治疗性化合物及相关使用方法
阅读：706发布：2023-02-20
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1.式I的化合物：
其中，
R1是-OR10、-CH2OR10、-CH2NR11R12、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR11R12、-OC(O)R10、-OC(O)OR10、-NR11R12、-OC(O)NR11R12、氧代、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、卤代、卤代烷基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、硝基或氰基；
R2 是 -OR10、-SR10、-OC(O)R10、-OS(O)R10、-OC(O)OR10、-OS(O)OR10、 氰
基、-N3、-NR11R12、-NNR11、-OC(O)NR11R12、-SC(O)NR11R12、-P(R15R16)OR10、-OP(R15R16)OR10、-SP(R15R16)OR10或-NHP(R15R16)OR10；
L-M-T一 起 形 成 选 自-C(R3)2-C(R3)2-C(R3)2-、-CR3＝CR3-C(R3)2-和-C(R3)2-CR3
＝ CR3- 的 结 构；或 者 L-M、M-T 或 L-M-T 和 它 们 结 合 的 1 至 3 个 另 外
的-C(R3)2-、-O-、-NR11-或-S-一起形成3-6元环基、杂环基、芳基或杂芳基环；
R3各自独立地是H、卤代、氧代、-OR10、-SR10、-OC(O)R10、-OS(O)R10、-OC(O)OR10、-OS(O)OR10、氰基、-N3、-NR11R12、-NNR11、-OC(O)NR11R12、-NR11C(O)OR12、-NR11’C(O)NR11R12、-SC(O)NR11R12、-NR11’S(O2)NR11R12、-P(R15R16)OR10、-OP(R15R16)OR10、-SP(R15R16)OR10、-NHP(R15R16)OR10，环基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；
R5 是 H、卤 代、氧 代、-OR10、-SR10、-OC(O)R10、-OS(O)R10、-OC(O)OR10、-OS(O)OR1O、氰 基、-N3、-NR11R12、-NNR11、-OC(O)NR11R12、-NR11C(O)OR12、-NR11’C(O)NR11R12、-SC(O)NR11R12、-NR11’S(O2)NR11R12、-P(R15R16)OR10、-OP(R15R16)OR10、-SP(R15R16)OR10 或 -NHP(R15R16)OR10；
R6是H、氧代、-OR10、-SR10、-OC(O)R10、-OS(O)R10、-OC(O)OR10、-OS(O)OR10、-NR11R12、＝NR11、-OC(O)NR11R12、-SC(O)NR11R12、卤代(例如F、Cl、Br、I)、-NH2、氰基、环基烷基或芳基；
R5和R6一起可任选地形成取代或未取代的5-8元环基、杂环基、芳基或杂芳基环；
R7是H、卤代、C1-C8烷基或C1-C8杂烷基；
R10是H、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、取代或未取代的C3-C8环基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、或杂芳基烷基、或氨基酸侧链；
R11、R11’和R12各自独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C3-C8环基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-OR13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-C(O)R13、-S(O)R13、-S(O2)R13、-NR13R14、氰基、或氨基酸侧链；
R13和R14各自独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、-C(O)R10、C3-C8环基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、或氰基；
R15和R16各自独立地是＝O、＝S、-OR17、-SR17，或-NR17R18，条件是R15和R16不都是双键部分；
R17和R18各自独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C3-C8环基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、或杂芳基烷基；以及
R19是-O-、-S-、-NR17-、-N(OH)-、或-N(OR10)-，
条件是当R1是-C(O)OH，R6是氧代，并且R7是甲基时，R2、R3和R5不都是羟基；条件是当R1是-C(O)OH，R6是氧代，R7是甲基，并且R3和R5是羟基时，R2不是苯酰氧基或苄氧基；且条件是当R1是-C(O)OH，R6是氧代，R7是甲基，并且R2是羟基时，R3或R5不是-OCH2Cl、-OCH2Br或-OC(O)CH2Cl。
2.权利要求1所述的化合物，其中R1是-CH2OR10、-C(O)R10、-C(O)OR10或-C(O)NR11R12。
3.权利要求1所述的化合物，其中R1是杂芳基。
4.权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R2是-OR10。
5.权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R2是羟基。
6.权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中L-M-T是-CR3＝CR3-C(R3)2-。
7.权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R3是-OR10、-OC(O)R10、-OS(O)R10、-OC(O)OR10、-OS(O)OR10、-OC(O)NR11R12或-OP(R15R16)OR10。
8.权利要求7所述的化合物，其中R3是-OC(O)R10。
9.权利要求8所述的化合物，其中R10是甲基。
10.权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R3是-N3、-NR11R12、-NNR11、-NR11C(O)
OR12、-NR11’C(O)NR11R12、-NR11’S(O2)NR11R12或-NHP(R15R16)OR10。
11.权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R3是卤代。
12.权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R5是氧代、-OR10、-OC(O)R10、-OC(O)
OR10或-OC(O)NR11R12。
13.权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R6是氧代、-OR10、-OC(O)R10、-OC(O)
OR10，或-OC(O)NR11R12。
14.权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R6是-NR11R12或＝NR11。
15.权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R5和R6一起形成取代或未取代的5-元
杂芳基环。
16.权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中R7是甲基。
17.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
其中R1、R2、R5、R6和R7如权利要求1所定义；
R3各自独立地是卤代、氧代、-OR10、-SR10、-OC(O)R10、-OS(O)R10、-OC(O)OR10、-OS(O)OR10、氰基、-N3、-NR11R12、-NNR11、-OC(O)NR11R12、-NR11C(O)OR12、-NR11’C(O)NR11R12、-SC(O)NR11R12、-NR11’S(O2)NR11R12、-P(R15R16)OR10、-OP(R15R16)OR10、-SP(R15R16)OR10、-NHP(R15R16)OR10、环基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、或杂芳基烷基；以及
p是0-4。
18.权利要求17所述的化合物，其中R7是甲基。
19.权利要求17或18所述的化合物，其中R2是-OH。
20.权利要求17-19中任一项所述的化合物，其中R1是-CH2OR10、-CH2NR11R12、-C(O)
R10、-C(O)OR10或-C(O)NR11R12。
21.权利要求20所述的化合物，其中R1是-COOH。
22.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
其中R1、R2、R5、R6和R7如权利要求1所定义；以及
R3 是 卤 代、氧 代、-OR10、-SR10、-OC(O)R10、-OS(O)R10、-OC(O)OR10、-OS(O)OR10、氰 基、-N3、-NR11R12、-NNR11、-OC(O)NR11R12、-NR11C(O)OR12、-NR11’C(O)NR11R12、-SC(O)NR11R12、-NR11’S(O2)NR11R12、-P(R15R16)OR10、-OP(R15R16)OR10、-SP(R15R16)OR10、-NHP(R15R16)OR10、环基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、或杂芳基烷基。
23.权利要求22所述的化合物，其中R7是甲基。
24.权利要求22或23所述的化合物，其中R2是-OH。
25.权利要求22-24中任一项所述的化合物，其中R1是-CH2OR10、-CH2NR11R12、-C(O)
R10、-C(O)OR10或-C(O)NR11R12。
26.权利要求25所述的化合物，其中R1是-COOH。
27.式I的化合物：
其中，
R1是-OR10、-CH2OR10、-CH2NR11R12、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR11R12、-OC(O)R10、-OC(O)OR10、-NR11R12、-OC(O)NR11R12、氧代、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、卤代、卤代烷基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、硝基、或氰基；
R2 是 -OR10、-SR10、-OC(O)R10、-OS(O)R10、-OC(O)OR10、-OS(O)OR10、 氰
基、-N3、-NR11R12、-NNR11、-OC(O)NR11R12、-SC(O)NR11R12、-P(R15R16)OR10、-OP(R15R16)OR10、-SP(R15R16)OR10或-NHP(R15R16)OR10；
L-M-T一起形成选自-C(R3)2-C(R3)2-C(R3)2-和-C(R3)2-CR3＝CR3-的结构；或者L-M、
M-T或L-M-T和它们结合的1至3个另外的-C(R3)2-、-O-、-NR11-或-S-一起形成3-6元环
基、杂环基、芳基、或杂芳基环；
R3各自独立地是H、卤代、氧代、-OR10、-SR10、-OC(O)R10、-OS(O)R10、-OC(O)OR10、-OS(O)OR10、氰基、-N3、-NR11R12、-NNR11、-OC(O)NR11R12、-NR11C(O)OR12、-NR11’C(O)NR11R12、-SC(O)NR11R12、-NR11’S(O2)NR11R12、-P(R15R16)OR10、-OP(R15R16)OR10、-SP(R15R16)OR10、-NHP(R15R16)OR10、环基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、或杂芳基烷基；
R5 是 H、卤 代、氧 代、-OR10、-SR10、-OC(O)R10、-OS(O)R10、-OC(O)OR10、-OS(O)OR10、氰 基、-N3、-NR11R12、-NNR11、-OC(O)NR11R12、-NR11C(O)OR12、-NR11’C(O)NR11R12、-SC(O)NR11R12、-NR11’S(O2)NR11R12、-P(R15R16)OR10、-OP(R15R16)OR10、-SP(R15R16)OR10 或 -NHP(R15R16)OR10；
R6是H、氧代、-OR10、-SR10、-COR10、-CNR11R12、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR11R12、-OC(O)R10、-OS(O)R10、-OC(O)OR10、-OS(O)OR10、-NR11R12、＝NR11、-OC(O)NR11R12、-SC(O)NR11R12、卤代(例如F、Cl、Br、I)、-NH2、氰基、环基烷基、或芳基；
R5和R6一起可任选地形成取代或未取代的取代或未取代的5-8元环基、杂环基、芳基
或杂芳基环；
R7是H、卤代、C1-C8烷基、或C1-C8杂烷基；
R10是H、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、取代或未取代的C3-C8环基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、或杂芳基烷基、或氨基酸侧链；
R11、R11’和R12各自独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C3-C8环基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-OR13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-C(O)R13、-S(O)R13、-S(O2)R13、-NR13R14、氰基、或氨基酸侧链；
R13和R14各自独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、-C(O)R10、C3-C8环基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、或氰基；
R15和R16各自独立地是＝O、＝S、-OR17、-SR17，或-NR17R18，条件是R15和R16不都是双键部分；
R17和R18各自独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C3-C8环基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、或杂芳基烷基；以及
R19是-O-、-S-、-NR17-、-N(OH)-、或-N(OR10)-。
28.式I的化合物：
其中，
R1是-OR10、-CH2OR10、-C H2NR11R12、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR11R12、-OC(O)R10、-OC(O)OR10、-NR11R12、-OC(O)NR11R12、氧代、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、卤代、卤代烷基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、硝基、或氰基；
R2 是 -OR10、-SR10、-OC(O)R10、-OS(O)R10、-OC(O)OR10、-OS(O)OR10、 氰
基、-N3、-NR11R12、-NNR11、-OC(O)NR11R12、-SC(O)NR11R12、-P(R15R16)OR10、-OP(R15R16)OR10、-SP(R15R16)OR10，或-NHP(R15R16)OR10；
L-M-T一 起 形 成 选 自-C(R3)2-C(R3)2-C(R3)2-、-CR3＝CR3-C(R3)2-和-C(R3)2-CR3
＝ CR3- 的 结 构；或 者 L-M、M-T 或 L-M-T 和 它 们 结 合 的 1 至 3 个 另 外
的-C(R3)2-、-O-、-NR11-或-S-一起形成3-6元环基、杂环基、芳基或杂芳基环；
各 R3 是 H、 卤 代、 氧 代、-SR10、-OS(O)R10、-OC(O)OR10、-OS(O)OR10、 氰
基、-N3、-NR11R12、-NNR11、-OC(O)NR11R12、-NR11C(O)OR12、-NR11’C(O)NR11R12、-SC(O)NR11R12、-NR11’S(O2)NR11R12、-P(R15R16)OR10、-OP(R15R16)OR10、-SP(R15R16)OR10 或 -NHP(R15R16)OR10、环基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、或杂芳基烷基；
R5 是 H、卤 代、氧 代、-OR10、-SR10、-OC(O)R10、-OS(O)R10、-OC(O)OR10、-OS(O)OR10、氰 基、-N3、-NR11R12、-NNR11、-OC(O)NR11R12、-NR11C(O)OR12、-NR11’C(O)NR11R12、-SC(O)NR11R12、-NR11’S(O2)NR11R12、-P(R15R16)OR10、-OP(R15R16)OR10、-SP(R15R16)OR10，或-NHP(R15R16)OR10；
R6是H、氧代、-OR10、-SR10、-COR10、-CNR11R12、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR11R12、-OC(O)R10、-OS(O)R10、-OC(O)OR10、-OS(O)OR10、-NR11R12、＝NR11、-OC(O)NR11R12、-SC(O)NR11R12、卤代(例如F、Cl、Br、I)、-NH2、氰基、环基烷基、或芳基；
R5和R6一起可任选地形成取代或未取代的5-8元环基、杂环基、芳基、或杂芳基环；
R7是H、卤代、C1-C8烷基、或C1-C8杂烷基；
R10是H、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、取代或未取代的C3-C8环基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、或杂芳基烷基、或氨基酸侧链；
R11、R11’和R12各自独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C3-C8环基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-OR13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-C(O)R13、-S(O)R13、-S(O2)R13、-NR13R14、氰基、或氨基酸侧链；
R13和R14各自独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、-C(O)R10、C3-C8环基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、或氰基；
R15和R16各自独立地是＝O、＝S、-OR17、-SR17或-NR17R18，条件是R15和R16不都是双键部分；
R17和R18各自独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C3-C8环基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、或杂芳基烷基；以及
R19是-O-、-S-、-NR17-、-N(OH)-、或-N(OR10)-。
29.一种药物组合物，包含权利要求1-28中任一项所述的化合物。
30.一种剂型，包含权利要求1-29中任一项所述的化合物或药物组合物。
31.一种药盒，包含权利要求1-30中任一项所述的化合物、药物组合物或剂型。
32.一种在需要其的受试者中调节细胞增殖的方法，包括给所述受试者施用有效量的
权利要求1-28中任一项所述的化合物，从而在所述受试者中调节细胞增殖。
33.一种在受试者中治疗癌症的方法，包括给所述受试者施用有效量的权利要求1-28
中任一项所述的化合物。
34.一种抑制癌症干细胞增殖的方法，包括使所述癌症干细胞接触权利要求1-28中任
一项所述的化合物，从而抑制所述癌症干细胞增殖。
35.一种在受试者中调节或降低微生物生长的方法，包括给所述受试者施用有效量的
