐床，有机相合并，浓缩。粗产物用硅胶色谱纯化， 其中用EtOAc/NEt3(95:5)洗提，得到标题所示化合物。MS(+VE)m/z 440.51(M++1)。
步骤3、制备3-{2-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-1，3- 噁唑烷-2-酮
[00203]往装有2-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二 噁硼烷-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.00g、2.28mmol)、5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(513 mg、2.73mmol、1.2eq.)、Pd(PPh3)4(100mg、0.087mmol、0.04eq.)和K2CO3(945 mg、6.84mmol、3.0eq.)的密闭管中加入二噁烷(20ml)和水(3mL)。用氮气除气， 5分钟。将管密封，100℃加热过夜。冷却，将反应混合物隔在DCM(150ml)和1N NaOH (100mL)之间。用DCM萃取(2×150mL)。萃取的有机相合并后，干燥，蒸发， 得到粗产物，再经硅胶柱色谱纯化，其中用EtOAc/MeOH/NEt3(95:5:3)洗提，得到 标题所示化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.61(1H，dd)、7.47(1H，d)、7.15(1H，s)、 7.06(1H，d)、6.66(1H，d)、3.72(2H，s)、3.67-3.64(m，4H)、3.62(3H，s)、3.37(2H，s)、 2.94(2H，t)、2.81(2H，t)、2.69(1H，m)、2.32-2.27(4H，m)、2.03-1.67(6H)；MS(+VE)m/z 421.49(M++1)。
XIII.2-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-(6-甲基哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉 (方案7)
化合物13
步骤1、制备(6-溴-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙酸叔丁酯
[00204]往6-溴-1，2，3，4-四氢-异喹啉(10.60g、50mmol)和溴乙酸叔丁酯(9.95g、 51mmol、1.02eq.)和乙腈(100ml)混合物中加入碳酸钠(10.6g、100mmol、2.0eq.) 和NaI(375mg、2.5mmol、0.05eq.)，室温搅拌16小时。加水(100ml)终止反应， 然后蒸去乙腈。再用EtOAc萃取(100ml×3)，有机相合并后，用硫酸钠干燥并浓缩。 再经硅胶快速色谱(EtOAc/己烷，1:4)纯化，即得标题所示化合物。.MS(+VE)m/z 326.10(M++1)。
步骤2、制备[6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二噁硼烷-2-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酸叔 丁酯
[00205]在氮气中往装有干燥二噁烷(30ml)的100ml圆底烧瓶中加入(6-溴-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙酸叔丁酯(1.63g、5mmol)、双戊酰二硼(1.40g、5.5mmol、 1.1eq.)、PdCl2(dppf)(122mg、0.15mmol、0.03eq.)和乙酸钾(1.48g、15mmol、3.0 eq.)。85℃搅拌18小时。冷却后，通过C盐过滤。用EtOAc洗涤C盐床，合并有机 相，然后浓缩。再经硅胶快速色谱(己烷/EtOAc 5:1)纯化后，即得标题所示化合物。 MS(+VE)m/z 374.2(M++1)。
步骤3、制备[6-(6-甲基-哒嗪-3-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酸叔丁酯
[00206]在氮气中往[6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二噁硼烷-2-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉 -2-基]-乙酸叔丁酯(1.12g、3mmol)、3-氯-6-甲基-哒嗪(501mg、3.9mmol、1.3eq.)、 Pd(PPh3)4(104mg、0.009mmol、0.03eq.)的混合物中加入二噁烷(30.0ml)和碳酸 钠水溶液(2.0N、3.0ml)，90℃搅拌16小时。然后用EtOAc(80ml)稀释，水和盐 水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩。所得粗产物经硅胶快速色谱(己烷/EtOAc 1:1)纯化后， 即得标题所示化合物。MS(+VE)m/z 340.20(M++1)。
步骤4、制备[6-(6-甲基-哒嗪-3-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酸
[00207]往搅拌中的[6-(6-甲基-哒嗪-3-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酸叔丁酯 (957mg、2.82mmol)的EtOAc(30ml)溶液中加入氯化氢的二噁烷(4.0M、10ml、 40mmol)溶液，50℃搅拌过夜。蒸去有机溶剂，得到标题所示化合物。MS(+VE)m/z 284.1(M++1)。
步骤5、制备2-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-(6-甲基哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异 喹啉
[00208]往搅拌中的[6-(6-甲基-哒嗪-3-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酸二盐酸 (313mg、0.88mmol)和1-环丁基-哌嗪双三氟乙酸盐(356mg、0.97mmol、1.1eq.) 的DCM(10.0ml)溶液中加入BOP(467mg、1.06mmol、1.2eq.)和TEA(267mg、 2.64mmol、3.0eq.)，室温搅拌2小时。加水(10.0ml)终止反应。收集有机相，用硫 酸钠干燥，浓缩，再经PTLC(EtOAc/4％ TEA)纯化，即得标题所示化合物。1H NMR (300MHz，CDCl3)δ 7.85(1H，s)、7.78(1H，dd)、7.72(1H，d)、7.36(1H，d)、7.15(1H，d)、 3.75(2H，s)、3.65(4H，m)、3.39(2H，s)、2.99(2H，t)、2.82(2H，t)、2.74(3H，s)、2.68(1H， m)、2.28(4H，m)、1.64～2.08(6H，m)；MS(+VE)m/z 406.2(M++1)。
XIV.2-{2-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}哒嗪-3(2H)- 酮(方案8)
化合物14
[00209]往装有6-溴-2-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉 (128mg、0.326mmol)、CuCl(3.2mg、0.0163mmol、0.05eq.)、哒嗪-3(2H)-酮(47 mg，0.489mmol，1.5eq.)、8-羟基喹啉(9.5mg，0.0326mmol，0.1eq.)和K2CO3(90mg， 0.652mmol，2.0eq.)的密闭管中加入无水DMF(3ml)。用氮气除气5分钟。将管密 闭，140℃加热过夜。冷却到室温后，通过C盐过滤。用EtOAc洗涤C盐床，合并有 机相后，浓缩，加入5N HCl(30mL)。再用EtOAc(2×30mL)萃取。水相用10NaOH 碱化后，用DCM萃取(2×30mL)，有机相合并后，干燥，浓缩，再经制备LC/MS 纯化，即得标题所示化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.87(1H，dd)、7.32(2H，m)、 7.24(1H，d)、7.12(1H，d)、7.04(1H，d)、3.72(2H，s)、3.67-3.63(4H，m)、3.36(2H，s)、 2.94(2H，t)、2.81(2H，t)、2.69(1H，m)、2.27(4H，m)、1.66～2.08(6H)；MS(+VE)m/z 408.14(M++1)。
XV.2.3-{2-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-1，3-噁唑烷 -2-酮(方案8)
化合物15
[00210]往装有6-溴-2-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉 (80mg，0.204mmol)、1，3-噁唑烷-2-酮(35mg、0.408mmol、2.0eq.)、Pd2dba3(19mg、 0.0204mmol、0.1eq.)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(12mg、0.0204mmol、0.1 eq.)和Cs2CO3(398mg、1.22mmol、6.0eq)的密闭管内加入无水二噁烷(5ml)。 用氮气除气5分钟。将管密闭，110℃加热过夜。冷却到室温后，通过C盐过滤。用 DCM洗涤C盐床，有机相合并后，直接置于SCX上(离子交换树脂)。用EtOAc/MeOH (95:5)(2×4ml)洗涤该树脂，除去非碱性部分。然后用EtOAc/MeOH/NEt3(90:10:10) 洗涤，收集洗涤液。真空去溶剂后，即得标题所示化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3) δ 7.31(1H，d)、7.25(1H，dd)、7.01(1H，d)、4.46(2H，t)、4.02(2H，t)、3.67-3.63(6H，m)、 3.34(2H，s)、2.90(2H，t)、2.77(2H，t)、2.67(1H，m)、2.30-2.23(4H，m)、1.66～2.08(6H)； MS(+VE)m/z 399.13(M++1)。
XVI.2-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-(1H-吡唑-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(方 案8)
化合物16
[00211]将溶解在CH3CN(8mL)中的6-溴-2-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙 基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(120mg、0.307mmol)、吡唑(31mg、0.46mmol)、Cu2O(4 mg、0.03mmol)、水杨醛肟(16mg、0.12mmol)和Cs2CO3(300mg、0.92mmol) 的混合物在氩气中除气后，在密闭管中120℃加热过夜。再加入EtOAc(10mL)，然 后过滤。有机层用盐水(10mL)洗涤并干燥。PTLC进一步纯化后，即得标题所示化 合物的淡黄色固体。MS(M+1)：380.2；1HNMR(δ，CDCl3)：7.88(d，1H)、7.70(d， 1H)、7.47(d，1H)、7.41(dd，1H)、7.08(d，1H)、6.45(dd，1H)、3.71(s，2H)、3.65(t，4H)、 3.38(s，2H)、2.96(t，2H)、2.81(t，2H)、2.63-2.72(m，1H)、2.28(q，4H)、1.64-2.08(m，6H)。
XVII.1-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-2-[6-(吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮 (方案9)
化合物17
步骤1、制备2-[2-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-甲酸乙酯
[00212]往搅拌中的1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-甲酸乙酯盐酸(530mg、2.20mmol) 的乙腈(20.0ml)溶液中加入2-氯-(4-环丁基-哌嗪)-乙酰胺(474mg、2.20mmol、1.0 eq.)、K2CO3(608mg、4.40mmol、2.0eq.)和NaI(100mg)，40℃搅拌过夜。加水 (10.0ml)终止反应。蒸去乙腈。再用DCM萃取(20ml×3)，合并有机相后，用硫 酸钠干燥并浓缩。再经硅胶快速色谱(EtOAc/4％ TEA)纯化后，得到标题所示化合物。. 386.1(M++1)。
步骤2、制备2-[2-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-甲酸
