本发明涉及3，3-二苯丙胺单酯的高纯度碱及其制备和其特别是作 为能用于透皮给药和透过粘膜给药的药物组合物(Arzneimittel)的 用途。

最近50年来，总人口中的老年人比例显著提高，而在这一人群中 最常出现的老年疾病包括膀胱功能紊乱。因此开发出一种尽可能有效 而妥善的治疗膀胱疾病的方法就具有日益重要的意义。

在急迫性尿失禁(Dranginkontinenz)中存在着膀胱肌功能缺陷 紊乱。其中的原因在于毒蕈碱样胆碱(muskarinergen)受体经常出 现刺激或机能亢进。因此需要优选使用抗毒蕈碱(muskarinerger)的 活性成分托特洛定和奥昔布宁来治疗亢进的膀胱和由此引起的症状如 越来越严重的尿急、失禁、尿频或夜尿症。

奥昔布宁是一种有效的抗毒蕈碱的活性成分，但是其有着显著的 副作用。特别是许多患者会觉得口腔非常干燥而极其不舒适。

托特罗定相比于奥昔布宁则似乎有着毒蕈碱副反应率较低的优 点。在生物体中，托特罗定主要是经由细胞色素P 450-同工酶2D6而 脱烷基化成为活性的主代谢物2-[3-(1，1-二异丙胺基)-1-苯丙基]-4-(羟甲 基)苯酚，以及缓慢地通过细胞色素P 450同工酶3A4而脱烷基化成为 惰性的代谢物。

由于托特罗定只有通过P450同工酶才能被代谢，因此就存在着与 其它活性成分的分解产物发生相互作用的潜在危险，比如与法华林 (Colucci，Annals of Pharmacotherapy 33，1999，1173)，抗霉菌素如 酮康唑(Brynne，Br J Clin Pharmacol 48，1999，564)，大环内酯抗菌素 或蛋白酶抑制剂。这些危险特别存在于所谓的缓慢代谢过程中，该过 程缺少了2D6，托特罗定也只能通过3A4才能被代谢且在血浆中含有 明显更高的托特罗定浓度。

WO99/58478中记载了作为毒蕈碱活性成分的3，3-二苯丙胺衍生 物。所公开的3，3-二苯丙胺衍生物是2-[3-(1，1-二异丙胺基)-1-苯丙基]- 4-(羟甲基)苯酚的前药，并且其在透过生物膜时以及在血浆中会被酯 酶水解。因此其中并没有取决于2D6的分解历程。

因此，与托特罗定不同，在缓慢代谢过程中这些3，3-二苯丙胺衍 生物，比如2-[3-(1，1-二异丙胺基)-1-苯丙基]-4-(羟甲基)苯基异丁酸酯 (INN：Fesoterodin)不会趋于累积，不会和P450诱导剂/抑制剂产生 干扰并且从潜在的活性成分相互作用和活性成分堆积方面考虑其也具 有很卓越的可靠性。

因此，人们要求能使患者群体体验到WO 99/58478中所记载的3，3- 二苯丙胺衍生物的优点，特别是Fesoterodin的优点。刚好托特罗定的 代谢途径和奥昔布宁的缺点(口腔干燥)就表明了这种医学上的要求， 即要求研制出一种不具有上述两种物质的缺点的药剂。

在WO 99/58478中公开了3，3-二苯丙胺的碱，该物质可通过使2-(3- 二异丙胺基-1-苯丙基)-4-羟甲基酚在碱性条件下与合适的酰基氯，比 如异丁酰氯反应而制得(参见WO 99/58478中的实施例3aa)。

但不利地是，该反应只会产生约90％至最大约94％的理想主产物 (B)。该产品通常含有6-10％的杂质，它们是初始材料(A)，所用 的酰基化试剂和不理想的以相应二酯(C)、4-羟基的单酯(D)形式 存在的反应产物(参见图1)以及通过二聚/聚合而得到的反应产物。

本发明的专利申请人研究发现，即使有选择地进行合成反应，即 比如通过改变酰基化试剂的量和/或改变酰基化反应条件(温度、溶剂、 浓度、添加顺序等)，也无法带来理想的结果。

虽然进行了大量试验力图通过传统方法来提纯得到能满足医疗目 的用量的所形成产品混合物的高纯度碱，但最终它们都是劳而无功 的。

通过结晶来提纯是不可行的，因为通式I的碱，例如Fesoterodine 根据EP 1077912中所记载的生产方法以粘性油形式存在，并且目前还 无法从产品混合物中结晶出来。

试图通过蒸馏来提纯的努力也没有带来理想的结果。

但是，对于药物制剂来说，仅有90-96重量％的纯度是不令人满意 的。通常在更多情况下优选要超过97重量％的纯度。因此人们也就要 求3，3-二苯丙胺的游离碱应具有高纯度。

WO 01/35957教导了3，3-二苯丙胺衍生物的稳定的结晶盐，并且它 们相对于无定型的盐在高稳定性和纯度上别具优点。

这种盐原则上是适于治疗给药的，并可用于诸如口服或注射治 疗。

但是在有些应用场合下，例如需要透皮或透过粘膜使用时，活性 物质的盐在很多情况下就不太适合了，因为它们的离子形式会阻碍它 们以治疗有效量透过皮肤或粘膜。因此，如果想要透皮或透过粘膜使 用，则经常必须以碱的形式来应用含氨基的活性成分。

现已令人惊奇地发现，当利用合适的试剂将具有通式I(见下)的 游离碱从高纯度的结晶盐中释放出来从而得到所述游离碱时，即可得 到通常有着高于97重量％、优选超过98重量％、特别优选超过98.5重 量％、极其优选超过99重量％的纯度的上述游离碱，且其得率较好地 为高于80％(Mol％)、通常高于90％。

因此本发明的主题在于具有如下通式I的化合物的游离碱，

式I

其中的A表示氢或氘，R表示选自C1-6的烷基、C3-10的环烷基或苯基的 基团，且其各自还可被C1-3的烷氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、氨基、 羟基、氧、巯基或氘所取代，并且其中以“*”(星号)标记的C原子 可以(R)-构型、(S)-构型或这两种构型的混合物形式存在，该物质的特 征在于，该游离碱的纯度为高于97重量％、优选高于98重量％、特别 优选高于98.5重量％、极其优选高于99重量％。

在一优选实施方式中，R为选自甲基、乙基、异丙基、1-丙基、1- 丁基、2-丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、C4-C8的环烷基或苯基 的基团。

在一优选实施方式中，R表示异丙基(i-Pr)，从而该化合物也就是 2-[3-(1，1-二异丙胺基)-1-苯丙基]-4-(羟甲基)苯基异丁酸酯 (Fesoterodine碱)

在本发明的一个实施方式中，具有通式I的化合物以消旋体形式， 即以(R)-构型和(S)-构型分子的混合物形式存在。

在另一优选的实施方式中，“*”(星号)所标记的C原子是(R) 形式的，并且其中优选有多过98重量％、优选多过99重量％、极其优 选多过99.5重量％的化合物以(R)构型存在。

在一特别优选的实施方式中，化合物为(R)-2-[3-(1，1-二异丙胺基)- 1-苯丙基]-4-(羟甲基)苯基异丁酸酯的游离碱(Fesoterodine碱)，且 其纯度为高于97重量％、优选高于98重量％、特别优选高于98.5重量 ％、极其优选高于99重量％。

术语“C1-6的烷基”在本申请中可理解为是直链或支链形式的具 有1-6个碳原子的烃基。优选C1-6的烷基是非取代的直链或支链基团， 特别优选自甲基、乙基、丙基、异丙基、1-丁基、2-丁基、异丁基、 叔丁基、戊基和己基。

术语“C3-10的环烷基”可理解为是具有3-10个碳原子的环状烃基。

术语“高纯度”在本申请中理解为具有通式I的单酯的纯度至少高 于97重量％、优选高于98重量％、特别优选高于98.5重量％、极其优 选高于99重量％，即相应地只存在极微量的二酯、二羟基化合物、4- 单酯或聚合物。纯度的确定如将在方法部分中所述的内容进行。

术语“游离碱”理解为具有通式I的化合物只有少于10重量％，优 选少于5％或3％，特别优选少于1％是以盐形式存在的。其中盐含量 的确定如将在方法部分中所述的内容进行。

具有通式I的本发明的高纯度碱可通过使其从具有通式II的高纯结 晶盐中释放出来的方法而制得：

式II

其中A和R也具有如上所述的意义，X-是生理相容性较好的酸的酸根离 子，而其中以“*”(星号)标记的C原子可以(R)-构型、(S)-构型或 它们的混合物形式存在。

特别可以考虑作为酸根离子X-的是如下所述的酸的阴离子：

盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、醋酸、丙酸、棕榈酸、硬脂 酸、马来酸、富马酸、草酸、琥珀酸、DL-苹果酸、L-(-)-苹果酸、D- (+)-苹果酸、DL-酒石酸、L-(+)-酒石酸、D-(-)-酒石酸、柠檬酸、L-天 冬氨酯、D-(+)-葡糖醛酸、2-氧代丙酸(丙酮酸)、呋喃-2-羧酸(糠 酸)、苯甲酸、4-羟基苯甲酸、水杨酸、香草酸、4-羟基肉桂酸、棓 酸、马尿酸(N-苯甲酰-甘氨酸)、醋尿酸(N-乙酰甘氨酸)、根皮 酸(3-(4-羟苯基)-丙酸)、邻苯二甲酸、甲磺酸或乳清酸，其中优选 的酸阴离子为富马酸氢根和盐酸根。

