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用于调节激酶级联的联芳组合物和方法

阅读：1038发布：2020-07-18

专利汇可以提供用于调节激酶级联的联芳组合物和方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 申请 涉及联芳化合物，包含所述化合物的药物组合物，以及使用所述化合物 治疗 细胞增殖 性障碍的方法。，下面是用于调节激酶级联的联芳组合物和方法专利的具体信息内容。

1.式(A)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
Xa是CRa或N；
b
Xb是CR或N；
Xc是CRc或N；
Xd是CRd或N；
Ra是H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
b
R是H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
Rc是H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
Rd是H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R1和R2各自独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或O-(C1-C6烷基)；
1 2
或者，R 和R 与它们所连接的碳原子一起形成3-8元饱和的、不饱和的或部分饱和的碳环或饱和的、不饱和的或部分饱和的包含1个或2个5-7元环和1个或多个选自N、O和S的杂原子的杂环；
或者，R1和R2中的一个与R1或R2所连接的碳原子和 一起形成7-12元饱和的、不饱和的或部分饱和的碳环或 7-12元饱和的、不饱和的或部分饱和的包含1个或多个选自N、O和S的杂原子的杂环；
R3和R4各自独立地是(a) H、(b) 卤素、(c) OH、(d) COOH、(e) CONH2、(f) NHCOR101、(g) NR101COR102、(h) S(O)tR101、(i) C1-C6烷基、(j) C2-C6烯基、(k) C2-C6炔基、(l) O-(C1-C6烷基)、(m) O-(C2-C6烯基)、(n) O-(C2-C6炔基)、(o) COO-(C1-C6烷基)、(p) COO-(C2-C6烯基)、(q) COO-(C2-C6炔基)、(r) CONH-(C1-C6烷基)、(s) CONH-(C2-C6烯基)、(t) CONH-(C2-C6炔基)、(u) CON(C1-C6烷基)2、(v) CON(C2-C6烯基)2、(w) CON(C2-C6炔基)2、(x) (C1-C6烷基)u-NH2、(y) (C2-C6烯基)u-NH2、(z) (C2-C6炔基)u-NH2、(aa1) (C1-C6烷基)v-NH(C1-C6烷基)、(aa2) (C1-C6烷基)v-NH(C2-C6烯基)、(aa3) (C1-C6烷基)v-NH(C2-C6炔基)、(bb1) (C2-C6烯基)v-NH(C1-C6烷基)、(bb2) (C2-C6烯基)v-NH(C2-C6烯基)、(bb3) (C2-C6烯基)v-NH(C2-C6炔基)、(cc1) (C2-C6炔基)v-NH(C1-C6烷基)、(cc2) (C2-C6炔基)v-NH(C2-C6烯基)、(cc3) (C2-C6炔基)v-NH(C2-C6炔基)、(dd1) (C1-C6烷基)w-N(C1-C6烷基)2、(dd2) (C1-C6烷基)w-N(C2-C6烯基)2、(dd3) (C1-C6烷基)w-N(C2-C6炔基)2、(ee1) (C2-C6烯基)w-N(C1-C6烷基)2、(ee2) (C2-C6烯基)w-N(C2-C6烯基)2、(ee3) (C2-C6烯基)w-N(C2-C6炔基)2、(ff1) (C2-C6炔基)w-N(C1-C6烷基)2、(ff2) (C2-C6炔基)w-N(C2-C6烯基)2、(ff3) (C2-C6炔基)w-N(C2-C6炔基)2、(gg) 3-8元饱和的、不饱和的或部分饱和的碳环或(hh) 3-8元饱和的、不饱和的或部分饱和的杂环，其中(i)-(hh)中的每一个任选地被1个或多个R7取代；
代表饱和的、不饱和的或部分饱和的包含1个或2个3-8元环的碳环或饱和的、不
饱和的或部分饱和的包含1个或2个5-8元环和1个或多个选自N、O和S的杂原子的杂环，其中所述2个3-8元环或所述2个 5-8元环可以形成稠合的或桥连的环结构；
代表芳族的、饱和的、不饱和的或部分饱和的包含1个或2个3-8元环的碳环或芳
族的、饱和的、不饱和的或部分饱和的包含1个或2个5-8元环和1个或多个选自N、O和S的杂原子的杂环，其中所述2个3-8元环或所述2个 5-8元环可以形成稠合的或桥连的环结构；
每个R5独立地为(a) 卤素、(b) OH、(c) CONH2、(d) COOH、(e) CN、(f) N3、(g) C1-C6烷基、(h) C2-C6烯基、(i) C2-C6炔基、(j) O-(C1-C6烷基)、(k) O-(C2-C6烯基)、(l) O-(C2-C6炔基)、(m) COO-(C1-C6烷基)、(n) COO-(C2-C6烯基)、(o) COO-(C2-C6炔基)、(p) CONH-(C1-C6烷基)、(q) CONH-(C2-C6烯基)、(r) CONH-(C2-C6炔基)、(s) CON(C1-C6烷基)2、(t) CON(C2-C6烯基)2、(u)CON(C2-C6炔基)2、(v1)(C1-C6烷基)v-NH(C1-C6烷基)、(v2)(C1-C6烷基)v-NH(C2-C6烯基)、(v3) (C1-C6烷基)v-NH(C2-C6炔基)、(w1) (C2-C6烯基)v-NH(C1-C6烷基)、(w2)(C2-C6烯基)v-NH(C2-C6烯基)、(w3)(C2-C6烯基)v-NH(C2-C6炔基)、(x1)(C2-C6炔基)v-NH(C1-C6烷基)、(x2) (C2-C6炔基)v-NH(C2-C6烯基)、(x3) (C2-C6炔基)v-NH(C2-C6炔基)、(y1) (C1-C6烷基)w-N(C1-C6烷基)2、(y2) (C1-C6烷基)w-N(C2-C6烯基)2、(y3) (C1-C6烷基)w-N(C2-C6炔基)2、(z1) (C2-C6烯基)w-N(C1-C6烷基)2、(z2) (C2-C6烯基)w-N(C2-C6烯基)2、(z3) (C2-C6烯基)w-N(C2-C6炔基)2、(aa1) (C2-C6炔基)w-N(C1-C6烷基)2、(aa2) (C2-C6炔基)w-N(C2-C6烯基)2、(aa3) (C2-C6炔基)w-N(C2-C6炔基)2、(bb) S-(C1-C6烷基)、(cc) S(O)-(C1-C6烷基)、(dd) S(O)2-(C1-C6烷基)、 (ee) S-(C2-C6烯基)、(ff) S(O)-(C2-C6烯基)、(gg) S(O)2-(C2-C6烯基)、(hh) S-(C2-C6炔基)、(ii) S(O)-(C2-C6炔基)、(jj) S(O)2-(C2-C6炔基)、(kk) 芳族的、饱和的、不饱和的或部分饱和的包含1个或2个3-8元环的碳环或(ll) 芳族的、饱和的、不饱和的或部分饱和的包含1个或2个5-7元环和1个或多个选自N、O和S的杂原子的杂环，其中(g)-(ll)中的每一个任选地被1个或多个R8取代；
每个R6独立地为 (a) 卤素、(b) OH、(c) CONH2、(d) COOH、(e) CN、(f) N3、(g) C1-C6烷基、(h) C2-C6烯基、(i) C2-C6炔基、(j) O-(C1-C6烷基)、(k) O-(C2-C6烯基)、(l) O-(C2-C6炔基)、(m) COO-(C1-C6烷基)、(n) COO-(C2-C6烯基)、(o) COO-(C2-C6炔基)、(p) CONH-(C1-C6烷基)、(q) CONH-(C2-C6烯基)、(r) CONH-(C2-C6炔基)、(s) CON(C1-C6烷基)2、(t) CON(C2-C6烯基)2、(u)CON(C2-C6炔基)2、(v1) (C1-C6烷基)v-NH(C1-C6烷基)、(v2) (C1-C6烷基)v-NH(C2-C6烯基)、(v3) (C1-C6烷基)v-NH(C2-C6炔基)、(w1) (C2-C6烯基)v-NH(C1-C6烷基)、(w2)(C2-C6烯基)v-NH(C2-C6烯基)、(w3) (C2-C6烯基)v-NH(C2-C6炔基)、(x1) (C2-C6炔基)v-NH(C1-C6烷基)、(x2) (C2-C6炔基)v-NH(C2-C6烯基)、(x3) (C2-C6炔基)v-NH(C2-C6炔基)、(y1) (C1-C6烷基)w-N(C1-C6烷基)2、(y2) (C1-C6烷基)w-N(C2-C6烯基)2、(y3) (C1-C6烷基)w-N(C2-C6炔基)2、(z1) (C2-C6烯基)w-N(C1-C6烷基)2、(z2) (C2-C6烯基)w-N(C2-C6烯基)2、(z3) (C2-C6烯基)w-N(C2-C6炔基)2、(aa1) (C2-C6炔基)w-N(C1-C6烷基)2、(aa2) (C2-C6炔基)w-N(C2-C6烯基)2、(aa3) (C2-C6炔基)w-N(C2-C6炔基)2、(bb) S-(C1-C6烷基)、(cc) S(O)-(C1-C6烷基)、(dd) S(O)2-(C1-C6烷基)、 (ee) S-(C2-C6烯基)、(ff) S(O)-(C2-C6烯基)、(gg) S(O)2-(C2-C6烯基)、(hh) S-(C2-C6炔基)、(ii) S(O)-(C2-C6炔基)、(jj) S(O)2-(C2-C6炔基)、(kk) 芳族的、饱和的、不饱和的或部分饱和的包含1个或2个3-8元环的碳环或(ll) 芳族的、饱和的、不饱和的或部分饱和的包含1个或2个5-7元环和1个或多个选自N、O和S的杂原子的杂环，其中(g)-(ll)中的每一个任选地被1个或多个R9取代；
每个R7独立地为卤素、OH、O-(C1-C6烷基)、COO-(C1-C6烷基)、CONH-(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2、COOH、CN、N3、5-6元饱和的、不饱和的或部分饱和的碳环或5-6元饱和的、不饱和的或部分饱和的包含1个或多个选自N、O和S的杂原子的杂环；
每个R8独立地为卤素、OH、O-(C1-C6烷基)、C1-C6 卤代烷基、COO-(C1-C6烷基)、CONH-(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2、COOH、CN、N3、5-6元饱和的、不饱和的或部分饱和的碳环或5-6元饱和的、不饱和的或部分饱和的包含1个或多个选自N、O和S的杂原子的杂环；
9
每个R独立地为卤素、OH、O-(C1-C6烷基)、COO-(C1-C6烷基)、CONH-(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2、COOH、CN、N3、5-6元饱和的、不饱和的或部分饱和的碳环或5-6元饱和的、不饱和的或部分饱和的包含1个或多个选自N、O和S的杂原子的杂环；
R101和R102各自独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
11
R 是H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R12是H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
m是1、2、3、4、5或6；
n是0、1、2、3、4、5或6；
t是0、1或2；
u是0或1；
v是0或1；和
w是0或1,
条件是当m是1时， 不是 或 。
2.权利要求1的化合物，其中Xa是N；和Xb是CRb。
3.权利要求1或2的化合物，其中R11是H；和R12是H。
4.前述权利要求中任一项的化合物，其中R11是C1-C6烷基；和R12是H。
5.前述权利要求中任一项的化合物，其中Xc是CRc；和 Xd是CRd。
6.前述权利要求中任一项的化合物，其中R3是H；和R4是H。
7.前述权利要求中任一项的化合物，其中Ra是H、卤素或C1-C6烷基。
b
8.前述权利要求中任一项的化合物，其中R是H、卤素或C1-C6烷基。
9.前述权利要求中任一项的化合物，其中Rc是H、卤素或C1-C6烷基。
10.前述权利要求中任一项的化合物，其中Rd是H、卤素或C1-C6烷基。
11.前述权利要求中任一项的化合物，其中R3是H、卤素、OH、COOH、CONH2、NHCOR101、
101 102 101
NR COR 、S(O)tR 、C1-C6烷基、O-(C1-C6烷基)、COO-(C1-C6烷基)、CONH-(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2、(C1-C6烷基)u-NH2、(C1-C6烷基)v-NH(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)w-N(C1-C6烷基)2或5-6元饱和的、不饱和的或部分饱和的碳环，其中每一个任选地被1个或多个R7取代。
12.前述权利要求中任一项的化合物，其中R4是H、卤素、OH、COOH、CONH2、NHCOR101、NR101COR102、S(O)tR101、C1-C6烷基、O-(C1-C6烷基)、COO-(C1-C6烷基)、CONH-(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2、(C1-C6烷基)u-NH2、(C1-C6烷基)v-NH(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)w-N(C1-C6烷基)2或5-6元饱和的、不饱和的或部分饱和的碳环，其中每一个任选地被1个或多个R7取代。
13.前述权利要求中任一项的化合物，其中R4是H；和R3是卤素、OH、COOH、CONH2、NHCOR101、NR101COR102、S(O)tR101、C1-C6烷基、O-(C1-C6烷基)、COO-(C1-C6烷基)、CONH-(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2、(C1-C6烷基)u-NH2、(C1-C6烷基)v-NH(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)w-N(C1-C6烷基)2或5-6元饱和的、不饱和的或部分饱和的碳环。
14.前述权利要求中任一项的化合物，其中R3是卤素、C1-C6烷基或O-(C1-C6烷基)。
15.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1是H；和R2是H。
1 2 1 2
16.前述权利要求中任一项的化合物，其中R 和R中的一个与R 或R所连接的碳原子和一起形成7-12元饱和的、不饱和的或部分饱和的碳环或 7-12元饱和的、不饱和的或部分饱和的含有1个或多个选自N、O和S的杂原子的杂环。
17.前述权利要求中任一项的化合物，其中 代表饱和的、不饱和的或部分饱和的包含1个或2个3-8元环的碳环或饱和的、不饱和的或部分饱和的包含1个或2个5-8元环和1个或多个选自N、O和S的杂原子的杂环。
18.前述权利要求中任一项的化合物，其中 m是1。
19.前述权利要求中任一项的化合物，其中R5是(a) 卤素、(b) OH、(c) CONH2、(d) COOH、(e) CN、(f) N3、(g) C1-C6烷基、(h) C2-C6烯基、(j) O-(C1-C6烷基)、(m) COO-(C1-C6烷基)、(p) CONH-(C1-C6烷基)或(s) CON(C1-C6烷基)2，其中每一个任选地被1个或多个R8取代。
20.前述权利要求中任一项的化合物，其中R5是卤素、C1-C6烷基或O-C1-C6烷基。
21.前述权利要求中任一项的化合物，其中R5是C1-C6烷基。
22.前述权利要求中任一项的化合物，其中R5是S-构型。
23.前述权利要求中任一项的化合物，其中  代表6元芳族碳环。
24.前述权利要求中任一项的化合物，其中  代表芳族的包含1个或多个选自N、O和S的杂原子的杂环。
25.前述权利要求中任一项的化合物，其中  代表吡啶。
26.前述权利要求中任一项的化合物，其中n是0。
27.前述权利要求中任一项的化合物，其中n是1。
6
28.前述权利要求中任一项的化合物，其中R 是(a) 卤素、(b) OH、(c) CONH2、(d) COOH、(e) CN、(f) N3、(g) C1-C6烷基、(h) C2-C6烯基、(j) O-(C1-C6烷基)、(m) COO-(C1-C6烷基)、(p) CONH-(C1-C6烷基)或(s) CON(C1-C6烷基)2，其中每一个任选地被1个或多个R9取代。
29.前述权利要求中任一项的化合物，其中R6是卤素、C1-C6烷基或O-C1-C6烷基。
30.前述权利要求中任一项的化合物，其中R6是在2-或4-位。
31.前述权利要求中任一项的化合物，其中所述化合物具有式(I)：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
Xa是CRa或N；
b
Xb是CR或N；
Xc是CRc或N；
Xd是CRd或N；
Ra是H、卤素或C1-C6烷基；
b
R是H、卤素或C1-C6烷基；
Rc是H、卤素或C1-C6烷基；
Rd是H、卤素或C1-C6烷基；
R1和R2各自独立地是H、C1-C6烷基或O-(C1-C6烷基)；
或者，R1和R2中的一个与R1或R2所连接的碳原子和 一起形成7-12元饱和的、不饱和的或部分饱和的碳环或 7-12元饱和的、不饱和的或部分饱和的含有1个或多个选自N、O和S的杂原子的杂环；
R3和R4各自独立地是(a) H、(b) 卤素、(c) OH、(d) COOH、(e) CONH2、(f) NHCOR101、(g) NR101COR102、(h) S(O)tR101、(i) C1-C6烷基、(j) O-(C1-C6烷基)、(k) COO-(C1-C6烷基)、(l) CONH-(C1-C6烷基)、(m) CON(C1-C6烷基)2、(n) (C1-C6烷基)u-NH2、(o) (C1-C6烷基)v-NH(C1-C6烷基)、(p) (C1-C6烷基)w-N(C1-C6烷基)2或(q) 5-6元饱和的、不饱和的或部分饱和的碳环，其中(i)-(q)中的每一个任选地被1个或多个R7取代；
代表5-6元饱和的、不饱和的或部分饱和的碳环或 5-6元饱和的、不饱和的或部分饱和的含有1个或多个选自N、O和S的杂原子的杂环；
代表5-6元芳族的、饱和的、不饱和的或部分饱和的碳环或 5-6元芳族的、饱和的、不饱和的或部分饱和的含有1个或多个选自N、O和S的杂原子的杂环；
每个R5独立地为(a) 卤素、(b) OH、(c) C1-C6烷基、(d) C2-C6烯基、(e) O-(C1-C6烷基)、(f) COO-(C1-C6烷基)、(g) CONH-(C1-C6烷基)、(h) CON(C1-C6烷基)2、(i) COOH、(j) CN或(k) N3，其中(c)-(h)中的每一个任选地被1个或多个R8取代；
每个R6独立地为(a) 卤素、(b) OH、(c) C1-C6烷基、(d) C2-C6烯基、(e) O-(C1-C6烷基)、(f) COO-(C1-C6烷基)、(g) CONH-(C1-C6烷基)、(h) CON(C1-C6烷基)2、(i) COOH、(j) CN或(k) N3，其中(c)-(h)中的每一个任选地被1个或多个R9取代；
每个R7独立地为卤素、OH、O-(C1-C6烷基)、COO-(C1-C6烷基)、CONH-(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2、COOH、CN、N3、5-6元饱和的、不饱和的或部分饱和的碳环或5-6元饱和的、不饱和的或部分饱和的含有1个或多个选自N、O和S的杂原子的杂环；
每个R8独立地为卤素、OH、O-(C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷基、COO-(C1-C6烷基)、CONH-(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2、COOH、CN、N3、5-6元饱和的、不饱和的或部分饱和的碳环或5-6元饱和的、不饱和的或部分饱和的含有1个或多个选自N、O和S的杂原子的杂环；
每个R9独立地为卤素、OH、O-(C1-C6烷基)、COO-(C1-C6烷基)、CONH-(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2、COOH、CN、N3、5-6元饱和的、不饱和的或部分饱和的碳环或5-6元饱和的、不饱和的或部分饱和的含有1个或多个选自N、O和S的杂原子的杂环；
101 102
R 和R 各自独立地是H或C1-C6烷基；
R11是H、卤素或C1-C6烷基；
R12是H、卤素或C1-C6烷基；
m是1、2、3、4、5或6；
n是0、1、2、3、4、5或6；
t是0、1或2；
u是0或1；
v是0或1；和
w是0或1，
条件是当m是1时， 不是 或 。
32.前述权利要求中任一项的化合物，其中所述化合物具有式(II)：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
33.前述权利要求中任一项的化合物，其中所述化合物具有式(III)：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中n1是0、1、2、3、4或5。
34.前述权利要求中任一项的化合物，其中所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中m1是0、1、2、3或4；和R51是C1-C6烷基、C2-C6烯基、O-(C1-C6烷基)、COO-(C1-C6烷基)、CONH-(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2或CN，其中每一个任选地被1个或多个R8取代。
35.前述权利要求中任一项的化合物，其中所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
36.前述权利要求中任一项的化合物，其中所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
37.前述权利要求中任一项的化合物，其中所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
n2是0、1、2或3；
n3是0、1或2；和
A1、A2和A3各自独立地是CR61或N，并且其中A1、A2和A3中的仅一个是N；和
R61是H或R6。
5
38.前述权利要求中任一项的化合物，其中R是卤素、C1-C6烷基或O-C1-C6烷基。
39.前述权利要求中任一项的化合物，其中R5是C1-C6烷基。
40.前述权利要求中任一项的化合物，其中R5是甲基。
41.前述权利要求中任一项的化合物，其中n2是1。
6
42.前述权利要求中任一项的化合物，其中R是卤素、C1-C6烷基、O-C1-C6烷基或CN。
43.前述权利要求中任一项的化合物，其中R6是卤素。
44.前述权利要求中任一项的化合物，其中R6是氟。
45.前述权利要求中任一项的化合物，其中R6是在2-或4-位。
46.前述权利要求中任一项的化合物，其中R3是卤素、C1-C6烷基或O-(C1-C6烷基)。
47.前述权利要求中任一项的化合物，其中R3是C1-C6烷基。
48.前述权利要求中任一项的化合物，其中R3是甲基。
49.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1是H；和R2是H。
50.药物组合物，其包含前述权利要求中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，和药学上可接受的载体。
51.预防或治疗疾病或障碍的方法，其包括给需要其的对象施用有效量的权利要求1-
49任一项的化合物或权利要求50的药物组合物。
52.权利要求51的方法，其中所述障碍是增殖性障碍。
53.权利要求52的方法，其中所述增殖性障碍选自脑癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、牛皮癣、血液肿瘤、儿童白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、霍奇金病、淋巴细胞来源的淋巴瘤、皮肤来源的淋巴瘤、急性白血病、慢性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、浆细胞肿瘤、淋巴肿瘤、与艾滋病相关的癌症、急性髓细胞白血病、慢性髓细胞白血病、恶性黑色素瘤、非黑色素瘤皮肤癌、表皮囊肿、皮样囊肿、脂肪瘤、腺瘤、毛细血管瘤或皮肤血管瘤、淋巴管瘤、痣病变、畸胎瘤、肾瘤、肌纤维瘤、成骨性肿瘤、发育不良性肿块和发育不良。
54.权利要求53的方法，其中所述增殖性障碍是脑癌。
55.权利要求54的方法，其中所述脑癌是原发性脑肿瘤。
56.权利要求55的方法，其中所述原发性脑肿瘤选自胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤、前庭神经鞘瘤、室管膜瘤、少突神经胶质瘤、脉络丛乳头状瘤和髓母细胞瘤。
57.权利要求51的方法，其中所述障碍是血管生成障碍。
58.权利要求57的方法，其中所述血管生成障碍选自癌症、湿性黄斑变性和干性黄斑变性。
59.权利要求51的方法，其中所述障碍是异常血管形成。
60.权利要求59的方法，其中由异常血管形成引起的疾病状态是眼肌病。
61.权利要求1-49任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或权利要求50的药物组合物用于预防或治疗需要其的对象中的疾病或障碍的用途。
62.权利要求1-49任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或权利要求50的药物组合物在制备用于预防或治疗需要其的对象中的疾病或障碍的药物中的用途。
63.权利要求1-49任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或权利要求50的药物组合物，用于预防或治疗需要其的对象中的疾病或障碍。

说明书全文

用于调节激酶级联的联芳组合物和方法

[0001] 相关申请本申请要求2016年8月12日提交的美国临时申请号62/374,201的优先权和权益，其内容通过引用以其整体并入本文。
[0002] 背景信号转导是细胞将一种信号或刺激转换成另一种信号或刺激的任何过程。参与信号转导的一类分子是酶的激酶家族。
[0003] 蛋白激酶指一大类的酶，其催化γ-磷酸从ATP转移到蛋白质和肽中的Ser/Thr或Tyr侧链上的羟基，并且密切涉及多种重要细胞功能的控制，可能最值得注意的是：信号转导、分化和增殖。
[0004] 激酶对蛋白质的磷酸化是调节酶活性的信号转导的重要机制。酪氨酸激酶分为两组；那些是细胞质蛋白和跨膜受体耦联的激酶。
[0005] 因为激酶参与多种正常细胞信号转导途径(例如，细胞生长、分化、存活、粘附、迁移等)的调节，所以认为激酶在多种疾病和障碍中起作用。因此，激酶信号传递级联的调节可能是治疗或预防此类疾病和障碍的重要方式。蛋白激酶或蛋白磷酸酶抑制剂的一种有希望的潜在治疗用途是作为抗癌剂。
[0006] 小分子干扰微管蛋白动力学对细胞具有广泛而深远的影响。当小分子与微管蛋白结合时，它们可以干扰由微管蛋白形成的微管的动力学，或者通过稳定形成的微管使得它们不能分解或通过聚合防止新的微管的形成。
[0007] 干扰微管蛋白动力学的小分子的作用可以表现为抑制细胞增殖的能力。小分子对微管蛋白动力学的干扰可迫使细胞停滞在细胞周期的G2/M点，停止有丝分裂，并引发细胞凋亡。该作用使这些小分子有效治疗与不受控制的细胞增殖相关的人类疾病。在人类对象中已经通过诸如紫杉醇(微管稳定剂)和长春花碱(微管蛋白聚合抑制剂)的化合物证明了治疗过度增殖性障碍的功效。
[0008] 靶向微管蛋白的小分子也可以影响组织的血管形成。已经证明几种微管蛋白聚合抑制剂影响肿瘤的异常血管形成。这些作用表现在例如血管网络的正常化和切断血液流向癌性肿瘤，导致坏死。这些血管效应也可用于由异常血管形成引起的其它疾病状态，例如眼肌病。
[0009] 需要调节激酶信号传递级联以及微管蛋白动力学的小分子化合物。本申请解决了该需要。
[0010] 概述本申请的化合物可用于调节激酶信号传递级联的组分或靶向微管蛋白。一些化合物可用于调节激酶信号传递级联的多于一种的组分。本申请的化合物可用作药剂。本申请的化合物可用于调节可能参与正常细胞信号转导途径(例如，细胞生长、分化、存活、粘附、迁移等)的激酶，或参与疾病或障碍的激酶。本申请的化合物可用作微管蛋白聚合抑制剂。
[0011] 本申请的化合物可用于治疗受酪氨酸激酶抑制调节的疾病和障碍。例如，本申请的化合物可用于治疗由Src激酶调节的疾病和障碍。本申请的化合物还可用于治疗由粘着斑激酶(FAK)调节的疾病和障碍。本申请的化合物还可用于治疗与微管蛋白或微管蛋白聚合有关的疾病和障碍。
[0012] 例如，本申请的化合物可用作抗增殖剂，用于治疗哺乳动物，例如用于治疗人和动物。本申请的化合物可以没有限制地使用，例如，作为抗癌剂。本申请的化合物可溶于水溶液和一般有机溶剂中。
[0013] 本申请涉及式(A)的化合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中式(A)中的每个变量在本文中定义和例示。
[0014] 在一个方面中，式(A)的化合物是式(I)、(II)、(III)、(IVa)-(IVd)、(Va)-(Vd)、(VIa)-(VId)或(VIIa)-(VIIe)中的任一式的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中每个变量在本文中定义和例示。
[0015] 在一个方面中，本申请涉及药物组合物，其包含本申请的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药和药学上可接受的载体。
[0016] 在一个方面中，本申请涉及预防或治疗疾病或障碍的方法，其包括给需要其的对象施用有效量的本申请的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或本申请的药物组合物。
[0017] 在一个方面中，本申请涉及本申请的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或本申请的药物组合物用于预防或治疗需要其的对象中的疾病或障碍的用途。
[0018] 在一个方面中，本申请涉及本申请的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或本申请的药物组合物在制备用于预防或治疗需要其的对象中的疾病或障碍的药物中的用途。
[0019] 在一个方面中，本申请涉及本申请的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或本申请的药物组合物，其用于预防或治疗需要其的对象中的疾病或障碍。
[0020] 以上描述相当广泛地阐述了本申请的更重要的特征，以便可以理解其随后的详细描述以及可以更好地理解对本领域的贡献。通过结合实施例考虑的以下详细描述，本申请的其它目的和特征将变得显而易见。
[0021] 附图简述图1A是指示确定化合物121和顺铂在TJ905 细胞中的IC50的图。图1B是指示确定化合物121和顺铂在TJ905细胞中的GI50的图。