权利要求1-28中任一项所述的化合物，从而在所述受试者中调节或降低所述微生物生长。
治疗性化合物及相关使用方法
[0001] 发明背景
[0002] 研究表明肿瘤形成和生长受包括癌干细胞(CSC)和间充质细胞(例如间充质癌性细胞)的较小亚群癌症细胞的影响。癌干细胞(CSC)是在具有接种且产生继发性肿瘤的肿瘤组织内的细胞，并且牵涉癌进程例如转移和复发。间充质细胞是未分化的疏松细胞，这些细胞可容易地在受试者系统中迁移，并且给予适当环境，快速增殖。最近研究表明尽管常规癌症疗法(例如，外科手术、放射、化疗、激素疗法)可消除大量肿瘤，但常常留下CSC和/或间充质细胞。继续存留的CSC和/或间充质细胞可在原组织中或在受试者的其它部位成为新肿瘤的细胞核。
[0003] 因此，对特异性且选择性靶向CSC和/或间充质细胞的药物有需求。此类药物可单独使用，或与传统癌症疗法(例如，外科手术、放射、化疗、激素疗法)联合以消灭肿瘤和避免复发或转移。
[0004] 使用这些药物例如靶向CSC和/或间充质细胞的治疗将有用于治疗癌症并且避免转移和复发。此类疗法也将受益于改良的检测干细胞的方法，由此允许鉴定具有更大的复发或转移危险的受试者。检测干细胞的方法还将提供将已被鉴定患有癌症或处于发展癌症危险中的受试者的疗法个人化的能力。
[0005] 发明概述
[0006] 本文所述的是杀死、结合、抑制癌干细胞和/或间充质细胞的生长或预防癌干细胞和/或间充质细胞的增殖的化合物及其药学上可接受的盐和水合物。还描述的是包含本文所述的化合物的组合物、药物制剂(例如剂型)和试剂盒。描述了使用这些化合物治疗的方法，例如治疗被鉴定为患有癌症或感染微生物的受试者的方法。该治疗可以与筛选方法组合，在该筛选方法中受试者已被鉴定为具有与癌干细胞和/或间充质细胞相关的病症。在某些情况下，与其它癌症疗法(例如，外科手术、放射、化疗、激素疗法)组合施用该化合物、组合物、药物制剂、剂型等。
[0007] 在一方面，本发明特征在于式I化合物：
[0008]
[0009] 其中R1是-OR10、-CH2OR10、-CH2NR11R12、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR11R12、-OC(O)R10、-OC(O)OR10、-NR11R12、-OC(O)NR11R12、氧代、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、卤代、卤代烷基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、硝基、或氰基；R2是-OR10、-SR10、-OC(O)R10、-OS(O)R10、-OC(O)OR10、-OS(O)OR10、氰基、-N3、-NR11R12、-NNR11、-OC(O)NR11R12、-SC(O)NR11R12、-P(R15R16)OR10、-OP(R15R16)OR10、-SP(R15R16)OR10或-NHP(R15R16)OR10；L-M-T一起形成选自-C(R3)2-C(R3)2-C(R3)2-、-CR3＝CR3-C(R3)2-和-C(R3)2-CR3＝CR3-的结构；或者L-M、M-T或L-M-T和它们所连接的1至3个另外的-C(R3)2-、-O-、-NR11-或-S-一起形成3-6元环基、杂环基、芳基或杂芳基环；每个R3独立地是H、卤代、氧代、-OR10、-SR10、-OC(O)R10、-OS(O)R10、-OC(O)OR10、-OS(O)OR10、氰基、-N3、-NR11R12、-NNR11、-OC(O)NR11R12、-NR11C(O)OR12、-NR11’C(O)NR11R12、-SC(O)NR11R12、-NR11’S(O2)NR11R12、-P(R15R16)OR10、-OP(R15R16)OR10、-SP(R15R16)OR10、-NHP(R15R16)OR10、环基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；R5是H、卤代、氧代、-OR10、-SR10、-OC(O)R10、-OS(O)R10、-OC(O)OR10、-OS(O)OR10、氰 基、-N3、-NR11R12、-NNR11、-OC(O)NR11R12、-NR11C(O)OR12、-NR11’C(O)NR11R12、-SC(O)NR11R12、-NR11’S(O2)NR11R12、-P(R15R16)OR10、-OP(R15R16)OR10、-SP(R15R16)OR10 或 -NHP(R15R16)OR10；R6是H、氧代、-OR10、-SR10、-OC(O)R10、-OS(O)R10、-OC(O)OR10、-OS(O)OR10、-NR11R12、＝NR11、-OC(O)NR11R12、-SC(O)NR11R12、卤代(例如F、Cl、Br、I)、-NH2、氰基、环烷基或芳基；R5和R6可一起任选形成取代或未取代的5-8元环基、杂环基、芳基或杂芳基环；R7是H、卤代、C1-C8烷基或C1-C8杂烷基；R10是H、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、取代或未取代的C3-C8环基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基或氨基酸侧链；R11、R11’和R12各自独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C3-C8环基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-OR13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-C(O)R13、-S(O)R13、-S(O2)R13、-NR13R14、氰基或氨基酸侧链；R13和R14各自独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、-C(O)R10、C3-C8环基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、或氰基；R15和R16各自独立地是＝O、＝S、-OR17、-SR17或-NR17R18，条件是R15和R16不都是双键部分；R17和R18各自独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C3-C8环基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；且R19是-O-、-S-、-NR
17-、-N(OH)-或-N(OR10)-；条件是当R1是-C(O)OH，R6是氧代，且R7是甲基时，R2、R3和R5不都是羟基；条件是当R1是-C(O)OH，R6是氧代，R7是甲基，且R3和R5是羟基时，R2不是苯酰氧基或苄氧基；且条件是当R1是-C(O)OH，R6是氧代，R7是甲基，且R2是羟基时，R3或R5不是-OCH2Cl、-OCH2Br或-OC(O)CH2Cl。
17-、-N(OH)-或-N(OR10)-；条件是当R1是-C(O)OH，R6是氧代，且R7是甲基时，R2、R3和R5不都是羟基；条件是当R1是-C(O)OH，R6是氧代，R7是甲基，且R3和R5是羟基时，R2不是苯酰氧基或苄氧基；且条件是当R1是-C(O)OH，R6是氧代，R7是甲基，且R2是羟基时，R3或R5不是-OCH2Cl、-OCH2Br或-OC(O)CH2Cl。
[0010] 在一方面，本发明特征在于式I化合物：
[0011]
[0012] 其中R1是-OR10、-CH2OR10、-CH2NR11R12、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR11R12、-OC(O)R10、-OC(O)OR10、-NR11R12、-OC(O)NR11R12、氧代、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、卤代、卤代烷基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、硝基、或氰基；R2是-OR10、-SR10、-OC(O)R10、-OS(O)R10、-OC(O)OR10、-OS(O)OR10、氰基、-N3、-NR11R12、-NNR11、-OC(O)NR11R12、-SC(O)NR11R12、-P(R15R16)OR10、-OP(R15R16)OR10、-SP(R15R16)OR10 或 -NHP(R15R16)OR10；L-M-T 一起形成选自-C(R3)2-C(R3)2-C(R3)2-和-C(R3)2-CR3＝CR3-的结构；或者L-M、M-T或L-M-T和它们所连接的1至3个另外的-C(R3)2-、-O-、-NR11-或-S-一起形成3-6元环基、杂环基、芳基或杂芳基环；每个R3独立地是H、卤代、氧代、-OR10、-SR10、-OC(O)R10、-OS(O)R10、-OC(O)OR10、-OS(O)OR10、氰基、-N3、-NR11R12、-NNR11、-OC(O)NR11R12、-NR11C(O)OR12、-NR11’C(O)NR11R12、-SC(O)NR11R12、-NR11’S(O2)NR11R12、-P(R15R16)OR10、-OP(R15R16)OR10、-SP(R15R16)OR10、-NHP(R15R16)OR10、环基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；R5是H、卤代、氧代、-OR10、-SR10、-OC(O)R10、-OS(O)R10、-OC(O)OR10、-OS(O)OR10、氰 基、-N3、-NR11R12、-NNR11、-OC(O)NR11R12、-NR11C(O)OR12、-NR11’C(O)NR11R12、-SC(O)NR11R12、-NR11’S(O2)NR11R12、-P(R15R16)OR10、-OP(R15R16)OR10、-SP(R15R16)OR10 或 -NHP(R15R16)OR10；R6是H、氧代、-OR10、-SR10、-COR10、-CNR11R12、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR11R12、-OC(O)R10、-OS(O)R10、-OC(O)OR10、-OS(O)OR10、-NR11R12、＝NR11、-OC(O)NR11R12、-SC(O)NR11R12、卤代(例如F、Cl、Br、I)、-NH2、氰基、环烷基或芳基；R5和R6可一起任选形成取代或未取代的5-8元环基、杂环基、芳基或杂芳基环；R7是H、卤代、C1-C8烷基或C1-C8杂烷基；R10是H、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、取代或未取代的C3-C8环基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基或氨基酸侧链；R11、R11’和R12各自独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C3-C8环基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-OR13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-C(O)R13、-S(O)R13、-S(O2)R13、-NR13R14、氰基或氨基酸侧链；R13和R14各自独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、-C(O)R10、C3-C8环基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、或氰基；R15和R16各自独立地是＝O、＝S、-OR17、-SR17或-NR17R18，条件是R15和R16不都是双键部分；R17和R18各自独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C3-C8环基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；且R19是-O-、-S-、-NR17-、-N(OH)-或-N(OR10)-。
[0013] 在一方面，本发明特征在于式I化合物：
[0014]
[0015] 其中R1是-OR10、-CH2OR10、-CH2NR11R12、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR11R12、-OC(O)R10、-OC(O)OR10、-NR11R12、-OC(O)NR11R12、氧代、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、卤代、卤代烷基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、硝基、或氰基；R2是-OR10、-SR10、-OC(O)R10、-OS(O)R10、-OC(O)OR10、-OS(O)OR10、氰基、-N3、-NR11R12、-NNR11、-OC(O)NR11R12、-SC(O)NR11R12、-P(R15R16)OR10、-OP(R15R16)OR10、-SP(R15R16)OR10 或 -NHP(R15R16)OR10；L-M-T 一 起形成选自-C(R3)2-C(R3)2-C(R3)2-、-CR3＝CR3-C(R3)2-和-C(R3)2-CR3＝CR3-的结构；或者L-M、M-T或L-M-T和它们所连接的1至3个另外的-C(R3)2-、-O-、-NR11-或-S-一起形成3-6元环基、杂环基、芳基或杂芳基环；每个R3是H、卤代、氧代、-SR10、-OS(O)R10、-OC(O)OR10、-OS(O)OR10、 氰 基、-N3、-NR11R12、-NNR11、-OC(O)NR11R12、-NR11C(O)OR12、-NR11’C(O)NR11R12、-SC(O)NR11R12、-NR11’S(O2)NR11R12、-P(R15R16)OR10、-OP(R15R16)OR10、-SP(R15R16)OR10或-NHP(R15R16)OR10、环基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；R5是H、卤代、氧代、-OR10、-SR10、-OC(O)R10、-OS(O)R10、-OC(O)OR10、-OS(O)OR10、氰 基、-N3、-NR11R12、-NNR11、-OC(O)NR11R12、-NR11C(O)OR12、-NR11’C(O)NR11R12、-SC(O)NR11R12、-NR11’S(O2)NR11R12、-P(R15R16)OR10、-OP(R15R16)OR10、-SP(R15R16)OR10 或 -NHP(R15R16)OR10；R6是H、氧代、-OR10、-SR10、-COR10、-CNR11R12、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR11R12、-OC(O)R10、-OS(O)R10、-OC(O)OR10、-OS(O)OR10、-NR11R12、＝NR11、-OC(O)NR11R12、-SC(O)NR11R12、卤代(例如F、Cl、Br、I)、-NH2、氰基、环烷基或芳基；R5和R6可一起任选形成取代或未取代的5-8元环基、杂环基、芳基或杂芳基环；R7是H、卤代、C1-C8烷基或C1-C8杂烷基；R10是H、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、取代或未取代的C3-C8环基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基或氨基酸侧链；R11、R11’和R12各自独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C3-C8环基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-OR13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-C(O)R13、-S(O)R13、-S(O2)R13、-NR13R14、氰基或氨基酸侧链；R13和R14各自独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、-C(O)R10、C3-C8环基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、或氰基；R15和R16各自独立地是＝O、＝S、-OR17、-SR17或-NR17R18，条件是R15和R16不都是双键部分；R17和R18各自独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C3-C8环基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；且R19是-O-、-S-、-NR17-、-N(OH)-或-N(OR10)-。
[0016] 在一方面，本发明特征在于包含式(I)化合物的组合物，例如药物组合物。
[0017] 在一方面，本发明特征在于包含式(I)化合物的剂型，例如药物剂型。在某些实施方案中，可以给受试者静脉内或以皮下推注剂形式施用该剂型。
[0018] 在一方面，本发明特征在于包含式(I)化合物的药盒，以及包含含有式(I)化合物的药物组合物或剂型例如本文所述的药物组合物或剂型的药盒。在某些实施方案中，该药盒还包含药学上可接受的稀释剂或用于施用该化合物、药物组合物或剂型的说明书。
[0019] 在一方面，本发明特征在于在需要其的受试者中调节细胞增殖的方法。该方法包括施用有效量的式(I)化合物。在某些实施方案中，该方法包括给所述受试者施用含有有效量的式(I)化合物的药物组合物或剂型例如本文所述的药物组合物或剂型。
[0020] 在一种实施方案中，本发明特征在于在受试者中治疗癌症的方法，该方法包括施用式(I)化合物。在某些实施方案中，该方法包括给所述受试者施用含有有效量的式(I)化合物的药物组合物或剂型例如本文所述的药物组合物或剂型。在某些实施方案中，该方法进一步包括施用其它癌症疗法(例如，外科手术、放射、化疗、激素疗法、疫苗、抗体、基因疗法或其它靶向疗法)。
[0021] 在一方面，本发明特征在于抑制癌干细胞或间充质细胞的增殖的方法，包括将癌干细胞或间充质细胞与式(I)化合物相接触。
[0022] 在一方面，本发明特征在于调节或减轻受试者中的微生物生长的方法，包括施用式(I)化合物。
[0023] 在一方面，本发明特征在于鉴定或选择从施用式(I)化合物或其药物组合物或剂型中受益的受试者的方法，包括针对一种或多种选自本文所述生物标记的生物标记筛选受试者。
[0024] 在某些实施方案中，将给用一种或多种选自本文所述生物标记的生物标记鉴定的受试者施用式(I)化合物或其药物组合物或剂型。
[0025] 详述
[0026] 本发明并不限于其对在下列描述中所阐述的或在附图中所图示的组件的构造和布置的细节的申请。本发明能够实施其它实施方案，并且能够用各种方法实施或进行本发明。并且，本文所用的措辞和术语是为了描述并且应该不视为限制。
[0027] 定义
[0028] 术语“酰基”是指烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂环基羰基或杂芳基羰基取代基，上述任一个可被进一步取代(例如，被一个或多个取代基取代)。
[0029] 术语“链烯基”是指含有2-12个碳原子(除非另有说明)且具有一个或多个双键的直链或支链烃链。链烯基的实例包括但不限于烯丙基(alyl)、丙烯基、2-丁烯基、3-己烯基和3-辛烯基。双键碳之一可任选地是链烯基取代基的连接点。
[0030] 术语“亚链烯基”是指二价链烯基，例如-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-和-CH＝CH-CH2-。
[0031] 术语“炔基”是指含有2-12个碳原子(除非另有说明)且特征为具有一个或多个三键的直链或支链烃链。炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基和3-己炔基。三键碳之一可任选地是炔基取代基的连接点。
[0032] 术语“亚炔基”是指二价炔基，例如-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-和-CH＝CH-CH2-。
[0033] 如本文所用的术语″烷氧基″或″烷氧基″是指具有连接于其上的氧自由基的如下所定义的烷基。典型烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基及类似基团。术语“烷氧基烷基”是指其中一个或多个氢原子被烷氧基替代的烷基。
[0034] ″醚″是通过氧共价连接的两个烃。
[0035] 术语″烷基″是指饱和脂族基团的自由基，包括直链(线性)烷基和支链烷基。在优选的实施方案中，直链或支链烷基在其主链中具有12或以下个碳原子(除非另有说明)，例如1-12、1-8、1-6或1-4个。示例性烷基部分包括甲基、乙基、丙基(例如，正丙基或异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基或叔丁基)、戊基(例如，正戊基、异戊基或戊-3-基)、己基和庚基。