相应的高纯度的游离碱可以通过添加合适的碱性试剂(“释放 剂”)而从具有通式II的高纯化合物中释放出来。

释放剂是，比如，选自下组物质的碱性化合物：

-氢氧化物，碳酸盐和碱金属、碱土金属或铵的碳酸氢盐，

-胺，多元胺和碱性的聚氨基酸，且它们既可以存在于溶液中 也可以固定在载体上，

-碱性离子交换剂，

其中优选的是pKB为8-11的弱碱性化合物。

优选作为释放剂的是那些能抑制3，3-二苯丙胺单酯在各溶剂中产 生沉淀的试剂。另外还应能避免酯键的水解。

在水性环境中，通式II的化合物与碳酸氢盐进行例如如下转化， 即首先生成一种水溶性的3，3-二苯丙胺基单酯的碳酸氢盐作为中间产 物。在用有机溶剂，比如二氯甲烷进行振荡萃取时会放出CO2，并且 无需进一步提取即能从有机相中得到高纯度油形式且水溶性较差的 3，3-二苯丙胺单酯的游离碱。

通过这种方法就能避免在释放出之后直接出现3，3-二苯基单酯的 沉淀，否则这会导致纯度和/或产率更低。同样这样做还避免了酯键的 水解。

作为优选的中间产物的通式I化合物的碳酸氢盐，特别是 Fesoterodine的碳酸氢盐，很清楚地也属于本发明的主题。

因此，特别优选的释放剂是碱金属、碱土金属或铵的碳酸氢盐， 其中又以碳酸氢钠为极其优选。

因此，在优选的生产方法中，首先将通式II的盐溶于水中并加入 例如碳酸氢盐的碱性释放剂。然后，用合适的溶剂进行振荡萃取并浓 缩有机相，直至留下粘稠的油形式的通式I的高纯度碱。该方法将详 细地在实施例1C中进行描述。

特别适于提纯游离碱的溶剂是二氯甲烷、叔丁基甲醚、乙醚、醋 酸乙酯、乙基甲基酮、以及甲苯，其中又极其优选二氯甲烷。

在另一作为替代方案的生产方法中，将通式II的高纯盐溶于合适 的溶剂中，然后引导其流经含有，比如，固定离子交换剂的载体。该 洗出液含有通式I的高纯度碱。

特别优选将(R)-2-[3-(1，1-二异丙胺基)-1-苯丙基]-4-(羟甲基)苯基 异丁酸酯用作初始化合物来制备(R)-2-[3-(1，1-二异丙胺基)-1-苯丙基]- 4-(羟甲基)苯基异丁酸酯的富马酸氢盐。

因此，本发明的主题还在于一种制备具有通式I的高纯度游离碱的 方法

式I

其中A表示氢或氘，R表示选自C1-6的烷基、C3-10的环烷基或苯基的基 团，且其各自还可被C1-3的烷氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、氨基、 羟基、氧、巯基或氘所取代，并且其中以“*”(星号)标记的C原子 可以(R)-构型、(S)-构型或这两种构型的混合物形式存在，并且其纯度 为至少高于97重量％、优选高于98重量％、特别优选高于98.5重量％、 极其优选高于99重量％，所述方法的特征在于，使通式I的高纯度游 离碱从通式II的结晶盐中释放出来，

式II

其纯度为97重量％，优选高于98重量％、特别优选高于98.5重量％、 极其优选高于99重量％，其中的A和R具有如上所述的意义，X-是生理 相容性较好的酸的酸根离子，而其中以“*”(星号)标记的C原子可 以(R)-构型、(S)-构型或它们的混合物形式存在。

优选用本发明的制备方法来制备其中以“*”标记的C原子以(R)- 构型存在且/或其中取代基选自甲基、乙基、异丙基、1-丙基、1-丁基、 2-丁基、叔丁基、异丁基、戊基和己基的通式I的高纯度碱。

特别优选用本发明的制备方法来制备(R)-2-[3-(1，1-二异丙胺基)-1- 苯丙基]-4-(羟甲基)苯基异丁酸酯的高纯度游离碱，且其中特别优选将 (R)-2-[3-(1，1-二异丙胺基)-1-苯丙基]-4-(羟甲基)苯基异丁酸酯的富马 酸氢盐用作通式II的初始化合物。

WO 01/35957中公开了通式II的高纯度盐的制备方法。为此，首 先使2-[3-(1，1-二异丙胺基)-1-苯丙基]-4-(羟甲基)苯酚于碱性溶液中形 成的溶液与酰基氯，比如异丁酰氯进行反应。然后使所得的纯度较低 的碱在加热条件下与酸，比如富马酸混合。在合适的溶剂中会结晶析 出所生成的通式II的盐。将结晶体重新溶解并重结晶。

重复该操作直至得到理想纯度值的通式II的化合物。如上所述地 从这些盐中得到通式I的高纯度游离碱。

其中，通式I的高纯度游离碱的产率理论值通常为高于90％，以所 用的通式II的3，3-二苯胺基单酯的量计。

表1所示为通过本发明方法提纯Fesoterodin碱   操作步骤a)   纯度B或E(％)   1.由A化学合成B   94.37   2.由B(1.)制备盐E   92.58   3.将(2.)的盐E重结晶   99.32   4.从E(3.)中释放出高纯度碱B   99.14

a)A，B，C，E：R＝i-Pr，参见图1/4

本发明的通式I的纯碱在制得后是以油的形式存在并在-20℃下稳 定。

如果在更高一些的温度下，比如2℃-8℃，则本发明的游离碱优选 在有干燥剂存在的条件下存放。

本发明的方法首次实现了高效地制备高纯形式的通式I的游离碱。 该方法是可放大的，能实现以工业规模来制备高纯的化合物，并且也 首次提供了含有通式I的高纯度碱的药物制剂。

因此，本发明的另一项主题在于一种药物制剂，其含有通式I的化 合物以及至少一种药物学上可接受的载体，

式I

其中的A表示氢或氘，R表示选自C1-6的烷基、C3-6的环烷基或苯基的 基团，且其各自还可被C1-3的烷氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、氨基、 羟基、氧、巯基或氘所取代，并且其中以“*”(星号)标记的C原子 可以(R)-构型、(S)-构型或这两种构型的混合物形式存在，并且该化合 物I的游离碱的纯度为高于97重量％、优选高于98重量％、特别优选 高于98.5重量％、极其优选高于99重量％。

在本发明的一个优选实施方式中，本发明的药物制剂含有具有通 式I且其中R选自甲基、乙基、异丙基、1-丙基、1-丁基、2-丁基、叔 丁基、异丁基、戊基和己基的化合物，特别优选其中的R为异丙基且 以“*”标记的C原子特别优选以(R)-构型存在。

在本发明的一个极其优选的实施方式中，药物制剂含有(R)-2-[3- (1，1-二异丙胺基)-1-苯丙基]-4-(羟甲基)苯基异丁酸酯(Fesoterodin游 离碱)的游离碱，且其纯度为至少97重量％、优选超过98重量％，特 别优选超过98.5重量％，极其优选超过99重量％。

由于本发明的游离碱易于发生水解或酯交换，所以优选在＜25℃、 特别优选＜8℃的温度下并在有干燥剂存在的条件下存放药物制剂。

优选使本发明药物制剂中的游离碱存在于弱酸环境中，即pH为3- 7、优选pH3-6或pH3-5，因为游离碱的稳定性在这些条件下才是最高 的。

此外，出于稳定性原因，药物制剂中优选不含短链的C1-8的醇， 特别是不含C1-4的醇。

药物制剂的形式首先取决于使用途径以及各给药方式的所需性 质。

因此可以是：

口服形式：粉剂、粒剂、片剂、糖锭剂、胶囊、溶液或悬浮 液

注射形式：溶液或悬浮液

透皮形式：透皮治疗系统(TTS)、膏剂、乳剂、涂剂、洗剂、 喷雾剂、凝胶或起泡剂

透过粘膜的形式：

·经口腔或舌下的形式：快速释放的片剂、喷雾剂、滴剂、扁 囊形式的药剂形式以及有粘膜粘附性的丸剂或贴剂

·经鼻的形式：洗剂、滴剂、喷雾剂、膏剂

·经肺的形式：气雾剂

原则上，可用作药物学上可接受的载体物质的是那些对于制药学 领域内的技术人员来说公知的助剂，如记载在Sucker，Fuchs und Speiser，Pharmazeutische Technologie，Georg Thieme出版社，斯图加 特中，以及其他有关相应药剂形式的综述性文献中记载的那些。

这种药物制剂可以是传统方式的，但也可以根据患者的特殊需求 而设计成快速释放的或缓释的制剂。

通式I，例如Fesoterodine的碱具有令人惊奇的膜透过性。因此， 药物制剂可特别适用于透皮或透过粘膜给药。

优选将本发明药物制剂中的通式I的高纯度碱用于可控制释放活性 成分的透皮或透过粘膜给药。特别优选的药剂能保证在经过初期的涌 出期后，具有在至少24小时内、优选至少48小时内恒定透过患者皮肤 或粘膜的通透速率。

为了保证这种活性成分的控制释放，就须优选药物制剂中含有至 少一个其中分散或溶有通式I的高纯度碱的聚合物层。

这种聚合物层的组成会影响到活性成分的释放性。因此，比如， 活性成分在聚合物基质中的溶解性就在很大程度上决定了活性成分从 透皮/透过粘膜的治疗系统中释放出来的释放情况，并因此也就决定了 透过皮肤或粘膜的通透速率。