[0022] 图2A是指示确定化合物121和顺铂在JEG-3 细胞中的IC50的图。图2B是指示确定化合物121和顺铂在JEG-3细胞中的GI50的图。
[0023] 图3A是指示确定化合物121和顺铂在SW579 细胞中的IC50的图。图3B是指示确定化合物121和顺铂在SW579细胞中的GI50的图。
[0024] 图4A是指示确定化合物121和顺铂在KYSE-150 细胞中的IC50的图。图4B是指示确定化合物121和顺铂在KYSE-150细胞中的GI50的图。
[0025] 图5A是指示确定化合物121和顺铂在143B 细胞中的IC50的图。图5B是指示确定化合物121和顺铂在143B细胞中的GI50的图。
[0026] 图6A是指示确定化合物121和顺铂在HT-1080 细胞中的IC50的图。图6B是指示确定化合物121和顺铂在HT-1080细胞中的GI50的图。
[0027] 图7A是指示确定化合物121和顺铂在KP4 细胞中的IC50的图。图7B是指示确定化合物121和顺铂在KP4细胞中的GI50的图。
[0028] 图8A是指示确定化合物121和顺铂在HCT-15细胞中的IC50的图。图8B是指示确定化合物121和顺铂在HCT-15细胞中的GI50的图。
[0029] 图9A是指示确定化合物121和顺铂在SK-N-FI 细胞中的IC50的图。图9B是指示确定化合物121和顺铂在SK-N-FI细胞中的GI50的图。
[0030] 图10A是指示确定化合物121和顺铂在HuCCT1 细胞中的IC50的图。图10B是指示确定化合物121和顺铂在HuCCT1细胞中的GI50的图。
[0031] 图11A是指示确定化合物121和顺铂在AsPC-1 细胞中的IC50的图。图11B是指示确定化合物121和顺铂在AsPC-1细胞中的GI50的图。
[0032] 图12A是指示确定化合物121和顺铂在OVCAR-3 细胞中的IC50的图。图12B是指示确定化合物121和顺铂在OVCAR-3细胞中的GI50的图。
[0033] 图13A是指示确定化合物121和顺铂在MDA-MB-453 细胞中的IC50的图。图13B是指示确定化合物121和顺铂在MDA-MB-453细胞中的GI50的图。
[0034] 图14A是指示确定化合物121和顺铂在RPMI 8226 细胞中的IC50的图。图14B是指示确定化合物121和顺铂在RPMI 8226细胞中的GI50的图。
[0035] 图15A是指示确定化合物121和顺铂在NCI-H226 细胞中的IC50的图。图15B是指示确定化合物121和顺铂在NCI-H226细胞中的GI50的图。
[0036] 图16A是指示确定化合物121和顺铂在HCT-116 细胞中的IC50的图。图16B是指示确定化合物121和顺铂在HCT-116细胞中的GI50的图。
[0037] 图17A是指示确定化合物121和顺铂在JHH-5 细胞中的IC50的图。图17B是指示确定化合物121和顺铂在JHH-5细胞中的GI50的图。
[0038] 图18A是指示确定化合物121和顺铂在A-172 细胞中的IC50的图。图18B是指示确定化合物121和顺铂在A-172细胞中的GI50的图。
[0039] 图19A是指示确定化合物121和顺铂在SK-OV-3 细胞中的IC50的图。图19B是指示确定化合物121和顺铂在SK-OV-3细胞中的GI50的图。
[0040] 图20A是指示确定化合物121和顺铂在MDA-MB-468 细胞中的IC50的图。图20B是指示确定化合物121和顺铂在MDA-MB-468细胞中的GI50的图。
[0041] 图21A是指示确定化合物121和顺铂在NCI-H1155 细胞中的IC50的图。图21B是指示确定化合物121和顺铂在NCI-H1155细胞中的GI50的图。
[0042] 图22A是指示确定化合物121和顺铂在MX-1 细胞中的IC50的图。图22B是指示确定化合物121和顺铂在MX-1细胞中的GI50的图。
[0043] 图23A是指示确定化合物121和顺铂在HT-1376 细胞中的IC50的图。图23B是指示确定化合物121和顺铂在HT-1376细胞中的GI50的图。
[0044] 图24A是指示确定化合物121和顺铂在HUH-7 细胞中的IC50的图。图24B是指示确定化合物121和顺铂在HUH-7细胞中的GI50的图。
[0045] 图25A是指示确定化合物121和顺铂在HeLa 细胞中的IC50的图。图25B是指示确定化合物121和顺铂在HeLa细胞中的GI50的图。
[0046] 图26A是指示确定化合物121和顺铂在K-562 细胞中的IC50的图。图26B是指示确定化合物121和顺铂在K-562细胞中的GI50的图。
[0047] 图27A是指示确定化合物121和顺铂在HT-29 细胞中的IC50的图。图27B是指示确定化合物121和顺铂在HT-29细胞中的GI50的图。
[0048] 图28A是指示确定化合物121和顺铂在NCI-H1975 细胞中的IC50的图。图28B是指示确定化合物121和顺铂在NCI-H1975细胞中的GI50的图。
[0049] 图29A是指示确定化合物121和顺铂在FaDu 细胞中的IC50的图。图29B是指示确定化合物121和顺铂在FaDu细胞中的GI50的图。
[0050] 图30A是指示确定化合物121和顺铂在HL-60 细胞中的IC50的图。图30B是指示确定化合物121和顺铂在HL-60细胞中的GI50的图。
[0051] 图31A是指示确定化合物121和顺铂在MDA-MB-231 细胞中的IC50的图。图31B是指示确定化合物121和顺铂在MDA-MB-231细胞中的GI50的图。
[0052] 图32A是指示确定化合物121和顺铂在786-O 细胞中的IC50的图。图32B是指示确定化合物121和顺铂在786-O细胞中的GI50的图。
[0053] 图33A是指示确定化合物121和顺铂在Raji 细胞中的IC50的图。图33B是指示确定化合物121和顺铂在Raji细胞中的GI50的图。
[0054] 图34A是指示确定化合物121和顺铂在Molt-4 细胞中的IC50的图。图34B是指示确定化合物121和顺铂在Molt-4细胞中的GI50的图。
[0055] 图35A是指示确定化合物121和顺铂在KARPAS-299 细胞中的IC50的图。图35B是指示确定化合物121和顺铂在KARPAS-299细胞中的GI50的图。
[0056] 图36A是指示确定化合物121和顺铂在BT474 细胞中的IC50的图。图36B是指示确定化合物121和顺铂在BT474细胞中的GI50的图。
[0057] 图37A是指示确定化合物121和顺铂在NCI-H209 细胞中的IC50的图。图37B是指示确定化合物121和顺铂在NCI-H209细胞中的GI50的图。
[0058] 图38A是指示确定化合物121和顺铂在PC-3 细胞中的IC50的图。图38B是指示确定化合物121和顺铂在PC-3细胞中的GI50的图。
[0059] 图39A是指示确定化合物121和顺铂在MES-SA/DX5细胞中的IC50的图。图39B是指示确定化合物121和顺铂在MES-SA/DX5细胞中的GI50的图。
[0060] 图40A是指示确定化合物121和顺铂在SK-MEL-28 细胞中的IC50的图。图40B是指示确定化合物121和顺铂在SK-MEL-28细胞中的GI50的图。
[0061] 图41A是指示确定化合物121和顺铂在AN3 CA 细胞中的IC50的图。图41B是指示确定化合物121和顺铂在 AN3 CA细胞中的GI50的图。
[0062] 图42A是指示确定化合物121和顺铂在HuT 78 细胞中的IC50的图。图42B是指示确定化合物121和顺铂在HuT 78细胞中的GI50的图。
[0063] 图43A是指示确定化合物121和顺铂在22Rv1 细胞中的IC50的图。图43B是指示确定化合物121和顺铂在22Rv1细胞中的GI50的图。
[0064] 图44A是指示确定化合物121和顺铂在A2058 细胞中的IC50的图。图44B是指示确定化合物121和顺铂在A2058 细胞中的GI50的图。
[0065] 图45A是指示确定化合物121和顺铂在SCC-4 细胞中的IC50的图。图45B是指示确定化合物121和顺铂在SCC-4 细胞中的GI50的图。
[0066] 图46A是指示确定化合物121和顺铂在SNU-5 细胞中的IC50的图。图46B是指示确定化合物121和顺铂在SNU-5 细胞中的GI50的图。
[0067] 图47A是指示确定化合物121和顺铂在EBC-1 细胞中的IC50的图。图47B是指示确定化合物121和顺铂在EBC-1 细胞中的GI50的图。
[0068] 图48A是指示确定化合物121和顺铂在A-673 细胞中的IC50的图。图48B是指示确定化合物121和顺铂在A-673 细胞中的GI50的图。
[0069] 图49A是指示确定化合物121和顺铂在U251 细胞中的IC50的图。图49B是指示确定化合物121和顺铂在U251 细胞中的GI50的图。
[0070] 图50A是指示确定化合物121和顺铂在NCI-N87 细胞中的IC50的图。图50B是指示确定化合物121和顺铂在NCI-N87 细胞中的GI50的图。
[0071] 图51是指示确定化合物121、化合物X和化合物Y在CCD-1106 KERTr角化细胞中的GI50的图。
[0072] 图52比较了化合物121和化合物Y的若干药理学和物理学性质。
[0073] 图53A是指示给予媒介物的U87-luc人胶质母细胞瘤皮下异种移植肿瘤模型小鼠中肿瘤生长的图。图53B是指示口服给予化合物121的U87-luc人胶质母细胞瘤皮下异种移植肿瘤模型小鼠中肿瘤生长的图。图53C是指示与对照相比，治疗对用化合物121治疗的U87-luc人胶质母细胞瘤皮下异种移植肿瘤模型小鼠的至终末处死时间的影响的图。
[0074] 图54A是指示与化合物Y和对照相比，化合物121在人胶质母细胞瘤的GL261同源鼠模型中延长存活并支持长期肿瘤控制的图。图54B是指示实现长期存活(LTS)的化合物121治疗的小鼠拒绝用GL261细胞进行皮下攻击的图。
[0075] 详细描述在下面随附的说明中阐述了本申请的一个或多个实施方案的详情。尽管与本文描述的方法和材料类似或等同的任何方法和材料可以用于本申请的实践或测试中，现在描述优选的方法和材料。由所述说明，本申请的其它特征、目的和优点将是显而易见的。在说明书中，单数形式也包括复数对象在内，除非上下文明显另有规定。除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语具有如本申请所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。在冲突的情况下，将以本说明书为准。
[0076] 本申请涉及式(A)的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中；
Xa是CRa或N；
Xb是CRb或N；
Xc是CRc或N；
Xd是CRd或N；
a
R是H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
Rb是H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
Rc是H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
Rd是H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
1 2
R和R各自独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或O-(C1-C6烷基)；
或者，R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成3-8元饱和的、不饱和的或部分饱和的碳环或饱和的、不饱和的或部分饱和的包含1个或2个5-7元环和1个或多个选自N、O和S的杂原子的杂环；
或者，R1和R2中的一个与R1或R2所连接的碳原子和 一起形成7-12元饱和的、不饱
和的或部分饱和的碳环或 7-12元饱和的、不饱和的或部分饱和的包含1个或多个选自N、O和S的杂原子的杂环；
R3和R4各自独立地是(a) H、(b) 卤素、(c) OH、(d) COOH、(e) CONH2、(f) NHCOR101、(g) NR101COR102、(h) S(O)tR101、(i) C1-C6烷基、(j) C2-C6烯基、(k) C2-C6炔基、(l) O-(C1-C6烷基)、(m) O-(C2-C6烯基)、(n) O-(C2-C6炔基)、(o) COO-(C1-C6烷基)、(p) COO-(C2-C6烯基)、(q) COO-(C2-C6炔基)、(r) CONH-(C1-C6烷基)、(s) CONH-(C2-C6烯基)、(t) CONH-(C2-C6炔基)、(u) CON(C1-C6烷基)2、(v) CON(C2-C6烯基)2、(w) CON(C2-C6炔基)2、(x) (C1-C6烷基)u-NH2、(y) (C2-C6烯基)u-NH2、(z) (C2-C6炔基)u-NH2、(aa1) (C1-C6烷基)v-NH(C1-C6烷基)、(aa2) (C1-C6烷基)v-NH(C2-C6烯基)、(aa3) (C1-C6烷基)v-NH(C2-C6炔基)、(bb1) (C2-C6烯基)v-NH(C1-C6烷基)、(bb2) (C2-C6烯基)v-NH(C2-C6烯基)、(bb3) (C2-C6烯基)v-NH(C2-C6炔基)、(cc1) (C2-C6炔基)v-NH(C1-C6烷基)、(cc2) (C2-C6炔基)v-NH(C2-C6烯基)、(cc3) (C2-C6炔基)v-NH(C2-C6炔基)、(dd1) (C1-C6烷基)w-N(C1-C6烷基)2、(dd2) (C1-C6烷基)w-N(C2-C6烯基)2、(dd3) (C1-C6烷基)w-N(C2-C6炔基)2、(ee1) (C2-C6烯基)w-N(C1-C6烷基)2、(ee2) (C2-C6烯基)w-N(C2-C6烯基)2、(ee3) (C2-C6烯基)w-N(C2-C6炔基)2、(ff1) (C2-C6炔基)w-N(C1-C6烷基)2、(ff2) (C2-C6炔基)w-N(C2-C6烯基)2、(ff3) (C2-C6炔基)w-N(C2-C6炔基)2、(gg) 3-8元饱和的、不饱和的或部分饱和的碳环或(hh) 3-8元饱和的、不饱和的或部分饱和的杂环，其中(i)-(hh)中的每一个任选地被1个或多个R7取代；
代表饱和的、不饱和的或部分饱和的包含1个或2个3-8元环的碳环或饱和的、不
饱和的或部分饱和的包含1个或2个5-8元环和1个或多个选自N、O和S的杂原子的杂环，其中所述2个3-8元环或所述2个 5-8元环可以形成稠合的或桥连的环结构；
代表芳族的、饱和的、不饱和的或部分饱和的包含1个或2个3-8元环的碳环或芳
族的、饱和的、不饱和的或部分饱和的包含1个或2个5-8元环和1个或多个选自N、O和S的杂原子的杂环，其中所述2个3-8元环或所述2个 5-8元环可以形成稠合的或桥连的环结构；
每个R5独立地为(a) 卤素、(b) OH、(c) CONH2、(d) COOH、(e) CN、(f) N3、(g) C1-C6烷基、(h) C2-C6烯基、(i) C2-C6炔基、(j) O-(C1-C6烷基)、(k) O-(C2-C6烯基)、(l) O-(C2-C6炔基)、(m) COO-(C1-C6烷基)、(n) COO-(C2-C6烯基)、(o) COO-(C2-C6炔基)、(p) CONH-(C1-C6烷基)、(q) CONH-(C2-C6烯基)、(r) CONH-(C2-C6炔基)、(s) CON(C1-C6烷基)2、(t) CON(C2-C6烯基)2、(u)CON(C2-C6炔基)2、(v1) (C1-C6烷基)v-NH(C1-C6烷基)、(v2) (C1-C6烷基)v-NH(C2-C6烯基)、(v3) (C1-C6烷基)v-NH(C2-C6炔基)、(w1) (C2-C6烯基)v-NH(C1-C6烷基)、(w2)(C2-C6烯基)v-NH(C2-C6烯基)、(w3) (C2-C6烯基)v-NH(C2-C6炔基)、(x1) (C2-C6炔基)v-NH(C1-C6烷基)、(x2) (C2-C6炔基)v-NH(C2-C6烯基)、(x3) (C2-C6炔基)v-NH(C2-C6炔基)、(y1) (C1-C6烷基)w-N(C1-C6烷基)2、(y2) (C1-C6烷基)w-N(C2-C6烯基)2、(y3) (C1-C6烷基)w-N(C2-C6炔基)2、(z1) (C2-C6烯基)w-N(C1-C6烷基)2、(z2) (C2-C6烯基)w-N(C2-C6烯基)2、(z3) (C2-C6烯基)w-N(C2-C6炔基)2、(aa1) (C2-C6炔基)w-N(C1-C6烷基)2、(aa2) (C2-C6炔基)w-N(C2-C6烯基)2、(aa3) (C2-C6炔基)w-N(C2-C6炔基)2、(bb) S-(C1-C6烷基)、(cc) S(O)-(C1-C6烷基)、(dd) S(O)2-(C1-C6烷基)、 (ee) S-(C2-C6烯基)、(ff) S(O)-(C2-C6烯基)、(gg) S(O)2-(C2-C6烯基)、(hh) S-(C2-C6炔基)、(ii) S(O)-(C2-C6炔基)、(jj) S(O)2-(C2-C6炔基)、(kk) 芳族的、饱和的、不饱和的或部分饱和的包含1个或2个3-8元环的碳环或(ll) 芳族的、饱和的、不饱和的或部分饱和的包含1个或2个5-7元环和1个或多个选自N、O和S的杂原子的杂环，其中(g)-(ll)中的每一个任选地被1个或多个R8取代；
每个R6独立地为 (a) 卤素、(b) OH、(c) CONH2、(d) COOH、(e) CN、(f) N3、(g) C1-C6烷基、(h) C2-C6烯基、(i) C2-C6炔基、(j) O-(C1-C6烷基)、(k) O-(C2-C6烯基)、(l) O-(C2-C6炔基)、(m) COO-(C1-C6烷基)、(n) COO-(C2-C6烯基)、(o) COO-(C2-C6炔基)、(p) CONH-(C1-C6烷基)、(q) CONH-(C2-C6烯基)、(r) CONH-(C2-C6炔基)、(s) CON(C1-C6烷基)2、(t) CON(C2-C6烯基)2、(u) CON(C2-C6炔基)2、(v1) (C1-C6烷基)v-NH(C1-C6烷基)、(v2) (C1-C6烷基)v-NH(C2-C6烯基)、(v3) (C1-C6烷基)v-NH(C2-C6炔基)、(w1) (C2-C6烯基)v-NH(C1-C6烷基)、(w2) (C2-C6烯基)v-NH(C2-C6烯基)、(w3) (C2-C6烯基)v-NH(C2-C6炔基)、(x1) (C2-C6炔基)v-NH(C1-C6烷基)、(x2) (C2-C6炔基)v-NH(C2-C6烯基)、(x3) (C2-C6炔基)v-NH(C2-C6炔基)、(y1) (C1-C6烷基)w-N(C1-C6烷基)2、(y2) (C1-C6烷基)w-N(C2-C6烯基)2、(y3) (C1-C6烷基)w-N(C2-C6炔基)2、(z1)(C2-C6烯基)w-N(C1-C6烷基)2、(z2) (C2-C6烯基)w-N(C2-C6烯基)2、(z3) (C2-C6烯基)w-N(C2-C6炔基)2、(aa1) (C2-C6炔基)w-N(C1-C6烷基)2、(aa2) (C2-C6炔基)w-N(C2-C6烯基)2、(aa3) (C2-C6炔基)w-N(C2-C6炔基)2、(bb) S-(C1-C6烷基)、(cc) S(O)-(C1-C6烷基)、(dd) S(O)2-(C1-C6烷基)、 (ee) S-(C2-C6烯基)、(ff) S(O)-(C2-C6烯基)、(gg) S(O)2-(C2-C6烯基)、(hh) S-(C2-C6炔基)、(ii) S(O)-(C2-C6炔基)、(jj) S(O)2-(C2-C6炔基)、(kk) 芳族的、饱和的、不饱和的或部分饱和的包含1个或2个3-8元环的碳环或(ll) 芳族的、饱和的、不饱和的或部分饱和的包含1个或2个5-7元环和1个或多个选自N、O和S的杂原子的杂环，其中(g)-(ll)中的每一个任选地被1个或多个R9取代；
每个R7独立地为卤素、OH、O-(C1-C6烷基)、COO-(C1-C6烷基)、CONH-(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2、COOH、CN、N3、5-6元饱和的、不饱和的或部分饱和的碳环或5-6元饱和的、不饱和的或部分饱和的包含1个或多个选自N、O和S的杂原子的杂环；
每个R8独立地为卤素、OH、O-(C1-C6烷基)、C1-C6 卤代烷基、COO-(C1-C6烷基)、CONH-(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2、COOH、CN、N3、5-6元饱和的、不饱和的或部分饱和的碳环或5-
6元饱和的、不饱和的或部分饱和的包含1个或多个选自N、O和S的杂原子的杂环；
每个R9独立地为卤素、OH、O-(C1-C6烷基)、COO-(C1-C6烷基)、CONH-(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2、COOH、CN、N3、5-6元饱和的、不饱和的或部分饱和的碳环或5-6元饱和的、不饱和的或部分饱和的包含1个或多个选自N、O和S的杂原子的杂环；
R101和R102各自独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R11是H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R12是H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
m是1、2、3、4、5或6；
n是0、1、2、3、4、5或6；
t是0、1或2；
u是0或1；
v是0或1；和
w是0或1,
条件是当m是1时， 不是 或 。
[0077] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中 Xa是CRa；和 Xb是CRb。在另一个方面中，Xa是CRa；和 Xb是N。在另一个方面中，Xa是N；和 Xb是CRb。在另一个方面中，Xa是N；和 Xb是N。
[0078] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中 Ra是H、卤素或C1-C6烷基。
[0079] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中 Ra是H。在另一个方面中，Ra 是卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在另一个方面中，Ra 是F。在另一个方面中，Ra 是C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。在另一个方面中，Ra 是甲基。
[0080] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中 Ra 是C2-C6烯基。
[0081] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中 Ra 是C2-C6炔基。
[0082] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中 Rb是H、卤素或C1-C6烷基。
[0083] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中 Rb是H。在另一个方面中，Rb 是卤b b素(例如，F、Cl、Br或I)。在另一个方面中，R是F。在另一个方面中，R是C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。在另一个方面中，Rb是甲基。
[0084] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中 Rb是C2-C6烯基。
[0085] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中 Rb是C2-C6炔基。
[0086] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中 Ra是H；和Rb是H。在另一个方面中，Ra和Rb中的一个是H，且另一个是卤素(例如，F、Cl、Br或I)或C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。
[0087] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中 Xa是N；Xb是CRb；和Rb是H。在另一个方面中，Xb是N；Xa是CRa；和Ra是H。
[0088] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中 R11是H。在另一个方面中，R11是卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在另一个方面中，R11是F。在另一个方面中，R11是C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。在另一个方面中，R11是甲基。
[0089] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中 R12是H。在另一个方面中，R12是12 12
卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在另一个方面中，R 是F。在另一个方面中，R 是C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。在另一个方面中，R12是甲基。
[0090] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中 Xa是N；Xb是CRb；Rb是H；R11是甲基；和R12是H。在另一个方面中，Xa是N；Xb是CRb；Rb是H；R12是甲基；和R11是H。在另一个方面b b 11 12中，Xa是N；Xb是CR；R是H；R 是H；和R 是H。
[0091] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中 Xb是N；Xa是CRa；Ra是H；R11是甲基；和R12是H。在另一个方面中，Xb是N；Xa是CRa；Ra是H；R12是甲基；和R11是H。在另一个方面中，Xb是N；Xa是CRa；Ra是H；R11是H；和R12是H。
[0092] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中 Xc是CRc；和 Xd是CRd。在另一个方面中，Xc是CRc；和 Xd是N。在另一个方面中，Xc是N；和 Xd是CRd。在另一个方面中，Xc是N；和 Xd是N。
[0093] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中 Rc是H、卤素或C1-C6烷基。
[0094] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中 Rc是H。在另一个方面中，Rc 是卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在另一个方面中，Rc是F。在另一个方面中，Rc是C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。在另一个方面中，Rc是甲基。
[0095] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中 Rc是C2-C6烯基。
[0096] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中 Rc是C2-C6炔基。
[0097] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中 Rd是H、卤素或C1-C6烷基。
[0098] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中 Rd是H。在另一个方面中，Rd是卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在另一个方面中，Rd是F。在另一个方面中，Rd是C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。在另一个方面中，Rd是甲基。
[0099] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中 Rd是C2-C6烯基。
[0100] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中 Rd是C2-C6炔基。
[0101] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中 Rc是H；和Rd是H。在另一个方面中，Rc和Rd中的一个是H，且另一个是卤素(例如，F、Cl、Br或I)或C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。
[0102] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中 Xc是CRc；Xd是CRd；Rc是H；和Rd是H。
[0103] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中 Xc是N；Xd是CRd；和Rd是H。在另一个方面中，Xd是N；Xc是CRc；和Rc是H。
[0104] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中 R3是(a) H、(b) 卤素、(c) OH、(d) COOH、(e) CONH2、(f) NHCOR101、(g) NR101COR102、(h) S(O)tR101、(i) C1-C6烷基、(l) O-(C1-C6烷基)、(o) COO-(C1-C6烷基)、(r) CONH-(C1-C6烷基)、(u) CON(C1-C6烷基)2、(x) (C1-C6烷基)u-NH2、(aa1)(C1-C6烷基)v-NH(C1-C6烷基)、(dd1) (C1-C6烷基)w-N(C1-C6烷基)2、(gg) 3-8元饱和的、不饱和的或部分饱和的碳环或(hh) 3-8元饱和的、不饱和的或部分饱7
和的杂环，其中每一个任选地被1个或多个R取代。
[0105] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中 R3是5-6元饱和的、不饱和的或部分饱和的碳环，且任选地被1个或多个R7取代。
[0106] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中 R3是H。在另一个方面中，R3 是卤3 3
素(例如，F、Cl、Br或I)。在另一个方面中，R是F。在另一个方面中，R是C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。在另一个方面中，R3是甲基。在另一个方面中，R3是OH。在另一个方面中，R3是O-C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。在另一个方面中，R3是O-甲基。
