新的雄激素
阅读：771发布：2020-05-11
专利汇可以提供新的雄激素专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 化合物具有根据下式I的结构，其中，X是S或SO2；R1是(1C-6C)烷基、(3C-6C)链烯基或(3C-6C)炔基，各自任选被(3C-6C)环烷基、OH、OC(O)(1C-4C)烷基、(1C-4C)烷 氧 基、卤素、氰基、甲酰基、C(O)(1C-4C)烷基、CO2H、CO2(1C-4C)烷基、C(O)NR5R6、S(O)(1C-4C)烷基或者S(O)2(1C-4C)烷基取代；R2是氢、(1C-4C)烷基或C(O)(1C-4C)烷基；R3是任选被(1C-4C)烷基、(1C-4C)氟代烷基、(1C-4C)烷氧基、(1C-4C)氟代烷氧基、卤素、氰基或硝基取代的苯基；或者R3是任选被(1C-4C)烷基、(1C-4C)氟代烷基、(1C-4C)烷氧基、卤素或氰基取代的5-或6-元芳香杂环结构；R4是苯基或芳香6-元杂环，在其邻位上被1-羟基(1C-4C)烷基、(1C-4C)烷氧基、C(O)(1C-4C)烷基、CO2(1C-4C)烷基、C(O)NH2、氰基、硝基、或者CH＝NOR7取代，且任选进一步被(1C-2C)烷基、(1C-2C)氟代烷基或卤素取代；R5是任选被(1C-2C)烷基、(1C-2C)氟代烷基或卤素取代的2-吡啶基；R5和R6独立地是氢或(1C-4C)烷基；R7是氢或C(O)(1C-4C)烷基；R8、R9、R10独立地是氢、(1C-2C)烷基、氟或氯；或者其盐或 水 合物形式。式I，下面是新的雄激素专利的具体信息内容。
1.式I化合物或其盐：
其中
X是S或SO2；
1
R 是(1C-6C)烷基、(3C-6C)链烯基或(3C-6C)炔基，各自任选被(3C-6C)环烷基、OH、OC(O)(1C-4C)烷基、(1C-4C)烷氧基、卤素、氰基、甲酰基、C(O)(1C-4C)烷基、CO2H、
5 6
CO2(1C-4C)烷基、C(O)NRR、S(O)(1C-4C)烷基或者S(O)2(1C-4C)烷基取代；
2
R 是氢、(1C-4C)烷基或C(O)(1C-4C)烷基；
3
R 是任选被(1C-4C)烷基、(1C-4C)氟代烷基、(1C-4C)烷氧基、(1C-4C)氟代烷氧基、卤素、氰基或硝基取代的苯基；或者
3
R 是任选被(1C-4C)烷基、(1C-4C)氟代烷基、(1C-4C)烷氧基、卤素或氰基取代的5-或
6-元芳香杂环结构；
4
R 是苯基或芳香6-元杂环，在其邻位上被1-羟基(1C-4C)烷基、(1C-4C)烷氧基、C(O)
7
(1C-4C)烷基、CO2(1C-4C)烷基、C(O)NH2、氰基、硝基、或者CH＝NOR 取代，且任选进一步被(1C-2C)烷基、(1C-2C)氟代烷基或卤素取代；或者
4
R 是任选被(1C-2C)烷基、(1C-2C)氟代烷基或卤素取代的2-吡啶基；
5 6
R 和R 独立地是氢或(1C-4C)烷基；
7
R 是氢或C(O)(1C-4C)烷基；
8 9 10
R、R、R 是氢。
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于：
2
R 是氢、(1C-2C)烷基或C(O)CH3；
3
R 是任选在其3-、4-或5-位上被(1C-2C)烷基、(1C-2C)氟代烷基、(1C-2C)烷氧基、(1C-2C)氟代烷氧基、卤素、氰基或硝基取代的苯基；或者
3
R 是任选被(1C-2C)烷基、(1C-2C)氟代烷基、(1C-2C)烷氧基、卤素或氰基取代的5-或
6-元芳香杂环结构；
4
R 是苯基或芳香6-元杂环，在其邻位上被羟甲基、甲氧基、C(O)CH3、CO2CH3、C(O)NH2、氰
7
基、硝基或者CH＝NOR 取代，且进一步任选被(1C-2C)烷基、(1C-2C)氟代烷基或卤素取代；或者
4
R 是任选被(1C-2C)烷基、(1C-2C)氟代烷基或卤素取代的2-吡啶基；
7
R 是氢或C(O)(1C-2C)烷基。
3.根据权利要求2的化合物，其特征在于：
X是S；
1
R 是(1C-4C)烷基、(3C-6C)链烯基或(3C-6C)炔基，各自任选被(3C-6C)环烷基、OH、OC(O)(1C-2C)烷基、(1C-2C)烷氧基、卤素、氰基、甲酰基、C(O)(1C-2C)烷基、CO2H或者CO2(1C-2C)烷基取代；
3
R 是任选在其3-、4-或5-位上被甲基、CF3、甲氧基、OCF3、氟、氯、氰基或硝基取代的苯基；或者
3
R 是任选被甲基、CF3、甲氧基、氟、氯或者氰基取代的5-或6-元芳香杂环结构；
4
R 是苯基或芳香6-元杂环，在其邻位上被羟甲基、甲氧基、C(O)CH3、CO2CH3、C(O)NH2、氰基、硝基或者CH＝NOH取代；或者
4
R 是任选被甲基、CF3、氟或氯取代的2-吡啶基。
2
4.根据权利要求3的化合物，其特征在于R 是氢。
5.根据权利要求4的化合物，其特征在于：
3
R 是任选在其3-、4-或5-位上被甲基、CF3、甲氧基、OCF3、氟、氯、氰基或硝基取代的苯基。
6.根据权利要求5的化合物，其特征在于：
4
R 是在其邻位上被羟甲基、甲氧基、C(O)CH3、CO2CH3、C(O)NH2、氰基、硝基或者CH＝NOH取代的苯基。
7.根据权利要求6的化合物，其特征在于：
1
R 是任选被OH、(1C-2C)烷氧基、氰基、C(O)(1C-2C)烷基或CO2(1C-2C)烷基取代的(1C-4C)烷基；
3
R 是任选在其3-、4-或5-位上被氟或氯取代的苯基；
4
R 是在其邻位上被羟甲基、氰基或硝基取代的苯基。
8.根据权利要求7的化合物，其特征在于：
1
R 是任选被OH、甲氧基、氰基、C(O)CH3或CO2CH3取代的(1C-4C)烷基；
4
R 是2-硝基苯基。
9.根据权利要求8的化合物，其选自：
[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基]-甲基-胺；
[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基氨基]-乙腈；
1-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基氨基]-丙-2-酮；
2-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基氨基]-乙醇；
以及
[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基]-(2-甲氧基-乙基)-胺。
10.根据权利要求7的化合物，其特征在于：
1
R 是任选被OH、甲氧基、氰基、C(O)CH3或CO2CH3取代的(1C-4C)烷基；
4
R 是2-氰基苯基。
11.根据权利要求10的化合物，其为2-[1-(3，5-二氟-苄基)-6-甲氨基-1H-吲哚-3-基硫烷基]-苄腈。
12.根据权利要求4的化合物，其特征在于：
3
R 是任选被甲基、CF3、甲氧基、氟、氯或氰基取代的5-或6-元芳香杂环结构。
13.根据权利要求12的化合物，其特征在于：
4
R 是在其邻位上被羟甲基、甲氧基、C(O)CH3、CO2CH3、C(O)NH2、氰基、硝基或者CH＝NOH取代的苯基。
14.根据权利要求13的化合物，其特征在于：
1
