技术领域
[0001] 本
发明属于药剂学领域，具体涉及一种宠物关节
镇痛药物美洛昔康透皮贴剂的制备方法。
背景技术
[0002] 对于犬猫而言，在其发生骨关节炎、
风湿性关节炎、急性或慢性筋膜炎、骨折、软组织损伤和手术等时，最终都会致
机体局部充血，组织细胞
坏死，白细胞聚集从而吞噬活动，导致炎性组织大量出现，临床上表现出肿胀、
疼痛、压痛等，最终机体功能受到影响。
[0003] 美洛昔康为烯醇酰胺类的一种非甾体类抗炎药，由于其对导致
炎症的II型环
氧化酶(COX-2)有高度选择性，因此对炎症疼痛具有强而持久的镇痛作用。美洛昔康作为全世界第一个上市的选择性II型环氧化酶(COX-2)
抑制剂，具有如下优点：1、可缓解和
治疗类风湿性关节炎和疼痛性骨关节炎及各种犬猫急慢性骨关节炎，并且对犬猫术后止痛具有很好的效果；2、吸收好且完全，
生物利用度高，
半衰期长，使用剂量少；3、是同类非甾体抗炎药物中
副作用最小的II型环氧化酶(COX-2)抑制剂，无肾毒性。
[0004] FDA、EMEA目前均已批准美洛昔康用于治疗猫与狗骨关节炎的炎症和疼痛，剂型主要为片剂、无菌溶液、注射液、口服混悬剂等。由于关节炎药物需要长期使用，片剂、口服溶液剂在
给药的时候需要动物自主采食，但是发病动物的自主采食意愿一般较低，如果采用人工灌服，对于不太熟练的宠物主人来讲容易灌入
肺部，引发肺炎，甚至会造成犬猫对人的攻击，药物的生物利用度较低；而注射液存在频繁给药引起动物机体体表
皮肤的机械性损伤，并且操作复杂、应激较大，且犬猫比较敏感，容易引起疼痛等多种问题。
[0005] 透皮吸收制剂的优点：1.给药方便，适合于口服或注射有困难的病宠；2.药物
经皮吸收后直接进入体循环，避免了胃肠道对药物的破坏作用和肝脏的首过效应；3.作用时间长，血药浓度平稳，避免了药物峰浓度过高和谷浓度过低的现象；4.透皮吸收给药不会造成肌体的损伤；5.提高药物治疗的安全性，如发现有副作用，易于立即停止给药。
[0006] 但是仅有少量低相对分子
质量(<500)、低熔点(mp<200℃)、低剂量(≤20mg/d)和高亲脂性(Log P＝1～3)的药物适于制成透皮贴剂。美洛昔康分子量为351.41，具适宜的油
水分配系数，属小分子脂溶性物质，且每日剂量<10mg，适合于局部给药。因此美洛昔康适于开发局部
经皮给药的制剂。
[0007] 本发明开发了美洛昔康的局部经皮给药制剂，即美洛昔康透皮贴剂。通过选择不同渗透促进剂以降低皮肤
角质层对药物经皮渗透的阻
力等方法来提高药物渗透性，并通过选择不同的
控释膜以达到美洛昔康的持续稳定释放。
[0008] 目前公布的相关发明仅一篇：一种含美洛昔康的皮肤局部用贴剂(CN100477994C，公开日2009年4月15日)。该发明制备的贴剂由背衬层、含药物的胶黏骨架层、防粘层三部分组成。制备方法为将药物与压敏胶混合后涂布于防粘层上，干燥后覆以背衬层，切割成贴剂。该发明的中药物直接与压敏胶混合后涂布于防粘层上，无药物储库层及控释膜，难以实现美洛昔康的长期均匀释放。
发明内容
[0009] 本发明的目的是提供一种具有缓释效果的美洛昔康新剂型—美洛昔康透皮贴剂。
[0010] 为了实现上述目的，本发明提出一种美洛昔康透皮贴剂，由背衬层、药物储库层、控释膜、粘胶层及保护层组成。
[0011] 所述背衬层是为复合
铝箔、聚苯乙烯、聚酯、聚乙烯、聚对苯二
甲酸乙二酯中的一种。
[0012] 所述药物储库层由美洛昔康及储库基质构成，药物储库中含储库基质2.5～20％、美洛昔康1％、透皮促进剂25％～50％、
增塑剂10～40％、pH调节剂、水补齐至
100％。
[0013] 所述药物储库层中储库基质为卡波姆、聚乙烯醇、聚