另外，聚合物层中还可包含粘结材料，其能实现将药剂组合物固 定在患者的皮肤或粘膜上。

例如，可将口腔制剂设计成粘膜粘附体系，从中protahiert地释 放出活性成分来。为粘附在粘膜上可使用粘性聚合物/共聚物，比如 PVP、果胶、聚羰乙烯、聚丙烯酸酯、纤维素衍生物、壳聚糖或聚氧 化乙烯。相应的例子和概述记载在，比如，US 6210699；US 4855142； US 4680323；US 5700478；US 4948580；US 4715369；US 4876092； US 5750136；Woodley，Clin Pharmacokinet 40，2001，77或Singla，Drug Dev Ind Pharm 26(2000)913中。这些粘性聚合物/共聚物可起到，比如 片剂的粘性壳层的作用，但也可以是，比如口腔贴剂中的溶解或分散 有活性成分的粘性聚合物基体组分(Wong，Int J Pharm.178，1999，11)。

因此在本发明的一个实施方式中，将用于通式I的高纯度碱的透皮 给药的药物制剂设计成口腔制剂，特别是设计为口腔贴剂，并且其中 还要包含至少一个溶解或分散有通式I的高纯度碱的聚合物层。该含 有高纯度碱的聚合物层优选具有粘膜粘附性。

在本发明一个特别优选的实施方式中，将药物制剂设计成透皮贴 剂用于通式I的高纯度碱的透皮给药。

透皮贴剂(常常也被称作透皮治疗系统，TTS)可按不同的方法 进行划分，其中最常划分为以下三个主要类别：

-储集(Reservoir)型，其中的活性成分存在于溶液或凝胶中 并透过一种速度可调膜而作用到患者的皮肤上去。

-基质型，其又可进一步划分为

层合型，其中的活性成分存在于非粘性聚合物的层(基 质)中。该TTS可再含有其它层用于固定在皮肤上，比 如粘贴层，但也可以通过可分离的粘贴膜(“胶条”) 而附着在皮肤上。

单片型，其中的活性成分存在于粘贴层(粘结基质)中。 这种单片型TTS的典型结构的一种例子如附图4/4所示。 例举的单片TTS由含活性成分的粘结基质(1)，对于粘 结基质内含物呈惰性且不可透过、并且在TTS贴到皮肤 上去之后位于TTS背面上的背覆层(2)以及一个在TTS 贴到皮肤上之前除去的可揭去层(3)组成。

-离子电渗系统，其中是通过设置电压来保持活性成分透过皮 肤的通量。

根据本发明的思想，特别优选的药物组合物是基质型的TTS，其 中又极其优选活性成分存在于粘结基质中的单片型TTS。

在以下的本专利申请中，术语“聚合物基质”或“基质”应理解 为是一种含聚合物的层或材料，其中也包括术语“粘结基质”。

术语“聚合物基质的总重”在该专利申请中应理解为包括混入其 中的活性成分和可能用到的助剂在内的聚合物基质的重量。

适于制备透皮给药药具且可含有溶解、部分溶解或分散形式的通 式I活性成分的粘性聚合物/共聚物的非限制性例子有，硅酮粘结剂， 乙基醋酸乙烯酯(EVA)粘结剂，苯乙烯嵌段共聚物(SXS)粘结剂， 丙烯酸酯粘结剂，聚氨酯粘结剂，醋酸乙烯酯粘结剂以及粘性橡胶， 比如聚异丁烯、聚丁二烯、氯丁橡胶或聚异戊二烯以及这些粘结剂合 适的混合物。

特别合适的粘结剂是那些在贴剂技术领域内公知的硅酮型、丙烯 酸酯型、SxS型以及乙基醋酸乙烯酯型(EVA型)的聚合物粘结剂， 它们均已为现有技术公开。这些粘结剂的性质将在以下详细论述。

本发明化合物的剂量取决于患者的年龄、重量和状态，使用方式 和施用间隔。通常，有效的日剂量在0.5-20mg的范围内。典型的口服 给药使用至少3mg/天，例如3-15mg/天，优选4-12mg/天。比如对于 Fesoterodine和对于一个成年患者来说，典型的透皮或透过粘膜的日 剂量为至少3mg，优选在3-15mg的范围内，特别优选在4与12mg之间。

因此，适用于一次日给药量的药剂组合物中应优选含有3-15mg的 通式I的高纯度碱。

如果药剂组合物是一种透皮制剂，则出于可靠性的原因通常其中 应含有约两倍于给药量的活性成分。因此，用于对通式I的高纯化合 物进行透皮给药的典型的本发明的制剂含有至少6mg的活性成分，但 是根据剂量水平和施用间隔的不同，其中也可含有超过每个剂量单位 10mg、20mg、30mg、40mg或50mg的通式I，例如Fesoterodine的高 纯度活性成分。如果计划五天或七天的施用间隔，则各剂量单位的活 性成分含量也可超过70、80、90甚或超过100mg。

术语“剂量单位”在本专利申请中应理解为是一种含有一定量活 性成分，且能在对患者进行一次给药后而在确定的一段时间内释放出 治疗有效量的活性成分来的药物制剂。因此术语“剂量单位”在本专 利申请中既包括可用于一日三次服用的片剂，也包括可用于一周内给 药的贴剂。

因此本发明的主题还在于一种剂量单位，其含有至少3mg的具有 通式I的化合物以及至少一种药物学上可接受的载体，

式I

其中的A表示氢或氘，R表示选自C1-6的烷基、C3-6的环烷基或苯基的 基团，且其各自还可被C1-3的烷氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、氨基、 羟基、氧、巯基或氘所取代，并且其中以“*”(星号)标记的C原子 可以(R)-构型、(S)-构型或这两种构型的混合物形式存在，并且该化合 物I的游离碱的纯度为高于97重量％、优选高于98重量％、特别优选 高于98.5重量％、极其优选高于99重量％。

在本发明的另一实施方式中，剂量单位含有至少10mg、20mg、 30mg、40mg、50mg、70mg、80mg、90mg甚或超过100mg的通式I的 高纯度活性成分。

在本发明的一个优选实施方式中，本发明的剂量单位中所含有的 通式I的化合物中，R选自甲基、乙基、异丁基(i-Pr)、1-丙基、1-丁基、 2-丁基、叔丁基、异丁基、戊基和己基，其中R又以异丙基为特别优 选，并且以“*”(星号)标记的C原子特别优选以(R)-构型存在。

在本发明的一个极其优选的实施方式中，剂量单位含有(R)-2-[3- (1，1-二异丙胺基)-1-苯丙基]-4-(羟甲基)苯基异丁酸酯的游离碱 (Fesoterodin游离碱)，且其纯度为至少97重量％、优选超过98重量 ％、特别优选超过98.5重量％、极其优选超过99重量％。

如果将药物制剂设计成透皮给药的形式，则透过患者皮肤的通透 速率应尽可能保持恒定，从而避免血浆中产生浓度变化。

因此，在贴附面积为50cm2、优选最大40em2时，日剂量应保持在 透过人体皮肤的稳态通量为超过6μg/cm2/h、优选超过8μg/cm2/h、特 别优选超过10μg/cm2/h、极其优选超过12μg/cm2/h的给药水平上，其 中通透速率是在体外人皮模型中根据Tanojo法测定的，即如在实施例 3.2中所记载的那样。

本发明还涉及到药物组合物的制备。

本发明的高纯度碱适合用于制备特别是用于治疗失禁，极其优选 用于治疗急迫性尿失禁以及用于治疗排尿肌亢进、膀胱亢进，治疗尿 频、夜尿症或强迫性尿急的药物组合物。

因此，本发明的一项主题在于通式I的游离碱用于制备药物组合物 的用途，优选是用于透皮或透过粘膜给药的药物组合物，

式I

其中的A表示氢或氘，R表示选自C1-6的烷基、C3-10的环烷基或苯基的 基团，且其各自还可被C1-3的烷氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、氨基、 羟基、氧、巯基或氘所取代，并且其中以“*”(星号)标记的C原子 可以(R)-构型、(S)-构型或这两种构型的混合物形式存在，并且该游离 碱的纯度为高于97重量％、优选高于98重量％、特别优选高于98.5重 量％、极其优选高于99重量％。

在本发明的优选实施方式中，使用其中R选自甲基、乙基、异丙 基、1-丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基、异丁基、戊基和己基的通式I 的化合物来制备上述药物组合物，并且特别优选R为异丙基且以“*” 标记的C原子特别优选以(R)-构型存在。

式I的高纯度碱可用于制备诸如可用于口腔的药物组合物，如喷雾 剂、粘膜粘附性丸剂或速溶扁囊，如在WO 02/02085中所记载的那些。

其它优选的通式I的碱的药物组合物形式是透皮制剂，如膏剂、乳 剂、洗剂、喷雾剂、糊剂、涂剂或含活性成分的贴剂。

其中，优选将通式I的高纯度碱用于制备能延缓透皮或透过粘膜给 药的药物组合物，为此目的就要优选置入粘性或非粘性的聚合物基 质。

因此，本发明的主题还在于通式I的游离碱用于制备能透皮或透过 粘膜给药的药物组合物的用途，

式I

其中A表示氢或氘，R表示选自C1-6的烷基、C3-10的环烷基或苯基的基 团，且其各自还可被C1-3的烷氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、氨基、 羟基、氧、巯基或氘所取代，并且其中以“*”(星号)标记的C原子 可以(R)-构型、(S)-构型或这两种构型的混合物形式存在，并且该游离 碱的纯度为高于97重量％、优选高于98重量％、特别优选高于98.5重 量％、极其优选高于99重量％，其特征在于，化学式I的化合物存在 于聚合物层中，优选溶解或分散于自粘性的聚合物层。

在本发明的一个优选实施方式中，为制备上述的透皮药物组合物 而使用的通式I的化合物中，R选自甲基、乙基、异丙基、1-丙基、1- 丁基、2-丁基、叔丁基、异丁基、戊基和己基，并且特别优选为异丙 基，同时其中以“*”标记的C原子特别优选以(R)-构型存在。

