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一种含有普拉克索的透皮贴剂

阅读：693发布：2020-05-16

专利汇可以提供一种含有普拉克索的透皮贴剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且一种含有普拉克索的透皮贴剂，包括载药压敏胶层、普拉克索、溶剂、促渗剂，所述的载药压敏胶层包括含羧基基团的丙烯酸酯压敏胶和含有羟基基团的丙烯酸酯压敏胶组成混合压敏胶；普拉克索溶解在丙烯酸酯混合压敏胶中,其含量为10%～30%wt，混合压敏胶含量为50%～80%wt，溶剂含量为5%～20%wt，促渗剂含量为2%～15%wt。本发明的普拉克索能够以高浓度溶解于混合压敏胶贴剂中不结晶，药物利用度高，普拉克索在压敏胶基质中具有良好稳定性，并可以大于5.0μg/cm2/h的相对稳定渗透速率持续经皮给药 5-7天，普拉克索贴剂应用面积小于40cm2。，下面是一种含有普拉克索的透皮贴剂专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种含有普拉克索的透皮贴剂，所述透皮贴剂组成为载药压敏胶层、普拉克索、溶剂、促渗剂，其特征在于：所述的载药压敏胶层组成为含羧基基团的丙烯酸酯压敏胶和含有羟基基团的丙烯酸酯压敏胶组成混合压敏胶；所述混合压敏胶中含有羧基基团压敏胶与含有羟基基团压敏胶重量比为80:20~25:75（w/w）；普拉克索溶解在丙烯酸酯混合压敏胶中,其含量为10%~30%wt，混合压敏胶含量为50%~80%wt，溶剂含量为5%~20%wt，促渗剂含量为
2%~15%wt。
2.按照权利要求1所述的透皮贴剂，其特征在于：所述的含有羧基基团压敏胶为duro-tak® 87-2852,duro-tak® 87-2677, duro-tak® 87-2052，duro-tak® 87-2196。
3.按照权利要求1或2所述的透皮贴剂，其特征在于：所述含有羟基基团压敏胶为duro-tak® 87-2510, duro-tak® 87-2287，duro-tak® 87-2516，duro-tak® 87-2525，duro-ta k® 87-4287。
4.按照权利要求1或2所述的透皮贴剂，其特征在于：所述溶剂为丙二醇、丁二醇、正丁醇或其组合；所述促渗剂为肉豆蔻酸异丙酯、硬脂酸乙酯、油酸、薄荷醇、二乙二醇乙醚或氮酮。
5.按照权利要求3所述的透皮贴剂，其特征在于：所述溶剂为丙二醇、丁二醇、正丁醇或其组合；所述促渗剂为肉豆蔻酸异丙酯、硬脂酸乙酯、油酸、薄荷醇、二乙二醇乙醚或氮酮。
6.按照权利要求3所述的透皮贴剂，其特征在于：该普拉克索透皮贴剂能够维持5-7天的有效透皮治疗剂量；所述载药压敏胶层的厚度为100微米～200微米，给药面积不大于
40平方厘米。
7.按照权利要求4所述的透皮贴剂，其特征在于：该普拉克索透皮贴剂能够维持5-7天的有效透皮治疗剂量；所述载药压敏胶层的厚度为100微米～200微米，给药面积不大于
40平方厘米。
8.按照权利要求1、2或5所述的透皮贴剂，其特征在于：该普拉克索透皮贴剂能够维持5-7天的有效透皮治疗剂量；所述载药压敏胶层的厚度为100微米～200微米，给药面积不大于40平方厘米。

说明书全文

一种含有普拉克索的透皮贴剂

技术领域

[0001] 本发明涉及医药技术领域，特别提供了一种多巴胺受体激动剂普拉克索的经皮给药系统，具体为普拉克索透皮贴剂。

背景技术

[0002] 帕金森病（PD）是一种常见于中老年的神经系统疾病，是仅次于阿尔兹海默病的第二大的常见神经系统退化性疾病。其病理特征是中脑黑质纹状体系统多巴胺能神经元变性死亡,导致脑内多巴胺神经递质减少,出现静止性震颤、肌僵直和运动迟缓等临床表现。因此，其症状治疗目前主要是采用多巴胺受体激动剂，如左旋多巴，普拉克索、罗替伐汀、罗匹尼罗等，

