技术领域
[0001] 本
发明属药剂学中的药物经皮
给药制剂领域，具体涉及一种溴吡斯的明凝胶膏剂及其制备方法。
背景技术
[0002] 溴吡斯的明为白色或类白色结晶性粉末，味苦，在
水、
乙醇或三氯甲烷中极易溶解，是一种胆
碱酯酶
抑制剂，能够可逆性地与胆碱酯酶结合，能抑制胆碱酯酶活性，使神经-肌肉接头部位乙酰胆碱浓度增高，有效地从其后膜上取代非去极化肌松药的分子，使乙酰胆碱发挥递质的兴奋传导作用，从而恢复肌张
力，临床上主要用于
治疗重症肌无力，也可联合其他药物用于
宫颈癌术后尿潴留，室上性心动过速综合症以及糖尿病神经源性膀胱的治疗。目前，国内外溴吡斯的明上市剂型主要有片剂、注射剂、缓释片和糖浆剂。口服片剂胃肠道吸收差，
半衰期较短(t1/2)，
生物利用度低；注射剂使用不方便，患者耐受性差；糖尿病患者服用糖浆剂存在
风险。现有剂型限制了溴吡斯的明的临床应用。
[0003] 目前，国内有溴吡斯的明分散片、
口腔崩解片、缓释片、包衣缓释微丸的
专利，但国内尚没有生产缓释制剂的厂家，且国内外尚无溴吡斯的明经皮制剂的研究报道。
[0004]
经皮给药制剂是一种新型给药制剂，可实现无创伤性给药，具有超越一般给药方法的独特优点，如：直接作用于靶部位发挥药效；长时间维持恒定的血药浓度，避免“峰谷现象”；避免肝脏的首过效应和胃肠道因素的干扰；减少用药次数，可随时中断给药，提高患者的
顺应性等，经皮制剂制备工艺简单易行，有利于工业化生产，具有广阔的市场前景，但目前还没有关于溴吡斯的明经皮制剂的报道，因此，有必要对溴吡斯的明经皮给药制剂进行研究。
发明内容
[0005] 为了解决上述问题，本发明提供了一种药物渗透良好的溴吡斯的明凝胶膏剂及其制备方法。
[0006] 本发明提供了一种溴吡斯的明凝胶膏剂，它由以下重量份数的组分构成：
[0007] 溴吡斯的明 0.7～1.12份
[0008] 亲水性凝胶 3～7份
[0010] 交联调节剂 0.013～0.045份
[0011] 交联剂 0.0412～0.0764份
[0012] 交联骨架 2.00～4.08份
[0013] pH调节剂 0.05～0.108份
[0014] 黏合剂 1.28～2.08份
[0016] 水 12.6份
[0017] 优选地，它由以下重量份数的组分构成：
[0018]
[0019] 其中，所述亲水性凝胶为羧甲基
纤维素钠、羟乙基
纤维素钠、壳聚糖、聚乙烯醇、西黄蓍胶、卡波姆或聚
丙烯酸钠中的一种或多种。
[0020] 所述保湿剂为甘油、丙二醇、山梨醇或聚乙二醇中的一种或多种。
[0021] 所述交联调节剂为
乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠或乙二胺四乙酸四钠中的一种或多种。
[0022] 所述交联剂为甘羟
铝、氢
氧化铝、氯化铝或氧化铝中的一种或多种。
[0023] 所述交联骨架为聚丙烯酸钠、聚丙烯酸钠-聚丙烯酸或聚丙烯酸中的一种或多种。
[0024] 所述pH调节剂为
酒石酸、
柠檬酸或乳酸的一种或多种。
[0025] 所述黏合剂为明胶、
羧甲基纤维素钠或聚乙烯吡咯烷
酮。
[0026] 所述防腐剂为尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或苯
甲酸中的一种或多种。
[0027] 所述纯化水为
饮用水经蒸馏法、离子交换法或
反渗透法制得的药用水。
[0028] 本发明还提供了一种制备上述凝胶膏剂的方法，步骤如下：
[0029] ①将定量交联调节剂、交联剂、交联骨架均匀分散于保湿剂中，得A相；
[0030] ②将
处方量亲水性凝胶加入纯化水中配成处方浓度，放置24h，得B相；
[0031] ③取处方量pH调节剂、黏合剂、防腐剂溶于处方量纯化水中，得C相；
[0032] ④将A相加入B相中，混匀，得D相；
[0033] ⑤将C相加入D相中，混匀，得E相；
[0034] ⑥将处方量溴吡斯的明加入E相，混匀，得F相；
[0035] ⑦将F相均匀涂布在
无纺布上，放置成型，加盖聚乙烯
薄膜，得溴吡斯的明凝胶膏剂。
[0036] 其中，步骤④中，所述将A相分加入B相是分3～5次加入。
[0037] 其中，步骤⑤中，所述将C相加入D相是分3～4次加入。