R 是任选被OH、(1C-2C)烷氧基、氰基、C(O)(1C-2C)烷基或者CO2(1C-2C)烷基取代的(1C-4C)烷基；
3
R 是任选被甲基、氟、氯或氰基取代的5-或6-元芳香杂环结构；
4
R 是在其邻位上被羟甲基、氰基或硝基取代的苯基。
15.根据权利要求14的化合物，其特征在于：
3
R 选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噁唑-4-基、异噁唑-3-基、以及噻唑-4-基，各自任选被甲基、氟、氯或氰基取代。
16.根据权利要求15的化合物，其特征在于：
1
R 是任选被甲氧基、氰基、C(O)CH3或CO2CH3取代的(1C-4C)烷基；
3
R 选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基和嘧啶-5-基；并且
4
R 是2-硝基苯基。
17.根据权利要求16的化合物，其为
甲基-[3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1-吡啶-2-基甲基-1H-吲哚-6-基]-胺；或甲基-[3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1-吡啶-3-基甲基-1H-吲哚-6-基]-胺。
18.根据权利要求15的化合物，其特征在于：
1
R 是任选被甲氧基、氰基、C(O)CH3或CO2CH3取代的(1C-4C)烷基；
3
R 选自呋喃-2-基、呋喃-3-基、噁唑-4-基、异噁唑-3-基和噻唑-4-基，各自任选被甲基、氟或氯取代；并且
4
R 是2-硝基苯基。
3
19.根据权利要求18的化合物，其特征在于R 是呋喃-2-基或呋喃-3-基。
20.根据权利要求19的化合物，其为
[1-呋喃-2-基甲基-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基]-甲基-胺；或[1-呋喃-3-基甲基-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基]-甲基-胺。
21.药物组合物，其中含有根据权利要求1-20中任意一项的化合物和可药用载体。
22.根据权利要求21的药物组合物，用于治疗可用雄激素进行治疗的疾病、障碍或病症。
23.根据权利要求21的药物组合物，用于治疗与雄激素受体相关的疾病、障碍或病症。
24.根据权利要求21的药物组合物，用于雄性避孕。
25.根据权利要求1-20中任意一项的化合物用于制备药物的用途。
26.根据权利要求1-20中任意一项的化合物用于制备雄性避孕剂的用途。
27.根据权利要求25的用途，其中所述药物用于治疗可用雄激素进行治疗的病症、障碍或疾病。
28.根据权利要求25的用途，其中所述药物用于治疗与雄激素受体相关的病症、障碍或疾病。
新的雄激素
发明领域
[0002] 本发明提供了新颖的非甾体雄激素、它们的制备方法及其在治疗中的应用。
[0003] 发明背景
[0004] 具有雄激素活性的化合物可用于与雄激素相关的治疗，治疗与雄激素受体相关的病症、障碍和疾病例如男性性腺机能减退症，包括与衰老有关的迟发型性腺机能减退症。具
有雄激素活性的化合物还可以与(或不与)孕激素联合用于雄性避孕。
有雄激素活性的化合物还可以与(或不与)孕激素联合用于雄性避孕。
[0006] 非 甾 体 雄 激 素 的 实 例 描 述 在 例 如 Expert Opinion(2003)，13(1)：59-66(Chengalvala，M.等人)中。其它的非甾体雄激素描述在PCT国际专利申请号WO/
EP03/50783中。
EP03/50783中。
[0007] 本发明涉及新颖的吲哚衍生物，它们的制备方法及其在与雄激素受体相关的病症、障碍或疾病的治疗、以及其它与雄激素相关的治疗中的应用。
[0008] WO 99/43672和WO 99/43651描述了作为磷脂酶A2抑制剂的吲哚化合物，这些化合物具有与本发明化合物不同的取代方式。
[0009] US 2003/195244描述了具有抗癌活性的吲哚化合物，这些化合物具有与本发明化合物不同的取代方式。
[0010] 发明详述
[0011] 本发明涉及吲哚衍生物，它们的制备方法及其在与雄激素受体相关的病症、障碍或疾病的治疗以及其它与雄激素相关的治疗中的应用。
[0012] 本发明提供了对雄激素受体具有高亲和力的非甾体化合物。
[0013] 本发明化合物具有根据式I的结构：
[0014] 式I
[0015] 其中
[0016] X是S或SO2；
[0017] R1是(1C-6C)烷基、(3C-6C)链烯基或(3C-6C)炔基，各自任选被(3C-6C)环烷基、OH、OC(O)(1C-4C)烷基、(1C-4C)烷氧基、卤素、氰基、甲酰基、C(O)(1C-4C)烷基、CO2H、
5 6
CO2(1C-4C)烷基、C(O)NRR、S(O)(1C-4C)烷基或者S(O)2(1C-4C)烷基取代；
5 6
CO2(1C-4C)烷基、C(O)NRR、S(O)(1C-4C)烷基或者S(O)2(1C-4C)烷基取代；
[0018] R2是氢、(1C-4C)烷基或C(O)(1C-4C)烷基；
[0019] R3是任选被(1C-4C)烷基、(1C-4C)氟代烷基、(1C-4C)烷氧基、(1C-4C)氟代烷氧基、卤素、氰基或硝基取代的苯基；或者
[0020] R3是任选被(1C-4C)烷基、(1C-4C)氟代烷基、(1C-4C)烷氧基、卤素或氰基取代的5-或6-元芳香杂环结构；
[0021] R4是苯基或芳香6-元杂环，在其邻位上被1-羟基(1C-4C)烷基、(1C-4C)烷氧基、7
C(O)(1C-4C)烷基、CO2(1C-4C)烷基、C(O)NH2、氰基、硝基、或者CH＝NOR 取代，且任选进一
步被(1C-2C)烷基、(1C-2C)氟代烷基或卤素取代；或者
C(O)(1C-4C)烷基、CO2(1C-4C)烷基、C(O)NH2、氰基、硝基、或者CH＝NOR 取代，且任选进一
步被(1C-2C)烷基、(1C-2C)氟代烷基或卤素取代；或者
[0022] R4是任选被(1C-2C)烷基、(1C-2C)氟代烷基或卤素取代的2-吡啶基；
[0023] R5和R6独立地是氢或(1C-4C)烷基；
[0024] R7是氢或C(O)(1C-4C)烷基；
[0025] R8、R9、R10独立地是氢、(1C-2C)烷基、氟或氯；
[0026] 或者其盐或水合物形式。
[0027] 本发明的更具体实施方案是根据上述定义的化合物，只是其中R8、R9、R10是氢。
[0028] 在一个实施方案中，本发明化合物的特征在于：
[0029] R2是氢、(1C-2C)烷基或C(O)CH3；
[0030] R3是任选在其3-、4-或5-位上被(1C-2C)烷基、(1C-2C)氟代烷基、(1C-2C)烷氧基、(1C-2C)氟代烷氧基、卤素、氰基或硝基取代的苯基；或者
[0031] R3是任选被(1C-2C)烷基、(1C-2C)氟代烷基、(1C-2C)烷氧基、卤素或氰基取代的5-或6-元芳香杂环结构；
[0032] R4是苯基或芳香6-元杂环，在其邻位上被羟甲基、甲氧基、C(O)CH3、CO2CH3、C(O)7
NH2、氰基、硝基或者CH＝NOR 取代，且进一步任选被(1C-2C)烷基、(1C-2C)氟代烷基或卤
素取代；或者
NH2、氰基、硝基或者CH＝NOR 取代，且进一步任选被(1C-2C)烷基、(1C-2C)氟代烷基或卤