优选通式I的高纯化合物以游离碱的形式存在，且其连有的盐部分 少于10重量％、特别优选少于5％或3％、极其优选少于1％。

WO 01/35957中公开的3-3-二苯丙胺衍生物，例如Fesoterodine的 富马酸盐在透皮给药时会出现对于治疗通透速率不够的情况。哪怕再 向含活性成分盐的基质中添加入载体分子，如硅酸盐或壳聚糖，或者 添加皮肤渗透增强剂，如油酸或PGML，也不会得到满意的通透速率 (表2)。

哪怕如WO 94/07486中所记载的那样，在制备粘结基质的同时通 过添加硅酸钙而使碱从相应的盐中原位释放出来，仍然是不能获得理 想的透过人皮的通透速率(表2)，因为原位转化成游离碱的过程通 常不完全，从而使得过多量的活性成分以质子化形式存在于基质中。

因此，在制备本发明药具的过程中，应该将通式I的化合物以已经 成为高纯度游离碱的形式添加到聚合物基质材料中。

表2： 批号   粘结剂   方法   活性成分载   量(重量％   Fesoterodin)   基质重量   (g/cm2)   通量μg/cm2/天   (稳态；24h后)   鼠皮   人皮 201110801   丙烯酸酯   溶剂   15   100   705   n.b. 203020601   丙烯酸酯   溶剂   15   87   n.b.   332.64 201110851   EVA   热熔   15   84   510   323.7 201110861   硅酮   热熔   15   63   495   n.b. 203020621   硅酮   热熔   15   100   n.b.   544.89 201110871   SxS   热熔   15   89   460   383.8 203020631   硅酮+PVAc6   热熔   15   83   n.b.   501.09 200020312   丙烯酸酯   溶剂   15富马酸盐   105   27   n.b. 201040352，3   丙烯酸酯/OL   溶剂   15富马酸盐   110   84   n.b. 201060614   硅酮   溶剂   15富马酸盐   60   n.b.   24.2 201060435   硅酮   热熔   15DiOH5   101   n.b.   2.3

n.b.＝不确定；1＝向基质中添加Fesoterodin作为游离碱；

2＝比较例，通过使用Fesoterodin-富马酸盐来制得；

3＝比较例，通过使用Fesoterodin-富马酸盐与作为渗透增强剂的油酸 而制得；4＝比较例，通过基质中碱从富马酸盐中原位释放出来而制得；

5＝比较例，通过使用Fesoterodin的二羟基代谢物(2-[3-(1，1-二异丙胺 基)-1-苯丙基]-4-(羟甲基)苯酚)而制得；6PVAc＝聚醋酸乙烯酯。

图2表明，如果TTS中(R)-Fesoterodine的高纯度碱以15重量％的 量混入到合适的SXS或EVA型粘结基质中，则在用人皮进行的体外试 验中在对应于贴覆面积为5-50cm2时，能获得具有理想的治疗日剂量 的通透速率，即如以下所示(表3)：

表3：

根据Tanojo(J.Control Rel.45(1997)41-47)所用的体外模型经证 明是非常出色的模型，其中所测得的体外通透速率与在各种临床研究 中所测得的体内通透速率相关度非常好。从中得出，通过使用本发明 的TTS，理想的每日治疗活性成分通透速率可达到至少3mg，例如3- 15mg，优选4-12mg或6-12mg。

从丙烯酸酯和硅酮基基质中也能得到堪相比较的透过哺乳动物皮 肤的Fesoterodin(高纯度游离碱)体外通透速率(图3，表2)。

因此在一实施方式中，本发明涉及到通式I的游离碱用于制备用于 透皮给药的药物组合物的用途，

式I

其中的A表示氢或氘，R表示选自C1-6的烷基、C3-6的环烷基或苯基的 基团，且其各自还可被C1-3的烷氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、氨基、 羟基、氧、巯基或氘所取代，并且其中以“*”(星号)标记的C原子 可以(R)-构型、(S)-构型或这两种构型的混合物形式存在，并且该游离 碱的纯度为高于97重量％、优选高于98重量％、特别优选高于98.5重 量％、极其优选高于99重量％，其特征在于，将通式I的化合物混入 到聚合物层，优选是混入到自粘性的聚合物层中，并且所述药物组合 物能以0.5mg-20mg/天，优选至少3mg/天，例如3-15mg/天，特别优选 4-12mg，极其优选6-12mg的日剂量释放出通式I的化合物来，使其透 过哺乳动物的皮肤，特别是透过人皮。

在本发明的优选实施方式中，为制备上述药剂而使用的通式I的化 合物中，R选自甲基、乙基、异丙基、1-丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁 基、异丁基、戊基和己基，并且特别优选为异丙基，同时其中以“*” 标记的C原子特别优选以(R)-构型存在。

在特别优选的实施方式中，药物组合物中含有Fesoterodin作为活 性成分。

因此在一特别优选的实施方式中，本发明还涉及通式I的高纯化合 物用于制备药物组合物的用途，其中的药物组合物

(a)包括其中含有Fesoterodin的高纯度碱的自粘性聚合物层和

(b)Fesoterodin的高纯度碱能以0.5-20mg/天，优选至少3mg/ 天，例如3-15mg/天，特别优选4-12mg/天的通透速率释放 透过人体皮肤。

如图2所示，在经过第一个涌出期后，活性成分能在至少24小时 内基本上保持恒定地从这些药物组合物中释放出。

因此在另一特别的实施方式中，本发明涉及通式I，例如 Fesoterodin的高纯度化合物在制备药物组合物中的用途，且其中的药 物组合物在经历初期的涌出期之后能在至少24小时、优选36或48h内 以恒定的通透速率释放出通式I的溶液。

术语“稳态”在本专利申请中应理解为一种动态平衡，这种平衡 在将本发明的药具进行第一次贴覆后并经历了初始的滞后期之后能进 行自我调节。

术语“稳态通透速率”指的是在经历了初始的滞后期之后能自行 调节的通透速率。

术语“恒定通透速率”在本专利申请中是指一种稳态通透速率， 且此时的通式I的化合物能以平均通透速率透过人皮，该平均通透速 率具有一个关于时间的最大30％、优选最大为20％的个体变量CV， 而CV可根据方程CV＝(sd： x)×100％确定(参见“Parameters for Compartment-free Pharmacokinetics”中的Cawello(ED)算式，Shaker 出版社，亚琛，1999，112页)。以日剂量的平均通透速率：24(mg/ 小时)且CV为30％来确定给药的日剂量。对于技术人员来说显而易见 地，在将药具第一次贴覆后且经历了初始的涌出期(“滞后期”)之 后即能自行调节出恒定通透速率。因此，在计算恒定通透速率时不能 计及滞后期。

术语“透过人皮的通透速率”在本专利申请中如无其他说明均是 指如实施例3.2中所述的，在根据Tanojo体外人皮模型中测得的通透速 率。

优选的聚合物基质是自粘性的EVA、SXS、硅酮或丙烯酸酯型的 聚合物基质，他们的性质和制备过程将在以下详细论述。

硅酮粘结剂

优选的硅酮粘结剂是耐胺、压敏的聚有机硅氧烷粘结剂。

在绝大多数情况下，硅酮粘结剂即为聚二甲基硅氧烷，但是原则 上也可以用其它有机基团来代替甲基，比如乙基或苯基。通常，耐胺 的硅酮粘结剂的特征在于，其不含有或只含有很少量的游离硅醇官能 团，因为Si-OH基团会被烷基化。这些粘结剂记载在EP180377中。特 别优选的粘结剂是硅酮树脂和聚有机硅氧烷的缩合物或混合物，如记 载在US RE 35474中的那些。

合适的粘结剂为，比如，从Dow Corning购得的所谓Bio-PSA粘结 剂。特别合适的是粘结剂Bio PSA Q7-4301和Q7-4201以特别优选的 40∶60至60∶40的比例混合而成的混合物。

基于硅酮粘结剂的贴剂基质主要是基于溶剂法来加工处理的。为 此，需要在第一步中制备由粘结剂和活性成分在有机溶剂或有机溶剂 混合物中形成的溶液。然后在第二步中涂抹该溶液并对其层压，接着 去除溶剂。这种方法记载在比如WO 99/49852中。

另一种可弃用有机溶剂的替代方法是热熔法。在该方法中，将聚 合物或粘结剂在70至200℃之间、优选90至160℃之间、极其优选在100 至150℃之间的温度下熔融，并将活性成分混入到均化的基质熔体中。 短暂的搅拌均匀后，再次将含活性成分的粘结剂基质冷却，从而使活 性成分通常接受小于5分钟，理想情况下甚至小于4、3、2甚或小于1 分钟的热负荷。然后，活性成分就存在于凝固的聚合物熔体中了。在 该过程中要基本上保护活性成分不受苛刻的环境影响(光、氧)。

相对于基于溶剂的方法，该方法的优点在于，通式I的高纯度碱不 会受到溶剂的影响，而是可立即被添加到热的熔体中，并且在熔体中 通过短暂的混合均化活性成分就能稳定地存在于冷却的聚合物基质 中。热熔法优选在挤出机，比如双轴挤出机中进行，如WO 99/48493 中所述。

在上述的加工温度下，硅酮粘结剂通常会很粘，即其具有超过 150Pa.S的动态粘度。在专利文献中记载了各种不同的方法来通过混 入合适的添加剂(软化剂)而使硅酮粘结剂的粘度具有热熔能力。这 种用于硅酮的软化剂的例子是如EP 835136中所记载的甘油单月桂酸 酯或醋酸月桂酯，如EP 360467中所记载的具有式R-C(O)-OR’的蜡， 如EP 524775中所记载的烷基甲基硅氧烷，如EP 663431中所记载的硅 氧烷化的聚醚蜡或是如US RE 36754中所记载的有机蜡。