[0038] 上述凝胶膏剂在制备治疗重症肌无力药物中的用途。
[0039] 本发明的有益效果：本发明所制备的溴吡斯的明凝胶膏剂为外用贴剂，制备简单，无需特殊的设备，有利于工业化生产，能够有效避免肝脏首过效应，维持平稳血药浓度，使用方便，可随时中断给药，提高患者顺应性，体外透皮速率高，具有良好的
皮肤渗透性，透皮效果好。
[0040] 显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的
修改、替换或变更。
[0041] 以下通过
实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
[0042] 图1为实验例1中溴吡斯的明凝胶膏剂体外透皮渗透曲线(n＝6)；
[0043] 图2为实验例2中溴吡斯的明
橡胶膏剂透皮渗透曲线(n＝6)；
[0044] 图3为实验例3中溴吡斯的明压敏胶透皮渗透曲线(n＝6)。
具体实施方式
[0045] 实施例1溴吡斯的明凝胶膏剂
[0046] 1、凝胶膏剂基质的配方：
[0047] 溴吡斯的明 0.7g
[0048] 卡波姆 5g
[0049] 甘油 15.32g
[0050] EDTA-2Na 0.037g
[0051] 甘羟铝 0.055g
[0052] 聚丙烯酸钠 3.56g
[0053] 酒石酸 0.054g
[0054] PVP 1.98g
[0055] 尼泊金甲酯 0.01g
[0056] 纯化水 12.6g
[0057] 2、凝胶膏剂基质的制备：
[0058] (1)量取上述配方量甘油于烧杯中，取配方量EDTA-2Na和甘羟铝加入甘油中，充分混合，再加入处方量聚丙烯酸钠，继续混合均匀，得到A相；
[0059] (2)精密称取处方量卡波姆940，加入蒸馏水配成处方浓度，溶胀，过夜，作为B相；
[0060] (3)精密称取处方量酒石酸、PVP和尼泊金甲酯，加入12.6g水，充分混合均匀，作为C相；
[0061] (4)将A相少量多次加入B相中，搅拌均匀后作为D相；
[0062] (5)将C相少量多次加入D相中，搅拌均匀；
[0063] (6)将处方量溴吡斯的明加入上述步骤(5)基质中，充分混合均匀；
[0064] (7)剪取适当面积的无纺布，将上述步骤(6)基质均匀涂布在无纺布上，放置成型，加盖聚乙烯薄膜，即得溴吡斯的明凝胶膏剂。
[0065] 实施例2溴吡斯的明凝胶膏剂
[0066] 1、凝胶膏剂基质的配方：
[0067] 溴吡斯的明 0.7g
[0068] 聚乙烯醇 6g
[0069] 甘油 18.83g
[0070] EDTA-2Na 0.021g
[0071] 氢氧化铝 0.0588g
[0072] 聚丙烯酸钠 3.26g
[0073] 酒石酸 0.108g
[0074] 明胶 2.08g
[0075] 尼泊金乙酯 0.02g
[0076] 纯化水 12.6g
[0077] 2、凝胶膏剂基质的制备：
[0078] 同实施例1。
[0079] 实施例3溴吡斯的明凝胶膏剂
[0080] 1、凝胶膏剂基质的配方：
[0081] 溴吡斯的明 1.12g
[0082] 西黄蓍胶 3g
[0083] 甘油 15.28g
[0084] EDTA 0.013g
[0085] 甘羟铝 0.0412g
[0086] 聚丙烯酸钠 2.00g
[0087] 柠檬酸 0.06g
[0088] 明胶 1.28g
[0090] 纯化水 12.6g
[0091] 2、凝胶膏剂基质的制备：
[0092] 同实施例1。
[0093] 实施例4溴吡斯的明凝胶膏剂
[0094] 1、凝胶膏剂基质的配方：
[0095] 溴吡斯的明 0.84g
[0096] 壳聚糖 7g
[0097] 甘油 22.85g
[0098] EDTA-2Na 0.045g
[0099] 氧化铝 0.0764g
[0100] 聚丙烯酸钠 4.08g
[0101] 乳酸 0.108g
[0102] 明胶 2.08g
[0103] 尼泊金甲酯 0.03g
[0104] 纯化水 12.6g
[0105] 2、凝胶膏剂基质的制备：
[0106] 同实施例1。
[0107] 实施例5溴吡斯的明凝胶膏剂
[0108] 1、凝胶膏剂基质的配方：
[0109] 溴吡斯的明 0.98g