素取代；或者
[0033] R4是任选被(1C-2C)烷基、(1C-2C)氟代烷基或卤素取代的2-吡啶基；以及
[0034] R7是氢或C(O)(1C-2C)烷基；
[0035] R8、R9、R10是氢。
[0036] 在另一个实施方案中，本发明化合物的特征在于：
[0037] X是S；
[0038] R1是(1C-4C)烷基、(3C-6C)链烯基或(3C-6C)炔基，各自任选被(3C-6C)环烷基、OH、OC(O)(1C-2C)烷基、(1C-2C)烷氧基、卤素、氰基、甲酰基、C(O)(1C-2C)烷基、CO2H或者
CO2(1C-2C)烷基取代；
CO2(1C-2C)烷基取代；
[0039] R3是任选在其3-、4-或5-位上被甲基、CF3、甲氧基、OCF3、氟、氯、氰基或硝基取代的苯基；或者
[0040] R3是任选被甲基、CF3、甲氧基、氟、氯或者氰基取代的5-或6-元芳香杂环结构；
[0041] R4是苯基或芳香6-元杂环，在其邻位上被羟甲基、甲氧基、C(O)CH3、CO2CH3、C(O)NH2、氰基、硝基或者CH＝NOH取代；或者
[0042] R4是任选被甲基、CF3、氟或氯取代的2-吡啶基；
[0043] R8、R9、R10是氢。
[0044] 在又一个实施方案中，本发明化合物的特征在于：R8、R9、R10和R2是氢。
[0045] 在具体的实施方案中，本发明化合物的特征在于：R3是任选在其3-、4-或5-位上8 9 10
被甲基、CF3、甲氧基、OCF3、氟、氯、氰基或者硝基取代的苯基，并且R、R、R 是氢。
被甲基、CF3、甲氧基、OCF3、氟、氯、氰基或者硝基取代的苯基，并且R、R、R 是氢。
[0046] 在另一个实施方案中，本发明化合物的特征在于：R4是在其邻位上被羟甲基、甲氧8 9 10
基、C(O)CH3、CO2CH3、C(O)NH2、氰基、硝基或者CH-NOH取代的苯基，并且R、R、R 是氢。
基、C(O)CH3、CO2CH3、C(O)NH2、氰基、硝基或者CH-NOH取代的苯基，并且R、R、R 是氢。
[0047] 在又一个实施方案中，本发明化合物的特征在于：
[0048] R1是任选被OH、(1C-2C)烷氧基、氰基、C(O)(1C-2C)烷基或CO2(1C-2C)烷基取代的(1C-4C)烷基；
[0049] R3是任选在其3-、4-或5-位上被氟或氯取代的苯基；
[0050] R4是在其邻位上被羟甲基、氰基或硝基取代的苯基；并且
[0051] R8、R9、R10是氢。
[0052] 同样作为本发明实施方案的是，本发明化合物的特征在于：
[0053] R1是任选被OH、甲氧基、氰基、C(O)CH3或CO2CH3取代的(1C-4C)烷基，并且R4是2-硝基苯基，并且
[0054] R8、R9、R10是氢。
[0055] 在一个具体实施方案中，本发明化合物选自：
[0056] [1-(3，5-二氟-苄基)-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基]-甲基-胺；
[0057] [1-(3，5-二氟-苄基)-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基氨基]-乙腈；
[0058] 1-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基氨基]-丙-2-酮；
[0059] 2-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基氨基]-乙醇；以及
[0060] [1-(3，5-二氟-苄基)-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基]-(2-甲氧基-乙基)-胺。
[0061] 在又一个实施方案中，本发明化合物的特征在于：
[0062] R1是任选被OH、甲氧基、氰基、C(O)CH3或CO2CH3取代的(1C-4C)烷基，并且R4是8 9 10
2-氰基苯基，并且R、R、R 是氢。
2-氰基苯基，并且R、R、R 是氢。
[0063] 在一个具体实施方案中，本发明化合物是2-[1-(3，5-二氟-苄基)-6-甲氨基-1H-吲哚-3-基硫烷基]-苄腈。
[0064] 在另一个实施方案中，本发明化合物的特征在于：R3是任选被甲基、CF3、甲氧基、8 9 10
氟、氯或氰基取代的5-或6-元芳香杂环结构，并且R、R、R 是氢。
氟、氯或氰基取代的5-或6-元芳香杂环结构，并且R、R、R 是氢。
[0065] 在再一个实施方案中，本发明化合物的特征在于：R4是在其邻位上被羟甲基、甲氧8 9 10
基、C(O)CH3、CO2CH3、C(O)NH2、氰基、硝基或者CH＝NOH取代的苯基，并且R、R、R 是氢。
基、C(O)CH3、CO2CH3、C(O)NH2、氰基、硝基或者CH＝NOH取代的苯基，并且R、R、R 是氢。
[0066] 在一个实施方案中，本发明化合物的特征在于：
[0067] R1是任选被OH、(1C-2C)烷氧基、氰基、C(O)(1C-2C)烷基或者CO2(1C-2C)烷基取代的(1C-4C)烷基；
[0068] R3是任选被甲基、氟、氯或氰基取代的5-或6-元芳香杂环结构；
[0069] R4是在其邻位上被羟甲基、氰基或硝基取代的苯基；并且
[0070] R8、R9、R10是氢。
[0071] 在另一个实施方案中，本发明化合物其特征在于：R3选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、 唑-4-基、异 唑-3-基
8 9 10
以及噻唑-4-基，各自任选被甲基、氟、氯或氰基取代，并且R、R、R 是氢。
8 9 10
以及噻唑-4-基，各自任选被甲基、氟、氯或氰基取代，并且R、R、R 是氢。
[0072] 在又一个实施方案中，本发明化合物的特征在于：
[0073] R1是任选被甲氧基、氰基、C(O)CH3或CO2CH3取代的(1C-4C)烷基；
[0074] R3选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基和嘧啶-5-基；
[0075] R4是2-硝基苯基；并且
[0076] R8、R9、R10是氢。
[0077] 在一个具体实施方案中，本发明化合物是甲基-[3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1-吡啶-2-基甲基-1H-吲哚-6-基]-胺或甲基-[3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1-吡啶-3-基
甲基-1H-吲哚-6-基]-胺。
甲基-1H-吲哚-6-基]-胺。
[0078] 在另一个实施方案中，本发明化合物的特征在于：
[0079] R1是任选被甲氧基、氰基、C(O)CH3或CO2CH3取代的(1C-4C)烷基；
[0080] R3选自呋喃-2-基、呋喃-3-基、 唑-4-基、异 唑-3-基和噻唑-4-基，各自任选被甲基、氟或氯取代；并且
[0081] R4是2-硝基苯基；同时
[0082] R8、R9、R10是氢。
[0083] 在再一个实施方案中，本发明化合物其特征在于：R3是呋喃-2-基或呋喃-3-基，8 9 10
并且R、R、R 是氢。
并且R、R、R 是氢。