[0036] 术语“亚烷基”是指二价烷基，例如-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-。
[0037] 术语“亚烷氧基”是指其中CH2被氧取代的的亚烷基。例如，芳基亚烷氧基是指具有通过氧连接于芳基的亚烷基的基团，任选取代的杂芳基亚烷氧基是指具有通过氧连接于杂芳基的亚烷基的基团。
[0038] 术语“氨基”是指-NH2。
[0039] 术语“烷基氨基”分别是指-NH(烷基)和-N(烷基)2自由基。
[0040] 术语“芳烷基氨基”是指-NH(芳烷基)自由基。术语烷基氨基烷基是指(烷基)NH-烷基-自由基；术语二烷基氨基烷基是指(烷基)2N-烷基-自由基。
[0041] 术语“酰胺基”是指-NHC(O)-或-C(O)NH2取代基。
[0042] 术语“芳基”是指6-碳单环、10-碳双环或14-碳三环芳族环系统，其中每个环的0、1、2、3或4个原子可被取代基取代。芳基部分的实例包括但不限于苯基、萘基及类似基团。
[0043] 术语“芳基烷基”是指被芳基取代的烷基。示例性芳烷基包括但不限于苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、9-芴基、二苯甲基、苯乙基和三苯甲基。术语“芳基链烯基”是指被芳基取代的链烯基。术语“芳基炔基”是指被芳基取代的炔基。术语例如“芳基C2-C6烷基”被解读为对烷基大小的进一步限制。术语“芳基烷氧基”是指被芳基取代的烷氧基。术语“亚芳基”是指二价芳基(即，-Ar-)。
[0044] 如本文所用的术语“环烷基”或“环基”包括具有3至12个碳、优选3至8个碳、更优选3至6个碳的的饱和和部分不饱和环状烃基，其中该环烷基可被任选取代。示例性环基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。环基部分还包括桥环和稠环系统两者。环基还包括稠合至另外环系统的环基，其可以是饱和或不饱和的。环基可因此为双环基，其中一个环是饱和或部分不饱和的，且另一个是完全不饱和的(例如，茚满基)。
[0045] 如本文所用的术语“环烷基”是指被环基取代的烷基。环基烷基包括其中烷基的多于一个氢原子已被环基取代的基团。
[0046] 如本文所用的术语“环烷基烷基”是指被环烷基取代的烷基。
[0047] 术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘的任何自由基。
[0048] 术语“卤代烷基”是指可具有任何数量的被卤素原子替代的在该基团上可得的氢的烷基。典型卤代烷基包括但不限于：-CH2Cl、-CH2ClCF3、-CHBr2、-CF3、-CH2F、-CHF2和-CH2CF3。术语“氟代烷基”是指可具有任何数量的被氟原子替代的在该基团上可得的氢的烷基。典型氟代烷基包括但不限于：-CH2F、-CH2FCF3、-CHF2或-CF3。术语“卤代烷氧基”是指可具有任何数量的被卤素原子替代的在该基团上可得的氢的烷氧基。典型卤代烷氧基包括但不限于：-OCH2Cl、-OCH2ClCF3、-OCHBr2、-OCHF2或-OCF3。术语“氟代烷氧基”是指可具有任何数量的被氟原子替代的在该基团上可得的氢的烷氧基。典型氟代烷氧基包括但不限于：-OCH2F、-OCH2FCF3、-OCHF2或-OCF3。
[0049] 术语“杂芳基”是指具有1-3个杂原子(如果单环)、1-6个杂原子(如果双环)或1-9个杂原子(如果三环)的芳族5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环环系统，所述杂原子选自O、N或S(例如，碳原子以及如果是单环、双环或三环的话，分别有1-3、1-6或1-9个N、O或S的杂原子)，其中每个环的0、1、2、3或4个原子可被取代基取代。杂芳基的实例包括吡啶基、呋喃基(furyl)或呋喃基(furanyl)、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、苯硫基或噻吩基、喹啉基、吲哚基、噻唑基、噁唑基及类似基团。术语“杂芳基烷基”或术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基。术语“杂芳基链烯基”是指被杂芳基取代的链烯基。术语“杂芳基炔基”是指被杂芳基取代的炔基。术语“杂芳基烷氧基”是指被杂芳基取代的烷氧基。杂芳基可以是单-、二-、三-或多环，优选单-、二-或三环，更优选单-或双环。当杂芳基被羟基取代时，其也包括其相应的互变异构体。如本文所用的术语″杂芳基″也包括其中杂芳族环与一个或多个芳基环稠合的基团。杂芳基的非限制性实例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基、喋啶基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2，3-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮。术语″杂芳基″可与术语″杂芳基环″、″杂芳基″或″杂芳族″交换地使用，上述术语任一个包括被任选取代的环。杂芳基的环氮原子可被氧化，以形成相应的N-氧化物化合物。此类具有氧化环氮原子的杂芳基的非限制性实例是N-氧代吡啶基。
[0050] 术语″杂芳基烷基″是指被杂芳基取代的烷基。杂芳基烷基包括其中多于一个氢原子已被杂芳基取代的基团。
[0051] 如本文所用的，术语″杂环″、″杂环基″和″杂环″可交换地使用，且是指稳定的3-8元单环或7-10-元双环杂环部分，该杂环是饱和或部分不饱和，且除了碳原子之外，具有一个或多个、优选一个至四个如上定义的杂原子。当使用于关于杂环的还原子时，术语″氮″包括被取代的氮。举例来说，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分未饱和的环中，该氮可以是N(如在3，4-二氢-2/y-吡咯基)、NH(如在吡咯烷基中)或+NR(如在N-取代的吡咯烷基中)。杂环科在导致稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接至其侧基，且该环原子的任一个可被任选地取代。这种饱和或部分未饱和的杂环自由基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、哌啶基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮杂环庚三烯基、氧氮杂环庚三烯基、硫氮杂环庚三烯基、吗啉基和硫代吗啉基。杂环基可以是单-、二-、三-或多环，优选单-、二-或三环，更优选单-或双环。此外，杂环也包括其中该杂环基环稠合至一个或多个芳基、杂芳基或环基环的基团。杂环的环氮原子也可被氧化以形成相应的N-羟基化合物。
[0052] 术语″杂环烷基″是指被杂环基取代的烷基。杂环烷基包括其中多于一个氢原子已被杂环基替代的基团。
[0053] 如本文所用的术语“杂芳烷基(hetaralkyl)”和“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基。示例性杂芳烷基包括但不限于甲基吡啶基或甲基嘧啶基。
[0054] 术语“杂环基”或“杂环烷基”是指具有1-3个杂原子(如果单环)、1-6个杂原子(如果双环)或1-9个杂原子(如果三环)的非芳族5-8元单环、5-12元双环或11-14元三环环系统，所述杂原子选自O、N或S(例如，碳原子以及如果是单环、双环或三环的话，分别有1-3、1-6或1-9个N、O或S的杂原子)，其中每个环的0、1、2或3个原子可被取代基取代。杂环基的实例包括哌嗪基、吡咯烷基、二噁烷基、吗啉基、四氢呋喃基，并且包括桥环和稠环系统两者。术语“杂环烷基”是指被杂环基取代的烷基。
[0055] 如本文所用的术语“杂环烷基”是指被杂环基取代的烷基。
[0056] 如本文所用的术语“杂烷基”是指饱和或未饱和的直链(线性)和支链芳族基团，其中链中的一个或多个碳原子独立地被杂原子替代。示例性杂原子包括O、S、N和P。
[0057] 在被描述为任选取代的芳烷基、杂烷基等基团的情况下，意欲芳基、烷基或杂芳基和烷基中的任一个或两者都可独立地被任选取代或未被取代。
[0058] 术语“羟基烷基”是指其中一个或多个氢原子被羟基取代的烷基。
[0059] 术语“亚氨基”是指具有与碳的双键(-C＝N-)的取代或未取代的氮(例如，NH)，其中该碳可以是烷基链或环状基团的部分(例如，环基、杂环基、芳基、杂芳基)。
[0060] 术语“氧代”是指氧原子(＝O)，其当连接至碳时形成羰基，当连接至氮时形成N-氧化物，以及当连接至硫时形成亚砜或砜。
[0061] 如本文所用的术语“硫代烷基”是指-S(烷基)，当该连接点是经由该硫原子，且该烷基如同上文所定义。
[0062] 术语“硫羰基”是指硫原子(＝S)，其当连接至碳时形成硫酮。
[0063] 术语“取代的”是指部分在该主链的一个或多个碳上具有取代氢的取代基。应理解，“取代”或“用...取代”包括隐含的附带条件：这种取代是符合所取代的原子以及该取代基的允许原子价，且该取代导致稳定的化合物，例如，其不自发地经历转化，例如通过重新排列、环化、消除等。如本文所用的，术语“取代的”被考虑为包括有机化合物的所有可允许的取代基。在广泛的方面中，可允许的取代基包括有机化合物的非环基和环基、支链和直链、碳环基和杂环基、芳族和非芳族取代基。对于适当的有机化合物，该可允许的取代基可以为一个或多个且相同或不同的取代基。为了本发明的目的，该杂原子例如氮可具有本文所述的有机化合物的氢取代基和/或任何可允许的取代基，其满足该杂原子的化合价。
[0064] 术语“取代基”是指本文所述的部分上“被取代”的基团。任何取代基上的任何原子可被取代。取代基可包括本文所述的任何取代基。示例性取代基包括但不限于烷基(例如，C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12直链或支链烷基)、环烷基、卤代烷基(例如，全氟代烷基例如CF3)、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基、链烯基、炔基、环烯基、杂环烯基、烷氧基、卤代烷氧基(例如，全氟代烷氧基例如OCF3)、卤代、羟基、羧基、羧酸根、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、SO3H、硫酸根、磷酸根、亚甲基二氧基(-O-CH2-O-，其中氧与邻位原子连接)、乙烯二氧基、氧代、硫酮(例如，C＝S)、亚氨基(烷基、芳基、芳烷基)、S(O)n烷基(其中n是0-2)、S(O)n芳基(其中n是0-2)、S(O)n杂芳基(其中n是0-2)、S(O)n杂环基(其中n是0-2)、胺(单-、二-烷基、环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基及其组合)、酯(烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基)、酰胺(单-、二-烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基及其组合)、磺酰胺(单-、二-烷基、芳烷基、杂芳烷基及其组合)。在一方面，在基团上的取代基独立地是上述取代基中的任何一个单一或任何子集取代基。在另一方面，取代基本身可被上述取代基中的任何一个取代。
[0065] 术语“药学上可接受的载体或佐剂”是指可与本发明化合物一起被施用于受试者且不破坏其药理活性并且当以足以递送治疗量的化合物的剂量施用时是无毒的载体或佐剂。
[0066] 术语“取代基”是指在烷基、环烷基、链烯基、炔基、杂环基、杂环烯基、环烯基、芳基或杂芳基上的于该基团的任何原子处“被取代”的基团。任何原子可被取代。适合的取代基包括但不限于烷基(例如，C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12直链或支链烷基)、环烷基、卤代烷基(例如，全氟代烷基例如CF3)、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基、链烯基、炔基、环烯基、杂环烯基、烷氧基、卤代烷氧基(例如，全氟代烷氧基例如OCF3)、卤代、羟基、羧基、羧酸盐、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、SO3H、硫酸根、磷酸根、亚甲基二氧基(-O-CH2-O-，其中氧与邻位原子连接)、亚乙基二氧基、氧代、硫酮(例如，C＝S)、亚氨基(烷基、芳基、芳烷基)、S(O)n烷基(其中n是0-2)、S(O)n芳基(其中n是0-2)、S(O)n杂芳基(其中n是0-2)、S(O)n杂环基(其中n是0-2)、胺(单-、二-烷基、环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基及其组合)、酯(烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基)、酰胺(单-、二-烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基及其组合)、磺酰胺(单-、二-烷基、芳烷基、杂芳烷基及其组合)。在一方面，在基团上的取代基独立地是上述取代基中的任何一个单一或任何子集取代基。在另一方面，取代基本身可被上述取代基中的任何一个取代。
[0067] 如本文所用的，术语“治疗”被定义为将化合物单独或与第二化合物组合而应用或施用于受试者(例如病患)，或将化合物应用或施用于来自受试者(例如具有病症(例如，如本文所述的病症)、病症症候或易染上病症体质的病患)的分离的组织或细胞，例如细胞系，目的是为治愈、愈合、减轻、缓和、改变、补救、改良、改善或影响病症、该病症的一个或多个症候或易染上该病症的体质(例如，预防该病症的至少一个症候或延迟该病症的至少一个症候的开始)。
[0068] 如本文所用的，有效治疗病症的化合物的量或“治疗有效量”是指在单一或多重剂量施用于该受试者后，对治疗细胞或愈合、减轻、缓和或改善患有病症的受试者有效性超出在缺乏这种治疗下所期望的程度的化合物的量。
[0069] 如本文所用的，有效预防病症的化合物的量或化合物的“预防有效量”是指在单一或多重剂量施用于该受试者后，有效预防或延缓病症或病症的症状开始发生或复发的量。
[0070] 如本文所用的，术语“受试者”意欲包括人和非人动物。示例性人受试者包括患有病症例如本文所述的病症的人受试者，或正常受试者。本发明的术语“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物类(例如鸡、两栖动物、爬虫类)和哺乳动物例如非人灵长类动物、驯养动物和/或务农有用的动物，例如羊、狗、猫、牛、猪等。
[0071] 化合物
[0072] 本文所述的式I化合物：
[0073]
[0074] 其中R1是-OR10、-CH2OR10、-CH2NR11R12、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR11R12、-OC(O)R10、-OC(O)OR10、-NR11R12、-OC(O)NR11R12、氧代、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、卤代、卤代烷基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、硝基、或氰基；R2是-OR10、-SR10、-OC(O)R10、-OS(O)R10、-OC(O)OR10、-OS(O)OR10、氰基、-N3、-NR11R12、-NNR11、-OC(O)NR11R12、-SC(O)NR11R12、-P(R15R16)OR10、-OP(R15R16)OR10、-SP(R15R16)OR10或-NHP(R15R16)OR10；L-M-T一起形成选自-C(R3)2-C(R3)2-C(R3)2-、-CR3＝CR3-C(R3)2-和-C(R3)2-CR3＝CR3-C(R3)2-的结构；或者L-M、M-T或L-M-T和它们所连接的1至3个另外的-C(R3)2-、-O-、-NR11-或-S-一起形成3-6元环基、杂环基、芳基或杂芳基环；每个R3独立地是H、卤代、氧代、-OR10、-SR10、-OC(O)R10、-OS(O)R10、-OC(O)OR10、-OS(O)OR10、氰基、-N3、-NR11R12、-NNR11、-OC(O)NR11R12、-NR11C(O)OR12、-NR11’C(O)NR11R12、-SC(O)NR11R12、-NR11’S(O2)NR11R12、-P(R15R16)OR10、-OP(R15R16)OR10、-SP(R15R16)OR10、-NHP(R15R16)OR10、环基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；R5是H、卤代、氧代、-OR10、-SR10、-OC(O)R10、-OS(O)R10、-OC(O)OR10、-OS(O)OR10、氰 基、-N3、-NR11R12、-NNR11、-OC(O)NR11R12、-NR11C(O)OR12、-NR11’C(O)NR11R12、-SC(O)NR11R12、-NR11’S(O2)NR11R12、-P(R15R16)OR10、-OP(R15R16)OR10、-SP(R15R16)OR10 或 -NHP(R15R16)OR10；R6是H、氧代、-OR10、-SR10、-OC(O)R10、-OS(O)R10、-OC(O)OR10、-OS(O)OR10、-NR11R12、＝NR11、-OC(O)NR11R12、-SC(O)NR11R12、卤代(例如F、Cl、Br、I)、-NH2、氰基、环烷基或芳基；R5和R6可一起任选形成取代或未取代的5-8元环基、杂环基、芳基或杂芳基环；R7是H、卤代、C1-C8烷基或C1-C8杂烷基；R10是H、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、取代或未取代的C3-C8环基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基或氨基酸侧链；R11、R11’和R12各自独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C3-C8环基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-OR13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-C(O)R13、-S(O)R13、-S(O2)R13、-NR13R14、氰基或氨基酸侧链；R13和R14各自独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、-C(O)R10、C3-C8环基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、或氰基；R15和R16各自独立地是＝O、＝S、-OR17、-SR17或-NR17R18，条件是R15和R16不都是双键部分；R17和R18各自独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C3-C8环基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；且R19是-O-、-S-、-NR
17-、-N(OH)-或-N(OR10)-；条件是当R1是-C(O)OH，R6是氧代，且R7是甲基时，R2、R3和R5不都是羟基；条件是当R1是-C(O)OH，R6是氧代，R7是甲基，且R3和R5是羟基时，R2不是苯酰氧基或苄氧基；且条件是当R1是-C(O)OH，R6是氧代，R7是甲基，且R2是羟基时，R3或R5不是-OCH2Cl、-OCH2Br或-OC(O)CH2Cl。
17-、-N(OH)-或-N(OR10)-；条件是当R1是-C(O)OH，R6是氧代，且R7是甲基时，R2、R3和R5不都是羟基；条件是当R1是-C(O)OH，R6是氧代，R7是甲基，且R3和R5是羟基时，R2不是苯酰氧基或苄氧基；且条件是当R1是-C(O)OH，R6是氧代，R7是甲基，且R2是羟基时，R3或R5不是-OCH2Cl、-OCH2Br或-OC(O)CH2Cl。
[0075] 本文还描述的是式I化合物：
[0076]