[0107] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中 R3是COOH、CONH2、COO-(C1-C6烷基)、CONH-(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2，并且其中C1-C6烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基，且任选地被1个或多个R7取代。
[0108] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中R3是NHCOR101、NR101COR102或S(O)tR101，且任选地被1个或多个R7取代。
[0109] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中 R3是(C1-C6烷基)u-NH2、(C1-C6烷基)v-NH(C1-C6烷基)或(C1-C6烷基)w-N(C1-C6烷基)2，且任选地被1个或多个R7取代。
[0110] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中 R3是5-6元饱和的、不饱和的或部分饱和的碳环，且任选地被1个或多个R7取代。
[0111] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中 R3是C2-C6烯基，且任选地被1个或多个R7取代。
[0112] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中 R3是C2-C6炔基，且任选地被1个或多个R7取代。
[0113] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中 R3是O-(C2-C6烯基)，且任选地被1个或多个R7取代。
[0114] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中 R3是O-(C2-C6炔基)，且任选地被1个或多个R7取代。
[0115] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中 R3是COO-(C2-C6烯基)、CONH-(C2-C6烯基)或CON(C2-C6烯基)2，且任选地被1个或多个R7取代。
[0116] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中 R3是COO-(C2-C6炔基)、CONH-(C2-C6炔基)或CON(C2-C6炔基)2，且任选地被1个或多个R7取代。
[0117] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中 R3是(C2-C6烯基)u-NH2、(C1-C6烷基)v-NH(C2-C6烯基)、(C2-C6烯基)v-NH(C1-C6烷基)、(C2-C6烯基)v-NH(C2-C6烯基)、(C2-C6烯基)v-NH(C2-C6炔基)、(C1-C6烷基)w-N(C2-C6烯基)2、(C2-C6烯基)w-N(C1-C6烷基)2、(C2-C6烯基)w-N(C2-C6烯基)2或(C2-C6烯基)w-N(C2-C6炔基)2，且任选地被1个或多个R7取代。
[0118] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中 R3是(C2-C6炔基)u-NH2、(C1-C6烷基)v-NH(C2-C6炔基)、(C2-C6炔基)v-NH(C1-C6烷基)、(C2-C6炔基)v-NH(C2-C6烯基)、(cc3) (C2-C6炔基)v-NH(C2-C6炔基)、(C1-C6烷基)w-N(C2-C6炔基)2、(C2-C6炔基)w-N(C1-C6烷基)2、(C2-C6炔基)w-N(C2-C6烯基)2或(C2-C6炔基)w-N(C2-C6炔基)2，且任选地被1个或多个R7取代。
[0119] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中R4是(a) H、(b) 卤素、(c) OH、(d) COOH、(e) CONH2、(f) NHCOR101、(g) NR101COR102、(h) S(O)tR101、(i) C1-C6烷基、(l) O-(C1-C6烷基)、(o) COO-(C1-C6烷基)、(r) CONH-(C1-C6烷基)、(u) CON(C1-C6烷基)2、(x) (C1-C6烷基)u-NH2、(aa1) (C1-C6烷基)v-NH(C1-C6烷基)、(dd1) (C1-C6烷基)w-N(C1-C6烷基)2、(gg) 3-8元饱和的、不饱和的或部分饱和的碳环或(hh) 3-8元饱和的、不饱和的或部分饱和的杂环，其中每一个任选地被1个或多个R7取代。
[0120] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中R4是5-6元饱和的、不饱和的或部分饱和的碳环，且任选地被1个或多个R7取代。
[0121] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中 R4是H。在另一个方面中，R4是卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在另一个方面中，R4是F。在另一个方面中，R4是C1-C6烷基(例如，甲4
基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。在另一个方面中，R是甲基。在另一个方面中，R4是OH。在另一个方面中，R4是O-C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。在另一个方面中，R4是O-甲基。
[0122] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中 R4是COOH、CONH2、COO-(C1-C6烷基)、CONH-(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2，并且其中C1-C6烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基，且任选地被1个或多个R7取代。
[0123] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中 R4是NHCOR101、NR101COR102或S(O)tR101，且任选地被1个或多个R7取代。
[0124] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中R4是(C1-C6烷基)u-NH2、(C1-C6烷基)v-NH(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)w-N(C1-C6烷基)2，且任选地被1个或多个R7取代。
[0125] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中R4是5-6元饱和的、不饱和的或部分饱和的碳环，且任选地被1个或多个R7取代。
[0126] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中 R4是C2-C6烯基，且任选地被1个或多个R7取代。
[0127] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中 R4是C2-C6炔基，且任选地被1个或多个R7取代。
[0128] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中R4是O-(C2-C6烯基)，且任选地被17
个或多个R取代。
[0129] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中R4是O-(C2-C6炔基)，且任选地被1个或多个R7取代。
[0130] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中 R4是COO-(C2-C6烯基)、CONH-7
(C2-C6烯基)或CON(C2-C6烯基)2，且任选地被1个或多个R取代。
[0131] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中 R4是COO-(C2-C6炔基)、CONH-(C2-C6炔基)或CON(C2-C6炔基)2，且任选地被1个或多个R7取代。
[0132] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中R4是(C2-C6烯基)u-NH2、(C1-C6烷基)v-NH(C2-C6烯基)、(C2-C6烯基)v-NH(C1-C6烷基)、(C2-C6烯基)v-NH(C2-C6烯基)、(C2-C6烯基)v-NH(C2-C6炔基)、(C1-C6烷基)w-N(C2-C6烯基)2、(C2-C6烯基)w-N(C1-C6烷基)2、(C2-C6烯基)w-N(C2-C6烯基)2或(C2-C6烯基)w-N(C2-C6炔基)2，且任选地被1个或多个R7取代。
[0133] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中R4是(C2-C6炔基)u-NH2、(C1-C6烷基)v-NH(C2-C6炔基)、(C2-C6炔基)v-NH(C1-C6烷基)、(C2-C6炔基)v-NH(C2-C6烯基)、(cc3) (C2-C6炔基)v-NH(C2-C6炔基)、(C1-C6烷基)w-N(C2-C6炔基)2、(C2-C6炔基)w-N(C1-C6烷基)2、7
(C2-C6炔基)w-N(C2-C6烯基)2或(C2-C6炔基)w-N(C2-C6炔基)2，且任选地被1个或多个R取代。
[0134] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中 R4是H；和R3是H。在另一个方面中，R4是H；和R3是卤素、OH、COOH、CONH2、NHCOR101、NR101COR102、S(O)tR101、C1-C6烷基、O-(C1-C6烷基)、COO-(C1-C6烷基)、CONH-(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2、(C1-C6烷基)u-NH2、(C1-C6烷基)v-NH(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)w-N(C1-C6烷基)2或5-6元饱和的、不饱和的或部分饱和的碳环。在另一个方面中，R4是H；和R3是卤素(例如，F、Cl、Br或I)、C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)、OH或O-C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。在另一个方面中，R4是H；和R3是F、甲基或O-甲基。
[0135] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中Xc是CRc；Xd是CRd；Rc是H；Rd是H；R3是H、C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)或O-C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)；和R4是H。在另一个方面中，其中Xc是CRc；Xd是CRd；Rc是H；Rd是H；R3是H、甲基或O-甲基；和R4是H。
[0136] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中R101是H。在另一个方面中，R101是C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。在另一个方面中，R101是甲基。
[0137] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中R102是H。在另一个方面中，R102是C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。在另一个方面中，R102是甲基。
[0138] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中至少一个R7 是卤素(例如，F、Cl、Br或I)、OH或O-(C1-C6烷基) (例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。在另一个方面中，至少一个R7是F、OH或O-甲基。
[0139] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中至少一个R7是COO-(C1-C6烷基)、CONH-(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2或COOH。
[0140] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中至少一个R7是CN或N3。
[0141] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中至少一个R7是5-6元饱和的、不饱和的或部分饱和的碳环或5-6元饱和的、不饱和的或部分饱和的包含1个或多个选自N、O和S的杂原子的杂环。
[0142] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中 R1是H、C1-C6烷基或O-(C1-C6烷1 1
基)。在一个方面中，R 是H。在另一个方面中，R 是C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。在另一个方面中，R1是甲基。在另一个方面中，R1是O-C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。在另一个方面中，R1是O-甲基。
[0143] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中 R2是H、C1-C6烷基或O-(C1-C6烷基)。在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中 R2是H。在另一个方面中，R2是C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。在另一个方面中，R2是甲基。在另一个方面中，R2是O-C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。在另一个方面中，R2是O-甲基。
[0144] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中 R1是H；和R2是H。在另一个方面1 2
中，R和R中的一个是H，且另一个是C1-C6烷基或O-(C1-C6烷基)。
[0145] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中 R1和R2中的一个与R1或R2所连接的碳原子和 一起形成7-12元饱和的、不饱和的或部分饱和的碳环。在另一个方面中，R1和R2中的一个与R1或R2所连接的碳原子和 一起形成二氢茚。在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中 R1和R2中的一个与R1或R2所连接的碳原子和 一起形成7-12元饱和的、不饱和的或部分饱和的包含1个或多个选自N、O和S的杂原子的杂环。
[0146] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中 R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成3-8元饱和的、不饱和的或部分饱和的碳环。
[0147] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中 R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成饱和的、不饱和的或部分饱和的包含1个或2个5-7元环和1个或多个选自N、O和S的杂原子的杂环。
[0148] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中  代表饱和的、不饱和的或部分饱和的包含1个或2个3-8元环的碳环，其中所述2个3-8元环可以形成稠合的或桥连的环结构。
[0149] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中  代表饱和的、不饱和的或部分饱和的包含1个或2个5-8元环和1个或多个选自N、O和S的杂原子的杂环，其中所述2个5-8元环可以形成稠合的或桥连的环结构。
[0150] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中  代表5-6元饱和的、不饱和的或部分饱和的碳环。在另一个方面中， 代表饱和的、不饱和的或部分饱和的包含1个或多个选自N、O和S的杂原子的杂环。在另一个方面中， 代表饱和的包含1个或多个选自N、O和S的杂原子的杂环，并且是任选地取代的。在另一个方面中，所述杂环包含两环桥连的环系统。在另一个方面中， 代表任选取代的杂环，其选自：
[0151] 在另一个方面中，  代表 。
[0152] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中 m是1。在另一个方面中，m是2。在另一个方面中，m是3。在另一个方面中，m是4。在另一个方面中，m是5。在另一个方面中，m是6。
[0153] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中R5是(a) 卤素、(b) OH、(c) CONH2、(d) COOH、(e) CN、(f) N3、(g) C1-C6烷基、(h) C2-C6烯基、(j) O-(C1-C6烷基)、(m) COO-(C1-C6烷基)、(p) CONH-(C1-C6烷基)或(s) CON(C1-C6烷基)2，其中每一个任选地被1个或多个R8取代。
[0154] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中至少一个R5 是卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在另一个方面中，至少一个R5是F。在另一个方面中，至少一个R5是C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。在另一个方面中，至少一个R5是甲基。在另一个方面中，至少一个R5是OH、CN或N3。在另一个方面中，至少一个R5是O-C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。在另一个方面中，至少一个R5 是O-甲基。
[0155] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中至少一个R5是C2-C6烯基。
[0156] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中至少一个R5是C2-C6炔基。
[0157] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中至少一个R5是COO-(C1-C6烷基)、CONH-(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2、CONH2或COOH。
[0158] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中至少一个R5是CN。
[0159] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中至少一个R5是N3。
[0160] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中至少一个R5 是O-(C2-C6烯基)。
[0161] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中至少一个R5是O-(C2-C6炔基)。
[0162] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中至少一个R5是COO-(C2-C6烯基)、CONH-(C2-C6烯基)或CON(C2-C6烯基)2。
[0163] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中至少一个R5是COO-(C2-C6炔基)、CONH-(C2-C6炔基)或CON(C2-C6炔基)2。
[0164] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中至少一个R5 是(C1-C6烷基)v-NH(C1-C6烷基)或(C1-C6烷基)w-N(C1-C6烷基)2。
[0165] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中至少一个R5是(C1-C6烷基)v-NH(C2-C6烯基)、(C2-C6烯基)v-NH(C1-C6烷基)、(C2-C6烯基)v-NH(C2-C6烯基)、(C2-C6烯基)v-NH(C2-C6炔基)、(C1-C6烷基)w-N(C2-C6烯基)2、(C2-C6烯基)w-N(C1-C6烷基)2、(C2-C6烯基)w-N(C2-C6烯基)2或(C2-C6烯基)w-N(C2-C6炔基)2。
[0166] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中至少一个R5 是(C1-C6烷基)v-NH(C2-C6炔基)、(C2-C6炔基)v-NH(C1-C6烷基)、(C2-C6炔基)v-NH(C2-C6烯基)、(cc3) (C2-C6炔基)v-NH(C2-C6炔基)、(C1-C6烷基)w-N(C2-C6炔基)2、(C2-C6炔基)w-N(C1-C6烷基)2、(C2-C6炔基)w-N(C2-C6烯基)2、(C2-C6炔基)w-N(C2-C6炔基)2。
[0167] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中至少一个R5是S(O)-(C2-C6烯基)、S(O)2-(C2-C6烯基)、S-(C2-C6炔基)、S(O)-(C2-C6炔基)或S(O)2-(C2-C6炔基)。
[0168] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中至少一个R5是芳族的、饱和的、不饱和的或部分饱和的包含1个或2个3-8元环的碳环或芳族的、饱和的、不饱和的或部分饱和的包含1个或2个5-7元环和1个或多个选自N、O和S的杂原子的杂环。
[0169] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中R5是S-构型。
[0170] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中至少一个R8是卤素(例如，F、Cl、Br或I)、OH、O-(C1-C6烷基) (例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)或C1-C6卤代烷基(例如，CHF2、CH2F、CF3、CH2CHF2、CH2CH2F或CH2CF3)。在另一个方面中，至少一个R8是F、OH、O-甲基或CF3。
[0171] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中至少一个R8是COO-(C1-C6烷基)、CONH-(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2或COOH。
[0172] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中至少一个R8是CN或N3。
[0173] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中至少一个R8是5-6元饱和的、不饱和的或部分饱和的碳环或5-6元饱和的、不饱和的或部分饱和的包含1个或多个选自N、O和S的杂原子的杂环。
[0174] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中  代表饱和的、不饱和的或部分饱和的包含1个或2个3-8元环的碳环，其中所述2个3-8元环可以形成稠合的或桥连的环结构。
[0175] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中  代表饱和的、不饱和的或部分饱和的包含1个或2个5-8元环和1个或多个选自N、O和S的杂原子的杂环，其中所述2个5-8元环可以形成稠合的或桥连的环结构。
[0176] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中  代表5-6元芳族的、饱和的、不饱和的或部分饱和的碳环。在另一个方面中， 代表6元芳族的碳环 (例如，苯基)。在另一个方面中， 代表苯基。
[0177] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中  代表芳族的、饱和的、不饱和的或部分饱和的包含1个或多个选自N、O和S的杂原子的杂环。在另一个方面中， 代表芳族的包含1个或多个选自N、O和S的杂原子的杂环 (例如，吡啶、吡嗪或嘧啶)。在另一个方面中， 代表吡啶。
[0178] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中 n是0。在另一个方面中，n是1、2、3、4、5或6。在另一个方面中，n是1。
[0179] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中R6是(a) 卤素、(b) OH、(c) CONH2、(d) COOH、(e) CN、(f) N3、(g) C1-C6烷基、(h) C2-C6烯基、(j) O-(C1-C6烷基)、(m) COO-(C1-C6烷基)、(p) CONH-(C1-C6烷基)或(s) CON(C1-C6烷基)2，其中每一个任选地被1个或多个R9取代。
[0180] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中至少一个R6 是卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在另一个方面中，至少一个R6是F。在另一个方面中，R6是2-氟或4-氟。在另一个方面中，R6是2-氟。在另一个方面中，R6是4-氟。在另一个方面中，至少一个R6是C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。在另一个方面中，至少一个R6是甲基。在另一个方面中，至少一个R6是OH。在另一个方面中，至少一个R6是O-C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。在另一个方面中，至少一个R6 是O-甲基。
[0181] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中至少一个R6是C2-C6烯基。
[0182] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中至少一个R6是C2-C6炔基。
[0183] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中至少一个R6是COO-(C1-C6烷基)、CONH-(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2、CONH2或COOH。
[0184] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中至少一个R6是CN。
[0185] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中至少一个R6是N3。
[0186] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中至少一个R6 是O-(C2-C6烯基)。
[0187] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中至少一个R6是O-(C2-C6炔基)。
[0188] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中至少一个R6是COO-(C2-C6烯基)、CONH-(C2-C6烯基)或CON(C2-C6烯基)2。
[0189] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中至少一个R6是COO-(C2-C6炔基)、CONH-(C2-C6炔基)或CON(C2-C6炔基)2。
[0190] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中至少一个R6是(C1-C6烷基)v-NH(C1-C6烷基)或(C1-C6烷基)w-N(C1-C6烷基)2。
[0191] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中至少一个R6是(C1-C6烷基)v-NH(C2-C6烯基)、(C2-C6烯基)v-NH(C1-C6烷基)、(C2-C6烯基)v-NH(C2-C6烯基)、(C2-C6烯基)v-NH(C2-C6炔基)、(C1-C6烷基)w-N(C2-C6烯基)2、(C2-C6烯基)w-N(C1-C6烷基)2、(C2-C6烯基)w-N(C2-C6烯基)2或(C2-C6烯基)w-N(C2-C6炔基)2。
[0192] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中至少一个R6是(C1-C6烷基)v-NH(C2-C6炔基)、(C2-C6炔基)v-NH(C1-C6烷基)、(C2-C6炔基)v-NH(C2-C6烯基)、(cc3) (C2-C6炔基)v-NH(C2-C6炔基)、(C1-C6烷基)w-N(C2-C6炔基)2、(C2-C6炔基)w-N(C1-C6烷基)2、(C2-C6炔基)w-N(C2-C6烯基)2、(C2-C6炔基)w-N(C2-C6炔基)2。
[0193] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中至少一个R6是S(O)-(C2-C6烯基)、S(O)2-(C2-C6烯基)、S-(C2-C6炔基)、S(O)-(C2-C6炔基)或S(O)2-(C2-C6炔基)。
[0194] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中至少一个R6 是芳族的、饱和的、不饱和的或部分饱和的包含1个或2个3-8元环的碳环或芳族的、饱和的、不饱和的或部分饱和的包含1个或2个5-7元环和1个或多个选自N、O和S的杂原子的杂环。