[0084] 在一个具体实施方案中，本发明化合物是[1-呋喃-2-基甲基-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基]-甲基-胺或[1-呋喃-3-基甲基-3-(2-硝基-苯基硫烷
基)-1H-吲哚-6-基]-甲基-胺。
基)-1H-吲哚-6-基]-甲基-胺。
[0086] 烷基是指支链或非支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、己基等。
[0087] 链烯基是指支链或非支链链烯基，例如乙烯基、丙烯基、甲代烯丙基、丁烯基等。
[0088] 炔基是指支链或非支链炔基，例如乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等。
[0089] 氟代烷基是指被一个或多个氟原子取代的烷基。
[0090] 环烷基是指环状非支链烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基等。
[0091] 烷氧基是指支链或非支链烷氧基，例如甲氧基(甲氧基)、乙氧基(乙氧基)、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
[0092] 氟代烷氧基是指被一个或多个氟原子取代的烷氧基。
[0093] 卤素是指氟、氯、溴或碘。
[0095] 本文所使用的术语“被取代的”是指其中一个或多个氢原子可以被一个或多个所指定的取代基替代，如果这样的替代可获得稳定的化合物。
[0096] 当R3是5-或6-元芳香杂环结构时，其通过杂环上的碳原子相连。
[0097] 类似地，当R4是芳香6-元杂环时，其通过碳原子与连接吲哚C-3位的X连接键相连。
[0098] 本发明的化合物是指前面所定义的化合物、其盐、水合物或前药。
[0099] 如果本发明化合物中含有具有适宜碱性的氮原子的话，则该化合物可以以游离碱或可药用盐形式使用。
[0100] 术语可药用盐表示那些落入医学判断范畴、适合与人和/或动物接触而不显示出过度毒性、刺激性、过敏反应等且与合理的利益/风险比相称的盐。可药用盐是本领域熟知
的。它们可以在对本发明化合物进行最后分离和纯化的过程中得到，或者通过分别将游离
碱官能团与适宜的无机酸例如盐酸、磷酸或硫酸，或者有机酸例如抗坏血酸、柠檬酸、酒石
酸、乳酸、马来酸、丙二酸、富马酸、羟乙酸、琥珀酸、丙酸、乙酸、甲磺酸等进行反应。
的。它们可以在对本发明化合物进行最后分离和纯化的过程中得到，或者通过分别将游离
碱官能团与适宜的无机酸例如盐酸、磷酸或硫酸，或者有机酸例如抗坏血酸、柠檬酸、酒石
酸、乳酸、马来酸、丙二酸、富马酸、羟乙酸、琥珀酸、丙酸、乙酸、甲磺酸等进行反应。
[0101] 前药表示可在体内迅速转化为上式母体化合物的化合物。
[0102] 本发明化合物所具有的雄激素受体亲和力和效力使得它们适合用于与雄激素相关的治疗以及与雄激素受体相关的病症、障碍和疾病的治疗中。
[0103] 具有雄激素活性的本发明化合物还可以与(或不与)孕激素联合使用用于雄性避孕。
[0104] 与雄激素受体相关的治疗通常是指治疗雄激素不足、或雄性或雌性激素替代疗法、例如治疗男性性腺机能减退症，包括与老化有关的迟发型性腺机能减退症。
[0105] 因此，本发明涉及治疗雄激素不足的方法，所述方法通过向雄性或雌性人或动物施用有效量的任何一种本发明化合物。
[0106] 在本发明上下文中，术语“雄激素不足”可理解为指雄性或雌性患有低睾酮水平痛苦的各种类型的疾病、障碍、病症和症状。具体地说，通过本发明化合物治疗的雄激素不足
是指降低睾酮水平，这可能发生在老年雄性中(本发明化合物从而被用于雄性激素替代疗
法)，或者在当某雄性接受雄性避孕时。
是指降低睾酮水平，这可能发生在老年雄性中(本发明化合物从而被用于雄性激素替代疗
法)，或者在当某雄性接受雄性避孕时。
[0107] 在雄性避孕上下文中，本发明化合物尤其可用于使雄激素避孕方案中的低雄激素生成作用正常化，在上述方案中使用了不孕药物例如孕激素或LHRH(促黄体激素释放激
素)，或者将其用作唯一的雄性避孕物质。
素)，或者将其用作唯一的雄性避孕物质。
[0108] 本发明化合物还可以用于治疗或预防骨质疏松症、骨折修复、肌内减少(sarcopenia)、脆弱(frailty)、皮肤老化、男性性腺机能减退症、女性性功能障碍、女性绝
经后症状、心血管疾病、再生障碍性贫血、肌萎缩、脂质营养不良、肌肉强度和功能下降、化
疗的副作用、慢性疲乏综合征、良性前列腺增生(BPH)、恶病质、慢性分解代谢(catabolic)
状态、认知缺损等。
经后症状、心血管疾病、再生障碍性贫血、肌萎缩、脂质营养不良、肌肉强度和功能下降、化
疗的副作用、慢性疲乏综合征、良性前列腺增生(BPH)、恶病质、慢性分解代谢(catabolic)
状态、认知缺损等。
[0109] 因此，本发明提供了任何一种本发明的化合物用于治疗。
[0110] 本发明还提供了含有本发明化合物和可药用载体的药物组合物。在一个实施方案中，所述药物组合物用于治疗可用雄激素进行治疗的疾病、障碍或病症。在另一个实施方案
中，所述药物组合物用于治疗与雄激素受体相关的疾病、障碍或病症。在又一个实施方案
中，所述药物组合物用于雄性避孕。
中，所述药物组合物用于治疗与雄激素受体相关的疾病、障碍或病症。在又一个实施方案
中，所述药物组合物用于雄性避孕。
[0111] 本发明还涉及本发明化合物用于制备药物的用途。在一个实施方案中，所述用途是指制备雄性避孕剂。在另一个实施方案中，所述用途是指制备用于治疗可用雄激素进行
治疗的病症、障碍或疾病的药物。在又一个实施方案中，所述用途是指制备用于治疗与雄激
素受体相关的病症、障碍或疾病的药物。
治疗的病症、障碍或疾病的药物。在又一个实施方案中，所述用途是指制备用于治疗与雄激
素受体相关的病症、障碍或疾病的药物。
[0112] 本发明还涵盖治疗可用雄激素进行治疗的病症、障碍或疾病的方法，所述方法包括向有该需要的对象施用药学上有效量的本发明化合物。
[0113] 本发明还提供了治疗与雄激素受体相关的病症、障碍或疾病的方法，所述方法包括向有该需要的对象施用药学上有效量的本发明化合物。
[0114] 本发明还包括雄性避孕方法，所述方法包括向有该需要的对象施用药学上有效量的本发明化合物。
[0115] 本发明化合物可以联合雌激素、雄激素、孕激素、以及其它适宜的化合物例如叶酸、维生素、无机物等一起施用。
[0116] 测定受体活化作用的方法以及测定化合物生物活性的体外测定是本领域众所周知的。通常是将表达受体(或其功能部分)用本发明化合物处理后，再测量对功能性响应
的刺激作用。
的刺激作用。
[0117] 为了测量功能性响应，将编码雄激素受体基因的分离DNA、优选人受体表达在适宜的宿主细胞中。所述细胞可以是中国仓鼠卵巢(CHO)细胞，但是其它细胞也是适
宜的。优选该细胞来自哺乳动物。构建表达重组雄激素受体的细胞系的方法是本领域
众所周知的(Sambrook等人，Molecular Cloning：a Laboratory Manual，Cold Spring
HarborLaboratory Press，Cold Spring Harbor，最新版)。通过表达编码所需蛋白质的DNA
实现受体的表达。
宜的。优选该细胞来自哺乳动物。构建表达重组雄激素受体的细胞系的方法是本领域