[0077] 其中R1是-OR10、-CH2OR10、-CH2NR11R12、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR11R12、-OC(O)R10、-OC(O)OR10、-NR11R12、-OC(O)NR11R12、氧代、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、卤代、卤代烷基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、硝基、或氰基；R2是-OR10、-SR10、-OC(O)R10、-OS(O)R10、-OC(O)OR10、-OS(O)OR10、氰基、-N3、-NR11R12、-NNR11、-OC(O)NR11R12、-SC(O)NR11R12、-P(R15R16)OR10、-OP(R15R16)OR10、-SP(R15R16)OR10 或 -NHP(R15R16)OR10；L-M-T 一起形成选自-C(R3)2-C(R3)2-C(R3)2-和-C(R3)2-CR3＝CR3-的结构；或者L-M、M-T或L-M-T和它们所连接的1至3个另外的-C(R3)2-、-O-、-NR11-或-S-一起形成3-6元环基、杂环基、芳基或杂芳基环；每个R3独立地是H、卤代、氧代、-OR10、-SR10、-OC(O)R10、-OS(O)R10、-OC(O)OR10、-OS(O)OR10、氰基、-N3、-NR11R12、-NNR11、-OC(O)NR11R12、-NR11C(O)OR12、-NR11’C(O)NR11R12、-SC(O)NR11R12、-NR11’S(O2)NR11R12、-P(R15R16)OR10、-OP(R15R16)OR10、-SP(R15R16)OR10、-NHP(R15R16)OR10、环基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；R5是H、卤代、氧代、-OR10、-SR10、-OC(O)R10、-OS(O)R10、-OC(O)OR10、-OS(O)OR10、氰 基、-N3、-NR11R12、-NNR11、-OC(O)NR11R12、-NR11C(O)OR12、-NR11’C(O)NR11R12、-SC(O)NR11R12、-NR11’S(O2)NR11R12、-P(R15R16)OR10、-OP(R15R16)OR10、-SP(R15R16)OR10 或 -NHP(R15R16)OR10；R6是H、氧代、-OR10、-SR10、-COR10、-CNR11R12、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR11R12、-OC(O)R10、-OS(O)R10、-OC(O)OR10、-OS(O)OR10、-NR11R12、＝NR11、-OC(O)NR11R12、-SC(O)NR11R12、卤代(例如F、Cl、Br、I)、-NH2、氰基、环烷基或芳基；R5和R6可一起任选形成取代或未取代的5-8元环基、杂环基、芳基或杂芳基环；R7是H、卤代、C1-C8烷基或C1-C8杂烷基；R10是H、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、取代或未取代的C3-C8环基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基或氨基酸侧链；R11、R11’和R12各自独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C3-C8环基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-OR13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-C(O)R13、-S(O)R13、-S(O2)R13、-NR13R14、氰基或氨基酸侧链；R13和R14各自独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、-C(O)R10、C3-C8环基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、或氰基；R15和R16各自独立地是＝O、＝S、-OR17、-SR17或-NR17R18，条件是R15和R16不都是双键部分；R17和R18各自独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C3-C8环基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；且R19是-O-、-S-、-NR17-、-N(OH)-或-N(OR10)-。
[0078] 本文还描述的是式I化合物：
[0079]
[0080] 其中R1是-OR10、-CH2OR10、-C H2NR11R12、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR11R12、-OC(O)R10、-OC(O)OR10、-NR11R12、-OC(O)NR11R12、氧代、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、卤代、卤代烷基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、硝基、或氰基；R2是-OR10、-SR10、-OC(O)R10、-OS(O)R10、-OC(O)OR10、-OS(O)OR10、氰基、-N3、-NR11R12、-NNR11、-OC(O)NR11R12、-SC(O)NR11R12、-P(R15R16)OR10、-OP(R15R16)OR10、-SP(R15R16)OR10 或 -NHP(R15R16)OR10；L-M-T 一 起形成选自-C(R3)2-C(R3)2-C(R3)2-、-CR3＝CR3-C(R3)2-和-C(R3)2-CR3＝CR3-的结构；或者L-M、M-T或L-M-T和它们所连接的1至3个另外的-C(R3)2-、-O-、-NR11-或-S-一起形成3-6元环基、杂环基、芳基或杂芳基环；每个R3是H、卤素、氧代、-SR10、-OS(O)R10、-OC(O)OR10、-OS(O)OR10、 氰 基、-N3、-NR11R12、-NNR11、-OC(O)NR11R12、-NR11C(O)OR12、-NR11’C(O)NR11R12、-SC(O)NR11R12、-NR11’S(O2)NR11R12、-P(R15R16)OR10、-OP(R15R16)OR10、-SP(R15R16)OR10或-NHP(R15R16)OR10、环基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；R5是H、卤代、氧代、-OR10、-SR10、-OC(O)R10、-OS(O)R10、-OC(O)OR10、-OS(O)OR10、氰 基、-N3、-NR11R12、-NNR11、-OC(O)NR11R12、-NR11C(O)OR12、-NR11’C(O)NR11R12、-SC(O)NR11R12、-NR11’S(O2)NR11R12、-P(R15R16)OR10、-OP(R15R16)OR10、-SP(R15R16)OR10 或 -NHP(R15R16)OR10；R6是H、氧代、-OR10、-SR10、-COR10、-CNR11R12、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR11R12、-OC(O)R10、-OS(O)R10、-OC(O)OR10、-OS(O)OR10、-NR11R12、＝NR11、-OC(O)NR11R12、-SC(O)NR11R12、卤代(例如F、Cl、Br、I)、-NH2、氰基、环烷基或芳基；R5和R6可一起任选形成取代或未取代的5-8元环基、杂环基、芳基或杂芳基环；R7是H、卤代、C1-C8烷基或C1-C8杂烷基；R10是H、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、取代或未取代的C3-C8环基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基或氨基酸侧链；R11、R11’和R12各自独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C3-C8环基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-OR13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-C(O)R13、-S(O)R13、-S(O2)R13、-NR13R14、氰基或氨基酸侧链；R13和R14各自独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、-C(O)R10、C3-C8环基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、或氰基；R15和R16各自独立地是＝O、＝S、-OR17、-SR17或-NR17R18，条件是R15和R16不都是双键部分；R17和R18各自独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C3-C8环基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；且R19是-O-、-S-、-NR17-、-N(OH)-或-N(OR10)-。
[0081] 本文还描述的是下式化合物：
[0082]
[0083] 其 中 R1 是 -OR10、-CH2OR10、-CH2NR11R12、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR11R12、-OC(O)R10、-OC(O)OR10、-NR11R12、-OC(O)NR11R12、 氧 代、C1-C8 烷 基、C1-C8 杂烷基、卤代、卤代烷基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、硝基、 或 氰 基；R2 是 -OR10、-SR10、-OC(O)R10、-OS(O)R10、-OC(O)OR10、-OS(O)OR10、 氰基、-N3、-NR11R12、-NNR11、-OC(O)NR11R12、-SC(O)NR11R12、-P(R15R16)OR10、-OP(R15R16)OR10、-SP(R15R16)OR10或-NHP(R15R16)OR10；每个R3独立地是卤代、氧代、-OR10、-SR10、-OC(O)R10、-OS(O)R10、-OC(O)OR10、-OS(O)OR10、氰基、-N3、-NR11R12、-NNR11、-OC(O)NR11R12、-NR11C(O)OR12、-NR11’C(O)NR11R12、-SC(O)NR11R12、-NR11’S(O2)NR11R12、-P(R15R16)OR10、-OP(R15R16)OR10、-SP(R15R16)OR10、-NHP(R15R16)OR10、环基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；R5是H、卤代、氧代、-OR10、-SR10、-OC(O)R10、-OS(O)R10、-OC(O)OR10、-OS(O)OR10、氰 基、-N3、-NR11R12、-NNR11、-OC(O)NR11R12、-NR11C(O)OR12、-NR11’C(O)NR11R12、-SC(O)NR11R12、-NR11’S(O2)NR11R12、-P(R15R16)OR10、-OP(R15R16)OR10、-SP(R15R16)OR10 或 -NHP(R15R16)OR10；R6是H、氧代、-OR10、-SR10、-OC(O)R10、-OS(O)R10、-OC(O)OR10、-OS(O)OR10、-NR11R12、＝NR11、-OC(O)NR11R12、-SC(O)NR11R12、卤代(例如F、Cl、Br、I)、-NH2、氰基、环烷基或芳基；R5和R6可一起任选形成取代或未取代的5-8元环基、杂环基、芳基或杂芳基环；R7是H、卤代、C1-C8烷基或C1-C8杂烷基；p是0至4；R10是H、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、取代或未取代的C3-C8环基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基或氨基酸侧链；R11、R11’和R12各自独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C3-C8环基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-OR13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-C(O)R13、-S(O)R13、-S(O2)R13、-NR13R14、氰基或氨基酸侧链；R13和R14各自独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、-C(O)R10、C3-C8环基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、或氰基；R15和R16各自独立地是＝O、＝S、-OR17、-SR17或-NR17R18，条件是R15和R16不都是双键部分；R17和R18各自独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C3-C8环基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；且R19是-O-、-S-、-NR17-、-N(OH)-或-N(OR10)-；条件是当R1是-C(O)OH，R6是氧代，且R7是甲基时，R2、R3和R5不都是羟基；条件是当R1是-C(O)OH，R6是氧代，R7是甲基，且R3和R5是羟基时，R2不是苯酰氧基或苄氧基；且条件是当R1是-C(O)OH，R6是氧代，R7是甲基，且R2是羟基时，R3或R5不是-OCH2Cl、-OCH2Br或-OC(O)CH2Cl。
[0084] 本文还描述的是下式化合物：
[0085]
[0086] 其 中 R1 是 -OR10、-CH2OR10、-CH2NR11R12、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR11R12、-OC(O)R10、-OC(O)OR10、-NR11R12、-OC(O)NR11R12、 氧 代、C1-C8 烷 基、C1-C8 杂烷基、卤代、卤代烷基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、硝基、 或 氰 基；R2 是 -OR10、-SR10、-OC(O)R10、-OS(O)R10、-OC(O)OR10、-OS(O)OR10、 氰基、-N3、-NR11R12、-NNR11、-OC(O)NR11R12、-SC(O)NR11R12、-P(R15R16)OR10、-OP(R15R16)OR10、-SP(R15R16)OR10或-NHP(R15R16)OR10；R3是卤代、氧代、-OR10、-SR10、-OC(O)R10、-OS(O)R10、-OC(O)OR10、-OS(O)OR10、 氰 基、-N3、-NR11R12、-NNR11、-OC(O)NR11R12、-NR11C(O)OR12、-NR11’C(O)NR11R12、-SC(O)NR11R12、-NR11’S(O2)NR11R12、-P(R15R16)OR10、-OP(R15R16)OR10、-SP(R15R16)OR10、-NHP(R15R16)OR10、环基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；R5是H、卤代、氧代、-OR10、-SR10、-OC(O)R10、-OS(O)R10、-OC(O)OR10、-OS(O)OR10、氰 基、-N3、-NR11R12、-NNR11、-OC(O)NR11R12、-NR11C(O)OR12、-NR11’C(O)NR11R12、-SC(O)NR11R12、-NR11’S(O2)NR11R12、-P(R15R16)OR10、-OP(R15R16)OR10、-SP(R15R16)OR10 或 -NHP(R15R16)OR10；R6是H、氧代、-OR10、-SR10、-OC(O)R10、-OS(O)R10、-OC(O)OR10、-OS(O)OR10、-NR11R12、＝NR11、-OC(O)NR11R12、-SC(O)NR11R12、卤代(例如F、Cl、Br、I)、-NH2、氰基、环烷基或芳基；R5和R6可一起任选形成取代或未取代的5-8元环基、杂环基、芳基或杂芳基环；R7是H、卤代、C1-C8烷基或C1-C8杂烷基；R10是H、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、取代或未取代的C3-C8环基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基或氨基酸侧链；R11、R11’和R12各自独立地是H、CX-C8烷基、C1-C8杂烷基、C3-C8环基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-OR13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-C(O)R13、-S(O)R13、-S(O2)R13、-NR13R14、氰基或氨基酸侧链；R13和R14各自独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、-C(O)R10、C3-C8环基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、或氰基；R15和R16各自独立地是＝O、＝S、-OR17、-SR17或-NR17R18，条件是R15和R16不都是双键部分；R17和R18各自独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C3-C8环基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；且R19是-O-、-S-、-NR17-、-N(OH)-或-N(OR10)-；条件是当R1是-C(O)OH，R6是氧代，且R7是甲基时，R2、R3和R5不都是羟基；条件是当R1是-C(O)OH，R6是氧代，R7是甲基，且R3和R5是羟基时，R2不是苯酰氧基或苄氧基；且条件是当R1不是-C(O)OH，R6是氧代，R7是甲基，且R2是羟基时，R3或R5不是-OCH2Cl、-OCH2Br或-OC(O)CH2Cl。
[0087] 本文所述且所要求保护的化合物包括但不限于在表1中所公开的化合物。
[0088] 表1.盐霉素注射类似物。R’和R”独立地是C1-C6烷基、芳基或芳基烷基。
[0089]
[0090]
[0091]
[0092]
[0093]
[0094]
[0095]
[0096]
[0097]
[0098]
[0100] 可使用多种合成技术制备本文所述的化合物。在某些实施方案中，起始材料将为盐霉素注射或盐霉素注射盐，例如盐霉素注射钠。粗盐霉素注射或盐霉素注射盐可市售得到(例如，得自Zhejiang Shenghua Baike Pharmaceutical，China)并且在被修饰之前进行进一步纯化(例如，利用制备型层析法)。盐霉素注射是可从细菌例如白色链霉菌(Streptomyces albus)纯化的天然产物。盐霉素注射的结构如下：
[0101]
[0102] 如本领域技术人员可以理解的那样，合成式(I)化合物的方法将对本领域普通技术人员而言是明显的。在某些实施方案中，可以移除、氧化、乙酰化或胺化盐霉素注射的一个或多个羟基。在某些实施方案中，可以氧化、还原、胺化、酰胺化、酯化、硅酸盐化、硫醇盐化或保护末端羧酸。在某些实施方案中，可以环化、杂环化、还原、胺化或胺化酮基和邻近羟基。此外，可在替代顺序下进行各种合成步骤以便得到所需化合物。视需要可对一个或多个反应位点保护或脱保护以得到所需化合物。此外，在实施例(下面)中提供合成细节。
[0103] 可用于合成本文所述的化合物的合成化学转化或保护基团方法(保护和脱保护)在本领域中是已知的并且包括，例如如在R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，2d.Ed.，John Wiley and Sons(1991)；L.Fieser 和 M.Fieser，Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)；
和L.Paquette编辑，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)及其后续版本中所述的方法。
和L.Paquette编辑，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)及其后续版本中所述的方法。
[0104] 本文所公开的化合物通常包含一个或多个不对称中心并且因此以消旋体和外消旋混合物、单一对映体、单个非对映体以及非对映体混合物形式存在。当显示在原子中心具有特异性立体化学的结构时，该立体化学意欲保持固定在原子中心，然而当显示没有立体化学的原子中心时，预期所公开的化合物包括在原子中心具有所有可能的立体化学例如R和S或(+)和(-)的化合物。本发明化合物也可包含键合(例如，碳-碳键)或取代基，其可限制键旋转例如由环或双键的存在而引起的限制。因此，本发明明确包括所有顺式/反式和E/Z异构体。
[0105] 本文所公开的化合物也可以以多种互变异构体形式呈示，在此类情况下，本发明明确包括本文所述的化合物的所有互变异构形式，即使仅单一互变异构形式可被呈示(例如，环系统的烷基化可导致在多个位点的烷基化，本发明明确包括所有此类反应产物)。本发明明确包括此类化合物的所有此类异构形式。本发明明确包括本文所述的化合物的所有晶体形式。