[0195] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中至少一个R6键合至 的2-或4-位。在另一个方面中，至少一个R6是2-F、2-甲基、2-OH、2-O-甲基、2-CN或2-N3。在另一个方面中，至少一个R6是4-F、4-甲基、4-OH、4-O-甲基、4-CN或4-N3。在另一个方面中， 是苯基或吡啶；和至少一个R6是2-F、2-甲基、2-OH、2-O-甲基、2-CN或2-N3。在另一个方面中，是苯基或吡啶；和至少一个R6是4-F、4-甲基、4-OH、4-O-甲基、4-CN或4-N3。
[0196] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中至少一个R9 是卤素(例如，F、Cl、Br或I)、OH或O-(C1-C6烷基) (例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。在另一个方面中，至少一个R9是F、OH或O-甲基。
[0197] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中至少一个R9是COO-(C1-C6烷基)、CONH-(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2或COOH。
[0198] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中至少一个R9是CN或N3。
[0199] 在一个方面中，本申请涉及式(A)的化合物，其中至少一个R9是5-6元饱和的、不饱和的或部分饱和的碳环或5-6元饱和的、不饱和的或部分饱和的包含1个或多个选自N、O和S的杂原子的杂环。
[0200] 本申请涉及式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
Xa是CRa或N；
Xb是CRb或N；
Xc是CRc或N；
Xd是CRd或N；
Ra是H、卤素或C1-C6烷基；
Rb是H、卤素或C1-C6烷基；
Rc是H、卤素或C1-C6烷基；
Rd是H、卤素或C1-C6烷基；
R1和R2各自独立地是H、C1-C6烷基或O-(C1-C6烷基)；
1 2 1 2
或者，R和R中的一个与R 或R所连接的碳原子和 一起形成7-12元饱和的、不饱和
的或部分饱和的碳环或 7-12元饱和的、不饱和的或部分饱和的含有1个或多个选自N、O和S的杂原子的杂环；
R3和R4各自独立地是(a) H、(b) 卤素、(c) OH、(d) COOH、(e) CONH2、(f) NHCOR101、(g) NR101COR102、(h) S(O)tR101、(i) C1-C6烷基、(j) O-(C1-C6烷基)、(k) COO-(C1-C6烷基)、(l) CONH-(C1-C6烷基)、(m) CON(C1-C6烷基)2、(n) (C1-C6烷基)u-NH2、(o) (C1-C6烷基)v-NH(C1-C6烷基)、(p) (C1-C6烷基)w-N(C1-C6烷基)2或(q) 5-6元饱和的、不饱和的或部分饱和的碳环，其中(i)-(q)中的每一个任选地被1个或多个R7取代；
代表5-6元饱和的、不饱和的或部分饱和的碳环或 5-6元饱和的、不饱和的或部
分饱和的含有1个或多个选自N、O和S的杂原子的杂环；
代表5-6元芳族的、饱和的、不饱和的或部分饱和的碳环或 5-6元芳族的、饱和
的、不饱和的或部分饱和的含有1个或多个选自N、O和S的杂原子的杂环；
5
每个R独立地为(a) 卤素、(b) OH、(c) C1-C6烷基、(d) C2-C6烯基、(e) O-(C1-C6烷基)、(f) COO-(C1-C6烷基)、(g) CONH-(C1-C6烷基)、(h) CON(C1-C6烷基)2、(i) COOH、(j) CN或(k) N3，其中(c)-(h)中的每一个任选地被1个或多个R8取代；
每个R6独立地为(a) 卤素、(b) OH、(c) C1-C6烷基、(d) C2-C6烯基、(e) O-(C1-C6烷基)、(f) COO-(C1-C6烷基)、(g) CONH-(C1-C6烷基)、(h) CON(C1-C6烷基)2、(i) COOH、(j) CN或(k) N3，其中(c)-(h)中的每一个任选地被1个或多个R9取代；
每个R7独立地为卤素、OH、O-(C1-C6烷基)、COO-(C1-C6烷基)、CONH-(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2、COOH、CN、N3、5-6元饱和的、不饱和的或部分饱和的碳环或5-6元饱和的、不饱和的或部分饱和的含有1个或多个选自N、O和S的杂原子的杂环；
每个R8独立地为卤素、OH、O-(C1-C6烷基)、C1-C6 卤代烷基、COO-(C1-C6烷基)、CONH-(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2、COOH、CN、N3、5-6元饱和的、不饱和的或部分饱和的碳环或5-
6元饱和的、不饱和的或部分饱和的含有1个或多个选自N、O和S的杂原子的杂环；
每个R9独立地为卤素、OH、O-(C1-C6烷基)、COO-(C1-C6烷基)、CONH-(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2、COOH、CN、N3、5-6元饱和的、不饱和的或部分饱和的碳环或5-6元饱和的、不饱和的或部分饱和的含有1个或多个选自N、O和S的杂原子的杂环；
R101和R102各自独立地是H或C1-C6烷基；
R11是H、卤素或C1-C6烷基；
R12是H、卤素或C1-C6烷基；
m是1、2、3、4、5或6；
n是0、1、2、3、4、5或6；
t是0、1或2；
u是0或1；
v是0或1；和
w是0或1，
条件是当m是1时， 不是 或 。
[0201] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中 Xa是CRa；和 Xb是CRb。在另一个方面中，Xa是CRa；和 Xb是N。在另一个方面中，Xa是N；和 Xb是CRb。在另一个方面中，Xa是N；和 Xb是N。
[0202] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中 Ra是H。在另一个方面中，Ra 是卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在另一个方面中，Ra 是F。在另一个方面中，Ra 是C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。在另一个方面中，Ra 是甲基。
[0203] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中 Rb是H。在另一个方面中，Rb 是卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在另一个方面中，Rb是F。在另一个方面中，Rb是C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。在另一个方面中，Rb是甲基。
[0204] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中 Ra是H；和Rb是H。在另一个方面a b中，R 和R 中的一个是H，且另一个是卤素(例如，F、Cl、Br或I)或C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。
[0205] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中 Xa是N；Xb是CRb；和Rb是H。在另一个方面中，Xb是N；Xa是CRa；和Ra是H。
[0206] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中 R11是H。在另一个方面中，R11是卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在另一个方面中，R11是F。在另一个方面中，R11是C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。在另一个方面中，R11是甲基。
[0207] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中 R12是H。在另一个方面中，R12 是12 12
卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在另一个方面中，R 是F。在另一个方面中，R 是C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。在另一个方面中，R12是甲基。
[0208] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中 Xa是N；Xb是CRb；Rb是H；R11是甲基；和R12是H。在另一个方面中，Xa是N；Xb是CRb；Rb是H；R12是甲基；和R11是H。在另一个方面中，Xa是N；Xb是CRb；Rb是H；R11是H；和R12是H。
[0209] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中 Xb是N；Xa是CRa；Ra是H；R11是甲基；和R12是H。在另一个方面中，Xb是N；Xa是CRa；Ra是H；R12是甲基；和R11是H。在另一个方面中，Xb是N；Xa是CRa；Ra是H；R11是H；和R12是H。
[0210] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中 Xc是CRc；和 Xd是CRd。在另一个方面中，Xc是CRc；和 Xd是N。在另一个方面中，Xc是N；和 Xd是CRd。在另一个方面中，Xc是N；和 Xd是N。
[0211] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中 Rc是H。在另一个方面中，Rc 是卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在另一个方面中，Rc是F。在另一个方面中，Rc是C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。在另一个方面中，Rc是甲基。
[0212] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中 Rd是H。在另一个方面中，Rd 是卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在另一个方面中，Rd是F。在另一个方面中，Rd是C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。在另一个方面中，Rd是甲基。
[0213] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中 Rc是H；和Rd是H。在另一个方面中，Rc和Rd中的一个是H，且另一个是卤素(例如，F、Cl、Br或I)或C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。
[0214] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中 Xc是CRc；Xd是CRd；Rc是H；和Rd是H。
[0215] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中 Xc是N；Xd是CRd；和Rd是H。在另一个方面中，Xd是N；Xc是CRc；和Rc是H。
[0216] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中 R3是H。在另一个方面中，R3 是卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在另一个方面中，R3是F。在另一个方面中，R3是C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。在另一个方面中，R3是甲基。在另一个方面中，R3是OH。在另一个方面中，R3是O-C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。在另一个方面中，R3是O-甲基。
[0217] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中 R3是COOH、CONH2、COO-(C1-C6烷基)、CONH-(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2，并且其中C1-C6烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙7
基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基，且任选地被1个或多个R取代。
[0218] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中R3是NHCOR101、NR101COR102或S(O)tR101，且任选地被1个或多个R7取代。
[0219] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中 R3是(C1-C6烷基)u-NH2、(C1-C6烷7
基)v-NH(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)w-N(C1-C6烷基)2，且任选地被1个或多个R取代。
[0220] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中 R3是5-6元饱和的、不饱和的或部分饱和的碳环，且任选地被1个或多个R7取代。
[0221] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中 R4是H。在另一个方面中，R4 是卤4 4
素(例如，F、Cl、Br或I)。在另一个方面中，R是F。在另一个方面中，R是C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。在另一个方面中，R4是甲基。在另一个方面中，R4是OH。在另一个方面中，R4是O-C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。在另一个方面中，R4是O-甲基。
[0222] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中 R4是COOH、CONH2、COO-(C1-C6烷基)、CONH-(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2，并且其中C1-C6烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基，且任选地被1个或多个R7取代。
[0223] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中R4是NHCOR101、NR101COR102或S(O)tR101，且任选地被1个或多个R7取代。
[0224] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中R4是(C1-C6烷基)u-NH2、(C1-C6烷基)v-NH(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)w-N(C1-C6烷基)2，且任选地被1个或多个R7取代。
[0225] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中R4是5-6元饱和的、不饱和的或部分饱和的碳环，且任选地被1个或多个R7取代。
[0226] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中 R4是H；和R3是H。在另一个方面中，R4是H；和R3是卤素、OH、COOH、CONH2、NHCOR101、NR101COR102、S(O)tR101、C1-C6烷基、O-(C1-C6烷基)、COO-(C1-C6烷基)、CONH-(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2、(C1-C6烷基)u-NH2、(C1-C6烷基)v-NH(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)w-N(C1-C6烷基)2或5-6元饱和的、不饱和的或部分饱和的4 3
碳环。在另一个方面中，R是H；和R 是卤素(例如，F、Cl、Br或I)、C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)、OH或O-C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。在另一个方面中，R4是H；和R3是F、甲基或O-甲基。
[0227] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中Xc是CRc；Xd是CRd；Rc是H；Rd是H；R3是H、C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)或O-C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)；和R4是H。在另一个方面中，其中 Xc是CRc；Xd是CRd；Rc是H；Rd是H；R3是H、甲基或O-甲基；和R4是H。
[0228] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中 R101是H。在另一个方面中，R101是C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。在另一个方面中，R101是甲基。
[0229] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中 R102是H。在另一个方面中，R102是C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。在另一个方面中，R102是甲基。
[0230] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中至少一个R7 是卤素(例如，F、Cl、Br或I)、OH或O-(C1-C6烷基) (例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。在另一个方面中，至少一个R7是F、OH或O-甲基。
[0231] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中至少一个R7是COO-(C1-C6烷基)、CONH-(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2或COOH。
[0232] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中至少一个R7是CN或N3。
[0233] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中至少一个R7是5-6元饱和的、不饱和的或部分饱和的碳环或5-6元饱和的、不饱和的或部分饱和的含有1个或多个选自N、O和S的杂原子的杂环。
[0234] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中 R1是H。在另一个方面中，R1是C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。在另一个方面中，R1是甲基。在另一个方面中，R1是O-C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。在另一个方面中，R1是O-甲基。
[0235] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中 R2是H。在另一个方面中，R2是C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。在另一个方面中，R2是甲基。在另一个方面中，R2是O-C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。在另一个方面中，R2是O-甲基。
[0236] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中 R1是H；和R2是H。在另一个方面中，R1和R2中的一个是H，且另一个是C1-C6烷基或O-(C1-C6烷基)。
[0237] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中 R1和R2中的一个与R1或R2所连接的碳原子和 一起形成7-12元饱和的、不饱和的或部分饱和的碳环。在另一个方面中，R1和R2中的一个与R1或R2所连接的碳原子和 一起形成二氢茚，即茚满或苯并环戊烷。在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中 R1和R2中的一个与R1或R2所连接的碳原子和一起形成7-12元饱和的、不饱和的或部分饱和的含有1个或多个选自N、O和S的杂原子的杂环。
[0238] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中  代表5-6元饱和的、不饱和的或部分饱和的碳环。在另一个方面中， 代表饱和的、不饱和的或部分饱和的含有1个或多个选自N、O和S的杂原子的杂环。在另一个方面中， 代表饱和的含有1个或多个选自N、O和S的杂原子的杂环，并且是任选地取代的。在另一个方面中，所述杂环包含两环桥连的环系统。在另一个方面中， 代表任选取代的杂环，其选自：。
[0239] 在另一个方面中，  代表 。
[0240] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中 m是1。在另一个方面中，m是2。在另一个方面中，m是3。在另一个方面中，m是4。在另一个方面中，m是5。在另一个方面中，m是6。
[0241] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中至少一个R5是卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在另一个方面中，至少一个R5是F。在另一个方面中，至少一个R5是C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。在另一个方面中，至少一个R5是甲基。在另一个方面中，至少一个R5是OH、CN或N3。在另一个方面中，至少一个R5是O-C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。在另一个方面中，至少一个R5是O-甲基。
[0242] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中至少一个R5是C2-C6烯基。
[0243] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中R5是S-构型。
[0244] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中至少一个R5是COO-(C1-C6烷基)、CONH-(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2或COOH。
[0245] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中至少一个R8是卤素(例如，F、Cl、Br或I)、OH、O-(C1-C6烷基) (例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)或C1-C6卤代烷基(例如，CHF2、CH2F、CF3、CH2CHF2、CH2CH2F或CH2CF3)。在另一个方面中，至少一个R8是F、OH、O-甲基或CF3。
[0246] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中至少一个R8是COO-(C1-C6烷基)、CONH-(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2或COOH。
[0247] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中至少一个R8是CN或N3。
[0248] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中至少一个R8是5-6元饱和的、不饱和的或部分饱和的碳环或5-6元饱和的、不饱和的或部分饱和的含有1个或多个选自N、O和S的杂原子的杂环。
[0249] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中  代表5-6元芳族的、饱和的、不饱和的或部分饱和的碳环。在另一个方面中，  代表6元芳族的碳环 (例如，苯基)。在另一个方面中，  代表苯基。
[0250] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中  代表芳族的、饱和的、不饱和的或部分饱和的含有1个或多个选自N、O和S的杂原子的杂环。在另一个方面中，  代表芳族的含有1个或多个选自N、O和S的杂原子的杂环 (例如，吡啶、吡嗪或嘧啶)。在另一个方面中，  代表吡啶。
[0251] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中 n是0。在另一个方面中，n是1、2、3、4、5或6。在另一个方面中，n是1。
[0252] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中至少一个R6 是卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在另一个方面中，至少一个R6是F。在另一个方面中，R6是2-氟或4-氟。在另一个方面6 6 6
中，R是2-氟。在另一个方面中，R是4-氟。在另一个方面中，至少一个R是C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。在另一个方面中，至少一个R6是甲基。在另一个方面中，至少一个R6是OH。在另一个方面中，至少一个R6是O-C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。在另一个方面中，至
6
少一个R是O-甲基。
[0253] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中至少一个R6是C2-C6烯基。
[0254] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中至少一个R6是COO-(C1-C6烷基)、CONH-(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2或COOH。
[0255] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中至少一个R6是CN。
[0256] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中至少一个R6是N3。
[0257] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中至少一个R6键合至 的2-或4-位。在另一个方面中，至少一个R6是2-F、2-甲基、2-OH、2-O-甲基、2-CN或2-N3。在另一个方面中，至少一个R6是4-F、4-甲基、4-OH、4-O-甲基、4-CN或4-N3。在另一个方面中， 是苯基或吡啶；和至少一个R6是2-F、2-甲基、2-OH、2-O-甲基、2-CN或2-N3。在另一个方面中，是苯基或吡啶；和至少一个R6是4-F、4-甲基、4-OH、4-O-甲基、4-CN或4-N3。
[0258] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中至少一个R9是卤素(例如，F、Cl、Br或I)、OH或O-(C1-C6烷基) (例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。在另一个方面中，至少一个R9是F、OH或O-甲基。
[0259] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中至少一个R9是COO-(C1-C6烷基)、CONH-(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2或COOH。
[0260] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中至少一个R9是CN或N3。
[0261] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中至少一个R9是5-6元饱和的、不饱和的或部分饱和的碳环或5-6元饱和的、不饱和的或部分饱和的含有1个或多个选自N、O和S的杂原子的杂环。
[0262] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中R3、R4、R11或R12中的至少一个是甲基。在另一个方面中，R3、R4、R11或R12中的一个是甲基。
[0263] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中R3处是甲基且R4、R11和R12是H。
[0264] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中R4处是甲基且R3、R11和R12是H。
[0265] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中R11处是甲基且R3、R4和R12是H。
[0266] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中R12处是甲基且R3、R4和R11是H。
[0267] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中R3、R4、R11或R12中的至少一个是O-3 4 11 12
甲基。在另一个方面中，R、R、R 或R 中的一个是O-甲基。
[0268] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中R3处是O-甲基且R4、R11和R12是H。