众所周知的(Sambrook等人，Molecular Cloning：a Laboratory Manual，Cold Spring
HarborLaboratory Press，Cold Spring Harbor，最新版)。通过表达编码所需蛋白质的DNA
实现受体的表达。
[0118] 部位靶向诱变技术、其它序列的连接、PCR、以及构建适宜的表达系统如今都是本领域所熟知的。编码所需蛋白质的DNA部分或全部均可以采用标准固相技术合成构建得
到，优选包括用于方便连接的限制位点。用于转录和翻译内含编码序列的适宜控制元件可
以通过DNA编码序列提供。正如众所周知的那样，表达系统如今是可得到的，并且它们与各
种宿主都是配伍的，包括原核宿主例如细菌和真核宿主例如酵母、植物细胞、昆虫细胞、哺
乳动物细胞、鸟细胞等。
到，优选包括用于方便连接的限制位点。用于转录和翻译内含编码序列的适宜控制元件可
以通过DNA编码序列提供。正如众所周知的那样，表达系统如今是可得到的，并且它们与各
种宿主都是配伍的，包括原核宿主例如细菌和真核宿主例如酵母、植物细胞、昆虫细胞、哺
乳动物细胞、鸟细胞等。
[0119] 然后将表达受体的细胞与本发明化合物接触，观察对功能响应的刺激。
[0120] 或者，也可以使用含有表达受体的分离细胞溶质以测量本发明化合物的结合。
[0121] 为了测量结合，可以使用放射活性或荧光标记的化合物。作为参照化合物，可以使用天然激素、或者结合受体的其它化合物。或者，也可以进行竞争结合测定。
[0122] 其它测定包括通过测定对由受体介导的天然靶基因mRNA的调节作用，从而筛选出本发明的化合物，由受体介导的天然靶基因mRNA也就是由受体通过与基因中的启动子
区相结合进行调节的基因。靶基因mRNA的水平将降低或升高，这取决于本发明化合物结合
受体时的抑制作用或刺激作用。
区相结合进行调节的基因。靶基因mRNA的水平将降低或升高，这取决于本发明化合物结合
受体时的抑制作用或刺激作用。
[0123] 除了直接测量暴露细胞中的mRNA水平以外，还可以使用这样的细胞，该细胞除了用编码DNA的受体转染外，还已经用编码报道基因的第二DNA转染，其表达还可以对受体
与特定报道基因启动子中的效应元件之间的结合作出响应。所述效应元件可以是本领域
众所周知的激素效应元件，其描述在例如Beato，M，Chalepakis，G，Schauer，M，Slater，EP
J.Steroid Biochem.5(1989)737-47中，或也可以按照一定方式构建使得它们与新的效应
元件相连。一般来说，报道基因表达可以通过任何与雄激素受体结合发生反应的响应元件
控制。适宜的报道基因例如Lacz、碱性磷酸酶、萤火虫荧光素酶以及绿色荧光蛋白质。
与特定报道基因启动子中的效应元件之间的结合作出响应。所述效应元件可以是本领域
众所周知的激素效应元件，其描述在例如Beato，M，Chalepakis，G，Schauer，M，Slater，EP
J.Steroid Biochem.5(1989)737-47中，或也可以按照一定方式构建使得它们与新的效应
元件相连。一般来说，报道基因表达可以通过任何与雄激素受体结合发生反应的响应元件
控制。适宜的报道基因例如Lacz、碱性磷酸酶、萤火虫荧光素酶以及绿色荧光蛋白质。
[0124] 基本上任何在哺乳动物细胞(细胞系或原始培养物)中可以产生的有关可能的受体活化作用信息的转活测定都可以用于实现对既高效又适宜的配体进行选择的目的。使用
几种细胞体系(其中这些细胞来自不同的器官)的附加价值在于可以获得有关配体潜在组
织特异性的信息。如果没有限制的话，通常用于上述目的的细胞实例除了CHO细胞之外，
还有例如CV1细胞、MCF7细胞、T47D细胞、小鼠肌细胞系C2C12、和人前列腺细胞系LNCaP、
PC3、MDA PCa2a和PCa2b、海拉细胞以及垂体细胞。
几种细胞体系(其中这些细胞来自不同的器官)的附加价值在于可以获得有关配体潜在组
织特异性的信息。如果没有限制的话，通常用于上述目的的细胞实例除了CHO细胞之外，
还有例如CV1细胞、MCF7细胞、T47D细胞、小鼠肌细胞系C2C12、和人前列腺细胞系LNCaP、
PC3、MDA PCa2a和PCa2b、海拉细胞以及垂体细胞。
[0125] 本领域技术人员还应该认识到，本发明化合物的选择取决于这些化合物的效力。例如当二氢睾酮代表100％时，则具有大约0.1％的效力的化合物通常被认为是进行药物
选择的候选化合物。在一个实施方案中，该值大于大约1％。在更具体的实施方案中，化合
物可能具有大约10％或者更高的效力。
选择的候选化合物。在一个实施方案中，该值大于大约1％。在更具体的实施方案中，化合
物可能具有大约10％或者更高的效力。
[0126] 施用本发明化合物(也称作活性成分)的适宜途径是口服、直肠、鼻内、局部(包括透皮、颊和舌下)、阴道或非肠道(包括皮下、肌内、静脉内和皮内)给药或者通过植入物
给药。在一个具体实施方案中，该化合物可以通过口服给药。
给药。在一个具体实施方案中，该化合物可以通过口服给药。
[0127] 活性成分或其药物组合物的精确剂量和给药方案必然取决于所希望获得的治疗效果(例如避孕、HRT)，并可以随特定的化合物、给药途径、以及该药物所施用个体对象的
年龄和状况不同而有所差异。
年龄和状况不同而有所差异。
[0128] 人用剂量适宜为含有0.0001-25mg/千克体重。所需剂量可以以单剂量或多剂量形式呈现，按照适宜的间隔在一天或数日内施用。
[0129] 因此，本发明还涉及药物组合物，所述药物组合物含有与可药用辅剂相混合的式I化合物、以及任选的其它治疗剂。在与组合物中其它成分相配伍方面，所述辅剂必须是“可
接受的”，并且对其接受者无害。
接受的”，并且对其接受者无害。
[0130] 药物组合物包括适合口服、直肠、鼻内、局部(包括透皮、颊和舌下)、阴道或非肠道(包括皮下、肌内、静脉内和皮内)给药或者通过植入物给药的药物组合物。所
述组合物可以按照药学领域熟知的任何一种方法制备，例如采用描述在Gennaro等人，
Remington′sPharmaceutical Sciences(第18版，Mack Publishing company，1990，特别
是参见Part 8：Pharmaceutical Preparations and TheirManufacture)中的方法。
述组合物可以按照药学领域熟知的任何一种方法制备，例如采用描述在Gennaro等人，
Remington′sPharmaceutical Sciences(第18版，Mack Publishing company，1990，特别
是参见Part 8：Pharmaceutical Preparations and TheirManufacture)中的方法。
[0131] 上述方法包括将活性成分与所有辅剂混合在一起的步骤。所述辅剂也被称作添加成分，包括本领域的常规辅剂(Gennaro，同上)，例如各种载体、填充剂、粘合剂、崩解剂、润
滑剂、着色剂、芳香剂、抗氧化剂和润湿剂。
滑剂、着色剂、芳香剂、抗氧化剂和润湿剂。
[0132] 适合口服给药的药物组合物可以以离散剂量单位的形式呈现，例如丸剂、片剂、糖锭剂或胶囊剂，或者为散剂或颗粒剂、溶液剂或混悬剂形式。活性成分还可以以大丸剂或糊
剂形式呈现。所述组合物还可以进一步加工成用于直肠给药的栓剂或灌肠剂。
剂形式呈现。所述组合物还可以进一步加工成用于直肠给药的栓剂或灌肠剂。