[0106] 本发明化合物包括这些化合物本身，以及它们的盐和它们的前药。例如，可以在阴离子与本文所述的化合物上荷正电的取代基(例如氨基)之间形成盐。适合的阴离子包括氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根和乙酸根。同样地，也可在阳离子与本文所述的化合物上荷负电的取代基(例如羧酸根)之间形成盐。适合的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵阳离子例如四甲基铵离子。前药的实例包括酯和其它药学上可接受的衍生物，其在给受试者施用后能够提供活性化合物。本发明化合物还包括该化合物的水合物和其盐的水合物。水合物是含有一个或多个水分子的化合物的复合物。
[0107] 可通过添加适当的官能度以增加所选生物性质例如靶向特定组织来修饰本发明化合物。此类修饰是本领域已知的，且包括增加进入给定生物隔室(例如血液、淋巴系统、中枢神经系统)的生物渗透、增加口服生物利用度、增加溶解度以允许通过注射施用、改变代谢和改变排泄速率的那些修饰。
[0108] 在替代实施方案中，本文所述的化合物可被用作平台或支架，其可用于组合化学技术以用于制备化合物的衍生物和/或化学文库。化合物的此类衍生物和文库具有生物活性且用于鉴定和设计具有特定活性的化合物。适用于利用本文所述的化合物的组合技术是本领域已知的，如通过Obrecht，D.和Villalgrodo，J.M.，Solid-Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small-Molecular-Weight CompoundLibraries，Pergamon-Elsevier Science Limited(1998)示例，并且包括例如″混合裂分(split and pool)″或″平行″合成技术、固相和溶解相技术、以及编码技术(参见例如，Czarnik，A.W.，Curr.Opin.Chem.Bio.，(1997)1，60.因此，一个实施方案涉及将本文所述的化合物用于产生衍生物或化学文库的方法，其包括：1)提供包含多个孔的主体；2)在每个孔中提供一种或多种通过本文所述的方法鉴定的化合物；3)在每个孔中提供其它的一种或多种化学品；4)从每个孔中分离所得的一种或多种产物。替代实施方案涉及将本文所述的化合物用于产生衍生物或化学文库的方法，其包括1)提供一种或多种附接于固体载体的本文所述的化合物；2)用一种或多种其它化学品处理一种或多种附接于固体载体的通过本文所述的方法鉴定的化合物；3)从每个孔中分离所得的一种或多种产物。在上述方法中，″标签″或鉴定剂或标记部分可附接于本文所述的化合物或其衍生物和/或与它们分开，以促进所需产物或其中间体的示踪、鉴定或分离。此类部分是本领域已知的。用于上述方法的化学品可包括，例如，溶剂、试剂、催化剂、保护基和脱保护基试剂等。此类化学品的实例是存在于本文提及的各种合成和保护基化学教科书和论文中的那些化学品。
[0109] 组合物与施用途径
[0110] 可以以药学上可接受的组合物或剂型形式给受试者施用本文所述的化合物。在某些情况下，该组合物或剂型可以是含有组合物或剂型以及用于施用该化合物的指导的药盒形式。该药盒还可包括稀释剂和用于施用稀释剂以及预期化合物(例如，以组合物或剂型形式)的指导。可与另外的治疗剂(如果存在的话)一起以有效用以达到调节疾病或疾病症候(包括本文所述的那些)的量施用药学上可接受的组合物或剂型。可与本文所述的化合物一起同时施用另外的治疗剂或可与本文所述的化合物一起相继施用另外的治疗剂。
[0111] 在某些实施方案中，药学上可接受的组合物还包含增溶剂和/或乳化剂。示例性增溶剂和/或乳化剂包括两亲性分子例如长链两亲性分子。在某些实施方案中，该两亲性分子是无毒的。在一些实施方案中，增溶剂和/或乳化剂包含聚亚烷基氧化物例如PEG。在某些实施方案中，增溶剂和/或乳化剂是聚山梨酯，例如，单月桂酸脱水山梨醇酯的聚氧乙烯衍生物，例如Tween，例如 80。在某些实施方案中，增溶剂和/或乳化剂是聚
乙二醇和羟基硬脂酸酯(例如12-羟基硬脂酸的单-和二-酯)的衍生物的混合物，例如solutol，例如 HS 15。在某些实施方案中，增溶剂和/或乳化剂是聚乙氧基化蓖
麻油，例如 例如 EL。已被适当的管理机构例如U.S.Food and
Drug Administration(FDA)认为是安全性的其它增溶剂和/或乳化剂也可被使用。
乙二醇和羟基硬脂酸酯(例如12-羟基硬脂酸的单-和二-酯)的衍生物的混合物，例如solutol，例如 HS 15。在某些实施方案中，增溶剂和/或乳化剂是聚乙氧基化蓖
麻油，例如 例如 EL。已被适当的管理机构例如U.S.Food and
Drug Administration(FDA)认为是安全性的其它增溶剂和/或乳化剂也可被使用。
[0112] 在某些实施方案中，药学上可接受的组合物还包含混溶性有机溶剂，例如醇、有机酸或极性-有机溶剂。在某些实施方案中，混溶性有机溶剂是醇，例如乙醇或丙二醇。在某些实施方案中，混溶性有机溶剂是有机酸，例如丙酸。在某些实施方案中，混溶性有机溶剂是极性-有机溶剂或极性非质子溶剂，例如DMSO。
[0113] 在某些实施方案中，本文所述的水性组合物(例如，化合物或组合物)包含稳定剂。示例性稳定剂包括螯合剂，例如EDTA或EDTA盐，例如，EDTA二钠或柠檬酸。示例性稳定剂还包括抗氧化剂，例如抗坏血酸、生育酚/生育酚衍生物及焦亚硫酸盐例如焦亚硫酸钠，和防腐剂，例如苯甲醇、对羟基苯甲酸酯或氯丁醇。
[0114] 除了上文所述的组分之外，药学上可接受的组合物可包括另外的成分例如另外的药学上可接受的载体、佐剂和媒介物。示例性药学上可接受的载体、佐剂和媒介物包括离子交换剂、卵磷脂、自乳化药物递送系统(SEDDS)例如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、药物剂型中所用的乳化剂例如Tweens或其它类似聚合递送基质、血清蛋白质例如人血清白蛋白、缓冲物质例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐类或电解质例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、交替二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡类、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段共聚物和聚乙二醇。环糊精例如α-、β-和γ-环糊精或化学修饰的衍生物例如羟基烷基环糊精，包括2-和3-羟基丙基-β-环糊精，或也可有利地使用其它溶解衍生物以增强本文所述的式的化合物的递送。
[0115] 药学上可接受的组合物可包括稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、稳定剂、增溶剂和其它在本领域中熟知的物质。与本发明化合物结合使用的药学上可接受的载体的选择基本上由化合物所施用的方法来确定。示例性药学上可接受的肽的载体特别描述于U.S.专利No.5,211,657。此类制剂通常可包含盐、缓冲剂、防腐剂、可相容的载体、以及任选的其它治疗剂。当用于药物中时，该盐应该是药学上可接受的，但非-药学上可接受的盐可适宜地用于制备其药学上可接受的盐并且不从本发明的范围排除。此类药理学和药学上可接受的盐包括但不限于从下述酸中制备的那些：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、马来酸、乙酸、水杨酸、柠檬酸、甲酸、丙二酸、琥珀酸等。而且，药学上可接受的盐可以碱金属或碱土金属盐形式制备，例如钠盐、钾盐或钙盐。也应理解，该化合物可以以药学上可接受的前药或形式提供或可以使用活性代谢物。此外，应理解的是，例如可以用靶向部分、增加其摄入、生物半衰期(例如，聚乙二醇化)等的部分对试剂进行修饰。
[0116] 本发明的药物组合物可口服、胃肠外、经吸入喷雾、局部、直肠、经鼻、经颊、阴道或经由植入型储库施用，优选通过口服施用或通过注射施用。药物组合物可包含任何常规的非毒性药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。在一些情况下，制剂的pH可用药学上可接受的酸、碱或缓冲剂调节以增强所配制的化合物或其递送形式的稳定性。如本文所用的术语胃肠外包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。
[0117] 药学上可接受的组合物可以是无菌注射制剂的形式，例如，为无菌注射水性或油性悬浮液。该悬浮液可根据本领域已知的技术使用适合的分散剂或湿润剂(例如Tween80)和悬浮剂来配制。该无菌注射制剂也可为在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如为1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂中可被使用的是甘露醇、水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，传统使用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为了此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物可用于注射品的制备，如为天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是以它们聚氧乙烯化的形式。这些油溶液或悬浮液也可包含长链醇稀释剂或分散剂或羧甲基纤维素或常用于药学上可接受的剂型的制剂中的类似分散剂，例如乳液和悬浮液。其它常用的表面活性剂例如Tweens或Spans和/或其它常用于制备药学上可接受的固体、液体或其它剂型的类似乳化剂或生物利用度增强剂也可用于制剂的目的。
[0118] 本发明的药物组合物可在任何口服可接受的剂型中口服施用，包括但不限于胶囊、片剂、乳液和水性悬浮液、分散液和溶液。在口服用片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常也加入润滑剂例如硬脂酸镁。对于以胶囊形式的口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当口服施用水性悬浮液和/或乳液时，可将活性成分悬浮或溶解于油相，与乳化剂和/或悬浮剂结合。如果需要，可加入特定的甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
[0119] 本发明的药物组合物也可以以栓剂形式施用，以用于直肠施用。这些组合物可通过将本发明化合物与适合的非刺激性赋形剂来制备，其赋形剂在室温下是固体，但在直肠的温度下是液体，并且因此将在直肠中融化，以释放活性组分。此类材料包括但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
[0120] 当所需治疗涉及可通过局部施用容易受影响的区域或器官时，本文所述的化合物和药物组合物的局部施用是有用的。对于对皮肤的局部涂敷，药物组合物应以含有悬浮或溶解于载体中的该活性组分的适合软膏配制。用于局部施用本发明化合物的载体包括但不限于矿物油、液体石油、白色凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。可选地，药物组合物可以含有悬浮或溶解于载体中的该活性组分与适合乳化剂的适合洗剂或乳膏配制。适合载体包括但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。本发明的药物组合物也可使用直肠栓剂制剂或以适合的灌肠剂制剂而局部施用于下游肠道。局部的经皮贴剂也包含于本发明中。
[0121] 本发明的药物组合物可通过鼻用气溶胶或吸入而施用。此类组合物是根据药学制剂领域中熟知的技术来制备，并且可使用苯甲醇或其它适合防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或本领域已知的其它增溶剂或分散剂而制备为在盐水中的溶液。
[0122] 化合物、组合物和剂型可用于治疗例如，改良、缓和、愈合、维持病症(例如肿瘤)的治愈(即，预防或延缓复发)或预防病症向受试者的另一部分扩散，例如转移。病症开始后，治疗的目的在于减轻、改良或完全消除病症和/或其相关的症候，以防止其恶化，以延缓进展速率或一旦其被最初消除，就防止病症再次出现。适合的剂量和治疗方案可根据所用的特定化合物、化合物的递送方式、以及其单独使用或组合使用的方式而变化。如本文所用的，治疗有效量是抑制CSC依赖性肿瘤形成、进展和/或扩散(例如，转移)的化合物或组合物的量。
[0123] 治疗有效量可以是指本文所述或使用本文所述的方法发现的任何一种或多种化合物或组合物，其具有抑制性质(例如，抑制CSC和/或间充质细胞的生长和/或存活)。用于建立本文所述的化合物或组合物的治疗有效量的方法将对本领域普通技术人员而言是已知的。如本文所用的，药物组合物包含具有治疗效用的化合物或组合物，以及药学上可接受的载体(即，其促进治疗有效量的化合物或组合物的递送。任何特定应用的有效量也可随多种因素而变化，例如正在治疗中的癌症、正在施用中的具体化合物、受试者的大小或疾病或疾患的严重度。本领域普通技术人员无需过多实验即可在经验上确定本发明的具体分子的有效量。与本文提供的教义相结合，通过在各种活性化合物中选择以及加权因子例如效能、相对生物利用度、受试者体重、不良副作用的严重度和优选的施用方式，可以计划有效预防或治疗的治疗方案，以便避免重大毒性且仍对治疗具体受试者有效。在某些实施方案中，有用的化合物以统计上显著的方式增加用化合物治疗的受试者的平均存活期、增加平均无进展存活期和/或降低复发率。
[0124] 本文所述的化合物的受试者剂量的范围通常为约0.1μg至10,000mg，更通常位约1μg至8000mg，例如约10μg至100mg，每天、每周、每月或每其它时间间隔一次或多次。在受试者体重的方面所陈述，在本发明的某些实施方案中，典型剂量的范围为约0.1μg至
20mg/kg/天，例如约1至10mg/kg/天，例如约1至5mg/kg/天。绝对量将取决于多种因素，包括并发治疗、剂量数和单个受试者参数(包括年龄、身体健康状况、大小和体重)。这些为本领域普通技术人员所熟知，并且仅用常规实验即可解决。情况常常是这样的：可根据合理的医学判断使用最大剂量，即，最高安全剂量。所用剂量可以是最大耐受剂量或亚治疗剂量或在期间的任何剂量。也涵盖本发明的分子的多种剂量。当与分子的两者之一的亚治疗剂量组合施用本发明的分子时，或两者的亚治疗剂量可用于治疗患有癌症或具有发展癌症风险的的受试者。当一起使用两类药物时，可以以亚治疗剂量施用癌症药剂，以产生所需的治疗结果。亚治疗剂量低于若在缺少其它试剂下施用则在受试者中产生治疗结果的剂量。因此，癌症药剂的亚治疗剂量是在缺少本发明的分子的施用下不在受试者中产生所需治疗结果的剂量。癌症药剂的治疗剂量是用于治疗癌症的药品领域中熟知的。这些剂量已广泛记载于参考例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，1990；以及很多其它为医学从业人员信赖的作为用于治疗癌症的指导的医学参考。
20mg/kg/天，例如约1至10mg/kg/天，例如约1至5mg/kg/天。绝对量将取决于多种因素，包括并发治疗、剂量数和单个受试者参数(包括年龄、身体健康状况、大小和体重)。这些为本领域普通技术人员所熟知，并且仅用常规实验即可解决。情况常常是这样的：可根据合理的医学判断使用最大剂量，即，最高安全剂量。所用剂量可以是最大耐受剂量或亚治疗剂量或在期间的任何剂量。也涵盖本发明的分子的多种剂量。当与分子的两者之一的亚治疗剂量组合施用本发明的分子时，或两者的亚治疗剂量可用于治疗患有癌症或具有发展癌症风险的的受试者。当一起使用两类药物时，可以以亚治疗剂量施用癌症药剂，以产生所需的治疗结果。亚治疗剂量低于若在缺少其它试剂下施用则在受试者中产生治疗结果的剂量。因此，癌症药剂的亚治疗剂量是在缺少本发明的分子的施用下不在受试者中产生所需治疗结果的剂量。癌症药剂的治疗剂量是用于治疗癌症的药品领域中熟知的。这些剂量已广泛记载于参考例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，1990；以及很多其它为医学从业人员信赖的作为用于治疗癌症的指导的医学参考。
[0125] 本文所述的化合物可例如通过注射、静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或皮下施用；或口服、经颊、经鼻、透粘膜、局部地于眼用制剂中或藉由吸入，以约0.5至约100mg/kg体重的剂量，可选地1mg至1000mg/剂量、每4至120小时或根据具体药物的需求而施用。本文的方法包括施用有效量的化合物或化合物组合物以实现所需或所述的效果。通常，将每天约1至约6次或可选地以连续输注形式施用本发明的药物组合物。可以慢性或急性疗法形式进行这种施用。可与载体材料结合以产生单一剂型的活性成分的量将根据被治疗的宿主和具体施用方式而变化。典型制剂将包含约5％至约95％活性化合物(w/w)。可选地，此类制剂包含约20％至约80％活性化合物。
[0126] 可能需要低于或高于那些上述列举出的剂量的剂量。用于任何具体受试者的特定剂量和治疗方案将取决于各种因素，包括所使用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、施用时间、排泄率、药物组合、疾病、疾患或症候的严重度或进程、受试者对疾病、疾患或症候的倾向以及治疗医师的判断。
[0127] 在改善受试者的疾患后，如果需要的话，可以施用维持剂量的本发明的化合物、组合物或组合。接着，当该症候已被减轻至所需水平时，依照该症候的功能可将施用的剂量或频率或两者降低至保持改善病症的程度。然后，一旦疾病症候的任何再发，受试者可能需要长期基础的间歇治疗。
[0128] 在某些实施方案中，将本文所述的化合物和组合物掺合到剂型中。在某些实施方案中，该剂型是胃肠外剂型，例如，用于给受试者静脉内施用。在某些实施方案中，该剂型是在无菌密闭容器(例如瓶、管形瓶)中的组合物。在某些实施方案中，该剂型可以是口服剂型，例如，用于给受试者口服施用。在某些实施方案中，口服剂型还包含调味剂或香味剂或两者，用于调节口服剂型的味道或气味。
[0129] 治疗方法
[0130] 本文所述化合物和组合物可以(例如体外或离体)施用至培养物中的细胞，或例如体内施用至受试者，以治疗、预防和/或诊断多种病症，包括本文下面所述的那些。本文所述化合物和组合物可以抑制癌症干细胞和/或间充质细胞的增殖。
[0131] 赘生物病症
[0132] 本文所述化合物和组合物可用于治疗例如增殖性病症(例如癌症)的改善、缓解、治愈、维持治愈(即延迟复发)。“增殖性病症”是疾病或病症，其特征是细胞有自我生长或复制的能力，例如由增殖性细胞生长表征的不正常状况或情况。示例性增殖性病症包括实体瘤和血癌、例如癌、肉瘤、转移性病症(例如从前列腺、结肠、肺、乳腺和肝源衍生的肿瘤)，造血增殖性病症，例如白血病、转移性瘤。普遍的癌症包括：乳腺、前列腺、结肠、肺、肝和胰腺癌。以有效量用水性组合物治疗可以改善至少一种增殖性病症的症候，例如降低细胞增殖、减小肿瘤组织等。
[0133] 用于癌症治疗的公开的方法包括(例如)实体瘤软组织瘤和气移位形式。公开的方法也用于治疗治疗非-实体癌。示例性实体瘤包括各种器官系统的恶性瘤(例如肉瘤腺癌和癌)，例如那些肺、乳腺、淋巴、胃肠(例如结肠)的恶性瘤，和生殖器官(例如肾、泌尿道上皮的或睾丸瘤)系统、咽头、前列腺和卵巢。示例性腺癌包括结肠直肠癌、肾-细胞癌、肝癌、肺非-小细胞癌和小肠癌。
[0134] 美国国家癌症研究所(national cancer institute)描述的示例性癌包括：急性成淋巴细胞的白血病，成人；急性成淋巴细胞的白血病，儿童；急性骨髓白血病，成人；肾上腺皮质的癌；肾上腺皮质的癌，儿童；AIDS-相关的淋巴瘤；AIDS-相关的恶性瘤；肛门癌；星型细胞胞瘤，儿童小脑；星型细胞胞瘤，儿童大脑；胆管癌，肝外；膀胱癌；膀胱癌，儿重；
骨癌，骨肉瘤/恶性纤维组织细胞瘤；脑干胶质瘤，儿童；脑瘤，成人；脑瘤，脑干胶质瘤，儿童；脑瘤，小脑星型细胞胞瘤，儿童；脑瘤，大脑星型细胞胞瘤/恶性胶质瘤，儿童；脑瘤，室鼓膜瘤，儿童；脑瘤，成神经管细胞瘤，儿童；脑瘤，幕上原始神经外胚层瘤，儿童；脑瘤，视路和下丘脑胶质瘤，儿童；脑瘤，儿童(其他)；乳腺癌；乳腺癌和妊娠；乳腺癌，儿重；乳腺癌，男性；支气管腺瘤/良性肿瘤，儿童；良性肿瘤瘤，儿童；良性肿瘤瘤，胃肠；癌，肾上腺皮质的；癌，小岛细胞；未知原发癌；中枢神经系统淋巴瘤，原发；小脑星型细胞胞瘤，儿童；
大脑星型细胞胞瘤/恶性胶质瘤，儿童；子宫颈癌；儿童癌；慢性淋巴球白血病；慢性骨髓性的白血病；慢性骨髓增生病症；肌腱鞘明细胞肉瘤；结肠癌；结肠直肠癌，儿重；皮肤的T-细胞淋巴瘤；子宫内膜癌；室鼓膜瘤，儿童；上皮癌，卵巢癌；食道癌；食道癌，儿童；瘤Ewing′s家族；颅外生殖细胞瘤，儿童；性腺外的生殖细胞瘤；肝外胆管癌；眼癌，眼内黑素瘤；眼癌，视网膜母细胞瘤；胆囊癌；胃的(胃)癌；胃的(胃)癌，儿童；胃肠良性肿瘤瘤；