[0269] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中R4处是O-甲基且R3、R11和R12是H。
[0270] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中R11处是O-甲基且R3、R4和R12是H。
[0271] 在一个方面中，本申请涉及式(I)的化合物，其中R12处是O-甲基且R3、R4和R11是H。
[0272] 在一个方面中，本申请涉及式(II)的化合物:或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中每个变量如式(I)中所定义。在另一个方面中， 、 、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、R12、m和n选自本文所述的部分。
[0273] 在一个方面中，本申请涉及式(III)的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中 、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、R12和m中的每一个如式(I)中所定义，且n1是0、1、2、3、4或5。在另一个方面中， 、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、R12和m选自本文所述的部分。在另一个方面中，n1是0。在另一个方面中，n1是1。
[0274] 在一个方面中，本申请涉及选自下式的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、R12和m中的每一个如式(I)中所定义；R51是C1-C6烷基、C2-C6烯基、O-(C1-C6烷基)、COO-(C1-C6烷基)、CONH-(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2或CN，其中每一个任选地被1个或多个R8取代；和 m1是0、1、2、
1 2 3 4 5 6 11 12
3或4。在另一个方面中，R 、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 和m选自本文所述的部分。在另一个方面中，m1是0。在另一个方面中，m1是1。在另一个方面中，对于R51所定义的取代基中的每一个可以选自本文对于R5所定义的相应的取代基所述的基团。
[0275] 在一个方面中，本申请涉及选自下式的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中每个变量如式(I)中所定义。在另一个方面中，R1、R2、R5和R6选自本文所述的基团。
[0276] 在一个方面中，本申请涉及选自下式的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中每个变量如式(I)中所定义。在另一个方面中，R1、R2、R5和R6选自本文所述的基团。
[0277] 在一个方面中，本申请涉及式(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)或(VIIe)的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R1、R2、R3、R5和R6中的每一个如式(I)中所定义；n2是0、1、2或3；n3是0、1或2；A1、A2和A3各自独立地是CR61或N，其中A1、A2和A3中的仅一个是N；和每个R61独立地为H或R6。在另一个方面中，R1、R2、R3、R5和R6选自本文所述的基团。
[0278] 在一个方面中，R3是H、甲基或O-甲基。在另一个方面中，R3是甲基或O-甲基。在另一个方面中，R3是甲基。
[0279] 在一个方面中，R5是甲基。
[0280] 在一个方面中，R5是S-构型。
[0281] 在一个方面中，n2是0。在另一个方面中，n2是1。
[0282] 在一个方面中，n3是0。在另一个方面中，n3是1。
[0283] 在一个方面中，R6是卤素、C1-C6烷基、O-C1-C6烷基或CN。在一个方面中，R6是F、甲基、O-甲基或CN。在另一个方面中，R6是F、O-甲基或CN。在另一个方面中，R6 是在2-或4-位。在另一个方面中，至少一个R6是F。在另一个方面中，R6是2-氟或4-氟。在另一个方面中，R6是
2-氟。在另一个方面中，R6是4-氟。
[0284] 在一个方面中，A1是N。在另一个方面中，A2是N。在另一个方面中，A3是N。
[0285] 在一个方面中，R61是H。在另一个方面中，R61是R6。
[0286] 在一个方面中，本申请涉及本文所述的任一式的化合物，其中至少一个R5是或在5 3
适当时R 是C1-C6烷基且R 是C1-C6烷基。在一个方面中，本申请涉及本文所述的任一式的化合物，其中至少一个R5是或在适当时R5是C1-C3烷基且R3是C1-C3烷基。在一个方面中，本申请涉及本文所述的任一式的化合物，其中至少一个R5是或在适当时R5是甲基且R3是C1-C6烷基。
在一个方面中，本申请涉及本文所述的任一式的化合物，其中至少一个R5是或在适当时R5是
3
甲基且R是C1-C3烷基。在一个方面中，本申请涉及本文所述的任一式的化合物，其中至少一个R5是或在适当时R5是C1-C6烷基且R3是甲基。在一个方面中，本申请涉及本文所述的任一式的化合物，其中至少一个R5是或在适当时R5是C1-C3烷基且R3是甲基。在一个方面中，本申请涉及本文所述的任一式的化合物，其中至少一个R5是或在适当时R5是甲基且R3是甲基。
[0287] 在一个方面中，本申请涉及本文所述的任一式的化合物，其中至少一个R5是或在适当时R5是C1-C6烷基且至少一个R6是或在适当时R6是卤素。在一个方面中，本申请涉及本文所述的任一式的化合物，其中至少一个R5是或在适当时R5是C1-C3烷基且至少一个R6是或在适当时R6是卤素。在一个方面中，本申请涉及本文所述的任一式的化合物，其中至少一个R5是或在适当时R5是甲基且至少一个R6是或在适当时R6是卤素。在一个方面中，本申请涉及本文所述的任一式的化合物，其中至少一个R5是或在适当时R5是C1-C6烷基且至少一个R6是或在适当时R6是F。在一个方面中，本申请涉及本文所述的任一式的化合物，其中至少一个R5是或在适当时R5是C1-C3烷基且至少一个R6是或在适当时R6是F。在一个方面中，本申请涉及本文所述的任一式的化合物，其中至少一个R5是或在适当时R5是甲基且至少一个R6是或在适当时R6是F。
[0288] 在一个方面中，本申请涉及本文所述的任一式的化合物，其中R3是C1-C6烷基且至少一个R6是或在适当时R6是卤素。在一个方面中，本申请涉及本文所述的任一式的化合物，其中R3是C1-C3烷基且至少一个R6是或在适当时R6是卤素。在一个方面中，本申请涉及本文所述的任一式的化合物，其中 R3是甲基且至少一个R6是或在适当时R6是卤素。在一个方面中，本申请涉及本文所述的任一式的化合物，其中R3是C1-C6烷基且至少一个R6是或在适当时R6是F。在一个方面中，本申请涉及本文所述的任一式的化合物，其中R3是C1-C3烷基且至少一个R6是或在适当时R6是F。在一个方面中，本申请涉及本文所述的任一式的化合物，其中R3是6 6
甲基且至少一个R是或在适当时R是F。
[0289] 在一个方面中，本申请涉及本文所述的任一式的化合物，其中至少一个R5是或在适当时R5是C1-C6烷基，R3是C1-C6烷基，且至少一个R6是或在适当时R6是卤素。在一个方面中，本申请涉及本文所述的任一式的化合物，其中至少一个R5是或在适当时R5是C1-C3烷基，R3是6 6
C1-C3烷基，且至少一个R是或在适当时R是卤素。在一个方面中，本申请涉及本文所述的任一式的化合物，其中至少一个R5是或在适当时R5是甲基，R3是C1-C6烷基，且至少一个R6是或在适当时R6是卤素。在一个方面中，本申请涉及本文所述的任一式的化合物，其中至少一个R5是或在适当时R5是甲基，R3是C1-C3烷基，且至少一个R6是或在适当时R6是卤素。在一个方面中，本申请涉及本文所述的任一式的化合物，其中至少一个R5是或在适当时R5是C1-C6烷基，R3是甲基，且至少一个R6是或在适当时R6是卤素。在一个方面中，本申请涉及本文所述的任一式的化合物，其中至少一个R5是或在适当时R5是C1-C3烷基，R3是甲基，且至少一个R6是或在适当时R6是卤素。在一个方面中，本申请涉及本文所述的任一式的化合物，其中至少一个R5是或在适当时R5是甲基，R3是甲基，且至少一个R6是或在适当时R6是卤素。
[0290] 在一个方面中，本申请涉及本文所述的任一式的化合物，其中至少一个R5是或在5 3 6 6
适当时R是C1-C6烷基，R是C1-C6烷基，且至少一个R是或在适当时R是F。在一个方面中，本申请涉及本文所述的任一式的化合物，其中至少一个R5是或在适当时R5是C1-C3烷基，R3是C1-C3烷基，且至少一个R6是或在适当时R6是F。在一个方面中，本申请涉及本文所述的任一式的化合物，其中至少一个R5是或在适当时R5是甲基，R3是C1-C6烷基，且至少一个R6是或在
6 5
适当时R是F。在一个方面中，本申请涉及本文所述的任一式的化合物，其中至少一个R 是或在适当时R5是甲基，R3是C1-C3烷基，且至少一个R6是或在适当时R6是F。在一个方面中，本申请涉及本文所述的任一式的化合物，其中至少一个R5是或在适当时R5是C1-C6烷基，R3是甲基，且至少一个R6是或在适当时R6是F。在一个方面中，本申请涉及本文所述的任一式的化合
5 5 3 6 6
物，其中至少一个R 是或在适当时R 是C1-C3烷基，R是甲基，且至少一个R 是或在适当时R是F。在一个方面中，本申请涉及本文所述的任一式的化合物，其中至少一个R5是或在适当时R5是甲基，R3是甲基，且至少一个R6是或在适当时R6是F。
[0291] 本申请的代表性的化合物列在表1中。
[0292] 在一个方面中，本申请的化合物显示出高的脑通透性。脑通透性可以通过本领域中已知的各种方法测量。例如，可以通过计算本申请化合物在脑中的浓度与该化合物在血浆中的浓度之间的比率(即 B：P比率)来测量脑通透性。在一个方面中，在将本申请的化合物施用给对象后1小时时，该化合物具有至少1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0的B:P比率。在一个方面中，在将本申请的化合物施用给对象后1小时时，该化合物具有至少1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0的B:P比率。在一个方面中，在将本申请的化合物施用给对象后2小时时，该化合物具有至少1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2或2.3的B:P比率。在一个方面中，在将本申请的化合物施用给对象后2小时时，该化合物具有至少1.9、2.0、2.1、2.2或2.3的B:P比率。在一个方面中，在将本申请的化合物施用给对象后4小时时，该化合物具有至少1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4或2.5的B:P比率。在一个方面中，在将本申请的化合物施用给对象后4小时时，该化合物具有至少2.2、2.3、2.4或2.5的B:P比率。在一个方面中，显示高的脑通透性的化合物是式(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)或(VIIe)的化合物，其中R6是F。在另一个方面中，显示高的脑通透性的化合物是式(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)或(VIIe)的化合物，其中R6是2-氟或4-氟。在另一个方面中，显示高的脑通透性的化合物是式(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)或(VIIe)的化合物，其中R6是2-氟。在另一个方面中，显示高的脑通透性的化合物是式(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)或(VIIe)的化合物，其中R6是4-氟。
[0293] 在一个方面中，本申请的化合物显示低熔点(M.P.)。在一个方面中，低M.P.是低于150℃、145℃、140℃、135℃、130℃、125℃、120℃、115℃、110℃、105℃、100℃、95℃、90℃或
85℃。在另一个方面中，低M.P.是低于115℃、110℃、105℃、100℃、95℃、90℃或85℃。在一个方面中，具有低M.P.的化合物是本申请的任何化合物，其中R3不是H。在另一个方面中，R3是C1-C6烷基。在另一个方面中，R3是甲基。
[0294] 在一个方面中，在pH值为4.4时，与 ，即化合物Y（已知可用于治疗由酪氨酸激酶抑制调节的疾病和障碍的化合物）相比，本申请的化合物显示出改善的水溶解度。在一个方面中，本申请的化合物在pH为4.4时在水中的溶解度是化合物Y的约10至约100倍。在另一个方面中，所述化合物在pH为4.4时在水中的溶解度是化合物Y的约15至约75倍。在另一个方面中，所述化合物在pH为4.4时在水中的溶解度是化合物Y的约
20至约50倍。在另一个方面中，所述化合物在pH为4.4时在水中的溶解度是化合物Y的约20倍。在另一个方面中，所述化合物在pH为4.4时在水中的溶解度是化合物Y的约30倍。在另一个方面中，所述化合物在pH为4.4时在水中的溶解度是化合物Y的约40倍。在另一个方面中，所述化合物在pH为4.4时在水中的溶解度是化合物Y的约50倍。
[0295] 在一个方面中，本申请的化合物在pH为4.4时在水中的溶解度为约30 µM至约100 µM。在另一个方面中，所述化合物在pH为4.4时在水中的溶解度为约40 µM至约90 µM。在另一个方面中，所述化合物在pH为4.4时在水中的溶解度为约40 µM至约80 µM。在另一个方面中，所述化合物在pH为4.4时在水中的溶解度为约40 µM至约70 µM。在另一个方面中，所述化合物在pH为4.4时在水中的溶解度为约40 µM。在另一个方面中，所述化合物在pH为4.4时在水中的溶解度为约50 µM。在另一个方面中，所述化合物在pH为4.4时在水中的溶解度为约60 µM。在另一个方面中，所述化合物在pH为4.4时在水中的溶解度为约70 µM。在另一个方面中，所述化合物在pH为4.4时在水中的溶解度为约80 µM。在另一个方面中，所述化合物在pH为4.4时在水中的溶解度为约90 µM。
[0296] 在一个方面中，在pH为7.4时，本申请的化合物与化合物Y相比显示出改善的水溶解度。在一个方面中，本申请的化合物在pH为7.4时在水中的溶解度是化合物Y的约5至约60倍。在另一个方面中，所述化合物在pH为7.4时在水中的溶解度是化合物Y的约10至约50倍。在另一个方面中，所述化合物在pH为7.4时在水中的溶解度是化合物Y的约15至约40倍。在另一个方面中，所述化合物在pH为7.4时在水中的溶解度是化合物Y的约10至约20倍。在另一个方面中，所述化合物在pH为7.4时在水中的溶解度是化合物Y的约20至约30倍。在另一个方面中，所述化合物在pH为7.4时在水中的溶解度是化合物Y的约30至约40倍。在另一个方面中，所述化合物在pH为7.4时在水中的溶解度是化合物Y的约40至约50倍。
[0297] 在一个方面中，本申请的化合物在pH为7.4时在水中的溶解度为约10 µM至约40 µM。在另一个方面中，所述化合物在pH为7.4时在水中的溶解度为约15 µM至约30 µM。在另一个方面中，所述化合物在pH为7.4时在水中的溶解度为约15 µM。在另一个方面中，所述化合物在pH为7.4时在水中的溶解度为约20 µM。在另一个方面中，所述化合物的溶解度为约25 µM。在另一个方面中，所述化合物在pH为7.4时在水中的溶解度为约30 µM。
[0298] 在一个方面中，本申请涉及药物组合物，其包含本申请的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，和药学上可接受的载体。
[0299] 在一个方面中，本申请涉及预防或治疗疾病或障碍的方法，其包括给需要其的对象施用有效量的本申请的化合物，例如，根据式A、I、II、III、IVa、IVb、IVc、IVd、Va、Vb、Vc、Vd、VIa、VIb、VIc、VId、VIIa、VIIb、VIIc、VIId或VIIe的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或本申请的药物组合物。
[0300] 在一个方面中，本申请涉及预防或治疗疾病或障碍的方法，其包括给需要其的对象施用有效量的本申请的化合物，例如，根据式A、I、II、III、IVa、IVb、IVc、IVd、Va、Vb、Vc、Vd、VIa、VIb、VIc、VId、VIIa、VIIb、VIIc、VIId或VIIe的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或本申请的药物组合物，其中R5是S-构型。在一个方面中，R5是S-构型并且选自卤素、OH、CONH2、COOH、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基。在一个方面中，R5是S-构型并且选自卤素、OH和C1-C6烷基。在一个方面中，R5是S-构型并且是卤素。在一个方面中，R5是S-构型并且是OH。在一个方面中，R5 是S-构型并且是C1-C6烷基。在一个方面中，R5是S-构型并且是甲基。
[0301] 在一个方面中，本申请涉及本申请的化合物，例如，根据式A、I、II、III、IVa、IVb、IVc、IVd、Va、Vb、Vc、Vd、VIa、VIb、VIc、VId、VIIa、VIIb、VIIc、VIId或VIIe的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或本申请的药物组合物用于预防或治疗需要其的对象中的疾病或障碍的用途。
[0302] 在一个方面中，本申请涉及本申请的化合物，例如，根据式A、I、II、III、IVa、IVb、IVc、IVd、Va、Vb、Vc、Vd、VIa、VIb、VIc、VId、VIIa、VIIb、VIIc、VIId或VIIe的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或本申请的药物组合物用于预防或治疗需要其的对象中的疾病或障碍的用途，其中R5是S-构型。在一个方面中，R5 是S-构型并且选自卤素、OH、CONH2、COOH、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基。在一个方面中，R5是S-构型并且选自卤素、OH和C1-C6烷基。在一个方面中，R5是S-构型并且是卤素。在一个方面中，R5是S-构型并且是OH。在一个方面中，R5是S-构型并且是C1-C6烷基。在一个方面中，R5是S-构型并且是甲基。
[0303] 在一个方面中，本申请涉及本申请的化合物，例如，根据式A、I、II、III、IVa、IVb、IVc、IVd、Va、Vb、Vc、Vd、VIa、VIb、VIc、VId、VIIa、VIIb、VIIc、VIId或VIIe的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或本申请的药物组合物在制备用于预防或治疗需要其的对象中的疾病或障碍的药物中的用途。
[0304] 在一个方面中，本申请涉及本申请的化合物，例如，根据式A、I、II、III、IVa、IVb、IVc、IVd、Va、Vb、Vc、Vd、VIa、VIb、VIc、VId、VIIa、VIIb、VIIc、VIId或VIIe的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或本申请的药物组合物在制备用于预防或治疗需要其的5 5
对象中的疾病或障碍的药物中的用途，其中R是S-构型。在一个方面中，R是S-构型并且选自卤素、OH、CONH2、COOH、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基。在一个方面中，R5是S-构型并且选自卤素、OH和C1-C6烷基。在一个方面中，R5是S-构型并且是卤素。在一个方面中，R5是S-构型并且是OH。在一个方面中，R5是S-构型并且是C1-C6烷基。在一个方面中，R5是S-构型并且是甲基。
[0305] 在一个方面中，本申请涉及本申请的化合物，例如，根据式A、I、II、III、IVa、IVb、IVc、IVd、Va、Vb、Vc、Vd、VIa、VIb、VIc、VId、VIIa、VIIb、VIIc、VIId或VIIe的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或本申请的药物组合物，其用于预防或治疗需要其的对象中的疾病或障碍。
[0306] 在一个方面中，本申请涉及本申请的化合物，例如，根据式A、I、II、III、IVa、IVb、IVc、IVd、Va、Vb、Vc、Vd、VIa、VIb、VIc、VId、VIIa、VIIb、VIIc、VIId或VIIe的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或本申请的药物组合物，其用于预防或治疗需要其的对象中的疾病或障碍，其中R5是S-构型。在一个方面中，R5是S-构型并且选自卤素、OH、CONH2、COOH、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基。在一个方面中，R5是S-构型并且选自卤素、OH和C1-C6烷基。在一个方面中，R5是S-构型并且是卤素。在一个方面中，R5是S-构型并且是OH。在一个方面中，R5是S-构型并且是C1-C6烷基。在一个方面中，R5是S-构型并且是甲基。
[0307] 本申请的一个方面提供可用于治疗以过度或异常细胞增殖为特征的疾病、障碍和病状的化合物。此类疾病包括但不限于增殖性或过度增殖性疾病。增殖性和过度增殖性疾病的实例包括但不限于癌症。
[0308] 在一个方面中，所述障碍是增殖性障碍。在另一方面中，增殖性障碍选自皮肤增殖性障碍，例如牛皮癣和光化性角化病。在另一方面中，增殖性障碍选自脑癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、神经癌、骨癌、宫颈癌、结肠直肠癌、食道癌、肾癌、肺癌、肌肉癌、咽癌、胎盘癌、前列腺癌、皮肤癌、软组织癌、胃癌、甲状腺癌、舌癌、子宫癌、膀胱癌、血癌、血液肿瘤、儿童白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、霍奇金病、淋巴细胞来源的淋巴瘤、皮肤来源的淋巴瘤、急性白血病、慢性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、浆细胞肿瘤、淋巴肿瘤、与艾滋病相关的癌症、急性髓细胞白血病、慢性髓细胞白血病、恶性黑色素瘤、非黑色素瘤皮肤癌、表皮囊肿、皮样囊肿、脂肪瘤、腺瘤、毛细血管瘤或皮肤血管瘤、淋巴管瘤、痣病变、畸胎瘤、肾瘤、肌纤维瘤、成骨性肿瘤、发育不良性肿块和发育不良。
[0309] 在一个方面中，所述障碍是癌症。在另一方面中，癌症选自膀胱癌、血癌、骨癌、脑癌、神经癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、食道癌、肾癌、肺癌、肌肉癌、卵巢癌、胰腺癌、咽癌、胎盘癌、前列腺癌、皮肤癌、软组织癌、胃癌（stomach cancer）、胃癌（gastric cancer）、甲状腺癌、舌癌和子宫癌。在另一方面中，癌症是脑癌。在另一方面中，脑癌是胶质母细胞瘤。
[0310] 在一个方面中，本申请涉及预防或治疗脑癌的方法，其包括给需要其的对象施用有效量的本申请的化合物，例如，根据式A、I、II、III、IVa、IVb、IVc、IVd、Va、Vb、Vc、Vd、VIa、VIb、VIc、VId、VIIa、VIIb、VIIc、VIId或VIIe的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或本申请的药物组合物。在一个方面中，R5是S-构型。在一个方面中，R5是S-构型并且选自卤素、OH、CONH2、COOH、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基。在一个方面中，R5是S-构型并且选自卤素、OH和C1-C6烷基。在一个方面中，R5是S-构型并且是卤素。在一个方面中，5 5 5
R是S-构型并且是OH。在一个方面中，R是S-构型并且是C1-C6烷基。在一个方面中，R 是S-构型并且是甲基。
[0311] 在一个方面中，本申请涉及本申请的化合物，例如，根据式A、I、II、III、IVa、IVb、IVc、IVd、Va、Vb、Vc、Vd、VIa、VIb、VIc、VId、VIIa、VIIb、VIIc、VIId或VIIe的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或本申请的药物组合物用于预防或治疗脑癌的用途。在一个方面中，R5是S-构型。在一个方面中，R5是S-构型并且选自卤素、OH、CONH2、COOH、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基。在一个方面中，R5是S-构型并且选自卤素、OH和C1-C6烷基。在一个方面中，R5是S-构型并且是卤素。在一个方面中，R5是S-构型并且是OH。在一个方面中，R5是S-构型并且是C1-C6烷基。在一个方面中，R5是S-构型并且是甲基。
[0312] 在一个方面中，本申请涉及本申请的化合物，例如，根据式A、I、II、III、IVa、IVb、IVc、IVd、Va、Vb、Vc、Vd、VIa、VIb、VIc、VId、VIIa、VIIb、VIIc、VIId或VIIe的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或本申请的药物组合物在制备用于预防或治疗脑癌的药物中的用途。在一个方面中，R5是S-构型。在一个方面中，R5是S-构型并且选自卤素、OH、CONH2、COOH、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基。在一个方面中，R5是S-构型并且选自卤素、OH和C1-C6烷基。在一个方面中，R5是S-构型并且是卤素。在一个方面中，R5是S-构型并且是OH。在一个方面中，R5是S-构型并且是C1-C6烷基。在一个方面中，R5是S-构型并且是甲基。
[0313] 在一个方面中，本申请涉及本申请的化合物，例如，根据式A、I、II、III、IVa、IVb、IVc、IVd、Va、Vb、Vc、Vd、VIa、VIb、VIc、VId、VIIa、VIIb、VIIc、VIId或VIIe的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或本申请的药物组合物，其用于预防或治疗脑癌。在一个方面中，R5是S-构型。在一个方面中，R5是S-构型并且选自卤素、OH、CONH2、COOH、CN、N3、C1-C65
烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基。在一个方面中，R 是S-构型并且选自卤素、OH和C1-C6烷基。在一个方面中，R5是S-构型并且是卤素。在一个方面中，R5是S-构型并且是OH。在一个方面中，R5是S-构型并且是C1-C6烷基。在一个方面中，R5是S-构型并且是甲基。
[0314] 在一个方面中，增殖性障碍是脑癌。在另一方面中，脑癌是原发性肿瘤。在另一方面中，原发性脑肿瘤选自胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤、前庭神经鞘瘤、室管膜瘤、少突神经胶质瘤、脉络丛乳头状瘤和髓母细胞瘤。
[0315] 在一个方面中，所述障碍是血管生成障碍。在另一方面中，血管生成障碍选自癌症、湿性黄斑变性和干性黄斑变性。
[0316] 在一个方面中，该障碍是异常血管形成。
[0317] 在一个方面中，该障碍是眼肌病。
[0318] 在一个方面中，本申请的化合物或组合物通过口服、胃肠外、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、通过鼻内滴注、通过腔内或膀胱内滴注、局部、动脉内、病灶内、通过计量泵或通过施用于粘膜施用。在另一方面中，本申请的化合物或组合物通过口服、胃肠外或静脉内施用。在一个方面中，本申请的化合物或组合物通过口服施用。
[0319] 定义为了方便，在这里汇集了在说明书、实施例和所附权利要求书中使用的某些术语。
[0320] 蛋白激酶指一大类的酶，其催化γ-磷酸从ATP转移到蛋白质和肽中的Ser/Thr或Tyr侧链上的羟基，并且密切涉及多种重要细胞功能的控制，可能最值得注意的是：信号转导、分化和增殖。估计在人体中存在约2,000种不同的蛋白激酶，并且尽管这些各自磷酸化特定蛋白质/肽底物，但它们都结合在高度保守袋中的相同第二种底物ATP。约50%的已知癌基因产物是蛋白质酪氨酸激酶(PTK)，并且它们的激酶活性已显示导致细胞转化。
[0321] PTK可以分为两类，膜受体PTK(例如，生长因子受体PTK)和非受体PTK(例如，Src家族的原癌基因产物和粘着斑激酶(FAK))。据报道，Src的过度活化存在于许多人类癌症中，包括结肠癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌和皮肤癌，以及胃癌、毛细胞白血病和神经母细胞瘤中的那些。
[0322] 短语“抑制蛋白激酶信号传递级联的一种或多种组分”是指激酶信号传递级联的一种或多种组分受到影响，使得细胞的功能发生变化。蛋白激酶信号传递级联的组分包括直接或间接参与激酶信号传递途径的任何蛋白质，包括第二信使和上游和下游靶标。
[0323] “治疗”包括任何影响，例如减轻、减少、调节或消除，导致病状、疾病、障碍等的改善。疾病状态的“治疗（treating）”或“治疗（treatment）”包括：(1)抑制疾病状态，即，阻止疾病状态或其临床症状的发展；或(2)缓解疾病状态，即，导致疾病状态或其临床症状的暂时或永久消退。
[0324] “预防”是指导致所述疾病状态的临床症状不在可能暴露于或易于患有所述疾病状态、但还没有经历或显示出所述疾病状态的症状的对象中发展。
[0325] 如本文所用，术语“增殖性障碍”是指其中不受调节的和/或异常的细胞生长可导致不想要的病状或疾病的发展的病状，其可以是癌性的或非癌性的，例如银屑病病状。
[0326] 如本文所用，术语“银屑病病状”或“牛皮癣”是指涉及角化细胞过度增殖、炎性细胞浸润和细胞因子改变的障碍。
[0327] 示例性细胞增殖障碍包括但不限于赘生物（neoplasm）、良性肿瘤、恶性肿瘤、癌前病状、原位肿瘤、包膜的肿瘤(encapsulated tumor)、转移性肿瘤、液体肿瘤、实体肿瘤、免疫学肿瘤、血液学肿瘤、癌症、癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤和快速分裂的细胞。
[0328] 本文使用的术语“快速分裂的细胞”定义为以超过或大于在相同的组织内在相邻的或并存的细胞中预期的或观察到的速率分裂的任何细胞。细胞增殖性障碍包括癌前期或癌前病状。细胞增殖性障碍包括癌症。
[0329] 如本文所用，术语“癌症”包括实体瘤，例如肺、乳腺、结肠、卵巢、脑、肝、胰腺、前列腺、恶性黑素瘤、非黑素瘤皮肤癌以及血液肿瘤和/或恶性肿瘤，如儿童白血病和淋巴瘤、多发性骨髓瘤、霍奇金病、淋巴细胞和皮肤来源的淋巴瘤、急性和慢性白血病如急性成淋巴细胞、急性髓细胞或慢性髓细胞白血病、浆细胞肿瘤、淋巴肿瘤和与艾滋病相关的癌症。癌症是一组可能引起任何体征或症状的疾病。体征和症状将取决于癌症的位置、癌症的大小，以及它对附近器官或结构的影响程度。如果癌症扩散(转移)，则症状可能出现在身体的不同部位。癌症包括转移性癌症，例如，癌症已经从其首次发病的地方扩散到体内的另一个地方。
