涉及施用至少一种mRNA构建体的初免‑加强方案
阅读：1024发布：2020-06-25
专利汇可以提供涉及施用至少一种mRNA构建体的初免‑加强方案专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及初免‑加强方案，其涉及施用至少一种mRNA构建体，诸如在某些其它 抗原 性组合物的“初免”施用之后在“加强”施用中使用所述构建体。所述的发明方案可以特别地用于受试者中免疫应答的诱导，和/或针对来自一种或多种病原体感染的所述受试者的 疫苗 接种，和/或 治疗 或 预防 一种或多种 疾病 或病况，包括 肿瘤 或癌症、变态反应或自身免疫病和/或与来自病原体的感染有关的疾病或病况。本发明进一步描述了与一种或多种所述方案有关或用于一种或多种所述方案的方法、用途、疫苗接种组合物、 试剂 盒 和 包装 的疫苗组分。，下面是涉及施用至少一种mRNA构建体的初免‑加强方案专利的具体信息内容。
1.一种第二抗原组合物，所述第二抗原组合物包含
编码至少一种免疫原性肽或多肽的至少一种mRNA构建体，
其用于作为疫苗的用途，其中在将有效量的所述第二抗原组合物至少一次施用至有需要的受试者之前将有效量的第一抗原组合物至少一次施用至所述受试者，所述第一抗原组合物包含至少一种免疫原性肽或多肽和/或包含编码至少一种免疫原性肽或多肽的至少一种核酸构建体，
其中：
所述核酸构建体，如果包含在所述第一抗原组合物中，则不是mRNA构建体；且
包含在所述第一抗原组合物中的所述免疫原性肽或多肽的至少一个表位，或者由包含在所述第一抗原组合物中的所述核酸构建体编码的所述免疫原性肽或多肽的至少一个表位，与以下相同或与以下至少70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少98％相同：由所述第二抗原组合物的所述mRNA构建体编码的所述免疫原性肽或多肽的至少一个表位。
2.一种第一抗原组合物，所述第一抗原组合物包含
至少一种免疫原性肽或多肽，和/或包含
编码至少一种免疫原性肽或多肽的至少一种核酸构建体，
其用于作为疫苗的用途，其中在将有效量的所述第一抗原组合物至少一次施用至有需要的受试者之后将有效量的第二抗原组合物至少一次施用至所述受试者，所述第二抗原组合物包含编码至少一种免疫原性肽或多肽的至少一种mRNA构建体，
其中：
所述核酸构建体，如果包含在所述第一抗原组合物中，则不是mRNA构建体；且
包含在所述第一抗原组合物中的所述免疫原性肽或多肽的至少一个表位，或者由包含在所述第一抗原组合物中的所述核酸构建体编码的所述免疫原性肽或多肽的至少一个表位，与以下相同或与以下至少70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少98％相同：由所述第二抗原组合物的所述mRNA构建体编码的所述免疫原性肽或多肽的至少一个表位。
3.第一抗原组合物和第二抗原组合物，
所述第一抗原组合物包含至少一种免疫原性肽或多肽，和/或
包含编码至少一种免疫原性肽或多肽的至少一种核酸构建体，
所述第二抗原组合物包含编码至少一种免疫原性肽或多肽的至少一种mRNA构建体，其中
所述核酸构建体，如果包含在所述第一抗原组合物中，则不是mRNA构建体；且
包含在所述第一抗原组合物中的所述免疫原性肽或多肽的至少一个表位，或者由包含在所述第一抗原组合物中的所述核酸构建体编码的所述免疫原性肽或多肽的至少一个表位，与以下相同或与以下至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或至少99％相同：由所述第二抗原组合物的所述mRNA构建体编码的所述免疫原性肽或多肽的至少一个表位，其用于作为疫苗的用途，其中在将有效量的所述第二抗原组合物至少一次施用至有需要的受试者之前将有效量的第一抗原组合物至少一次施用至所述受试者。
4.根据权利要求1所述的用于所述用途的第二抗原组合物，根据权利要求2所述的用于所述用途的第一抗原组合物，或根据权利要求3所述的用于所述用途的第一抗原组合物和第二抗原组合物，其中所述疫苗用作用于诱导免疫应答的药物。
5.根据权利要求1或4所述的用于所述用途的第二抗原组合物，根据权利要求2或4所述的用于所述用途的第一抗原组合物，或根据权利要求3或4所述的用于所述用途的第一抗原组合物和第二抗原组合物，其中在初免-加强免疫方案中，分别将所述第一抗原组合物和所述第二抗原组合物施用至所述有需要的受试者。
6.根据权利要求1、4或5所述的用于所述用途的第二抗原组合物，根据权利要求2、4或5所述的用于所述用途的第一抗原组合物，或根据权利要求3、4或5所述的用于所述用途的第一抗原组合物和第二抗原组合物，其中所述第一抗原组合物和所述第二抗原组合物不同时施用。
7.根据权利要求1或4至6中任一项所述的用于所述用途的第二抗原组合物，根据权利要求2或4至6中任一项所述的用于所述用途的第一抗原组合物，或根据权利要求3至6中任一项所述的用于所述用途的第一抗原组合物和第二抗原组合物，其中在施用所述第一抗原组合物约28、14或7天内随后施用所述第二抗原组合物，优选在施用所述第一抗原组合物之后约27、24、21、18、15、12、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1天随后施用所述第二抗原组合物。
8.根据权利要求1或4至7中任一项所述的用于所述用途的第二抗原组合物，根据权利要求2或4至7中任一项所述的用于所述用途的第一抗原组合物，或根据权利要求3至7中任一项所述的用于所述用途的第一抗原组合物和第二抗原组合物，其中：
在施用所述第二抗原组合物之前以两个或更多个剂量施用所述第一抗原组合物，和/或
在施用所述第一抗原组合物之后以两个或更多个剂量施用所述第二抗原组合物，优选地，其中所述第一抗原组合物和/或所述第二抗原组合物以选自由以下组成的列表的剂量数量施用：2、3、4、5、6、7、8、9和10次。
9.根据权利要求8所述的用于所述用途的第二抗原组合物、第一抗原组合物或者第一抗原组合物和第二抗原组合物，其中施用一对或多对连续剂量之间的间隔是约5至120天。
10.根据权利要求1或4至9中任一项所述的用于所述用途的第二抗原组合物，根据权利要求2或4至9中任一项所述的用于所述用途的第一抗原组合物，或根据权利要求3至9中任一项所述的用于所述用途的第一抗原组合物和第二抗原组合物，其中通过皮下、肌内和/或皮内注射施用所述第一抗原组合物和/或所述第二抗原组合物。
11.根据权利要求10所述的用于所述用途的第二抗原组合物、第一抗原组合物或者第一抗原组合物和第二抗原组合物，其中使用喷射注射进行所述注射。
12.根据权利要求1或4至11中任一项所述的用于所述用途的第二抗原组合物，根据权利要求2或4至11中任一项所述的用于所述用途的第一抗原组合物，或根据权利要求3至11中任一项所述的用于所述用途的第一抗原组合物和第二抗原组合物，其中与编码所述免疫原性肽或多肽的所述表位的野生型mRNA的区域的G/C含量相比，编码所述免疫原性肽或多肽的至少一个表位的所述mRNA构建体的区域的G/C含量增加，优选其中与由野生型mRNA编码的所述免疫原性肽或多肽的所述表位的氨基酸序列相比，由富含G/C的mRNA编码的所述免疫原性肽或多肽的所述表位的氨基酸不改变。
13.根据权利要求1或4至12中任一项所述的用于所述用途的第二抗原组合物，根据权利要求2或4至12中任一项所述的用于所述用途的第一抗原组合物，或根据权利要求3至12中任一项所述的用于所述用途的第一抗原组合物和第二抗原组合物，其中所述mRNA构建体另外包含：
(a)5’-帽结构；
(b)多聚(A)序列；和
(c)任选的多聚(C)序列。
14.根据权利要求13所述的用于所述用途的第二抗原组合物、第一抗原组合物或者第一抗原组合物和第二抗原组合物，其中所述多聚(A)序列包括约25至约400个腺苷核苷酸的序列、优选约50至约400个腺苷核苷酸的序列、更优选约50至约300个腺苷核苷酸的序列、甚至更优选约50至约250个腺苷核苷酸的序列、最优选约60至约250个腺苷核苷酸的序列。
15.根据权利要求1或4至14中任一项所述的用于所述用途的第二抗原组合物，根据权利要求2或4至14中任一项所述的用于所述用途的第一抗原组合物，或根据权利要求3至14中任一项所述的用于所述用途的第一抗原组合物和第二抗原组合物，其中所述mRNA构建体另外包含至少一个组蛋白茎环，其优选包含根据SEQ ID NO.1的核酸序列的对应RNA序列，或其同源物、片段或变体。
16.根据权利要求1或4至15中任一项所述的用于所述用途的第二抗原组合物，根据权利要求2或4至15中任一项所述的用于所述用途的第一抗原组合物，或根据权利要求3至15中任一项所述的用于所述用途的第一抗原组合物和第二抗原组合物，其中所述mRNA构建体另外包含3’-UTR元件。
17.根据权利要求16所述的用于所述用途的第二抗原组合物、第一抗原组合物或者第一抗原组合物和第二抗原组合物，其中所述3’-UTR元件包括这样的核酸序列或由这样的核酸序列组成：所述核酸序列来源于提供稳定mRNA的基因的3’-UTR或来源于其同源物、片段或变体。
18.根据权利要求17所述的用于所述用途的第二抗原组合物、第一抗原组合物或者第一抗原组合物和第二抗原组合物，其中所述3’-UTR元件包括这样的核酸序列或由这样的核酸序列组成：所述核酸序列来源于基因的3’-UTR，所述基因选自由以下组成的组：白蛋白基因、α-球蛋白基因、β-球蛋白基因、酪氨酸羟化酶基因、脂氧合酶基因和胶原蛋白α基因；或来源于其同源物、片段或变体。
19.根据权利要求17或18所述的用于所述用途的第二抗原组合物、第一抗原组合物或者第一抗原组合物和第二抗原组合物，其中所述3’-UTR元件来源于根据SEQ ID NO.3或SEQ ID NO.4的核酸序列，或来源于其对应RNA序列、同源物、片段或变体。
20.根据权利要求1或4至19中任一项所述的用于所述用途的第二抗原组合物，根据权利要求2或4至19中任一项所述的用于所述用途的第一抗原组合物，或根据权利要求3至19中任一项所述的用于所述用途的第一抗原组合物和第二抗原组合物，其中所述mRNA构建体优选在5’至3’方向包含：
(a)5’-帽结构，优选m7GpppN；
(b)编码至少一种免疫原性肽或多肽的编码区；
(c)包括以下核酸序列或由以下核酸序列组成的3’-UTR元件：所述核酸序列来源于α-球蛋白基因，优选包括根据SEQ ID NO.4的核酸序列的对应RNA序列；或其同源物、片段或变体；
(d)任选的多聚(A)序列，优选包括约64个腺苷；
(e)任选的多聚(C)序列，优选包括约30个胞嘧啶；和
(f)任选的组蛋白茎环，优选包括根据SEQ ID NO.1的核酸序列的对应RNA序列，或其同源物、片段或变体。
21.根据权利要求1或4至20中任一项所述的用于所述用途的第二抗原组合物，根据权利要求2或4至20中任一项所述的用于所述用途的第一抗原组合物，或根据权利要求3至20中任一项所述的用于所述用途的第一抗原组合物和第二抗原组合物，其中所述mRNA构建体另外包括5’-UTR元件，所述5’-UTR元件包括这样的核酸序列或由这样的核酸序列组成：所述核酸序列来源于TOP基因的5’-UTR，或来源于其对应RNA序列、同源物、片段或变体，优选缺少5’TOP基序。
22.根据权利要求21所述的用于所述用途的第二抗原组合物、第一抗原组合物或者第一抗原组合物和第二抗原组合物，其中所述5’-UTR元件包括这样的核酸序列或由这样的核酸序列组成：所述核酸序列来源于编码核糖体蛋白的TOP基因的5’-UTR，或来源于其对应RNA序列或来源于其同源物、片段或变体，优选缺少5’TOP基序。
23.根据权利要求22所述的用于所述用途的第二抗原组合物、第一抗原组合物或者第一抗原组合物和第二抗原组合物，其中所述5’-UTR元件包括这样的核酸序列或由这样的核酸序列组成：所述核酸序列来源于编码核糖体大蛋白(RPL)的TOP基因的5’-UTR或来源于其同源物、片段或变体，优选缺少5’TOP基序并且更优选包括以下或由以下组成：根据SEQ ID NO.5的核酸序列的对应RNA序列，或其同源物、片段或变体。
24.根据权利要求23所述的用于所述用途的第二抗原组合物、第一抗原组合物或者第一抗原组合物和第二抗原组合物，其中所述mRNA构建体优选在5’至3’方向包含：
(a)5’-帽结构，优选m7GpppN；
(b)包括以下核酸序列或由以下核酸序列组成的5’-UTR元件：所述核酸序列来源于TOP基因的5’-UTR，优选包括以下或由以下组成：根据SEQ ID NO.5的核酸序列的对应RNA序列，或其同源物、片段或变体；
(c)编码至少一种免疫原性肽或多肽的编码区；
(d)包括以下核酸序列或由以下核酸序列组成的3’-UTR元件：所述核酸序列来源于提供稳定mRNA的基因，优选包括以下或由以下组成：根据SEQ ID NO.3的核酸序列的对应RNA序列，或其同源物、片段或变体；
(e)多聚(A)序列，优选包括约64个腺苷；
(f)多聚(C)序列，优选包括约30个胞嘧啶；和
(g)组蛋白茎环，优选包括根据SEQ ID NO.1的核酸序列的对应RNA序列，或其同源物、片段或变体。
25.根据权利要求1或4至24中任一项所述的用于所述用途的第二抗原组合物，根据权利要求2或4至24中任一项所述的用于所述用途的第一抗原组合物，或根据权利要求3至24中任一项所述的用于所述用途的第一抗原组合物和第二抗原组合物，其中所述mRNA构建体与阳离子或聚阳离子化合物或聚合载体缔合或复合，优选mRNA与阳离子或聚阳离子化合物和/或聚合载体的重量比选自以下范围：约6:1(w/w)至约0.25:1(w/w)、更优选约5:1(w/w)至约0.5:1(w/w)、甚至更优选约4:1(w/w)至约1:1(w/w)或约3:1(w/w)至约1:1(w/w)且最优选约3:1(w/w)至约2:1(w/w)的比率；或任选地mRNA与阳离子或聚阳离子化合物和/或聚合载体的氮/磷酸酯比在：约0.1-10的范围内、优选约0.3-4或0.3-1的范围内、更优选约0.5-1或0.7-1的范围内、且最优选约0.3-0.9或0.5-0.9的范围内。
26.根据权利要求25所述的用于所述用途的第二抗原组合物、第一抗原组合物或者第一抗原组合物和第二抗原组合物，其中所述mRNA构建体与阳离子蛋白质或肽、优选鱼精蛋白缔合或复合。
27.根据权利要求1或4至26中任一项所述的用于所述用途的第二抗原组合物，根据权利要求2或4至26中任一项所述的用于所述用途的第一抗原组合物，或根据权利要求3至26中任一项所述的用于所述用途的第一抗原组合物和第二抗原组合物，其中所述第二抗原组合物包含多种或多于一种mRNA构建体，每一种如权利要求1至26任一项中所述的。
28.根据权利要求1或4至27中任一项所述的用于所述用途的第二抗原组合物，根据权利要求2或4至27中任一项所述的用于所述用途的第一抗原组合物，或根据权利要求3至27中任一项所述的用于所述用途的第一抗原组合物和第二抗原组合物，其中所述mRNA构建体至少部分与阳离子或聚阳离子化合物及/或聚合载体、优选阳离子蛋白质或肽、且最优选鱼精蛋白复合。
29.根据权利要求28所述的用于所述用途的第二抗原组合物、第一抗原组合物或者第一抗原组合物和第二抗原组合物，其中复合的mRNA与游离mRNA的比率选自约5:1(w/w)至约
1:10(w/w)的范围，优选约4:1(w/w)至约1:8(w/w)的范围，更优选地约3:1(w/w)至约1:5(w/w)或1:3(w/w)的范围，并且最优选地复合的mRNA与游离mRNA的比率选自约2:1(w/w)至约1:
2(w/w)的比率，诸如约1:1(w/w)的比率。
30.根据权利要求1或4至29中任一项所述的用于所述用途的第二抗原组合物，根据权利要求2或4至29中任一项所述的用于所述用途的第一抗原组合物，或根据权利要求3至29中任一项所述的用于所述用途的第一抗原组合物和第二抗原组合物，其中所述第一抗原组合物包含至少一种免疫原性肽或多肽，优选免疫原性蛋白质或免疫原性肽。
31.根据权利要求30所述的用于所述用途的第二抗原组合物、第一抗原组合物或者第一抗原组合物和第二抗原组合物，其中所述第一抗原组合物包含至少一种免疫原性肽或多肽的溶液，优选包含至少一种免疫原性蛋白质和/或至少一种免疫原性肽的溶液。
32.根据权利要求30或31所述的用于所述用途的第二抗原组合物、第一抗原组合物或者第一抗原组合物和第二抗原组合物，其中所述第一抗原组合物包含：包含至少一种免疫原性肽或多肽的至少一种制剂，优选其中所述制剂选自由病毒制剂、细胞制剂和细菌制剂组成的列表。
33.根据权利要求1或4至32中任一项所述的用于所述用途的第二抗原组合物，根据权利要求2或4至32中任一项所述的用于所述用途的第一抗原组合物，或根据权利要求3至32中任一项所述的用于所述用途的第一抗原组合物和第二抗原组合物，其中所述第一抗原组合物包含至少一种核酸构建体，所述至少一种核酸构建体编码至少一种免疫原性肽或多肽，优选其中所述核酸构建体是DNA构建体。
34.根据权利要求33所述的用于所述用途的第二抗原组合物、第一抗原组合物或者第一抗原组合物和第二抗原组合物，其中所述核酸构建体是病毒载体。
35.根据权利要求34所述的用于所述用途的第二抗原组合物、第一抗原组合物或者第一抗原组合物和第二抗原组合物，其中所述病毒载体是来源自病毒的病毒载体，所述病毒选自由以下组成的列表：痘病毒、腺病毒、腺伴随病毒(AAV)、α病毒、疱疹病毒、逆转录病毒、慢病毒、巨细胞病毒、仙台病毒、黄病毒和细小病毒。
36.根据权利要求35所述的用于所述用途的第二抗原组合物、第一抗原组合物或者第一抗原组合物和第二抗原组合物，其中所述病毒载体是来源于痘病毒的病毒载体，所述痘病毒选自由以下组成的列表：天花病毒(天花)、痘苗病毒(vaccinia virus)、牛痘病毒(cowpox virus)、猴痘病毒。
37.根据权利要求36所述的用于所述用途的第二抗原组合物、第一抗原组合物或者第一抗原组合物和第二抗原组合物，其中所述病毒载体是来源于痘苗病毒的病毒载体，所述痘苗病毒选自由以下组成的列表：纽约减毒痘苗病毒(New York Attenuated Vaccinia Virus，NYVAC)、ALVAC、TROVAC和改进的牛痘Ankara(MVA)。
38.根据权利要求37所述的用于所述用途的第二抗原组合物、第一抗原组合物或者第一抗原组合物和第二抗原组合物，其中所述病毒载体是来源于MVA的病毒载体。
39.根据权利要求38所述的用于所述用途的第二抗原组合物、第一抗原组合物或者第一抗原组合物和第二抗原组合物，其中所述病毒载体来源于从鸡胚成纤维细胞中痘苗病毒的第571代获得的毒种批次460MG，或其中所述病毒载体来源于毒种批次MVA 476 MG/14/
78。
40.根据权利要求38或39所述的用于所述用途的第二抗原组合物、第一抗原组合物或者第一抗原组合物和第二抗原组合物，其中所述病毒载体来源于1978年12月31日之前或在
1978年12月31日之前产生。
41.根据权利要求37至40中任一项所述的用于所述用途的第二抗原组合物、第一抗原组合物或者第一抗原组合物和第二抗原组合物，其中所述病毒载体不含有朊病毒污染。
42.根据权利要求33所述的用于所述用途的第二抗原组合物、第一抗原组合物或者第一抗原组合物和第二抗原组合物，其中所述核酸构建体是自我复制的RNA分子。
43.根据权利要求33所述的用于所述用途的第二抗原组合物、第一抗原组合物或者第一抗原组合物和第二抗原组合物，其中所述核酸构建体不是病毒载体和/或不是自我复制的RNA分子。
44.根据权利要求1或4至43中任一项所述的用于所述用途的第二抗原组合物，根据权利要求2或4至43中任一项所述的用于所述用途的第一抗原组合物，或根据权利要求3至43中任一项所述的用于所述用途的第一抗原组合物和第二抗原组合物，其中包含在所述第一抗原组合物中的所述免疫原性肽或多肽的氨基酸序列，或者由包含在所述第一抗原组合物中的所述核酸构建体编码的所述免疫原性肽或多肽的氨基酸序列，与以下相同或与以下至少70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少98％相同：由包含在所述第二抗原组合物中的所述mRNA构建体编码的所述免疫原性肽或多肽的氨基酸序列。
45.根据权利要求1或4至44中任一项所述的用于所述用途的第二抗原组合物，根据权利要求2或4至44中任一项所述的用于所述用途的第一抗原组合物，或根据权利要求3至44中任一项所述的用于所述用途的第一抗原组合物和第二抗原组合物，其用于治疗或预防病况、病症或疾病。
46.根据权利要求1或4至45中任一项所述的用于所述用途的第二抗原组合物，根据权利要求2或4至45中任一项所述的用于所述用途的第一抗原组合物，或根据权利要求3至45中任一项所述的用于所述用途的第一抗原组合物和第二抗原组合物，其中至少所述表位的氨基酸序列是来自病原体，或其同源物、片段或变体，优选其中包含在所述第一抗原组合物中的所述免疫原性肽或多肽，或者由包含在所述第一抗原组合物中的所述核酸构建体编码的所述免疫原性肽或多肽，以及由包含在所述第二抗原组合物中的所述mRNA构建体编码的所述免疫原性肽或多肽是来自病原体，或其同源物、片段或变体。
47.根据权利要求46所述的用于所述用途的第二抗原组合物、第一抗原组合物或者第一抗原组合物和第二抗原组合物，其中所述病原体是选自由病毒、细菌、真菌和原生动物组成的列表的病原体。
48.根据权利要求46或47所述的用于所述用途的第二抗原组合物、第一抗原组合物或者第一抗原组合物和第二抗原组合物，其用于治疗或预防来自病原体的感染或者与来自病原体的感染相关的病况、病症或疾病。
49.根据权利要求1或4至45中任一项所述的用于所述用途的第二抗原组合物，根据权利要求2或4至45中任一项所述的用于所述用途的第一抗原组合物，或根据权利要求3至45中任一项所述的用于所述用途的第一抗原组合物和第二抗原组合物，其中至少所述表位的氨基酸序列是来自肿瘤细胞或癌细胞，或其同源物、片段或变体，优选其中包含在所述第一抗原组合物中的所述免疫原性肽或多肽，或者由包含在所述第一抗原组合物中的所述核酸构建体编码的所述免疫原性肽或多肽，以及由包含在所述第二抗原组合物中的所述mRNA构建体编码的所述免疫原性肽或多肽是来自肿瘤细胞或癌细胞，或其同源物、片段或变体。
50.根据权利要求49所述的用于所述用途的第二抗原组合物、第一抗原组合物或者第一抗原组合物和第二抗原组合物，其中所述肿瘤细胞或癌细胞是来自选自由以下组成的列表的肿瘤或癌症的细胞：前列腺癌、肺癌、乳腺癌、脑癌、结肠癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、卵巢癌、淋巴瘤、白血病和骨髓瘤。
51.根据权利要求49或50所述的用于所述用途的第二抗原组合物、第一抗原组合物或者第一抗原组合物和第二抗原组合物，其用于治疗或预防肿瘤或癌症，或者与肿瘤或癌症相关的病况、病症或疾病。
52.根据权利要求1或4至51中任一项所述的用于所述用途的第二抗原组合物，根据权利要求2或4至51中任一项所述的用于所述用途的第一抗原组合物，或根据权利要求3至51中任一项所述的用于所述用途的第一抗原组合物和第二抗原组合物，其中所述第一抗原组合物和/或所述第二抗原组合物另外包含佐剂。
53.根据权利要求1或4至52中任一项所述的用于所述用途的第二抗原组合物，根据权利要求2或4至52中任一项所述的用于所述用途的第一抗原组合物，或根据权利要求3至52中任一项所述的用于所述用途的第一抗原组合物和第二抗原组合物，其中所述第一抗原组合物和/或第二抗原组合物是药物组合物，其任选地包含另外的药学上可接受的载体。
54.一种疫苗组合，其包括：
如权利要求1或4至53任一项中所述的第一抗原组合物；和
如权利要求1或4至53任一项中所述的第二抗原组合物。
55.一种试剂盒，其优选用于诱导受试者中的免疫应答；所述试剂盒包括多个单独的容器，至少两个容器的内容物全部或部分地彼此不同，
第一个所述容器含有：
如权利要求1或4至53任一项中所述的第一抗原组合物；并且
第二个所述容器含有：
如权利要求1或4至53任一项中所述的第二抗原组合物。
56.根据权利要求55所述的试剂盒，其另外包含使用说明书，所述使用说明书是关于：
(a)将有效量的所述第一抗原组合物至少一次施用至受试者、优选有需要的受试者；且(b)随后将有效量的第二抗原组合物至少一次施用至所述受试者。
57.一种包装的疫苗，其包含：
如权利要求1或4至53任一项中所述的第一抗原组合物；和/或
如权利要求1或4至53任一项中所述的第二抗原组合物，
该包装另外包含使用说明书，所述使用说明书是关于：
(a)将有效量的所述第一抗原组合物至少一次施用至受试者、优选有需要的受试者；且(b)随后将有效量的所述第二抗原组合物至少一次施用至所述受试者。
58.根据权利要求1或4至53任一项中所述的用于所述用途的第二抗原组合物，根据权利要求2或4至53中任一项所述的用于所述用途的第一抗原组合物，或根据权利要求3至53中任一项所述的用于所述用途的第一抗原组合物和第二抗原组合物，根据权利要求54所述的疫苗组合，根据权利要求55或56所述的试剂盒，或者根据权利要求57所述的包装的疫苗，其用于初免-加强疫苗接种方案。
59.根据权利要求55、56或58所述的试剂盒或根据权利要求57或58所述的包装的疫苗，其包含另外的使用说明书，所述使用说明书是关于施用如权利要求1或4至53中任一项所述的第二抗原组合物，如权利要求2或4至53中任一项所述的第一抗原组合物，或如权利要求3至53中任一项所述的第一抗原组合物和第二抗原组合物。
60.一种诱导受试者中的免疫应答的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)将有效量的第一抗原组合物至少一次施用至有需要的受试者；且
(b)随后将有效量的第二抗原组合物至少一次施用至所述受试者，
其中所述第一抗原组合物、所述第二抗原组合物和所述施用是如权利要求1至53任一项中所述的。
涉及施用至少一种mRNA构建体的初免-加强方案
[0001] 本发明涉及新颖的初免-加强(prime-boost)方案，其涉及施用至少一种mRNA构建体，诸如在某些其它抗原性组合物的“初免”施用之后在“加强”施用中使用所述构建体。所述的发明方案可以特别地用于受试者中免疫应答的诱导，和/或针对一种或多种病原体感染的所述受试者的疫苗接种，和/或治疗或预防一种或多种疾病或病况，包括肿瘤或癌症、变态反应或自身免疫病和/或与来自病原体的感染有关的疾病或病况。本发明进一步描述了与一种或多种所述方案有关或用于一种或多种所述方案的方法、用途、疫苗接种组合物、试剂盒和包装的疫苗组分。
[0002] 对于开发针对病原体感染的疫苗或者用于治疗或预防某些疾病或病况(诸如，肿瘤或癌症、变态反应或自身免疫病)的疫苗，重大的瓶颈在于诱导强大且有效的免疫应答的能力。当作为唯一的免疫原性组分施用时，研究和开发中的许多疫苗候选物诱导了一些免疫应答，但是该免疫应答不足够强大或有效。因此，所述候选疫苗—包括寻求解决社会、医疗或经济上重要的感染(诸如，流感或狂犬病)或前列腺癌或肺癌的候选疫苗—不足够有效以进行进一步的研究或临床开发，尽管它们与替代的疫苗或疗法相比可能显示出低毒性或低副作用。然而，更大的问题在于寻求解决诸如埃博拉病毒(Ebola)或人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的疫苗的情况，对此目前没有被批准和可商购的有效的疫苗接种。事实上，从临床前阶段获取的疫苗平均需要10.71年的后续开发时间线，且市场准入概率仅有6％(Pronker等,2013；PLoS One 8(3):e57755)。即使一些批准的疫苗产品在开发期间可能遭受了所述问题，但是只有通过使用常规且非最佳的方法来诱导足够强大、有效和/或持久的免疫应答，才能实现它们的最终的和可批准的效力。
[0003] 用于改善疫苗候选物或产品的免疫应答的一种常规方法是通过在疫苗组合物中使用佐剂；这是添加到疫苗制剂中的另外组分，其增加了疫苗中抗原的免疫原性。批准的佐剂包括明矾、磷酸铝和氢氧化铝(Lindblad,2004；Immunol Cell Biol 82:497)，以及特别地用于动物疫苗接种中的某些水包油基佐剂，诸如水中的角鲨烯(Brito等,2011；Vaccine 29:6262)。然而，常规的佐剂(诸如，明矾)具有许多缺点，包括可能引起变态反应和/或不对所有抗原(诸如，疟疾和结核病)有效(Leslie,2013；Science 341:26)。
[0004] 提供产生足够强大、有效和/或持久的免疫应答和/或保护的疫苗接种的另一种常规方法是：(i)以增加的剂量施用疫苗组合物；或者(ii)在初始(所谓的“初免”)疫苗接种之后另外施用一次或多次后续疫苗接种(所谓的“加强”疫苗接种)，其中后续疫苗接种可以使用相同的疫苗产品—例如 狂犬病疫苗(灭活)(Vodopija,1999；Vaccine 17:13)—或者与针对相同感染、疾病或病况的其它疫苗产品—例如含有不同抗原的流感疫苗(Stephenson等,2008；N Engl J Med 359:1631)组合。然而，由于许多原因(包括其中需要增加量的疫苗组合物)，所述常规方法是不利的。例如，产生常规的季节性流感疫苗的典型时间是3至6个月，且需要非常特别的生产方法和设备，包括从鸡蛋中培养并分离抗原
(Matthews,2006；The Bridge 36(3):17)。
(Matthews,2006；The Bridge 36(3):17)。
[0005] 与用于常规疫苗的所述典型生产时间和非常专业的生产过程相关的人均成本通常是很大的。事实上，使用 疫苗(通过纯化的鸡胚细胞培养物中的病毒繁殖产生)针对狂犬病进行一个疗程的暴露前疫苗接种，其费用大约是每人数百欧元。如果通过使用一半剂量的施用疫苗来实现相同的疫苗接种效力是可能的，则不仅大量的成本节省是可能的，而且相同的专业生产过程(因此具有有限数量的能够生产所述疫苗的专业设备)能用于在同一时间生产两倍于受试者数量的足够的疫苗；这些因素具有重大的社会和公共卫生优势，特别是对于第三世界、流行或大流行疫苗接种活动。
[0006] 当疫苗组合物(或替代物)需要在“初免”组合物之后施用且可能重复施用时，会出现一个特别的问题。可能需要在初免施用之后一段时间(诸如，其后的几天、几周或几个月)但在可能对任何疫苗接种非最佳的后续条件下进行加强施用。例如，在诸如感染流行病或生物战争/恐怖主义的紧急情况下，紧急人员会在复杂的医疗环境中接受第一(初免)施用，但该初免施用可能仅提供临时或有限的保护。只有紧急人员接受后续的加强施用，才能提供足够和/或持久的保护。然而，那时紧急人员可能已经处于不适合常规疫苗的储存、运输或施用的“现场条件”中；例如，缺少常规的基于蛋白的疫苗所需的冷链储存和运输。此外，根据上段，在所述紧急情况下下列做法将是有利的：将常规(例如蛋白)疫苗的现有存量用于尽可能多的受试者—通过使用常规疫苗的所述存量进行初免疫苗接种来提供初始但不持久的保护，然后使用新的方法来加强或延长所述初始保护，诸如通过使用具有第二组合物的方案，其可快速且灵活地生产以用于不同感染/病原体危险，而对于每个可能的感染/病原体危险无需大量囤积或保留专门的疫苗生产设备。
[0007] 另一个特别的问题可能是发展了限制病毒载体疫苗的免疫原性的抗载体免疫性。例如，当病毒载体(例如，腺病毒载体)用作“初免”组合物时，接种疫苗的个体可以形成针对病毒载体的中和抗体(Zaiss等2009；J Cell Biochem 108(4):778-790)，因此将相同(或类似)病毒载体用于后续的“加强”疫苗接种可能变得不太有效或甚至产生副作用。
[0008] WO2003/011332(Isis Innovation Ltd)描述了与改善的多肽疫苗接种策略有关的方法：包括通过施用多个个别的核酸构建体来强化个体中的免疫应答，所述个体先前被针对多个表位中的至少一个初免或者被暴露于多个表位中的至少一个，每个构建体编码所述多个表位中的一个。
[0009] WO2005/035779(Powderject Vaccines Inc)涉及一种在宿主哺乳动物受试者中引起针对T细胞表位的T细胞应答的方法；包括使用目标核苷酸(NOI)的第一施用以及NOI的第二施用的方法，其中这些施用之间的时间是21至365天。
[0010] WO2009/056535(Genimmune NV)描述了使用初免加强方案诱导CTL应答的方法和试剂盒；其中包括至少两个CTL表位的多肽构建体用作第一初免组合物，然后使用第二加强组合物，其包含编码一个或多个CTL表位的载体。
[0011] WO2013/006842(Novartis AG)通常涉及包含mRNA组分和多肽组分的免疫原性组合物，并且在其它方面描述了用于治疗或预防感染性疾病的试剂盒和方法，其包括：(i)初免组合物，所述初免组合物包含编码来自病原体的表位的自我复制的RNA分子；和(ii)加强组合物，所述加强组合物包含呈多肽形式的来自相同病原体的第二表位。WO2015/189425(Glaxosmithkline Biologicals SA)描述了用于同时施用的免疫原性组合，其包括多肽抗原和核酸组分。
[0012] WO2014/005643和WO2014/006191(Okairos AG)描述了新颖的初免-加强方案，其涉及由多核苷酸编码的免疫原性多肽；特别地，疫苗组合物包括：(i)包含第一载体的初免组合物，所述第一载体包括编码免疫原性多肽的核酸；和(ii)包含第二载体的至少一种加强组合物，所述第二载体包括编码免疫原性多肽的核酸，其中在每个多肽中至少一个表位是免疫学上相同的，并且每个组合物经鼻内或肌内施用。
[0013] WO2014/139587和WO2014/141176(Okairos AG)描述了改善的痘病毒疫苗；包括使用痘病毒载体来引发免免疫应答，并使用包含编码抗原蛋白的核酸的载体、第二抗原蛋白或病毒样颗粒来加强免疫应答。
[0014] 因此，从上述观点的一个或多个来看，需要改善的方法和/或组合物，其用于诱导受试者中的免疫应答，诸如用于针对一种或多种病原体感染的受试者的疫苗接种和/或治疗或预防所述受试者中的疾病或病况。
[0015] 因此，本发明的目的是提供替代的、改善的、更简单的、更快速的、更灵活的、更便宜的和/或集成的手段、方法和/或组合物，其解决了这些或其它问题中的一个或多个。本发明的所述目的通过本文任何地方公开或定义的主题(例如，所附权利要求的主题)得到解决。
[0016] 一般而言并通过简述的方式：(x)本文所描述的是；和/或(y)本发明的主要方面可以描述如下：
[0017] 一种诱导受试者中的免疫应答的方法；所述方法包括以下步骤：
[0018] (a)将有效量的第一抗原组合物至少一次施用至有需要的受试者，所述第一抗原组合物包含至少一种免疫原性肽或多肽和/或包含编码至少一种免疫原性肽或多肽的至少一种核酸构建体；和
[0019] (b)随后将有效量的第二抗原组合物至少一次施至所述受试者，所述第二抗原组合物包含编码至少一种免疫原性肽或多肽的至少一种mRNA构建体，
[0020] 其中：
[0021] ·核酸构建体，如果包含在第一抗原组合物中，则不是mRNA构建体；且
[0022] ·包含在第一抗原组合物中的免疫原性肽或多肽的至少一个表位，或者由包含在第一抗原组合物中的核酸构建体编码的免疫原性肽或多肽的至少一个表位，在免疫学上相当于由第二抗原组合物的mRNA构建体编码的免疫原性肽或多肽的至少一个表位。
[0023] 特别地，根据一个主要方面，通过以下解决了本发明的目的：
[0024] 第二抗原组合物，该第二抗原组合物包含编码至少一种免疫原性肽或多肽的至少一种mRNA构建体，其用于在将有效量的第二抗原组合物至少一次施用至有需要的受试者之前将有效量的第一抗原组合物至少一次施用至所述受试者，所述第一抗原组合物包含至少一种免疫原性肽或多肽和/或包含编码至少一种免疫原性肽或多肽的至少一种核酸构建体，
[0025] 其中：
[0026] ·核酸构建体，如果包含在第一抗原组合物中，则不是mRNA构建体；且
[0027] ·包含在第一抗原组合物中的免疫原性肽或多肽的至少一个表位，或者由包含在第一抗原组合物中的核酸构建体编码的免疫原性肽或多肽的至少一个表位，在免疫学上相当于由第二抗原组合物的mRNA构建体编码的免疫原性肽或多肽的至少一个表位。
[0028] 在一个方面，本发明优选地涉及：
[0029] 第二抗原组合物，
[0030] 该第二抗原组合物包含编码至少一种免疫原性肽或多肽的至少一种mRNA构建体，[0031] 其作为疫苗用于施用至有需要的受试者，其中在将有效量的第二抗原组合物至少一次施用至有需要的受试者之前将有效量的第一抗原组合物至少一次施用至所述受试者，所述第一抗原组合物包含至少一种免疫原性肽或多肽和/或包含编码至少一种免疫原性肽或多肽的至少一种核酸构建体，
[0032] 其中：
[0033] 核酸构建体，如果包含在第一抗原组合物中，则不是mRNA构建体；且
[0034] 包含在第一抗原组合物中的免疫原性肽或多肽的至少一个表位，或者由包含在第一抗原组合物中的核酸构建体编码的免疫原性肽或多肽的至少一个表位，在免疫学上相当于与以下相同或与以下至少70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少98％相同：由第二抗原组合物的mRNA构建体编码的免疫原性肽或多肽的至少一个表位。
[0035] 特别地，根据一个相关方面，通过以下也解决了本发明的目的：
[0036] 第一抗原组合物，该第一抗原组合物包含至少一种免疫原性肽或多肽和/或包含编码至少一种免疫原性肽或多肽的至少一种核酸构建体，其用于将有效量的第一抗原组合物至少一次施用至有需要的受试者并在将有效量的第二抗原组合物至少一次施用至所述受试者之前施用，所述第二抗原组合物包含编码至少一种免疫原性肽或多肽的至少一种mRNA构建体，
[0037] 其中：
[0038] ·核酸构建体，如果包含在第一抗原组合物中，则不是mRNA构建体；且
[0039] ·包含在第一抗原组合物中的免疫原性肽或多肽的至少一个表位，或者由包含在第一抗原组合物中的核酸构建体编码的免疫原性肽或多肽的至少一个表位，在免疫学上相当于由第二抗原组合物的mRNA构建体编码的免疫原性肽或多肽的至少一个表位。
[0040] 在其它方面，发明优选地涉及：
[0041] 第一抗原组合物，
[0042] 该第一抗原组合物包含至少一种免疫原性肽或多肽和/或
[0043] 包含编码至少一种免疫原性肽或多肽的至少一种核酸构建体，
[0044] 其作为疫苗用于施用至有需要的受试者，其中有效量的第一抗原组合物被至少一次施用至有需要的受试者并在将有效量的第二抗原组合物至少一次施用至所述受试者之前施用，所述第二抗原组合物包含编码至少一种免疫原性肽或多肽的至少一种mRNA构建体，
[0045] 其中：
[0046] 核酸构建体，如果包含在第一抗原组合物中，则不是mRNA构建体；且
[0047] 包含在第一抗原组合物中的免疫原性肽或多肽的至少一个表位，或者由包含在第一抗原组合物中的核酸构建体编码的免疫原性肽或多肽的至少一个表位，在免疫学上相当于与以下相同或与以下至少70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少98％相同：由第二抗原组合物的mRNA构建体编码的免疫原性肽或多肽的至少一个表位。
[0048] 在另一个方面，发明提供了：
[0049] 第一抗原组合物，
[0050] 该第一抗原组合物包含至少一种免疫原性肽或多肽和/或
[0051] 包含编码至少一种免疫原性肽或多肽的至少一种核酸构建体，
[0052] 和
[0053] 第二抗原组合物，
[0054] 该第二抗原组合物包含编码至少一种免疫原性肽或多肽的至少一种mRNA构建体，[0055] 其中
[0056] 核酸构建体，如果包含在第一抗原组合物中，则不是mRNA构建体；且
[0057] 包含在第一抗原组合物中的免疫原性肽或多肽的至少一个表位，或者由包含在第一抗原组合物中的核酸构建体编码的免疫原性肽或多肽的至少一个表位，在免疫学上相当于由第二抗原组合物的mRNA构建体编码的免疫原性肽或多肽的至少一个表位，
[0058] 其用作疫苗，
[0059] 其中在将有效量的第二抗原组合物至少一次施用至有需要的受试者之前将有效量的第一抗原组合物至少一次施用至所述受试者。
[0060] 更优选地，发明的方面涉及：
[0061] 第一抗原组合物，
[0062] 该第一抗原组合物包含至少一种免疫原性肽或多肽和/或
[0063] 包含编码至少一种免疫原性肽或多肽的至少一种核酸构建体，
[0064] 和
[0065] 第二抗原组合物，
[0066] 该第二抗原组合物包含编码至少一种免疫原性肽或多肽的至少一种mRNA构建体，[0067] 其中
[0068] 核酸构建体，如果包含在第一抗原组合物中，则不是mRNA构建体；且
[0069] 包含在第一抗原组合物中的免疫原性肽或多肽的至少一个表位，或者由包含在第一抗原组合物中的核酸构建体编码的免疫原性肽或多肽的至少一个表位，与以下相同或与以下至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或至少99％相同：由第二抗原组合物的mRNA构建体编码的免疫原性肽或多肽的至少一个表位，
[0070] 其用作疫苗，
[0071] 其中在将有效量的第二抗原组合物至少一次施用至有需要的受试者之前将有效量的第一抗原组合物至少一次施用至所述受试者。
[0072] 在另一个主要方面，发明还涉及：
[0073] 一种疫苗组合，其包括：
[0074] ·如本文所描述、定义或要求保护的第一抗原组合物或第一疫苗组合物；和
[0075] ·如本文所描述、定义或要求保护的第二抗原组合物或第二疫苗组合物。
[0076] 在其它的主要方面，发明还涉及：
[0077] 一种试剂盒，优选用于诱导受试者中的免疫应答；所述试剂盒包括多个单独的容器，至少两个容器的内容物全部或部分地彼此不同，
[0078] 第一个所述容器含有：
[0079] ·如本文所描述、定义或要求保护的第一抗原组合物或第一疫苗组合物；和
[0080] 第二个所述容器含有：
[0081] ·如本文所描述、定义或要求保护的第二抗原组合物或第二疫苗组合物。
[0082] 在另外的其它主要方面，发明还涉及：
[0083] 一种包装的疫苗，其包含：
[0084] ·如本文所描述、定义或要求保护的第一抗原组合物或第一疫苗组合物；和/或[0085] ·如本文所描述、定义或要求保护的第二抗原组合物或第二疫苗组合物，
[0086] 该包装另外包含以下说明：
[0087] (a)将有效量的第一抗原组合物至少一次施用至受试者、优选有需要的受试者；且[0088] (b)随后将有效量的第二抗原组合物至少一次施用至所述受试者。
[0089] 在其它方面，发明还涉及包含如本文所描述、定义或要求保护的第一抗原组合物的第一疫苗组合物，和包含如本文所描述、定义或要求保护的第二抗原组合物的第二疫苗组合物。
[0090] 本发明及其特别的非限制性方面和/或实施方案可以在下面更详细地描述。尽管在下面更详细地进一步描述了本发明，但是应当理解本发明不限于本文中所描述的特定方法论、方案和试剂，因为它们可以变化。还应当理解本文中使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，并且不旨在限制本发明的范围，本发明的范围将仅由所附权利要求和本文的其它公开内容进行限制。
[0091] 在下文中，对本发明的要素进行更详细的说明。这些要素与具体实施方案一起列出，然而，应当理解它们可以以任何方式和任何数量组合以产生另外的实施方案。各种描述的实例和优选实施方案不应被解释为将本发明限制于仅明确描述的实施方案。本说明书应被理解为支持并包括将明确描述的实施方案与任何数量的公开和/或优选的要素组合的实施方案。此外，本申请中所有描述的要素的任何排列和组合应被视为被本申请的描述公开，除非上下文另有说明。
[0092] 除非另有说明，本发明的实践将使用本领域文献解释的化学、生化和重组DNA技术的常规方法(参见例如Molecular Cloning:A Laboratory Manual(分子克隆：实验手册),第2版,Sambrook等,eds,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor；1989)。
[0093] 除非另有定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有本领域普通技术人员通常理解的相同含义。例如，本文中使用的术语如“A multilingual glossary of biotechnological terms:(IUPAC Recommendations)(生物技术术语的多语言术语表:
(IUPAC推荐))”,Leuenberger等,Eds,Helvetica Chimica Acta,CH-4010Basel,
Switzerland(1995)中所描述的定义。
(IUPAC推荐))”,Leuenberger等,Eds,Helvetica Chimica Acta,CH-4010Basel,
Switzerland(1995)中所描述的定义。
[0094] 在本文中使用术语“包括”或“包含”的情况下，其不排除其他要素。鉴于本发明的目的，术语“由...组成”被认为是术语“包括”的具体实施方案。如果在下文中将组定义为包括至少一定数量的实施方案，则这也应被理解为公开了由全部和/或仅有这些实施方案组成的组。在本文中使用的情况下，“和/或”将被视为具体公开了两个特定特征或组分的每一个，其在与另一个一起或不与另一个一起公开。例如，“A和/或B”将被视为具体公开了(i)A、(ii)B和(iii)A和B中的每一个，就好像每一个在本文中个别地列出。术语“包括”包含术语“基本上由...组成”，“基本上由...组成”又包含术语“由...组成”。因此，在本申请中每一次出现时，术语“包括”可用术语“基本上由...组成”或“由...组成”代替。同样地，在本申请中每一次出现时，术语“基本上由...组成”可用术语“由...组成”代替。
[0095] 本文中使用的术语“任选的”或“任选地”意为随后描述的事件、环境或情况可以发生或可以不发生，并且该描述包括事件、环境或情况发生的情形和其不发生的情形。
[0096] 在本发明的情形中，术语“约”和“近似”表示准确度的区间，本领域技术人员将理解其仍确保所述特征的技术效果。该术语典型地表示与所示数值偏差±20％、±15％、±10％，并且例如±5％。如普通技术人员将会理解的，对于给定技术效果的数值的这样的具体偏差将取决于技术效果的性质。例如，与人造的或工程改造的技术效果相比，自然的或生物的技术效果可能通常具有更大的所述偏差。在提及单数名词时使用不定冠词或定冠词(例如，“一(a)”、“一(an)”或“所述(the)”)的情况中，除非另有具体说明，否则其包括该名词的复数。
[0097] 在本说明书的整个文本中引用了若干文件。无论是上文还是下文，本文中引用的每个文件(包括所有的专利、专利申请、科学出版物、制造商的说明书、说明书等)都通过引用整体并入本文。本文中的任何内容都不应被解释为承认本发明由于先前的发明而无权提前公开所述内容。
[0098] 在一个主要方面，发明涉及一种诱导受试者中的免疫应答的方法；该方法包括以下步骤：
[0099] (a)将有效量的第一抗原组合物至少一次施用至有需要的受试者，所述第一抗原组合物包含至少一种免疫原性肽或多肽和/或包含编码至少一种免疫原性肽或多肽的至少一种核酸构建体；和
[0100] (b)随后将有效量的第二抗原组合物至少一次施用所述受试者，所述第二抗原组合物包含编码至少一种免疫原性肽或多肽的至少一种mRNA构建体，
[0101] 其中：
[0102] ·核酸构建体，如果包含在第一抗原组合物中，则不是mRNA构建体；且
[0103] ·包含在第一抗原组合物中的免疫原性肽或多肽的至少一个表位，或者由包含在第一抗原组合物中的核酸构建体编码的免疫原性肽或多肽的至少一个表位，在免疫学上相当于由第二抗原组合物的mRNA构建体编码的免疫原性肽或多肽的至少一个表位。
[0104] 发明的某些实施方案(例如，诸如上述方面的发明的方法)可以用于接种受试者和/或治疗或预防受试者中的病况、病症或疾病。
[0105] 在另一个(相关的)主要方面，发明涉及第二抗原组合物，该第二抗原组合物包含编码至少一种免疫原性肽或多肽的至少一种mRNA构建体，其用于在将有效量的第二抗原组合物至少一次施用至有需要的受试者之前将有效量的第一抗原组合物至少一次施用至所述受试者，所述第一抗原组合物包含至少一种免疫原性肽或多肽和/或包含编码至少一种免疫原性肽或多肽的至少一种核酸构建体，
[0106] 其中：
[0107] ·核酸构建体，如果包含在第一抗原组合物中，则不是mRNA构建体；且
[0108] ·包含在第一抗原组合物中的免疫原性肽或多肽的至少一个表位，或者由包含在第一抗原组合物中的核酸构建体编码的免疫原性肽或多肽的至少一个表位，在免疫学上相当于由第二抗原组合物的mRNA构建体编码的免疫原性肽或多肽的至少一个表位。
[0109] 在另一个方面，发明涉及：
[0110] 第二抗原组合物，
[0111] 该第二抗原组合物包含编码至少一种免疫原性肽或多肽的至少一种mRNA构建体，[0112] 其作为疫苗用于施用至有需要的受试者，其中在将有效量的第二抗原组合物至少一次施用至有需要的受试者之前将有效量的第一抗原组合物至少一次施用至所述受试者，所述第一抗原组合物包含至少一种免疫原性肽或多肽和/或包含编码至少一种免疫原性肽或多肽的至少一种核酸构建体，
[0113] 其中：
[0114] 核酸构建体，如果包含在第一抗原组合物中，则不是mRNA构建体；且
[0115] 包含在第一抗原组合物中的免疫原性肽或多肽的至少一个表位，或者由包含在第一抗原组合物中的核酸构建体编码的免疫原性肽或多肽的至少一个表位，在免疫学上相当于与以下相同或与以下至少70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少98％相同：由第二抗原组合物的mRNA构建体编码的免疫原性肽或多肽的至少一个表位。
[0116] 在一个(对应的)主要的方面，发明涉及第一抗原组合物，该第一抗原组合物包含至少一种免疫原性肽或多肽和/或包含编码至少一种免疫原性肽或多肽的至少一种核酸构建体，其用于将有效量的第一抗原组合物至少一次施用至有需要的受试者并在将有效量的第二抗原组合物至少一次施用至所述受试者之前施用，所述第二抗原组合物包含编码至少一种免疫原性肽或多肽的至少一种mRNA构建体，
[0117] 其中：
[0118] ·核酸构建体，如果包含在第一抗原组合物中，则不是mRNA构建体；且
[0119] ·包含在第一抗原组合物中的免疫原性肽或多肽的至少一个表位，或者由包含在第一抗原组合物中的核酸构建体编码的免疫原性肽或多肽的至少一个表位，在免疫学上相当于由第二抗原组合物的mRNA构建体编码的免疫原性肽或多肽的至少一个表位。
[0120] 在其它方面，发明优选地涉及：
[0121] 第一抗原组合物，
[0122] 该第一抗原组合物包含至少一种免疫原性肽或多肽和/或
[0123] 包含编码至少一种免疫原性肽或多肽的至少一种核酸构建体，
[0124] 其作为疫苗用于施用至有需要的受试者，其中有效量的第一抗原组合物被至少一次施用至有需要的受试者并在将有效量的第二抗原组合物至少一次施用至所述受试者之前施用，所述第二抗原组合物包含编码至少一种免疫原性肽或多肽的至少一种mRNA构建体，
[0125] 其中：
[0126] 核酸构建体，如果包含在第一抗原组合物中，则不是mRNA构建体；且
[0127] 包含在第一抗原组合物中的免疫原性肽或多肽的至少一个表位，或者由包含在第一抗原组合物中的核酸构建体编码的免疫原性肽或多肽的至少一个表位，在免疫学上相当于与以下相同或与以下至少70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少98％相同：由第二抗原组合物的mRNA构建体编码的免疫原性肽或多肽的至少一个表位。
[0128] 在其它方面，发明涉及：
[0129] 第一抗原组合物，
[0130] 该第一抗原组合物包含至少一种免疫原性肽或多肽和/或
[0131] 包含编码至少一种免疫原性肽或多肽的至少一种核酸构建体，
[0132] 和
[0133] 第二抗原组合物，
[0134] 该第二抗原组合物包含编码至少一种免疫原性肽或多肽的至少一种mRNA构建体，[0135] 其中
[0136] 核酸构建体，如果包含在第一抗原组合物中，则不是mRNA构建体；且
[0137] 包含在第一抗原组合物中的免疫原性肽或多肽的至少一个表位，或者由包含在第一抗原组合物中的核酸构建体编码的免疫原性肽或多肽的至少一个表位，与以下相同或与以下至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或至少99％相同：由第二抗原组合物的mRNA构建体编码的免疫原性肽或多肽的至少一个表位，
[0138] 其用作疫苗，其中在将有效量的第二抗原组合物至少一次施用至有需要的受试者之前将有效量的第一抗原组合物至少一次施用至所述受试者。
[0139] 特别地，本发明包括优选如本文所述的医学用途，所述医学用途是本文所述的第一抗原组合物的医学用途，本文所述的第二抗原组合物的医学用途，或本文所述的第一抗原组合物与本文所述的第二抗原组合物的组合的医学用途。本文所述的医学用途优选包括按照本文所述的顺序施用第一抗原组合物和第二抗原组合物。更优选地，本文中所述的医学用途包括在施用(至少一次)如本文中所定义的第一抗原组合物之后施用如本文中所定义的第二抗原组合物。更优选地，第一抗原组合物和第二抗原组合物作为“初免”和“加强”施用，其中第一抗原组合物优选是“初免”剂量且第二抗原组合物优选是“加强”剂量。
[0140] 在优选的实施方案中，本发明提供了本文所述的第一抗原组合物、本文所述的第二抗原组合物、或本文所述的第一抗原组合物与本文所述的第二抗原组合物的组合，其用作药物，优选用作用于诱导免疫应答的药物。
[0141] 在其它优选实施方案中，本发明提供了本文所述的第一抗原组合物、本文所述的第二抗原组合物、或本文所述的第一抗原组合物与本文所述的第二抗原组合物的组合，其用作疫苗。更优选地，本发明提供了本文所述的第一抗原组合物、本文所述的第二抗原组合物、或本文所述的第一抗原组合物与本文所述的第二抗原组合物的组合，其用作疫苗，其中所述疫苗用作用于诱导免疫应答的药物。
[0142] 根据另一个优选实施方案，发明涉及本文所述的第一抗原组合物、本文所述的第二抗原组合物、或本文所述的第一抗原组合物与本文所述的第二抗原组合物的组合，其用于治疗或预防病况、病症或疾病(优选如本文中所定义的病况、病症或疾病)。优选地，提供本文所述的第一抗原组合物、本文所述的第二抗原组合物、或本文所述的第一抗原组合物与本文所述的第二抗原组合物的组合以作为疫苗用于治疗或预防病况、病症或疾病(优选本文所定义的病况、病症或疾病)。
[0143] 根据特别优选的实施方案，发明提供了本文所述的第一抗原组合物、本文所述的第二抗原组合物、或本文所述的第一抗原组合物与本文所述的第二抗原组合物的组合，其(优选作为疫苗)用于治疗或预防病况、病症或疾病，其中所述病况、病症或疾病优选选自由以下组成的组：
[0144] 一种或多种病原体的感染(感染性疾病)，优选如本文所定义的；
[0145] 癌症或肿瘤疾病，优选如本文所定义的；
[0146] 变态反应或变应性疾病，优选如本文所定义的；和
[0147] 自身免疫病，优选如本文所定义的；
[0148] 为了清楚和可读性起见，本文中提供了某些科学背景信息和定义，包括如下列出的那些。所公开的任何技术特征因此可以是本发明的每一个实施方案的一部分，可以是如本公开情形中其它内容提供的另外的背景信息、定义或解释公开的任何技术特征。
[0149] 表位/抗原/多肽的免疫等同物：如果两种或多种表位、抗原和/或免疫原性多肽被相同的抗体、T细胞或B细胞识别，则它们是“免疫学上相当的”。相同的抗体、T细胞或B细胞对两种或多种表位、抗原和/或免疫原性多肽的识别也称为所述抗体、T细胞或B细胞的“交叉反应性”。优选地，相同的抗体、T细胞或B细胞对两种或多种免疫学上相当的表位、抗原和/或免疫原性多肽的识别是由于在相应的抗原或多肽中存在相同的、基本上相同的或相似的表位而造成的。相似的表位具有足够的结构和/或电荷特征以与相同的抗体或B细胞受体的Fab区结合或与相同的T细胞受体的V区结合。抗体、T细胞受体或B细胞受体的结合特征优选通过受体对所述表位的结合亲和力来定义。如本申请的情形中所理解的，如果具有较低亲和常数的表位、抗原或多肽的亲和常数是具有较高亲和常数的表位、抗原或多肽的亲和常数的至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或至少98％，则两种表位、抗原和/或免疫原性多肽典型地是“免疫学上相当的”。用于确定表位、抗原和/或免疫原性多肽对抗体或受体的结合亲和力的方法，诸如平衡透析或酶联免疫吸附测定(ELISA)，是本领域熟知的。更优选地，表述“免疫学上相当的”在本文中也用于肽或蛋白质(诸如，抗原或表位)，其与参考肽或参考蛋白质相同或与参考肽或参考蛋白质至少70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少98％相同。同一性典型地通过比较肽或蛋白质的氨基酸序列来确定。更优选地，本文中对于肽或蛋白质所用的表述“免疫学上相当的”是指肽或蛋白质具有这样的氨基酸序列：所述氨基酸序列与参考肽或参考蛋白质的氨基酸序列相同或与参考肽或参考蛋白质的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、
95％或至少98％相同。
95％或至少98％相同。
[0150] 免疫系统：免疫系统可以保护生物体免受感染。如果病原体突破生物体的物理屏障并且进入该生物体，则先天性免疫系统提供即时的但非特异性的应答。如果病原体避开该先天性应答，则脊椎动物具有第二层保护，即适应性免疫系统。此处，免疫系统在感染过程中改变其应答以改善其对病原体的识别。然后，该改善的应答在病原体被消除后以免疫记忆的形式保留，并且允许适应性免疫系统在每次遇到该病原体时建立更快且更强的攻击。据此，免疫系统包括先天性和适应性免疫系统。这两部分的每一个包含所谓的体液和细胞成分。
[0151] 免疫应答：免疫应答典型地可以是适应性免疫系统针对特定抗原的特异性反应(所谓的特异性或适应性免疫应答)或是先天性免疫系统的非特异性反应(所谓的非特异性或先天性免疫应答)。本发明的一个基础涉及适应性免疫系统的特异性反应(适应性免疫应答)；特别是在暴露于抗原(诸如，免疫原性多肽)之后的适应性免疫应答。然而，这种特异性反应可以得到另外的非特异性反应(先天性免疫应答)的支持。因此，本发明的一个基础还涉及用于同时刺激先天性和适应性免疫系统以激发有效的适应性免疫应答的化合物。在本发明的情形中，“抗原组合物”是指这样的化合物或化合物的混合物(诸如在溶液或药学制剂中)：其能够、用来或用于、具有能力或者实践中可以在施用至受试者或以其他方式暴露于受试者时激发、增加、产生或引起免疫应答(优选地，有效的适应性免疫应答)。
[0152] 适应性免疫系统：适应性免疫系统由消除或防止病原或肿瘤生长的高度专门化的、系统性细胞和过程组成。所述适应性免疫应答提供具有识别并记忆特定病原体(以产生免疫性)并且在每次遇到所述病原体时建立更强的攻击的能力的脊椎动物免疫系统。由于体细胞高度突变(增加频率的体细胞突变过程)和V(D)J重组(抗原受体基因片段的不可逆的遗传重组)，该系统是高度适应性的。这种机制允许少量的基因产生巨大数量的不同的抗原受体，然后其在每种受试者淋巴细胞上独特地表达。由于基因重排导致每种细胞的DNA中的不可逆的改变，所以该细胞的所有后代(子代)都将遗传编码相同受体特异性的基因，包括记忆B细胞和记忆T细胞，它们是长久的特异性免疫性的关键细胞。免疫网络理论是关于适应性免疫系统如何工作的理论，其是基于T细胞、B细胞受体的可变区与由T细胞和B细胞产生具有可变区域的分子的可变区之间的相互作用。
[0153] 适应性免疫应答：适应性免疫应答典型地理解为是抗原特异性的。抗原特异性允许产生针对特定抗原、病原体、肿瘤或病原体感染的细胞或癌症细胞定制的应答。在体内由“记忆细胞”保留建立这些定制的应答的能力。如果病原体感染机体或者抗原被呈递至机体超过一次，则这些特异性记忆细胞通常迅速将其消灭。在这一情形中，适应性免疫应答的第一步是抗原呈递细胞对幼稚 抗原特异性T细胞或能够诱导抗原特异性免疫应答的不同的免疫细胞的激活。这发生在幼稚T细胞通常从中流过的淋巴组织和器官中。可以作为抗原呈递细胞的细胞类型特别是树突细胞、巨噬细胞和B细胞。这些细胞中的每一种在激发免疫应答中具有不同的功能。树突细胞通过吞噬作用和大胞饮吸收抗原并且通过与例如外源抗原接触而被刺激以迁移到局部淋巴组织，它们在该处分化成成熟的树突细胞。巨噬细胞摄取微粒抗原，诸如细菌，并且被传染物或其它适当的刺激诱导来表达MHC分子。B细胞经由其受体结合并内在化可溶性蛋白抗原的独特能力对于诱导T细胞也是重要的。在MHC分子上呈递抗原导致T细胞的激活，这诱导其增殖并且分化成武装效应T细胞。效应T细胞最重要的功能是通过CD8+细胞毒性T细胞杀死感染的细胞或展示抗原的细胞以及通过Th1细胞激活巨噬细胞，它们共同组成细胞介导的免疫性，以及通过Th2和Th1细胞二者激活B细胞以产生不同种类的抗体，由此驱动体液免疫应答。T细胞通过其T细胞受体识别抗原，所述T细胞受体不直接识别和结合抗原，相反而是识别与在其它细胞表面上的MHC分子结合的例如病原体来源的蛋白抗原的短肽片段。
[0154] 细胞免疫性/细胞免疫应答：细胞免疫性典型地涉及巨噬细胞、天然杀伤细胞(NK)、抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞的激活以及响应抗原的各种细胞因子的释放。在更一般的方式中，细胞免疫性不涉及抗体而是涉及免疫系统细胞的激活。例如，细胞免疫应答特征在于，激活抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞，其能够在其表面上展示抗原表位的机体细胞(如病毒感染的细胞、具有细胞内细菌的细胞)和展示肿瘤抗原的癌细胞中诱导凋亡
(apoptosis)；激活巨噬细胞和天然杀伤细胞，允许它们破坏病原体；并且刺激细胞分泌影响适应性免疫应答和先天性免疫应答所涉及的其它细胞的功能的多种细胞因子。
(apoptosis)；激活巨噬细胞和天然杀伤细胞，允许它们破坏病原体；并且刺激细胞分泌影响适应性免疫应答和先天性免疫应答所涉及的其它细胞的功能的多种细胞因子。
[0155] 体液免疫性/体液免疫应答：体液免疫性典型地是指抗体产生和可能伴随其的辅助过程。例如，体液免疫应答可以典型地特征在于，Th2激活和细胞因子产生，生发中心形成和同种异型转换，亲和力成熟和记忆细胞产生。体液免疫性还典型地可以指抗体的效应子功能，其包括病原体和毒素中和作用，经典补体激活和吞噬作用及病原体消除的调理促进。
[0156] 先天性免疫系统：先天性免疫系统(也称为非特异性免疫系统)包括以非特异性方式保护宿主防御其它生物体的感染的细胞和机制。这意指先天性系统的细胞以一般方式识别病原体和其它抗原并且针对其响应，但是与适应性免疫系统不同，其不赋予宿主长久的或保护性的免疫性。先天性免疫系统可例如由病原体相关分子模式(PAMP)受体(例如，Toll样受体(TLR))的配体或其它辅助物质激活，所述其它辅助物质诸如脂多糖，TNF-α，CD40配体或细胞因子，单核因子，淋巴因子，白细胞介素或趋化因子，IL-1，IL-2，IL-3，IL-4，IL-5，IL-6，IL-7，IL-8，IL-9，IL-10，IL-12，IL-13，IL-14，IL-15，IL-16，IL-17，IL-18，IL-19，IL-20，IL-21，IL-22，IL-23，IL-24，IL-25，IL-26，IL-27，IL-28，IL-29，IL-30，IL-31，IL-32，IL-33，IFN-α，IFN-β，IFN-γ，GM-CSF，G-CSF，M-CSF，LT-β，TNF-α，生长因子和hGH，人Toll样受体TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10的配体，鼠类Toll样受体TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12或TLR13的配体，NOD样受体的配体，RIG-I样受体的配体，免疫刺激性核酸，免疫刺激性RNA(isRNA)，CpG-DNA，抗细菌剂或抗病毒剂。典型地，先天性免疫系统的反应包括通过产生化学因子招募免疫细胞至感染部位，所述化学因子包括专门的化学介质，称为细胞因子；激活补体级联；通过专门的白血细胞识别并且去除器官、组织、血液和淋巴中存在的外源物质；通过已知为抗原呈递的过程激活适应性免疫系统；和/或作用为针对传染物的物理和化学屏障。
[0157] 佐剂/佐剂组分：广义上的佐剂或佐剂组分典型是可以修饰(例如增强)其它试剂(诸如药物或疫苗)的效力的(例如药理学或免疫学)试剂或组合物。通常，该术语在本发明的情形中是指用作免疫原和/或其它药学活性化合物的载体或辅助物质的化合物或组合物。其将被广义地解释并且是指能够增加并入所述佐剂或与所述佐剂共施用的抗原的免疫原性的广谱物质。在本发明的情形中，佐剂将优选增强本发明的活性剂的特异性免疫原性作用。典型地，“佐剂”或“佐剂成分”具有相同含义并可相互使用。佐剂可以分为例如免疫增强剂、抗原递送系统或甚至其组合。
[0158] 术语“佐剂”典型地理解为不包括本身赋予免疫性的试剂。佐剂非特异性地辅助免疫系统以增强抗原-特异性的免疫应答，例如，通过促使抗原向免疫系统的呈递或非特异性先天性免疫应答的诱导而增强。此外，例如，佐剂可以优选地调节抗原特异性免疫应答，例如，通过将主要的基于Th2的抗原特异性应答转换为更多基于Th1的抗原特异性应答或反之亦然进行调节。因此，佐剂可以有利地调节细胞因子表达/分泌、抗原呈递、免疫应答的类型等。
[0159] 免疫刺激性RNA：在本发明的情形中，免疫刺激性RNA(isRNA)可以典型地是本身能够诱导先天性免疫应答的RNA。其通常不具有开放阅读框，并且由此不提供肽-抗原或免疫原而是激发先天性免疫应答，例如，通过与特定种类的Toll-样受体(TLR)或其它适当的受体结合而激发。然而，具有开放阅读框并且编码肽/蛋白(例如，抗原功能)的mRNAs当然也可以诱导先天性免疫应答。
[0160] 抗原：根据本发明，术语“抗原”典型地是指可以由免疫系统识别并能够，例如通过形成抗体作为适应性免疫应答的一部分的抗原特异性T-细胞来触发抗原特异性免疫应答的物质。抗原可以是蛋白质或肽。在这一情形中，适应性免疫应答的第一步是抗原呈递细胞对幼稚抗原特异性T细胞的激活。这发生在幼稚T细胞通常从中流过的淋巴组织和器官中。可以作为抗原呈递细胞的三种细胞类型是树突细胞、巨噬细胞和B细胞。这些细胞中的每一种在激发免疫应答中具有不同的功能。组织树突细胞通过吞噬作用和大胞饮吸收抗原并受感染刺激以迁移到局部淋巴组织，它们在该处分化为成熟的树突细胞。巨噬细胞摄取微粒抗原(诸如细菌)并且被传染物诱导来表达MHC II类分子。B细胞经由其受体结合并内在化可溶性蛋白抗原的独特能力对于诱导T细胞可能是重要的。通过在MHC分子上呈递抗原导致T细胞的激活，这诱导其增殖并且分化成武装效应T细胞。效应T细胞最重要的功能是通过CD8+细胞毒性T细胞杀死感染的细胞以及通过Th1细胞激活巨噬细胞，它们共同组成细胞介导的免疫性，以及通过Th2和Th1细胞二者激活B细胞以产生不同种类的抗体，由此驱动体液免疫应答。T细胞通过其T细胞受体识别抗原，所述T细胞受体不直接识别和结合抗原，相反而是识别与在其它细胞表面上的MHC分子结合的例如病原体蛋白抗原的短肽片段。
[0161] T细胞分为两种具有不同效应子功能的主要类型。这两类通过细胞表面蛋白CD4和CD8的表达来区分。这两种T细胞类型的不同之处在于它们识别的MHC分子类型。存在两种MHC分子类型—MHC I类和MHC II类分子—其区别在于它们的结构和在机体组织上的表达模式。CD4+T细胞结合MHC II类分子且CD8+T细胞结合MHC I类分子。MHC I类和MHC II类分子在细胞之间具有不同的分布，这反映识别它们的T细胞的不同效应子功能。MHC I类分子将细胞溶质和核源的肽(例如来自病原体，常见地来自病毒)呈递到CD8+T细胞，其分化为细胞毒性T细胞，所述细胞毒性T细胞特化为杀死它们特异性识别的任何细胞。几乎所有细胞都表达MHC I类分子，尽管组成型表达的水平从一种细胞类型到下一种而变化。但是不仅来自病毒的致病性肽由MHC I类分子呈递，而且自体抗原样肿瘤抗原也由它们呈递。MHC I类分子结合来自在细胞溶质中降解和在内质网中运输的蛋白质的肽。在感染的细胞表面识别MHC I类:肽复合物的CD8+T细胞被特化为杀死展示外源肽的任何细胞并因此除去受病毒和其它细胞溶质病原体感染的细胞体。识别MHC II类分子的CD4+T细胞(CD4+辅助性T细胞)的主要功能是激活免疫系统的其它效应细胞。因此MHC II类分子通常存在于参与免疫应答的B淋巴细胞、树突细胞和巨噬细胞上，而不在其它组织细胞上。例如，激活巨噬细胞，从而杀死它们包埋的小泡内病原体，并且激活B细胞，从而分泌针对外源分子的免疫球蛋白。抑制MHC II类分子与内质网中的肽结合，并且由此MHC II类分子结合来自在内体中降解的蛋白质的肽。它们可以捕获来自已经进入巨噬细胞小泡系统的病原体的肽，或来自通过未成熟树突细胞或B细胞免疫球蛋白受体内在化的抗原的肽。在巨噬细胞和树突细胞小泡内部大量积聚的病原体倾向于刺激Th1细胞的分化，而胞外抗原倾向于刺激Th2细胞生成。Th1细胞激活巨噬细胞的杀微生物性质并诱导B细胞产生IgG抗体，所述IgG抗体非常有效地调理胞外病原体，从而被吞噬细胞摄取，而Th2细胞通过激活幼稚B细胞分泌IgM而启动体液应答，并诱导弱调理抗体诸如IgG1和IgG3(小鼠)和IgG2和IgG4(人)以及IgA和IgE(小鼠和人)的生成。
[0162] 表位(也称为“抗原决定簇”)：在本发明的情形中T细胞表位或蛋白质的部分(parts of the proteins)可以包括优选具有约6至约20个或甚至更多个氨基酸的长度的片段，例如，由MHC I类分子加工和呈递的片段，优选具有约8至约10个氨基酸的长度，例如，
8、9或10个氨基酸(或甚至11个或12个氨基酸)，或由MHC II类分子加工和呈递的片段，优选具有约13个以上氨基酸的长度，例如，13、14、15、16、17、18、19、20个或甚至更多个氨基酸，其中这些片段可以选自氨基酸序列的任意部分。在本发明的情形中，蛋白质或片段的这些部分被免疫系统识别，典型地以由所述肽片段与MHC分子组成的复合物的形式被T细胞识别。优选地，该识别由抗体、B细胞或T细胞与所述表位的结合介导。在本文中，术语“结合”优选涉及特异性结合。优选地，抗体与表位的特异性结合由抗体的Fab(片段，抗原结合的)区介导，B细胞的特异性结合由B细胞受体包含的抗体Fab区介导并且T细胞的特异性结合由T细胞受体的可变(V)区介导。
8、9或10个氨基酸(或甚至11个或12个氨基酸)，或由MHC II类分子加工和呈递的片段，优选具有约13个以上氨基酸的长度，例如，13、14、15、16、17、18、19、20个或甚至更多个氨基酸，其中这些片段可以选自氨基酸序列的任意部分。在本发明的情形中，蛋白质或片段的这些部分被免疫系统识别，典型地以由所述肽片段与MHC分子组成的复合物的形式被T细胞识别。优选地，该识别由抗体、B细胞或T细胞与所述表位的结合介导。在本文中，术语“结合”优选涉及特异性结合。优选地，抗体与表位的特异性结合由抗体的Fab(片段，抗原结合的)区介导，B细胞的特异性结合由B细胞受体包含的抗体Fab区介导并且T细胞的特异性结合由T细胞受体的可变(V)区介导。
[0163] B细胞表位典型地是位于本文定义的(天然)蛋白质或肽抗原的外表面上的片段，优选具有5至15个氨基酸，更优选具有5至12个氨基酸，甚至更优选具有6至9个氨基酸，其可以被抗体识别，即，以其天然形式被抗体识别。
[0164] 蛋白质或肽的这种表位还可以选自本文提及的所述蛋白质或肽的变体中的任一种。在本文中，抗原决定簇可以是构象的或不连续的表位，其由本文定义的蛋白质或肽的片段构成，所述片段在本文定义的蛋白质或肽的氨基酸序列上是不连续的，但是在三维结构上聚在一起；或者是由单一多肽链构成的连续或线性的表位。
[0165] 表位通常由诸如氨基酸或糖侧链的分子表面集群(groupings)组成，并且通常具有特定的三维结构特征以及特定的电荷特征。术语“表位”是指构象的以及非构象的表位。构象的和非构象的表位的区别在于，在变性溶剂的存在下丧失与前者的结合而不是与后者的结合。
[0166] 免疫原性多肽/肽：如本申请中提及的“免疫原性多肽”(或“免疫原性肽”，如适用)是含有至少一个表位的多肽(或肽，如适用)。因此，所述“免疫原性多肽”(或“免疫原性肽”，如适用)可以激发受试者中的免疫应答。优选的免疫原性多肽诱导B细胞应答或者T细胞应答或者B细胞应答与T细胞应答。在本发明的情形中，免疫原性多肽可以来源于选自由病毒、细菌和原生动物组成的组的病原体。在具体实施方案中，其来源于病毒。然而，在本发明的替代具体实施方案中，免疫原性多肽是由肿瘤或癌症表达的多肽或多肽片段，或者是与变态反应或自身免疫病相关。
[0167] 疫苗：疫苗典型地理解为提供至少一种抗原或抗原功能的预防性或治疗性物质。所述抗原或抗原功能可以刺激机体的适应性免疫系统以提供适应性免疫应答。
[0168] 提供抗原的mRNA：在本发明的情形中，提供抗原的mRNA可以典型地是具有至少一个开放阅读框的mRNA，被提供了该mRNA的细胞或生物体可以翻译所述开放阅读框。该翻译的产物是可以用作抗原(优选用作免疫原)的肽或蛋白质。产物还可以是由多于一种免疫原组成的融合蛋白，例如由来源于相同或不同的病毒蛋白的两个或多个表位、肽或蛋白质组成的融合蛋白，其中所述表位、肽或蛋白质可通过连接序列连接。
[0169] 双/多顺反子mRNA：mRNA，典型地可以具有两种(双顺反子)或更多种(多顺反子)开放阅读框(ORF)。在这种情形中，开放阅读框是可以翻译成肽或蛋白质的若干核苷酸三联体(密码子)的序列。这种mRNA的翻译产生了两个(双顺反子)或多个(多顺反子)不同的翻译产物(条件是ORFs不相同)。为了在真核细胞中表达，所述mRNAs可以例如包括内部核糖体进入位点(IRES)序列。
[0170] 5’-帽结构：5’-帽典型地是添加在mRNA分子的5’端的修饰的核苷酸，特别是鸟嘌呤核苷酸。优选地，5’-帽使用5’-5’-三磷酸酯键(也称为m7GpppN)添加。5’-帽结构的另外实例包括甘油基，反向脱氧脱碱基残基(部分)，4’,5’亚甲基核苷酸，1-(β-D-赤式呋喃糖基)核苷酸，4’-硫代核苷酸，碳环核苷酸，1,5-脱水己糖醇核苷酸，L-核苷酸，α-核苷酸，修饰的碱基核苷酸，苏式戊呋喃糖基核苷酸，无环3’,4’-闭联核苷酸，无环3,4-二羟基丁基核苷酸，无环3,5-二羟基戊基核苷酸，3’-3’-反向核苷酸部分，3’-3’-反向脱碱基部分，3’-2’-反向核苷酸部分，3’-2’-反向脱碱基部分，1,4-丁二醇磷酸酯，3’-氨基磷酸酯，己基磷酸酯，氨基己基磷酸酯，3’-磷酸酯，3’硫代磷酸酯，二硫代磷酸酯或桥接或非桥接甲基膦酸酯部分。这些修饰的5’-帽结构可用于本发明的情形中以修饰发明的mRNA序列。可在本发明的情形中使用的进一步修饰的5’-帽结构是CAP1(m7GpppN的相邻核苷酸的核糖的甲基化)，CAP2(m7GpppN下游的第二核苷酸的核糖的甲基化)，CAP3(m7GpppN下游的第三核苷酸的核糖的甲基化)，CAP4(m7GpppN下游的第四核苷酸的核糖的甲基化)，ARCA(抗反向帽类似物，修饰的ARCA(例如硫代磷酸酯修饰的ARCA)，肌苷，N1-甲基-鸟苷，2’-氟-鸟苷，7-脱氮-鸟苷，8-氧代-鸟苷，2-氨基-鸟苷，LNA-鸟苷和2-叠氮基-鸟苷。
[0171] 蛋白质的片段：在本发明的情形中，蛋白质或肽的“片段”可以典型地包括本文定义的蛋白质或肽的序列，关于其氨基酸序列(或其编码核酸分子)，与原始(天然)蛋白质(或其编码核酸分子)相比，其在N端和/或C端被截短。因此，所述截短可以发生在氨基酸水平上或者相应地发生在核酸水平上。故而，关于本文定义的所述片段的序列同一性可以优选地指本文定义的完整的蛋白质或肽或指所述蛋白质或肽的完整的(编码)核酸分子。在本发明的情形中，蛋白质或肽的片段可以包括本文定义的蛋白质或肽的序列，其代表全长氨基酸序列的至少20％、优选至少30％、更优选至少40％、更优选至少50％、甚至更优选至少60％、甚至更优选至少70％、甚至更优选至少80％以及最优选至少90％。
[0172] 此外，在本发明的情形中，蛋白质或肽的片段可以包括本文定义的蛋白质或肽的序列，其具有例如至少5个氨基酸的长度，优选至少6个氨基酸的长度，优选至少7个氨基酸，更优选至少8个氨基酸，甚至更优选至少9个氨基酸的长度；甚至更优选至少10个氨基酸；甚至更优选至少11个氨基酸；甚至更优选至少12个氨基酸；甚至更优选至少13个氨基酸；甚至更优选至少14个氨基酸；甚至更优选至少15个氨基酸；甚至更优选至少16个氨基酸；甚至更优选至少17个氨基酸；甚至更优选至少18个氨基酸；甚至更优选至少19个氨基酸；甚至更优选至少20个氨基酸；甚至更优选至少25个氨基酸；甚至更优选至少30个氨基酸；甚至更优选至少35个氨基酸；甚至更优选至少50个氨基酸；或者最优选至少100个氨基酸。例如，所述片段可以具有约6至约20个或甚至更多个氨基酸的长度，例如，由MHC I类分子加工和呈递的片段，优选具有约8至约10个氨基酸的长度，例如，8、9或10个氨基酸(或甚至6、7、11个或12个氨基酸)，或由MHC II类分子加工和呈递的片段，优选具有约13个以上氨基酸的长度，例如，13、14、15、16、17、18、19、20个或甚至更多个氨基酸，其中这些片段可以选自氨基酸序列的任意部分。这些片段典型地以由所述肽片段与MHC分子组成的复合物的形式被T细胞识别，即，所述片段典型地不以其天然形式被识别。蛋白质或肽的片段可以包括那些蛋白质或肽的至少一个表位。此外，蛋白质的结构域，如胞外结构域、胞内结构域或跨膜结构域以及蛋白质的缩短或截短版本，也可以理解为包括蛋白质的片段。
[0173] 蛋白质的变体：可以产生本发明的情形中所定义的蛋白质或肽的“变体”，其具有与原始序列在一个或多个突变处不同的氨基酸序列，所述突变诸如一个或多个取代的、插入的和/或缺失的氨基酸。优选地，与全长天然蛋白质相比，这些片段和/或变体具有相同的生物功能或特定的活性，例如，其抗原特性。本发明的情形中所定义的蛋白质或肽的“变体”与其天然序列(即，未突变的生理序列)相比可以包括保守氨基酸取代。这些氨基酸序列及其编码核苷酸序列特别都在本文定义的术语变体的涵盖下。其中来源于同一类的氨基酸彼此交换的取代称为保守取代。具体地，这些是具有脂族侧链、带正电荷或负电荷的侧链、在侧链中有芳香基团的氨基酸或是这样的氨基酸，即所述氨基酸的侧链可以参与氢桥，例如，具有羟基官能的侧链。这意味着，例如，具有极性侧链的氨基酸被具有相似极性侧链的另一种氨基酸替代，或者例如，以疏水侧链为特征的氨基酸被另一种具有类似的疏水侧链的氨基酸取代(例如，丝氨酸(苏氨酸)被苏氨酸(丝氨酸)取代，或亮氨酸(异亮氨酸)被异亮氨酸(亮氨酸)取代)。特别地，插入和取代可能在不引起三维结构改变或不影响结合区的那些序列位置。例如，使用CD光谱(圆二色谱)可以容易地确定插入或缺失对三维结构的改变(Urry,1985,Absorption,Circular Dichroism and ORD of Polypeptides(多肽的吸光度、圆二色性和ORD),在:Modern Physical Methods in Biochemistry(生物化学中的现代物理方法),Neuberger等人，(编),Elsevier,Amsterdam)。
[0174] 蛋白质或肽的“变体”可以与所述蛋白质或肽的10、20、30、50、75或100个氨基酸的片段具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％的氨基酸同一性。
[0175] 此外，本文定义的可以由核酸分子编码的蛋白或肽的变体还可以包括那些序列，其中编码核酸序列的核苷酸按照遗传密码的简并性交换而不导致蛋白或肽相应的氨基酸序列改变，即，所述氨基酸序列或其至少部分在上述意义内在一个或多个突变中与原始序列没有区别。
[0176] 序列的同一性：为了确定两个序列相同的百分数，所述序列例如，本文定义的核酸序列或氨基酸序列，优选由本文定义的聚合载体的核酸序列所编码的氨基酸序列或者氨基酸序列本身，可以比对所述序列，以随后彼此比较。因此，例如，第一序列的位置可以与第二序列的相应位置进行比较。如果第一序列中的位置被与第二序列中某位置相同的成分(残基)占据，则这两个序列在该位置是相同的。如果这不是这样的情形，则所述序列在该位置是不同的。如果与第一序列相比，在第二序列中存在插入，则可以在第一序列中插入缺口以允许进一步的比对。如果与第一序列相比，在第二序列中存在缺失，则可以在第二序列中插入缺口以允许进一步的比对。然后，两个序列相同的百分数是相同位置的数目除以位置总数(包括仅在一个序列中占据的那些位置)的函数。两个序列相同的百分数可以使用数学算法确定。可以使用的一种优选的但非限制性的数学算法的实例是Karlin等(1993),PNAS USA,90:5873-5877或Altschul等(1997),Nucleic Acids Res.,25:3389-3402的算法。这样的算法整合在BLAST程序中。通过该程序能够鉴定与本发明的序列在某种程度上相同的序列。
[0177] 蛋白质或肽的衍生物：蛋白质或肽的衍生物典型地理解为来源于另一种分子(诸如所述肽或蛋白质)的分子。肽或蛋白质的“衍生物”还包括包含本发明中使用的肽或蛋白质的融合体。例如，融合体包含标记(label)，诸如例如表位，例如FLAG表位或V5表位。例如，所述表位是FLAG表位。这种标签可用于例如纯化融合蛋白。
[0178] 单顺反子mRNA：单顺反子mRNA可以典型地是mRNA，其编码仅一个开放阅读框。在本文中，开放阅读框是可以翻译成肽或蛋白质的若干核苷酸三联体(密码子)的序列。
[0179] 核酸：术语“核酸”是指由核苷酸单体制成的任何聚合大分子，并且被用于与“多核苷酸”同义。核苷酸单体由核碱基、五碳糖(诸如但不限于核糖或2’-脱氧核糖)和一至三个磷酸酯基构成。典型地，通过各个核苷酸单体之间的磷酸二酯键形成多核苷酸。在本发明的情形中，优选的核酸分子包括但不限于DNA-或RNA-分子，并且特别是信使RNA(mRNA)。此外，术语“核酸”还包括DNA或RNA的人造类似物(诸如肽核酸(PNA))，以及多核苷酸(诸如RNA)，其包括非天然核苷酸或核苷酸类似物(诸如WO2013/052523中公开的那些)。无论何处在本文中提及编码特定蛋白质和/或肽的核酸或核酸序列，所述核酸或核酸序列分别优选还包括调节和/或其它序列，所述序列允许其在合适的宿主(例如，人)中的表达和/或稳定性，即编码特定蛋白质或肽的核酸序列的转录和/或翻译，并且这种核酸或核酸序列(包括编码蛋白质和/或肽的序列以及一个或多个所述调节和/或其它序列)可以被描述为“核酸构建体”。
[0180] 药学上有效量：在本发明的情形中，药学上有效量典型地理解为足以诱导免疫应答的量。
[0181] 多聚(C)序列：多聚(C)序列典型地是一段长的胞嘧啶核苷酸的序列，典型地约10至约200个胞嘧啶核苷酸，优选约10至约100个胞嘧啶核苷酸，更优选地约10至约70个胞嘧啶核苷酸或甚至更优选地约20至约50个或甚至约20至约30个胞嘧啶核苷酸。多聚(C)序列可以优选地位于核酸所包含的编码区的3’。
[0182] 多聚A尾/多聚(A)序列：多聚A尾也称为“3’-多聚(A)尾”或“多聚(A)序列”，典型地是添加在RNA的3’端的腺苷核苷酸的一段(长)序列，其为多至约400个腺苷核苷酸，例如，约25至约400个，优选约50至约400个，更优选约50至约300个，甚至更优选约50至约250个，最优选约60至约250个腺苷核苷酸。
[0183] 稳定的核酸：稳定的核酸典型地展现这样的修饰：所述修饰增加对体内降解(例如，被外切或内切核酸酶降解)和/或离体降解(例如，通过疫苗施用之前的制备过程，例如，在制备要施用的疫苗溶液的过程中)的抵抗。例如，RNA的稳定可以通过提供5’-帽结构、多聚A尾或任何其它UTR修饰而实现。其还可以通过核酸的主链修饰或G/C含量的修饰而实现。本领域中已知且在本发明的情形中可以考虑多种其它方法。
[0184] 载体/聚合载体：在本发明的情形中的载体可以典型地是促进另一种化合物的转运和/或复合的化合物。所述载体可以与所述其它化合物形成复合物。聚合载体是由聚合物形成的载体。
[0185] 阳离子组分：术语“阳离子组分”典型地是指带电荷的分子，在典型地约1-9的pH值、优选等于或低于9(例如5-9)的pH值、等于或低于8(例如5-8)的pH值、等于或低于7(例如5-7)的pH值、最优选在生理pH值(例如，约7.3-7.4)，所述分子带正电荷(阳离子)。因此，根据本发明的阳离子肽、蛋白质或聚合物在生理条件下、特别是在体内细胞的生理盐条件下带正电荷。阳离子肽或蛋白质优选含有比其它氨基酸残基更多数量的阳离子氨基酸，例如，更多数量的Arg、His、Lys或Orn(特别是比阴离子氨基酸残基(如Asp或Glu)更多的阳离子氨基酸)，或者含有主要由阳离子氨基酸残基形成的单元。定义“阳离子”还可以是指“聚阳离子”组分。
[0186] 赋形剂：可以典型地在药物组合物或疫苗内使用的试剂(例如，载体)，用于促进将药物组合物或疫苗的组分施用到受试者。
[0187] 3’-非翻译区(3’-UTR)：3’-UTR典型是mRNA的部分，其位于蛋白编码区(即开放阅读框)和mRNA的多聚(A)序列之间。mRNA的3’-UTR未翻译成氨基酸序列。3’-UTR序列通常由这样的基因编码：所述基因在基因表达过程中转录成相应的mRNA。基因组序列首先转录为成熟前mRNA，其包括任选的内含子。然后在成熟过程中将成熟前mRNA进一步加工成成熟mRNA。该成熟过程包括以下步骤：5’-加帽，剪接成熟前mRNA以切除任选的内含子，以及3’端的修饰，诸如成熟前mRNA的3’端的聚腺苷酸化和任选的内切或外切核酸酶切割等。在本发明的情形中，3’-UTR对应于这样的成熟mRNA的序列：其位于蛋白编码区的终止密码子的3’，优选直接位于蛋白编码区的终止密码子的3’，并且延伸到多聚(A)序列的5’-侧，优选到直接位于多聚(A)序列的5’的核苷酸。术语“对应于”是指3’-UTR序列可以是RNA序列，诸如在用于限定3’-UTR序列的mRNA序列，或对应于该RNA序列的DNA序列。在本发明的情形中，术语“基因的3’-UTR”，诸如“白蛋白基因的3’-UTR”，是这样的序列：其对应于来源于该基因的成熟mRNA的3’-UTR，即通过基因转录和成熟前mRNA的成熟而获得的mRNA。术语“基因的3’-UTR”包括3’-UTR的DNA序列和RNA序列。
[0188] 5’-非翻译区(5’-UTR)：5’-UTR典型被理解为信使RNA(mRNA)的特定部分。它位于mRNA的开放阅读框的5’处。典型地，5’-UTR从转录起始位点开始，并结束于开放阅读框的起始密码子之前的一个核苷酸。5’-UTR可以包括用于控制基因表达的元件，也称为调节元件。所述调节元件可以是例如核糖体结合位点或5’-末端寡嘧啶序列。5’-UTR可以经转录后修饰，例如通过加入5’-CAP。在本发明的情形中，5’-UTR对应于位于5’-CAP和起始密码子之间的成熟mRNA的序列。优选地，5’-UTR对应于这样的序列：其从位于5’-CAP的3’的核苷酸延伸(优选从直接位于5’-CAP的3’的核苷酸延伸)到位于蛋白编码区的起始密码子的5’的核苷酸(优选到直接位于蛋白编码区的起始密码子的5’的核苷酸)。直接位于成熟mRNA的5’-CAP的3’的核苷酸典型地对应于转录起始位点。术语“对应于”是指5’-UTR序列可以是RNA序列，诸如在用于限定5’-UTR序列的mRNA序列，或对应于该RNA序列的DNA序列。在本发明的情形中，术语“基因的5’-UTR”，诸如“TOP基因的5’-UTR”，是这样的序列：其对应于来源于该基因的成熟mRNA的5’-UTR，即通过基因转录和成熟前mRNA的成熟而获得的mRNA。术语“基因的
5’-UTR”包括5’-UTR的DNA序列和RNA序列。
5’-UTR”包括5’-UTR的DNA序列和RNA序列。
[0189] 5’末端寡嘧啶序列(TOP)：5’末端寡嘧啶序列(TOP)典型地是位于核酸分子5’末端区的一段嘧啶核苷酸，诸如某些mRNA分子的5’末端区或功能实体的5’末端区，例如某些基因的转录区。序列开始于胞苷，其通常对应于转录起始位点，随后是一段通常约3至30个嘧啶核苷酸。例如，TOP可以包括3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30个或甚至更多的核苷酸。嘧啶延伸并因此5’TOP结束于位于TOP下游的第一个嘌呤核苷酸的5’端的一个核苷酸。含有5’末端寡嘧啶序列的信使RNA通常被称为TOP mRNA。因此，提供这种信使RNAs的基因被称为TOP基因。例如，TOP序列已被发现于编码肽延伸因子和核糖体蛋白的基因和mRNAs。
[0190] TOP基序：在本发明的情形中，TOP基序是对应于如上定义的5’TOP的核酸序列。因此，在本发明情形中的TOP基序优选是长度为3-30个核苷酸的一段嘧啶核苷酸。优选地，TOP基序由至少3个嘧啶核苷酸、优选至少4个嘧啶核苷酸、优选至少5个嘧啶核苷酸、更优选至少6个核苷酸、更优选至少7个核苷酸、最优选至少8个嘧啶核苷酸组成，其中所述一段嘧啶核苷酸优选在胞嘧啶核苷酸的5’端开始。在TOP基因和TOP mRNAs中，TOP基序优选在转录起始位点的5’端开始，并结束于所述基因或mRNA中第一个嘌呤残基5’的一个核苷酸。本发明意义上的TOP基序优选位于代表5’-UTR的序列的5’端或者编码5’-UTR的序列的5’端。因此，优选地，如果一段3个或更多个嘧啶核苷酸位于相应序列的5’端(诸如，本发明的mRNA、本发明的mRNA的5’-UTR元件或者来源于本文所述TOP基因的5’-UTR的核酸序列)，则该段3个或更多个嘧啶核苷酸被称为本发明意义上的“TOP基序”。换句话说，这样的一段3个或更多个嘧啶核苷酸优选地不被称为“TOP基序”：其不位于5’-UTR或5’-UTR元件的5’端而是在5’-UTR或5’-UTR元件内的任何位置。
[0191] TOP基因：典型地，TOP基因的特征在于存在5’末端寡嘧啶序列。此外，大多数TOP基因的特征在于生长相关的翻译调节。然而，也已知具有组织特异性翻译调节的TOP基因。如上所定义，TOP基因的5’-UTR对应于来自TOP基因的成熟mRNA的5’-UTR的序列，优选地从位于5’-CAP的3’的核苷酸延伸到位于起始密码子的5’的核苷酸。TOP基因的5’-UTR典型地不包括任何起始密码子，优选不包括上游AUGs(uAUGs)或上游开放阅读框(uORFs)。其中，上游AUGs和上游开放阅读框典型地被理解为是这样的AUGs和开放阅读框：其在应被翻译的开放阅读框的起始密码子(AUG)的5’出现。TOP基因的5’-UTR通常相当短。TOP基因的5’-UTRs的长度可以在20个核苷酸至多达500个核苷酸之间变化，并且典型地小于约200个核苷酸，优选小于约150个核苷酸，更优选小于约100个核苷酸。在本发明的意义上，示例性的TOP基因的5’-UTRs是这样的核酸序列：在国际专利申请WO2013/143700的根据SEQ ID Nos.1-1363、SEQ ID NO.1395、SEQ ID NO.1421和SEQ ID NO.1422的序列中(或其同源物或变体)，其从5位的核苷酸延伸到直接位于起始密码子(例如，ATG)的5’的核苷酸，上述公开内容通过引用并入本文。在该情形中，TOP基因的5’-UTR的特别优选的片段是缺少5’TOP基序的TOP基因的5’-UTR。术语“TOP基因的5’-UTR”优选是指天然存在的TOP基因的5’-UTR。
[0192] 核酸序列(特别是mRNA)的片段：核酸序列的片段由核苷酸的连续片段组成，其对应于全长核酸序列(所述全长核酸序列是所述片段的核酸序列的基础)中核苷酸的连续片段，其代表全长核酸序列的至少20％、优选至少30％、更优选至少40％、更优选至少50％、甚至更优选至少60％、甚至更优选至少70％、甚至更优选至少80％以及最优选至少90％。在本发明的意义上，所述片段优选是全长核酸序列的功能性片段。此外，在本发明的情形中，核酸序列的片段可以包括本文定义的核苷酸的序列，其具有例如至少15个核苷酸的长度，优选至少18个核苷酸的长度，优选至少21个核苷酸，更优选至少24个核苷酸，甚至更优选至少27个核苷酸；甚至更优选至少30个核苷酸；甚至更优选至少33个核苷酸；甚至更优选至少36个核苷酸；甚至更优选至少39个核苷酸；甚至更优选至少42个核苷酸；甚至更优选至少45个核苷酸；甚至更优选至少48个核苷酸；甚至更优选至少51个核苷酸；甚至更优选至少54个核苷酸；甚至更优选至少57个核苷酸；甚至更优选至少60个核苷酸；甚至更优选至少75个核苷酸；甚至更优选至少90个核苷酸；甚至更优选至少105个核苷酸；甚至更优选至少150个核苷酸；或最优选至少300个核苷酸，或者更多个核苷酸(诸如，约300至500个核苷酸之间或约
500至1,000个核苷酸之间)。
500至1,000个核苷酸之间)。
[0193] 核酸序列(特别是mRNA)的变体：核酸序列的变体是指形成核酸序列基础的核酸序列的变体。例如，与变体所源自的核酸序列相比，变体核酸序列可以表现出一个或多个核苷酸缺失、插入、添加和/或取代。优选地，核酸序列的变体是与该变体所源自的核酸序列至少40％、优选至少50％、更优选至少60％、更优选至少70％、甚至更优选至少80％、甚至更优选至少90％、甚至更优选至少95％相同。优选地，所述变体是功能性变体。核酸序列的“变体”可以与所述核酸序列的10、20、30、50、75或100个核苷酸的片段具有至少70％、75％、80％、
85％、90％、95％、98％或99％的核苷酸同一性。
85％、90％、95％、98％或99％的核苷酸同一性。
[0194] 核酸序列的同源物：术语核酸序列的“同源物”是指除了特定序列之外的其它种类的序列。特别优选的是核酸序列是人源的，并且因此优选的是同源物是人核酸序列的同源物。优选地，核酸序列的同源物是与参考核酸至少40％、优选至少50％、更优选至少60％、更优选至少70％、甚至更优选至少80％、甚至更优选至少90％、甚至更优选至少95％相同。核酸序列的“同源物”可以与所述核酸序列的10、20、30、50、75或100个核苷酸的片段具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％的核苷酸同一性。
[0195] 喷射注射：如本文中使用的，术语“喷射注射”是指这样的无针注射方法，其中迫使含有至少一种发明的mRNA序列以及任选地其它合适的赋形剂的流体通过孔口，由此产生超细的高压液流，其能够穿透哺乳动物的皮肤，并且根据注射设置，穿透皮下组织或肌肉组织。原则上，液流在皮肤中形成孔，所述液流被推动通过所述孔而进入靶组织。优选地，喷射注射用于根据本发明的mRNA序列的皮内、皮下或肌内注射。在优选的实施方案中，喷射注射用于根据本发明的mRNA序列的肌内注射。在其它的优选实施方案中，喷射注射用于根据本发明的mRNA序列的皮内注射。
[0196] 蛋白质、多肽和肽：术语“蛋白质”、“多肽”和“肽”在本文中可互换使用，并且是指任何氨基酸的肽键连接的链，无论长度或者共翻译或翻译后修饰。对于未在核酸构建体上编码的蛋白多肽或蛋白质的这种定义，其中特别地且另外包括这样的链：所述链包括一个或多个非天然氨基酸或氨基酸样结构单元。特别地，这种非编码的肽可以包括类肽、N-甲基化的肽、拟肽物(peptidomimetic)和肽样分子，它们并入了非天然氨基酸或具有改变手性的氨基酸。在某些实施方案中，蛋白质或多肽可以由超过约20、30、50、60、80、100、150、200、250、300个氨基酸(或包含氨基酸样结构单元的等同物)组成，并且肽可以由小于约100、80、
60、30、20或15个氨基酸(或包含氨基酸样结构单元的等同物)诸如在约14至10个之间、12至
8个之间或11至6个之间的氨基酸组成，并且在某些实施方案中由小于5个氨基酸(或包含氨基酸样结构单元的等同物)组成。本文使用的术语“共翻译”是指在核苷酸三联体到氨基酸链的翻译过程期间发生的事件。那些事件典型地改变或修饰了所得氨基酸链的化学或结构性质。共翻译事件的实例包括但不限于可以完全停止翻译过程的事件或者中断肽键形成而导致两个离散的翻译产物的事件。本文使用的术语“翻译后”是指在将核苷酸三联体翻译成氨基酸并在序列中与前面的氨基酸形成肽键之后发生的事件。这种翻译后事件可以在整个多肽形成之后发生或者在翻译过程期间在已经被翻译的多肽的那些部分上已经发生。翻译后事件典型地改变或修饰了所得多肽的化学或结构性质。翻译后事件的实例包括但不限于诸如氨基酸的糖基化或磷酸化或者肽链的切割(例如通过内肽酶)的事件。可以通过化学修饰进一步修饰可用于本发明中的蛋白质、多蛋白或肽，特别是不由核酸构建体编码的那些(包括蛋白质衍生物、蛋白质变体、蛋白质片段、蛋白质段、蛋白表位和蛋白结构域)。因此，在这样的实施方案中，化学修饰的多肽可以包括除了在20个天然存在的氨基酸中发现的残基之外的化学基团。这种其它化学基团的实例包括但不限于糖基化的氨基酸和磷酸化的氨基酸。与母体多肽相比，多肽的化学修饰可以提供有利的性质，例如增强的稳定性、增加的生物半衰期或增加的水溶性中的一种或多种。适用于本发明中可用的变体的化学修饰包括但不限于：聚乙二醇(PEG)化，非糖基化母体多肽的糖基化，或母体多肽中存在的糖基化模式的修饰。适用于本发明中可用的变体的这种化学修饰可以共翻译发生或翻译后发生。在某些实施方案中，肽可以包括氨基酸单体的聚合物的含义，其中通常单体通过肽键连接，并且其中所述术语“肽”不限制氨基酸的聚合物链的长度。然而，在某些所述实施方案中，肽可以例如含有少于50个单体单元。在某些实施方案中，更长的这种肽可以称为多肽，典型地具有50至600个单体单元，更特别地具有50至300个单体单元，或者可以是蛋白质。在替代实施方案中，蛋白质可以具有这样的含义：其包括由一个或多个肽和/或多肽组成的分子，其典型地折叠成三维形式，诸如用于促进生物学功能。
60、30、20或15个氨基酸(或包含氨基酸样结构单元的等同物)诸如在约14至10个之间、12至
8个之间或11至6个之间的氨基酸组成，并且在某些实施方案中由小于5个氨基酸(或包含氨基酸样结构单元的等同物)组成。本文使用的术语“共翻译”是指在核苷酸三联体到氨基酸链的翻译过程期间发生的事件。那些事件典型地改变或修饰了所得氨基酸链的化学或结构性质。共翻译事件的实例包括但不限于可以完全停止翻译过程的事件或者中断肽键形成而导致两个离散的翻译产物的事件。本文使用的术语“翻译后”是指在将核苷酸三联体翻译成氨基酸并在序列中与前面的氨基酸形成肽键之后发生的事件。这种翻译后事件可以在整个多肽形成之后发生或者在翻译过程期间在已经被翻译的多肽的那些部分上已经发生。翻译后事件典型地改变或修饰了所得多肽的化学或结构性质。翻译后事件的实例包括但不限于诸如氨基酸的糖基化或磷酸化或者肽链的切割(例如通过内肽酶)的事件。可以通过化学修饰进一步修饰可用于本发明中的蛋白质、多蛋白或肽，特别是不由核酸构建体编码的那些(包括蛋白质衍生物、蛋白质变体、蛋白质片段、蛋白质段、蛋白表位和蛋白结构域)。因此，在这样的实施方案中，化学修饰的多肽可以包括除了在20个天然存在的氨基酸中发现的残基之外的化学基团。这种其它化学基团的实例包括但不限于糖基化的氨基酸和磷酸化的氨基酸。与母体多肽相比，多肽的化学修饰可以提供有利的性质，例如增强的稳定性、增加的生物半衰期或增加的水溶性中的一种或多种。适用于本发明中可用的变体的化学修饰包括但不限于：聚乙二醇(PEG)化，非糖基化母体多肽的糖基化，或母体多肽中存在的糖基化模式的修饰。适用于本发明中可用的变体的这种化学修饰可以共翻译发生或翻译后发生。在某些实施方案中，肽可以包括氨基酸单体的聚合物的含义，其中通常单体通过肽键连接，并且其中所述术语“肽”不限制氨基酸的聚合物链的长度。然而，在某些所述实施方案中，肽可以例如含有少于50个单体单元。在某些实施方案中，更长的这种肽可以称为多肽，典型地具有50至600个单体单元，更特别地具有50至300个单体单元，或者可以是蛋白质。在替代实施方案中，蛋白质可以具有这样的含义：其包括由一个或多个肽和/或多肽组成的分子，其典型地折叠成三维形式，诸如用于促进生物学功能。
[0197] 本发明，特别是本发明的方法、组合物、(包装的)疫苗(组合物)或试剂盒，可以与受试者一起使用、在受试者中使用、施用于受试者或者以其他方式与受试者相关地使用；特别地，其中术语“受试者”包括诸如“患者”、“个人”或“动物”的术语，它们涉及多细胞动物(诸如脊椎动物)。例如，在本发明的情形中，脊椎动物是哺乳动物、鸟类(例如，家禽)、爬行动物、两栖动物、硬骨鱼(bony fish)和软骨鱼，特别是前述任何一种的驯养的动物以及圈养的动物(特别是脊椎动物)，诸如动物园的动物(特别是脊椎动物)。在本发明的情形中，哺乳动物包括但不限于人，非人灵长类动物，驯养的哺乳动物诸如狗、猫、绵羊、牛、山羊、猪、马等，实验室哺乳动物诸如小鼠、大鼠、兔、豚鼠等，以及圈养的哺乳动物(诸如动物园的动物)。本文所用的术语“动物”也包括人。鸟类的特别的非限制性实例包括驯养的家禽，并且包括诸如鸡、火鸡、鸭、鹅、珍珠鸡(guinea fowl)、鸽子、雉鸡等鸟类；而硬骨鱼或软骨鱼的特别的非限制性实例包括适合于通过水产养殖培养的那些，并且包括诸如鲑鱼、鳟鱼、鲈鱼、鲤鱼、鲶鱼等硬骨鱼。在本发明的所有适用方面的具体实施方案中，受试者可以是人类受试者，诸如需要治疗或预防病况、病症或疾病的人类受试者；和/或需要诱导免疫应答的人类受试者；和/或需要施用本发明的试剂盒或包装疫苗的(疫苗)组合物或组分的人类受试者；和/或经受或用于本文公开的一种或多种治疗方案(诸如本发明的方法)的人类受试者。
[0198] 发明的各种方面一般涉及用于所谓的“初免-加强”免疫和/或疫苗方案的方法、组合物、疫苗、试剂盒、包装及其组分的各种实施方案。