通常以相对于具热熔能力的粘结剂混合物的全体混合物来说1-30 重量％的量将软化剂添加到硅酮粘结剂中。优选的软化剂是如在US RE 36754中记载的有机蜡，比如地蜡、白地蜡、石蜡、坎台里蜡、棕 榈蜡、蜂蜡或这些蜡的混合物，其中极其优选的又是地蜡和白地蜡。

预制的具热熔能力的硅酮粘结剂，特别是由硅酮粘结剂与白地蜡 或地蜡组成的混合物，可以从Dow Corning，密歇根购得。如果添加10 重量％的白地蜡到硅酮粘结剂中去，则在150℃的加工温度下，所得 粘结剂混合物的动态粘度能从超过150Pa.s降低到50Pa.s以下。这种硅 酮基的粘结剂混合物可以在70℃至200℃，特别是在100℃至150℃之 间的温度范围很好地用热熔法进行加工。

令人惊奇地发现，具热熔能力的硅酮粘结剂特别能适于透皮给药 具通式I的化合物。

因此本发明的主题还在于一种用于透皮给药具通式I的化合物的药 具，

式I

其中的A表示氢或氘，R表示选自C1-6的烷基、C3-10的环烷基或苯基的 基团，且其各自还可被C1-3的烷氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、氨基、 羟基、氧、巯基或氘所取代，并且其中以“*”(星号)标记的C原子 可以(R)-构型、(S)-构型或这两种构型的混合物形式存在，其特征在于， 将纯度为高于97重量％、优选高于98重量％、特别优选高于98.5重量 ％、极其优选高于99重量％的游离碱形式的具通式I的化合物混入到 自粘性的聚合物层(粘结层)中去，且其中的粘结基质包含有耐胺的 硅酮。

在本发明的一个特别优选的实施方式中，粘结基质所基于的具热 熔能力的混合物由硅酮基的粘结剂和至少一种软化剂，如地蜡构成。 优选在本发明的硅酮基的基质中混入作为活性成分的Fesoterodin的高 纯度游离碱。

术语“具热熔能力”在此应理解为在常用的热熔法加工温度，例 如160℃下，粘结剂应具有至多150、优选至多120Pa.s的动态粘度。

本发明的另一方面在于一种用于透皮给药具通式I的化合物且其中 含有粘结基质的药物组合，该粘结基质中包含：

(a)50-99重量％的粘结剂混合物，其由以下组成

(i)70-99重量％的耐胺硅酮粘结剂

(ii)1-30重量％、优选3-15重量％的合适的软化剂，优选 为特别优选自地蜡、白地蜡、石蜡、坎台里蜡、棕榈蜡、 蜂蜡或这些蜡的混合物的有机蜡，其中又以地蜡和白地蜡 为极其优选

(b)1-40重量％的通式I的化合物，其以高纯度游离碱的形式混 入基质中。

硅酮粘结剂是可商购得的，例如从Dow Corning公司购得的Bio- PSA Q7-4300或Bio-PSA Q7-4200。由PSA 7-4300与有机蜡如地蜡或白 地蜡的混合物构成的具热熔能力的硅酮粘结剂同样也可从Dow Corning公司购得。

图3/4显示了透过鼠皮的体外通量，该通量是通过使用以热熔法制 得的基于硅酮的贴剂而得到的，且所述贴剂中含有地蜡作为粘结基质 的软化剂，并在粘结基质中含Fesoterodin的高纯度游离碱。

EVA粘结剂

EVA粘结剂是基于乙烯醋酸乙烯酯共聚物的具热溶能力的粘结剂 (“EVA-粘结剂”)。这类EVA粘结剂记载在比如US 4144317中。EVA 粘结剂的特征在于具有很好的粘结性能，生产简便且易于加工以及良 好的皮肤相容性。EVA粘结剂可从，比如Beardow Adams(13/BA) 购得。

对于以热熔法进行加工，原则上那些在有关硅酮的介绍中所述的 内容也同样适用，并且其中通常不必向EVA粘结剂中添加入软化剂。

因此本发明主题在于用于透皮给药具有式I的化合物的药具，

式I

其中的A表示氢或氘，R表示选自C1-6的烷基、C3-10的环烷基或苯基的 基团，且其各自还可被C1-3的烷氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、氨基、 羟基、氧、巯基或氘所取代，并且其中以“*”(星号)标记的C原子 可以(R)-构型、(S)-构型或这两种构型的混合物形式存在，其特征在于， 游离碱形式的具通式I的化合物以高于97重量％、优选高于98重量％、 特别优选高于98.5重量％、极其优选高于99重量％的纯度混入到其中 的粘结基质含有EVA型粘结剂的自粘性聚合物层(粘结基质)中去。

在本发明的一个特别优选的实施方式中，EVA基的粘结基质以热 熔法制备。优选在本发明的基于EVA的基质中混入Fesoterodin的高纯 度游离碱作为活性成分。

图2和3显示了透过人皮或鼠皮的体外通透速率，其是通过使用一 种以热熔法制得的且在粘结基质中含有Fesoterodin的高纯度游离碱的 EVA基贴剂而得到的。

SxS粘结剂

SxS粘结剂可以基于溶剂生产法和热熔法进行加工。在本专利申 请中，术语“SxS粘结剂”应理解为是基于苯乙烯嵌段共聚物的粘结 剂，该共聚物中端部上是非弹性的苯乙烯嵌段而在中间则是弹性嵌 段。该弹性嵌段可由，比如聚乙烯丁烯、聚乙烯丙烯、聚丁二烯、聚 异丁烯或聚异丙烯构成。

合适的SxS粘结剂记载在比如US 5559165或US 5527536中，且其 特征在于有着良好的粘结性，制备和加工简单以及有着很好的皮肤相 容性。

SxS粘结剂既可商购得(比如以Duro Tak 378-3500从National Starch&Chemical处购得)，也可以利用热熔挤出机设备在生产含活 性成分的贴剂过程中自行制得。

为此，可以比如从各个计量添加位置处将相应量(至少以下组分) 的含脂族和/或芳族树脂(例如Keyser Mackay Regalite R1090或 Regalite R1010或Regalite R1100)和油(例如Shell Ondina 933或 Ondina 941)的苯乙烯嵌段共聚物(例如Shell Kraton GX1657或Kraton D-1107CU)计量添加到挤出机中去，在那里进行混合和熔融。在接 下来的步骤中再在挤出机中将活性成分计量加入到如此制得的粘结剂 中去并将物料层压到膜上。典型的示例性的重量比聚合物∶树脂∶油为， 比如100∶120∶20或100∶200∶50。通过变化用量比，可以调节SxS粘结剂 的性质使其均与TTS的理想性质(粘结力、最小冷塑变形、粘结持久 性、活性成分的释放特性等)相适应。

因此，本发明的主题还在于一种用于透皮给药具有式I的化合物的 药具，

式I

其中的A表示氢或氘，R表示选自C1-6的烷基、C3-10的环烷基或苯基的 基团，且其各自还可被C1-3的烷氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、氨基、 羟基、氧、巯基或氘所取代，并且其中以“*”(星号)标记的C原子 可以(R)-构型、(S)-构型或这两种构型的混合物形式存在，其特征在于， 将纯度为高于98重量％、优选高于97重量％、特别优选高于98重量％、 特别优选高于98.5重量％、极其优选高于99重量％的游离碱形式的具 通式I的化合物混入到自粘性的聚合物层(粘结基质)中去，且其中 的粘结基质包含有基于SXS的粘结剂。

在本发明的一个特别优选的实施方式中，基于SXS的粘结基质是 以热熔法制备的。优选在本发明的基于SXS的基质中混入Fesoterodin 的高纯度游离碱作为活性成分。

图2和3显示了透过人皮或鼠皮的通透速率，该通透速率值是通过 使用以热熔法制得的且其中混入有Fesoterodin的高纯度游离碱的基于 SxS的贴剂而得到的。

由于SxS粘结剂的氧化作用，优选向基于SxS的粘结基质中添加入 抗氧化剂。可商购得的合适的抗氧化剂的例子是IrganoxR(CIBA)。

丙烯酸酯粘结剂：

聚丙烯酸酯可通过(甲基)丙烯酸衍生物的自由基聚合反应而制 得，其中还可使用其他合适的化合物，比如醋酸乙烯酯作为其他单体。 术语“聚丙烯酸酯”在本专利申请中包括那些具有基于丙烯酸和/或甲 基丙烯酸单元的聚合物以及共聚物和它们的混合物。

原则上，通过挑选合适的单体可以对最终所制得的粘结剂进行设 计，使其具有特殊的性质，即良好的活性成分溶解容量，活性成分在 基体中理想的活动性以及理想的透过皮肤的迁移速率。迁移速率实际 上受到分布系数和活性成分透过皮肤的再吸收性的限制。

聚丙烯酸酯型的压敏粘结剂可以是以在有机溶剂中形成溶液的形 式存在的，至少一种丙烯酸和/或甲基丙烯酸衍生物的均聚物和/或共 聚物。聚丙烯酸酯型的粘结剂可以是交联或非交联的。交联的试剂会 通过反应性基团而将聚合物链连接起来。如此就增大了粘结剂的内聚 力。

优选聚丙烯酸酯型的聚合物粘结剂至少由以下单体构成：

丙烯酸、丙烯酰胺、丙烯酸己酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸羟 乙酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸缩水甘油酯、 丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸己酯、2-乙基 己基酰胺丙烯酸酯、甲基丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸 缩水甘油酯、醋酸乙烯酯、乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸烯丙酯。