[00213]往冷却到0℃、THF-MeOH-水(3:1:1，5ml)混合物中的2-[2-(4-环丁 基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-甲酸乙酯(610mg、1.58mmol)溶 液中加入氢氧化锂(76mg、3.16mmol、2.0eq.)，室温搅拌过夜。蒸去有机溶剂，用 盐酸(2.0N、约1.58ml)调节至pH5。将所得水溶液蒸干，再用DCM-EtOH混合物 (9:1，10ml×4)萃取。合并后的有机溶液用硫酸钠干燥并浓缩，得到标题所示化合 物。MS(+VE)m/z 356.2(M++1)。
步骤3、制备1-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-2-[6-(吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]- 乙酮
[00214]往搅拌中的2-[2-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉 -6-甲酸(179mg、0.5mmol)和吡咯烷(71mg、1.0mmol、2.0eq.)的DCM(5.0ml) 溶液中加入BOP(265mg、0.6mmol、1.2eq.)和TEA(101mg、1mmol、2.0eq.)， 室温搅拌2小时。加水(5.0ml)终止反应，收集有机相，用硫酸钠干燥并浓缩。再经 PTLC(EtOAc/4％ TEA)纯化后，即得标题所示化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.23～7.30(2H，m)、7.01(1H，d)、3.69(2H，s)、3.55～3.66(6H，m)、3.40(2H，t)、3.35(2H， s)、2.90(2H，t)、2.78(2H，t)、2.66(1H，m)、2.26(4H，m)、1.60～2.05(10H，m)；MS(+VE) m/z 411.1(M++1)。
XIII.2-[2-(4-乙酰基-苯基)-7，8-二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基]-1-(4-环丁基-哌嗪-1- 基)-乙酮(方案11)
化合物18
步骤1、制备3-二甲基氨基亚甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯
[00215]氮气中将4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁酯(10g、50mmol)和N，N-二甲基甲 酰胺二甲基乙缩醛(7.3ml、55mmol)加到干燥DMF(75ml)中，90℃加热16小 时。减压浓缩，将残余物隔在EtOAc(200ml)和盐水(200ml)之间。分层，EtOAc (200ml)萃取水相。有机萃取液合并后，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到褐色油， 静置后凝固。不再纯化，直接用于下一步骤。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.44(1H，s)、 4.54(2H，s)、3.59(2H，t)、3.06(6H，s)、2.42(2H，t)、1.44(9H，s)；MS(+VE)m/z 255.1 (M++1)。
步骤2、制备2-(4-羟基-苯基)-7，8-二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
[00216]0℃、氮气中，往装有无水EtOH(50ml)的圆底烧瓶内加入氢化钠(60％， 溶在矿物油中、800mg、20mmol、2.0eq.)，室温搅拌10分钟后，加入4-羟苯基脒盐 酸盐(1.72g、10mmol)，再加3-[(二甲基氨基)亚甲基]-4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁酯(2.54 g、10mmol、1.0eq.)，75℃搅拌16小时。减压蒸除溶剂，再置于DCM(100ml)，用 水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。硅胶色谱(己烷/EtOAc 1:1)纯化后，得到标 题所示化合物。MS(+VE)m/z 328.1(M++1)。
步骤3、制备2-(4-三氟甲烷磺酰基氧基-苯基)-7，8-二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-甲酸叔 丁酯
[00217]往冷却到0℃的2-(4-羟基-苯基)-7，8-二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-甲酸叔 丁酯(1.31g、4.0mmol)的无水DCM(30ml)溶液中加入TEA(607mg、6.0mmol、 1.5eq.)，再逐滴加入三氟甲烷磺酸酐(1.24g、4.4mmol、1.1eq.)。然后再加入4-二 甲基氨基吡啶(30mg)。0℃搅拌1小时，升至室温，再搅拌1小时。加水(30ml) 终止反应。收集DCM层，用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。再经硅胶快速色谱 (己烷/EtOAc 4:1)纯化后，得到标题所示化合物。MS(+VE)m/z 460.1(M++1)。
步骤4、制备1-[4-(5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)-苯基]-乙酮
[00218]在氮气中，往搅拌中的2-(4-三氟甲烷磺酰基氧基-苯基)-7，8-二氢-5H-吡 啶并[4，3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯(918mg、2.0mmol)的干燥DMF(10ml)溶液中加入 正丁基乙烯醚(1.02g、10mmol、5.0eq.)、TEA(404mg、4.0mmol、2.0eq.)、1，3- 双(二苯基膦基)丙烷(29mg、0.055mmol、0.0276eq.)和醋酸钯(11.3mg、0.05mmol、 0.025eq.)。80℃搅拌7小时。加水(30ml)终止反应，然后用EtOAc(30ml×3)萃 取。有机相合并后，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。再经硅胶快速色谱己烷 /EtOAc 5:1)纯化，得到乙烯醚和酮产物的混合物，再溶解在EtOAc(30ml)中，然 后用浓盐酸(3.0ml)处理。室温搅拌2小时，再用饱和碳酸钠溶液碱化。收集有机相， 用DCM萃取水相2次。有机相合并后用硫酸钠干燥并浓缩后，得到标题所示化合物。. MS(+VE)m/z 254.1(M++1)。
步骤5、制备2-[2-(4-乙酰基-苯基)-7，8-二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基]-1-(4-环丁基- 哌嗪-1-基)-乙酮
[00219]往搅拌中的1-[4-(5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)-苯基]-乙酮(253 mg、1.0mmol)的乙腈(5.0ml)的溶液中加入2-氯-(4-环丁基-哌嗪)-乙酰胺(216mg、 1.0mmol、1.0eq.)、K2CO3(276mg、2.0mmol、2.0eq.)和NaI(50mg)。50℃搅拌 过夜。加水(10.0ml)终止反应，并蒸除乙腈。再用DCM萃取(10ml×3)，合并有 机相后，用硫酸钠干燥并浓缩。再经制备型硅胶快速色谱纯化(EtOAc/4％ TEA)，即 得标题所示化合物。.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.52(2H，d)、8.48(1H，s)、8.05(2H， d)、3.78(2H，s)、3.58～3.72(4H，m)、3.45(2H，s)、3.09(2H，t)、2.97(2H，t)、2.69(1H， m)、2.65(3H，s)、2.29(4H，m)、1.66～2.08(6H)；MS(+VE)m/z 434.2(M++1)。
XIX.6-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2-吗啉-4-基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧 啶(方案11)
化合物19
步骤1.制备2-吗啉-4-基-7，8-二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
[00220]0℃、氮气中往装有无水EtOH(150ml)的500ml圆底烧瓶中加入吗啉 -4-甲脒溴酸(10.50g、50mmol)、3-[(二甲基氨基)亚甲基]-4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁酯 (12.7g、50mmol、1.0eq.)和叔丁氧钾的叔丁醇溶液(1.0M、100ml、100mmol、 2.0eq.)，75℃搅拌16小时。减压去除溶剂，再置于DCM(300ml)中，水和盐水洗 涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。再经硅胶色谱(己烷/EtOAc 1:1)纯化后即得标题所示化 合物。MS(+VE)m/z 321.1(M++1)。
步骤2、制备2-吗啉-4-基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶
[00221]往搅拌中的2-(4-羟基-苯基)-7，8-二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁 酯(9.60g、30mmol)的EtOH(100ml)溶液中加入HCl的二噁烷(4.0M、60ml、 240mmol、8.0eq.)溶液，室温搅拌过夜。蒸去有机溶剂后，得到用作盐酸盐的标题 所示化合物。MS(+VE)m/z 221.1(M++1)。
步骤3、制备6-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2-吗啉-4-基-5，6，7，8-四氢吡啶并 [4，3-d]嘧啶
[00222]往搅拌中的2-吗啉-4-基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶(220mg、1.0 mmol)的乙腈(5.0ml)溶液中加入2-氯-(4-环丁基-哌嗪)-乙酰胺(216mg、1.0mmol、 1.0eq.)、K2CO3(276mg、2.0mmol、2.0eq.)和NaI(50mg)，35℃搅拌过夜。加水 (10.0ml)终止反应，并蒸除乙腈。用DCM萃取(10ml×3)，有机相合并后，硫酸 钠干燥并浓缩。再经制备型硅胶快速色谱(EtOAc/4％ TEA)纯化后，即得标题所示化 合物。.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.99(1H，s)、3.75(8H，s)、3.63(4H，m)、3.54(2H， s)、3.36(2H，s)、2.81(4H，m)、2.67(1H，m)、2.27(4H，m)、1.64～2.07(6H，m)；MS(+VE) m/z 401.2(M++1)。
XX.7-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-4-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-D]氮 杂环庚三烯(方案13)
化合物20
步骤1、制备4-羟基-5，6，8，9-四氢-7H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚三烯-7-甲酸叔丁酯
[00223]将NaOMe的MeOH溶液(13.6mL、MeOH中含25％、59.5mmol)加 到正在室温搅拌的甲脒(2.2g、21mmol)MeOH(50ml)溶液中，搅拌15分钟。再 加入1-叔丁基4-甲基5-氮杂-1，4-二甲酸酯(5g、7.5mmol)，室温搅拌过夜。加入乙 酸(2.33g、38.5mmol)，真空去除溶剂。再加水(30ml)，用DCM萃取(3×30ml)。 有机相合并，盐水(40ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发，得到黄色固体，供下一步 骤使用，不再纯化。
步骤2、制备4-氯-5，6，8，9-四氢-7H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚三烯-7-甲酸叔丁酯
[00224]将4-羟基-5，6，8，9-四氢-7H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚三烯-7-甲酸叔丁酯(4.3 g、16.2mmol)和POCl3(2.3ml)的甲苯(30mL)溶液在90℃加热1小时。真空去 除溶剂后，加入EtOAc(30ml)和水(30ml)。小心加入NaHCO3至水层pH大于7。 分层后，用EtOAc对水层进行萃取(2×30ml)。合并萃取液，盐水(50ml)洗涤， 干燥，蒸除溶剂。最后用EtOAc/己烷(6:1)进行快速柱纯化，得到标题所示化合物 的淡黄色固体。
步骤3、制备4-氯-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚三烯