[0200] 初免-加强：在许多情况中，单次施用疫苗不足以产生有效的治疗和/或预防所需的免疫应答(例如足够数量或类型的持久免疫细胞)，所述有效的治疗和/或预防诸如在未来感染所述病原体的情况下的保护，免受病况、病症或疾病(包括肿瘤、癌症变态反应或自身免疫病况、病症或疾病)，或用于治疗病况、病症或疾病(如癌症、肿瘤或自身免疫病况、病症或疾病)的治疗和/或预防。因此，为了建立针对所述病原体或者病况、病症或疾病的持久的且保护的免疫应答和/或免疫，或者为了治疗或治愈给定的病况、病症或疾病，需要使用针对特定病原体或者病况、病症或疾病的抗原组合物进行重复攻击。包括重复施用针对或涉及相同病原体或者病况、病症或疾病的一种或多种抗原组合物(例如疫苗)的施用方案在本申请中称为“初免-加强”免疫或疫苗接种方案。优选地，这种初免-加强免疫或疫苗接种方案涉及至少两次施用一种或多种抗原组合物(诸如疫苗或疫苗组合物)，所述抗原组合物针对特定病原体，病原体组，或者特定的病况、病症或疾病或病况、病症或疾病组。这种抗原组合物的第一次施用称为“初免”，或称为“初免施用”，并且这种第一抗原组合物可以称为“初免的”或“初免”组合物。相应地，相同(或不同)的抗原组合物(所述抗原组合物针对与所述第一抗原组合物相同的特定病原体或病原体组、病况、病症或疾病)的任何随后的施用可以称为“加强”，或称为“加强施用”，并且这种随后施用的抗原组合物可以称为“加强的”或“加强”组合物。
[0201] 因此，本发明的各种方面的某些实施方案包括在初免-加强免疫方案和/或初免-加强疫苗接种方案中将第一抗原组合物和第二抗原组合物分别施用至受试者。在某些这样的实施方案中，在施用第一抗原组合物的约48周、24周、12周、8周、6周、5周、4周、3周内或约28天、14天或7天内随后施用(即在上述之后施用)第二抗原组合物。在特别的所述实施方案中，在施用第一抗原组合物之后约27、24、21、18、15、12、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1天内随后施用第二抗原组合物。
[0202] 本发明的某些实施方案包括第一(初免/初免的)抗原组合物和/或第二(加强/加强的)抗原组合物被施用一次的那些实施方案。然而，本发明的替代实施方案也被设想为其中第一(初免/初免的)抗原组合物和/或第二(加强/加强的)抗原组合物被(或将要被)施用至受试者多于一次，诸如以两次或更多次施用或剂量。
[0203] 因此，本发明也包括这样的实施方案，其中：在施用第二抗原组合物之前以两个或更多个剂量施用第一抗原组合物，和/或在施用第一抗原组合物之后以两个或更多个剂量(诸如2至7个剂量、2至5个或3至5个剂量(诸如约4个剂量))施用第二抗原组合物。在特别的所述实施方案中，将第一和/或第二抗原组合物的3个连续剂量施用至受试者。在另一个所述实施方案中，将第一和/或第二抗原组合物的2个连续剂量施用至受试者。在具体实施方案中，第一抗原组合物和/或第二抗原组合物以选自以下列表的剂量数量施用：2、3、4、5、6、7、8、9和10次，或者在某些其它实施方案中以大于10(诸如10至20之间)的剂量数量施用。
[0204] 特别地，当用于本发明时，包含mRNA的第二抗原组合物可以备选地提供以便为了预防或治疗本文中公开的病况、病症或疾病以两个或更多个剂量施用，每个剂量含有相同的mRNA序列(或一个不同的mRNA构建体-诸如其片段、变体或衍生物-其编码至少一个表位或抗原，所述表位或抗原在免疫学上相当于由早前的mRNA构建体编码的表位或抗原；或者编码不同的表位或抗原，但是其仍针对或涉及相同的病况、病症或疾病)。在某些所述实施方案中，两个或更多个剂量被连续地施用，例如在一个所述实施方案中随后且不久地一个接一个地施用，例如在小于10分钟、优选小于2分钟内，和/或在身体的相同(或不同)的部位施用以实现与施用一个单一剂量(诸如包含mRNA构建体这两者的组合物)相同或类似的免疫效果。在其它的所述实施方案中，两个或更多个剂量彼此之间在约15分钟、30分钟、1小时、3小时、6小时、12小时内施用。
[0205] 在本发明的其它实施方案中，施用第一抗原组合物的一对或多对连续剂量(和/或第二抗原组合物的连续剂量)之间的间隔是约1至180天，诸如约5至120天，并且包括约7至15天或15至30天以及约7至14天、14至21天、21至28天、28至35天、35至45天、45至60天、60至
75天、75至90天或90至120天的所述实施方案。本发明也包括这样的实施方案，其中施用第一抗原组合物的两个或更多个剂量(和/或第二抗原组合物的剂量)之间的间隔在超过至少约7天(诸如约28天)发生。例如，对于至少5个剂量的(包含mRNA的)第二抗原组合物的加强施用可以在约20-30天内施用。
75天、75至90天或90至120天的所述实施方案。本发明也包括这样的实施方案，其中施用第一抗原组合物的两个或更多个剂量(和/或第二抗原组合物的剂量)之间的间隔在超过至少约7天(诸如约28天)发生。例如，对于至少5个剂量的(包含mRNA的)第二抗原组合物的加强施用可以在约20-30天内施用。
[0206] 本发明的各种方面也包括这样的实施方案，其中包含mRNA的第二抗原(或疫苗组合物)的单一剂量包括有效量的编码至少一种免疫原性肽或多肽的mRNA构建体，和/或特定量的这种RNA构建体。优选地，这种mRNA构建体以至少40μg/剂量的量、优选以40至700μg/剂量的量、更优选以80至400μg/剂量的量提供。更特别地，在皮内注射的情况中，所述皮内注射优选通过使用常规的针进行，包含在单一剂量中的这种mRNA构建体的量典型地是至少200μg，优选200μg至1.000μg，更优选300μg至850μg，甚至更优选300μg至700μg。在皮内注射的情况中，所述皮内注射优选经由喷射注射进行(例如，使用Tropis设备；PharmaJet Inc,Boulder CO,US)，包含在单一剂量中的这种mRNA构建体的量典型地是至少80μg，优选80μg至700μg，更优选80μg至400μg。此外，在肌内注射的情况中，所述肌内注射优选通过使用常规的针或者经由喷射注射进行，包含在单一剂量中的这种mRNA构建体的量典型地是至少80μg，优选80μg至1.000μg，更优选80μg至850μg，甚至更优选80μg至700μg。
[0207] 根据优选的实施方案，如本文所述的第一抗原组合物和第二抗原组合物典型地不同时施用。在本文中，术语“同时”优选是指在30分钟内、更优选1小时内或甚至更优选在2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或24小时内发生的事件。此外，优选的是在施用第一抗原组合物之后约27、24、21、18、15、12、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1天内施用第二抗原组合物。
[0208] 在本发明的任何方面的情形中，第一和/或第二抗原组合物可以经口、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或经由植入式贮存器施用。如本文所用，术语肠胃外包括皮下、静脉内、肌内、关节内、结节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内、颅内、经皮、皮内、肺内、腹膜内、心内、动脉内及舌下注射或输注技术。也设想了这样的实施方案，其中节内或瘤内施用第一和/或第二抗原组合物。
[0209] 在具体实施方案中，通过皮下、肌内和/或皮内注射施用第一抗原组合物和/或第二抗原组合物。药物组合物的无菌可注射形式可以是水性或油质混悬液。这些混悬液可以根据本领域中已知的技术，使用适合的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。
[0210] 特别优选的是皮内和肌内注射。本发明的组合物或疫苗的无菌可注射形式可以是水性或油质混悬液。这些混悬液可以根据本领域中已知的技术，使用适合的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。
[0211] 在更特别的所述实施方案中，第一抗原组合物和/或第二抗原组合物(优选地，至少一个剂量的含有mRNA的第二抗原组合物)可以通过常规的针注射和/或无针喷射注射施用；特别是这样的那些实施方案，其中在本发明任何方面的情形中的抗原组合物通过本文定义的喷射注射施用，优选肌内或皮内施用，更优选皮内施用。施用包含mRNA的组合物的具体途径、方法和特征(其可以作为本发明的某些其它实施方案并入)在WO2015/024667中公开，其描述通过引用并入本文。
[0212] 此外，发明人令人惊讶地发现施用包含在本文所述的抗原组合物中的mRNA构建体，特别是本文所述的具有一个或多个特定特征的mRNA，当所述含有mRNA的抗原组合物在初免-加强施用方案中用作“加强”时提供了增强的或改善的免疫应答。
[0213] 编码免疫原性肽或多肽的至少一种表位的mRNA构建体的一个所述特征是，与编码所述表位的野生型mRNA相比，其是修饰的，例如化学和/或序列修饰的。
[0214] 化学修饰：
[0215] 本文使用的术语“RNA修饰”可以是指包括主链修饰以及糖修饰或碱基修饰的化学修饰。
[0216] 在本文中，本文定义的修饰的RNA分子可含有核苷酸类似物/修饰，例如主链修饰、糖修饰或碱基修饰。与本发明相联系的主链修饰是这样的修饰：其中本文定义的RNA分子中所含的核苷酸的主链的磷酸酯被化学修饰。与本发明相联系的糖修饰是本文定义的RNA分子的核苷酸的糖的化学修饰。此外，与本发明相联系的碱基修饰是RNA分子的核苷酸的碱基部分的化学修饰。在本文中，核苷酸类似物或修饰优选选自适用于转录和/或翻译的核苷酸类似物。
[0217] 糖修饰：
[0218] 可并入至本文所述的修饰的RNA分子中的修饰的核苷及核苷酸可在糖部分中进行修饰。例如，2’羟基(OH)可经多个不同“氧基”或“脱氧”取代进行修饰或置换。“氧基”-2’羟基修饰的实例包括但不限于：烷氧基或芳氧基(-OR，例如，R＝H、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或糖)；聚乙二醇(PEG)、-O(CH2CH2O)nCH2CH2OR；“锁”核酸(LNA)，其中2’羟基例如通过亚甲基桥连接至同一核糖的4’碳；和氨基基团(-O-氨基，其中氨基基团(例如，NRR)可为烷氨基、二烷氨基、杂环基、芳氨基、二芳氨基、杂芳基氨基或二杂芳基氨基、乙二胺、聚氨基)或氨基烷氧基。
[0219] “脱氧”修饰包括氢、氨基(例如，NH2；烷氨基、二烷氨基、杂环基、芳氨基、二芳氨基、杂芳基氨基、二杂芳基氨基或氨基酸)；或氨基基团可通过接头连接至糖，其中接头包括原子C、N及O中的一者或多者。
[0220] 糖基团也可含有一个或多个碳，其具有与核糖中的对应碳的立体化学构型相比相反的立体化学构型。因此，修饰的RNA分子可包括含有例如阿拉伯糖作为糖的核苷酸。
[0221] 主链修饰：
[0222] 磷酸酯主链可进一步在可并入至本文所述的经修饰的RNA分子中的经修饰的核苷及核苷酸中进行修饰。主链的磷酸酯基团可通过用不同取代基置换一个或多个氧原子来进行修饰。此外，修饰的核苷及核苷酸可包括用本文所述的修饰的磷酸酯完全置换未修饰的磷酸酯部分。修饰的磷酸酯基团的实例包括但不限于硫代磷酸酯、硒代磷酸酯、硼烷磷酸盐(borano phosphate)、硼烷磷酸酯(borano phosphate ester)、氢膦酸酯、氨基磷酸酯、烷基或芳基膦酸酯和磷酸三酯。二硫代磷酸酯的两个非键联氧均经硫置换。磷酸酯接头也可通过用氮(桥接氨基磷酸酯)、硫(桥接硫代磷酸酯)和碳(桥接亚甲基-膦酸酯)置换键联氧来进行修饰。
[0223] 碱基修饰：
[0224] 可并入至本文所述的修饰的RNA分子中的修饰的核苷及核苷酸可在核碱基部分中进行修饰。发现于RNA中的核碱基的实例包括但不限于腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶及尿嘧啶。例如，本文所述的核苷及核苷酸可在大沟(major groove)面上经化学修饰。在一些实施方案中，大沟化学修饰可包括氨基、硫醇基、烷基或卤基。
[0225] 在本发明的特别优选实施方案中，核苷酸类似物/修饰选自碱基修饰，其优选选自：2-氨基-6-氯嘌呤核糖核苷-5’-三磷酸酯，2-氨基嘌呤-核糖核苷-5’-三磷酸酯；2-氨基腺苷-5’-三磷酸酯，2’-氨基-2’-脱氧胞苷-三磷酸酯，2-硫代胞苷-5’-三磷酸酯，2-硫代尿苷-5’-三磷酸酯，2’-氟胸苷-5’-三磷酸酯，2’-O-甲基肌苷-5’-三磷酸酯，4-硫代尿苷-5’-三磷酸酯，5-氨基烯丙基胞苷-5’-三磷酸酯，5-氨基烯丙基尿苷-5’-三磷酸酯，5-溴胞苷-5’-三磷酸酯，5-溴尿苷-5’-三磷酸酯，5-溴-2’-脱氧胞苷-5’-三磷酸酯，5-溴-2’-脱氧尿苷-5’-三磷酸酯，5-碘胞苷-5’-三磷酸酯，5-碘-2’-脱氧胞苷-5’-三磷酸酯，5-碘尿苷-5’-三磷酸酯，5-碘-2’-脱氧尿苷-5’-三磷酸酯，5-甲基胞苷-5’-三磷酸酯，5-甲基尿苷-5’-三磷酸酯，5-丙炔基-2’-脱氧胞苷-5’-三磷酸酯，5-丙炔基-2’-脱氧尿苷-5’-三磷酸酯，6-氮胞苷-5’-三磷酸酯，6-氮尿苷-5’-三磷酸酯，6-氯嘌呤核糖核苷-5’-三磷酸酯，7-脱氮腺苷-5’-三磷酸酯，7-脱氮鸟苷-5’-三磷酸酯，8-氮腺苷-5’-三磷酸酯，8-叠氮腺苷-5’-三磷酸酯，苯并咪唑-核糖核苷-5’-三磷酸酯，N1-甲基腺苷-5’-三磷酸酯，N1-甲基鸟苷-5’-三磷酸酯，N6-甲基腺苷-5’-三磷酸酯，O6-甲基鸟苷-5’-三磷酸酯，假尿苷-5’-三磷酸酯，或嘌呤霉素-5’-三磷酸酯，黄苷-5’-三磷酸酯。特别优选的是选自由以下组成的碱基修饰的核苷酸的组的碱基修饰用核苷酸：5-甲基胞苷-5’-三磷酸酯，7-脱氮鸟苷-5’-三磷酸酯，5-溴胞苷-5’-三磷酸酯，和假尿苷-5’-三磷酸酯。
[0226] 在一些实施方案中，修饰的核苷包括吡啶-4-酮核糖核苷、5-氮杂-尿苷、2-硫代-5-氮杂-尿苷、2-硫尿苷、4-硫代-假尿苷、2-硫代-假尿苷、5-羟基尿苷、3-甲基尿苷、5-羧甲基-尿苷、1-羧甲基-假尿苷、5-丙炔基-尿苷、1-丙炔基-假尿苷、5-牛磺酸甲基尿苷、1-牛磺酸甲基-假尿苷、5-牛磺酸甲基-2-硫代-尿苷、l-牛磺酸甲基-4-硫代-尿苷、5-甲基-尿苷、
1-甲基-假尿苷、4-硫代-1-甲基-假尿苷、2-硫代-l-甲基-假尿苷、1-甲基-1-脱氮-假尿苷、
2-硫代-1-甲基-1-脱氮-假尿苷、二氢尿苷、二氢假尿苷、2-硫代-二氢尿苷、2-硫代-二氢假尿苷、2-甲氧基尿苷、2-甲氧基-4-硫代-尿苷、4-甲氧基-假尿苷和4-甲氧基-2-硫代-假尿苷。
1-甲基-假尿苷、4-硫代-1-甲基-假尿苷、2-硫代-l-甲基-假尿苷、1-甲基-1-脱氮-假尿苷、
2-硫代-1-甲基-1-脱氮-假尿苷、二氢尿苷、二氢假尿苷、2-硫代-二氢尿苷、2-硫代-二氢假尿苷、2-甲氧基尿苷、2-甲氧基-4-硫代-尿苷、4-甲氧基-假尿苷和4-甲氧基-2-硫代-假尿苷。
[0227] 在一些实施方案中，修饰的核苷包括5-氮杂-胞苷、假异胞苷、3-甲基-胞苷、N4-乙酰基胞苷、5-甲酰基胞苷、N4-甲基胞苷、5-羟甲基胞苷、1-甲基-假异胞苷、吡咯并-胞苷、吡咯并-假异胞苷、2-硫代-胞苷、2-硫代-5-甲基-胞苷、4-硫代-假异胞苷、4-硫代-1-甲基-假异胞苷、4-硫代-1-甲基-1-脱氮-假异胞苷、1-甲基-1-脱氮-假异胞苷、zebularine、5-氮杂-zebularine、5-甲基-zebularine、5-氮杂-2-硫代-zebularine、2-硫代-zebularine、2-甲氧基-胞苷、2-甲氧基-5-甲基-胞苷、4-甲氧基-假异胞苷和4-甲氧基-l-甲基-假异胞苷。
[0228] 在其它实施方案中，修饰的核苷包括2-氨基嘌呤、2,6-二氨基嘌呤、7-脱氮-腺嘌呤、7-脱氮-8-氮杂-腺嘌呤、7-脱氮-2-氨基嘌呤、7-脱氮-8-氮杂-2-氨基嘌呤、7-脱氮-2,6-二氨基嘌呤、7-脱氮-8-氮杂-2,6-二氨基嘌呤、1-甲基腺苷、N6-甲基腺苷、N6-异戊烯基腺苷、N6-(顺-羟基异戊烯基)腺苷、2-甲硫基-N6-(顺-羟基异戊烯基)腺苷、N6-甘氨酰基氨甲酰基腺苷、N6-苏氨酰基氨甲酰基腺苷、2-甲硫基-N6-苏氨酰基氨甲酰基腺苷、N6,N6-二甲基腺苷、7-甲基腺嘌呤、2-甲硫基-腺嘌呤和2-甲氧基-腺嘌呤。
[0229] 在其它实施方案中，修饰的核苷包括肌苷、1-甲基-肌苷、怀俄苷(wyosine)、怀丁苷(wybutosine)、7-脱氮-鸟苷、7-脱氮-8-氮杂-鸟苷、6-硫代-鸟苷、6-硫代-7-脱氮-鸟苷、6-硫代-7-脱氮-8-氮杂-鸟苷、7-甲基-鸟苷、6-硫代-7-甲基-鸟苷、7-甲基肌苷、6-甲氧基-鸟苷、1-甲基鸟苷、N2-甲基鸟苷、N2,N2-二甲基鸟苷、8-氧代-鸟苷、7-甲基-8-氧代-鸟苷、l-甲基-6-硫代-鸟苷、N2-甲基-6-硫代-鸟苷和N2,N2-二甲基-6-硫代-鸟苷。
[0230] 在一些实施方案中，核苷酸可在大沟面上进行修饰且可包括用甲基或卤基置换尿嘧啶的C-5上的氢。
[0231] 在特定实施方案中，修饰的核苷是5’-O-(1-硫代磷酸酯)-腺苷、5’-O-(1-硫代磷酸酯)-胞苷、5’-O-(1-硫代磷酸酯)-鸟苷、5’-O-(1-硫代磷酸酯)-尿苷或5’-O-(1-硫代磷酸酯)-假尿苷。
[0232] 在其它特定实施方案中，修饰的RNA可包括选自以下的核苷修饰：6-氮杂-胞苷、2-硫代-胞苷、α-硫代-胞苷、假-异-胞苷、5-氨基烯丙基-尿苷、5-碘-尿苷、N1-甲基-假尿苷、5,6-二氢尿苷、α-硫代-尿苷、4-硫代-尿苷、6-氮杂-尿苷、5-羟基-尿苷、脱氧-胸苷、5-甲基-尿苷、吡咯并-胞苷、肌苷、α-硫代-鸟苷、6-甲基-鸟苷、5-甲基-胞苷、8-氧代-鸟苷、7-脱氮-鸟苷、N1-甲基-腺苷、2-氨基-6-氯-嘌呤、N6-甲基-2-氨基-嘌呤、假-异-胞苷、6-氯-嘌呤、N6-甲基-腺苷、α-硫代-腺苷、8-叠氮基-腺苷、7-脱氮-腺苷。
[0233] 脂质修饰：
[0234] 根据进一步实施方案，本文定义的修饰的RNA分子可以含有脂质修饰。该脂质修饰的RNA分子典型地包括本文定义的RNA。该脂质修饰的RNA分子典型地还包括与所述RNA分子共价连接的至少一种接头和与相应的接头共价连接的至少一种脂质。备选地，脂质修饰的RNA分子包括本文定义的至少一种RNA分子和与所述RNA分子共价连接(在没有接头的情况下)的至少一种(双功能)脂质。根据第三备选方案，脂质修饰的RNA分子包括本文定义的RNA分子，与所述RNA分子共价连接的至少一种接头，和与相应的接头共价连接的至少一种脂质，以及同样与所述RNA分子共价连接(在没有接头的情况下)的至少一种(双功能)脂质。在本文中，特别优选的是脂质修饰存在于线性RNA序列的末端。
[0235] 修饰的RNA分子的5’-端的修饰：
[0236] 根据本发明的另一个优选实施方案，本文定义的修饰的RNA分子可通过添加所谓的“5’帽”结构进行修饰。5’-帽是通常对成熟mRNA的5’端“加帽”的实体、典型地是修饰的核苷酸实体。5’-帽可典型地由修饰的核苷酸形成，特别由鸟嘌呤核苷酸的衍生物形成。优选地，5’-帽经由5’-5’三磷酸酯键连接至5’端。5’-帽可经甲基化，例如m7GpppN，其中N为携带5’-帽的核酸的末端5’核苷酸，典型地RNA的5’端。m7GpppN是这样的5’-帽结构：其天然存在于由聚合酶II转录的mRNA中且因此在本文中不视为包含于修饰的RNA中的修饰。因此，本发明中修饰的RNA可包括m7GpppN作为5’-帽，但另外地，修饰的RNA包括至少一种如本文所定义的其它修饰。
[0237] 5’-帽结构的另外实例包括甘油基，反向脱氧脱碱基残基(部分)，4’,5’亚甲基核苷酸，1-(β-D-赤式呋喃糖基)核苷酸，4’-硫代核苷酸，碳环核苷酸，1,5-脱水己糖醇核苷酸，L-核苷酸，α-核苷酸，修饰的碱基核苷酸，苏式戊呋喃糖基核苷酸，无环3’,4’-闭联核苷酸，无环3,4-二羟基丁基核苷酸，无环3,5-二羟基戊基核苷酸，3’-3’-反向核苷酸部分，3’-3’-反向脱碱基部分，3’-2’-反向核苷酸部分，3’-2’-反向脱碱基部分，1,4-丁二醇磷酸酯，
3’-氨基磷酸酯，己基磷酸酯，氨基己基磷酸酯，3’-磷酸酯，3’硫代磷酸酯，二硫代磷酸酯或桥接或非桥接甲基膦酸酯部分。这些修饰的5’-帽结构在本文中视为至少一种修饰。
3’-氨基磷酸酯，己基磷酸酯，氨基己基磷酸酯，3’-磷酸酯，3’硫代磷酸酯，二硫代磷酸酯或桥接或非桥接甲基膦酸酯部分。这些修饰的5’-帽结构在本文中视为至少一种修饰。
[0238] 特别优选的修饰的5’-帽结构是CAP1(m7G的相邻核苷酸的核糖的甲基化)，CAP2(m7G下游的第二核苷酸的核糖的甲基化)，CAP3(m7G下游的第三核苷酸的核糖的甲基化)，CAP4(m7G下游的第四核苷酸的核糖的甲基化)，ARCA(抗反向帽类似物，修饰的ARCA(例如硫代磷酸酯修饰的ARCA)，肌苷，N1-甲基-鸟苷，2’-氟-鸟苷，7-脱氮-鸟苷，8-氧代-鸟苷，2-氨基-鸟苷，LNA-鸟苷和2-叠氮基-鸟苷。
[0239] 在本发明的其它实施方案中，编码表位的mRNA构建体的区域通过增加其编码区的至少所述区域的mRNA的G(鸟苷)/C(胞嘧啶)含量进行修饰(例如，以增加mRNA构建体的稳定性)。在某些所述实施方案中，mRNA的编码区具有增加的G/C含量。其中，与其特定野生型(编码)序列(即，未修饰的mRNA)的(编码)区的G/C含量相比，编码区的mRNA的所述(编码)区的G/C含量增加。然而，与特定野生型/未修饰的mRNA的对应氨基酸序列相比，mRNA的所述区域的所编码氨基酸优选不改变。
[0240] 因此，在本发明的各种方面，与编码免疫原性肽或多肽的表位的野生型mRNA的区域的G/C含量相比，编码免疫原性肽或多肽的至少一个表位的mRNA构建体的区域的G/C含量是增加的。在某些所述实施方案中，与由野生型mRNA编码的免疫原性肽或多肽的表位的氨基酸序列相比，由富含G/C的mRNA编码的免疫原性肽或多肽的氨基酸序列不改变。在其它具体实施方案中，与编码免疫原性肽或多肽的野生型mRNA的区域的G/C含量相比，编码免疫原性肽或多肽的mRNA构建体的区域的G/C含量是增加的。
[0241] 不受理论约束，mRNA的所述(编码)区的G/C含量的修饰导致了具有增加的G(鸟苷)/C(胞嘧啶)含量的RNA构建体，所述RNA构建体比具有增加的A(腺苷)/U(尿嘧啶)含量的RNA序列更稳定。编码序列或整个RNA的密码子因此有别于野生型编码序列或mRNA，以致其包含增加量的G/C核苷酸同时保持翻译的氨基酸序列。关于若干密码子编码同一种氨基酸(所谓的遗传密码的简并性)的事实，可以确定对稳定性最有利的密码子(所谓的替代密码子使用(alternative codon usage))。优选地，与野生型RNA的(编码)区的G/C含量相比，本发明的所有方面所述的mRNA构建体的(编码)区的G/C含量增加至少7％，更优选至少15％，特别优选至少20％。根据具体实施方案，在编码本文定义的蛋白质或肽或其片段或变体的区域或者野生型mRNA序列或编码序列的整个序列中的可置换密码子中的至少5％、10％、
20％、30％、40％、50％、60％、更优选至少70％、甚至更优选至少80％和最优选至少90％、
95％或甚至100％被置换，由此增加所述序列的G/C含量。在本文中，特别优选的是，与野生型序列相比，增加mRNA构建体的(编码)区的G/C含量至最大(即，100％的可置换密码子)，特别是在编码区中。
20％、30％、40％、50％、60％、更优选至少70％、甚至更优选至少80％和最优选至少90％、
95％或甚至100％被置换，由此增加所述序列的G/C含量。在本文中，特别优选的是，与野生型序列相比，增加mRNA构建体的(编码)区的G/C含量至最大(即，100％的可置换密码子)，特别是在编码区中。
[0242] G/C含量修饰：
[0243] 根据另一个实施方案，本文所述的mRNA可以通过改变mRNA(优选mRNA的编码序列)的鸟苷/胞嘧啶(G/C)含量而被修饰，并因此被稳定化。
[0244] 在本发明的一个特别优选的实施方案中，与相应的野生型RNA(即，未修饰的mRNA)的编码区的G/C含量相比，本文所述的mRNA的编码区的G/C含量是被修饰的，特别是增加的。与由相应的野生型mRNA编码的氨基酸序列相比，由mRNA编码的氨基酸序列优选没有改变。
mRNA的这种修饰是基于这样的事实：要被翻译的任何mRNA区域的序列对于所述mRNA的有效翻译是重要的。因此，mRNA的组成和不同核苷酸的序列是重要的。特别地，具有增加的G(鸟苷)/C(胞嘧啶)含量的序列比具有增加的A(腺苷)/U(尿嘧啶)含量的序列更稳定。根据本发明，mRNA的密码子因此有别于相应的野生型mRNA，同时保持翻译的氨基酸序列，以致其包含增加量的G/C核苷酸。关于若干密码子编码同一种氨基酸(所谓的遗传密码的简并性)的事实，可以确定对稳定性最有利的密码子(所谓的替代密码子使用(alternative codon
usage))。取决于由mRNA编码的氨基酸，mRNA序列的修饰与其野生型序列相比存在多种可能性。在由仅包含G或C核苷酸的密码子编码的氨基酸的情况中，不需要改变密码子。因此，Pro的密码子(CCC或CCG)，Arg的密码子(CGC或CGG)，Ala的密码子(GCC或GCG)和Gly的密码子(GGC或GGG)不需要改变，因为不存在A或U。与此对比，含有A和/或U核苷酸的密码子可以通过置换成编码相同氨基酸但不含有A和/或U的其它密码子而被改变。这些的实例是：Pro的密码子可以由CCU或CCA改变成CCC或CCG；Arg的密码子可以由CGU或CGA或AGA或AGG改变成CGC或CGG；Ala的密码子可以由GCU或GCA改变成GCC或GCG；Gly的密码子可以由GGU或GGA改变成GGC或GGG。在其它情况中，虽然不能将A或U核苷酸从密码子中排除，然而可能的是通过使用含有较低含量的A和/或U核苷酸的密码子而降低A和U含量。这些的实例是：Phe的密码子可以由UUU改变成UUC；Leu的密码子可以由UUA、UUG、CUU或CUA改变成CUC或CUG；Ser的密码子可以由UCU或UCA或AGU改变成UCC、UCG或AGC；Tyr的密码子可以由UAU改变成UAC；Cys的密码子可以由UGU改变成UGC；His的密码子可以由CAU改变成CAC；Gln的密码子可以由CAA改变成CAG；Ile的密码子可以由AUU或AUA改变成AUC；Thr的密码子可以由ACU或ACA改变成ACC或ACG；Asn的密码子可以由AAU改变成AAC；Lys的密码子可以由AAA改变成AAG；Val的密码子可以由GUU或GUA改变成GUC或GUG；Asp的密码子可以由GAU改变成GAC；Glu的密码子可以由GAA改变成GAG；终止密码子UAA可以改变成UAG或UGA。另一方面，在Met的密码子(AUG)和Trp的密码子(UGG)的情况中，不可能改变序列。以上列出的置换可以被单独地或以所有可能的组合用于使本发明的组合物的至少一种mRNA的G/C含量相比于其具体的野生型mRNA(即原序列)增加。因此，例如，存在于野生型序列中的Thr的所有密码子可以被改变成ACC(或ACG)。优选地，然而，例如，使用以上置换可能性的组合：
mRNA的这种修饰是基于这样的事实：要被翻译的任何mRNA区域的序列对于所述mRNA的有效翻译是重要的。因此，mRNA的组成和不同核苷酸的序列是重要的。特别地，具有增加的G(鸟苷)/C(胞嘧啶)含量的序列比具有增加的A(腺苷)/U(尿嘧啶)含量的序列更稳定。根据本发明，mRNA的密码子因此有别于相应的野生型mRNA，同时保持翻译的氨基酸序列，以致其包含增加量的G/C核苷酸。关于若干密码子编码同一种氨基酸(所谓的遗传密码的简并性)的事实，可以确定对稳定性最有利的密码子(所谓的替代密码子使用(alternative codon
usage))。取决于由mRNA编码的氨基酸，mRNA序列的修饰与其野生型序列相比存在多种可能性。在由仅包含G或C核苷酸的密码子编码的氨基酸的情况中，不需要改变密码子。因此，Pro的密码子(CCC或CCG)，Arg的密码子(CGC或CGG)，Ala的密码子(GCC或GCG)和Gly的密码子(GGC或GGG)不需要改变，因为不存在A或U。与此对比，含有A和/或U核苷酸的密码子可以通过置换成编码相同氨基酸但不含有A和/或U的其它密码子而被改变。这些的实例是：Pro的密码子可以由CCU或CCA改变成CCC或CCG；Arg的密码子可以由CGU或CGA或AGA或AGG改变成CGC或CGG；Ala的密码子可以由GCU或GCA改变成GCC或GCG；Gly的密码子可以由GGU或GGA改变成GGC或GGG。在其它情况中，虽然不能将A或U核苷酸从密码子中排除，然而可能的是通过使用含有较低含量的A和/或U核苷酸的密码子而降低A和U含量。这些的实例是：Phe的密码子可以由UUU改变成UUC；Leu的密码子可以由UUA、UUG、CUU或CUA改变成CUC或CUG；Ser的密码子可以由UCU或UCA或AGU改变成UCC、UCG或AGC；Tyr的密码子可以由UAU改变成UAC；Cys的密码子可以由UGU改变成UGC；His的密码子可以由CAU改变成CAC；Gln的密码子可以由CAA改变成CAG；Ile的密码子可以由AUU或AUA改变成AUC；Thr的密码子可以由ACU或ACA改变成ACC或ACG；Asn的密码子可以由AAU改变成AAC；Lys的密码子可以由AAA改变成AAG；Val的密码子可以由GUU或GUA改变成GUC或GUG；Asp的密码子可以由GAU改变成GAC；Glu的密码子可以由GAA改变成GAG；终止密码子UAA可以改变成UAG或UGA。另一方面，在Met的密码子(AUG)和Trp的密码子(UGG)的情况中，不可能改变序列。以上列出的置换可以被单独地或以所有可能的组合用于使本发明的组合物的至少一种mRNA的G/C含量相比于其具体的野生型mRNA(即原序列)增加。因此，例如，存在于野生型序列中的Thr的所有密码子可以被改变成ACC(或ACG)。优选地，然而，例如，使用以上置换可能性的组合：
[0245] 原序列(野生型mRNA)中编码Thr的所有密码子置换成ACC(或ACG)和
[0246] 原来编码Ser的所有密码子置换成UCC(或UCG或AGC)；原序列中编码Ile的所有密码子置换成AUC和
[0247] 原来编码Lys的所有密码子置换成AAG和
[0248] 原来编码Tyr的所有密码子置换成UAC；原序列中编码Val的所有密码子置换成GUC(或GUG)和
[0249] 原来编码Glu的所有密码子置换成GAG和
[0250] 原来编码Ala的所有密码子置换成GCC(或GCG)和
[0251] 原来编码Arg的所有密码子置换成CGC(或CGG)；原序列中编码Val的所有密码子置换成GUC(或GUG)和
[0252] 原来编码Glu的所有密码子置换成GAG和
[0253] 原来编码Ala的所有密码子置换成GCC(或GCG)和
[0254] 原来编码Gly的所有密码子置换成GGC(或GGG)和
[0255] 原来编码Asn的所有密码子置换成AAC；原序列中编码Val的所有密码子置换成GUC(或GUG)和
[0256] 原来编码Phe的所有密码子置换成UUC和
[0257] 原来编码Cys的所有密码子置换成UGC和
[0258] 原来编码Leu的所有密码子置换成CUG(或CUC)和
[0259] 原来编码Gln的所有密码子置换成CAG和
[0260] 原来编码Pro的所有密码子置换成CCC(或CCG)；等。
[0261] 优选地，与野生型mRNA(其编码本文定义的抗原或其片段或变体)的编码区的G/C含量相比，本文所述的mRNA的编码区的G/C含量增加至少7％，更优选至少15％，特别优选至少20％。根据具体实施方案，在编码本文定义的抗原或其片段或变体的区域或者野生型mRNA序列的整个序列中的可置换密码子中的至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、更优选至少70％、甚至更优选至少80％和最优选至少90％、95％或甚至100％被置换，由此增加所述序列的G/C含量。在本文中，特别优选的是，与野生型序列相比，增加本发明的mRNA(优选mRNA的编码区)的G/C含量至最大(即，100％的可置换密码子)。根据本发明，mRNA的进一步优选的改变是基于这样的发现：翻译效率也取决于在细胞中tRNA的不同出现频率。因此，如果所谓的“稀有密码子”以增加的程度存在于mRNA中，那么与存在编码相对“常见的”tRNA的密码子的情况相比，对应的改变的mRNA序列以显著较差的程度被翻译。根据本发明，在改变的mRNA中，编码本文定义的抗原或其片段或变体的区域相比于野生型mRNA的对应区域被改变，以致编码在细胞中相对稀有的tRNA的至少一个野生型序列密码子被换成编码在所述细胞中相对常见且带有与所述相对稀有的tRNA相同的氨基酸的tRNA的密码子。通过此改变，本发明的RNA的序列被改变，以致对于常出现的tRNA可用的密码子被插入。换言之，根据本发明，通过此改变，编码在细胞中相对稀有的tRNA的所有野生型序列密码子可在所有情况下被换成这样的密码子：其编码在细胞中相对常见且在所有情况下带有与所述相对稀有的tRNA相同的氨基酸的tRNA。哪种tRNA在细胞中相对常见地出现以及与此对比，哪种tRNA在细胞中相对稀有地出现，是本领域技术人员已知的；参见例如Akashi,Curr.Opin.Genet.Dev.2001,11(6):660-666。使用最频繁出现的tRNA的特别的氨基酸的密码子，例如使用最频繁出现在(人)细胞中的tRNA的Gly密码子，是特别优选的。根据本发明，特别优选的是将mRNA中的增加的(特别是被最大化的)连续G/C含量与“常见的”密码子相结合，而不改变由所述mRNA的编码区编码的蛋白质的氨基酸序列。该优选实施方案允许提供被特别有效地翻译和稳定化(修饰)的mRNA。如上所述的改变的mRNA的确定(增加的G/C含量；tRNA的交换)可以使用在WO 02/098443中说明的计算机程序进行-所述专利文献的公开内容完整地结合在本发明中。使用此计算机程序，借助于遗传密码或其简并性可以改变任何所需RNA的核苷酸序列，以致产生最大G/C含量，结合使用编码在细胞中尽可能频繁出现的tRNA的密码子，相比于未改变的序列，由所述改变的RNA编码的氨基酸序列优选地没有改变。或者，还可能的是与原序列相比，仅改变G/C含量或仅密码子使用。Visual Basic 6.0(使用的开发环境：Microsoft Visual Studio Enterprise 6.0，带Servicepack 3)中的源代码也被描述于WO02/098443中。在本发明的另一个优选实施方案中，mRNA的核糖体结合位点的周围的A/U含量与其相应的野生型mRNA的核糖体结合位点的周围的A/U含量相比是增加的。此改变(核糖体结合位点附近增加的A/U含量)提高了核糖体与mRNA结合的效率。核糖体与核糖体结合位点(Kozak序列)的有效结合又具有有效翻译mRNA的作用。根据本发明的进一步实施方案，mRNA可以关于潜在的不稳定序列元件而被改变。特别地，与相应的野生型mRNA相比，该mRNA的编码区和/或5’和/或3’未翻译区可以被改变，以使其不含有不稳定序列元件，改变的mRNA的编码的氨基酸序列与其相应的野生型mRNA相比优选不被改变。已知的是，例如，在真核mRNA的序列中存在不稳定序列元件(DSE)，信号蛋白与其结合并调节体内的RNA酶促降解。为了进一步稳定所述改变的mRNA，任选地在编码本文定义的抗原或其片段或变体的区域中，可以因此进行相比于野生型mRNA的对应区域的一种或多种此种改变，以致其中不含有或基本不含有不稳定序列元件。根据本发明，也可以通过此种改变将存在于未翻译区(3’-和/或5’-UTR)中的DSE从mRNA中排除。此种不稳定序列是例如富AU序列(AURES)，其出现在许多不稳定的RNA的3’-UTR区段中(Caput等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA
1986,83:1670至1674)。因此，与相应的野生型mRNA相比，mRNA优选地被改变，以致本文所述的mRNA不含有此种不稳定序列。这也适用于被可能的核酸内切酶识别的那些序列基序，例如序列GAACAAG，其包含在编码运铁蛋白受体的基因的3’-UTR区段中(Binder等,EMBO J.1994,13:1969至1980)。也优选将这些序列基序从本文所述的mRNA中移除。
1986,83:1670至1674)。因此，与相应的野生型mRNA相比，mRNA优选地被改变，以致本文所述的mRNA不含有此种不稳定序列。这也适用于被可能的核酸内切酶识别的那些序列基序，例如序列GAACAAG，其包含在编码运铁蛋白受体的基因的3’-UTR区段中(Binder等,EMBO J.1994,13:1969至1980)。也优选将这些序列基序从本文所述的mRNA中移除。
[0262] 适应于人类密码子使用的序列：
[0263] 根据本发明，本文所述的mRNA的进一步优选修饰是基于这样的发现：编码相同氨基酸的密码子以不同频率出现。根据本发明，在本文所述的改变的mRNA中，本文定义的编码序列(编码区域)与相应的野生型mRNA的对应区域相比优选地被改变，以便编码相同氨基酸的密码子的频率对应于该密码子根据人类编码使用中的天然存在频率，如例如表1中所显示的。
[0264] 例如，在存在于由mRNA的编码序列编码的氨基酸序列中的氨基酸丙氨酸(Ala)的情况中，野生型编码序列优选以这样的方式适应：密码子“GCC”以0.40的频率使用，密码子“GCT”以0.28的频率使用，密码子“GCA”以0.22的频率使用，且密码子“GCG”以0.10的频率使用，等(参见表2)。
[0265] 表1：人类密码子使用表
[0266]
[0267]
[0268]
[0269] (*：最常见密码子)
[0270] 密码子优化的序列：
[0271] 如上所描述的，根据本发明优选的是，编码在细胞中相对稀有的tRNA的所有野生型序列密码子被换成这样的密码子：其编码在细胞中相对常见且在所有情况下带有与所述相对稀有的tRNA相同的氨基酸的tRNA。因此，特别优选的是，最常见密码子用于每个编码的氨基酸(参见表1，最常见密码子标记有星号)。这种优化程序增加了密码子适应指数(CAI)并且最终将CAI最大化。在本发明的情形中，具有增加的或最大化的CAI的序列典型地称为“密码子优化的”序列和/或CAI增加的和/或最大化的序列。根据优选的实施方案，本文所述的mRNA包括至少一个编码序列，其中所述编码序列是如本文所述的密码子优化的。更优选地，所述至少一个编码序列的密码子适应指数(CAI)是至少0.5、至少0.8、至少0.9或至少0.95。最优选地，所述至少一个编码序列的密码子适应指数(CAI)是1。
[0272] 例如，在由本文所述的mRNA的至少一个编码序列编码的氨基酸序列中存在氨基酸丙氨酸(Ala)的情况下，野生型编码序列以这样的方式适应：最常见人类密码子“GCC”始终用于该氨基酸；或对于氨基酸半胱氨酸(Cys)，野生型序列以这样的方式适应：最常见人类密码子“TGC”始终用于该氨基酸，等。
[0273] C优化的序列：
[0274] 根据另一个实施方案，本文所述的mRNA可通过改变(优选增加)mRNA的胞嘧啶(C)含量、优选mRNA的编码区的胞嘧啶(C)含量而被修饰。
[0275] 在本发明的一个特别优选的实施方案中，mRNA的编码区的C含量与其相应的野生型RNA(即，未修饰的mRNA)的编码区的C含量相比是被修饰的(优选是增加的)。由本文所述的mRNA的编码序列编码的氨基酸序列与由相应的野生型mRNA编码的氨基酸序列相比优选不被修饰。
[0276] 在本发明的一个优选实施方案中，修饰的mRNA被修饰以便实现理论上可能的最大胞嘧啶含量的至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％或至少90％或者甚至最大胞嘧啶含量。
[0277] 在其它优选实施方案中，mRNA野生型序列的密码子的至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或甚至100％(其为“胞嘧啶含量可优化的”)被比存在于野生型序列中具有更高胞嘧啶含量的密码子置换。
[0278] 在另一个优选实施方案中，野生型编码序列的一些密码子可另外地被修饰，以便在细胞中相对稀有tRNA的密码子被换成在细胞中相对常见tRNA的密码子，条件是相对常见tRNA的取代密码子携带与原始野生型密码子的相对稀有tRNA相同的氨基酸。优选地，相对稀有tRNA的所有密码子均被在细胞中相对常见tRNA的密码子置换，编码仅仅由不含有任何胞嘧啶的密码子编码的氨基酸的密码子除外，或者除了由两种各自含有相同数目胞嘧啶的密码子编码的谷氨酰胺(Gln)以外。
[0279] 在本发明的另一优选实施方案中，本文所述的mRNA被修饰，以便通过编码在细胞中相对常见tRNA的密码子实现理论上可能的最大胞嘧啶含量的至少80％或至少90％或者甚至最大胞嘧啶含量，其中氨基酸序列保持无变化。
[0280] 归因于遗传密码的天然存在的简并性，多于一种密码子可编码特定氨基酸。因此，20种天然存在的氨基酸中的18种由多于一种密码子编码(Tryp及Met除外)，例如由2种密码子(例如Cys、Asp、Glu)、三种密码子(例如Ile)、4种密码子(例如Al、Gly、Pro)或6种密码子(例如Leu、Arg、Ser)编码。然而，并非所有编码相同氨基酸的密码子均在体内条件下以相同的频率使用。取决于各单一生物体，确立典型密码子使用概况。
[0281] 如本发明的情形内所用，术语“胞嘧啶含量可优化密码子(cytosine content-optimizable codon)”是指这样的密码子：其与编码相同氨基酸的其它密码子相比展现出较低含量的胞嘧啶。因此，可由编码相同氨基酸且在该密码子内展现更高数目胞嘧啶的另一个密码子置换的任何野生型密码子均视为胞嘧啶可优化的(C可优化)。C可优化野生型密码子经野生型编码区内的特定C优化密码子的任何该取代增加了其总体C含量且反映了C富集的修饰的mRNA序列。根据优选的实施方案，本文所述的mRNA、优选mRNA的编码序列包括C最大化RNA序列或由C最大化RNA序列组成，所述C最大化RNA序列含有C优化密码子，针对所有潜在C可优化密码子。因此，理论上可置换的C可优化密码子的100％或全部优选在编码区的整个长度上被C优化密码子置换。
[0282] 在本文中，胞嘧啶含量可优化密码子是这样的密码子：其与编码相同氨基酸的其它密码子相比含有较低数目的胞嘧啶。
[0283] 密码子GCG、GCA、GCU中的任一者编码氨基酸Ala，该密码子可被换成编码相同氨基酸的密码子GCC，和/或
[0284] 编码Cys的密码子UGU可被换成编码相同氨基酸的密码子UGC，和/或
[0285] 编码Asp的密码子GAU可被换成编码相同氨基酸的密码子GAC，和/或
[0286] 编码Phe的密码子UUU可被换成编码相同氨基酸的密码子UUC，和/或
[0287] 编码Gly的密码子GGG、GGA、GGU可被换成编码相同氨基酸的密码子GGC，和/或[0288] 编码His的密码子CAU可被换成编码相同氨基酸的密码子CAC，和/或
[0289] 编码Ile的密码子AUA、AUU中的任一者可被换成密码子AUC，和/或
[0290] 编码Leu的密码子UUG、UUA、CUG、CUA、CUU中的任一者可被换成编码相同氨基酸的密码子CUC，和/或
[0291] 编码Asn的密码子AAU可被换成编码相同氨基酸的密码子AAC，和/或
[0292] 编码Pro的密码子CCG、CCA、CCU中的任一者可被换成编码相同氨基酸的密码子CCC，和/或
[0293] 编码Arg的密码子AGG、AGA、CGG、CGA、CGU中的任一者可被换成编码相同氨基酸的密码子CGC，和/或
[0294] 编码Ser的密码子AGU、AGC、UCG、UCA、UCU中的任一者可被换成编码相同氨基酸的密码子UCC，和/或
[0295] 编码Thr的密码子ACG、ACA、ACU中的任一者可被换成编码相同氨基酸的密码子ACC，和/或
[0296] 编码Val的密码子GUG、GUA、GUU中的任一者可被换成编码相同氨基酸的密码子GUC，和/或
[0297] 编码Tyr的密码子UAU可被换成编码相同氨基酸的密码子UAC。
[0298] 在以上情况中的任一者中，胞嘧啶的数目在每个交换的密码子中增加1。编码区的所有非C优化密码子(对应于C可优化密码子)的交换产生了C最大化编码序列。在本发明的情形中，在本文所述的mRNA的至少一个编码区内非C优化密码子的至少70％、优选至少80％、更优选至少90％被C优化密码子置换。
[0299] 可优选的是，对于一些氨基酸，被C优化密码子置换的C可优化密码子的百分比小于70％，而对于其它氨基酸，置换的密码子的百分比高于70％以满足C优化的总体百分比为编码区的所有C可优化野生型密码子的至少70％。
[0300] 优选地，在本文所述的C优化mRNA中，对于任何给定氨基酸，C可优化野生型密码子的至少50％被C优化密码子置换，例如任何修饰的C富集RNA优选在C可优化野生型密码子位置处含有至少50％、优选至少60％的C优化密码子，其编码上文提及的氨基酸Ala、Cys、Asp、Phe、Gly、His、Ile、Leu、Asn、Pro、Arg、Ser、Thr、Val及Tyr中的任何一者。
[0301] 在本文中，编码胞嘧啶含量不可优化且然而由至少两种密码子编码的氨基酸的密码子可在无任何其它选择过程的情况下使用。然而，编码在细胞(例如人类细胞)中相对稀有tRNA的野生型序列的密码子可被换成编码在细胞中相对常见tRNA的密码子，其中两者编码相同氨基酸。因此，编码Glu的相对稀有密码子GAA可被换成编码相同氨基酸的相对常见密码子GAG，和/或
[0302] 编码Lys的相对稀有密码子AAA可被换成编码相同氨基酸的相对常见密码子AAG，和/或
[0303] 编码Gln的相对稀有密码子CAA可被换成编码相同氨基酸的相对常见密码子CAG。
[0304] 在本文中，仅由一种密码子编码的氨基酸Met(AUG)和Trp(UGG)各自保持无变化。终止密码子不经胞嘧啶含量优化，然而，相对稀有终止密码子琥珀、赭石(UAA、UAG)可被换成相对常见终止密码子乳白(UGA)。
[0305] 以上列出的单一取代可以个别地以及以所有可能组合形式使用，以便与野生型mRNA序列相比优化修饰的mRNA的胞嘧啶含量。
[0306] 因此，与相应的野生型RNA的编码区相比，本文定义的编码序列可以以这样的方式改变：由至少两种或多种密码子编码的氨基酸，其中的一个包括一个另外胞嘧啶，该种密码子可被换成包括一个另外胞嘧啶的C优化密码子，其中氨基酸与野生型序列相比优选是不变的。
[0307] 根据特别的优选实施方案，本发明提供了mRNA，其包括本文定义的至少一个编码序列，其中与对应的野生型mRNA的对应编码序列的G/C含量相比，所述RNA的至少一个编码序列的G/C含量是增加的，和/或
[0308] 其中与对应的野生型mRNA的对应编码序列的C含量相比，所述mRNA的至少一个编码序列的C含量是增加的，和/或
[0309] 其中在所述mRNA的至少一个编码序列中的密码子适应于人类密码子使用，其中密码子适应指数(CAI)在所述mRNA的至少一个编码序列中优选是增加的或最大化的。
[0310] 并且其中与由对应的野生型mRNA编码的氨基酸序列相比，由所述mRNA编码的氨基酸序列优选没有改变。
[0311] 编码免疫原性肽或多肽的至少一个表位的mRNA构建体的另一个所述特征是其可以被修饰以例如另外包含和/或包括5’-帽结构(诸如m7GpppN)、多聚(A)序列和/或多聚(C)序列中的一者或多者。在特别的所述实施方案中，mRNA构建体(另外)包含5’-帽结构和多聚(A)序列，以及任选地多聚(C)序列。某些5’-帽结构、多聚(C)序列和多聚(A)序列的具体非限制性实例在本文中其它地方描述。然而，如果多聚(A)序列包含在mRNA构建体中，那么所述多聚(A)序列的实施方案被设想为其中多聚(A)序列包括约25至约400个腺苷核苷酸的序列，例如约50至约400个腺苷核苷酸的多聚(A)序列、约50至约300个腺苷核苷酸的多聚(A)序列、约50至约250个腺苷核苷酸的多聚(A)序列或约60至约250个腺苷核苷酸的多聚(A)序列；并且如果多聚(C)序列包含在mRNA构建体中，那么所述多聚(C)序列的实施方案被设想为其中多聚(C)序列包括约10至约200个胞嘧啶核苷酸、优选约10至约100个胞嘧啶核苷酸、更优选约10至约70个胞嘧啶核苷酸或甚至更优选约20至约50个胞嘧啶核苷酸或甚至约20至约30个胞嘧啶核苷酸。多聚(C)序列可以优选地位于核酸所包含的编码区的3’。
[0312] 编码免疫原性肽或多肽的至少一个表位的mRNA构建体的另一个所述特征是其可以(另外)包括至少一个组蛋白茎环，诸如组蛋白茎环序列和/或组蛋白茎环结构，这种组蛋白茎环序列优选选自WO2012/019780中公开的组蛋白茎环序列，其公开内容通过引用并入本文。组蛋白茎环结构是这样的mRNA的结构：其在生理条件下例如在细胞内和/或当包含于药物制剂时可由RNA的组蛋白茎环序列形成或由RNA的组蛋白茎环序列形成)。
[0313] 适合用于本发明内的组蛋白茎环序列优选选自以下式(I)或(II)中的至少一个：
[0314] 式(I)(不具有茎分界元件的茎环序列)：
[0315]
[0316] 式(II)(具有茎分界元件的茎环序列)：
[0317]
[0318] 其中：
[0319] 茎1或茎2分界元件N1-6是1至6、优选地2至6、更优选2至5、甚至更优选3至5、最优选4至5或者5个N的连续序列，其中每个N彼此独立地选自：选自A、U、T、G和C的核苷酸或其核苷酸类似物；
[0320] 茎1[N0-2GN3-5]与元件茎2反向互补或部分反向互补，并且是5至7个核苷酸的连续序列；
[0321] 其中N0-2是0至2、优选地0至1、更优选地1个N的连续序列，其中每个N彼此独立地选自：选自A、U、T、G和C的核苷酸或其核苷酸类似物；
[0322] 其中N3-5是3至5、优选地4至5、更优选地4个N的连续序列，其中每个N彼此独立地选自：选自A、U、T、G和C的核苷酸或其核苷酸类似物，并且
[0323] 其中G是鸟苷或其类似物，并且可以任选地被胞苷或其类似物代替，条件是其在茎2中的互补核苷酸胞苷被鸟苷代替；
[0324] 环序列[N0-4(U/T)N0-4]位于元件茎1和茎2之间，并且是3至5个核苷酸、更优选地4个核苷酸的连续序列；
[0325] 其中每个N0-4彼此独立地是0至4、优选地1至3、更优选地1至2个N的连续序列，其中每个N彼此独立地选自：选自A、U、T、G和C的核苷酸或其核苷酸类似物；并且
[0326] 其中U/T表示尿苷，或任选地胸苷；
[0327] 茎2[N3-5CN0-2]与元件茎1反向互补或部分反向互补，并且是5至7个核苷酸的连续序列；
[0328] 其中N3-5是3至5、优选地4至5、更优选地4个N的连续序列，其中每个N彼此独立地选自：选自A、U、T、G和C的核苷酸或其核苷酸类似物；
[0329] 其中N0-2是0至2、优选地0至1、更优选地1个N的连续序列，其中每个N彼此独立地选自：选自A、U、T、G或C的核苷酸或其核苷酸类似物；并且
[0330] 其中C是胞苷或其类似物，并且可以任选地被鸟苷或其类似物代替，条件是其在茎1中的互补核苷酸鸟苷被胞苷替代；
[0331] 其中
[0332] 茎1和茎2能够彼此碱基配对从而形成反向互补序列，其中碱基配对可以发生在茎1和茎2之间，例如通过核苷酸A和U/T或G和C的沃森-克里克(Watson-Crick)碱基配对或通过非沃森-克里克碱基配对(例如摆动(wobble)碱基配对、反向沃森-克里克碱基配对、Hoogsteen碱基配对、反向Hoogsteen碱基配对)，或者能够彼此碱基配对从而形成部分反向互补序列，其中不完全碱基配对可以发生在茎1和茎2之间，这基于以下，即一个茎中的一个或多个碱基在另一个茎的反向互补序列中不具有互补碱基。
[0333] 根据本发明的其它优选实施方案，至少一个组蛋白茎环序列，如果包含在mRNA构建体中，可以包括以下具体式(Ia)或(IIa)中的至少一者：
[0334] 式(Ia)(不具有茎分界元件的茎环序列)：
[0335]
[0336] 式(IIa)(具有茎分界元件的茎环序列)：
[0337]
[0338] 其中：
[0339] N、C、G、T和U是如以上所定义的。
[0340] 根据本发明的其它更加特别优选实施方案，至少一个组蛋白茎环序列，如果包含在mRNA构建体中，可以包括以下具体式(Ib)或(IIb)中的至少一者：
[0341] 式(Ib)(不具有茎分界元件的茎环序列)：
[0342]
[0343] 式(IIb)(具有茎分界元件的茎环序列)：
[0344]
[0345] 其中：
[0346] N、C、G、T和U是如以上所定义的。
[0347] 特别优选的组蛋白茎环序列是根据SEQ ID NO.1的核酸序列(或其同源物、片段或变体)：
[0348] 组蛋白茎环核苷酸序列(SEQ ID NO.1)
[0349] CAAAGGCTCTTTTCAGAGCCACCA
[0350] 更优选地，茎环序列是根据SEQ ID NO.2的核酸序列的对应RNA序列(或其同源物、片段或变体)：
[0351] 组蛋白茎环RNA序列(SEQ ID NO.2)
[0352] CAAAGGCUCUUUUCAGAGCCACCA
[0353] 编码免疫原性肽或多肽的至少一个表位的mRNA构建体的两个其它所述特征是其可以(另外)包括以下结构元件中的至少一者：5’-和/或3’-非翻译区元件(UTR元件)，优选包括这样的核酸序列或由这样的核酸序列组成的5’-UTR元件：所述核酸序列来源于TOP基因的5’-UTR或其片段、同源物或变体，或者可来源于提供稳定mRNA的基因或其同源物、片段或变体的5’-和/或3’-UTR元件；组蛋白茎环结构，优选其3’非翻译区中的组蛋白茎环；5’-帽结构；多聚A尾；或多聚(C)序列。
[0354] 因此，在本发明的各种方面的一个所述实施方案中，mRNA构建体包括至少一个5’-或3’-UTR元件。在本文中，UTR元件包括这样的核酸序列或由这样的核酸序列组成：所述核酸序列来源于任何天然存在的基因的5’-或3’-UTR或来源于基因的5’-或3’-UTR的片段、同源物或变体。优选地，根据本发明使用的5’-或3’-UTR元件与mRNA构建体的编码区是异源的。即使来源于天然存在的基因的5’-或3’-UTR元件是优选的，合成工程改造的UTR元件也可用于本发明的情形中。
[0355] 关于3’-UTR元件，本发明也包括包含3’-UTR元件的mRNA构建体，所述3’-UTR元件包括这样的核酸序列或由这样的核酸序列组成：所述核酸序列来源于：脊索动物基因、优选脊椎动物基因、更优选哺乳动物基因、最优选人类基因的3’-UTR；或来源于脊索动物基因、优选脊椎动物基因、更优选哺乳动物基因、最优选人类基因的3’-UTR的变体。
[0356] 术语“3’-UTR元件”是指包括这样的核酸序列或由这样的核酸序列组成的核酸序列：来源于3’-UTR或3’-UTR的变体。在本发明的意义上，3’-UTR元件可代表mRNA的3’-UTR。因此，在本发明的意义上，优选地，3’-UTR元件可为mRNA、优选人工mRNA的3’-UTR，或者其可为用于mRNA的3’-UTR的转录模板。因此，3’-UTR元件优选为对应于mRNA的3’-UTR、优选对应于人工mRNA(诸如通过遗传工程化载体构建体的转录而获得的mRNA)的3’-UTR的核酸序列。
优选地，3’-UTR元件满足3’-UTR的功能或编码满足3’-UTR的功能的序列。
优选地，3’-UTR元件满足3’-UTR的功能或编码满足3’-UTR的功能的序列。
[0357] 在本发明的一个实施方案中，mRNA构建体，如果包括3’-UTR，那么3’-UTR可以包括这样的核酸序列或由这样的核酸序列组成：其来源于提供稳定mRNA的基因的3’-UTR或来源于同源物，或者其可以是所述基因的片段或变体。在某些实施方案中，mRNA构建体包括可来源于涉及具有增加的半衰期(提供稳定mRNA)的mRNA的基因的3’-UTR元件，例如如下文所定义和描述的3’-UTR元件。
[0358] 例如，在具体实施方案中，3’-UTR元件包括这样的核酸序列或由这样的核酸序列组成：所述核酸序列来源于基因的3’-UTR，所述基因选自由以下组成的组：白蛋白基因、α-球蛋白基因、β-球蛋白基因、酪氨酸羟化酶基因、脂氧合酶基因和胶原蛋白α基因(诸如胶原蛋白α1(I)基因)，或选自由以下组成的组的基因的3’-UTR的变体：白蛋白基因、α-球蛋白基因、β-球蛋白基因、酪氨酸羟化酶基因、脂氧合酶基因及胶原蛋白α基因(诸如根据专利申请WO2013/143700(其公开内容以引用的方式并入本文中)的SEQ ID NO.1369-1390的胶原蛋白α1(I)基因)。在一个特别优选的实施方案中，3’-UTR元件包括这样的核酸序列或由这样的核酸序列组成：所述核酸序列来源于以下基因的3’-UTR：白蛋白基因、优选脊椎动物白蛋白基因、更优选哺乳动物白蛋白基因、最优选根据专利申请WO2013/143700的SEQ ID No:1369的人类白蛋白基因。mRNA序列可包括这样的核酸序列或由这样的核酸序列组成：所述核酸序列来源于根据GenBank登录编号NM_000477.5的人类白蛋白基因的3’-UTR或其片段或变体。
[0359] 因此，在本发明的某些实施方案中，mRNA构建体包括3’-UTR元件，所述3’-UTR元件包括这样的核酸序列或由这样的核酸序列组成：所述核酸序列来源于基因的3’-UTR，所述基因选自由以下组成的组：白蛋白基因、α-球蛋白基因、β-球蛋白基因、酪氨酸羟化酶基因、脂氧合酶基因和胶原蛋白α基因；或者选自其同源物、片段或变体。
[0360] 最优选地，3’-UTR元件包括这样的核酸序列：所述核酸序列来源于根据专利申请WO2013/143700的SEQ ID No:1376的人类白蛋白基因的片段(在下文中称为SEQ ID NO.3)，或其同源物、片段或变体。
[0361] 人类白蛋白基因的3’-UTR元件的核苷酸序列(SEQ ID NO.3)
[0362] CATCACATTTAAAAGCATCTCAGCCTACCATGAGAATAAGAGAAAGAAAATGAAGATCAATAGCTTATTCATCTCTTTTTCTTTTTCGTTGGTGTAAAGCCAACACCCTGTCTAAAAAACATAAATTTCTTTAATCATTTTGCCTCTTTTCTCTGTGCTTCAATTAATAAAAAATGGAAAGAACCT
[0363] 在另一个特别优选的实施方案中，3’-UTR元件包括这样的核酸序列或由这样的核酸序列组成：所述核酸序列来源于以下各者的3’-UTR：α-球蛋白基因，优选脊椎动物α-或β-球蛋白基因，更优选哺乳动物α-或β-球蛋白基因，最优选根据专利申请WO2013/143700的SEQ ID NO.1370(智人血红蛋白α1(HBA1)的3’-UTR)或根据专利申请WO2013/143700的SEQ ID NO.1371(智人血红蛋白α2(HBA2)的3’-UTR)或根据专利申请WO2013/143700的SEQ ID NO.1372(智人血红蛋白β(HBB)的3’-UTR)的人类α-或β-球蛋白基因。
[0364] 例如，3’-UTR元件可包括以下或由以下组成：α-球蛋白基因(诸如人类α-球蛋白基因)的3’-UTR的中心α-复合物结合部分，优选根据SEQ ID NO.4(对应于专利申请WO2013/143700的SEQ ID NO.1393)，或其同源物、片段或变体。
[0365] α-球蛋白基因的3’-UTR元件的核苷酸序列(SEQ ID NO.4)
[0366] GCCCGATGGGCCTCCCAACGGGCCCTCCTCCCCTCCTTGCACCG
[0367] 因此，在某些实施方案中，3’-UTR元件包括以下或由以下组成，和/或来源于以下或可来源于以下：根据SEQ ID NO.3或SEQ ID NO.4的核酸序列，或来自其对应RNA序列、同源物、片段或变体。
[0368] 术语“衍生自[…]基因的3’-UTR的核酸序列”优选是指这样的核酸序列：其基于[…]基因的3’-UTR序列或其一部分，诸如白蛋白基因、α-球蛋白基因、β-球蛋白基因、酪氨酸羟化酶基因、脂氧合酶基因或胶原蛋白α基因(诸如胶原蛋白α1(I)基因)、优选白蛋白基因的3’-UTR或其一部分。此术语包括对应于基因的整个3’-UTR序列(即全长3’-UTR序列)的序列，和对应于基因的3’-UTR序列的片段的序列，所述基因诸如白蛋白基因、α-球蛋白基因、β-球蛋白基因、酪氨酸羟化酶基因、脂氧合酶基因或胶原蛋白α基因(诸如胶原蛋白α1(I)基因))、优选白蛋白基因。
[0369] 术语“衍生自[…]基因的3’-UTR的变体的核酸序列”优选是指这样的核酸序列：其基于基因的3’-UTR序列的变体，诸如基于以下基因的3’-UTR的变体：白蛋白基因、α-球蛋白基因、β-球蛋白基因、酪氨酸羟化酶基因、脂氧合酶基因或胶原蛋白α基因(诸如胶原蛋白α1(I)基因)，或以上描述的一部分。此术语包括对应于基因的3’-UTR的变体的整个序列的序列，即基因的全长变体3’-UTR序列；和对应于基因的变体3’-UTR序列的片段的序列。在本发明的情形中，片段优选地由一段连续核苷酸组成，所述核苷酸对应于全长变体3’-UTR中的一段连续核苷酸，其代表全长变体3’-UTR的至少20％、优选至少30％、更优选至少40％、更优选至少50％、甚至更优选至少60％、甚至更优选至少70％、甚至更优选至少80％以及最优选至少90％。在本发明的意义上，所述变体的片段优选是本文所述变体的功能性片段。
[0370] 在本发明的各种方面的具体实施方案中，mRNA构建体包括(例如在5’至3’方向)：(a)5’-帽结构(例如,m7GpppN)；和(b)编码至少一种免疫原性肽或多肽的编码区；和(c)包括以下核酸序列或由以下核酸序列组成的3’-UTR元件：所述核酸序列来源于α-球蛋白基因(诸如包括根据SEQ ID NO.4的核酸序列的对应RNA序列的序列，或其同源物、片段或变体)；
其中任何所述mRNA构建体可以另外包括以下特征(d)至(f)中的一者或多者：(d)多聚(A)序列(诸如包括约64个腺苷的序列)；(e)多聚(C)序列(诸如包括约30个胞嘧啶的序列)；和/或(f)组蛋白茎环(诸如包括根据SEQ ID NO.1的核酸序列的对应RNA序列的组蛋白茎环，或其同源物、片段或变体)。
其中任何所述mRNA构建体可以另外包括以下特征(d)至(f)中的一者或多者：(d)多聚(A)序列(诸如包括约64个腺苷的序列)；(e)多聚(C)序列(诸如包括约30个胞嘧啶的序列)；和/或(f)组蛋白茎环(诸如包括根据SEQ ID NO.1的核酸序列的对应RNA序列的组蛋白茎环，或其同源物、片段或变体)。
[0371] 关于3’-UTR元件，本发明也包括这样的实施方案：mRNA构建体包括至少一个5’-非翻译区元件，mRNA构建体另外包括至少一个5’-UTR元件，所述5’-UTR元件包括这样的核酸序列或由这样的核酸序列组成：所述核酸序列来源于TOP基因的5’-UTR，或来源于其对应RNA序列、同源物、片段或变体。在某些所述实施方案中，5’-UTR元件优选不包括(例如缺少)5’TOP基序或5’TOP(如上文所定义的)。
[0372] 在其它的实施方案中，mRNA构建体(另外)包括5’-UTR元件，所述5’-UTR元件包括这样的核酸序列或由这样的核酸序列组成：所述核酸序列来源于TOP基因的5’-UTR，或来源于其对应RNA序列、同源物、片段或变体。在某些所述实施方案中，5’-UTR元件优选不包括(例如缺少)5’TOP基序或5’TOP(如上文所定义的)。
[0373] 在另外的其它实施方案中，来源于TOP基因的5’-UTR的5’-UTR元件的核酸序列在其3’端处结束于位于基因(其来源于该基因的mRNA)的起始密码子(例如，A(U/T)G)上游的位置1、2、3、4、5、6、7、8、9或10处的核苷酸。因此，5’-UTR元件不包括蛋白质编码区的任何部分。因此，优选地，mRNA构建体的唯一蛋白质编码部分由编码区提供。
[0374] 来源于TOP基因的5’-UTR的核酸序列优选来源于真核生物TOP基因、优选植物或动物TOP基因、更优选脊索动物TOP基因、甚至更优选脊椎动物TOP基因、最优选哺乳动物TOP基因(诸如，人类TOP基因)。
[0375] 例如，5’-UTR元件优选选自包含这样的核酸序列或由这样的核酸序列组成的5’-UTR元件：所述核酸序列来源于选自由以下组成的组的核酸序列：专利申请WO2013/143700(其公开内容以引用的方式并入本文中)的SEQ ID Nos.1-1363、SEQ ID NO.1395、SEQ ID NO.1421和SEQ ID NO.1422，专利申请WO2013/143700的SEQ ID Nos.1-1363、SEQ ID NO.1395、SEQ ID NO.1421和SEQ ID NO.1422的同源物，其变体，或优选对应的RNA序列。术语“专利申请WO2013/143700的SEQ ID Nos.1-1363、SEQ ID NO.1395、SEQ ID NO.1421和SEQ ID NO.1422的同源物”是指不为智人的物种的序列，其与根据专利申请WO2013/143700的SEQ ID Nos.1-1363、SEQ ID NO.1395、SEQ ID NO.1421和SEQ ID NO.1422的序列是同源的。
[0376] 在一个优选实施方案中，5’-UTR元件包括这样的核酸序列或由这样的核酸序列组成：所述核酸序列来源于从以下各者的核苷酸位置5(即，位于序列中的位置5处的核苷酸)延伸至直接位于起始密码子的5’(位于序列的3’端)的核苷酸位置的核酸序列(例如，直接位于ATG序列的5’的核苷酸位置)：选自专利申请WO2013/143700的SEQ ID Nos.1-1363、SEQ ID NO.1395、SEQ ID NO.1421和SEQ ID NO.1422的核酸序列，专利申请WO2013/143700的SEQ ID Nos.1-1363、SEQ ID NO.1395、SEQ ID NO.1421和SEQ ID NO.1422的同源物，其变体，或对应的RNA序列。在一个特别优选的实施方案中，5’UTR元件来源于这样的核酸序列：所述核酸序列从以下各者的直接位于5’-TOP的3’的核苷酸位置延伸至直接位于起始密码子的5’(位于序列的3’端)的核苷酸位置(例如，直接位于ATG 序列的5’的核苷酸位置)：选自专利申请WO2013/143700的SEQ ID Nos.1-1363、SEQ ID NO.1395、SEQ ID NO.1421和SEQ ID NO.1422的核酸序列，专利申请WO2013/143700的SEQ ID Nos.1-1363、SEQ ID NO.1395、SEQ ID NO.1421和SEQ ID NO.1422的同源物，其变体，或对应的RNA序列。
[0377] 在一个特别优选的实施方案中，5’-UTR元件包括这样的核酸序列或由这样的核酸序列组成：所述核酸序列来源于编码核糖体蛋白的TOP基因的5’-UTR或编码核糖体蛋白的TOP基因的5’-UTR的变体。例如，5’-UTR元件包括这样的核酸序列或由这样的核酸序列组成：所述核酸序列来源于以下各者的5’-UTR：如本文所述的根据专利申请WO2013/143700的SEQ ID NOs:67、170、193、244、259、554、650、675、700、721、913、1016、1063、1120、1138和1284-1360中的任一者的核酸序列，对应的RNA序列，其同源物，或其变体，优选不具有5’TOP基序。如上文所述，从位置5延伸至直接位于ATG的5’的核苷酸(其位于序列的3’端处)的序列对应于该序列的5’-UTR。
[0378] 优选地，5’-UTR元件包括这样的核酸序列或由这样的核酸序列组成：所述核酸序列来源于编码核糖体大蛋白(RPL)的TOP基因的5’-UTR或编码核糖体大蛋白(RPL)的TOP基因的5’-UTR的变体。例如，5’-UTR元件包括这样的核酸序列或由这样的核酸序列组成：所述核酸序列来源于以下各者的5’-UTR：如本文所述的根据专利申请WO2013/143700的SEQ ID NOs:67、259、1284-1318、1344、1346、1348-1354、1357、1358、1421和1422中的任一者的核酸序列，对应的RNA序列，其同源物，或其变体，优选不具有5’TOP基序。
[0379] 在一个特别优选的实施方案中，5’-UTR元件包括这样的核酸序列或由这样的核酸序列组成：所述核酸序列来源于以下各者的5’-UTR：核糖体蛋白大32基因、优选脊椎动物核糖体蛋白大32(L32)基因、更优选哺乳动物核糖体蛋白大32(L32)基因、最优选人类核糖体蛋白大32(L32)基因的5’-UTR，或者核糖体蛋白大32基因、优选脊椎动物核糖体蛋白大32(L32)基因、更优选哺乳动物核糖体蛋白大32(L32)基因、最优选人类核糖体蛋白大32(L32)基因的5’-UTR的变体，其中5’-UTR元件优选不包括该基因的5’TOP。
[0380] 5’-UTR元件的优选序列对应于专利申请WO2013/143700的SEQ ID NO.1368(或其同源物、片段或变体)并且如下所示：
[0381] 5’-UTR元件的核苷酸序列(SEQ ID NO.5)
[0382] GGCGCTGCCTACGGAGGTGGCAGCCATCTCCTTCTCGGCATC
[0383] 因此，在一个特别优选的实施方案中，5’-UTR元件包括这样的核酸序列或由这样的核酸序列组成：所述核酸序列与根据专利申请WO2013/143700的SEQ ID NO.1368的核酸序列(不具有5’端寡嘧啶序列的人类核糖体蛋白大32的5’-UTR，SEQ ID NO.5)，或优选与对应的RNA序列，具有至少约40％、优选至少约50％、优选至少约60％、优选至少约70％、更优选至少约80％、更优选至少约90％、甚至更优选至少约95％、甚至更优选至少约99％的同一性，或者其中至少一个5’-UTR元件包括这样的核酸序列的片段或由这样的核酸序列的片段组成：其与根据SEQ ID NO.9的核酸序列(或更优选与对应的RNA序列)具有至少约40％、优选至少约50％、优选至少约60％、优选至少约70％、更优选至少约80％、更优选至少约90％、甚至更优选至少约95％、甚至更优选至少约99％的同一性，其中优选地，所述片段如上文所述，即为代表全长5’-UTR的至少20％等的一段连续核苷酸。优选地，片段展现出至少约20个或更多个核苷酸、优选至少约30个或更多个核苷酸、更优选至少约40个或更多个核苷酸的长度。优选地，片段是如本文所述的功能片段。
[0384] 在一些实施方案中，mRNA构建体包括5’-UTR元件，所述5’-UTR元件包括这样的核酸序列或由这样的核酸序列组成：所述核酸序列来源于以下各者的5’-UTR：脊椎动物TOP基因(诸如，哺乳动物(例如人类)TOP基因)，选自RPSA、RPS2、RPS3、RPS3A、RPS4、RPS5、RPS6、RPS7、RPS8、RPS9、RPS10、RPS11、RPS12、RPS13、RPS14、RPS15、RPS15A、RPS16、RPS17、RPS18、RPS19、RPS20、RPS21、RPS23、RPS24、RPS25、RPS26、RPS27、RPS27A、RPS28、RPS29、RPS30、RPL3、RPL4、RPL5、RPL6、RPL7、RPL7A、RPL8、RPL9、RPL10、RPL10A、RPL11、RPL12、RPL13、RPL13A、RPL14、RPL15、RPL17、RPL18、RPL18A、RPL19、RPL21、RPL22、RPL23、RPL23A、RPL24、RPL26、RPL27、RPL27A、RPL28、RPL29、RPL30、RPL31、RPL32、RPL34、RPL35、RPL35A、RPL36、RPL36A、RPL37、RPL37A、RPL38、RPL39、RPL40、RPL41、RPLP0、RPLP1、RPLP2、RPLP3、RPLP0、RPLP1、RPLP2、EEF1A1、EEF1B2、EEF1D、EEF1G、EEF2、EIF3E、EIF3F、EIF3H、EIF2S3、EIF3C、EIF3K、EIF3EIP、EIF4A2、PABPC1、HNRNPA1、TPT1、TUBB1、UBA52、NPM1、ATP5G2、GNB2L1、NME2、UQCRB；或其同源物或变体；其中5’-UTR元件优选地不包括所述基因的TOP基序或5’TOP，且其中5’-UTR元件任选地在其5’端处开始于位于5’寡嘧啶序列(TOP)下游的位置1、2、3、4、5、6、7、8、9或10处的核苷酸，且其中来源于TOP基因的5’-UTR的5’-UTR元件进一步任选地在其
3’端处结束于位于基因(其来源于该基因)的起始密码子(A(U/T)G)上游的位置1、2、3、4、5、
6、7、8、9或10处的核苷酸。
3’端处结束于位于基因(其来源于该基因)的起始密码子(A(U/T)G)上游的位置1、2、3、4、5、
6、7、8、9或10处的核苷酸。
[0385] 在其它特别优选的实施方案中，5’-UTR元件包括这样的核酸序列或由这样的核酸序列组成：所述核酸序列来源于以下各者的5’-UTR：核糖体蛋白大32基因(RPL32)、核糖体蛋白大35基因(RPL35)、核糖体蛋白大21基因(RPL21)、心肌ATP合成酶H+输送线粒体F1复合物α亚单位1(ATP5A1)基因、羟基类固醇(17-β)脱氢酶4基因(HSD17B4)、雄激素诱导1基因(AIG1)、细胞色素c氧化酶亚单位VIc基因(COX6C)或N-酰基鞘氨醇酰胺水解酶(酸神经酰胺酶)1基因(ASAH1)或其变体；优选脊椎动物核糖体蛋白大32基因(RPL32)、脊椎动物核糖体蛋白大35基因(RPL35)、脊椎动物核糖体蛋白大21基因(RPL21)、脊椎动物心肌ATP合成酶H+输送线粒体F1复合物α亚单位1(ATP5A1)基因、脊椎动物羟基类固醇(17-β)脱氢酶4基因(HSD17B4)、脊椎动物雄激素诱导1基因(AIG1)、脊椎动物细胞色素c氧化酶亚单位VIc基因(COX6C)或脊椎动物N-酰基鞘氨醇酰胺水解酶(酸神经酰胺酶)1基因(ASAH1)或其变体；更优选哺乳动物核糖体蛋白大32基因(RPL32)、核糖体蛋白大35基因(RPL35)、核糖体蛋白大21基因(RPL21)、哺乳动物心肌ATP合成酶H+输送线粒体F1复合物α亚单位1(ATP5A1)基因、哺乳动物羟基类固醇(17-β)脱氢酶4基因(HSD17B4)、哺乳动物雄激素诱导1基因(AIG1)、哺乳动物细胞色素c氧化酶亚单位VIc基因(COX6C)或哺乳动物N-酰基鞘氨醇酰胺水解酶(酸神经酰胺酶)1基因(ASAH1)或其变体；最优选人类核糖体蛋白大32基因(RPL32)、人类核糖体蛋白大35基因(RPL35)、人类核糖体蛋白大21基因(RPL21)、人类心肌ATP合成酶H+输送线粒体F1复合物α亚单位1(ATP5A1)基因、人类羟基类固醇(17-β)脱氢酶4基因(HSD17B4)、人类雄激素诱导1基因(AIG1)、人类细胞色素c氧化酶亚单位VIc基因(COX6C)或人类N-酰基鞘氨醇酰胺水解酶(酸神经酰胺酶)1基因(ASAH1)或其变体；其中5’-UTR元件优选地不包括所述基因的5’TOP。
[0386] 因此，在一个特别优选的实施方案中，5’-UTR元件包括这样的核酸序列或由这样的核酸序列组成：所述核酸序列与根据专利申请WO2013/143700的SEQ ID NO.1368或SEQ ID NOs 1412-1420的核酸序列(或对应的RNA序列)具有至少约40％、优选至少约50％、优选至少约60％、优选至少约70％、更优选至少约80％、更优选至少约90％、甚至更优选至少约95％、甚至更优选至少约99％的同一性，或者其中至少一个5’-UTR元件包括这样的核酸序列的片段或由这样的核酸序列的片段组成：其与根据专利申请WO2013/143700的SEQ ID NO.1368或SEQ ID NOs1412-1420的核酸序列具有至少约40％、优选至少约50％、优选至少约60％、优选至少约70％、更优选至少约80％、更优选至少约90％、甚至更优选至少约95％、甚至更优选至少约99％的同一性，其中优选地，所述片段如上文所述，即为代表全长5’-UTR的至少20％等的一段连续核苷酸。优选地，片段展现出至少约20个或更多个核苷酸、优选至少约30个或更多个核苷酸、更优选至少约40个或更多个核苷酸的长度。优选地，片段是如本文所述的功能片段。
[0387] 因此，在一个特别优选的实施方案中，5’-UTR元件包括这样的核酸序列或由这样的核酸序列组成：所述核酸序列与根据专利申请WO2013/143700的SEQ ID NO.1414的核酸序列(不具有5’端寡嘧啶序列的ATP5A1的5’-UTR)，或优选与对应的RNA序列，具有至少约40％、优选至少约50％、优选至少约60％、优选至少约70％、更优选至少约80％、更优选至少约90％、甚至更优选至少约95％、甚至更优选至少约99％的同一性，或者其中至少一个5’-UTR元件包括这样的核酸序列的片段或由这样的核酸序列的片段组成：其与根据专利申请WO2013/143700的SEQ ID NO.1414的核酸序列(或更优选与对应的RNA序列)具有至少约
40％、优选至少约50％、优选至少约60％、优选至少约70％、更优选至少约80％、更优选至少约90％、甚至更优选至少约95％、甚至更优选至少约99％的同一性，其中优选地，所述片段如上文所述，即为代表全长5’-UTR的至少20％等的一段连续核苷酸。优选地，片段展现出至少约20个或更多个核苷酸、优选至少约30个或更多个核苷酸、更优选至少约40个或更多个核苷酸的长度。优选地，片段是如本文所述的功能片段。
40％、优选至少约50％、优选至少约60％、优选至少约70％、更优选至少约80％、更优选至少约90％、甚至更优选至少约95％、甚至更优选至少约99％的同一性，其中优选地，所述片段如上文所述，即为代表全长5’-UTR的至少20％等的一段连续核苷酸。优选地，片段展现出至少约20个或更多个核苷酸、优选至少约30个或更多个核苷酸、更优选至少约40个或更多个核苷酸的长度。优选地，片段是如本文所述的功能片段。
[0388] 优选地，至少一个5’-UTR元件和至少一个3’-UTR元件协同起作用以增加来自如上文所述的本发明mRNA的蛋白质生成。
[0389] 如上文所概述的，在本发明的特别优选实施方案中，编码免疫原性肽或多肽的至少一个表位的mRNA构建体区域(例如，编码免疫原性肽或多肽的(编码)区)为了本发明的目的而被优化，其中与野生型mRNA的编码区的G/C含量相比，所述编码区的G/C含量是增加的。在本文中，修饰的野生型核苷酸序列(其包括一段八个腺苷核苷酸的修饰的编辑位点)被理解为分别作为优化基础的野生型mRNA。
[0390] 为了进一步改善对例如体内降解(例如，被外切或内切核酸酶降解)的抵抗，本发明的情形中使用的mRNA构建体作为稳定的核酸被提供，例如以修饰的核酸的形式被提供。在本文中，如上文所概述的，G/C含量优选是增加的。因此，根据本发明的其它实施方案，优选的是mRNA构建体被进一步稳定，优选通过主链修饰、糖修饰和/或碱基修饰被进一步稳定。所有这些修饰可以引入到mRNA构建体中，而不损害待翻译成来源于编码的肽或多肽的抗原功能的mRNA功能。
[0391] 根据本发明的主链修饰优选是这样的修饰，其中包含在mRNA构建体中的核苷酸主链的磷酸酯被化学修饰，例如阴离子的核苷之间的键合、N3’→P5’修饰、通过硼烷置换非桥接氧原子、中性的核苷之间的键合、核苷的酰胺键合、亚甲基(甲基亚氨基)键合、甲酰基的和硫甲酰基的键合、引入磺酰基等。
[0392] 根据本发明的糖修饰优选是mRNA构建体的核苷酸的糖的化学修饰，例如核糖残基的甲基化等。
[0393] 根据本发明的其它优选实施方案，mRNA构建体为了翻译而进行优化，优选为了翻译通过将给定氨基酸的低频率tRNA的密码子置换成相应氨基酸的更频繁出现的tRNA的密码子进行优化。不受理论限制，据信翻译效率也取决于在细胞中tRNA的不同出现频率。因此，如果所谓的“低频率密码子”以增加的程度存在于mRNA中，那么与存在编码更高频率tRNA的密码子的情况相比，对应的改变的RNA序列以显著较差的程度被翻译。因此，在本发明的某些实施方案中，mRNA构建体的编码区相比于野生型mRNA序列或编码序列的对应区域被改变，以致编码在细胞中相对稀有或低频率的tRNA的至少一个野生型序列密码子被换成编码在所述细胞中更频繁或最频繁且带有与所述相对稀有或低频率的tRNA相同的氨基酸的tRNA的密码子。通过此改变，mRNA构建体的序列可以被改变，以致对于更频繁出现的tRNA可用的密码子被插入。换言之，根据本发明，通过此改变，编码在细胞中相对稀有的tRNA的所有野生型序列密码子可在所有情况下被换成这样的密码子：其编码在细胞中相对常见且在所有情况下带有与所述相对稀有的tRNA相同的氨基酸的相应tRNA。此外，特别优选的是将mRNA构建体中的增加的(特别是被最大化的)连续G/C含量与“常见的”密码子相结合，而不改变由所述mRNA构建体的编码区编码的肽或多肽的氨基酸序列。该优选实施方案允许提供被特别有效地翻译和稳定化(修饰)的mRNA构建体。
[0394] 碱基的置换、添加或消除优选地使用用于制备核酸分子的DNA基质通过已知的定向诱变技术或利用寡核苷酸连接进行。在此种方法中，为了制备本文定义的mRNA构建体，可以在体外对对应的DNA分子进行转录。该DNA基质优选地包括适用于体外转录的启动子，例如T7或SP6启动子，其之后是用于要制备的mRNA构建体的所需核苷酸序列和用于体外转录的终止信号。形成目标的mRNA的基质的DNA分子可以通过发酵增殖及随后作为可在细菌中复制的质粒的部分的分离来制备。可被提及为适用于本发明的质粒有例如质粒pT7Ts(GenBank登录编号AB255037.1；Lai等,Development 1995,121:2349至2360)， 系
列，例如 -1(GenBank登录编号X65300.1；来自Promega)和pSP64(GenBank登录编号
X65327.1)；也参见Mezei和Storts,Purification of PCR Products,于:Griffin和
Griffin(ed.),PCR Technology:Current Innovation,CRC Press,Boca Raton,FL,2001。
列，例如 -1(GenBank登录编号X65300.1；来自Promega)和pSP64(GenBank登录编号
X65327.1)；也参见Mezei和Storts,Purification of PCR Products,于:Griffin和
Griffin(ed.),PCR Technology:Current Innovation,CRC Press,Boca Raton,FL,2001。
[0395] 在本发明的各种方面的具体实施方案中，mRNA构建体包括(例如在5’至3’方向)所述特征的某些的组合：(a)5’-帽结构(例如，m7GpppN)；和(b)包括这样的核酸序列或由这样的核酸序列组成的5’-UTR元件，所述核酸序列来源于TOP基因的5’-UTR(例如，包括以下或由以下组成：根据SEQ ID NO.5的核酸序列的对应RNA序列)或其同源物、片段或变体；和(c)编码至少一种免疫原性肽或多肽的编码区；和(d)包括以下核酸序列或由以下核酸序列组成的3’-UTR元件：所述核酸序列来源于提供稳定的mRNA的基因(例如，包括以下或由以下组成：根据SEQ ID NO.3的核酸序列的对应RNA序列)或其同源物、片段或变体；(e)多聚(A)序列(例如，包括约64个腺苷的序列)；和(f)多聚(C)序列(例如，包括约30个胞嘧啶的序列)；和(g)组蛋白茎环(例如，包括根据SEQ ID NO.1的核酸序列的对应RNA序列的组蛋白茎环)或其同源物、片段或变体。
[0396] 更优选地，mRNA构建体包括以下优化的核苷酸序列的对应mRNA序列或由其组成：编码免疫原性肽或多肽的GC优化的核苷酸序列，具有5’-UTR：32L TOP UTR，并且具有3’-UTR：白蛋白7-A64-N5-C30-组蛋白SL-N5。
[0397] 对于本发明的各种方面，mRNA构建体的编码区可作为单顺反子、双顺反子或甚至多顺反子mRNA(即，携带一种、两种或多种蛋白质或肽的编码序列的mRNA序列)存在。在双顺反子或甚至多顺反子mRNA中的这种编码序列可由至少一个内部核糖体进入位点(IRES)序列隔开。例如，内部核糖体进入位点序列可来源于脑心肌炎病毒(encephalomyocarditis virus，EMCV)或口蹄疫病毒(Foot and mouth disease virus，FMDV)。此外，可使用信号肽，其诱导包含若干蛋白质或肽的所得多肽的裂解，例如来源于来自FMDV的F2A肽的信号肽序列。
[0398] 根据SEQ ID NO.6的以下核苷酸序列显示了可用于本发明情形中的EMCV的内部核糖体进入位点的实例。
[0399] EMCV的IRES的核苷酸序列(SEQ ID NO.6)
[0400] TTGAAAGCCGGGGGTGGGAGATCCGGATTGCCAGTCTGCTCGATATCGCAGGCTGGGTCCGTGACTACCCACTCCCCCTTTAATTCCGCCCCTCTCCCTCCCCCCCCCCTAACGTTACTGGCCGAAGCCGCTTGGAATAAGGCCGGTGTGCGTTTGTCTATATGTTATTTTCCACCATATTGCCGTCTTTTGGCAATGTGAGGGCCCGGAAACCTGGCCCTGTCTTCTTGACGAGCATTCCTAGGGGTCTTTCCCCTCTCGCCAAAGGAATGCAAGGTCTGTTGAATGTCGTGAAGGAAGCAGTTCCTCTGGAAGCTTCTTGAAGACAAACAACGTCTGTAGCGACCCTTTGCAGGCAGCGGAACCCCCCACCTGGCGACAGGTGCCTCTGCGGCCAAAAGCCACGTGTATAAGATACACCTGCAAAGGCGGCACAACCCCAGTGCCACGTTGTGAGTTGGATAGTTGTGGAAAGAGTCAAATGGCTCTCCTCAAGCGTATTCAACAAGGGGCTGAAGGATGCCCAGAAGGTACCCCATTGTATGGGATCTGATCTGGGGCCTCGGTGCACATGCTTTACGTGTGTTTAGTCGAGGTTAAAAAACGTCTAGGCCCCCCGAACCACGGGGACGTGGTTTTCCTTTGAAAAACACGATGATAATAGATCTACC
[0401] 根据SEQ ID NO.7的以下核苷酸序列显示了可用于本发明目的的FMDV的内部核糖体进入位点的实例(GenBank：AJ133357.1，GI：6318187；5′UTR pos.578-1038；点突变86 T→C来自PMID：8389904；点突变454 T→A；除去第一起始密码子pos.454-456)。
[0402] EMCV的IRES的核苷酸序列(SEQ ID NO.7)
[0403] AGCAGGTTTCCCCAACTGACACAAAACGTGCAACTTGAAACTCCGCCTGGTCTTTCCAGGTCTAGAGGGGTAACACTTTGTACTGCGTTTGGCTCCACGCTCGATCCACTGGCGAGTGTTAGTAACAGCACTGTTGCTTCGTAGCGGAGCATGACGGCCGTGGGAACTCCTCCTTGGTAACAAGGACCCACGGGGCCAAAAGCCACGCCCACACGGGCCCGTCATGTGTGCAACCCCAGCACGGCGACTTTACTGCGAAACCCACTTTAAAGTGACATTGAAACTGGTACCCACACACTGGTGACAGGCTAAGGATGCCCTTCAGGTACCCCGAGGTAACACGCGACACTCGGGATCTGAGAAGGGGACTGGGGCTTCTATAAAAGCGCTCGGTTTAAAAAGCTTCTATGCCTGAATAGGTGACCGGAGGTCGGCACCTTTCCTTTACAATTAAAGACCCT
[0404] 根据SEQ ID Nos.8和9的以下核苷酸序列显示了可用于本发明目的的介导了共翻译切割的来自FMDV的F2A肽的实例。
[0405] FMDV的F2A肽(变型1)的核苷酸序列(SEQ ID NO.8)
[0406] GTGAAGCAGACACTCAATTTCGACCTTCTGAAGTTGGCTGGAGATGTTGAGTCTAACCCAGGCCCC
[0407] FMDV的F2A肽(变型2)的核苷酸序列(SEQ ID NO.9)
[0408] GTCAAACAGACCTTGAACTTCGACTTGCTCAAACTGGCCGGGGATGTGGAGTCCAATCCTGGACCT
[0409] 因此，在其它的具体实施方案中，用于本发明的mRNA构建体可进一步包括一个或多个内部核糖体进入位点(IRES)序列或IRES基序，其可隔开若干开放阅读框，例如在mRNA构建体编码两种或多种抗原肽或蛋白质时。如果mRNA是双顺反子或多顺反子mRNA，那么IRES序列可是特别有益的。特别优选的是根据SEQ ID NO.6和SEQ ID NO.7的IRES序列。
[0410] 在优选的实施方案中，根据本发明的mRNA构建体不包含报告基因或标记基因。优选地，mRNA构建体不编码例如，荧光素酶；绿色荧光蛋白(GFP)及其变体(诸如eGFP、RFP或BFP)；α-球蛋白；次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(HGPRT)；β-半乳糖苷酶；半乳糖激酶；碱性磷酸酶；分泌的胚胎碱性磷酸酶(SEAP)或抗性基因(诸如针对新霉素、嘌呤霉素、潮霉素和博莱霉素(zeocin)的抗性基因)。在优选的实施方案中，mRNA构建体不编码荧光素酶。
在另一个实施方案中，mRNA构建体不编码GFP或其变体。
在另一个实施方案中，mRNA构建体不编码GFP或其变体。
[0411] 在另外的优选实施方案中，mRNA构建体不编码来源于属于正粘病毒科(Orthomyxoviridae)的家族的病毒的蛋白质(或蛋白质的片段)。优选地，mRNA构建体不编码来源于流感病毒(更优选A型流感病毒)的蛋白质。优选地，mRNA构建体不编码选自由以下组成的组的A型流感蛋白质：血凝素(HA)、神经氨酸酶(NA)、核蛋白(NP)、M1、M2、NS1、NS2(NEP：核外运蛋白)、PA、PB1(碱性聚合酶1)、PB1-F2和PB2。在另一个优选实施方案中，mRNA构建体不编码卵清蛋白(OVA)或其片段。优选地，mRNA构建体不编码A型流感蛋白质或卵清蛋白。
[0412] 在某些实施方案中，可用于本发明情形中的mRNA构建体可使用本领域中已知的任何方法制备，该方法包括合成方法(诸如例如固相合成)，以及体外方法(诸如体外转录反应)。
[0413] 用于体外转录的方法在本领域中是已知的(Geall等,2013.Semin.Immunol.25(2):152–159；Brunelle等,2013.Methods Enzymol.530:101-14)。用于该方法中的试剂典型地包括：
[0414] 1)具有启动子序列的线性化DNA模板，所述启动子序列对其相应RNA聚合酶(诸如噬菌体编码的RNA聚合酶)具有高结合亲和力，
[0415] 2)用于四种碱基(腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤及尿嘧啶)的三磷酸核糖核苷(NTP)；
[0416] 3)导致如上定义的5’-帽结构的帽类似物(例如m7G(5’)ppp(5’)G(m7G))；
[0417] 4)DNA依赖性RNA聚合酶(例如T7、T3或SP6RNA聚合酶)；
[0418] 5)核糖核酸酶(RNase)抑制剂，其用以使任何污染性RNase失活；
[0419] 6)用以降解焦磷酸酯的焦磷酸酶，其可抑制转录；
[0420] 7)MgCl2，其供应Mg2+作为用于聚合酶的辅因子；
[0421] 8)用以维持适合pH值的缓冲液，其也可含有最优浓度的抗氧化剂和/或多元胺(诸如，亚精胺)。
[0422] 在某些实施方案中，可用于本发明情形中的mRNA构建体可以使用在本领域中已知的任何方法纯化，包括高效(高压)液相色谱(HPLC)方法(WO2008/077592)。
[0423] 根据本发明的各种方面的一个实施方案，如上文概述的编码至少一种免疫原性肽或多肽的mRNA构建体可以裸(naked)提供(例如施用至受试者)，而不与任何其它赋形剂、转染或复合剂(诸如用于增加转染效率和/或免疫刺激性质的赋形剂、转染或复合剂)或进一步由不同的核酸分子或构建体组成的那些缔合。
[0424] 根据本发明的各个方面的备选实施方案，如上文概述的编码至少一种免疫原性肽或多肽的mRNA构建体可以与一种或多种阳离子或聚阳离子化合物一起提供和/或配制，优选与阳离子或聚阳离子聚合物、阳离子或聚阳离子肽或蛋白质(例如鱼精蛋白)、阳离子或聚阳离子多糖和/或阳离子或聚阳离子脂质一起提供和/或配制。
[0425] 根据优选实施方案，根据本发明的mRNA构建体可以与脂质复合以形成一个或多个脂质体、脂复合物(lipoplexes)或脂质纳米粒。因此，在一个实施方案中，第二抗原组合物包括包含至少一种mRNA构建体的脂质体、脂复合物和/或脂质纳米粒。
[0426] 基于脂质的制剂归因于其生物相容性及其大规模生产的简易性而已被日益认可为用于RNA的最有前景的递送系统之一。已广泛研究阳离子脂质作为用于递送RNA的合成物质。在混合在一起之后，核酸由阳离子脂质缩合以形成称为脂复合物的脂质/核酸复合物。这些脂质复合物能够保护遗传物质免于核酸酶的作用并通过与带负电的细胞膜相互作用将其递送至细胞中。脂复合物可通过在生理pH下直接混合带正电脂质与带负电核酸而制备。
[0427] 常规脂质体由脂质双层组成，该脂质双层可由阳离子、阴离子或中性(磷酸化)脂质和胆固醇构成，其包围水性核心。脂质双层和水性空间两者可分别并有疏水性或亲水性化合物。脂质体体内特性和行为可通过添加亲水性聚合物涂层(例如聚乙二醇(PEG))至脂质体表面以赋予立体稳定化来进行修饰。此外，脂质体可用于通过将配体(例如，抗体、肽和碳水化合物)连接至其表面或所连接的PEG链的末端来特异性靶向(Front Pharmacol.2015Dec 1；6:286)。
[0428] 脂质体是胶质的基于脂质且基于表面活性剂的递送系统，其由围绕水性区室的磷脂双层构成。它们可以以球形囊泡存在且大小可在20nm至几微米的范围内。阳离子的基于脂质的脂质体能够经由静电相互作用与带负电核酸复合，这产生了这样的复合物：其提供了体内临床应用所需的生物相容性、低毒性和大规模生产的可能性。脂质体可与质膜融合以便吸收；一旦进入细胞内部，脂质体经由内吞途径处理且遗传物质随后自内体/载体释放至细胞质中。长期以来，脂质体由于其优越的生物相容性而被视为药物递送赋形剂，鉴于脂质体基本上是生物膜的类似物，且可由天然及合成磷脂二者制备(Int J Nanomedicine.2014；9:1833–1843)。
[0429] 阳离子脂质体传统上是用于寡核苷酸(包括质粒DNA、反义寡核苷酸和siRNA/小发夹RNA(shRNA))的最常用的非病毒递送系统。阳离子脂质，诸如1,2-二油酰基-3-三甲基铵-丙烷(1,2-dioleoyl-3-trimethylammonium-propane，DOTAP)和甲基硫酸N-[1-(2,3-二油酰氧基)丙基]-N,N,N-三甲基铵(N-[1-(2,3-dioleoyloxy)propyl]-N,N,N-trimethyl-ammonium methyl sulfate，DOTMA)，可以通过静电相互作用与带负电核酸形成复合物或脂复合物以形成纳米粒子，这提供了高的体外转染效率。此外，开发了用于RNA递送的基于脂质的中性纳米脂质体，例如基于1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱(DOPC)的中性纳米脂质体(Adv Drug Deliv Rev.2014Feb；66:110–116.)。
[0430] 因此，在一个实施方案中，根据本发明的第二抗原组合物的至少一种mRNA构建体与阳离子脂质和/或中性脂质复合且从而形成脂质体、脂质纳米粒、脂复合物或中性的基于脂质的纳米脂质体。
[0431] 因此，在本发明的进一步实施方案中，优选的是包含于包括mRNA构建体的抗原组合物(或疫苗组分)中的mRNA构建体或任何其它核酸与阳离子或聚阳离子化合物或聚合载体缔合或复合，该缔合或复合任选地以选自以下范围的mRNA或核酸与阳离子或聚阳离子化合物和/或聚合载体的重量比：约6:1(w/w)至约0.25:1(w/w)、更优选约5:1(w/w)至约0.5:1(w/w)、甚至更优选约4:1(w/w)至约1:1(w/w)或约3:1(w/w)至约1:1(w/w)且最优选约3:1(w/w)至约2:1(w/w)的比率；或任选地以如下的mRNA或核酸与阳离子或聚阳离子化合物和/或聚合载体的氮/磷酸酯比：约0.1-10的范围内、优选约0.3-4或0.3-1的范围内、且最优选约0.5-1或0.7-1的范围内、且甚至最优选约0.3-0.9或0.5-0.9的范围内。
[0432] 因此，包含于包含mRNA构建体的抗原组合物(或疫苗组分)中的mRNA构建体或任何其它核酸也可以与用于增加mRNA构建体的转染效率和/或免疫刺激性质的赋形剂、转染或复合剂缔合或与任选地进一步包含核酸的那些缔合。
[0433] 作为本发明的情形中特别优选的试剂，阳离子或聚阳离子化合物包括鱼精蛋白，核仁蛋白，精胺或亚精胺，或其它阳离子肽或蛋白质，诸如聚-L-赖氨酸(PLL)，聚-精氨酸，碱性多肽，细胞渗透肽(CPP)，包括HIV结合肽，HIV-1Tat(HIV)，Tat衍生的肽，穿透肽，VP22衍生的肽或类似物肽，HSV VP22(单纯疱疹)，MAP，KALA或蛋白质转导结构域(PTD)，PpT620，富含脯氨酸的肽，富含精氨酸的肽，富含赖氨酸的肽，MPG-肽(s)，Pep-1，L-低聚物，降钙素肽，触角足(Antennapedia)衍生的肽(特别是来自果蝇(Drosophila)触角足)，pAntp，pIsl，FGF，乳铁蛋白，转运素(Transportan)，Buforin-2，Bac715-24，SynB，SynB(1)，pVEC，hCT衍生的肽，SAP，或组蛋白。
[0434] 因此，在某些所述实施方案中，mRNA构建体与阳离子蛋白质或肽缔合或复合；并且在其它的所述实施方案中mRNA构建体与鱼精蛋白缔合或复合。
[0435] 在其它的实施方案中，mRNA构建体与阳离子或聚阳离子蛋白质或肽缔合或复合，所述阳离子或聚阳离子蛋白质或肽选自具有以下通式(III)的以下蛋白质或肽：
[0436] (Arg)l；(Lys)m；(His)n；(Orn)o；(Xaa)x, (式(III))
[0437] 其中l+m+n+o+x＝8-15，并且l、m、n或o可以彼此独立地是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15的任何数，条件是Arg、Lys、His和Orn的总含量占寡肽的所有氨基酸的至少50％；并且Xaa可以是选自天然(＝自然存在的)或非天然氨基酸的任何氨基酸，除了Arg、Lys、His或Orn以外；并且x可以是选自0、1、2、3或4的任何数，条件是Xaa的总含量不超过寡肽的所有氨基酸的50％。在本文中，特别优选的阳离子肽是例如Arg7、Arg8、Arg9、H3R9、R9H3、H3R9H3、YSSR9SSY、(RKH)4、Y(RKH)2R等。在本文中，WO2009/030481的公开内容通过引用并入本文中。
[0438] 可用作转染或复合剂的其它优选阳离子或聚阳离子化合物可以包括阳离子多糖，例如壳聚糖，聚凝胺，阳离子聚合物，例如聚乙烯亚胺(PEI)，阳离子脂质，例如DOTMA：1-(2,3-二油酰氧基)丙基)-N,N,N-三甲基氯化铵，DMRIE，二-C14-脒，DOTIM，SAINT，DC-Chol，BGTC，CTAP，DOPC，DODAP，DOPE：二油酰磷脂酰乙醇-胺，DOSPA，DODAB，DOIC，DMEPC，DOGS：双十八烷基酰胺甘氨酰精胺，DIMRI：双肉豆蔻-氧基丙基二甲基羟乙基溴化铵，DOTAP：二油酰氧基-3-(三甲氨基)丙烷，DC-6-14：O,O-双十四烷酰基-N-(α-三甲氨基乙酰基)二乙醇氯化胺，CLIP1：外消旋-[(2,3-双十八烷氧基丙基)(2-羟乙基)]-二甲基氯化铵，CLIP6：外消旋-[2(2,3-双十六烷氧基丙基-氧基甲氧基)乙基]三甲基铵，CLIP9：外消旋-[2(2,3-双十六烷氧基丙基-氧基琥珀酰氧基)乙基]-三甲基铵，oligofectamine，或阳离子或聚阳离子聚合物，例如改性聚氨基酸，诸如β-氨基酸-聚合物或反向的聚酰胺等，改性聚乙烯，诸如PVP(聚(N-乙基-4-乙烯基溴化吡啶))等，改性丙烯酸酯，诸如pDMAEMA(聚(二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯))等，改性酰氨胺，诸如pAMAM(聚(酰氨胺))等，改性聚β氨基酯(PBAE)，诸如二胺末端改性的1,4丁二醇二丙烯酸酯-共-5-氨基-1-戊醇聚合物等，树状大分子(dendrimer)，诸如聚丙胺树状大分子或基于pAMAM的树状大分子等，聚亚胺，诸如PEI：聚(亚乙基亚胺)，聚(亚丙基亚胺)等，聚烯丙胺，基于糖主链的聚合物，诸如基于环糊精的聚合物，基于葡聚糖的聚合物，壳聚糖等，基于硅烷主链的聚合物，诸如PMOXA-PDMS共聚物等，由一种或多种阳离子嵌段(例如选自如上所述的阳离子聚合物的)与一种或多种亲水性或疏水性嵌段(例如聚乙二醇)的组合组成的嵌段聚合物；等。
[0439] 根据本发明所用的聚合载体可为由二硫键交联的阳离子组分形成的聚合载体。二硫键交联的阳离子组分可以彼此相同或不同。聚合载体也可以含有其它的组分。还特别优选的是可用于本发明情形中的聚合载体包括阳离子肽、蛋白质或聚合物以及任选地本文定义的其它组分的混合物，它们通过本文所述的二硫键交联。在本文中，WO2012/013326的公开内容通过引用并入本文中。
[0440] 在本文中，通过二硫键交联形成聚合载体的基础的阳离子组分典型地选自任何适于该目的的适当的阳离子或聚阳离子肽、蛋白质或聚合物，特别是能够与根据本发明定义的mRNA或核酸复合并且由此优选地缩合所述mRNA或核酸的任何阳离子或聚阳离子肽、蛋白质或聚合物。阳离子或聚阳离子肽、蛋白质或聚合物优选是线性分子，然而，也可以使用支链阳离子或聚阳离子肽、蛋白或聚合物。
[0441] 聚合载体的每个二硫键交联的阳离子或聚阳离子蛋白质、肽或聚合物(其可以用于与包含于包含mRNA构建体的抗原组合物(或疫苗组分)中的mRNA构建体或任何其它核酸缔合或复合)含有至少一个–SH部分，最优选至少一个半胱氨酸残基或任意其它展现–SH部分的化学基团，其在与作为本文提及的聚合载体的阳离子组分的至少一个其它阳离子或聚阳离子蛋白质、肽或聚合物缩合时能够形成二硫键。