生殖细胞瘤，颅外，儿童；生殖细胞瘤，性腺外的；生殖细胞瘤，卵巢癌；妊娠滋养细胞瘤；胶质瘤，儿童脑干；胶质瘤，儿童视路和下丘脑；多毛细胞白血病；头和颈癌；肝细胞(肝)癌，成人(原发)；肝细胞(肝)癌，儿童(原发)；霍奇金氏病淋巴瘤，成人；霍奇金氏病淋巴瘤，儿童；霍奇金氏病淋巴瘤妊娠期间；舌癌；下丘脑和视路胶质瘤，儿童；眼内黑素瘤；小岛细胞癌(内分泌的的胰腺)；Kaposi′s肉瘤；肾癌；喉癌；喉癌，儿童；白血病，急性成淋巴细胞的，成人；白血病，急性成淋巴细胞的，儿童；白血病，急性骨髓，成人；白血病，急性骨髓，儿童；白血病，慢性淋巴球；白血病，慢性骨髓性的；白血病，多毛；唇和口腔癌；肝癌，成人(原发)；肝癌，儿童(原发)；肺癌，非-小细胞；肺癌，小细胞；成淋巴细胞的白血病，成人急性；成淋巴细胞的白血病，儿童急性；淋巴球白血病，慢性；淋巴瘤，AIDS-相关的；淋巴瘤，中枢神经系统(原发)；淋巴瘤，皮肤的T-细胞；淋巴瘤，霍奇金氏病，成人；
淋巴瘤，霍奇金氏病，儿童；淋巴瘤，霍奇金氏病妊娠期间；淋巴瘤，非-霍奇金氏病，成人；
淋巴瘤，非-霍奇金氏病，儿童；淋巴瘤，非-霍奇金氏病妊娠期间；淋巴瘤，原发中枢神经系统；巨球蛋白血症，Waldenstrom′s；男性乳腺癌；恶性间皮细胞瘤，成人；恶性间皮细胞瘤，儿童；恶性胸腺瘤；成神经管细胞瘤，儿童；黑素瘤；黑素瘤，眼内；Merkel细胞癌；
间皮细胞瘤，恶性；隐匿原发的转移性鳞状颈癌；多发性内分泌肿瘤综合症，儿童；多发性骨髓瘤/浆细胞瘤；蕈样肉芽肿病；骨髓增生异常综合征；骨髓性的白血病，慢性；骨髓白血病，儿重急性；骨髓瘤，多发；骨髓增生病症，慢性；鼻腔和鼻窦癌；Nasopharyngeal癌；
Nasopharyngeal癌，儿童；神经母细胞瘤；非-霍奇金氏病淋巴瘤，成人；非-霍奇金氏病淋巴瘤，儿童；非-霍奇金氏病淋巴瘤妊娠期间；非-小细胞肺癌；口腔癌，儿童；口腔和唇癌；
口咽癌；骨肉瘤/恶性骨纤维组织细胞瘤；卵巢癌，儿童；卵巢癌上皮癌；卵巢癌生殖细胞瘤；卵巢癌低恶性潜在瘤；胰腺癌；胰腺癌，儿童；胰腺癌，小岛细胞；鼻窦和鼻腔癌；甲状旁腺癌；阴茎癌；嗜铬细胞瘤；松果腺和幕上原始神经外胚层瘤，儿童；垂体瘤；浆细胞瘤/多发性骨髓瘤；胸膜肺母细胞瘤；妊娠和乳腺癌；妊娠和霍奇金氏病淋巴瘤；妊娠和非-霍奇金氏病淋巴瘤；原发中枢神经系统淋巴瘤；原发肝癌，成人；原发肝癌，儿童；前列腺癌；
直肠癌；肾细胞(肾)癌；肾细胞癌，儿童；肾盂和输尿管，过渡细胞癌；视网膜母细胞瘤；
Rhabdomyo肉瘤，儿童；唾腺癌；唾腺癌，儿童；肉瘤，瘤Ewing′s家族；肉瘤，Kaposi′s；
肉瘤(骨肉瘤)/恶性骨纤维组织细胞瘤；肉瘤，Rhabdomyo肉瘤，儿童；肉瘤，软组织，成人；肉瘤，软组织，儿重；Sezary综合症；皮肤癌；皮肤癌，儿童；皮肤癌(黑素瘤)；皮肤癌，Merkel Cell；小细胞肺癌；小肠癌；软组织肉瘤，成人；软组织肉瘤，儿童；隐匿原发鳞状颈癌，转移性；胃(胃的)癌；胃(胃的)癌，儿童；幕上原始神经外胚层瘤，儿童；T-细胞淋巴瘤，皮肤的；睾丸癌；胸腺瘤，儿童；胸腺瘤，恶性；甲状腺癌；甲状腺癌，儿童；肾盂和输尿管的过渡细胞癌；滋养细胞瘤，妊娠；未知原发位点癌，儿童；非常规儿童癌；输尿管和肾盂，过渡细胞癌；尿道癌；子宫肉瘤；阴道癌；视路和下丘脑胶质瘤，儿重；外阴癌；华氏的宏球蛋白血症；和Wilms′瘤。根据本文所述的方法，也能治疗或最小化上述癌症的转移。
骨癌，骨肉瘤/恶性纤维组织细胞瘤；脑干胶质瘤，儿童；脑瘤，成人；脑瘤，脑干胶质瘤，儿童；脑瘤，小脑星型细胞胞瘤，儿童；脑瘤，大脑星型细胞胞瘤/恶性胶质瘤，儿童；脑瘤，室鼓膜瘤，儿童；脑瘤，成神经管细胞瘤，儿童；脑瘤，幕上原始神经外胚层瘤，儿童；脑瘤，视路和下丘脑胶质瘤，儿童；脑瘤，儿童(其他)；乳腺癌；乳腺癌和妊娠；乳腺癌，儿重；乳腺癌，男性；支气管腺瘤/良性肿瘤，儿童；良性肿瘤瘤，儿童；良性肿瘤瘤，胃肠；癌，肾上腺皮质的；癌，小岛细胞；未知原发癌；中枢神经系统淋巴瘤，原发；小脑星型细胞胞瘤，儿童；
大脑星型细胞胞瘤/恶性胶质瘤，儿童；子宫颈癌；儿童癌；慢性淋巴球白血病；慢性骨髓性的白血病；慢性骨髓增生病症；肌腱鞘明细胞肉瘤；结肠癌；结肠直肠癌，儿重；皮肤的T-细胞淋巴瘤；子宫内膜癌；室鼓膜瘤，儿童；上皮癌，卵巢癌；食道癌；食道癌，儿童；瘤Ewing′s家族；颅外生殖细胞瘤，儿童；性腺外的生殖细胞瘤；肝外胆管癌；眼癌，眼内黑素瘤；眼癌，视网膜母细胞瘤；胆囊癌；胃的(胃)癌；胃的(胃)癌，儿童；胃肠良性肿瘤瘤；
生殖细胞瘤，颅外，儿童；生殖细胞瘤，性腺外的；生殖细胞瘤，卵巢癌；妊娠滋养细胞瘤；胶质瘤，儿童脑干；胶质瘤，儿童视路和下丘脑；多毛细胞白血病；头和颈癌；肝细胞(肝)癌，成人(原发)；肝细胞(肝)癌，儿童(原发)；霍奇金氏病淋巴瘤，成人；霍奇金氏病淋巴瘤，儿童；霍奇金氏病淋巴瘤妊娠期间；舌癌；下丘脑和视路胶质瘤，儿童；眼内黑素瘤；小岛细胞癌(内分泌的的胰腺)；Kaposi′s肉瘤；肾癌；喉癌；喉癌，儿童；白血病，急性成淋巴细胞的，成人；白血病，急性成淋巴细胞的，儿童；白血病，急性骨髓，成人；白血病，急性骨髓，儿童；白血病，慢性淋巴球；白血病，慢性骨髓性的；白血病，多毛；唇和口腔癌；肝癌，成人(原发)；肝癌，儿童(原发)；肺癌，非-小细胞；肺癌，小细胞；成淋巴细胞的白血病，成人急性；成淋巴细胞的白血病，儿童急性；淋巴球白血病，慢性；淋巴瘤，AIDS-相关的；淋巴瘤，中枢神经系统(原发)；淋巴瘤，皮肤的T-细胞；淋巴瘤，霍奇金氏病，成人；
淋巴瘤，霍奇金氏病，儿童；淋巴瘤，霍奇金氏病妊娠期间；淋巴瘤，非-霍奇金氏病，成人；
淋巴瘤，非-霍奇金氏病，儿童；淋巴瘤，非-霍奇金氏病妊娠期间；淋巴瘤，原发中枢神经系统；巨球蛋白血症，Waldenstrom′s；男性乳腺癌；恶性间皮细胞瘤，成人；恶性间皮细胞瘤，儿童；恶性胸腺瘤；成神经管细胞瘤，儿童；黑素瘤；黑素瘤，眼内；Merkel细胞癌；
间皮细胞瘤，恶性；隐匿原发的转移性鳞状颈癌；多发性内分泌肿瘤综合症，儿童；多发性骨髓瘤/浆细胞瘤；蕈样肉芽肿病；骨髓增生异常综合征；骨髓性的白血病，慢性；骨髓白血病，儿重急性；骨髓瘤，多发；骨髓增生病症，慢性；鼻腔和鼻窦癌；Nasopharyngeal癌；
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直肠癌；肾细胞(肾)癌；肾细胞癌，儿童；肾盂和输尿管，过渡细胞癌；视网膜母细胞瘤；
Rhabdomyo肉瘤，儿童；唾腺癌；唾腺癌，儿童；肉瘤，瘤Ewing′s家族；肉瘤，Kaposi′s；
肉瘤(骨肉瘤)/恶性骨纤维组织细胞瘤；肉瘤，Rhabdomyo肉瘤，儿童；肉瘤，软组织，成人；肉瘤，软组织，儿重；Sezary综合症；皮肤癌；皮肤癌，儿童；皮肤癌(黑素瘤)；皮肤癌，Merkel Cell；小细胞肺癌；小肠癌；软组织肉瘤，成人；软组织肉瘤，儿童；隐匿原发鳞状颈癌，转移性；胃(胃的)癌；胃(胃的)癌，儿童；幕上原始神经外胚层瘤，儿童；T-细胞淋巴瘤，皮肤的；睾丸癌；胸腺瘤，儿童；胸腺瘤，恶性；甲状腺癌；甲状腺癌，儿童；肾盂和输尿管的过渡细胞癌；滋养细胞瘤，妊娠；未知原发位点癌，儿童；非常规儿童癌；输尿管和肾盂，过渡细胞癌；尿道癌；子宫肉瘤；阴道癌；视路和下丘脑胶质瘤，儿重；外阴癌；华氏的宏球蛋白血症；和Wilms′瘤。根据本文所述的方法，也能治疗或最小化上述癌症的转移。
[0135] 在一些实施方案中，癌症是或表征为含有或富集癌症干细胞(CSC)、肿瘤起始细胞、间充质细胞、或和癌症有关的间充质样细胞、或间充质癌细胞。例如，化合物或组合物可施用于受试者以消灭、抑制生长、限制增殖，或对患癌的受试者(例如人类)产生其他有利的变化。在一些实施方案中，癌症和CSC、或肿瘤起始细胞、或间充质细胞、或与癌症有关的间充质样细胞、或间充质癌细胞有关，或癌症被表征为是富集CSC和/或间充质细胞(例如CSC-富集瘤、含间充质细胞瘤，或有已经历上皮-到-间充质转变的细胞的瘤)。在实施方案中，用本文所述的化合物或组合物治疗可以降低癌(例如转移性癌)的扩散。在实施方案中，用本文所述的化合物或组合物治疗可以降低癌复发的可能，例如降低新瘤的自引发的可能性。在病症确诊后开始治疗的实施方案中，本文所述化合物和组合物可以降低、改善或完全消除病症和/或其有关症候，以使其避免恶化、降低病变进展率，或一旦其被最初地消除，就减小病症复发率(即避免复发)。合适的剂量和最佳治疗方案取决于具体所用组合物、化合物递送方式、和是单独还是联合使用。如本文所用，治疗有效量是抑制癌(例如CSC-富集瘤、含间充质细胞瘤，或有已经历上皮-到-间充质转变的细胞的瘤)形成、进展和/或扩散(例如转移)的化合物或组合物的量。治疗有效量可指有CSC-富集瘤抑制性质(例如抑制生长和/或CSC生存、或癌间充质细胞)的任何一种或多种本文所述的化合物或组合物，或被发现的使用本文所述的方法。本文所述的化合物或组合物的有效量可取决于这些因素例如所治疗的癌、受试者大小、疾病或疾患的严重性和/或进展而改变。在一些实施方案中，以统计上一般方法，有用的组合物可以使接受水性组合物用治疗的受试者，提高平均存活时间、提高无进展存活时间和/或降低复发率。在一些实施方案中，本文所述的化合物或组合物用于抑制癌症干细胞或癌间充质细胞的生长或分化，例如使癌症干细胞或癌间充质细胞与本文所述的化合物或组合物接触。这种接触可以发生在体外或体内。在一些实施方案中，癌症干细胞或癌间充质细胞有转录因子或以在转录因子中有活性为特征，这些转录因子选自：Snail1、Snail2、Goosecoid、FoxC1、FoxC2、TWIST、E2A、SIP-1/Zeb-2、dEF1/Zeb1、LEF1、Myc、HMGA2、TAZ、Klf8、HIF-1、HOXB7、SIM2s和Fos。在一些实施方案中，癌症干细胞或癌间充质细胞有途径或以在途径中激活为特征，这些途径选自TGF-β、Wnt、BMP、Notch、HGF-Met、EGF、IGF、PDGF、FGF、P38-mapk、Ras、PB激酶-Akt、Src和NF-kB。在一些实施方案中，本文所述化合物和组合物可施用于培养物中的细胞(例如体外或间接体内)或施用于受试者(例如体内)以治疗、调节和/或诊断多种病症，包括本文所述的下面的那些病症。
[0136] 癌症联合疗法
[0137] 在某些实施方案中，本文所述化合物和组合物可单独地或与其他治疗剂联合地施用。在一个实施方案中，两种或多种组合物的混合物可施用于有需要的受试者。在又一个实施方案中，一种或多种组合物可与一种或多种治疗剂联合施用用于治疗或避免多种疾病，包括例如癌、糖尿病、神经变性的疾病、心血管疾病、血液凝固、发炎、脸红、肥胖、老化、压力等。在各种实施方案中，包含本文所述的化合物或组合物的联合治疗可指(1)药物组合物包含与一种或多种治疗剂(例如一种或多种本文所述的治疗剂)联合的一种或多种组合物；和(2)与一种或多种治疗剂共同施用一种或多种本文所述化合物或组合物，其中化合物或组合物和治疗剂没有被配制于同一组合物(但是可以出现在相同的药盒或包装中，例如泡罩包装或其他多腔包装；能被试用者分割的相连的、分别地密封的容器(例如锡箔袋)；或药盒，其中化合物或组合物和其他治疗剂是在独立的容器中)。当使用单独的组合物时，相对于施用另外治疗剂，可以同时地、间歇地、交错地、之前地、之后地施用本文所述化合物或组合物。
[0138] 在一些实施方案中，与其他的癌症治疗一起施用本文所述的化合物或组合物。示例性癌症治疗包括例如：化疗、抗生素、靶向疗法例如抗体治疗、免疫疗法和激素疗法。例如，氮芥、乙烯亚胺衍生物、烷基磺酸盐、亚硝基脲、三氮烯、叶酸类似物、蒽环霉素、紫衫烷、COX-2抑制剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物、抗生素、酶、表鬼臼毒素、铂配位络合物、长春花生物碱、取代的尿素、甲基肼衍生物、肾上腺皮质的遏抑剂、激素拮抗剂、酶抑制剂、内皮抑素、紫杉醇、喜树碱、阿霉素和它们的类似物和其联合体。
[0139] 每种这些治疗的例子如下所提供。
[0140] 化疗
[0141] 在一些实施方案中，和化疗一起施用本文所述的化合物或组合物。化疗是用能破坏癌细胞的药物癌症疗法。相对于靶向疗法，“化疗”通常指通常影响快速分裂的细胞的细胞毒素药物。化疗药物以多种可能的方法干扰细胞分裂，例如DNA复制或分开刚形成的染色体。多数化疗形式靶向所有快速分裂的细胞和而不是针对特定癌细胞，虽然某种程度的特异性来自很多癌细胞不能修复DNA损伤，但普通细胞通常可以。
[0142] 用于癌症疗法的化疗剂的离子包括，例如烷基化和烷基化-样试剂，例如氮芥(例如苯丁酸氮芥，氮芥，环磷酰胺，异环磷酰胺和马法兰)、亚硝基尿素(例如氮芥，福莫司汀，洛莫司汀和链脲佐菌素)、铂试剂(即烷基化-样试剂)(例如卡铂、顺氯氨铂、奥沙利铂、BBR3464和沙铂)、马利兰，达卡巴嗪，甲基苄肼，替莫唑胺，噻替哌、苏消安和尿嘧啶氮芥；抗代谢物例如叶酸(例如蝶啶胺、甲氨蝶呤，培美曲塞，和雷替曲塞；嘌呤例如克拉屈滨，氯法拉滨，氟达拉滨，巯基嘌呤、喷司它丁和硫鸟嘌呤；嘧啶例如卡培它滨，阿糖胞苷，氟脲嘧啶，氟尿苷和吉西它滨；主轴毒药/有丝分裂抑制剂例如紫衫烷(例如多西泰索、紫杉酚、cabazitaxel)和长春花类(例如长春碱，长春新碱，长春地辛，和长春瑞滨)；细胞毒素/抗瘤抗生素例如蒽环霉素(例如柔红霉素，阿霉素，表阿霉素，去甲氧柔红霉素，米托蒽醌、pixantrone和戊柔比星)，很多链霉菌属菌种天然地产生的化合物(例如更生霉素、博莱霉素、丝裂霉素、光辉霉素)和基脲；拓扑异构酶抑制剂例如喜树类(例如喜树碱、拓扑替康和伊立替康)和盾叶鬼臼树类(例如依托泊苷、替尼泊苷)；用于癌免疫疗法的单克隆抗体例如抗酪氨酸激酶(例如西妥昔单抗、帕尼单抗、曲妥珠单抗)，抗-CD20(例如美罗华和托西莫单抗)和其他例如阿仑单抗、贝伐单抗、和吉妥单抗；感光剂例如氨基硐戊酸、甲基氨基酮戊酸盐、卟菲尔钠和替泊芬；酪氨酸激酶抑制剂例如西地尼布、达沙替尼、厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼罗替尼、索拉非尼、舒尼替尼、和凡德它尼；丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如AbI、c-Kit、胰岛素受体家族成员、EGF受体家族成员、Akt、mTOR(例如纳巴霉素或其类似物、mTORCl和/或mTORC2直接抑制剂)，Raf激酶家族、肌醇磷脂酰转移酶(PI)激酶例如PI3激酶、PI激酶-样激酶家族成员、细胞周期蛋白独立的激酶家族成员、aurora激酶家族抑制剂)，生长因子受体拮抗剂，和其他例如类视黄醇(例如阿利维A酸和维甲酸)、六甲蜜胺、安吖啶、氯咪喹酮、三氧化二砷、天门冬酰胺(例如天门冬酰胺酶，)、蓓萨罗丁、硼替佐米、地尼白介素-毒素连接物、雌氮芥、ixabepilone、马丙考、米托坦，和睾内脂、Hsp90抑制剂、蛋白酶体抑制剂、HDAC抑制剂、管生成抑制剂，例如抗血管内皮生长因子试剂例如，贝伐单抗或VEGF-Trap、基质金属蛋白酶抑制剂、前-细胞凋亡试剂(例如凋亡诱导物)、抗-炎症的试剂等。
[0143] 因为药物联合使用比单独使用更有效，所以经常同时地或依次地施用两种或多种药物。经常，作为联合化疗法，使用两种或多种化疗试剂。在一些实施方案中，可与本文所述的化合物或组合物联合使用化疗试剂(包括联合化疗)。在一些实施方案中，可以与其他化疗试剂以及其他被鉴定为有效于治疗或调节癌症干细胞增殖的化合物一起施用本文所述的化合物或组合物。
[0144] 靶向疗法
[0145] 在一些实施方案中，和靶向疗法一起施用本文所述的化合物或组合物。靶向疗法包括使用特定于失调的癌细胞的蛋白的试剂。小分子靶向疗法药物通常地是变异的、超表达的、或另外地癌细胞中的必要蛋白相关酶的抑制剂。一个示例是酪氨酸激酶抑制剂，例如激酶列于上文的抑制剂，单克隆抗体治疗，例如包含特定地连接于在癌细胞表面上的蛋白的抗体的疗法，例如列于本文的单克隆抗体疗法。其他的示例是PARP抑制剂，即酶聚ADP核糖聚合酶(PARP)的药理抑制剂。合适的PARP抑制剂可是iniparib、olaparib、rucaparib、veliparib或CEP 9722。在一些实施方案中，靶向疗法能与本文所述的化合物或组合物联合使用。靶向疗法可能也包括作为“自动导向装置”的小肽，其能连接于细胞表面受体或影响瘤周围的胞外基质。连接到这些小肽的放射性核素(例如RGD)最终消灭癌细胞，如果核素破坏细胞区域。
[0146] 免疫疗法
[0147] 在一些实施方案中，与免疫疗法一起施用本文所述的化合物或组合物。癌免疫疗法是指诱导受试者的自身免疫系统从而对抗肿瘤的多种治疗手段。对瘤产生免疫应答的现有方法包括针对表面的膀胱癌的囊泡内BCG免疫疗法，和使用干扰素和细胞因子从而在肾细胞癌和黑素瘤受试者中诱导免疫应答。
[0148] 同种异体造血干细胞抑制可以被认为是一种免疫疗法的形式，因为在抑制物对瘤的效果中，捐助者的免疫细胞会经常攻击瘤。在一些实施方案中，免疫疗法试剂能与本文所述的化合物或组合物联合使用。
[0149] 激素疗法
[0150] 在一些实施方案中，与激素疗法一起施用本文所述的化合物或组合物。通过提供或封锁某种激素，抑制癌的生长。激素-敏感的瘤的一般示例包括某种乳腺
和前列腺癌。去除或封锁雌激素或睾丸激素常常是重要的附加治疗。在某种癌中，
施用激素促效剂，例如孕激素可能是具有治疗效益。激素治疗的示例包括三苯氧胺
阿巴瑞克 氟它米特
比卡鲁胺 尼鲁米特 degarelix 在一些实施
方案中，可与本文所述的化合物或组合物一起联合使用激素疗法试剂。
和前列腺癌。去除或封锁雌激素或睾丸激素常常是重要的附加治疗。在某种癌中，
施用激素促效剂，例如孕激素可能是具有治疗效益。激素治疗的示例包括三苯氧胺
阿巴瑞克 氟它米特
比卡鲁胺 尼鲁米特 degarelix 在一些实施
方案中，可与本文所述的化合物或组合物一起联合使用激素疗法试剂。
[0152] 本文所述的制剂能和定向能量或微粒疗法或放射性同位素治疗(例如放射治疗，例如射线肿瘤疗法)联合使用，用于增殖性疾病(例如癌症)治疗，例如和癌症干细胞有关的癌症。制剂可与定向能量或微粒疗法或放射性同位素治疗一起，同时地或依次地施用于受试者。例如，在定向能量或微粒或放射性同位素治疗(或其联合使用)之前、期间或之后，施用制剂。定向能量或微粒疗法可包括全身辐照、局部身体辐照或点辐照。定向能量或微粒可来源于加速器、同步加速器、核反应、真空管、激光或来自放射性同位素。疗法可能包含外粒子束放射治疗、远距离放射疗法、近距放射疗法、密封源放射治疗，系统的放射性同位素疗法或封源放射治疗。疗法可能包含摄取或放置在接近放射性同位素，例如放射性的碘、钴、铯、钾、溴、氟、碳。外照射治疗可能包含暴露于直接的α的粒子，电子(例如β粒子)、质子、中子、正电子或光子(例如无线电波、毫米波、微波、红外线、可见光、紫外线、X射线或γ射线[照相]检验)。放射治疗可定向于受试者的所需治疗的任一部位。放射治疗也能施用于培养的细胞或细胞样品、即体外放射治疗。在一个实施方案中，培养的细胞是培养的癌症干细胞。
[0153] 外科治疗
[0154] 可以与外科治疗联合使用本文所述化合物和组合物，例如外科手术探查、介入(intervention)、活组织检查，用于增殖性疾病(例如癌症，和癌症干细胞有关的癌症)的治疗。化合物和组合物可与外科治疗一起，同时地或依次地施用于受试者。例如，在外科治疗之前(术前)、期间或之后(术后)施用化合物或组合物。外科治疗可能是活组织检查，在此期间采集1个或多个细胞用于进一步分析。用例如手术刀、针、导管、内窥镜、压舌板或剪刀，完成活组织检查。活组织检查可能是切除活组织检查、切口活组织检查、组织芯活组织检查、针活组织检查，例如穿刺抽吸活组织检查。外科治疗可能包括摘除可疑的或被鉴定为癌的局部组织或。例如，该方法可能包括摘除癌化的病变、肿块、息肉或痣。该方法可能包括摘除大量组织，例如乳腺、骨、皮肤、脂肪或肌肉。该方法包括摘除部分或全部的器官或节点，例如，肺、喉、舌、膀胱、子宫颈、卵巢、睾丸、淋巴结、肝、胰腺、脑、眼、肾、胆囊、胃、结肠、直肠或大肠。在一个实施方案中，癌是乳腺癌，例如三阴性乳腺癌，以及外科治疗是乳房切除术或乳房肿瘤切除术。
[0155] 微生物病症
[0156] 本文所述的化合物或组合物可用于治疗微生物生长或病症。“微生物病症”是疾或病症，其特征是异源细胞生长在受试者之上或之内。例如细菌、病毒或真菌。水性组合物可能靶向微生物的细胞壁或细胞膜，或干扰必要路径，从而限制微生物的生长。示例性微生物病症包括被球虫，葡萄球菌，粪肠球菌和屎肠球菌、肺炎链球菌、大肠杆菌、沙门氏杆菌、肺炎克雷伯菌、Pseudomonas菌株和肠杆菌菌株感染。
[0157] 微生物联合疗法
[0158] 在一些实施方案中，与其他抗生素一起施用本文所述的组合物，例如头孢菌素，青霉素、喹诺酮、磺胺类或四环素。适当的抗生素，包括阿巴卡韦、阿昔洛韦、阿苯达唑、丁胺卡那霉素、阿莫西林、氨苄西林、阿奇霉素、氨曲南、苄青霉素、头孢吡肟、头孢曲松、头孢氨苄、氯霉素、氯喹、西司它丁、克林霉素、复方新诺明、去羟肌苷、dioxidine、强力霉素、泛昔洛韦、氟康唑、磷霉素钠、夫西地酸、更昔洛韦、庆大霉素、异烟肼、交沙霉素、卡那霉素、酮康唑、拉米夫定、洁霉素、利奈唑胺、甲苯咪唑、美罗培南、甲硝唑、呋喃唑酮莫匹罗星、莫西沙星、制霉菌素、呋喃妥因、硝羟喹啉、诺氟沙星、氧氟沙星、奥硝唑、奥司它韦、多粘菌素B、多粘菌素M、胍、利巴韦林、利福平、乙胺、罗红霉素、壮观霉素、磺胺剂、替考拉宁、特比萘芬、四环素、替硝唑、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、万古霉素、扎那米韦或齐多夫定。有一类被称为离子载体的抗生素，包括罗奴霉素、离子霉素、莱特洛霉素、尼日利亚菌素、灰争菌素、猎神霉素、雷诺霉素、盐霉素、甲基盐霉素、白利辛霉素、昔帕塔霉素、马杜霉素、生度米星、拉沙里菌素、妙大罗霉素、异拉沙里菌素、溶胞菌素、替曲那新和棘霉素。