[00225]往4-氯-5，6，8，9-四氢-7H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚三烯-7-甲酸叔丁酯(2.0 g、7.1mmol)的DCM溶液中加入4N HCl的二噁烷(10mL)溶液，室温搅拌4小时。 真空去除溶剂，得到标题所示化合物(二氯化物盐)的白色固体。
步骤4、制备7-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-4-氯-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d] 氮杂环庚三烯
[00226]将乙腈中的4-氯-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚三烯二盐酸 (0.57g、2.2mmol)、2-氯-1-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-乙酮(0.48g、2.2mmol)、K2CO3 (1g、7.2mmol)和NaI(0.33g、2.2mmol)的混合物在室温搅拌过夜。蒸去溶剂后， 加水。DCM萃取，合并有机层，干燥(MgSO4)，真空去溶剂，得到粗产物。再经PTLC (DCM中含5％ MeOH)纯化，即得标题所示化合物。
步骤5、制备7-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-4-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并 [4，5-d]氮杂环庚三烯
[00227]往7-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-4-氯-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并 [4，5-d]氮杂环庚三烯(52mg、0.14mmol)的MeOH溶液中加入NaOMe的MeOH溶 液(0.3ml、占MeOH的25％)，室温搅拌过夜。去除溶剂，加水。DCM萃取，盐水 洗涤有机层，干燥，蒸去溶剂，得到粗产物，再经PTLC(EtOAc中含5％ TEA)纯化， 得到标题所示化合物。1H NMR(CDCl3)δ 8.49(s，1H)、3.94(s，3H)、3.62(m，4H)、3.30 (s，2H)、3.04(m，2H)、2.88(m，2H)、2.74-2.62(m，5H)、2.31(m，4H)、2.04(m，2H)、 1.88(m，2H)、1.68(m，2H)。
XXI.1-(4-{7-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂 环庚三烯-4-yl}苯基)乙酮(方案13)
化合物21
[00228]将7-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-4-氯-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并 [4，5-d]氮杂环庚三烯(55mg、0.15mmol)、乙酰基苯基硼酸(37mg、0.22mmol)、Pd(PPh)4 (5.5mg)和Na2CO3(72mg)加到DME(3mL)和水(1mL)中，80℃加热过夜。 加水，DCM萃取。合并有机相，干燥(MgSO4)，真空去除溶剂，得到粗产物，再经 PTLC(DCM中含5％ MeOH)纯化，得到标题所示化合物。1H NMR(CDCl3)δ 8.99(s， 1H)、8.04(d，2H)、7.55(s，2H)、3.54(m，4H)、3.33(s，2H)、3.20(m，2H)、2.97(m，2H)、 2.94-2.66(m，5H)、2.64(s，3H)、2.26(m，4H)、2.04(m，2H)、1.88(m，2H)、1.68(m，2H)。
XXII.6-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(方案14 和15)
化合物22
步骤1、制备1-苄基-4-吡咯烷-1-基-1，2，3，6-四氢吡啶
[00229]用Dean-Stark分离器(Dean-Stark trap)将1-苄基-4-哌啶酮(7.2g、39.64 mmol)和吡咯烷(4.23g、59.5mmol)的甲苯(50mL)溶液回流4小时，除去水。 冷却至室温，真空去溶剂，得到标题所示化合物的淡桔色油，不再纯化，直接在下一 步骤使用。
步骤2、制备6-苄基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮
[00230]往1-苄基-4-吡咯烷-1-基-1，2，3，6-四氢吡啶(2.58g、10.65mmol)的甲苯 (30mL)溶液中加入丙炔酰胺(1，47g、21.29mmol)，回流4小时。冷却至室温，真 空去溶剂。将剩余物隔在NaHCO3(30mL)和DCM(30mL)之间。分层，DCM(30 ml)萃取水相。合并萃取液，干燥，蒸发，再用5％ MeOH的DCM溶液进行快速柱纯 化，即得标题所示化合物的淡黄色固体。MS(M+1)：241.1。
步骤3、制备5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮
[00231]往6-苄基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(400mg、1.66mmol)的EtOH (30mL)溶液中加入20％ Pd(OH)2/C(20mg)，室温和50个psi下过夜进行氢化反应。 滤除催化剂，滤液浓缩，得到标题所示化合物的淡黄色固体。MS(M+1)：151.1。
步骤4、制备6-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮
[00232]将CH3CN(15mL)中的5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(98mg、0.653 mmol)、1-(氯乙酰基)-4-环丁基哌嗪(142mg、0.653mmol)、K2CO3(360mg、2.61mmol) 和KI(12mg、0.07mmol)混合物室温搅拌过夜。真空去溶剂，将剩余物隔在水(10mL) 和EtOAc(20mL)之间。分层，用EtOAc萃取水层(2×10mL)。合并萃取液，干燥， 蒸发。得到的油再用DCM/MeOH/NH4OH(100:5:0.5)进行PTLC纯化，得到标题所 示化合物的淡黄色固体。MS(M+1)：331.2；1H NMR(δ，CDCl3)：7.13(d，1H0，6.38(d， 1H)、3.60(q，4H)、3.44(s，2H)、3.35(s，2H)、2.79(s，2H)、2.63-2.75(m，1H)、2.26(q， 4H)、1.63-2.06(m，6H)。
XXIII.2-氯-6-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶(方案14和 15)
化合物23
步骤1、制备6-苄基-2-氯-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶
[00233]往POCl3(20mL)中加入6-苄基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(1.21g、 5.04mmol)，100℃加热6小时。去除溶剂，将浓稠的油倒在碎冰(60g)上。搅拌后， 将固体Na2CO3加到该悬浮液中至pH>7。再加入EtOAc(60ml)，分层。用EtOAc (30ml)萃取水层，合并萃取液，干燥，蒸发。再经快速硅胶柱纯化，其中用己烷/EtOAc (4∶1)洗提，即得标题所示化合物的淡黄色固体。MS(M+1)：259.1。
步骤2、制备2-氯-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶盐酸
[00234]将ClCH2CH2Cl(10mL)中的6-苄基-2-氯-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶(98mg、 0.38mmol)和氯甲酸1-氯乙酯(0.05mL、0.46mmol)混合物回流3小时。去除溶剂， 再溶解在MeOH(10mL)中，回流30分钟。真空去溶剂，然后加入醚(10mL)室 温搅拌30分钟，过滤。得到黄褐色固体，用于下一步骤，不再纯化。MS(M+1)：169.1。
步骤3、制备2-氯-6-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶
[00235]将2-氯-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶盐酸(80mg、0.38mmol)、1-(氯乙酰基)-4- 环丁基哌嗪(82mg、0.38mmol)、K2CO3(262mg、1.9mmol)和KI(7mg、0.04mmol) 加到CH3CN(15mL)中，室温搅拌过夜。真空去溶剂，将剩余物隔在水(10mL)和 EtOAc(20mL)之间。分层，EtOAc萃取水相(2×10mL)。合并萃取液，干燥，蒸 发。得到的油用100:5:0.5的DCM:MeOH:NH4OH进行PTLC纯化，得到标题所示 化合物的白色固体。MS(M+1)：349.2；1H NMR(δ，CDCl3)：7，27(d，1H)、7.09(d，1H)、 3.59-3.67(m，6H)、3.38(s，2H)、3.01(t，2H)、2.87(t，2H)、2.64-2.73(m，1H)、2.28(q，4H)、 1.64-2.06(m，6H)。
XXV.6-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2-哒嗪-3-基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶(方案 15)
化合物24
[00236]将2-氯-6-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶(349 mg、1mmol)、3-(三丁基甲锡烷基)哒嗪(461mg、1.25mmol)和Pd(PPh3)4(116mg、 0.1mmol)加到甲苯(15mL)中，通过氩气除气，密闭管内110℃加热过夜。冷却， 加入饱和KF溶液(10mL)。室温搅拌30分钟，分层。EtOAc(15ml)萃取水相，合 并萃取液，干燥，蒸发。再经PTLC纯化，即得标题所示化合物的白色固体。MS(M+1)： 393.2；1H NMR(δ，CDCl3)：9.77(m，1H)、9.26(dd，1H)、8.05(dd，1H)、7.64(d，1H)、 7.48(d，1H)、3.79(s，2H)、3.65(q，4H)、3.43(s，2H)、3.13(t，2H)、2.96(t，2H)、2.64-2.74 (m，1H)、2.30(q，4H)、1.64-2.06(m，6H)。
XXV.6-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶(方 案15)
化合物25
[00237]170℃微波加热2-氯-6-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5，6，7，8-四氢 -1，6-萘啶(80mg、0.23mmol)和吡咯烷(2.5mL)的混合物2小时。去除溶剂，将 剩余物隔在饱和NaHCO3溶液(10mL)和DCM(10mL)之间。分层，DCM(10ml) 萃取水相。合并萃取液，干燥，蒸发。再经PTLC纯化，即得标题所示化合物的淡黄 色油。MS(M+1)：384.3；1H NMR(δ，CDCl3)：7.07(d，1H)、6.16(d，1H)、3.62-3.69 (m，4H)、3.53(s，2H)、3.40-3.44(m，4H)、3.34(s，2H)、2.78-2.90(m，4H)、2.61-2.72(m， 1H)、2.27(q，4H)、1.63-2.04(m，10H)。
XXVI.2-氧基-6-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶(方案15)
化合物26
[00238]往环戊醇(99mg、1.15mmol)的DMF(5mL)溶液中加入NaH(溶在 矿物油中，60％、18.4mg、0.46mmol)，室温搅拌30分钟。再加入2-氯-6-[2-(4-环丁 基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶(80mg、0.23mmol)，100℃加热2小 时。去除溶剂，将剩余物隔在水(10mL)和DCM(10mL)之间。分层，DCM(10ml) 萃取水层。合并萃取液，干燥，蒸发。再经PTLC纯化，即得标题所示化合物的淡黄 色油。MS(M+1)：399.3；1H NMR(δ，CDCl3)：7.17(d，1H)、6.46(d，1H)、5.28(m，1H)、 3.64(q，4H)、3.58(s，2H)、3.36(s，2H)、2.80-2.88(m，4H)、2.63-2.73(m，1H)、2.28(q， 4H)、1.58-2.08(m，14H)。
XXVII.1-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-2-(7，8-二氢-5H-[1，6]萘啶-6-基)-乙酮(方案16)
化合物27
步骤1、制备6-苄基-5，6，7，8-四氢-[1，6]萘啶