[0003] 普拉克索，化学名为：(S)-2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-丙胺基苯并噻唑；化学结构为：普拉克索是一种新型非麦角胺类多巴胺受体激动剂，对多巴胺受体具有高度的选择性。可通过激动D2受体来改善帕金森病患者的运动症状，还可通过激动D3受体来改善帕金森病患者的抑郁情绪，从而控制帕金森病的症状和预防此病运动并发症的发生。与左旋多巴相比，普拉克索具有高效且副作用小等优势。是目前美国神经病学会、运动障碍学会以及各国PD治疗指南推荐的一线药物，未来将有可能成为帕金森病治疗的首选药物。

[0004] 目前，普拉克索在临床主要采用的是口服给药形式，使用的剂型分别为：盐酸普拉克索速释片和盐酸普拉克索缓释片普拉克索经口服后，血浆浓度在1-3h后达到峰值，体内清除半衰期约为8-12h。因此，PD患者需一日三次口服用药。
由于目前还没有一种手段可以完全治愈PD，因此PD患者需要长期甚至终身服药，同时PD患者伴随的震颤、肌僵直和运动迟缓等症状使得口服给药给PD患者及其护理人员带来了严重的不便。因此有必要开发一种新型的普拉克索制剂，这种普拉克索制剂与口服制剂相比，首先方便PD患者服药，减少服药频率，同时，一次服药便可以维持稳定有效的血药浓度直至更长时间，最终提升PD患者的顺应性。

[0005] 众所周知，经皮给药可以有效地控制药物透过皮肤进入体循环，避免肝脏的首过效应并维持较长时间的有效血药浓度，降低用药频率，提高患者顺应性。特别适合于PD这2
种疾病的长期治疗。参考专利CN1826113A所述，普拉克索以大于5μg/(cm.h)的透皮速率，在适宜面积上即能达到经皮有效治疗剂量基本要求，同时，基于最大日剂量，每天3.2mg普拉克索，适宜面积的贴片需承载大于5～7天治疗剂量的普拉克索，即是大于16.0～
22.4mg。

[0006] 美国专利6,465,004B1公开了一种透皮给药系统，除药学活性成分和一种或多种粘附剂外，还包含不溶于水但溶于粘附剂的醋酸丁酸纤维素成分。醋酸丁酸纤维素是纤维素酯化的衍生物用来防止粘附剂中活性成分的结晶。普拉克索也被看作一种活性成分。然而，没有公开具有相应结构的普拉克索透皮贴剂是否能够持续释放有效剂量的活性成分直至5-7天。也没有公开此普拉克索透皮给药系统的体内药动学特征。

[0007] 德国专利公开的DE10033853A1 说明书揭示的透皮给药系统，除药物活性成分（包含普拉克素）和一种基质材料外，还包含高分散的二氧化硅成分。但没有公开能够释放有效剂量的普拉克索的透皮贴剂于用于5-7天。也没有普拉克索透皮给药后的药动学特征。

[0008] CN1826113A（同族US2012/0225103A1）公开了一种含有普拉克索活性剂的透皮给药系统，该系统是选用含有羟基官能团的丙烯酸酯压敏胶 87-2287作为压敏胶层的储库型给药系统，含药层包括两层结构：第一个活性成分层（粘附层）为含有3%wt普拉克索和97%wt的 87-2287；第二个活性成分层（褚库层）为含有40%wt的普拉克索和60%wt的 87-2287。该系统能够持续释放有效剂量的普拉克索直至4-7天,其储库层的40%含量的普拉克索是以分散或者结晶的形式存在，该储库型透皮贴剂制备工艺复杂，制备工艺控制相对较难。

[0009] 本发明采用含有羧基基团的丙烯酸类酯压敏胶与含有羟基基团的丙烯酸酯类压敏胶进行混合作为载药骨架，该混合压敏胶对普拉克索具有较高载药性能，同时具有适宜的释放速率。比照口服给药方式，该普拉克索透皮给药系统的药动学特征通过大鼠体内试验进行验证。体外人尸皮肤透过试验结果表明，采用本技术制备的骨架型普拉克索透皮贴2
剂，在小于40cm面积上即有能力以有效剂量持续经皮给与普拉克索5-7天。表明本专利制备的混合压敏胶更有利于活性成分普拉克索稳定存在，有利于制剂的质量控制和提高。