[0159] 评价化合物的方法
[0160] 本文公开化合物的效果可通过下列方式来评价它们的效果：使试验细胞和对照细胞与目标化合物接触。然后监控试验细胞和对照细胞的生长和/或存活。导致试验细胞和相比于对照细胞生长速率不同的化合物被选择用于进一步试验和评价。例如，试验细胞组可以接触不同剂量的化合物，或者试验细胞组可以接触化合物不同的时间。在一些实施方案中，所述化合物用于产生应答曲线，其中试验剂量应答曲线表示在多种不同剂量下试验细胞被化合物抑制的水平。该分析可用于确定化合物针对试验细胞和/或对照细胞的EC50值。在一些情况下，化合物针对对照细胞的EC50值在统计学上显著小于化合物针对试验细胞的EC50值。在其他情况下，化合物针对试验细胞的EC50值在统计学上显著大于化合物针对对照细胞的EC50值。
[0161] 在实施方案中，本发明化合物可以使用WO 2009/126310中公开的技术针对癌症干细胞和/或间充质细胞来评价，其通过引用的方式全部并入本文。在实施方案中，本发明化合物可以使用“Identification of Selective Inhibitors of Cancer Stem Cells by High-Throughput Screening”by Gupta et al.，Cell，vol.138，p.645-659(2009)中公开的技术针对癌症干细胞和/或间充质细胞来评价，其通过引用的方式全部并入本文。
[0162] 另外，可以使用上述方法，针对对照化合物例如其他癌症治疗剂(例如阿霉素，紫杉酚，喜树碱，放射菌素D，十字孢碱)，其他抗菌素(例如青霉素，阿莫西林，四环素)或其组合，比较本文公开的化合物相对于对照化合物的效果。
[0163] 受试者选择和监控
[0164] 在一些本文所述的实施方案中，在施用本文所述的化合物之前，可测试例如患有或疑似患有本文所述的病症的受试者或采自受试者的样品，以确定是否存在生物标志物，例如一种或多种和癌有关的生物标志物，例如癌症干细胞，或显示间充质细胞存在的生物标志物。在一些实施方案中，水性组合物施用于受试者，该受试者已经被用预测生物标志物(其能显示存在与癌症有关的CSC、或肿瘤起始细胞、或间充质细胞、或间充质样细胞，或间充质癌细胞)鉴定，或其中癌被认定为富集CSC或间充质细胞。
[0165] 为了鉴定或评估生物标志物，例如癌症干细胞生物标志物，或显示间充质细胞存在的生物标志物，必须从受试者获得临床样品(例如癌样品)。通常，临床样品是瘤活组织检查或或其单独的细胞。然而，本发明是不是非常限制性的，而且可以使用能提供有可检测癌症干细胞生物标志物(在有癌症干细胞的受试者中)的任一合适的临床样品。示例性临床样品包括唾液、头发促卵泡激素、牙龈分泌物、脑脊液、胃肠液、粘液、泌尿生殖道分泌物、滑膜液、血液、血清、血浆、尿囊液、淋巴液、腹水、胸水、组织间液、细胞内液、眼部体液、精液、乳腺分泌物、玻璃液、鼻腔分泌物。
[0166] 在一个实施方案中，为基因标志物(该标志物显示适合于用本文所述化合物治疗的病症)，或一种或多种基因(该基因和适合于用本文所述化合物治疗的病症发展风险有关)筛选临床样品。例如，基因表达分析(例如核酸微列、cDNA列阵、量化RT-PCR、RNA酶保护试验)能被用于鉴定特定基因或定位和病症有关的基因的标志物。在一些实施方案中，可以鉴定下列基因中的一种或多种：ANAPC2、CCND1(细胞周期蛋白D1)、CCNE1(细胞周期蛋白E1)、CDC7、CDC34、CDK4、CDK6、CDKN1B(p27)、CDKN1C(p57)、CDKN3、CUL1、CUL2、CUL3、CUL4A、CUL5、E2F1、SKP2；S阶段和DNA复制：ABL1(C-ABL)、MCM2、MCM3、MCM4(CDC21)、MCM5(CDC46)、MCM6(Mis5)、MCM7(CDC47)、PCNA、RP A3、SUMO1、UBE1；G2阶段和G2/M转换：ANAPC2、ANAPC4、ANAPC5、ARHI、BCCIP、BIRC5、CCNA1(细胞周期蛋白A1)、CCNB1(细胞周期蛋白B1)、CCNG1(细胞周期蛋白G1)、CCNH、CCNT1、CCNT2、CDC25A、CDC25C、CDC37、CDK5R1、CDK5R2、CDK5RAP1、CDK5RAP3、CDK2、CDK7、CDKN3、CKS1B、CKS2、DDX11、DNM2、GTF2H1、GTSE1、HERC5、KPNA2、MNAT1、PKMYT1、RGC32、SERTAD1；M阶段：CCNB2(细胞周期蛋 白 B2)、CCNF、CDC2(CDK1)、CDC16、CDC20(p55cdc)、CDC25A、CDC25C、MRE1IA、RAD50、RAD51；细胞周期检查点和细胞周期阻滞：ATM、ATR、BRCA1、BRCA2、CCNA2(细胞周期蛋白A2)、CCNE2(细胞周期蛋白E2)、CCNG2(细胞周期蛋白G2)、CDC2(CDK1)、CDC25A、CDC34、CDC45L、CDC6、CDK2、CDKN1A(p21)、CDKN1B(p27)、CDKN1C(p57)、CDKN2A(p16)、CDKN2B(p15)、CDKN2C(p18)、CDKN2D(p19)、CDKN3、CHEK1(CHK1)、CHEK2(CHK2/RAD53)、CUL1、CUL2、CUL3、CUL4A、CUL5、GADD45A、HUS1、KNTC1、MAD2L1、MAD2L2、NBS1(NIBRIN)、RAD1、RAD17、RAD9A、RB1、RBBP8、TP53(p53)；细胞周期调控：ABL1(C-ABL)、ANAPC2、ANAPC4、ANAPC5、ARHI、ATM、ATR、BCCIP、BCL2、BRCA2、CCNA1(细胞周期蛋白A1)、CCNA2(细胞周期蛋白A2)、CCNB1(细胞周期蛋白B1)、CCNB2(细胞周期蛋白B2)、CCNC(细胞周期蛋白C)、CCND1(细胞周期蛋白D1)、CCND2(细胞周期蛋白D2)、CCND3(细胞周期蛋白D3)、CCNE1(细胞周期蛋白E1)、CCNE2(细胞周期蛋白E2)、CCNF(细胞周期蛋白F)、CCNH(细胞周期蛋白H)、CCNT1、CCNT2、CDC16、CDC2(CDK1)、CDC20(p55cdc)、CDC25A、CDC25C、CDC37、CDC45L、CDC6、CDK2、CDK4、CDK5R1、CDK5R2、CDK6、CDK7、CDK8、CDKN1A(p21)、CDKN1B(p27)、CKS1B、CUL5、DDX11、E2F1、E2F2、E2F3、E2F4、E2F5、E2F6、GADD45A、KNTC1、MKI67(Ki67)、PCNA、PKMYT1、RAD9A、RB1、SKP2、TFDP1(DPI)、TFDP2(DP2)；细胞周期负调控：ATM、BAX、BRCA1、CDC7、CDKN2B(p15)、CDKN2D(p19)、RBL1(p1O7RB)、RBL2(p130RB2)、TP53(p53)。示例性细胞存活/细胞凋亡基因包括那些TNF配体家族的成员：LTA(TNF-α)、TNF(TNF-a)、TNFSF5(CD40配体)、TNFSF6(FasL)、TNFSF7(CD27配体)、TNFSF8(CD30配体)、TNFSF9(4-IBB配体)、TNFSF1O(TRAIL)、TNFSF14(HVEM-L)、TNFSF18；TNF 受 体 家 族：LTBR、TNFRSF1A(TNFR1)、TNFRSF1B(TNFR2)、TNFRSF5(CD40)、TNFRSF6(Fas)、TNFRSF6B、TNFRSF7(CD27)、TNFRSF9(4-1BB)、TNFRSF1OA(DR4)、TNFRSF1OB(DR5)、TNFRSF1OC(DcR1)、TNFRSF1OD(DcR2)、TNFRSF1IB、TNFRSF 12A、TNFRSF 14(HVEM)、TNFRSF 19、TNFRSF21、TNFRSF25；Bcl-2家族：
BAD、BAG1、BAG3、BAG4、BAK1、BAX、BCL2、BCL2A1(bf1-1)、BCL2L1(bcl-x)、BCL2L2(bcl-w)、BCL2L10、BCL2L11(bim-样蛋白)、BCL2L12、BCL2L13、BCLAF1、BID、BIK、BNIP1、BNIP2、BNIP3(nip3)、BNIP3L、BOK(Mtd)、HRK、MCL1；Caspase家族：CASP1、CASP2、CASP3、CASP4、CASP5、CASP6、CASP7、CASP8、CASP9、CASP1O、CASP14；IAP家族：BIRC1(NIAP)、BIRC2(IAP2)、BIRC3(IAP1)、BIRC4(XIAP)、BIRC5(Survivin)、BIRC6(Bruce)、BIRC7、BIRC8；TRAF家族：
TRAF1、TRAF2、TRAF3(CRAF1)、TRAF4、TRAF5；CARD 家 族：APAF1、BCL1O(HuE1O)、BIRC2、BIRC3、CARD4(NOD1)、CARD6、CARD8、CARD9、CARD1O、CARD11、CARD12、CARD14、CARD15、CASP1、CASP2、CASP4、CASP5、CASP9、CRADD、NOL3(Nop30)、PYCARD、RIPK2(CARDIAC)；死亡结构域家族：CRADD、DAPK1、DAPK2、FADD、RIPK1、TNFRSF1OA、TNFRSF1OB、TNFRSF1IB、TNFRSF1A、TNFRSF21、TNFRSF25、TNFRSF6、TRADD；CIDE结构域家族：CIDEA、CIDEB、DFFA、DFFB；p53和DNA损伤响应：ABL1、AKT1、APAF1、BAD、BAX、BCL2、BCL2L1、BID、CASP3、CASP6、CASP7、CASP9、GADD45A、TP53(p53)、TP53BP2、TP73、TP73L；和 AKT1、BAG1、BAG3、BAG4、BCL2、BCL2A1、BCL2L1、BCL2L10、BCL2L2、BFAR、BIRC1、BIRC2、BIRC3、BIRC4、BIRC5、BIRC6、BIRC7、BIRC8、BNIP1、BNIP2、BNIP3、BRAF、CASP2、CFLAR、GDNF、IGF1R、MCL1、TNF(TNF-a)、TNFRSF6、TNFRSF6B、TNFRSF7、TNFSF18、TNFSF5。
BAD、BAG1、BAG3、BAG4、BAK1、BAX、BCL2、BCL2A1(bf1-1)、BCL2L1(bcl-x)、BCL2L2(bcl-w)、BCL2L10、BCL2L11(bim-样蛋白)、BCL2L12、BCL2L13、BCLAF1、BID、BIK、BNIP1、BNIP2、BNIP3(nip3)、BNIP3L、BOK(Mtd)、HRK、MCL1；Caspase家族：CASP1、CASP2、CASP3、CASP4、CASP5、CASP6、CASP7、CASP8、CASP9、CASP1O、CASP14；IAP家族：BIRC1(NIAP)、BIRC2(IAP2)、BIRC3(IAP1)、BIRC4(XIAP)、BIRC5(Survivin)、BIRC6(Bruce)、BIRC7、BIRC8；TRAF家族：
TRAF1、TRAF2、TRAF3(CRAF1)、TRAF4、TRAF5；CARD 家 族：APAF1、BCL1O(HuE1O)、BIRC2、BIRC3、CARD4(NOD1)、CARD6、CARD8、CARD9、CARD1O、CARD11、CARD12、CARD14、CARD15、CASP1、CASP2、CASP4、CASP5、CASP9、CRADD、NOL3(Nop30)、PYCARD、RIPK2(CARDIAC)；死亡结构域家族：CRADD、DAPK1、DAPK2、FADD、RIPK1、TNFRSF1OA、TNFRSF1OB、TNFRSF1IB、TNFRSF1A、TNFRSF21、TNFRSF25、TNFRSF6、TRADD；CIDE结构域家族：CIDEA、CIDEB、DFFA、DFFB；p53和DNA损伤响应：ABL1、AKT1、APAF1、BAD、BAX、BCL2、BCL2L1、BID、CASP3、CASP6、CASP7、CASP9、GADD45A、TP53(p53)、TP53BP2、TP73、TP73L；和 AKT1、BAG1、BAG3、BAG4、BCL2、BCL2A1、BCL2L1、BCL2L10、BCL2L2、BFAR、BIRC1、BIRC2、BIRC3、BIRC4、BIRC5、BIRC6、BIRC7、BIRC8、BNIP1、BNIP2、BNIP3、BRAF、CASP2、CFLAR、GDNF、IGF1R、MCL1、TNF(TNF-a)、TNFRSF6、TNFRSF6B、TNFRSF7、TNFSF18、TNFSF5。
[0167] 在一个实施方案中，干细胞生物标志物，或显示间充质细胞存在的生物标志物，选自E-钙粘着蛋白、TWIST表达和CD44/CD24细胞表面标志物分布。在采自受试者的癌样品中鉴定干细胞生物标志物，或显示间充质细胞存在的生物标志物。在一个实施方案中，通过测量E-钙粘着蛋白水平和/或在癌中的TWIST蛋白和/或RNA表达，和任选地将水平与参考水平比较，测定在癌中的E-钙粘着蛋白和/或TWIST表达。在一个实施方案中，参考水平是在癌症干细胞中的E-钙粘着蛋白和/或TWIST蛋白和/或RNA表达水平。在一个实施方案中，参考水平是在非癌症干细胞的癌细胞中的E-钙粘着蛋白和/或TWIST蛋白和/或RNA的表达水平。
[0168] 在一个实施方案中，干细胞生物标志物，或显示间充质细胞存在的生物标志物选自CD20、CD24、CD34、CD38、CD44、CD45、CD105、CD133、CD166、EpCAM、ESA、SCA1、Pecam和Stro1。
[0169] 在一些情况中，可能需要评估在有或疑似有癌受试者中的癌症干细胞生物标志物，或显示间充质细胞存在的生物标志物，并且根据生物标志物评估结果来为受试者选择治疗手段。例如，如果检测到癌症干细胞生物标志物，或显示间充质细胞存在的生物标志物，就用本文公开的化合物或组合物的有效量治疗受试者。在一些实施方案中，如果检测到癌症干细胞生物标志物，或显示间充质细胞存在的生物标志物，就用本文公开的药物组合物的有效量治疗受试者受试者，该药物组合物包含阿维菌素、依托泊苷或尼日利亚菌素，或上述任一的衍生物，任选地与紫杉酚或其衍生物(例如水-溶的或靶向的衍生物或结构上相关的化合物，例如类似物，例如多西泰索)联合(参见，例如WO/2003/045932和US2008033189)。用本文公开的方法或该领域公知的任一合适的方法，可以评估上述方法的癌症干细胞生物标志物，或显示间充质细胞存在的生物标志物。示例性癌症干细胞生物标志物，或显示间充质细胞存在的生物标志物包括E-钙粘着蛋白表达，TWIST表达，和+CD44CD24标志物分布。其他的能在途径中显示活性的生物标志物选自TGF-β、Wnt、BMP、Notch、HGF-Met、EGF、IGF、PDGF、FGF、P38-mapk、Ras、PB激酶-Akt、Src和NF-kB。本文公开了其他的示例性癌症干细胞生物标志物，或显示间充质细胞存在的生物标志物并且对于该领域的普通技术人员是显而易见的。
[0170] 在一个实施方案中，针对蛋白水平筛选临床样品，例如由细胞周期/生长和/或存活基因(例如上文列出的基因)编码的蛋白水平。通过对该领域的普通技术人员来说公知的合适的方法，检测蛋白水平，例如Western分析。对该领域的普通技术人员来说公知的其他的方法也能用来分析蛋白水平，例如免疫组化学、免疫细胞化学、ELISA、放射性免疫测定和蛋白质学方法，例如质谱法或抗体列阵。
[0171] 在被用生物标志物鉴定后，监视接受本文所述的化合物或组合物的受试者，例如，针对疾患的改善和/或反作用或显示病症的生物标志物的表达。例如通过监视生长、缺少生长或癌的消退(例如瘤)，评估受试者疾患的改善程度。在一些实施方案中，用发射检测或溶血参数评估来评估受试者或。在其他的实施方案中，用本文所述的基因或蛋白检测评估受试者。用常规筛选方法也能评估受试者，例如身体检查、乳房X光检查、活组织检查、大肠镜检查等。
[0172] 药盒
[0173] 本发明其他地包含含有本文所述的组合物的药盒。在一些实施方案中，药盒另外地包含稀释剂，其目的是将水性组合物稀释成如在药盒中所得到的结果。在一些实施方案中，稀释剂是水。在一些实施方案中，稀释剂是药学上可接受的媒介物，例如是本文公开的媒介物。在一些实施方案中，稀释剂包括水。在一些实施方案中，药盒包含附于药盒中的用于以稀释剂稀释水性组合物的说明书。
[0174] 在一些实施方案中，药盒还包含治疗剂，例如化疗治疗剂，例如本文所述的化疗剂。在一些实施方案中，药盒还包含与其他的治疗剂一起施用水性组合物的说明书。
[0175] 本文所述的水性组合物可以以化合物或组合物或剂型施用于受试者。在一些情况中，水性组合物或剂型与施用水性组合物的说明书一起，作为药盒的一部分。药盒能另外地包含稀释剂(例如物本文所述的水、盐水或媒介)和与所需的水性组合物一起施用稀释剂的说明书。与其他的治疗剂(如果存在)一起施用水性组合物，该治疗剂的量是有效于完成对调节疾病或疾病症候(包括本文所述的那些)的调节。能与本文所述的水性组合物同时地，或与本文所述的水性组合物依次地施用其他的治疗剂。实施例
[0176] 下列实施例涉及路线1-7(下面)。
[0177] 路线1
[0178]
[0179] 路线2
[0180]
[0181] 路线3
[0182]
[0183] 路线4
[0184]
[0185] 路线5
[0186]
[0187] 路线6
[0188]
[0189] 路线7
[0190]
[0191] 路线1-7中的化合物为了方便而进行编号，并且无需涉及表1(上面)中的任何特定化合物。而且，尽管能够进行，但是下面所述的合成方法仅仅是示例性方法，其可以用于获得本文所述化合物。本领域技术人员可以容易地改善实施例来获得所要求保护的化合物。下面公开的试剂(例如EtOAc，HCl，MeOH等)得自多个供应商，例如
Sigma-Aldrich(Milwaukee，WI)。
Sigma-Aldrich(Milwaukee，WI)。
[0192] 实施例1.盐霉素甲酯(6)的制备
[0193]
[0194] 将盐霉素钠盐(2，10g，Zhejiang Shenghua Baike Pharmaceutical，China)溶于EtOAc(250mL)，并用HCl 0.1N(250mL)洗涤。将有机相用盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。将残渣溶于CHCl3-MeOH混合物(1∶1，100mL)，并且使所得溶液冷却至0℃。在15min内添加TMSCHN2(在Et2O中2.0M，6.30mL)，将所得溶液在室温下搅拌1h并真空浓缩。粗产物使用Teledyne Isco纯化系统在 Gold柱(TeledyneIsco，Lincoln，NE)上通过层析法(用三乙胺，EtOAc-己烷饱和的硅胶)来纯化，以产生+
8.32g(84％收率)的产物6的白色固体。MS(ESI+)：787.70(M+Na).
8.32g(84％收率)的产物6的白色固体。MS(ESI+)：787.70(M+Na).
[0195] 在可替换的合成方法中，重氮甲烷通过分解n-亚硝基甲基胍而产生。通过移液管将过量的黄色重氮甲烷溶液加入盐霉素钠盐(2，0.2g，1.0eq.)溶于无水乙醚(5ml)的溶液中。将重氮甲烷溶液加入反应，直到持续出现黄色。然后将反应在周围温度下搅拌1h。使反应用1滴乙酸猝灭，并且用乙酸乙酯稀释。将其用饱和碳酸氢钠洗涤，经硫酸镁干燥和真空浓缩。粗产物使用乙酸乙酯/己烷梯度利用25S Biotage硅胶柱(Biotage AB，Uppsala，Sweden)通过急骤层析法纯化。纯产物分离为58％收率。MS 764.5(M+Na)；计算值准确质量787.5。
[0196] 实施例2：20-乙酰氧基-盐霉素甲酯(6a)的制备
[0197]
[0198] 类似于甲酯6(实施例1)以乙酸酯11起始来制备盐霉素甲酯6a。在层析法后产物6a分离为60％收率。MS 829.5(M+Na)；计算值准确质量806.5。
[0199] 实施例3：20-氧代-盐霉素(7)的制备
[0200]
[0201] 将MnO2(163mg，15.0eq.)加入盐霉素钠盐(2，100mg，1.0eq.)在CH2Cl2(1.5mL)中的溶液，将混合物在室温下搅拌24h，在celite上过滤并浓缩。将残渣溶于CH2Cl2(1.5mL)并添加MnO2(163mg，15.0eq.)。将所得混合物在室温下搅拌48h，在celite上过滤并浓缩。将残渣溶于EtOAc(5mL)，用HCl 0.1N(2mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。粗产物使用Teledyne Isco纯化系统在 Gold柱上通过层析法(硅胶，CH2Cl2-MeOH)纯
-
化，以产生54mg(54％收率)的产物7的白色固体。MS(ESI-)：747.54(M-H).
-
化，以产生54mg(54％收率)的产物7的白色固体。MS(ESI-)：747.54(M-H).
[0202] 实施例4.18，19-二氢-20-氧代-盐霉素(8)的制备
[0203]
[0204] 将20-氧代-盐霉素(7，50mg，1.0eq.)(实施例3)溶于EtOAc(1mL)并添加Pd/C(10％，50％水分，50mg)。将H2鼓入混合物中10min，然后使反应搅拌16h。将N2鼓入10min，将混合物在 上过滤，将滤液真空浓缩以产生48mg(96％)的产物8的白色固
+
体。MS(ESI+)：773.53(M+Na).