[00239]往1，6-萘啶(2.09g、16.05mmol)的乙腈(50.0ml)溶液中加入苯甲溴 (3.30g、19.27mmol、1.2eq.)和NaI(50.0mg)，氮气中回流过夜。蒸去乙腈，用醚 (20ml)洗涤，真空干燥，得到季盐，然后溶解在MeOH(90ml)和水(30ml)的 混合物中。再在0℃加入硼氢化钠(2.28g、96.5mmol、约6.0eq.)，升温至室温，搅 拌过夜。蒸去有机溶剂，置于水(50ml)中，EtOAc萃取(50ml×3)。粗产物用硅胶 色谱(己烷/EtOAc 1:加4％ TEA)纯化，得到标题所示化合物。MS(+VE)m/z 225.1 (M++1)。
步骤2、制备5，6，7，8-四氢-[1，6]萘啶
[00240]将6-苄基-5，6，7，8-四氢-[1，6]萘啶(3.10g、13.82mmol)溶解在乙酸(40ml) 中。加入Pd-C(10％、500mg)，40-50个psi、55-60℃进行氢化反应10小时。滤除 固体催化剂，MeOH洗涤滤饼(20ml×2)。合并有机相，蒸发至干燥。再加入水(25.0 ml)，用饱和碳酸钠溶液碱化，EtOAc萃取(30ml×3)。合并有机相，硫酸钠干燥， 浓缩，得到标题所示化合物。.MS(+VE)m/z 135.1(M++1)。
步骤3、制备1-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-2-(7，8-二氢-5H-[1，6]萘啶-6-基)-乙酮
[00241]往搅拌中的5，6，7，8-四氢-[1，6]萘啶(134mg、1.0mmol)的乙腈(5.0ml) 溶液中加入2-氯-(4-环丁基-哌嗪)-乙酰胺(216mg、1.0mmol、1.0eq.)、K2CO3(376mg、 2.0mmol、2.0eq.)和NaI(30mg)，室温搅拌过夜。加水(10.0ml)终止反应，并蒸 去乙腈。DCM(10ml×3)萃取，合并有机相，用硫酸钠干燥并浓缩。再经PTLC(EtOAc /4％TEA/4％ EtOH)纯化，得到标题所示化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.40 (1H，dd)、7.30(1H，dd)、7.06(1H，dd)、3.70(2H，s)、3.63(4H，m)、3.38(2H，s)、3.04(2H， t)、2.89(2H，t)、2.67(1H，m)、2.27(4H，m)、1.60～2.06(6H，m)；MS(+VE)m/z 315.2(M+ +1)。
N-环丁基-6-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-甲酰胺(方案 16)
化合物28
步骤1、制备N-环丁基-1，6-萘啶-2-甲酰胺
[00242]将1，6-萘啶-2-甲酸(188mg、1.08mmol)、环丁基胺(114mg、1.6mmol)、 BOP(708mg、1.6mmol)和TEA(0.45ml、3.2mmol)加入DCM(15ml)，室温搅 拌过夜。真空去溶剂，将剩余物隔在水(20mL)和EtOAc(20mL)之间。分层，用 EtOAc(10ml)萃取水层EtOAc(10ml)。合并萃取液，盐水(10mL)洗涤，干燥， 蒸发。再经PTLC纯化，即得标题所示化合物的淡黄色油。MS(M+1)：228.2。
步骤2、制备{2-[(环丁基氨基)氨基羰基]-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基}乙酸叔丁酯
[00243]将N-环丁基-1，6-萘啶-2-甲酰胺(227mg、1mmol)、溴乙酸盐叔丁酯(234 mg、1.2mmol)的CH3CN(15mL)混合液回流过夜。真空去溶剂，再溶解在MeOH (20mL)中。加入NaBH4(181mg、4.8mmol)，回流4小时。真空去溶剂，将剩余 物隔在水(20mL)和EtOAc(20mL)之间。分层，用EtOAc(20ml)萃取水层。合 并萃取液，盐水(10mL)洗涤，干燥，蒸发。再经快速柱纯化，得到标题所示化合物 的淡黄色油。MS(M+1)：346.2。
步骤3、制备{2-[(环丁基氨基)氨基羰基]-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基}乙酸盐酸
[00244]将步骤2得到的油溶解在二噁烷(5mL)中。加入4N HCl的二噁烷(5 ml、20mmol)溶液，室温搅拌过夜。去除溶剂，用醚洗涤，得到标题所示化合物的白 色固体。MS(M+1)：290.1。
步骤4、制备N-环丁基-6-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2- 甲酰胺
[00245]将DCM(5ml)中的{2-[(环丁基氨基)氨基羰基]-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)- 基}乙酸盐酸(37mg、0.11mmol)、1-环丁基哌嗪(19mg、0.133mmol)、BOP(59mg、 0.133mmol)和TEA(0.075ml、0.532mmol)的混合物室温搅拌过夜。真空去溶剂， 剩余物隔在水(10mL)和EtOAc(10mL)之间。分层，用EtOAc(10ml)萃取水层。 合并萃取液，盐水(10mL)洗涤，干燥，蒸发。再经PTLC纯化，即得标题所示化合 物的淡黄色油。MS(M+1)：412.4；1H NMR(δ，CDCl3)：8.11(d，1H)、7.94(d，1H)、 7.43(d，1H)、4.53-4.61(m，1H)、3.75(s，2H)、3.58-3.66(m，4H)、3.45(t，2H)、3.40(s，2H)、 3.04(t，2H)、2.92(t，2H)、2.63-2.76(m，1H)、2.36-2.46(m，2H)、2.25-2.32(m，6H)、 1.63-2.06(m，6H)。
7-[2-(4-环丁基-3-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯(方案 16)
化合物29
步骤1、制备4-甲酸基吡啶-3-基氨酸甲酸叔丁酯
[00246]-78℃往吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(2.98g、15.34mmol)的THF(60mL) 溶液中逐滴加入t-BuLi(1.7N、21.65mL、36.8mmol)，同时内部温度维持在-70℃以 下。然后升温至-20℃，2小时。再逐滴加入哌啶-1-甲醛(5.11mL、46.02mmol)，-20 ℃过夜搅拌至室温。加入饱和NH4Cl溶液(30mL)，分层。EtOAc(45ml)萃取水层， 合并萃取液，干燥，蒸发。再经己烷/EtOAc(4：1)快速柱纯化，得到标题所示化合 物的白色固体。MS(M+1)：223.1。
步骤2、制备1，7-萘啶-3-甲酸乙酯
[00247]CHCl3(30mL)中的4-甲酸基吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.7g、7.65 mmol)、3-乙氧基丙烯酸乙酯(1.27g、8.8mmol)和TFA(5.9mL、76.5mmol)混合 物回流加热4小时。冷却，真空去溶剂。剩余物溶解在EtOAc(30mL)中，饱和NaHCO3 溶液(20mL)洗涤。有机层干燥并蒸发。再经己烷/EtOAc(2:1)快速柱纯化，得到 标题所示化合物的白色固体。MS(M+1)：203.1。
步骤3、制备7-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯
[00248]将CH3CN(15mL)中的1，7-萘啶-3-甲酸乙酯(905mg、4.476mmol) 和溴乙酸盐叔丁酯(1.0g、5.15mmol)混合物回流过夜。真空去溶剂，再溶解在MeOH (20mL)中，加入NaBH4(677mg、17.9mmol)，回流4小时。真空去溶剂，将剩余 物隔在水(30mL)和EtOAc(30mL)之间。分层，用EtOAc(20ml)萃取水层。合 并萃取液，盐水洗涤(20mL)，干燥，蒸发。再经快速柱纯化，得到标题所示化合物 的淡黄色油。MS(M+1)：321.2。
步骤4、制备[3-(乙氧基羰基)-5，8-二氢-1，7-萘啶-7(6H)-基]乙酸盐酸
[00249]往7-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯(657mg、 2.05mmol)的二噁烷(10mL)溶液中加入4N HCl的二噁烷(5ml、20mmol)溶液， 室温搅拌过夜。去除溶液，用醚洗涤，得到标题所示化合物的白色固体。MS(M+1)： 265.1。
步骤5、制备7-[2-(4-环丁基-3-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶-3-甲 酸乙酯
[00250]将DCM(5ml)中的[3-(乙氧基羰基)-5，8-二氢-1，7-萘啶-7(6H)-基]乙酸盐 酸(40mg、0.134mmol)、1-环丁基-2-甲基哌嗪(26mg、0.168mmol)、BOP(74mg、 0.168mmol)和TEA(0.075ml、0.54mmol)的混合物室温搅拌过夜。真空去溶剂， 将剩余物隔在水(10mL)和EtOAc(10mL)之间。分层，用EtOAc(10ml)萃取水 层。合并萃取液，盐水(10mL)洗涤，干燥，蒸发。再经PTLC纯化，即得标题所示 化合物的淡黄色油。MS(M+1)：401.3；1H NMR(δ，CDCl3)：8.95(d，1H)、8.02(d，1H)、 4.38(q，2H)、3.84(s，2H)、3.53-3.75(m，4H)、3.26-3.43(m，4H)、2.59-3.07(m，6H)、 1.58-2.26(m，6H)、1.39(t，3H)、0.97-1.03(m，3H)。
N-甲基-7-[2-(4-环丁基-3-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶-3-甲酰胺 (方案16)
化合物30
[00251]将7-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶-3-甲酸乙 酯(30mg、0.75mmol)加到40％ MeNH2水溶液(3ml)中，100℃加热过夜。去除 溶剂，经PTLC纯化，即得标题所示化合物的淡黄色油。MS(M+1)：386.3；1H NMR (δ，CDCl3)：8.68(d，1H)、7.86(d，1H)、6.17(宽，1H)、3.83(s，2H)、3.49-3.75(m，4H)、 3.25-3.42(m，4H)、3.03(d，3H)、2.50-2.95(m，6H)、1.58-2.17(m，6H)、0.95-1.01(m，3H)。
XXXI.6-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-b]吡嗪(方案 17)
化合物31
步骤1、制备吡啶并[3，4-b]吡嗪-6(5H)-甲酸乙酯
[00252]将吡啶并[3，4-b]吡嗪(20.0g、153mmol)的无水THF(250mL)溶液冷 却至-25℃。逐滴加入氯甲酸乙酯(17.5ml、183mmol)的THF(46mL)溶液。-25 ℃搅拌1小时，然后逐滴加入LiBH4(2.0M、23mL、46mmol)，搅拌1小时。加入 1N NaOH(100mL)终止反应，用Et2O萃取(3×100mL)。合并有机萃取液，干燥， 蒸发。粗产物用硅胶柱色谱纯化，其中用己烷/EtOAc(3:2)洗提，得到标题所示化合 物。MS(+VE)m/z 206.14(M++1)。
步骤2、制备7，8-二氢吡啶并[3，4-b]吡嗪-6(5H)-甲酸乙酯
[00253]往吡啶并[3，4-b]吡嗪-6(5H)-甲酸乙酯(149mg、0.726mmol)的EtOAc (25mL)溶液中加入10％ Pd/C(100mg)。30个psi下过夜进行氢化反应。通过C 盐过滤，真空去溶剂，得到标题所示化合物。MS(+VE)m/z 208.16(M++1)。
步骤3、制备5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-b]吡嗪
[00254]往7，8-二氢吡啶并[3，4-b]吡嗪-6(5H)-甲酸乙酯(150mg、0.724mmol)的 MeOH(20mL)/H2O(2mL)溶液中加入KOH(500mg、8.91mmol)。室温搅拌过 夜，65℃搅拌4小时。冷却，加入盐水(50mL)。DCM萃取(3×100mL)。合并有 机萃取液，干燥，蒸发，得到标题所示化合物。.MS(+VE)m/z 136.20(M++1)。
步骤4、制备6-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5，6，7，8-四氢吡啶-[3，4-b]吡嗪
[00255]往5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-b]吡嗪(70mg、0.518mmol)、NaI(50mg、 0.333mmol)和K2CO3(200mg、1.45mmol)的乙腈悬浮液中加入2-氯-1-(4-环丁基- 哌嗪-1-基)-乙酮(112mg、0.518mmol)，室温搅拌过夜。用DCM(20mL)稀释，通 过C盐过滤。蒸发滤液，再经硅胶色谱纯化，其中用EtOAc/MeOH/NEt3(95:5:5)洗 提，即得标题所示化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.35(2H，dd)、3.85(2H，s)、 3.70-3.66(m，4H)、3.46(2H，s)、3.09(2H，t)、2.96(2H，t)、2.75(1H，m)、2.37-2.34(4H， m)、2.09-1.67(m，6H)；MS(+VE)m/z 316.21(M++1)。