丙烯酸酯、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷
酮、甲基
纤维素、
醋酸纤维素、羟丙甲纤维素和
羧甲基纤维素中的一种或几种的组合。进一步优化为卡波姆、聚丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、醋酸纤维素中的一种或组合。
[0014] 所述药物储库层中透皮促进剂为
乙醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、氮酮、吐温、聚乙二醇、油酸乙酯、月桂酸、桉叶油、桉树脑、薄荷醇的组合。
[0015] 所述药物储库层中增塑剂为丙三醇、丙二醇、山梨醇中的一种。
[0016] 所述药物储库层中pH调节剂为
磷酸、乙酸、
柠檬酸、苹果酸及其盐中的一种。
[0017] 所述控释膜为乙烯-醋酸乙烯共聚物膜、聚
氨酯膜、聚
硅氧烷膜、聚醋酸纤维素膜、聚氯乙烯膜中的一种。
[0018] 所述粘胶层由压敏胶组成，其中压敏胶为：聚丙烯酸酯压敏胶、聚异丁烯压敏胶、硅酮压敏胶、聚羟丙甲基纤维素压敏胶、天然
橡胶压敏胶中的一种。
[0019] 所述保护层为表面自由能低的材料，为聚丙烯、聚
碳酸酯、防粘纸、聚四氟乙烯中的一种。
[0020] 本发明还公布了美洛昔康透皮贴的制备方法：
[0021] 1.药物储库层制备：将
处方量的储库基质，使其充分溶于
有机溶剂及水的混合溶剂中后，加入美洛昔康粉末，充分溶解并搅拌均匀，后加入处方规定的透皮促进剂和增塑剂，用pH调节剂调节储库基质pH为8.0，加水至足量，充分搅拌均匀即得。
[0022] 2.粘胶层的制备：将压敏胶充分溶解于
有机溶剂中后，均匀涂布于控释膜上，40℃加热烘干有机溶剂后，覆上保护层备用。
[0023] 3.透皮贴制备：将药物储库定量加到控释膜上，25℃干燥12h，盖上背衬层、
热封、切割成规定大小即得。
[0024] 本发明所述的美洛昔康透皮贴剂可以在规定的时间内持续稳定的释放药物，从根本上消除了片剂和注射液存在的
缺陷，并且本贴剂使用方便，在用药过程中可以随时终止给药，确保了安全性。
[0025] 本发明通过体外裸鼠皮透过实验可确定美洛昔康透皮贴剂可达到良好的控释效果，可持续释药时间2-5天。通过大鼠体内药动学实验表明，美洛昔康透皮贴剂在使用时的最大血药浓度远远低于口服制剂，避免了口服给药时的毒副作用，并可长时间维持稳定的血药浓度。经皮肤过敏实验和刺激性实验，表明本透皮贴剂对皮肤无刺激性，不引起过敏反应，无毒性反应。
[0026] 本发明的有益效果：
[0027] 1、本发明提供的美洛昔康透皮贴剂，其中的药物可通过
皮肤渗透、毛细血管吸收，直接作用于病患部位，避免了全身给药可能产生的毒副作用。
[0028] 2、本发明提供的美洛昔康透皮贴剂，可实现美洛昔康的长时间稳定给药，治疗效果好。
[0029] 3.本发明提供的美洛昔康透皮贴剂，给药方便，规避了注射剂对宠物机体造成的伤害以及口服制剂给药的不便。
附图说明
[0030] 附图1是美洛昔康透皮贴剂的示意图，其中(A)是背衬层、(B)是药物储库层、(C)是控释膜、(D)是粘胶层、(E)是保护层。
具体实施方式
[0031] 以下结合实例对本发明的具体实施方式做详细说明。
[0032] 表1美洛昔康透皮贴剂的组方(
实施例1-5)
[0033]
[0034] 制备方法：1、药物储库的制备：取处方量的储库基质，使其充分溶于有机溶剂及水的混合溶剂中后，加入美洛昔康粉末，充分溶解并搅拌均匀，后加入处方规定的透皮促进剂和增塑剂，用pH调节剂调节储库基质pH为8.0，加水至足量，充分搅拌均匀即得。
[0035] 2、粘胶层的制备：将处方规定的压敏胶充分溶解于有机溶剂中后，均匀涂布于控释膜上，40℃加热烘干有机溶剂后，覆上保护层备用。