[0134] 对于非肠道给药，适宜的组合物包括含水和非水无菌注射剂。所述组合物可以以单剂量或多剂量容器形式呈现，例如密闭小瓶和安瓿，还可以储存在冻干条件下，这样在使
用之前只需要加入无菌液体载体例如水即可。对于透皮给药，可以使用例如胶凝剂、贴剂或
喷雾剂。适合肺部给药例如通过鼻吸入给药的组合物或制剂包括细粉剂或雾剂，它们可以
通过剂量计量加压气雾器(aerosol)、喷雾器或吸入器产生。
用之前只需要加入无菌液体载体例如水即可。对于透皮给药，可以使用例如胶凝剂、贴剂或
喷雾剂。适合肺部给药例如通过鼻吸入给药的组合物或制剂包括细粉剂或雾剂，它们可以
通过剂量计量加压气雾器(aerosol)、喷雾器或吸入器产生。
[0135] 本发明化合物还可以以由被释出速率调节膜包裹的活性材料核组成的装置形式给药。这类植入物可以通过皮下或局部给药，并且可以在相对长的时间例如数周至数年内
按照大约恒定的速率释出活性成分。制备这类可植入药物装置的方法是本领域已知的，例
如EP 303,306中描述的方法。
按照大约恒定的速率释出活性成分。制备这类可植入药物装置的方法是本领域已知的，例
如EP 303,306中描述的方法。
[0136] 本发明化合物还可以以描述在例如EP 876815中的阴道环形式给药。
[0138] Boc：叔丁氧羰基
[0139] g：克
[0140] h：小时
[0141] M：体积克分子浓度
[0142] NMR：核磁共振
[0143] 本发明化合物可以由容易获得的原料，采用本领域常规方法制备得到。常规原料例如为6-硝基吲哚。该化合物可以容易地由已知方法(例如Terent′ev，A.P.等人，
Zhurnal Obshchei Khimii(1959)，292541-51；CAN 54：56386)制备或者商购得到。通过最
适合于所述取代基精确性质的不同方式、制备方法，可以将6-硝基吲哚加工为本发明的化
合物。
Zhurnal Obshchei Khimii(1959)，292541-51；CAN 54：56386)制备或者商购得到。通过最
适合于所述取代基精确性质的不同方式、制备方法，可以将6-硝基吲哚加工为本发明的化
合物。
[0144] 在本发明化合物的相关描述中，使用下面的编号：
[0145]
[0146] 方案1-6中描述了本发明化合物的代表性制备方法。
[0147] 方案1.本发明化合物的一般合成实例。
[0148]
[0149] 条件(所提及的试剂仅仅为示例)：A：R3CH2Y(Y＝Cl，Br，对甲苯磺酰氧基、或甲磺酰氧基)/碱。B：钯-碳/氢气、或氯化锡(II)/盐酸、或铁粉/氯化铵。C：二叔丁基二碳
4 4 4 1
酸酯/碱。D：ClSR、或HSR/氯、或HSR/磺酰氯。E：RY(Y＝Cl、Br、对甲苯磺酰氧基、或
2
甲磺酰氧基)/碱。F：三氟乙酸。G：RY(Y＝Cl、Br、对甲苯磺酰氧基、或甲磺酰氧基)/碱。
H：间氯过苯甲酸。
4 4 4 1
酸酯/碱。D：ClSR、或HSR/氯、或HSR/磺酰氯。E：RY(Y＝Cl、Br、对甲苯磺酰氧基、或
2
甲磺酰氧基)/碱。F：三氟乙酸。G：RY(Y＝Cl、Br、对甲苯磺酰氧基、或甲磺酰氧基)/碱。
H：间氯过苯甲酸。
[0150] 方案1给出了可由6-硝基吲哚2制备得到本发明化合物的一般合成实例。该步4
骤可用于制备这样的化合物：其中R 是苯基或芳香6-元杂环，在其邻位上被例如(1C-4C)
烷氧基、CO2(1C-4C)烷基、氰基或硝基取代，且任选进一步被(1C-2C)烷基、(1C-2C)氟代烷
4
基或卤素取代，或者其中R 是任选被(1C-2C)烷基、(1C-2C)氟代烷基或卤素取代的2-吡
啶基。
骤可用于制备这样的化合物：其中R 是苯基或芳香6-元杂环，在其邻位上被例如(1C-4C)
烷氧基、CO2(1C-4C)烷基、氰基或硝基取代，且任选进一步被(1C-2C)烷基、(1C-2C)氟代烷
4
基或卤素取代，或者其中R 是任选被(1C-2C)烷基、(1C-2C)氟代烷基或卤素取代的2-吡
啶基。
[0151] 方案2.R1为甲基、R3的变化。
[0152]
[0153] 条件(所提及的试剂仅仅为示例)：A：正丁基锂/tipsCl(tips＝三异丙基硅烷基).B：钯-碳/氢气、或氯化锡(II)/盐酸、或铁粉/氯化铵。C：氯代甲酸乙酯/二异丙
4 4 4
基乙基胺。D：氢化铝锂。E：二叔丁基二碳酸酯/碱。F：ClSR、或HSR/氯、或HSR/磺酰
3
氯。G：氟化四丁基铵。H：RCH2Y(Y＝Cl、Br、对甲苯磺酰氧基、或甲磺酰氧基)/碱。I：三
氟乙酸。
3
4 4 4
基乙基胺。D：氢化铝锂。E：二叔丁基二碳酸酯/碱。F：ClSR、或HSR/氯、或HSR/磺酰
3
氯。G：氟化四丁基铵。H：RCH2Y(Y＝Cl、Br、对甲苯磺酰氧基、或甲磺酰氧基)/碱。I：三
氟乙酸。
3
[0154] 所述反应步骤可以采用本领域已知的标准方法完成。在第一步骤中引入R-CH2基团。还原6-位上的硝基，保护所得到的胺4，得到中间体5，其可以作为在3-位上引入R4
硫烷基的原料。将6中的6-NHBoc基团N-烷基化得到7，后者然后脱保护，得到根据式1的
2
本发明化合物(X＝S；R ＝H)。任选地，在N-烷基化之前经化合物8进行脱保护。
4 1
硫烷基的原料。将6中的6-NHBoc基团N-烷基化得到7，后者然后脱保护，得到根据式1的
2
本发明化合物(X＝S；R ＝H)。任选地，在N-烷基化之前经化合物8进行脱保护。
4 1
[0155] 或者，在向3-位上引入R 硫烷基之前，可以使用RY将5中的6-NHBoc基团N-烷基化。在该情形下，化合物7可经化合物9得到。
4
4
[0156] 方案3.R 变化(部分1)。
[0157]
[0158] 条件(所提及的试剂仅仅为示例)：A：R1Y(Y＝Cl、Br、对甲苯磺酰氧基、或甲磺酰氧基)/碱。B：2-巯基-苯甲酸甲酯/氯。C：氢氧化锂/水。D：2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，
1，3，3-四甲基 四氟化硼/氯化铵/二异丙基乙基胺。E：三氟甲磺酸酐。F：三氟乙酸。
G：氢化铝锂。
1
1，3，3-四甲基 四氟化硼/氯化铵/二异丙基乙基胺。E：三氟甲磺酸酐。F：三氟乙酸。
G：氢化铝锂。
1
[0159] 6-NRBoc化合物7可用作其中X为SO2的本发明化合物的原料。氧化得到砜10，2
将其脱保护得到本发明化合物1(X＝SO2；R ＝H)。
2
将其脱保护得到本发明化合物1(X＝SO2；R ＝H)。
2
[0160] 任选地，可以将本发明化合物1(R ＝H)进一步N-烷基化或酰化处理，得到其中2
R ＝(1C-4C)烷基或C(O)(1C-4C)烷基的本发明化合物。
R ＝(1C-4C)烷基或C(O)(1C-4C)烷基的本发明化合物。
[0161] 烷基化试剂通常可以商购得到，也可以由常规方法获得。在某些情形中，它们含有需要临时进行保护的官能基团。
4 4
4 4
[0162] 类似地，用于引入R 硫烷基所需的试剂例如在方案1图示中提及的ClSR 化合物可以商购得到，或可由容易得到的原料通过常规方法获得。
3 1 2 H
3 1 2 H
[0163] 方案2给出了可以制备得到具有不同基团R 的式1(R ＝甲基；R ＝ )的可能合成路线的实例。关键步骤包括还原氨基甲酸酯13得到N-甲基化合物14，并且将可用于引
3