[0010] 本发明的特点在于：选用的含有羧基基团的压敏胶和羟基基团的压敏胶对普拉克索具有良好溶解性、释放性和稳定性，按照优化比例的混合压敏胶，不需要添加结晶抑制剂，就可以溶解高浓度普拉克索而不产生结晶，同时还可以快速释放普拉克索。制备得到了普拉克索透皮贴剂在12个月加速稳定性试验中有关物质浓度低于0.20%wt。该透皮贴剂既含有足够的活性成分普拉克索，能够保证5-7天治疗所需药物量；同时又能够达到治疗所需要的药物释放和经皮渗透速率，能够有效的经皮治疗PD及相关症状。

[0011] 相对于专利CN1826113A，本发明的优势还在于：

[0012] 1.单层含药压敏胶层，不含结晶抑制剂，该压敏胶层既是药物褚库，又作为粘附层粘附于皮肤，涂布制备工序简单，质量可控性较强。

[0013] 2.活性成分在所选择的压敏胶基质中更稳定，在12个月的加速稳定性试验中有关物质含量均低于0.20%wt，部分优化方案中未检测到有关物质。

[0014] 3.与结晶型普拉克索贴剂相比,本专利贴剂中的普拉克索高浓度溶解于压敏胶中,药物利用率更高,可达到70%左右。

[0015] 4.本透皮贴剂载药压敏胶层厚度100～200微米，面积小于40cm2，可以满足7天的有效治疗需求，患者用药顺应性高。

发明内容

[0016] 本发明的目的是提供一种多巴胺受体激动剂普拉克索的经皮给药系统，即普拉克索透皮贴剂。

[0017] 本发明所要解决的技术问题是：

[0018] 一种含有普拉克索的透皮贴剂，包括载药压敏胶层由压敏胶和普拉克索，载药压敏胶层包括含羧基基团的丙烯酸酯压敏胶和含有羟基基团的丙烯酸酯压敏胶组成混合压敏胶；其中，普拉克索溶解在丙烯酸酯混合压敏胶中,其含量为10%～30%wt，混合压敏胶含量为50%～80%wt，溶剂含量为5%～20%wt，促渗剂含量为2%～15%wt。

[0019] 所述的含有羧基基团压敏胶为 87-2852,87-2677, 87-2052， 87-2196。

[0020] 所述含有羟基基团压敏胶为 87-2510, 87-2287，87-2516， 87-2525， 87-4287。

[0021] 所述的混合压敏胶中含有羧基基团压敏胶与含有羟基基团压敏胶重量比为80:20～25:75（w/w），所述溶剂为丙二醇、丁二醇、正丁醇或其组合，所述促渗剂为肉豆蔻酸异丙酯、硬脂酸乙酯、油酸、薄荷醇、二乙二醇乙醚或氮酮。

[0022] 普拉克索在含有羧基基团的丙烯酸酯类压敏胶中具有较高的溶解性能和稳定性，但释放性能较差；而在含有羟基基团的丙烯酸酯类压敏胶中具有优良的释放性能和稳定性，但是溶解性却较低，无法溶解5-7天有效经皮治疗所需的普拉克索量。本发明将上述两种含有不同基团的压敏胶混合，综合两者优势，制备的混合压敏胶可以把5-7天治疗剂量的普拉克索能够稳定地溶解于压敏胶中，在12个月加速试验中均未见结晶析出，部分混合压敏胶中也未检测到有关物质。实现了对普拉克索具有良好溶解性、释放性和稳定性。

[0023] 本发明制备的普拉克索透皮贴剂，在混药过程中通过丙二醇，丁二醇和正丁醇溶剂中的一种或者几种的组合溶解普拉克索，不仅提高了贴剂中普拉克索的均匀度，也有利于普拉克索在混合压敏胶中的溶解和释放。

[0024] 本发明中载药含有羧基和羟基基团的混合压敏胶层具有较好透气性，载药压敏胶层厚度为100微米～200微米，同时选用具有良好透气性的聚氨酯、聚乙烯或者EVA衬材，贴敷皮肤后可以保持良好的透气性和透湿性，因此可有效降低皮肤的刺激性等副作用。