XXXII.6-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2-吗啉-4-基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-b] 吡嗪(方案17)
化合物32
步骤1、制备2-氯-7，8-二氢吡啶并[3，4-b]吡嗪-6(5H)-甲酸乙酯
[00256]往7，8-二氢吡啶并[3，4-b]吡嗪-6(5H)-甲酸乙酯(421mg、2.03mmol)的 无水DCM(10mL)溶液中加入mCPBA(520mg、3.01mmol)，室温搅拌3小时。往 溶液中通入氨气，5分钟，并搅拌1小时。滤除沉淀，DCM洗涤，蒸发滤液，得到粗 产物N-氧化物(453mg、2.03mmol)，再溶解在POCl3(8mL)中，100℃加热3小时。 冷却，减压去除多余的POCl3。将剩余物隔在EtOAc(20mL)和饱和NaHCO3水溶液 20mL)之间。用EtOAc萃取(3×20mL)，合并有机萃取液，干燥，蒸发。再经PTLC 纯化，其中用己烷/乙酮(3:1)洗提，得到两个区域异构体。标题所示化合物是其中 极性较小的那个区域异构体。MS(+VE)m/z 242.17(M++1)。
步骤2、制备2-吗啉-4-基-7，8-二氢吡啶并[3，4-b]吡嗪-6(5H)-甲酸乙酯
[00257]将2-氯-7，8-二氢吡啶并[3，4-b]吡嗪-6(5H)-甲酸盐(102mg、0.422mmol) 溶解在吗啉(2mL)中。微波反应器内160℃加热1小时。冷却，减压浓缩。加入甲 苯(10mL)，再浓缩。将粗制剩余物隔在DCM(50mL)与包含盐水(25mL)和1N NaOH(25mL)的混合物之间。DCM萃取水相(3×50mL)。合并有机萃取液，干燥， 蒸发，得到标题所示化合物。MS(+VE)m/z 293.21(M++1)。
步骤3、制备2-吗啉-4-基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-b]吡嗪
[00258]将2-吗啉-4-基-7，8-二氢吡啶并[3，4-b]吡嗪-6(5H)-甲酸乙酯(105mg、0.359 mmol)溶解在MeOH(5mL)和H2O(5mL)中。加入KOH(1.00g、17.9mmol)， 50℃搅拌过夜。冷却，将混合物隔在盐水(50mL)和DCM(50mL)之间。DCM萃 取(2×50mL)，合并有机萃取液，干燥，蒸发，得到标题所示化合物。MS(+VE)m/z 221.21(M++1)。
步骤4、制备6-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2-吗啉-4-基-5，6，7，8-四氢吡啶并 [3，4-b]吡嗪
[00259]往2-吗啉-4-基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-b]吡嗪(60mg、0.27mmol)的乙 腈(5mL)溶液中加入NaI(50mg、0.333mmol)、K2CO3(200mg、1.45mmol)和 2-氯-1-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-乙酮(100mg、0.463mmol)，室温搅拌过夜。用DCM(25 mL)稀释，然后通过C盐过滤。滤液浓缩后，经PTLC纯化，其中用EtOAc/MeOH/NEt3 (90:10:10)洗提，即得标题所示化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.90(1H，s)、 3.85(2H，m)、3.72(4H，m)、3.63-3.60(4H，m)、3.50(2H，t)、3.40(2H，s)、2.92-2.87(3H， m)、2.74-2.69(2H，m)、2.51(2H，t)、2.34-2.26(4H，m)、2.09-1.67(m，6H)；MS(+VE)m/z 401.26(M++1)。
XXXIII.7-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-3-吗啉-4-基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-c] 哒嗪(方案18)
化合物33
步骤1、制备1-苄基-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-氧代哌啶-4-甲酸苯甲酯
[00260]往冷(0℃)的1-苄基-3-哌啶酮-4-甲酸苯甲酯(24.9g、77mmol)的二 噁烷(120mL)溶液中逐步加入NaH(3.7g、92.5mmol、1.2eq.)。离开冷浴，50℃ 搅拌1小时。冷却到0℃，加入溴乙酸乙酯(14.1g、84.4mmol、1.1eq)。室温搅拌过 夜。加水(100.0ml)终止反应，用EtOAc(100ml×2)萃取。合并有机相，硫酸钠干 燥，减压去溶剂，再经硅胶色谱纯化，其中用己烷/EtOAc(2:1)洗提，得到标题所示 化合物。
步骤2、制备(1-苄基-3-氧代哌啶-4-基)乙酸乙酯
[00261]将EtOAc(50ml)中的1-苄基-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-氧代哌啶-4- 甲酸苯甲酯(18.5g、45.2mmol)和10％钯碳(1.5g)混合物在15psi下进行氢化反 应2小时。通过C盐过滤，EtOAc(100ml)洗涤。合并滤液，真空浓缩，得到标题 所示化合物。
步骤3、制备7-苄基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3.4-c]哒嗪-3-醇
[00262]将EtOH(50mL)中的(1-苄基-3-氧代哌啶-4-基)乙酸乙酯(11.4g、41.4 mmol)和肼单水合物(3.1g、62mmol)混合物在80℃搅拌1小时。冷却，真空浓缩， 得到白色固体。然后溶解在乙酸(120mL)中，85℃加热。逐滴加入溴(6.62g、41.4 mmol)，再加热30分钟。真空去溶剂，加入NaHCO3溶液至pH～8，加入过程中同时 搅拌。所得固体过滤，空气中干燥，即得标题所示化合物。
步骤4、制备7-苄基-3-氯-5，6，7，8-四氢吡啶并[3.4-c]哒嗪
[00263]往7-苄基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3.4-c]哒嗪-3-醇(7g、29.1mmol)的甲苯 (50ml)浆中加入POCl3(7ml)。85℃加热3小时。冷却至0℃，饱和NaHCO3溶液 中和。用EtOAc萃取(100ml×2)，合并有机相，硫酸钠干燥，减压去溶剂。再经硅 胶色谱(EtOAc/4％ TEA)纯化，即得标题所示化合物。
步骤5、制备3-氯-5，6，7，8-四氢吡啶并[3.4-c]哒嗪
[00264]将7-苄基-3-氯-5，6，7，8-四氢吡啶并[3.4-c]哒嗪(1.3g、5.0mmol)和氯甲 酸1-氯乙酯(0.86g、10.0mmol)混合物加到二氯乙烷(30ml)中，回流温度加热过 夜。真空去溶剂，加入MeOH(30ml)。回流30分钟，真空去溶剂，得到标题所示化 合物，作为盐酸盐，在下一步骤中使用，不再纯化。
步骤6、制备7-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-3-氯-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-c]哒嗪
[00265]往搅拌中的3-氯-5，6，7，8-四氢吡啶并[3.4-c]哒嗪盐酸盐(0.9g)的乙腈 (10.0ml)溶液中2-氯-(4-环丁基-哌嗪)-乙酰胺(1g)、K2CO3(1.6g)和NaI(50mg)， 室温搅拌过夜。加水(10.0ml)终止反应并蒸去乙腈。DCM萃取(20ml×3)，合并有 机相，硫酸钠干燥，减压去溶剂。再经硅胶色谱(EtOAc/4％ TEA)纯化，得到标题所 示化合物。
步骤7、制备7-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-3-吗啉-4-基-5，6，7，8-四氢吡啶并 [3，4-c]哒嗪
[00266]将7-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-3-氯-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-c] 哒嗪(0.2g)的吗啉(5ml)溶液在微波中200℃加热2小时。真空去除多余的吗啉。 PTLC(EtOAc/4％ TEA)纯化，得到标题所示化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 6.60 (1H，s)、3.86(2H，s)、3.82(4H，t)、3.50～3.70(8H，m)、3.40(2H，s)、2.62-2.84(5H，m)、 2.24-2.32(4H，m)、1.60-2.06(6H，m)；MS(+VE)m/z 401.2(M++1)。
XXXIV.7-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-3-嘧啶-5-基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-c] 哒嗪
化合物34
[00267]将7-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-3-氯-5，6，7，8-四氢吡啶-[3，4-c]哒 嗪(22mg、0.06mmol)、5-嘧啶硼酸(12mg、0.09mmol)、Pd(PPh)4(5.5mg)和Na2CO3 28mg、0.18mmol)加到DME(3mL)和水(1mL)中，80℃加热过夜。加水，用 DCM萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空去溶剂，再经PTLC(EA中含4％TEA) 纯化，即得标题所示化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 9.40(2H，s)、9.36(1H，s)、 7.64(1H，s)、4.18(2H，s)、3.84(4H，m)、3.48(2H，s)、3.84～3.16(4H，m)、2.56-2.64(1H， m)、2.04-2.20(4H，m)、1.60-1.98(6H，m)；MS(+VE)m/z 394.2(M++1)。
XXXV.2-溴-5-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶 (方案19)
化合物35
步骤1、制备4-吡咯烷-1-基-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
[00268]将环己烷(30mL)中的Boc-4-哌啶酮(5.5g、27.6mmol)、吡咯烷(2.42 ml、29mmol)和PTSA(30mg)混合物用Dean-Stark分离器(Dean-Stark Trap)回流 过夜至水分去除。冷却至室温，真空去溶剂，得到浓稠的油，在下一步骤中使用，不 再纯化。
步骤2、制备2-氨基-6，7-二氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
[00269]将步骤1中得到的油溶解在无水MeOH(7.5mL)中，加入氨基腈(1.16 g、27.6mmol)的MeOH(1mL)溶液，再加入硫(885mg、27.6mmol)(分几次加)， 室温搅拌2小时，过滤。冷MeOH(2mL)洗涤，干燥，得到标题所示化合物的白色 固体。MS(M+1)：256.1。
步骤3、制备2-溴-6，7-二氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
[00270]往搅拌中的CuBr2(4.6g、20.58mmol)的DMF(12mL)悬浮液中加入 硝酸叔丁酯(3.06mL、25.73mmol)。逐渐加热到50℃，再小心地分几次少量加入2- 氨基-6，7-二氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(4.38g、17.15mmol)，同时内 部温度维持在60℃以下。55℃加热2小时，冷却至室温。加水(100ml)和EtOAc(100 mL)，过滤。分层，用EtOAc(100mL)萃取水层。合并萃取液，用水(100mL)洗 涤，干燥，蒸发。再经己烷/EtOAc(5:1)快速柱纯化，得到标题所示化合物的黄色固 体。MS(M+1)：319.0。
步骤4、制备2-溴-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶盐酸
[00271]往2-溴-6，7-二氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(4.01g、12.56 mmol)的二噁烷(20ml)溶液中加入4N HCl的二噁烷(20mL、80mmol)溶液，室 温搅拌过夜。去除溶剂，用醚洗涤，得到白色固体。MS(M+1)：218.9。
步骤5、制备2-溴-5-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c] 吡啶