[0442] 如上文所定义，可用于与包含于本发明抗原组合物、药物组合物或疫苗中的mRNA构建体或任何其它核酸复合的聚合载体可由二硫键交联的阳离子(或聚阳离子)组分形成。
[0443] 优选地，聚合载体的所述阳离子或聚阳离子肽或蛋白质或聚合物(其包括至少一个–SH部分或被另外修饰以包括至少一个–SH部分)选自如上关于复合剂所定义的蛋白质、肽或聚合物。
[0444] 在其它具体实施方案中，可用于与包含于抗原组合物、药物组合物或疫苗(或疫苗组分)中的mRNA构建体或任何其它核酸缔合或复合的聚合载体可选自根据通式(IV)的聚合载体分子：
[0445] L-P1-S-[S-P2-S]n-S-P3-L 式(IV)
[0446] 其中，
[0447] P1和P3彼此不同或相同且表示线性或支链亲水性聚合物链，各P1和P3展现至少一个-SH部分，其能够在与组分P2或者与(AA)、(AA)x或[(AA)x]z(如果这种组分用作P1与P2或P3与P2之间的接头时)和/或与其它组分(例如(AA)、(AA)x或[(AA)x]z或L)缩合时形成二硫键，所述线性或支链亲水性聚合物链彼此独立地选自聚乙二醇(PEG)、聚-N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺、聚-2-(甲基丙烯酰氧基)乙基磷酰胆碱、聚(羟烷基L-天冬酰胺)、聚(2-(甲基丙烯酰氧基)乙基磷酰胆碱)、羟乙基淀粉或聚(羟烷基L-谷氨酰胺)，其中所述亲水性聚合物链展现出约1kDa至约100kDa、优选约2kDa至约25kDa、或更优选约2kDa至约10kDa、例如约5kDa至约25kDa或5kDa至约10kDa的分子量；
[0448] P2是阳离子或聚阳离子肽或蛋白质，例如如上文关于由二硫键交联的阳离子组分形成的聚合载体所定义的，且优选具有约3至约100个氨基酸的长度，更优选具有约3至约50个氨基酸长度，甚至更优选具有约3至约25个氨基酸长度，例如约3至10个、5至15个、10至20个或15至25个氨基酸的长度，更优选约5至约20个的长度，且甚至更优选约10至约20个的长度；或
[0449] 是阳离子或聚阳离子聚合物，例如如上文关于由二硫键交联的阳离子组分形成的聚合载体所定义的，典型地具有约0.5kDa至约30kDa的分子量，包括约1kDa至约20kDa、甚至更优选约1.5kDa至约10kDa的分子量，或具有约0.5kDa至约100kDa的分子量，包括约10kDa至约50kDa、甚至更优选约10kDa至约30kDa的分子量；
[0450] 各P2展现至少两个-SH部分，其能够在与另外的组分P2或组分P1和/或P3或者与其它组分(例如(AA)、(AA)x或[(AA)x]z)缩合时形成二硫键；
[0451] -S-S-是(可逆的)二硫键(为了更好可读性，省略括号)，其中S优选表示硫或携带-SH的部分，其已形成(可逆)二硫键。(可逆的)二硫键优选通过使组分P1和P2、P2和P2、或P2和P3或任选地如本文所定义的其它组分(例如L、(AA)、(AA)x、[(AA)x]z等)的-SH部分缩合而形成；-SH部分可为这些组分的结构的一部分或通过如下定义的修饰添加；
[0452] L是任选的配体，其可能存在或可能不存在，并且可彼此独立地选自RGD、运铁蛋白、叶酸酯、信号肽或信号序列、定位信号或序列、核定位信号或序列(NLS)、抗体、细胞渗透肽(例如，TAT或KALA)、受体的配体(例如，细胞因子、激素、生长因子等)、小分子(例如，碳水化合物，如甘露糖或半乳糖或合成配体)、受体的小分子激动剂、抑制剂或拮抗剂(例如，RGD肽模拟类似物)、或如本文所定义的任何其它蛋白质等；
[0453] n是整数，典型地选自约1至50的范围，优选约1、2或3至30的范围，更优选约1、2、3、4或5至25的范围，或约1、2、3、4或5至20的范围，或约1、2、3、4或5至15的范围，或约1、2、3、4或5至10的范围，包括例如约4至9、4至10、3至20、4至20、5至20或10至20的范围，或约3至15、
4至15、5至15或10至15的范围，或约6至11或7至10的范围。最优选地，n在约1、2、3、4或5至10范围内，更优选在约1、2、3或4至9范围内，在约1、2、3或4至8范围内，或在约1、2或3至7范围内。
4至15、5至15或10至15的范围，或约6至11或7至10的范围。最优选地，n在约1、2、3、4或5至10范围内，更优选在约1、2、3或4至9范围内，在约1、2、3或4至8范围内，或在约1、2或3至7范围内。
[0454] 在本文中，WO2011/026641的公开内容通过引用并入本文中。亲水性聚合物P1和P3中的每一者典型地展现至少一个-SH部分，其中至少一个-SH部分能够在与组分P2或与组分(AA)或(AA)x(如果在用作如下文所定义的P1与P2或P3与P2之间的接头时)及任选地与其它组分(例如，L和/或(AA)或(AA)x，例如如果在含有两个或多个-SH部分时)反应时形成二硫键。以上通式(V)内的以下子式“P1-S-S-P2”和“P2-S-S-P3”(为了更好可读性，省略括号)，其中S、P1和P3中的任一者如本文所定义的，典型地表示如下情况，其中亲水性聚合物P1和P3的一个-SH部分与以上通式(V)的组分P2的一个-SH部分缩合，其中这些-SH部分的两个硫形成如式(V)中所定义的二硫键-S-S-。这些-SH部分典型地由亲水性聚合物P1和P3中的每一者提供，例如经由内部半胱氨酸或携有-SH部分的任何其它(修饰的)氨基酸或化合物提供。因此，如果-SH部分由半胱氨酸提供，则子式“P1-S-S-P2”和“P2-S-S-P3”也可写为“P1-Cys-Cys-P2”和“P2-Cys-Cys-P3”，其中术语Cys-Cys表示两个经由二硫键(而不经由肽键)偶合的半胱氨酸。在此情况下，这些式中的术语“-S-S-”也可写为“-S-Cys”、“-Cys-S”或“-Cys-Cys-”。
在本文中，术语“-Cys-Cys-”不表示肽键而表示两个半胱氨酸经由其-SH部分以形成二硫键的键联。因此，术语“-Cys-Cys-”通常也可理解为“-(Cys-S)-(S-Cys)-”，其中在此特定情况下，S表示半胱氨酸的-SH部分的硫。同样，术语“-S-Cys”和“-Cys-S”表示含-SH的部分与半胱氨酸之间的二硫键，其也可写为“-S-(S-Cys)”和“-(Cys-S)-S”。或者，亲水性聚合物P1和P3可以经由-SH部分修饰，优选地通过与携带-SH部分的化合物进行化学反应而修饰，以便亲水性聚合物P1和P3中的每一者携带至少一个该-SH部分。该种携带-SH部分的化合物可为例如(另外的)半胱氨酸或任何其它(修饰的)氨基酸，这些携带–SH部分。该种化合物也可以是任何非氨基化合物或部分，其含有或允许向本文定义的亲水性聚合物P1和P3中引入-SH部分。所述非氨基化合物可以通过化学反应或化合物的结合与根据本发明的聚合载体的式(VI)的亲水性聚合物P1和P3连接，例如，通过3-硫代丙酸或thioimolane的结合，通过酰胺形成(例如，羧酸、磺酸、胺等)，通过迈克尔加成(例如，顺丁烯二酰亚胺部分，α,β不饱和羰基等)，通过点击化学(例如，叠氮化物或炔)，通过烯/炔复分解(alkene/alkine methatesis)(例如，烯或炔)，亚胺或腙形成(醛或酮，肼，羟胺，胺)，络合反应(抗生物素蛋白，生物素，蛋白G)或允许Sn-型取代反应的组分(例如，卤代烷，硫醇，醇，胺，肼，酰肼，磺酸酯，氧 盐或其它可以用于连接其它组分的化学部分。在本文中，特别优选的PEG衍生物是α-甲氧基-ω-巯基聚(乙二醇)。在每种情形中，–SH部分，例如半胱氨酸或任何其它(修饰的)氨基酸或化合物的–SH部分，可以存在于亲水性聚合物P1和P3的末端或内部的任何位置。如本文定义，亲水性聚合物P1和P3的每一者，典型地展现出至少一个–SH-结构部分(优选地在一个末端处)，但是也可以含有两个或甚至更多个–SH-部分，其可用于另外连接如本文所定义的其它组分，优选其它功能肽或蛋白质，例如配体、氨基酸组分(AA)或(AA)x,、抗体、细胞渗透肽或增强子肽(例如，TAT、KALA)等。
在本文中，术语“-Cys-Cys-”不表示肽键而表示两个半胱氨酸经由其-SH部分以形成二硫键的键联。因此，术语“-Cys-Cys-”通常也可理解为“-(Cys-S)-(S-Cys)-”，其中在此特定情况下，S表示半胱氨酸的-SH部分的硫。同样，术语“-S-Cys”和“-Cys-S”表示含-SH的部分与半胱氨酸之间的二硫键，其也可写为“-S-(S-Cys)”和“-(Cys-S)-S”。或者，亲水性聚合物P1和P3可以经由-SH部分修饰，优选地通过与携带-SH部分的化合物进行化学反应而修饰，以便亲水性聚合物P1和P3中的每一者携带至少一个该-SH部分。该种携带-SH部分的化合物可为例如(另外的)半胱氨酸或任何其它(修饰的)氨基酸，这些携带–SH部分。该种化合物也可以是任何非氨基化合物或部分，其含有或允许向本文定义的亲水性聚合物P1和P3中引入-SH部分。所述非氨基化合物可以通过化学反应或化合物的结合与根据本发明的聚合载体的式(VI)的亲水性聚合物P1和P3连接，例如，通过3-硫代丙酸或thioimolane的结合，通过酰胺形成(例如，羧酸、磺酸、胺等)，通过迈克尔加成(例如，顺丁烯二酰亚胺部分，α,β不饱和羰基等)，通过点击化学(例如，叠氮化物或炔)，通过烯/炔复分解(alkene/alkine methatesis)(例如，烯或炔)，亚胺或腙形成(醛或酮，肼，羟胺，胺)，络合反应(抗生物素蛋白，生物素，蛋白G)或允许Sn-型取代反应的组分(例如，卤代烷，硫醇，醇，胺，肼，酰肼，磺酸酯，氧 盐或其它可以用于连接其它组分的化学部分。在本文中，特别优选的PEG衍生物是α-甲氧基-ω-巯基聚(乙二醇)。在每种情形中，–SH部分，例如半胱氨酸或任何其它(修饰的)氨基酸或化合物的–SH部分，可以存在于亲水性聚合物P1和P3的末端或内部的任何位置。如本文定义，亲水性聚合物P1和P3的每一者，典型地展现出至少一个–SH-结构部分(优选地在一个末端处)，但是也可以含有两个或甚至更多个–SH-部分，其可用于另外连接如本文所定义的其它组分，优选其它功能肽或蛋白质，例如配体、氨基酸组分(AA)或(AA)x,、抗体、细胞渗透肽或增强子肽(例如，TAT、KALA)等。
[0455] 在本文中，特别优选的是mRNA构建体至少部分与阳离子或聚阳离子化合物及/或聚合载体、优选阳离子蛋白质或肽缔合或复合。在本文中，WO2010/037539和WO2012/113513的公开内容通过引用并入本文中。在本文中，“部分”意为，仅一部分mRNA构建体与阳离子化合物缔合或复合，且其余mRNA构建体(包含于本发明的抗原组合物或疫苗中)呈未复合形式(“游离”)。优选地，(抗原组合物、药物组合物、疫苗或疫苗组合物中的)复合mRNA与游离mRNA的比率选自约5:1(w/w)至约1:10(w/w)的范围，更优选约4:1(w/w)至约1:8(w/w)的范围，甚至更优选地约3:1(w/w)至约1:5(w/w)或1:3(w/w)的范围，并且最优选地本发明的抗原组合物或疫苗中的复合mRNA与游离mRNA的比率选自约1:1(w/w)的比率。
[0456] 因此，在某些实施方案中，mRNA构建体至少部分与阳离子或聚阳离子化合物及/或聚合载体、优选阳离子蛋白质或肽、且更优选鱼精蛋白缔合或复合。在特别的所述实施方案中，缔合或复合mRNA与游离mRNA的比率选自约5:1(w/w)至约1:10(w/w)的范围，优选约4:1(w/w)至约1:8(w/w)的范围，更优选地约3:1(w/w)至约1:5(w/w)或1:3(w/w)的范围，并且最优选地复合mRNA与游离mRNA的比率选自约2:1(w/w)至约1:2(w/w)的比率，诸如约1:1(w/w)的比率。
[0457] 当根据本发明使用时，复合的mRNA构建体优选根据这样的第一步制备：通过将mRNA构建体与阳离子或聚阳离子化合物和/或与聚合载体，优选如本文所定义，以特定比率复合以形成稳定的复合物。在本文中，十分优选的是在与mRNA复合后，复合mRNA中不剩余游离的阳离子或聚阳离子化合物或聚合载体或者仅剩余可忽略的小量的游离阳离子或聚阳离子化合物或聚合载体。因此，复合mRNA的组分中的mRNA与阳离子或聚阳离子化合物和/或聚合载体的比率典型地在这样的范围中进行选择：mRNA被完全复合并且在组合物中不剩余游离阳离子或聚阳离子化合物或聚合载体后者仅剩余可忽略的小量的游离阳离子或聚阳离子化合物或聚合载体。
[0458] 优选地，mRNA与阳离子或聚阳离子化合物和/或聚合载体的比率，优选如本文所定义，选自以下范围：约6:1(w/w)至约0,25:1(w/w)，更优选约5:1(w/w)至约0,5:1(w/w)，甚至更优选约4:1(w/w)至约1:1(w/w)或约3:1(w/w)至约1:1(w/w)且最优选约3:1(w/w)至约2:1(w/w)的比率；或者，在复合mRNA的组分中的mRNA与阳离子或聚阳离子化合物和/或聚合载体的比率，优选如本文所定义，也可以基于整个复合物的氮/磷酸酯比(N/P-比)计算。在本发明的情形中，关于复合物中的mRNA:阳离子或聚阳离子化合物和/或聚合载体(优选如本文所定义)的比，N/P-比优选在约0.1-10的范围中，优选在约0.3-4的范围中且最优选为约0.5-2或0.7-2的范围中，并且最优选在约0.7-1.5、0.5-1或0.7-1的范围中，并且甚至最优选在约0.3-0.9或0.5-0.9的范围中，优选地条件是复合物中的阳离子或聚阳离子化合物是如上定义的阳离子或聚阳离子蛋白质或肽和/或聚合载体。在该具体实施方案中，复合的mRNA也包含在术语“佐剂组分”中。
[0459] 在其它方面，发明提供了第二抗原组合物，所述第二抗原组合物包含多种或多于一种、优选2至10种、更优选2至5种、最优选2至4种如本文定义的mRNA构建体。这些第二抗原组合物包含多于一种mRNA构建体，所述mRNA构建体优选编码来自不同的免疫原性肽或多肽的不同表位，所述免疫原性肽或多肽包括相同或优选不同的病原性抗原或其片段、变体或衍生物。
[0460] 在本发明的某些实施方案中，包含至少一种mRNA构建体的抗原组合物可以包含多种或多于一种mRNA构建体，每一种如本文所述。例如，所述抗原组合物可以包含两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种、十种或多于十种(诸如约10至20种之间)mRNA构建体，每一种如本文所述。
[0461] 在本发明的相关的某些实施方案中，包含至少一种免疫原性肽或多肽的抗原组合物可以包含多种或多于一种免疫原性肽或多肽，每一种如本文所述。例如，所述抗原组合物可以包含两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种、十种或多于十种(诸如约10至20种之间)免疫原性肽或多肽，每一种如本文所述。
[0462] 在本发明的另一个相关的实施方案中，包含至少一种核酸构建体(不是mRNA构建体)的抗原组合物可以包含多种或多于一种核酸构建体，每一种如本文所述。例如，所述抗原组合物可以包含两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种、十种或多于十种(诸如约10至20种之间)所述核酸构建体，每一种如本文所述。
[0463] 包含于抗原组合物中(或由包含于抗原组合物中的核酸/mRNA构建体编码)的所述多种免疫原性肽或多肽的每个元件可以代表涉及相同的病原体或相同的病况、病症或疾病的抗原(或表位)。或者，所述多种免疫原性肽或多肽的一个或多个(诸如两个、三个、四个、五个或更多个)元件可以代表涉及与包含于所述抗原组合物中的其它元件不同的病原体或不同的病况、病症或疾病的抗原(或表位)。特别地，所述实施方案用于针对多于一种病原体的疫苗接种或引发针对多于一种病原体的(受试者中的)免疫应答，或者能够治疗或预防多于一种病况、病症或疾病。
[0464] 因此，在其它特别优选的实施方案中，本发明也提供了第二抗原组合物，其包含如本文定义的多种mRNA构建体和任选地药学上可接受的载体和/或赋形剂。
[0465] 作为第一成分，本发明的第二抗原组合物包含如本文定义的至少一种mRNA构建体；并且本发明的第一抗原组合物包含免疫原性肽或多肽的至少一种表位(或编码至少一种所述表位的非mRNA核酸构建体)。然而，本发明的所述抗原组合物的任一者(或两者)可以(另外)包含作为药学上活性的组分的第二成分。就此而论，药学上活性的组分是这样的化合物：其具有用以治愈、改善或预防本文提及的特定适应症或疾病，优选涉及病原体、肿瘤或癌症、变态反应或自身免疫病况的适应症或疾病。所述化合物包括(但不欲限于)优选如本文所定义的肽或蛋白质、优选如本文所定义的核酸、(治疗活性的)低分子量有机或无机化合物(分子量小于5000、优选小于1000)、糖、优选如本文所定义的抗原或抗体、现有技术中已经已知的治疗剂、抗原细胞、抗原细胞片段、细胞部分；细胞壁组分(例如，多糖)、修饰的、减毒的或去活化的(例如以化学方式或通过辐照)病原体(病毒、细菌等)、优选如本文所定义的佐剂等。
[0466] 关于本发明的第一(例如，初免)抗原组合物，所述第一抗原组合物的某些第一实施方案包含至少一种免疫原性肽或多肽。例如，其可以包含免疫原性蛋白质、免疫原性肽和/或免疫原性多肽(每一者可以是如本文中其他地方所述的)。
[0467] 在特别的所述实施方案中，所述第一抗原组合物包含至少一种免疫原性蛋白质、免疫原性肽和/或免疫原性多肽的溶液。所述溶液可以由溶解于(例如，溶解)水基溶剂(或其它溶剂)中的免疫原性蛋白质、免疫原性肽和/或免疫原性多肽组成，其可以任选地包含另外的溶质，诸如盐、其它蛋白质/多肽/肽、有机分子和/或污染分子。
[0468] 在本发明的第一抗原组合物的某些实施方案中，包含在其中的免疫原性蛋白质、免疫原性肽和/或免疫原性多肽从分离的形式提供或以纯化的形式提供。例如，对于任何不希望的或污染分子(诸如蛋白质)，所述蛋白质/多肽/肽以选自由以下组成的列表的纯度提供：大于约50％、75％、80％、90、95％、98％、99％或99％与100％之间的纯度。蛋白质/多肽/肽的所述分离的或纯化的形式可以通过所述蛋白质/多肽/肽的重组表达来制备，或通过从天然来源纯化来制备。备选地且特别地，在(多)肽具有小于100个氨基酸或氨基酸样部分的长度的情况下，则所述(多)肽可以通过普通技术人员将已知的合成方法来制备。
[0469] 在本发明的第一抗原组合物的其它某些实施方案中，包含在其中的免疫原性蛋白质、免疫原性肽和/或免疫原性多肽是包含在其它分子(蛋白质/多肽/蛋白质)的制剂或混合物(其包括所述免疫原性蛋白质、免疫原性肽和/或免疫原性多肽)中的那个。在一个所述实施方案中，所述制剂可以选自由以下组成的列表：病毒制剂、细胞制剂和细菌制剂。由灭活病毒制备的疫苗组合物(诸如 由灭活的狂犬病病毒制备)是第一抗原组合物的一个非限制性实例，其包括包含至少一种免疫原性蛋白质、免疫原性肽或免疫原性多肽的病毒制剂。
[0470] 关于本发明的第一(例如，初免)抗原组合物，在某些第二实施方案中，所述第一抗原组合物包含编码至少一种免疫原性肽或免疫原性多肽的至少一种核酸构建体，其中所述核酸构建体不是mRNA构建体。除了mRNA以外，示例性的核酸在本文中其他地方描述；并且在一个具体实施方案中，所述核酸构建体是DNA构建体。
[0471] 在其它所述实施方案中，包含于本发明的第一抗原组合物中的所述核酸构建体是载体(vector)。
[0472] 载体：如本文中使用的，术语“载体”是指能够将包含于其中的多核苷酸引入到细胞中的至少一种多核苷酸或至少一种多核苷酸与至少一种蛋白质的混合物。包含于载体中的至少一种多核苷酸由至少一种核酸构建体组成或包含至少一种核酸构建体，所述核酸构建体编码至少一种免疫原性肽或多肽。除由本发明的核酸构建体组成的或包含本发明的核酸构建体的多核苷酸之外，另外的多核苷酸和/或多肽可以被引入到细胞中。如果所述另外的多核苷酸和/或多肽需要将本发明的核酸构建体引入到细胞中或者如果引入另外的多核苷酸和/或多肽增加了由本发明的核酸构建体编码的免疫原性肽或多肽的表达，那么加入另外的多核苷酸和/或多肽是特别可取的。
[0473] 在本发明的情形中，优选的是在引入载体或多个载体后，由引入的核酸构建体编码的免疫原性肽或多肽在细胞内表达。合适的载体的实例包括但不限于质粒、粘粒(cosmid)、噬菌体、病毒或人工染色体。
[0474] 在某些实施方案中，在本发明的情形中，包含核酸构建体的载体选自由以下组成的组：质粒、粘粒、噬菌体、病毒和人工染色体。更优选地，适合用于本发明的载体是噬菌体载体、优选λ噬菌体载体和丝状噬菌体载体，或病毒载体。
[0475] 合适的病毒载体是基于天然存在的载体，其典型地被修饰以成为复制缺陷型(也称为非复制型)。非复制型病毒需要提供反向地用于复制的蛋白质。典型地，那些蛋白质在病毒生产细胞系中稳定地或短暂地表达，由此允许病毒复制。因此，病毒载体优选是感染性的且非复制型的。技术人员指导如何使各种病毒成为复制缺陷型。
[0476] 在本发明的优选实施方案中，载体选自由以下组成的组：腺病毒载体，腺伴随病毒(adeno-associated virus，AAV)载体(例如，AAV 5型和2型)，α病毒载体(例如，委内瑞拉马脑炎病毒(Venezuelan equine encephalitis virus，VEE)、辛德毕斯病毒(Sindbis virus，SIN)、塞姆利基森林病毒(Semliki forest virus，SFV)和VEE-SIN嵌合体)，疱疹病毒载体(例如，来源于巨细胞病毒(如猕猴巨细胞病毒(RhCMV))的载体)，沙粒病毒载体(例如，淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(lymphocytic choriomeningitis virus，LCMV)载体)，麻疹病毒载体，痘病毒载体(例如，痘苗病毒、改进的痘苗病毒Ankara(modified vaccinia virus Ankara，MVA)、NYVAC(来源于牛痘的哥本哈根毒株)和avipox载体：金丝雀痘
(canarypox，ALVAC)和禽痘(fowlpox，FPV)载体))，水泡性口膜炎病毒载体，逆转录病毒，慢病毒，病毒样颗粒和细菌孢子。
(canarypox，ALVAC)和禽痘(fowlpox，FPV)载体))，水泡性口膜炎病毒载体，逆转录病毒，慢病毒，病毒样颗粒和细菌孢子。
[0477] 在具体实施方案中，优选的载体是腺病毒载体，特别是来源于人或非人类类人猿的腺病毒载体以及痘病毒载体，优选MVA。优选的类人猿(腺病毒来源于所述类人猿)是黑猩猩(Pan)、大猩猩(Gorilla)和猩猩(Pongo)，优选倭黑猩猩(Pan paniscus)和常见的黑猩猩(Pan troglodytes)。典型地，天然存在的非人类类人猿腺病毒从各个类人猿的粪便样本中分离。最优选的载体是基于hAd5、hAdll、hAd26、hAd35、hAd49、ChAd3、ChAd4、ChAd5、ChAd6、ChAd7、ChAd8、ChAd9、ChAdlO、ChAdll、ChAdl6、ChAdl7、ChAdl9、ChAd20、ChAd22、ChAd24、ChAd26、ChAd30、ChAd31、ChAd37、ChAd38、ChAd44、ChAd55、ChAd63、ChAd 73、ChAd82、ChAd83、ChAdl46、ChAdl47、PanAdl、PanAd2和PanAd3载体的非复制型腺病毒载体，或者复制型Ad4和Ad7载体。人腺病毒hAd4、hAd5、hAd7、hAdll、hAd26、hAd35和hAd49在本领域中是熟知的。在WO 2005/071093中详细描述了基于天然存在的ChAd3、ChAd4、ChAd5、ChAd6、ChAd7、ChAd8、ChAd9、ChAdlO、ChAdll、ChAdl6、ChAdl7、ChAdl9、ChAd20、ChAd22、ChAd24、ChAd26、ChAd30、ChAd31、ChAd37、ChAd38、ChAd44、ChAd63和ChAd82的载体。在WO 2010/086189中详细描述了基于天然存在的PanAdl、PanAd2、PanAd3、ChAd55、ChAd73、ChAd83、ChAdl46和ChAdl47的载体。
[0478] 术语“非复制型腺病毒”是指这样的腺病毒：因为其已被工程改造以包含病毒复制所必需的基因产物(诸如选自El、E2、E3和E4的腺病毒基因中的一者或多者)的至少一个功能性缺失或完全移除，所以已使得该腺病毒不能复制。
[0479] 优选地，根据本发明使用的载体是痘病毒载体(特别是MVA)，或者腺病毒载体，更优选来源于非人类类人猿(例如黑猩猩或倭黑猩猩)的腺病毒载体，特别是基于ChAd3、ChAd4、ChAd5、ChAd6、ChAd7、ChAd8、ChAd9、ChAdlO、ChAdll、ChAdl6、ChAdl7、ChAdl9、ChAd20、ChAd22、ChAd24、ChAd26、ChAd30、ChAd31、ChAd37、ChAd38、ChAd44、ChAd55、ChAd63、ChAd 73、ChAd82、ChAd83、ChAdl46、ChAdl47、PanAdl、PanAd2和PanAd3的非复制型腺病毒载体以及基于hAd4和hAd7的复制型载体。MVA的描述可以在Mayr等,1978；“The smallpox vaccination strain MVA:marker,genetic structure,experience gained with the parenteral vaccination and behavior in organisms with a debilitated defence mechanism(天花疫苗接种毒株：标记物、遗传结构、肠胃外疫苗接种获得的感受以及在具有衰弱的抵抗机制的有机体中的表现).”Zentralbl Bakteriol B；167:375和在Mayr等,1975；“Abstammung,Eigenschaften und Verwendung des attenuierten Vaccinia-
Stammes MV”Infection 3:6中发现。
Stammes MV”Infection 3:6中发现。
[0480] 在PCT/EP2011/074307中详细描述了另外的合适的载体。关于涉及其中公开的表达系统的公开内容，该申请的公开内容通过引用并入本文中。
[0481] 因此，在发明的某些实施方案，核酸构建体–当存在于第一抗原组合物中时–是病毒载体，所述病毒载体来源于选自由以下组成的列表的病毒：痘病毒、腺病毒、腺伴随病毒(AAV)、α病毒、疱疹病毒、逆转录病毒、慢病毒、巨细胞病毒、仙台病毒(sendai virus)、黄病毒和细小病毒。在特别的所述实施方案中，所述病毒载体是来源于痘病毒的病毒载体，所述痘病毒选自由以下组成的列表：天花病毒(天花)、痘苗病毒(vaccinia virus)、牛痘病毒(cowpox virus)、猴痘病毒。在另外的其它所述实施方案中，所述病毒载体是来源于痘苗病毒的病毒载体，所述痘苗病毒选自由以下组成的列表：纽约减毒痘苗病毒(New York Attenuated Vaccinia Virus，NYVAC)、ALVAC、TROVAC和改进的牛痘Ankara(MVA)。
[0482] MVA是痘苗病毒的高度减毒毒株，其经历过在鸡胚成纤维细胞中多于570代期间的多个完全特征的缺失。这些包括宿主范围基因和编码细胞因子受体的基团。病毒不能在人类和多数其它哺乳动物细胞中有效地复制，而是在病毒体组装的后期发生复制缺陷，以致病毒和重组基因表达未受损害，使得MVA成为有效的单轮表达载体，而不能引起哺乳动物中的感染。
[0483] 在一个实施方案中，MVA来源于毒种批次460MG，其从CEF细胞中痘苗病毒的第571代获得。在另一个实施方案中，MVA来源于毒种批次MVA 476MG/14/78。在其它实施方案中，MVA来源于1978年12月31日之前或在1978年12月31日之前产生，并且不含有朊病毒污染。
[0484] 此外，关于本发明的第一(例如，初免)抗原组合物，在某些第二实施方案中，第一抗原组合物包含编码至少一种免疫原性肽或免疫原性多肽的至少一种核酸构建体，其中所述核酸构建体是自我复制的RNA分子。
[0485] 在某些所述实施方案中，自我复制的RNA分子来源于或基于RNA病毒或逆转录病毒。在某些实施方案中，自我复制的RNA分子来源于或基于α病毒。自我复制的RNA分子在本领域中是已知的(例如，WO2013/006842，其公开内容通过引用并入本文中)，并且可以通过使用来源于例如α病毒病毒的复制元件以及用编码目标蛋白的核苷酸序列取代结构病毒蛋白而产生。
[0486] 当根据本发明使用时，自我复制RNA可以含有选自由以下组成的组的一个或多个基因：病毒复制酶、病毒蛋白酶、病毒解旋酶和其它非结构病毒蛋白，并且也包含5’-端和3’-端的cz’s-活性的复制序列，以及如有需要，包含编码所需氨基酸序列(例如，目标的抗原)的异源序列。指导异源序列表达的亚基因组启动子可以包含于自我复制RNA中。如有需要，异源序列(例如，目标的抗原)可以在框内与自我复制RNA中的其它编码区融合和/或可以受到内部核糖体进入位点(IRES)控制。
[0487] 在某些实施方案中，自我复制的RNA分子不包封在病毒样颗粒中。本发明的自我复制的RNA分子可以经设计使得自我复制的RNA分子无法诱导感染性病毒颗粒的产生。例如，这可以通过省去编码结构蛋白的一个或多个病毒基因来实现，所述结构蛋白是产生自我复制RNA中病毒颗粒所必需的。例如，当自我复制的RNA分子是基于α病毒如辛德毕斯病毒(SIN)、塞姆利基森林病毒和委内瑞拉马脑炎病毒(VEE)时，可以省去编码病毒结构蛋白(诸如壳体和/或包膜糖蛋白)的一个或多个基因。
[0488] 如有需要，可用于本发明情形中的自我复制的RNA分子也可以经设计以诱导减毒的或有毒力的感染性病毒颗粒的产生，或者以产生能够单轮后续感染的病毒颗粒。
[0489] 一个用于实现自我复制的适合的系统是使用基于α病毒的RNA复制子。α病毒包含披膜病毒科家族的一组遗传上、结构上、血清学上相关的节肢动物传播病毒。在α病毒属中已分类出26种已知的病毒和病毒亚型，包括辛德毕斯病毒、塞姆利基森林病毒、罗斯河病毒(Ross River virus)和委内瑞拉马脑炎病毒。同样地，本发明的自我复制RNA可以并入来源于以下的RNA复制酶：塞姆利基森林病毒(SFV)、辛德毕斯病毒(SIN)、委内瑞拉马脑炎病毒(VEE)、罗斯河病毒(RRV)或其它属于α病毒家族的病毒。
[0490] 基于α病毒的“复制子”表达载体可以在本发明的情形中使用。复制子载体可以以若干形式利用，包括DNA、RNA和重组复制子颗粒。所述复制子载体已经来源于α病毒，其包括例如辛德毕斯病毒(Xiong等.(1989)Science 243:1 188-1191；Dubensky等,(1996)J.Virol.70:508-519；Hariharan等.(1998)J.Virol.72:950-958；Polo等.(1999)PNAS 96:
4598-4603)、塞姆利基森林病毒(Liljestrom(1991)Bio/Technology 9:1356-1361；
Berglund等.(1998)Nat.Biotech.16:562-565)和委内瑞拉马脑炎病毒(Pushko等.(1997)Virology 239:389-401)。
4598-4603)、塞姆利基森林病毒(Liljestrom(1991)Bio/Technology 9:1356-1361；
Berglund等.(1998)Nat.Biotech.16:562-565)和委内瑞拉马脑炎病毒(Pushko等.(1997)Virology 239:389-401)。
[0491] 来源于α病毒的复制子在总体特性上(例如结构、复制)通常十分相似，个别α病毒可以展现一些独特的特别性质(例如，受体结合、干扰素敏感性和疾病分布)。因此，也可以使用由趋异的病毒家族制得的嵌合α病毒复制子。
[0492] 基于α病毒的复制子是(+)链复制子，其可以在递送至细胞之后被翻译以产生复制酶(或复制酶-转录酶)。复制酶作为多蛋白而被翻译，其自动切割以提供复制复合物，所述复制复合物产生+链递送的RNA的基因组(-)链拷贝。这些(-)链转录本可以自我转录以进一步提供(+)链母本RNA，并且也提供编码所需基因产物的亚基因组转录本。亚基因组转录本的翻译因此导致了通过受感染细胞的所需基因产物的原位表达。适合的α病毒复制子可以使用来自以下的复制酶：辛德毕斯病毒、塞姆利基森林病毒、东方马脑炎病毒(Eastern equine encephalitis virus)、委内瑞拉马脑炎病毒等。
[0493] 因此，优选的自我复制的RNA分子编码(i)RNA依赖性RNA聚合酶，其可以从自我复制的RNA分子转录RNA，和(ii)(免疫原性)肽或多肽(抗原)。聚合酶可以是α病毒复制酶，例如包括α病毒蛋白nsP4。
[0494] 可用于本发明情形中的自我复制的RNA分子可以具有两个开放阅读框。第一(5’)开放阅读框编码复制酶；第二(3')开放阅读框编码(免疫原性)肽或多肽(抗原)。在一些实施方案中，RNA可以具有另外的(下游)开放阅读框，例如编码另一个所述所需基因产物的开放阅读框。自我复制的RNA分子可以具有与编码的复制酶相容的5’序列。
[0495] 在其它实施方案中，自我复制的RNA分子来源于或基于除α病毒以外的病毒，优选正链RNA病毒，并且更优/选小核糖核酸病毒、黄病毒、风疹病毒、瘟病毒、丙型肝炎病毒、杯状病毒或冠状病毒。适合的野生型α病毒序列是熟知的，并且可从序列仓库(诸如美国模式培养物保藏中心，罗克维尔，Md(American Type Culture Collection,Rockville,Md))购得。
[0496] 适合的α病毒的代表性实例包括奥拉(Aura)(ATCC VR-368)，贝巴鲁病毒(Bebaru virus)(ATCC VR-600,ATCC VR-1240)，卡巴苏(Cabassou)(ATCC VR-922)，基孔肯雅病毒(Chikungunya virus)(ATCC VR-64,ATCC VR-1241)，东方马脑脊髓炎病毒(Eastern equine encephalomyelitis virus)(ATCC VR-65,ATCC VR-1242)，福特摩尔根(Fort
Morgan)(ATCC VR-924)，盖塔病毒(Getah virus)(ATCC VR-369,ATCC VR-1243)，克泽拉格齐(Kyzylagach)(ATCC VR-927)，马亚罗(Mayaro)(ATCC VR-66)，马亚罗病毒(Mayaro virus)(ATCC VR-1277)，米德尔堡(Middleburg)(ATCC VR-370)，穆坎博病毒(Mucambo virus)(ATCC VR-580,ATCC VR-1244)，恩杜穆(Ndumu)(ATCC VR-371)，皮春纳病毒(Pixuna virus)(ATCC VR-372,ATCC VR-1245)，罗斯河病毒(ATCC VR-373,ATCC VR-1246)，塞姆利基森林(ATCC VR-67,ATCC VR-1247)，辛德毕斯病毒(ATCC VR-68,ATCC VR-1248)，托纳特(Tonate)(ATCC VR-925)，Triniti(ATCC VR-469)，乌纳(Una)(ATCC VR-374)，委内瑞拉马脑脊髓炎(Venezuelan equine encephalomyelitis)(ATCC VR-69,ATCC VR-923,ATCC VR-
1250ATCC VR-1249,ATCC VR-532)，西方马脑脊髓炎(Western equine
encephalomyelitis)(ATCC VR-70,ATCC VR-1251,ATCC VR-622,ATCC VR-1252)，沃达罗河(Whataroa)(ATCC VR-926)和Y-62-33(ATCC VR-375)。
Morgan)(ATCC VR-924)，盖塔病毒(Getah virus)(ATCC VR-369,ATCC VR-1243)，克泽拉格齐(Kyzylagach)(ATCC VR-927)，马亚罗(Mayaro)(ATCC VR-66)，马亚罗病毒(Mayaro virus)(ATCC VR-1277)，米德尔堡(Middleburg)(ATCC VR-370)，穆坎博病毒(Mucambo virus)(ATCC VR-580,ATCC VR-1244)，恩杜穆(Ndumu)(ATCC VR-371)，皮春纳病毒(Pixuna virus)(ATCC VR-372,ATCC VR-1245)，罗斯河病毒(ATCC VR-373,ATCC VR-1246)，塞姆利基森林(ATCC VR-67,ATCC VR-1247)，辛德毕斯病毒(ATCC VR-68,ATCC VR-1248)，托纳特(Tonate)(ATCC VR-925)，Triniti(ATCC VR-469)，乌纳(Una)(ATCC VR-374)，委内瑞拉马脑脊髓炎(Venezuelan equine encephalomyelitis)(ATCC VR-69,ATCC VR-923,ATCC VR-
1250ATCC VR-1249,ATCC VR-532)，西方马脑脊髓炎(Western equine
encephalomyelitis)(ATCC VR-70,ATCC VR-1251,ATCC VR-622,ATCC VR-1252)，沃达罗河(Whataroa)(ATCC VR-926)和Y-62-33(ATCC VR-375)。
[0497] 可用于本发明情形中的自我复制的RNA分子可以大于其它类型的RNA(例如mRNA)。典型地，可用于本发明情形中的自我复制的RNA分子含有至少约4kb。例如，自我复制RNA可以含有至少约5kb、至少约6kb、至少约7kb、至少约8kb、至少约9kb、至少约10kb、至少约
11kb、至少约12kb或多于12kb。在某些实例中，自我复制RNA是约4kb至约12kb、约5kb至约
12kb、约6kb至约12kb、约7kb至约12kb、约8kb至约12kb、约9kb至约12kb、约10kb至约12kb、约11kb至约12kb、约5kb至约1kb、约5kb至约10kb、约5kb至约9kb、约5kb至约8kb、约5kb至约
7kb、约5kb至约6kb、约6kb至约12kb、约6kb至约11kb、约6kb至约10kb、约6kb至约9kb、约6kb至约8kb、约6kb至约7kb、约7kb至约11kb、约7kb至约10kb、约7kb至约9kb、约7kb至约8kb、约
8kb至约11kb、约8kb至约10kb、约8kb至约9kb、约9kb至约11kb、约9kb至约10kb或约10kb至约11kb。
11kb、至少约12kb或多于12kb。在某些实例中，自我复制RNA是约4kb至约12kb、约5kb至约
12kb、约6kb至约12kb、约7kb至约12kb、约8kb至约12kb、约9kb至约12kb、约10kb至约12kb、约11kb至约12kb、约5kb至约1kb、约5kb至约10kb、约5kb至约9kb、约5kb至约8kb、约5kb至约
7kb、约5kb至约6kb、约6kb至约12kb、约6kb至约11kb、约6kb至约10kb、约6kb至约9kb、约6kb至约8kb、约6kb至约7kb、约7kb至约11kb、约7kb至约10kb、约7kb至约9kb、约7kb至约8kb、约
8kb至约11kb、约8kb至约10kb、约8kb至约9kb、约9kb至约11kb、约9kb至约10kb或约10kb至约11kb。
[0498] 可用于本发明情形中的自我复制的RNA分子可以包括一种或多种化学或序列修饰，诸如在本文中其他地方关于mRNA所描述的那些修饰。特别地，所述自我复制的RNA分子可以包括一种或多种修饰的核苷酸(例如，假尿苷、N6-甲基腺苷、5-甲基胞苷、5-甲基尿苷)。
[0499] 在一个备选实施方案中，包含于第一抗原组合物中的核酸构建体不是病毒载体(诸如不是以上-一般地或特别地-描述的那些中的一个或多个)，例如核酸构建体不是MVA载体，特别地其不是来源于毒种批次460MG(其从CEF细胞中痘苗病毒的第571代获得)的MVA，和/或不是来源于毒种批次MVA 476MG/14/78的MVA，和/或不是来源于1978年12月31日之前或在1978年12月31日之前产生并且不含有朊病毒污染的MVA。
[0500] 在备选的或另外备选的实施方案中，包含于第一抗原组合物中的核酸构建体不是自我复制的RNA分子(诸如不是以上-一般地或特别地-描述的那些中的一个或多个)，
[0501] 在本发明的情形中，包含在第一(初免)抗原组合物中的免疫原性肽或多肽的至少一个表位-或者由包含在第一(初免)抗原组合物中的核酸构建体编码的免疫原性肽或多肽的至少一个表位-在免疫学上相当于由第二(加强)抗原组合物的mRNA构建体编码的免疫原性肽或多肽的至少一个表位。在本发明的各种方面的某些实施方案中，包含于第二(加强)抗原组合物中的mRNA构建体中编码的表位的氨基酸序列与包含于第一(初免)抗原组合物中的核酸构建体中编码的表位的氨基酸序列相似；或者与包含于第一(初免)抗原组合物中的免疫原性肽或多肽的表位的氨基酸序列(或氨基酸样部分的序列)相似。
[0502] 在本文中，如果一个是变体或其它，那么一个氨基酸序列(或表位或肽/多肽/蛋白质)与另一个氨基酸序列(或表位或肽/多肽/蛋白质)“相似”。例如，在某些实施方案中，如果与所述序列、表位、肽、多肽或蛋白质的约10、20、30、50、75或100个氨基酸的片段具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％的氨基酸同一性，那么氨基酸序列(或表位或肽/多肽/蛋白质)与另一个氨基酸序列(或表位或肽/多肽/蛋白质)相似。在氨基酸样部分(其被取代以模仿给定氨基酸的结构或其它特征)的情况中，普通技术人员将认识到所述氨基酸样部分(或多个部分)将-在本文中-被认为与被模仿的氨基酸(或多个氨基酸)具有“同一性”。
[0503] 因此，在所述实施方案中，包含在第一抗原组合物中的免疫原性肽或多肽的至少所述表位的氨基酸序列，或者由包含在第一抗原组合物中的核酸构建体编码的免疫原性肽或多肽的至少所述表位的氨基酸序列，与由包含在第二抗原组合物中的mRNA构建体编码的免疫原性肽或多肽的至少所述表位的氨基酸序列相似。在特别的所述实施方案中，包含在第一抗原组合物中的免疫原性肽或多肽的氨基酸序列的一部分(portion)，或者由包含在第一抗原组合物中的核酸构建体编码的免疫原性肽或多肽的氨基酸序列的一部分，与由包含在第二抗原组合物中的mRNA构建体编码的免疫原性肽或多肽的氨基酸序列的一部分相似。在本文中，术语“部分(portion)”可以表示相应免疫原性肽或多肽的20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、85％、98％或甚至100％，或者其可以表示具有连续长度的氨基酸，其长度是约：20至50个、50至100个、100至150个、150至200个、250至250至
300个、300个、350至400个、400至450个或超过450个(诸如可达1000)之间的氨基酸。
300个、300个、350至400个、400至450个或超过450个(诸如可达1000)之间的氨基酸。
[0504] 在本发明的所有方面，可用于本发明的表位、抗原、免疫原性肽和/或免疫原性多肽可以来自(诸如分离于、来源于、涉及或具有与其同源的序列或具有其变体)这样的氨基酸序列：其来自病原体，例如导致受试者患有疾病或病的传染物。在特别的所述实施方案中，可用于本发明的表位、抗原、免疫原性肽和/或免疫原性多肽可以来自人类的病原体(例如，对人类具有致病性的传染物)。在备选的实施方案中，可用于本发明的表位、抗原、免疫原性肽和/或免疫原性多肽可以来自非人类动物(诸如驯养的哺乳动物、驯养的鸟类或驯养的鱼)的病原体。在其它实施方案中，可用于本发明的表位、抗原、免疫原性肽和/或免疫原性多肽可以来自(诸如分离于、来源于、涉及或具有与其同源的序列或具有其变体)病原性抗原的氨基酸序列。
[0505] 因此，在某些实施方案中，至少所述表位的氨基酸序列可以来自病原体，或其同源物、片段或变体。在特别的所述实施方案中，包含在第一抗原组合物中的免疫原性肽或多肽，或由包含在第一抗原组合物中的核酸构建体编码的免疫原性肽或多肽，以及由包含在第二抗原组合物中的mRNA构建体编码的免疫原性肽或多肽可以来自病原体或病原性抗原，或其同源物、片段或变体。
[0506] 在所有实施方案中，表位、免疫原性肽和/或免疫原性多肽的氨基酸可以来自病原体，来自所述病原体的特定类型的病原体包括选自由以下组成的列表的病原体：病毒、细菌、真菌和原生动物，特别是对人类受试者具有致病性的所述病原体中的任一者。
[0507] 在所有所述实施方案中，来自病原体的表位、抗原、免疫原性肽和/或免疫原性多肽可以备选地描述为“病原性抗原”。
[0508] 因此，在本发明的各种方面，来自病原体的表位、免疫原性肽和/或免疫原性多肽可以是病原性抗原或其片段、变体或衍生物，可以包含病原性抗原或其片段、变体或衍生物，或者可以包含在病原性抗原或其片段、变体或衍生物中。所述病原性抗原来源于病原性有机体，特别是细菌、病毒或原生生物(多细胞)的病原性有机体，其激发受试者、特别是哺乳动物受试者、更特别是人类的免疫反应。更特别地，病原性抗原优选是表面抗原，例如位于病毒或细菌或原生动物的有机体的表面的蛋白质(或蛋白质的片段，例如表面抗原的外部部分)。
[0509] 病原性抗原是优选来源于与感染性疾病有关的病原体的肽或蛋白质抗原，其优选选自来源于以下病原体的抗原：鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii),无形体属(Anaplasma genus),Anaplasma phagocytophilum,猫钩虫(Ancylostoma braziliense),十二指肠钩虫(Ancylostoma duodenale),溶血隐秘杆菌(Arcanobacterium
haemolyticum),人蛔虫(Ascaris lumbricoides),曲霉菌属(Aspergillus genus),星状病毒科(Astroviridae),巴贝虫属(Babesia genus),炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis),蜡状芽孢杆菌(Bacillus cereus),汉赛巴尔通体(Bartonella henselae),BK病毒,人芽囊原虫(Blastocystis hominis),皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis),百日咳博德特菌(Bordetella pertussis),伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi),疏螺旋体属
(Borrelia genus),疏螺旋体属物种(Borrelia spp),布鲁杆菌属(Brucella genus),马来丝虫(Brugia malayi),布尼亚病毒科家族(Bunyaviridae family),洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)和其他伯克霍尔德氏菌属种(Burkholderia species),鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderia mallei),类鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderia
pseudomallei),嵌杯病毒科家族(Caliciviridae family),弯曲杆菌属(Campylobacter genus),白色念珠菌(Candida albicans),念珠菌属物种(Candida spp),沙眼衣原体
(Chlamydia trachomatis),肺炎衣原体(Chlamydophila pneumoniae),鹦鹉衣原体
(Chlamydophila psittaci),CJD朊病毒,华支睾吸虫(Clonorchis sinensis),肉毒梭菌(Clostridium botulinum),艰难梭菌(Clostridium difficile),产气荚膜梭菌
(Clostridium perfringens),产气荚膜梭菌,梭菌属物种(Clostridium spp),破伤风梭菌(Clostridium tetani),球孢菌属物种(Coccidioides spp),冠状病毒(coronaviruses),白喉棒杆菌(Corynebacterium diphtheriae),伯内特考克斯体(Coxiella burnetii),克里米亚-刚果出血热病毒(Crimean-Congo hemorrhagic fever virus),新型隐球菌
(Cryptococcus neoformans),隐孢子虫属(Cryptosporidium genus),巨细胞病毒
(Cytomegalovirus,CMV),登革热病毒(Dengue viruses)(DEN-1,DEN-2,DEN-3和DEN-4),脆弱双核阿米巴(Dientamoeba fragilis),埃博拉病毒(Ebolavirus，EBOV),棘球属
(Echinococcus genus),恰菲埃里希氏体(Ehrlichia chaffeensis),尤氏埃里希氏体
(Ehrlichia ewingii),埃里希氏体属(Ehrlichia genus),溶组织内阿米巴(Entamoeba histolytica),肠球菌属(Enterococcus genus),肠道病毒属(Enterovirus genus),肠道病毒(Enteroviruses),主要柯萨奇病毒A病毒(mainly Coxsackie A virus)和肠道病毒属
71(EV71),表皮癣菌属物种(Epidermophyton spp),埃巴病毒(Epstein-Barr Virus，EBV),大肠杆菌(Escherichia coli)0157:H7,Ol 1 1和O104:H4,肝片形吸虫(Fasciola
hepatica)和巨大片形吸虫(Fasciola gigantica),FFI朊病毒,丝虫目超家族
(Filarioidea superfamily),黄病毒属(Flaviviruses),土拉热弗朗西丝菌(Francisella tularensis),梭杆菌属(Fusobacterium genus),白地霉(Geotrichum candidum),肠贾第虫(Giardia intestinalis),颚口线虫属(Gnathostoma spp),GSS朊病毒,瓜纳瑞托病毒(Guanarito virus),杜克雷嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi),流感嗜血菌(Haemophilus influenzae),幽门螺杆菌(Helicobacter pylori),亨尼病毒属(Henipavirus)(亨德拉病毒(Hendra virus)尼派病毒(Nipah virus)),甲型肝炎病毒(Hepatitis A Virus),乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus,HBV),丙型肝炎病毒(Hepatitis C Virus,HCV),丁型肝炎病毒(Hepatitis D Virus),戊型肝炎病毒(Hepatitis E Virus),单纯疱疹病毒(Herpes
simplex virus)1和2(HSV-1和HSV-2),荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum),HIV(人免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus)),威尼克何德霉(Hortaea
werneckii),人博卡病毒(Human bocavirus，HBoV),人疱疹病毒6(HHV-6)和人疱疹病毒7(HHV-7),人变性肺病毒(Human metapneumovirus，hMPV),人乳头瘤病毒(Human
papillomavirus，HPV),人副流感病毒(Human parainfluenza viruses，HPIV),日本脑炎病毒(Japanese encephalitis virus),JC病毒,胡宁病毒(Junin virus),金氏金氏菌
(Kingella kingae),肉芽肿杆菌(Klebsiella granulomatis),库鲁朊病毒(Kuru prion),拉沙病毒(Lassa virus),嗜肺军团病杆菌(Legionella pneumophila),利什曼原虫属
(Leishmania genus),钩端螺旋体属(Leptospira genus),单核细胞增生利斯特菌
(Listeria monocytogenes),淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(Lymphocytic
choriomeningitis virus，LCMV),Machupo病毒,马拉色霉菌属物种(Malassezia spp),马尔堡病毒(Marburg virus),麻疹病毒(Measles virus),横川吸虫(Metagonimus
yokagawai),微孢子虫门(Microsporidia phylum),传染性软疣病毒(Molluscum
contagiosum virus，MCV),腮腺炎病毒(Mumps virus),麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)和Mycobacterium lepromatosis,结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis),溃疡分枝杆菌(Mycobacterium ulcerans),肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae),福氏耐格里原虫(Naegleria fowleri),美洲板口线虫(Necator americanus),淋病奈瑟球菌
(Neisseria gonorrhoeae),脑膜炎奈瑟球菌(Neisseria meningitidis),星状诺卡尔菌(Nocardia asteroides),诺卡尔菌属物种(Nocardia spp),旋盘尾丝虫(Onchocerca
volvulus),恙虫热立克次体(Orientia tsutsugamushi),正粘病毒科家族
(Orthomyxoviridae family)(流感(Influenza)),巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis),并殖吸虫属物种(Paragonimus spp),卫斯特曼并殖吸虫(Paragonimus westermani),细小病毒属(Parvovirus)B19,巴斯德菌属(Pasteurella genus),疟原虫属(Plasmodium genus),杰氏肺囊虫(Pneumocystis jirovecii),脊髓灰质炎病毒
(Poliovirus),狂犬病病毒(Rabies virus),呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus，RSV),鼻病毒属(Rhinovirus),鼻病毒(rhinoviruses),痘立克次体(Rickettsia akari),立克次体属(Rickettsia genus),普氏立克次体(Rickettsia prowazekii),立氏立克次体(Rickettsia rickettsii),斑疹伤寒立克次体(Rickettsia typhi),立夫特山谷热病毒(Rift Valley fever virus),轮状病毒属(Rotavirus),风疹病毒(Rubella
virus),Sabia病毒,沙门菌属(Salmonella genus),疥螨(Sarcoptes scabiei),SARS冠状病毒属(SARS coronavirus),血吸虫属(Schistosoma genus),志贺菌属(Shigella
genus),辛诺瓦病毒(Sin Nombre virus),汉坦病毒属(Hantavirus),申克孢子丝菌
(Sporothrix schenckii),葡萄球菌属(Staphylococcus genus),葡萄球菌属,无乳链球菌(Streptococcus agalactiae),肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae),酿脓链球菌
(Streptococcus pyogenes),粪类圆线虫(Strongyloides stercoralis),绦虫属(Taenia genus),猪肉绦虫(Taenia solium),蜱传脑炎病毒(Tick-borne encephalitis virus，TBEV),犬弓蛔线虫(Toxocara canis)或猫弓蛔虫(Toxocara cati),鼠弓形虫(Toxoplasma gondii),苍白密螺旋体(Treponema pallidum),旋毛线虫(Trichinella spiralis),阴道毛滴虫(Trichomonas vaginalis),发癣菌属物种(Trichophyton spp),鞭形鞭虫
(Trichuris trichiura),布鲁斯锥虫(Trypanosoma brucei),克鲁斯锥虫(Trypanosoma cruzi),尿素分解尿素支原体(Ureaplasma urealyticum),水痘-带状疱疹病毒(Varicella zoster virus，VZV),水痘-带状疱疹病毒(VZV),主要痘症(Variola major)或次要痘症(Variola minor),vCJD朊病毒,委内瑞拉马脑炎病毒(Venezuelan equine encephalitis virus),霍乱弧菌(Vibrio cholerae),西尼罗病毒(West Nile virus),西方马脑炎病毒(Western equine encephalitis virus),班氏吴策线虫(Wuchereria bancrofti),黄热病毒(Yellow fever virus),小肠结肠炎耶尔森菌(Yersinia enterocolitica),鼠疫耶尔森菌(Yersinia pestis)和假结核病耶尔森菌(Yersinia pseudotuberculosis)。
haemolyticum),人蛔虫(Ascaris lumbricoides),曲霉菌属(Aspergillus genus),星状病毒科(Astroviridae),巴贝虫属(Babesia genus),炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis),蜡状芽孢杆菌(Bacillus cereus),汉赛巴尔通体(Bartonella henselae),BK病毒,人芽囊原虫(Blastocystis hominis),皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis),百日咳博德特菌(Bordetella pertussis),伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi),疏螺旋体属
(Borrelia genus),疏螺旋体属物种(Borrelia spp),布鲁杆菌属(Brucella genus),马来丝虫(Brugia malayi),布尼亚病毒科家族(Bunyaviridae family),洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)和其他伯克霍尔德氏菌属种(Burkholderia species),鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderia mallei),类鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderia
pseudomallei),嵌杯病毒科家族(Caliciviridae family),弯曲杆菌属(Campylobacter genus),白色念珠菌(Candida albicans),念珠菌属物种(Candida spp),沙眼衣原体
(Chlamydia trachomatis),肺炎衣原体(Chlamydophila pneumoniae),鹦鹉衣原体
(Chlamydophila psittaci),CJD朊病毒,华支睾吸虫(Clonorchis sinensis),肉毒梭菌(Clostridium botulinum),艰难梭菌(Clostridium difficile),产气荚膜梭菌
(Clostridium perfringens),产气荚膜梭菌,梭菌属物种(Clostridium spp),破伤风梭菌(Clostridium tetani),球孢菌属物种(Coccidioides spp),冠状病毒(coronaviruses),白喉棒杆菌(Corynebacterium diphtheriae),伯内特考克斯体(Coxiella burnetii),克里米亚-刚果出血热病毒(Crimean-Congo hemorrhagic fever virus),新型隐球菌
(Cryptococcus neoformans),隐孢子虫属(Cryptosporidium genus),巨细胞病毒
(Cytomegalovirus,CMV),登革热病毒(Dengue viruses)(DEN-1,DEN-2,DEN-3和DEN-4),脆弱双核阿米巴(Dientamoeba fragilis),埃博拉病毒(Ebolavirus，EBOV),棘球属
(Echinococcus genus),恰菲埃里希氏体(Ehrlichia chaffeensis),尤氏埃里希氏体
(Ehrlichia ewingii),埃里希氏体属(Ehrlichia genus),溶组织内阿米巴(Entamoeba histolytica),肠球菌属(Enterococcus genus),肠道病毒属(Enterovirus genus),肠道病毒(Enteroviruses),主要柯萨奇病毒A病毒(mainly Coxsackie A virus)和肠道病毒属
71(EV71),表皮癣菌属物种(Epidermophyton spp),埃巴病毒(Epstein-Barr Virus，EBV),大肠杆菌(Escherichia coli)0157:H7,Ol 1 1和O104:H4,肝片形吸虫(Fasciola
hepatica)和巨大片形吸虫(Fasciola gigantica),FFI朊病毒,丝虫目超家族
(Filarioidea superfamily),黄病毒属(Flaviviruses),土拉热弗朗西丝菌(Francisella tularensis),梭杆菌属(Fusobacterium genus),白地霉(Geotrichum candidum),肠贾第虫(Giardia intestinalis),颚口线虫属(Gnathostoma spp),GSS朊病毒,瓜纳瑞托病毒(Guanarito virus),杜克雷嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi),流感嗜血菌(Haemophilus influenzae),幽门螺杆菌(Helicobacter pylori),亨尼病毒属(Henipavirus)(亨德拉病毒(Hendra virus)尼派病毒(Nipah virus)),甲型肝炎病毒(Hepatitis A Virus),乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus,HBV),丙型肝炎病毒(Hepatitis C Virus,HCV),丁型肝炎病毒(Hepatitis D Virus),戊型肝炎病毒(Hepatitis E Virus),单纯疱疹病毒(Herpes
simplex virus)1和2(HSV-1和HSV-2),荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum),HIV(人免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus)),威尼克何德霉(Hortaea
werneckii),人博卡病毒(Human bocavirus，HBoV),人疱疹病毒6(HHV-6)和人疱疹病毒7(HHV-7),人变性肺病毒(Human metapneumovirus，hMPV),人乳头瘤病毒(Human
papillomavirus，HPV),人副流感病毒(Human parainfluenza viruses，HPIV),日本脑炎病毒(Japanese encephalitis virus),JC病毒,胡宁病毒(Junin virus),金氏金氏菌
(Kingella kingae),肉芽肿杆菌(Klebsiella granulomatis),库鲁朊病毒(Kuru prion),拉沙病毒(Lassa virus),嗜肺军团病杆菌(Legionella pneumophila),利什曼原虫属
(Leishmania genus),钩端螺旋体属(Leptospira genus),单核细胞增生利斯特菌
(Listeria monocytogenes),淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(Lymphocytic
choriomeningitis virus，LCMV),Machupo病毒,马拉色霉菌属物种(Malassezia spp),马尔堡病毒(Marburg virus),麻疹病毒(Measles virus),横川吸虫(Metagonimus
yokagawai),微孢子虫门(Microsporidia phylum),传染性软疣病毒(Molluscum
contagiosum virus，MCV),腮腺炎病毒(Mumps virus),麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)和Mycobacterium lepromatosis,结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis),溃疡分枝杆菌(Mycobacterium ulcerans),肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae),福氏耐格里原虫(Naegleria fowleri),美洲板口线虫(Necator americanus),淋病奈瑟球菌
(Neisseria gonorrhoeae),脑膜炎奈瑟球菌(Neisseria meningitidis),星状诺卡尔菌(Nocardia asteroides),诺卡尔菌属物种(Nocardia spp),旋盘尾丝虫(Onchocerca
volvulus),恙虫热立克次体(Orientia tsutsugamushi),正粘病毒科家族
(Orthomyxoviridae family)(流感(Influenza)),巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis),并殖吸虫属物种(Paragonimus spp),卫斯特曼并殖吸虫(Paragonimus westermani),细小病毒属(Parvovirus)B19,巴斯德菌属(Pasteurella genus),疟原虫属(Plasmodium genus),杰氏肺囊虫(Pneumocystis jirovecii),脊髓灰质炎病毒
(Poliovirus),狂犬病病毒(Rabies virus),呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus，RSV),鼻病毒属(Rhinovirus),鼻病毒(rhinoviruses),痘立克次体(Rickettsia akari),立克次体属(Rickettsia genus),普氏立克次体(Rickettsia prowazekii),立氏立克次体(Rickettsia rickettsii),斑疹伤寒立克次体(Rickettsia typhi),立夫特山谷热病毒(Rift Valley fever virus),轮状病毒属(Rotavirus),风疹病毒(Rubella
virus),Sabia病毒,沙门菌属(Salmonella genus),疥螨(Sarcoptes scabiei),SARS冠状病毒属(SARS coronavirus),血吸虫属(Schistosoma genus),志贺菌属(Shigella
genus),辛诺瓦病毒(Sin Nombre virus),汉坦病毒属(Hantavirus),申克孢子丝菌
(Sporothrix schenckii),葡萄球菌属(Staphylococcus genus),葡萄球菌属,无乳链球菌(Streptococcus agalactiae),肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae),酿脓链球菌
(Streptococcus pyogenes),粪类圆线虫(Strongyloides stercoralis),绦虫属(Taenia genus),猪肉绦虫(Taenia solium),蜱传脑炎病毒(Tick-borne encephalitis virus，TBEV),犬弓蛔线虫(Toxocara canis)或猫弓蛔虫(Toxocara cati),鼠弓形虫(Toxoplasma gondii),苍白密螺旋体(Treponema pallidum),旋毛线虫(Trichinella spiralis),阴道毛滴虫(Trichomonas vaginalis),发癣菌属物种(Trichophyton spp),鞭形鞭虫
(Trichuris trichiura),布鲁斯锥虫(Trypanosoma brucei),克鲁斯锥虫(Trypanosoma cruzi),尿素分解尿素支原体(Ureaplasma urealyticum),水痘-带状疱疹病毒(Varicella zoster virus，VZV),水痘-带状疱疹病毒(VZV),主要痘症(Variola major)或次要痘症(Variola minor),vCJD朊病毒,委内瑞拉马脑炎病毒(Venezuelan equine encephalitis virus),霍乱弧菌(Vibrio cholerae),西尼罗病毒(West Nile virus),西方马脑炎病毒(Western equine encephalitis virus),班氏吴策线虫(Wuchereria bancrofti),黄热病毒(Yellow fever virus),小肠结肠炎耶尔森菌(Yersinia enterocolitica),鼠疫耶尔森菌(Yersinia pestis)和假结核病耶尔森菌(Yersinia pseudotuberculosis)。
[0510] 在本文中，特别优选的是来自选自以下的病原体的抗原：流感病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、单纯疱疹病毒(HSV)、人乳头瘤病毒(HPV)、人免疫缺陷病毒(HIV)、疟原虫、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、登革热病毒、沙眼衣原体、巨细胞病毒(CMV)、乙型肝炎病毒(HBV)、结核分枝杆菌、狂犬病病毒和黄热病毒。
[0511] 根据备选的实施方案,本文所述的第一抗原组合物和/或第二抗原组合物不包含来源于RSV、优选来源于呼吸道病原体的抗原(或其片段或变体)。或者,本文所述的第一抗原组合物和/或第二抗原组合物优选不包含来源于HIV的抗原(或其片段或变体)。在本文中，抗原可以是分别来源于RSV或HIV的肽或蛋白质，或者是编码分别来源于RSV或HIV的肽或蛋白质的核酸。
[0512] 此外，病原性抗原(来源于与感染性疾病相关的病原体的抗原)可以优选选自以下抗原：外膜蛋白A OmpA,生物膜相关的蛋白Bap,转运蛋白MucK(鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii),不动杆菌感染(Acinetobacter infections))；可变表面糖蛋白VSG,微管相关的蛋白MAPP1 5,反式唾液酸酶TSA(布鲁斯锥虫(Trypanosoma brucei),非洲昏睡病(African sleeping sickness)(非洲锥虫病(African trypanosomiasis)))；
HIV p24抗原,HIV包膜蛋白(Gp120,Gp41,Gp160),聚蛋白GAG,阴性因子蛋白Nef,转录Tat的反式激活剂(HIV(人免疫缺陷病毒),AIDS(获得性免疫缺陷综合征(Acquired
immunodeficiency syndrome))；半乳糖抑制性粘附蛋白GIAP,29kDa抗原Eh29,Gal/GalNAc凝集素,蛋白CRT,125kDa免疫显性抗原,蛋白M1 7,粘附素ADH1 12,蛋白STIRP(溶组织内阿米巴,阿米巴疾病(Amoebiasis))；主要表面蛋白1-5(MSP1a,MSP1b,MSP2,MSP3,MSP4,
MSP5),IV型分泌系统蛋白(VirB2,VirB7,VirB1 1,VirD4)(微粒孢子虫属(Anaplasma
genus),微粒孢子虫病(Anaplasmosis))；保护性抗原PA,水肿因子EF,致死因子LF,S-层同源蛋白SLH(炭疽芽孢杆菌,炭疽(Anthrax))；acranolysin,磷脂酶D,胶原蛋白结合蛋白CbpA(溶血隐秘杆菌(Arcanobacterium haemolyticum),溶血隐秘杆菌感染)；核壳蛋白NP,糖蛋白前体GPC,糖蛋白GP1,糖蛋白GP2(胡宁病毒(Gunin virus),阿根廷出血热
(Argentine hemorrhagic fever))；壳多糖-蛋白层蛋白,14kDa表面抗原A14,主要精子蛋白MSP,MSP聚合-组织蛋白MPOP,MSP纤维蛋白2MFP2,MSP聚合-激活激酶MPAK,ABA-1-样蛋白ALB,蛋白ABA-1,皮菌素CUT-1(人蛔虫,蛔虫病(Ascariasis))；41kDa变应原Asp v1 3,变应原Asp f3,主要分生孢子棒状表面蛋白A(major conidial surface protein rodlet A),蛋白酶Pepl p,GPI-锚定蛋白Gel1p,GPI-锚定蛋白Crfl p(曲霉菌属,曲霉菌病
(Aspergillosis))；家族VP26蛋白,VP29蛋白(星状病毒科(Astroviridae),星状病毒属感染(Astrovirus infection))；棒状体相关蛋白1RAP-1,裂殖子表面抗原MSA-1,MSA-2(a1,a2,b,c),12D3,1 1C5,21B4,P29,变体红细胞表面抗原VESA1,顶膜抗原1AMA-1(巴贝虫属(Babesia genus),巴贝虫病(Babesiosis))；溶血素,肠毒素C,PX01-51,葡糖酸氧化酶,ABC-转运蛋白,青霉素-结合蛋白,锌转运蛋白家族蛋白,假尿苷合酶Rsu,质粒复制蛋白
RepX,寡内肽酶F,原噬菌体(prophage)膜蛋白,蛋白HemK,鞭毛抗原H,28.5-kDa细胞表面抗原(蜡状芽孢杆菌,蜡状芽孢杆菌感染)；大T抗原LT,小T抗原,衣壳蛋白VP1,衣壳蛋白VP2(BK病毒,BK病毒感染)；29kDa-蛋白,胱天蛋白酶-3-样抗原,糖蛋白(人芽囊原虫,人芽囊原虫感染)；酵母表面粘附素WI-1(皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis),芽生菌病
(Blastomycosis))；核蛋白N,聚合酶L,基质蛋白Z,糖蛋白GP(Machupo病毒,玻利维亚出血热(Bolivian hemorrhagic fever))；外表面蛋白A OspA,外表面蛋白OspB,外表面蛋白OspC,核心蛋白多糖结合蛋白A DbpA,核心蛋白多糖结合蛋白B DbpB,鞭毛丝41kDa核心蛋白Fla,碱性膜蛋白A前体BmpA (免疫显性抗原P39),外表面22kDa脂蛋白前体(抗原IPLA7),可变表面脂蛋白vlsE(疏螺旋体属,疏螺旋体感染)；肉毒菌毒素神经毒素BoNT/Al,BoNT/A2,BoNT/A3,BoNT/B,BoNT/C,BoNT/D,BoNT/E,BoNT/F,BoNT/G,重组肉毒菌毒素F He结构域FHc(肉毒梭菌,肉毒中毒(Botulism)(和婴儿肉毒中毒(Infant botulism)))；核壳蛋白,糖蛋白前体(Sabia病毒,巴西出血热(Brazilian hemorrhagic fever))；铜/锌超氧化物歧化酶SodC,细菌铁蛋白Bfr,50S核糖体蛋白plL,含有OmpA-样跨膜结构域的蛋白Omp31,免疫原性39-kDa蛋白M5P39,锌ABC转运蛋白周质锌–结合蛋白znuA,周质免疫原性蛋白Bp26,30S核糖体蛋白SI 2RpsL,甘油醛-3-磷酸脱氢酶Gap,25kDa外膜免疫原性蛋白前体Omp25,侵入性蛋白B lalB,触发因子Tig,分子伴侣DnaK,推定的肽基-脯氨酰顺反异构酶SurA,脂蛋白
Omp19,外膜蛋白MotY Omp1 6,保守的外膜蛋白D15,苹果酸脱氢酶Mdh,IV型分泌系统的组分(T4SS)VirJ,未知功能的脂蛋白BAB1_0187(布鲁杆菌属(Brucella genus),布鲁杆菌病(Brucellosis))；ABC转运蛋白家族成员(LolC,OppA和PotF),推定的脂蛋白释放系统跨膜蛋白LolC E,鞭毛蛋白FliC,伯克霍尔德氏菌胞内运动性A BimA,细菌延伸因子-Tu EF-Tu,
1 7kDa OmpA-样蛋白,boaA编码蛋白,boaB编码蛋白(洋葱伯克霍尔德氏菌和其他伯克霍尔德氏菌物种,伯克霍尔德氏菌感染)；分枝酰-转移酶Ag85A,热休克蛋白Hsp65,蛋白TB10.4,
19kDa抗原,蛋白PstS3,热休克蛋白Hsp70(溃疡分枝杆菌,布路里溃疡(Buruli ulcer))；诺如病毒(norovirus)主要和次要病毒衣壳蛋白VP1和VP2,基因组聚蛋白,札幌病毒衣壳蛋白VP1,蛋白Vp3,基因组聚蛋白(嵌杯病毒科家族,杯状病毒感染(Calicivirus infection)(诺如病毒和札幌病毒(Sapovirus))；主要外膜蛋白PorA,鞭毛蛋白FlaA,表面抗原CjaA,纤连蛋白结合蛋白CadF,天冬氨酸/谷氨酸-结合ABC转运蛋白PebI A,蛋白FspA1,蛋白FspA2(弯曲杆菌属(Campylobacter genus),弯曲菌病(Campylobacteriosis))；糖酵解酶烯醇化酶,分泌的天冬氨酰蛋白酶SAP1-10,糖磷脂酰肌醇(GPI)-连接的细胞壁蛋白,蛋白Hyr1,补体受体3-相关的蛋白CR3-RP,粘附素Als3p,热休克蛋白90kDa hsp90,细胞表面疏水性蛋白CSH(通常是白色念珠菌(Candida albicans)和其他念珠菌属物种,念珠菌病
(Candidiasis))；17-kDa抗原,蛋白P26,三聚体自发转运蛋白粘附素TAAs,巴尔通体属
(Bartonella)粘附素A BadA,可变表达的外膜蛋白Vomps,蛋白Pap3,蛋白HbpA,包膜相关的蛋白酶HtrA,蛋白OMP89,蛋白GroEL,蛋白LalB,蛋白OMP43,二氢硫辛酰胺琥珀酰转移酶
SucB(汉赛巴尔通体(Bartonella henselae),猫抓病(Cat-scratch disease))；无鞭毛体表面蛋白-2,无鞭毛体-特异性表面蛋白SSP4,梭菌蛋白酶(cruzipain),反式唾液酸酶TS,锥鞭毛体表面糖蛋白TSA-1,补体调控蛋白CRP-10,蛋白G4,蛋白G2,paraxonemal杆状蛋白PAR2,副鞭毛体杆状组分Pari,粘蛋白-相关的表面蛋白MPSP(克鲁斯锥虫,Chagas病(美国锥虫病(American trypanosomiasis)))；包膜糖蛋白(gB,gC,gE,gH,gl,gK,gl_)(水痘-带状疱疹病毒(VZV),水痘(Chickenpox))；主要外膜蛋白MOMP,可能的外膜蛋白PMPC,外膜复合物蛋白B OmcB,热休克蛋白Hsp60HSP10,蛋白IncA,来自III型分泌系统的蛋白,核糖核苷酸还原酶小链蛋白NrdB,质粒蛋白Pgp3,衣原体外蛋白N CopN,抗原CT521,抗原CT425,抗原CT043,抗原TC0052,抗原TC0189,抗原TC0582,抗原TC0660,抗原TC0726,抗原TC0816,抗原TC0828(沙眼衣原体,衣原体属(Chlamydia))；低钙响应蛋白E LCrE,衣原体外蛋白N CopN,丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶PknD,酰基-载体-蛋白S-丙二酰转移酶FabD,单链DNA-结合蛋白Ssb,主要外膜蛋白MOMP,外膜蛋白2Omp2,多形膜蛋白家族(Pmpl,Pmp2,Pmp3,Pmp4,Pmp5,Pmp6,Pmp7,Pmp8,Pmp9,Pmp10,Pmp1 1,Pmp12,Pmp13,Pmp14,Pmp15,Pmp16,Pmpl 7,Pmp18,Pmp19,Pmp20,Pmp21)(肺炎衣原体,肺炎衣原体感染)；霍乱毒素B CTB,毒素共同调节的菌毛蛋白A TcpA,毒素共同调节的菌毛蛋白TcpF,毒素共同调节的菌毛生物合成蛋白F TcpF,霍乱肠毒素亚基A,霍乱肠毒素亚基B,热稳定性肠毒素ST,甘露糖敏感性血细胞凝集素
MSHA,外膜蛋白U Porin ompU,Poring B蛋白,多形膜蛋白-D(霍乱弧菌,霍乱)；丙酰-CoA羧化酶PCC,14-3-3蛋白,抑制素,半胱氨酸蛋白酶,谷胱甘肽转移酶,钙结合微丝蛋白,组织蛋白酶L蛋白酶CatL,间层蛋白20.8kDa TP20.8,间层蛋白31.8kDa TP31.8,溶血磷脂酸磷酸酶LPAP,(华支睾吸虫(Clonorchis sinensis),华支睾吸虫病(Clonorchiasis))；表面层蛋白SLPs,谷氨酸脱氢酶抗原GDH,毒素A,毒素B,半胱氨酸蛋白酶Cwp84,半胱氨酸蛋白酶
Cwp13,半胱氨酸蛋白酶Cwp19,细胞壁蛋白CwpV,鞭毛蛋白FliC,鞭毛蛋白FliD(艰难梭菌,艰难梭菌感染)；鼻病毒属:衣壳蛋白VP1,VP2,VP3,VP4；冠状病毒:sprike蛋白S,包膜蛋白E,膜蛋白M,核壳蛋白N(通常是鼻病毒和冠状病毒,感冒(急性病毒鼻咽炎(Acute viral rhinopharyngitis)；急性鼻卡他(Acute coryza)))；朊病毒蛋白Prp(CJD朊病毒,克-雅病(Creutzfeldt-Jakob disease，CJD))；包膜蛋白Gc,包膜蛋白Gn,核壳蛋白(克里米亚-刚果出血热病毒,克里米亚-刚果出血热(Crimean-Congo hemorrhagic fever，CCHF))；毒力相关的DEAD-盒RNA解旋酶VAD1,半乳糖木甘露聚糖(galactoxylomannan)-蛋白GalXM,
glucuronoxylomannan GXM,甘露糖蛋白MP(新型隐球菌,隐球菌病(Cryptococcosis))；酸性核糖体蛋白P2CpP2,粘蛋白抗原Mud,Muc2,Muc3Muc4,Muc5,Muc6,Muc7,表面粘附蛋白
CP20,表面粘附蛋白CP23,表面蛋白CP12,表面蛋白CP21,表面蛋白CP40,表面蛋白CP60,表面蛋白CP15,表面相关的糖肽gp40,表面相关的糖肽gp1 5,卵囊壁蛋白AB,抑制蛋白PRF,腺苷三磷酸双磷酸酶(隐孢子虫属(Cryptosporidium genus),隐孢子虫病
(Cryptosporidiosis))；脂肪酸和视黄醇结合蛋白-1FAR-1,金属蛋白酶的组织抑制剂TIMP(TMP),半胱氨酸蛋白酶ACEY-1,半胱氨酸蛋白酶ACCP-1,表面抗原Ac-1 6,分泌的蛋白
2ASP-2,金属蛋白酶1MTP-1,天冬氨酰蛋白酶抑制剂API-1,表面相关的抗原SAA-1,成年人特异性分泌的因子Xa丝氨酸蛋白酶抑制剂抗凝剂AP,组织蛋白酶D-样天冬氨酸蛋白酶ARR-
1(通常是猫钩虫；多种其他寄生虫,皮肤幼虫移行症(Cutaneous larva migrans，CLM))；组织蛋白酶L-样蛋白酶,53/25-kDa抗原,8kDa家族成员,具有边缘胰蛋白酶样活性的囊虫
(cysticercus)蛋白TsAg5,六钩蚴蛋白TSOL18,六钩蚴蛋白TSOL45-1A,乳酸脱氢酶A LDHA,乳酸脱氢酶B LDHB(猪肉绦虫,囊虫病(Cysticercosis))；pp65抗原,膜蛋白pp15,邻近衣壳的间层蛋白pp150,蛋白M45,DNA聚合酶UL54,解旋酶UL105,糖蛋白gM,糖蛋白gN,糖蛋白H,糖蛋白B gB,蛋白UL83,蛋白UL94,蛋白UL99(巨细胞病毒(CMV),巨细胞病毒感染)；衣壳蛋白C,前膜蛋白prM,膜蛋白M,包膜蛋白E(结构域I,结构域II,结构域II),蛋白NS1,蛋白
NS2A,蛋白NS2B,蛋白NS3,蛋白NS4A,蛋白2K,蛋白NS4B,蛋白NS5(登革热病毒(DEN-1,DEN-
2,DEN-3和DEN-4)–黄病毒属,登革热)；39kDa蛋白(脆弱双核阿米巴,双核阿米巴病
(Dientamoebiasis))；白喉毒素前体Tox,白喉毒素DT,菌毛蛋白特异性分拣酶SrtA,轴菌毛蛋白SpaA,tip pilin蛋白SpaC,次要菌毛蛋白SpaB,表面相关的蛋白DIP1281(白喉棒杆菌(Corynebacterium diphtheriae),白喉(Diphtheria))；糖蛋白GP,核蛋白NP,次要基质蛋白VP24,主要基质蛋白VP40,转录激活剂VP30,聚合酶辅因子VP35,RNA聚合酶L(埃博拉病毒(Ebolavirus，EBOV),埃博拉病毒出血热(Ebola hemorrhagic fever))；朊病毒蛋白(vCJD朊病毒,变异克-雅病(variant Creutzfeldt-Jakob disease，vCJD,nvCJD))；UvrABC系统蛋白B,蛋白Flp！,蛋白Flp2,蛋白Flp3,蛋白TadA,血红蛋白受体HgbA,外膜蛋白TdhA,蛋白CpsRA,调节剂CpxR,蛋白SapA,18kDa抗原,外膜蛋白NcaA,蛋白LspA,蛋白LspA1,蛋白
LspA2,蛋白LspB,外膜组分DsrA,凝集素DltA,脂蛋白Hip,主要外膜蛋白OMP,外膜蛋白
OmpA2(杜克雷嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi),软下疳(Chancroid))；天冬氨酰蛋白酶
1Pep1,磷脂酶B PLB,α-甘露糖苷酶1AMN1,葡聚糖基转移酶(glucanosyltransferase)
GEL1,脲酶URE,过氧化物酶体基质蛋白Pmpl,富含脯氨酸的抗原Pra,人T-细胞反应性蛋白TcrP(粗球孢子菌(Coccidioides immitis)和Coccidioides posadasii,球孢菌病
(Coccidioidomycosis))；变应原Tri r 2,热休克蛋白60Hsp60,真菌肌动蛋白Act,抗原Tri r2,抗原Tri r4,抗原Tri t1,蛋白IV,甘油-3-磷酸脱氢酶Gpdl,渗透感受器(osmosensor)HwShol A,渗透感受器HwShol B,组氨酸激酶HwHhk7B,变应原Mala s 1,变应原Mala s 1
1,硫氧还蛋白Trx Mala s 13,变应原Mala f,变应原Mala s(通常是发癣菌属物种
(Trichophyton spp),表皮癣菌属物种(Epidermophyton spp.),马拉色霉菌属物种
(Malassezia spp.),威尼克何德霉(Hortaea werneckii,皮癣病(Dermatophytosis))；蛋白EG95,蛋白EG10,蛋白EG18,蛋白EgA31,蛋白EM18,抗原EPC1,抗原B,抗原5,蛋白P29,蛋白
14-3-3,8-kDa蛋白,亲肌肉抗原(myophilin),热休克蛋白20HSP20,糖蛋白GP-89,脂肪酸结合蛋白FAPB(棘球属(Echinococcus genus),棘球蚴病(Echinococcosis))；主要表面蛋白
2MSP2,主要表面蛋白4MSP4,MSP变体SGV1,MSP变体SGV2,外膜蛋白OMP,外膜蛋白19OMP-19,主要抗原性蛋白MAPI,主要抗原性蛋白MAP1-2,主要抗原性蛋白MAPI B,主要抗原性蛋白MAP1-3,Erum2510编码蛋白,蛋白GroEL,蛋白GroES,30-kDA主要外膜蛋白,GE 100-kDa蛋白,GE 130-kDa蛋白,GE 1 60-kDa蛋白(埃里希体属(Ehrlichia genus),埃里希体病
(Ehrlichiosis))；分泌的抗原SagA,sagA-样蛋白SalA和SalB,胶原蛋白粘附素Scm,表面蛋白Fms1(EbpA(fm),Fms5(EbpB(fm),Fms9(EpbC(fm)和Fms10,蛋白EbpC(fm),96kDa免疫保护性糖蛋白G1(肠球菌属(Enterococcus genus),肠球菌感染)；基因组聚蛋白,聚合酶3D,病毒衣壳蛋白VP1,病毒衣壳蛋白VP2,病毒衣壳蛋白VP3,病毒衣壳蛋白VP4,蛋白酶2A,蛋白酶
3C(肠道病毒属(Enterovirus genus),肠道病毒感染)；外膜蛋白OM,60kDa外膜蛋白,细胞表面抗原OmpA,细胞表面抗原OmpB(sca5),134kDa外膜蛋白,31kDa外膜蛋白,29.5kDa外膜蛋白,细胞表面蛋白SCA4,细胞表面蛋白Adrl(RP827),细胞表面蛋白Adr2(RP828),细胞表面蛋白SCA1,侵入性蛋白invA,细胞侵入性蛋白fts,分泌蛋白sec O家族,毒力蛋白virB,tlyA,tlyC,微小菌素-样蛋白Pip,蛋白质前体易位酶SecA,120-kDa表面蛋白抗原SPA,
138kD复合物抗原,主要100-kD蛋白(蛋白I),胞质内蛋白D,保护性表面蛋白抗原SPA(普氏立克次体,流行性斑疹伤寒(Epidemic typhus))；埃巴核抗原(EBNA-1,EBNA-2,EBNA-3A,EBNA-3B,EBNA-3C,EBNA-leader protein(EBNA-LP)),latent membrane蛋白(LMP-1,LMP-
2A,LMP-2B),早期抗原EBV-EA,膜抗原EBV-MA,病毒衣壳抗原EBV-VCA,碱性核酸酶EBV-AN,糖蛋白H,糖蛋白gp350,糖蛋白gpH O,糖蛋白gp42,糖蛋白gHgL,糖蛋白gB(埃巴病毒(EBV),埃巴病毒感染性单核细胞增多症(Epstein-Barr Virus Infectious Mononucleosis))；衣壳蛋白VP2,衣壳蛋白VP1,主要蛋白NS1(细小病毒属(Parvovirus)B19,传染性红斑
(Erythema infectiosum)(第五病))；pp65抗原,糖蛋白105,主要衣壳蛋白,包膜糖蛋白H,蛋白U51(人疱疹病毒6(HHV-6)和人疱疹病毒7(HHV-7),幼儿急疹(Exanthem subitum))；硫氧还-谷胱甘肽蛋白还原酶TGR,组织蛋白酶L1和L2,Kunitz-型蛋白KTM,亮氨酸氨基肽酶LAP,半胱氨酸蛋白酶Fas2,皂化蛋白-样蛋白-2SAP-2,硫氧还蛋白过氧化物酶TPx,Prx-1,Prx-2,组织蛋白酶I半胱氨酸蛋白酶CL3,蛋白酶组织蛋白酶L CL1,磷酸甘油激酶PGK,27-kDa分泌蛋白,60kDa蛋白HSP35α,谷胱甘肽转移酶GST,28.5kDa间层抗原28.5kDa TA,组织蛋白酶B3蛋白酶CatB3,I型半胱氨酸蛋白酶抑制剂stefin-1,组织蛋白酶L5,组织蛋白酶LI g和组织蛋白酶B,脂肪酸结合蛋白FABP,亮氨酸氨基肽酶LAP(肝片形吸虫(Fasciola
hepatica)和巨大片形吸虫(Fasciola gigantica),片形吸虫病(Fasciolosis))；朊病毒蛋白(FFI朊病毒,家族致命性失眠症(Fatal familial insomnia，FFI))；毒液变应原同系物样蛋白VAL-1,冗余幼虫转录物ALT-1,冗余幼虫转录物ALT-2,硫氧还蛋白过氧化物酶TPX,黄蜂变应原同源物VAH,硫氧还蛋白过氧化物酶2TPX-2,抗原性蛋白SXP(肽N,N1,N2,和N3),活化相关的蛋白-1ASP-1,硫氧还蛋白TRX,谷氨酰胺转移酶BmTGA,谷胱甘肽-S-转移酶GST,肌球蛋白,黄蜂变应原同源物VAH,1 75kDa胶原酶,甘油醛-3-磷酸脱氢酶GAPDH,表皮胶原Col-4,分泌的幼虫酸性蛋白SLAPs,壳多糖酶CHI-1,麦芽糖结合蛋白MBP,糖酵解酶果糖-1,
6-二磷酸醛缩酶Fba,原肌球蛋白TMY-1,线虫特异性基因产物OvB20,癌半胱氨酸蛋白酶抑制剂(onchocystatin)CPI-2,Cox-2(丝虫目超家族(Filarioidea superfamily),丝虫病(Filariasis))；磷脂酶C PLC,热不稳定肠毒素B,lota毒素组分lb,蛋白CPE1281,丙酮酸铁氧还蛋白氧化还原酶,延伸因子G EF-G,产气荚膜梭菌细胞溶素O Pfo,甘油醛-3-磷酸脱氢酶GapC,果糖-二磷酸醛缩酶Alf2,产气荚膜梭菌肠毒素CPE,α毒素AT,α类毒素ATd,ε-类毒素ETd,蛋白HP,大细胞毒素TpeL,内-β-N-乙酰氨基葡糖苷酶Naglu,磷酸甘油酸变位酶Pgm(产气荚膜梭菌，产气荚膜梭菌引起的食物中毒)；白细胞毒素IktA,粘附素FadA,外膜蛋白RadD,高分子量精氨酸-结合蛋白(梭杆菌属(Fusobacterium genus),梭杆菌感染
(Fusobacterium infection))；磷脂酶C PLC,热不稳定肠毒素B,lota毒素组分lb,蛋白CPE1281,丙酮酸铁氧还蛋白氧化还原酶,延伸因子G EF-G,产气荚膜梭菌细胞溶素O Pfo,甘油醛-3-磷酸脱氢酶GapC,果糖-二磷酸醛缩酶Alf2,产气荚膜梭菌肠毒素CPE,α毒素AT,α类毒素ATd,ε-类毒素ETd,蛋白HP,大细胞毒素TpeL,内-β-N-乙酰氨基葡糖苷酶Naglu,磷酸甘油酸变位酶Pgm(通常为产气荚膜梭菌；其他梭菌属物种,气性坏疽(Gas gangrene)(气性坏疽(Clostridial myonecrosis)))；脂酶A,脂酶B,过氧化物酶Dec1(念珠地丝菌
(Geotrichum candidum),地丝菌病(Geotrichosis))；朊病毒蛋白(GSS朊病毒,格-施-沙综合征(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome，GSS))；cyst壁蛋白CWPl,CWP2,CWP3,变体表面蛋白VSP,VSPl,VSP2,VSP3,VSP4,VSP5,VSP6,56kDa抗原,丙酮酸铁氧还蛋白氧化还原酶PFOR,醇脱氢酶E ADHE,α-贾地虫蛋白,α8-贾地虫蛋白,αl-贾地虫蛋白,β-贾地虫蛋白,半胱氨酸蛋白酶,谷胱甘肽-S-转移酶GST,精氨酸脱亚氨基酶ADI,果糖-l,6-二磷酸醛缩酶FBA,贾地虫滋养体抗原(Giardia trophozoite antigens)GTA(GTA1,GTA2),鸟氨酸羧基转移酶OCT,纹状纤维组装样蛋白(striated fiber-asseblin-like protein)SALP,尿苷磷酰基-样蛋白UPL,α-微管蛋白,β-微管蛋白(肠贾第虫(Giardia intestinalis),贾第虫病(Giardiasis))；ABC转运蛋白家族成员(LolC,OppA和PotF),推定的脂蛋白释放系统跨膜蛋白LolC/E,鞭毛蛋白FliC,伯克霍尔德氏菌胞内运动性A BimA,细菌延伸因子-Tu EF-Tu,
1 7kDa OmpA-样蛋白,boaA编码蛋白(鼻疽伯克霍尔德氏菌,马鼻疽(Glanders))；环孢素A受体CyP,24kDa三期幼虫蛋白GS24,排泄-分泌产物ESPs(40,80,120和208kDa)(棘颚口线虫(Gnathostoma spinigerum)和刚棘颚口虫(Gnathostoma hispidum),颚口线虫病
(Gnathostomiasis))；菌毛蛋白,次要菌毛蛋白相关的亚基pilC,主要菌毛蛋白亚基和变体pilE,pilS,相变异蛋白porA,孔蛋白B PorB,蛋白TraD,奈瑟菌属(Neisserial)外膜抗原H.8,70kDa抗原,主要外膜蛋白PI,外膜蛋白PIA和PIB,W抗原,表面蛋白A NspA,转铁蛋白结合蛋白TbpA,转铁蛋白结合蛋白TbpB,PBP2,mtrR编码蛋白,ponA编码蛋白,膜通透酶FbpBC,FbpABC蛋白系统,LbpAB蛋白,外膜蛋白Opa,外膜转运蛋白FetA,铁抑制调节剂MpeR(淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae),淋病(Gonorrhea))；外膜蛋白A OmpA,外膜蛋白C OmpC,外膜蛋白K17OmpK17(肉芽肿杆菌(Klebsiella granulomatis),腹股沟肉芽肿(Granuloma inguinale，Donovanosis))；纤连蛋白结合蛋白Sfb,纤连蛋白/纤连蛋白结合蛋白FBP54,纤连蛋白结合蛋白FbaA,1型M蛋白Emml,6型M蛋白Emm6,免疫球蛋白-结合蛋白35Sib35,表面蛋白R28Spr28,超氧化物歧化酶SOD,C5a肽酶ScpA,抗原l/ll Agl/ll,粘附素AspA,G-相关的α2-巨球蛋白-结合蛋白GRAB,表面纤维状蛋白M5(酿脓链球菌(Streptococcus
pyogenes),A组链球菌感染)；C蛋白β抗原,精氨酸脱亚氨基酶蛋白,粘附素BibA,105kDA蛋白BPS,表面抗原c,表面抗原R,表面抗原X,胰蛋白酶抗性蛋白R1,胰蛋白酶抗性蛋白R3,胰蛋白酶抗性蛋白R4,表面免疫原性蛋白Sip,表面蛋白Rib,富含亮氨酸的重复蛋白LrrG,富含丝氨酸的重复蛋白Srr-2,C蛋白α-抗原Bca,β抗原Bag,表面抗原ε,α-样蛋白ALP1,α-样蛋白ALP5表面抗原δ,α-样蛋白ALP2,α-样蛋白ALP3,α-样蛋白ALP4,Cβ蛋白Bac(无乳链球菌(Streptococcus agalactiae),B组链球菌感染)；转铁蛋白结合蛋白2Tbp2,磷酸酶P4,外膜蛋白P6,肽多糖-相关的脂蛋白Pal,蛋白D,蛋白E,粘附和穿透蛋白Hap,外膜蛋白26Omp26,外膜蛋白P5(Fimbrin),外膜蛋白D15,外膜蛋白OmpP2,5'-核苷酸酶NucA,外膜蛋白PI,外膜蛋白P2,外膜脂蛋白Pep,脂蛋白E,外膜蛋白P4,岩藻酮糖激酶FucK,[Cu,Zn]-超氧化物歧化酶SodC,蛋白酶HtrA,蛋白0145,α-半乳糖苷基神经酰胺(流感嗜血菌(Haemophilus
influenzae),流感嗜血菌感染)；聚合酶3D,病毒衣壳蛋白VP1,病毒衣壳蛋白VP2,病毒衣壳蛋白VP3,病毒衣壳蛋白VP4,蛋白酶2A,蛋白酶3C(肠道病毒属(Enteroviruses),主要是柯萨奇病毒A(Coxsackie A virus)和肠道病毒71(EV71),手足口病(Hand,foot and mouth disease，HFMD))；RNA聚合酶L,蛋白L,糖蛋白Gn,糖蛋白Gc,核壳蛋白S,包膜糖蛋白G1,核蛋白NP,蛋白N,聚蛋白M(辛诺瓦病毒(Sin Nombre virus),汉坦病毒属(Hantavirus),汉坦病毒肺综合征(Hantavirus Pulmonary Syndrome，HPS))；热休克蛋白HspA,热休克蛋白HspB,柠檬酸合酶GltA,蛋白UreB,热休克蛋白Hsp60,嗜中性白血病活化蛋白NAP,过氧化氢酶
KatA,空泡形成细胞毒素VacA,尿素酶αUreA,尿素酶βUreb,蛋白Cpn10,蛋白groES,热休克蛋白Hspl O,蛋白MopB,细胞毒素相关的10kDa蛋白CAG,36kDa抗原,β-内酰胺酶HcpA,β-内酰胺酶HcpB(幽门螺杆菌(Helicobacter pylori),幽门螺杆菌感染)；完整的膜蛋白,凝集倾向的蛋白,O-抗原,毒素-抗原Stx2B,毒素-抗原StxI B,粘附-抗原片段Int28,蛋白EspA,蛋白EspB,亲密素,蛋白Tir,蛋白lntC300,蛋白Eae(大肠杆菌(Escherichia coli)0157:
H7,01 1 1和O104:H4,溶血尿毒症综合征(Hemolytic-uremic syndrome，HUS)；RNA聚合酶L,蛋白L,糖蛋白Gn,糖蛋白Gc,核壳蛋白S,包膜糖蛋白G1,核蛋白NP,蛋白N,聚蛋白M(布尼亚病毒科(Bunyaviridae)家族,伴有肾综合征的出血热(Hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS)；糖蛋白G,基质蛋白M,核蛋白N,融合蛋白F,聚合酶L,蛋白W,蛋白C,磷蛋白p,非结构蛋白V(亨尼病毒属(亨德拉病毒尼派病毒),亨尼病毒感染)；聚蛋白,糖蛋白Gp2,甲型肝炎表面抗原HBAg,蛋白2A,病毒蛋白VP1,病毒蛋白VP2,病毒蛋白VP3,病毒蛋白VP4,蛋白P1B,蛋白P2A,蛋白P3AB,蛋白P3D(甲型肝炎病毒,甲型肝炎)；乙型肝炎表面抗原
HBsAg,乙型肝炎核心抗原HbcAg,聚合酶,蛋白Hbx,preS2中表面蛋白,表面蛋白L,大S蛋白,病毒蛋白VP1,病毒蛋白VP2,病毒蛋白VP3,病毒蛋白VP4(乙型肝炎病毒(HBV),乙型肝炎)；