[0110] 聚乙烯醇 2g
[0111] 羧甲基纤维素钠 3g
[0112] 甘油 21.34g
[0113] EDTA-2Na 0.027g
[0114] 氯化铝 0.05g
[0115] 聚丙烯酸 3.86g
[0116] 酒石酸 0.08g
[0117] PVP 2.18g
[0118] 苯甲酸 0.05g
[0119] 纯化水 12.6g
[0120] 2、凝胶膏剂基质的制备：
[0121] 同实施例1。
[0122] 对比例1溴吡斯的明橡胶膏剂的制备
[0123] 1、溴吡斯的明橡胶膏剂处方
[0124] 溴吡斯的明粉 20份 橡胶 150份
[0125] 松香 150份 羊毛脂 40份
[0126] 氧化锌 160份 凡士林 15份
[0128] 2、溴吡斯的明橡胶膏剂的制备
[0129] 将溴吡斯的明
粉碎成细粉，取橡胶洗净，在50～60℃加热干燥，切成
块状，在炼胶机中塑炼成网状薄片，消除静电18～24小时后，浸于适量汽油中，待溶胀后移置打胶机中，搅匀，分次加入凡士林、羊毛脂、氧化锌、松香和液体石蜡等制成基质，再加入溴吡斯的明粉，搅匀，涂膏，盖衬，切片，即得。
[0130] 对比例2溴吡斯的明压敏胶的制备
[0131] 1、溴吡斯的明压敏胶处方
[0132] 溶液1
[0133]
[0134] 溶液2
[0135] BPO 0.1375g
[0136] 乙酸乙酯 27.5ml
[0137] 丙烯酸丁酯 37.6ml
[0138] 2、溴吡斯的明压敏胶的制备：
[0139] 按溶液1中的用量将乙酸乙烯酯、部分的丙烯酸丁酯及引发剂BPO溶于乙酸乙酯
溶剂中(先加溶剂)，搅拌至引发剂全部溶解，配成溶液1。再将剩余的BPO及丙烯酸丁酯溶于乙酸乙酯(同上)，搅拌至引发剂全部溶解，将处方量溴吡斯的明粉加入到溶液中，配成溶液2。
[0140] 将溶液1置于三颈瓶中，水浴或油浴加热，同时氮气保护，待
温度升至65℃以上，撤去氮气，将溶液2通过恒压滴液漏斗匀速滴入三颈瓶，滴加过程持续4个小时(建议每分钟15滴左右)，温度保持在75℃。待溶液2全部滴加完毕后，胶液在75℃下继续保温4小时，冷却至室温出料。
[0141] 以下通过实验例的方式来证明本发明的有益效果：
[0142] 实验例1实施例1制备的溴吡斯的明凝胶膏剂体外透皮实验测定
[0143] 采用TP-6智能透皮试验仪，皮肤
角质层朝向溴吡斯的明凝胶膏剂(有效释放面积为2.0096cm2，含溴吡斯的明药量1.25mg/cm2)，真皮层朝向接受池(体积为15ml)，生理盐水为接受液，水浴控温32℃，转速为200r/min，连续渗透16h，分别于2、4、6、8、10、12、14、16h取样15ml，并同时补加等量同温生理盐水，经0.45mm微孔滤
膜过滤，取续滤液进行HPLC测定，计算单位面积累计渗透量(Qt)，以Qt对时间t作图，结果见图1。
[0144] 以单位面积累积渗透量Qt对t进行线性回归得方程：y＝188.35x-265.6(R2＝0.9925)。溴吡斯的明体外透皮渗透速率为188.35mg·cm-2·h-1。
[0145] 实验例2对比例1制备的溴吡斯的明橡胶膏剂体外透皮实验测定
[0146] 按实验例1的测定方法，计算单位面积累计渗透量(Qt)，以Qt对时间t作图，结果见图2。
[0147] 以单位面积累积渗透量Qt对t进行线性回归得方程：y＝20.976x+243.46(R2＝0.9829)。溴吡斯的明体外透皮渗透速率为20.976mg·cm-2·h-1。
[0148] 实验例3对比例2制备的溴吡斯的明压敏胶体外透皮实验测定
[0149] 按实验例1的测定方法，计算单位面积累计渗透量(Qt)，以Qt对时间t作图，结果见图3。
[0150] 以单位面积累积渗透量Qt对t进行线性回归得方程：y＝26.887x+168.14(R2＝0.9885)。溴吡斯的明体外透皮渗透速率为26.887mg·cm-2·h-1。
[0151] 实施例1的透皮渗透速率比对比例1和对比例2的渗透速率高，说明本发明制备的溴吡斯的明凝胶膏剂皮肤透过性好。
[0152] 综上，本发明所制备的溴吡斯的明凝胶膏剂体外透皮速率高，为188.35mg·cm-2·h-1，说明本发明制备得到的溴吡斯的明凝胶膏剂具有良好的皮肤渗透性，透皮效果好。