[0330] 示例性癌症包括但不限于肾上腺皮质癌、艾滋病相关癌症、艾滋病相关淋巴瘤、肛门癌、肛门直肠癌、肛管癌症、阑尾癌（appendix cancer）、儿童期小脑星形细胞瘤、儿童期脑星形细胞瘤、基底细胞癌、皮肤癌(非黑素瘤)、胆道癌、肝外胆管癌、肝内胆管癌、膀胱癌、膀胱癌症、骨和关节癌、骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤、脑癌、脑瘤、脑干神经胶质瘤、小脑星形细胞瘤、脑星形细胞瘤/恶性神经胶质瘤、室管膜瘤、成髓细胞瘤、幕上原始神经外胚层瘤、视通路和下丘脑神经胶质瘤、乳腺癌、支气管腺瘤/类癌、类癌瘤、胃肠道癌、神经系统癌症、神经系统淋巴瘤、中枢神经系统癌症、中枢神经系统淋巴瘤、宫颈癌、儿童期癌症、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、慢性骨髓增殖性障碍、结肠癌、结肠直肠癌、皮肤T细胞淋巴瘤、淋巴样瘤、蕈样真菌病、Seziary综合征、子宫内膜癌、食管癌、颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞瘤、肝外胆管癌、眼癌、眼内黑素瘤、成视网膜细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、神经胶质瘤、头颈癌、肝细胞(肝)癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑素瘤、眼癌、胰岛细胞肿瘤(内分泌胰腺)、卡波西肉瘤、肾癌、肾癌症、肾癌、喉癌、急性成淋巴细胞白血病、急性髓样白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、毛细胞白血病、唇和口腔癌、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、艾滋病相关淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、Waldenstram巨球蛋白血症、成髓细胞瘤、黑素瘤、眼内(眼)黑素瘤、merkel细胞癌、恶性间皮瘤、间皮瘤、转移性鳞状颈癌、口癌、舌癌、多发性内分泌肿瘤综合征、蕈样真菌病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病、慢性髓性白血病、急性髓样白血病、多发性骨髓瘤、慢性骨髓增殖性障碍、鼻咽癌、成神经细胞瘤、口癌、口腔癌、口咽癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢低度恶性潜在肿瘤、胰腺癌、胰岛细胞胰腺癌、鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、成松果体细胞瘤和幕上原始神经外胚层瘤、垂体瘤、浆细胞瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、前列腺癌、直肠癌、肾盂和输尿管移行细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、尤因家族肉瘤肿瘤、卡波西肉瘤、软组织肉瘤、子宫癌、子宫肉瘤、皮肤癌(非黑素瘤)、皮肤癌(黑素瘤)、merkel细胞皮肤癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃癌、幕上原始神经外胚层瘤、睾丸癌、咽喉癌、胸腺瘤、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管及其它泌尿器官的移行细胞癌、妊娠滋养细胞肿瘤、尿道癌、子宫内膜子宫癌、子宫肉瘤、子宫体癌、阴道癌、外阴癌和Wilm's肿瘤。
[0331] 术语“脑癌”包括多种癌症。可能存在起源于脑本身的实际脑肿瘤，称为原发性脑癌，其中有几种。术语“脑癌”是指恶性肿瘤，即，侵袭性生长和扩散的肿瘤，通过占据健康细胞的空间、血液和营养物而压制健康细胞。不侵袭性扩散的肿瘤称为良性肿瘤。良性肿瘤通常不如恶性肿瘤严重，但良性肿瘤仍可引起脑部问题。也可能存在脑转移，其代表其它癌症(例如肺癌或乳腺癌)向脑的扩散。
[0332] 脑肿瘤根据构成它们的脑细胞和肿瘤在显微镜下的外观来分类。原发性脑肿瘤来自脑中的任何细胞，或来自脑中的特定结构。神经胶质细胞支持脑神经元，且由这些细胞产生的肿瘤称为神经胶质瘤。围绕脑的膜也可以形成肿瘤，且这些被称为脑膜瘤。还有其它类型的肿瘤，其涉及脑的其它结构，包括室管膜瘤。最常见的原发性脑肿瘤是神经胶质瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤、前庭神经鞘瘤和原始神经外胚层肿瘤(髓母细胞瘤)。
[0333] 胶质母细胞瘤是一种恶性快速生长的中枢神经系统且通常是大脑半球的星形细胞瘤。胶质母细胞瘤的同义词包括多形性胶质母细胞瘤(GBM)、巨细胞胶质母细胞瘤和多形性成胶质细胞瘤。胶质母细胞瘤是最常见的恶性原发性脑肿瘤，且已证明非常难以治疗。这些肿瘤通常具有侵袭性并渗入周围的脑组织。胶质母细胞瘤来自神经胶质细胞，神经胶质细胞是形成围绕并保护脑和脊髓内发现的其它神经细胞的组织的细胞。胶质母细胞瘤主要由称为星形胶质细胞的星形神经胶质细胞组成。
[0334] 术语“神经胶质瘤”包括任何类型的脑肿瘤，例如星形细胞瘤、少突神经胶质细胞瘤、室管膜瘤和脉络丛乳头状瘤。根据细胞繁殖的速度和它们渗入附近组织的可能性，星形细胞瘤分为四个等级。I级或II级星形细胞瘤是非恶性的，可称为低级别。III级和IV级星形细胞瘤是恶性的，可称为高级星形细胞瘤。II级星形细胞瘤被称为间变性星形细胞瘤。IV级星形细胞瘤被称为多形性胶质母细胞瘤。
[0335] 髓母细胞瘤是一种高度恶性的原发性脑肿瘤，起源于小脑或后颅窝。最初被认为是神经胶质瘤，现在已知髓母细胞瘤属于颅原始神经外胚层肿瘤(PNET)家族。
[0336] 起源于小脑的肿瘤被称为幕下肿瘤，因为它们发生在小脑幕下，小脑幕是一个厚膜，将脑的大脑半球与小脑分开。髓母细胞瘤的另一个术语是幕下PNET。髓母细胞瘤是起源于脑的最常见的PNET。脑的所有PNET肿瘤都是侵袭性和快速生长的肿瘤，与大多数脑肿瘤不同，它们通过脑脊液(CSF)扩散并经常转移到脑和脊柱的不同位置。髓母细胞瘤的发生高峰是7岁。70％的髓母细胞瘤发生在低于16岁的个体中。促结缔组织增生性髓母细胞瘤尤其在成年期遇到。这种类型的肿瘤很少发生在生命的50岁之后。
[0337] 神经母细胞瘤是在神经组织中形成的癌症。神经母细胞瘤的细胞通常类似于在胚胎或胎儿中发现的非常原始的发育中的神经细胞。术语神经(neuro)表示“神经(nerves)”，而母细胞瘤是指影响未成熟或发育中的细胞的癌症。神经元(神经细胞)是大脑和脊髓的主要组分，也是将它们与身体其它部分连接起来的神经的主要组分。神经母细胞瘤通常始于肾上腺，但也可能始于脊髓。神经母细胞瘤是儿童时期最常见的颅外实体癌。2007年，神经母细胞瘤是婴儿期最常见的癌症，在美国的年发病率为每年约650例新发病例。接近50％的神经母细胞瘤病例发生于低于2岁的儿童。它是一种神经内分泌肿瘤，由交感神经系统或SNS的任何神经嵴元件引起。作为自主神经系统的一个分支，SNS是一个神经网络，其将来自脑的信息传递至全身且负责“战或逃（flight-or-flight）”反应以及肾上腺素的产生。
[0338] 神经上皮瘤是神经上皮的恶性肿瘤。神经上皮瘤最常见于儿童和年轻的成年人。它最常出现在胸壁、骨盆或四肢，无论是在骨还是软组织中。诊断中使用的程序可包括血液和尿液检查、受影响的骨以及全身和肺部的X射线、骨髓穿刺、CT扫描和X线透视检查。治疗包括手术、放射治疗和化疗。尤因氏肿瘤是一种外周神经上皮瘤的例子。
[0339] 除了银屑病病状之外，可以使用本申请的组合物治疗的增殖性疾病的类型是表皮和皮样囊肿、脂肪瘤、腺瘤、毛细血管瘤和皮肤血管瘤、淋巴管瘤、痣病变、畸胎瘤、肾瘤、肌纤维瘤病、成骨性肿瘤和其它发育不良的肿块等。增殖性疾病可包括发育不良和类似的障碍。
[0340] 术语“血管生成障碍”是指其中血管的不受调节和/或异常生长可导致不想要的病状或疾病发展的病状，其可以是癌性的或非癌性的，例如湿性和干性黄斑变性。
[0341] 本公开申请的化合物的“有效量”是当施用于患有疾病或障碍的对象时导致对象中的疾病或障碍消退的量。因此，本公开申请的化合物的有效量是当施用于患有细胞增殖障碍的对象时导致对象中的细胞生长消退的量。要施用于对象的公开化合物的量将取决于具体的障碍、施用方式、共同施用的化合物(如果有的话)和对象的特征，例如一般健康、其它疾病、年龄、性别、基因型、体重和对药物的耐受性。技术人员将能够根据这些和其它因素来确定合适的剂量。
[0342] 如本文所用，术语“有效量”是指本申请的化合物或化合物的组合当单独或组合施用时作为抗增殖剂有效的量。例如，有效量是指给予接受患者或对象的足以引发生物活性(例如，抗增殖活性，如抗癌活性或抗肿瘤活性)的制剂或医学设备中存在的化合物的量。化合物的组合任选地是协同组合。当组合施用的化合物的效应大于以单一药剂形式单独施用的化合物的相加效应时出现例如由Chou和Talalay，Adv. Enzyme Regul. vol. 22, pp. 27-55 (1984)描述的协同作用。通常，在化合物的次最佳浓度下，会最明显地表现协同作用。协同作用可以是与单个组分相比，组合的更低的细胞毒性或增加的抗增殖效应或一些其它有益效果。
[0343] 术语“本申请的化合物”或“本申请的一种化合物”是指根据式A、I、II、III、 IVa、IVb、IVc、IVd、Va、Vb、Vc、Vd、VIa、VIb、VIc、VId、VIIa、VIIb、VIIc、VIId或VIIe的化合物或本文所述的任何具体化合物(例如，表1中的化合物)。
[0344] 化合物X具有以下结构：。
[0345] 化合物Y具有以下结构：。
[0346] 关于在本申请中有用的化合物，可适用以下术语：本文使用的术语“取代的”是指：指定原子上的任何一个或多个氢被选自指定基团的基团代替，条件是，不超过指定原子的正常化合价，而且该取代产生稳定的化合物。当取代基是酮基(即，=O)时，则该原子上的2个氢被替代。酮基取代基不存在于芳族基团上。如本文所用的环双键为在两个邻近的环原子之间形成的双键(例如，C=C、C=N或N=N)。
[0347] 本申请旨在包括本申请化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同的原子序数但不同的质量数的那些原子。作为常规实例(但不限于)，氢的同位素包括氚和氘，且碳的同位素包括C-13和C-14。
[0348] 本文所描述的化合物可以具有不对称中心。可以以旋光或外消旋形式分离含有不对称取代的原子的本申请的化合物。如何制备旋光形式是本领域中公知的，例如通过外消旋形式的拆分或通过由旋光起始物质合成。烯烃、C=N双键等等的许多几何异构体也可以存在于本文所描述的化合物中，并且所有这些稳定的异构体包括在本申请中。描述了本申请的化合物的顺式和反式几何异构体并可以作为异构体的混合物或作为单独的异构形式分离。旨在包括结构的所有手性、非对映异构、外消旋和几何异构形式，除非明确表明特定的立体化学或异构形式。还认为所显示或描述的化合物的所有互变异构体是本申请的一部分。
[0349] 当任何变量(例如R5)在化合物的任何组分或式中出现超过一次时，其在每一处的定义独立于其在其它每一处的定义。因此，例如，如果一基团显示为被0-2个R5基团取代，则所述基团可任选被最多2个R5基团取代，且R5在每一处独立地选自R5的定义。此外，仅在取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物时，所述组合才是可容许的。
[0350] 当与取代基的键显示为横穿连接环中的两个原子的键时，则该取代基可键合到该环上的任何原子上。当罗列取代基而没有指示该取代基经哪个原子键合到所给式的化合物的其余部分上时，则该取代基可经由该取代基中的任何原子键合。仅在取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物时，所述组合才是可容许的。
[0351] 含有氮的本申请的化合物可以通过用氧化剂(例如 3-氯过氧苯甲酸(m-CPBA)和/或过氧化氢)处理而转化成N-氧化物，以得到本申请的其它化合物。因此，当化合价和结构允许时，所有显示和要求保护的含氮化合物都被认为包括所示的化合物和其N-氧化物衍生物(其可以指定为N→O或N+-O-)。此外，在其它情况下，本申请的化合物中的氮可以转化为N-羟基或N-烷氧基化合物。例如，N-羟基化合物可以通过用氧化剂如m-CPBA氧化母体胺来制备。当化合价和结构允许时，所有显示和要求保护的含氮化合物也被认为包括所示化合物及其N-羟基(即, N-OH)和N-烷氧基(即, N-OR, 其中R是取代或未取代的C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C3-14碳环或3-14-元杂环)衍生物。
[0352] 当原子或化学基团之后是下标数值范围(例如，C1-6)时，本申请旨在涵盖该范围内的每个数字以及所有中间范围。例如，“C1-6烷基”意指包括具有1、2、3、4、5、6、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、2-6、2-5、2-4、2-3、3-6、3-5、3-4、4-6、4-5和5-6个碳的烷基。
[0353] 本文使用的“烷基”意在包括具有指定碳原子数目的支链和直链饱和脂肪烃基团。例如，C1-6烷基意在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基。“烷基”还包括具有氧、氮、硫或磷原子代替一个或多个烃骨架碳原子的烷基。在某些实施方案中，直链或支链烷基在其骨架中具有六个或更少的碳原子(例如，对于直链为C1-C6，对于支链为C3-C6)，在另一个实施方案中，直链或支链烷基具有四个或更少的碳原子。
[0354] “取代的烷基”是指具有代替烃骨架的一个或多个碳上的一个或多个氢的取代基的烷基基团。这样的取代基可包括，例如，烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根合(phosphonato)、次膦酸根合(phosphinato)、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸根合(sulfonato)、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族基团。
[0355] “环烷基”是指在其环结构中具有3至14个碳原子的环状基团。在另一个实施方案中，环烷基在其环结构中具有3至8个碳原子。在另一个实施方案中，环烷基在环结构中具有5或6个碳。环烷基可进一步例如被上述取代基取代。
[0356] “烯基”包括长度和可能的取代类似于上述烷基的不饱和脂族基团，但包含至少一个双键。例如，术语“烯基”包括直链烯基(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基)、支链烯基、烷基或烯基取代的环烯基，和环烷基或环烯基取代的烯基。术语“烯基”还包括烯基，其包括代替一个或多个烃骨架碳的氧、氮、硫或磷原子。在某些实施方案中，直链或支链烯基在其骨架中具有6个或更少碳原子(例如, 对直链而言C2-C6, 对支链而言C3-C6)。术语“C2-C6”包括含有2-6个碳原子的烯基。术语“C3-C6”包括含有
3-6个碳原子的烯基。
[0357] “取代的烯基”是指具有代替一个或多个烃骨架碳原子上的一个或多个氢的取代基的烯基基团。这样的取代基可包括，例如，烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根合(phosphonato)、次膦酸根合(phosphinato)、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸根合(sulfonato)、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族基团。
[0358] “环烯基”，例如环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基，是指在其环结构中具有3-14个碳原子和至少一个双键的环状基团。在另一个实施方案中，环烯基在其环结构中可具有3至8个碳原子。在另一个实施方案中，环烯基可以在环结构中具有5或6个碳。环烯基可进一步例如被上述取代基取代。
[0359] “炔基”包括长度和可能的取代类似于上述烷基的不饱和脂族基团，但其包含至少一个三键。例如，“炔基”包括直链炔基(例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基)、支链炔基和环烷基或环烯基取代的炔基。术语“炔基”还包括具有代替一个或多个烃骨架碳的氧、氮、硫或磷原子的炔基。在某些实施方案中，直链或支链炔基在其骨架中具有6个或更少碳原子(例如对直链而言C2-C6，对支链而言C4-C6)。术语“C2-C6”包括含有2-6个碳原子的炔基。术语“C3-C6”包括含有3-6个碳原子的炔基。
[0360] “取代的炔基”是指具有代替一个或多个烃骨架碳原子上的氢的取代基的炔基基团。这样的取代基可包括，例如，烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根合(phosphonato)、次膦酸根合(phosphinato)、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸根合(sulfonato)、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族基团。
[0361] “环炔基”，例如环辛炔基，是指在其环结构中具有8至14个碳原子和至少一个三键的环状基团。在一个实施方案中，环炔基基团在环结构中可具有8或9个碳。环炔基可进一步例如被上述取代基取代。
[0362] 除非另外指定碳数目，否则“低级烷基”包括如上定义的烷基，但在其骨架结构中具有1至10个，或在另一个实施方案中1至6个碳原子。“低级烯基”和“低级炔基”具有例如2-6个碳原子的链长。
[0363] “烷基芳基”或“芳烷基”基团是被芳基取代的烷基(例如，苯基甲基(苄基))。
[0364] “芳基”包括具有芳香性的基团，包括可包括0至4个杂原子的5-和6-元“非结合的(unconjugated)”或单环芳族基团，以及具有至少一个芳环的“结合的(conjugated)”或多环系统。芳基的实例包括苯、苯基、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。此外，术语“芳基”包括多环芳基，例如三环、双环，例如萘、苯并噁唑、苯并二噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亚甲二氧基苯基、喹啉、异喹啉、萘啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、脱氮嘌呤，或中氮茚。在环结构中具有杂原子的那些芳基也可称为“芳基杂环”、“杂环”、“杂芳基”或“杂芳族化合物”。芳环可以在一个或多个环位置被如上所述的取代基取代，这样的取代基例如，卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫代羰基、磷酸酯、膦酸根合(phosphonato)、次膦酸根合(phosphinato)、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸根合(sulfonato)、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族基团。芳基也可以与不是芳族的脂环或杂环稠合或桥连，从而形成多环系统(例如，四氢化萘、亚甲二氧基苯基)。
[0365] 本文使用的“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。术语“全卤代”通常是指其中所有氢被卤素原子代替的基团。
[0366] 术语“卤代烷基”是指具有指定碳原子数目的、被1个或多个卤素取代的支链和直链饱和脂肪烃基团(例如，-CvFw，其中v=1至3且w=1至(2v+1))。卤代烷基的实例包括但不限于：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基和五氯乙基。
[0367] 术语“非氢取代基”是指除氢之外的取代基。非限制性实例包括烷基、烷氧基、卤素基团、羟基、芳基等。
[0368] 如本文所用，“碳环（carbocycle）”或“碳环（carbocyclic ring）”意指具有指定碳数的任何稳定的单环、双环或三环，其中任何一个环可以是饱和的、不饱和的或芳族的。例如，C3-14碳环旨在表示具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的单环、双环或三环。碳环的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛炔基、环辛二烯基、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基和四氢萘基。桥环也包括在碳环的定义中，包括例如[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷和[2.2.2]二环辛烷。当一个或多个碳原子连接两个不相邻碳原子时，出现桥环。在一个实施方案中，桥环是一个或两个碳原子。应注意，桥总是将单环转化为三环。当环桥连时，对于环所述的取代基也可以存在于桥上。还包括稠合的环(例如萘基和四氢萘基)和螺环。
[0369] 本文使用的术语“杂环”或“杂环的”意指任何稳定的单环、双环或三环，其是饱和的、不饱和的或芳族的并且包括碳原子和一个或多个环杂原子，例如1或1-2 或1-3或1-4或1-5或1-6个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。双环或三环杂环可具有位于一个环中的一个或多个杂原子，或者杂原子可位于多于一个的环中。氮和硫杂原子可任选地被氧化(即N→O和S(O)p，其中p=1或2)。当氮原子包括在环中时，根据氮原子是否与环中的双键相连接，其可以是N、也可以是NH(即，如果需要保持氮原子的三化合价，则存在氢)。氮原子可以是取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或所定义的另一取代基)。杂环可在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接至其侧链基团。如果所得化合物是稳定的，本文描述的杂环可在碳原子上或在氮原子上被取代。杂环中的氮可任选地被季铵化。在一个实施方案中，当杂环中S和O原子的总数超过1时，则这些杂原子不彼此邻接。桥环也包括在杂环的定义中。当一个或多个原子(即，C、O、N或S)连接两个不相邻的碳或氮原子时，出现桥环。桥包括但不限于：
一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和碳-氮基团。应注意，桥总是将单环转化为三环。当环桥连时，对于环所述的取代基也可以存在于桥上。还包括螺环和稠合环。
[0370] 本文使用的术语“芳香杂环”或“杂芳基”意指稳定的5、6或7-元单环或双环芳香杂环或7、8、9、10、11或12-元双环芳香杂环，其由碳原子和一个或多个杂原子组成，例如，1或1-2个或1-3个或1-4个或1-5个或1-6个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。在双环杂环芳香环的情况下，两个环中只需一个环是芳香环(例如，2,3-二氢吲哚)，但两个环也可以都是芳香环(例如，喹啉)。第二个环还可以是上面为杂环所定义的稠合或桥环。氮原子可以是取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或所定义的另一取代基)。氮和硫杂原子可任选地被氧化(即N→O和S(O)p，其中p=1或2)。应注意，在芳香杂环中S和O原子的总数不多于1。
[0371] 杂环的实例包括但不限于，吖啶基、吖辛因基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、indolenyl、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、isatinoyl、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噁二唑5(4H)-酮、噁唑烷基、噁唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基(phenoxathinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基(piperonyl)、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基。
[0372] 术语“羟基(hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”包括具有-OH或-O-的基团。
[0373] “多环基”或“多环基团”表示其中两个或更多个碳为两个邻接的环所共有的两个或更多个环状环(例如，环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基)。通过非相邻原子连接的环被称为“桥连”环。多环的各个环中的每一个可以被上述取代基取代，这样的取代基例如，卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根合(phosphonato)、次膦酸根合(phosphinato)、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸根合(sulfonato)、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基、烷基芳基或芳族或杂芳族基团。
[0374] 在本说明书中，为了方便起见，化合物的结构式在某些情况下代表某种异构体，但本申请包括所有异构体，例如在结构上发生的几何异构体、基于不对称碳的光学异构体、立体异构体、互变异构体等和异构体混合物，并且不限于为了方便起见而对式的描述，并且可以是任何一种异构体或混合物。因此，分子中可存在不对称碳原子，并且本申请化合物中可存在光学活性化合物和外消旋化合物，但本申请不限于此并包括任何一种。此外，晶体多晶型现象可以存在但不是限制性的，但任何晶型可以是单一的或晶型混合物，或无水物或水合物。此外，通过本申请化合物在体内降解产生的所谓代谢物包括在本申请的范围内。
[0375] “异构现象”是指具有相同分子式但在性质或它们的原子键合顺序或它们的原子空间排列方面不同的化合物。在其原子的空间排列上不同的异构体被称为“立体异构体”。彼此不是镜象的立体异构体称为“非对映异构体”，是非重叠的镜像的立体异构体称为“对映体”，或有时称为旋光异构体。键合四个不相同取代基的碳原子被称为“手性中心”。
[0376] “手性异构体”是指具有至少一个手性中心的化合物。它具有两个相反手性的对映体形式，并且可以以单个对映体或对映体的混合物形式存在。含有等量的相反手性的单个对映体形式的混合物被称为“外消旋混合物”。具有多于一个手性中心的化合物具有2n-1个对映体对，其中n是手性中心的数目。具有多于一个手性中心的化合物可以以单个非对映体或非对映体的混合物(称为“非对映混合物”)形式存在。当存在一个手性中心时，立体异构体可以由该手性中心的绝对构型(R或S)表征。绝对构型是指连接到手性中心上的取代基的空间排列。连接到所考虑的手性中心上的取代基根据Cahn, Ingold 和Prelog的Sequence Rule排序(Cahn等, Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn等, Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn和Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn等, Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J., Chem. Educ. 1964, 41, 116)。
[0377] “对映异构体纯的”或“对映体纯的”是指手性物质的样品，其所有分子(在检测限内)具有相同的手性感(chirality sense)。在一个方面中，本申请的化合物是对映体纯的形式，例如约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、97％、97％、98％、99％或大于99％对映体过量。在另一方面中，对映体过量为约90％、95％、97％、99％或大于99％。在另一方面中，对映体过量为约95％、97％、99％或大于99％。在另一方面中，对映体过量为约99％或大于99％。在另一方面中，在另一方面中，对映体过量为约大于
99％。
[0378] “对映体过量”或“ee”是指一种对映体与另一种对映体相比存在多少的量度。对于R和S对映体的混合物，对映体过量百分比定义为|R-S|*100，其中R和S是混合物中对映体的相应摩尔或重量分数，使得R+S=1。根据手性物质旋光度的知识，对映体过量百分比定义为([α]obs/[α]max)* 100，其中[α]obs是对映体混合物的旋光度且[α]max是纯对映体的旋光度。使用各种分析技术可以确定对映体过量，包括NMR光谱法、手性柱色谱法或光学偏振测定。
[0379] “几何异构体”是指其存在是由于围绕双键的受阻旋转的非对映体。这些构型在其名称上以前缀顺式和反式或Z和E区分，这表明根据Cahn-Ingold-Prelog规则，基团位于分子中双键的同侧或对侧。
[0380] 进一步的，本申请所讨论的结构及其它化合物包括其所有的阻转(atropic)异构体。“阻转异构体”是一类立体异构体，其中两种异构体的原子空间排列不同。阻转异构体由于大基团围绕中心键的旋转受阻引起的受限制的旋转而存在。这种阻转异构体典型地以混合物形式存在，然而，由于近来色谱技术的发展，已经可以在选定的情况下分离两种阻转异构体的混合物。
[0381] 另外，本申请化合物，例如化合物的盐，可以以水合或未水合(无水)形式或作为与其它溶剂分子的溶剂化物存在。水合物的非限制性实例包括一水合物、二水合物等。溶剂化物的非限制性实例包括乙醇溶剂化物、丙酮溶剂化物等。
[0382] “溶剂化物”意指含有化学计量或非化学计量的量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物倾向于在结晶固态下捕获固定摩尔比的溶剂分子，从而形成溶剂化物。如果溶剂是水，那么形成的溶剂化物是水合物，当溶剂是醇时，形成的溶剂化物是醇化物。水合物通过一个或多个水分子与物质之一的结合形成，其中水保留其作为H2O的分子状态，此类结合能够形成一种或多种水合物。
[0383] “互变异构体”是指其结构在原子排列上显著不同、但其以容易和快速平衡状态存在的化合物。应理解，本申请的化合物可描绘为不同的互变异构体。还应该理解，当化合物具有互变异构形式时，所有的互变异构形式意在本申请范围之内，并且该化合物的命名不排除任何互变异构形式。
[0384] 本申请的某些化合物可以以互变异构形式存在，其也预期包含在本申请的范围内。