入所有类型的取代基R-CH2的合成中间体17N-烷基化。
3
入所有类型的取代基R-CH2的合成中间体17N-烷基化。
[0164] 方案3、方案4和方案5给出了可以制备得到如下的本发明化合物1的合成路线的4
实例：其中R 是苯基或芳香6-元杂环，在其邻位上被1-羟基(1C-4C)烷基、C(O)(1C-4C)
7
烷基、CO2(1C-4C)烷基、C(O)NH2、氰基或CH＝NOR 取代，并且任选进一步被(1C-2C)烷基、
(1C-2C)氟代烷基或卤素取代。
实例：其中R 是苯基或芳香6-元杂环，在其邻位上被1-羟基(1C-4C)烷基、C(O)(1C-4C)
7
烷基、CO2(1C-4C)烷基、C(O)NH2、氰基或CH＝NOR 取代，并且任选进一步被(1C-2C)烷基、
(1C-2C)氟代烷基或卤素取代。
[0165] 例如，可以将6-NR1Boc化合物9转化为甲酯19，后者可以作为其中R4是2-(甲氧羰基)苯基、2-(羟甲基)苯基、2-(氨甲酰基)苯基或2-氰基苯基的本发明化合物1的原
料(方案3)。这些类型的化合物还可以由中间体23、24、25和26，分别通过将6-NHBoc基
团N-烷基化再除去保护基团制备得到。
料(方案3)。这些类型的化合物还可以由中间体23、24、25和26，分别通过将6-NHBoc基
团N-烷基化再除去保护基团制备得到。
[0166] 可以将化合物27中的羟甲基氧化得到其中R4是2-甲酰基苯基的化合物28(方案4)。后者可以与有机金属试剂[例如(1C-3C)烷基溴化镁]反应，得到化合物29，其中
4
R 是在其邻位上被1-羟基(1C-4C)烷基取代的苯基，后者接着被氧化得到化合物30，其中
4
R 是在其邻位上被C(O)(1C-3C)烷基取代的苯基。将29和30中的6-氨基官能团脱保护，
4
得到本发明化合物。28与例如(4C)烷基溴化镁反应，再氧化并脱保护，得到其中R 是在其
邻位上被C(O)(4C)烷基取代的苯基的本发明化合物。
4
R 是在其邻位上被1-羟基(1C-4C)烷基取代的苯基，后者接着被氧化得到化合物30，其中
4
R 是在其邻位上被C(O)(1C-3C)烷基取代的苯基。将29和30中的6-氨基官能团脱保护，
4
得到本发明化合物。28与例如(4C)烷基溴化镁反应，再氧化并脱保护，得到其中R 是在其
邻位上被C(O)(4C)烷基取代的苯基的本发明化合物。
[0167] 还可以将化合物28中的甲酰基转化为羟亚胺甲基，其中该羟基可以进一步被乙1
酰化(方案5)。31和32中的6-NRBoc基团脱保护，分别得到如下的本发明化合物：其中
4 7 7
R 是苯基，在其邻位上被CH＝NOR[R ＝H或C(O)(1C-4C)烷基]取代。
酰化(方案5)。31和32中的6-NRBoc基团脱保护，分别得到如下的本发明化合物：其中
4 7 7
R 是苯基，在其邻位上被CH＝NOR[R ＝H或C(O)(1C-4C)烷基]取代。
[0168] 方案4.R4变化(部分2)。
[0169]
[0170] 条件(所提及的试剂仅仅为示例)：A：Tetrapropylammoniumperruthenate/4-甲基吗啉N-氧化物。B：(1C-3C)烷基溴化镁。C：三氟乙酸。
4
4
[0171] 方案5.R 变化(部分3)。
[0172]
[0173] 条件(所提及的试剂仅仅为示例)：A：盐酸羟胺。B：脱保护。C：(1C-4C)烷基C(O)Y(Y＝Cl、或Br)。
[0174] 方案6给出了可以制备得到下述本发明化合物1的合成路线的另一个实例：其中R4是苯基、或芳香6-元杂环，在其邻位上被C(O)(1C-4C)烷基、CO2(1C-4C)烷基或氰基取
代。上述步骤中的关键步骤是溴化合物33或35的钯催化反应。
代。上述步骤中的关键步骤是溴化合物33或35的钯催化反应。
[0175] 方案6.R4变化(部分4)。
[0176]1
[0177] 条件(所提及的试剂仅仅为示例)：A：RY(Y＝Cl、Br、对甲苯磺酰氧基、或甲磺酰氧基)/碱。B：2-溴-苯硫醇/磺酰氯。C：四(三苯基膦)-钯(0)/氰化锌(II)[G＝
CN]；或者1)二氯化双(三苯基膦)钯(II)/(1-乙氧乙烯基)-三丁基锡，2)HCl[G是乙酰
基]；或钯催化剂/一氧化碳/(1C-4C)烷基OH[G＝CO2(1C-4C)烷基]。D：三氟乙酸。
8 9 10
CN]；或者1)二氯化双(三苯基膦)钯(II)/(1-乙氧乙烯基)-三丁基锡，2)HCl[G是乙酰
基]；或钯催化剂/一氧化碳/(1C-4C)烷基OH[G＝CO2(1C-4C)烷基]。D：三氟乙酸。
8 9 10
[0178] 其中R、R、R 独立地是(1C-2C)烷基、氟或氯的本发明化合物可以由例如被适当取代的6-硝基吲哚化合物制备得到。参见例如4-甲基-6-硝基吲哚：WO 9218093，EP
460996；4-氯-6-硝基吲哚：US5969155。
460996；4-氯-6-硝基吲哚：US5969155。
[0179] 或者，其中R8、R9、R10独立地是(1C-2C)烷基、氟或氯的本发明化合物可以由例如被适当取代的6-氨基吲哚化合物制备得到。参见例如6-氨基-4-甲基吲哚：WO 9218093，
EP 460996；6-氨基-5-甲基吲哚：WO 9218093，EP 460996；6-氨基-7-甲基吲哚：WO
9823610；6-氨基-5-氟吲哚：WO 9218093；EP 460996；EP 409025，JP 63313770。可以将
4-、5-或7-取代的6-氨基吲哚采用标准方法处理得到本发明化合物。例如，被适当取代的
6-氨基吲哚化合物可以通过将6-氨基选择性保护、在吲哚氮上烷基化并脱保护6-氨基转
化为方案1中的化合物4，然后将其按照上述方法进一步处理。类似地，它们还可以经过选
择性保护和脱保护，转化为方案2中的化合物12，后者随后可以进一步处理。
EP 460996；6-氨基-5-甲基吲哚：WO 9218093，EP 460996；6-氨基-7-甲基吲哚：WO
9823610；6-氨基-5-氟吲哚：WO 9218093；EP 460996；EP 409025，JP 63313770。可以将
4-、5-或7-取代的6-氨基吲哚采用标准方法处理得到本发明化合物。例如，被适当取代的
6-氨基吲哚化合物可以通过将6-氨基选择性保护、在吲哚氮上烷基化并脱保护6-氨基转
化为方案1中的化合物4，然后将其按照上述方法进一步处理。类似地，它们还可以经过选
择性保护和脱保护，转化为方案2中的化合物12，后者随后可以进一步处理。
[0180] 或者，其中R8、R9、R10独立地是(1C-2C)烷基、氟或氯的本发明化合物可以由例如被适当取代的6-溴吲哚化合物制备得到。参见例如6-溴-5-氟吲哚：US 2004224973，WO
2000012475；6-溴-5-甲基吲哚：Dobbs，A.P.等人，Synlett(1999)(10)1594-1596。可以
将4-、5-或7-取代的6-溴吲哚经标准合成方法例如Buchwald Chemistry转化为4-、5-或
7-取代的6-氨基吲哚，后者随后按照上述方法处理得到本发明化合物。
2000012475；6-溴-5-甲基吲哚：Dobbs，A.P.等人，Synlett(1999)(10)1594-1596。可以
将4-、5-或7-取代的6-溴吲哚经标准合成方法例如Buchwald Chemistry转化为4-、5-或