优选的丙烯酸酯型聚合物粘结剂是可交联的粘结剂，其可从以下 单体的组合聚合而来：

丙烯酸2-乙基己酯/N-丁基丙烯酸酯/丙烯酸丁酯/丙烯酸，

丙烯酸2-乙基己酯/N-丁基丙烯酸酯/醋酸乙烯酯/丙烯酸，

丙烯酸2-乙基己酯/醋酸乙烯酯/丙烯酸，

丙烯酸2-乙基己酯/醋酸乙烯酯/丙烯酸烯丙酯，

丙烯酸2-乙基己酯/醋酸乙烯酯/二乙烯基苯/丙烯酸，

丙烯酸2-乙基己酯/醋酸乙烯酯/甲基丙烯酸烯丙酯/丙烯酸，

丙烯酸2-乙基己酯/醋酸乙烯酯/丙烯酸2-羟乙酯，

丙烯酸2-乙基己酯/醋酸乙烯酯/甲基丙烯酸2-羟乙酯，

丙烯酸2-乙基己酯/富马酸二乙酯/丙烯酸，

丙烯酸2-乙基己酯/马来酸二乙酯/丙烯酸2-羟乙酯。

值得一提的优选可作为可交联试剂的是下列化合物：二苯基甲烷- 4-二异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸酯、乙酰丙酮络钛、乙酰丙酮络铝、 乙酰丙酮络铁、乙酰丙酮络锌、乙酰丙酮络镁、乙酰丙酮络锆、2-乙 基-1，3-己二醇钛酸酯、四异辛基钛酸酯、四壬基钛酸酯、多官能的丙 烯-亚胺-衍生物、蜜胺-甲醛树脂的醚衍生物、高甲基化的聚氨酯树脂、 亚氨基-蜜胺树脂。

非交联的粘结剂可优选由以下单体的组合聚合而来：

丙烯酸2-乙基己酯/N-丁基丙烯酸酯/醋酸乙烯酯，

丙烯酸2-乙基己酯/醋酸乙烯酯，

丙烯酸2-乙基己酯/N-丁基丙烯酸酯/醋酸乙烯酯/丙烯酸烯丙酯，

丙烯酸2-乙基己酯/N-N-丁基丙烯酸酯/甲基丙烯酸烯丙酯，

丙烯酸2-乙基己酯/N-丁基丙烯酸酯/醋酸乙烯酯/二乙烯基苯，

丙烯酸2-乙基己酯/富马酸二乙酯/丙烯酸烯丙酯，

丙烯酸2-乙基己酯/马来酸二乙酯/丙烯酸烯丙酯，

丙烯酸2-乙基己酯/N-丁基丙烯酸酯/丙烯酰胺/醋酸乙烯酯/丙烯酸 烯丙酯，

丙烯酸2-乙基己酯/N-丁基丙烯酸酯/丙烯酸异丁酯/醋酸乙烯酯/丙 烯酸烯丙酯。

此外，也可使用一些水分散体(分散体型)形式的粘结剂。使用 这种分散体型粘结剂的优点在于，在涂覆和干燥过程中不会有可燃的 或有毒的溶剂挥发出来。

分散体型的粘结剂可优选从以下单体的组合聚合而得：

N-丁基丙烯酸酯/丙烯酸异丁酯/丙烯酸，

丙烯酸2-乙基己酯/N-丁基丙烯酸酯/丙烯酸，

丙烯酸2-乙基己酯/N-丁基丙烯酸酯/2-羟乙基丙烯酸酯，

丙烯酸2-乙基己酯/N-丁基丙烯酸酯/醋酸乙烯酯/丙烯酰胺，

丙烯酸2-乙基己酯/N-丁基丙烯酸酯/醋酸乙烯酯/丙烯酸2-羟乙 酯，

丙烯酸2-乙基己酯/N-丁基丙烯酸酯/丙烯酸烯丙酯/丙烯酸，

丙烯酸2-乙基己酯/N-丁基丙烯酸酯/醋酸乙烯酯/二乙烯基苯。

适用于本发明的聚丙烯酸酯可通过多价金属离子来进行交联，从 而改善粘结剂的物理性质或使其适应于特殊场合。金属离子通常以可 溶于有机溶剂中的金属螯合物的形式使用。特别合适的交联剂是乙酰 丙酮络铝和乙酰丙酮络钛。

如果根据本发明，使用的粘结剂是聚丙烯酸酯粘结剂，则溶解能 力通常取决于粘结剂中游离官能团的种类和用量。

最为优选用在本发明的药具中的粘结剂是具有极性基团、特别是 具有游离羟基的聚丙烯酸酯。这种粘结剂的例子是使用极性单体如丙 烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸或甲基丙烯酸，且以约1-10 重量％(w/w)、优选3-8％(w/w)、极其优选4-6％(w/w)的量而制得的聚 丙烯酸酯。这种粘结剂可商购得，其商品名为Duro-Tak(National Starch&Chemicals；汉堡)。

极其优选用于本发明的药具中的是其中丙烯酸羟乙酯和/或甲基丙 烯酸羟乙酯单体在聚合过程中以3-8％(w/w)的量、特别优选4-6％(w/w) 的量混入的聚丙烯酸酯型粘结剂。

这种粘结剂可以以如US专利5498418中所述的常规方法制得：即 通过自由基聚合反应可制得粘结剂。第一步中首先要制备由21至40重 量％的醋酸乙烯酯、55至70重量％的丙烯酸C2-8的烷基酯和3至10重量 ％的丙烯酸C2-4的羟基丙烯酯组成的100重量％的单体混合物于有机溶 剂中形成的溶液。

第二步中，向有机溶剂中混入传统的交联剂和——任选的——以 为使用透皮给药药具(贴剂)而所需特性加入活性成分，并且如果需 要可溶于有机溶剂中。

最后，在第三步中，在额外的阶段来使特殊的丙烯酸酯-醋酸乙烯 酯共聚物所形成的混合物进行交联，同时加热和去除有机溶剂或所用 的溶剂混合物。以特殊方法通过依次地和附加地交联特殊的丙烯酸酯- 醋酸乙烯酯共聚物的过程而“嵌入”所得的活性成分。

另一替代方案是可在没有活性成分存在的条件下聚合和交联丙烯 酸酯-醋酸乙烯酯。然后在使用丙烯酸酯-醋酸乙烯酯共聚物进行生产 贴剂时再首次将活性成分添加进去。丙烯酸酯-醋酸乙烯酯共聚物具有 20℃时3.0至4.2的相对粘度。

除了醋酸乙烯酯外，单体混合物中还优选含有丙烯酸2-乙基己酯 和丙烯酸羟乙酯。接着，优选使用相对于共聚物重量优选为0.3至3重 量％的，且由聚丁基-钛酸酯和/或钛-乙酰丙酮络合物组成钛-酸-酯来 交联特殊的丙烯酸酯-醋酸乙烯酯共聚物。

用于制备本发明所述的TTS的过程包含如下步骤：第一步制备共 聚物的溶液，且该溶液中含有任选的以为使用TTS而所需的量加入的 活性成分以及传统的交联剂或它们的混合物，并且其中的共聚物是通 过由21至40重量％的醋酸乙烯酯、55至70重量％的丙烯酸-C2-8烷基酯 和1至10重量％的丙烯酸-C2-4的羟烷基酯组成的单体混合物的自由基聚 合反应而制得的，然后将上述溶液以所需的层厚度涂覆到TTS的保护 膜上，并通过加热去除溶剂或溶剂混合物，而这会起到额外的交联特 殊的丙烯酸酯-醋酸乙烯酯共聚物的作用。

该过程的一种实施方式的特征在于，在起始时即将丙烯酸酯-醋酸 乙烯酯共聚物以及任选的活性成分和可交联的试剂溶于含有20至40重 量％乙醇或乙醇-甲醇混合物的溶剂中，并且固体组分的比例由40至60 重量％的特殊的丙烯酸酯-醋酸乙烯酯共聚物、可交联的试剂和活性成 分组成的混合物构成。

在本发明的另一优选实施方式中，在丙烯酸酯进行了交联后再将 活性成分加入到分散液中，然后在搅拌均匀后再将其涂覆到保护膜上 去。

制备这种丙烯酸酯-醋酸乙烯酯粘结剂的特殊实施例可参考公开于 US-A-5498418，第2栏61行至第3栏10行中的内容。

用于本发明的特别优选的粘结剂是可商购得的粘结剂Duro- Tak387-2287和Duro-Tak(3)87-4287(National Starch&Chemicals； 汉堡)。在本发明的一个特别优选的实施方式中，要在合适的溶剂中将 Duro-Tak粘结剂与理想量的活性成分相混，然后将所得的均匀分散体 涂刷到理想的厚度。最后，在较高温度(50-70℃)下去除溶剂或溶剂 混合物。

因此本发明的主题还在于一种用于透皮给药具有式I的化合物的药 具

式I

其中的A表示氢或氘，R表示选自C1-6的烷基、C3-10的环烷基或苯基的 基团，且其各自还可被C1-3的烷氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、氨基、 羟基、氧、巯基或氘所取代，并且其中以“*”(星号)标记的C原子 可以(R)-构型、(S)-构型或这两种构型的混合物形式存在，其特征在于， 将纯度为高于97重量％、优选高于98重量％、特别优选高于98.5重量 ％、极其优选高于99重量％的游离碱形式的具通式I的化合物混入到 聚合物层中，优选混入到自粘性的聚合物层(粘结层)中去，且其中 的聚合物层包含有至少一种丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯型的聚合物。