[0025] 本发明制备的普拉克索透皮贴剂可添加渗透促进剂提高普拉克索经皮渗透速率，在压敏胶中经皮渗透促进剂选择为以下几种之一或其任意组合：氮酮、醇类、脂肪酸类、脂肪酸酯类和萜烯类等；其中氮酮、薄荷醇、二乙二醇乙醚、月桂醇、硬脂酸、油酸、硬脂酸乙酯和肉豆蔻酸异丙脂（IPM）显示了良好的促渗效果，经皮渗透促进剂的加入量在载药压敏胶层中的含量为压敏胶总重量的2%～15%wt。

[0026] 本发明采用体外透过实验对贴剂处方进行优化，提高药物的经皮渗透速率。测定2
方法：采用的体外透皮吸收装置为横式扩散池，有效扩散面积为0.627cm，所使用皮肤为去毛昆明鼠皮肤和人尸皮肤，实验过程中将贴片贴于皮肤的角质层一侧，真皮层一侧则朝向接受池，接收池体积为5.0ml，透过过程中进行持续磁力搅拌，搅拌速度为600～800rpm，使用外周循环水浴维持接收池的温度为32℃。

[0027] 采用上述各种方法，本发明取得了较好的技术效果，含有羟基基团和含有羧基基团的混合压敏胶，可使普拉克索的经人尸体皮肤持续168小时累积渗透量超过1100μg/2 2
cm，7天经皮渗透速率维持基本稳定，经皮渗透速率超过5.0μg/cm/h,平均透皮流率大
2 2
于6.0μg/cm/h。采用目前技术所制得的贴剂，溶解普拉克索能够达到6.0mg/cm,普拉克索在贴剂中稳定。根据现有普拉克索片剂的临床使用剂量（0.125～4.5mg/天，相当于
0.087～3.145mg普拉克索碱/天）推算，采用本技术制备的普拉克索透皮贴剂，5～7天给药一次，可以给与较小的贴片面积（<40cm2），经皮给药满足临床治疗需求。

[0028] 本发明提供的一种普拉克索骨架型透皮贴剂，其优点在于：使贴剂中普拉克索具以适宜的经皮渗透速率实现长时间（5-7天）持续给药的特点，能够在相对延长的时间内维持有效血药浓度，可用于治疗帕金森病所引发的一系列运动症状，包括静止性震颤、肌僵直和运动迟缓等，可显著提高患者的用药顺应性。

[0029] 1、筛选并优化出适宜于普拉克索透皮给药系统的丙烯酸压敏胶基质，基质应具有以下特点：普拉克索在基质中具有大于10%wt的溶解度，能够承载经皮有效治疗5-7天所需的普拉克索剂量；普拉克索在基质中能够长期稳定存在；普拉克索从基质中能够以适宜的2
速率持续释放，并以大于5μg/cm/h)的透皮速率，维持5-7天有效治疗剂量。

[0030] 2．采用具有以上优点的基质制备的普拉克索贴剂厚度不超过200微米，面积不超2
过50cm，以利于制备和临床使用。

[0031] 3．采用单层骨架型透皮贴剂结构，制备工艺简单，质量易于控制，成本相对较低廉。

[0032] 4．制备的普拉克索透皮贴剂能够在5-7天时间内持续经皮给药，维持有效的血药浓度，有效地控制PD患者所伴随的运动症状，降低患者用药频率，改善患者顺应性。附图说明

[0033] 图1普拉克索贴剂透皮曲线。

[0034] 图2含有不同促渗剂的普拉克索贴剂的透皮曲线。

[0035] 图3普拉克索贴剂体外透过人尸体皮的透皮曲线。

[0036] 图4普拉克索贴剂在大鼠体内的药物浓度-时间曲线(n=6)。

具体实施方式

[0037] 实施例1

[0038] 按以下处方制备普拉克索透皮贴剂，进行透皮实验，得到24h累计透皮量。

[0039]

[0040] 实施例2

[0041] 采用含不同基团压敏胶制备普拉克索透皮贴剂，置于加速试验箱（40℃,75%RH），显微镜下观察药物结晶情况，考察普拉克索在压敏胶中的溶解性。

[0042]