[0385] 本申请的化合物、盐和前药可以以一些互变异构形式存在，包括烯醇和亚胺形式，和酮和烯胺形式及其几何异构体和混合物。所有此类互变异构形式包括在本申请的范围内。互变异构体在溶液中以互变异构组的混合物形式存在。在固体形式中，通常一种互变异构体占优势。即使可能只描述一种互变异构体，本申请包括本申请化合物的所有互变异构体。
[0386] 互变异构体是两种或更多种结构异构体中的一种，这些结构异构体平衡地存在，并且容易从一种异构形式转变成另一种异构形式。这种反应导致氢原子的形式迁移，同时伴有相邻共轭双键的转换。在可互变异构化的溶液中，将达到互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比率取决于一些因素，包括温度、溶剂和pH值。通过互变异构化可互相转化的互变异构体的概念被称为互变异构现象。
[0387] 在可能的各种类型的互变异构现象中，通常观察到两种。在酮-烯醇互变异构现象中，发生电子和氢原子的同时迁移。葡萄糖显示出环-链互变异构现象。它是由于糖链分子中的醛基(-CHO)与相同分子中的一个羟基(-OH)反应得到环(环状)形式的结果。
[0388] 互变异构化由以下催化：碱：1.去质子化；2.形成离域阴离子(例如烯醇化物)；3.阴离子的不同位置的质子化；酸：1.质子化；2.形成离域阳离子；3.在与阳离子相邻的不同位置去质子化。
[0389] 常见的互变异构对是：酮-烯醇、烯胺-亚胺、内酰胺-内酰亚胺、杂环中的酰胺-亚胺酸互变异构(例如，在核碱基鸟嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶中)、胺-烯胺和烯胺-烯胺。
[0390] 应注意，本申请的一些化合物的结构包括不对称碳原子。因此应理解，除非另有说明，否则由这种不对称性产生的异构体(例如，所有对映体和非对映体)都包括在本申请的范围内。这些异构体可以通过经典分离技术和通过立体化学控制合成以基本上纯的形式获得。此外，本申请中讨论的结构和其它化合物和基团也包括其所有互变异构体。在适当的情况下，烯烃可包括E-或Z-几何构型。本申请的化合物可以以立体异构形式存在，因此可以作为单独的立体异构体或作为混合物制备。
[0391] “药物组合物”是含有适于施用于对象的形式的本公开的化合物的制剂。在一个实施方案中，药物组合物是散装的或呈单位剂型。单位剂型是多种形式中的任何一种，包括例如胶囊、IV袋、片剂、在气雾剂吸入器上的单泵或小瓶。在组合物的单位剂量中活性成分(例如所公开化合物或其盐、水合物、溶剂化物或异构体的制剂)的量是有效量，并且根据涉及的特定治疗而改变。本领域技术人员应当理解，取决于患者的年龄和状况，有时需要对剂量作出常规变动。剂量还将取决于施用途径。考虑了多种途径，包括口服、经肺、直肠、肠胃外、透皮、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、吸入、口腔(buccal)、舌下、胸膜内、鞘内、鼻内等。用于本申请化合物的局部或透皮施用的剂型包括粉末、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液、贴剂和吸入剂。在一个实施方案中，活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体和需要的任何防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。
[0392] “对象”包括哺乳动物，例如人、伴侣动物(例如狗、猫、鸟等)、农场动物(例如牛、绵羊、猪、马、家禽等)和实验室动物(例如大鼠、小鼠、豚鼠、鸟等)。在一个实施方案中，所述对象为人。
[0393] 本文所用短语“药学上可接受的”是指那些化合物、材料、组合物、载体和/或剂型，它们在合理的医学判断范围内，适合用于接触人类和动物的组织，而无过度的毒性、刺激、过敏反应或者其它问题或并发症，与合理的效益/风险比相称。
[0394] “药学上可接受的赋形剂”意指在制备药物组合物中有用的赋形剂，其一般是安全、无毒的以及不是生物学或其它方面不希望的，并且包括对于兽医学用途以及人药物用途可接受的赋形剂。如在说明书和权利要求中使用的“药学上可接受的赋形剂”包括一种和多于一种的此类赋形剂。
[0395] 本申请的化合物能够进一步形成盐。所有这些形式也考虑在要求保护的申请的范围内。
[0396] 化合物的“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的并具有母体化合物的所需药理活性的盐。
[0397] 本文所用的“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中通过制备其酸式或碱式盐来修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于，碱性残基(如胺类)的无机酸盐或有机酸盐、酸性残基(如羧酸类)的碱金属盐或有机盐等。药学上可接受的盐包括由诸如无毒性的无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒性的盐或季铵盐。例如，此类常规无毒性的盐包括但不限于那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述无机酸和有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸(bicarbonic acid)、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、1,2-乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、羟乙酸、glycollyarsanilic、己基间苯二酸(hexylresorcinic)、hydrabamic、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基马来酸、羟萘甲酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、萘磺酸(napsylic)、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸(salicyclic)、硬脂酸、次醋酸(subacetic)、琥珀酸、氨基磺酸、磺胺酸、硫酸、鞣酸、酒石酸、甲苯磺酸，和通常存在的氨基酸例如甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、精氨酸等。
[0398] 其它实例包括己酸、环戊烷丙酸、丙酮酸、丙二酸、3-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸、肉桂酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环-[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、粘康酸等。本申请还包含当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替换时或与有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺等配合时形成的盐。
[0399] 应当理解，对于药学上可接受的盐的所有提及包括相同盐的如本文定义的溶剂加成形式(溶剂化物)。
[0400] 本申请的药学上可接受的盐可以通过常规的化学方法从含有碱性或酸性基团的母体化合物合成。通常，可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备此类盐；可以使用非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。合适的盐的列表参见Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版(Mack Publishing Company, 1990)。例如，盐可以包括但不限于本申请的含脂肪胺、含羟基胺和含亚胺的化合物的盐酸盐和乙酸盐。
[0401] 本申请的化合物也可以制备成酯，如药学上可接受的酯。例如，化合物中的羧酸官能团可以被转化为其相应的酯，如甲酯、乙酯或其它酯。化合物中的醇基也可以被转化为其相应的酯，如乙酸酯、丙酸酯或其它酯。
[0402] 本申请的化合物还可以制备成前药，如药学上可接受的前药。术语“前体药物”和“前药”在本文中可互换使用，并且指在体内释放活性母体药物的任何化合物。由于已知前药提高药物的众多期望特性(如溶解度、生物利用度、制备等)，可以以前药的形式递送本申请的化合物。因此，本申请旨在涵盖当前要求保护的化合物的前药，其递送方法和含有前药的组合物。“前药”预期包括任何共价键合的载体，当此类前药施用于对象时，其在体内释放本申请的活性母体药物。本申请的前药通过以这样一种方式修饰化合物中存在的官能团来制备，所述方式使得该修饰物在常规操作中或在体内裂解成母体化合物。前药包括本申请的化合物，其中羟基、氨基、巯基、羧基或羰基与任何基团键合，所述任何基团可以在体内裂解，以分别形成游离羟基、游离氨基、游离巯基、游离羧基或游离羰基。
[0403] 前药的实例包括但不限于式I化合物中的羟基官能团的酯(例如乙酸酯、二烷基氨基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯(例如N,N-二甲氨基羰基)；羧基官能团的酯基团(例如乙酯、吗啉代乙醇酯)；氨基官能团的N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)N-Mannich碱、希夫碱和烯胺酮；酮和醛官能团的肟、缩醛、缩酮和烯醇酯等，参见Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985)。
[0404] 在本说明书中，除非上下文另外清楚地规定，否则单数形式也包括复数。除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语具有如本申请所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。在冲突的情况下，将以本说明书为准。
[0405] 除非另有指明，本文所用的所有百分比和比率是以重量计。
[0406] “组合疗法”(或“共同疗法(co-therapy)”)包括作为特异性治疗方案的一部分来施用本申请的化合物和至少第二种药剂，其中所述治疗方案预期提供来自这些治疗剂的共同作用的有利效应。组合的有利效应包括但不限于由治疗剂的组合导致的药代动力学或药效共同作用。这些治疗剂的组合施用一般经限定时间段(通常为数分钟、数小时、数天或数周，取决于选择的组合)执行。“组合疗法”可以是但一般不旨在包含作为分开的单一疗法方案的一部分而施用这些治疗剂中的两种或更多种，其中所述分开的单一疗法方案偶然且任意地导致本申请的组合。
[0407] “组合疗法”旨在包括这些治疗剂以序贯方式的施用，即，其中每种治疗剂在不同时间施用，以及这些治疗剂或治疗剂中的至少两种以基本上同时方式的施用。基本上同时施用可以例如通过给对象施用具有固定比的每种治疗剂的单个胶囊或多个每种治疗剂的单个胶囊来完成。序贯或基本上同时施用每种治疗剂可通过任何合适的途径实现，包括但不限于口服途径、静脉内途径、肌内途径和通过粘膜组织直接吸收。治疗剂可通过相同途径或通过不同途径施用。例如，所选组合的第一治疗剂可通过静脉内注射施用，而组合的其它治疗剂可口服施用。或者，例如，所有治疗剂可口服施用，或所有治疗剂可通过静脉内注射施用。施用治疗剂的顺序并不是非常关键的。
[0408] “组合疗法”还包括与其它生物活性成分和非药物治疗(例如手术或放射治疗)进一步组合来施用上文所述的治疗剂。在组合疗法进一步包括非药物治疗时，非药物治疗可在任何合适的时间进行，只要实现治疗剂和非药物治疗的组合的共同作用的有益效果即可。例如，在合适的情况下，当非药物治疗暂时从治疗剂的施用中除去(可能数天或甚至数周)时，仍实现有益效果。
[0409] 在整个说明书中，当组合物被描述为具有、包括或包含特定组分时，可以设想组合物也基本上由列举的组分组成，或者由列举的组分组成。同样，当方法被描述为具有、包括或包含特定工艺步骤时，方法也基本上由列举的工艺步骤组成，或者由列举的工艺步骤组成。进一步，应该理解步骤的顺序或进行某些操作的顺序是不重要的，只要本申请仍然是可操作的即可。此外，两个或更多个的步骤或操作可以同时进行。
[0410] 化合物或其药学上可接受的盐口服、经鼻、透皮、经肺、吸入、口腔、舌下、腹膜内(intraperintoneally)、皮下、肌内、静脉内、经直肠、胸膜内、鞘内和肠胃外施用。在一个实施方案中，口服施用所述化合物。本领域技术人员将认识到特定施用途径的优点。
[0411] 根据多种因素，包括患者的类型、种属、年龄、体重、性别和医疗状况；待治疗病状的严重程度；施用途径；患者的肾和肝功能；和所用的具体化合物或其盐来选择使用该化合物的给药方案。普通技术的医生或兽医可以容易地确定且开出预防、对抗或阻止病状进展所需的药物的有效量。
[0412] 可以在Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 第19版, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995)中找到本申请的公开化合物的配制和施用技术。在一个实施方案中，本文描述的化合物及其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体或稀释剂组合用于药物制剂中。合适的药学上可接受的载体包括惰性固体填充剂或稀释剂和无菌水溶液或有机溶液。化合物以足以提供在本文描述范围中的所需剂量量的量存在于此类药物组合物中。
[0413] 在一个实施方案中，制备化合物用于口服施用，其中将公开的化合物或其盐与合适的固体或液体载体或稀释剂混合以形成胶囊、片剂、丸剂、粉末、糖浆、溶液、悬浮液等。
[0414] 片剂、丸剂、胶囊等含有约1至约99重量％的活性成分和粘合剂如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂如磷酸二钙；崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉或海藻酸；润滑剂如硬脂酸镁；和/或甜味剂如蔗糖、乳糖、糖精、木糖醇等。当单位剂型是胶囊时，除上述类型的物质之外，其通常含有液体载体诸如脂肪油。
[0415] 在一些实施方案中，各种其它材料作为包衣存在或者存在以用于改变剂量单位的物理形式。例如，在一些实施方案中，片剂用虫胶、糖或二者包衣。在一些实施方案中，糖浆剂或酏剂除了活性成分之外还包含蔗糖作为甜味剂、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯作为防腐剂、染料和调味剂例如樱桃或橙香精等。
[0416] 对于涉及肠胃外施用的一些实施方案，所公开的化合物或其盐、溶剂化物、互变异构体或多晶型物可与无菌水性或有机介质混合以形成可注射溶液或悬浮液。在一个实施方案中，可注射组合物是水性等渗溶液或悬浮液。组合物可以被灭菌和/或含有助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可含有其它有治疗价值的物质。组合物分别按照常规的混合、制粒或包衣方法制备，且含有约0.1-75％的活性成分，在另一个实施方案中，组合物含有约1-50％的活性成分。
[0417] 例如，使用溶剂(例如芝麻油或花生油或丙二醇水溶液)以及化合物的水溶性的药学上可接受的盐的水溶液来生产可注射溶液。在一些实施方案中，在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散体。在贮存和使用的普通条件下，这些制剂含有防腐剂以阻止微生物的生长。在本文中使用的术语“肠胃外施用”和“肠胃外施用的”是指不同于肠内和局部施用的施用模式，通常通过注射施用，并且包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射以及输注。
[0418] 对于直肠施用，合适的药物组合物是例如局部制剂、栓剂或灌肠剂。栓剂有利地由脂肪乳剂或悬浮液制备。组合物可以被灭菌和/或含有助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可含有其它有治疗价值的物质。组合物分别根据常规的混合、制粒或包衣方法制备，并含有约0.1-75％的活性成分，在另一个实施方案中，组合物含有约1-50％的活性成分。
[0419] 在一些实施方案中，配制化合物以通过肺部施用递送活性剂，例如，施用来自于例如手动泵式喷雾器、雾化器或加压计量的剂量吸入器的含有活性剂的气雾剂制剂。在一些实施方案中，这种类型的合适制剂还包括其它试剂，例如抗静电剂，以将所公开的化合物保持为有效的气雾剂。
[0420] 用于递送气雾剂的药物递送装置包括含有所述药物气雾剂制剂的具有计量阀的合适的气雾剂罐和适于容纳罐并允许药物递送的致动器外壳。药物递送装置中的罐具有顶部空间，该顶部空间占罐的总体积的大于约15％。通常，意在用于肺部施用的聚合物在溶剂、表面活性剂和抛射剂的混合物中溶解、悬浮或乳化。将混合物在压力下保持在已用计量阀密封的罐中。
[0421] 对于经鼻施用，可以使用固体或液体载体。固体载体包括粒度为例如约20至约500微米的粗粉末，并且这种制剂经由鼻腔通道通过快速吸入施用。在使用液体载体的一些实施方案中，制剂作为鼻喷雾剂或滴剂施用，并包括活性成分的油或水溶液。
[0422] 还考虑快速分散剂型的制剂，也称为“闪释给药(flash dose)”形式。特别地，本申请的一些实施方案被配制为在短时间内，例如，通常小于约5分钟，在另一个实施方案中，小于约90秒，在另一个实施方案中，小于约30秒，且在另一个实施方案中，小于约10或15秒释放其活性成分的组合物。此类制剂适于通过各种途径施用于对象，例如通过插入体腔或施用于潮湿的身体表面或开放性伤口。
[0423] 通常，“闪释给药”是口服施用的固体剂型，其快速分散在口腔中，因此吞咽不需要很大的努力并且允许化合物通过口腔粘膜快速摄取或吸收。在一些实施方案中，合适的快速分散剂型也用于其它应用，包括伤口和其它身体损伤和疾病状态的治疗，其中不可能通过外部供应的水分释放药物。
[0424] “闪释给药”形式是本领域已知的；例如，参见美国专利号5,578,322和5,607,697中的不溶性微粒的泡腾剂型和快速释放包衣；美国专利号4,642,903和5,631,023中的冷冻干燥的泡沫和液体；美国专利号4,855,326、5,380,473和5,518,730中的剂型的熔融旋出(melt spinning)；美国专利号6,471,992中的实体自由成型制造；美国专利号5,587,172、5,616,344、6,277,406和5,622,719中的基于糖的载体基质和液体粘合剂；和本领域已知的其它形式。
[0425] 本申请的化合物还配制成“脉冲释放”制剂，其中化合物以一系列释放(即脉冲)从药物组合物中释放。化合物还配制成“持续释放”制剂，其中化合物在延长的时间内从药物组合物中连续释放。
[0426] 还考虑了制剂，例如液体制剂，包括环状或非环状包封剂或溶剂化剂，例如环糊精、聚醚或多糖(例如甲基纤维素)，或在另一个实施方案中，具有通过烷基醚间隔基团或多糖与亲脂性空腔分离的磺酸钠盐基团的聚阴离子β-环糊精衍生物。在一个实施方案中，所述试剂为甲基纤维素。在另一个实施方案中，所述试剂是具有通过丁基醚间隔基团与亲脂性空腔分离的磺酸钠盐的聚阴离子β-环糊精衍生物，例如 CAPTISOL®  (CyDex, Overland, KS)。本领域技术人员可以通过制备试剂在水中的溶液，例如40重量％的溶液；
制备连续稀释液，例如，制备20％、10、5％、2.5％、0％(对照)等的溶液；加入过量(与可被试剂溶解的量相比)的所公开化合物；在适当条件下混合，例如加热、搅拌、超声处理等；离心或过滤所得混合物，得到澄清溶液；并分析用于浓缩所公开化合物的溶液，来评价合适的试剂/公开的化合物制剂的比率。
[0427] 本文引用的所有公开和专利文件通过引用并入本文，如同各所述公开或文件被具体地并单独地指明通过引用并入本文。公开和专利文件的引用并非意欲承认其任何一篇是相关现有技术，也不意欲构成对其内容或日期的任何承认。现在已经通过书面描述描述了本申请，本领域技术人员将认识到，可以在各种实施方案中实践本申请，并且前述描述和以下实施例是出于说明的目的而非限制随后的权利要求。
[0428] 本申请化合物的合成本申请的化合物可根据以下方案合成。
[0429] 方案1方案1显示了一些要求保护的化合物的合成，其遵循利用公认的化学方法的通用途径。
步骤1显示涉及通过亲核羧酸前体置换离去基团的芳族取代反应，其可提供羧酸前体的所需排列。在该实施例中，离去基团是氟，但可以是另一种离去基团，例如卤素或烃氧基(alkoxide)。亲核羧酸前体可以是乙腈、乙酸类似物或丙二酸酯，其具有通过用碱，诸如六甲基二甲硅烷基氨基锂、六甲基二甲硅烷基氨基钾、烷基锂、二异丙基氨基锂或类似碱去质子化诱导的固有亲核性。
[0430] 步骤2显示羧酸前体转化为所需的羧酸或酯。羧酸前体可以是氰基，其通过酸或碱催化的水解转化成所需的羧酸或酯。羧酸前体也可以是丙二酸酯，其可以通过酸或碱催化的水解和随后的脱羧转化成所需的羧酸或酯。
[0431] 步骤3显示羧酸或酯转化为所需的酰胺。羧酸可以通过已建立的酰胺偶联技术转化为酰胺，所述酰胺偶联技术由许多已建立的试剂如PyBOP或基于碳二亚胺的试剂促进。或者，酰胺可以通过在高沸点溶剂如苯甲醚中加热胺和酯来合成。通过首先通过与三甲基铝反应来活化胺、然后加入酯，可以在较低温度下用胺和酯进行相同的酰胺偶联反应。
[0432] 步骤4显示芳基溴转化为硼酸酯。该转化通常在硼酸酯，例如双(频哪醇合)二硼存在下进行钯催化。作为替代方案，锂-卤素交换后用硼酸或酯淬灭可用于实现这种转化。
[0433] 硼酸酯的形成通过步骤5中所示的使用芳基-LG2的Suzuki转化促进联芳偶联。作为替代方案，LG2可以转化为硼酸酯并与步骤3产生的芳基溴反应。公认的Suzuki反应，步骤5，通常在弱碱如碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠存在下在加热至80-110℃下用钯催化剂进行。
[0434] 方案2方案2显示遵循利用公认化学方法的替代通用途径合成属于式A、I、II、III、IVa、IVc、IVd、Va、Vb、Vc、Vd、VIa、VIb、VIc、VId、VIIa、VIIb VIIc、VIId或VIIe的本申请的一些化合物。步骤1显示涉及用取代的环胺置换碘或溴基团的芳族取代反应或Buchwald-Hartwig胺化。芳族取代可以通过用碱诸如六甲基二甲硅烷基氨基锂、六甲基二甲硅烷基氨基钾、烷基锂、二异丙基氨基锂或类似碱使环胺去质子化来诱导。Buchwald-Hartwig胺化反应可以使用钯催化剂如乙酸钯，在膦配体如三(邻甲苯基膦)或外消旋的BINAP(2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘)和碱如叔丁醇钠或叔丁醇钾存在下实现。
[0435] 步骤2涉及通过用芳基硼酸或酯Suzuki转化从步骤1获得的芳基溴进行的联芳偶联。Suzuki反应通常在弱碱如碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠存在下在80-110℃加热下用钯催化剂进行。
[0436] 步骤3显示涉及通过亲核羧酸前体置换离去基团的芳族取代反应，其可提供羧酸前体的所需排列。在该实施例中，离去基团是氟，但可以是另一种离去基团，例如卤素或烃氧基，这取决于步骤2中使用的硼酸或酯。亲核羧酸前体可以是乙腈、乙酸类似物或丙二酸酯，具有通过用碱，诸如六甲基二甲硅烷基氨基锂、六甲基二甲硅烷基氨基钾、烷基锂、二异丙基氨基锂或类似碱去质子化诱导的固有亲核性。
[0437] 步骤4显示羧酸前体转化为所需的羧酸。羧酸前体可以是氰基，其通过酸或碱催化的水解转化成所需的羧酸。羧酸前体也可以是丙二酸酯，其可以通过酸或碱催化的水解和随后的脱羧转化成所需的羧酸。
[0438] 步骤5显示羧酸或酯转化为所需的酰胺，该酰胺为最终产物。通过与胺和PyBOP(苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐)或基于碳二亚胺的试剂反应，可以将羧酸转化为酰胺。
[0439] 一般测定可以在本领域中已知的测定中测试本申请的化合物的活性。例如，相对于对照样品，阻断50％净细胞生长所需的药物浓度可以作为GI50测量。
[0440] 例如，在MTT测定中，将U87和GL261细胞接种在96孔板中(例如，在100μl DMEM+10％FBS培养基/孔中的6×103个细胞)，并在约30-40℃和约2-10％的CO2 下孵育过夜。将所有测试化合物在单独的96孔板中稀释(10点2倍连续稀释)，得到最终浓度的10倍(例如，
0.5-256nM)。将约11μl体积的10倍稀释液加入适当的孔中(n = 3)。T0值(反映药物处理时细胞的起始数)可通过如下所述的以下步骤确定。在约30-40℃和约2-10％CO2下孵育3天后，将约10μl的MTT溶液(例如，5 mg/ml在PBS中)加入到每个孔中并且将板在约30-40℃下孵育约2-6h以允许MTT通过与代谢活性细胞反应以形成甲臜晶体。向每个孔中加入约100μl的20％SDS并将板在约30-40℃和5％CO2下孵育过夜。然后，使用微板读取器测量OD570。对照的细胞生长百分比根据对照的百分比 = (T − T0)/(C − T0) × 100%或暴露于测试药物的测试孔的OD值− 零时的OD值/(没有药物处理的对照孔的OD − 零时的OD值) × 100%计算。
使用GraphPad Prism 5软件确定生长抑制曲线和GI50。
实施例
[0441] 实施例1: 合成化合物100的制备
(化合物100)
(化合物1)的合成
在快速氮气流下，在配有搅拌棒的500ml圆底烧瓶中制备双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(41.58g, 0.208mol)于100ml 无水THF中的悬浮液。使用冰/甲醇浴冷却悬浮液并将无水MeCN (7.00g, 0.170mol)于无水THF (11ml)中的溶液缓慢加入悬浮液中(历时3-5 min)。
这之后快速添加2-氟-5-溴吡啶 (4.93 g, 0.0280mol)于无水THF (40 ml)中的溶液。将反应混合物在氮气下搅拌2-3小时，并通过LCMS检查原料的完全消耗。反应完成后加入EtOAc (500ml)。将溶液用饱和盐水(250ml)洗涤两次，并用无水Na2SO4干燥。滤除无水Na2SO4，并将有机溶液真空浓缩，得到残留的红色油状物质。将该油状物质溶解在EtOAc (25ml)中，吸附在硅胶上，并使用庚烷:EtOAc作为流动相用快速色谱法纯化，得到化合物1，为红色油状物(4.03g, 收率: 73%)。发现HPLC (UV 254nm)测定的纯度为 > 90%；LCMS:
。
[0442] (化合物2)的合成向单颈圆底烧瓶中加入化合物1 (4.55g, 23.1mmol)和MeOH (40g)，然后滴加96% 
H2SO4 (28g)。将所得的均匀溶液在回流下搅拌(115℃油浴)直到反应完成（通过TLC检测）。
短暂冷却后，加入MgSO4 (9g)并将混合物涡旋并再静置45 min。然后将反应混合物缓慢加入到快速搅拌和冷却的(冰-水浴)DCM (250mL)和K2CO3 (50g)于H2O (70mL)中的溶液的混合物中。使所得的乳液静置过夜。虹吸出有机溶液的透明部分，并用水和DCM反复处理剩余部分，将透明有机物与虹吸出的原始部分合并。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩， 并通过硅胶色谱法纯化。得到所需产物化合物2，为无色固体(3.82g, 72% 收率)，并通过LCMS(230.7[M + H]+)表征。
[0443] (化合物3)的合成向单颈圆底烧瓶中加入化合物2 (1.80g, 7.82mmol)、3-氟苄胺(2.94g, 23.5mmol)和无水苯甲醚(15g)。将反应在150℃下搅拌直至反应完成(LCMS检测) ( 23h)，然后冷却至接~
近RT。在冷却过程中形成所需产物化合物3的晶体，过滤收集并用甲苯洗涤。得到化合物3，为无色结晶固体(1.59g, 63% 收率)，并通过1H NMR(400MHz, DMSO-d6)表征: 3.69 (s,。
[0444] (化合物4)的合成在单颈圆底烧瓶中，将化合物3 (292mg, 0.904mmol)、双(频哪醇合)二硼(729mg, 
2.87mmol)、与二氯甲烷络合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(39mg, 
0.0479mmol)和乙酸钾(234mg, 2.39mmol)纯净地合并。烧瓶配备冷凝器，密封并用氮气吹扫。加入无水1,4-二噁烷并将反应回流24h。将反应冷却并真空除去溶剂。将残余物溶于DCM并用0.5N NaOH洗涤两次，用盐水洗涤两次。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩。这样得到粗制化合物4 (378mg)，为深棕色焦油，其通过LCMS (371[M+H]+)表征。
[0445] (化合物5)的合成在微波小瓶中，将2-S-甲基吗啉(120mg, 1.19mmol)、4-碘-溴苯(336mg, 1.19mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯(54mg, 0.059mmol)、2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯 (48mg, 0.119mmol)和叔丁醇钠(340mg, 3.56mmol)纯净地合并。将小瓶密封并用氮气吹扫。将用氮气吹扫脱气的无水甲苯(2mL)加入到小瓶中。将反应在微波反应器中在100℃下加热30 分钟。LCMS指示4-碘-溴苯的完全消耗。在真空中除去反应溶剂并通过制备型HPLC纯化残余物。得到所需产物化合物5(69mg, 23% 收率, 无色油状物)并通过LCMS(256/258[M+H]+)和1H NMR (400MHz, DMSO)表征:
。
[0446] (化合物100)的合成将化合物4 (230mg, 0.625mmol)、化合物5 (64mg, 0.25mmol)和四(三苯基膦)-钯(0) (14mg, 0.0125mmol)在盖上盖子并用氮气吹扫的反应小瓶中纯净地合并。将1,2-二甲氧基乙烷(1.5mL, 用氮气吹扫的)和2M碳酸钠(0.5mL, 用氮气吹扫的)加入到反应中。将反应搅拌并在80℃加热3小时。LCMS指示化合物5的完全消耗。真空除去反应溶剂并通过制备型HPLC纯化残余物。得到所需产物化合物6(43mg, 黄色固体)并通过LCMS(420 [M+H]+)表征。
将小等分试样(10mg)的产物溶于DCM，用饱和碳酸氢钠洗涤，并用硫酸钠干燥。真空除去DCM，得到所需产物化合物100，为游离碱(7mg, 无色固体)，并通过LCMS(420[M+H]+)和熔点(154-155℃)表征。
[0447] 化合物101的制备(化合物101)
(化合物7)的合成
在微波小瓶中，将2-R-甲基吗啉盐酸盐(250mg, 1.82mmol)、4-碘-溴苯(514mg, 