[00272]将2-溴-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶盐酸(3.03g、11.86mmol)、 1-(氯乙酰基)-4-环丁基哌嗪(2.57g、11.86mmol)、K2CO3(4.91g、35.58mmol)和 KI(166mg、1mmol)加到CH3CN(20ml)中，室温搅拌过夜。真空去溶剂，将剩 余物隔在水(20mL)和EtOAc(20mL)之间。分层，用EtOAc(3×30mL)萃取水 层。合并萃取液，盐水(50mL)洗涤，干燥，蒸发。再经用DCM/MeOH/NH4OH (100:5:0.5)洗提的快速柱纯化，即得标题所示化合物的淡黄色固体。MS(M+1)： 398.9；1H NMR(δ，CDCl3)：3.72(s，2H)、3.56-3.65(m，4H)、3.41(s，2H)、2.81-2.95(m， 4H)、2.67-2.76(m，1H)、2.27-2.32(m，4H)、1.65-2.08(m，6H)。
XXXVI.5-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2-[3-(甲基磺酰基)苯基]-4，5，6，7-四氢 [1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶(方案19)
化合物36
[00273]向DME(4mL)和水(1mL)中加入2-溴-5-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2- 氧代乙基]-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶(40mg、0.1mmol)、3-甲基磺酰基-苯基 硼酸(40mg、0.2mmol)、Na2CO3(42mg、0.4mmol)和Pd(PPh3)4(12mg、0.01mmol)， 氩气除气，密闭管内110℃加热过夜。冷却，分层。用EtOAc(4ml)萃取水层，合并 萃取液，干燥，蒸发。再经PTLC纯化，即得标题所示化合物的白色固体。MS(M+1)： 475.0；1H NMR(δ，CDCl3)：8.44(t，1H)、8.15(td，1H)、7.94(td，1H)、7.62(t，1H)、3.86 (s，2H)、3.65(q，4H)、3.46(d，2H)、3.09(s，2H)、2.97(s，3H)、2.68-2.78(m，1H)、2.33 (q，4H)、1.62-2.07(m，6H)。
XXXVII.2-乙酰基-5-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并 [5，4-c]吡啶(方案19)
化合物37
[00274]用氩气将含在甲苯(15mL)的2-溴-5-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙 基]-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶(300mg、0.75mmol)、三丁基(1-乙氧基-乙烯 基)锡(361mg、1mmol)和Pd(PPh3)4(92mg、0.08mmol)的混合物除气，密闭管内 110℃加热过夜。冷却，加入饱和KF溶液(10mL)，室温搅拌30分钟，分层。用EtOAc (15ml)萃取水相，合并萃取液，干燥，蒸发。再经PTLC纯化，得到标题所示化合 物的白色固体。MS(M+1)：363.0；1H NMR(δ，CDCl3)：3.88(s，2H)、3.52-3.62(m，4H)、 3.41(s，2H)、2.99(s，4H)、2.62-2.77(m，4H)、2.29(q，4H)、1.66-2.08(m，6H)。
XXXVIII.2-氰基-5-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并 [5，4-c]吡啶(方案19)
化合物38
[00275]将含在DMF(4mL)中的2-溴-5-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙 基]-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶(40mg、0.1mmol)、Zn(CN)2(15mg、0.2mmol)、 Pd2(dba)3(5mg、0.005mmol)和dppf(6mg、0.01mmol)用氩气除气，在密闭管内 110℃加热过夜。冷却，真空去溶剂。将剩余物隔在水(3mL)和EtOAc(3mL)之 间。用EtOAc(4ml)萃取水相，合并萃取液，干燥，蒸发。再经PTLC纯化，得到 标题所示化合物的淡黄色固体。MS(M+1)：346.0；1H NMR(δ，CDCl3)：3.92(s，2H)、 3.55-3.67(m，4H)、3.45(s，2H)、3.00(s，4H)、2.66-2.77(m，1H)、2.31(s，4H)、1.63-2.08 (m，6H)。
XXXIX.5-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2-哒嗪-3-基-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并 [5，4-c]吡啶(方案19)
化合物39
[00276]将含在甲苯(15mL)的2-溴-5-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙 基]-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶(300mg、0.75mmol)、3-(三丁基甲锡烷基)哒 嗪(369mg、1mmol)和Pd(PPh3)4(92mg、0.08mmol)的混合物用氩气除气，在密 闭管内110℃加热过夜。冷却后，再加入饱和KF溶液(10mL)，室温搅拌30分钟， 分层。用EtOAc(15ml)萃取水层，合并萃取液，干燥，蒸发。再经PTLC纯化，即 得标题所示化合物的白色固体。MS(M+1)：399.2；1H NMR(δ，CDCl3)：9.63-9.64(m， 1H)、9.23(dd，1H)、7.84(dd，1H)、3.90(s，2H)、3.62(td，4H)、3.45(s，2H)、3.00(s，4H)、 2.64-2.74(m，1H)、2.29(t，4H)、1.64-2.06(m，6H)。
XL.5-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2-甲硫基-4，5，6，7-四氢[1，3]噁唑并[5，4-c]吡 啶(方案20)
化合物40
步骤1、制备5-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2-甲硫基-噁唑并[5，4-c]吡啶-5-季铵 碘化物
[00277]将含有2-(甲硫基)[1，3]噁唑并[5，4-c]吡啶(231mg、1.39mmol)、1-(氯乙 酰基)-4-环丁基哌嗪(301mg、1.39mmol)和KI(230mg、1.39mmol)的CH3CN(15 mL)回流加热过夜。去除溶剂，所得桔色固体中加入EtOAc(20mL)，搅拌30分钟。 过滤，用EtOAc(10mL)洗涤过滤后的固体，然后干燥。所得桔色固体在下一步骤中 使用，不再纯化。MS(M+)：347.2
步骤2、制备5-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2-甲硫基-4，5，6，7-四氢[1，3]噁唑并 [5，4-c]吡啶
[00278]将步骤1中得到的固体溶解在MeOH中，然后加入NaBH4(210mg、5.56 mmol)，回流加热4小时，冷却至室温。真空去溶剂，将剩余物隔在水(6mL)和EtOAc (6mL)之间。分层，用EtOAc(6ml)萃取水层。合并萃取液，盐水洗涤(5ml)， 干燥，蒸发。再经PTLC纯化，即得标题所示化合物的淡黄色油。MS(M+1)：351.0； 1H NMR(δ，CDCl3)：3.55-3.65(m，6H)、3.40(s，2H)、2.87(t，2H)、2.65-2.76(m，1H)、 2.54-2.62(m，5H)、2.28(t，4H)、1.64-2.06(m，6H)。
XLI.1-(6-氯哒嗪-3-基)-5-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑 并[4，3-c]吡啶(方案21)
化合物41
步骤1、制备1-(6-氯哒嗪-3-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
[00279]往3-[(二甲基氨基)亚甲基]-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.02g、7.94mmol) 的EtOH(20mL)溶液中加入3-肼-6-氯哒嗪(1.15g、7.96mmol)，室温搅拌过夜。 真空抽除溶剂，将剩余物隔在EtOAc(60mL)和水(40mL)之间。分层，盐水(20 mL)洗涤有机层，干燥，蒸发。再经己烷/EtOAc(3:1)洗提的快速柱纯化，得到标 题所示化合物的白色固体。MS(M+1)：336.1。
步骤2、制备1-(6-氯哒嗪-3-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶盐酸
[00280]往1-(6-氯哒嗪-3-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯 (2.14g、6.4mmol)的二噁烷(20ml)溶液中加入含4N HCl的二噁烷(20mL、80 mmol)，室温搅拌过夜。去除溶剂，用醚洗涤，得到标题所示化合物的白色固体。MS (M+1)：236.1。
步骤3、制备1-(6-氯哒嗪-3-基)-5-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-4，5，6，7-四氢-1H- 吡唑并[4，3-c]吡啶
[00281]将CH3CN(20mL)中的1-(6-氯哒嗪-3-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c] 吡啶盐酸(1.05g、3.86mmol)、1-(氯乙酰基)-4-环丁基哌嗪(840mg、3.86mmol)、 K2CO3(2.11g、15.4mmol)和KI(66mg、0.4mmol)的混合物室温搅拌过夜。真空 去溶剂，将剩余物隔在水(20mL)和EtOAc(20mL)之间。分层，用EtOAc萃取水 层(3×20mL)。合并萃取液，盐水洗涤(30mL)，干燥，蒸发。得到的油再经用 DCM/MeOH/NH4OH(100:5:0.5)洗涤的快速柱纯化，得到标题所示化合物的淡黄色 固体。1H NMR(δ，CDCl3)：8.16(d，1H)、7.57(d，1H)、7.51(s，1H)、3.58-3.62(m，6H)、 3.40(s，2H)、3.35(t，2H)、2.86(t，2H)、2.62-2.72(m，1H)、2.27(q，4H)、1.62-2.02(m，6H)。 MS(M+1)：416.2。
XLII.5-[(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2-(6-甲基哒嗪-3-基)-4，5，6，7四氢-2H-吡唑 并[4，3-c]吡啶(方案21)
化合物42
步骤1、制备1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
[00282]往3-[(二甲基氨基)亚甲基]-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(63.6g、250mmol) 的EtOH(200mL)中加入肼(9.6mL、305mmol)，回流加热2小时。真空除溶剂， 用5％MeOH的DCM溶液洗提的快速柱纯化，得到标题所示化合物的白色固体。MS (M+1)：224.1。
步骤2、制备2-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
[00283]将含有1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(3.72g、16.67 mmol)、3-氯-6-甲基哒嗪(3.2g、24.92mmol)、Pd2(dba)3(760mg、0.83mmol)、tBuXPhos (705mg、1.66mmol)和tBuONa(1.99g、20.77mmol)的混合物的甲苯(90mL)用 氩气除气后，在密闭管内120℃加热过夜。加入EtOAc(200mL)和水(250mL)，分 层。先后用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤有机层，干燥，蒸发。再经用己烷/EtOAc (2:1)洗提的快速柱纯化，得到含两种区域异构体的白色固体，将来自己烷/EtOAc (1:1)的固体重结晶，即得标题所示化合物的白色针状晶体。MS(M+1)：316.2。
步骤3、制备2-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶盐酸
[00284]往2-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯 (2.38g、7.55mmol)的二噁烷(20ml)溶液中加入含4N HCl的二噁烷(20mL、80 mmol)，室温搅拌过夜。去除溶剂，用醚洗涤，得到标题所示化合物的白色固体。MS (M+1)：216.2。
步骤4、制备5-[(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2-(6-甲基哒嗪-3-基)-4，5，6，7-四氢-2H- 吡唑并[4，3-c]吡啶