包膜糖蛋白E1gp32gp35,包膜糖蛋白E2NS1gp68gp70,衣壳蛋白C,核心蛋白核,聚蛋白,病毒蛋白VP1,病毒蛋白VP2,病毒蛋白VP3,病毒蛋白VP4,抗原G,蛋白NS3,蛋白NS5A,(丙型肝炎病毒,丙型肝炎)；病毒蛋白VP1,病毒蛋白VP2,病毒蛋白VP3,病毒蛋白VP4,大肝炎δ抗原,小肝炎δ抗原(丁型肝炎病毒,丁型肝炎)；病毒蛋白VP1,病毒蛋白VP2,病毒蛋白VP3,病毒蛋白VP4,衣壳蛋白E2(戊型肝炎病毒,戊型肝炎)；糖蛋白L UL1,尿嘧啶-DNA转葡糖基酶UL2,蛋白UL3,蛋白UL4,DNA复制蛋白UL5,门蛋白(portal protein)UL6,病毒体成熟蛋白UL7,DNA解旋酶UL8,复制起点-结合蛋白UL9,糖蛋白M UL10,蛋白UL1 1,碱性核酸外切酶UL12,丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶UL1 3,间层蛋白(tegument protein)UL14,末端酶UL1 5,间层蛋白UL1
6,蛋白UL1 7,衣壳蛋白VP23UL18,主要衣壳蛋白VP5UL19,膜蛋白UL20,间层蛋白UL21,糖蛋白H(UL22),胸苷激酶UL23,蛋白UL24,蛋白UL25,衣壳蛋白P40(UL26,VP24,VP22A),糖蛋白B(UL27),ICP18.5蛋白(UL28),主要DNA-结合蛋白ICP8(UL29),DNA聚合酶UL30,核基质蛋白UL31,包膜糖蛋白UL32,蛋白UL33,内核膜蛋白UL34,衣壳蛋白VP26(UL35),大间层蛋白
UL36,衣壳组装蛋白UL37,VP19C蛋白(UL38),核糖核苷酸还原酶(大亚基)UL39,核糖核苷酸还原酶(小亚基)UL40,间层蛋白/病毒体宿主关闭VHS蛋白(UL41),DNA聚合酶持续合成因子UL42,膜蛋白UL43,糖蛋白C(UL44),膜蛋白UL45,间层蛋白VP1 1/12(UL46),间层蛋白VP13/
14(UL47),病毒体成熟蛋白VP16(UL48,α-TIF),包膜蛋白UL49,dUTP二磷酸酶UL50,间层蛋白UL51,DNA解旋酶/引物酶复合蛋白UL52,糖蛋白K(UL53),转录调节蛋白IE63(ICP27,
UL54),蛋白UL55,蛋白UL56,病毒复制蛋白ICP22(IE68,US1),蛋白US2,丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶US3,糖蛋白G(US4),糖蛋白J(US5),糖蛋白D(US6),糖蛋白I(US7),糖蛋白E(US8),间层蛋白US9,衣壳/间层蛋白US10,Vmw21蛋白(US1 1),ICP47蛋白(IE12,US12),主要转录激活剂ICP4(IE1 75,RSI),E3泛素连接酶ICPO(IE1 10),潜伏相关的蛋白1LRP1,潜伏相关的蛋白2LRP2,神经毒力因子RL1(ICP34.5),潜伏相关的转录物LAT(单纯疱疹病毒1和2(HSV-1和HSV-2),单纯疱疹(Herpes simplex))；热休克蛋白Hsp60,细胞表面蛋白H1C,IV型二肽基肽酶DppIV,M抗原,70kDa蛋白,1 7kDa组蛋白样蛋白(荚膜组织胞浆菌,组织胞浆菌病
(Histoplasmosis))；脂肪酸和视黄醇结合蛋白-1FAR-1,金属蛋白酶组织抑制剂TIMP
(TMP),半胱氨酸蛋白酶ACEY-1,半胱氨酸蛋白酶ACCP-1,表面抗原Ac-16,分泌的蛋白2ASP-
2,金属蛋白酶1 天冬氨酰蛋白酶抑制剂API-1,表面相关的抗原SAA-1,表面相关的
抗原SAA-2,成年人特异性分泌的因子Xa,丝氨酸蛋白酶抑制剂抗凝血剂AP,组织蛋白酶D-样天冬氨酸蛋白酶ARR-1,谷胱甘肽S-转移酶GST,天冬氨酸蛋白酶APR-1,乙酰胆碱酯酶
AChE(十二指肠钩虫(Ancylostoma duodenale)和美洲板口线虫(Necator americanus),钩虫感染(Hookworm infection))；蛋白NSl,蛋白NPl,蛋白VPl,蛋白VP2,蛋白VP3(人博卡病毒(HBoV),人博卡病毒感染)；主要表面蛋白2MSP2,主要表面蛋白4MSP4,MSP变体SGV1,MSP变体SGV2,外膜蛋白OMP,外膜蛋白19OMP-19,主要抗原性蛋白MAPI,主要抗原性蛋白MAPI-
2,主要抗原性蛋白MAPI B,主要抗原性蛋白MAPI-3,Erum2510编码蛋白,蛋白GroEL,蛋白GroES,30-kDA主要外膜蛋白,GE 100-kDa蛋白,GE 130-kDa蛋白,GE 160-kDa蛋白(尤氏埃里希氏体(Ehrlichia ewingii),人尤氏埃里希体病(Human ewingii ehrlichiosis))；主要表面蛋白1-5(MSPl a,MSPI b,MSP2,MSP3,MSP4,MSP5),IV型分泌系统(secreotion
system)蛋白VirB2,VirB7,VirBl l,VirD4(嗜吞噬细胞无形体(Anaplasma
phagocytophilum),人粒细胞边虫病(Human granulocytic anaplasmosis，HGA))；蛋白NSl,小疏水蛋白NS2,SH蛋白,融合蛋白F,糖蛋白G,基质蛋白M,基质蛋白M2-1,基质蛋白M2-
2,phospho蛋白P,核蛋白N,聚合酶L(人变性肺病毒(Human metapneumovirus，hMPV),人变性肺病毒感染)；主要表面蛋白2MSP2,主要表面蛋白4MSP4,MSP变体SGV1,MSP变体SGV2,外膜蛋白OMP,外膜蛋白19OMP-19,主要抗原性蛋白MAPI,主要抗原性蛋白MAPI-2,主要抗原性蛋白MAP1B,主要抗原性蛋白MAPI-3,Erum2510编码蛋白,蛋白GroEL,蛋白GroES,30-kDA主要外膜蛋白,GE 100-kDa蛋白,GE 1 30-kDa蛋白,GE 1 60-kDa蛋白(恰菲埃里希氏体,人单核细胞埃里希氏体病(Human monocytic ehrlichiosis))；复制蛋白E1,调节蛋白E2,蛋白E3,蛋白E4,蛋白E5,蛋白E6,蛋白E7,蛋白E8,主要衣壳蛋白LI,次要衣壳蛋白L2(人乳头瘤病毒(HPV),人乳头瘤病毒(HPV)感染)；融合蛋白F,血凝素-神经酰胺酶HN,糖蛋白G,基质蛋白M,磷蛋白P,核蛋白N,聚合酶L(人副流感病毒(HPIV),人副流感病毒感染)；血凝素(HA),神经酰胺酶(NA),核蛋白(NP),M1蛋白,M2蛋白,NS1蛋白,NS2蛋白(NEP蛋白：核输出蛋白(nuclear export protein)),PA蛋白,PB1蛋白(聚合酶碱性1蛋白),PB1-F2蛋白和PB2蛋白(正粘病毒科(Orthomyxoviridae)家族,流感病毒(flu))；基因组聚蛋白,蛋白E,蛋白M,衣壳蛋白C(日本脑炎病毒,日本脑炎)；RTX毒素,IV型菌毛,主要菌毛亚基PilA,调节转录因子PilS和PilR,蛋白σ54,外膜蛋白(金氏金氏菌,金氏金氏菌感染)；朊病毒蛋白(库鲁朊病毒,库鲁病(Kuru))；核蛋白N,聚合酶L,基质蛋白Z,糖蛋白GP(拉沙病毒(Lassa virus),拉沙热(Lassa fever))；肽多糖-相关的脂蛋白PAL,60kDa伴侣蛋白Cpn60(groEL,HspB),IV型菌毛蛋白PilE,外膜蛋白MIP,主要外膜蛋白MompS,锌金属蛋白酶MSP(嗜肺军团病杆菌,军团杆菌病(Legionellosis)(军团病(Legionnaires'disease),庞蒂亚克热(Pontiac fever)))；
P4核酸酶,蛋白WD,核糖核苷酸还原酶M2,表面膜糖蛋白Pg46,半胱氨酸蛋白酶CP,葡萄糖-调节的蛋白78GRP-78,阶段特异性S抗原-样蛋白A2,ATP酶Fl,β-微管蛋白,热休克蛋白
70Hsp70,KMP-1 1,糖蛋白GP63,蛋白BT1,核苷水解酶NH,细胞表面蛋白B1,核糖体蛋白PI-样蛋白PI,固醇24-c-甲基转移酶SMT,LACK蛋白,组蛋白H1,SPB1蛋白,硫醇特异性抗氧化剂TSA,蛋白抗原STI1,信号肽酶SP,组蛋白H2B,表面抗原PSA-2,半胱氨酸蛋白酶b Cpb(利什曼原虫属(Leishmania genus),利什曼病(Leishmaniasis))；主要膜蛋白I,富含丝氨酸的抗原-45kDa,10kDa caperonin GroES,HSP kDa抗原,氨基-氧代壬酸酯合酶AONS,蛋白重组酶A RecA,乙酰基-/丙酰基-辅酶A羧化酶α,丙氨酸消旋酶,60kDa伴侣蛋白2,ESAT-6-样蛋白EcxB(L-ESAT-6),蛋白Lsr2,蛋白ML0276,肝素-结合血凝素HBHA,热休克蛋白65Hsp65,mycP1或ML0041编码蛋白,htrA2或ML01 76编码蛋白,htrA4或ML2659编码蛋白,gcp或
ML0379编码蛋白,clpC或ML0235编码蛋白(麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)和
Mycobacterium lepromatosis,麻风(Leprosy))；外膜蛋白LipL32,膜蛋白LIC10258,膜蛋白LP30,膜蛋白LIC12238,Ompa-样蛋白Lsa66,表面蛋白LigA,表面蛋白LigB,主要外膜蛋白OmpLl,外膜蛋白LipL41,蛋白LigAni,表面蛋白LcpA,粘附蛋白LipL53,外膜蛋白UpL32,表面蛋白Lsa63,鞭毛蛋白FlaB1,膜脂蛋白LipL21,膜蛋白pL40,钩端螺旋体表面粘附素
Lsa27,外膜蛋白OmpL36,外膜蛋白OmpL37,外膜蛋白OmpL47,外膜蛋白OmpL54,酰基转移酶LpxA(钩端螺旋体属(Leptospira genus),钩端螺旋体病(Leptospirosis))；李斯特菌溶菌素(listeriolysin)O前体Hly(LLO),侵入相关的蛋白lap(P60),李斯特菌溶菌素调节蛋白PrfA,锌金属蛋白酶Mpl,磷脂酰肌醇-特异性磷脂酶C PLC(PIcA,PIcB),O-乙酰基转移酶Oat,ABC-转运蛋白通透酶lm.G_1 771,粘附蛋白LAP,LAP受体Hsp60,粘附素LapB,溶血素李斯特菌溶菌素O LLO,蛋白ActA,内化蛋白A InIA,蛋白InlB(单核细胞增生李斯特菌
(Listeria monocytogenes),李斯特菌病(Listeriosis))；外表面蛋白A OspA,外表面蛋白OspB,外表面蛋白OspC,核心蛋白聚糖结合蛋白A DbpA,核心蛋白聚糖结合蛋白B DbpB,鞭毛丝41kDa核心蛋白Fla,碱性膜蛋白A BmpA(免疫显性抗原P39),外表面22kDa脂蛋白前体(抗原IPLA7),可变的表面脂蛋白vlsE(通常是伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)和其他疏螺旋体属(Borrelia)物种,莱姆病(Lyme disease)(莱姆包柔氏体螺旋病(Lyme
borreliosis)))；毒液变应原同系物-样蛋白VAL-1,冗余幼虫转录物ALT-1,冗余幼虫转录物ALT-2,硫氧还蛋白过氧化物酶TPX,黄蜂变应原同源物VAH,硫氧还蛋白过氧化物酶2TPX-
2,抗原性蛋白SXP(肽N,N1,N2和N3),活化相关的蛋白-1ASP-1,硫氧还蛋白TRX,谷氨酰胺转移酶BmTGA,谷胱甘肽-S-转移酶GST,肌球蛋白,黄蜂变应原同源物VAH,1 75kDa胶原酶,甘油醛-3-磷酸脱氢酶GAPDH,表皮胶原Col-4,分泌的幼虫酸性蛋白SLAPs,壳多糖酶CHI-1,麦芽糖结合蛋白MBP,糖酵解酶果糖-1,6-二磷酸醛缩酶Fba,原肌球蛋白TMY-1,线虫特异性基因产物OvB20,癌半胱氨酸蛋白酶抑制剂CPI-2,蛋白Cox-2(班氏吴策线虫(Wuchereria
bancrofti)和马来丝虫(Brugia malayi),淋巴性丝虫病(Lymphatic filariasis)(象皮肿(Elephantiasis)))；糖蛋白GP,基质蛋白Z,聚合酶L,核蛋白N(淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(Lymphocytic choriomeningitis virus，LCMV),淋巴细胞性脉络丛脑膜炎
(Lymphocytic choriomeningitis))；凝血酶敏感蛋白-相关的无名蛋白TRAP,SSP2子孢子表面蛋白2,顶膜抗原1AMA1,棒状体膜抗原RMA1,酸性碱性重复抗原ABRA,细胞-traversal蛋白PF,蛋白Pvs25,裂殖子表面蛋白1MSP-1,裂殖子表面蛋白2MSP-2,环感染的红细胞表面抗原RESALiver阶段抗原3LSA-3,蛋白Eba-1 75,丝氨酸重复抗原5SERA-5,环子孢子蛋白CS,裂殖子表面蛋白3MSP3,裂殖子表面蛋白8MSP8,烯醇化酶PF10,肝细胞红细胞蛋白1
7kDa HEP1 7,红细胞膜蛋白1EMP1,蛋白Kβ裂殖子表面蛋白4/5MSP 4/5,热休克蛋白Hsp90,富含谷氨酸的蛋白GLURP,裂殖子表面蛋白4MSP-4,蛋白STARP,环子孢子蛋白-相关的抗原前体CRA(疟原虫属(Plasmodium genus),疟疾(Malaria))；核蛋白N,膜相关的蛋白VP24,次要核蛋白VP30,聚合酶辅因子VP35,聚合酶L,基质蛋白VP40,包膜糖蛋白GP(马尔堡病毒
(Marburg virus),马尔堡出血热(Marburg hemorrhagic fever，MHF))；蛋白C,基质蛋白M,磷蛋白P,非结构蛋白V,血凝素糖蛋白H,聚合酶L,核蛋白N,融合蛋白F(麻疹病毒(Measles virus),麻疹(Measles))；ABC转运蛋白家族成员(LolC,OppA和PotF),推定的脂蛋白释放系统跨膜蛋白LolC/E,鞭毛蛋白FliC,伯克霍尔德氏菌胞内运动性A BimA,细菌延伸因子-Tu EF-Tu,1 7kDa OmpA-样蛋白,boaA编码蛋白,boaB编码蛋白(鼻疽伯克霍尔德氏菌,类鼻疽(Melioidosis)(惠特莫尔病(Whitmore's disease)))；菌毛蛋白,次要菌毛相关的亚基pilC,主要菌毛亚基和变体pilE,pilS,相变异蛋白porA,孔蛋白B PorB,蛋白TraD,奈瑟菌属外膜抗原H.8,70kDa抗原,主要外膜蛋白PI,外膜蛋白蛋白PIA和PIB,W抗原,表面蛋白A NspA,转铁蛋白结合蛋白TbpA,转铁蛋白结合蛋白TbpB,PBP2,mtrR编码蛋白,ponA编码蛋白,膜通透酶FbpBC,FbpABC蛋白系统,LbpAB蛋白,外膜蛋白Opa,外膜转运蛋白FetA,铁抑制调节剂MpeR,因子H-结合蛋白fHbp,粘附素NadA,蛋白NhbA,抑制剂FarR(脑膜炎奈瑟球菌(Neisseria meningitidis),脑膜炎球菌病(Meningococcal disease))；66kDa蛋白,22kDa蛋白(通常是横川吸虫(Metagonimus yokagawai),后殖吸虫病(Metagonimiasis))；极性管蛋白(吞微孢子属(Glugea)中34,75和1 70kDa,在脑炎微孢子虫属(Encephalitozoon)中
35,55和1 50kDa),驱动蛋白-相关的蛋白,RNA聚合酶II最大的亚基,相似或完整的膜蛋白YIPA,抗沉默蛋白1,热休克转录因子HSF,蛋白激酶,胸苷激酶,NOP-2样核仁蛋白(微孢子门(Microsporidia phylum),微孢子虫病(Microsporidiosis))；CASP8和FADD-样凋亡调节剂,谷胱甘肽过氧化酶GPX1,RNA解旋酶NPH-II NPH2,聚(A)聚合酶催化亚基PAPL,主要包膜蛋白P43K,早期转录因子70kDa亚基VETFS,早期转录因子82kDa亚基VETFL,G1-型金属内肽酶,核苷三磷酸酶I NPH1,复制蛋白A28-样MC134L,RNA聚合酶7kDa亚基RP07(传染性软疣病毒(Molluscum contagiosum virus，MCV)),触染性软疣(Molluscum contagiosum，MQ))；基质蛋白M,磷蛋白P/V,小疏水蛋白SH,核蛋白N,蛋白V,融合糖蛋白F,血凝素-神经氨酸酶HN,RNA聚合酶L(腮腺炎病毒(Mumps virus),流行性腮腺炎(Mumps))；外膜蛋白OM,细胞表面抗原OmpA,细胞表面抗原OmpB(sca5),细胞表面蛋白SCA4,细胞表面蛋白SCA1,胞质内的蛋白D,晶状表面层蛋白SLP,保护性表面蛋白抗原SPA(斑疹伤寒立克次体(Rickettsia typhi),鼠型斑疹伤寒(Murine typhus)(地方性斑疹伤寒(Endemic typhus)))；粘附素P1,粘附P30,蛋白p1 1 6,蛋白P40,细胞骨架蛋白HMW1,细胞骨架蛋白HMW2,细胞骨架蛋白HMW3,
MPN152编码蛋白,MPN426编码蛋白,MPN456编码蛋白,MPN-500编码蛋白(肺炎支原体,支原体肺炎(Mycoplasma pneumonia))；NocA,铁依赖性调节蛋白,VapA,VapD,VapF,VapG,酪蛋白水解蛋白酶,丝端-相关的43-kDa蛋白,蛋白P24,蛋白P61,15-kDa蛋白,56-kDa蛋白(通常是星状诺卡尔菌(Nocardia asteroides)和其他诺卡尔菌属(Nocardia)物种,诺卡菌病
(Nocardiosis))；毒液变应原同系物-样蛋白VAL-1,冗余幼虫转录物ALT-1,冗余幼虫转录物ALT-2,硫氧还蛋白过氧化物酶TPX,黄蜂变应原同源物VAH,硫氧还蛋白过氧化物酶2TPX-
2,抗原性蛋白SXP(肽N,N1,N2和N3),活化相关的蛋白-1ASP-1,硫氧还蛋白TRX,谷氨酰胺转移酶BmTGA,谷胱甘肽-S-转移酶GST,肌球蛋白,黄蜂变应原同源物VAH,1 75kDa胶原酶,甘油醛-3-磷酸脱氢酶GAPDH,表皮胶原Col-4,分泌的幼虫酸性蛋白SLAPs,壳多糖酶CHI-1,麦芽糖结合蛋白MBP,糖酵解酶果糖-1,6-二磷酸醛缩酶Fba,原肌球蛋白TMY-1,线虫特异性基因产物OvB20,癌半胱氨酸蛋白酶抑制剂CPI-2,Cox-2(旋盘尾丝虫(Onchocerca
volvulus),盘尾丝虫病(Onchocerciasis)(河盲(River blindness)))；43kDa分泌的糖蛋白,糖蛋白gpO,糖蛋白gp75,抗原Pb27,抗原Pb40,热休克蛋白Hsp65,热休克蛋白Hsp70,热休克蛋白Hsp90,蛋白P10,磷酸丙糖异构酶TPI,N-乙酰基-葡糖胺-结合凝集素Paracoccin,
28kDa蛋白Pb28(巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis),副球孢子菌病
(Paracoccidioidomycosis)(南美芽生菌病(South American blastomycosis)))；28-kDa梭菌蛋白酶-样半胱氨酸蛋白酶Pw28CCP(通常是卫斯特曼并殖吸虫(Paragonimus
westermani)和其他并殖吸虫属(Paragonimus)物种,并殖吸虫病(Paragonimiasis))；外膜蛋白OmpH,外膜蛋白Omp28,蛋白PM1539,蛋白PM0355,蛋白PM141 7,修复蛋白MutL,蛋白
BcbC,蛋白(prtein)PM0305,甲酸脱氢酶-N,蛋白PM0698,蛋白PM1422,DNA旋转酶,脂蛋白PlpE,粘附蛋白Cp39,血红素获得系统受体HasR,39kDa荚膜蛋白,铁调节的OMP IROMP,外膜蛋白OmpA87,伞毛蛋白Ptf,伞毛亚基蛋白PtfA,转铁蛋白结合蛋白Tbpl,酯酶MesA,多杀巴斯德菌(Pasteurella multocida)毒素PMT,粘附蛋白Cp39(巴斯德菌属(Pasteurella
genus),巴斯德菌病(Pasteurellosis))；"丝状血凝素FhaB,腺苷酸环化酶CyaA,百日咳毒素亚基4前体PtxD,百日咳杆菌粘附素前体Prn,毒素亚基1PtxA,蛋白Cpn60,蛋白brkA,百日咳毒素亚基2前体PtxB,百日咳毒素亚基3前体PtxC,百日咳毒素亚基5前体PtxE,百日咳杆菌粘附素Prn,蛋白Fim2,蛋白Fim3；"(百日咳博德特菌(Bordetella pertussis),百日咳(Pertussis，Whooping cough))；"F1荚膜抗原,毒力相关的V抗原,分泌的效应子蛋白LcrV,V抗原,外膜蛋白酶Pla,分泌的效应子蛋白YopD,推定的分泌的蛋白-酪氨酸磷酸酶YopH,针状复合物主要亚基YscF,蛋白激酶YopO,推定的自发转运蛋白YapF,内膜ABC-转运蛋白YbtQ(Irp7),推定的糖结合蛋白YPO0612,热休克蛋白90HtpG,推定的硫酸酯酶蛋白YdeN,外膜脂蛋白载体蛋白LolA,分泌伴侣蛋白YerA,推定的脂蛋白YPO0420,溶血素活化剂蛋白HpmB,鼠疫菌素/耶尔森菌素外膜受体Psn,分泌的效应子蛋白YopE,分泌的效应子蛋白YopF,分泌的效应子蛋白YopK,外膜蛋白YopN,外膜蛋白YopM,凝固酶/纤维蛋白溶酶前体Pla；"(鼠疫耶尔森菌(Yersinia pestis),鼠疫(Plague))；蛋白PhpA,表面粘附素PsaA,肺炎链球菌溶血素Ply,ATP-依赖性蛋白酶Clp,硫辛酸-蛋白连接酶LplA,细胞壁表面锚定蛋白psrP,分拣酶SrtA,谷氨酰基-tRNA合酶GItX,胆碱结合蛋白A CbpA,肺炎球菌表面蛋白A PspA,肺炎球菌表面蛋白C PspC,6-磷酸葡糖酸脱氢酶Gnd,铁结合蛋白PiaA,胞壁质水解酶LytB,proteon LytC,蛋白酶A1(肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae),肺炎球菌感染(Pneumococcal infection))；主要表面蛋白B,kexin-样蛋白酶KEX1,蛋白A12,55kDa抗原P55,主要表面糖蛋白Msg(杰氏肺囊虫,肺囊虫肺炎(Pneumocystis pneumonia，PCP))；基因组聚蛋白,聚合酶3D,病毒衣壳蛋白VP1,病毒衣壳蛋白VP2,病毒衣壳蛋白VP3,病毒衣壳蛋白VP4,蛋白酶
2A,蛋白酶3C(脊髓灰质炎病毒(Poliovirus),脊髓灰质炎(Poliomyelitis))；蛋白Nfa1,毒蜥外泌肽-3,分泌性脂酶,组织蛋白酶B-样蛋白酶,半胱氨酸蛋白酶,组织蛋白酶,过氧化物氧还蛋白,蛋白Cryl Ac(通常是福氏耐格里原虫(Naegleria fowleri),原发性阿米巴脑膜脑炎(Primary amoebic meningoencephalitis，PAM))；未知蛋白(agnoprotein),大T抗原,小T抗原,主要衣壳蛋白VP1,次要衣壳蛋白Vp2(JC病毒,进行性多病灶脑白质病
(Progressive multifocal leukoencephalopathy))；低钙响应性蛋白E LCrE,衣原体外蛋白N CopN,丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶PknD,酰基-载体-蛋白S-丙二酰转移酶FabD,单链DNA-结合蛋白Ssb,主要外膜蛋白MOMP,外膜蛋白2Omp2,多形膜蛋白家族(Pmp1,Pmp2,Pmp3,
Pmp4,Pmp5,Pmp6,Pmp7,Pmp8,Pmp9,Pmp10,Pmpl l,Pmp12,Pmp13,Pmpl 4,Pmp15,Pmp16,
Pmp1 7,Pmp18,Pmp19,Pmp20,Pmp21)(鹦鹉衣原体(Chlamydophila psittaci),鹦鹉热
(Psittacosis))；外膜蛋白PI,热休克蛋白B HspB,肽ABC转运蛋白,GTP-结合蛋白,蛋白IcmB,核糖核酸酶R,磷酸酶SixA,蛋白DsbD,外膜蛋白TolC,DNA-结合蛋白PhoB,ATPase
DotB,热休克蛋白B HspB,膜蛋白Coml,28kDa蛋白,DNA-3-甲基腺嘌呤糖苷酶I,p外膜蛋白OmpH,外膜蛋白AdaA,甘氨酸裂解系统T-蛋白(伯内特考克斯体(Coxiella burnetii),Q热(Q fever))；核蛋白N,大结构蛋白L,磷蛋白P,基质蛋白M,糖蛋白G(狂犬病病毒,狂犬病(Rabies))；融合蛋白F,核蛋白N,基质蛋白M,基质蛋白M2-1,基质蛋白M2-2,磷蛋白P,小疏水蛋白SH,主要表面糖蛋白G,聚合酶L,非结构蛋白1NS1,非结构蛋白2NS2(呼吸道合胞病毒(RSV),呼吸道合胞病毒感染)；基因组聚蛋白,聚合酶3D,病毒衣壳蛋白VP1,病毒衣壳蛋白VP2,病毒衣壳蛋白VP3,病毒衣壳蛋白VP4,蛋白酶2A,蛋白酶3C(鼻病毒属(Rhinovirus),鼻病毒感染)；外膜蛋白OM,细胞表面抗原OmpA,细胞表面抗原OmpB(sca5),细胞表面蛋白
SCA4,细胞表面蛋白SCA1,蛋白PS120,胞质内蛋白D,保护性表面蛋白抗原SPA(立克次体属(Rickettsia genus),立克次体感染(Rickettsial infection))；外膜蛋白OM,细胞表面抗原OmpA,细胞表面抗原OmpB(sca5),细胞表面蛋白SCA4,细胞表面蛋白SCA1,胞质内蛋白D(螨立克次体(Rickettsia akari),立克次体痘(Rickettsialpox))；包膜糖蛋白GP,聚合酶L,核蛋白N,非结构蛋白NSS(立夫特山谷热病毒(Rift Valley fever virus),立夫特山谷热(Rift Valley fever，RVF))；外膜蛋白OM,细胞表面抗原OmpA,细胞表面抗原OmpB
(sca5),细胞表面蛋白SCA4,细胞表面蛋白SCA1,胞质内蛋白D(立氏立克次体(Rickettsia rickettsii),洛矶山斑疹热(Rocky mountain spotted fever，RMSF))；"非结构蛋白6NS6,非结构蛋白2NS2,中间体衣壳蛋白VP6,内部衣壳蛋白VP2,非结构蛋白3NS3,RNA-定向的RNA聚合酶L,蛋白VP3,非结构蛋白1NS1,非结构蛋白5NS5,外衣壳糖蛋白VP7,非结构糖蛋白
4NS4,外衣壳蛋白VP4；"(轮状病毒属(Rotavirus),轮状病毒感染(Rotavirus
infection))；聚蛋白P200,糖蛋白E1,糖蛋白E2,蛋白NS2,衣壳蛋白C(风疹病毒(Rubella virus),风疹(Rubella))；伴侣蛋白GroEL(MopA),磷酸肌醇磷酸酶SopB,热休克蛋白HslU,伴侣蛋白DnaJ,蛋白TviB,蛋白IroN,鞭毛蛋白FliC,侵入蛋白SipC,糖蛋白gp43,外膜蛋白LamB,外膜蛋白PagC,外膜蛋白TolC,外膜蛋白NmpC,外膜蛋白FadL,转运蛋白SadA,转移酶WgaP,效应子蛋白SifA,SteC,SseL,SseJ和SseF(沙门菌属(Salmonella genus),沙门菌病(Salmonellosis))；"蛋白14,非结构蛋白NS7b,非结构蛋白NS8a,蛋白9b,蛋白3a,核蛋白N,非结构蛋白NS3b,非结构蛋白NS6,蛋白7a,非结构蛋白NS8b,膜蛋白M,包膜小膜蛋白EsM,复制酶聚蛋白1a,spike糖蛋白S,复制酶聚蛋白l ab；"(SARS冠状病毒,SARS(严重急性呼吸综合征(Severe Acute Respiratory Syndrome)))；丝氨酸蛋白酶,非典型疥螨属
(Sarcoptes)抗原1ASA1,谷胱甘肽S-转移酶GST,半胱氨酸蛋白酶,丝氨酸蛋白酶,脱脂载脂蛋白(疥螨(Sarcoptes scabiei),疥疮(Scabies))；谷胱甘肽S-转移酶GST,副肌球蛋白,血红蛋白酶SM32,主要卵抗原,14kDa脂肪酸-结合蛋白Sml 4,主要幼虫表面抗原P37,22,6kDa间层抗原,钙激活中性蛋白酶CANP,三磷酸异构酶Tim,表面蛋白9B,外衣壳蛋白VP2,23kDa完整的膜蛋白Sm23,Cu/Zn-超氧化物歧化酶,糖蛋白Gp,肌球蛋白(血吸虫属(Schistosoma genus),血吸虫病(Schistosomiasis)(裂体吸虫病(Bilharziosis)))；60kDa伴侣蛋白,
56kDa型-特异性抗原,丙酮酸磷酸二激酶,4-羟基苯酸酯辛异戊二烯基转移酶(恙虫热立克次体(Orientia tsutsugamushi),恙虫热斑疹伤寒(Scrub typhus))；脱氢酶GuaB,侵入蛋白Spa32,侵染素IpaA,侵染素IpaB,侵染素IpaC,侵染素IpaD,侵染素IpaH,侵染素IpaJ(志贺菌属(Shigella genus),细菌性痢疾(Shigellosis)(杆菌性痢疾(Bacillary
dysentery)))；蛋白P53,病毒体蛋白US10同系物,转录调节剂IE63,转录反式激活剂IE62,蛋白酶P33,α反式-结合因子74kDa蛋白,脱氧尿苷5'-三磷酸核苷酸水解酶,转录反式激活剂IE4,膜蛋白UL43同系物,核磷蛋白UL3同系物,核蛋白UL4同系物,复制起点-结合蛋白,膜蛋白2,磷蛋白32,蛋白57,DNA聚合酶持续合成因子,门蛋白54,DNA引物酶,间层蛋白UL14同系物,间层蛋白UL21同系物,间层蛋白UL55同系物,三分末端酶亚基(tripartite
terminase subunit)UL33同系物,三分末端酶亚基UL15同系物,衣壳-结合蛋白44,病毒体-包装蛋白43(水痘-带状疱疹病毒(VZV),带状疱疹(Shingles，Herpes zoster))；截短的3-β羟基-5-烯类固醇脱氢酶同系物,病毒体膜蛋白A13,蛋白A1 9,蛋白A31,截短的蛋白A35同系物,蛋白A37.5同系物,蛋白A47,蛋白A49,蛋白A51,脑信号蛋白-样蛋白A43,丝氨酸蛋白酶抑制剂1,丝氨酸蛋白酶抑制剂2,丝氨酸蛋白酶抑制剂3,蛋白A6,蛋白B15,蛋白C1,蛋白C5,蛋白C6,蛋白F7,蛋白F8,蛋白F9,蛋白F1 1,蛋白F14,蛋白F1 5,蛋白F1 6(主要痘症或次要痘症,天花(Smallpox)(痘症(Variola)))；粘附素/糖蛋白gp70,蛋白酶(申克孢子丝菌(Sporothrix schenckii),孢子丝菌病(Sporotrichosis))；血红素-铁结合蛋白IsdB,胶原粘附素Cna,聚集因子A ClfA,蛋白MecA,纤连蛋白-结合蛋白A FnbA,A型肠毒素EntA,B型肠毒素EntB,C型肠毒素EntCI,C型肠毒素EntC2,D型肠毒素EntD,E型肠毒素EntE,中毒性休克综合征毒素-1TSST-1,葡激酶(Staphylokinase),青霉素结合蛋白2a PBP2a(MecA),分泌抗原SssA(葡萄球菌属(Staphylococcus genus),葡萄球菌食物中毒(Staphylococcal food poisoning))；血红素-铁结合蛋白蛋白IsdB,胶原粘附素Cna,聚集因子A ClfA,蛋白MecA,纤连蛋白-结合蛋白蛋白A FnbA,A型肠毒素EntA,B型肠毒素EntB,C型肠毒素EntCI,C型肠毒素EntC2,D型肠毒素EntD,E型肠毒素EntE,中毒性休克综合征毒素-1TSST-1,葡激酶,青霉素结合蛋白2a PBP2a(MecA),分泌抗原SssA(葡萄球菌属例如金黄色葡萄球菌,葡萄球菌感染(Staphylococcal infection))；抗原Ss-IR,抗原NIE,strongylastacin,Na+-K+ATP酶Sseat-6,原肌球蛋白SsTmy-1,蛋白LEC-5,41kDa a抗原P5,41-kDa幼虫蛋白,31-kDa幼虫蛋白,28-kDa幼虫蛋白(粪类圆线虫(Strongyloides stercoralis),类圆线虫病
(Strongyloidiasis))；甘油磷酸二酯磷酸二酯酶GlpQ(Gpd),外膜蛋白TmpB,蛋白Tp92,抗原TpF1,重复蛋白Tpr,重复蛋白F TprF,重复蛋白G TprG,重复蛋白I Tprl,重复蛋白J
TprJ,重复蛋白K TprK,密螺旋体膜蛋白A TmpA,脂蛋白,15kDa Tpp15,47kDa膜抗原,小铁蛋白TpF1,粘附素Tp0751,脂蛋白TP0136,蛋白TpN1 7,蛋白TpN47,外膜蛋白TP0136,外膜蛋白TP0155,外膜蛋白TP0326,外膜蛋白TP0483,外膜蛋白TP0956(苍白密螺旋体(Treponema pallidum),梅毒(Syphilis))；组织蛋白酶L-样蛋白酶,53/25-kDa抗原,8kDa家族成员,具有边缘胰蛋白酶-样活性的囊尾蚴蛋白TsAg5,六钩蚴蛋白TSOL18,六钩蚴蛋白TSOL45-1A,乳酸脱氢酶A LDHA,乳酸脱氢酶B LDHB(绦虫属(Taenia genus),绦虫病(Taeniasis))；破伤风毒素TetX,破伤风毒素C TTC,140kDa S层蛋白,黄素蛋白β-亚基CT3,磷脂酶(卵磷脂酶),磷载体蛋白HPr(破伤风梭菌(Clostridium tetani),破伤风(Tetanus)(牙关紧闭症(Lockjaw)))；基因组聚蛋白,蛋白E,蛋白M,衣壳蛋白C(蜱传脑炎病毒(Tick-borne
encephalitis virus，TBEV),蜱传脑炎(Tick-borne encephalitis))；58-kDa抗原,68-kDa抗原,弓蛔虫属(Toxocara)幼虫排泄-分泌抗原TES,32-kDa糖蛋白,糖蛋白TES-70,糖蛋白GP31,排泄-分泌抗原TcES-57,肠周流体抗原Pe,可溶性提取物抗原Ex,排泄/分泌幼虫抗原ES,抗原TES-120,聚蛋白变应原TBA-1,组织蛋白酶L-样半胱氨酸蛋白酶c-cpl-1,26-kDa蛋白(犬弓蛔线虫(Toxocara canis)或猫弓蛔虫(Toxocara cati),弓蛔虫病(Toxocariasis)(眼幼虫移行症(Ocular Larva Migrans，OLM)和内脏幼虫移行症(Visceral Larva
Migrans，VLM)))；微丝蛋白(MIC1,MIC2,MIC3,MIC4,MIC5,MIC6,MIC7,MIC8),棒状蛋白Rop2,棒状蛋白(Rop1,Rop2,Rop3,Rop4,Rop5,Rop6,Rop7,Rop16,Rjop1 7),蛋白SR1,表面抗原P22,主要抗原p24,主要表面抗原p30,致密颗粒蛋白(GRA1,GRA2,GRA3,GRA4,GRA5,
GRA6,GRA7,GRA8,GRA9,GRA10),28kDa抗原,表面抗原SAG1,SAG2相关的抗原,核苷-三磷酸酶1,核苷-三磷酸酶2,蛋白Stt3,含有HesB-样结构域的蛋白,菱形样蛋白酶5,toxomepsin
1(鼠弓形虫(Toxoplasma gondii),弓形虫病(Toxoplasmosis))；43kDa分泌的糖蛋白酶,
53kDa分泌的糖蛋白酶,副肌球蛋白,抗原Ts21,抗原Ts87,抗原p46000,TSL-1抗原,小窝蛋白-1CAV-1,49kDa新生幼虫抗原,前列腺血清酸性磷酸酶同源物,丝氨酸蛋白酶,丝氨酸蛋白酶抑制剂,45-kDa糖蛋白Gp45(旋毛线虫(Trichinella spiralis),旋毛虫病
(Trichinellosis))；Myb-样转录因子(Myb1,Myb2,Myb3),粘附蛋白AP23,粘附蛋白AP33,粘附素蛋白AP33-3,粘附素AP51,粘附素AP65,粘附蛋白AP65-1,α-辅肌动蛋白,驱动蛋白-相关的蛋白,teneurin,62kDa蛋白酶,枯草杆菌蛋白酶-样丝氨酸蛋白酶SUB1,半胱氨酸蛋白酶基因3CP3,α-烯醇化酶Eno1,半胱氨酸蛋白酶CP30,热休克蛋白(Hsp70,Hsp60),免疫原性蛋白P270,(阴道毛滴虫(Trichomonas vaginalis),滴虫病(Trichomoniasis))；β-微管蛋白,47-kDa蛋白,分泌性白细胞-样蛋白酶-1SLP-1,50-kDa蛋白 1 7kDa抗原,43/
47kDa蛋白(鞭形鞭虫(Trichuris trichiura),鞭虫病(Trichuriasis)(鞭虫感染
(Whipworm infection)))；蛋白ESAT-6(EsxA),10kDa滤出物抗原EsxB,分泌的抗原85-B FBPB,纤连蛋白-结合蛋白A FbpA(Ag85A),丝氨酸蛋白酶PepA,PPE家族蛋白PPE18,纤连蛋白-结合蛋白D FbpD,免疫原性蛋白MPT64,分泌的蛋白MPT51,过氧化氢酶-过氧化物酶-过氧亚硝酸酶(peroxynitritase)T KATG,周质磷酸-结合脂蛋白PSTS3(PBP-3,Phos-1),铁调节的肝素结合血凝素Hbha,PPE家族蛋白PPE14,PPE家族蛋白PPE68,蛋白Mtb72F,蛋白Apa,免疫原性蛋白MPT63,周质磷酸-结合脂蛋白PSTS1(PBP-1),分子伴侣DnaK,细胞表面脂蛋白Mpt83,脂蛋白P23,磷酸转运系统通透酶蛋白pstA,14kDa抗原,纤连蛋白-结合蛋白C
FbpCl,丙氨酸脱氢酶TB43,谷氨酰胺合酶1,ESX-1蛋白,蛋白CFP10,TBI 0.4蛋白,蛋白
MPT83,蛋白MTB12,蛋白MTB8,Rpf-样蛋白,蛋白MTB32,蛋白MTB39,晶体蛋白,热休克蛋白HSP65,蛋白PST-S(通常是结核分枝杆菌,肺结核(Tuberculosis))；外膜蛋白FobA,外膜蛋白FobB,胞内生长基因座IglCl,胞内生长基因座lglC2,氨基转移酶Wbtl,伴侣蛋白GroEL,
17kDa主要膜蛋白TUL4,脂蛋白LpnA,壳多糖酶家族18蛋白,异柠檬酸脱氢酶,Nif3家族蛋白,IV型菌毛糖基化蛋白,外膜蛋白tolC,FAD结合家族蛋白,type IV菌毛多聚体外膜蛋白,二组分传感器蛋白KdpD,伴侣蛋白DnaK,蛋白TolQ(土拉热弗朗西丝菌(Francisella
tularensis),土拉菌病(Tularemia))；"MB抗原,尿素酶,蛋白GyrA,蛋白GyrB,蛋白ParC,蛋白ParE,脂质相关的膜蛋白LAMP,胸苷激酶TK,磷脂酶PL-A1,磷脂酶PL-A2,磷脂酶PL-C,表面表达的96-kDa抗原；"(尿素分解尿素支原体(Ureaplasma urealyticum),尿素分解尿素支原体感染)；非结构聚蛋白,结构聚蛋白,衣壳蛋白CP,蛋白E1,蛋白E2,蛋白E3,蛋白酶PI,蛋白酶P2,蛋白酶P3(委内瑞拉马脑炎病毒(Venezuelan equine encephalitis virus),委内瑞拉马脑炎(Venezuelan equine encephalitis))；糖蛋白GP,基质蛋白Z,聚合酶L,核蛋白N(瓜纳瑞托病毒(Guanarito virus),委内瑞拉出血热(Venezuelan hemorrhagic
fever))；聚蛋白,蛋白E,蛋白M,衣壳蛋白C,蛋白酶NS3,蛋白NS1,蛋白NS2A,蛋白AS2B,
brotein NS4A,蛋白NS4B,蛋白NS5(西尼罗河病毒(West Nile virus),西尼罗热(West
Nile Fever))；衣壳蛋白CP,蛋白E1,蛋白E2,蛋白E3,蛋白酶P2(西方马脑炎病毒(Western equine encephalitis virus),西方马脑炎(Western equine encephalitis))；基因组聚蛋白,蛋白E,蛋白M,衣壳蛋白C,蛋白酶NS3,蛋白NS1,蛋白NS2A,蛋白AS2B,蛋白NS4A,蛋白NS4B,蛋白NS5(黄热病毒(Yellow fever virus),黄热病(Yellow fever))；推定的Yop靶向蛋白YobB,效应子蛋白YopD,效应子蛋白YopE,蛋白YopH,效应子蛋白YopJ,蛋白易位蛋白YopK,效应子蛋白YopT,蛋白YpkA,鞭毛生物合成蛋白FlhA,肽酶M48,钾流出系统KefA,转录调节剂RovA,粘附素Ifp,易位蛋白LcrV,蛋白PcrV,侵染素Inv,外膜蛋白OmpF-样孔蛋白,粘附素YadA,蛋白激酶C,磷脂酶CI,蛋白PsaA,甘露糖基转移酶-样蛋白WbyK,蛋白YscU,抗原YPMa(假结核病耶尔森菌(Yersinia pseudotuberculosis),假结核病耶尔森菌感染)；效应子蛋白YopB,60kDa伴侣蛋白,蛋白WbcP,酪氨酸-蛋白磷酸酶YopH,蛋白YopQ,肠毒素,半乳糖苷通透酶,还原酶NrdE,蛋白YasN,侵染素Inv,粘附素YadA,外膜孔蛋白F OmpF,蛋白
UspA1,蛋白EibA,蛋白Hia,细胞表面蛋白Ail,伴侣蛋白SycD,蛋白LcrD,蛋白LcrG,蛋白
LcrV,蛋白SycE,蛋白YopE,调节剂蛋白TyeA,蛋白YopM,蛋白YopN,蛋白YopO,蛋白YopT,蛋白YopD,蛋白酶ClpP,蛋白MyfA,蛋白FilA和蛋白PsaA(小肠结肠炎耶尔森菌(Yersinia
enterocolitica),耶尔森菌病(Yersiniosis)；其中，括号中的是所述抗原来源于的特定的病原体或病原体的家族以及所述抗原与之相关的感染性疾病。
HIV p24抗原,HIV包膜蛋白(Gp120,Gp41,Gp160),聚蛋白GAG,阴性因子蛋白Nef,转录Tat的反式激活剂(HIV(人免疫缺陷病毒),AIDS(获得性免疫缺陷综合征(Acquired
immunodeficiency syndrome))；半乳糖抑制性粘附蛋白GIAP,29kDa抗原Eh29,Gal/GalNAc凝集素,蛋白CRT,125kDa免疫显性抗原,蛋白M1 7,粘附素ADH1 12,蛋白STIRP(溶组织内阿米巴,阿米巴疾病(Amoebiasis))；主要表面蛋白1-5(MSP1a,MSP1b,MSP2,MSP3,MSP4,
MSP5),IV型分泌系统蛋白(VirB2,VirB7,VirB1 1,VirD4)(微粒孢子虫属(Anaplasma
genus),微粒孢子虫病(Anaplasmosis))；保护性抗原PA,水肿因子EF,致死因子LF,S-层同源蛋白SLH(炭疽芽孢杆菌,炭疽(Anthrax))；acranolysin,磷脂酶D,胶原蛋白结合蛋白CbpA(溶血隐秘杆菌(Arcanobacterium haemolyticum),溶血隐秘杆菌感染)；核壳蛋白NP,糖蛋白前体GPC,糖蛋白GP1,糖蛋白GP2(胡宁病毒(Gunin virus),阿根廷出血热
(Argentine hemorrhagic fever))；壳多糖-蛋白层蛋白,14kDa表面抗原A14,主要精子蛋白MSP,MSP聚合-组织蛋白MPOP,MSP纤维蛋白2MFP2,MSP聚合-激活激酶MPAK,ABA-1-样蛋白ALB,蛋白ABA-1,皮菌素CUT-1(人蛔虫,蛔虫病(Ascariasis))；41kDa变应原Asp v1 3,变应原Asp f3,主要分生孢子棒状表面蛋白A(major conidial surface protein rodlet A),蛋白酶Pepl p,GPI-锚定蛋白Gel1p,GPI-锚定蛋白Crfl p(曲霉菌属,曲霉菌病
(Aspergillosis))；家族VP26蛋白,VP29蛋白(星状病毒科(Astroviridae),星状病毒属感染(Astrovirus infection))；棒状体相关蛋白1RAP-1,裂殖子表面抗原MSA-1,MSA-2(a1,a2,b,c),12D3,1 1C5,21B4,P29,变体红细胞表面抗原VESA1,顶膜抗原1AMA-1(巴贝虫属(Babesia genus),巴贝虫病(Babesiosis))；溶血素,肠毒素C,PX01-51,葡糖酸氧化酶,ABC-转运蛋白,青霉素-结合蛋白,锌转运蛋白家族蛋白,假尿苷合酶Rsu,质粒复制蛋白
RepX,寡内肽酶F,原噬菌体(prophage)膜蛋白,蛋白HemK,鞭毛抗原H,28.5-kDa细胞表面抗原(蜡状芽孢杆菌,蜡状芽孢杆菌感染)；大T抗原LT,小T抗原,衣壳蛋白VP1,衣壳蛋白VP2(BK病毒,BK病毒感染)；29kDa-蛋白,胱天蛋白酶-3-样抗原,糖蛋白(人芽囊原虫,人芽囊原虫感染)；酵母表面粘附素WI-1(皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis),芽生菌病
(Blastomycosis))；核蛋白N,聚合酶L,基质蛋白Z,糖蛋白GP(Machupo病毒,玻利维亚出血热(Bolivian hemorrhagic fever))；外表面蛋白A OspA,外表面蛋白OspB,外表面蛋白OspC,核心蛋白多糖结合蛋白A DbpA,核心蛋白多糖结合蛋白B DbpB,鞭毛丝41kDa核心蛋白Fla,碱性膜蛋白A前体BmpA (免疫显性抗原P39),外表面22kDa脂蛋白前体(抗原IPLA7),可变表面脂蛋白vlsE(疏螺旋体属,疏螺旋体感染)；肉毒菌毒素神经毒素BoNT/Al,BoNT/A2,BoNT/A3,BoNT/B,BoNT/C,BoNT/D,BoNT/E,BoNT/F,BoNT/G,重组肉毒菌毒素F He结构域FHc(肉毒梭菌,肉毒中毒(Botulism)(和婴儿肉毒中毒(Infant botulism)))；核壳蛋白,糖蛋白前体(Sabia病毒,巴西出血热(Brazilian hemorrhagic fever))；铜/锌超氧化物歧化酶SodC,细菌铁蛋白Bfr,50S核糖体蛋白plL,含有OmpA-样跨膜结构域的蛋白Omp31,免疫原性39-kDa蛋白M5P39,锌ABC转运蛋白周质锌–结合蛋白znuA,周质免疫原性蛋白Bp26,30S核糖体蛋白SI 2RpsL,甘油醛-3-磷酸脱氢酶Gap,25kDa外膜免疫原性蛋白前体Omp25,侵入性蛋白B lalB,触发因子Tig,分子伴侣DnaK,推定的肽基-脯氨酰顺反异构酶SurA,脂蛋白
Omp19,外膜蛋白MotY Omp1 6,保守的外膜蛋白D15,苹果酸脱氢酶Mdh,IV型分泌系统的组分(T4SS)VirJ,未知功能的脂蛋白BAB1_0187(布鲁杆菌属(Brucella genus),布鲁杆菌病(Brucellosis))；ABC转运蛋白家族成员(LolC,OppA和PotF),推定的脂蛋白释放系统跨膜蛋白LolC E,鞭毛蛋白FliC,伯克霍尔德氏菌胞内运动性A BimA,细菌延伸因子-Tu EF-Tu,
1 7kDa OmpA-样蛋白,boaA编码蛋白,boaB编码蛋白(洋葱伯克霍尔德氏菌和其他伯克霍尔德氏菌物种,伯克霍尔德氏菌感染)；分枝酰-转移酶Ag85A,热休克蛋白Hsp65,蛋白TB10.4,
19kDa抗原,蛋白PstS3,热休克蛋白Hsp70(溃疡分枝杆菌,布路里溃疡(Buruli ulcer))；诺如病毒(norovirus)主要和次要病毒衣壳蛋白VP1和VP2,基因组聚蛋白,札幌病毒衣壳蛋白VP1,蛋白Vp3,基因组聚蛋白(嵌杯病毒科家族,杯状病毒感染(Calicivirus infection)(诺如病毒和札幌病毒(Sapovirus))；主要外膜蛋白PorA,鞭毛蛋白FlaA,表面抗原CjaA,纤连蛋白结合蛋白CadF,天冬氨酸/谷氨酸-结合ABC转运蛋白PebI A,蛋白FspA1,蛋白FspA2(弯曲杆菌属(Campylobacter genus),弯曲菌病(Campylobacteriosis))；糖酵解酶烯醇化酶,分泌的天冬氨酰蛋白酶SAP1-10,糖磷脂酰肌醇(GPI)-连接的细胞壁蛋白,蛋白Hyr1,补体受体3-相关的蛋白CR3-RP,粘附素Als3p,热休克蛋白90kDa hsp90,细胞表面疏水性蛋白CSH(通常是白色念珠菌(Candida albicans)和其他念珠菌属物种,念珠菌病
(Candidiasis))；17-kDa抗原,蛋白P26,三聚体自发转运蛋白粘附素TAAs,巴尔通体属
(Bartonella)粘附素A BadA,可变表达的外膜蛋白Vomps,蛋白Pap3,蛋白HbpA,包膜相关的蛋白酶HtrA,蛋白OMP89,蛋白GroEL,蛋白LalB,蛋白OMP43,二氢硫辛酰胺琥珀酰转移酶
SucB(汉赛巴尔通体(Bartonella henselae),猫抓病(Cat-scratch disease))；无鞭毛体表面蛋白-2,无鞭毛体-特异性表面蛋白SSP4,梭菌蛋白酶(cruzipain),反式唾液酸酶TS,锥鞭毛体表面糖蛋白TSA-1,补体调控蛋白CRP-10,蛋白G4,蛋白G2,paraxonemal杆状蛋白PAR2,副鞭毛体杆状组分Pari,粘蛋白-相关的表面蛋白MPSP(克鲁斯锥虫,Chagas病(美国锥虫病(American trypanosomiasis)))；包膜糖蛋白(gB,gC,gE,gH,gl,gK,gl_)(水痘-带状疱疹病毒(VZV),水痘(Chickenpox))；主要外膜蛋白MOMP,可能的外膜蛋白PMPC,外膜复合物蛋白B OmcB,热休克蛋白Hsp60HSP10,蛋白IncA,来自III型分泌系统的蛋白,核糖核苷酸还原酶小链蛋白NrdB,质粒蛋白Pgp3,衣原体外蛋白N CopN,抗原CT521,抗原CT425,抗原CT043,抗原TC0052,抗原TC0189,抗原TC0582,抗原TC0660,抗原TC0726,抗原TC0816,抗原TC0828(沙眼衣原体,衣原体属(Chlamydia))；低钙响应蛋白E LCrE,衣原体外蛋白N CopN,丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶PknD,酰基-载体-蛋白S-丙二酰转移酶FabD,单链DNA-结合蛋白Ssb,主要外膜蛋白MOMP,外膜蛋白2Omp2,多形膜蛋白家族(Pmpl,Pmp2,Pmp3,Pmp4,Pmp5,Pmp6,Pmp7,Pmp8,Pmp9,Pmp10,Pmp1 1,Pmp12,Pmp13,Pmp14,Pmp15,Pmp16,Pmpl 7,Pmp18,Pmp19,Pmp20,Pmp21)(肺炎衣原体,肺炎衣原体感染)；霍乱毒素B CTB,毒素共同调节的菌毛蛋白A TcpA,毒素共同调节的菌毛蛋白TcpF,毒素共同调节的菌毛生物合成蛋白F TcpF,霍乱肠毒素亚基A,霍乱肠毒素亚基B,热稳定性肠毒素ST,甘露糖敏感性血细胞凝集素
MSHA,外膜蛋白U Porin ompU,Poring B蛋白,多形膜蛋白-D(霍乱弧菌,霍乱)；丙酰-CoA羧化酶PCC,14-3-3蛋白,抑制素,半胱氨酸蛋白酶,谷胱甘肽转移酶,钙结合微丝蛋白,组织蛋白酶L蛋白酶CatL,间层蛋白20.8kDa TP20.8,间层蛋白31.8kDa TP31.8,溶血磷脂酸磷酸酶LPAP,(华支睾吸虫(Clonorchis sinensis),华支睾吸虫病(Clonorchiasis))；表面层蛋白SLPs,谷氨酸脱氢酶抗原GDH,毒素A,毒素B,半胱氨酸蛋白酶Cwp84,半胱氨酸蛋白酶
Cwp13,半胱氨酸蛋白酶Cwp19,细胞壁蛋白CwpV,鞭毛蛋白FliC,鞭毛蛋白FliD(艰难梭菌,艰难梭菌感染)；鼻病毒属:衣壳蛋白VP1,VP2,VP3,VP4；冠状病毒:sprike蛋白S,包膜蛋白E,膜蛋白M,核壳蛋白N(通常是鼻病毒和冠状病毒,感冒(急性病毒鼻咽炎(Acute viral rhinopharyngitis)；急性鼻卡他(Acute coryza)))；朊病毒蛋白Prp(CJD朊病毒,克-雅病(Creutzfeldt-Jakob disease，CJD))；包膜蛋白Gc,包膜蛋白Gn,核壳蛋白(克里米亚-刚果出血热病毒,克里米亚-刚果出血热(Crimean-Congo hemorrhagic fever，CCHF))；毒力相关的DEAD-盒RNA解旋酶VAD1,半乳糖木甘露聚糖(galactoxylomannan)-蛋白GalXM,
glucuronoxylomannan GXM,甘露糖蛋白MP(新型隐球菌,隐球菌病(Cryptococcosis))；酸性核糖体蛋白P2CpP2,粘蛋白抗原Mud,Muc2,Muc3Muc4,Muc5,Muc6,Muc7,表面粘附蛋白
CP20,表面粘附蛋白CP23,表面蛋白CP12,表面蛋白CP21,表面蛋白CP40,表面蛋白CP60,表面蛋白CP15,表面相关的糖肽gp40,表面相关的糖肽gp1 5,卵囊壁蛋白AB,抑制蛋白PRF,腺苷三磷酸双磷酸酶(隐孢子虫属(Cryptosporidium genus),隐孢子虫病
(Cryptosporidiosis))；脂肪酸和视黄醇结合蛋白-1FAR-1,金属蛋白酶的组织抑制剂TIMP(TMP),半胱氨酸蛋白酶ACEY-1,半胱氨酸蛋白酶ACCP-1,表面抗原Ac-1 6,分泌的蛋白
2ASP-2,金属蛋白酶1MTP-1,天冬氨酰蛋白酶抑制剂API-1,表面相关的抗原SAA-1,成年人特异性分泌的因子Xa丝氨酸蛋白酶抑制剂抗凝剂AP,组织蛋白酶D-样天冬氨酸蛋白酶ARR-
1(通常是猫钩虫；多种其他寄生虫,皮肤幼虫移行症(Cutaneous larva migrans，CLM))；组织蛋白酶L-样蛋白酶,53/25-kDa抗原,8kDa家族成员,具有边缘胰蛋白酶样活性的囊虫
(cysticercus)蛋白TsAg5,六钩蚴蛋白TSOL18,六钩蚴蛋白TSOL45-1A,乳酸脱氢酶A LDHA,乳酸脱氢酶B LDHB(猪肉绦虫,囊虫病(Cysticercosis))；pp65抗原,膜蛋白pp15,邻近衣壳的间层蛋白pp150,蛋白M45,DNA聚合酶UL54,解旋酶UL105,糖蛋白gM,糖蛋白gN,糖蛋白H,糖蛋白B gB,蛋白UL83,蛋白UL94,蛋白UL99(巨细胞病毒(CMV),巨细胞病毒感染)；衣壳蛋白C,前膜蛋白prM,膜蛋白M,包膜蛋白E(结构域I,结构域II,结构域II),蛋白NS1,蛋白
NS2A,蛋白NS2B,蛋白NS3,蛋白NS4A,蛋白2K,蛋白NS4B,蛋白NS5(登革热病毒(DEN-1,DEN-
2,DEN-3和DEN-4)–黄病毒属,登革热)；39kDa蛋白(脆弱双核阿米巴,双核阿米巴病
(Dientamoebiasis))；白喉毒素前体Tox,白喉毒素DT,菌毛蛋白特异性分拣酶SrtA,轴菌毛蛋白SpaA,tip pilin蛋白SpaC,次要菌毛蛋白SpaB,表面相关的蛋白DIP1281(白喉棒杆菌(Corynebacterium diphtheriae),白喉(Diphtheria))；糖蛋白GP,核蛋白NP,次要基质蛋白VP24,主要基质蛋白VP40,转录激活剂VP30,聚合酶辅因子VP35,RNA聚合酶L(埃博拉病毒(Ebolavirus，EBOV),埃博拉病毒出血热(Ebola hemorrhagic fever))；朊病毒蛋白(vCJD朊病毒,变异克-雅病(variant Creutzfeldt-Jakob disease，vCJD,nvCJD))；UvrABC系统蛋白B,蛋白Flp！,蛋白Flp2,蛋白Flp3,蛋白TadA,血红蛋白受体HgbA,外膜蛋白TdhA,蛋白CpsRA,调节剂CpxR,蛋白SapA,18kDa抗原,外膜蛋白NcaA,蛋白LspA,蛋白LspA1,蛋白
LspA2,蛋白LspB,外膜组分DsrA,凝集素DltA,脂蛋白Hip,主要外膜蛋白OMP,外膜蛋白
OmpA2(杜克雷嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi),软下疳(Chancroid))；天冬氨酰蛋白酶
1Pep1,磷脂酶B PLB,α-甘露糖苷酶1AMN1,葡聚糖基转移酶(glucanosyltransferase)
GEL1,脲酶URE,过氧化物酶体基质蛋白Pmpl,富含脯氨酸的抗原Pra,人T-细胞反应性蛋白TcrP(粗球孢子菌(Coccidioides immitis)和Coccidioides posadasii,球孢菌病
(Coccidioidomycosis))；变应原Tri r 2,热休克蛋白60Hsp60,真菌肌动蛋白Act,抗原Tri r2,抗原Tri r4,抗原Tri t1,蛋白IV,甘油-3-磷酸脱氢酶Gpdl,渗透感受器(osmosensor)HwShol A,渗透感受器HwShol B,组氨酸激酶HwHhk7B,变应原Mala s 1,变应原Mala s 1
1,硫氧还蛋白Trx Mala s 13,变应原Mala f,变应原Mala s(通常是发癣菌属物种
(Trichophyton spp),表皮癣菌属物种(Epidermophyton spp.),马拉色霉菌属物种
(Malassezia spp.),威尼克何德霉(Hortaea werneckii,皮癣病(Dermatophytosis))；蛋白EG95,蛋白EG10,蛋白EG18,蛋白EgA31,蛋白EM18,抗原EPC1,抗原B,抗原5,蛋白P29,蛋白
14-3-3,8-kDa蛋白,亲肌肉抗原(myophilin),热休克蛋白20HSP20,糖蛋白GP-89,脂肪酸结合蛋白FAPB(棘球属(Echinococcus genus),棘球蚴病(Echinococcosis))；主要表面蛋白
2MSP2,主要表面蛋白4MSP4,MSP变体SGV1,MSP变体SGV2,外膜蛋白OMP,外膜蛋白19OMP-19,主要抗原性蛋白MAPI,主要抗原性蛋白MAP1-2,主要抗原性蛋白MAPI B,主要抗原性蛋白MAP1-3,Erum2510编码蛋白,蛋白GroEL,蛋白GroES,30-kDA主要外膜蛋白,GE 100-kDa蛋白,GE 130-kDa蛋白,GE 1 60-kDa蛋白(埃里希体属(Ehrlichia genus),埃里希体病
(Ehrlichiosis))；分泌的抗原SagA,sagA-样蛋白SalA和SalB,胶原蛋白粘附素Scm,表面蛋白Fms1(EbpA(fm),Fms5(EbpB(fm),Fms9(EpbC(fm)和Fms10,蛋白EbpC(fm),96kDa免疫保护性糖蛋白G1(肠球菌属(Enterococcus genus),肠球菌感染)；基因组聚蛋白,聚合酶3D,病毒衣壳蛋白VP1,病毒衣壳蛋白VP2,病毒衣壳蛋白VP3,病毒衣壳蛋白VP4,蛋白酶2A,蛋白酶
3C(肠道病毒属(Enterovirus genus),肠道病毒感染)；外膜蛋白OM,60kDa外膜蛋白,细胞表面抗原OmpA,细胞表面抗原OmpB(sca5),134kDa外膜蛋白,31kDa外膜蛋白,29.5kDa外膜蛋白,细胞表面蛋白SCA4,细胞表面蛋白Adrl(RP827),细胞表面蛋白Adr2(RP828),细胞表面蛋白SCA1,侵入性蛋白invA,细胞侵入性蛋白fts,分泌蛋白sec O家族,毒力蛋白virB,tlyA,tlyC,微小菌素-样蛋白Pip,蛋白质前体易位酶SecA,120-kDa表面蛋白抗原SPA,
138kD复合物抗原,主要100-kD蛋白(蛋白I),胞质内蛋白D,保护性表面蛋白抗原SPA(普氏立克次体,流行性斑疹伤寒(Epidemic typhus))；埃巴核抗原(EBNA-1,EBNA-2,EBNA-3A,EBNA-3B,EBNA-3C,EBNA-leader protein(EBNA-LP)),latent membrane蛋白(LMP-1,LMP-
2A,LMP-2B),早期抗原EBV-EA,膜抗原EBV-MA,病毒衣壳抗原EBV-VCA,碱性核酸酶EBV-AN,糖蛋白H,糖蛋白gp350,糖蛋白gpH O,糖蛋白gp42,糖蛋白gHgL,糖蛋白gB(埃巴病毒(EBV),埃巴病毒感染性单核细胞增多症(Epstein-Barr Virus Infectious Mononucleosis))；衣壳蛋白VP2,衣壳蛋白VP1,主要蛋白NS1(细小病毒属(Parvovirus)B19,传染性红斑
(Erythema infectiosum)(第五病))；pp65抗原,糖蛋白105,主要衣壳蛋白,包膜糖蛋白H,蛋白U51(人疱疹病毒6(HHV-6)和人疱疹病毒7(HHV-7),幼儿急疹(Exanthem subitum))；硫氧还-谷胱甘肽蛋白还原酶TGR,组织蛋白酶L1和L2,Kunitz-型蛋白KTM,亮氨酸氨基肽酶LAP,半胱氨酸蛋白酶Fas2,皂化蛋白-样蛋白-2SAP-2,硫氧还蛋白过氧化物酶TPx,Prx-1,Prx-2,组织蛋白酶I半胱氨酸蛋白酶CL3,蛋白酶组织蛋白酶L CL1,磷酸甘油激酶PGK,27-kDa分泌蛋白,60kDa蛋白HSP35α,谷胱甘肽转移酶GST,28.5kDa间层抗原28.5kDa TA,组织蛋白酶B3蛋白酶CatB3,I型半胱氨酸蛋白酶抑制剂stefin-1,组织蛋白酶L5,组织蛋白酶LI g和组织蛋白酶B,脂肪酸结合蛋白FABP,亮氨酸氨基肽酶LAP(肝片形吸虫(Fasciola
hepatica)和巨大片形吸虫(Fasciola gigantica),片形吸虫病(Fasciolosis))；朊病毒蛋白(FFI朊病毒,家族致命性失眠症(Fatal familial insomnia，FFI))；毒液变应原同系物样蛋白VAL-1,冗余幼虫转录物ALT-1,冗余幼虫转录物ALT-2,硫氧还蛋白过氧化物酶TPX,黄蜂变应原同源物VAH,硫氧还蛋白过氧化物酶2TPX-2,抗原性蛋白SXP(肽N,N1,N2,和N3),活化相关的蛋白-1ASP-1,硫氧还蛋白TRX,谷氨酰胺转移酶BmTGA,谷胱甘肽-S-转移酶GST,肌球蛋白,黄蜂变应原同源物VAH,1 75kDa胶原酶,甘油醛-3-磷酸脱氢酶GAPDH,表皮胶原Col-4,分泌的幼虫酸性蛋白SLAPs,壳多糖酶CHI-1,麦芽糖结合蛋白MBP,糖酵解酶果糖-1,
6-二磷酸醛缩酶Fba,原肌球蛋白TMY-1,线虫特异性基因产物OvB20,癌半胱氨酸蛋白酶抑制剂(onchocystatin)CPI-2,Cox-2(丝虫目超家族(Filarioidea superfamily),丝虫病(Filariasis))；磷脂酶C PLC,热不稳定肠毒素B,lota毒素组分lb,蛋白CPE1281,丙酮酸铁氧还蛋白氧化还原酶,延伸因子G EF-G,产气荚膜梭菌细胞溶素O Pfo,甘油醛-3-磷酸脱氢酶GapC,果糖-二磷酸醛缩酶Alf2,产气荚膜梭菌肠毒素CPE,α毒素AT,α类毒素ATd,ε-类毒素ETd,蛋白HP,大细胞毒素TpeL,内-β-N-乙酰氨基葡糖苷酶Naglu,磷酸甘油酸变位酶Pgm(产气荚膜梭菌，产气荚膜梭菌引起的食物中毒)；白细胞毒素IktA,粘附素FadA,外膜蛋白RadD,高分子量精氨酸-结合蛋白(梭杆菌属(Fusobacterium genus),梭杆菌感染
(Fusobacterium infection))；磷脂酶C PLC,热不稳定肠毒素B,lota毒素组分lb,蛋白CPE1281,丙酮酸铁氧还蛋白氧化还原酶,延伸因子G EF-G,产气荚膜梭菌细胞溶素O Pfo,甘油醛-3-磷酸脱氢酶GapC,果糖-二磷酸醛缩酶Alf2,产气荚膜梭菌肠毒素CPE,α毒素AT,α类毒素ATd,ε-类毒素ETd,蛋白HP,大细胞毒素TpeL,内-β-N-乙酰氨基葡糖苷酶Naglu,磷酸甘油酸变位酶Pgm(通常为产气荚膜梭菌；其他梭菌属物种,气性坏疽(Gas gangrene)(气性坏疽(Clostridial myonecrosis)))；脂酶A,脂酶B,过氧化物酶Dec1(念珠地丝菌
(Geotrichum candidum),地丝菌病(Geotrichosis))；朊病毒蛋白(GSS朊病毒,格-施-沙综合征(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome，GSS))；cyst壁蛋白CWPl,CWP2,CWP3,变体表面蛋白VSP,VSPl,VSP2,VSP3,VSP4,VSP5,VSP6,56kDa抗原,丙酮酸铁氧还蛋白氧化还原酶PFOR,醇脱氢酶E ADHE,α-贾地虫蛋白,α8-贾地虫蛋白,αl-贾地虫蛋白,β-贾地虫蛋白,半胱氨酸蛋白酶,谷胱甘肽-S-转移酶GST,精氨酸脱亚氨基酶ADI,果糖-l,6-二磷酸醛缩酶FBA,贾地虫滋养体抗原(Giardia trophozoite antigens)GTA(GTA1,GTA2),鸟氨酸羧基转移酶OCT,纹状纤维组装样蛋白(striated fiber-asseblin-like protein)SALP,尿苷磷酰基-样蛋白UPL,α-微管蛋白,β-微管蛋白(肠贾第虫(Giardia intestinalis),贾第虫病(Giardiasis))；ABC转运蛋白家族成员(LolC,OppA和PotF),推定的脂蛋白释放系统跨膜蛋白LolC/E,鞭毛蛋白FliC,伯克霍尔德氏菌胞内运动性A BimA,细菌延伸因子-Tu EF-Tu,
1 7kDa OmpA-样蛋白,boaA编码蛋白(鼻疽伯克霍尔德氏菌,马鼻疽(Glanders))；环孢素A受体CyP,24kDa三期幼虫蛋白GS24,排泄-分泌产物ESPs(40,80,120和208kDa)(棘颚口线虫(Gnathostoma spinigerum)和刚棘颚口虫(Gnathostoma hispidum),颚口线虫病
(Gnathostomiasis))；菌毛蛋白,次要菌毛蛋白相关的亚基pilC,主要菌毛蛋白亚基和变体pilE,pilS,相变异蛋白porA,孔蛋白B PorB,蛋白TraD,奈瑟菌属(Neisserial)外膜抗原H.8,70kDa抗原,主要外膜蛋白PI,外膜蛋白PIA和PIB,W抗原,表面蛋白A NspA,转铁蛋白结合蛋白TbpA,转铁蛋白结合蛋白TbpB,PBP2,mtrR编码蛋白,ponA编码蛋白,膜通透酶FbpBC,FbpABC蛋白系统,LbpAB蛋白,外膜蛋白Opa,外膜转运蛋白FetA,铁抑制调节剂MpeR(淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae),淋病(Gonorrhea))；外膜蛋白A OmpA,外膜蛋白C OmpC,外膜蛋白K17OmpK17(肉芽肿杆菌(Klebsiella granulomatis),腹股沟肉芽肿(Granuloma inguinale，Donovanosis))；纤连蛋白结合蛋白Sfb,纤连蛋白/纤连蛋白结合蛋白FBP54,纤连蛋白结合蛋白FbaA,1型M蛋白Emml,6型M蛋白Emm6,免疫球蛋白-结合蛋白35Sib35,表面蛋白R28Spr28,超氧化物歧化酶SOD,C5a肽酶ScpA,抗原l/ll Agl/ll,粘附素AspA,G-相关的α2-巨球蛋白-结合蛋白GRAB,表面纤维状蛋白M5(酿脓链球菌(Streptococcus
pyogenes),A组链球菌感染)；C蛋白β抗原,精氨酸脱亚氨基酶蛋白,粘附素BibA,105kDA蛋白BPS,表面抗原c,表面抗原R,表面抗原X,胰蛋白酶抗性蛋白R1,胰蛋白酶抗性蛋白R3,胰蛋白酶抗性蛋白R4,表面免疫原性蛋白Sip,表面蛋白Rib,富含亮氨酸的重复蛋白LrrG,富含丝氨酸的重复蛋白Srr-2,C蛋白α-抗原Bca,β抗原Bag,表面抗原ε,α-样蛋白ALP1,α-样蛋白ALP5表面抗原δ,α-样蛋白ALP2,α-样蛋白ALP3,α-样蛋白ALP4,Cβ蛋白Bac(无乳链球菌(Streptococcus agalactiae),B组链球菌感染)；转铁蛋白结合蛋白2Tbp2,磷酸酶P4,外膜蛋白P6,肽多糖-相关的脂蛋白Pal,蛋白D,蛋白E,粘附和穿透蛋白Hap,外膜蛋白26Omp26,外膜蛋白P5(Fimbrin),外膜蛋白D15,外膜蛋白OmpP2,5'-核苷酸酶NucA,外膜蛋白PI,外膜蛋白P2,外膜脂蛋白Pep,脂蛋白E,外膜蛋白P4,岩藻酮糖激酶FucK,[Cu,Zn]-超氧化物歧化酶SodC,蛋白酶HtrA,蛋白0145,α-半乳糖苷基神经酰胺(流感嗜血菌(Haemophilus
influenzae),流感嗜血菌感染)；聚合酶3D,病毒衣壳蛋白VP1,病毒衣壳蛋白VP2,病毒衣壳蛋白VP3,病毒衣壳蛋白VP4,蛋白酶2A,蛋白酶3C(肠道病毒属(Enteroviruses),主要是柯萨奇病毒A(Coxsackie A virus)和肠道病毒71(EV71),手足口病(Hand,foot and mouth disease，HFMD))；RNA聚合酶L,蛋白L,糖蛋白Gn,糖蛋白Gc,核壳蛋白S,包膜糖蛋白G1,核蛋白NP,蛋白N,聚蛋白M(辛诺瓦病毒(Sin Nombre virus),汉坦病毒属(Hantavirus),汉坦病毒肺综合征(Hantavirus Pulmonary Syndrome，HPS))；热休克蛋白HspA,热休克蛋白HspB,柠檬酸合酶GltA,蛋白UreB,热休克蛋白Hsp60,嗜中性白血病活化蛋白NAP,过氧化氢酶
KatA,空泡形成细胞毒素VacA,尿素酶αUreA,尿素酶βUreb,蛋白Cpn10,蛋白groES,热休克蛋白Hspl O,蛋白MopB,细胞毒素相关的10kDa蛋白CAG,36kDa抗原,β-内酰胺酶HcpA,β-内酰胺酶HcpB(幽门螺杆菌(Helicobacter pylori),幽门螺杆菌感染)；完整的膜蛋白,凝集倾向的蛋白,O-抗原,毒素-抗原Stx2B,毒素-抗原StxI B,粘附-抗原片段Int28,蛋白EspA,蛋白EspB,亲密素,蛋白Tir,蛋白lntC300,蛋白Eae(大肠杆菌(Escherichia coli)0157:
H7,01 1 1和O104:H4,溶血尿毒症综合征(Hemolytic-uremic syndrome，HUS)；RNA聚合酶L,蛋白L,糖蛋白Gn,糖蛋白Gc,核壳蛋白S,包膜糖蛋白G1,核蛋白NP,蛋白N,聚蛋白M(布尼亚病毒科(Bunyaviridae)家族,伴有肾综合征的出血热(Hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS)；糖蛋白G,基质蛋白M,核蛋白N,融合蛋白F,聚合酶L,蛋白W,蛋白C,磷蛋白p,非结构蛋白V(亨尼病毒属(亨德拉病毒尼派病毒),亨尼病毒感染)；聚蛋白,糖蛋白Gp2,甲型肝炎表面抗原HBAg,蛋白2A,病毒蛋白VP1,病毒蛋白VP2,病毒蛋白VP3,病毒蛋白VP4,蛋白P1B,蛋白P2A,蛋白P3AB,蛋白P3D(甲型肝炎病毒,甲型肝炎)；乙型肝炎表面抗原
HBsAg,乙型肝炎核心抗原HbcAg,聚合酶,蛋白Hbx,preS2中表面蛋白,表面蛋白L,大S蛋白,病毒蛋白VP1,病毒蛋白VP2,病毒蛋白VP3,病毒蛋白VP4(乙型肝炎病毒(HBV),乙型肝炎)；
包膜糖蛋白E1gp32gp35,包膜糖蛋白E2NS1gp68gp70,衣壳蛋白C,核心蛋白核,聚蛋白,病毒蛋白VP1,病毒蛋白VP2,病毒蛋白VP3,病毒蛋白VP4,抗原G,蛋白NS3,蛋白NS5A,(丙型肝炎病毒,丙型肝炎)；病毒蛋白VP1,病毒蛋白VP2,病毒蛋白VP3,病毒蛋白VP4,大肝炎δ抗原,小肝炎δ抗原(丁型肝炎病毒,丁型肝炎)；病毒蛋白VP1,病毒蛋白VP2,病毒蛋白VP3,病毒蛋白VP4,衣壳蛋白E2(戊型肝炎病毒,戊型肝炎)；糖蛋白L UL1,尿嘧啶-DNA转葡糖基酶UL2,蛋白UL3,蛋白UL4,DNA复制蛋白UL5,门蛋白(portal protein)UL6,病毒体成熟蛋白UL7,DNA解旋酶UL8,复制起点-结合蛋白UL9,糖蛋白M UL10,蛋白UL1 1,碱性核酸外切酶UL12,丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶UL1 3,间层蛋白(tegument protein)UL14,末端酶UL1 5,间层蛋白UL1
6,蛋白UL1 7,衣壳蛋白VP23UL18,主要衣壳蛋白VP5UL19,膜蛋白UL20,间层蛋白UL21,糖蛋白H(UL22),胸苷激酶UL23,蛋白UL24,蛋白UL25,衣壳蛋白P40(UL26,VP24,VP22A),糖蛋白B(UL27),ICP18.5蛋白(UL28),主要DNA-结合蛋白ICP8(UL29),DNA聚合酶UL30,核基质蛋白UL31,包膜糖蛋白UL32,蛋白UL33,内核膜蛋白UL34,衣壳蛋白VP26(UL35),大间层蛋白
UL36,衣壳组装蛋白UL37,VP19C蛋白(UL38),核糖核苷酸还原酶(大亚基)UL39,核糖核苷酸还原酶(小亚基)UL40,间层蛋白/病毒体宿主关闭VHS蛋白(UL41),DNA聚合酶持续合成因子UL42,膜蛋白UL43,糖蛋白C(UL44),膜蛋白UL45,间层蛋白VP1 1/12(UL46),间层蛋白VP13/
14(UL47),病毒体成熟蛋白VP16(UL48,α-TIF),包膜蛋白UL49,dUTP二磷酸酶UL50,间层蛋白UL51,DNA解旋酶/引物酶复合蛋白UL52,糖蛋白K(UL53),转录调节蛋白IE63(ICP27,
UL54),蛋白UL55,蛋白UL56,病毒复制蛋白ICP22(IE68,US1),蛋白US2,丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶US3,糖蛋白G(US4),糖蛋白J(US5),糖蛋白D(US6),糖蛋白I(US7),糖蛋白E(US8),间层蛋白US9,衣壳/间层蛋白US10,Vmw21蛋白(US1 1),ICP47蛋白(IE12,US12),主要转录激活剂ICP4(IE1 75,RSI),E3泛素连接酶ICPO(IE1 10),潜伏相关的蛋白1LRP1,潜伏相关的蛋白2LRP2,神经毒力因子RL1(ICP34.5),潜伏相关的转录物LAT(单纯疱疹病毒1和2(HSV-1和HSV-2),单纯疱疹(Herpes simplex))；热休克蛋白Hsp60,细胞表面蛋白H1C,IV型二肽基肽酶DppIV,M抗原,70kDa蛋白,1 7kDa组蛋白样蛋白(荚膜组织胞浆菌,组织胞浆菌病
(Histoplasmosis))；脂肪酸和视黄醇结合蛋白-1FAR-1,金属蛋白酶组织抑制剂TIMP
(TMP),半胱氨酸蛋白酶ACEY-1,半胱氨酸蛋白酶ACCP-1,表面抗原Ac-16,分泌的蛋白2ASP-
2,金属蛋白酶1 天冬氨酰蛋白酶抑制剂API-1,表面相关的抗原SAA-1,表面相关的
抗原SAA-2,成年人特异性分泌的因子Xa,丝氨酸蛋白酶抑制剂抗凝血剂AP,组织蛋白酶D-样天冬氨酸蛋白酶ARR-1,谷胱甘肽S-转移酶GST,天冬氨酸蛋白酶APR-1,乙酰胆碱酯酶
AChE(十二指肠钩虫(Ancylostoma duodenale)和美洲板口线虫(Necator americanus),钩虫感染(Hookworm infection))；蛋白NSl,蛋白NPl,蛋白VPl,蛋白VP2,蛋白VP3(人博卡病毒(HBoV),人博卡病毒感染)；主要表面蛋白2MSP2,主要表面蛋白4MSP4,MSP变体SGV1,MSP变体SGV2,外膜蛋白OMP,外膜蛋白19OMP-19,主要抗原性蛋白MAPI,主要抗原性蛋白MAPI-
2,主要抗原性蛋白MAPI B,主要抗原性蛋白MAPI-3,Erum2510编码蛋白,蛋白GroEL,蛋白GroES,30-kDA主要外膜蛋白,GE 100-kDa蛋白,GE 130-kDa蛋白,GE 160-kDa蛋白(尤氏埃里希氏体(Ehrlichia ewingii),人尤氏埃里希体病(Human ewingii ehrlichiosis))；主要表面蛋白1-5(MSPl a,MSPI b,MSP2,MSP3,MSP4,MSP5),IV型分泌系统(secreotion
system)蛋白VirB2,VirB7,VirBl l,VirD4(嗜吞噬细胞无形体(Anaplasma
phagocytophilum),人粒细胞边虫病(Human granulocytic anaplasmosis，HGA))；蛋白NSl,小疏水蛋白NS2,SH蛋白,融合蛋白F,糖蛋白G,基质蛋白M,基质蛋白M2-1,基质蛋白M2-
2,phospho蛋白P,核蛋白N,聚合酶L(人变性肺病毒(Human metapneumovirus，hMPV),人变性肺病毒感染)；主要表面蛋白2MSP2,主要表面蛋白4MSP4,MSP变体SGV1,MSP变体SGV2,外膜蛋白OMP,外膜蛋白19OMP-19,主要抗原性蛋白MAPI,主要抗原性蛋白MAPI-2,主要抗原性蛋白MAP1B,主要抗原性蛋白MAPI-3,Erum2510编码蛋白,蛋白GroEL,蛋白GroES,30-kDA主要外膜蛋白,GE 100-kDa蛋白,GE 1 30-kDa蛋白,GE 1 60-kDa蛋白(恰菲埃里希氏体,人单核细胞埃里希氏体病(Human monocytic ehrlichiosis))；复制蛋白E1,调节蛋白E2,蛋白E3,蛋白E4,蛋白E5,蛋白E6,蛋白E7,蛋白E8,主要衣壳蛋白LI,次要衣壳蛋白L2(人乳头瘤病毒(HPV),人乳头瘤病毒(HPV)感染)；融合蛋白F,血凝素-神经酰胺酶HN,糖蛋白G,基质蛋白M,磷蛋白P,核蛋白N,聚合酶L(人副流感病毒(HPIV),人副流感病毒感染)；血凝素(HA),神经酰胺酶(NA),核蛋白(NP),M1蛋白,M2蛋白,NS1蛋白,NS2蛋白(NEP蛋白：核输出蛋白(nuclear export protein)),PA蛋白,PB1蛋白(聚合酶碱性1蛋白),PB1-F2蛋白和PB2蛋白(正粘病毒科(Orthomyxoviridae)家族,流感病毒(flu))；基因组聚蛋白,蛋白E,蛋白M,衣壳蛋白C(日本脑炎病毒,日本脑炎)；RTX毒素,IV型菌毛,主要菌毛亚基PilA,调节转录因子PilS和PilR,蛋白σ54,外膜蛋白(金氏金氏菌,金氏金氏菌感染)；朊病毒蛋白(库鲁朊病毒,库鲁病(Kuru))；核蛋白N,聚合酶L,基质蛋白Z,糖蛋白GP(拉沙病毒(Lassa virus),拉沙热(Lassa fever))；肽多糖-相关的脂蛋白PAL,60kDa伴侣蛋白Cpn60(groEL,HspB),IV型菌毛蛋白PilE,外膜蛋白MIP,主要外膜蛋白MompS,锌金属蛋白酶MSP(嗜肺军团病杆菌,军团杆菌病(Legionellosis)(军团病(Legionnaires'disease),庞蒂亚克热(Pontiac fever)))；
P4核酸酶,蛋白WD,核糖核苷酸还原酶M2,表面膜糖蛋白Pg46,半胱氨酸蛋白酶CP,葡萄糖-调节的蛋白78GRP-78,阶段特异性S抗原-样蛋白A2,ATP酶Fl,β-微管蛋白,热休克蛋白
70Hsp70,KMP-1 1,糖蛋白GP63,蛋白BT1,核苷水解酶NH,细胞表面蛋白B1,核糖体蛋白PI-样蛋白PI,固醇24-c-甲基转移酶SMT,LACK蛋白,组蛋白H1,SPB1蛋白,硫醇特异性抗氧化剂TSA,蛋白抗原STI1,信号肽酶SP,组蛋白H2B,表面抗原PSA-2,半胱氨酸蛋白酶b Cpb(利什曼原虫属(Leishmania genus),利什曼病(Leishmaniasis))；主要膜蛋白I,富含丝氨酸的抗原-45kDa,10kDa caperonin GroES,HSP kDa抗原,氨基-氧代壬酸酯合酶AONS,蛋白重组酶A RecA,乙酰基-/丙酰基-辅酶A羧化酶α,丙氨酸消旋酶,60kDa伴侣蛋白2,ESAT-6-样蛋白EcxB(L-ESAT-6),蛋白Lsr2,蛋白ML0276,肝素-结合血凝素HBHA,热休克蛋白65Hsp65,mycP1或ML0041编码蛋白,htrA2或ML01 76编码蛋白,htrA4或ML2659编码蛋白,gcp或
ML0379编码蛋白,clpC或ML0235编码蛋白(麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)和
Mycobacterium lepromatosis,麻风(Leprosy))；外膜蛋白LipL32,膜蛋白LIC10258,膜蛋白LP30,膜蛋白LIC12238,Ompa-样蛋白Lsa66,表面蛋白LigA,表面蛋白LigB,主要外膜蛋白OmpLl,外膜蛋白LipL41,蛋白LigAni,表面蛋白LcpA,粘附蛋白LipL53,外膜蛋白UpL32,表面蛋白Lsa63,鞭毛蛋白FlaB1,膜脂蛋白LipL21,膜蛋白pL40,钩端螺旋体表面粘附素
Lsa27,外膜蛋白OmpL36,外膜蛋白OmpL37,外膜蛋白OmpL47,外膜蛋白OmpL54,酰基转移酶LpxA(钩端螺旋体属(Leptospira genus),钩端螺旋体病(Leptospirosis))；李斯特菌溶菌素(listeriolysin)O前体Hly(LLO),侵入相关的蛋白lap(P60),李斯特菌溶菌素调节蛋白PrfA,锌金属蛋白酶Mpl,磷脂酰肌醇-特异性磷脂酶C PLC(PIcA,PIcB),O-乙酰基转移酶Oat,ABC-转运蛋白通透酶lm.G_1 771,粘附蛋白LAP,LAP受体Hsp60,粘附素LapB,溶血素李斯特菌溶菌素O LLO,蛋白ActA,内化蛋白A InIA,蛋白InlB(单核细胞增生李斯特菌
(Listeria monocytogenes),李斯特菌病(Listeriosis))；外表面蛋白A OspA,外表面蛋白OspB,外表面蛋白OspC,核心蛋白聚糖结合蛋白A DbpA,核心蛋白聚糖结合蛋白B DbpB,鞭毛丝41kDa核心蛋白Fla,碱性膜蛋白A BmpA(免疫显性抗原P39),外表面22kDa脂蛋白前体(抗原IPLA7),可变的表面脂蛋白vlsE(通常是伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)和其他疏螺旋体属(Borrelia)物种,莱姆病(Lyme disease)(莱姆包柔氏体螺旋病(Lyme
borreliosis)))；毒液变应原同系物-样蛋白VAL-1,冗余幼虫转录物ALT-1,冗余幼虫转录物ALT-2,硫氧还蛋白过氧化物酶TPX,黄蜂变应原同源物VAH,硫氧还蛋白过氧化物酶2TPX-
2,抗原性蛋白SXP(肽N,N1,N2和N3),活化相关的蛋白-1ASP-1,硫氧还蛋白TRX,谷氨酰胺转移酶BmTGA,谷胱甘肽-S-转移酶GST,肌球蛋白,黄蜂变应原同源物VAH,1 75kDa胶原酶,甘油醛-3-磷酸脱氢酶GAPDH,表皮胶原Col-4,分泌的幼虫酸性蛋白SLAPs,壳多糖酶CHI-1,麦芽糖结合蛋白MBP,糖酵解酶果糖-1,6-二磷酸醛缩酶Fba,原肌球蛋白TMY-1,线虫特异性基因产物OvB20,癌半胱氨酸蛋白酶抑制剂CPI-2,蛋白Cox-2(班氏吴策线虫(Wuchereria
bancrofti)和马来丝虫(Brugia malayi),淋巴性丝虫病(Lymphatic filariasis)(象皮肿(Elephantiasis)))；糖蛋白GP,基质蛋白Z,聚合酶L,核蛋白N(淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(Lymphocytic choriomeningitis virus，LCMV),淋巴细胞性脉络丛脑膜炎
(Lymphocytic choriomeningitis))；凝血酶敏感蛋白-相关的无名蛋白TRAP,SSP2子孢子表面蛋白2,顶膜抗原1AMA1,棒状体膜抗原RMA1,酸性碱性重复抗原ABRA,细胞-traversal蛋白PF,蛋白Pvs25,裂殖子表面蛋白1MSP-1,裂殖子表面蛋白2MSP-2,环感染的红细胞表面抗原RESALiver阶段抗原3LSA-3,蛋白Eba-1 75,丝氨酸重复抗原5SERA-5,环子孢子蛋白CS,裂殖子表面蛋白3MSP3,裂殖子表面蛋白8MSP8,烯醇化酶PF10,肝细胞红细胞蛋白1
7kDa HEP1 7,红细胞膜蛋白1EMP1,蛋白Kβ裂殖子表面蛋白4/5MSP 4/5,热休克蛋白Hsp90,富含谷氨酸的蛋白GLURP,裂殖子表面蛋白4MSP-4,蛋白STARP,环子孢子蛋白-相关的抗原前体CRA(疟原虫属(Plasmodium genus),疟疾(Malaria))；核蛋白N,膜相关的蛋白VP24,次要核蛋白VP30,聚合酶辅因子VP35,聚合酶L,基质蛋白VP40,包膜糖蛋白GP(马尔堡病毒
(Marburg virus),马尔堡出血热(Marburg hemorrhagic fever，MHF))；蛋白C,基质蛋白M,磷蛋白P,非结构蛋白V,血凝素糖蛋白H,聚合酶L,核蛋白N,融合蛋白F(麻疹病毒(Measles virus),麻疹(Measles))；ABC转运蛋白家族成员(LolC,OppA和PotF),推定的脂蛋白释放系统跨膜蛋白LolC/E,鞭毛蛋白FliC,伯克霍尔德氏菌胞内运动性A BimA,细菌延伸因子-Tu EF-Tu,1 7kDa OmpA-样蛋白,boaA编码蛋白,boaB编码蛋白(鼻疽伯克霍尔德氏菌,类鼻疽(Melioidosis)(惠特莫尔病(Whitmore's disease)))；菌毛蛋白,次要菌毛相关的亚基pilC,主要菌毛亚基和变体pilE,pilS,相变异蛋白porA,孔蛋白B PorB,蛋白TraD,奈瑟菌属外膜抗原H.8,70kDa抗原,主要外膜蛋白PI,外膜蛋白蛋白PIA和PIB,W抗原,表面蛋白A NspA,转铁蛋白结合蛋白TbpA,转铁蛋白结合蛋白TbpB,PBP2,mtrR编码蛋白,ponA编码蛋白,膜通透酶FbpBC,FbpABC蛋白系统,LbpAB蛋白,外膜蛋白Opa,外膜转运蛋白FetA,铁抑制调节剂MpeR,因子H-结合蛋白fHbp,粘附素NadA,蛋白NhbA,抑制剂FarR(脑膜炎奈瑟球菌(Neisseria meningitidis),脑膜炎球菌病(Meningococcal disease))；66kDa蛋白,22kDa蛋白(通常是横川吸虫(Metagonimus yokagawai),后殖吸虫病(Metagonimiasis))；极性管蛋白(吞微孢子属(Glugea)中34,75和1 70kDa,在脑炎微孢子虫属(Encephalitozoon)中
35,55和1 50kDa),驱动蛋白-相关的蛋白,RNA聚合酶II最大的亚基,相似或完整的膜蛋白YIPA,抗沉默蛋白1,热休克转录因子HSF,蛋白激酶,胸苷激酶,NOP-2样核仁蛋白(微孢子门(Microsporidia phylum),微孢子虫病(Microsporidiosis))；CASP8和FADD-样凋亡调节剂,谷胱甘肽过氧化酶GPX1,RNA解旋酶NPH-II NPH2,聚(A)聚合酶催化亚基PAPL,主要包膜蛋白P43K,早期转录因子70kDa亚基VETFS,早期转录因子82kDa亚基VETFL,G1-型金属内肽酶,核苷三磷酸酶I NPH1,复制蛋白A28-样MC134L,RNA聚合酶7kDa亚基RP07(传染性软疣病毒(Molluscum contagiosum virus，MCV)),触染性软疣(Molluscum contagiosum，MQ))；基质蛋白M,磷蛋白P/V,小疏水蛋白SH,核蛋白N,蛋白V,融合糖蛋白F,血凝素-神经氨酸酶HN,RNA聚合酶L(腮腺炎病毒(Mumps virus),流行性腮腺炎(Mumps))；外膜蛋白OM,细胞表面抗原OmpA,细胞表面抗原OmpB(sca5),细胞表面蛋白SCA4,细胞表面蛋白SCA1,胞质内的蛋白D,晶状表面层蛋白SLP,保护性表面蛋白抗原SPA(斑疹伤寒立克次体(Rickettsia typhi),鼠型斑疹伤寒(Murine typhus)(地方性斑疹伤寒(Endemic typhus)))；粘附素P1,粘附P30,蛋白p1 1 6,蛋白P40,细胞骨架蛋白HMW1,细胞骨架蛋白HMW2,细胞骨架蛋白HMW3,
MPN152编码蛋白,MPN426编码蛋白,MPN456编码蛋白,MPN-500编码蛋白(肺炎支原体,支原体肺炎(Mycoplasma pneumonia))；NocA,铁依赖性调节蛋白,VapA,VapD,VapF,VapG,酪蛋白水解蛋白酶,丝端-相关的43-kDa蛋白,蛋白P24,蛋白P61,15-kDa蛋白,56-kDa蛋白(通常是星状诺卡尔菌(Nocardia asteroides)和其他诺卡尔菌属(Nocardia)物种,诺卡菌病
(Nocardiosis))；毒液变应原同系物-样蛋白VAL-1,冗余幼虫转录物ALT-1,冗余幼虫转录物ALT-2,硫氧还蛋白过氧化物酶TPX,黄蜂变应原同源物VAH,硫氧还蛋白过氧化物酶2TPX-
2,抗原性蛋白SXP(肽N,N1,N2和N3),活化相关的蛋白-1ASP-1,硫氧还蛋白TRX,谷氨酰胺转移酶BmTGA,谷胱甘肽-S-转移酶GST,肌球蛋白,黄蜂变应原同源物VAH,1 75kDa胶原酶,甘油醛-3-磷酸脱氢酶GAPDH,表皮胶原Col-4,分泌的幼虫酸性蛋白SLAPs,壳多糖酶CHI-1,麦芽糖结合蛋白MBP,糖酵解酶果糖-1,6-二磷酸醛缩酶Fba,原肌球蛋白TMY-1,线虫特异性基因产物OvB20,癌半胱氨酸蛋白酶抑制剂CPI-2,Cox-2(旋盘尾丝虫(Onchocerca
volvulus),盘尾丝虫病(Onchocerciasis)(河盲(River blindness)))；43kDa分泌的糖蛋白,糖蛋白gpO,糖蛋白gp75,抗原Pb27,抗原Pb40,热休克蛋白Hsp65,热休克蛋白Hsp70,热休克蛋白Hsp90,蛋白P10,磷酸丙糖异构酶TPI,N-乙酰基-葡糖胺-结合凝集素Paracoccin,
28kDa蛋白Pb28(巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis),副球孢子菌病
(Paracoccidioidomycosis)(南美芽生菌病(South American blastomycosis)))；28-kDa梭菌蛋白酶-样半胱氨酸蛋白酶Pw28CCP(通常是卫斯特曼并殖吸虫(Paragonimus
westermani)和其他并殖吸虫属(Paragonimus)物种,并殖吸虫病(Paragonimiasis))；外膜蛋白OmpH,外膜蛋白Omp28,蛋白PM1539,蛋白PM0355,蛋白PM141 7,修复蛋白MutL,蛋白
BcbC,蛋白(prtein)PM0305,甲酸脱氢酶-N,蛋白PM0698,蛋白PM1422,DNA旋转酶,脂蛋白PlpE,粘附蛋白Cp39,血红素获得系统受体HasR,39kDa荚膜蛋白,铁调节的OMP IROMP,外膜蛋白OmpA87,伞毛蛋白Ptf,伞毛亚基蛋白PtfA,转铁蛋白结合蛋白Tbpl,酯酶MesA,多杀巴斯德菌(Pasteurella multocida)毒素PMT,粘附蛋白Cp39(巴斯德菌属(Pasteurella
genus),巴斯德菌病(Pasteurellosis))；"丝状血凝素FhaB,腺苷酸环化酶CyaA,百日咳毒素亚基4前体PtxD,百日咳杆菌粘附素前体Prn,毒素亚基1PtxA,蛋白Cpn60,蛋白brkA,百日咳毒素亚基2前体PtxB,百日咳毒素亚基3前体PtxC,百日咳毒素亚基5前体PtxE,百日咳杆菌粘附素Prn,蛋白Fim2,蛋白Fim3；"(百日咳博德特菌(Bordetella pertussis),百日咳(Pertussis，Whooping cough))；"F1荚膜抗原,毒力相关的V抗原,分泌的效应子蛋白LcrV,V抗原,外膜蛋白酶Pla,分泌的效应子蛋白YopD,推定的分泌的蛋白-酪氨酸磷酸酶YopH,针状复合物主要亚基YscF,蛋白激酶YopO,推定的自发转运蛋白YapF,内膜ABC-转运蛋白YbtQ(Irp7),推定的糖结合蛋白YPO0612,热休克蛋白90HtpG,推定的硫酸酯酶蛋白YdeN,外膜脂蛋白载体蛋白LolA,分泌伴侣蛋白YerA,推定的脂蛋白YPO0420,溶血素活化剂蛋白HpmB,鼠疫菌素/耶尔森菌素外膜受体Psn,分泌的效应子蛋白YopE,分泌的效应子蛋白YopF,分泌的效应子蛋白YopK,外膜蛋白YopN,外膜蛋白YopM,凝固酶/纤维蛋白溶酶前体Pla；"(鼠疫耶尔森菌(Yersinia pestis),鼠疫(Plague))；蛋白PhpA,表面粘附素PsaA,肺炎链球菌溶血素Ply,ATP-依赖性蛋白酶Clp,硫辛酸-蛋白连接酶LplA,细胞壁表面锚定蛋白psrP,分拣酶SrtA,谷氨酰基-tRNA合酶GItX,胆碱结合蛋白A CbpA,肺炎球菌表面蛋白A PspA,肺炎球菌表面蛋白C PspC,6-磷酸葡糖酸脱氢酶Gnd,铁结合蛋白PiaA,胞壁质水解酶LytB,proteon LytC,蛋白酶A1(肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae),肺炎球菌感染(Pneumococcal infection))；主要表面蛋白B,kexin-样蛋白酶KEX1,蛋白A12,55kDa抗原P55,主要表面糖蛋白Msg(杰氏肺囊虫,肺囊虫肺炎(Pneumocystis pneumonia，PCP))；基因组聚蛋白,聚合酶3D,病毒衣壳蛋白VP1,病毒衣壳蛋白VP2,病毒衣壳蛋白VP3,病毒衣壳蛋白VP4,蛋白酶
2A,蛋白酶3C(脊髓灰质炎病毒(Poliovirus),脊髓灰质炎(Poliomyelitis))；蛋白Nfa1,毒蜥外泌肽-3,分泌性脂酶,组织蛋白酶B-样蛋白酶,半胱氨酸蛋白酶,组织蛋白酶,过氧化物氧还蛋白,蛋白Cryl Ac(通常是福氏耐格里原虫(Naegleria fowleri),原发性阿米巴脑膜脑炎(Primary amoebic meningoencephalitis，PAM))；未知蛋白(agnoprotein),大T抗原,小T抗原,主要衣壳蛋白VP1,次要衣壳蛋白Vp2(JC病毒,进行性多病灶脑白质病
(Progressive multifocal leukoencephalopathy))；低钙响应性蛋白E LCrE,衣原体外蛋白N CopN,丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶PknD,酰基-载体-蛋白S-丙二酰转移酶FabD,单链DNA-结合蛋白Ssb,主要外膜蛋白MOMP,外膜蛋白2Omp2,多形膜蛋白家族(Pmp1,Pmp2,Pmp3,
Pmp4,Pmp5,Pmp6,Pmp7,Pmp8,Pmp9,Pmp10,Pmpl l,Pmp12,Pmp13,Pmpl 4,Pmp15,Pmp16,
Pmp1 7,Pmp18,Pmp19,Pmp20,Pmp21)(鹦鹉衣原体(Chlamydophila psittaci),鹦鹉热
(Psittacosis))；外膜蛋白PI,热休克蛋白B HspB,肽ABC转运蛋白,GTP-结合蛋白,蛋白IcmB,核糖核酸酶R,磷酸酶SixA,蛋白DsbD,外膜蛋白TolC,DNA-结合蛋白PhoB,ATPase
DotB,热休克蛋白B HspB,膜蛋白Coml,28kDa蛋白,DNA-3-甲基腺嘌呤糖苷酶I,p外膜蛋白OmpH,外膜蛋白AdaA,甘氨酸裂解系统T-蛋白(伯内特考克斯体(Coxiella burnetii),Q热(Q fever))；核蛋白N,大结构蛋白L,磷蛋白P,基质蛋白M,糖蛋白G(狂犬病病毒,狂犬病(Rabies))；融合蛋白F,核蛋白N,基质蛋白M,基质蛋白M2-1,基质蛋白M2-2,磷蛋白P,小疏水蛋白SH,主要表面糖蛋白G,聚合酶L,非结构蛋白1NS1,非结构蛋白2NS2(呼吸道合胞病毒(RSV),呼吸道合胞病毒感染)；基因组聚蛋白,聚合酶3D,病毒衣壳蛋白VP1,病毒衣壳蛋白VP2,病毒衣壳蛋白VP3,病毒衣壳蛋白VP4,蛋白酶2A,蛋白酶3C(鼻病毒属(Rhinovirus),鼻病毒感染)；外膜蛋白OM,细胞表面抗原OmpA,细胞表面抗原OmpB(sca5),细胞表面蛋白
SCA4,细胞表面蛋白SCA1,蛋白PS120,胞质内蛋白D,保护性表面蛋白抗原SPA(立克次体属(Rickettsia genus),立克次体感染(Rickettsial infection))；外膜蛋白OM,细胞表面抗原OmpA,细胞表面抗原OmpB(sca5),细胞表面蛋白SCA4,细胞表面蛋白SCA1,胞质内蛋白D(螨立克次体(Rickettsia akari),立克次体痘(Rickettsialpox))；包膜糖蛋白GP,聚合酶L,核蛋白N,非结构蛋白NSS(立夫特山谷热病毒(Rift Valley fever virus),立夫特山谷热(Rift Valley fever，RVF))；外膜蛋白OM,细胞表面抗原OmpA,细胞表面抗原OmpB
(sca5),细胞表面蛋白SCA4,细胞表面蛋白SCA1,胞质内蛋白D(立氏立克次体(Rickettsia rickettsii),洛矶山斑疹热(Rocky mountain spotted fever，RMSF))；"非结构蛋白6NS6,非结构蛋白2NS2,中间体衣壳蛋白VP6,内部衣壳蛋白VP2,非结构蛋白3NS3,RNA-定向的RNA聚合酶L,蛋白VP3,非结构蛋白1NS1,非结构蛋白5NS5,外衣壳糖蛋白VP7,非结构糖蛋白
4NS4,外衣壳蛋白VP4；"(轮状病毒属(Rotavirus),轮状病毒感染(Rotavirus
infection))；聚蛋白P200,糖蛋白E1,糖蛋白E2,蛋白NS2,衣壳蛋白C(风疹病毒(Rubella virus),风疹(Rubella))；伴侣蛋白GroEL(MopA),磷酸肌醇磷酸酶SopB,热休克蛋白HslU,伴侣蛋白DnaJ,蛋白TviB,蛋白IroN,鞭毛蛋白FliC,侵入蛋白SipC,糖蛋白gp43,外膜蛋白LamB,外膜蛋白PagC,外膜蛋白TolC,外膜蛋白NmpC,外膜蛋白FadL,转运蛋白SadA,转移酶WgaP,效应子蛋白SifA,SteC,SseL,SseJ和SseF(沙门菌属(Salmonella genus),沙门菌病(Salmonellosis))；"蛋白14,非结构蛋白NS7b,非结构蛋白NS8a,蛋白9b,蛋白3a,核蛋白N,非结构蛋白NS3b,非结构蛋白NS6,蛋白7a,非结构蛋白NS8b,膜蛋白M,包膜小膜蛋白EsM,复制酶聚蛋白1a,spike糖蛋白S,复制酶聚蛋白l ab；"(SARS冠状病毒,SARS(严重急性呼吸综合征(Severe Acute Respiratory Syndrome)))；丝氨酸蛋白酶,非典型疥螨属
(Sarcoptes)抗原1ASA1,谷胱甘肽S-转移酶GST,半胱氨酸蛋白酶,丝氨酸蛋白酶,脱脂载脂蛋白(疥螨(Sarcoptes scabiei),疥疮(Scabies))；谷胱甘肽S-转移酶GST,副肌球蛋白,血红蛋白酶SM32,主要卵抗原,14kDa脂肪酸-结合蛋白Sml 4,主要幼虫表面抗原P37,22,6kDa间层抗原,钙激活中性蛋白酶CANP,三磷酸异构酶Tim,表面蛋白9B,外衣壳蛋白VP2,23kDa完整的膜蛋白Sm23,Cu/Zn-超氧化物歧化酶,糖蛋白Gp,肌球蛋白(血吸虫属(Schistosoma genus),血吸虫病(Schistosomiasis)(裂体吸虫病(Bilharziosis)))；60kDa伴侣蛋白,
56kDa型-特异性抗原,丙酮酸磷酸二激酶,4-羟基苯酸酯辛异戊二烯基转移酶(恙虫热立克次体(Orientia tsutsugamushi),恙虫热斑疹伤寒(Scrub typhus))；脱氢酶GuaB,侵入蛋白Spa32,侵染素IpaA,侵染素IpaB,侵染素IpaC,侵染素IpaD,侵染素IpaH,侵染素IpaJ(志贺菌属(Shigella genus),细菌性痢疾(Shigellosis)(杆菌性痢疾(Bacillary
dysentery)))；蛋白P53,病毒体蛋白US10同系物,转录调节剂IE63,转录反式激活剂IE62,蛋白酶P33,α反式-结合因子74kDa蛋白,脱氧尿苷5'-三磷酸核苷酸水解酶,转录反式激活剂IE4,膜蛋白UL43同系物,核磷蛋白UL3同系物,核蛋白UL4同系物,复制起点-结合蛋白,膜蛋白2,磷蛋白32,蛋白57,DNA聚合酶持续合成因子,门蛋白54,DNA引物酶,间层蛋白UL14同系物,间层蛋白UL21同系物,间层蛋白UL55同系物,三分末端酶亚基(tripartite
terminase subunit)UL33同系物,三分末端酶亚基UL15同系物,衣壳-结合蛋白44,病毒体-包装蛋白43(水痘-带状疱疹病毒(VZV),带状疱疹(Shingles，Herpes zoster))；截短的3-β羟基-5-烯类固醇脱氢酶同系物,病毒体膜蛋白A13,蛋白A1 9,蛋白A31,截短的蛋白A35同系物,蛋白A37.5同系物,蛋白A47,蛋白A49,蛋白A51,脑信号蛋白-样蛋白A43,丝氨酸蛋白酶抑制剂1,丝氨酸蛋白酶抑制剂2,丝氨酸蛋白酶抑制剂3,蛋白A6,蛋白B15,蛋白C1,蛋白C5,蛋白C6,蛋白F7,蛋白F8,蛋白F9,蛋白F1 1,蛋白F14,蛋白F1 5,蛋白F1 6(主要痘症或次要痘症,天花(Smallpox)(痘症(Variola)))；粘附素/糖蛋白gp70,蛋白酶(申克孢子丝菌(Sporothrix schenckii),孢子丝菌病(Sporotrichosis))；血红素-铁结合蛋白IsdB,胶原粘附素Cna,聚集因子A ClfA,蛋白MecA,纤连蛋白-结合蛋白A FnbA,A型肠毒素EntA,B型肠毒素EntB,C型肠毒素EntCI,C型肠毒素EntC2,D型肠毒素EntD,E型肠毒素EntE,中毒性休克综合征毒素-1TSST-1,葡激酶(Staphylokinase),青霉素结合蛋白2a PBP2a(MecA),分泌抗原SssA(葡萄球菌属(Staphylococcus genus),葡萄球菌食物中毒(Staphylococcal food poisoning))；血红素-铁结合蛋白蛋白IsdB,胶原粘附素Cna,聚集因子A ClfA,蛋白MecA,纤连蛋白-结合蛋白蛋白A FnbA,A型肠毒素EntA,B型肠毒素EntB,C型肠毒素EntCI,C型肠毒素EntC2,D型肠毒素EntD,E型肠毒素EntE,中毒性休克综合征毒素-1TSST-1,葡激酶,青霉素结合蛋白2a PBP2a(MecA),分泌抗原SssA(葡萄球菌属例如金黄色葡萄球菌,葡萄球菌感染(Staphylococcal infection))；抗原Ss-IR,抗原NIE,strongylastacin,Na+-K+ATP酶Sseat-6,原肌球蛋白SsTmy-1,蛋白LEC-5,41kDa a抗原P5,41-kDa幼虫蛋白,31-kDa幼虫蛋白,28-kDa幼虫蛋白(粪类圆线虫(Strongyloides stercoralis),类圆线虫病
(Strongyloidiasis))；甘油磷酸二酯磷酸二酯酶GlpQ(Gpd),外膜蛋白TmpB,蛋白Tp92,抗原TpF1,重复蛋白Tpr,重复蛋白F TprF,重复蛋白G TprG,重复蛋白I Tprl,重复蛋白J