在根据本发明的基于丙烯酸酯的基质中，优选混入Fesoterodin的 高纯度游离碱作为活性成分。

图3显示了透过鼠皮的体外通透速率，该值是通过使用以热熔法 制得的基于丙烯酸酯的且其中混入有Fesoterodin的高纯度游离碱的贴 剂而得到的。

助剂和添加剂

上述本发明透皮给药药具中的含活性成分的聚合物基质可以含有 其它助剂和添加剂。这些例子有缓冲剂、溶液分散剂、化学稳定剂、 抗氧化剂、其它延迟助剂以及皮肤渗透增强剂。

例如，可以添加皮肤渗透增强剂来增大透过皮肤的活性成分量， 或是减小药具的贴附面积。通用的渗透增强剂的非限制性例子有醇， 特别是短链的醇如乙醇，脂肪醇如月桂醇，多元醇如甘油；酰胺，例 如芳族酰胺如N，N-二乙基间甲苯酰胺；氨基酸；氮酮；油，例如薄荷 醇或薄荷油；脂肪酸极其酯，如油酸、月桂酸、肉豆蔻酸异丙酯或甘 油单月桂酸酯；大环化合物，如环十五烷酮；磷脂如卵磷脂；2-吡咯 烷酮；亚砜，如二甲基亚砜。

由于通式I的游离碱具有很好的渗透性，因此优选在本发明的实施 方式中不必添加增强剂。

粘结基质中还可添加入作为其它成分的亲水成分，如亲水聚合 物。这种亲水聚合物可以用作具有通式I的化合物的溶解介质或结晶 抑制剂，并有助于活性成分在粘结基质中均匀分散。

适合用于本发明的TTS中的亲水聚合物可以是，比如，选自多糖、 取代多糖、聚环氧乙烷、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)， 含有合适软化剂的PVP、聚乙二醇、聚丙二醇、聚丙烯酸酯、聚乙烯 基吡咯烷酮和(聚)醋酸乙烯酯的共聚物、乙烯和醋酸乙烯酯的共聚物 以及含有适当软化剂如甘油的聚乙烯醇。

优选的亲水聚合物是PVP、聚环氧乙烷(PEO)、聚醋酸乙烯酯 (PVAc)以及PVP与醋酸乙烯酯的共聚物。

亲水聚合物可以以，比如相对于粘结层总重量的0.5-40重量％的 份数添加到粘结层中。优选添加2-25重量％、特别优选2-15重量％或 2-10重量％的亲水聚合物。

特别适合用于热熔法的是那些在低于170℃的温度下，动态熔融 粘度最大为150Pa·s、优选小于120Pa·s且极其优选低于80Pa·s的 那些亲水聚合物。如果在所需加工温度下亲水聚合物的动态粘度过 小，则必须任选地事先添加入合适的软化剂，如甘油。

还可特别有利地将上述亲水聚合物添加在非常疏水的粘结基质 中，例如硅酮基质、聚异丁烯基质或SXS基质。

如WO 01/35957中所述，3，3-二苯丙胺单酯的游离碱含量易于下 降，例如由于水解和酯交换反应而造成的。现已惊奇地发现，使用亲 水组分可以使3，3-二苯丙胺单酯在基质中显著稳定。

例如，Fesoterodin的游离碱以油的形式于5℃下存放6个月后会有 约3-4％分解掉，然而发现如果将Fesoterodin混入其中含有极性组分 的基质中，则根本不会发生含量的下降或只会发生在实际上很小的程 度内。

这种能稳定具有通式I的单酯的基质有，例如那些其中含有聚丙烯 酸酯，特别是带有极性基团的聚丙烯酸酯，EVA或硅酮粘结剂和亲水 聚合物如PVP或PEO的混合物的基质(表4)。

表4：存放时各种基质中的Fesoterodin的稳定化情况   基质    5℃  稳定因子1   25℃/60％RH   稳定因子1   制备方法     EVA   硅酮/Cer3   硅酮+2％PVP   硅酮/Cer3+5％   PEO   聚丙烯酸酯   PIB   SXS  7倍  ---  2倍  3倍    无分解，可证实2  ---  ---   4.5倍   ---   2倍   2.5倍     13倍   ---   1.1倍   热熔法   热熔法   溶剂法   热熔法     溶剂法   溶剂法   热熔法

1稳定因子是通过作为原料(油)存放时的Fesoterodin碱含量的平均月下降值 除以在基质中存放时的含量的平均月下降值来确定；2直至6个月的测量时期结束； 3Cer＝白地蜡

如表4所示，如果将Fesoterodin混入到由EVA粘结剂、聚丙烯酸 酯粘结剂或硅酮粘结剂与亲水聚合物如PEO或PVP的混合物组成的基 质中，则就能明显地稳定Fesoterodin，也即这种效果并不取决于制备 方法(热熔法或溶剂法)。

因此，本发明的实施方式中还涉及到一种基质或药物制剂或药物 药具，且其中游离碱形式的通式I的化合物所经历的含量值下降过程， 要慢于在相同条件下不将游离碱混入到聚合物中而作为油存放时含量 值下降过程。因此，优选的实施方式应该是相比于作为游离碱存放时 的情况，在5℃和/或25℃下3，3-二苯丙胺单酯能获得至少2倍、3倍、7 倍或10倍的稳定性。

特别优选的本发明的药物制剂或药具是那些位于聚合物层中的游 离碱中具有通式I的化合物的含量在经过4℃储存6个月之后下降幅度小 于3％，优选小于2％或1％，并且在经过25℃和60％空气湿度的条件 下储存3个月后下降幅度小于10％，优选小于5％，特别优选小于3％ 或1.5％。

优选的基质含有50-95重量％的粘结剂，且该粘结剂选自如下几组

-丙烯酸酯粘结剂及其共聚物，特别是具有极性基团的丙烯酸 酯粘结剂，比如含有游离羟基，

-EVA粘结剂，

-硅酮粘结剂，且其中含有2-25重量％、优选2-10重量％的特别 是选自PEO、PVP或PVAc的亲水聚合物，

-SXS粘结剂或PIB粘结剂，且其中含有2-25重量％、优选2-10 重量％的亲水聚合物，

-亲水粘结剂(例如极性聚丙烯酸酯)与疏水粘结剂(例如硅 酮粘结剂、SXS粘结剂或PIB粘结剂)的混合物。

极其优选的用于制备本发明的基质的粘结剂是聚丙烯酸酯，特别 是含有极性基团的聚丙烯酸酯。这种基质既具有卓越的Fesoterodin释 放性又具有出色的对于3，3-二苯丙胺单酯的稳定性。

患者所能接受的TTS尺寸从一般经验的基面至最大约50cm2。一 般而言，TTS的尺寸大小为不超过40cm2，优选在5至35cm2之间，极 其优选在10至30cm2之间。

TTS的基质重量一般可在30至300g/m2之间变化，其中优选基质的 重量为40-200g/m2，特别优选为40-150g/m2。

活性成分的载有量取决于各基质对于活性成分的吸收/释放容量以 及制备方法。

通常，活性成分的承载率比较理想的是以含活性成分的基质的总 重量计，在5至约40重量％之间，并且其中为了制备1-3天的TTS，优 选较低的在7至30重量％之间的最大承载率，特别优选在8至20重量％ 之间。如果要制备能七天内给药具有通式I的化合物的药物组合物， 则可以选用相对较高的比如15-14重量％的活性成分浓度。

由此得到的活性成分载有量(mg/cm2基质面积)为0.1-12，优选 0.25-7.5，特别优选为0.3至4，极其优选为0.6-2.5。如果是作为7天用 的药具，则载有量优选为至少2mg/m2。

本发明的另一主题在于一种通过给药一种作为游离碱的具通式I且 具有如本文所述纯度的化合物，来预防和/或治疗失禁、排尿肌亢进、 膀胱亢进、尿频、夜尿症或强迫性尿急的方法，并且是用于哺乳动物， 特别是需要预防或治疗上述疾病的人。

以下实施例用于进一步阐述本发明。

实施例：

1.Fesoterodin的高纯度游离碱的制备

A.Fesoterodin碱(参见图1的B，R＝i-Pr)的制备

在搅拌且置于冰浴中冷却的条件下，在约10分钟内，向已冷却到- 3℃的59.8g(175.1mol)(R)-2-[3-(二异丙胺基)-1-苯丙基]-4-(羟甲基)苯酚 (参见图1的A)于750ml二氯甲烷溶液中形成的溶液中，滴加入18.6g 异丁酰氯于250ml二氯甲烷中形成的溶液。约5分钟后析出白色物质。 在搅拌且置于冰浴中冷却的条件下，在5分钟内向其中滴加17.7g三乙 胺于250ml二氯甲烷中形成的溶液。然后，对于所得物料相继分别以 250ml的水、250ml的约5％的NaHCO3水溶液和250ml水洗涤一次。经 由Na2SO4干燥过的二氯甲烷提取物在旋转蒸发器上浓缩至重量恒定， 其中残留下淡黄色粘稠的油。

粗制产率：63.7g(88.5％)。

该实施例中，HPLC中的B的纯度在94.1％。B的一般的范围在90.5 ％-94.4％。在高真空精馏试验中出现了生成A和C的分解现象。

B.Fesoterodin的富马酸盐(E；图1：R＝i-Pr，X＝富马酸氢根)的制 备

在加热条件下向41.87g(102mmol)的(R)-2-(3-二异丙胺基-1-苯 丙基)-4-羟甲基苯基异丁酸酯(B)于90ml的2-丁酮中形成的溶液中加 入富马酸(11.81g，102mmol)。在酸溶解之后，在搅拌条件下缓缓 加入环己烷(20-30ml)直至出现浑浊。首先将无色均匀的物料置于 室温下18个小时，然后在0℃下再放置若干小时。抽滤其中沉淀析出 的无色晶体，利用少量环己烷/2-丁酮(90∶10，体积％)对其洗涤并 在真空中于30℃下进行干燥。