[00285]将含有2-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶盐酸(920 mg、3.65mmol)、1-(氯乙酰基)-4-环丁基哌嗪(791mg、3.65mmol)、K2CO3(2.52g、 18.3mmol)和KI(66mg、0.4mmol)的CH3CN(20ml)在室温下搅拌过夜。真空去 溶剂，将剩余物隔在水(20mL)和EtOAc(20mL)之间。分层，用EtOAc萃取水层 (3×20mL)。合并萃取液，盐水(30mL)洗涤，干燥，蒸发。再经用DCM/MeOH/NH4OH (100:5:0.5)洗提的快速柱纯化，即得标题所示化合物的淡黄色固体。1H NMR(δ， CDCl3)：8.43(s，1H)、8.01(d，1H)、7.41(d.1H)、3.64-3.67(m，6H)、3.40(s，2H)、 2.88(s，4H)、2.66-2.72(m，4H)、2.29(q，4H)、1.59-2.05(m，6H)。MS(M+1)：396.2。
XLIII.5-[(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2-环戊基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[4，3-c] 吡啶(方案21)
化合物43
步骤1、制备2-环亚戊基肼甲酸叔丁酯
[00286]将含有环戊烷酮(4.0g、47.5mmol)和肼甲酸叔丁酯(6.28g、47.5mmol) 混合物的MeOH(100mL)在室温下搅拌2小时。真空去溶剂，得到标题所示化合物 的白色固体，在下一步骤中使用，不再纯化。MS(M+1)：199.1。
步骤2、制备2-环戊基肼甲酸叔丁酯
[00287]将步骤1中得到的白色固体(4.74g、23.9mmol)溶解在水(30mL)和 HOAc(30mL)中，分几次，每次少量地加入NaCNBH3(1.5g、23.9mmol)，持续 30分钟以上。室温搅拌2小时，加入5N NaOH，至pH～8。加入DCM(100mL)， 用DCM(100mL)萃取水层。合并萃取液，盐水洗涤(80mL)，干燥，蒸发，得到 标题所示化合物的白色固体，在下一步骤中直接使用，不再纯化。MS(M+1)：201.1。
步骤3、制备环戊基肼盐酸
[00288]往2-环戊基肼甲酸叔丁酯(2.01g、10mmol)的二噁烷(20mL)溶液 中加入含4N HCl的二噁烷(20mL)，室温搅拌过夜。真空去溶剂，用醚洗涤(40mL)， 得到标题所示化合物的白色固体，在下一步骤中直接使用，不再纯化。MS(M+1)： 101.1。
步骤4、制备4-(环戊基腙)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[00289]将含有环戊基肼盐酸(1.07g、7.83mmol)、Boc-4-哌啶酮(1.57g、7.86 mmol)和K2CO3(2.2g、16mmol)的EtOH(20mL)回流加热3小时。过滤，滤液 浓缩，得到标题所示化合物的油，在下一步骤中直接使用，不再纯化。MS(M+1)： 282.2。
步骤5、制备2-环戊基-2，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
[00290]将步骤4中得到的油溶解在Bredereck试剂中(8ml)，120℃加热过夜。 高压去除多余溶剂，将油隔在EtOAc(30mL)和水(25mL)之间。分层，用EtOAc (20mL)萃取水层。合并萃取液，盐水(20mL)洗涤，干燥，蒸发。再经用己烷/EtOAc (2:1)洗提的快速柱纯化，得到标题所示化合物的白色固体。MS(M+1)：292.2。
步骤6、制备2-环戊基-2，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶盐酸
[00291]往2-环戊基-2，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(720g、2.47 mmol)的二噁烷(5mL)溶液中加入含4N HCl的二噁烷(5mL、20mmol)，室温搅 拌过夜。去除溶剂，用醚洗涤，得到标题所示化合物的白色固体。MS(M+1)：192.1。
步骤7、制备5-[(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2-环戊基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并 [4，3-c]吡啶
[00292]将含有2-环戊基-2，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶盐酸(143mg、0.63 mmol)、1-(氯乙酰基)-4-环丁基哌嗪(136mg、0.63mmol)、K2CO3(348mg、2.52mmol) 和KI(10mg、0.06mmol)的CH3CN(10ml)在室温下搅拌过夜。真空去溶剂，将 剩余物隔在水(10mL)和EtOAc(10mL)之间。分层，用EtOAc萃取水层(3×10mL)。 合并萃取液，盐水洗涤(20mL)，干燥，蒸发。再经用DCM/MeOH/NH4OH(100:5:0.5) 洗提的快速柱纯化，得到标题所示化合物的淡黄色固体。MS(M+1)：372.3；1H NMR (δ，CDCl3)：7.10(s，1H)、4.51-4.60(m，1H)、3.64(q，4H)、3.54(s，2H)、3.36(s，2H)、 2.77-2.83(m，4H)、2.64-2.74(m，1H)、2.25-2.32(m，4H)、1.62-2.62(m，14H)。
XLIV.1-(4-{7-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基} 苯基)乙酮(方案24)
化合物44
步骤1、制备5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪
[00293]本化合物基本上按照PCT国际申请(公布号：WO 03/004498)所述方法 合成。
步骤2、制备5，6-二氢咪唑并[1.2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯
[00294]将5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪(1g、6.2mmol)溶解在DCM(10mL) 中。往该溶液中加入TEA(0.75g、7.42mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.63g、7.4mmol)， 室温下搅拌过夜。蒸除溶剂，再经用含5％MeOH的DCM洗提的柱纯化，即得标题所 示化合物。1H NMR(CDCl3)δ 7.01(d，1H)、6.83(d，1H)、4.67(s，2H)、3.97(t，2H)、3.82 (t，2H)、1.45(s，9H)。
步骤3、制备3-溴-5，6-二氢咪唑并[1.2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯
[00295]将含有5，6-二氢咪唑并[1.2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯(2.23g、10mmol) 和NBS(1.78g、10mmol)的苯(10mL)回流加热1小时。蒸去溶剂，用含5％ MeOH 的DCM洗提的柱纯化，即得标题所示化合物。1H NMR(CDCl3)δ 6.98(s，1H)、4.65(s， 2H)、3.86(s，4H)、1.47(s，9H)。
步骤4、制备3-溴-5，6，7，8-二氢咪唑并[1.2-a]吡嗪
[00296]将3-溴-5，6-二氢咪唑并[1.2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯(2.1g、7mmol) 溶解在含4N HCl的二噁烷(10mL)中。50℃搅拌3小时，去除溶剂，得到标题所示 化合物，作为二盐酸盐。
步骤5、制备3-溴-7-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5，6，7，8-二氢咪唑并[1.2-a]吡嗪
[00297]将含有3-溴-5，6，7，8-二氢咪唑并[1.2-a]吡嗪二盐酸(0.83g、3.0mmol)、 2-氯-1-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-乙酮(0.65g、3.0mmol)、K2CO3(1.46g、11mmol)和 NaI(0.45g、3.0mmol)的乙腈室温搅拌过夜。蒸去溶剂，加水。用DCM萃取，合并 有机层，干燥(MgSO4)，真空去溶剂，再经PTLC(DCM中含5％ MeOH)纯化，得 到标题所示化合物。1H NMR(CDCl3)δ 6.94(s，1H)、3.87-3.57(m，6H)、3.41(s，2H)、 2.99(m，4H)，2.72(m，1H)、2.30(m，4H)、2.04(m，2H)、1.88(m，2H)、1.68(m，2H)。
步骤6、制备1-(4-{7-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡 嗪-3-基}苯基)乙酮
[00298]将DME(3mL)和水(1mL)中所含的3-溴-7-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2- 氧代乙基]-5，6，7，8-二氢咪唑并[1.2-a]吡嗪(37mg、0.1mmol)、乙酰基苯基硼酸(24mg、 0.15mmol)、Pd(PPh)4(5.5mg)和Na2CO3在80℃加热过夜。加水，用DCM萃取。 合并有机层，干燥(MgSO4)，真空去溶剂，再经PTLC(DCM中含5％ MeOH)纯化， 得到标题所示化合物。1H NMR(CDCl3)δ 7.99(d，2H)、7.48(d，2H)、7.19(s，1H)、3.91 (s，2H)、3.65-3.54(m，4H)、3.45(s，2H)、2.99(m，4H)、2.72(m，1H)、2.61(s，3H)、2.30 (m，4H)、2.04(m，2H)、1.88(m，2H)、1.68(m，2H)。
XLV.1-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-2-(2-嘧啶-5-基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-乙 酮(方案25)
化合物45
步骤1、制备6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
[00299]0℃，往4，5，6，7-四氢-thieno[3，2-c]吡啶盐酸(879mg、5mmol)的DCM (20ml)溶液中加入钾水溶液(1.0N、6ml、1.2eq.)，再加入二碳酸二叔丁酯(1.35g、 6.0mmol、1.2eq.)，室温搅拌过夜。收集有机相，用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤， 硫酸钠干燥，浓缩。再经硅胶色谱(己烷/EtOAc 10:1)纯化，即得标题所示化合物。 MS(+VE)m/z 240.10(M++1)。
步骤2、制备2-溴-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
[00300]往冷却到0℃的6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(240mg、 1.0mmol)的乙腈(5ml)溶液中加入NBS(183mg、1.03mmol、1.03eq.)，室温搅 拌过夜。收集有机相，用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤，硫酸钠干燥，浓缩，再经 硅胶色谱(己烷/EtOAc 10:1)纯化，即得标题所示化合物。MS(+VE)m/z 318.1(M++1)。
步骤3、制备2-嘧啶-5-基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
[00301]氮气中往含2-溴-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(235mg、 0.74mmol)、4-吡啶基硼酸(118mg、0.96mmol、1.3eq.)和Pd(PPh3)4(8.4mg、0.001 mmol、0.013eq.)的溶液中加入二噁烷(10.0ml)和碳酸钠水溶液(2.0N、1.5ml)。 100℃搅拌16小时，用EtOAc(30ml)稀释，再用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩。 再经硅胶快速色谱(己烷/EtOAc 5:1)纯化，即得标题所示化合物。MS(+VE)m/z 318.2 (M++1)。
步骤4、制备1-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-2-(2-嘧啶-5-基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5- 基)-乙酮