TprJ,重复蛋白K TprK,密螺旋体膜蛋白A TmpA,脂蛋白,15kDa Tpp15,47kDa膜抗原,小铁蛋白TpF1,粘附素Tp0751,脂蛋白TP0136,蛋白TpN1 7,蛋白TpN47,外膜蛋白TP0136,外膜蛋白TP0155,外膜蛋白TP0326,外膜蛋白TP0483,外膜蛋白TP0956(苍白密螺旋体(Treponema pallidum),梅毒(Syphilis))；组织蛋白酶L-样蛋白酶,53/25-kDa抗原,8kDa家族成员,具有边缘胰蛋白酶-样活性的囊尾蚴蛋白TsAg5,六钩蚴蛋白TSOL18,六钩蚴蛋白TSOL45-1A,乳酸脱氢酶A LDHA,乳酸脱氢酶B LDHB(绦虫属(Taenia genus),绦虫病(Taeniasis))；破伤风毒素TetX,破伤风毒素C TTC,140kDa S层蛋白,黄素蛋白β-亚基CT3,磷脂酶(卵磷脂酶),磷载体蛋白HPr(破伤风梭菌(Clostridium tetani),破伤风(Tetanus)(牙关紧闭症(Lockjaw)))；基因组聚蛋白,蛋白E,蛋白M,衣壳蛋白C(蜱传脑炎病毒(Tick-borne
encephalitis virus，TBEV),蜱传脑炎(Tick-borne encephalitis))；58-kDa抗原,68-kDa抗原,弓蛔虫属(Toxocara)幼虫排泄-分泌抗原TES,32-kDa糖蛋白,糖蛋白TES-70,糖蛋白GP31,排泄-分泌抗原TcES-57,肠周流体抗原Pe,可溶性提取物抗原Ex,排泄/分泌幼虫抗原ES,抗原TES-120,聚蛋白变应原TBA-1,组织蛋白酶L-样半胱氨酸蛋白酶c-cpl-1,26-kDa蛋白(犬弓蛔线虫(Toxocara canis)或猫弓蛔虫(Toxocara cati),弓蛔虫病(Toxocariasis)(眼幼虫移行症(Ocular Larva Migrans，OLM)和内脏幼虫移行症(Visceral Larva
Migrans，VLM)))；微丝蛋白(MIC1,MIC2,MIC3,MIC4,MIC5,MIC6,MIC7,MIC8),棒状蛋白Rop2,棒状蛋白(Rop1,Rop2,Rop3,Rop4,Rop5,Rop6,Rop7,Rop16,Rjop1 7),蛋白SR1,表面抗原P22,主要抗原p24,主要表面抗原p30,致密颗粒蛋白(GRA1,GRA2,GRA3,GRA4,GRA5,
GRA6,GRA7,GRA8,GRA9,GRA10),28kDa抗原,表面抗原SAG1,SAG2相关的抗原,核苷-三磷酸酶1,核苷-三磷酸酶2,蛋白Stt3,含有HesB-样结构域的蛋白,菱形样蛋白酶5,toxomepsin
1(鼠弓形虫(Toxoplasma gondii),弓形虫病(Toxoplasmosis))；43kDa分泌的糖蛋白酶,
53kDa分泌的糖蛋白酶,副肌球蛋白,抗原Ts21,抗原Ts87,抗原p46000,TSL-1抗原,小窝蛋白-1CAV-1,49kDa新生幼虫抗原,前列腺血清酸性磷酸酶同源物,丝氨酸蛋白酶,丝氨酸蛋白酶抑制剂,45-kDa糖蛋白Gp45(旋毛线虫(Trichinella spiralis),旋毛虫病
(Trichinellosis))；Myb-样转录因子(Myb1,Myb2,Myb3),粘附蛋白AP23,粘附蛋白AP33,粘附素蛋白AP33-3,粘附素AP51,粘附素AP65,粘附蛋白AP65-1,α-辅肌动蛋白,驱动蛋白-相关的蛋白,teneurin,62kDa蛋白酶,枯草杆菌蛋白酶-样丝氨酸蛋白酶SUB1,半胱氨酸蛋白酶基因3CP3,α-烯醇化酶Eno1,半胱氨酸蛋白酶CP30,热休克蛋白(Hsp70,Hsp60),免疫原性蛋白P270,(阴道毛滴虫(Trichomonas vaginalis),滴虫病(Trichomoniasis))；β-微管蛋白,47-kDa蛋白,分泌性白细胞-样蛋白酶-1SLP-1,50-kDa蛋白 1 7kDa抗原,43/
47kDa蛋白(鞭形鞭虫(Trichuris trichiura),鞭虫病(Trichuriasis)(鞭虫感染
(Whipworm infection)))；蛋白ESAT-6(EsxA),10kDa滤出物抗原EsxB,分泌的抗原85-B FBPB,纤连蛋白-结合蛋白A FbpA(Ag85A),丝氨酸蛋白酶PepA,PPE家族蛋白PPE18,纤连蛋白-结合蛋白D FbpD,免疫原性蛋白MPT64,分泌的蛋白MPT51,过氧化氢酶-过氧化物酶-过氧亚硝酸酶(peroxynitritase)T KATG,周质磷酸-结合脂蛋白PSTS3(PBP-3,Phos-1),铁调节的肝素结合血凝素Hbha,PPE家族蛋白PPE14,PPE家族蛋白PPE68,蛋白Mtb72F,蛋白Apa,免疫原性蛋白MPT63,周质磷酸-结合脂蛋白PSTS1(PBP-1),分子伴侣DnaK,细胞表面脂蛋白Mpt83,脂蛋白P23,磷酸转运系统通透酶蛋白pstA,14kDa抗原,纤连蛋白-结合蛋白C
FbpCl,丙氨酸脱氢酶TB43,谷氨酰胺合酶1,ESX-1蛋白,蛋白CFP10,TBI 0.4蛋白,蛋白
MPT83,蛋白MTB12,蛋白MTB8,Rpf-样蛋白,蛋白MTB32,蛋白MTB39,晶体蛋白,热休克蛋白HSP65,蛋白PST-S(通常是结核分枝杆菌,肺结核(Tuberculosis))；外膜蛋白FobA,外膜蛋白FobB,胞内生长基因座IglCl,胞内生长基因座lglC2,氨基转移酶Wbtl,伴侣蛋白GroEL,
17kDa主要膜蛋白TUL4,脂蛋白LpnA,壳多糖酶家族18蛋白,异柠檬酸脱氢酶,Nif3家族蛋白,IV型菌毛糖基化蛋白,外膜蛋白tolC,FAD结合家族蛋白,type IV菌毛多聚体外膜蛋白,二组分传感器蛋白KdpD,伴侣蛋白DnaK,蛋白TolQ(土拉热弗朗西丝菌(Francisella
tularensis),土拉菌病(Tularemia))；"MB抗原,尿素酶,蛋白GyrA,蛋白GyrB,蛋白ParC,蛋白ParE,脂质相关的膜蛋白LAMP,胸苷激酶TK,磷脂酶PL-A1,磷脂酶PL-A2,磷脂酶PL-C,表面表达的96-kDa抗原；"(尿素分解尿素支原体(Ureaplasma urealyticum),尿素分解尿素支原体感染)；非结构聚蛋白,结构聚蛋白,衣壳蛋白CP,蛋白E1,蛋白E2,蛋白E3,蛋白酶PI,蛋白酶P2,蛋白酶P3(委内瑞拉马脑炎病毒(Venezuelan equine encephalitis virus),委内瑞拉马脑炎(Venezuelan equine encephalitis))；糖蛋白GP,基质蛋白Z,聚合酶L,核蛋白N(瓜纳瑞托病毒(Guanarito virus),委内瑞拉出血热(Venezuelan hemorrhagic
fever))；聚蛋白,蛋白E,蛋白M,衣壳蛋白C,蛋白酶NS3,蛋白NS1,蛋白NS2A,蛋白AS2B,
brotein NS4A,蛋白NS4B,蛋白NS5(西尼罗河病毒(West Nile virus),西尼罗热(West
Nile Fever))；衣壳蛋白CP,蛋白E1,蛋白E2,蛋白E3,蛋白酶P2(西方马脑炎病毒(Western equine encephalitis virus),西方马脑炎(Western equine encephalitis))；基因组聚蛋白,蛋白E,蛋白M,衣壳蛋白C,蛋白酶NS3,蛋白NS1,蛋白NS2A,蛋白AS2B,蛋白NS4A,蛋白NS4B,蛋白NS5(黄热病毒(Yellow fever virus),黄热病(Yellow fever))；推定的Yop靶向蛋白YobB,效应子蛋白YopD,效应子蛋白YopE,蛋白YopH,效应子蛋白YopJ,蛋白易位蛋白YopK,效应子蛋白YopT,蛋白YpkA,鞭毛生物合成蛋白FlhA,肽酶M48,钾流出系统KefA,转录调节剂RovA,粘附素Ifp,易位蛋白LcrV,蛋白PcrV,侵染素Inv,外膜蛋白OmpF-样孔蛋白,粘附素YadA,蛋白激酶C,磷脂酶CI,蛋白PsaA,甘露糖基转移酶-样蛋白WbyK,蛋白YscU,抗原YPMa(假结核病耶尔森菌(Yersinia pseudotuberculosis),假结核病耶尔森菌感染)；效应子蛋白YopB,60kDa伴侣蛋白,蛋白WbcP,酪氨酸-蛋白磷酸酶YopH,蛋白YopQ,肠毒素,半乳糖苷通透酶,还原酶NrdE,蛋白YasN,侵染素Inv,粘附素YadA,外膜孔蛋白F OmpF,蛋白
UspA1,蛋白EibA,蛋白Hia,细胞表面蛋白Ail,伴侣蛋白SycD,蛋白LcrD,蛋白LcrG,蛋白
LcrV,蛋白SycE,蛋白YopE,调节剂蛋白TyeA,蛋白YopM,蛋白YopN,蛋白YopO,蛋白YopT,蛋白YopD,蛋白酶ClpP,蛋白MyfA,蛋白FilA和蛋白PsaA(小肠结肠炎耶尔森菌(Yersinia
enterocolitica),耶尔森菌病(Yersiniosis)；其中，括号中的是所述抗原来源于的特定的病原体或病原体的家族以及所述抗原与之相关的感染性疾病。
[0513] 因此，在一个特定实施方案中，第一抗原组合物和/或第二抗原组合物是为了(或可用于)治疗或预防一种或多种本文中列出的病原体的感染；或者其是为了(或可用于)治疗或预防与所述病原体有关的病况、病症或疾病。
[0514] 在本发明的所有方面中，可用于本发明的表位、抗原、免疫原性肽和/或免疫原性多肽可以备选地来自(诸如分离于、来源于、涉及或具有与其同源的序列或具有其变体)来自肿瘤细胞或癌细胞的氨基酸序列。
[0515] 术语“肿瘤”和“癌症”将被普通技术人员很好地理解，并且包括这样的含义：已经异常生长(或正在异常生长)的一些组织，并且癌症包括恶性肿瘤的含义，即涉及异常细胞生长连同潜在侵入或扩散到受试者身体的其他部位的一组疾病。然而，并非所有的肿瘤是癌性的；良性肿瘤不扩散到受试者身体的其它部位。因此，肿瘤细胞或癌细胞包括这样的含义：分别包含在(或曾包含在)肿瘤或癌症中的细胞，例如包括形成或产生转移的癌细胞。
[0516] 因此，在第一抗原组合物和/或第二抗原组合物的某些实施方案中，至少所述表位的氨基酸序列来自肿瘤或癌细胞，或其同源物、片段或变体。在某些所述实施方案中，包含在第一抗原组合物中的免疫原性肽或多肽，或由包含在第一抗原组合物中的核酸构建体编码的免疫原性肽或多肽，以及由包含在第二抗原组合物中的mRNA构建体编码的免疫原性肽或多肽是来自肿瘤细胞或癌细胞，或其同源物、片段或变体。
[0517] 在所有所述实施方案中，来自肿瘤细胞或癌细胞的表位、抗原、免疫原性肽和/或免疫原性多肽可以备选地描述为“肿瘤抗原”。
[0518] “肿瘤抗原”是优选位于(在例如系统性肿瘤疾病或实体瘤疾病中)具有哺乳动物肿瘤、特别是人类肿瘤特征的(肿瘤)细胞表面上的抗原。肿瘤抗原也可选自与正常细胞相比过表达于肿瘤细胞中的蛋白质。此外，肿瘤抗原也包括在以下细胞中表达的抗原：所述细胞自身不(或最初自身不)退化但与假定肿瘤相关。本文中还包括与供应肿瘤血管或其(再)形成相关的抗原，特别是与新血管形成相关的那些抗原，例如生长因子，诸如VEGF、bFGF等。此外，与肿瘤相关的抗原包括来自典型地包埋肿瘤的细胞或组织的抗原。此外，一些物质(通常蛋白质或肽)表达于(知情或不知情地)罹患癌症疾病的患者中且其以增加的浓度存在于所述患者的体液中。这些物质也称为“肿瘤抗原”，然而在免疫应答诱导物质的严格意义上它们不是抗原。肿瘤抗原的类别可进一步分为肿瘤特异性抗原(TSA)和肿瘤相关抗原(TAA)。TSA仅能由肿瘤细胞表达且从未由正常“健康”细胞表达。它们典型地由肿瘤特异性突变产生。更常见的TAA通常由肿瘤及健康细胞两者呈递。这些抗原被识别，且抗原表达细胞可由细胞毒性T细胞破坏。另外，肿瘤抗原也能够以例如突变受体形式存在于肿瘤的表面上。在此情况下，它们能够通过抗体识别。
[0519] 此外，肿瘤相关抗原可归类为组织特异性抗原，也称为黑素细胞特异性抗原、睾丸癌抗原及肿瘤特异性抗原。睾丸癌抗原典型地理解为生殖系相关基因的肽或蛋白质，其可在多种多样的肿瘤中活化。人类睾丸癌抗原可进一步再分为在X染色体上编码的抗原(所谓的CT-X抗原)以及不在X染色体上编码的那些抗原(所谓的非X CT抗原)。在X染色体上编码的睾丸癌抗原包括例如黑素瘤抗原基因的家族，即所谓的MAGE家族。MAGE家族的基因的特性可在于共享MAGE同源结构域(MHD)。这些抗原(即，黑素细胞特异性抗原、睾丸癌抗原及肿瘤特异性抗原)中的每一者可激发自体细胞及体液性免疫应答。因此，由本发明核酸序列编码的肿瘤抗原优选是黑素细胞特异性抗原、睾丸癌抗原或肿瘤特异性抗原，其优选地可为CT-X抗原、非X CT抗原、CT-X抗原的结合配偶体或非X CT抗原的结合配偶体或肿瘤特异性抗原，更优选为CT-X抗原、非X CT抗原的结合配偶体或肿瘤特异性抗原。特别优选的肿瘤抗原选自由以下组成的列表：5T4,707-AP,9D7,AFP,AlbZIP HPG1,α-5-β-1-整合素,α-5-β-6-整合素,α-辅肌动蛋白-4/m,α-甲基酰基-辅酶A消旋酶,ART-4,ARTC1/m,B7H4,BAGE-1,BCL-2,bcr/abl,β-联蛋白/m,BING-4,BRCA1/m,BRCA2/m,CA 15-3/CA 27-29,CA 19-9,CA72-4,CA125,钙网蛋白,CAMEL,CASP-8/m,组织蛋白酶B,组织蛋白酶L,CD1,CD20,CD22,CD25,
CDE30,CD33,CD4,CD52,CD55,CD56,CD80,CDC27/m,CDK4/m,CDKN2A/m,CEA,CLCA2,CML28,CML66,COA-1/m,毛状蛋白样蛋白,胶原蛋白(collage)XXIII,COX-2,CT-9/BRD6,Cten,细胞周期蛋白B1,细胞周期蛋白D1,cyp-B,CYPB1,DAM-10,DAM-6,DEK-CAN,EFTUD2/m,EGFR,
ELF2/m,EMMPRIN,EpCam,EphA2,EphA3,ErbB3,ETV6-AML1,EZH2,FGF-5,FN,Frau-1,G250,GAGE-1,GAGE-2,GAGE-3,GAGE-4,GAGE-5,GAGE-6,GAGE7b,GAGE-8,GDEP,GnT-V,gpl OO,
GPC3,GPNMB/m,HAGE,HAST-2,肝丝酶(hepsin),Her2/neu,HERV-K-MEL,HLA-A*0201-R1 71,HLA-A1 1/m,HLA-A2/m,HNE,同源盒NKX3.1,HOM-TES-14/SCP-1,HOM-TES-85,HPV-E6,HPV-E7,HSP70-2M,HST-2,hTERT,iCE,IGF-1R,IL-13Ra2,IL-2R,IL-5,未成熟层粘连蛋白受体,激肽释放酶-2,激肽释放酶-4,Ki67,KIAA0205,KIAA0205/m,KK-LC-1,K-Ras/m,LAGE-A1,LDLR-FUT,MAGE-A1,MAGE-A2,MAGE-A3,MAGE-A4,MAGE-A6,MAGE-A9,MAGE-A10,MAGE-A12,MAGE-B1,MAGE-B2,MAGE-B3,MAGE-B4,MAGE-B5,MAGE-B6,MAGE-B10,MAGE-B16,MAGE-B17,MAGE-C1,MAGE-C2,MAGE-C3,MAGE-D1,MAGE-D2,MAGE-D4,MAGE-El,MAGE-E2,MAGE-F1,MAGE-H1,MAGEL2,乳腺球蛋白(mammaglobin)A,MART-1/melan-A,MART-2,MART-2/m,基质蛋白22,MC1R,M-CSF,MEI/m,间皮素,MG50/PXDN,MMP1 1,MN/CA IX-抗原,MRP-3,MUC-1,MUC-2,MUM-
1/m,MUM-2/m,MUM-3/m,肌凝蛋白l类/m,NA88-A,N-乙酰葡糖氨基转移酶-V,Neo-PAP,Neo-PAP/m,NFYC/m,NGEP,NMP22,NPM/ALK,N-Ras/m,NSE,NY-ESO-B,NY-ESO-1,OA1,OFA-iLRP,OGT,OGT/m,OS-9,OS-9/m,骨钙素,骨桥蛋白,pi 5,p190小bcr-abl,p53,p53/m,PAGE-4,
PAI-1,PAI-2,PAP,PART-1,PATE,PDEF,Pim-1-激酶,Pin-1,Pml/PARα,POTE,PRAME,PRDX5/m,前列腺蛋白(prostein),蛋白酶-3,PSA,PSCA,PSGR,PSM,PSMA,PTPRK m,RAGE-1,
RBAF600/m,RHAMM/CD1 68,RU1,RU2,S-100,SAGE,SART-1,SART-2,SART-3,SCC,SIRT2/m,Sp17,SSX-1,SSX-2/HOM-MEL-40,SSX-4,STAMP-1,STEAP-1,存活素,存活素-2B,SYT-SSX-1,SYT-SSX-2,TA-90,TAG-72,TARP,TEL-AML1,TGFβ,TGFβRII,TGM-4,TPI/m,TRAG-3,TRG,TRP-
1,TRP-2/6b,TRP/INT2,TRP-p8,酪氨酸酶,UPA,VEGFR1,VEGFR-2/FLK-1和WT1。所述肿瘤抗原优选地可以选自由以下组成的组：p53,CA125,EGFR,Her2/neu,hTERT,PAP,MAGE-A1,
MAGE-A3,间皮素,MUC-1,GP100,MART-1,酪氨酸酶,PSA,PSCA,PSMA,STEAP-1,VEGF,VEGFR1,VEGFR2,Ras,CEA或WT1，并且更优选地选自PAP,MAGE-A3,WT1和MUC-1。所述肿瘤抗原优选地可以选自由以下组成的组：MAGE-A1(例如根据登录编号M77481的MAGE-A1),MAGE-A2,MAGE-A3,MAGE-A6(例如根据登录编号NM_005363的MAGE-A6),MAGE-C1,MAGE-C2,melan-A(例如根据登录编号NM_00551 1的melan-A),GP100(例如根据登录编号M77348的GP100),酪氨酸酶(例如根据登录编号NM_000372的酪氨酸酶),存活素(surviving)(例如根据登录编号
AF077350的存活素),CEA(例如根据登录编号NM_004363的CEA),Her-2/neu(例如根据登录编号M1 1 730的Her-2/neu),WT1(例如根据登录编号NM_000378的WT1),PRAME(根据登录编号NM_0061 15的PRAME),EGFRI(表皮生长因子受体1)(例如根据登录编号AF288738的EGFRI(表皮生长因子受体1)),MUC1,粘蛋白-1(例如根据登录编号NMJD02456的粘蛋白-1),
SEC61G(例如根据登录编号NM_014302的SEC61G),hTERT(例如登录编号NM_198253的
hTERT),5T4(例如根据登录编号NM_006670的5T4),TRP-2(例如根据登录编号NM_001922的TRP-2),STEAP1,PCA,PSA,PSMA等。
CDE30,CD33,CD4,CD52,CD55,CD56,CD80,CDC27/m,CDK4/m,CDKN2A/m,CEA,CLCA2,CML28,CML66,COA-1/m,毛状蛋白样蛋白,胶原蛋白(collage)XXIII,COX-2,CT-9/BRD6,Cten,细胞周期蛋白B1,细胞周期蛋白D1,cyp-B,CYPB1,DAM-10,DAM-6,DEK-CAN,EFTUD2/m,EGFR,
ELF2/m,EMMPRIN,EpCam,EphA2,EphA3,ErbB3,ETV6-AML1,EZH2,FGF-5,FN,Frau-1,G250,GAGE-1,GAGE-2,GAGE-3,GAGE-4,GAGE-5,GAGE-6,GAGE7b,GAGE-8,GDEP,GnT-V,gpl OO,
GPC3,GPNMB/m,HAGE,HAST-2,肝丝酶(hepsin),Her2/neu,HERV-K-MEL,HLA-A*0201-R1 71,HLA-A1 1/m,HLA-A2/m,HNE,同源盒NKX3.1,HOM-TES-14/SCP-1,HOM-TES-85,HPV-E6,HPV-E7,HSP70-2M,HST-2,hTERT,iCE,IGF-1R,IL-13Ra2,IL-2R,IL-5,未成熟层粘连蛋白受体,激肽释放酶-2,激肽释放酶-4,Ki67,KIAA0205,KIAA0205/m,KK-LC-1,K-Ras/m,LAGE-A1,LDLR-FUT,MAGE-A1,MAGE-A2,MAGE-A3,MAGE-A4,MAGE-A6,MAGE-A9,MAGE-A10,MAGE-A12,MAGE-B1,MAGE-B2,MAGE-B3,MAGE-B4,MAGE-B5,MAGE-B6,MAGE-B10,MAGE-B16,MAGE-B17,MAGE-C1,MAGE-C2,MAGE-C3,MAGE-D1,MAGE-D2,MAGE-D4,MAGE-El,MAGE-E2,MAGE-F1,MAGE-H1,MAGEL2,乳腺球蛋白(mammaglobin)A,MART-1/melan-A,MART-2,MART-2/m,基质蛋白22,MC1R,M-CSF,MEI/m,间皮素,MG50/PXDN,MMP1 1,MN/CA IX-抗原,MRP-3,MUC-1,MUC-2,MUM-
1/m,MUM-2/m,MUM-3/m,肌凝蛋白l类/m,NA88-A,N-乙酰葡糖氨基转移酶-V,Neo-PAP,Neo-PAP/m,NFYC/m,NGEP,NMP22,NPM/ALK,N-Ras/m,NSE,NY-ESO-B,NY-ESO-1,OA1,OFA-iLRP,OGT,OGT/m,OS-9,OS-9/m,骨钙素,骨桥蛋白,pi 5,p190小bcr-abl,p53,p53/m,PAGE-4,
PAI-1,PAI-2,PAP,PART-1,PATE,PDEF,Pim-1-激酶,Pin-1,Pml/PARα,POTE,PRAME,PRDX5/m,前列腺蛋白(prostein),蛋白酶-3,PSA,PSCA,PSGR,PSM,PSMA,PTPRK m,RAGE-1,
RBAF600/m,RHAMM/CD1 68,RU1,RU2,S-100,SAGE,SART-1,SART-2,SART-3,SCC,SIRT2/m,Sp17,SSX-1,SSX-2/HOM-MEL-40,SSX-4,STAMP-1,STEAP-1,存活素,存活素-2B,SYT-SSX-1,SYT-SSX-2,TA-90,TAG-72,TARP,TEL-AML1,TGFβ,TGFβRII,TGM-4,TPI/m,TRAG-3,TRG,TRP-
1,TRP-2/6b,TRP/INT2,TRP-p8,酪氨酸酶,UPA,VEGFR1,VEGFR-2/FLK-1和WT1。所述肿瘤抗原优选地可以选自由以下组成的组：p53,CA125,EGFR,Her2/neu,hTERT,PAP,MAGE-A1,
MAGE-A3,间皮素,MUC-1,GP100,MART-1,酪氨酸酶,PSA,PSCA,PSMA,STEAP-1,VEGF,VEGFR1,VEGFR2,Ras,CEA或WT1，并且更优选地选自PAP,MAGE-A3,WT1和MUC-1。所述肿瘤抗原优选地可以选自由以下组成的组：MAGE-A1(例如根据登录编号M77481的MAGE-A1),MAGE-A2,MAGE-A3,MAGE-A6(例如根据登录编号NM_005363的MAGE-A6),MAGE-C1,MAGE-C2,melan-A(例如根据登录编号NM_00551 1的melan-A),GP100(例如根据登录编号M77348的GP100),酪氨酸酶(例如根据登录编号NM_000372的酪氨酸酶),存活素(surviving)(例如根据登录编号
AF077350的存活素),CEA(例如根据登录编号NM_004363的CEA),Her-2/neu(例如根据登录编号M1 1 730的Her-2/neu),WT1(例如根据登录编号NM_000378的WT1),PRAME(根据登录编号NM_0061 15的PRAME),EGFRI(表皮生长因子受体1)(例如根据登录编号AF288738的EGFRI(表皮生长因子受体1)),MUC1,粘蛋白-1(例如根据登录编号NMJD02456的粘蛋白-1),
SEC61G(例如根据登录编号NM_014302的SEC61G),hTERT(例如登录编号NM_198253的
hTERT),5T4(例如根据登录编号NM_006670的5T4),TRP-2(例如根据登录编号NM_001922的TRP-2),STEAP1,PCA,PSA,PSMA等。
[0520] 此外，肿瘤抗原也可包括与癌症或肿瘤疾病(特别是淋巴瘤或淋巴瘤相关疾病)相关的个体基因型抗原，其中所述个体基因型抗原是淋巴血细胞的免疫球蛋白个体基因型或淋巴血细胞的T细胞受体个体基因型。
[0521] 用于治疗癌症或肿瘤疾病的肿瘤抗原典型地是哺乳动物源、优选人源的蛋白质。它们用于治疗受试者的选择取决于待治疗的肿瘤类型和各个肿瘤的表达谱。罹患前列腺癌的人是例如优选通过肿瘤抗原治疗，其典型地在前列腺癌中表达(或过表达)或者在待治疗的受试者中特异性地过表达，例如PSMA、PSCA和/或PSA中的任一者。
[0522] 在具体实施方案中，肿瘤细胞或癌细胞是这样的细胞：所述细胞是(或曾是)来自癌症或肿瘤疾病的细胞，所述癌症或肿瘤疾病优选包括来自以下的疾病：例如急性淋巴母细胞白血病(Acute lymphoblastic leukemia)，急性髓细胞白血病(Acute myeloid leukemia)，肾上腺皮质癌(Adrenocortical carcinoma)，艾滋相关的癌症(AIDS-related cancers)，艾滋相关的淋巴瘤(AIDS-related lymphoma)，肛门癌(Anal cancer)，阑尾癌(Appendix cancer)，星形细胞瘤(Astrocytoma)，基底细胞癌(Basal cell carcinoma)，胆管癌(Bile duct cancer)，膀胱癌(Bladder cancer)，骨癌(Bone cancer)，骨肉瘤/恶性纤维组织细胞瘤(Osteosarcoma/Malignant fibrous histiocytoma)，脑干胶质瘤
(Brainstem glioma)，脑瘤(Brain tumor)，小脑星形细胞瘤(cerebellar astrocytoma)，大脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤(cerebral astrocytoma/malignant glioma)，室管膜瘤
(ependymoma)，髓母细胞瘤(medulloblastoma)，幕上原始神经外胚瘤(supratentorial primitive neuroectodermal tumors)，视通路和下丘脑胶质瘤(visual pathway and hypothalamic glioma)，乳腺癌(Breast cancer)，支气管腺癌/类癌(Bronchial
adenomas/carcinoids)，伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)，儿童期类癌瘤(childhood Carcinoid tumor)，胃肠道类癌瘤(gastrointestinal Carcinoid tumor)，未知的原发性癌(Carcinoma of unknown primary)，原发性中枢神经系统淋巴瘤(primary Central nervous system lymphoma)，儿童期小脑星形细胞瘤(childhood Cerebellar
astrocytoma)，儿童期大脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤(childhood Cerebral astrocytoma/Malignant glioma)，宫颈癌(Cervicalcancer)，儿童期癌(Childhood cancers)，慢性淋巴细胞性白血病(Chronic lymphocytic leukemia)，慢性骨髓性白血病(Chronic
myelogenous leukemia)，慢性骨髓增殖性病症(Chronic myeloproliferative
disorders)，结肠癌(ColonCancer)，皮肤T细胞淋巴瘤(Cutaneous T-cell lymphoma)，结缔组织增生性小圆细胞瘤(Desmoplastic small round cell tumor)，子宫内膜癌
(Endometrial cancer)，室管膜瘤(Ependymoma)，食管癌(Esophageal cancer)，尤因肿瘤家族的尤因肉瘤(Ewing′s sarcoma in the Ewing family oftumors)，儿童期颅外生殖细胞瘤(Childhood Extracranial germ cell tumor)，性腺外生殖细胞瘤(Extragonadal Germ cell tumor)，肝外胆管癌(Extrahepatic bile duct cancer)，眼内黑素瘤
(Intraocular melanoma)，视网膜母细胞瘤(Retinoblastoma)，胆囊癌(Gallbladder cancer)，胃癌(Gastric(Stomach)cancer)，胃肠类癌瘤(Gastrointestinal Carcinoid Tumor)，胃肠间质瘤(Gastrointestinal stromal tumor，GIST)，颅外、性腺外或卵巢生殖细胞瘤(extracranial，extragonadal，orovarian Germ cell tumor)，妊娠滋养细胞肿瘤(Gestational trophoblastic tumor)，脑干胶质瘤(Glioma of the brain stem)，儿童期大脑星形细胞瘤(Childhood Cerebral Astrocytoma)，儿童期视通路和下丘脑胶质瘤
(Childhood Visual Pathway and Hypothalamic Glioma)，胃类癌(Gastric carcinoid)，毛细胞白血病(Hairy cell leukemia)，头颈癌(Head and neck cancer)，心脏癌(Heart cancer)，肝细胞(肝)癌(Hepatocellular(liver)cancer)，霍奇金淋巴瘤(Hodgkin
lymphoma)，咽下癌(Hypopharyngeal cancer)，儿童期下斤脑和视通路胶质瘤(childhood Hypothalamic and visual pathway glioma)，眼内黑素瘤(Intraocular Melanoma)，胰岛细胞癌(Islet Cell Carcinoma，内分泌胰腺(Endocrine Pancreas))，卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)，肾癌(Kidney cancer，肾细胞癌(renalcellcancer))，喉癌(Laryngeal
Cancer)，白血病(Leukemias)，急性淋巴母细胞白血病(acute lymphoblastic Leukemia)，急性髓细胞白血病(acute myeloid Leukemia)，慢性淋巴细胞性白血病(chronic
lymphocytic Leukemia)，慢性骨髓性白血病(chronic myelogenous Leukemia)，毛细胞白血病(hairy cell Leukemia)，唇和口腔癌(Lip and Oral Cavity Cancer)，脂肪肉瘤(Liposarcoma)，肝癌(Liver Cancer)，非小细胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer)，小细胞肺癌(Small Cell Lung Cancer)，淋巴瘤(Lymphomas)，艾滋相关的淋巴瘤(AIDS-related Lymphoma)，伯基特淋巴瘤(Burkitt Lymphoma)，皮肤T细胞淋巴瘤(cutaneous T-Cell Lymphoma)，霍奇金淋巴瘤(Hodgkin Lymphoma)，非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin Lymphomas)，原发性中枢神经系统淋巴瘤(Primary Central Nervous System Lymphoma)，瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom Macroglobulinemia)，骨骼恶性纤维腺组织细胞瘤/骨肉瘤(Malignant Fibrous Histiocytoma of Bone/Osteosarcoma)，儿童期髓母细胞瘤(Childhood Medulloblastoma)，黑素瘤(Melanoma)，眼内(眼)黑素瘤(Intraocular(Eve)Melanoma)，梅克尔细胞癌(Merkel Cell Carcinoma)，成人恶性间皮瘤(Adult
Malignant Mesothelioma)，儿童期间皮瘤(Childhood Mesothelioma)，隐匿性原发性转移性鳞状颈癌(Metastatic Squamous Neck Cancer with Occult Primary)，口腔癌(Mouth Cancer)，儿童期多发性内分泌癌变综合征(Childhood Multiple Endocrine Neoplasia Syndrome)，多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤(Multiple Myeloma/Plasma Cell Neoplasm)，蕈样真菌病(Mycosis Fungoides)，骨髓增生异常综合症(Myelodysplastic Syndromes)，骨髓增生异常/骨髓增生性疾病(Myelodysplastic/Myeloproliterative Diseases)，慢性骨髓性白血病(Chronic Myelogenous Leukemia)，成人急性髓细胞白血病(Adult Acute
Myeloid Leukemia)，儿童期急性髓细胞白血病(Childhood Acute Myeloid Leukemia)，多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma，骨髓癌(Cancer of the Bone-Marrow))，慢性骨髓增殖性病症(Chronic Myeloproliferative Disorders)，鼻腔和鼻旁窦癌(Nasal cavity and paranasal sinus cancer)，鼻咽癌(Nasopharyngeal carcinoma)，神经母细胞瘤
(Neuroblastoma)，口癌(Oral Cancer)，口咽癌(Oropharyngeal cancer)，骨肉瘤/骨骼恶性纤维性组织细胞瘤(Osteosarcoma/malignant fibrous histiocytoma of bone)，卵巢癌(Ovarian cancer)，卵巢上皮癌(Ovarian epithelial cancer，表面上皮-间质瘤
(Surface epithelial-stromal tumor))，卵巢生殖细胞瘤(Ovarian germ cell tumor)，卵巢低度恶性潜能的肿瘤(Ovarian low malignant potential tumor)，胰腺癌
(Pancreatic cancer)，胰岛细胞胰腺癌(islet cell Pancreatic cancer)，鼻旁窦和鼻腔癌(Paranasal sinus and nasal cavity cancer)，甲状旁腺癌(Parathyroid cancer)，阴茎癌(Penile cancer)，咽癌(Pharyngeal cancer)，嗜铬细胞瘤(Pheochromocytoma)，松果体星形细胞瘤(Pineal astrocytoma)，松果体生殖细胞瘤(Pineal germinoma)，儿童期松果体母细胞瘤和幕上原始神经外胚瘤(childhood Pineoblastoma and supratentorial primitive neuroectodermal tumors)，垂体腺瘤(Pituitaryadenoma)，浆细胞肿瘤多发性骨髓瘤(Plasma cell neoplasia Multiple myeloma)，胸膜肺母细胞瘤(Pleuropulmonary blastoma)，原发性中枢神经系统淋巴瘤(Primary central nervous system lymphoma)，前列腺癌(Prostate cancer)，直肠癌(Rectal cancer)，肾细胞癌(Renal cell
carcinoma，肾癌(kidney cancer))，肾盂输尿管肿瘤(Cancer of the Renal pelvis and ureter)，视网膜母细胞瘤(Retinoblastoma)，儿童期横纹肌肉瘤(childhood
Rhabdomyosarcoma)，唾液腺癌(Salivary gland cancer)，尤因肿瘤家族肉瘤(Sarcoma of the Ewing family of tumors)，卡波西肉瘤(Kaposi Sarcoma)，软组织肉瘤(soft tissue Sarcoma)，子宫肉瘤(uterine Sarcoma)，赛塞利综合征(Sezary syndrome)，皮肤癌(非黑素瘤)(Skin cancer(nonmelanoma))，皮肤癌(黑素瘤)(Skincancer(melanoma))，梅克尔细胞皮肤癌(Merkel cell Skin carcinoma)，小肠癌(Small intestine cancer)，鳞状细胞癌(Squamous cell carcinoma)，隐匿性原发性转移性鳞状颈癌(metastatic Squamous neck cancer with occult primary)，儿童期幕上原始神经外胚瘤(childhood
Supratentorial primitive neuroectodermal tumor)，睾丸癌(Testicular cancer)，喉癌(Throat cancer)，儿童期胸腺瘤(childhood Thymoma)，胸腺瘤和胸腺癌(Thymoma and Thymic carcinoma)，甲状腺癌(Thyroid cancer)，儿童期甲状腺癌(childhood Thyroid cancer)，肾盂和输尿管移行细胞癌(Transitional cell cancer of the renal pelvis and ureter)，妊娠滋养细胞肿瘤(gestational Trophoblastic tumor)，尿道癌(Urethral cancer)，子宫内膜子宫癌(endometrial Uterine cancer)，子宫肉瘤(Uterine sarcoma)，阴道癌(Vaginal cancer)，儿童期视通路和下丘脑胶质瘤(childhood Visual pathway and hypothalamic glioma)，外阴癌(Vulvar cancer)，瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症
(Waldenstrom macroglobulinemia)，和儿童期肾母细胞瘤(childhood Wilms tumor，肾癌(kidney cancer))。
(Brainstem glioma)，脑瘤(Brain tumor)，小脑星形细胞瘤(cerebellar astrocytoma)，大脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤(cerebral astrocytoma/malignant glioma)，室管膜瘤
(ependymoma)，髓母细胞瘤(medulloblastoma)，幕上原始神经外胚瘤(supratentorial primitive neuroectodermal tumors)，视通路和下丘脑胶质瘤(visual pathway and hypothalamic glioma)，乳腺癌(Breast cancer)，支气管腺癌/类癌(Bronchial
adenomas/carcinoids)，伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)，儿童期类癌瘤(childhood Carcinoid tumor)，胃肠道类癌瘤(gastrointestinal Carcinoid tumor)，未知的原发性癌(Carcinoma of unknown primary)，原发性中枢神经系统淋巴瘤(primary Central nervous system lymphoma)，儿童期小脑星形细胞瘤(childhood Cerebellar
astrocytoma)，儿童期大脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤(childhood Cerebral astrocytoma/Malignant glioma)，宫颈癌(Cervicalcancer)，儿童期癌(Childhood cancers)，慢性淋巴细胞性白血病(Chronic lymphocytic leukemia)，慢性骨髓性白血病(Chronic
myelogenous leukemia)，慢性骨髓增殖性病症(Chronic myeloproliferative
disorders)，结肠癌(ColonCancer)，皮肤T细胞淋巴瘤(Cutaneous T-cell lymphoma)，结缔组织增生性小圆细胞瘤(Desmoplastic small round cell tumor)，子宫内膜癌
(Endometrial cancer)，室管膜瘤(Ependymoma)，食管癌(Esophageal cancer)，尤因肿瘤家族的尤因肉瘤(Ewing′s sarcoma in the Ewing family oftumors)，儿童期颅外生殖细胞瘤(Childhood Extracranial germ cell tumor)，性腺外生殖细胞瘤(Extragonadal Germ cell tumor)，肝外胆管癌(Extrahepatic bile duct cancer)，眼内黑素瘤
(Intraocular melanoma)，视网膜母细胞瘤(Retinoblastoma)，胆囊癌(Gallbladder cancer)，胃癌(Gastric(Stomach)cancer)，胃肠类癌瘤(Gastrointestinal Carcinoid Tumor)，胃肠间质瘤(Gastrointestinal stromal tumor，GIST)，颅外、性腺外或卵巢生殖细胞瘤(extracranial，extragonadal，orovarian Germ cell tumor)，妊娠滋养细胞肿瘤(Gestational trophoblastic tumor)，脑干胶质瘤(Glioma of the brain stem)，儿童期大脑星形细胞瘤(Childhood Cerebral Astrocytoma)，儿童期视通路和下丘脑胶质瘤
(Childhood Visual Pathway and Hypothalamic Glioma)，胃类癌(Gastric carcinoid)，毛细胞白血病(Hairy cell leukemia)，头颈癌(Head and neck cancer)，心脏癌(Heart cancer)，肝细胞(肝)癌(Hepatocellular(liver)cancer)，霍奇金淋巴瘤(Hodgkin
lymphoma)，咽下癌(Hypopharyngeal cancer)，儿童期下斤脑和视通路胶质瘤(childhood Hypothalamic and visual pathway glioma)，眼内黑素瘤(Intraocular Melanoma)，胰岛细胞癌(Islet Cell Carcinoma，内分泌胰腺(Endocrine Pancreas))，卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)，肾癌(Kidney cancer，肾细胞癌(renalcellcancer))，喉癌(Laryngeal
Cancer)，白血病(Leukemias)，急性淋巴母细胞白血病(acute lymphoblastic Leukemia)，急性髓细胞白血病(acute myeloid Leukemia)，慢性淋巴细胞性白血病(chronic
lymphocytic Leukemia)，慢性骨髓性白血病(chronic myelogenous Leukemia)，毛细胞白血病(hairy cell Leukemia)，唇和口腔癌(Lip and Oral Cavity Cancer)，脂肪肉瘤(Liposarcoma)，肝癌(Liver Cancer)，非小细胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer)，小细胞肺癌(Small Cell Lung Cancer)，淋巴瘤(Lymphomas)，艾滋相关的淋巴瘤(AIDS-related Lymphoma)，伯基特淋巴瘤(Burkitt Lymphoma)，皮肤T细胞淋巴瘤(cutaneous T-Cell Lymphoma)，霍奇金淋巴瘤(Hodgkin Lymphoma)，非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin Lymphomas)，原发性中枢神经系统淋巴瘤(Primary Central Nervous System Lymphoma)，瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom Macroglobulinemia)，骨骼恶性纤维腺组织细胞瘤/骨肉瘤(Malignant Fibrous Histiocytoma of Bone/Osteosarcoma)，儿童期髓母细胞瘤(Childhood Medulloblastoma)，黑素瘤(Melanoma)，眼内(眼)黑素瘤(Intraocular(Eve)Melanoma)，梅克尔细胞癌(Merkel Cell Carcinoma)，成人恶性间皮瘤(Adult
Malignant Mesothelioma)，儿童期间皮瘤(Childhood Mesothelioma)，隐匿性原发性转移性鳞状颈癌(Metastatic Squamous Neck Cancer with Occult Primary)，口腔癌(Mouth Cancer)，儿童期多发性内分泌癌变综合征(Childhood Multiple Endocrine Neoplasia Syndrome)，多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤(Multiple Myeloma/Plasma Cell Neoplasm)，蕈样真菌病(Mycosis Fungoides)，骨髓增生异常综合症(Myelodysplastic Syndromes)，骨髓增生异常/骨髓增生性疾病(Myelodysplastic/Myeloproliterative Diseases)，慢性骨髓性白血病(Chronic Myelogenous Leukemia)，成人急性髓细胞白血病(Adult Acute
Myeloid Leukemia)，儿童期急性髓细胞白血病(Childhood Acute Myeloid Leukemia)，多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma，骨髓癌(Cancer of the Bone-Marrow))，慢性骨髓增殖性病症(Chronic Myeloproliferative Disorders)，鼻腔和鼻旁窦癌(Nasal cavity and paranasal sinus cancer)，鼻咽癌(Nasopharyngeal carcinoma)，神经母细胞瘤
(Neuroblastoma)，口癌(Oral Cancer)，口咽癌(Oropharyngeal cancer)，骨肉瘤/骨骼恶性纤维性组织细胞瘤(Osteosarcoma/malignant fibrous histiocytoma of bone)，卵巢癌(Ovarian cancer)，卵巢上皮癌(Ovarian epithelial cancer，表面上皮-间质瘤
(Surface epithelial-stromal tumor))，卵巢生殖细胞瘤(Ovarian germ cell tumor)，卵巢低度恶性潜能的肿瘤(Ovarian low malignant potential tumor)，胰腺癌
(Pancreatic cancer)，胰岛细胞胰腺癌(islet cell Pancreatic cancer)，鼻旁窦和鼻腔癌(Paranasal sinus and nasal cavity cancer)，甲状旁腺癌(Parathyroid cancer)，阴茎癌(Penile cancer)，咽癌(Pharyngeal cancer)，嗜铬细胞瘤(Pheochromocytoma)，松果体星形细胞瘤(Pineal astrocytoma)，松果体生殖细胞瘤(Pineal germinoma)，儿童期松果体母细胞瘤和幕上原始神经外胚瘤(childhood Pineoblastoma and supratentorial primitive neuroectodermal tumors)，垂体腺瘤(Pituitaryadenoma)，浆细胞肿瘤多发性骨髓瘤(Plasma cell neoplasia Multiple myeloma)，胸膜肺母细胞瘤(Pleuropulmonary blastoma)，原发性中枢神经系统淋巴瘤(Primary central nervous system lymphoma)，前列腺癌(Prostate cancer)，直肠癌(Rectal cancer)，肾细胞癌(Renal cell
carcinoma，肾癌(kidney cancer))，肾盂输尿管肿瘤(Cancer of the Renal pelvis and ureter)，视网膜母细胞瘤(Retinoblastoma)，儿童期横纹肌肉瘤(childhood
Rhabdomyosarcoma)，唾液腺癌(Salivary gland cancer)，尤因肿瘤家族肉瘤(Sarcoma of the Ewing family of tumors)，卡波西肉瘤(Kaposi Sarcoma)，软组织肉瘤(soft tissue Sarcoma)，子宫肉瘤(uterine Sarcoma)，赛塞利综合征(Sezary syndrome)，皮肤癌(非黑素瘤)(Skin cancer(nonmelanoma))，皮肤癌(黑素瘤)(Skincancer(melanoma))，梅克尔细胞皮肤癌(Merkel cell Skin carcinoma)，小肠癌(Small intestine cancer)，鳞状细胞癌(Squamous cell carcinoma)，隐匿性原发性转移性鳞状颈癌(metastatic Squamous neck cancer with occult primary)，儿童期幕上原始神经外胚瘤(childhood
Supratentorial primitive neuroectodermal tumor)，睾丸癌(Testicular cancer)，喉癌(Throat cancer)，儿童期胸腺瘤(childhood Thymoma)，胸腺瘤和胸腺癌(Thymoma and Thymic carcinoma)，甲状腺癌(Thyroid cancer)，儿童期甲状腺癌(childhood Thyroid cancer)，肾盂和输尿管移行细胞癌(Transitional cell cancer of the renal pelvis and ureter)，妊娠滋养细胞肿瘤(gestational Trophoblastic tumor)，尿道癌(Urethral cancer)，子宫内膜子宫癌(endometrial Uterine cancer)，子宫肉瘤(Uterine sarcoma)，阴道癌(Vaginal cancer)，儿童期视通路和下丘脑胶质瘤(childhood Visual pathway and hypothalamic glioma)，外阴癌(Vulvar cancer)，瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症
(Waldenstrom macroglobulinemia)，和儿童期肾母细胞瘤(childhood Wilms tumor，肾癌(kidney cancer))。
[0523] 在特别的所述实施方案中，肿瘤细胞或癌细胞是来自选自由以下组成的列表的肿瘤或癌症的细胞：前列腺癌、肺癌、乳腺癌、脑癌、结肠癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、卵巢癌、淋巴瘤、白血病和骨髓瘤。
[0524] 因此，在本发明的另一个特定实施方案中，第一抗原组合物和/或第二抗原组合物是为了(或可用于)治疗或预防肿瘤或癌症(诸如一种或多种本文所述的肿瘤或癌症)；或者其是为了(或可用于)治疗或预防与一种或多种本文公开的肿瘤或癌症有关的病况、病症或疾病。
[0525] 在本发明的所有方面中，可用于本发明的表位、抗原、免疫原性肽和/或免疫原性多肽可以另外备选地来自(诸如分离于、来源于、涉及或具有与其同源的序列或具有其变体)来自变应原性抗原或自身免疫自体抗原(或其片段、变体或衍生物)的氨基酸序列。
[0526] 变应原性抗原可以选自来源于不同来源的抗原，例如，来源于动物、植物、真菌、细菌等的抗原。在该情形中，变应原的来源包括，例如，草、花粉、霉菌、药物或多种环境引发剂等。变应原性抗原典型地属于不同种类的化合物，诸如核酸及其片段、蛋白质或肽及其片段、碳水化合物、多糖、糖、脂质、磷脂等。在本发明的情形中特别感兴趣的是蛋白质或肽抗原及其片段或表位，或者核酸及其片段、特别是编码所述蛋白质或肽抗原及其片段或表位的核酸及其片段。
[0527] 与变态反应或变应性疾病相关的抗原(变应原或变应性抗原)优选来源于选自由以下组成的列表的来源：
[0528] 毛囊蠕螨物种(Acarus spp)(Aca s 1,Aca s 10,Aca s 10.0101,Aca s 13,Aca s 13.0101,Aca s 2,Aca s 3,Aca s 7,Aca s 8),刺鲅物种(Acanthocybium spp)(Aca so 1),棘唇线虫属物种(Acanthocheilonema spp)(Aca v 3,Aca v 3.0101),毛虾物种
(Acetes spp)(Ace ja 1),猕猴桃属物种(Actinidia spp)(Act a 1,Act c 1,Act c 10,Act c 10.0101,Act c 2,Act c 4,Act c 5,Act c 5.0101,Act c 8,Act c 8.0101,Act c壳多糖酶,Act d 1,Act d 1.0101,Act d 10,Act d 10.0101,Act d 10.0201,Act d 11,Act d 11.0101,Act d 2,Act d 2.0101,Act d 3,Act d 3.0101,Act d 3.02,Act d 4,Act d 4.0101,Act d 5,Act d 5.0101,Act d 6,Act d 6.0101,Act d 7,Act d 7.0101,Act d 8,Act d 8.0101,Act d 9,Act d 9.0101,Act d壳多糖酶,Act e 1,Act e 5),长管蚜物种(Acyrthosiphon spp)(Acy pi 7,Acy pi 7.0101,Acy pi 7.0102),西番莲科物种(Adenia spp)(Ade v RIP),伊蚊属物种(Aedes spp)(Aed a 1,Aed a 1.0101,Aed a 2,Aed a 2.0101,Aed a 3,Aed a 3.0101,Aed a 4,Aed a 7,Aed a 7.0101,Aed a 7.0102,Aed a 7.0103,Aed a 7.0104,Aed a 7.0105,Aed a 7.0106,Aed a 7.0107,Aed a
7.0108,Aed a 7.0109,Aed a 7.0110,Aed a 7.0111,Aed al 1,Aed al 3,Aed al 37kD,Aed v 37kD,Aed v 63kD),山羊草属物种(Aegilops spp)(Aeg ta 28,Aeg taα_麦醇溶蛋白,Aeg um 28,Aeg un 28),烟鲈属物种(Aethaloperca spp)(Aet ro 1),冰草属物种
(Agropyron spp)(Agr c 7),剪股草属物种(Agrostis spp)(Agr ca 1,Agr ca 5,Agr g
1,Agr g 4,Agr s 5),土壤杆菌属物种(Agrobacterium spp)(Agr sp CP4EPSPS),大熊猫属物种(Ailuropoda spp)(Ail me卵黄高磷蛋白,Ail me TCTP),Aix spp(Aix ga 1,Aix sp 1),食粉螨物种(Aleuroglyphus spp)(Ale o 1,Ale o 10,Ale o 10.0101,Ale o
10.0102,Ale o 13,Ale o 14,Ale o 2,Ale o 20,Ale o 3,Ale o 5,Ale o 7,Ale o 8,Ale o 9),葱属物种(Allium spp)(All a 3,All a Alliin裂解酶,All c 3,All c 30kD,All c 4,All c Alliin裂解酶,All p Alliin裂解酶,All s Alliin裂解酶),赤杨物种
(Alnus spp)(Aln g 1,Aln g 1.0101,Aln g 1/Bet v 1/Cor a 1TPC7,Aln g 1/Bet v 1/Cor a 1TPC9,Aln g 2,Aln g 4,Aln g 4.0101),埃及雁物种(Alopochen spp)(Alo ae
1),看麦娘属物种(Alopecurus spp)(Alo p 1,Alo p 5),链格孢属物种(Alternaria spp)(Alt a 1,Alt a 1.0101,Alt a 1.0102,Alt a 10,Alt a 10.0101,Alt a 12,Alt a
12.0101,Alt a 13,Alt a 13.0101,Alt a 2,Alt a 3,Alt a 3.0101,Alt a 4,Alt a
4.0101,Alt a 5,Alt a 5.0101,Alt a 6,Alt a 6.0101,Alt a 7,Alt a 7.0101,Alt a
70kD,Alt a 8,Alt a 8.0101,Alt a 9,Alt a MnSOD,Alt a NTF2,Alt a TCTP,Alt ar 1,Alt arg 1,Alt b 1,Alt bl 1,Alt br 1,Alt c 1,Alt ca 1,Alt ce 1,Alt ch 1,Alt ci
1,Alt co 1,Alt cr 1,Alt ct 1,Alt cu 1,Alt cy 1,Alt d 1,Alt du 1,Alt e 1,Alt et 1,Alt eu 1,Alt ga 1,Alt gr 1,Alt j 1,Alt l 1,Alt lo 1,Alt m 1,Alt me 1,Alt mi 1,Alt mo 1,Alt o 1,Alt p 1,Alt ph 1,Alt po 1,Alt ps 1,Alt r 1,Alt s 1,Alt se 1,Alt sm 1,Alt so 1,Alt su 1,Alt t 1,Alt te 1,Alt to 1),苋属物种
(Amaranthus spp)(Ama r 2,Ama r 2.0101,Ama v 2,Ama v 2.0101,Ama v 2.0201),
Ambrosia spp(Amb a 1,Amb a 1.0101,Amb a 1.0201,Amb a 1.0202,Amb a 1.0301,Amb a 1.0302,Amb a 1.0303,Amb a 1.0304,Amb a 1.0305,Amb a 1.0401,Amb a 1.0402,Amb a 1.0501,Amb a 1.0502,Amb a 10,Amb a 10.0101,Amb a 3,Amb a 3.0101,Amb a 4,Amb a 4.0101,Amb a 5,Amb a 5.0101,Amb a 6,Amb a 6.0101,Amb a 7,Amb a 7.0101,Amb a
8,Amb a 8.0101,Amb a 8.0102,Amb a 9,Amb a 9.0101,Amb a 9.0102,Amb a CPI,Amb p
1,Amb p 5,Amb p 5.0101,Amb p 5.0201,Amb t 5,Amb t 5.0101,Amb t 8),Ammothea spp(Amm h 7,Amm h 7.0101),毛蚶物种(Anadara spp)(Ana br 1),菠萝物种(Ananas
spp)(Ana c 1,Ana c 1.0101,Ana c 2,Ana c 2.0101,Ana c 2.0101(MUXF3)),河鸭属物种(Anas spp)(Ana ca 1),狼鳚物种(Anarhichas spp)(Ana l 1),腰果属物种
(Anacardium spp)(Ana o 1,Ana o 1.0101,Ana o 1.0102,Ana o 2,Ana o 2.0101,Ana o
3,Ana o 3.0101),河鸭属物种(Ana p 1,Ana p 2,Ana p 3),鳗鲡属物种(Anguilla spp)(Ang a 1,Ang j 1),异尖属物种(Anisakis spp)(Ani s 1,Ani s 1.0101,Ani s 10,Ani s 10.0101,Ani s 11,Ani s 11.0101,Ani s 12,Ani s 12.0101,Ani s 2,Ani s 2.0101,Ani s 24kD,Ani s 3,Ani s 3.0101,Ani s 4,Ani s 4.0101,Ani s 5,Ani s 5.0101,Ani s 6,Ani s 6.0101,Ani s 7,Ani s 7.0101,Ani s 8,Ani s 8.0101,Ani s 9,Ani s
9.0101,Ani s CCOS3,Ani s细胞色素B,Ani s FBPP,Ani s NADHDS4L,Ani s NARaS,Ani s PEPB,Ani s肌钙蛋白),番荔枝属物种(Annona spp)(Ann c壳多糖酶),按蚊属物种
(Anopheles spp)(Ano da 17,Ano da 17.0101,Ano da 27,Ano da 27.0101,Ano da 7,Ano da 7.0101,Ano g 7,Ano g 7.0101),雁属物种(Anser spp)(Ans a 1,Ans a 2,Ans a
3,Ans in 1),黄花茅物种(Anthoxanthum spp)(Ant o 1,Ant o 1.0101,Ant o 12,Ant o
13,Ant o 2,Ant o 4,Ant o 5,Ant o 6,Ant o 7),蜜蜂属物种(Apis spp)(Api c 1,Api c 1.0101,Api c 10,Api c 2,Api c 4,Api d 1,Api d 1.0101,Api d 4,Api fl 4),芹菜物种(Apium spp)(Api g 1,Api g 1.0101,Api g 1.0201,Api g 2,Api g 2.0101,Api g
3,Api g 3.0101,Api g 4,Api g 4.0101,Api g 5,Api g 5.0101,Api g 6,Api g
6.0101),蜜蜂属物种(Apis spp)(Api m 1,Api m 1.0101,Api m 10,Api m 10.0101,Api m 11,Api m 11.0101,Api m 11.0201,Api m 13kD,Api m 2,Api m 2.0101,Api m 3,Api m 3.0101,Api m 4,Api m 4.0101,Api m 5,Api m 5.0101,Api m 6,Api m 6.0101,Api m
7,Api m 7.0101,Api m 8,Api m 8.0101,Api m 9,Api m 9.0101,Api m A1-A2,Api m A1-A2-A3,Api m Apalbumin 1,Api m Apalbumin 2,Api me 1,Api me 4),花生属物种
(Arachis spp)(Ara d 2,Ara d 6,Ara f 3,Ara f 4,Ara h 1,Ara h 1.0101,Ara h 10,Ara h 10.0101,Ara h 10.0102,Ara h 11,Ara h 11.0101,Ara h 2,Ara h 2.0101,Ara h
2.0102,Ara h 2.0201,Ara h 2.0202,Ara h 3,Ara h 3.0101,Ara h 4,Ara h 4.0101,Ara h 5,Ara h 5.0101,Ara h 6,Ara h 6.0101,Ara h 7,Ara h 7.0101,Ara h 7.0201,Ara h 7.0202,Ara h 8,Ara h 8.0101,Ara h 8.0201,Ara h 9,Ara h 9.0101,Ara h
9.0201,Ara h凝集素,Ara h油质蛋白18kD,Ara i 2,Ara i 6),拟南芥属物种
(Arabidopsis spp)(Ara t 3,Ara t 8,Ara t GLP),羊鲷物种(Archosargus spp)(Arc pr
1),Archaeopotamobius spp(Arc s 8,Arc s 8.0101),女王扇贝物种(Aequipecten spp)(Arg i 1),锐缘蜱属物种(Argas spp)(Arg r 1,Arg r 1.0101),拟海鲶属物种(Ariopsis spp)(Ari fe 1),辣根属物种(Armoracia spp)(Arm r HRP),Arrhenatherum spp(Arr e
1,Arr e 5),蒿属物种(Artemisia spp)(Art a 1,Art ap 1),卤虫物种(Artemia spp)
(Art fr 1,Art fr 1.0101,Art fr 5,Art fr 5.0101),节杆菌属物种(Arthrobacter
spp)(Art gl CO),头癣菌物种(Achorion spp)(Art gy 7),木菠萝属物种(Artocarpus spp)(Art h 17kD,Art h 4),节螺藻属物种(Arthrospira spp)(Art plβ_藻青蛋白),蒿属物种(Artemisia spp)(Art v 1,Art v 1.0101,Art v 1.0102,Art v 1.0103,Art v
1.0104,Art v 1.0105,Art v 1.0106,Art v 1.0107,Art v 2,Art v 2.0101,Art v 3,Art v 3.0101,Art v 3.0201,Art v 3.0202,Art v 3.0301,Art v 4,Art v 4.0101,Art v 4.0201,Art v 47kD,Art v 5,Art v 5.0101,Art v 6,Art v 6.0101,Art v 60kD),皮肤分节真菌物种(Arthroderma spp)(Art va 4),蛔虫属物种(Ascaris spp)(Asc l 3,Asc l 3.0101,Asc l 3.0102,Asc l 34kD,Asc s 1,Asc s 1.0101,Asc s 3,Asc s 3.0101,Asc s GST),曲霉菌属物种(Aspergillus spp)(Asp aw葡糖淀粉酶,Asp c 22,Asp f 1,Asp f 1.0101,Asp f 10,Asp f 10.0101,Asp f 11,Asp f 11.0101,Asp f 12,Asp f
12.0101,Asp f 13,Asp f 13.0101,Asp f 15,Asp f 15.0101,Asp f 16,Asp f 16.0101,Asp f 17,Asp f 17.0101,Asp f 18,Asp f 18.0101,Asp f 2,Asp f 2.0101,Asp f 22,Asp f 22.0101,Asp f 23,Asp f 23.0101,Asp f 27,Asp f 27.0101,Asp f 28,Asp f
28.0101,Asp f 29,Asp f 29.0101,Asp f 3,Asp f 3.0101,Asp f 34,Asp f 34.0101,Asp f 4,Asp f 4.0101,Asp f 5,Asp f 5.0101,Asp f 56kD,Asp f 6,Asp f 6.0101,Asp f 7,Asp f 7.0101,Asp f 8,Asp f 8.0101,Asp f 9,Asp f 9.0101,Asp f AfCalAp,Asp f AT_V,Asp f过氧化氢酶,Asp f脱乙酰壳多糖酶,Asp f CP,Asp f DPPV,Asp f FDH,Asp fγ_肌动蛋白,Asp f葡糖苷酶,Asp f GPI,Asp f GST,Asp f GT,Asp f IAO,Asp f IPMI,Asp f LPL1,Asp f LPL3,Asp f甘露糖苷酶,Asp f MDH,Asp f PL,Asp f PUP,Asp f
RPS3,Asp f SXR,Asp fl 13,Asp fl 13.0101,Asp fl 18,Asp fl 2,Asp fl 21,Asp fl
3,Asp fl 4,Asp fl 7,Asp fl 8,Asp fl 9,Asp me Seaprose,Asp n 14,Asp n 14.0101,Asp n 18,Asp n 18.0101,Asp n 25,Asp n 25.0101,Asp n 30,Asp n葡糖淀粉酶,Asp n半纤维素酶,Asp n果胶酶,Asp o 13,Asp o 13.0101,Asp o 21,Asp o 21.0101,Asp o 3,Asp o 4,Asp o 7,Asp o 8,Asp o乳糖酶,Asp o脂肪酶,Asp oc 13,Asp r 1,Asp sa AP,Asp sp葡糖淀粉酶,Asp sp葡糖氧化酶,Asp sp PL,Asp sp PME,Asp sy 13,Asp v 13,Asp v 13.0101,Asp v过氧化氢酶A,Asp v烯醇化酶,Asp v GAPDH,Asp v MDH,Asp v SXR),天门冬属物种(Asparagus spp)(Aspa o 1,Aspa o 1.01,Aspa o 1.02,Aspa o 17kD,Aspa o
4),曲霉菌属物种(Aspe ni 2,Aspe ni 3,Aspe ni 4,Aspe ni 7,Aspe ni 8,Aspe ni 9),燕麦属物种(Avena spp)(Ave s 1,Ave s 12,Ave s 13,Ave s 2,Ave s 4,Ave s 5,Ave s
7),Babylonia spp(Bab ja 1),芽孢杆菌属物种(Bacillus spp)(Bac al枯草杆菌蛋白酶,Bac cl枯草杆菌蛋白酶,Bac l枯草杆菌蛋白酶,Bac li aA,Bac li枯草杆菌蛋白酶),果实蝇属物种(Bactrocera spp)(Bac ol 27,Bac ol 27.0101),芽孢杆菌属物种(Bac sp aA1,Bac sp aA3,Bac sp脱羧酶,Bac st amyM,Bac su枯草杆菌蛋白酶,Bac t Cry1Ab,Bac t Cry1Fa,Bac t Cry3Bb1,Bac t Cry9c),海鲿物种(Bagre spp)(Bag ma 1),鳞鲀物种
(Balistes spp)(Bal ca 1),藤壶属物种(Balanus spp)(Bal r 1,Bal r 1.0101),白僵菌属物种(Beauveria spp)(Bea b Ald,Bea b Enol,Bea b f2,Bea b Hex),巴西坚果树物种(Bertholletia spp)(Ber e 1,Ber e 1.0101,Ber e 2,Ber e 2.0101),金眼鲷属物种
(Beryx spp)(Ber sp 1),桦木属物种(Betula spp)(Bet ab 1,Bet al 1,Bet ch 1,Bet co 1,Bet da 1,Bet gr 1,Bet hu 1,Bet le 1,Bet me 1,Bet n 1,Bet p 1,Bet pa 1,Bet po 1,Bet pu 1,Bet pu 2,Bet pu 4,Bet pu 6,Bet pu 7,Bet sc 1,Bet ut 1,Bet v
1,Bet v 1B1-B1-B1,Bet v 1fv Mal 4x,Bet v 1.0101,Bet v 1.0102,Bet v 1.0103,Bet v 1.0201,Bet v 1.0301,Bet v 1.0401,Bet v 1.0402,Bet v 1.0501,Bet v 1.0601,Bet v 1.0602,Bet v 1.0701,Bet v 1.0801,Bet v 1.0901,Bet v 1.1001,Bet v 1.1101,Bet v 1.1201,Bet v 1.1301,Bet v 1.1401,Bet v 1.1402,Bet v 1.1501,Bet v 1.1502,Bet v 1.1601,Bet v 1.1701,Bet v 1.1801,Bet v 1.1901,Bet v 1.2001,Bet v 1.2101,Bet v 1.2201,Bet v 1.2301,Bet v 1.2401,Bet v 1.2501,Bet v 1.2601,Bet v 1.2701,Bet v 1.2801,Bet v 1.2901,Bet v 1.3001,Bet v 1.3101,Bet v 2,Bet v 2.0101,Bet v 3,Bet v 3.0101,Bet v 4,Bet v 4.0101,Bet v 6,Bet v 6.0101,Bet v 6.0102,Bet v 7,Bet v 7.0101,Bet v 8,Bet v葡聚糖酶),Beta spp(Beta v 1,Beta v 1.0101,Beta v 2,Beta v 2.0101),蜚蠊物种(Blattella spp)(Bla g 1,Bla g 1.0101,Bla g 1.0102,Bla g 1.0103,Bla g 1.0201,Bla g 1.0202,Bla g 2,Bla g 2.0101,Bla g 2.0201,Bla g
36kD,Bla g 4,Bla g 4.0101,Bla g 4.0201,Bla g 5,Bla g 5.0101,Bla g 5.0201,Bla g 6,Bla g 6.0101,Bla g 6.0201,Bla g 6.0301,Bla g 7,Bla g 7.0101,Bla g 8,Bla g
8.0101,Bla g 9,Bla g烯醇化酶,Bla g GSTD1,Bla g RACK1,Bla g TPI,Bla g胰蛋白酶,Bla g卵黄生成素),蠊属物种(Blatta spp)(Bla o 1,Bla o 7),无爪螨属物种(Blomia spp)(Blo t 1,Blo t 1.0101,Blo t 1.0201,Blo t 10,Blo t 10.0101,Blo t 10.0102,Blo t 11,Blo t 11.0101,Blo t 12,Blo t 12.0101,Blo t 12.0102,Blo t 13,Blo t
13.0101,Blo t 14,Blo t 15,Blo t 18,Blo t 19,Blo t 19.0101,Blo t 2,Blo t
2.0101,Blo t 2.0102,Blo t 2.0103,Blo t 20,Blo t 21,Blo t 21.0101,Blo t 3,Blo t 3.0101,Blo t 4,Blo t 4.0101,Blo t 5,Blo t 5.0101,Blo t 6,Blo t 6.0101,Blo t
7,Blo t 8,Blo t 9,Blo t HSP70),熊蜂属物种(Bombus spp)(Bom ar 4,Bom hy 4,Bom p
1,Bom p 1.0101,Bom p 2,Bom p 3,Bom p 4,Bom p 4.0101,Bom t 1,Bom t 1.0101,Bom t 4,Bom t 4.0101),蚕娥物种(Bombyx spp)(Bomb m 1,Bomb m 1.0101,Bomb m 7,Bomb m
7.0101,Bomb m 7.0102,Bomb m 7.0103,Bomb m 7.0104,Bomb m 7.0105,Bomb m
7.0106),牛蜱属物种(Boophilus spp)(Boo m 1,Boo m 7,Boo m 7.0101),牛属物种(Bos spp)(Bos d 2,Bos d 2.0101,Bos d 2.0102,Bos d 2.0103,Bos d 3,Bos d 3.0101,Bos d 4,Bos d 4.0101,Bos d 5,Bos d 5.0101,Bos d 5.0102,Bos d 6,Bos d 6(MDA),Bos d
6.0101,Bos d 7,Bos d 7.0101,Bos d 8,Bos d 8αS1,Bos d 8αS2,Bos d 8β,Bos d 8κ,Bos dα2I,Bos dα2I.0101,Bos d凝乳酶,Bos d纤维蛋白,Bos d明胶,Bos d HG,Bos d胰岛素,Bos d乳铁蛋白,Bos d乳过氧化物酶,Bos d肌红蛋白,Bos d OBP,Bos d OSCP,Bos d卵黄高磷蛋白,Bos d PLA2,Bos d PRVB,Bos d凝血酶,Bos d TI,Bos gr ALA,Bos gr肌红蛋白),洞蛇属物种(Bothrops spp)(Bot as 1,Bot at 1),格兰马草属物种(Bouteloua spp)(Bou g 1),Biting spp(Bov ov 1),乌鲂物种(Brama spp)(Bra du 1),芸苔属物种
(Brassica spp)(Bra j 1,Bra j 1.0101,Bra n 1,Bra n 1.0101,Bra n 4,Bra n 7,Bra n 8,Bra n PG,Bra ni 8,Bra o 3,Bra o 3.0101,Bra r 1,Bra r 1.0101,Bra r 2,Bra r
2.0101,Bra r 3,Bra r 4,Bra r 7),雀麦属物种(Bromus spp)(Bro a 1,Bro a 4),单鳍鳕物种(Brosme spp)(Bro br 1),雀麦属物种(Bro i 1,Bro i 5,Bro i 7),布鲁丝虫属物种(Brugia spp)(Bru m 3,Bru m 3.0101,Bru m Bm33),印度水牛物种(Bubalus spp)(Bub b ALA,Bub b BLG,Bub b酪蛋白,Bub b酪蛋白αS1,Bub b酪蛋白αS2,Bub b酪蛋白β,Bub b酪蛋白κ),新杆状线虫物种(Caenorhabditis spp)(Cae b 3,Cae b 3.0101,Cae br 3,Cae br 3.0101,Cae e 3,Cae e 3.0101,Cae e 3.0102,Cae re 13,Cae re 13.0101),木豆属物种(Cajanus spp)(Caj c 1),鱼虱属物种(Caligus spp)(Cal cl 1,Cal cl 1.0101,Cal cl 1.0102),省藤属物种(Calamus spp)(Cal le 1),蓝蟹杆状病毒物种(Callinectes
spp)(Cal s 2),骆驼属物种(Camelus spp)(Cam d ALA,Cam d酪蛋白,Cam d酪蛋白αS1,Cam d酪蛋白αS2,Cam d酪蛋白β,Cam d酪蛋白κ),弓背蚁属物种(Camponotus spp)(Cam fl
7,Cam fl 7.0101),犬属物种(Canis spp)(Can f 1,Can f 1.0101,Can f 2,Can f
2.0101,Can f 3,Can f 3.0101,Can f 4,Can f 4.0101,Can f 5,Can f 5.0101,Can f
6,Can f 6.0101,Can f Feld1-样,Can f Homs2-样,Can f卵黄高磷蛋白,Can f TCTP),疣鳞鲀物种(Canthidermis spp)(Can ma 1),癌症物种(Cancer spp)(Can mg 2,Can p 1),大麻属物种(Cannabis spp)(Can s 3),念珠菌属物种(Candida spp)(Cand a 1,Cand a
1.0101,Cand a 3,Cand a 3.0101,Cand a CAAP,Cand a CyP,Cand a烯醇化酶,Cand a FPA,Cand a MnSOD,Cand a PGK,Cand b 2,Cand b 2.0101,Cand b FDH,Cand r脂肪酶),辣椒属物种(Capsicum spp)(Cap a 1,Cap a 1.0101,Cap a 17kD,Cap a 2,Cap a
2.0101,Cap a 30kD,Cap a葡聚糖酶,Cap ch 17kD),麦杆虫属物种(Caprella spp)(Cap e
1),山羊属物种(Capra spp)(Cap h ALA,Cap h BLG,Cap h酪蛋白,Cap h酪蛋白αS1,Cap h酪蛋白αS2,Cap h酪蛋白β,Cap h酪蛋白κ,Cap h GSA),Capitulum spp(Cap m 1),鲫属物种(Carassius spp)(Car au 1),鹅耳枥属物种(Carpinus spp)(Car b 1,Car b 1.0101,Car b 1.0102,Car b 1.0103,Car b 1.0104,Car b 1.0105,Car b 1.0106,Car b
1.0107,Car b 1.0108,Car b 1.0109,Car b 1.0110,Car b 1.0111,Car b 1.0112,Car b
1.0113,Car b 1.0201,Car b 1.0301,Car b 1.0302,Car b 2,Car b 4),鲹鱼亚属物种(Caranx spp)(Car cr 1),山核桃物种(Carya spp)(Car i 1,Car i 1.0101,Car i 2,Car i 4,Car i 4.0101),欧洲蟹杆状病毒物种(Carcinus spp)(Car ma 2),鱼尾椰属物种
(Caryota spp)(Car mi 2),番木瓜属物种(Carica spp)(Car p 1,Car p壳多糖酶,Car p糜木瓜酶,Car p内蛋白酶),栗属物种(Castanea spp)(Cas c 24kD,Cas s 1,Cas s
1.0101,Cas s 1.0102,Cas s 1.0103,Cas s 2,Cas s 5,Cas s 5.0101,Cas s 8,Cas s
8.0101,Cas s 9,Cas s 9.0101),长春花属物种(Catharanthus spp)(Cat r 1,Cat r
1.0101,Cat r 17kD,Cat r 2),柄方头鱼物种(Caulolatilus spp)(Cau ch 1),天竺鼠物种(Cavia spp)(Cav p 1,Cav p 1.0101,Cav p 2,Cav p 2.0101,Cav p 3,Cav p 3.0101,Cav p明胶,Cav p GSA),锯旨鮨物种(Centropristis spp)(Cen s 1),斑点九棘鲈物种
(Cephalopholis spp)(Cep so 1),蟳物种(Charybdis spp)(Cha f 1,Cha f 1.0101),大西洋白鲳物种(Chaetodipterus spp)(Cha fa 1),红桧物种(Chamaecyparis spp)(Cha o
1,Cha o 1.0101,Cha o 2,Cha o 2.0101),藜属物种(Chenopodium spp)(Che a 1,Che a
1.0101,Che a 2,Che a 2.0101,Che a 3,Che a 3.0101),摇蚊属物种(Chironomus spp)(Chi k 1,Chi k 10,Chi k 10.0101),毛丝鼠属物种(Chinchilla spp)(Chi l 21kD_a,Chi l 21kD_b),蟹物种(Chionoecetes spp)(Chi o 1,Chi o 1.0101,Chi o 2,Chi o 4,Chi o 6,Chi oα_肌动蛋白,Chi o SERCA),摇蚊属物种(Chironomus spp)(Chi t 1,Chi t
1.0101,Chi t 1.0201,Chi t 2,Chi t 2.0101,Chi t 2.0102,Chi t 3,Chi t 3.0101,Chi t 4,Chi t 4.0101,Chi t 5,Chi t 5.0101,Chi t 6,Chi t 6.0101,Chi t 6.0201,Chi t 7,Chi t 7.0101,Chi t 8,Chi t 8.0101,Chi t 9,Chi t 9.0101),扇贝物种
(Chlamys spp)(Chl n 1),草雁属物种(Chloephaga spp)(Chl pi 1),Chortoglyphus spp(Cho a 10),Chrysomela spp(Chr tr 7,Chr tr 7.0101),鹰觜豆物种(Cicer spp)(Cic a
2S白蛋白,Cic a白蛋白),菊苣属物种(Cichorium spp)(Cic i 1),臭虫属物种(Cimex
spp)(Cim l Nitrophorin),柑桔物种(Citrus spp)(Cit l 1,Cit l 3,Cit l 3.0101),西瓜属物种(Citrullus spp)(Cit la 2,Cit la MDH,Cit la TPI),柑桔物种(Cit r 3,Cit r 3.0101,Cit s 1,Cit s 1.0101,Cit s 2,Cit s 2.0101,Cit s 3,Cit s 3.0101,Cit s
3.0102,Cit s IFR),分枝孢子菌属物种(Cladosporium spp)(Cla c 14,Cla c 14.0101,Cla c 9,Cla c 9.0101,Cla h 1,Cla h 10,Cla h 10.0101,Cla h 12,Cla h 12.0101,Cla h 2,Cla h 2.0101,Cla h 42kD,Cla h 5,Cla h 5.0101,Cla h 6,Cla h 6.0101,Cla h 7,Cla h 7.0101,Cla h 8,Cla h 8CSP,Cla h 8.0101,Cla h 9,Cla h 9.0101,Cla h abH,Cla h GST,Cla h HCh1,Cla h HSP70,Cla h NTF2,Cla h TCTP),梭菌属物种
(Clostridium spp)(Clo hi胶原酶,Clo t类毒素),鲱属物种(Clupea spp)(Clu h 1,Clu h 1.0101,Clu h 1.0201,Clu h 1.0301),椰子树物种(Cocos spp)(Coc n 2,Coc n 4,Coc n 5),球孢菌属物种(Coccidioides spp)(Coc po 8),咖啡豆物种(Coffea spp)(Cof a 1,Cof a 1.0101),鸽属物种(Columba spp)(Col l PSA),鬼伞属物种(Coprinus spp)(Cop c
1,Cop c 1.0101,Cop c 2,Cop c 2.0101,Cop c 3,Cop c 3.0101,Cop c 4,Cop c 5,Cop c 5.0101,Cop c 6,Cop c 7,Cop c 7.0101),榛属物种(Corylus spp)(Cor a 1,Cor a
1.0101,Cor a 1.0102,Cor a 1.0103,Cor a 1.0104,Cor a 1.0201,Cor a 1.0301,Cor a
1.0401,Cor a 1.0402,Cor a 1.0403,Cor a 1.0404,Cor a 10,Cor a 10.0101,Cor a
11,Cor a 11.0101,Cor a 12,Cor a 12.0101,Cor a 13,Cor a 13.0101,Cor a 14,Cor a
14.0101,Cor a 2,Cor a 2.0101,Cor a 2.0102,Cor a 8,Cor a 8.0101,Cor a 9,Cor a
9.0101),棒杆菌属物种(Corynebacterium spp)(Cor d类毒素),榛属物种(Cor he 1),其鲯物种(Coryphaena spp)(Cor hi 1),芫荽物种(Coriandrum spp)(Cor s 1,Cor s 11kD,Cor s 2),栒子属物种(Cotoneaster spp)(Cot l 3),褐虾物种(Crangon spp)(Cra c 1,Cra c 1.0101,Cra c 2,Cra c 2.0101,Cra c 4,Cra c 4.0101,Cra c 5,Cra c 5.0101,Cra c 6,Cra c 6.0101,Cra c 8,Cra c 8.0101),巨牡蛎属物种(Crassostrea spp)(Cra g 1),原仓鼠属物种(Cricetus spp)(Cri c HSA),Crivellia spp(Cri pa 1),番红花物种(Crocus spp)(Cro s 1,Cro s 1.0101,Cro s 2,Cro s 2.0101,Cro s 3,Cro s 3.01,Cro s 3.02),柳杉属物种(Cryptomeria spp)(Cry j 1,Cry j 1.0101,Cry j 1.0102,Cry j
1.0103,Cry j 2,Cry j 2.0101,Cry j 2.0102,Cry j 3,Cry j 3.1,Cry j 3.2,Cry j
3.3,Cry j 3.4,Cry j 3.5,Cry j 3.6,Cry j 3.7,Cry j 3.8,Cry j 4,Cry j AP,Cry j壳多糖酶,Cry j CPA9,Cry j IFR,Cry j LTP,Cry j P1-P2),隐丛壳属物种
(Cryphonectria spp)(Cry p AP),栉头蚤属物种(Ctenocephalides spp)(Cte f 1,Cte f
1.0101,Cte f 2,Cte f 2.0101,Cte f 3,Cte f 3.0101),Ctenopharyngodon spp(Cte id
1),香瓜属物种(Cucumis spp)(Cuc m 1,Cuc m 1.0101,Cuc m 2,Cuc m 2.0101,Cuc m 3,Cuc m 3.0101,Cuc m Lec17,Cuc m MDH),南瓜属物种(Cucurbita spp)(Cuc ma 18kD,Cuc ma 2,Cuc p 2,Cuc p AscO),香瓜属物种(Cuc s 2),库蠓属物种(Culicoides spp)(Cul n
1,Cul n 10,Cul n 11,Cul n 2,Cul n 3,Cul n 4,Cul n 5,Cul n 6,Cul n 7,Cul n 8,Cul n 9,Cul n HSP70),库蚊属物种(Culex spp)(Cul q 28kD,Cul q 35kD,Cul q 7,Cul q 7.0101,Cul q 7.0102),库蠓属物种(Cul so 1),孜然芹物种(Cuminum spp)(Cum c 1,Cum c 2),柏属物种(Cupressus spp)(Cup a 1,Cup a 1.0101,Cup a 1.02,Cup a 2,Cup a 3,Cup a 4,Cup a 4.0101,Cup s 1,Cup s 1.0101,Cup s 1.0102,Cup s 1.0103,Cup s
1.0104,Cup s 1.0105,Cup s 3,Cup s 3.0101,Cup s 3.0102,Cup s 3.0103,Cup s 8),旋孢腔菌物种(Cochliobolus spp)(Cur l 1,Cur l 1.0101,Cur l 2,Cur l 2.0101,Cur l 3,Cur l 3.0101,Cur l 4,Cur l 4.0101,Cur l ADH,Cur l GST,Cur l MnSOD,Cur l Oryzin,Cur l Trx,Cur l ZPS1),蓝翅雁属物种(Cyanochen spp)(Cya cy 1),犬牙石首鱼属物种(Cynoscion spp)(Cyn ar 1),洋狗尾草属物种(Cynosurus spp)(Cyn cr 1,Cyn cr
5),狗牙根属物种(Cynodon spp)(Cyn d 1,Cyn d 1.0101,Cyn d 1.0102,Cyn d 1.0103,Cyn d 1.0104,Cyn d 1.0105,Cyn d 1.0106,Cyn d 1.0107,Cyn d 1.0201,Cyn d
1.0202,Cyn d 1.0203,Cyn d 1.0204,Cyn d 10,Cyn d 11,Cyn d 12,Cyn d 12.0101,Cyn d 13,Cyn d 15,Cyn d 15.0101,Cyn d 2,Cyn d 22,Cyn d 22.0101,Cyn d 23,Cyn d
23.0101,Cyn d 24,Cyn d 24.0101,Cyn d 4,Cyn d 5,Cyn d 6,Cyn d 7,Cyn d 7.0101),犬牙石首鱼属物种(Cyn ne 1),草原犬属物种(Cynomys spp)(Cyn sp脂质运载蛋白),鲤物种(Cyprinus spp)(Cyp c 1,Cyp c 1.01,Cyp c 1.02),大蒲蛇属物种(Daboia spp)(Dab ru 1),鸭茅属物种(Dactylis spp)(Dac g 1,Dac g 1.01,Dac g 1.0101,Dac g 1.02,Dac g 12,Dac g 13,Dac g 2,Dac g 2.0101,Dac g 3,Dac g 3.0101,Dac g 4,Dac g 4.0101,Dac g 5,Dac g 5.0101,Dac g 7),Dama spp(Dam d CSA),鮐物种(Danio spp)(Dan re 1,Dan re 2,Dan reα2I,Dan re CK),魟物种(Dasyatis spp)(Das ak 1,Das am 1,Das sa
1),胡萝卜属物种(Daucus spp)(Dau c 1,Dau c 1.0101,Dau c 1.0102,Dau c 1.0103,Dau c 1.0104,Dau c 1.0105,Dau c 1.0201,Dau c 1.0301,Dau c 3,Dau c 4,Dau c 4.0101,Dau c CyP),圆森物种(Decapterus spp)(Dec ru 1),Dendronephthya spp(Den n 1,Den n 1.0101),Dermatophagoides spp(Der f 1,Der f 1.0101,Der f 1.0102,Der f
1.0103,Der f 1.0104,Der f 1.0105,Der f 1.0106,Der f 1.0107,Der f 1.0108,Der f
1.0109,Der f 1.0110,Der f 10,Der f 10.0101,Der f 10.0102,Der f 11,Der f
11.0101,Der f 13,Der f 13.0101,Der f 14,Der f 14.0101,Der f 15,Der f 15.0101,Der f 16,Der f 16.0101,Der f 17,Der f 17.0101,Der f 18,Der f 18.0101,Der f 2,Der f 2.0101,Der f 2.0102,Der f 2.0103,Der f 2.0104,Der f 2.0105,Der f
2.0106,Der f 2.0107,Der f 2.0108,Der f 2.0109,Der f 2.0110,Der f 2.0111,Der f
2.0112,Der f 2.0113,Der f 2.0114,Der f 2.0115,Der f 2.0116,Der f 2.0117,Der f
20,Der f 21,Der f 22,Der f 22.0101,Der f 3,Der f 3.0101,Der f 4,Der f 5,Der f
6,Der f 6.0101,Der f 7,Der f 7.0101,Der f 8,Der f 9,Der f HSP70),皮刺螨属物种(Dermanyssus spp)(Der g 10,Der g 10.0101),Dermatophagoides spp(Der m 1,Der m
1.0101,Der p 1,Der p 1.0101,Der p 1.0102,Der p 1.0103,Der p 1.0104,Der p
1.0105,Der p 1.0106,Der p 1.0107,Der p 1.0108,Der p 1.0109,Der p 1.0110,Der p
1.0111,Der p 1.0112,Der p 1.0113,Der p 1.0114,Der p 1.0115,Der p 1.0116,Der p
1.0117,Der p 1.0118,Der p 1.0119,Der p 1.0120,Der p 1.0121,Der p 1.0122,Der p
1.0123,Der p 1.0124,Der p 10,Der p 10.0101,Der p 10.0102,Der p 10.0103,Der p
11,Der p 11.0101,Der p 13,Der p 14,Der p 14.0101,Der p 15,Der p 18,Der p 2,Der p 2.0101,Der p 2.0102,Der p 2.0103,Der p 2.0104,Der p 2.0105,Der p
2.0106,Der p 2.0107,Der p 2.0108,Der p 2.0109,Der p 2.0110,Der p 2.0111,Der p
2.0112,Der p 2.0113,Der p 2.0114,Der p 2.0115,Der p 20,Der p 20.0101,Der p
21,Der p 21.0101,Der p 23,Der p 23.0101,Der p 3,Der p 3.0101,Der p 4,Der p
4.0101,Der p 5,Der p 5.0101,Der p 5.0102,Der p 6,Der p 6.0101,Der p 7,Der p
7.0101,Der p 8,Der p 8.0101,Der p 9,Der p 9.0101,Der p 9.0102,Der p P1-P2,Der p P2-P1,Der s 1,Der s 2,Der s 3),石竹物种(Dianthus spp)(Dia c RIP),芒萁属物种(Dicranopteris spp)(Dic l 2S白蛋白),柿属物种(Diospyros spp)(Dio k 17kD,Dio k
4,Dio k IFR),薯蓣属物种(Dioscorea spp)(Dio p TSP),重牙鲷物种(Diplodus spp)
(Dip ho 1),盐草属物种(Distichlis spp)(Dis s 1,Dis s 7),海鲫鱼物种(Ditrema
spp)(Dit te 1),长黄胡蜂属物种(Dolichovespula spp)(Dol a 1,Dol a 2,Dol a 5,Dol a 5.0101),扁豆属物种(Dolichos spp)(Dol b凝集素),长黄胡蜂属物种(Dol m 1,Dol m
1.0101,Dol m 1.02,Dol m 2,Dol m 2.0101,Dol m 5,Dol m 5.0101,Dol m 5.02),果蝇属物种(Drosophila spp)(Dro an 7,Dro an 7.0101,Dro er 7,Dro er 7.0101,Dro er