+
体。MS(ESI+)：773.53(M+Na).
[0205] 实施例5.盐霉素甲酰胺(9)的制备
[0206]
[0207] 将 盐 霉 素 钠 盐 (2，300mg，1.0eq)，二 碳 酸 二 叔 丁 酯 (439mg，5.2eq.)，NH4HCO3(398mg，5.0eq.)和MeCN(1.3ml)的混合物混合，并且添加吡啶(0.02mL，0.5eq.)。将混合物在室温下搅拌60h。添加二碳酸二叔丁酯(439mg，5.2eq.)，NH4HCO3(398mg，5.0eq.)和吡啶(0.03mL，0.75eq.)，并且将混合物在40℃下加热2h。添加二碳酸二叔丁酯(439mg，5.2eq.)，NH4HCO3(398mg，5.0eq.)和MeCN(1mL)，并且将混合物在40℃下加热16h。添加EtOAc(100mL)，并且将所得混合物使用水(50mL)、然后使用盐水(25mL)洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。粗产物使用Teledyne Isco纯化系统在 Gold柱上
通过层析法(硅胶，乙酸乙酯-己烷-丙酮)来纯化，以产生125mg(43％)的产物。使用丙酮研碎以得到92mg的9的白色粉末(32％)。MS(ESI+)：772.65(M+Na)+.
通过层析法(硅胶，乙酸乙酯-己烷-丙酮)来纯化，以产生125mg(43％)的产物。使用丙酮研碎以得到92mg的9的白色粉末(32％)。MS(ESI+)：772.65(M+Na)+.
[0208] 实施例6.11-甲基肟-盐霉素钠盐(10)的制备
[0209]
[0210] 将盐霉素钠盐(2，300mg，1.0eq)，O-甲基羟胺(470mg，14.5eq.)，吡啶(0.86mL，27eq.)和MeOH(3.9ml)的混合物在室温下搅拌84h。添加EtOAc(50mL)，并且将所得混合物用aq.HCl 1N(25mL)，水(25mL)，饱和NaHCO3水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。粗产物使用Teledyne Isco纯化系统在 Gold
柱上通过层析法(硅胶，乙酸乙酯-己烷-丙酮)来纯化，以产生78mg(26％)的10的油状+
物。MS(ESI+)：802.60(M+H).
柱上通过层析法(硅胶，乙酸乙酯-己烷-丙酮)来纯化，以产生78mg(26％)的10的油状+
物。MS(ESI+)：802.60(M+H).
[0211] 实施例7.20-乙酰氧基-盐霉素钠盐(11)的制备
[0212]
[0213] 在0℃下将Ac2O(2.44mL，8.0eq.)缓慢加入盐霉素钠盐(2，2.50g，1.0eq)和DMAP(20mg)在吡啶(12mL)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16h，然后冷却至0℃，之后添加水(20mL)。将混合物在室温下搅拌30min，之后添加EtOAc(50mL)和HCl 6N(24mL)。相分离，并且将有机相使用HCl 0.1N(20mL)，盐水(20mL)，饱和NaHCO3水溶液(2x20mL)和盐水(20mL)洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。粗产物从丙酮-水混合物中结+
晶以产生1.95g(74％)的11的白色固体。MS(ESI+)：815.70(M+H).
晶以产生1.95g(74％)的11的白色固体。MS(ESI+)：815.70(M+H).
[0214] 在可替换的合成方法中，在冰冷却下将盐霉素钠盐(2，0.15g，1.0eq.)在干燥吡啶(1ml)中的溶液加入乙酸酐(0.075ml)。将反应在周围温度下在氮气中搅拌18h。此后，将反应倾入冰水中并使用0.05N HCl酸化至pH 3。将水层使用乙酸乙酯反萃取(两次)。有机层经硫酸镁干燥并真空浓缩。粗产物使用乙酸乙酯/己烷梯度利用25M Biotage硅胶柱通过急骤层析法纯化。纯产物11分离为41％收率。MS 814.5(M+Na)；计算值准确质量
792.5.
792.5.
[0215] 实施例8.18，19-二氢-盐霉素钠盐(12)的制备
[0216]
[0217] 将盐霉素钠盐(2，325mg，1.0eq.)溶于THF(5mL)并且添加Pd/C(10％，50mg)。将H2鼓入混合物中10min，然后使反应搅拌16h。将混合物在2微米过滤器上过滤，并且将滤+液真空浓缩以产生313mg(96％)的12的白色固体。MS(ESI+)：775.61(M+H).
[0218] 在可替换的合成方法中，向盐霉素钠盐(2，0.2g，0.26mmol，1.0eq.)在乙酸乙酯(10ml)的溶液中添加氧化铂(0.1eq)。将反应排空并用氢气回填(3次)。将反应在周围温度下在氢气球下搅拌18h。然后使反应混合物通过celite过滤并真空浓缩。粗产物使用乙酸乙酯/己烷梯度利用25S Biotage硅胶柱通过急骤层析法纯化。纯产物(白色泡沫)分离为30％收率。MS777.2(M+Na).
[0219] 实施例9.18，19-二氢-20-乙酰氧基-盐霉素钠盐(13)的制备
[0220]
[0221] 在0℃下将Ac2O(0.26mL，8.0eq.)缓慢加入(12，268mg，1.0eq)(实施例8)和DMAP(1mg)在吡啶(1.3mL)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16h，然后添加
Ac2O(0.13mL，4.0eq.)。将反应混合物在室温下搅拌5h，并且添加EtOAc(5mL)。将混合物在室温下搅拌30min，之后添加己烷(5mL)。相分离，并且将有机相使用HCl 1N(15mL)，HCl
0.1N(10mL)，盐水(10mL)，饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)来洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。粗产物从丙酮中结晶以产生140mg(49％)的13的白色固体。
+
MS(ESI+)：817.63(M+H).
Ac2O(0.13mL，4.0eq.)。将反应混合物在室温下搅拌5h，并且添加EtOAc(5mL)。将混合物在室温下搅拌30min，之后添加己烷(5mL)。相分离，并且将有机相使用HCl 1N(15mL)，HCl
0.1N(10mL)，盐水(10mL)，饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)来洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。粗产物从丙酮中结晶以产生140mg(49％)的13的白色固体。
+
MS(ESI+)：817.63(M+H).
[0222] 实施例10.盐霉素苄基酯(14)的制备
[0223]
[0224] 在 室 温 下 将 盐 霉 素 钠 盐 (2，1.00g，1.0eq.)，BnBr(0.77mL，5.0eq.)，NaHCO3(1.08g，10.0eq.)和DMF(5ml)的混合物避光搅拌80h。添加EtOAc(75mL)，将所得混合物使用水(5x50mL)、然后使用盐水(25mL)洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。粗产物使用Teledyne Isco纯化系统在 Gold柱上通过层析法(用三乙胺，乙
酸乙酯-己烷饱和的硅胶)纯化，以产生0.83g(76％收率)的14的白色固体。MS(ESI+)：
863.7(M+Na)+.
酸乙酯-己烷饱和的硅胶)纯化，以产生0.83g(76％收率)的14的白色固体。MS(ESI+)：
863.7(M+Na)+.
[0225] 在可替换的合成方法中，向盐霉素钠盐(2，0.15g，0.19mmol，1.0eq.)在DMF(2ml)的溶液加入碳酸氢钠(32mg，2.0eq.)和苄基溴(0.16g，5.0eq.)，将反应在周围温度下在氮气中搅拌18h。此后，将反应使用水稀释，并用乙酸乙酯萃取(两次)。有机层经硫酸镁干燥并真空浓缩。粗产物使用乙酸乙酯/己烷梯度利用25M Biotage硅胶柱通过急骤层析法纯化。纯产物分离为40％收率.MS 862.5(M+Na)；计算值准确质量840.5.
[0226] 实施例11.盐霉素4-甲氧基苄基酯(15)的制备
[0227]
[0228] 在 室 温 下 将 盐 霉 素 钠 盐 (2，2.00g，1.0eq.)，PMBBr(1.56g，3.0eq.)，NaHCO3(0.84g，4.0eq.)，DMF(5.2ml)的混合物避光搅拌80h。添加EtOAc-己烷混合物(3∶1，20mL)，并且将所得混合物使用水(4x25mL)、然后使用盐水(25mL)洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。粗产物使用Teledyne Isco纯化系统在 Gold柱上通过层析法(三乙胺，乙酸乙酯-己烷饱和的硅胶)纯化，以产生1.88g(84％收率)的
15的白色固体。MS(ESI+)：888.69(M+NH4)+.
15的白色固体。MS(ESI+)：888.69(M+NH4)+.
[0229] 实施例12.20-乙酰氧基-盐霉素甲酯(16)的制备
[0230]
[0231] 在0℃下将Ac2O(5.90mL，12.0eq.)缓慢加入(6，4.00g，1.0eq)(实施例1)和DMAP(20mg)在吡啶(20mL)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1h，用EtOAc(250mL)稀释，使用HCl 1N(250mL)，HCl 0.1N(100mL)，饱和NaHCO3水溶液(100mL)、盐水(100mL)洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。粗产物使用Teledyne Isco纯化系统在Gold柱上通过层析法(三乙胺，乙酸乙酯-己烷饱和的硅胶)纯化，以产生3.81g(90％收率)的16的白色粉末。MS(ESI+)：829.69(M+Na)+.
[0232] 实施例13.20-p-甲苯磺酰氧基-盐霉素甲酯(17)的制备
[0233]
[0234] 在0℃下将盐霉素甲酯(6)(267mg，1.0eq)(实施例1)和DMAP(2.1mg)混合到吡啶(1.3mL)中，并且一次性添加p-甲苯磺酰氯(533mg，8.0eq.)。将反应混合物在室温下搅拌4h。然后使混合物冷却至0℃，之后添加水(5mL)和EtOAc(5mL)。将混合物在室温下搅拌30分钟，并且添加己烷(5mL)。相分离，有机相使用HCl 1N(15mL)，HCl 0.1N(10mL)，盐水(10mL)，饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤和+真空浓缩以产生316mg(98％收率)的17的白色固体。MS(ESI+)：936.66(M+NH4).
[0235] 实施例14.20-甲氧基-盐霉素甲酯(18)的制备
[0236]
[0237] 将盐霉素甲酯(6)(104mg，1.0eq.)(实施例1)和1，8-双(二甲基氨基)萘(Proton Sigma-Aldrich，38mg，1.3eq.)在室温下溶于CH2Cl2(1.1mL)，之后
添加三甲基氧四氟硼酸盐(24mg，1eq.)。将反应混合物在室温下搅拌16h，并且添加Proton (190mg，6.5eq.)， 分子筛(500mg)和三甲基氧四氟硼酸盐(120mg，
6.0eq.)。将混合物搅拌16h并真空浓缩。混合物使用Teledyne Isco纯化系统在
Gold柱上通过层析法(三乙胺，乙酸乙酯-己烷饱和的硅胶)纯化，以产生
+
15mg(14％收率)的18.MS(ESI+)：796.62(M+NH4).
添加三甲基氧四氟硼酸盐(24mg，1eq.)。将反应混合物在室温下搅拌16h，并且添加Proton (190mg，6.5eq.)， 分子筛(500mg)和三甲基氧四氟硼酸盐(120mg，
6.0eq.)。将混合物搅拌16h并真空浓缩。混合物使用Teledyne Isco纯化系统在
Gold柱上通过层析法(三乙胺，乙酸乙酯-己烷饱和的硅胶)纯化，以产生
+
15mg(14％收率)的18.MS(ESI+)：796.62(M+NH4).
[0238] 实施例15.18，19-亚甲基-盐霉素(19)的制备
[0239]
[0240] 在0℃下将二乙基锌(在PhMe中1.1M，0.70mL，6.0eq.)加入ClCH2I(112μL，12.0eq.)在CH2Cl2(2mL)的溶液中。在0℃下将所得混合物搅拌10min，之后添加盐霉素钠盐(2，100mg，1.0eq.)在CH2Cl2(1mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌96h。添加饱和NH4Cl水溶液(2mL)，并且将反应混合物用CH2Cl2萃取。有机相浓缩，将残渣溶于EtOAc(5mL)并且添加HCl 0.1N(5mL)。分层，有机相使用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩以产生
88mg(86％收率)的19。MS(ESI+)：787.63(M+Na)+.
88mg(86％收率)的19。MS(ESI+)：787.63(M+Na)+.
[0241] 实施例16.18，19-亚甲基-盐霉素甲酯(20)的制备
[0242]
[0243] 在0℃下将二乙基锌(在PhMe中1.1M，0.30mL，5.0eq.)加入ClCH2I(47μL，10.0eq.)在CH2Cl2(1mL)的溶液中。在0℃下将所得混合物搅拌10min，之后添加盐霉素甲酯(6，50mg，1.0eq.)(实施例1)在CH2Cl2(1mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌60h。
添加饱和NH4Cl水溶液(1mL)，并且将反应混合物用CH2Cl2萃取。有机相浓缩，将残渣溶于EtOAc(5mL)并添加HCl 0.1N(5mL)。分层，有机相使用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。粗产物使用Teledyne Isco纯化系统在 Gold柱上通过层析法(三乙
胺，乙酸乙酯-己烷饱和的硅胶)纯化，以产生34mg(67％收率)的产物20的白色固体。
+
MS(ESI+)：801.74(M+Na).
添加饱和NH4Cl水溶液(1mL)，并且将反应混合物用CH2Cl2萃取。有机相浓缩，将残渣溶于EtOAc(5mL)并添加HCl 0.1N(5mL)。分层，有机相使用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。粗产物使用Teledyne Isco纯化系统在 Gold柱上通过层析法(三乙
胺，乙酸乙酯-己烷饱和的硅胶)纯化，以产生34mg(67％收率)的产物20的白色固体。
+
MS(ESI+)：801.74(M+Na).
[0244] 实施例17.9-氧代-20-乙酰氧基-盐霉素甲酯(21)的制备
[0245]
[0246] 在室温下将DMP(64mg，2.4eq.)在CH2Cl2(2mL)的溶液加入(16，50mg，1.0eq.)(实施例12)和NaHCO3(52mg，10eq.)在CH2Cl2(1mL)的混合物中。将混合物在室温下搅拌60h。添加饱和NaHCO3水溶液(1mL)和饱和Na2S2O3水溶液(1mL)，并且将双相混合物搅拌1h，之后将反应混合物用CH2Cl2萃取。有机相使用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。粗产物使用Teledyne Isco纯化系统在 Gold柱上通过层析法(三乙胺，乙酸乙
+
酯-己烷饱和的硅胶)纯化，以产生40mg(80％收率)的21。MS(ESI+)：827.66(M+Na).[0247] 实施例18.9-11-吡唑-20-乙酰氧基-盐霉素甲酯(22)和9-11-吡唑-盐霉素
甲酯(23)的制备
+
酯-己烷饱和的硅胶)纯化，以产生40mg(80％收率)的21。MS(ESI+)：827.66(M+Na).[0247] 实施例18.9-11-吡唑-20-乙酰氧基-盐霉素甲酯(22)和9-11-吡唑-盐霉素
甲酯(23)的制备
[0248]
[0249] 将9-氧代-20-乙酰氧基-盐霉素甲酯(21，216mg，1.0eq.)(实施例17)和无水硫酸钠在室温下在Et2O(2.5mL)中混合，并且添加水合肼(24μL，1.5eq.)。将混合物在室温下搅拌20h，并且减压浓缩。粗产物使用Teledyne Isco纯化系统在 Gold柱上通过层析法(三乙胺，乙酸乙酯-己烷饱和的硅胶)纯化，以产生133mg(66％收率)的产物22，MS(ESI+)：801.67(M+H)+和25mg(12％收率)的产物23，MS(ESI+)：759.58(M+H)+.[0250] 实施例19.9-11-吡唑-20-乙酰氧基-盐霉素钠盐(24)的制备
[0251]
[0252] 在室温下将9-11-吡唑-20-乙酰氧基-盐霉素甲酯(22，43mg，1.0eq.)(实施例18)和氢氧化锂水合物(49mg，22eq.)在THF(1.0mL)，MeOH(0.5mL)和水(0.5mL)中混合。
将混合物在室温下搅拌2h，并且加热至50℃64h。将混合物冷却至室温，添加水(5mL)和己烷(5mL)，然后相分离。有机相使用HCl 0.1N(5mL)，盐水(5mL)，饱和NaHCO3水溶液(2x5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。粗产物使用Teledyne Isco纯化系统在 Gold柱上通过层析法(硅胶，乙酸乙酯-己烷-丙酮)纯化，以产
+
生15mg(43％收率)的24。MS(ESI+)：745.62(M+H).
将混合物在室温下搅拌2h，并且加热至50℃64h。将混合物冷却至室温，添加水(5mL)和己烷(5mL)，然后相分离。有机相使用HCl 0.1N(5mL)，盐水(5mL)，饱和NaHCO3水溶液(2x5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。粗产物使用Teledyne Isco纯化系统在 Gold柱上通过层析法(硅胶，乙酸乙酯-己烷-丙酮)纯化，以产
+
生15mg(43％收率)的24。MS(ESI+)：745.62(M+H).
[0253] 实施例20.20-乙酰氧基-盐霉素二甲基酰胺(25)的制备
[0254]
[0255] 向盐霉素乙酸酯(1l，0.1g，0.13mmol)(实施例7)在干燥DCM(3ml)的溶液中添加二甲基胺(0.3ml，在THF中2M)，然后添加PyBrop(0.06g，0.13mmol)，将反应在周围温度下在氮气中搅拌18h。此后，将反应用乙酸乙酯稀释，并使用饱和碳酸氢钠洗涤。有机层经硫酸镁干燥并真空浓缩。粗产物使用乙酸乙酯/己烷梯度利用12M Biotage硅胶柱通过急骤层析法纯化。纯产物25分离为28％收率。MS 842.6(M+Na)；计算值准确质量819.56.[0256] 实施例21.20-乙酰氧基-盐霉素甲基酰胺(26)的制备
[0257]
[0258] 盐霉素酰胺26类似于酰胺25(实施例20)来制备。在层析法后产物26分离为46％收率。MS 828.5(M+Na)；计算值准确质量805.5.
[0259] 实施例22.盐霉素二甲基酰胺(27)的制备
[0260]
[0261] 向0.2g(0.27mmol)盐霉素在干燥DCM(5ml)的溶液中添加二甲基胺(0.6ml，在THF中2M)，然后添加PyBrop(0.125g，0.27mmol)，将反应在周围温度下在氮气中搅拌18h。此后，将反应用乙酸乙酯稀释，并使用饱和碳酸氢钠洗涤。有机层经硫酸镁干燥和真空浓缩。粗产物使用乙酸乙酯/己烷梯度利用25SM Biotage硅胶柱通过急骤层析法纯化。纯产物27分离为38％收率。MS 800.5(M+Na)；计算值准确质量777.5.
[0262] 实施例23.盐霉素甲基酰胺(28)的制备
[0263]
[0264] 向0.07g(0.09mmol)盐霉素酰胺26(实施例25)在干燥甲醇(3ml)的溶液中添加无水碳酸钾(0.06g，0.43mmol)，将反应在周围温度下在氮气中搅拌4h。此后，反应混合物真空浓缩，用乙酸乙酯再次稀释。将其使用盐水洗涤，经硫酸镁干燥和真空浓缩。粗产物使用乙酸乙酯/己烷梯度利用12M Biotage硅胶柱通过急骤层析法纯化。纯产物28分离为
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