[0043]

[0044] “—”:未出现结晶（以下同）；“√”:出现结晶(以下同)。

[0045] 实施例3

[0046] 制备溶解型普拉克索透皮贴剂（含普拉克索3%wt），加速条件下（40℃，75%RH），考察普拉克索在压敏胶中稳定性。

[0047]

[0048] “N.D.”:未检测出(以下同)。

[0049] 综合实施例1～3结果可以发现：

[0050] 1.普拉克索在含有羟基基团压敏胶中具有较高的经皮渗透性；

[0051] 2.普拉克索在含有羧基官能团的压敏胶中具有较高的溶解性和稳定性；

[0052] 综合含羧基基团压敏胶对普拉克索在溶解性和稳定性方面的优势以及含有羟基基团压敏胶在药物释放和透皮性能方面的优势，将这两种类型压敏胶以不同比例进行混合，综合考察普拉克索在经皮渗透性、溶解性和稳定性，拟得到一种适宜于普拉克索的混合压敏胶基质，该基质能够承载超过10%wt的药物量，同时对药物具有适宜的释放速率和透皮速率且相对稳定。

[0053] 实施例4

[0054] 采用混合压敏胶制备普拉克索透皮贴剂，进行离体小鼠皮体外透皮实验（试验方法如上述），计算得到96h累积透皮量。

[0055]

[0056]

[0057] 实施例5

[0058] 采用混合压敏胶制备不同含药量的普拉克索透皮贴剂，在加速条件下（40℃，75%RH），显微镜下观察考结晶情况，考察普拉克索在压敏胶中的溶解性。

[0059]

[0060]

[0061] 实施例6

[0062] 采用混合压敏胶，制备15%wt普拉克索透皮贴剂，加速条件下（40℃，75%RH），考察加速普拉克索贴剂的稳定性。

[0063]

[0064] 综合分析实施例4～6，可以得到如下结论：

[0065] 1.在含羧基基团压敏胶和含羟基基团压敏胶的比例在80:20～25:75(w/w)范围内，普拉克索累积透皮量随着羟基基团压敏胶的含量的增加而增加。

[0066] 2.在80:20～50:50(w/w)范围内，承载30%wt的普拉克索贴剂，在加速试验条件下12个月未见结晶析出，而在25:75(w/w)混合压敏胶中普拉克索浓度10%wt不会产生结晶，超过15%wt则产生结晶。

[0067] 3.在80:20～50:50(w/w)范围内，药物在压敏胶基质中较稳定，加速试验条件下12个月均未检出有关物质，25:75(w/w)压敏胶基质中有少量有关物质产生，但普拉克索在贴剂中相对稳定。

[0068] 在上述结果基础上，本专利实施例如下：

[0069] 制备普拉克索透皮贴剂：将普拉克索与溶剂在40～60℃条件下溶解，加入压敏胶（包括促渗剂）搅拌均匀，静置脱气后将已制备好的含药压敏胶溶液，涂在硅树脂处理过的防粘膜上，干燥后用背衬压膜覆盖，经冲压成型分别制成100～200μm厚的普拉克索透皮贴剂。

[0070] 实施例7

[0071] 按照以下处方制备普拉克索透皮贴剂，然后进行体外鼠皮透过实验，得到的透皮曲线如附图1所示。

[0072]

[0073] 实施例8

[0074] 按照具体实施方法和以下处方制备普拉克索透皮贴剂，然后进行体外透过实验，得到的透皮曲线如附图2所示。

[0075]

[0076] 实施例9

[0077] 采用贴片2-1进行人尸皮肤168h体外透过试验，普拉克索的经人尸体皮肤持续2
168小时累积渗透量超过1100μg/cm，7天经皮渗透速率维持基本稳定，平均经皮渗透速率
2
大于6.0μg/cm/h，透皮曲线如附图3所示。

[0078] 实施例10

[0079] 采用贴片2-1应用于大鼠，进行动物体内实验以确认普拉克索贴剂能够达到治疗血药浓度要求，采用上市的盐酸普拉克索速释片作为参比制剂。得到的药时曲线如附图4所示，相应的药动学参数列于下表。

[0080] 普拉克索贴剂药动学参数

[0081]

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