7.0102,Dro gr 7,Dro gr 7.0101,Dro gr 7.0102,Dro m 7,Dro m 7.0101,Dro m
7.0102,Dro m 7.0103,Dro m 7.0104,Dro m 7.0105,Dro m 7.0106,Dro m 7.0107,Dro m
7.0108,Dro m 7.0109,Dro m 7.0110,Dro m 7.0111,Dro m 7.0112,Dro m 7.0113,Dro m
9,Dro m MnSOD,Dro mo 7,Dro mo 7.0101,Dro pp 7,Dro pp 7.0101,Dro se 7,Dro se
7.0101,Dro si 7,Dro si 7.0101,Dro si 7.0102,Dro vi 7,Dro vi 7.0101,Dro wi 7,Dro wi 7.0101,Dro y 7,Dro y 7.0101,Dro y 7.0102,Dro y 7.0103),蓝蓟属物种
(Echium spp)(Ech p细胞色素C),棕榈物种(Elaeis spp)(Ela g 2,Ela g Bd31kD),Elops spp(Elo sa 1),埃里格孢属物种(Embellisia spp)(Emb a 1,Emb i 1,Emb nz 1,Emb t
1),鳀物种(Engraulis spp)(Eng e 1),Enteroctopus spp(Ent d 1),石斑鱼属物种
(Epinephelus spp)(Epi bl 1,Epi co 1,Epi fl 1,Epi mc 1,Epi mo 1),附球菌属物种(Epicoccum spp)(Epi p 1,Epi p 1.0101,Epi p 12kD,Epi p GST),石斑鱼属物种(Epi po 1,Epi un 1),木贼属物种(Equisetum spp)(Equ a 17kD),马属物种(Equus spp)(Equ as 4,Equ as DSA,Equ bu 4,Equ c 1,Equ c 1.0101,Equ c 2,Equ c 2.0101,Equ c
2.0102,Equ c 3,Equ c 3.0101,Equ c 4,Equ c 4.0101,Equ c 5,Equ c 5.0101,Equ c ALA,Equ c BLG,Equ c酪蛋白,Equ c酪蛋白β,Equ c酪蛋白κ,Equ c PRVB,Equ he 4,Equ z ZSA),Erimacrus spp(Eri i 1,Eri i 1.0101,Eri i 1.0102),方蟹物种(Eriocheir spp)(Eri s 1,Eri s 1.0101,Eri s 2),欧文氏菌属物种(Erwinia spp)(Erw ch门冬酰胺酶),埃希氏菌属物种(Escherichia spp)(Esc c门冬酰胺酶,Esc cβGAL),狗鱼属物种(Esox spp)(Eso l 1),鳞虾物种(Euphausia spp)(Eup p 1,Eup p 1.0101),磷虾物种(Euphasia spp)(Eup s 1,Eup s 1.0101),嗜霉螨属物种(Euroglyphus spp)(Eur m 1,Eur m
1.0101,Eur m 1.0102,Eur m 1.0103,Eur m 10,Eur m 14,Eur m 14.0101,Eur m 2,Eur m 2.0101,Eur m 2.0102,Eur m 3,Eur m 3.0101,Eur m 4,Eur m 4.0101),长棘鲷物种(Evynnis spp)(Evy j 1),荞麦属物种(Fagopyrum spp)(Fag e 1,Fag e 1.0101,Fag e
10kD,Fag e 19kD,Fag e 2,Fag e 2.0101,Fag e TI),山毛榉属物种(Fagus spp)(Fag s
1,Fag s 1.0101,Fag s 2,Fag s 4),荞麦属物种(Fag t 1,Fag t 10kD,Fag t 2,Fag t
2.0101),猫属物种(Felis spp)(Fel d 1,Fel d 1.0101,Fel d 2,Fel d 2.0101,Fel d
3,Fel d 3.0101,Fel d 4,Fel d 4.0101,Fel d 5,Fel d 5.0101,Fel d 6,Fel d
6.0101,Fel d 7,Fel d 7.0101,Fel d 8,Fel d 8.0101,Fel d IgG),明对虾物种
(Fenneropenaeus spp)(Fen c 1,Fen c 2,Fen me 1,Fen me 1.0101),羊茅属物种
(Festuca spp)(Fes e 1,Fes e 13,Fes e 4,Fes e 5,Fes e 7,Fes p 1,Fes p 13,Fes p
4,Fes p 4.0101,Fes p 5,Fes r 1,Fes r 5),榕属物种(Ficus spp)(Fic c 17kD,Fic c
4,Fic c无花果酶),茴香属物种(Foeniculum spp)(Foe v 1,Foe v 2),连翘属物种
(Forsythia spp)(For s 1),铗蠓属物种(Forcipomyia spp)(For t 1,For t 1.0101,For t 2,For t 2.0101,For t 7,For t FPA,For t肌球蛋白,For t TPI),草莓属物种
(Fragaria spp)(Fra a 1,Fra a 1.0101,Fra a 3,Fra a 3.0101,Fra a 3.0102,Fra a
3.0201,Fra a 3.0202,Fra a 3.0203,Fra a 3.0204,Fra a 3.0301,Fra a 4,Fra a
4.0101,Fra c 1),梣属物种(Fraxinus spp)(Fra e 1,Fra e 1.0101,Fra e 1.0102,Fra e 1.0201,Fra e 12,Fra e 2,Fra e 3,Fra e 9),草莓属物种(Fra v 1),镰刀菌属物种(Fusarium spp)(Fus c 1,Fus c 1.0101,Fus c 2,Fus c 2.0101,Fus c 3,Fus s 1,Fus s 45kD,Fus sp Lipase),鳕属物种(Gadus spp)(Gad c 1,Gad c 1.0101,Gad c APDH,Gad m 1,Gad m 1.0101,Gad m 1.0102,Gad m 1.0201,Gad m 1.0202,Gad m 45kD,Gad m明胶,Gad ma 1),鸡形目物种(Gallus spp)(Gal d 1,Gal d 1.0101,Gal d 2,Gal d 2.0101,Gal d 3,Gal d 3.0101,Gal d 4,Gal d 4.0101,Gal d 5,Gal d 5.0101,Gal d 6,Gal d
6.0101,Gal d Apo I,Gal d Apo VI,Gal d GPI,Gal d HG,Gal d IgY,Gal d L-PGDS,Gal d卵粘蛋白,Gal d卵黄高磷蛋白,Gal d PRVB,Gal la 4),Galleria spp(Gal m 18kD,Gal m 24kD),Gallus spp(Gal so 4),Gammarus spp(Gam s TM),白树属物种(Gelonium spp)(Gel m RIP),Geothelphusa spp(Geo de 1),舌蝇属物种(Glossina spp)(Glo m 5,Glo m
5.0101,Glo m 7,Glo m 7.0101,Glo m 7.0102,Glo m 7.0103),甘氨酸物种(Glycine
spp)(Gly a Bd30K,Gly ar Bd30K,Gly ca Bd30K,Gly cl Bd30K,Gly cu Bd30K,Gly cy Bd30K),食甜螨属物种(Glycyphagus spp)(Gly d 10,Gly d 10.0101,Gly d 13,Gly d 2,Gly d 2.0101,Gly d 2.0201,Gly d 2.03,Gly d 2/Lep d 2L1,Gly d 2/Lep d 2L2,Gly d 2/Lep d 2L3,Gly d 2/Lep d 2L4,Gly d 2/Lep d 2R1,Gly d 2/Lep d 2R2,Gly d 2/Lep d 2R3,Gly d 2/Lep d 2R4,Gly d 2/Lep d 2R5,Gly d 20,Gly d 3,Gly d 5,Gly d
5.01,Gly d 5.02,Gly d 7,Gly d 8),甘氨酸物种(Gly f Bd30K,Gly l Bd30K,Gly m 1,Gly m 1.0101,Gly m 1.0102,Gly m 2,Gly m 2.0101,Gly m 2S白蛋白,Gly m 3,Gly m
3.0101,Gly m 3.0102,Gly m 39kD,Gly m 4,Gly m 4.0101,Gly m 5,Gly m 5.0101,Gly m 5.0201,Gly m 5.0301,Gly m 5.0302,Gly m 50kD,Gly m 6,Gly m 6.0101,Gly m
6.0201,Gly m 6.0301,Gly m 6.0401,Gly m 6.0501,Gly m 68kD,Gly m凝集素,Gly m Bd28K,Gly m Bd30K,Gly m Bd60K,Gly m CPI,Gly m EAP,Gly m TI,Gly mi Bd30K,Gly s Bd30K,Gly t Bd30K,Gly to Bd30K),棉属物种(Gossypium spp)(Gos h豌豆球蛋白),嗜血菌属物种(Haemophilus spp)(Hae in P6),血蜱属物种(Haemaphysalis spp)(Hae l 7,Hae l 7.0101,Hae q 7,Hae q 7.0101),鲍属物种(Haliotis spp)(Hal a 1,Hal d 1,Hal di 1,Hal di PM,Hal m 1,Hal m 1.0101,Hal r 1,Hal r 49kD,Hal ru 1),瓢虫物种
(Harmonia spp)(Har a 1,Har a 1.0101,Har a 2,Har a 2.0101),掠猛蚁属物种
(Harpegnathos spp)(Har sa 7,Har sa 7.0101,Har sa 7.0102),向日葵属物种
(Helianthus spp)(Hel a 1,Hel a 1.0101,Hel a 2,Hel a 2.0101,Hel a 2S白蛋白,Hel a 3,Hel a 3.0101,Hel a 4),Helix spp(Hel ap 1,Hel as 1,Hel as 1.0101),螺旋线虫物种(Heligmosomoides spp)(Hel p 3,Hel p 3.0101),向日葵属物种(Hel tu 1),血鮨物种(Hemanthias spp)(Hem le 1),香螺科物种(Hemifusus spp)(Hem t 1),异皮线虫属物种(Heterodera spp)(Het g 3,Het g 3.0101),橡胶树属物种(Hevea spp)(Hev b 1,Hev b 1.0101,Hev b 10,Hev b 10.0101,Hev b 10.0102,Hev b 10.0103,Hev b 11,Hev b
11.0101,Hev b 11.0102,Hev b 12,Hev b 12.0101,Hev b 13,Hev b 13.0101,Hev b 14,Hev b 14.0101,Hev b 2,Hev b 2.0101,Hev b 3,Hev b 3.0101,Hev b 4,Hev b 4.0101,Hev b 5,Hev b 5.0101,Hev b 6,Hev b 6.01,Hev b 6.02,Hev b 6.0202,Hev b 6.03,Hev b 7,Hev b 7.01,Hev b 7.02,Hev b 7.D2,Hev b 7.S2,Hev b 8,Hev b 8.0101,Hev b 8.0102,Hev b 8.0201,Hev b 8.0202,Hev b 8.0203,Hev b 8.0204,Hev b 9,Hev b
9.0101,Hev b柠檬酸结合蛋白,Hev b GAPDH,Hev b HSP80,Hev b IFR,Hev b蛋白酶体亚基,Hev b旋转异构酶(Rotamase),Hev b SPI,Hev b Trx,Hev b UDPGP),六线鱼物种
(Hexagrammos spp)(Hex ot 1),庸鲽物种(Hippoglossus spp)(Hip h 1),拟庸鲽物种
(Hippoglossoides spp)(Hip pl 1),庸鲽物种(Hip st 1),水蛭物种(Hirudo spp)(Hir me水蛭素),绒毛草属物种(Holcus spp)(Hol l 1,Hol l 1.0101,Hol l 1.0102,Hol l 2,Hol l 4,Hol l 5,Hol l 5.0101,Hol l 5.0201),Holocnemus spp(Hol pl 9,Hol pl血蓝蛋白),螯龙虾物种(Homarus spp)(Hom a 1,Hom a 1.0101,Hom a 1.0102,Hom a 1.0103,Hom a 3,Hom a 3.0101,Hom a 4,Hom a 6,Hom a 6.0101,Hom g 1,Hom g 2),智人物种(Homo spp)(Hom s 1,Hom s 1.0101,Hom s 2,Hom s 2.0101,Hom s 3,Hom s 3.0101,Hom s 4,Hom s 4.0101,Hom s 5,Hom s 5.0101,Hom s AAT,Hom s ACTH,Hom s阿达木单抗
(Adalimumab),Hom s ALA,Hom sα_肌动蛋白,Hom sα-半乳糖苷酶,Hom s APDH,Hom s芳基硫酸酯酶B,Hom s酪蛋白,Hom s CyP A,Hom s CyP B,Hom s CyP C,Hom s DSF70,Hom s DSG3,Hom s eIF6,Hom s依那西普(Etanercept),Hom s Factor IX,Hom s因子VII,Hom s因子VIII,Hom s G-CSF,Hom s葡糖脑苷脂酶,Hom s葡萄糖苷酶,Hom s HLA-DR-α,Hom s HSA,Hom s艾杜糖醛酸酶,Hom s艾杜硫酸酯酶(Idursulfase),Hom s IgA,Hom s胰岛素,Hom s乳铁蛋白,Hom s层粘连蛋白γ_2,Hom s MnSOD,Hom s缩宫素,Hom s P2,Hom s卵黄高磷蛋白,Hom s抑制蛋白(Profilin),Hom s PSA,Hom s RP1,Hom s TCTP,Hom s TL,Hom s TPA,Hom s TPO,Hom s转醛醇酶,Hom s Trx,Hom s微管蛋白-α,Hom s/Mus m巴利昔单抗(Basiliximab),Hom s/Mus m西妥昔单抗(Cetuximab),Hom s/Mus m Cetuximab(Gal-
Gal),Hom s/Mus m英利昔单抗(Infliximab),Hom s/Mus m那他珠单抗(Natalizumab),Hom s/Mus m奥马珠单抗(Omalizumab),Hom s/Mus m帕利珠单抗(Palivizumab),Hom s/Mus m利妥昔单抗(Rituximab),Hom s/Mus m托珠单抗(Tocilizumab),Hom s/Mus m曲妥珠单抗(Trastuzumab)),Hoplostethus spp(Hop a 1),大麦属物种(Hordeum spp)(Hor v 1,Hor v 12,Hor v 12.0101,Hor v 13,Hor v 14,Hor v 15,Hor v 15.0101,Hor v 16,Hor v
16.0101,Hor v 17,Hor v 17.0101,Hor v 18kD,Hor v 2,Hor v 21,Hor v 21.0101,Hor v 28,Hor v 33,Hor v 4,Hor v 5,Hor v 5.0101,Hor v BDAI,Hor v BTI),腐质霉属物种(Humicola spp)(Hum in纤维素酶),律草属物种(Humulus spp)(Hum j 1,Hum j 1.0101,Hum j 10kD,Hum j 2),鳇属物种(Huso spp)(Hus h 1),Hylocereus spp(Hyl un LTP),膜头鳕属物种(Hymenocephalus spp)(Hym st 1),黑栉鲳物种(Hyperoglyphe spp)(Hyp by
1),鲢属物种(Hypophthalmichthys spp)(Hyp mo 1),鲢属物种(Hyp no 1),鮰属物种
(Ictalurus spp)(Ict fu 1,Ict p 1),Imperata spp(Imp c 4,Imp c 5,Imp c VIIIe1),硬蜱属物种(Ixodes spp)(Ixo r 2,Ixo sc 7,Ixo sc 7.0101),Jasus spp(Jas la 1,Jas la 1.0101,Jas la 1.0102),胡桃物种(Juglans spp)(Jug ca 1,Jug ca 2,Jug ci 1,Jug ci 2,Jug n 1,Jug n 1.0101,Jug n 2,Jug n 2.0101,Jug r 1,Jug r 1.0101,Jug r 2,Jug r 2.0101,Jug r 3,Jug r 3.0101,Jug r 4,Jug r 4.0101,Jug r 5),刺柏属物种
(Juniperus spp)(Jun a 1,Jun a 1.0101,Jun a 1.0102,Jun a 2,Jun a 2.0101,Jun a
3,Jun a 3.0101,Jun c 1,Jun o 1,Jun o 4,Jun o 4.0101,Jun r 3,Jun r 3.1,Jun r
3.2,Jun v 1,Jun v 1.0101,Jun v 1.0102,Jun v 3,Jun v 3.0101,Jun v 3.0102,Jun v
4),鲣属物种(Katsuwonus spp)(Kat p 1),鮀物种(Kyphosus spp)(Kyp se 1),
Lachnolaimus spp(Lac ma 1),饭匙倩属物种(Lachesis spp)(Lac mu 1),莴苣属物种
(Lactuca spp)(Lac s 1,Lac s 1.0101),兔头鲀物种(Lagocephalus spp)(Lag la 1),鸥属物种(Larus spp)(Lar a 1,Lar a 2,Lar a 3),黄鱼属物种(Larimichthys spp)(Lar po 1),Lates spp(Lat c 1),鲈属物种(Lateolabrax spp)(Lat ja 1),山黧豆属物种
(Lathyrus spp)(Lat oc凝集素),石首鱼物种(Leiostomus spp)(Lei xa 1),Lens spp
(Len c 1,Len c 1.0101,Len c 1.0102,Len c 1.0103,Len c 2,Len c 2.0101,Len c 3,Len c 3.0101,Len c Agglutinin),Leopardus spp(Leo p 1),Lepidoglyphus spp(Lep d
10,Lep d 10.0101,Lep d 12,Lep d 13,Lep d 13.0101,Lep d 2,Lep d 2.0101,Lep d
2.0102,Lep d 2.0201,Lep d 2.0202,Lep d 3,Lep d 39kD,Lep d 5,Lep d 5.0101,Lep d 5.0102,Lep d 5.0103,Lep d 7,Lep d 7.0101,Lep d 8,Lep dα微管蛋白),太阳鱼物种(Lepomis spp)(Lep gi 1),Leptomelanosoma spp(Lep i 1),太阳鱼物种(Lep ma 1),衣鱼物种(Lepisma spp)(Lep s 1,Lep s 1.0101,Lep s 1.0102),疮痂鱼虱属物种
(Lepeophtheirus spp)(Lep sa 1,Lep sa 1.0101,Lep sa 1.0102,Lep sa 1.0103),薮猫属物种(Leptailurus spp)(Lep se 1),雅鲆属物种(Lepidorhombus spp)(Lep w 1,Lep w
1.0101),Lethocerus spp(Let in 7,Let in 7.0101,Let in 7.0102),雅罗鱼物种
(Leuciscus spp)(Leu ce 1),Lewia spp(Lew in 1),女贞属物种(Ligustrum spp)(Lig v
1,Lig v 1.0101,Lig v 1.0102,Lig v 2),百合属物种(Lilium spp)(Lil l 2,Lil l
PG),刺泥鲽物种(Limanda spp)(Lim fe 1),Limnonectes spp(Lim m 1),鲎属物种
(Limulus spp)(Lim p 1,Lim p 1.0101,Lim p 2,Lim p LPA),书虱属物种(Liposcelis spp)(Lip b 1,Lip b 1.0101),荔枝树物种(Litchi spp)(Lit c 1,Lit c 1.0101,Lit c IFR,Lit c TPI),Lithobates spp(Lit ca 1),白虾物种(Litopenaeus spp)(Lit se 1,Lit v 1,Lit v 1.0101,Lit v 2,Lit v 2.0101,Lit v 3,Lit v 3.0101,Lit v 4,Lit v
4.0101),Filiaria spp(Loa lo 3,Loa lo 3.0101),松鲷物种(Lobotes spp)(Lob su 1),Locusta spp(Loc m 7,Loc m 7.0101),枪乌贼属物种(Loligo spp)(Lol b 1,Lol e 1),黑麦草属物种(Lolium spp)(Lol m 2,Lol m 5,Lol p 1,Lol p 1.0101,Lol p 1.0102,Lol p 1.0103,Lol p 10,Lol p 11,Lol p 11.0101,Lol p 12,Lol p 13,Lol p 2,Lol p
2.0101,Lol p 3,Lol p 3.0101,Lol p 4,Lol p 4.0101,Lol p 5,Lol p 5.0101,Lol p
5.0102,Lol p 7,Lol p CyP,Lol p FT,Lol p豆球蛋白),Lonomia spp(Lon o 7,Lon o
7.0101),秋沙鸭物种(Lophodytes spp)(Lop cu 1),Lophonetta spp(Lop sp 1),羽扇豆属物种(Lupinus spp)(Lup a 1,Lup aα_蓝豆蛋白,Lup aδ_蓝豆蛋白,Lup aγ_蓝豆蛋白,Lup an 1,Lup an 1.0101,Lup anα_蓝豆蛋白,Lup anδ_蓝豆蛋白,Lup anγ_蓝豆蛋白,Lup l 17kD),笛鲷物种(Lutjanus spp)(Lut a 1,Lut c 1,Lut cy 1,Lut gr 1,Lut gu
1,Lut jo 1),獭蛤属物种(Lutraria spp)(Lut p 1),笛鲷物种(Lut pu 1,Lut sy 1),番茄属物种(Lycopersicon spp)(Lyc e 1,Lyc e 1.0101,Lyc e 11S球蛋白,Lyc e 2,Lyc e
2.0101,Lyc e 2.0102,Lyc e 3,Lyc e 3.0101,Lyc e 4,Lyc e 4.0101,Lyc e ARP60S,Lyc e壳多糖酶,Lyc e葡聚糖酶,Lyc e过氧化物酶,Lyc e PG,Lyc e PME,Lyc e PR23,Lyc e豌豆球蛋白),绵粉蚧属物种(Maconellicoccus spp)(Mac h 7,Mac h 7.0101),鳕物种(Macruronus spp)(Mac ma 1,Mac n 1),桑橙属物种(Maclura spp)(Mac po 17kD),沼虾物种(Macrobrachium spp)(Mac ro 1,Mac ro 1.0101,Mac ro血蓝蛋白),大袋鼠属物种(Macropus spp)(Macr s明胶),苹果属物种(Malus spp)(Mal d 1,Mal d 1.0101,Mal d
1.0102,Mal d 1.0103,Mal d 1.0104,Mal d 1.0105,Mal d 1.0106,Mal d 1.0107,Mal d
1.0108,Mal d 1.0109,Mal d 1.0201,Mal d 1.0202,Mal d 1.0203,Mal d 1.0204,Mal d
1.0205,Mal d 1.0206,Mal d 1.0207,Mal d 1.0208,Mal d 1.0301,Mal d 1.0302,Mal d
1.0303,Mal d 1.0304,Mal d 1.0401,Mal d 1.0402,Mal d 1.0403,Mal d 2,Mal d
2.0101,Mal d 3,Mal d 3.0101,Mal d 3.0102,Mal d 3.0201,Mal d 3.0202,Mal d
3.0203,Mal d 4,Mal d 4.0101,Mal d 4.0102,Mal d 4.0201,Mal d 4.0202,Mal d
4.0301,Mal d 4.0302),Malpighia spp(Mal g 4,Mal g橡胶素),苹果属物种(Mal p 1),马拉色霉菌属物种(Malassezia spp)(Mala f 2,Mala f 2.0101,Mala f 3,Mala f
3.0101,Mala f 4,Mala f 4.0101,Mala g 10,Mala s 1,Mala s 1.0101,Mala s 10,Mala s 10.0101,Mala s 11,Mala s 11.0101,Mala s 12,Mala s 12.0101,Mala s 13,Mala s
13.0101,Mala s 5,Mala s 5.0101,Mala s 6,Mala s 6.0101,Mala s 7,Mala s 7.0101,Mala s 8,Mala s 8.0101,Mala s 9,Mala s 9.0101),木薯物种(Manihot spp)(Man e 5,Man e 5.0101,Man e FPA,Man e GAPDH),芒果属物种(Mangifera spp)(Man i 1,Man i
14kD,Man i 2,Man i 3,Man i 3.01,Man i 3.02,Man i壳多糖酶),沼虾物种
(Marsupenaeus spp)(Mar j 1,Mar j 1.0101,Mar j 2,Mar j 4),母菊属物种
(Matricaria spp)(Mat c 17kD),纺织娘物种(Mecopoda spp)(Mec e 7),鲂属物种
(Megalobrama spp)(Meg am 2,Meg am CK),Megathura spp(Meg c血蓝蛋白),大海鲢属物种(Megalops spp)(Meg sp 1),黑线鳕物种(Melanogrammus spp)(Mel a 1),吐绶鸡物种(Meleagris spp)(Mel g 1,Mel g 2,Mel g 3,Mel g PRVB,Mel g TSA),宽沟对虾物种
(Melicertus spp)(Mel l 1),无鳔石首鱼物种(Menticirrhus spp)(Men am 1),山靛属物种(Mercurialis spp)(Mer a 1,Mer a 1.0101),无须鳕物种(Merluccius spp)(Mer ap
1,Mer au 1,Mer bi 1,Mer ca 1,Mer ga 1,Mer hu 1),牙鳕属物种(Merlangius spp)
(Mer me 1),无须鳕物种(Mer mr 1,Mer pa 1,Mer po 1,Mer pr 1,Mer se 1),沙鼠属物种(Meriones spp)(Mer un 23kD),黑僵菌物种(Metarhizium spp)(Met a 30),
Metapenaeopsis spp(Met ba 1),新对虾物种(Metapenaeus spp)(Met e 1,Met e
1.0101,Met e 2),水杉物种(Metasequoia spp)(Met gl 2),新对虾物种(Metapenaeus spp)(Met j 1,Met j 2),新海螯虾属物种(Metanephrops spp)(Met ja 1),
Metapenaeopsis spp(Met la 1),新海螯虾属物种(Metanephrops spp)(Met t 2),蓝鳕属物种(Micromesistius spp)(Mic po 1),Micropogonias spp(Mic un 1),类栉孔扇贝属物种(Mimachlamys spp)(Mim n 1),苦瓜属物种(Momordica spp)(Mom c RIP),Morus spp(Mor a 17kD,Mor a 4),狼鲈属物种(Morone spp)(Mor am 1),桑属物种(Morus spp)(Mor n 3,Mor n 3.0101),狼鲈属物种(Mor sa 1,Mor sc 1),鲻物种(Mugil spp)(Mug c 1),鳗鳞鳕属物种(Muraenolepis spp)(Mur mi 1),芭蕉属物种(Musa spp)(Mus a 1,Mus a
1.0101,Mus a 2,Mus a 2.0101,Mus a 3,Mus a 3.0101,Mus a 4,Mus a 4.0101,Mus a
5,Mus a 5.0101,Mus a 5.0102),小鼠属物种(Mus spp)(Mus m 1,Mus m 1.0101,Mus m
1.0102,Mus m 2,Mus m明胶,Mus m IgG,Mus m MSA,Mus m莫罗单抗(Muromonab),Mus m卵黄高磷蛋白),鼬属物种(Mustela spp)(Mus p 17kD),芭蕉属物种(Musa spp)(Mus xp 1,Mus xp 2,Mus xp 5),鼻鲈物种(Mycteroperca spp)(Myc bo 1,Myc mi 1,Myc ph 1),毁丝霉属物种(Myceliophthora spp)(Myc sp Laccase),斗牛犬蚁属物种(Myrmecia spp)(Myr p 1,Myr p 1.0101,Myr p 2,Myr p 2.0101,Myr p 2.0102,Myr p 3,Myr p
3.0101),贻贝属物种(Mytilus spp)(Myt e 1,Myt g 1,Myt g PM),蚜科物种(Myzus spp)(Myz p 7,Myz p 7.0101),Nemorhedus spp(Nae go Hya),板口线虫属物种(Necator spp)(Nec a钙网蛋白(Calreticulin)),金线鱼科物种(Nemipterus spp)(Nem vi 1),新缝匠菌物种(Neosartorya spp)(Neo fi 1,Neo fi 22),绿翅雁物种(Neochen spp)(Neo ju 1),新园蛛物种(Neoscona spp)(Neo n 7,Neo n 7.0101),韶子属物种(Nephelium spp)(Nep l GAPDH),Nephrops spp(Nep n 1,Nep n DF9),香螺属物种(Neptunea spp)(Nep po 1,Nep po 1.0101),烟草属物种(Nicotiana spp)(Nic t 8,Nic t逆渗透蛋白,Nic t绒毛蛋白),Nimbya spp(Nim c 1,Nim s 1),日本圆线虫属物种(Nippostrongylus spp)(Nip b Ag1),夜行猴物种(Nycticebus spp)(Nyc c 1),章鱼属物种(Octopus spp)(Oct f 1,Oct l 1,Oct v 1,Oct v 1.0101,Oct v PM),敏尾笛鲷属物种(Ocyurus spp)(Ocy ch 1),洋橄榄属物种(Olea spp)(Ole e 1,Ole e 1.0101,Ole e 1.0102,Ole e 1.0103,Ole e
1.0104,Ole e 1.0105,Ole e 1.0106,Ole e 1.0107,Ole e 10,Ole e 10.0101,Ole e
11,Ole e 11.0101,Ole e 11.0102,Ole e 12,Ole e 13,Ole e 2,Ole e 2.0101,Ole e
3,Ole e 3.0101,Ole e 36kD,Ole e 4,Ole e 4.0101,Ole e 5,Ole e 5.0101,Ole e 6,Ole e 6.0101,Ole e 7,Ole e 7.0101,Ole e 8,Ole e 8.0101,Ole e 9,Ole e 9.0101),柔鱼属物种(Ommastrephes spp)(Omm b 1,Omm b 1.0101),大麻哈鱼属物种
(Oncorhynchus spp)(Onc ke 1,Onc ke 18kD,Onc keα2I,Onc ke卵黄生成素,Onc m 1,Onc m 1.0101,Onc m 1.0201,Onc mα2I,Onc m鱼精蛋白,Onc m卵黄生成素,Onc ma 1,Onc ma FPA,Onc ma FSA,Onc ma TPI,Onc n 1),盘尾丝虫属物种(Onchocerca spp)(Onc o 3,Onc o 3.0101),大麻哈鱼属物种(Onc ts 1),盘尾丝虫属物种(Onc v 3,Onc v 3.0101),口虾蛄属物种(Oratosquilla spp)(Ora o 1,Ora o 1.0101),Oreochromis spp(Ore a 1,Ore mo 1,Ore mo 2,Ore mo FPA,Ore mo SCAF7145,Ore ni 1,Ore ni 18kD,Ore ni
45kD),禽刺螨属物种(Ornithonyssus spp)(Orn sy 10,Orn sy 10.0101,Orn sy
10.0102),兔鼠物种(Oryctolagus spp)(Ory c 1,Ory c 1.0101,Ory c 2,Ory c酪蛋白,Ory c卵黄高磷蛋白,Ory c RSA),Oryza spp(Ory s 1,Ory s 1.0101,Ory s 11,Ory s
12,Ory s 12.0101,Ory s 13,Ory s 14,Ory s 17kD,Ory s 19kD,Ory s 2,Ory s 23,Ory s 3,Ory s 7,Ory s aA_TI,Ory s GLP52,Ory s GLP63,Ory s乙二醛酶I,Ory s NRA),铁木属物种(Ostrya spp)(Ost c 1,Ost c 1.0101),绵羊物种(Ovis spp)(Ovi a ALA,Ovi a BLG,Ovi a酪蛋白,Ovi a酪蛋白αS1,Ovi a酪蛋白αS2,Ovi a酪蛋白β,Ovi a酪蛋白κ,Ovi a卵黄高磷蛋白,Ovi a SSA),Pachycondyla spp(Pac c 3),赤鲷物种(Pagrus spp)(Pag m
1,Pag pa 1),鲳物种(Pampus spp)(Pam ar 1,Pam c 1),Pandalus spp(Pan b 1,Pan b
1.0101),巨鲶属物种(Pangasius spp)(Pan bo 1),Pandalus spp(Pan e 1,Pan e
1.0101,Pan e 4),龙虾物种(Panulirus spp)(Pan h 1,Pan hy 1),巨鲶属物种
(Pangasius spp)(Pan hy 18kD,Pan hy 45kD),龙虾物种(Pan j 1),豹属物种(Panthera spp)(Pan l 1,Pan o 1,Pan p 1),龙虾物种(Pan s 1,Pan s 1.0101),豹属物种(Pan t
1),Pan spp(Pan tr TCTP),罂粟属物种(Papaver spp)(Pap s 17kD,Pap s 2,Pap s
34kD),Papilio spp(Pap xu 7,Pap xu 7.0101,Pap xu 7.0102),牙鲆物种(Paralichthys spp)(Par a 1),河鲶物种(Parasilurus spp)(Par as 1,Par c 1),Paralithodes spp
(Par c 1.0101,Par c 1.0102,Par f 1),银胶菊物种(Parthenium spp)(Par h 1),
Parietaria spp(Par j 1,Par j 1.0101,Par j 1.0102,Par j 1.0103,Par j 1.0201,Par j 2,Par j 2.0101,Par j 2.0102,Par j 3,Par j 3.0101,Par j 3.0102,Par j 4,Par j 4.0101,Par j J1-J2),牙鲆物种(Par le 1),Parietaria spp(Par m 1,Par o 1,Par o 1.0101),牙鲆物种(Par ol 1,Par olα2I),Parahucho spp(Par pe卵黄生成素),西番莲属物种(Passiflora spp)(Pas e壳多糖酶,Pas e橡胶素),雀稗属物种(Paspalum
spp)(Pas n 1,Pas n 1.0101,Pas n 13),Patinopecten spp(Pat y 1),虱属物种
(Pediculus spp)(Ped h 7,Ped h 7.0101),对虾属物种(Penaeus spp)(Pen a 1,Pen a
1.0101,Pen a 1.0102,Pen a 1.0102(103-117),Pen a 1.0102(109-123),Pen a 1.0102(1-15),Pen a 1.0102(115-129),Pen a 1.0102(121-135),Pen a 1.0102(127-141),Pen a 1.0102(13-27),Pen a 1.0102(133-147),Pen a 1.0102(139-153),Pen a 1.0102(145-
159)),Farfantepenaeus spp(Pen a 1.0102(151-165)),对虾属物种(Pen a 1.0102(157-
171),Pen a 1.0102(163-177),Pen a 1.0102(169-183),Pen a 1.0102(175-189),Pen a
1.0102(181-195),Pen a 1.0102(187-201),Pen a 1.0102(193-207),Pen a 1.0102(19-
33),Pen a 1.0102(199-213),Pen a 1.0102(205-219),Pen a 1.0102(211-225),Pen a
1.0102(217-231),Pen a 1.0102(223-237),Pen a 1.0102(229-243)),Farfantepenaeus spp(Pen a 1.0102(235-249)),对虾属物种(Pen a 1.0102(241-255),Pen a 1.0102(247-
261),Pen a 1.0102(253-267),Pen a 1.0102(25-39),Pen a 1.0102(259-273),Pen a
1.0102(265-279),Pen a 1.0102(270-284),Pen a 1.0102(31-45),Pen a 1.0102(37-
51),Pen a 1.0102(43-57),Pen a 1.0102(49-63)),Farfantepenaeus spp(Pen a 1.0102(55-69)),对虾属物种(Pen a 1.0102(61-75),Pen a 1.0102(67-81),Pen a 1.0102(7-
21),Pen a 1.0102(73-87),Pen a 1.0102(79-93),Pen a 1.0102(85-99),Pen a 1.0102(91-105),Pen a 1.0102(97-111),Pen a 1.0103),青霉属物种(Penicillium spp)(Pen b
13,Pen b 13.0101,Pen b 26,Pen b 26.0101,Pen c 1,Pen c 13,Pen c 13.0101,Pen c
18,Pen c 19,Pen c 19.0101,Pen c 2,Pen c 22,Pen c 22.0101,Pen c 24,Pen c
24.0101,Pen c 3,Pen c 3.0101,Pen c 30,Pen c 30.0101,Pen c 32,Pen c 32.0101,Pen c MnSOD,Pen ch 13,Pen ch 13.0101,Pen ch 18,Pen ch 18.0101,Pen ch 20,Pen ch 20.0101,Pen ch 31,Pen ch 31.0101,Pen ch 33,Pen ch 33.0101,Pen ch 35,Pen ch
35.0101,Pen ch MnSOD),对虾属物种(Pen i 1,Pen i 1.0101,Pen m 1,Pen m 1.0101,Pen m 1.0102,Pen m 2,Pen m 2.0101,Pen m 3,Pen m 3.0101,Pen m 4,Pen m 4.0101,Pen m 6,Pen m 6.0101),青霉属物种(Pen o 18,Pen o 18.0101),对虾属物种(Pena o 1,Pena o 1.0101),大蠊属物种(Periplaneta spp)(Per a 1,Per a 1.0101,Per a 1.0102,Per a 1.0103,Per a 1.0104,Per a 1.0105,Per a 1.0201,Per a 10,Per a 10.0101,Per a 2,Per a 3,Per a 3.0101,Per a 3.0201,Per a 3.0202,Per a 3.0203,Per a 4,Per a 5,Per a 6,Per a 6.0101,Per a 7,Per a 7.0101,Per a 7.0102,Per a 7.0103,Per a 9,Per a 9.0101,Per a组织蛋白酶,Per a FABP,Per a胰蛋白酶,Per f 1,Per f
7,Per f 7.0101),贻贝物种(Perna spp)(Per v 1),鳄梨属物种(Persea spp)(Pers a 1,Pers a 1.0101,Pers a 4),香芹菜属物种(Petroselinum spp)(Pet c 1,Pet c 2,Pet c
3),金丝雀草物种(Phalaris spp)(Pha a 1,Pha a 1.0101,Pha a 5,Pha a 5.0101,Pha a
5.02,Pha a 5.03,Pha a 5.04),菜豆属物种(Phaseolus spp)(Pha v 3,Pha v 3.0101,Pha v 3.0201,Pha v aAI,Pha v aAI.0101,Pha v壳多糖酶,Pha v PHA,Pha v菜豆球蛋白),Phleum spp(Phl p 1,Phl p 1.0101,Phl p 1.0102,Phl p 11,Phl p 11.0101,Phl p
12,Phl p 12.0101,Phl p 12.0102,Phl p 12.0103,Phl p 13,Phl p 13.0101,Phl p 2,Phl p 2.0101,Phl p 3,Phl p 3.0101,Phl p 3.0102,Phl p 4,Phl p 4.0101,Phl p
4.0102,Phl p 4.0201,Phl p 4.0202,Phl p 4.0203,Phl p 4.0204,Phl p 5,Phl p
5.0101,Phl p 5.0102,Phl p 5.0103,Phl p 5.0104,Phl p 5.0105,Phl p 5.0106,Phl p
5.0107,Phl p 5.0108,Phl p 5.0109,Phl p 5.0201,Phl p 5.0202,Phl p 5.0203,Phl p
5.0204,Phl p 5.0205,Phl p 5.0206,Phl p 5.0207,Phl p 6,Phl p 6.0101,Phl p
6.0102,Phl p 7,Phl p 7.0101,Phl p P1-P2-P5-P6,Phl p P2-P6,Phl p P5-P1,Phl p P6-P2),凤凰物种(Phoenix spp)(Pho d 2,Pho d 2.0101,Pho d 40kD,Pho d 90kD),毛足鼠属物种(Phodopus spp)(Pho s 21kD),茎点霉属物种(Phoma spp)(Pho t 1),芦苇属物种(Phragmites spp)(Phr a 1,Phr a 12,Phr a 13,Phr a 4,Phr a 5),商陆属物种
(Phytolacca spp)(Phy a RIP),茴芹属物种(Pimpinella spp)(Pim a 1,Pim a 2),Pinna spp(Pin a 1),胡椒属物种(Piper spp)(Pip n 14kD,Pip n 28kD),豌豆物种(Pisum spp)(Pis s 1,Pis s 1.0101,Pis s 1.0102,Pis s 2,Pis s 2.0101,Pis s 5,Pis s凝集素,Pis s白蛋白),黄连木属物种(Pistacia spp)(Pis v 1,Pis v 1.0101,Pis v 2,Pis v
2.0101,Pis v 2.0201,Pis v 3,Pis v 3.0101,Pis v 4,Pis v 4.0101,Pis v 5,Pis v
5.0101),悬铃木属物种(Platanus spp)(Pla a 1,Pla a 1.0101,Pla a 2,Pla a 2.0101,Pla a 3,Pla a 3.0101,Pla a 8),川鲽属物种(Platichthys spp)(Pla f 1),车前属物种(Plantago spp)(Pla l 1,Pla l 1.0101,Pla l 1.0102,Pla l 1.0103,Pla l细胞色素C),悬铃木属物种(Platanus spp)(Pla oc 1,Pla or 1,Pla or 1.0101,Pla or 2,Pla or
2.0101,Pla or 3,Pla or 3.0101,Pla or 4,Pla or CyP,Pla r 1),鳃棘鲈属物种
(Plectropomus spp)(Ple ar 1),格孢腔菌属物种(Pleospora spp)(Ple h 1),鳃棘鲈属物种(Plectropomus spp)(Ple le 1),Plodia spp(Plo i 1,Plo i 1.0101,Plo i 2,Plo i 2.0101),Poa spp(Poa p 1,Poa p 1.0101,Poa p 10,Poa p 12,Poa p 13,Poa p 2,Poa p 4,Poa p 5,Poa p 5.0101,Poa p 6,Poa p 7),马蜂属物种(Polistes spp)(Pol a 1,Pol a 1.0101,Pol a 2,Pol a 2.0101,Pol a 5,Pol a 5.0101,Pol d 1,Pol d 1.0101,Pol d 1.0102,Pol d 1.0103,Pol d 1.0104,Pol d 4,Pol d 4.0101,Pol d 5,Pol d
5.0101,Pol e 1,Pol e 1.0101,Pol e 2,Pol e 4,Pol e 4.0101,Pol e 5,Pol e
5.0101,Pol f 5,Pol f 5.0101,Pol g 1,Pol g 1.0101,Pol g 2,Pol g 4,Pol g 5,Pol g 5.0101,Pol he MLT,Pol m 5,Pol m 5.0101),多足摇蚊物种(Polypedilum spp)(Pol n
1),Pollicipes spp(Pol po 1),青鳕物种(Pollachius spp)(Pol vi 1),Polybia spp
(Poly p 1,Poly p 1.0101,Poly p 2,Poly p 5,Poly s 5,Poly s 5.0101),Pomatomus spp(Pom sa 1),猩猩物种(Pongo spp)(Pon ab HSA),Pontastacus spp(Pon l 4,Pon l
4.0101,Pon l 7,Pon l 7.0101),梭子蟹属物种(Portunus spp)(Por s 1,Por s 1.0101,Por s 1.0102,Por tr 1,Por tr 1.0101),Protortonia spp(Pro ca 38kD),Procumbarus spp(Pro cl 1,Pro cl 1.0101,Pro cl 21kD),牡豆树属物种(Prosopis spp)(Pro j
20kD),李属物种(Prunus spp)(Pru ar 1,Pru ar 1.0101,Pru ar 3,Pru ar 3.0101,Pru av 1,Pru av 1.0101,Pru av 1.0201,Pru av 1.0202,Pru av 1.0203,Pru av 2,Pru av
2.0101,Pru av 3,Pru av 3.0101,Pru av 4,Pru av 4.0101,Pru c 1,Pru d 1,Pru d 2,Pru d 3,Pru d 3.0101,Pru d 4,Pru du 1,Pru du 2,Pru du 2S白蛋白,Pru du 3,Pru du 3.0101,Pru du 4,Pru du 4.0101,Pru du 4.0102,Pru du 5,Pru du 5.0101,Pru du
6,Pru du 6.0101,Pru du 6.0201,Pru du Conglutin,Pru p 1,Pru p 1.0101,Pru p 2,Pru p 2.0101,Pru p 2.0201,Pru p 2.0301,Pru p 3,Pru p 3.0101,Pru p 3.0102,Pru p 4,Pru p 4.0101,Pru p 4.0201,Pru sa 3),裸盖菇属物种(Psilocybe spp)(Psi c 1,Psi c 1.0101,Psi c 2,Psi c 2.0101),痒螨属物种(Psoroptes spp)(Pso o 1,Pso o
10,Pso o 10.0101,Pso o 11,Pso o 13,Pso o 14,Pso o 2,Pso o 21,Pso o 3,Pso o 5,Pso o 7),美洲狮物种(Puma spp)(Pum c 1),石榴科物种(Punica spp)(Pun g 3),犁属物种(Pyrus spp)(Pyr c 1,Pyr c 1.0101,Pyr c 3,Pyr c 3.0101,Pyr c 4,Pyr c 4.0101,Pyr c 5,Pyr c 5.0101,Pyr py 2),栎树物种(Quercus spp)(Que a 1,Que a 1.0101,Que a 1.0201,Que a 1.0301,Que a 1.0401,Que a 2,Que a 4),军曹鱼物种(Rachycentron spp)(Rac ca 1),蛙物种(Rana spp)(Ran e 1,Ran e 1.0101,Ran e 2,Ran e 2.0101),旭蟹属物种(Ranina spp)(Ran ra 1),驯鹿属物种(Rangifer spp)(Ran t BLG),鼠属物种(Rattus spp)(Rat n 1,Rat n 1.0101,Rat n酪蛋白,Rat n明胶,Rat n IgG,Rat n卵黄高磷蛋白,Rat n RSA,Rat n转铁蛋白),根毛霉物种(Rhizomucor spp)(Rhi m AP),根霉菌属物种(Rhizopus spp)(Rhi nv Lipase,Rhi o Lipase),朱红笛鲷物种(Rhomboplites spp)(Rho au 1),红酵母属物种(Rhodotorula spp)(Rho m 1,Rho m 1.0101,Rho m 2,Rho m
2.0101),蓖麻属物种(Ricinus spp)(Ric c 1,Ric c 1.0101,Ric c 2,Ric c 3,Ric c 8,Ric c RIP),花溪鱂物种(Rivulus spp)(Riv ma 1),洋槐属物种(Robinia spp)(Rob p 2,Rob p 4,Rob p葡聚糖酶),蔷薇属物种(Rosa spp)(Ros r 3),王棕属物种(Roystonea
spp)(Roy e 2),悬钩子属物种(Rubus spp)(Rub i 1,Rub i 1.0101,Rub i 3,Rub i
3.0101,Rub i壳多糖酶,Rub i CyP),酵母菌属物种(Saccharomyces spp)(Sac c羧肽酶Y,Sac c CyP,Sac c Enolase,Sac c葡糖苷酶,Sac c转化酶,Sac c MnSOD,Sac c P2,Sac c抑制蛋白),红点鲑属物种(Salvelinus spp)(Sal f 1),猪毛菜属物种(Salsola spp)(Sal k 1,Sal k 1.0101,Sal k 1.0201,Sal k 1.0301,Sal k 1.0302,Sal k 2,Sal k 2.0101,Sal k 3,Sal k 3.0101,Sal k 4,Sal k 4.0101,Sal k 4.0201,Sal k 5,Sal k 5.0101),红点鲑属物种(Salvelinus spp)(Sal le 卵黄生成素),鲑物种(Salmo spp)(Sal s 1,Sal s 1.0101,Sal s 1.0201,Sal s 2,Sal s 2.0101,Sal s明胶),接骨木属物种(Sambucus spp)(Sam n 1),Sander spp(San lu 1),肥皂草属物种(Saponaria spp)(Sap o RIP),拟沙丁鱼属物种(Sardinops spp)(Sar m 1),Sarkidiornis spp(Sar ml 1),沙丁鱼物种
(Sardina spp)(Sar p 1),疥螨属物种(Sarcoptes spp)(Sar s 1,Sar s 14,Sar s 3,Sar s GST,Sar s PM),拟沙丁鱼属物种(Sardinops spp)(Sar sa 1,Sar sa 1.0101),血吸虫属物种(Schistosoma spp)(Sch j GST,Sch j PM,Sch j Sj22,Sch j Sj67,Sch ma Sm20,Sch ma Sm21,Sch ma Sm22,Sch ma Sm31),Sciaenops spp(Sci oc 1),鲭属物种(Scomber spp)(Sco a 1),Scombermorus spp(Sco ca 1),马鲛物种(Scomberomorus spp)(Sco g
1),鲭属物种(Sco j 1,Sco ma 1,Sco s 1),蜈蚣物种(Scolopendra spp)(Sco y 7,Sco y
7.0101),Scylla spp(Scy o 1,Scy o 1.0101,Scy o 2,Scy pa 1,Scy pa 2,Scy s 1,Scy s 1.0101,Scy s 2),平鲉物种(Sebastes spp)(Seb fa 1,Seb in 1,Seb m 1,Seb m
1.0101,Seb m 1.0201),黑麦属物种(Secale spp)(Sec c 1,Sec c 12,Sec c 13,Sec c
2,Sec c 20,Sec c 20.0101,Sec c 20.0201,Sec c 28,Sec c 3,Sec c 4,Sec c 4.0101,Sec c 4.0201,Sec c 5,Sec c 5.0101,Sec c aA_TI,Sec c aA_TI.0101),千里光属物种(Senecio spp)(Sen j MDH,Sen j PL),乌贼物种(Sepia spp)(Sep e 1,Sep e 1.0101),Sepioteuthis spp(Sep l 1,Sep l 1.0101),乌贼物种(Sep m 1),鰤物种(Seriola spp)(Ser d 1,Ser la 1),樱虾物种(Sergestes spp)(Ser lu 1),鰤物种(Ser q 1,Ser ri
1),芝麻物种(Sesamum spp)(Ses i 1,Ses i 1.0101,Ses i 2,Ses i 2.0101,Ses i 3,Ses i 3.0101,Ses i 4,Ses i 4.0101,Ses i 5,Ses i 5.0101,Ses i 6,Ses i 6.0101,Ses i 7,Ses i 7.0101,Ses i 8),志贺菌属物种(Shigella spp)(Shi bo GST,Shi dy GST),蚋属物种(Simulia spp)(Sim vi 1,Sim vi 2,Sim vi 3,Sim vi 4,Sim vi 70kD),芥属物种(Sinapis spp)(Sin a 1,Sin a 1.0101,Sin a 1.0104,Sin a 1.0105,Sin a
1.0106,Sin a 1.0107,Sin a 1.0108,Sin a 2,Sin a 2.0101,Sin a 3,Sin a 3.0101,Sin a 4,Sin a 4.0101),缢蛏物种(Sinonovacula spp)(Sin c 1,Sin c 1.0101),火蚁属物种(Solenopsis spp)(Sol g 2,Sol g 2.0101,Sol g 3,Sol g 3.0101,Sol g 4,Sol g
4.0101,Sol g 4.0201,Sol i 1,Sol i 1.0101,Sol i 2,Sol i 2.0101,Sol i 3,Sol i
3.0101,Sol i 4,Sol i 4.0101),Solenocera spp(Sol me 1),火蚁属物种(Sol r 1,Sol r 2,Sol r 2.0101,Sol r 3,Sol r 3.0101,Sol s 2,Sol s 2.0101,Sol s 3,Sol s
3.0101,Sol s 4),欧洲鳎物种(Solea spp)(Sol so 1,Sol so TPI),茄属物种(Solanum spp)(Sola t 1,Sola t 1.0101,Sola t 2,Sola t 2.0101,Sola t 3,Sola t 3.0101,
Sola t 3.0102,Sola t 4,Sola t 4.0101,Sola t 8,Sola t葡聚糖酶),高粱物种
(Sorghum spp)(Sor b 1,Sor h 1,Sor h 1.0101,Sor h 12,Sor h 7),鲷属物种(Sparus spp)(Spa a 1),双髻鲨物种(Sphyrna spp)(Sph ti 1),螺旋藻物种(Spirulina spp)(Spi mxβ_藻青蛋白),菠菜属物种(Spinacia spp)(Spi o 2,Spi o RuBisCO),虾蛄物种
(Squilla spp)(Squ ac 1,Squ ac 1.0101,Squ o 1,Squ o 1.0101),葡萄球菌属物种
(Staphylococcus spp)(Sta a FBP,Sta a SEA,Sta a SEB,Sta a SEC,Sta a SED,Sta a SEE,Sta a TSST),葡萄状穗霉属物种(Stachybotrys spp)(Sta c 3,Sta c 3.0101,Sta c纤维素酶,Sta c溶血素,Sta c SchS34,Sta c Stachyrase A),匍柄霉属物种
(Stemphylium spp)(Ste b 1,Ste c 1,Ste v 1),小公鱼属物种(Stolephorus spp)(Sto i 1),鸵鸟物种(Struthio spp)(Str c 1,Str c 2,Str c 3),链球菌属物种
(Streptococcus spp)(Str dy链激酶),链霉菌属物种(Streptomyces spp)(Str g链霉蛋白酶(Pronase)),链球菌属物种(Str pn PspC),Strongylocentrotus spp(Str pu 18kD,Str pu卵黄生成素),链球菌属物种(Str py SPEA,Str py SPEC,Str py链激酶),类圆线虫属物种(Strongyloides spp)(Str st 45kD),链霉菌属物种(Str v PAT),海鞘物种
(Styela spp)(Sty p 1),Suidasia spp(Sui m 1,Sui m 13,Sui m 2,Sui m 3,Sui m 5,Sui m 5.01,Sui m 5.02,Sui m 5.03,Sui m 6,Sui m 7,Sui m 8,Sui m 9),Sus spp(Sus s ACTH,Sus s ALA,Sus s淀粉酶,Sus s BLG,Sus s酪蛋白,Sus s酪蛋白αS1,Sus s酪蛋白αS2,Sus s酪蛋白β,Sus s酪蛋白κ,Sus s明胶,Sus s HG,Sus s胰岛素,Sus s脂肪酶,Sus s胃蛋白酶,Sus s卵黄高磷蛋白,Sus s PRVB,Sus s PSA,Sus s TCTP),Syntelopodeuma spp(Syn y 7,Syn y 7.0101),紫丁香属物种(Syringa spp)(Syr v 1,Syr v 1.0101,Syr v 1.0102,Syr v 1.0103,Syr v 2,Syr v 3,Syr v 3.0101),虻虫物种(Tabanus spp)(Tab y 1,Tab y 1.0101,Tab y 2,Tab y 2.0101,Tab y 5,Tab y 5.0101),雌麻鸭物种
(Tadorna spp)(Tad ra 1),踝节菌属物种(Talaromyces spp)(Tal st 22,Tal st 3,Tal st 8),蒲公英物种(Taraxacum spp)(Tar o 18kD),落羽松属物种(Taxodium spp)(Tax d
2),Tegenaria spp(Teg d血蓝蛋白),背带线虫属物种(Teladorsagia spp)(Tel ci 3),异舟蛾属物种(Thaumetopoea spp)(Tha p 1,Tha p 1.0101,Tha p 2,Tha p 2.0101),明太鱼物种(Theragra spp)(The c 1),嗜热真菌属物种(Thermomyces spp)(The l脂肪酶,The sp脂肪酶,The sp木聚糖酶),金枪鱼物种(Thunnus spp)(Thu a 1,Thu a 1.0101,Thu a胶原,Thu al 1,Thu at 1,Thu o 1,Thu o胶原),金钟柏属物种(Thuja spp)(Thu oc 3,Thu p 1),金枪鱼物种(Thu t 1,Thu to 1),Thyrsites spp(Thy at 1),Thyrophygus spp(Thy y 7,Thy y 7.0101),褶柔鱼属物种(Todarodes spp)(Tod p 1,Tod p 1.0101,Tod p
1.0102),Toxoptera spp(Tox c 7,Tox c 7.0101),弓蛔虫属物种(Toxocara spp)(Tox ca TES120,Tox ca TES26,Tox ca TES30),弓形虫属物种(Toxoplasma spp)(Tox g HSP70),Trachypenaeus spp(Tra c 1),鲳鲹属物种(Trachinotus spp)(Tra ca 1),竹荚鱼物种(Trachurus spp)(Tra j 1,Tra j明胶,Tra tr明胶),小麦属物种(Triticum spp)(Tri a
1,Tri a 10kD,Tri a 12,Tri a 12.0101,Tri a 12.0102,Tri a 12.0103,Tri a
12.0104,Tri a 13,Tri a 14,Tri a 14.0101,Tri a 14.0201,Tri a 15,Tri a 15.0101,Tri a 18,Tri a 18.0101,Tri a 19,Tri a 19.0101,Tri a 2,Tri a 21,Tri a 21.0101,Tri a 23kd,Tri a 25,Tri a 25.0101,Tri a 26,Tri a 26.0101,Tri a 27,Tri a
27.0101,Tri a 28,Tri a 28.0101,Tri a 29,Tri a 29.0101,Tri a 29.0201,Tri a 3,Tri a 30,Tri a 30.0101,Tri a 31,Tri a 31.0101,Tri a 32,Tri a 32.0101,Tri a
33,Tri a 33.0101,Tri a 34,Tri a 34.0101,Tri a 35,Tri a 35.0101,Tri a 36,Tri a
36.0101,Tri a 37,Tri a 37.0101,Tri a 4,Tri a 4.0101,Tri a 4.0201,Tri a 5,Tri a 7,Tri a aA_SI,Tri aα_麦醇溶蛋白,Tri a bA,Tri a Bd36K,Tri aβ_麦醇溶蛋白,Tri a壳多糖酶,Tri a CM16,Tri a DH,Tri a内壳多糖酶(Endochitinase),Tri aγ_麦醇溶蛋白,Tri a Germin,Tri a麦醇溶蛋白,Tri a GST,Tri a LMW Glu,Tri a LMW-GS B16,Tri a LMW-GS P42,Tri a LMW-GS P73,Tri a LTP2,Tri aω2_麦醇溶蛋白,Tri a过氧化物酶,Tri a过氧化物酶1,Tri a SPI,Tri a TLP,Tri a麦芽凝集素,Tri a XI),Tritirachium spp(Tri al蛋白水解酶K),拟谷盗属物种(Tribolium spp)(Tri ca 17,Tri ca 17.0101,Tri ca 7,Tri ca 7.0101),毛圆线虫属物种(Trichostrongylus spp)(Tri co 3,Tri co
3.0101),发癣菌属物种(Trichophyton spp)(Tri eq 4),葫芦巴属物种(Trigonella spp)(Tri fg 1,Tri fg 2,Tri fg 3,Tri fg 4),栝楼属物种(Trichosanthes spp)(Tri k
RIP),带鱼物种(Trichiurus spp)(Tri le 1),小麦属物种(Triticum spp)(Tri m过氧化物酶),发癣菌属物种(Trichophyton spp)(Tri me 2,Tri me 4),三毛草属物种(Trisetum spp)(Tri p 1,Tri p 5),毛线虫属物种(Trichinella spp)(Tri ps 3,Tri ps 3.0101),发癣菌属物种(Tri r 2,Tri r 2.0101,Tri r 4,Tri r 4.0101),木霉属物种
(Trichoderma spp)(Tri rs纤维素酶),小麦属物种(Tri s 14),发癣菌属物种(Tri sc 2,Tri sc 4,Tri so 2),Trichinella spp(Tri sp 3,Tri sp 3.0101,Tri sp 3.0102,Tri sp 3.0103,Tri sp 3.0104,Tri sp 3.0105,Tri sp 3.0106),发癣菌属物种(Tri t 1,Tri t 1.0101,Tri t 4,Tri t 4.0101),小麦属物种(Tri td 14,Tri td aA_TI),木霉属物种(Tri v Cellulase),发癣菌属物种(Tri ve 4),锥猎蝽属物种(Triatoma spp)(Tria p 1,Tria p 1.0101),三鳞茎皮属物种(Triplochiton spp)(Trip s 1),Turbo spp(Tur c 1,Tur c PM),食酪螨属物种(Tyrophagus spp)(Tyr p 1,Tyr p 10,Tyr p 10.0101,Tyr p
10.0102,Tyr p 13,Tyr p 13.0101,Tyr p 2,Tyr p 2.0101,Tyr p 24,Tyr p 24.0101,Tyr p 3,Tyr p 3.0101,Tyr p 4,Tyr p 5,Tyr p 5.01,Tyr p 5.02,Tyr p 5.03,Tyr p
7,Tyr pα微管蛋白),单格孢属物种(Ulocladium spp)(Ulo a 1,Ulo at 1,Ulo b 1,Ulo c
1,Ulo co 1,Ulo cu 1,Ulo mu 1,Ulo ob 1,Ulo se 1,Ulo su 1,Ulo tu 1),雪豹属物种(Uncia spp)(Unc u 1),长鳍鳕物种(Urophycis spp)(Uro te 1),越桔属物种(Vaccinium spp)(Vac m 3),瓦螨属物种(Varroa spp)(Var j 13kD),Venerupis spp(Ven ph 1,Ven ph 1.0101),黄胡蜂属物种(Vespula spp)(Ves f 1,Ves f 2,Ves f 5,Ves f 5.0101,Ves g 1,Ves g 2,Ves g 5,Ves g 5.0101,Ves m 1,Ves m 1.0101,Ves m 2,Ves m 2.0101,Ves m 5,Ves m 5.0101,Ves m MLT,Ves p 1,Ves p 2,Ves p 5,Ves p 5.0101,Ves s 1,Ves s 1.0101,Ves s 2,Ves s 5,Ves s 5.0101,Ves v 1,Ves v 1.0101,Ves v 2,Ves v
2.0101,Ves v 2.0201,Ves v 3,Ves v 3.0101,Ves v 5,Ves v 5.0101,Ves v 5-Pol a
5,Ves vi 5,Ves vi 5.0101),胡蜂属物种(Vespa spp)(Vesp c 1,Vesp c 1.0101,Vesp c
2,Vesp c 5,Vesp c 5.0101,Vesp c 5.0102,Vesp m 1,Vesp m 1.0101,Vesp m 5,Vesp m
5.0101,Vesp ma 1,Vesp ma 2,Vesp ma 5,Vesp ma MLT,Vesp v MLT),豇豆物种(Vigna spp)(Vig r 1,Vig r 1.0101,Vig r 17kD,Vig r 5,Vig r 8S球蛋白,Vig r白蛋白,Vig rβ-伴大豆球蛋白),葡萄属物种(Vitis spp)(Vit v 1,Vit v 1.0101,Vit v 4,Vit v 5,Vit v葡聚糖酶,Vit v TLP),旗鱼属物种(Xiphias spp)(Xip g 1,Xip g 1.0101,Xip g
25kD),玉蜀黍属物种(Zea spp)(Zea m 1,Zea m 1.0101,Zea m 11,Zea m 12,Zea m
12.0101,Zea m 12.0102,Zea m 12.0103,Zea m 12.0104,Zea m 12.0105,Zea m 13,Zea m 14,Zea m 14.0101,Zea m 14.0102,Zea m 2,Zea m 20S,Zea m 22,Zea m 25,Zea m
25.0101,Zea m 27kD Zein,Zea m 3,Zea m 4,Zea m 5,Zea m 50kD Zein,Zea m 7,Zea m壳多糖酶,Zea m G1,Zea m G2,Zea m PAO,Zea m Zm13),Zeus spp(Zeu fa 1),枣属物种(Ziziphus spp)(Ziz m 1,Ziz m 1.0101),鮈物种(Zoarces spp)(Zoa a ISP III),霸王属物种(Zygophyllum spp)(Zyg f 2)。
(Acetes spp)(Ace ja 1),猕猴桃属物种(Actinidia spp)(Act a 1,Act c 1,Act c 10,Act c 10.0101,Act c 2,Act c 4,Act c 5,Act c 5.0101,Act c 8,Act c 8.0101,Act c壳多糖酶,Act d 1,Act d 1.0101,Act d 10,Act d 10.0101,Act d 10.0201,Act d 11,Act d 11.0101,Act d 2,Act d 2.0101,Act d 3,Act d 3.0101,Act d 3.02,Act d 4,Act d 4.0101,Act d 5,Act d 5.0101,Act d 6,Act d 6.0101,Act d 7,Act d 7.0101,Act d 8,Act d 8.0101,Act d 9,Act d 9.0101,Act d壳多糖酶,Act e 1,Act e 5),长管蚜物种(Acyrthosiphon spp)(Acy pi 7,Acy pi 7.0101,Acy pi 7.0102),西番莲科物种(Adenia spp)(Ade v RIP),伊蚊属物种(Aedes spp)(Aed a 1,Aed a 1.0101,Aed a 2,Aed a 2.0101,Aed a 3,Aed a 3.0101,Aed a 4,Aed a 7,Aed a 7.0101,Aed a 7.0102,Aed a 7.0103,Aed a 7.0104,Aed a 7.0105,Aed a 7.0106,Aed a 7.0107,Aed a
7.0108,Aed a 7.0109,Aed a 7.0110,Aed a 7.0111,Aed al 1,Aed al 3,Aed al 37kD,Aed v 37kD,Aed v 63kD),山羊草属物种(Aegilops spp)(Aeg ta 28,Aeg taα_麦醇溶蛋白,Aeg um 28,Aeg un 28),烟鲈属物种(Aethaloperca spp)(Aet ro 1),冰草属物种
(Agropyron spp)(Agr c 7),剪股草属物种(Agrostis spp)(Agr ca 1,Agr ca 5,Agr g
1,Agr g 4,Agr s 5),土壤杆菌属物种(Agrobacterium spp)(Agr sp CP4EPSPS),大熊猫属物种(Ailuropoda spp)(Ail me卵黄高磷蛋白,Ail me TCTP),Aix spp(Aix ga 1,Aix sp 1),食粉螨物种(Aleuroglyphus spp)(Ale o 1,Ale o 10,Ale o 10.0101,Ale o
10.0102,Ale o 13,Ale o 14,Ale o 2,Ale o 20,Ale o 3,Ale o 5,Ale o 7,Ale o 8,Ale o 9),葱属物种(Allium spp)(All a 3,All a Alliin裂解酶,All c 3,All c 30kD,All c 4,All c Alliin裂解酶,All p Alliin裂解酶,All s Alliin裂解酶),赤杨物种
(Alnus spp)(Aln g 1,Aln g 1.0101,Aln g 1/Bet v 1/Cor a 1TPC7,Aln g 1/Bet v 1/Cor a 1TPC9,Aln g 2,Aln g 4,Aln g 4.0101),埃及雁物种(Alopochen spp)(Alo ae
1),看麦娘属物种(Alopecurus spp)(Alo p 1,Alo p 5),链格孢属物种(Alternaria spp)(Alt a 1,Alt a 1.0101,Alt a 1.0102,Alt a 10,Alt a 10.0101,Alt a 12,Alt a
12.0101,Alt a 13,Alt a 13.0101,Alt a 2,Alt a 3,Alt a 3.0101,Alt a 4,Alt a
4.0101,Alt a 5,Alt a 5.0101,Alt a 6,Alt a 6.0101,Alt a 7,Alt a 7.0101,Alt a
70kD,Alt a 8,Alt a 8.0101,Alt a 9,Alt a MnSOD,Alt a NTF2,Alt a TCTP,Alt ar 1,Alt arg 1,Alt b 1,Alt bl 1,Alt br 1,Alt c 1,Alt ca 1,Alt ce 1,Alt ch 1,Alt ci
1,Alt co 1,Alt cr 1,Alt ct 1,Alt cu 1,Alt cy 1,Alt d 1,Alt du 1,Alt e 1,Alt et 1,Alt eu 1,Alt ga 1,Alt gr 1,Alt j 1,Alt l 1,Alt lo 1,Alt m 1,Alt me 1,Alt mi 1,Alt mo 1,Alt o 1,Alt p 1,Alt ph 1,Alt po 1,Alt ps 1,Alt r 1,Alt s 1,Alt se 1,Alt sm 1,Alt so 1,Alt su 1,Alt t 1,Alt te 1,Alt to 1),苋属物种
(Amaranthus spp)(Ama r 2,Ama r 2.0101,Ama v 2,Ama v 2.0101,Ama v 2.0201),
Ambrosia spp(Amb a 1,Amb a 1.0101,Amb a 1.0201,Amb a 1.0202,Amb a 1.0301,Amb a 1.0302,Amb a 1.0303,Amb a 1.0304,Amb a 1.0305,Amb a 1.0401,Amb a 1.0402,Amb a 1.0501,Amb a 1.0502,Amb a 10,Amb a 10.0101,Amb a 3,Amb a 3.0101,Amb a 4,Amb a 4.0101,Amb a 5,Amb a 5.0101,Amb a 6,Amb a 6.0101,Amb a 7,Amb a 7.0101,Amb a
8,Amb a 8.0101,Amb a 8.0102,Amb a 9,Amb a 9.0101,Amb a 9.0102,Amb a CPI,Amb p
1,Amb p 5,Amb p 5.0101,Amb p 5.0201,Amb t 5,Amb t 5.0101,Amb t 8),Ammothea spp(Amm h 7,Amm h 7.0101),毛蚶物种(Anadara spp)(Ana br 1),菠萝物种(Ananas
spp)(Ana c 1,Ana c 1.0101,Ana c 2,Ana c 2.0101,Ana c 2.0101(MUXF3)),河鸭属物种(Anas spp)(Ana ca 1),狼鳚物种(Anarhichas spp)(Ana l 1),腰果属物种
(Anacardium spp)(Ana o 1,Ana o 1.0101,Ana o 1.0102,Ana o 2,Ana o 2.0101,Ana o
3,Ana o 3.0101),河鸭属物种(Ana p 1,Ana p 2,Ana p 3),鳗鲡属物种(Anguilla spp)(Ang a 1,Ang j 1),异尖属物种(Anisakis spp)(Ani s 1,Ani s 1.0101,Ani s 10,Ani s 10.0101,Ani s 11,Ani s 11.0101,Ani s 12,Ani s 12.0101,Ani s 2,Ani s 2.0101,Ani s 24kD,Ani s 3,Ani s 3.0101,Ani s 4,Ani s 4.0101,Ani s 5,Ani s 5.0101,Ani s 6,Ani s 6.0101,Ani s 7,Ani s 7.0101,Ani s 8,Ani s 8.0101,Ani s 9,Ani s
9.0101,Ani s CCOS3,Ani s细胞色素B,Ani s FBPP,Ani s NADHDS4L,Ani s NARaS,Ani s PEPB,Ani s肌钙蛋白),番荔枝属物种(Annona spp)(Ann c壳多糖酶),按蚊属物种
(Anopheles spp)(Ano da 17,Ano da 17.0101,Ano da 27,Ano da 27.0101,Ano da 7,Ano da 7.0101,Ano g 7,Ano g 7.0101),雁属物种(Anser spp)(Ans a 1,Ans a 2,Ans a
3,Ans in 1),黄花茅物种(Anthoxanthum spp)(Ant o 1,Ant o 1.0101,Ant o 12,Ant o
13,Ant o 2,Ant o 4,Ant o 5,Ant o 6,Ant o 7),蜜蜂属物种(Apis spp)(Api c 1,Api c 1.0101,Api c 10,Api c 2,Api c 4,Api d 1,Api d 1.0101,Api d 4,Api fl 4),芹菜物种(Apium spp)(Api g 1,Api g 1.0101,Api g 1.0201,Api g 2,Api g 2.0101,Api g
3,Api g 3.0101,Api g 4,Api g 4.0101,Api g 5,Api g 5.0101,Api g 6,Api g
6.0101),蜜蜂属物种(Apis spp)(Api m 1,Api m 1.0101,Api m 10,Api m 10.0101,Api m 11,Api m 11.0101,Api m 11.0201,Api m 13kD,Api m 2,Api m 2.0101,Api m 3,Api m 3.0101,Api m 4,Api m 4.0101,Api m 5,Api m 5.0101,Api m 6,Api m 6.0101,Api m
7,Api m 7.0101,Api m 8,Api m 8.0101,Api m 9,Api m 9.0101,Api m A1-A2,Api m A1-A2-A3,Api m Apalbumin 1,Api m Apalbumin 2,Api me 1,Api me 4),花生属物种
(Arachis spp)(Ara d 2,Ara d 6,Ara f 3,Ara f 4,Ara h 1,Ara h 1.0101,Ara h 10,Ara h 10.0101,Ara h 10.0102,Ara h 11,Ara h 11.0101,Ara h 2,Ara h 2.0101,Ara h
2.0102,Ara h 2.0201,Ara h 2.0202,Ara h 3,Ara h 3.0101,Ara h 4,Ara h 4.0101,Ara h 5,Ara h 5.0101,Ara h 6,Ara h 6.0101,Ara h 7,Ara h 7.0101,Ara h 7.0201,Ara h 7.0202,Ara h 8,Ara h 8.0101,Ara h 8.0201,Ara h 9,Ara h 9.0101,Ara h
9.0201,Ara h凝集素,Ara h油质蛋白18kD,Ara i 2,Ara i 6),拟南芥属物种
(Arabidopsis spp)(Ara t 3,Ara t 8,Ara t GLP),羊鲷物种(Archosargus spp)(Arc pr
1),Archaeopotamobius spp(Arc s 8,Arc s 8.0101),女王扇贝物种(Aequipecten spp)(Arg i 1),锐缘蜱属物种(Argas spp)(Arg r 1,Arg r 1.0101),拟海鲶属物种(Ariopsis spp)(Ari fe 1),辣根属物种(Armoracia spp)(Arm r HRP),Arrhenatherum spp(Arr e
1,Arr e 5),蒿属物种(Artemisia spp)(Art a 1,Art ap 1),卤虫物种(Artemia spp)
(Art fr 1,Art fr 1.0101,Art fr 5,Art fr 5.0101),节杆菌属物种(Arthrobacter
spp)(Art gl CO),头癣菌物种(Achorion spp)(Art gy 7),木菠萝属物种(Artocarpus spp)(Art h 17kD,Art h 4),节螺藻属物种(Arthrospira spp)(Art plβ_藻青蛋白),蒿属物种(Artemisia spp)(Art v 1,Art v 1.0101,Art v 1.0102,Art v 1.0103,Art v
1.0104,Art v 1.0105,Art v 1.0106,Art v 1.0107,Art v 2,Art v 2.0101,Art v 3,Art v 3.0101,Art v 3.0201,Art v 3.0202,Art v 3.0301,Art v 4,Art v 4.0101,Art v 4.0201,Art v 47kD,Art v 5,Art v 5.0101,Art v 6,Art v 6.0101,Art v 60kD),皮肤分节真菌物种(Arthroderma spp)(Art va 4),蛔虫属物种(Ascaris spp)(Asc l 3,Asc l 3.0101,Asc l 3.0102,Asc l 34kD,Asc s 1,Asc s 1.0101,Asc s 3,Asc s 3.0101,Asc s GST),曲霉菌属物种(Aspergillus spp)(Asp aw葡糖淀粉酶,Asp c 22,Asp f 1,Asp f 1.0101,Asp f 10,Asp f 10.0101,Asp f 11,Asp f 11.0101,Asp f 12,Asp f
12.0101,Asp f 13,Asp f 13.0101,Asp f 15,Asp f 15.0101,Asp f 16,Asp f 16.0101,Asp f 17,Asp f 17.0101,Asp f 18,Asp f 18.0101,Asp f 2,Asp f 2.0101,Asp f 22,Asp f 22.0101,Asp f 23,Asp f 23.0101,Asp f 27,Asp f 27.0101,Asp f 28,Asp f
28.0101,Asp f 29,Asp f 29.0101,Asp f 3,Asp f 3.0101,Asp f 34,Asp f 34.0101,Asp f 4,Asp f 4.0101,Asp f 5,Asp f 5.0101,Asp f 56kD,Asp f 6,Asp f 6.0101,Asp f 7,Asp f 7.0101,Asp f 8,Asp f 8.0101,Asp f 9,Asp f 9.0101,Asp f AfCalAp,Asp f AT_V,Asp f过氧化氢酶,Asp f脱乙酰壳多糖酶,Asp f CP,Asp f DPPV,Asp f FDH,Asp fγ_肌动蛋白,Asp f葡糖苷酶,Asp f GPI,Asp f GST,Asp f GT,Asp f IAO,Asp f IPMI,Asp f LPL1,Asp f LPL3,Asp f甘露糖苷酶,Asp f MDH,Asp f PL,Asp f PUP,Asp f
RPS3,Asp f SXR,Asp fl 13,Asp fl 13.0101,Asp fl 18,Asp fl 2,Asp fl 21,Asp fl
3,Asp fl 4,Asp fl 7,Asp fl 8,Asp fl 9,Asp me Seaprose,Asp n 14,Asp n 14.0101,Asp n 18,Asp n 18.0101,Asp n 25,Asp n 25.0101,Asp n 30,Asp n葡糖淀粉酶,Asp n半纤维素酶,Asp n果胶酶,Asp o 13,Asp o 13.0101,Asp o 21,Asp o 21.0101,Asp o 3,Asp o 4,Asp o 7,Asp o 8,Asp o乳糖酶,Asp o脂肪酶,Asp oc 13,Asp r 1,Asp sa AP,Asp sp葡糖淀粉酶,Asp sp葡糖氧化酶,Asp sp PL,Asp sp PME,Asp sy 13,Asp v 13,Asp v 13.0101,Asp v过氧化氢酶A,Asp v烯醇化酶,Asp v GAPDH,Asp v MDH,Asp v SXR),天门冬属物种(Asparagus spp)(Aspa o 1,Aspa o 1.01,Aspa o 1.02,Aspa o 17kD,Aspa o
4),曲霉菌属物种(Aspe ni 2,Aspe ni 3,Aspe ni 4,Aspe ni 7,Aspe ni 8,Aspe ni 9),燕麦属物种(Avena spp)(Ave s 1,Ave s 12,Ave s 13,Ave s 2,Ave s 4,Ave s 5,Ave s
7),Babylonia spp(Bab ja 1),芽孢杆菌属物种(Bacillus spp)(Bac al枯草杆菌蛋白酶,Bac cl枯草杆菌蛋白酶,Bac l枯草杆菌蛋白酶,Bac li aA,Bac li枯草杆菌蛋白酶),果实蝇属物种(Bactrocera spp)(Bac ol 27,Bac ol 27.0101),芽孢杆菌属物种(Bac sp aA1,Bac sp aA3,Bac sp脱羧酶,Bac st amyM,Bac su枯草杆菌蛋白酶,Bac t Cry1Ab,Bac t Cry1Fa,Bac t Cry3Bb1,Bac t Cry9c),海鲿物种(Bagre spp)(Bag ma 1),鳞鲀物种
(Balistes spp)(Bal ca 1),藤壶属物种(Balanus spp)(Bal r 1,Bal r 1.0101),白僵菌属物种(Beauveria spp)(Bea b Ald,Bea b Enol,Bea b f2,Bea b Hex),巴西坚果树物种(Bertholletia spp)(Ber e 1,Ber e 1.0101,Ber e 2,Ber e 2.0101),金眼鲷属物种
(Beryx spp)(Ber sp 1),桦木属物种(Betula spp)(Bet ab 1,Bet al 1,Bet ch 1,Bet co 1,Bet da 1,Bet gr 1,Bet hu 1,Bet le 1,Bet me 1,Bet n 1,Bet p 1,Bet pa 1,Bet po 1,Bet pu 1,Bet pu 2,Bet pu 4,Bet pu 6,Bet pu 7,Bet sc 1,Bet ut 1,Bet v
1,Bet v 1B1-B1-B1,Bet v 1fv Mal 4x,Bet v 1.0101,Bet v 1.0102,Bet v 1.0103,Bet v 1.0201,Bet v 1.0301,Bet v 1.0401,Bet v 1.0402,Bet v 1.0501,Bet v 1.0601,Bet v 1.0602,Bet v 1.0701,Bet v 1.0801,Bet v 1.0901,Bet v 1.1001,Bet v 1.1101,Bet v 1.1201,Bet v 1.1301,Bet v 1.1401,Bet v 1.1402,Bet v 1.1501,Bet v 1.1502,Bet v 1.1601,Bet v 1.1701,Bet v 1.1801,Bet v 1.1901,Bet v 1.2001,Bet v 1.2101,Bet v 1.2201,Bet v 1.2301,Bet v 1.2401,Bet v 1.2501,Bet v 1.2601,Bet v 1.2701,Bet v 1.2801,Bet v 1.2901,Bet v 1.3001,Bet v 1.3101,Bet v 2,Bet v 2.0101,Bet v 3,Bet v 3.0101,Bet v 4,Bet v 4.0101,Bet v 6,Bet v 6.0101,Bet v 6.0102,Bet v 7,Bet v 7.0101,Bet v 8,Bet v葡聚糖酶),Beta spp(Beta v 1,Beta v 1.0101,Beta v 2,Beta v 2.0101),蜚蠊物种(Blattella spp)(Bla g 1,Bla g 1.0101,Bla g 1.0102,Bla g 1.0103,Bla g 1.0201,Bla g 1.0202,Bla g 2,Bla g 2.0101,Bla g 2.0201,Bla g
36kD,Bla g 4,Bla g 4.0101,Bla g 4.0201,Bla g 5,Bla g 5.0101,Bla g 5.0201,Bla g 6,Bla g 6.0101,Bla g 6.0201,Bla g 6.0301,Bla g 7,Bla g 7.0101,Bla g 8,Bla g
8.0101,Bla g 9,Bla g烯醇化酶,Bla g GSTD1,Bla g RACK1,Bla g TPI,Bla g胰蛋白酶,Bla g卵黄生成素),蠊属物种(Blatta spp)(Bla o 1,Bla o 7),无爪螨属物种(Blomia spp)(Blo t 1,Blo t 1.0101,Blo t 1.0201,Blo t 10,Blo t 10.0101,Blo t 10.0102,Blo t 11,Blo t 11.0101,Blo t 12,Blo t 12.0101,Blo t 12.0102,Blo t 13,Blo t
13.0101,Blo t 14,Blo t 15,Blo t 18,Blo t 19,Blo t 19.0101,Blo t 2,Blo t
2.0101,Blo t 2.0102,Blo t 2.0103,Blo t 20,Blo t 21,Blo t 21.0101,Blo t 3,Blo t 3.0101,Blo t 4,Blo t 4.0101,Blo t 5,Blo t 5.0101,Blo t 6,Blo t 6.0101,Blo t
7,Blo t 8,Blo t 9,Blo t HSP70),熊蜂属物种(Bombus spp)(Bom ar 4,Bom hy 4,Bom p
1,Bom p 1.0101,Bom p 2,Bom p 3,Bom p 4,Bom p 4.0101,Bom t 1,Bom t 1.0101,Bom t 4,Bom t 4.0101),蚕娥物种(Bombyx spp)(Bomb m 1,Bomb m 1.0101,Bomb m 7,Bomb m
7.0101,Bomb m 7.0102,Bomb m 7.0103,Bomb m 7.0104,Bomb m 7.0105,Bomb m
7.0106),牛蜱属物种(Boophilus spp)(Boo m 1,Boo m 7,Boo m 7.0101),牛属物种(Bos spp)(Bos d 2,Bos d 2.0101,Bos d 2.0102,Bos d 2.0103,Bos d 3,Bos d 3.0101,Bos d 4,Bos d 4.0101,Bos d 5,Bos d 5.0101,Bos d 5.0102,Bos d 6,Bos d 6(MDA),Bos d
6.0101,Bos d 7,Bos d 7.0101,Bos d 8,Bos d 8αS1,Bos d 8αS2,Bos d 8β,Bos d 8κ,Bos dα2I,Bos dα2I.0101,Bos d凝乳酶,Bos d纤维蛋白,Bos d明胶,Bos d HG,Bos d胰岛素,Bos d乳铁蛋白,Bos d乳过氧化物酶,Bos d肌红蛋白,Bos d OBP,Bos d OSCP,Bos d卵黄高磷蛋白,Bos d PLA2,Bos d PRVB,Bos d凝血酶,Bos d TI,Bos gr ALA,Bos gr肌红蛋白),洞蛇属物种(Bothrops spp)(Bot as 1,Bot at 1),格兰马草属物种(Bouteloua spp)(Bou g 1),Biting spp(Bov ov 1),乌鲂物种(Brama spp)(Bra du 1),芸苔属物种
(Brassica spp)(Bra j 1,Bra j 1.0101,Bra n 1,Bra n 1.0101,Bra n 4,Bra n 7,Bra n 8,Bra n PG,Bra ni 8,Bra o 3,Bra o 3.0101,Bra r 1,Bra r 1.0101,Bra r 2,Bra r
2.0101,Bra r 3,Bra r 4,Bra r 7),雀麦属物种(Bromus spp)(Bro a 1,Bro a 4),单鳍鳕物种(Brosme spp)(Bro br 1),雀麦属物种(Bro i 1,Bro i 5,Bro i 7),布鲁丝虫属物种(Brugia spp)(Bru m 3,Bru m 3.0101,Bru m Bm33),印度水牛物种(Bubalus spp)(Bub b ALA,Bub b BLG,Bub b酪蛋白,Bub b酪蛋白αS1,Bub b酪蛋白αS2,Bub b酪蛋白β,Bub b酪蛋白κ),新杆状线虫物种(Caenorhabditis spp)(Cae b 3,Cae b 3.0101,Cae br 3,Cae br 3.0101,Cae e 3,Cae e 3.0101,Cae e 3.0102,Cae re 13,Cae re 13.0101),木豆属物种(Cajanus spp)(Caj c 1),鱼虱属物种(Caligus spp)(Cal cl 1,Cal cl 1.0101,Cal cl 1.0102),省藤属物种(Calamus spp)(Cal le 1),蓝蟹杆状病毒物种(Callinectes
spp)(Cal s 2),骆驼属物种(Camelus spp)(Cam d ALA,Cam d酪蛋白,Cam d酪蛋白αS1,Cam d酪蛋白αS2,Cam d酪蛋白β,Cam d酪蛋白κ),弓背蚁属物种(Camponotus spp)(Cam fl
7,Cam fl 7.0101),犬属物种(Canis spp)(Can f 1,Can f 1.0101,Can f 2,Can f
2.0101,Can f 3,Can f 3.0101,Can f 4,Can f 4.0101,Can f 5,Can f 5.0101,Can f
6,Can f 6.0101,Can f Feld1-样,Can f Homs2-样,Can f卵黄高磷蛋白,Can f TCTP),疣鳞鲀物种(Canthidermis spp)(Can ma 1),癌症物种(Cancer spp)(Can mg 2,Can p 1),大麻属物种(Cannabis spp)(Can s 3),念珠菌属物种(Candida spp)(Cand a 1,Cand a
1.0101,Cand a 3,Cand a 3.0101,Cand a CAAP,Cand a CyP,Cand a烯醇化酶,Cand a FPA,Cand a MnSOD,Cand a PGK,Cand b 2,Cand b 2.0101,Cand b FDH,Cand r脂肪酶),辣椒属物种(Capsicum spp)(Cap a 1,Cap a 1.0101,Cap a 17kD,Cap a 2,Cap a
2.0101,Cap a 30kD,Cap a葡聚糖酶,Cap ch 17kD),麦杆虫属物种(Caprella spp)(Cap e