产率：44.6g(83.1％的理论值)的以无色小片形式的(R)-2-(3-二 异丙胺基-1-苯丙基)-4-羟甲基苯基异丁酸酯的富马酸氢-盐(E)。

熔点98.8℃，从相同溶剂混合物中进行第二次结晶后得到的产品 具有103℃的熔点。

[α]D20＝+6.0(c＝1.0，乙醇)；-19.3(c＝1.0，乙腈)。

1H-NMR(CDCl3)：对于CH＝富马酸氢根的阴离子，尤其是 6.84ppm。

13C-NMR(CDCl3)：对于富马酸氢根阴离子的烯烃和羰基烃，尤其 是135.58ppm和170.56ppm。

该实施例中E的纯度为99.2％(以HPLC测定)。

C.Fesoterodin高纯度碱的制备(B：图1；R＝i-Pr)

在搅拌条件下向250g(0.474mol)的结晶(R)-2-[3-(二异丙胺基)-1- 苯丙基]-4-(羟甲基)-苯基-2-甲基丙酸酯-富马酸盐(E)中加入1l水， 并加热到30℃。在约30分钟后出现几乎澄清的溶液。在搅拌下，在约 10分钟之内向冷却至室温的溶液中逐份加入96.0g的碳酸氢钠。然后向 几乎澄清的Fesoterodin-碳酸氢盐的无色水溶液中加入1l二氯甲烷。 在室温下搅拌一段时间(强烈释放CO2)后分离二氯甲烷相，然后相 继地分别以0.2升5％的碳酸氢钠水溶液和0.2l的水洗涤。然后，在旋 转蒸发器上将经过滤的澄清无色二氯甲烷相在约40℃的浴温下浓缩至 重量恒定，该过程中，在最后要施加隔膜泵抽成真空(极限真空 5mbar)。其中残留有以几乎无色的粘稠油形式存在的(R)-2-(3-二异 丙胺基-1-苯丙基)-4-羟甲基苯基异丁酸酯(B)。

产率：180.6g(92.6％)

[α]D20＝+5.9(c＝1.0，乙醇)；-6.7(c＝1.0，乙腈)

NMR(CDCl3)：19.01，19.95，20.59，21.12，34.28，36.89，41，88， 42.32，43.90，48.78，64.68，122.57，125.59，126.16，126.86，127.96， 128.54，136.88，138.82，143.92，147.90，175.69(ppm)。

在该实施例中，HPLC中的纯度值为99.0％。一般的纯度值在98.7 ％至99.5％。

1H-和13C-NMR：检测不到富马酸氢根阴离子的共振信号(参见E)

优选在昏暗环境下并于氩气氛中且在-20℃下进行长时间存储。

D.碳酸氢盐(E；图1：R＝i-Pr，X＝碳酸氢盐)的制备

用蒸馏水覆盖Fesoterodin(107.7mg，(R)-2-(3-二异丙胺基-1-苯丙 基)-4-羟甲基苯基异丁酸酯，B)并在室温下进行搅拌。经过两天的搅 拌之后，反应物料就不再变化地保持呈两相。在上层的水相中，薄层 色谱法证实没有有机材料存在(B或E)(硅胶，展开剂系统石油醚/ 丙酮/三乙胺，70/20/10体积％)。

在两相的反应物料中，在室温下并在搅拌条件下导入微弱的二氧 化碳气体流。两天后，下方的油相(Fesoterodin)已完全溶解并澄清 地溶于水相中。

Fesoterodin的碳酸氢盐的13C-NMR谱(δ-值)：

14.11，15.36，15.51，29.32，31.09，38.95，43.41，52.38，60.45， 120.04，124.07，124.33，124.83，126.12，131.97，136.55，139.06， 144.60，157.46(HCO3-)，175.75。

结果与通过将碱溶解在1M的盐酸水溶液中而制得的Fesoterodin 的盐酸盐的13C-NMR谱有着很好的一致性(δ-值)：

13.26，15.32，15.48，29.29，31.06，38.95，43.34，52.42，60.49， 120.10，124.18，124.38，124.85，126.13，131.97，136.50，139.02， 144.61，175.94。

2.TTS基质的制备

2.1.以热熔法制备基于硅酮的基质

将硅酮粘结剂Bio-PSA7-4300(Dow Corning，Michigan)和5重 量％的地蜡(从Dow Corning公司购得)组成的基于硅酮的粘结混合 物8.5g在150℃下加热约20分钟内直至形成均匀熔体。然后添加入1.5g 的Fesoterodine(高纯度游离碱)，并在150℃下再保持5分钟。接着 手工将混合物混合均匀并层压成预热的膜(120℃，缝宽250μm)。 为进行释放性测试要剪切成5cm2见方的小块。

2.2.以溶剂法制备基于丙烯酸酯的基质

将1.5g高纯度的Fesoterodin碱溶于二氯甲烷中，并向溶液中加入 8.5g的Duro TakR 387-2287(于醋酸乙酯中)。搅拌所得混合物，直 至形成均匀分散液。然后将分散液涂刷到膜上(艾氏试验100μm，6mm/ 秒，干燥时间：在50℃下30分钟)。

2.3.以热熔法制备基于SXS的基质

将100份的SIS(Draton D1107CU)，150份的Regalite R 1090，20 份的Ondinal和1份的Irganox混合并加热到140℃使其熔融。向每8.5g 的熔体中加入1.5g的Fesoterodin(高纯度游离碱)并再保持混合物在140 ℃下1-5分钟。然后将混合物进行机械混合均匀并层压到预热的膜上 (120℃，250μm)。将其切割成理想尺寸的小块。

2.4.以热熔法制备基于EVA的基质

在160℃下加热8.5g的EVA热熔粘结剂约20分钟直至得到均匀熔 体。然后向其中添加1.5g或1.65g高纯度的Fesoterodin碱，并手动将混 合物混合均匀。接着将混合物层压到预热(120℃)的冷辊上。切割 成各5cm2大小(用于渗透性试验)。

3.释放性试验

3.1.在鼠皮模型中确定活性成分的通量

为了测定透过鼠皮的通量，就要取用厚度为约120至150μm的腹 部和背部皮肤，将其至于水平扩散池中。介质：磷酸盐缓冲溶液(0.066 摩尔)pH为6.2；32℃。

通过HPLC来确定活性成分的释放情况。

3.2.在人皮模型中确定活性成分通量

(a)实验设计

实际上根据在H.Tanojo等人的J.Control Rel.45(1997)41-47中所述 方法来测定透过人皮的Fesoterodin通量，其中使用一种透析膜 [Diachema透析膜，10.14型，从Dianorm，慕尼黑，DE公司购得；由 中性纤维素制得，排阻大小5000Da，厚度(干燥)：25μm；根据生 产商的规定进行预处理]来代替硅酮膜。

从腹部取下一块厚度约为250μm的人皮。并将面积为2.545cm2的 TTS贴覆到人皮上相同面积处，其中使皮肤背离受体那一面置于硅酮 膜上(图1)。用作受体相的是PBS(0.066摩尔)且pH为6.2，温度为 32±0.5℃。试验进行中是以5mL/h的通量经历72小时，其中每3小时 取一次样。在取样时刻，以新鲜的且恒温于32±0.5℃的介质代替释放 介质，并通过HPLC测量所释放的Fesoterodin的量。

通透速率Q(t)的测定根据以下公式，以测量槽面积(0.552cm2) 来进行计算：

Q(t)＝μg/cm2＝Fesoterodin浓度受体体积/0.552cm2。

图1：

(b)活性成分释放情况分析

通过HPLC(Sule Spherisorb 5CN 25cm)并在以下条件下测定 活性成分透过皮肤样本的通量：4体积份乙腈/6体积份H2O/0.1％体积 份TFA；35℃，225nm，1ml通量

4.分析：确定活性成分的纯度

使用HPLC法来测定Fesoterodin的化学纯度，该方法的基础是在 稳态的倒相(reversed phase)上进行分离并使用溶剂梯度进行洗提。

材料：(示例性)：

用于HPLC的乙腈，甲磺酸(＜99％，Fluka)，水(经净化的， HPLC-质量)，水泵510，柱式炉(水柱式加热器模块，35℃)，出 样机(Waters Wisp 717，注射体积20μL)，UV-检测器(Shimatzu SPD 10A)，柱(150×3.9mm，Symmetry Shield RP8，Waters Part No.WAT200655)。

流动相：

含有0.05％甲磺酸的乙腈(v/v％)，成分A

含有0.05％甲磺酸的水(v/v％)，成分B

梯度变化过程：时间(分)0.0含有15％的成分A和85％的成分B， 15分钟后为60％的A和40％的B，20分钟后为15％的A和85％的B。通 透速率：1.2ml/Min。

A，B和C(图1/4，R＝i-Pr)的参考溶液浓度为10-250μg/mL。 如果浓度更高，则会出现峰值重叠的拖尾现象。

评价：

将所有峰值面积的(三次测定的)平均值累加并使其等于100％ 用以根据100％法进行评价。各个峰值(％)的面积都以该值计。A， B和C的保留时间(分)为：5.9，9.0和12.6。

5.分析：剩余盐含量的测定

记录Fesoterodin游离碱在溶剂CDCl3中的200MHz或500MHz 1H- NMR谱，对特征的共振信号-基团进行电子积分，如：

δ＝6.97ppm(双峰，芳族氢，H6，1H)，

δ＝4.59ppm(单峰，HO-CH2，2H)，

δ＝4.10ppm(三重峰，H1-丙基，1H)。

阴离子，例如富马酸氢根的共振信号关系(δ＝6.84ppm，＝CH-， 2H)表示了剩余盐的份数(Mol％)。