[0036] 3、透皮贴剂制备：将药物储库均匀加到控释膜上，25℃干燥12h，盖上背衬层、热封、切割即得。背衬层、控释膜及保护层均为20×50cm2，本发明中美洛昔康透皮贴剂均裁剪为5×5cm2储存备用，即美洛昔康含量为1mg/cm2，实际使用时可根据患宠体型、体重及患病严重程度来裁剪需要的规格。
[0037] 实施例6：体外透皮实验
[0038] 释放度测定：将裸鼠断颈处死，取下皮肤，平铺于干净的玻璃板上，角质层朝下，剔除皮下脂肪组织及粘连物，生理盐水反复冲洗干净后置于生理盐水中浸润备用。将美洛昔康贴剂(实施例1-5)分别撕去保护层后，贴于有角质层的一面，后将鼠皮固定于扩散池的两个半池之间，角质层面向供给池，各接受池中加入5ml pH为8的
磷酸盐缓冲液作为接收介质，定时取样1ml，同时补入1ml空白介质。用高效液相色谱法(HPLC法)测定样品中美洛昔康的浓度。
[0039] 采用上述方法制备的美洛昔康贴剂，在30分钟内即可达到稳定释放量，具体实验结果如下表2所示：
[0040] 表2实施例1-5美洛昔康透皮贴剂的体外透皮实验结果
[0041]
[0042] 由上表结果可以看出，实施例1-5中制备的美洛昔康透皮贴剂可以实现美洛昔康持续稳定的透皮效果，持续释药时间可达到2-5天。
[0043] 实施例7：体内药物动力学试验
[0044] 取36只Wistar雄性大鼠，体重约为200±20g，随机分2组，第一组6只灌胃给予的美洛昔康注射液2mg，第二组30只，分别于剃毛的大鼠关节部给药相当于2mg的美洛昔2 2
康贴剂(实施例1-5；2cm×1mg/cm)，给药前12小时和给药后禁食。于给药后规定的时间点，由大鼠眼眶取血3mL，分离
血浆，用高效液相色谱法(HPLC法)测定样品中美洛昔康的浓度。体内药物动力学试验数据如下表3所示：
[0045] 表3实施例1-5美洛昔康透皮贴剂的体内动力学实验结果
[0046]
[0047]
[0048] 口服给药后，药物在血液中4小时后达到峰值，Cmax＝22.35±9.77μg/ml，后随着时间而下降。贴剂局部给药后，药物在血液中达峰时间也为4小时，其最大血药浓度远远低于口服给药组。说明局部给药可以在保证患病部位药物浓度的同时，大大降低其它非病变部位的药物浓度，从而在达到治疗目标的同时，避免了口服给药时高血药浓度产生的毒副作用。
[0049] 实施例8：皮肤过敏实验
[0050] 健康豚鼠36只，体重350±50g，分成3组，给药前背部脱毛。第一组给予美洛昔康透皮贴剂，第二组给予不含美洛昔康的空白贴剂，第三组给与阳性致敏物2,4-二硝基氯苯的1％的乙醇溶液0.2ml。持续6小时，第7天和第14天以同样的方法各重复给药一次。于末次致敏后14天，将受试物敷贴于动物右侧脱毛区，6h后揭去受试物，于0、24、48、72小时再次观察皮肤过敏反应情况，阴性对照组和阳性对照组方法同受试组。
[0051] 实施例1-5均照上法检测其皮肤过敏性，结果表明阳性致敏物的致敏率为100％，而实施例1-5制备的美洛昔康透皮贴剂和空白贴剂的致敏率均为0％，说明美洛昔康透皮贴剂外用于皮肤无致敏性。
[0052] 实施例9：皮肤刺激性实验
[0053] 新西兰家兔6只，体重2.5-3.0kg，随机分成两组，于给药前24h背部去毛，将受试药物和对照空白贴片分别贴于家兔背部受试区和对照区，每日1次，连续7天，于末次给药24h后去除贴剂，观察除去受试药物1、24、48、72h小时后，敷贴部位的红斑和水肿情况及上述变化的恢复情况和时间。
[0054] 实施例1-5均照上法检测其皮肤刺激性，结果表明，经家兔皮肤刺激性实验，实施例1-5制备的美洛昔康透皮贴剂均未见刺激反应。表明美洛昔康透皮贴剂对皮肤无刺激性。