1),山羊属物种(Capra spp)(Cap h ALA,Cap h BLG,Cap h酪蛋白,Cap h酪蛋白αS1,Cap h酪蛋白αS2,Cap h酪蛋白β,Cap h酪蛋白κ,Cap h GSA),Capitulum spp(Cap m 1),鲫属物种(Carassius spp)(Car au 1),鹅耳枥属物种(Carpinus spp)(Car b 1,Car b 1.0101,Car b 1.0102,Car b 1.0103,Car b 1.0104,Car b 1.0105,Car b 1.0106,Car b
1.0107,Car b 1.0108,Car b 1.0109,Car b 1.0110,Car b 1.0111,Car b 1.0112,Car b
1.0113,Car b 1.0201,Car b 1.0301,Car b 1.0302,Car b 2,Car b 4),鲹鱼亚属物种(Caranx spp)(Car cr 1),山核桃物种(Carya spp)(Car i 1,Car i 1.0101,Car i 2,Car i 4,Car i 4.0101),欧洲蟹杆状病毒物种(Carcinus spp)(Car ma 2),鱼尾椰属物种
(Caryota spp)(Car mi 2),番木瓜属物种(Carica spp)(Car p 1,Car p壳多糖酶,Car p糜木瓜酶,Car p内蛋白酶),栗属物种(Castanea spp)(Cas c 24kD,Cas s 1,Cas s
1.0101,Cas s 1.0102,Cas s 1.0103,Cas s 2,Cas s 5,Cas s 5.0101,Cas s 8,Cas s
8.0101,Cas s 9,Cas s 9.0101),长春花属物种(Catharanthus spp)(Cat r 1,Cat r
1.0101,Cat r 17kD,Cat r 2),柄方头鱼物种(Caulolatilus spp)(Cau ch 1),天竺鼠物种(Cavia spp)(Cav p 1,Cav p 1.0101,Cav p 2,Cav p 2.0101,Cav p 3,Cav p 3.0101,Cav p明胶,Cav p GSA),锯旨鮨物种(Centropristis spp)(Cen s 1),斑点九棘鲈物种
(Cephalopholis spp)(Cep so 1),蟳物种(Charybdis spp)(Cha f 1,Cha f 1.0101),大西洋白鲳物种(Chaetodipterus spp)(Cha fa 1),红桧物种(Chamaecyparis spp)(Cha o
1,Cha o 1.0101,Cha o 2,Cha o 2.0101),藜属物种(Chenopodium spp)(Che a 1,Che a
1.0101,Che a 2,Che a 2.0101,Che a 3,Che a 3.0101),摇蚊属物种(Chironomus spp)(Chi k 1,Chi k 10,Chi k 10.0101),毛丝鼠属物种(Chinchilla spp)(Chi l 21kD_a,Chi l 21kD_b),蟹物种(Chionoecetes spp)(Chi o 1,Chi o 1.0101,Chi o 2,Chi o 4,Chi o 6,Chi oα_肌动蛋白,Chi o SERCA),摇蚊属物种(Chironomus spp)(Chi t 1,Chi t
1.0101,Chi t 1.0201,Chi t 2,Chi t 2.0101,Chi t 2.0102,Chi t 3,Chi t 3.0101,Chi t 4,Chi t 4.0101,Chi t 5,Chi t 5.0101,Chi t 6,Chi t 6.0101,Chi t 6.0201,Chi t 7,Chi t 7.0101,Chi t 8,Chi t 8.0101,Chi t 9,Chi t 9.0101),扇贝物种
(Chlamys spp)(Chl n 1),草雁属物种(Chloephaga spp)(Chl pi 1),Chortoglyphus spp(Cho a 10),Chrysomela spp(Chr tr 7,Chr tr 7.0101),鹰觜豆物种(Cicer spp)(Cic a
2S白蛋白,Cic a白蛋白),菊苣属物种(Cichorium spp)(Cic i 1),臭虫属物种(Cimex
spp)(Cim l Nitrophorin),柑桔物种(Citrus spp)(Cit l 1,Cit l 3,Cit l 3.0101),西瓜属物种(Citrullus spp)(Cit la 2,Cit la MDH,Cit la TPI),柑桔物种(Cit r 3,Cit r 3.0101,Cit s 1,Cit s 1.0101,Cit s 2,Cit s 2.0101,Cit s 3,Cit s 3.0101,Cit s
3.0102,Cit s IFR),分枝孢子菌属物种(Cladosporium spp)(Cla c 14,Cla c 14.0101,Cla c 9,Cla c 9.0101,Cla h 1,Cla h 10,Cla h 10.0101,Cla h 12,Cla h 12.0101,Cla h 2,Cla h 2.0101,Cla h 42kD,Cla h 5,Cla h 5.0101,Cla h 6,Cla h 6.0101,Cla h 7,Cla h 7.0101,Cla h 8,Cla h 8CSP,Cla h 8.0101,Cla h 9,Cla h 9.0101,Cla h abH,Cla h GST,Cla h HCh1,Cla h HSP70,Cla h NTF2,Cla h TCTP),梭菌属物种
(Clostridium spp)(Clo hi胶原酶,Clo t类毒素),鲱属物种(Clupea spp)(Clu h 1,Clu h 1.0101,Clu h 1.0201,Clu h 1.0301),椰子树物种(Cocos spp)(Coc n 2,Coc n 4,Coc n 5),球孢菌属物种(Coccidioides spp)(Coc po 8),咖啡豆物种(Coffea spp)(Cof a 1,Cof a 1.0101),鸽属物种(Columba spp)(Col l PSA),鬼伞属物种(Coprinus spp)(Cop c
1,Cop c 1.0101,Cop c 2,Cop c 2.0101,Cop c 3,Cop c 3.0101,Cop c 4,Cop c 5,Cop c 5.0101,Cop c 6,Cop c 7,Cop c 7.0101),榛属物种(Corylus spp)(Cor a 1,Cor a
1.0101,Cor a 1.0102,Cor a 1.0103,Cor a 1.0104,Cor a 1.0201,Cor a 1.0301,Cor a
1.0401,Cor a 1.0402,Cor a 1.0403,Cor a 1.0404,Cor a 10,Cor a 10.0101,Cor a
11,Cor a 11.0101,Cor a 12,Cor a 12.0101,Cor a 13,Cor a 13.0101,Cor a 14,Cor a
14.0101,Cor a 2,Cor a 2.0101,Cor a 2.0102,Cor a 8,Cor a 8.0101,Cor a 9,Cor a
9.0101),棒杆菌属物种(Corynebacterium spp)(Cor d类毒素),榛属物种(Cor he 1),其鲯物种(Coryphaena spp)(Cor hi 1),芫荽物种(Coriandrum spp)(Cor s 1,Cor s 11kD,Cor s 2),栒子属物种(Cotoneaster spp)(Cot l 3),褐虾物种(Crangon spp)(Cra c 1,Cra c 1.0101,Cra c 2,Cra c 2.0101,Cra c 4,Cra c 4.0101,Cra c 5,Cra c 5.0101,Cra c 6,Cra c 6.0101,Cra c 8,Cra c 8.0101),巨牡蛎属物种(Crassostrea spp)(Cra g 1),原仓鼠属物种(Cricetus spp)(Cri c HSA),Crivellia spp(Cri pa 1),番红花物种(Crocus spp)(Cro s 1,Cro s 1.0101,Cro s 2,Cro s 2.0101,Cro s 3,Cro s 3.01,Cro s 3.02),柳杉属物种(Cryptomeria spp)(Cry j 1,Cry j 1.0101,Cry j 1.0102,Cry j
1.0103,Cry j 2,Cry j 2.0101,Cry j 2.0102,Cry j 3,Cry j 3.1,Cry j 3.2,Cry j
3.3,Cry j 3.4,Cry j 3.5,Cry j 3.6,Cry j 3.7,Cry j 3.8,Cry j 4,Cry j AP,Cry j壳多糖酶,Cry j CPA9,Cry j IFR,Cry j LTP,Cry j P1-P2),隐丛壳属物种
(Cryphonectria spp)(Cry p AP),栉头蚤属物种(Ctenocephalides spp)(Cte f 1,Cte f
1.0101,Cte f 2,Cte f 2.0101,Cte f 3,Cte f 3.0101),Ctenopharyngodon spp(Cte id
1),香瓜属物种(Cucumis spp)(Cuc m 1,Cuc m 1.0101,Cuc m 2,Cuc m 2.0101,Cuc m 3,Cuc m 3.0101,Cuc m Lec17,Cuc m MDH),南瓜属物种(Cucurbita spp)(Cuc ma 18kD,Cuc ma 2,Cuc p 2,Cuc p AscO),香瓜属物种(Cuc s 2),库蠓属物种(Culicoides spp)(Cul n
1,Cul n 10,Cul n 11,Cul n 2,Cul n 3,Cul n 4,Cul n 5,Cul n 6,Cul n 7,Cul n 8,Cul n 9,Cul n HSP70),库蚊属物种(Culex spp)(Cul q 28kD,Cul q 35kD,Cul q 7,Cul q 7.0101,Cul q 7.0102),库蠓属物种(Cul so 1),孜然芹物种(Cuminum spp)(Cum c 1,Cum c 2),柏属物种(Cupressus spp)(Cup a 1,Cup a 1.0101,Cup a 1.02,Cup a 2,Cup a 3,Cup a 4,Cup a 4.0101,Cup s 1,Cup s 1.0101,Cup s 1.0102,Cup s 1.0103,Cup s
1.0104,Cup s 1.0105,Cup s 3,Cup s 3.0101,Cup s 3.0102,Cup s 3.0103,Cup s 8),旋孢腔菌物种(Cochliobolus spp)(Cur l 1,Cur l 1.0101,Cur l 2,Cur l 2.0101,Cur l 3,Cur l 3.0101,Cur l 4,Cur l 4.0101,Cur l ADH,Cur l GST,Cur l MnSOD,Cur l Oryzin,Cur l Trx,Cur l ZPS1),蓝翅雁属物种(Cyanochen spp)(Cya cy 1),犬牙石首鱼属物种(Cynoscion spp)(Cyn ar 1),洋狗尾草属物种(Cynosurus spp)(Cyn cr 1,Cyn cr
5),狗牙根属物种(Cynodon spp)(Cyn d 1,Cyn d 1.0101,Cyn d 1.0102,Cyn d 1.0103,Cyn d 1.0104,Cyn d 1.0105,Cyn d 1.0106,Cyn d 1.0107,Cyn d 1.0201,Cyn d
1.0202,Cyn d 1.0203,Cyn d 1.0204,Cyn d 10,Cyn d 11,Cyn d 12,Cyn d 12.0101,Cyn d 13,Cyn d 15,Cyn d 15.0101,Cyn d 2,Cyn d 22,Cyn d 22.0101,Cyn d 23,Cyn d
23.0101,Cyn d 24,Cyn d 24.0101,Cyn d 4,Cyn d 5,Cyn d 6,Cyn d 7,Cyn d 7.0101),犬牙石首鱼属物种(Cyn ne 1),草原犬属物种(Cynomys spp)(Cyn sp脂质运载蛋白),鲤物种(Cyprinus spp)(Cyp c 1,Cyp c 1.01,Cyp c 1.02),大蒲蛇属物种(Daboia spp)(Dab ru 1),鸭茅属物种(Dactylis spp)(Dac g 1,Dac g 1.01,Dac g 1.0101,Dac g 1.02,Dac g 12,Dac g 13,Dac g 2,Dac g 2.0101,Dac g 3,Dac g 3.0101,Dac g 4,Dac g 4.0101,Dac g 5,Dac g 5.0101,Dac g 7),Dama spp(Dam d CSA),鮐物种(Danio spp)(Dan re 1,Dan re 2,Dan reα2I,Dan re CK),魟物种(Dasyatis spp)(Das ak 1,Das am 1,Das sa
1),胡萝卜属物种(Daucus spp)(Dau c 1,Dau c 1.0101,Dau c 1.0102,Dau c 1.0103,Dau c 1.0104,Dau c 1.0105,Dau c 1.0201,Dau c 1.0301,Dau c 3,Dau c 4,Dau c 4.0101,Dau c CyP),圆森物种(Decapterus spp)(Dec ru 1),Dendronephthya spp(Den n 1,Den n 1.0101),Dermatophagoides spp(Der f 1,Der f 1.0101,Der f 1.0102,Der f
1.0103,Der f 1.0104,Der f 1.0105,Der f 1.0106,Der f 1.0107,Der f 1.0108,Der f
1.0109,Der f 1.0110,Der f 10,Der f 10.0101,Der f 10.0102,Der f 11,Der f
11.0101,Der f 13,Der f 13.0101,Der f 14,Der f 14.0101,Der f 15,Der f 15.0101,Der f 16,Der f 16.0101,Der f 17,Der f 17.0101,Der f 18,Der f 18.0101,Der f 2,Der f 2.0101,Der f 2.0102,Der f 2.0103,Der f 2.0104,Der f 2.0105,Der f
2.0106,Der f 2.0107,Der f 2.0108,Der f 2.0109,Der f 2.0110,Der f 2.0111,Der f
2.0112,Der f 2.0113,Der f 2.0114,Der f 2.0115,Der f 2.0116,Der f 2.0117,Der f
20,Der f 21,Der f 22,Der f 22.0101,Der f 3,Der f 3.0101,Der f 4,Der f 5,Der f
6,Der f 6.0101,Der f 7,Der f 7.0101,Der f 8,Der f 9,Der f HSP70),皮刺螨属物种(Dermanyssus spp)(Der g 10,Der g 10.0101),Dermatophagoides spp(Der m 1,Der m
1.0101,Der p 1,Der p 1.0101,Der p 1.0102,Der p 1.0103,Der p 1.0104,Der p
1.0105,Der p 1.0106,Der p 1.0107,Der p 1.0108,Der p 1.0109,Der p 1.0110,Der p
1.0111,Der p 1.0112,Der p 1.0113,Der p 1.0114,Der p 1.0115,Der p 1.0116,Der p
1.0117,Der p 1.0118,Der p 1.0119,Der p 1.0120,Der p 1.0121,Der p 1.0122,Der p
1.0123,Der p 1.0124,Der p 10,Der p 10.0101,Der p 10.0102,Der p 10.0103,Der p
11,Der p 11.0101,Der p 13,Der p 14,Der p 14.0101,Der p 15,Der p 18,Der p 2,Der p 2.0101,Der p 2.0102,Der p 2.0103,Der p 2.0104,Der p 2.0105,Der p
2.0106,Der p 2.0107,Der p 2.0108,Der p 2.0109,Der p 2.0110,Der p 2.0111,Der p
2.0112,Der p 2.0113,Der p 2.0114,Der p 2.0115,Der p 20,Der p 20.0101,Der p
21,Der p 21.0101,Der p 23,Der p 23.0101,Der p 3,Der p 3.0101,Der p 4,Der p
4.0101,Der p 5,Der p 5.0101,Der p 5.0102,Der p 6,Der p 6.0101,Der p 7,Der p
7.0101,Der p 8,Der p 8.0101,Der p 9,Der p 9.0101,Der p 9.0102,Der p P1-P2,Der p P2-P1,Der s 1,Der s 2,Der s 3),石竹物种(Dianthus spp)(Dia c RIP),芒萁属物种(Dicranopteris spp)(Dic l 2S白蛋白),柿属物种(Diospyros spp)(Dio k 17kD,Dio k
4,Dio k IFR),薯蓣属物种(Dioscorea spp)(Dio p TSP),重牙鲷物种(Diplodus spp)
(Dip ho 1),盐草属物种(Distichlis spp)(Dis s 1,Dis s 7),海鲫鱼物种(Ditrema
spp)(Dit te 1),长黄胡蜂属物种(Dolichovespula spp)(Dol a 1,Dol a 2,Dol a 5,Dol a 5.0101),扁豆属物种(Dolichos spp)(Dol b凝集素),长黄胡蜂属物种(Dol m 1,Dol m
1.0101,Dol m 1.02,Dol m 2,Dol m 2.0101,Dol m 5,Dol m 5.0101,Dol m 5.02),果蝇属物种(Drosophila spp)(Dro an 7,Dro an 7.0101,Dro er 7,Dro er 7.0101,Dro er
7.0102,Dro gr 7,Dro gr 7.0101,Dro gr 7.0102,Dro m 7,Dro m 7.0101,Dro m
7.0102,Dro m 7.0103,Dro m 7.0104,Dro m 7.0105,Dro m 7.0106,Dro m 7.0107,Dro m
7.0108,Dro m 7.0109,Dro m 7.0110,Dro m 7.0111,Dro m 7.0112,Dro m 7.0113,Dro m
9,Dro m MnSOD,Dro mo 7,Dro mo 7.0101,Dro pp 7,Dro pp 7.0101,Dro se 7,Dro se
7.0101,Dro si 7,Dro si 7.0101,Dro si 7.0102,Dro vi 7,Dro vi 7.0101,Dro wi 7,Dro wi 7.0101,Dro y 7,Dro y 7.0101,Dro y 7.0102,Dro y 7.0103),蓝蓟属物种
(Echium spp)(Ech p细胞色素C),棕榈物种(Elaeis spp)(Ela g 2,Ela g Bd31kD),Elops spp(Elo sa 1),埃里格孢属物种(Embellisia spp)(Emb a 1,Emb i 1,Emb nz 1,Emb t
1),鳀物种(Engraulis spp)(Eng e 1),Enteroctopus spp(Ent d 1),石斑鱼属物种
(Epinephelus spp)(Epi bl 1,Epi co 1,Epi fl 1,Epi mc 1,Epi mo 1),附球菌属物种(Epicoccum spp)(Epi p 1,Epi p 1.0101,Epi p 12kD,Epi p GST),石斑鱼属物种(Epi po 1,Epi un 1),木贼属物种(Equisetum spp)(Equ a 17kD),马属物种(Equus spp)(Equ as 4,Equ as DSA,Equ bu 4,Equ c 1,Equ c 1.0101,Equ c 2,Equ c 2.0101,Equ c
2.0102,Equ c 3,Equ c 3.0101,Equ c 4,Equ c 4.0101,Equ c 5,Equ c 5.0101,Equ c ALA,Equ c BLG,Equ c酪蛋白,Equ c酪蛋白β,Equ c酪蛋白κ,Equ c PRVB,Equ he 4,Equ z ZSA),Erimacrus spp(Eri i 1,Eri i 1.0101,Eri i 1.0102),方蟹物种(Eriocheir spp)(Eri s 1,Eri s 1.0101,Eri s 2),欧文氏菌属物种(Erwinia spp)(Erw ch门冬酰胺酶),埃希氏菌属物种(Escherichia spp)(Esc c门冬酰胺酶,Esc cβGAL),狗鱼属物种(Esox spp)(Eso l 1),鳞虾物种(Euphausia spp)(Eup p 1,Eup p 1.0101),磷虾物种(Euphasia spp)(Eup s 1,Eup s 1.0101),嗜霉螨属物种(Euroglyphus spp)(Eur m 1,Eur m
1.0101,Eur m 1.0102,Eur m 1.0103,Eur m 10,Eur m 14,Eur m 14.0101,Eur m 2,Eur m 2.0101,Eur m 2.0102,Eur m 3,Eur m 3.0101,Eur m 4,Eur m 4.0101),长棘鲷物种(Evynnis spp)(Evy j 1),荞麦属物种(Fagopyrum spp)(Fag e 1,Fag e 1.0101,Fag e
10kD,Fag e 19kD,Fag e 2,Fag e 2.0101,Fag e TI),山毛榉属物种(Fagus spp)(Fag s
1,Fag s 1.0101,Fag s 2,Fag s 4),荞麦属物种(Fag t 1,Fag t 10kD,Fag t 2,Fag t
2.0101),猫属物种(Felis spp)(Fel d 1,Fel d 1.0101,Fel d 2,Fel d 2.0101,Fel d
3,Fel d 3.0101,Fel d 4,Fel d 4.0101,Fel d 5,Fel d 5.0101,Fel d 6,Fel d
6.0101,Fel d 7,Fel d 7.0101,Fel d 8,Fel d 8.0101,Fel d IgG),明对虾物种
(Fenneropenaeus spp)(Fen c 1,Fen c 2,Fen me 1,Fen me 1.0101),羊茅属物种
(Festuca spp)(Fes e 1,Fes e 13,Fes e 4,Fes e 5,Fes e 7,Fes p 1,Fes p 13,Fes p
4,Fes p 4.0101,Fes p 5,Fes r 1,Fes r 5),榕属物种(Ficus spp)(Fic c 17kD,Fic c
4,Fic c无花果酶),茴香属物种(Foeniculum spp)(Foe v 1,Foe v 2),连翘属物种
(Forsythia spp)(For s 1),铗蠓属物种(Forcipomyia spp)(For t 1,For t 1.0101,For t 2,For t 2.0101,For t 7,For t FPA,For t肌球蛋白,For t TPI),草莓属物种
(Fragaria spp)(Fra a 1,Fra a 1.0101,Fra a 3,Fra a 3.0101,Fra a 3.0102,Fra a
3.0201,Fra a 3.0202,Fra a 3.0203,Fra a 3.0204,Fra a 3.0301,Fra a 4,Fra a
4.0101,Fra c 1),梣属物种(Fraxinus spp)(Fra e 1,Fra e 1.0101,Fra e 1.0102,Fra e 1.0201,Fra e 12,Fra e 2,Fra e 3,Fra e 9),草莓属物种(Fra v 1),镰刀菌属物种(Fusarium spp)(Fus c 1,Fus c 1.0101,Fus c 2,Fus c 2.0101,Fus c 3,Fus s 1,Fus s 45kD,Fus sp Lipase),鳕属物种(Gadus spp)(Gad c 1,Gad c 1.0101,Gad c APDH,Gad m 1,Gad m 1.0101,Gad m 1.0102,Gad m 1.0201,Gad m 1.0202,Gad m 45kD,Gad m明胶,Gad ma 1),鸡形目物种(Gallus spp)(Gal d 1,Gal d 1.0101,Gal d 2,Gal d 2.0101,Gal d 3,Gal d 3.0101,Gal d 4,Gal d 4.0101,Gal d 5,Gal d 5.0101,Gal d 6,Gal d
6.0101,Gal d Apo I,Gal d Apo VI,Gal d GPI,Gal d HG,Gal d IgY,Gal d L-PGDS,Gal d卵粘蛋白,Gal d卵黄高磷蛋白,Gal d PRVB,Gal la 4),Galleria spp(Gal m 18kD,Gal m 24kD),Gallus spp(Gal so 4),Gammarus spp(Gam s TM),白树属物种(Gelonium spp)(Gel m RIP),Geothelphusa spp(Geo de 1),舌蝇属物种(Glossina spp)(Glo m 5,Glo m
5.0101,Glo m 7,Glo m 7.0101,Glo m 7.0102,Glo m 7.0103),甘氨酸物种(Glycine
spp)(Gly a Bd30K,Gly ar Bd30K,Gly ca Bd30K,Gly cl Bd30K,Gly cu Bd30K,Gly cy Bd30K),食甜螨属物种(Glycyphagus spp)(Gly d 10,Gly d 10.0101,Gly d 13,Gly d 2,Gly d 2.0101,Gly d 2.0201,Gly d 2.03,Gly d 2/Lep d 2L1,Gly d 2/Lep d 2L2,Gly d 2/Lep d 2L3,Gly d 2/Lep d 2L4,Gly d 2/Lep d 2R1,Gly d 2/Lep d 2R2,Gly d 2/Lep d 2R3,Gly d 2/Lep d 2R4,Gly d 2/Lep d 2R5,Gly d 20,Gly d 3,Gly d 5,Gly d
5.01,Gly d 5.02,Gly d 7,Gly d 8),甘氨酸物种(Gly f Bd30K,Gly l Bd30K,Gly m 1,Gly m 1.0101,Gly m 1.0102,Gly m 2,Gly m 2.0101,Gly m 2S白蛋白,Gly m 3,Gly m
3.0101,Gly m 3.0102,Gly m 39kD,Gly m 4,Gly m 4.0101,Gly m 5,Gly m 5.0101,Gly m 5.0201,Gly m 5.0301,Gly m 5.0302,Gly m 50kD,Gly m 6,Gly m 6.0101,Gly m
6.0201,Gly m 6.0301,Gly m 6.0401,Gly m 6.0501,Gly m 68kD,Gly m凝集素,Gly m Bd28K,Gly m Bd30K,Gly m Bd60K,Gly m CPI,Gly m EAP,Gly m TI,Gly mi Bd30K,Gly s Bd30K,Gly t Bd30K,Gly to Bd30K),棉属物种(Gossypium spp)(Gos h豌豆球蛋白),嗜血菌属物种(Haemophilus spp)(Hae in P6),血蜱属物种(Haemaphysalis spp)(Hae l 7,Hae l 7.0101,Hae q 7,Hae q 7.0101),鲍属物种(Haliotis spp)(Hal a 1,Hal d 1,Hal di 1,Hal di PM,Hal m 1,Hal m 1.0101,Hal r 1,Hal r 49kD,Hal ru 1),瓢虫物种
(Harmonia spp)(Har a 1,Har a 1.0101,Har a 2,Har a 2.0101),掠猛蚁属物种
(Harpegnathos spp)(Har sa 7,Har sa 7.0101,Har sa 7.0102),向日葵属物种
(Helianthus spp)(Hel a 1,Hel a 1.0101,Hel a 2,Hel a 2.0101,Hel a 2S白蛋白,Hel a 3,Hel a 3.0101,Hel a 4),Helix spp(Hel ap 1,Hel as 1,Hel as 1.0101),螺旋线虫物种(Heligmosomoides spp)(Hel p 3,Hel p 3.0101),向日葵属物种(Hel tu 1),血鮨物种(Hemanthias spp)(Hem le 1),香螺科物种(Hemifusus spp)(Hem t 1),异皮线虫属物种(Heterodera spp)(Het g 3,Het g 3.0101),橡胶树属物种(Hevea spp)(Hev b 1,Hev b 1.0101,Hev b 10,Hev b 10.0101,Hev b 10.0102,Hev b 10.0103,Hev b 11,Hev b
11.0101,Hev b 11.0102,Hev b 12,Hev b 12.0101,Hev b 13,Hev b 13.0101,Hev b 14,Hev b 14.0101,Hev b 2,Hev b 2.0101,Hev b 3,Hev b 3.0101,Hev b 4,Hev b 4.0101,Hev b 5,Hev b 5.0101,Hev b 6,Hev b 6.01,Hev b 6.02,Hev b 6.0202,Hev b 6.03,Hev b 7,Hev b 7.01,Hev b 7.02,Hev b 7.D2,Hev b 7.S2,Hev b 8,Hev b 8.0101,Hev b 8.0102,Hev b 8.0201,Hev b 8.0202,Hev b 8.0203,Hev b 8.0204,Hev b 9,Hev b
9.0101,Hev b柠檬酸结合蛋白,Hev b GAPDH,Hev b HSP80,Hev b IFR,Hev b蛋白酶体亚基,Hev b旋转异构酶(Rotamase),Hev b SPI,Hev b Trx,Hev b UDPGP),六线鱼物种
(Hexagrammos spp)(Hex ot 1),庸鲽物种(Hippoglossus spp)(Hip h 1),拟庸鲽物种
(Hippoglossoides spp)(Hip pl 1),庸鲽物种(Hip st 1),水蛭物种(Hirudo spp)(Hir me水蛭素),绒毛草属物种(Holcus spp)(Hol l 1,Hol l 1.0101,Hol l 1.0102,Hol l 2,Hol l 4,Hol l 5,Hol l 5.0101,Hol l 5.0201),Holocnemus spp(Hol pl 9,Hol pl血蓝蛋白),螯龙虾物种(Homarus spp)(Hom a 1,Hom a 1.0101,Hom a 1.0102,Hom a 1.0103,Hom a 3,Hom a 3.0101,Hom a 4,Hom a 6,Hom a 6.0101,Hom g 1,Hom g 2),智人物种(Homo spp)(Hom s 1,Hom s 1.0101,Hom s 2,Hom s 2.0101,Hom s 3,Hom s 3.0101,Hom s 4,Hom s 4.0101,Hom s 5,Hom s 5.0101,Hom s AAT,Hom s ACTH,Hom s阿达木单抗
(Adalimumab),Hom s ALA,Hom sα_肌动蛋白,Hom sα-半乳糖苷酶,Hom s APDH,Hom s芳基硫酸酯酶B,Hom s酪蛋白,Hom s CyP A,Hom s CyP B,Hom s CyP C,Hom s DSF70,Hom s DSG3,Hom s eIF6,Hom s依那西普(Etanercept),Hom s Factor IX,Hom s因子VII,Hom s因子VIII,Hom s G-CSF,Hom s葡糖脑苷脂酶,Hom s葡萄糖苷酶,Hom s HLA-DR-α,Hom s HSA,Hom s艾杜糖醛酸酶,Hom s艾杜硫酸酯酶(Idursulfase),Hom s IgA,Hom s胰岛素,Hom s乳铁蛋白,Hom s层粘连蛋白γ_2,Hom s MnSOD,Hom s缩宫素,Hom s P2,Hom s卵黄高磷蛋白,Hom s抑制蛋白(Profilin),Hom s PSA,Hom s RP1,Hom s TCTP,Hom s TL,Hom s TPA,Hom s TPO,Hom s转醛醇酶,Hom s Trx,Hom s微管蛋白-α,Hom s/Mus m巴利昔单抗(Basiliximab),Hom s/Mus m西妥昔单抗(Cetuximab),Hom s/Mus m Cetuximab(Gal-
Gal),Hom s/Mus m英利昔单抗(Infliximab),Hom s/Mus m那他珠单抗(Natalizumab),Hom s/Mus m奥马珠单抗(Omalizumab),Hom s/Mus m帕利珠单抗(Palivizumab),Hom s/Mus m利妥昔单抗(Rituximab),Hom s/Mus m托珠单抗(Tocilizumab),Hom s/Mus m曲妥珠单抗(Trastuzumab)),Hoplostethus spp(Hop a 1),大麦属物种(Hordeum spp)(Hor v 1,Hor v 12,Hor v 12.0101,Hor v 13,Hor v 14,Hor v 15,Hor v 15.0101,Hor v 16,Hor v
16.0101,Hor v 17,Hor v 17.0101,Hor v 18kD,Hor v 2,Hor v 21,Hor v 21.0101,Hor v 28,Hor v 33,Hor v 4,Hor v 5,Hor v 5.0101,Hor v BDAI,Hor v BTI),腐质霉属物种(Humicola spp)(Hum in纤维素酶),律草属物种(Humulus spp)(Hum j 1,Hum j 1.0101,Hum j 10kD,Hum j 2),鳇属物种(Huso spp)(Hus h 1),Hylocereus spp(Hyl un LTP),膜头鳕属物种(Hymenocephalus spp)(Hym st 1),黑栉鲳物种(Hyperoglyphe spp)(Hyp by
1),鲢属物种(Hypophthalmichthys spp)(Hyp mo 1),鲢属物种(Hyp no 1),鮰属物种
(Ictalurus spp)(Ict fu 1,Ict p 1),Imperata spp(Imp c 4,Imp c 5,Imp c VIIIe1),硬蜱属物种(Ixodes spp)(Ixo r 2,Ixo sc 7,Ixo sc 7.0101),Jasus spp(Jas la 1,Jas la 1.0101,Jas la 1.0102),胡桃物种(Juglans spp)(Jug ca 1,Jug ca 2,Jug ci 1,Jug ci 2,Jug n 1,Jug n 1.0101,Jug n 2,Jug n 2.0101,Jug r 1,Jug r 1.0101,Jug r 2,Jug r 2.0101,Jug r 3,Jug r 3.0101,Jug r 4,Jug r 4.0101,Jug r 5),刺柏属物种
(Juniperus spp)(Jun a 1,Jun a 1.0101,Jun a 1.0102,Jun a 2,Jun a 2.0101,Jun a
3,Jun a 3.0101,Jun c 1,Jun o 1,Jun o 4,Jun o 4.0101,Jun r 3,Jun r 3.1,Jun r
3.2,Jun v 1,Jun v 1.0101,Jun v 1.0102,Jun v 3,Jun v 3.0101,Jun v 3.0102,Jun v
4),鲣属物种(Katsuwonus spp)(Kat p 1),鮀物种(Kyphosus spp)(Kyp se 1),
Lachnolaimus spp(Lac ma 1),饭匙倩属物种(Lachesis spp)(Lac mu 1),莴苣属物种
(Lactuca spp)(Lac s 1,Lac s 1.0101),兔头鲀物种(Lagocephalus spp)(Lag la 1),鸥属物种(Larus spp)(Lar a 1,Lar a 2,Lar a 3),黄鱼属物种(Larimichthys spp)(Lar po 1),Lates spp(Lat c 1),鲈属物种(Lateolabrax spp)(Lat ja 1),山黧豆属物种
(Lathyrus spp)(Lat oc凝集素),石首鱼物种(Leiostomus spp)(Lei xa 1),Lens spp
(Len c 1,Len c 1.0101,Len c 1.0102,Len c 1.0103,Len c 2,Len c 2.0101,Len c 3,Len c 3.0101,Len c Agglutinin),Leopardus spp(Leo p 1),Lepidoglyphus spp(Lep d
10,Lep d 10.0101,Lep d 12,Lep d 13,Lep d 13.0101,Lep d 2,Lep d 2.0101,Lep d
2.0102,Lep d 2.0201,Lep d 2.0202,Lep d 3,Lep d 39kD,Lep d 5,Lep d 5.0101,Lep d 5.0102,Lep d 5.0103,Lep d 7,Lep d 7.0101,Lep d 8,Lep dα微管蛋白),太阳鱼物种(Lepomis spp)(Lep gi 1),Leptomelanosoma spp(Lep i 1),太阳鱼物种(Lep ma 1),衣鱼物种(Lepisma spp)(Lep s 1,Lep s 1.0101,Lep s 1.0102),疮痂鱼虱属物种
(Lepeophtheirus spp)(Lep sa 1,Lep sa 1.0101,Lep sa 1.0102,Lep sa 1.0103),薮猫属物种(Leptailurus spp)(Lep se 1),雅鲆属物种(Lepidorhombus spp)(Lep w 1,Lep w
1.0101),Lethocerus spp(Let in 7,Let in 7.0101,Let in 7.0102),雅罗鱼物种
(Leuciscus spp)(Leu ce 1),Lewia spp(Lew in 1),女贞属物种(Ligustrum spp)(Lig v
1,Lig v 1.0101,Lig v 1.0102,Lig v 2),百合属物种(Lilium spp)(Lil l 2,Lil l
PG),刺泥鲽物种(Limanda spp)(Lim fe 1),Limnonectes spp(Lim m 1),鲎属物种
(Limulus spp)(Lim p 1,Lim p 1.0101,Lim p 2,Lim p LPA),书虱属物种(Liposcelis spp)(Lip b 1,Lip b 1.0101),荔枝树物种(Litchi spp)(Lit c 1,Lit c 1.0101,Lit c IFR,Lit c TPI),Lithobates spp(Lit ca 1),白虾物种(Litopenaeus spp)(Lit se 1,Lit v 1,Lit v 1.0101,Lit v 2,Lit v 2.0101,Lit v 3,Lit v 3.0101,Lit v 4,Lit v
4.0101),Filiaria spp(Loa lo 3,Loa lo 3.0101),松鲷物种(Lobotes spp)(Lob su 1),Locusta spp(Loc m 7,Loc m 7.0101),枪乌贼属物种(Loligo spp)(Lol b 1,Lol e 1),黑麦草属物种(Lolium spp)(Lol m 2,Lol m 5,Lol p 1,Lol p 1.0101,Lol p 1.0102,Lol p 1.0103,Lol p 10,Lol p 11,Lol p 11.0101,Lol p 12,Lol p 13,Lol p 2,Lol p
2.0101,Lol p 3,Lol p 3.0101,Lol p 4,Lol p 4.0101,Lol p 5,Lol p 5.0101,Lol p
5.0102,Lol p 7,Lol p CyP,Lol p FT,Lol p豆球蛋白),Lonomia spp(Lon o 7,Lon o
7.0101),秋沙鸭物种(Lophodytes spp)(Lop cu 1),Lophonetta spp(Lop sp 1),羽扇豆属物种(Lupinus spp)(Lup a 1,Lup aα_蓝豆蛋白,Lup aδ_蓝豆蛋白,Lup aγ_蓝豆蛋白,Lup an 1,Lup an 1.0101,Lup anα_蓝豆蛋白,Lup anδ_蓝豆蛋白,Lup anγ_蓝豆蛋白,Lup l 17kD),笛鲷物种(Lutjanus spp)(Lut a 1,Lut c 1,Lut cy 1,Lut gr 1,Lut gu
1,Lut jo 1),獭蛤属物种(Lutraria spp)(Lut p 1),笛鲷物种(Lut pu 1,Lut sy 1),番茄属物种(Lycopersicon spp)(Lyc e 1,Lyc e 1.0101,Lyc e 11S球蛋白,Lyc e 2,Lyc e
2.0101,Lyc e 2.0102,Lyc e 3,Lyc e 3.0101,Lyc e 4,Lyc e 4.0101,Lyc e ARP60S,Lyc e壳多糖酶,Lyc e葡聚糖酶,Lyc e过氧化物酶,Lyc e PG,Lyc e PME,Lyc e PR23,Lyc e豌豆球蛋白),绵粉蚧属物种(Maconellicoccus spp)(Mac h 7,Mac h 7.0101),鳕物种(Macruronus spp)(Mac ma 1,Mac n 1),桑橙属物种(Maclura spp)(Mac po 17kD),沼虾物种(Macrobrachium spp)(Mac ro 1,Mac ro 1.0101,Mac ro血蓝蛋白),大袋鼠属物种(Macropus spp)(Macr s明胶),苹果属物种(Malus spp)(Mal d 1,Mal d 1.0101,Mal d
1.0102,Mal d 1.0103,Mal d 1.0104,Mal d 1.0105,Mal d 1.0106,Mal d 1.0107,Mal d
1.0108,Mal d 1.0109,Mal d 1.0201,Mal d 1.0202,Mal d 1.0203,Mal d 1.0204,Mal d
1.0205,Mal d 1.0206,Mal d 1.0207,Mal d 1.0208,Mal d 1.0301,Mal d 1.0302,Mal d
1.0303,Mal d 1.0304,Mal d 1.0401,Mal d 1.0402,Mal d 1.0403,Mal d 2,Mal d
2.0101,Mal d 3,Mal d 3.0101,Mal d 3.0102,Mal d 3.0201,Mal d 3.0202,Mal d
3.0203,Mal d 4,Mal d 4.0101,Mal d 4.0102,Mal d 4.0201,Mal d 4.0202,Mal d
4.0301,Mal d 4.0302),Malpighia spp(Mal g 4,Mal g橡胶素),苹果属物种(Mal p 1),马拉色霉菌属物种(Malassezia spp)(Mala f 2,Mala f 2.0101,Mala f 3,Mala f
3.0101,Mala f 4,Mala f 4.0101,Mala g 10,Mala s 1,Mala s 1.0101,Mala s 10,Mala s 10.0101,Mala s 11,Mala s 11.0101,Mala s 12,Mala s 12.0101,Mala s 13,Mala s
13.0101,Mala s 5,Mala s 5.0101,Mala s 6,Mala s 6.0101,Mala s 7,Mala s 7.0101,Mala s 8,Mala s 8.0101,Mala s 9,Mala s 9.0101),木薯物种(Manihot spp)(Man e 5,Man e 5.0101,Man e FPA,Man e GAPDH),芒果属物种(Mangifera spp)(Man i 1,Man i
14kD,Man i 2,Man i 3,Man i 3.01,Man i 3.02,Man i壳多糖酶),沼虾物种
(Marsupenaeus spp)(Mar j 1,Mar j 1.0101,Mar j 2,Mar j 4),母菊属物种
(Matricaria spp)(Mat c 17kD),纺织娘物种(Mecopoda spp)(Mec e 7),鲂属物种
(Megalobrama spp)(Meg am 2,Meg am CK),Megathura spp(Meg c血蓝蛋白),大海鲢属物种(Megalops spp)(Meg sp 1),黑线鳕物种(Melanogrammus spp)(Mel a 1),吐绶鸡物种(Meleagris spp)(Mel g 1,Mel g 2,Mel g 3,Mel g PRVB,Mel g TSA),宽沟对虾物种
(Melicertus spp)(Mel l 1),无鳔石首鱼物种(Menticirrhus spp)(Men am 1),山靛属物种(Mercurialis spp)(Mer a 1,Mer a 1.0101),无须鳕物种(Merluccius spp)(Mer ap
1,Mer au 1,Mer bi 1,Mer ca 1,Mer ga 1,Mer hu 1),牙鳕属物种(Merlangius spp)
(Mer me 1),无须鳕物种(Mer mr 1,Mer pa 1,Mer po 1,Mer pr 1,Mer se 1),沙鼠属物种(Meriones spp)(Mer un 23kD),黑僵菌物种(Metarhizium spp)(Met a 30),
Metapenaeopsis spp(Met ba 1),新对虾物种(Metapenaeus spp)(Met e 1,Met e
1.0101,Met e 2),水杉物种(Metasequoia spp)(Met gl 2),新对虾物种(Metapenaeus spp)(Met j 1,Met j 2),新海螯虾属物种(Metanephrops spp)(Met ja 1),
Metapenaeopsis spp(Met la 1),新海螯虾属物种(Metanephrops spp)(Met t 2),蓝鳕属物种(Micromesistius spp)(Mic po 1),Micropogonias spp(Mic un 1),类栉孔扇贝属物种(Mimachlamys spp)(Mim n 1),苦瓜属物种(Momordica spp)(Mom c RIP),Morus spp(Mor a 17kD,Mor a 4),狼鲈属物种(Morone spp)(Mor am 1),桑属物种(Morus spp)(Mor n 3,Mor n 3.0101),狼鲈属物种(Mor sa 1,Mor sc 1),鲻物种(Mugil spp)(Mug c 1),鳗鳞鳕属物种(Muraenolepis spp)(Mur mi 1),芭蕉属物种(Musa spp)(Mus a 1,Mus a
1.0101,Mus a 2,Mus a 2.0101,Mus a 3,Mus a 3.0101,Mus a 4,Mus a 4.0101,Mus a
5,Mus a 5.0101,Mus a 5.0102),小鼠属物种(Mus spp)(Mus m 1,Mus m 1.0101,Mus m
1.0102,Mus m 2,Mus m明胶,Mus m IgG,Mus m MSA,Mus m莫罗单抗(Muromonab),Mus m卵黄高磷蛋白),鼬属物种(Mustela spp)(Mus p 17kD),芭蕉属物种(Musa spp)(Mus xp 1,Mus xp 2,Mus xp 5),鼻鲈物种(Mycteroperca spp)(Myc bo 1,Myc mi 1,Myc ph 1),毁丝霉属物种(Myceliophthora spp)(Myc sp Laccase),斗牛犬蚁属物种(Myrmecia spp)(Myr p 1,Myr p 1.0101,Myr p 2,Myr p 2.0101,Myr p 2.0102,Myr p 3,Myr p
3.0101),贻贝属物种(Mytilus spp)(Myt e 1,Myt g 1,Myt g PM),蚜科物种(Myzus spp)(Myz p 7,Myz p 7.0101),Nemorhedus spp(Nae go Hya),板口线虫属物种(Necator spp)(Nec a钙网蛋白(Calreticulin)),金线鱼科物种(Nemipterus spp)(Nem vi 1),新缝匠菌物种(Neosartorya spp)(Neo fi 1,Neo fi 22),绿翅雁物种(Neochen spp)(Neo ju 1),新园蛛物种(Neoscona spp)(Neo n 7,Neo n 7.0101),韶子属物种(Nephelium spp)(Nep l GAPDH),Nephrops spp(Nep n 1,Nep n DF9),香螺属物种(Neptunea spp)(Nep po 1,Nep po 1.0101),烟草属物种(Nicotiana spp)(Nic t 8,Nic t逆渗透蛋白,Nic t绒毛蛋白),Nimbya spp(Nim c 1,Nim s 1),日本圆线虫属物种(Nippostrongylus spp)(Nip b Ag1),夜行猴物种(Nycticebus spp)(Nyc c 1),章鱼属物种(Octopus spp)(Oct f 1,Oct l 1,Oct v 1,Oct v 1.0101,Oct v PM),敏尾笛鲷属物种(Ocyurus spp)(Ocy ch 1),洋橄榄属物种(Olea spp)(Ole e 1,Ole e 1.0101,Ole e 1.0102,Ole e 1.0103,Ole e
1.0104,Ole e 1.0105,Ole e 1.0106,Ole e 1.0107,Ole e 10,Ole e 10.0101,Ole e
11,Ole e 11.0101,Ole e 11.0102,Ole e 12,Ole e 13,Ole e 2,Ole e 2.0101,Ole e
3,Ole e 3.0101,Ole e 36kD,Ole e 4,Ole e 4.0101,Ole e 5,Ole e 5.0101,Ole e 6,Ole e 6.0101,Ole e 7,Ole e 7.0101,Ole e 8,Ole e 8.0101,Ole e 9,Ole e 9.0101),柔鱼属物种(Ommastrephes spp)(Omm b 1,Omm b 1.0101),大麻哈鱼属物种
(Oncorhynchus spp)(Onc ke 1,Onc ke 18kD,Onc keα2I,Onc ke卵黄生成素,Onc m 1,Onc m 1.0101,Onc m 1.0201,Onc mα2I,Onc m鱼精蛋白,Onc m卵黄生成素,Onc ma 1,Onc ma FPA,Onc ma FSA,Onc ma TPI,Onc n 1),盘尾丝虫属物种(Onchocerca spp)(Onc o 3,Onc o 3.0101),大麻哈鱼属物种(Onc ts 1),盘尾丝虫属物种(Onc v 3,Onc v 3.0101),口虾蛄属物种(Oratosquilla spp)(Ora o 1,Ora o 1.0101),Oreochromis spp(Ore a 1,Ore mo 1,Ore mo 2,Ore mo FPA,Ore mo SCAF7145,Ore ni 1,Ore ni 18kD,Ore ni
45kD),禽刺螨属物种(Ornithonyssus spp)(Orn sy 10,Orn sy 10.0101,Orn sy
10.0102),兔鼠物种(Oryctolagus spp)(Ory c 1,Ory c 1.0101,Ory c 2,Ory c酪蛋白,Ory c卵黄高磷蛋白,Ory c RSA),Oryza spp(Ory s 1,Ory s 1.0101,Ory s 11,Ory s
12,Ory s 12.0101,Ory s 13,Ory s 14,Ory s 17kD,Ory s 19kD,Ory s 2,Ory s 23,Ory s 3,Ory s 7,Ory s aA_TI,Ory s GLP52,Ory s GLP63,Ory s乙二醛酶I,Ory s NRA),铁木属物种(Ostrya spp)(Ost c 1,Ost c 1.0101),绵羊物种(Ovis spp)(Ovi a ALA,Ovi a BLG,Ovi a酪蛋白,Ovi a酪蛋白αS1,Ovi a酪蛋白αS2,Ovi a酪蛋白β,Ovi a酪蛋白κ,Ovi a卵黄高磷蛋白,Ovi a SSA),Pachycondyla spp(Pac c 3),赤鲷物种(Pagrus spp)(Pag m
1,Pag pa 1),鲳物种(Pampus spp)(Pam ar 1,Pam c 1),Pandalus spp(Pan b 1,Pan b
1.0101),巨鲶属物种(Pangasius spp)(Pan bo 1),Pandalus spp(Pan e 1,Pan e
1.0101,Pan e 4),龙虾物种(Panulirus spp)(Pan h 1,Pan hy 1),巨鲶属物种
(Pangasius spp)(Pan hy 18kD,Pan hy 45kD),龙虾物种(Pan j 1),豹属物种(Panthera spp)(Pan l 1,Pan o 1,Pan p 1),龙虾物种(Pan s 1,Pan s 1.0101),豹属物种(Pan t
1),Pan spp(Pan tr TCTP),罂粟属物种(Papaver spp)(Pap s 17kD,Pap s 2,Pap s
34kD),Papilio spp(Pap xu 7,Pap xu 7.0101,Pap xu 7.0102),牙鲆物种(Paralichthys spp)(Par a 1),河鲶物种(Parasilurus spp)(Par as 1,Par c 1),Paralithodes spp
(Par c 1.0101,Par c 1.0102,Par f 1),银胶菊物种(Parthenium spp)(Par h 1),
Parietaria spp(Par j 1,Par j 1.0101,Par j 1.0102,Par j 1.0103,Par j 1.0201,Par j 2,Par j 2.0101,Par j 2.0102,Par j 3,Par j 3.0101,Par j 3.0102,Par j 4,Par j 4.0101,Par j J1-J2),牙鲆物种(Par le 1),Parietaria spp(Par m 1,Par o 1,Par o 1.0101),牙鲆物种(Par ol 1,Par olα2I),Parahucho spp(Par pe卵黄生成素),西番莲属物种(Passiflora spp)(Pas e壳多糖酶,Pas e橡胶素),雀稗属物种(Paspalum
spp)(Pas n 1,Pas n 1.0101,Pas n 13),Patinopecten spp(Pat y 1),虱属物种
(Pediculus spp)(Ped h 7,Ped h 7.0101),对虾属物种(Penaeus spp)(Pen a 1,Pen a
1.0101,Pen a 1.0102,Pen a 1.0102(103-117),Pen a 1.0102(109-123),Pen a 1.0102(1-15),Pen a 1.0102(115-129),Pen a 1.0102(121-135),Pen a 1.0102(127-141),Pen a 1.0102(13-27),Pen a 1.0102(133-147),Pen a 1.0102(139-153),Pen a 1.0102(145-
159)),Farfantepenaeus spp(Pen a 1.0102(151-165)),对虾属物种(Pen a 1.0102(157-
171),Pen a 1.0102(163-177),Pen a 1.0102(169-183),Pen a 1.0102(175-189),Pen a
1.0102(181-195),Pen a 1.0102(187-201),Pen a 1.0102(193-207),Pen a 1.0102(19-
33),Pen a 1.0102(199-213),Pen a 1.0102(205-219),Pen a 1.0102(211-225),Pen a
1.0102(217-231),Pen a 1.0102(223-237),Pen a 1.0102(229-243)),Farfantepenaeus spp(Pen a 1.0102(235-249)),对虾属物种(Pen a 1.0102(241-255),Pen a 1.0102(247-
261),Pen a 1.0102(253-267),Pen a 1.0102(25-39),Pen a 1.0102(259-273),Pen a
1.0102(265-279),Pen a 1.0102(270-284),Pen a 1.0102(31-45),Pen a 1.0102(37-
51),Pen a 1.0102(43-57),Pen a 1.0102(49-63)),Farfantepenaeus spp(Pen a 1.0102(55-69)),对虾属物种(Pen a 1.0102(61-75),Pen a 1.0102(67-81),Pen a 1.0102(7-
21),Pen a 1.0102(73-87),Pen a 1.0102(79-93),Pen a 1.0102(85-99),Pen a 1.0102(91-105),Pen a 1.0102(97-111),Pen a 1.0103),青霉属物种(Penicillium spp)(Pen b
13,Pen b 13.0101,Pen b 26,Pen b 26.0101,Pen c 1,Pen c 13,Pen c 13.0101,Pen c
18,Pen c 19,Pen c 19.0101,Pen c 2,Pen c 22,Pen c 22.0101,Pen c 24,Pen c
24.0101,Pen c 3,Pen c 3.0101,Pen c 30,Pen c 30.0101,Pen c 32,Pen c 32.0101,Pen c MnSOD,Pen ch 13,Pen ch 13.0101,Pen ch 18,Pen ch 18.0101,Pen ch 20,Pen ch 20.0101,Pen ch 31,Pen ch 31.0101,Pen ch 33,Pen ch 33.0101,Pen ch 35,Pen ch
35.0101,Pen ch MnSOD),对虾属物种(Pen i 1,Pen i 1.0101,Pen m 1,Pen m 1.0101,Pen m 1.0102,Pen m 2,Pen m 2.0101,Pen m 3,Pen m 3.0101,Pen m 4,Pen m 4.0101,Pen m 6,Pen m 6.0101),青霉属物种(Pen o 18,Pen o 18.0101),对虾属物种(Pena o 1,Pena o 1.0101),大蠊属物种(Periplaneta spp)(Per a 1,Per a 1.0101,Per a 1.0102,Per a 1.0103,Per a 1.0104,Per a 1.0105,Per a 1.0201,Per a 10,Per a 10.0101,Per a 2,Per a 3,Per a 3.0101,Per a 3.0201,Per a 3.0202,Per a 3.0203,Per a 4,Per a 5,Per a 6,Per a 6.0101,Per a 7,Per a 7.0101,Per a 7.0102,Per a 7.0103,Per a 9,Per a 9.0101,Per a组织蛋白酶,Per a FABP,Per a胰蛋白酶,Per f 1,Per f
7,Per f 7.0101),贻贝物种(Perna spp)(Per v 1),鳄梨属物种(Persea spp)(Pers a 1,Pers a 1.0101,Pers a 4),香芹菜属物种(Petroselinum spp)(Pet c 1,Pet c 2,Pet c
3),金丝雀草物种(Phalaris spp)(Pha a 1,Pha a 1.0101,Pha a 5,Pha a 5.0101,Pha a
5.02,Pha a 5.03,Pha a 5.04),菜豆属物种(Phaseolus spp)(Pha v 3,Pha v 3.0101,Pha v 3.0201,Pha v aAI,Pha v aAI.0101,Pha v壳多糖酶,Pha v PHA,Pha v菜豆球蛋白),Phleum spp(Phl p 1,Phl p 1.0101,Phl p 1.0102,Phl p 11,Phl p 11.0101,Phl p
12,Phl p 12.0101,Phl p 12.0102,Phl p 12.0103,Phl p 13,Phl p 13.0101,Phl p 2,Phl p 2.0101,Phl p 3,Phl p 3.0101,Phl p 3.0102,Phl p 4,Phl p 4.0101,Phl p
4.0102,Phl p 4.0201,Phl p 4.0202,Phl p 4.0203,Phl p 4.0204,Phl p 5,Phl p
5.0101,Phl p 5.0102,Phl p 5.0103,Phl p 5.0104,Phl p 5.0105,Phl p 5.0106,Phl p
5.0107,Phl p 5.0108,Phl p 5.0109,Phl p 5.0201,Phl p 5.0202,Phl p 5.0203,Phl p
5.0204,Phl p 5.0205,Phl p 5.0206,Phl p 5.0207,Phl p 6,Phl p 6.0101,Phl p
6.0102,Phl p 7,Phl p 7.0101,Phl p P1-P2-P5-P6,Phl p P2-P6,Phl p P5-P1,Phl p P6-P2),凤凰物种(Phoenix spp)(Pho d 2,Pho d 2.0101,Pho d 40kD,Pho d 90kD),毛足鼠属物种(Phodopus spp)(Pho s 21kD),茎点霉属物种(Phoma spp)(Pho t 1),芦苇属物种(Phragmites spp)(Phr a 1,Phr a 12,Phr a 13,Phr a 4,Phr a 5),商陆属物种
(Phytolacca spp)(Phy a RIP),茴芹属物种(Pimpinella spp)(Pim a 1,Pim a 2),Pinna spp(Pin a 1),胡椒属物种(Piper spp)(Pip n 14kD,Pip n 28kD),豌豆物种(Pisum spp)(Pis s 1,Pis s 1.0101,Pis s 1.0102,Pis s 2,Pis s 2.0101,Pis s 5,Pis s凝集素,Pis s白蛋白),黄连木属物种(Pistacia spp)(Pis v 1,Pis v 1.0101,Pis v 2,Pis v
2.0101,Pis v 2.0201,Pis v 3,Pis v 3.0101,Pis v 4,Pis v 4.0101,Pis v 5,Pis v
5.0101),悬铃木属物种(Platanus spp)(Pla a 1,Pla a 1.0101,Pla a 2,Pla a 2.0101,Pla a 3,Pla a 3.0101,Pla a 8),川鲽属物种(Platichthys spp)(Pla f 1),车前属物种(Plantago spp)(Pla l 1,Pla l 1.0101,Pla l 1.0102,Pla l 1.0103,Pla l细胞色素C),悬铃木属物种(Platanus spp)(Pla oc 1,Pla or 1,Pla or 1.0101,Pla or 2,Pla or
2.0101,Pla or 3,Pla or 3.0101,Pla or 4,Pla or CyP,Pla r 1),鳃棘鲈属物种
(Plectropomus spp)(Ple ar 1),格孢腔菌属物种(Pleospora spp)(Ple h 1),鳃棘鲈属物种(Plectropomus spp)(Ple le 1),Plodia spp(Plo i 1,Plo i 1.0101,Plo i 2,Plo i 2.0101),Poa spp(Poa p 1,Poa p 1.0101,Poa p 10,Poa p 12,Poa p 13,Poa p 2,Poa p 4,Poa p 5,Poa p 5.0101,Poa p 6,Poa p 7),马蜂属物种(Polistes spp)(Pol a 1,Pol a 1.0101,Pol a 2,Pol a 2.0101,Pol a 5,Pol a 5.0101,Pol d 1,Pol d 1.0101,Pol d 1.0102,Pol d 1.0103,Pol d 1.0104,Pol d 4,Pol d 4.0101,Pol d 5,Pol d
5.0101,Pol e 1,Pol e 1.0101,Pol e 2,Pol e 4,Pol e 4.0101,Pol e 5,Pol e
5.0101,Pol f 5,Pol f 5.0101,Pol g 1,Pol g 1.0101,Pol g 2,Pol g 4,Pol g 5,Pol g 5.0101,Pol he MLT,Pol m 5,Pol m 5.0101),多足摇蚊物种(Polypedilum spp)(Pol n
1),Pollicipes spp(Pol po 1),青鳕物种(Pollachius spp)(Pol vi 1),Polybia spp
(Poly p 1,Poly p 1.0101,Poly p 2,Poly p 5,Poly s 5,Poly s 5.0101),Pomatomus spp(Pom sa 1),猩猩物种(Pongo spp)(Pon ab HSA),Pontastacus spp(Pon l 4,Pon l
4.0101,Pon l 7,Pon l 7.0101),梭子蟹属物种(Portunus spp)(Por s 1,Por s 1.0101,Por s 1.0102,Por tr 1,Por tr 1.0101),Protortonia spp(Pro ca 38kD),Procumbarus spp(Pro cl 1,Pro cl 1.0101,Pro cl 21kD),牡豆树属物种(Prosopis spp)(Pro j
20kD),李属物种(Prunus spp)(Pru ar 1,Pru ar 1.0101,Pru ar 3,Pru ar 3.0101,Pru av 1,Pru av 1.0101,Pru av 1.0201,Pru av 1.0202,Pru av 1.0203,Pru av 2,Pru av
2.0101,Pru av 3,Pru av 3.0101,Pru av 4,Pru av 4.0101,Pru c 1,Pru d 1,Pru d 2,Pru d 3,Pru d 3.0101,Pru d 4,Pru du 1,Pru du 2,Pru du 2S白蛋白,Pru du 3,Pru du 3.0101,Pru du 4,Pru du 4.0101,Pru du 4.0102,Pru du 5,Pru du 5.0101,Pru du
6,Pru du 6.0101,Pru du 6.0201,Pru du Conglutin,Pru p 1,Pru p 1.0101,Pru p 2,Pru p 2.0101,Pru p 2.0201,Pru p 2.0301,Pru p 3,Pru p 3.0101,Pru p 3.0102,Pru p 4,Pru p 4.0101,Pru p 4.0201,Pru sa 3),裸盖菇属物种(Psilocybe spp)(Psi c 1,Psi c 1.0101,Psi c 2,Psi c 2.0101),痒螨属物种(Psoroptes spp)(Pso o 1,Pso o
10,Pso o 10.0101,Pso o 11,Pso o 13,Pso o 14,Pso o 2,Pso o 21,Pso o 3,Pso o 5,Pso o 7),美洲狮物种(Puma spp)(Pum c 1),石榴科物种(Punica spp)(Pun g 3),犁属物种(Pyrus spp)(Pyr c 1,Pyr c 1.0101,Pyr c 3,Pyr c 3.0101,Pyr c 4,Pyr c 4.0101,Pyr c 5,Pyr c 5.0101,Pyr py 2),栎树物种(Quercus spp)(Que a 1,Que a 1.0101,Que a 1.0201,Que a 1.0301,Que a 1.0401,Que a 2,Que a 4),军曹鱼物种(Rachycentron spp)(Rac ca 1),蛙物种(Rana spp)(Ran e 1,Ran e 1.0101,Ran e 2,Ran e 2.0101),旭蟹属物种(Ranina spp)(Ran ra 1),驯鹿属物种(Rangifer spp)(Ran t BLG),鼠属物种(Rattus spp)(Rat n 1,Rat n 1.0101,Rat n酪蛋白,Rat n明胶,Rat n IgG,Rat n卵黄高磷蛋白,Rat n RSA,Rat n转铁蛋白),根毛霉物种(Rhizomucor spp)(Rhi m AP),根霉菌属物种(Rhizopus spp)(Rhi nv Lipase,Rhi o Lipase),朱红笛鲷物种(Rhomboplites spp)(Rho au 1),红酵母属物种(Rhodotorula spp)(Rho m 1,Rho m 1.0101,Rho m 2,Rho m
2.0101),蓖麻属物种(Ricinus spp)(Ric c 1,Ric c 1.0101,Ric c 2,Ric c 3,Ric c 8,Ric c RIP),花溪鱂物种(Rivulus spp)(Riv ma 1),洋槐属物种(Robinia spp)(Rob p 2,Rob p 4,Rob p葡聚糖酶),蔷薇属物种(Rosa spp)(Ros r 3),王棕属物种(Roystonea
spp)(Roy e 2),悬钩子属物种(Rubus spp)(Rub i 1,Rub i 1.0101,Rub i 3,Rub i
3.0101,Rub i壳多糖酶,Rub i CyP),酵母菌属物种(Saccharomyces spp)(Sac c羧肽酶Y,Sac c CyP,Sac c Enolase,Sac c葡糖苷酶,Sac c转化酶,Sac c MnSOD,Sac c P2,Sac c抑制蛋白),红点鲑属物种(Salvelinus spp)(Sal f 1),猪毛菜属物种(Salsola spp)(Sal k 1,Sal k 1.0101,Sal k 1.0201,Sal k 1.0301,Sal k 1.0302,Sal k 2,Sal k 2.0101,Sal k 3,Sal k 3.0101,Sal k 4,Sal k 4.0101,Sal k 4.0201,Sal k 5,Sal k 5.0101),红点鲑属物种(Salvelinus spp)(Sal le 卵黄生成素),鲑物种(Salmo spp)(Sal s 1,Sal s 1.0101,Sal s 1.0201,Sal s 2,Sal s 2.0101,Sal s明胶),接骨木属物种(Sambucus spp)(Sam n 1),Sander spp(San lu 1),肥皂草属物种(Saponaria spp)(Sap o RIP),拟沙丁鱼属物种(Sardinops spp)(Sar m 1),Sarkidiornis spp(Sar ml 1),沙丁鱼物种
(Sardina spp)(Sar p 1),疥螨属物种(Sarcoptes spp)(Sar s 1,Sar s 14,Sar s 3,Sar s GST,Sar s PM),拟沙丁鱼属物种(Sardinops spp)(Sar sa 1,Sar sa 1.0101),血吸虫属物种(Schistosoma spp)(Sch j GST,Sch j PM,Sch j Sj22,Sch j Sj67,Sch ma Sm20,Sch ma Sm21,Sch ma Sm22,Sch ma Sm31),Sciaenops spp(Sci oc 1),鲭属物种(Scomber spp)(Sco a 1),Scombermorus spp(Sco ca 1),马鲛物种(Scomberomorus spp)(Sco g
1),鲭属物种(Sco j 1,Sco ma 1,Sco s 1),蜈蚣物种(Scolopendra spp)(Sco y 7,Sco y
7.0101),Scylla spp(Scy o 1,Scy o 1.0101,Scy o 2,Scy pa 1,Scy pa 2,Scy s 1,Scy s 1.0101,Scy s 2),平鲉物种(Sebastes spp)(Seb fa 1,Seb in 1,Seb m 1,Seb m
1.0101,Seb m 1.0201),黑麦属物种(Secale spp)(Sec c 1,Sec c 12,Sec c 13,Sec c
2,Sec c 20,Sec c 20.0101,Sec c 20.0201,Sec c 28,Sec c 3,Sec c 4,Sec c 4.0101,Sec c 4.0201,Sec c 5,Sec c 5.0101,Sec c aA_TI,Sec c aA_TI.0101),千里光属物种(Senecio spp)(Sen j MDH,Sen j PL),乌贼物种(Sepia spp)(Sep e 1,Sep e 1.0101),Sepioteuthis spp(Sep l 1,Sep l 1.0101),乌贼物种(Sep m 1),鰤物种(Seriola spp)(Ser d 1,Ser la 1),樱虾物种(Sergestes spp)(Ser lu 1),鰤物种(Ser q 1,Ser ri
1),芝麻物种(Sesamum spp)(Ses i 1,Ses i 1.0101,Ses i 2,Ses i 2.0101,Ses i 3,Ses i 3.0101,Ses i 4,Ses i 4.0101,Ses i 5,Ses i 5.0101,Ses i 6,Ses i 6.0101,Ses i 7,Ses i 7.0101,Ses i 8),志贺菌属物种(Shigella spp)(Shi bo GST,Shi dy GST),蚋属物种(Simulia spp)(Sim vi 1,Sim vi 2,Sim vi 3,Sim vi 4,Sim vi 70kD),芥属物种(Sinapis spp)(Sin a 1,Sin a 1.0101,Sin a 1.0104,Sin a 1.0105,Sin a
1.0106,Sin a 1.0107,Sin a 1.0108,Sin a 2,Sin a 2.0101,Sin a 3,Sin a 3.0101,Sin a 4,Sin a 4.0101),缢蛏物种(Sinonovacula spp)(Sin c 1,Sin c 1.0101),火蚁属物种(Solenopsis spp)(Sol g 2,Sol g 2.0101,Sol g 3,Sol g 3.0101,Sol g 4,Sol g
4.0101,Sol g 4.0201,Sol i 1,Sol i 1.0101,Sol i 2,Sol i 2.0101,Sol i 3,Sol i
3.0101,Sol i 4,Sol i 4.0101),Solenocera spp(Sol me 1),火蚁属物种(Sol r 1,Sol r 2,Sol r 2.0101,Sol r 3,Sol r 3.0101,Sol s 2,Sol s 2.0101,Sol s 3,Sol s
3.0101,Sol s 4),欧洲鳎物种(Solea spp)(Sol so 1,Sol so TPI),茄属物种(Solanum spp)(Sola t 1,Sola t 1.0101,Sola t 2,Sola t 2.0101,Sola t 3,Sola t 3.0101,
Sola t 3.0102,Sola t 4,Sola t 4.0101,Sola t 8,Sola t葡聚糖酶),高粱物种
(Sorghum spp)(Sor b 1,Sor h 1,Sor h 1.0101,Sor h 12,Sor h 7),鲷属物种(Sparus spp)(Spa a 1),双髻鲨物种(Sphyrna spp)(Sph ti 1),螺旋藻物种(Spirulina spp)(Spi mxβ_藻青蛋白),菠菜属物种(Spinacia spp)(Spi o 2,Spi o RuBisCO),虾蛄物种
(Squilla spp)(Squ ac 1,Squ ac 1.0101,Squ o 1,Squ o 1.0101),葡萄球菌属物种
(Staphylococcus spp)(Sta a FBP,Sta a SEA,Sta a SEB,Sta a SEC,Sta a SED,Sta a SEE,Sta a TSST),葡萄状穗霉属物种(Stachybotrys spp)(Sta c 3,Sta c 3.0101,Sta c纤维素酶,Sta c溶血素,Sta c SchS34,Sta c Stachyrase A),匍柄霉属物种
(Stemphylium spp)(Ste b 1,Ste c 1,Ste v 1),小公鱼属物种(Stolephorus spp)(Sto i 1),鸵鸟物种(Struthio spp)(Str c 1,Str c 2,Str c 3),链球菌属物种
(Streptococcus spp)(Str dy链激酶),链霉菌属物种(Streptomyces spp)(Str g链霉蛋白酶(Pronase)),链球菌属物种(Str pn PspC),Strongylocentrotus spp(Str pu 18kD,Str pu卵黄生成素),链球菌属物种(Str py SPEA,Str py SPEC,Str py链激酶),类圆线虫属物种(Strongyloides spp)(Str st 45kD),链霉菌属物种(Str v PAT),海鞘物种
(Styela spp)(Sty p 1),Suidasia spp(Sui m 1,Sui m 13,Sui m 2,Sui m 3,Sui m 5,Sui m 5.01,Sui m 5.02,Sui m 5.03,Sui m 6,Sui m 7,Sui m 8,Sui m 9),Sus spp(Sus s ACTH,Sus s ALA,Sus s淀粉酶,Sus s BLG,Sus s酪蛋白,Sus s酪蛋白αS1,Sus s酪蛋白αS2,Sus s酪蛋白β,Sus s酪蛋白κ,Sus s明胶,Sus s HG,Sus s胰岛素,Sus s脂肪酶,Sus s胃蛋白酶,Sus s卵黄高磷蛋白,Sus s PRVB,Sus s PSA,Sus s TCTP),Syntelopodeuma spp(Syn y 7,Syn y 7.0101),紫丁香属物种(Syringa spp)(Syr v 1,Syr v 1.0101,Syr v 1.0102,Syr v 1.0103,Syr v 2,Syr v 3,Syr v 3.0101),虻虫物种(Tabanus spp)(Tab y 1,Tab y 1.0101,Tab y 2,Tab y 2.0101,Tab y 5,Tab y 5.0101),雌麻鸭物种
(Tadorna spp)(Tad ra 1),踝节菌属物种(Talaromyces spp)(Tal st 22,Tal st 3,Tal st 8),蒲公英物种(Taraxacum spp)(Tar o 18kD),落羽松属物种(Taxodium spp)(Tax d
2),Tegenaria spp(Teg d血蓝蛋白),背带线虫属物种(Teladorsagia spp)(Tel ci 3),异舟蛾属物种(Thaumetopoea spp)(Tha p 1,Tha p 1.0101,Tha p 2,Tha p 2.0101),明太鱼物种(Theragra spp)(The c 1),嗜热真菌属物种(Thermomyces spp)(The l脂肪酶,The sp脂肪酶,The sp木聚糖酶),金枪鱼物种(Thunnus spp)(Thu a 1,Thu a 1.0101,Thu a胶原,Thu al 1,Thu at 1,Thu o 1,Thu o胶原),金钟柏属物种(Thuja spp)(Thu oc 3,Thu p 1),金枪鱼物种(Thu t 1,Thu to 1),Thyrsites spp(Thy at 1),Thyrophygus spp(Thy y 7,Thy y 7.0101),褶柔鱼属物种(Todarodes spp)(Tod p 1,Tod p 1.0101,Tod p
1.0102),Toxoptera spp(Tox c 7,Tox c 7.0101),弓蛔虫属物种(Toxocara spp)(Tox ca TES120,Tox ca TES26,Tox ca TES30),弓形虫属物种(Toxoplasma spp)(Tox g HSP70),Trachypenaeus spp(Tra c 1),鲳鲹属物种(Trachinotus spp)(Tra ca 1),竹荚鱼物种(Trachurus spp)(Tra j 1,Tra j明胶,Tra tr明胶),小麦属物种(Triticum spp)(Tri a
1,Tri a 10kD,Tri a 12,Tri a 12.0101,Tri a 12.0102,Tri a 12.0103,Tri a
12.0104,Tri a 13,Tri a 14,Tri a 14.0101,Tri a 14.0201,Tri a 15,Tri a 15.0101,Tri a 18,Tri a 18.0101,Tri a 19,Tri a 19.0101,Tri a 2,Tri a 21,Tri a 21.0101,Tri a 23kd,Tri a 25,Tri a 25.0101,Tri a 26,Tri a 26.0101,Tri a 27,Tri a
27.0101,Tri a 28,Tri a 28.0101,Tri a 29,Tri a 29.0101,Tri a 29.0201,Tri a 3,Tri a 30,Tri a 30.0101,Tri a 31,Tri a 31.0101,Tri a 32,Tri a 32.0101,Tri a
33,Tri a 33.0101,Tri a 34,Tri a 34.0101,Tri a 35,Tri a 35.0101,Tri a 36,Tri a
36.0101,Tri a 37,Tri a 37.0101,Tri a 4,Tri a 4.0101,Tri a 4.0201,Tri a 5,Tri a 7,Tri a aA_SI,Tri aα_麦醇溶蛋白,Tri a bA,Tri a Bd36K,Tri aβ_麦醇溶蛋白,Tri a壳多糖酶,Tri a CM16,Tri a DH,Tri a内壳多糖酶(Endochitinase),Tri aγ_麦醇溶蛋白,Tri a Germin,Tri a麦醇溶蛋白,Tri a GST,Tri a LMW Glu,Tri a LMW-GS B16,Tri a LMW-GS P42,Tri a LMW-GS P73,Tri a LTP2,Tri aω2_麦醇溶蛋白,Tri a过氧化物酶,Tri a过氧化物酶1,Tri a SPI,Tri a TLP,Tri a麦芽凝集素,Tri a XI),Tritirachium spp(Tri al蛋白水解酶K),拟谷盗属物种(Tribolium spp)(Tri ca 17,Tri ca 17.0101,Tri ca 7,Tri ca 7.0101),毛圆线虫属物种(Trichostrongylus spp)(Tri co 3,Tri co
3.0101),发癣菌属物种(Trichophyton spp)(Tri eq 4),葫芦巴属物种(Trigonella spp)(Tri fg 1,Tri fg 2,Tri fg 3,Tri fg 4),栝楼属物种(Trichosanthes spp)(Tri k
RIP),带鱼物种(Trichiurus spp)(Tri le 1),小麦属物种(Triticum spp)(Tri m过氧化物酶),发癣菌属物种(Trichophyton spp)(Tri me 2,Tri me 4),三毛草属物种(Trisetum spp)(Tri p 1,Tri p 5),毛线虫属物种(Trichinella spp)(Tri ps 3,Tri ps 3.0101),发癣菌属物种(Tri r 2,Tri r 2.0101,Tri r 4,Tri r 4.0101),木霉属物种
(Trichoderma spp)(Tri rs纤维素酶),小麦属物种(Tri s 14),发癣菌属物种(Tri sc 2,Tri sc 4,Tri so 2),Trichinella spp(Tri sp 3,Tri sp 3.0101,Tri sp 3.0102,Tri sp 3.0103,Tri sp 3.0104,Tri sp 3.0105,Tri sp 3.0106),发癣菌属物种(Tri t 1,Tri t 1.0101,Tri t 4,Tri t 4.0101),小麦属物种(Tri td 14,Tri td aA_TI),木霉属物种(Tri v Cellulase),发癣菌属物种(Tri ve 4),锥猎蝽属物种(Triatoma spp)(Tria p 1,Tria p 1.0101),三鳞茎皮属物种(Triplochiton spp)(Trip s 1),Turbo spp(Tur c 1,Tur c PM),食酪螨属物种(Tyrophagus spp)(Tyr p 1,Tyr p 10,Tyr p 10.0101,Tyr p
10.0102,Tyr p 13,Tyr p 13.0101,Tyr p 2,Tyr p 2.0101,Tyr p 24,Tyr p 24.0101,Tyr p 3,Tyr p 3.0101,Tyr p 4,Tyr p 5,Tyr p 5.01,Tyr p 5.02,Tyr p 5.03,Tyr p
7,Tyr pα微管蛋白),单格孢属物种(Ulocladium spp)(Ulo a 1,Ulo at 1,Ulo b 1,Ulo c
1,Ulo co 1,Ulo cu 1,Ulo mu 1,Ulo ob 1,Ulo se 1,Ulo su 1,Ulo tu 1),雪豹属物种(Uncia spp)(Unc u 1),长鳍鳕物种(Urophycis spp)(Uro te 1),越桔属物种(Vaccinium spp)(Vac m 3),瓦螨属物种(Varroa spp)(Var j 13kD),Venerupis spp(Ven ph 1,Ven ph 1.0101),黄胡蜂属物种(Vespula spp)(Ves f 1,Ves f 2,Ves f 5,Ves f 5.0101,Ves g 1,Ves g 2,Ves g 5,Ves g 5.0101,Ves m 1,Ves m 1.0101,Ves m 2,Ves m 2.0101,Ves m 5,Ves m 5.0101,Ves m MLT,Ves p 1,Ves p 2,Ves p 5,Ves p 5.0101,Ves s 1,Ves s 1.0101,Ves s 2,Ves s 5,Ves s 5.0101,Ves v 1,Ves v 1.0101,Ves v 2,Ves v
2.0101,Ves v 2.0201,Ves v 3,Ves v 3.0101,Ves v 5,Ves v 5.0101,Ves v 5-Pol a
5,Ves vi 5,Ves vi 5.0101),胡蜂属物种(Vespa spp)(Vesp c 1,Vesp c 1.0101,Vesp c
2,Vesp c 5,Vesp c 5.0101,Vesp c 5.0102,Vesp m 1,Vesp m 1.0101,Vesp m 5,Vesp m
5.0101,Vesp ma 1,Vesp ma 2,Vesp ma 5,Vesp ma MLT,Vesp v MLT),豇豆物种(Vigna spp)(Vig r 1,Vig r 1.0101,Vig r 17kD,Vig r 5,Vig r 8S球蛋白,Vig r白蛋白,Vig rβ-伴大豆球蛋白),葡萄属物种(Vitis spp)(Vit v 1,Vit v 1.0101,Vit v 4,Vit v 5,Vit v葡聚糖酶,Vit v TLP),旗鱼属物种(Xiphias spp)(Xip g 1,Xip g 1.0101,Xip g
25kD),玉蜀黍属物种(Zea spp)(Zea m 1,Zea m 1.0101,Zea m 11,Zea m 12,Zea m
12.0101,Zea m 12.0102,Zea m 12.0103,Zea m 12.0104,Zea m 12.0105,Zea m 13,Zea m 14,Zea m 14.0101,Zea m 14.0102,Zea m 2,Zea m 20S,Zea m 22,Zea m 25,Zea m
25.0101,Zea m 27kD Zein,Zea m 3,Zea m 4,Zea m 5,Zea m 50kD Zein,Zea m 7,Zea m壳多糖酶,Zea m G1,Zea m G2,Zea m PAO,Zea m Zm13),Zeus spp(Zeu fa 1),枣属物种(Ziziphus spp)(Ziz m 1,Ziz m 1.0101),鮈物种(Zoarces spp)(Zoa a ISP III),霸王属物种(Zygophyllum spp)(Zyg f 2)。
[0529] 在此情形中，括号中的术语表示来自特定来源的特别优选的变应性抗原(变应原)。
[0530] 最优选地，变应性抗原优选地来源于来源(例如，植物(例如，草和树)，天然产物(例如，牛奶、坚果等)，真菌来源(例如，曲霉菌属)或细菌来源或者来源于动物来源或动物毒素(例如，猫、狗、蜜蜂的毒液等)，优选选自由以下组成的列表：草花粉(grass pollen)(例如，裸麦(rye)的花粉)，树花粉(tree pollen)(例如，榛树(hazel)、桦树(birch)、桤木(alder)、岑树(ash)的花粉)，花的花粉，草本花粉(例如，艾蒿的花粉)，粉尘螨(例如，Der f 1、Der p 1、Eur m 1、Der m 1Der f 2、Der p 2、Eur m 2、Tyr p 2、Lep d 2)，霉菌(例如，支顶孢属(Acremonium)、曲霉菌属(Aspergillus)、分枝孢子菌属(Cladosporium)、镰刀菌属(Fusarium)、毛霉菌属(Mucor)、青霉属(Penicillium)、根霉菌属(Rhizopus)、葡萄状穗霉属(Stachybotrys)、木霉属(Trichoderma)或链格孢属(Alternaria)的变应原)，动物(例如，猫的Fel d1、Fel d 2、Fel d3或Fel d4)，食物(例如，鱼(例如，鲈鱼(bass)、鳕(cod)、比目鱼(flounder))、海产食品(例如，螃蟹(crab)、龙虾(lobster)、虾(shrimps))、鸡蛋、小麦、坚果(例如，花生、杏仁、腰果、核桃)、大豆、牛奶等的变应原)和昆虫毒液(例如，来自黄蜂、蜜蜂、大黄蜂、蚂蚁、蚊子或虱类的毒液的变应原)。
[0531] 自身免疫自体抗原，即与自身免疫病或自身抗原有关的抗原，可以与影响一种或多种以下器官系统的自身免疫病有关：循环系统、消化系统、内分泌系统、排泄系统、免疫系统、皮肤系统、肌肉系统、神经系统、生殖系统、呼吸系统、骨骼系统，优选与心血管系统、神经内分泌系统、肌肉骨骼系统或胃肠系统有关。其中循环系统是能够通过心脏、血液和血管泵送和引导血液进出身体和肺部的器官系统。消化系统能够通过唾液腺、食管、胃、肝、胆囊、胰腺、肠、结肠、直肠和肛门来消化和处理食物。内分泌系统能够使用内分泌腺(诸如下丘脑、垂体或垂体腺、松果体或松果体腺、甲状腺、甲状旁腺和肾上腺)产生的激素进行体内通讯。排泄系统包括肾脏、输尿管、膀胱和尿道，并且涉及流体平衡、电解质平衡和尿液排泄。免疫系统包括涉及组织间的淋巴转移的结构，以及可以负责运输免疫系统的细胞和体液组分的血流、淋巴和淋巴结和血管。其负责抵御致病剂，并且包括在其中的其它白细胞、扁桃体、腺样体、胸腺和脾脏。皮肤系统包括皮肤、头发和指甲。肌肉系统能够通过肌肉连同包括骨骼、软骨、韧带和肌腱的骨骼系统一起进行运动并提供结构支撑。神经系统负责收集、转移和处理信息，并且包括脑、脊髓和神经。生殖系统包括性器官，诸如卵巢、输卵管、子宫、阴道、乳腺、睾丸、输精管、精囊、前列腺和阴茎。呼吸系统包括用于呼吸的器官，即咽、喉、气管、支气管、肺和隔膜，并且与循环系统一起作用。
[0532] 自身免疫自体抗原(与自身免疫病相关的抗原或自身抗原)选自与自身免疫病相关的自身抗原，所述自身免疫病选自：艾迪生病(Addison disease)(自身免疫性肾上腺炎(autoimmune adrenalitis),Morbus Addison),斑秃(alopecia areata),艾迪生贫血(Addison’s anemia)(Morbus Biermer),自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia，AIHA),冷型自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia(AIHA)of the cold type)(冷型血凝素病(cold hemagglutinine disease),冷型自身免疫性溶血性贫血(cold autoimmune hemolytic anemia(AIHA))(冷凝集素疾病(cold agglutinin
disease)),(CHAD)),暖型自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia(AIHA)of the warm type)(暖型AIHA,暖型自身免疫性溶血性贫血(warm autoimmune
haemolytic anemia(AIHA))),自身免疫性溶血性多-兰贫血(autoimmune hemolytic
Donath-Landsteiner anemia)(阵发性冷性血红蛋白尿症(paroxysmal cold
hemoglobinuria)),抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome，APS),动脉粥样硬化
(atherosclerosis),自身免疫性关节炎(autoimmune arthritis),颞动脉炎(arteriitis temporalis),高安动脉炎(Takayasu arteriitis)(高安病(Takayasu’s disease),主动脉弓病(aortic arch disease)),颞动脉炎(temporal arteriitis)/巨细胞动脉炎(giant cell arteriitis),自身免疫性慢性胃炎(autoimmune chronic gastritis),自身免疫性不育(autoimmune infertility),自身免疫性内耳病(autoimmune inner ear disease，AIED),巴赛多病(Basedow's disease)(Morbus Basedow),别赫捷列夫病(Bechterew’s disease)(Morbus Bechterew,强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis),关节强硬性脊椎炎(spondylitis ankylosans)),贝赫切特综合征(Behcet's syndrome)(Morbus Behcet),肠病(bowel disease)，包括自身免疫性炎性肠病(autoimmune inflammatory bowel
disease)(包括溃疡性结肠炎(colitis ulcerosa)(克罗恩病(Morbus Crohn,Crohn's
disease)),心肌症(cardiomyopathy),特别是自身免疫性心肌症(autoimmune
cardiomyopathy),特发性扩张型心肌病(idiopathic dilated cardiomyopathy，DCM),腹部口炎性腹泻皮炎(celiac sprue dermatitis)(谷蛋白介导的肠病(gluten mediated enteropathia)),慢性疲劳性免疫功能障碍综合征(chronic fatigue immune
dysfunction syndrome，CFIDS),慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy，CIDP),慢性多关节炎(chronic polyarthritis),丘-施综合征(Churg-Strauss syndrome),瘢痕性类天疱疮(cicatricial pemphigoid),耳蜗前庭综合征(Cogan syndrome),CREST综合征(具有皮肤钙质沉着症(Calcinosis cutis),雷诺现象(Raynaud phenomenon),食管运动障碍(motility disorders of the esophagus),sklerodaktylia和teleangiectasia的综合征),克罗恩病(Crohn’s disease)(Morbus Crohn,溃疡性结肠炎(colitis ulcerosa)),在皮肤用药性自身免疫病过程中的疱疹样皮炎(dermatitis herpetiformis),皮肌炎(dermatomyositis),糖尿病(Diabetes),1型糖尿病(Diabetes mellitus Type 1)(I型糖尿病，胰岛素依赖性糖尿病(insuline dependent Diabetes mellitus)),2型糖尿病(II型糖尿病),特发性混合性冷球蛋白血症(essential mixed cryoglobulinemia),特发性混合性冷球蛋白血症,纤维肌痛(fibromyalgia),纤维肌炎(fibromyositis),肺出血肾炎综合征(Goodpasture syndrome)(抗肺出血肾炎综合征介导的肾小球肾炎(anti-GBM mediated glomerulonephritis)),移植物抗宿主病(graft versus host disease),吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barrésyndrome)(GBM,多神经根神经炎(Polyradikuloneuritis)),血液性自身免疫病(haematologic autoimmune diseases),桥本甲状腺炎(Hashimoto thyroiditis),血友病(haemophilia),获得性血友病(acquired hemophilia),肝炎(hepatitis),自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis),特别是自身免疫性形式的慢性肝炎(autoimmune forms of chronic hepatitis),特发性肺纤维化