[00302]往搅拌中的2-嘧啶-5-基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯 (108mg、0.34mmol)的EtOAc(5.0ml)溶液中加入HCl-二噁烷溶液(4.0N、2.0ml)， 50℃搅拌过夜，然后蒸去有机溶剂。再加入乙腈(5.0ml)、2-氯-(4-环丁基-哌嗪)-乙酰 胺(74mg、0.34mmol、1.0eq.)、K2CO3(94mg、0.68mmol、2.0eq.)和NaI(30mg)， 40℃搅拌过夜。加水(10.0ml)终止反应，并蒸除乙腈。用DCM萃取(10ml×3)， 合并有机相，硫酸钠干燥，浓缩。再经制备型硅胶快速色谱(EtOAc/4％TEA)纯化， 即得标题所示化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 9.08(1H，s)、8.87(2H，s)、7.04(1H， s)、3.60～3.65(6H，m)、3.41(2H，s)、3.09(2H，t)、2.91(4H，m)、2.70(1H，m)、2.30(4H， m)、1.66～2.08(6H)；MS(+VE)m/z 398.2(M++1)。
实施例2
制备其它典型化合物
[00303]可以使用常规改良方法，改变起始材料和使用另外的步骤，得到本文提 供的其它化合物。利用这类方法制得表I和II中所列的化合物。Ki列中，“*”表示对 应的化合物在例7试验中的Ki小于1微摩尔。表II的Ki列中，“”表示根据例8所 述方法确定，使用4μM化合物和1μM组氨酸所得信号的抑制百分比至少为90％。使 用上述一种方法得到的分子量(表示为M+1)表示在“MS”列中。“RT”列中为停留 时间，以分钟表示，在一起的数字表示所使用的质谱方法。
表I
表II
实施例3
其它典型化合物
[00304]可以使用常规改良方法，改变起始材料和使用其他步骤，得到本文提供的其他 化合物。使用这类方法制得的化合物列于表III。
表III
实施例4
制备人嵌合H3受体
[00305]来自人H3受体的嵌合H3受体cDNA由三个cDNA片段产生：(1)人 H3受体cDNA的5’片段；(2)人H3受体cDNA的3’片段；和(3)大鼠Gαi2的cDNA 片段，每个片段含有合适的重叠接头序列，如美国专利申请11/355，711(公布号：US 2006/0188960)中的实施例1所述，通过引用将该申请并入本文，参考有关制备嵌合 的人H3受体-大鼠Gαi2杆状病毒表达结构体的内容，该结构体中含有美国专利申请 2006/0188960所述SEQ ID NO：7中的序列和编码具有美国专利申请2006/0188960所 述SEQ ID NO：8中序列的多肽。
实施例5
嵌合人H3受体杆状病毒的制备和感染
[00306]嵌合人H3受体-大鼠Gαi2杆状病毒表达载体与BACULOGOLD DNA(BD PHARMINGEN，San Diego，CA)一起共转染到Sf9细胞内。转染后三天，收获Sf9细胞 培养物上清。用添加了Grace盐的Hink TNM-FH昆虫培养基(JRH Biosciences，Kansas City，KS)(含4.1mM L-Gln、3.3g/L LAH、3.3g/L超滤酵母粉和10％热激活胎牛血清) (后面统称为“昆虫培养基”)稀释，然后进行空斑试验，以获得重组斑。4天后，挑 选重组斑，收集到1ml昆虫培养基中，进行扩增。使用各1ml的重组杆状病毒(0代)， 感染单独的5ml昆虫培养基内含有2×106个Sf9细胞的T25瓶，27℃培养5天后，从 每个T25感染瓶中收获上清培养基，作为第一代接种病毒。
[00307]从7个重组杆状病毒克隆中挑选2个用于第二轮扩增，使用1ml第一代 母液，感染100ml昆虫培养基中含有的、分装到两个T175瓶中的1×108细胞。感染 后48小时，从每个100ml制备物中收集第2代培养基，进行空斑试验，以确定病毒滴 定度。用第二轮扩增得到的细胞团进行下述亲和力结合试验，以确认重组受体表达。 然后开始第三轮扩增，使用感染复数0.1，感染1升Sf9细胞。感染后40小时，收获 上清培养基，得到第三代杆状病毒母液。
[00308]使用DeMartino等.(1994)J.Biol.Chem.269(20)：14446-50(通过引用并 入本文，参考第14447页上记载的结合试验)所述方法，将剩余的细胞团进行亲和力 结合试验，操作如下。放射性配体的范围为0.40-40nM[3H]-N-(a)甲基组氨酸(Perkin Elmer，Boston，MA)，试验缓冲液含有50mM Tris、1mM CaCl2、5mM MgCl2、0.1％ BSA、 0.1mM杆菌肽和100KIU/ml抑肽酶，pH7.4。使用GF/C WHATMAN过滤器过滤(使 用前预先浸泡在1.0％聚乙烯亚胺中2小时)，用5ml不含BSA、杆菌肽或抑肽酶的、 冷的试验缓冲液清洗过滤器，空气中干燥12-16小时。在β闪烁计数器上测定留在过 滤器上的放射性。
[00309]用空斑试验确定第三代杆状病毒母液的滴定度、感染复数和温育时间。 进行结合试验，确定最佳受体表达的条件。0.5的感染复数和72小时的温育时间是高 达1升Sf9细胞感染培养物中表达嵌合人H3-大鼠Gαi2的优选感染参数。
[00310]用一个或多个重组杆状病毒母液感染对数期的Sf9细胞 (INVITROGEN)，然后27℃在昆虫培养基中培养。将表达人H3受体-大鼠Gαi2的病 毒和以下3个G蛋白亚单位表达病毒母液一起进行感染：(1)大鼠Gαi2 G蛋白编码病 毒母液(BIOSIGNAL #V5J008)；(2)牛β1 G蛋白编码病毒母液(BIOSIGNAL #V5H012)，和(3)人γ2 G蛋白编码病毒母液(BIOSIGNAL #V6B003)，该母液可以 从蒙特利尔的BIOSIGNAL公司获得。
[00311]在感染复数0.5:1.0:0.5:0.5下能够很容易的进行感染。感染后72小时， 取一份细胞上清，用台盼蓝染料排除法进行活性分析。若肉眼没有观察到蓝色，则离 心(3000rpm/10min/4℃)收集Sf9细胞。
实施例6
制备嵌合人H3受体细胞膜
[00312]将实施例5中得到的Sf9细胞团重悬在均质缓冲液中(10mM HEPES、 250mM蔗糖、0.5μg/ml亮抑酶肽、2μg/ml抑肽酶、200μM PMSF和2.5mM EDTA， pH7.4)，用POLYTRON PT10-35均质器(KINEMATICA AG，Lucerne，Switzerland；设 定值5，30分钟)使其均质化。离心(4℃、536×g/10min)，使细胞核和未裂解的细 胞成团。将含有细胞膜的上清轻轻倒入干净的离心管内，离心(48,000×g/30min、4 ℃)，将得到的团块重悬在30ml均质缓冲液中。以上离心和重悬步骤重复两次。将最 后的团块重悬在含有5mM EDTA的冰冻Dulbecco PBS中，分装几份，保存在-80℃， 待进行放射性配体结合或功能性反应试验时使用。使用Bradford蛋白试验(BIO-RAD LABORATORIES，Hercules，CA)可以很容易地测出所得细胞膜制备物(后面称“P2 细胞膜”)的蛋白质浓度。通过该测定法测定，1升细胞培养物一般产生细胞膜总蛋白 质100-150mg。
实施例7
嵌合人H3受体GTP结合试验
[00313]本例叙述用来评价激动剂刺激的GTP-γ35S结合(“GTP结合”)活性的代 表性试验。该GTP结合活性可用来鉴定H3拮抗剂和区分神经拮抗剂化合物与具有反向 激动剂活性的拮抗剂。该试验还可以用来检测拮抗剂化合物介导的局部冲突。本文中 将该试验中分析的化合物称为“测试化合物”。
[00314]本例中使用4份独立的杆状病毒母液(一份旨在表达嵌合人H3受体，另 外三份旨在表达heterotrimeric G蛋白的三个亚单位中的每一个亚单位)感染上述Sf9细 胞培养物。按上述方法制备P2细胞膜，用组氨酸(Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO) 作激动剂，评估激动剂刺激的GTP结合在P2细胞膜上的情况，为的是弄清楚受体/G-蛋 白-α-β-γ组合是否产生根据GTP结合所测定的功能性应答。用Dounce均质法(紧碾槌) (tight pestle)将P细胞膜重悬在GTP结合试验缓冲液中(50mM Tris pH7.4、120mM NaCl、5mM MgCl2、2mM EGTA、1mg/ml BSA、0.2mg/ml杆菌肽、0.02mg/ml抑肽 酶、0.01mg/ml皂苷、10μM GDP)，以每反应管35μg蛋白质的浓度加到各试验管内。 之后，在10-12-10-5M的浓度范围内，增加组氨酸的剂量，加入125pM GTP-γ35S(PERKIN ELMER；Boston，MA)，使反应开始，试验终体积为0.20ml。竞争性试验中，加入浓度 范围在10-10-10-6M之间的非放射性标记化合物以区分各反应，再加入1μM组氨酸，终 体积为0.20ml。
[00315]神经拮抗剂是指基本上没有固有激动剂活性的拮抗剂，包括相对基准水 平能降低(但不低于该基准水平)组氨酸激活的GTP结合活性的那些测试化合物。而 不加入组氨酸，反向激动剂会将含受体的细胞膜的GTP结合活性降到基准以下。本试 验中，在不加组氨酸的情况下，GTP结合活性被化合物提高到基准以上，证明存在激 动剂活性。
[00316]室温下温育60分钟后，用WHATMAN GF/C过滤器(预先浸泡在洗液中， 0.1％ BSA)进行真空过滤，使反应终止，再用冰冷的洗液(50mM Tris pH7.4、120mM NaCl)洗涤。通过测定结合在过滤器上的放射性，优选采用洗涤后过滤器的液体闪烁 光谱法，确定受体结合(也就是细胞膜结合)的GTP-γ35S的量。在使用10μM未标记的 GTP-γS的平行试验中，确定出非特异性结合，一般不到总结合量的5％。数据用高出基 准的百分比表示。使用SIGMAPLOT软件(SPSS Inc.，Chicago，IL)分析GTP结合实验 的结果。使用Kaleidograph(Synergy Software，Reading，PA)，对剂量-应答曲线进行非 线性回归分析，算出IC50值。
[00317]或者可以按如下方法进行数据分析。首先，用除阴性对照孔(无激动剂) 外的其他各实验孔测得的结合放射性减去阴性对照孔的平均结合放射性。然后，计算 阳性对照孔(含激动剂的孔，简称“激动剂孔”)的平均结合放射性。之后，用以下公 式计算各测试化合物的抑制百分比：
抑制百分比＝100-100×(测试孔中的结合放射性÷激动剂孔中的结合放射性)
将抑制％数据作为测试化合物浓度的函数，绘制曲线。使用线性回归，确定测试化合 物的IC50，其中，x＝ln(测试化合物浓度)，y＝ln(抑制百分比/(100—抑制百分比))。将 抑制百分比大于90％或小于15％的数据排除，不用于回归分析。IC50＝e(-截距/斜率)。
[00318]采用Cheng-Prusoff校正公式(Cheng和Prusoff(1973)Biochem.Pharmacol. 22(23)：3099-3108)，将计算出的IC50值换算成Ki值。所以，用以下公式：Ki＝IC50/(1+ [L]/EC50)，其中，[L]是GTP结合试验中的组氨酸浓度，EC50是产生50％应答的组氨 酸浓度，该浓度用10-10-10-6M的组氨酸浓度进行的剂量-应答分析法得到。
[00319]要评估测试化合物的激动剂或反向激动剂活性，在不加组氨酸的情况下 进行本试验，EC50采用类似的算法得到，其中EC50指是能产生50％应答的测试化合物 浓度。
实施例8
嵌合人H3受体筛选：GTP结合试验
[00320]本实施例是一例评价组氨酸刺激的GTP-γ35S结合受抑制情况的典型筛选 试验。使用该GTP结合活性来鉴定H3拮抗剂和反向激动剂。本文中将本试验中分析用 的化合物称为“测试化合物”，用4μM测试化合物对拮抗剂和反向激动剂进行初步鉴 定。
[00321]取用4份独立的杆状病毒母液(一份旨在表达嵌合人H3受体，另外三份 旨在表达异三聚体G蛋白的三个亚单位中的每一个亚单位)感染上述Sf9细胞培养物。 按上述方法制备P2细胞膜，用Dounce均质法(紧碾槌)(tight pestle)将其重悬在GTP 结合试验缓冲液中(50mM Tris pH7.4、120mM NaCl、5mM MgCl2、2mM EGTA、1 mg/ml BSA、0.2mg/ml杆菌肽、0.02mg/ml抑肽酶、0.01mg/ml皂苷、10μM GDP)，以 每反应管35μg蛋白质的浓度加到各试验管内。加入浓度范围在10-10-10-6M之间的非放 射性标记化合物以区分各反应，再加入1μM组氨酸(激动剂)。加入125pM GTP-γ35S 使反应开始，试验终体积为0.20ml。
[00322]室温下温育60分钟后，用GF/C过滤器(预先浸泡在加有0.1％BSA的50mM Tris pH7.4、120mM NaCl中)进行真空过滤，使反应终止，再用冰冷的缓冲液(50mM Tris pH7.4、120mM NaCl)洗涤。通过测定结合在过滤器上的放射性，优选采用洗涤 后过滤器的液体闪烁光谱法，确定受体结合(也就是细胞膜结合)的GTP-γ35S的量。 再使用10μM GTP-γS确定出非特异性结合，一般不到总结合量的5％。扣除非特异性结 合后，将数据用1μM组氨酸信号的抑制百分比表示。
[00323]神经拮抗剂是指那些相对基准水平能降低(但不低于该基准水平)组氨 酸激活的GTP结合活性的那些测试化合物。而不加入组氨酸，反向激动剂会将含受体 的细胞膜的GTP结合活性降到基准以下。在不加组氨酸的情况下，将GTP结合活性被 化合物提高到基准以上的任一测试化合物定义为有激动剂活性。
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求2006年3月10日提交的、申请号为60/781,516的美国临时 专利申请的优先权，其内容通过引用整体并入本文。
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