1.82mmol、双(二亚苄基丙酮)钯(83mg, 0.09mmol)、2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯 (72mg, 0.0182mmol)和叔丁醇钠(700mg, 7.28mmol)纯净地合并。将小瓶密封并用氮气吹扫。将无水甲苯(4mL, 用氮气吹扫脱气的)加入到小瓶中。将反应在微波反应器中在100℃下加热30分钟。LCMS指示4-碘-溴苯的完全消耗。在真空中除去反应溶剂并通过制备型HPLC纯化残余物。得到所需产物化合物7(244mg, 52% 收率)，为无色油状物，并通过+
LCMS(256/258[M+H])表征。
[0448] (化合物101)的合成将化合物4 (60mg, 0.162mmol)、化合物7 (23mg, 0.090mmol)和四(三苯基膦)-钯(0) (5mg, 0.005mmol)在盖上盖子并用氮气吹扫的反应小瓶中纯净地合并。将1,2-二甲氧基乙烷(1.5mL, 用氮气吹扫的)和2M碳酸钠(0.5mL, 用氮气吹扫的)加入到反应中。将反应搅拌并在95℃加热3小时。LCMS指示化合物7的完全消耗。真空除去反应溶剂，将残余物溶于EtOAc，并用饱和碳酸氢钠洗涤。真空除去EtOAc并通过制备型HPLC纯化残余物。将产物溶于DCM，用饱和碳酸氢钠洗涤，并用硫酸钠干燥。真空除去DCM，得到所需产物化合物101 (5mg, 
14% 收率, 无色固体)并通过LCMS(420[M+H]+)和熔点(164-166℃)表征。
[0449] 化合物102的制备(化合物102)
(化合物9)的合成
在微波小瓶中，将3-S-甲基吗啉(120mg, 1.19mmol)、4-碘-溴苯(336mg, 1.19mmol, 双(二亚苄基丙酮)钯(54mg, 0.059mmol)、2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯 (48mg, 0.119mmol)和叔丁醇钠(340mg, 3.56mmol)纯净地合并。将小瓶密封并用氮气吹扫。将用氮气吹扫脱气的无水甲苯(2mL)加入到小瓶中。将反应在微波反应器中在100℃下加热30分钟。LCMS指示4-碘-溴苯的完全消耗。在真空中除去反应溶剂并通过制备型HPLC纯+
化残余物。得到所需产物化合物9(64mg, 无色油状物)并通过LCMS (256/258[M+H])表征。
[0450] (化合物102)的合成将化合物4 (107mg, 0.288mmol)、化合物9 (64mg, 0.25mmol)和四(三苯基膦)-钯(0) (15mg, 0.0125mmol)在盖上盖子并用氮气吹扫的反应小瓶中纯净地合并。将1,2-二甲氧基乙烷(1.5mL, 用氮气吹扫的)和2M碳酸钠(0.5mL, 用氮气吹扫的)加入到反应中。将反应搅拌并在95℃加热3小时。LCMS指示化合物9的完全消耗。真空除去反应溶剂，将残余物溶于EtOAc，并用饱和碳酸氢钠洗涤。真空除去EtOAc并通过制备型HPLC纯化残余物。将产物溶于DCM，用饱和碳酸氢钠洗涤，并用硫酸钠干燥。真空除去DCM，得到所需产物化合物102 (16mg, 15% 收率, 无色固体)并通过LCMS(420[M+H]+)和熔点(165-167℃)表征。
[0451] 化合物103的制备(化合物103)
(化合物11)的合成
在微波小瓶中，将3-R-甲基吗啉(250mg, 2.50mmol)、4-碘-溴苯(699mg, 2.50mmol, 双(二亚苄基丙酮)钯(113mg, 0.125mmol)、2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯 (97mg, 0.250mmol)和叔丁醇钠(715mg, 7.50mmol)纯净地合并。将小瓶密封并用氮气吹扫。将无水甲苯(5mL, 用氮气吹扫脱气的)加入到小瓶中。将反应在90℃加热18h。LCMS指示
4-碘-溴苯的完全消耗。在真空中除去反应溶剂并将残余物溶于DCM。将溶液通过硅胶塞过滤，浓缩，并通过制备型HPLC纯化。得到所需产物化合物11(144mg, 23% 收率, 无色油状物)并通过LCMS(256/258[M+H]+)表征。
[0452] (化合物103)的合成将化合物4 (152mg, 0.426mmol)、化合物11 (72mg, 0.284mmol)和四(三苯基膦)-钯(0) (16mg, 0.0142mmol)在盖上盖子并用氮气吹扫的反应小瓶中纯净地合并。将1,2-二甲氧基乙烷(1.5mL, 用氮气吹扫的)和2M碳酸钠(0.5mL, 用氮气吹扫的)加入到反应中。将反应搅拌并在95℃加热3小时。LCMS指示化合物11的完全消耗。真空除去反应溶剂，将残余物溶于EtOAc，并用饱和碳酸氢钠洗涤。真空除去EtOAc并通过制备型HPLC纯化残余物。将产物溶于DCM，用饱和碳酸氢钠洗涤，并用硫酸钠干燥。真空除去DCM，得到所需产物化合物103 (27mg, 23% 收率, 无色固体)并通过LCMS(420[M+H]+)和熔点(148-151℃)表征。
[0453] 化合物104的制备(化合物104)
(化合物13)的合成
在干燥的500ml圆底烧瓶(配备水冷却的冷凝器、气体出口和搅拌棒)中合并乙酸钯
(0.449g, 2.00mmol)、三(邻甲苯基)膦(1.22g, 4.00mmol)和叔丁醇钾(11.2g, 100mmol)。
将装置密封，用氮气吹扫，并加入60mL无水甲苯。向所得悬浮液中加入溶解于30ml 无水甲苯中的3-S-甲基吗啉(4.04g, 40.0mmol)和2,5-二溴甲苯(12.5g, 50.0mmol)。然后将混合物搅拌并在90-100℃的油浴温度下回流3天(系统每6-12小时用氮气吹扫)。将反应混合物冷却至室温，过滤，用250ml EtOAc稀释，并真空浓缩，得到油状残余物。然后将该残余物溶解于30ml EtOAc，吸附在硅胶上，并通过快速色谱法纯化(梯度方法从100％庚烷开始，直至
40:60％EtOAc:庚烷)，得到化合物13，为微黄色油状物(1.4g,  13%  收率)。
[0454] COSY和NOESY研究证实获得了所需的位置异构体。
[0455] (化合物14)的合成在干燥的500ml圆底烧瓶(配备水冷却的冷凝器、气体出口和搅拌棒)中合并乙酸钯
(0.337g, 1.5mmol)、三(邻甲苯基)膦(0.912g, 2.98mmol)和叔丁醇钾(8.41g, 75mmol)。
将装置密封，用氮气吹扫，并加入45mL 无水甲苯。向所得悬浮液中加入溶解于23ml 无水甲苯中的3-R-甲基吗啉(3.03g, 30mmol)和2,5-二溴甲苯(9.38g, 37.5mmol)。然后将混合物搅拌并在90-100℃的油浴温度下回流3天(系统每6-12小时用氮气吹扫)。将反应混合物冷却至室温，过滤，用250ml EtOAc稀释，并真空浓缩，得到油状残余物。然后将该残余物溶解于30ml EtOAc，吸附在硅胶上，并通过快速色谱法纯化(梯度方法从100％庚烷开始，直至
40:60％EtOAc:庚烷)，得到化合物14，为微黄色油状物 (890mg；11% 收率)。
[0456] (化合物15)的合成在50ml配有搅拌棒并连接水冷却的冷凝器的圆底烧瓶中，将化合物13  (1.35g, 
5.00mmol)、2-氟吡啶-5-硼酸(1.06g, 7.50mmol)和四(三苯基膦)-钯(0) (312mg, 
0.270mmol)溶解于15ml 1,4-二噁烷和5ml 4M碳酸钠水溶液中。然后将反应混合物搅拌，并在90℃的油浴温度下回流24小时。LCMS指示完全反应。将反应冷却至室温，并用100ml EtOAc稀释。然后将反应混合物用100ml水洗涤并用50mL盐水洗涤两次。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到油状残余物，将其通过快速色谱法纯化。得到化合物15，为黄色结晶固体(1.1g, 77% 收率)。
[0457] (化合物16)的合成在50ml配有搅拌棒并连接水冷却的冷凝器的圆底烧瓶中，将化合物14  (810mg, 
3.00mmol)、2-氟吡啶-5-硼酸(636mg, 4.50mmol)和四(三苯基膦)-钯(0) (187mg, 
0.162mmol) 溶解于9ml 1,4-二噁烷和3ml 4M碳酸钠水溶液中。然后将反应混合物搅拌，并在90℃的油浴温度下回流24小时。LCMS指示完全反应。将反应冷却至室温并用60ml EtOAc稀释。然后将反应混合物用60ml水洗涤，并用30mL盐水洗涤两次。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到油状残余物，将其通过快速色谱法纯化，得到化合物16 (629 mg, 73% 收率)。
[0458] (化合物17)的合成在快速氮气流下，在50ml配有搅拌棒的圆底烧瓶中制备双(三甲基甲硅烷基)氨基钾
(5.41g, 27.1mmol)于13ml 无水THF中的悬浮液。使用冰/甲醇浴冷却悬浮液并将无水MeCN (910mg)于无水THF (1.5ml)中的溶液缓慢加入(历时3-5 min)至悬浮液。这之后快速添加化合物15 (1.04g, 3.64mmol)于无水THF (5.5ml)中的溶液。将反应混合物在氮气下搅拌
2-3小时并通过LCMS监测原料的完全消耗。反应完成后加入EtOAc (60ml)并用饱和盐水(30ml)洗涤两次。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到红色油状物。将该油状物溶解于EtOAc (10ml)，吸附在硅胶上，并使用庚烷:EtOAc作为流动相用快速色谱法纯化，得到化合物17，为红色油状物(793mg, 71%收率)。
[0459] (化合物18)的合成在快速氮气流下，在50ml配有搅拌棒的圆底烧瓶中制备双(三甲基甲硅烷基)氨基钾
(3.25g, 16.2mmol)于8ml 无水THF中的悬浮液。使用冰/甲醇浴冷却悬浮液并将无水MeCN (550mg)于无水THF (1.5ml)中的溶液缓慢加入(历时3-5 min)至悬浮液。这之后快速添加化合物16 (623mg, 2.18mmol)于无水THF (3.5ml)中的溶液。将反应混合物在氮气下搅拌4小时并通过LCMS监测原料的完全消耗。反应完成后加入EtOAc (60ml)并将混合物用饱和盐水(30ml)洗涤两次。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到红色油状物。将该油状物溶解于EtOAc (10ml)，吸附在硅胶上，并使用庚烷:EtOAc作为流动相用快速色谱法纯化，得到化合物18，为红色油状物(436mg, 65% 收率)。
[0460] (化合物19)的合成在50ml配有搅拌棒的圆底烧瓶中将化合物17 (750mg, 2.44mmol)缓慢加入至冰冷的
10ml 37%盐酸。每次添加都伴随着摇动烧瓶以溶解固体。圆底烧瓶配备水冷却的冷凝器。将反应混合物搅拌并加热至65-70℃保持3小时。将反应通过LCMS监测。反应完成后将混合物冷却至室温，并将溶液真空浓缩，得到粗制化合物19，为黄色固体。LCMS: (327[M+H]+, 325[M-H]-)。
[0461] (化合物20)的合成在50ml配有搅拌棒的圆底烧瓶中将化合物17 (430mg, 1.3mmol)缓慢加入至冰冷的
10ml 37%盐酸。每次添加都伴随着摇动烧瓶以溶解固体。然后将圆底烧瓶连接到水冷却的冷凝器上。将反应混合物搅拌，并加热至65-70℃保持3小时。将反应通过LCMS监测。反应完成后将混合物冷却至室温，并将溶液真空浓缩，得到粗制的化合物20，为黄色固体。LCMS: (327[M+H]+, 325[M-H]-)。
[0462] (化合物104)的合成在配有搅拌棒的40ml小瓶中，将化合物19 (350mg, 1.00mmol)和HATU (1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)  (380mg, 
1.00mmol) 溶解于3ml DMF:水的混合物(2:1)。然后在0-5℃将苄胺(107mg, 1.00mmol)和二异丙基乙胺(0.66 ml, 5.0mmol)于5ml DMF 中的溶液加入至化合物19 溶液。然后将混合物在室温下搅拌过夜，并使用LCMS检查反应完成。反应完成后，将混合物用EtOAc(60ml)稀释，用水(60ml)洗涤和用饱和盐水溶液(60ml)洗涤两次。将有机层用无水硫酸钠干燥，并在滤除硫酸钠后真空浓缩EtOAc。将所得的残余物溶解于20ml EtOAc，吸附到硅胶上，并通过快速色谱法纯化。得到化合物104，为黄色固体(155mg, 47% 收率)。通过LCMS (416[M+H]+；
纯度估计>95%)和1H NMR (400MHz, DMSO)表征产物:
发现熔点为106-108℃。
[0463] 化合物105的制备(化合物105)
在配有搅拌棒的40ml小瓶中，将化合物20 (350mg, 1.00mmol)和HATU (380mg, 
1.00mmol)溶解于3ml DMF:水的混合物(2:1)。然后在0-5℃将苄胺(107mg, 1.00mmol)和二异丙基乙胺(0.66ml, 5.00mmol)于5ml DMF中的溶液加入至化合物20 溶液。然后将混合物在室温下搅拌过夜，并使用LCMS检查反应完成。反应完成后，将混合物用EtOAc(60ml)稀释，用水(60ml)洗涤和用饱和盐水溶液(60ml)洗涤两次。将有机层用无水硫酸钠干燥，并在滤除硫酸钠后真空浓缩EtOAc。将所得的残余物溶解于20ml EtOAc，吸附到硅胶上，并通过快速色谱法纯化。得到化合物105，为黄色固体 (225mg, 68% 收率)。通过LCMS(416[M+H]+；纯
1
度估计>95%)和H NMR (400MHz, DMSO)表征产物:
发现熔点为98-100℃。
[0464] 化合物106的制备(化合物106)
在配有搅拌棒的40ml小瓶中将化合物19 (350mg, 1.00mmol)和HATU (380mg, 
1.00mmol)溶解于3ml DMF:水的混合物(2:1)。然后在0-5℃将3-氟苄胺(125mg, 1.00mmol)和二异丙基乙胺(0.66 ml, 5.00mmol)于5ml DMF中的溶液加入至化合物19 溶液。然后将混合物在室温下搅拌过夜，并使用LCMS检查反应完成。反应完成后，将混合物用EtOAc(60ml)稀释，用水(60ml)洗涤并用饱和盐水溶液(60ml)洗涤两次。将有机层用无水硫酸钠干燥，并在滤除硫酸钠后真空浓缩EtOAc。得到油状残余物，将其溶解于20ml EtOAc，施加到硅胶上并通过快速色谱法纯化。得到化合物106，为黄色固体(165mg, 48% 收率)。通过LCMS(434[M+H]+；纯度估计>95%)和1H NMR (400MHz, DMSO)表征产物:
。
[0465] 化合物107的制备(化合物107)
在配有搅拌棒的40ml小瓶中，将化合物19  (328mg, 1.00mmol该化合物)和HATU 
(380mg, 1.00mmol)溶解于3ml DMF:水的混合物(2:1)。然后在0-5℃将R-(-)-1-氨基茚满 (133mg, 1.00mmol)和二异丙基乙胺(0.66 ml, 5.00mmol)于5ml DMF中的溶液加入至化合物19 溶液。然后将混合物在室温下搅拌过夜，并使用LCMS检查反应完成。反应完成后，将混合物用EtOAc(60ml)稀释，用水(60ml)洗涤并用饱和盐水溶液(60ml)洗涤两次。将有机层用无水硫酸钠干燥，并在滤除硫酸钠后真空浓缩EtOAc。将残余物溶解于20ml EtOAc，吸附到硅胶上并通过快速色谱法纯化。得到化合物107，为深黄色固体 (208mg, 63% 收率)。化合物107通过LCMS(434[M+H]+；且纯度估计为90%)表征。
[0466] 化合物117的制备(化合物117)
在配有搅拌棒的40ml小瓶中，将化合物19 (70 mg, 0.20 mmol)和HATU (95 mg, 0.25 mmol)溶解于3 ml DMF:水的混合物(2: 1)。然后在0-5℃将4-氨基甲基吡啶 (27 mg, 0.25 mmol)和二异丙基乙胺(0.17 ml, 1.00 mmol)的溶液加入至化合物19溶液。然后将混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将混合物用EtOAc (50 ml)稀释，然后用水和盐水(各50 ml)洗涤。然后将有机层经无水硫酸钠干燥，并在真空下蒸发EtOAc。然后通过快速色谱法纯化残余物，得到45 mg产物(收率: 54%)。化合物117通过LCMS(417 [M+H]+；且纯度估计为
90%)表征。
[0467] 化合物118的制备(化合物118)
在配有搅拌棒的40ml小瓶中，将化合物19 (70 mg, 0.20 mmol)和HATU (95 mg, 0.25 mmol)溶解于3 ml DMF:水的混合物(2: 1)。然后在0-5℃将3-氨基甲基吡啶(27 mg, 0.25 mmol)和二异丙基乙胺(0.17 ml, 1.00 mmol)的溶液加入至化合物19溶液。然后将混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将混合物用EtOAc (50 ml)稀释，然后用水和盐水(各50 ml)洗涤。然后将有机层经无水硫酸钠干燥，并在真空下蒸发EtOAc。然后通过快速色谱法纯化残余物，得到42 mg产物(收率: 50%)；化合物118通过LCMS(417 [M+H]+；且纯度估计为
90%)表征。
[0468] 化合物119的制备(化合物119)
在配有搅拌棒的40ml小瓶中，将化合物19 (70 mg, 0.20 mmol)和HATU (95 mg, 0.25 mmol)溶解于3 ml DMF:水的混合物(2: 1)。然后在0-5℃将2-氨基甲基吡啶 (27 mg, 0.25 mmol)和二异丙基乙胺(0.17 ml, 1.00 mmol)的溶液加入至化合物19溶液。然后将混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将混合物用EtOAc (50 ml)稀释，然后用水和盐水(各50 ml)洗涤。然后将有机层经无水硫酸钠干燥，并在真空下蒸发EtOAc。然后通过快速色谱法纯+
化残余物，得到49 mg产物(收率: 59%)；化合物119通过LCMS(417 [M+H] ；且纯度估计为
90%)表征。
[0469] 化合物120的制备(化合物120)
在配有搅拌棒的40ml小瓶中，将化合物19 (70 mg, 0.20 mmol)和HATU (95 mg, 0.25 mmol)溶解于3 ml DMF:水的混合物(2: 1)。然后在0-5℃将2-氟苄胺(31 mg, 0.25 mmol)和二异丙基乙胺(0.17 ml, 1.00 mmol)的溶液加入至化合物19溶液。然后将混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将混合物用EtOAc (50 ml)稀释，然后用水和盐水(各50 ml)洗涤。然后将有机层经无水硫酸钠干燥，并在真空下蒸发EtOAc。然后通过快速色谱法纯化残余物，得到40 mg产物(收率: 46%)；化合物120通过LCMS(434 [M+H]+；且纯度估计为95%)表征。
[0470] 化合物121的制备(化合物121)
在配有搅拌棒的40ml小瓶中，将化合物19 (70 mg, 0.20 mmol)和HATU (95 mg, 0.25 mmol)溶解于3 ml DMF:水的混合物(2: 1)。然后在0-5℃将4-氟苄胺(31 mg, 0.25 mmol)和二异丙基乙胺(0.17 ml, 1.00 mmol)的溶液加入至化合物19溶液。然后将混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将混合物用EtOAc (50 ml)稀释，然后用水和盐水(各50 ml)洗涤。然后将有机层经无水硫酸钠干燥，并在真空下蒸发EtOAc。然后通过快速色谱法纯化残余物，得到51 mg产物(收率: 59%)；化合物121通过LCMS(434 [M+H]+；且纯度估计为95%)表征。
[0471] 化合物122的制备(化合物122)
在配有搅拌棒的40ml小瓶中，将化合物19 (70 mg, 0.20 mmol)和HATU (95 mg, 0.25 mmol)溶解于3 ml DMF:水的混合物(2: 1)。然后在0-5℃将4-氰基苄胺(33 mg, 0.25 mmol)和二异丙基乙胺(0.17 ml, 1.00 mmol)的溶液加入至化合物19溶液。然后将混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将混合物用EtOAc (50 ml)稀释，然后用水和盐水(各50 ml)洗涤。然后将有机层经无水硫酸钠干燥，并在真空下蒸发EtOAc。然后通过快速色谱法纯化残余物，得到53 mg产物(收率: 60%)；化合物122通过LCMS(441 [M+H]+；且纯度估计为
90%)表征。
[0472] 化合物123的制备(化合物123)
在配有搅拌棒的40ml小瓶中，将化合物19 (70 mg, 0.20 mmol)和HATU (95 mg, 0.25 mmol)溶解于3 ml DMF:水的混合物(2: 1)。然后在0-5℃将2-氰基苄胺(33 mg, 0.25 mmol)和二异丙基乙胺(0.17 ml, 1.00 mmol)的溶液加入至化合物19溶液。然后将混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将混合物用EtOAc (50 ml)稀释，然后用水和盐水(各50 ml)洗涤。然后将有机层经无水硫酸钠干燥，并在真空下蒸发EtOAc。然后通过快速色谱法纯化残余物，得到45 mg产物(收率: 51%)；化合物123通过LCMS(441 [M+H]+；且纯度估计为
90%)表征。
[0473] 化合物124的制备(化合物124)
在配有搅拌棒的40ml小瓶中，将化合物19 (70 mg, 0.20 mmol)和HATU (95 mg, 0.25 mmol)溶解于3 ml DMF:水的混合物(2: 1)。然后在0-5℃将3-氰基苄胺(33 mg, 0.25 mmol)和二异丙基乙胺(0.17 ml, 1.00 mmol)的溶液加入至化合物19溶液。然后将混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将混合物用EtOAc (50 ml)稀释，然后用水和盐水(各50 ml)洗涤。然后将有机层经无水硫酸钠干燥，并在真空下蒸发EtOAc。然后通过快速色谱法纯化残余物，得到49 mg产物(收率: 56%)；化合物124通过LCMS(441 [M+H]+；且纯度估计为
90%)表征。
[0474] 化合物125的制备(化合物125)
在配有搅拌棒的40ml小瓶中，将化合物19 (70 mg, 0.20 mmol)和HATU (95 mg, 0.25 mmol)溶解于3 ml DMF:水的混合物(2: 1)。然后在0-5℃将2-甲氧基苄胺(34 mg, 0.25 mmol)和二异丙基乙胺(0.17 ml, 1.00 mmol)的溶液加入至化合物19溶液。然后将混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将混合物用EtOAc (50 ml)稀释，然后用水和盐水(各50 ml)洗涤。然后将有机层经无水硫酸钠干燥，并在真空下蒸发EtOAc。然后通过快速色谱法纯化残余物，得到51 mg产物(收率: 57%)；化合物125通过LCMS(446 [M+H]+；且纯度估计为
95%)表征。
[0475] 实施例2: 细胞生长抑制相对于对照样品，阻断50％净细胞生长所需的药物浓度作为GI50测量。如所述测定本申请的若干化合物的GI50。
[0476] MTT测定：将U87和GL261细胞接种在96孔板中(在100μl DMEM+10％FBS培养基/孔中的6×103个细胞)，并在37℃和5％的CO2 下孵育过夜。将所有测试化合物在单独的96孔板中稀释(10点2倍连续稀释)，得到最终浓度的10倍(0.5-256nM)。将11μl体积的10倍稀释液加入适当的孔中(n = 3)。T0值(反映药物处理时细胞的起始数)通过如下所述的以下步骤确定。在37℃和5％CO2下孵育3天后，将10μl的MTT溶液(5mg/ml在PBS中)加入到每个孔中并且将板在37℃下孵育3h以允许MTT通过与代谢活性细胞反应以形成甲臜晶体。向每个孔中加入100μl的20％SDS并将板在37℃和5％CO2下孵育过夜。然后，使用微板读取器测量OD570。对照的细胞生长百分比根据对照的百分比 = (T − T0)/(C − T0) × 100%或暴露于测试药物的测试孔的OD值 − 零时的OD值/(没有药物处理的对照孔的OD − 零时的OD值) × 100%计算。使用GraphPad Prism 5软件确定生长抑制曲线和GI50。
[0477] 表2中显示了本申请的代表性化合物针对各种细胞系的GI50。
[0478] 实施例3: 本申请的化合物的药代动力学本申请的代表性化合物的药代动力学特性列于表3中。本申请的化合物显示出具有相似药代动力学的改善的效力，允许减少给药。
[0479] 实施例4: 本申请的化合物的脑通透性表4中列出了本申请的代表性化合物的脑通透性。本申请的化合物显示出改善的脑生物利用度。
[0480] 实施例5: 化合物121对50种癌细胞系的影响研究了在用化合物121处理后50种癌细胞系的细胞活力。在用不同化合物浓度孵育后，使用CellTiter-Glo发光细胞活力测定法测定在50％时的抑制浓度值(IC50)。根据上述实施例测定GI50值。用化合物121、作为参考对照的标准化疗药物和作为媒介物对照的培养基处理每种细胞系。
[0481] 所有细胞在补充有10-15％FBS的培养基中于37℃、在5％CO2存在下和在95％湿度下培养。培养基购自GIBCO或Sigma，USA。选择顺铂作为参考对照并购自Hospira Australia Pty Ltd。所研究的细胞系列于表5中。
[0482] 在对数生长期期间收获细胞，并使用Count-star确定细胞数量计数。用各自的培养基将细胞浓度调节至4.44×104个细胞/mL。将90μL细胞悬浮液加入到两个96孔板(板A和B)中，最终细胞密度为4×103个细胞/孔。
[0483] 向板A的每个孔中加入10μL培养基用于T0读数。使板在室温下平衡约30分钟。向每个孔中加入50μL CellTiter-Glo，并将内容物在轨道振荡器上混合5分钟以诱导细胞裂解。将板在室温下孵育20分钟以稳定发光信号。
[0484] 将培养基中的10μM化合物121连续稀释3.16倍以达到9个剂量水平。类似地，将培养基中的100μM参考对照连续稀释3.16倍以制备参考对照溶液。将10μL药物溶液和10μL参考对照分配到板B中的每个孔中。
[0485] 将测试板B在37℃、5％CO2存在下在加湿培养箱中孵育72小时，然后进行CTG测定。使板在室温下平衡约30分钟。向每个孔中加入50μL CellTiter-Glo，并将内容物在定轨振荡器上混合5分钟以诱导细胞裂解。将板在室温下孵育20分钟以稳定发光信号。
[0486] 50种细胞系中每一种的IC50和GI50值列于表6中，并且基于图1-50中所绘的剂量-反应曲线计算。使用非线性回归模型用S型剂量反应拟合剂量反应曲线。计算存活率的公式通过以下公式计算：存活率(％)=(Lum测试物-Lum培养基对照)/(Lum无处理-Lum培养基对照)×100。
[0487] 实施例6: 化合物121延迟异种移植模型中人U87胶质母细胞瘤细胞的生长在U87-luc人胶质母细胞瘤皮下异种移植肿瘤模型中研究作为单一药剂的化合物121
的抗肿瘤活性。使用显著的终点来评估对皮下肿瘤生长的治疗效果，如通过肿瘤生长抑制所确定的。
[0488] 通过皮下注射将人胶质母细胞瘤U87细胞(1×106个细胞)植入无胸腺裸鼠的右胁3
腹。当平均肿瘤大小达到90-100mm时开始给药，其被指定为第1天。
[0489] 化合物121在第1-7天以5mg/kg每天一次给药，并且在第15-21天以2.5mg/kg每天一次给药。按照相同的时间表给对照组小鼠(N=7)施用媒介物。每2至3天通过二维卡尺测量测定肿瘤体积。记录体重和一般观察结果。
[0490] 一旦肿瘤达到2000mm3体积，就对小鼠实施安乐死。
[0491] 用下式计算肿瘤生长抑制(TGI)：TGI =(1-(经治疗的肿瘤的平均体积)/(对照肿瘤的平均体积))×100。
[0492] 根据各小鼠中肿瘤体积随时间变化的评估(图53A和图53B)，化合物121抑制肿瘤生长。因此，与对照组相比，至终末处死(基于肿瘤体积)的时间显著延长(P <0.05;图53C)。在第12天，与对照组相比，化合物121治疗组中的平均肿瘤体积显著减小(P <0.05)。表7中提供了第12天的平均肿瘤体积和％TGI。
[0493] 表7: 与对照相比，口服给予化合物121的U87-luc人胶质母细胞瘤皮下异种移植肿瘤模型中的平均肿瘤体积和肿瘤生长抑制。组 平均肿瘤体积(mm3) ± SEM % TGI
对照 1615.1 ± 201.3 -
化合物121 442.9 ± 67.2 76.8
[0494] 实施例7: 化合物121在GL261胶质母细胞瘤鼠模型中延长生存并支持长期肿瘤控制在GL261人胶质母细胞瘤鼠模型中研究了作为单一药剂的化合物121的抗肿瘤活性。将鼠GL261胶质母细胞瘤细胞颅内注射到同源的免疫活性宿主(C57BL/6)中。为了使口服治疗剂有效，需要治疗剂能够穿过血脑屏障以在脑中达到足够的水平以发挥抗肿瘤作用。生存是该研究的主要终点。小鼠死于肿瘤或基于肿瘤依赖性发病的严重程度被实施安乐死。通过皮下注射GL261细胞再次攻击达到长期存活(> 80天)的小鼠，以评估对GL261的持久免疫应答的发展。经历再攻击阶段的小鼠未用化合物121治疗。
[0495] 使用立体定位注射将GL261细胞(1×105个细胞)植入C57BL/6宿主的脑中。在肿瘤细胞植入后3天开始，化合物121每天一次以1mg/kg(N=10)口服给药45天。在肿瘤植入后3天开始，化合物Y每天一次以5mg/kg(N=10)口服给药45天。按照相同的时间表将媒介物施用给对照组小鼠(N = 10)。
[0496] 监测小鼠的肿瘤依赖性发病的迹象，包括头部倾斜、弓背、共济失调和肢体无力。当高肿瘤负荷的累积迹象明显时，对小鼠实施安乐死。
[0497] 再攻击阶段：在第93天对存活超过80天的小鼠皮下注射GL261细胞。对照组(原初的C57BL/6小鼠，N=5)也皮下注射GL261细胞。每3至4天从二维卡尺测量计算肿瘤体积。此外，所有小鼠在三个不同的场合施用口服剂量的双歧杆菌属混合物。施用双歧杆菌属的目的是作为影响对GL261的免疫应答的手段来短暂地改变肠道微生物组。基于在对照组中观察到的存活率，细菌强饲法对GL261的颅内生长具有极小的(如果有的话)影响。
[0498] 当与媒介物对照相比时，化合物121显著延长了存活(P <0.5)。在治疗的10只小鼠中的2只中，支持存活超过80天，如图54A所示。具有超过60天的长期存活(LTS)的两只小鼠被在侧腹皮下注射的GL261细胞再次攻击。还向三只原初的C57BL/6小鼠皮下注射GL261细胞作为对照。肿瘤不能在两只LTS小鼠中生长，而肿瘤生长在三只对照小鼠的每一只中都很明显，如图54B所示。这些观察结果与在用化合物121口服治疗实现LTS的动物中产生对GL261的持久免疫应答一致。
[0499] 化合物Y（与化合物121密切相关的类似物）当以5mg/kg给药时，对存活仅具有微不足道的、不显著的影响；然而，当化合物Y以≥20mg/kg每天一次给药时表现出活性。
[0500] 其它实施方案虽然已经结合其详细描述对本申请进行了描述，前述描述意在举例说明，并非要限制由所附权利要求书的范围定义的本申请的范围。其它方面、优点和修饰在下述权利要求书的范围内。本领域技术人员将会理解，在不背离由所附权利要求书所包含的本申请的范围的情况下，可以在其中进行形式和细节上的各种改变。
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