(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF),特发性血小板减少性紫癜(idiopathic
thrombocytopenic purpura),免疫性-血小板减少性紫癜(Immuno-thrombocytopenic
purpura)(Morbus Werlhof；ITP),IgA肾病(IgA nephropathy),不育(infertility),自身免疫性不育,幼年型类风湿关节炎(juvenile rheumatoid arthritis)(Morbus Still,斯蒂尔综合征(Still syndrome)),兰伯特-伊顿综合征(Lambert-Eaton syndrome),扁平苔癣(lichen planus),硬化苔藓(lichen sclerosus),红斑狼疮(lupus erythematosus),系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE),红斑狼疮(盘形),莱姆关节炎(Lyme arthritis)(莱姆病(Lyme disease),疏螺旋体关节炎(borrelia arthritis)),梅尼埃病(Ménierè’s disease)(Morbus Ménierè)；混合性结缔组织病(mixed connective tissue disease，MCTD),多发性硬化(multiple sclerosis)(MS,弥散性脑脊髓炎
(encephalomyelitis disseminate),夏科病(Charcot’s disease)),重症肌无力
(Myasthenia gravis)(肌无力(myasthenia),MG),肌炎(myosits),多发性肌炎
(polymyositis),神经性自身免疫病(neural autoimmune diseases),神经性皮炎
(neurodermitis),寻常天疱疮(pemphigus vulgaris),大疱性类天疱疮(bullous
pemphigoid),瘢痕形成性类天疱疮(scar forming pemphigoid)；结节性多发性动脉炎(polyarteriitis nodosa)(结节性动脉周炎(periarteiitis nodosa)),多软骨炎
(polychondritis)(全软骨炎(panchondritis)),多腺性(自身免疫性)综合征
(polyglandular(autoimmune)syndrome)(PGA综合征,Schmidt综合征(Schmidt’s
syndrome)),风湿性多肌痛(Polymyalgia rheumatica),原发性丙种球蛋白缺乏血症
(primary agammaglobulinemia),原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis
PBC),原发性自身免疫性胆管炎(primary autoimmune cholangitis)),进行性系统性硬化(progressive systemic sclerosis，PSS),银屑病(Psoriasis),寻常性银屑病(Psoriasis vulgaris),雷诺现象(Raynaud's phenomena),莱特尔综合征(Reiter's syndrome)
(Morbus Reiter,尿道结合滑膜综合征(urethral conjunctive synovial syndrome))),类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)(RA,慢性多关节炎(chronic polyarthritis),关节的类风湿病(rheumatic disease of the joints),风湿热(rheumatic fever)),结节病(sarcoidosis)(Morbus Boeck,Besnier-Boeck-Schaumann病(Besnier-Boeck-
Schaumann disease)),僵体综合征(stiff-man syndrome),硬皮病(Sclerodermia),硬皮病(Scleroderma),舍格伦综合征( syndrome),交感性眼炎(sympathetic
ophtalmia)；短暂性谷蛋白耐受不良(Transient gluten intolerance),移植器官排斥(transplanted organ rejection),葡萄膜炎(uveitis),自身免疫性葡萄膜炎
(autoimmune uveiitis),血管炎(Vasculitis),白癜风(Vitiligo),(白斑病
(leucoderma),花斑皮肤(piebold skin)),和韦格纳病(Wegner’s disease)(Morbus
Wegner,韦格纳肉芽肿病(Wegner’s granulomatosis))。
disease)),(CHAD)),暖型自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia(AIHA)of the warm type)(暖型AIHA,暖型自身免疫性溶血性贫血(warm autoimmune
haemolytic anemia(AIHA))),自身免疫性溶血性多-兰贫血(autoimmune hemolytic
Donath-Landsteiner anemia)(阵发性冷性血红蛋白尿症(paroxysmal cold
hemoglobinuria)),抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome，APS),动脉粥样硬化
(atherosclerosis),自身免疫性关节炎(autoimmune arthritis),颞动脉炎(arteriitis temporalis),高安动脉炎(Takayasu arteriitis)(高安病(Takayasu’s disease),主动脉弓病(aortic arch disease)),颞动脉炎(temporal arteriitis)/巨细胞动脉炎(giant cell arteriitis),自身免疫性慢性胃炎(autoimmune chronic gastritis),自身免疫性不育(autoimmune infertility),自身免疫性内耳病(autoimmune inner ear disease，AIED),巴赛多病(Basedow's disease)(Morbus Basedow),别赫捷列夫病(Bechterew’s disease)(Morbus Bechterew,强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis),关节强硬性脊椎炎(spondylitis ankylosans)),贝赫切特综合征(Behcet's syndrome)(Morbus Behcet),肠病(bowel disease)，包括自身免疫性炎性肠病(autoimmune inflammatory bowel
disease)(包括溃疡性结肠炎(colitis ulcerosa)(克罗恩病(Morbus Crohn,Crohn's
disease)),心肌症(cardiomyopathy),特别是自身免疫性心肌症(autoimmune
cardiomyopathy),特发性扩张型心肌病(idiopathic dilated cardiomyopathy，DCM),腹部口炎性腹泻皮炎(celiac sprue dermatitis)(谷蛋白介导的肠病(gluten mediated enteropathia)),慢性疲劳性免疫功能障碍综合征(chronic fatigue immune
dysfunction syndrome，CFIDS),慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy，CIDP),慢性多关节炎(chronic polyarthritis),丘-施综合征(Churg-Strauss syndrome),瘢痕性类天疱疮(cicatricial pemphigoid),耳蜗前庭综合征(Cogan syndrome),CREST综合征(具有皮肤钙质沉着症(Calcinosis cutis),雷诺现象(Raynaud phenomenon),食管运动障碍(motility disorders of the esophagus),sklerodaktylia和teleangiectasia的综合征),克罗恩病(Crohn’s disease)(Morbus Crohn,溃疡性结肠炎(colitis ulcerosa)),在皮肤用药性自身免疫病过程中的疱疹样皮炎(dermatitis herpetiformis),皮肌炎(dermatomyositis),糖尿病(Diabetes),1型糖尿病(Diabetes mellitus Type 1)(I型糖尿病，胰岛素依赖性糖尿病(insuline dependent Diabetes mellitus)),2型糖尿病(II型糖尿病),特发性混合性冷球蛋白血症(essential mixed cryoglobulinemia),特发性混合性冷球蛋白血症,纤维肌痛(fibromyalgia),纤维肌炎(fibromyositis),肺出血肾炎综合征(Goodpasture syndrome)(抗肺出血肾炎综合征介导的肾小球肾炎(anti-GBM mediated glomerulonephritis)),移植物抗宿主病(graft versus host disease),吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barrésyndrome)(GBM,多神经根神经炎(Polyradikuloneuritis)),血液性自身免疫病(haematologic autoimmune diseases),桥本甲状腺炎(Hashimoto thyroiditis),血友病(haemophilia),获得性血友病(acquired hemophilia),肝炎(hepatitis),自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis),特别是自身免疫性形式的慢性肝炎(autoimmune forms of chronic hepatitis),特发性肺纤维化
(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF),特发性血小板减少性紫癜(idiopathic
thrombocytopenic purpura),免疫性-血小板减少性紫癜(Immuno-thrombocytopenic
purpura)(Morbus Werlhof；ITP),IgA肾病(IgA nephropathy),不育(infertility),自身免疫性不育,幼年型类风湿关节炎(juvenile rheumatoid arthritis)(Morbus Still,斯蒂尔综合征(Still syndrome)),兰伯特-伊顿综合征(Lambert-Eaton syndrome),扁平苔癣(lichen planus),硬化苔藓(lichen sclerosus),红斑狼疮(lupus erythematosus),系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE),红斑狼疮(盘形),莱姆关节炎(Lyme arthritis)(莱姆病(Lyme disease),疏螺旋体关节炎(borrelia arthritis)),梅尼埃病(Ménierè’s disease)(Morbus Ménierè)；混合性结缔组织病(mixed connective tissue disease，MCTD),多发性硬化(multiple sclerosis)(MS,弥散性脑脊髓炎
(encephalomyelitis disseminate),夏科病(Charcot’s disease)),重症肌无力
(Myasthenia gravis)(肌无力(myasthenia),MG),肌炎(myosits),多发性肌炎
(polymyositis),神经性自身免疫病(neural autoimmune diseases),神经性皮炎
(neurodermitis),寻常天疱疮(pemphigus vulgaris),大疱性类天疱疮(bullous
pemphigoid),瘢痕形成性类天疱疮(scar forming pemphigoid)；结节性多发性动脉炎(polyarteriitis nodosa)(结节性动脉周炎(periarteiitis nodosa)),多软骨炎
(polychondritis)(全软骨炎(panchondritis)),多腺性(自身免疫性)综合征
(polyglandular(autoimmune)syndrome)(PGA综合征,Schmidt综合征(Schmidt’s
syndrome)),风湿性多肌痛(Polymyalgia rheumatica),原发性丙种球蛋白缺乏血症
(primary agammaglobulinemia),原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis
PBC),原发性自身免疫性胆管炎(primary autoimmune cholangitis)),进行性系统性硬化(progressive systemic sclerosis，PSS),银屑病(Psoriasis),寻常性银屑病(Psoriasis vulgaris),雷诺现象(Raynaud's phenomena),莱特尔综合征(Reiter's syndrome)
(Morbus Reiter,尿道结合滑膜综合征(urethral conjunctive synovial syndrome))),类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)(RA,慢性多关节炎(chronic polyarthritis),关节的类风湿病(rheumatic disease of the joints),风湿热(rheumatic fever)),结节病(sarcoidosis)(Morbus Boeck,Besnier-Boeck-Schaumann病(Besnier-Boeck-
Schaumann disease)),僵体综合征(stiff-man syndrome),硬皮病(Sclerodermia),硬皮病(Scleroderma),舍格伦综合征( syndrome),交感性眼炎(sympathetic
ophtalmia)；短暂性谷蛋白耐受不良(Transient gluten intolerance),移植器官排斥(transplanted organ rejection),葡萄膜炎(uveitis),自身免疫性葡萄膜炎
(autoimmune uveiitis),血管炎(Vasculitis),白癜风(Vitiligo),(白斑病
(leucoderma),花斑皮肤(piebold skin)),和韦格纳病(Wegner’s disease)(Morbus
Wegner,韦格纳肉芽肿病(Wegner’s granulomatosis))。
[0533] 作为自身免疫自体抗原的这些和其它蛋白质被理解为是治疗性的，因为它们旨在通过使用自体抗原进行疫苗接种来治疗受试者、特别是哺乳动物、更特别是人类，所述自体抗原由哺乳动物(例如，人类)自身表达并且触发不希望的免疫应答，其在健康受试者中并未升高。因此，作为自体抗原的所述蛋白质典型地是哺乳动物源的、特别是人源的。
[0534] 在此情形中特别优选的是选自以下的自身免疫自体抗原(自身抗原)：
[0535] ·在与多发性硬化(MS)相关的每种情形中：髓鞘碱蛋白(MBP)、蛋白脂蛋白(PLP)和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)；
[0536] ·在与I型糖尿病相关的每种情形中：CD44、前胰岛素原、胰岛素原、胰岛素、谷氨酸脱羧酶(GAD65)、酪氨酸磷酸酶-样胰岛素瘤抗原2(IA2)、锌转运蛋白((ZnT8)和热休克蛋白60(HSP60)；
[0537] ·与自身免疫性葡萄膜炎相关的光感受器间类视黄醇-结合蛋白(IRBP)；
[0538] ·在与重症肌无力相关的每种情形中：乙酰胆碱受体AchR和胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)；
[0539] ·来自与风湿热相关的β-溶血链球菌的M蛋白(假自身抗原)；
[0540] ·与关节炎相关的巨噬细胞迁移抑制因子；
[0541] ·在与舍格伦综合征相关的每种情形中：Ro/La RNP复合物、α-和β-胞衬蛋白、胰岛细胞自身抗原、聚(ADP)核糖聚合酶(PARP)、NuMA、NOR-90、Ro60自身抗原和p27抗原；
[0542] ·在与红斑狼疮相关的每种情形中：Ro60自身抗原、低密度脂蛋白、U-1小核核糖核蛋白复合物的Sm抗原(B/B’,D1,D2,D3,E,F,G)和RNP核糖核蛋白；
[0543] ·在与动脉粥样硬化相关的每种情形中：oxLDL、β(2)GPI、HSP60/65和oxLDL/β(2)GPI；
[0544] ·与特发性扩张型心肌病(DCM)相关的心脏β(1)-肾上腺素能受体；
[0545] ·与肌炎相关的组氨酰-tRNA合成酶(HisRS)；
[0546] ·与硬皮病相关的拓扑异构酶I。
[0547] 此外，在其它实施方案中，所述自身免疫自体抗原与相应的自身免疫病相关，如例如由参与自身免疫病(诸如本文所述的任何自身免疫病)中的自身免疫应答的免疫细胞表达的IL-1 7、热休克蛋白和/或任何独特型致病性T细胞或趋化因子受体。
[0548] 在本发明的多种方面的每一个的情形中，方法、组合物、疫苗或试剂盒的某些实施方案可以(另外)包括佐剂或包括使用佐剂。在本文中，佐剂可以被理解为适于启动或增加先天性免疫系统的免疫应答(即非特异性免疫应答)的任何化合物。换言之，当施用时，本发明的抗原组合物、药物组合物和/或疫苗优选由任选地包含在其中的佐剂所致而激发先天性免疫应答。优选地，这种佐剂可以选自技术人员已知且适于本发明情况(即，支持在哺乳动物中诱导先天性免疫应答)的佐剂，例如如上文定义的佐剂蛋白或如下文定义的佐剂。
[0549] 作为适于储存和递送的佐剂特别优选的是如上文关于本发明的mRNA序列作为赋形剂、转染或复合剂所定义的阳离子或聚阳离子化合物。
[0550] 此外，本发明的各种方面的其它实施方案可以包括(或者包括使用)一种或多种另外的佐剂，其适于启动或增加先天性免疫系统的免疫应答(即，非特异性免疫应答)，特别是通过结合至病原体相关分子模式(PAMPs)。换言之，当施用时，药物组合物或疫苗优选由任选地包含在其中的佐剂所致而激发先天性免疫应答。优选地，这种佐剂可以选自技术人员已知且适于本发明情况(即，支持在哺乳动物中诱导先天性免疫应答)的佐剂，例如如上文定义的佐剂蛋白或如下文定义的佐剂。根据一个实施方案，所述佐剂可以选自如上文定义的佐剂。
[0551] 这种佐剂还可以选自技术人员已知且适用于本发明情况(即，支持哺乳动物中先天性免疫应答的诱导和/或适于储存和递送本发明药物组合物或疫苗的组分)的任何佐剂。作为适于储存和递送的佐剂优选的是如上文所定义的阳离子或聚阳离子化合物。同样地，佐剂可以选自由例如如上文所定义的阳离子或聚阳离子化合物组成的组，来自壳聚糖，TDM，MDP，胞壁酰基二肽，普流罗尼克类(pluronics)，明矾溶液，氢氧化铝，ADJUMERTM(聚磷腈)；磷酸铝凝胶；来自藻类的葡聚糖；algammulin；氢氧化铝凝胶(明矾)；高蛋白质吸附氢氧化铝凝胶；低粘度氢氧化铝凝胶；AF或SPT(角鲨烷(5％)，吐温80(0.2％)，普流罗尼克L121(1.25％)，磷酸缓冲盐水，pH 7.4的乳液)；AVRIDINETM(丙烷二胺)；BAY R1005TM((N-(2-脱氧-2-L-亮氨酰氨基b-D-吡喃葡糖基)-N-十八烷基-十二烷酰基-酰胺氢乙酸酯
TM TM
(hydroacetate))；CALCITRIOL (1-α,25-二羟基-维生素D3)；磷酸钙凝胶；CAP (磷酸钙纳米粒)；霍乱全毒素，霍乱-毒素-A1-蛋白质-A-D-片段融合蛋白，霍乱毒素的B亚基；CRL
1005(嵌段共聚物P1205)；含细胞因子的脂质体；DDA(二甲基双十八烷基溴化铵)；DHEA(脱氢表雄酮)；DMPC(双十四烷酰基磷脂酰胆碱)；DMPG(双十四烷酰基磷脂酰甘油)；DOC/明矾络合物(脱氧胆酸钠盐)；弗氏完全佐剂；弗氏不完全佐剂；γ菊糖；Gerbu佐剂(以下各项的混合物：i)N-乙酰基葡糖氨基-(P1-4)-N-乙酰基胞壁酰基-L-丙氨酰基-D35谷氨酰胺
(GMDP)，ii)二甲基双十八烷基氯化铵(DDA)，iii)锌-L-脯氨酸盐络合物(ZnPro-8)；GM-CSF)；GMDP(N-乙酰基葡糖氨基-(b1-4)-N-乙酰基胞壁酰基-L47丙氨酰基-D-异谷酰胺)；咪喹莫特(imiquimod)(1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺)；ImmTherTM(N-乙酰基葡糖氨基-N-乙酰基胞壁酰基-L-Ala-D-异Glu-L-Ala-甘油二棕榈酸酯)；DRV(制备自脱水-再水合囊泡的免疫脂质体)；干扰素-γ；白介素-1β；白介素-2；白介素-7；白介素-12；
ISCOMSTM；ISCOPREP 7.0.3.TM；脂质体；LOXORIBINETM(7-烯丙基-8-氧代鸟苷)；LT 5口服佐剂(大肠杆菌不稳定肠毒素-原毒素)；任何组成的微球和微粒；MF59TM；(角鲨烯-水乳液)；
MONTANIDE ISA 51TM(纯化的不完全弗氏佐剂)；MONTANIDE ISA 720TM(可代谢的油性佐剂)；MPLTM(3-Q-去酰基(desacyl)-4'-单磷酰基脂质A)；MTP-PE和MTP-PE脂质体((N-乙酰基-L-丙氨酰基-D-异谷氨酰氨基-L-丙氨酸-2-(1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-(羟基磷酰氧基))-乙基酰胺，一钠盐)；MURAMETIDETM(Nac-Mur-L-Ala-D-Gln-OCH3)；MURAPALMITINETM和TM
DMURAPALMITINE (Nac-Mur-L-Thr-D-异GIn-sn-甘油二棕榈酰基)；NAGO(神经氨酸酶-半乳糖氧化酶)；任何组成的纳米球或纳米粒；NISV(非离子表面活性剂小泡)；PLEURANTM(β-葡聚糖)；PLGA，PGA和PLA(乳酸和乙醇酸的均聚物和共聚合物；微球/纳米球)；普流罗尼克L121TM；PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯)；PODDSTM(类蛋白微球)；聚亚乙基氨基甲酸酯衍生物；聚-rA：聚-rU(聚腺苷酸-聚尿苷酸复合物)；聚山梨醇酯80(吐温80)；蛋白脂质卷(protein cochleate)(Avanti Polar Lipids,Inc.,Alabaster,AL)；STIMULONTM(QS-21)；Quil-A(Quil-A皂苷)；S-28463(4-氨基-otec-二甲基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5c]喹啉-1-乙醇)；SAF-1TM("Syntex佐剂制剂")；Sendai脂蛋白体和含Sendai的脂质基质；Span-85(脱水山梨醇三油酸酯)；Specol(Marcol 52、Span 85和吐温85的乳液)；角鲨烯或 (2,
6,10,15,19,23-六甲基二十四烷和2,6,10,15,19,23-六甲基-2,6,10,14,18,22-二十四碳六烯(tetracosahexane))；硬脂酰酪氨酸(十八烷基酪氨酸盐酸盐)； (N-乙酰
基葡糖氨基-N-乙酰基胞壁酰基-L-Ala-D-异Glu-L-Ala-二棕榈酰基丙基酰胺)；苏氨酰基-MDP(TermurtideTM或[thr 1]-MDP；N-乙酰基胞壁酰基-L苏氨酰基-D-异谷氨酸)；Ty颗粒(Ty-VLP或病毒样颗粒)；Walter-Reed脂质体(含有吸附在氢氧化铝上的脂质A的脂质体)，和脂肽，包括Pam3Cys，尤其是铝盐，如Adju-phos，Alhydrogel，Rehydragel；乳液，包括CFA，SAF，IFA，MF59，Provax，TiterMax，Montanide，Vaxfectin；共聚物，包括Optivax(CRL1005)，L121，Poloaxmer4010)等；脂质体，包括Stealth，脂质卷，包括BIORAL；来源于植物的佐剂，包括QS21，Quil A，Iscomatrix，ISCOM；适用于共刺激的佐剂，包括番茄素，生物聚合物，包括PLG，PMM，菊糖；来源于微生物的佐剂，包括罗莫肽(Romurtide)，DETOX，MPL，CWS，甘露糖，CpG核酸序列，CpG7909，人TLR 1-10的配体，鼠TLR 1-13的配体，ISS-1018，35IC31，咪唑并喹啉，聚肌胞(Ampligen)，Ribi529，IMOxine，IRIVs，VLPs，霍乱毒素，热不稳定毒素，Pam3Cys，Flagellin，GPI锚定物，LNFPIII/Lewis X，抗微生物肽，UC-1V150，RSV融合蛋白质，cdiGMP；以及适用作拮抗剂的佐剂，包括CGRP神经肽。
TM TM
(hydroacetate))；CALCITRIOL (1-α,25-二羟基-维生素D3)；磷酸钙凝胶；CAP (磷酸钙纳米粒)；霍乱全毒素，霍乱-毒素-A1-蛋白质-A-D-片段融合蛋白，霍乱毒素的B亚基；CRL
1005(嵌段共聚物P1205)；含细胞因子的脂质体；DDA(二甲基双十八烷基溴化铵)；DHEA(脱氢表雄酮)；DMPC(双十四烷酰基磷脂酰胆碱)；DMPG(双十四烷酰基磷脂酰甘油)；DOC/明矾络合物(脱氧胆酸钠盐)；弗氏完全佐剂；弗氏不完全佐剂；γ菊糖；Gerbu佐剂(以下各项的混合物：i)N-乙酰基葡糖氨基-(P1-4)-N-乙酰基胞壁酰基-L-丙氨酰基-D35谷氨酰胺
(GMDP)，ii)二甲基双十八烷基氯化铵(DDA)，iii)锌-L-脯氨酸盐络合物(ZnPro-8)；GM-CSF)；GMDP(N-乙酰基葡糖氨基-(b1-4)-N-乙酰基胞壁酰基-L47丙氨酰基-D-异谷酰胺)；咪喹莫特(imiquimod)(1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺)；ImmTherTM(N-乙酰基葡糖氨基-N-乙酰基胞壁酰基-L-Ala-D-异Glu-L-Ala-甘油二棕榈酸酯)；DRV(制备自脱水-再水合囊泡的免疫脂质体)；干扰素-γ；白介素-1β；白介素-2；白介素-7；白介素-12；
ISCOMSTM；ISCOPREP 7.0.3.TM；脂质体；LOXORIBINETM(7-烯丙基-8-氧代鸟苷)；LT 5口服佐剂(大肠杆菌不稳定肠毒素-原毒素)；任何组成的微球和微粒；MF59TM；(角鲨烯-水乳液)；
MONTANIDE ISA 51TM(纯化的不完全弗氏佐剂)；MONTANIDE ISA 720TM(可代谢的油性佐剂)；MPLTM(3-Q-去酰基(desacyl)-4'-单磷酰基脂质A)；MTP-PE和MTP-PE脂质体((N-乙酰基-L-丙氨酰基-D-异谷氨酰氨基-L-丙氨酸-2-(1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-(羟基磷酰氧基))-乙基酰胺，一钠盐)；MURAMETIDETM(Nac-Mur-L-Ala-D-Gln-OCH3)；MURAPALMITINETM和TM
DMURAPALMITINE (Nac-Mur-L-Thr-D-异GIn-sn-甘油二棕榈酰基)；NAGO(神经氨酸酶-半乳糖氧化酶)；任何组成的纳米球或纳米粒；NISV(非离子表面活性剂小泡)；PLEURANTM(β-葡聚糖)；PLGA，PGA和PLA(乳酸和乙醇酸的均聚物和共聚合物；微球/纳米球)；普流罗尼克L121TM；PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯)；PODDSTM(类蛋白微球)；聚亚乙基氨基甲酸酯衍生物；聚-rA：聚-rU(聚腺苷酸-聚尿苷酸复合物)；聚山梨醇酯80(吐温80)；蛋白脂质卷(protein cochleate)(Avanti Polar Lipids,Inc.,Alabaster,AL)；STIMULONTM(QS-21)；Quil-A(Quil-A皂苷)；S-28463(4-氨基-otec-二甲基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5c]喹啉-1-乙醇)；SAF-1TM("Syntex佐剂制剂")；Sendai脂蛋白体和含Sendai的脂质基质；Span-85(脱水山梨醇三油酸酯)；Specol(Marcol 52、Span 85和吐温85的乳液)；角鲨烯或 (2,
6,10,15,19,23-六甲基二十四烷和2,6,10,15,19,23-六甲基-2,6,10,14,18,22-二十四碳六烯(tetracosahexane))；硬脂酰酪氨酸(十八烷基酪氨酸盐酸盐)； (N-乙酰
基葡糖氨基-N-乙酰基胞壁酰基-L-Ala-D-异Glu-L-Ala-二棕榈酰基丙基酰胺)；苏氨酰基-MDP(TermurtideTM或[thr 1]-MDP；N-乙酰基胞壁酰基-L苏氨酰基-D-异谷氨酸)；Ty颗粒(Ty-VLP或病毒样颗粒)；Walter-Reed脂质体(含有吸附在氢氧化铝上的脂质A的脂质体)，和脂肽，包括Pam3Cys，尤其是铝盐，如Adju-phos，Alhydrogel，Rehydragel；乳液，包括CFA，SAF，IFA，MF59，Provax，TiterMax，Montanide，Vaxfectin；共聚物，包括Optivax(CRL1005)，L121，Poloaxmer4010)等；脂质体，包括Stealth，脂质卷，包括BIORAL；来源于植物的佐剂，包括QS21，Quil A，Iscomatrix，ISCOM；适用于共刺激的佐剂，包括番茄素，生物聚合物，包括PLG，PMM，菊糖；来源于微生物的佐剂，包括罗莫肽(Romurtide)，DETOX，MPL，CWS，甘露糖，CpG核酸序列，CpG7909，人TLR 1-10的配体，鼠TLR 1-13的配体，ISS-1018，35IC31，咪唑并喹啉，聚肌胞(Ampligen)，Ribi529，IMOxine，IRIVs，VLPs，霍乱毒素，热不稳定毒素，Pam3Cys，Flagellin，GPI锚定物，LNFPIII/Lewis X，抗微生物肽，UC-1V150，RSV融合蛋白质，cdiGMP；以及适用作拮抗剂的佐剂，包括CGRP神经肽。
[0552] 特别优选地，佐剂可选自支持Th1免疫应答的诱导或幼稚T细胞的成熟的佐剂，诸如GM-CSF、IL-12、IFNg、如本文所定义的任何免疫刺激性核酸(优选免疫刺激性RNA)、CpG DNA等。
[0553] 在其它的优选实施方案中，还有可能的是在本文中，本发明除提供抗原的mRNA和/或其它核酸构建体或免疫原性多肽之外含有选自包含以下的组的其它组分：其它抗原或其它提供抗原的核酸；其它免疫治疗剂；一种或多种辅助物质；或已知归因于其与人类Toll样受体的结合亲和力(作为配体)而具有免疫刺激性的任何其它化合物；和/或佐剂核酸、优选免疫刺激性RNA(isRNA)。
[0554] 在其它优选的实施方案中，还有可能的是在本文中，本发明另外含有(或另外包括使用)一种或多种辅助物质以便增加其免疫原性或免疫刺激性能力(如果需要的话)。由此优选地实现如本文所定义的本发明的mRNA和可任选地包含于本发明药物组合物中的辅助物质的协同作用。取决于辅助物质的不同类型，在该方面中可考虑多种机制。例如，允许树突状细胞(DC)成熟的化合物，例如脂多糖、TNF-α或CD40配体，形成了第一类合适的辅助物质。通常，可能的是使用任何以“危险信号”方式影响免疫系统的试剂(LPS、GP96等)或允许免疫应答以靶向方式被增强和/或影响的细胞因子(诸如，GM-CFS)作为辅助物质。特别优选的辅助物质是进一步促进先天性免疫应答的细胞因子，诸如单核因子、淋巴因子、白细胞介素或趋化因子，诸如IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-12、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、IL-19、IL-20、IL-21、IL-22、IL-23、IL-24、IL-25、IL-26、IL-27、IL-28、IL-29、IL-30、IL-31、IL-32、IL-33、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、LT-β或TNF-α，生长因子诸如hGH，
[0555] 还包括本发明的各种方面的实施方案，其(另外)含有(或另外包括使用)已知归因于其与人类Toll样受体TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10的结合亲和力(作为配体)或归因于其与鼠类Toll样受体TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12或TLR13的结合亲和力(作为配体)而具有免疫刺激性的任何其它化合物。
[0556] 在本文中，特别优选的是本发明的实施方案另外包括或含有(或另外包括使用)佐剂组分，所述佐剂组分包括(或包括使用)与包含于第二抗原组合物中的mRNA序列或构建体相同的mRNA序列或构建体，例如编码免疫原性肽或多肽的相同表位(或相同的免疫原性肽或多肽)的mRNA，或其片段、变体或衍生物。
[0557] 尽管如此，本发明的各种方面可以包括(或包括使用)用于促进本发明的适用(抗原)组合物和/或治疗方案的组分的施用和吸收的其它组分。这种其它组分可以是适当的载体或赋形剂、支持任何免疫应答的另外佐剂、抗细菌剂和/或抗病毒剂。
[0558] 或者，在本发明的各种方面的每一种的情形中，方法、组合物、疫苗或试剂盒的某些其它实施方案可以不包括或包括使用一种或多种本文列出的佐剂，或者可以不含有、包括或包括使用佐剂(诸如不是本文列出的那些)。换言之，本发明的这些方面的所述实施方案以如下方式操作和/或提供了效用：不具有一种或多种改变(例如增强)包含的或使用的其它试剂(诸如本文概述的抗原组合物)的效力的所述另外试剂或组合物。
[0559] 在本发明的多种方面的每一个的某些实施方案中，方法、组合物、疫苗或试剂盒可以(另外)包括或包括使用药学上可接受的载体和/或赋形剂。
[0560] 所述药学上可接受的载体典型地包括包含本发明药物组合物的组分的组合物的液体或非液体基质。如果组合物以液体形式提供，则载体将典型地是不含致热原的水；等渗的盐水或缓冲的(水)溶液，例如，磷酸盐、柠檬酸盐等缓冲溶液。相对于具体的参比介质，注射缓冲液可以是高渗的、等渗的或低渗的，即相对于具体的参比介质，所述缓冲液可以具有更高的、相同的或更低的盐含量，其中优选地可使用前面提及的盐的这样的浓度：所述浓度由于渗透或其它浓度效应而不导致细胞损伤。参比介质是例如在“体内”方法中出现的液体，诸如血液、淋巴液、细胞溶质液或其它体液，或例如在“体外”方法中可以用作参比介质的液体，诸如常见的缓冲液或液体。这种常见缓冲剂或液体是技术人员已知的。林格氏-乳酸盐溶液作为液体基质是特别优选的。
[0561] 然而，适于施用于待治疗的受试者(诸如人类患者)的一种或多种相容的固体或液体填充剂或稀释剂或包封化合物也可用于根据本发明的药物组合物。如本文中所用，术语“相容的”表示本发明药物组合物的这些成分能够与本发明药物组合物的组分以这样的方式混合：以致不发生在典型的使用条件下将实质上降低药物组合物的药物有效性的相互作用。
[0562] 本发明的各种方面的(或者用于本发明的各种方面的)其它组分可以是免疫治疗剂，其可以选自免疫球蛋白(优选IgG)、单克隆或多克隆抗体、多克隆血清等，最优选的是针对病原体或者肿瘤细胞或癌细胞(诸如本文所述那些中的一种或多种)的免疫球蛋白。优选地，这种其它免疫治疗剂可以作为肽/蛋白质提供或可以由核酸、优选DNA或RNA、更优选mRNA编码。所述免疫治疗剂允许提供除主动疫苗接种之外的被动疫苗接种，所述主动疫苗接种由本发明的提供抗原的mRNA触发。
[0563] 此外，在特别的实施方案中，除提供抗原的mRNA之外，其它抗原可以包含于或者用于本发明的各种方面，并且典型地是诸如细胞、细胞裂解物、病毒、减毒病毒、灭活病毒、蛋白质、肽、核酸或其它生物分子或大分子或其片段的物质。优选地，抗原可以是蛋白质或肽或其片段，诸如那些蛋白质或肽的表位，优选具有5至15个氨基酸，更优选具有6至9个氨基酸。特别地，所述蛋白质、肽或表位可以来源于病毒病原体的糖蛋白(GP)和/或基质蛋白(诸如VP40)和/或核蛋白(NP)，或者来源于其片段、变体或衍生物。此外，抗原也可以包含任何其它生物分子，例如脂质、碳水化合物等。优选地，抗原是蛋白质或(多)肽抗原、核酸、编码蛋白质或(多)肽抗原的核酸、多糖抗原、多糖缀合物抗原、脂质抗原、糖脂抗原、碳水化合物抗原、细菌、细胞(疫苗)或者灭活或减毒病毒。在本文中特别优选的是加入包含灭活病毒的抗病毒疫苗。
[0564] 此外，本文定义的本发明的各种方面可以包括或包括使用其它添加剂或另外化合物。可以包含在药用组合物中的其它添加剂是乳化剂，诸如例如 湿润剂，诸如例如月桂基磺酸钠；着色剂；调味剂，药物载体；成片剂；稳定剂；抗氧化剂；防腐剂，核糖核酸酶抑制剂和/或抗细菌剂或抗病毒剂。另外，本发明药物组合物可以包含针对病原体基因或者肿瘤细胞或癌细胞基因的小干扰RNA(siRNA)，例如针对编码病毒病原体的糖蛋白(GP)或基质蛋白(诸如VP40)或核蛋白(NP)的基因的siRNA。
[0565] 本发明的各种方面典型地包括或者包括使用或施用有效量的一种或另一种抗原组合物(或者两者)的组分、特别是如本文定义的mRNA构建体。如本文所用，“有效量”也意为表示这样的本文定义的mRNA构建体的量：其足以显著地诱导免疫应答和/或疾病或病况的积极改变或者足以预防疾病、优选如本文定义的病原体疾病、肿瘤或癌症疾病、变态反应病或自身免疫病。在其它实施方案中，“安全且有效的量”是这样的“有效量”(如本文任何地方所定义的)：其足够小从而避免严重的副作用且允许益处和风险之间的切合实际的关系。对这些界限的确定典型地在切合实际的医学判断的范围内。
[0566] 本发明的各种方面可以用于人并且还可以用于兽医用途，优选用于人医疗用途，通常作为药物组合物或者作为疫苗。
[0567] 在另一个特别优选的方面，第一抗原组合物可以作为疫苗提供或使用；和/或第二抗原组合物可以作为疫苗提供或使用。
[0568] 因此，在一个另外的方面，本发明涉及第一疫苗组合物，所述第一疫苗组合物包含本文所描述、定义或保护的第一抗原组合物；并且在另一个另外的方面，本发明还涉及第二疫苗组合物，所述第二疫苗组合物包含本文所描述、定义或保护的第二抗原组合物；并且在其它的另外方面，本发明还涉及包含以下两种(分离的)组分二者的疫苗组合：(x)在本文所描述、定义或保护的每种情形中：第一抗原组合物或第一疫苗组合物；和(y)在本文所描述、定义或保护的每种情形中：第二抗原组合物或第二疫苗组合物。
[0569] 典型地，所述疫苗、疫苗组合物或疫苗组合是如上文关于药物组合物中所定义的。另外，涉及第二抗原组合物的所述疫苗、疫苗组合物或疫苗组合典型地含有本文定义的mRNA构建体或多个本文定义的mRNA构建体。
[0570] 这种本发明的疫苗、疫苗组合物或疫苗组合也可以包含如上在本文中定义的药学上可接受的载体、佐剂和/或赋形剂。在本发明的疫苗、疫苗组合物或疫苗组合的特定情形中，药学上可接受的载体的选择在原则上由施用所述疫苗、疫苗组合物或疫苗组合的方式确定。本发明的疫苗、疫苗组合物或疫苗组合可以例如系统性地或局部地施用。用于系统性施用的途径通常包括例如经皮、经口、肠胃外途径，包括皮下、静脉内、肌内、动脉内、皮内和腹膜内注射和/或鼻内施用途径。用于局部施用的途径通常包括例如局部施用途径，以及皮内、经皮、皮下或肌内注射或病灶内、颅内、肺内、心内和舌下注射。更优选地，本发明的疫苗、疫苗组合物或疫苗组合可以通过皮内、皮下或肌内途径施用。因此，本发明的疫苗、疫苗组合物或疫苗组合优选地以液体形式(或者有时以固体形式)配制。优选地，本发明的疫苗、疫苗组合物或疫苗组合可以通过常规的针注射或无针喷射注射施用。在优选的实施方案中，本发明的疫苗、疫苗组合物或疫苗组合可以通过本文定义的喷射注射施用、优选肌内或皮内施用、更优选皮内施用。
[0571] 如有需要，本发明的疫苗、疫苗组合物或疫苗组合可另外含有一种或多种辅助物质以便增加其免疫原性或免疫刺激性能力。特别优选的是如关于药物组合物所定义的作为辅助物质或添加剂的佐剂。
[0572] 在其它方面，本发明涉及试剂盒或具有多个部分的试剂盒，其包含：(x)在本文所描述、定义或保护的每种情形中：第一抗原组合物或第一疫苗组合物；和(y)在本文所描述、定义或保护的每种情形中：第二抗原组合物或第二疫苗组合物。在某些实施方案中，所述试剂盒或具有多个部分的试剂盒包含多个(诸如两个或更多个)容器，至少两个或更多个所述容器的内含物整体地或部分地彼此不同：在本文所描述、定义或保护的每种情形中，第一个所述容器含有第一抗原组合物或第一疫苗组合物；且在本文所描述、定义或保护的每种情形中，第二个所述容器含有第二抗原组合物第二疫苗组合物。
[0573] 在本发明的试剂盒或具有多个部分的试剂盒的某些实施方案中，所述试剂盒/具有多个部分的试剂盒任选地包括(例如，可以另外包含)使用说明书，诸如包括关于试剂盒/具有多个部分的试剂盒的一种或多种组分的施用和剂量的信息的使用说明书。
[0574] 在另一个方面，本发明也涉及包装的疫苗，其包含：(x)在本文所描述、定义或保护的每种情形中：第一抗原组合物或第一疫苗组合物；和/或(y)在本文所描述、定义或保护的每种情形中：第二抗原组合物或第二疫苗组合物；其中优选地，当包括所述组分二者时，所述组分包含于分离的容器中；并且其中包装另外包括使用说明书，诸如包括关于包装的疫苗的一种或多种组分的施用和剂量的信息的使用说明书。
[0575] 在本发明的特别实施方案中，本发明的试剂盒/具有多个部分的试剂盒或包装的疫苗；或者本发明的第一或第二抗原组合物；或者本发明的第一或第二疫苗组合物是例如在任何的本发明方法中，用于初免-加强疫苗接种方案，诸如用于如本文中公开、描述或施用的初免-加强方案。
[0576] 在某些实施方案中，本发明的试剂盒/具有多个部分的试剂盒的使用说明书或者包装的疫苗的使用说明书可以进一步包括(例如，可以另外包含)这样的信息：(a)将有效量的第一抗原组合物或第一疫苗组合物至少一次施用至受试者；和(b)随后将有效量的第二抗原组合物或第二疫苗组合物至少一次施用至所述受试者。在特别的所述使用说明书中，受试者是人类受试者和/或需要所述施用的受试者。
[0577] 在特别的所述实施方案中，使用说明书(另外)包含这样的使用说明书(例如，信息)：例如在任何的本发明方法中，诸如在本文公开、描述或使用的初免-加强方案中，施用如本文概述的第一和/或第二抗原组合物(或者第一和/或第二疫苗组合物)。
[0578] 如本文所用，术语“容器”包括用于容纳本发明的组合物或疫苗的任何容器的含义。例如，在某些实施方案中，容器是直接含有所述组合物或疫苗的包装(即，与组合物或疫苗直接接触的包装；“初级包装”)，诸如小瓶、注射器、安瓿、泡罩包装等。在其它实施方案中，容器不是直接含有药物组合物的包装，即容器是含有(初级)包装的组合物或疫苗的容器(诸如盒或小瓶)(即“二级包装的”)，诸如纸或塑料的盒或袋。用于初级和二级包装二者的包装技术在本领域中是熟知的。
[0579] 应当理解的是，关于使用组合物、疫苗或者试剂盒/具有多个部分的试剂盒或包装的疫苗的组分的使用说明书可以包含在包含所述组合物或疫苗的包装上，并且因此使用说明书形成了与包装产品的增加功能性的关系。然而，应当理解的是使用说明书可以含有关于组合物或疫苗执行其预期功能的能力的信息，例如治疗、改善或预防受试者的病症、病况或疾病。使用说明书可以备选地或另外包括以下信息中的至少一个：治疗剂的描述；用于治疗或预防病症、病况或疾病或者其症状的剂量时间表和施用；注意事项；警告；适应症；禁忌症；过剂量信息；不良反应；动物药理学；合适的受试者群体，诸如年龄、性别、体重和/或健康、生理或遗传状况。
[0580] “使用说明书”，作为本文中使用的术语，包括这样的含义：印刷的文字、数字和/或图形，出版物，记录，图表或任何其它表达媒介，其可用于传达关于本发明的组合物或疫苗(诸如试剂盒/具有多个部分的试剂盒或包装的疫苗中的一者)的可用性的信息或者其它方面的信息。试剂盒或包装的这种使用说明书可以例如被贴于或包含在含有本发明的组合物或疫苗的容器的表面(诸如所述试剂盒/具有多个部分的试剂盒或包装的疫苗的初级或二级包装)，或者使用说明书可以与包装分开但是与含有本发明的组合物或疫苗的容器(诸如在内部)一起装运。所述使用说明书的实例包括患者信息表、包装说明书、处方信息和/或产品特征的总结。或者，使用说明书可以与容器分开装运，旨在接收者协同地使用所述说明书和本发明的组合物或疫苗。在这样的实施方案中，使用说明书的传送可以是例如通过物理传递信息表、出版物或其它表达媒介，其传达试剂盒的可用性或者关于试剂盒的其它方面，诸如含有信息以使计算机能够以人类可以理解的形式(诸如在屏幕上或者播放口述的使用说明书)显示或记录使用说明书的计算机可读存储器，或者可以通过例如借助于计算机(诸如通过电子邮件或从网站下载)的电子传输来实现。
[0581] 应当理解的是将本发明的教导施用于特定问题或环境以及将本发明的变体或附加特征包括其中(诸如其它方面和实施方案)将根据本文包含的教导在本领域普通技术人员的能力之内。
[0582] 除非另有说明，否则上述特征的描述和定义不限于本发明的任何特定方面或实施方案，并且同样适用于所描述的所有方面和实施方案。
[0583] 本文引用的所有参考文献、专利和出版物通过整体引用并入本文。
[0585] 附图
[0586] 下文展示的图式仅仅是示例性的且应以其它方式描述本发明。这些图式不应被视为将本发明限于此。
[0587] 图1：显示了如实施例1所描述的来自小鼠的各种治疗组的IFN-γ斑点的箱线图。与mRNA初免:蛋白质加强疫苗接种的反向疫苗接种方案(治疗组C)相比以及还与蛋白质初免:蛋白质加强的同质疫苗接种方案(治疗组B)相比，本发明的特定次序的蛋白质初免:
mRNA加强疫苗接种方案(治疗组D)导致了小鼠中免疫应答的显著增加(IFN-γ斑点数量，如实施例1中描述的来确定)。治疗组A和E代表分别使用林格氏乳酸盐缓冲液(作为对照)和mRNA的同质初免:加强方案。
mRNA加强疫苗接种方案(治疗组D)导致了小鼠中免疫应答的显著增加(IFN-γ斑点数量，如实施例1中描述的来确定)。治疗组A和E代表分别使用林格氏乳酸盐缓冲液(作为对照)和mRNA的同质初免:加强方案。
[0588] 图2a：显示了如实施例2所描述的来自小鼠的各种治疗组的肿瘤攻击14天后肿瘤体积的箱线图。与由mRNA初免:蛋白质加强代表的反向疫苗接种方案(治疗组C)相比以及还与蛋白质初免:蛋白质加强的同质疫苗接种方案(治疗组B)相比，本发明的特定次序的蛋白质初免:mRNA加强疫苗接种方案(治疗组D)导致了肿瘤保护的显著增加(攻击后14天的肿瘤体积，如以下简述的来确定)。治疗组A1、A2和E代表分别使用林格氏乳酸盐缓冲液、CpG-DNA佐剂(作为对照)和mRNA的同质(homologous)初免:加强方案。
[0589] 图2b：显示了如图1所示的处理组B、C和D(分别是蛋白质初免:蛋白质加强、mRNA初免:蛋白质加强和蛋白质初免:mRNA加强)的相同数据的箱线图，但使用了对数标度进行绘制从而更容易地观察到本发明的蛋白质初免:mRNA加强的特定次序的异质(heterologous)疫苗接种方案(治疗组D)赋予的肿瘤保护上的显著改善。实施例
[0590] 下文展示的实施例仅仅是示例性的且应以其它方式描述本发明。这些实施例不应被视为将本发明限于此。
[0591] 实施例1：涉及施用包含编码至少一种免疫原性蛋白质的mRNA构建体的加强组合物的异质初免-加强疫苗接种之后改善的T细胞应答
[0592] 本发明人令人惊讶地发现，与其中在施用卵清蛋白(作为疫苗接种加强)之前施用mRNA构建体(作为疫苗接种初免)的反向疫苗接种方案相比，在施用卵清蛋白(即，作为疫苗接种“初免”)之后施用编码卵清蛋白的mRNA构建体(即，作为疫苗接种“加强”)导致了免疫应答的显著增加(如通过脾细胞中的IFN-γ分泌所测量的)。
[0593] 图1显示了与由mRNA初免:蛋白质加强治疗组(C)代表的反向疫苗接种方案相比，在蛋白质初免:mRNA加强治疗组(D)中IFN-γ斑点数量(免疫应答的测量，并且如以下简述的来确定)的显著增加(双尾威尔科克森秩和检验(two-tailed Wilcoxon rank sum test)：p值＝0.01587)。鉴于许多目前可用的疫苗接种疗法包括基于蛋白质的疫苗接种，高度相关的是观察到与本发明的蛋白质初免:mRNA加强的特定次序的异质疫苗接种方案(治疗组D)所产生的相比，蛋白质初免:蛋白质加强的同质免疫接种方案(治疗组B)所产生的低免疫应答之间的更加显著的差异(双尾威尔科克森秩和检验：p值＝0.007937)。治疗组A和E代表分别使用缓冲液和mRNA的同质初免:加强方案，每一者均皮内(i.d.)施用。
[0594] 简言之，对于每个治疗组，根据以下疫苗接种时间表(表1)，使用OVA-RNActive R1710(32μg/小鼠/疫苗接种日，如WO2010/037539中所描述的进行制备)对五只C57BL/6小鼠(十周龄)进行皮内(i.d.)疫苗接种和/或使用佐剂化的卵清蛋白(5μg/小鼠/疫苗接种日，用CureVac的基于RNA的佐剂(R711+CR12C 2:1)进行佐剂化，并如WO2012/013326中所描述的进行制备)进行肌内(i.m.)疫苗接种。作为对照，使用林格氏乳酸盐(RiLa)缓冲液对一个治疗组进行皮内施用。
[0595] 编码OVA的mRNA构建体包含以下特征，所述特征(或mRNA的其它特征)的其它具体或替代实施方案在本文中其它地方进行描述：构建体通过以下进行制备：通过引入GC优化序列来修饰野生型编码序列以便稳定化，然后引入来源于α-球蛋白-3’-UTR(muag(突变的α-球蛋白-3’-UTR))的稳定化序列、一段64个腺苷(多聚-A-序列)、一段30胞嘧啶(多聚-C-序列)和组蛋白茎环。
[0596] 表1：动物治疗组(五只小鼠/组)
[0597]
[0598] 为了分析，从每只小鼠中分离脾细胞，并且在用MHC I特异性SIINFEKL肽(Fotin-Mleczek等,2012；J Gene Med 14:428)刺激后通过ELISPOT测定进行分析。数据可视化和统计分析，并使用R版本3.1.2(The R Foundation for Statistical Computing，2014)进行。对于每个治疗组中五只小鼠的IFN-γ斑点数量的分布由箱线图表示(对于每组，数据点的中值由黑线表示，矩形表示数据点的四分位数间距(interquartile range,IQR)，须
(whisker)延伸到范围在1.5倍IQR以内的最极端的数据点，并且位于该范围之外的任何数据点被单独示出)。
(whisker)延伸到范围在1.5倍IQR以内的最极端的数据点，并且位于该范围之外的任何数据点被单独示出)。
[0599] 实施例2：涉及施用包含编码至少一种免疫原性蛋白质的mRNA构建体的加强组合物的异质初免-加强抗癌疫苗接种之后改善的抗肿瘤保护
[0600] 发明人不仅显示出通过本发明的新颖初免-加强方案的改善的免疫应答(如上述实施例1所描述的)，他们还进一步意想不到地发现了本发明的另一种新颖初免-加强方案提供了增加的肿瘤保护：与其中在施用卵清蛋白(作为疫苗接种加强)之前施用mRNA构建体(作为疫苗接种初免)的反向疫苗接种方案相比，在施用卵清蛋白(即，作为疫苗接种“初免”)之后施用编码卵清蛋白的mRNA构建体(即，作为疫苗接种“加强”)导致了肿瘤保护的显著增加(如通过攻击后所得肿瘤体积所测量的)。
[0601] 图2a显示了与由mRNA初免:蛋白质加强治疗组(C)代表的反向疫苗接种方案相比，在蛋白质初免:mRNA加强治疗组(D)中肿瘤保护(如通过攻击后14天的所得肿瘤体积所测量的，并且如以下简述的来确定)的显著增加(双尾威尔科克森秩和检验：p值＝0.01587)。此外，虽然在蛋白质初免:蛋白质加强的同质疫苗接种方案(治疗组B)与mRNA初免:蛋白质加强治疗组(C)代表的反向疫苗接种方案所赋予的肿瘤保护方面不存在显著差异(双尾威尔科克森秩和检验：p值＝0.5476)，但是在蛋白质初免:蛋白质加强的同质疫苗接种方案(治疗组B)与本发明的蛋白质初免:mRNA加强的特定次序的异质疫苗接种方案(治疗组D)所赋予的肿瘤保护方面存在显著差异(双尾威尔科克森秩和检验：p值＝0.03175)。治疗组A1、A2和E代表分别使用缓冲液、佐剂和mRNA的同质初免:加强方案。
[0602] 图2b显示了处理组B、C和D(分别是蛋白质初免:蛋白质加强、mRNA初免:蛋白质加强和蛋白质初免:mRNA加强)的相同数据，但使用了对数标度进行绘制从而更容易地观察到本发明的蛋白质初免:mRNA加强的特定次序的异质疫苗接种方案(治疗组D)赋予的肿瘤保护上的显著改善。
[0603] 简言之，对于每个治疗组，根据以下疫苗接种时间表(表2)，使用OVA-RNActive R1710(20μg/小鼠/疫苗接种日，如WO2010/037539中所描述的)对五只C57BL/6小鼠(十周龄)进行肌内(i.m.)疫苗接种和/或使用佐剂化的卵清蛋白(10μg/小鼠/疫苗接种日，加上10μg CpG-DNA/小鼠和接种日，并如下文所描述的进行制备)进行皮下(s.c.)疫苗接种。作为对照，使用林格氏乳酸盐(RiLa)缓冲液对一个治疗组进行肌内施用并且使用CpG-DNA对另一个治疗组进行皮下施用(10μg/小鼠和疫苗接种日)。
[0604] 表2：动物治疗组(五只小鼠/组)
[0605]
[0606] 制备在该实施例2中施用的一种或多种组合物的进一步细节如下：
[0607] mRNA组合物：Ova-RNA 20μg/小鼠，与鱼精蛋白1:8复合(每肌注注射25μl)，如WO2010/037539中所描述的进行制备。
[0608] 蛋白质组合物：卵清蛋白10μg/小鼠+CpG-DNA 10μg/小鼠，用不完全弗氏佐剂(Incomplete Freund‘s Adjuvant,IFA)至100μl/小鼠。
[0609] CpG-DNA组合物：CpG-DNA(1826)10μg/小鼠，用不完全弗氏佐剂(IFA)至100μl/小鼠。
[0610] 如(Scheel等,2004；Eur J Immunol 34:537)中所描述的制备CpG DNA(1826)。
[0611] 基本上如先前描述的(Fotin-Mleczek等,2012；J Gene Med 14:428)进行肿瘤攻6
击。简言之，在最后一次疫苗接种后8天，皮下注射1x 10 个同基因E.G7-OVA肿瘤细胞到侧腹来对小鼠进行攻击，并且通过使用卡尺测量三维尺寸的肿瘤大小来监测肿瘤生长，将攻击后14天的读数作为肿瘤体积(以mm3计)。
击。简言之，在最后一次疫苗接种后8天，皮下注射1x 10 个同基因E.G7-OVA肿瘤细胞到侧腹来对小鼠进行攻击，并且通过使用卡尺测量三维尺寸的肿瘤大小来监测肿瘤生长，将攻击后14天的读数作为肿瘤体积(以mm3计)。
[0612] 数据可视化和统计分析如实施例1中描述的进行。
[0613] 实施例3[预示的]：在涉及施用初免组合物(包含编码免疫原性蛋白质的病毒载体)以及随后施用加强组合物(包含编码免疫原性蛋白质的mRNA构建体)的异质初免-加强疫苗接种之后的改善的T细胞应答
[0614] 本发明的其它异质初免:加强疫苗接种方案也显示出免疫应答的改善，在此情况中方案包含施用初免组合物(包含编码免疫原性蛋白质的病毒载体)以及随后施用加强组合物(包含编码免疫原性蛋白质的mRNA构建体)。
[0615] 简言之，这样的本发明初免:加强疫苗接种方案的免疫应答通常显示为如实施例1中所描述的，除了：(1)用编码呼吸道合胞病毒(RSV)F蛋白的倭黑猩猩腺病毒3型PanAd3替代佐剂化的卵清蛋白组合物，并且鼻内或肌内施用(108个病毒颗粒/小鼠)；以及(2)用编码RSV-F蛋白(或RSV-F突变体)的mRNA组合物(RSV-F RNActive)替代OVA-RNActive R1710组合物。在第0天施用腺病毒载体，并且在4周后皮内施用RSV-F RNActive组合物。
[0616] 如WO2014/006191中所描述的制备包含编码RSV-F蛋白的重组倭黑猩猩腺病毒3型PanAd3载体的第一组合物。
[0617] 如WO2015/024668中所描述的制备包含编码RSV-F蛋白或其突变体的RSV-F RNActive的第二组合物。RSV-F突变体的实例是缺失突变体RSV-Fdel 554-574长蛋白
(Oomens等,2006；J Virol 80:10465)。所述mRNA构建体包含以下特征，所述特征(或mRNA的其它特征)的其它具体或替代实施方案在本文中其它地方进行描述：构建体通过以下进行制备：通过引入GC优化序列来修饰野生型编码序列以便稳定化，然后引入来源于α-球蛋白-
3’-UTR(muag(突变的α-球蛋白-3’-UTR))的稳定化序列、一段64个腺苷(多聚-A-序列)、一段30胞嘧啶(多聚-C-序列)和组蛋白茎环。
(Oomens等,2006；J Virol 80:10465)。所述mRNA构建体包含以下特征，所述特征(或mRNA的其它特征)的其它具体或替代实施方案在本文中其它地方进行描述：构建体通过以下进行制备：通过引入GC优化序列来修饰野生型编码序列以便稳定化，然后引入来源于α-球蛋白-
3’-UTR(muag(突变的α-球蛋白-3’-UTR))的稳定化序列、一段64个腺苷(多聚-A-序列)、一段30胞嘧啶(多聚-C-序列)和组蛋白茎环。
[0618] 疫苗设计
[0619] 为了设计用于本发明的疫苗抗原，RSV的F0-、N-和M2-1-蛋白的蛋白质序列从国家生物技术信息中心(NCBI)RSV资源数据库(http://www.ncbi.nlm.nih.gov)获取。蛋白质序列选自不同的RSV亚型A株。
[0620] 使用MUSCLE版本3.6并应用多数规则(majority rule)对F-蛋白的所有非全同序列进行比对，得到F0共有序列。疫苗的F0共有序列是基于不同RSV序列的比对而设计的。通过进行BLAST分析对疫苗共有F0序列的序列相似性进行测量，所述BLAST分析代表基本局部比对搜索工具(Basic Local Alignment Search Tool)并且是通过NCBI可公开获得的。与数据库中所有RSV序列相比来计算的共有序列的最高平均相似性相对于人呼吸道合胞病毒A2株为100％。此外，疫苗的F0序列缺乏位于氨基酸525至574中的跨膜(TM)区域(F0deltaTM)，以允许F0deltaTM的分泌。最后，疫苗的F0deltaTM序列经密码子优化以在真核细胞中表达。
[0621] 使用MUSCLE版本3.6并应用多数规则对N-蛋白的所有非全同序列进行比对，得到疫苗的N共有序列。N共有序列的BLAST分析发现了与人呼吸道合胞病毒A2株的最佳匹配。然后，疫苗的N序列经密码子优化以在真核细胞中表达。
[0622] 使用MUSCLE版本3.6并应用多数规则对M2-1-蛋白的所有非全同序列进行比对，得到M2-1共有序列。M2-1共有序列的BLAST分析发现了与人呼吸道合胞病毒A2株的最佳匹配。最后，疫苗的M2-1序列经密码子优化以在真核细胞中表达。
[0623] 疫苗的F0deltaTM序列和N序列通过口蹄疫病毒的切割序列2A隔开。疫苗的N序列和M2-1序列通过柔性接头(GGGSGGG；SEQ ID NO:10)分隔。
[0624] 最后，将密码子优化的病毒基因作为单个开放阅读框F0deltaTM-N-M2-1进行克隆。
[0625] 生成编码F0deltaTM和F0deltaTM-N-M2-1的DNA质粒
[0626] F0deltaTM、N和M2-1共同序列经优化以用于哺乳动物表达，包括添加Kozak序列和密码子优化。化学合成编码多抗原疫苗的DNA序列，然后通过合适的限制性内切酶EcoRV和NotI将其亚克隆到CMV启动子控制下的pVJTetOCMV穿梭载体中。
[0627] 生成具有PanAd3病毒载体的RSV疫苗
[0628] 生成具有病毒载体的RSV疫苗PanAd3/F0deltaTM-N-M2-1，其含有809个氨基酸多蛋白(WO2014/006191的SEQ ID NO:7)，所述多蛋白编码通过柔性接头融合的共有F0deltaTM、N和M2-1蛋白。倭黑猩猩腺病毒3型(PanAd3)是一种具有改善的血清阳性率的新型腺病毒株，并且先前已经被描述过。
[0629] 通过剪切两侧是同源区域的抗原序列以及酶促体外重组，将F0deltaTM-N-M2-1从质粒载体pVJTetOCMV/F0deltaTM-N-M2-1克隆到PanAd3前腺苷载体中。通过酶促体外重组和经由荧光显微镜选择阳性重组病毒两个步骤，将F0deltaTM-N-M2-1从穿梭质粒载体p94-F0deltaTM-N-M2-1克隆到MVA载体中。
[0630] 在小鼠中使用PanAd3-RSV的初免以及使用RSV-F RNActiv的加强
[0631] 1.材料与方法
[0632] 通过在鼻内滴注或通过肌内注射，将5只BALB/c小鼠的组用10exp8个PanAd3-RSV病毒颗粒进行免疫。如下所述，另一组用20μg RSV-F RNActive进行皮内免疫。4周后，所有动物均皮内接受20μg RSV-F RNActive。4周后，将所有动物放血，制备血清。通过F蛋白ELISA分析每组中的动物血清池：简言之，用0.5μg F蛋白(Sino Biologicals Inc.cat n.l 1049-V08B)包被96孔微孔板，并且与血清的连续稀释液进行孵育。在大量洗涤之后，通过与碱性磷酸酶缀合的第二抗小鼠IgG抗体展现特异性结合。使用BALB/c免疫前血清确定背景。
抗体滴度表示为给予等于背景加上3倍标准偏差的值的稀释度。通过基于FACS的感染测定来测量中和抗体。简言之，将表达GFP的重组RSV-A病毒(Chen等,2010；J Immunological Methods 362:180)用于感染培养的Hep-2细胞24小时，以复数感染(Multiplicity of
infection,MOI)计得到20％感染细胞。将小鼠血清池的连续稀释液在37℃下与病毒孵育1小时，然后加入细胞。24小时后，通过全细胞FACS分析测量感染细胞的百分比。抗体滴度表示为给予50％感染抑制(EC50)的血清稀释度。通过IFN-γT细胞Elispot测量T细胞应答：简言之，将脾淋巴细胞和肺淋巴细胞接种在用抗-IFNγ抗体包被的96孔微孔板上，并用跨越整个RSV疫苗抗原的肽池进行体外刺激。在大量洗涤之后，通过与碱性磷酸酶缀合的第二抗体展现分泌的IFN-γ，其在板底形成斑点。通过自动Elispot读数器对斑点的数量进行计数。
抗体滴度表示为给予等于背景加上3倍标准偏差的值的稀释度。通过基于FACS的感染测定来测量中和抗体。简言之，将表达GFP的重组RSV-A病毒(Chen等,2010；J Immunological Methods 362:180)用于感染培养的Hep-2细胞24小时，以复数感染(Multiplicity of
infection,MOI)计得到20％感染细胞。将小鼠血清池的连续稀释液在37℃下与病毒孵育1小时，然后加入细胞。24小时后，通过全细胞FACS分析测量感染细胞的百分比。抗体滴度表示为给予50％感染抑制(EC50)的血清稀释度。通过IFN-γT细胞Elispot测量T细胞应答：简言之，将脾淋巴细胞和肺淋巴细胞接种在用抗-IFNγ抗体包被的96孔微孔板上，并用跨越整个RSV疫苗抗原的肽池进行体外刺激。在大量洗涤之后，通过与碱性磷酸酶缀合的第二抗体展现分泌的IFN-γ，其在板底形成斑点。通过自动Elispot读数器对斑点的数量进行计数。
[0633] 2.结果
[0634] 含有RSV抗原F、N和M2-1的猿腺病毒PanAd3-RSV通过鼻内途径或通过肌内途径施用于BALB/c小鼠的组。通过皮内注射用RSV-F RNActive免疫单独的组。4周后，通过皮内注射用RSV-F RNActive加强三组小鼠。在加强后4周，通过F-蛋白ELISA分析小鼠血清，并通过基于FACS的RSV中和测定法测量中和抗体滴度。通过IFN-γT细胞Elispot对脾和肺中的T细胞应答进行测量。
[0635] 实施例4[预示的]：在涉及施用初免组合物(包含免疫原性肽)以及随后施用加强组合物(包含编码免疫原性肽的mRNA构建体)的异质初免-加强疫苗接种之后的改善的T细胞应答
[0636] 本发明的其它异质初免:加强疫苗接种方案也显示出免疫应答的改善，在此情况中方案包含施用初免组合物(包含免疫原性肽)以及随后施用加强组合物(包含编码免疫原性肽的mRNA构建体)。
[0637] 简言之，这样的本发明初免:加强疫苗接种方案的免疫应答通常显示为如实施例1中所描述的，除了：(1)用含有具有氨基酸序列SIINFEKL的来源于卵清蛋白的肽(SIINFEKL肽)的组合物替代佐剂化的卵清蛋白组合物，并且皮下(s.c.)施用(10μg/小鼠/疫苗接种日)；(2)用编码SIINFEKL的RNActive组合物替代OVA-RNActive R1710组合物，并且肌内(i.m.)施用(20μg/小鼠/疫苗接种日)；以及(3)疫苗接种时间表如下：在第0天施用肽疫苗，并且在第14天施用编码SIINFEKL的RNActive组合物。作为对照，使用林格氏乳酸盐(RiLa)缓冲液对一个治疗组进行皮内施用。
[0638] 如下制备包含来源于卵清蛋白的免疫原性肽(SIINFEKL)的组合物：肽：SIINFEKL肽10μg/小鼠，用不完全弗氏佐剂(IFA)至100μl/小鼠。
[0639] 包含编码免疫原性卵清蛋白肽的mRNA的RNActive组合物基本上以与实施例2的OVA-RNActive相同的方法制备，不同之处在于开放阅读框(ORF)不编码卵清蛋白蛋白质而仅编码SIINFEKL肽。OVA-RNActive构建体可以使用如WO2015/024668的实施例1中描述的非OVA特异性特征来制备。然后，所述OVA-mRNA构建体将包含以下特征，所述特征(或mRNA的其它特征)的其它具体或替代实施方案在本文中其它地方进行描述：构建体通过以下进行制备：通过引入GC优化序列来修饰野生型编码序列以便稳定化，然后引入来源于α-球蛋白-
3’-UTR(muag(突变的α-球蛋白-3’-UTR))的稳定化序列、一段64个腺苷(多聚-A-序列)、一段30胞嘧啶(多聚-C-序列)和组蛋白茎环。
3’-UTR(muag(突变的α-球蛋白-3’-UTR))的稳定化序列、一段64个腺苷(多聚-A-序列)、一段30胞嘧啶(多聚-C-序列)和组蛋白茎环。
[0640] 根据上述内容，可以理解：(x)本文中描述的是；和/或(y)本发明还涉及，如下第一组项目：
[0641] 1.一种诱导受试者中的免疫应答的方法；所述方法包括以下步骤：
[0642] (a)将有效量的第一抗原组合物至少一次施用至有需要的受试者，所述第一抗原组合物包含至少一种免疫原性肽或多肽和/或包含编码至少一种免疫原性肽或多肽的至少一种核酸构建体；和
[0643] (b)随后将有效量的第二抗原组合物至少一次施至所述受试者，所述第二抗原组合物包含编码至少一种免疫原性肽或多肽的至少一种mRNA构建体，
[0644] 其中：
[0645] ·所述核酸构建体，如果包含在所述第一抗原组合物中，则不是mRNA构建体；且[0646] ·包含在所述第一抗原组合物中的所述免疫原性肽或多肽的至少一个表位，或者由包含在所述第一抗原组合物中的所述核酸构建体编码的所述免疫原性肽或多肽的至少一个表位，在免疫学上相当于由所述第二抗原组合物的所述mRNA构建体编码的所述免疫原性肽或多肽的至少一个表位。
[0647] 2.根据项目1所述的方法，其中在初免-加强免疫方案中，分别将所述第一抗原组合物和所述第二抗原组合物施用至所述受试者。
[0648] 3.根据项目2所述的方法，其中在施用所述第一抗原组合物约28、14或7天内随后施用所述第二抗原组合物，优选在施用所述第一抗原组合物之后约27、24、21、18、15、12、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1天随后施用所述第二抗原组合物。
[0649] 4.根据项目1至3中任一项所述的方法，其中：
[0650] ·在施用所述第二抗原组合物之前以两个或更多个剂量施用所述第一抗原组合物，和/或
[0651] ·在施用所述第一抗原组合物之后以两个或更多个剂量施用所述第二抗原组合物，
[0652] 优选地，其中所述第一抗原组合物和/或所述第二抗原组合物以选自由以下组成的列表的剂量数量施用：2、3、4、5、6、7、8、9和10次。
[0653] 5.根据项目4所述的方法，其中施用一对或多对连续剂量之间的间隔是约5至120天。
[0654] 6.根据项目1至5中任一项所述的方法，其中通过皮下、肌内和/或皮内注射施用所述第一抗原组合物和/或所述第二抗原组合物。
[0655] 7.根据项目6所述的方法，其中使用常规针注射和/或使用喷射注射进行所述注射。
[0656] 8.根据项目1至7中任一项所述的方法，其中与编码所述免疫原性肽或多肽的所述表位的野生型mRNA的区域的G/C含量相比，编码所述免疫原性肽或多肽的至少一个表位的所述mRNA构建体的区域的G/C含量是增加的，优选地，其中与由野生型mRNA编码的所述免疫原性肽或多肽的所述表位的氨基酸序列相比，由富含G/C的mRNA编码的所述免疫原性肽或多肽的氨基酸序列不改变。
[0657] 9.根据项目1至8中任一项所述的方法，其中所述mRNA构建体另外包含：
[0658] (a)5’-帽结构；
[0659] (b)多聚(A)序列；和
[0660] (c)任选的多聚(C)序列。
[0661] 10.根据项目9所述的方法，其中所述多聚(A)序列包括约25至约400个腺苷核苷酸的序列、优选约50至约400个腺苷核苷酸的序列、更优选约50至约300个腺苷核苷酸的序列、甚至更优选约50至约250个腺苷核苷酸的序列、最优选约60至约250个腺苷核苷酸的序列。
[0662] 11.根据项目1至10中任一项所述的方法，其中所述mRNA构建体另外包含至少一个组蛋白茎环，其优选包含根据SEQ ID NO.1的核酸序列的对应RNA序列，或其同源物、片段或变体。
[0663] 12.根据项目1至11中任一项所述的方法，其中所述mRNA构建体另外包含3’-UTR元件。
[0664] 13.根据项目12所述的方法，其中所述3’-UTR元件包括这样的核酸序列或由这样的核酸序列组成：所述核酸序列来源于提供稳定mRNA的基因的3’-UTR或来源于其同源物、片段或变体。
[0665] 14.根据项目13所述的方法，其中所述3’-UTR元件包括这样的核酸序列或由这样的核酸序列组成：所述核酸序列来源于基因的3’-UTR，所述基因选自由以下组成的组：白蛋白基因、α-球蛋白基因、β-球蛋白基因、酪氨酸羟化酶基因、脂氧合酶基因和胶原蛋白α基因；或来源于其同源物、片段或变体。
[0666] 15.根据项目13或14所述的方法，其中所述3’-UTR元件来源于根据SEQ ID NO.3或SEQ ID NO.4的核酸序列，或来源于其对应RNA序列、同源物、片段或变体。
[0667] 16.根据项目1至15中任一项所述的方法，其中所述mRNA构建体优选在5’至3’方向包含：
[0668] (a)5’-帽结构，优选m7GpppN；
[0669] (b)编码至少一种免疫原性肽或多肽的编码区；
[0670] (c)包括以下核酸序列或由以下核酸序列组成的3’-UTR元件：所述核酸序列来源于α-球蛋白基因，优选包括根据SEQ ID NO.4的核酸序列的对应RNA序列；或其同源物、片段或变体；
[0671] (d)任选的多聚(A)序列，优选包括约64个腺苷；
[0672] (e)任选的多聚(C)序列，优选包括约30个胞嘧啶；和
[0673] (f)任选的组蛋白茎环，优选包括根据SEQ ID NO.1的核酸序列的对应RNA序列，或其同源物、片段或变体。
[0674] 17.根据项目1至16所述的方法，其中所述mRNA构建体另外包括5’-UTR元件，所述5’-UTR元件包括这样的核酸序列或由这样的核酸序列组成：所述核酸序列来源于TOP基因的5’-UTR，或来源于其对应RNA序列、同源物、片段或变体，优选缺少5’TOP基序。
[0675] 18.根据项目17所述的方法，其中所述5’-UTR元件包括这样的核酸序列或由这样的核酸序列组成：所述核酸序列来源于编码核糖体蛋白的TOP基因的5’-UTR，或来源于其对应RNA序列、同源物、片段或变体，优选缺少5’TOP基序。
[0676] 19.根据项目18所述的方法，其中所述5’-UTR元件包括这样的核酸序列或由这样的核酸序列组成：所述核酸序列来源于编码核糖体大蛋白(RPL)的TOP基因的5’-UTR或来源于其同源物、片段或变体，优选缺少5’TOP基序并且更优选包括以下或由以下组成：根据SEQ ID NO.5的核酸序列的对应RNA序列，或其同源物、片段或变体。
[0677] 20.根据项目19所述的方法，其中所述mRNA构建体优选在5’至3’方向包含：
[0678] (a)5’-帽结构，优选m7GpppN；
[0679] (b)包括以下核酸序列或由以下核酸序列组成的5’-UTR元件：所述核酸序列来源于TOP基因的5’-UTR，优选包括以下或由以下组成：根据SEQ ID NO.5的核酸序列的对应RNA序列，或其同源物、片段或变体；
[0680] (c)编码至少一种免疫原性肽或多肽的编码区；
[0681] (d)包括以下核酸序列或由以下核酸序列组成的3’-UTR元件：所述核酸序列来源于提供稳定mRNA的基因，优选包括以下或由以下组成：根据SEQ ID NO.3的核酸序列的对应RNA序列，或其同源物、片段或变体；
[0682] (e)多聚(A)序列，优选包括约64个腺苷；
[0683] (f)多聚(C)序列，优选包括约30个胞嘧啶；和
[0684] (g)组蛋白茎环，优选包括根据SEQ ID NO.1的核酸序列的对应RNA序列，或其同源物、片段或变体。
[0685] 21.根据项目1至20中任一项所述的方法，其中所述mRNA构建体与阳离子或聚阳离子化合物或聚合载体缔合或复合，优选以选自以下范围的mRNA与阳离子或聚阳离子化合物和/或聚合载体的重量比：约6:1(w/w)至约0.25:1(w/w)、更优选约5:1(w/w)至约0.5:1(w/w)、更优选约4:1(w/w)至约1:1(w/w)或约3:1(w/w)至约1:1(w/w)且最优选约3:1(w/w)至约2:1(w/w)的比率；或任选地以如下的mRNA与阳离子或聚阳离子化合物和/或聚合载体的氮/磷酸酯比：约0.1-10的范围内、优选约0.3-4或0.3-1的范围内、更优选约0.5-1或0.7-1的范围内、且最优选约0.3-0.9或0.5-0.9的范围内。
[0686] 22.根据项目21所述的方法，其中所述mRNA构建体与阳离子蛋白质或肽、优选鱼精蛋白缔合或复合。
[0687] 23.根据项目1至22所述的方法，其中所述第二抗原组合物包含多种或多于一种mRNA构建体，每一种如项目1至22中任一项所述。
[0688] 24.根据项目1至23中任一项所述的方法，其中所述mRNA构建体至少部分与阳离子或聚阳离子化合物及/或聚合载体、优选阳离子蛋白质或肽、且最优选鱼精蛋白缔合或复合。
[0689] 25.根据项目24所述的方法，其中复合mRNA与游离mRNA的比率选自约5:1(w/w)至约1:10(w/w)的范围，优选约4:1(w/w)至约1:8(w/w)的范围，更优选地约3:1(w/w)至约1:5(w/w)或1:3(w/w)的范围，并且最优选地复合mRNA与游离mRNA的比率选自约2:1(w/w)至约1:2(w/w)的比率，诸如约1:1(w/w)的比率。
[0690] 26.根据项目1至25所述的方法，其中所述第一抗原组合物包含至少一种免疫原性肽或多肽，优选免疫原性蛋白质或免疫原性肽。
[0691] 27.根据项目26所述的方法，其中所述第一抗原组合物包含至少一种免疫原性肽或多肽的溶液，优选包含至少一种免疫原性蛋白质和/或免疫原性肽的溶液。
[0692] 28.根据项目26或27所述的方法，其中所述第一抗原组合物包含：包含至少一种免疫原性肽或多肽的至少一种制剂，优选其中所述制剂选自由病毒制剂、细胞制剂和细菌制剂组成的列表。
[0693] 29.根据项目1至28所述的方法，其中所述第一抗原组合物包含至少一种核酸构建体，所述至少一种核酸构建体编码至少一种免疫原性肽或多肽，优选其中所述核酸构建体是DNA构建体。
[0694] 30.根据项目29所述的方法，其中所述核酸构建体是病毒载体。
[0695] 31.根据项目30所述的方法，其中所述病毒载体是来源自病毒的病毒载体，所述病毒选自由以下组成的列表：痘病毒、腺病毒、腺伴随病毒(AAV)、α病毒、疱疹病毒、逆转录病毒、慢病毒、巨细胞病毒、仙台病毒、黄病毒和细小病毒。
[0696] 32.根据项目31所述的方法，其中所述病毒载体是来源于痘病毒的病毒载体，所述痘病毒选自由以下组成的列表：天花病毒(天花)、痘苗病毒(vaccinia virus)、牛痘病毒(cowpox virus)、猴痘病毒。
[0697] 33.根据项目32所述的方法，其中所述病毒载体是来源于痘苗病毒的病毒载体，所述痘苗病毒选自由以下组成的列表：纽约减毒痘苗病毒(New York Attenuated Vaccinia Virus，NYVAC)、ALVAC、TROVAC和改进的牛痘Ankara(MVA)。
[0698] 34.根据项目33所述的方法，其中所述病毒载体是来源于MVA的病毒载体，所述MVA来源于从鸡胚成纤维细胞细胞中痘苗病毒的第571代获得的毒种批次460MG，或来源于毒种批次MVA 476MG/14/78，和/或来源于1978年12月31日之前或在1978年12月31日之前产生并且不含有朊病毒污染。
[0699] 35.根据项目29所述的方法，其中所述核酸构建体是自我复制的RNA分子。
[0700] 36.根据项目29所述的方法，其中所述核酸构建体不是病毒载体和/或不是自我复制的RNA分子。
[0701] 37.根据项目1至36中任一项所述的方法，其中包含在所述第一抗原组合物中的所述免疫原性肽或多肽的至少所述表位的氨基酸序列，或者由包含在所述第一抗原组合物中的所述核酸构建体编码的所述免疫原性肽或多肽的至少所述表位的氨基酸序列，与包含在所述第二抗原组合物中的所述mRNA构建体编码的所述免疫原性肽或多肽的至少所述表位的氨基酸序列相似，优选其中包含在所述第一抗原组合物中的所述免疫原性肽或多肽的氨基酸序列，或者由包含在所述第一抗原组合物中的所述核酸构建体编码的所述免疫原性肽或多肽的氨基酸序列，与包含在所述第二抗原组合物中的所述mRNA构建体编码的所述免疫原性肽或多肽的氨基酸序列相似。
[0702] 38.根据项目1至37中任一项所述的方法，其中至少所述表位的氨基酸序列是来自病原体，或其同源物、片段或变体，优选其中包含在所述第一抗原组合物中的所述免疫原性肽或多肽，或者由包含所述在第一抗原组合物中的所述核酸构建体编码的所述免疫原性肽或多肽，以及由包含在所述第二抗原组合物中的所述mRNA构建体编码的所述免疫原性肽或多肽是来自病原体，或其同源物、片段或变体。
[0703] 39.根据项目38所述的方法，其中所述病原体是选自由病毒、细菌、真菌和原生动物组成的列表的病原体。
[0704] 40.根据项目38或39所述的方法，其用于治疗或预防来自病原体的感染或者与来自病原体的感染相关的病况、病症或疾病。
[0705] 41.根据项目1至37中任一项所述的方法，其中至少所述表位的氨基酸序列是来自肿瘤细胞或癌细胞，或其同源物、片段或变体，优选其中包含在所述第一抗原组合物中的所述免疫原性肽或多肽，或者由包含在所述第一抗原组合物中的所述核酸构建体编码的所述免疫原性肽或多肽，以及由包含在所述第二抗原组合物中的所述mRNA构建体编码的所述免疫原性肽或多肽是来自肿瘤细胞或癌细胞，或其同源物、片段或变体。
[0706] 42.根据项目41所述的方法，其中所述肿瘤细胞或癌细胞是来自选自由以下组成的列表的肿瘤或癌症的细胞：前列腺癌、肺癌、乳腺癌、脑癌、结肠癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、卵巢癌、淋巴瘤、白血病和骨髓瘤。
[0707] 43.根据项目41或42所述的方法，其用于治疗或预防肿瘤或癌症，或者与肿瘤或癌症相关的病况、病症或疾病。
[0708] 44.根据项目1至43中任一项所述的方法，其中所述第一抗原组合物和/或所述第二抗原组合物另外包含佐剂。
[0709] 45.根据项目1至44中任一项所述的方法，其中所述第一抗原组合物和/或所述第二抗原组合物是药物组合物，任选地包含另外的药学上可接受的载体。
[0710] 本发明还优选由以下项目定义：
[0711] 1.一种第二抗原组合物，所述第二抗原组合物包含编码至少一种免疫原性肽或多肽的至少一种mRNA构建体，其用于在将有效量的所述第二抗原组合物至少一次施用至有需要的受试者之前将至少一次的有效量的第一抗原组合物施用至受试者，所述第一抗原组合物包含至少一种免疫原性肽或多肽和/或包含编码至少一种免疫原性肽或多肽的至少一种核酸构建体，
[0712] 其中：
[0713] ·所述核酸构建体，如果包含在所述第一抗原组合物中，则不是mRNA构建体；且[0714] ·包含在所述第一抗原组合物中的所述免疫原性肽或多肽的至少一个表位，或者由包含在所述第一抗原组合物中的所述核酸构建体编码的所述免疫原性肽或多肽的至少一个表位，在免疫学上相当于由所述第二抗原组合物的所述mRNA构建体编码的所述免疫原性肽或多肽的至少一个表位。
[0715] 2.一种第一抗原组合物，所述第一抗原组合物包含至少一种免疫原性肽或多肽和/或包含编码至少一种免疫原性肽或多肽的至少一种核酸构建体，其用于将有效量的所述第一抗原组合物至少一次施用至有需要的受试者并在将有效量的第二抗原组合物至少一次施用至所述受试者之前施用，所述第二抗原组合物包含编码至少一种免疫原性肽或多肽的至少一种mRNA构建体，
[0716] 其中：
[0717] ·所述核酸构建体，如果包含在所述第一抗原组合物中，则不是mRNA构建体；且[0718] ·包含在所述第一抗原组合物中的所述免疫原性肽或多肽的至少一个表位，或者由包含在所述第一抗原组合物中的所述核酸构建体编码的所述免疫原性肽或多肽的至少一个表位，在免疫学上相当于由所述第二抗原组合物的所述mRNA构建体编码的所述免疫原性肽或多肽的至少一个表位。
[0719] 3.根据项目1所述的第二抗原组合物或根据项目2所述的第一抗原组合物，其中在初免-加强免疫方案中，分别将所述第一抗原组合物和所述第二抗原组合物施用至所述受试者。
[0720] 4.根据项目1或3所述的第二抗原组合物或根据项目2或3所述的第一抗原组合物，其中在施用所述第一抗原组合物约28、14或7天内随后施用所述第二抗原组合物，优选在施用所述第一抗原组合物之后约27、24、21、18、15、12、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1天随后施用所述第二抗原组合物。
[0721] 5.根据项目1、3或4中任一项所述的第二抗原组合物或根据项目2至4中任一项所述的第一抗原组合物，其中：
[0722] ·在施用所述第二抗原组合物之前以两个或更多个剂量施用所述第一抗原组合物，和/或
[0723] ·在施用所述第一抗原组合物之后以两个或更多个剂量施用所述第二抗原组合物，
[0724] 优选地，其中第一抗原组合物和/或第二抗原组合物以选自由以下组成的列表的剂量数量施用：2、3、4、5、6、7、8、9和10次。
[0725] 6.根据项目5所述的第一抗原组合物或第二抗原组合物，其中施用一对或多对连续剂量之间的间隔是约5至120天。
[0726] 7.根据项目1或3至6中任一项所述的第二抗原组合物或根据项目2至6中任一项所述的第一抗原组合物，其中通过皮下、肌内和/或皮内注射施用所述第一抗原组合物和/或所述第二抗原组合物。
[0727] 8.根据项目7所述的第一抗原组合物或第二抗原组合物，其中使用喷射注射进行所述注射。
[0728] 9.根据项目1或3至8中任一项所述的第二抗原组合物或根据项目2至8中任一项所述的第一抗原组合物，其中与编码所述免疫原性肽或多肽的所述表位的野生型mRNA的区域的G/C含量相比，编码所述免疫原性肽或多肽的至少一个表位的所述mRNA构建体的区域的G/C含量增加，优选其中与由野生型mRNA编码的所述免疫原性肽或多肽的所述表位的氨基酸序列相比，由富含G/C的mRNA编码的所述免疫原性肽或多肽的所述表位的氨基酸不改变。
[0729] 10.根据项目1或3至9中任一项所述的第二抗原组合物或根据项目2至9中任一项所述的第一抗原组合物，其中所述mRNA构建体另外包含：
[0730] (a)5’-帽结构；
[0731] (b)多聚(A)序列；和
[0732] (c)任选的多聚(C)序列。
[0733] 11.根据项目10所述的第一抗原组合物或第二抗原组合物，其中所述多聚(A)序列包括约25至约400个腺苷核苷酸的序列、优选约50至约400个腺苷核苷酸的序列、更优选约50至约300个腺苷核苷酸的序列、甚至更优选约50至约250个腺苷核苷酸的序列、最优选约
60至约250个腺苷核苷酸的序列。
60至约250个腺苷核苷酸的序列。
[0734] 12.根据项目1或3至11中任一项所述的第二抗原组合物或根据项目2至11中任一项所述的第一抗原组合物，其中所述mRNA构建体另外包含至少一个组蛋白茎环，其优选包含根据SEQ ID NO.1的核酸序列的对应RNA序列，或其同源物、片段或变体。
[0735] 13.根据项目1或3至12中任一项所述的第二抗原组合物或根据项目2至12中任一项所述的第一抗原组合物，其中所述mRNA构建体另外包含3’-UTR元件。
[0736] 14.根据项目13所述的第一抗原组合物或第二抗原组合物，其中所述3’-UTR元件包括这样的核酸序列或由这样的核酸序列组成：所述核酸序列来源于提供稳定mRNA的基因的3’-UTR或来源于其同源物、片段或变体。
[0737] 15.根据项目14所述的第一抗原组合物或第二抗原组合物，其中所述3’-UTR元件包括这样的核酸序列或由这样的核酸序列组成：所述核酸序列来源于基因的3’-UTR，所述基因选自由以下组成的组：白蛋白基因、α-球蛋白基因、β-球蛋白基因、酪氨酸羟化酶基因、脂氧合酶基因和胶原蛋白α基因；或来源于其同源物、片段或变体。
[0738] 16.根据项目14或15所述的第一抗原组合物或第二抗原组合物，其中所述3’-UTR元件来源于根据SEQ ID NO.3或SEQ ID NO.4的核酸序列，或来源于其对应RNA序列、同源物、片段或变体。
[0739] 17.根据项目1或3至16中任一项所述的第二抗原组合物或根据项目2至16中任一项所述的第一抗原组合物，其中所述mRNA构建体优选在5’至3’方向包含：
[0740] (a)5’-帽结构，优选m7GpppN；
[0741] (b)编码至少一种免疫原性肽或多肽的编码区；
[0742] (c)包括以下核酸序列或由以下核酸序列组成的3’-UTR元件：所述核酸序列来源于α-球蛋白基因，优选包括根据SEQ ID NO.4的核酸序列的对应RNA序列；或其同源物、片段或变体；
[0743] (d)任选的多聚(A)序列，优选包括约64个腺苷；
[0744] (e)任选的多聚(C)序列，优选包括约30个胞嘧啶；和
[0745] (f)任选的组蛋白茎环，优选包括根据SEQ ID NO.1的核酸序列的对应RNA序列，或其同源物、片段或变体；
[0746] 18.根据项目1或3至17中任一项所述的第二抗原组合物或根据项目2至17中任一项所述的第一抗原组合物，其中所述mRNA构建体另外包括5’-UTR元件，所述5’-UTR元件包括这样的核酸序列或由这样的核酸序列组成：所述核酸序列来源于TOP基因的5’-UTR，或来源于其对应RNA序列、同源物、片段或变体，优选缺少5’TOP基序。
[0747] 19.根据项目18所述的第一抗原组合物或第二抗原组合物，其中所述5’-UTR元件包括这样的核酸序列或由这样的核酸序列组成：所述核酸序列来源于编码核糖体蛋白的TOP基因的5’-UTR，或来源于其对应RNA序列或来源于其同源物、片段或变体，优选缺少5’TOP基序。
[0748] 20.根据项目19所述的第一抗原组合物或第二抗原组合物，其中所述5’-UTR元件包括这样的核酸序列或由这样的核酸序列组成：所述核酸序列来源于编码核糖体大蛋白(RPL)的TOP基因的5’-UTR或来源于其同源物、片段或变体，优选缺少5’TOP基序并且更优选包括以下或由以下组成：根据SEQ ID NO.5的核酸序列的对应RNA序列，或其同源物、片段或变体。
[0749] 21.根据项目20所述的第一抗原组合物或第二抗原组合物，其中所述mRNA构建体优选在5’至3’方向包含：
[0750] (a)5’-帽结构，优选m7GpppN；
[0751] (b)包括以下核酸序列或由以下核酸序列组成的5’-UTR元件：所述核酸序列来源于TOP基因的5’-UTR，优选包括以下或由以下组成：根据SEQ ID NO.5的核酸序列的对应RNA序列，或其同源物、片段或变体；
[0752] (c)编码至少一种免疫原性肽或多肽的编码区；
[0753] (d)包括以下核酸序列或由以下核酸序列组成的3’-UTR元件：所述核酸序列来源于提供稳定mRNA的基因，优选包括以下或由以下组成：根据SEQ ID NO.3的核酸序列的对应RNA序列，或其同源物、片段或变体；
[0754] (e)多聚(A)序列，优选包括约64个腺苷；
[0755] (f)多聚(C)序列，优选包括约30个胞嘧啶；和
[0756] (g)组蛋白茎环，优选包括根据SEQ ID NO.1的核酸序列的对应RNA序列，或其同源物、片段或变体；
[0757] 22.根据项目1或3至21中任一项所述的第二抗原组合物或根据项目2至21中任一项所述的第一抗原组合物，其中所述mRNA构建体与阳离子或聚阳离子化合物或聚合载体缔合或复合，优选以选自以下范围的mRNA与阳离子或聚阳离子化合物和/或聚合载体的重量比：约6:1(w/w)至约0.25:1(w/w)、更优选约5:1(w/w)至约0.5:1(w/w)、甚至更优选约4:1(w/w)至约1:1(w/w)或约3:1(w/w)至约1:1(w/w)且最优选约3:1(w/w)至约2:1(w/w)的比率；或任选地以如下的mRNA与阳离子或聚阳离子化合物和/或聚合载体的氮/磷酸酯比：约0.1-10的范围内、优选约0.3-4或0.3-1的范围内、更优选约0.5-1或0.7-1的范围内、且最优选约0.3-0.9或0.5-0.9的范围内。
[0758] 23.根据项目22所述的第一抗原组合物或第二抗原组合物，其中所述mRNA构建体与阳离子蛋白质或肽、优选鱼精蛋白缔合或复合。
[0759] 24.根据项目1或3至23中任一项所述的第二抗原组合物或根据项目2至23中任一项所述的第一抗原组合物，其中所述第二抗原组合物包含多种或多于一种mRNA构建体，每一种如项目1至23中任一项所述。
[0760] 25.根据项目1或3至24中任一项所述的第二抗原组合物或根据项目2至24中任一项所述的第一抗原组合物，其中所述mRNA构建体至少部分与阳离子或聚阳离子化合物及/或聚合载体、优选阳离子蛋白质或肽、且最优选鱼精蛋白缔合或复合。
[0761] 26.根据项目25所述的第一抗原组合物或第二抗原组合物，其中复合mRNA与游离mRNA的比率选自约5:1(w/w)至约1:10(w/w)的范围，优选约4:1(w/w)至约1:8(w/w)的范围，更优选地约3:1(w/w)至约1:5(w/w)或1:3(w/w)的范围，并且最优选地复合mRNA与游离mRNA的比率选自约2:1(w/w)至约1:2(w/w)的比率，诸如约1:1(w/w)的比率。
[0762] 27.根据项目1或3至26中任一项所述的第二抗原组合物或根据项目2至26中任一项所述的第一抗原组合物，其中所述第一抗原组合物包含至少一种免疫原性肽或多肽，优选免疫原性蛋白质或免疫原性肽。
[0763] 28.根据项目27所述的第一抗原组合物或第二抗原组合物，其中所述第一抗原组合物包含至少一种免疫原性肽或多肽的溶液，优选包含至少一种免疫原性蛋白质和/或免疫原性肽的溶液。
[0764] 29.根据项目27或28所述的第一抗原组合物或第二抗原组合物，其中所述第一抗原组合物包含包含至少一种免疫原性肽或多肽的至少一种制剂，优选其中所述制剂选自由病毒制剂、细胞制剂和细菌制剂组成的列表。
[0765] 30.根据项目1或3至29中任一项所述的第二抗原组合物或根据项目2至29中任一项所述的第一抗原组合物，其中所述第一抗原组合物包含至少一种核酸构建体，所述至少一种核酸构建体编码至少一种免疫原性肽或多肽，优选所述核酸构建体是DNA构建体。
[0766] 31.根据项目30所述的第一抗原组合物或第二抗原组合物，其中所述核酸构建体是病毒载体。
[0767] 32.根据项目31所述的第一抗原组合物或第二抗原组合物，其中所述病毒载体是来源自病毒的病毒载体，所述病毒选自由以下组成的列表：痘病毒、腺病毒、腺伴随病毒(AAV)、α病毒、疱疹病毒、逆转录病毒、慢病毒、巨细胞病毒、仙台病毒、黄病毒和细小病毒。
[0768] 33.根据项目32所述的第一抗原组合物或第二抗原组合物，其中所述病毒载体是来源于痘病毒的病毒载体，所述痘病毒选自由以下组成的列表：天花病毒(天花)、痘苗病毒(vaccinia virus)、牛痘病毒(cowpox virus)、猴痘病毒。
[0769] 34.根据项目33所述的第一抗原组合物或第二抗原组合物，其中所述病毒载体是来源于痘苗病毒的病毒载体，所述痘苗病毒选自由以下组成的列表：纽约减毒痘苗病毒(New York Attenuated Vaccinia Virus，NYVAC)、ALVAC、TROVAC和改进的牛痘Ankara(MVA)。
[0770] 35.根据项目34所述的第一抗原组合物或第二抗原组合物，其中所述病毒载体是来源于MVA的病毒载体，所述MVA来源于从鸡胚成纤维细胞细胞中痘苗病毒的第571代获得的毒种批次460MG，或来源于毒种批次MVA 476MG/14/78，和/或来源于1978年12月31日之前或在1978年12月31日之前产生并且不含有朊病毒污染。
[0771] 36.根据项目30所述的第一抗原组合物或第二抗原组合物，其中所述核酸构建体是自我复制的RNA分子。
[0772] 37.根据项目30所述的第一抗原组合物或第二抗原组合物，其中所述核酸构建体不是病毒载体和/或不是自我复制的RNA分子。
[0773] 38.根据项目1或3至37中任一项所述的第二抗原组合物或根据项目2至37中任一项所述的第一抗原组合物，其中包含在所述第一抗原组合物中的所述免疫原性肽或多肽的至少所述表位的氨基酸序列，或者由包含在所述第一抗原组合物中的所述核酸构建体编码的所述免疫原性肽或多肽的至少所述表位的氨基酸序列，与包含在所述第二抗原组合物中的所述mRNA构建体编码的所述免疫原性肽或多肽的至少所述表位的氨基酸序列相似，优选其中包含在所述第一抗原组合物中的所述免疫原性肽或多肽的氨基酸序列，或者由包含在所述第一抗原组合物中的所述核酸构建体编码的所述免疫原性肽或多肽的氨基酸序列，与包含在所述第二抗原组合物中的所述mRNA构建体编码的所述免疫原性肽或多肽的氨基酸序列相似。
[0774] 39.根据项目1或3至38中任一项所述的第二抗原组合物或根据项目2至38中任一项所述的第一抗原组合物，其中至少所述表位的氨基酸序列是来自病原体，或其同源物、片段或变体，优选其中包含在所述第一抗原组合物中的所述免疫原性肽或多肽，或者由包含在所述第一抗原组合物中的所述核酸构建体编码的所述免疫原性肽或多肽，以及由包含在所述第二抗原组合物中的所述mRNA构建体编码的所述免疫原性肽或多肽是来自病原体，或其同源物、片段或变体。
[0775] 40.根据项目39所述的第一抗原组合物或第二抗原组合物，其中所述病原体是选自由病毒、细菌、真菌和原生动物组成的列表的病原体。
[0776] 41.根据项目39或40所述的第一抗原组合物或第二抗原组合物，其用于治疗或预防来自病原体的感染或者与来自病原体的感染相关的病况、病症或疾病。
[0777] 42.根据项目1或3至38中任一项所述的第二抗原组合物或根据项目2至38中任一项所述的第一抗原组合物，其中至少所述表位的氨基酸序列是来自肿瘤细胞或癌细胞，或其同源物、片段或变体，优选其中包含在所述第一抗原组合物中的所述免疫原性肽或多肽，或者由包含在所述第一抗原组合物中的所述核酸构建体编码的所述免疫原性肽或多肽，以及由包含在所述第二抗原组合物中的所述mRNA构建体编码的所述免疫原性肽或多肽是来自肿瘤细胞或癌细胞，或其同源物、片段或变体。
[0778] 43.根据项目42所述的第一抗原组合物或第二抗原组合物，其中所述肿瘤细胞或癌细胞是来自选自由以下组成的列表的肿瘤或癌症的细胞：前列腺癌、肺癌、乳腺癌、脑癌、结肠癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、卵巢癌、淋巴瘤、白血病和骨髓瘤。
[0779] 44.根据项目42或43所述的第一抗原组合物或第二抗原组合物，其用于治疗或预防肿瘤或癌症，或者与肿瘤或癌症相关的病况、病症或疾病。
[0780] 45.根据项目1或3至44中任一项所述的第二抗原组合物或根据项目2至44中任一项所述的第一抗原组合物，其中所述第一抗原组合物和/或第二抗原组合物另外包含佐剂。
[0781] 46.根据项目1或3至45中任一项所述的第二抗原组合物或根据项目2至45中任一项所述的第一抗原组合物，其中所述第一抗原组合物和/或第二抗原组合物是药物组合物，任选地包含另外的药学上可接受的载体。
[0782] 47.一种第一疫苗组合物，其包含如项目1至46中任一项所述的第一抗原组合物。
[0783] 48.一种第二疫苗组合物，其包含如项目1至46中任一项所述的第二抗原组合物。
[0784] 49.一种疫苗组合，其包括：
[0785] ·如项目1至46中任一项所述的第一抗原组合物或根据项目47所述的第一疫苗组合物；和
[0786] ·如项目1至46中任一项所述的第二抗原组合物或根据项目48所述的第二疫苗组合物。
[0787] 50.一种试剂盒，优选用于诱导受试者中的免疫应答；所述试剂盒包括多个单独的容器，至少两个容器的内容物全部或部分地彼此不同，
[0788] 第一个所述容器含有：
[0789] ·如项目1至46中任一项所述的第一抗原组合物或根据项目47所述的第一疫苗组合物；和
[0790] 第二个所述容器含有：
[0791] ·如项目1至46中任一项所述的第二抗原组合物或根据项目48所述的第二疫苗组合物。
[0792] 51.根据项目50所述的试剂盒，其另外包含使用说明书以：
[0793] (a)将有效量的所述第一抗原组合物至少一次施用至受试者、优选有需要的受试者；且
[0794] (b)随后将有效量的所述第二抗原组合物至少一次施用至所述受试者。
[0795] 52.一种包装的疫苗，其包含：
[0796] ·如项目1至46中任一项所述的第一抗原组合物或根据项目47所述的第一疫苗组合物；和/或
[0797] ·如项目1至46中任一项所述的第二抗原组合物或根据项目48所述的第二疫苗组合物。
[0798] 该包装另外包含使用说明书以：
[0799] (a)将有效量的所述第一抗原组合物至少一次施用至受试者、优选有需要的受试者；且
[0800] (b)随后将有效量的所述第二抗原组合物至少一次施用至所述受试者。
[0801] 53.根据项目47所述的第一疫苗组合物、根据项目48所述的第二疫苗组合物、根据项目50所述的疫苗组合、根据项目50或51所述的试剂盒或根据项目52所述的包装的疫苗，其用于初免-加强疫苗接种方案。
[0802] 54.根据项目50、51或53所述的试剂盒或根据项目52或54所述的包装的疫苗，其包含另外的使用说明书以施用如项目1至46中任一项所述的第一抗原组合物和/或第二抗原组合物。
[0803] 55.一种诱导受试者中的免疫应答的方法；所述方法包括以下步骤：
[0804] (a)将有效量的第一抗原组合物至少一次施用至有需要的受试者；且
[0805] (b)随后将有效量的第二抗原组合物至少一次施用至所述受试者，
[0806] 其中所述第一抗原组合物、所述第二抗原组合物和所述施用是如项目1至46中任一项所述的。
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