7-取代的6-氨基吲哚，后者随后按照上述方法处理得到本发明化合物。
[0182] 实施例
[0183] 实施例1
[0184] [1-(3.5-二氟-苄基)-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基]-甲基-胺。
[0185] i)-将氢化钠(50％油分散体，4.8g，100mmol)加入至6-硝基吲哚(15.0g，92.6mmol)的无水二甲基甲酰胺(750ml)溶液中。搅拌30分钟后，加入1-溴甲基-3，5-二
氟-苯(19.5g，94mmol)。继续搅拌1小时，然后反应混合物用水猝灭。产物用乙酸乙酯萃
取；合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。粗产物用庚烷搅拌，生成白色固体，
将其通过过滤收集，得到1-(3，5-二氟-苄基)-6-硝基-1H-吲哚(33g)。该产物直接用于
接下来的步骤中，不再纯化。
氟-苯(19.5g，94mmol)。继续搅拌1小时，然后反应混合物用水猝灭。产物用乙酸乙酯萃
取；合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。粗产物用庚烷搅拌，生成白色固体，
将其通过过滤收集，得到1-(3，5-二氟-苄基)-6-硝基-1H-吲哚(33g)。该产物直接用于
接下来的步骤中，不再纯化。
[0186] ii)-将含有钯-碳(10％，4.0g)的前面步骤中获得的产物(33g)在四氢呋喃(750ml)和2-丙醇(750ml)的混合物中的溶液在氢气氛下搅拌过夜。混合物通过硅藻土过
滤，滤液减压浓缩，得到1-(3，5-二氟-苄基)-1H-吲哚-6-基胺(23g)。该产物直接用于
接下来的步骤中，不再纯化。
滤，滤液减压浓缩，得到1-(3，5-二氟-苄基)-1H-吲哚-6-基胺(23g)。该产物直接用于
接下来的步骤中，不再纯化。
[0187] iii)-将前面步骤中获得的产物(23g，89.1mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(750ml)和三乙胺(12.6g，125mmol)的混合物中的溶液用二叔丁基二碳酸酯(23.3g，107mmol)处
理。反应混合物搅拌过夜，然后用碳酸氢钠的饱和水溶液猝灭。产物用甲苯萃取；合并
的有机相用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩，得到[1-(3，5-二氟-苄基)-1H-吲
哚-6-基]-氨甲酸叔丁酯(16.5g)。该产物直接用于接下来的步骤中，不再纯化。
理。反应混合物搅拌过夜，然后用碳酸氢钠的饱和水溶液猝灭。产物用甲苯萃取；合并
的有机相用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩，得到[1-(3，5-二氟-苄基)-1H-吲
哚-6-基]-氨甲酸叔丁酯(16.5g)。该产物直接用于接下来的步骤中，不再纯化。
[0188] iv)-将2-硝基苯亚磺酰氯(2-Nitrobenzenesulfenyl chloride)(8.7g，46mmol)加入至前面步骤中获得的产物(16.5g，46mmol)的二氯甲烷(500ml)溶液中。反应混合物
搅拌1小时，然后用碳酸氢钠的饱和水溶液猝灭。产物用乙酸乙酯萃取；合并的有机相用
盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩，得到[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(2-硝基-苯基硫烷
基)-1H-吲哚-6-基]-氨甲酸叔丁酯(23.5g)。该产物直接用于接下来的步骤中，不再纯
化。
搅拌1小时，然后用碳酸氢钠的饱和水溶液猝灭。产物用乙酸乙酯萃取；合并的有机相用
盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩，得到[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(2-硝基-苯基硫烷
基)-1H-吲哚-6-基]-氨甲酸叔丁酯(23.5g)。该产物直接用于接下来的步骤中，不再纯
化。
[0189] v)-将前面步骤中获得的产物(10g，19.5mmol)的二甲基甲酰胺(100ml)溶液逐滴加入至氢化钠(60％油分散体，0.94g，23.5mmol)的二甲基甲酰胺(60ml)悬浮液中，冷却至
0℃。搅拌30分钟后，加入碘甲烷(1.34ml，21.5mmol)，继续搅拌1小时。混合物用水猝灭，
产物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。柱色谱处理
(庚烷/乙酸乙酯7∶3)得到[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲
哚-6-基]-甲基-氨甲酸叔丁酯(6.9g)。
0℃。搅拌30分钟后，加入碘甲烷(1.34ml，21.5mmol)，继续搅拌1小时。混合物用水猝灭，
产物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。柱色谱处理
(庚烷/乙酸乙酯7∶3)得到[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲
哚-6-基]-甲基-氨甲酸叔丁酯(6.9g)。
[0190] vi)-将三氟乙酸(19.5ml，263mmol)加入至前面步骤中获得的产物(6.9g，13.1mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中，冷却至0℃。反应混合物在室温下搅拌3小时，
然后用碳酸氢钠的饱和水溶液和固体碳酸氢钠猝灭。产物用二氯甲烷萃取；合并的有机
相用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。柱色谱处理(庚烷/乙酸乙酯7∶3)得到
[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基]-甲基-胺5.2g)。
1
H-NMR(CDCl3)δ8.26(dd，1H，J＝8.2 和1.2Hz)，7.28(d，1H，J＝ 8.2Hz)，7.28(ddd，1H，
J＝8.2，7.4和1.2Hz)，7.22(s，1H)，7.17(ddd，1H，J＝8.2，7.4和1.2Hz)，7.03(dd，1H，
J＝8.2和1.2Hz)，6.74(tt，1H，J＝8.2和2.3Hz)，6.67(m，2H)，6.57(dd，1H，J＝8.2和
1.0Hz)，6.37(d，1H，J＝2.0Hz)，5.28(s，2H)，3.83(bs，1H)，2.84(s，3H)。
然后用碳酸氢钠的饱和水溶液和固体碳酸氢钠猝灭。产物用二氯甲烷萃取；合并的有机
相用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。柱色谱处理(庚烷/乙酸乙酯7∶3)得到
[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基]-甲基-胺5.2g)。
1
H-NMR(CDCl3)δ8.26(dd，1H，J＝8.2 和1.2Hz)，7.28(d，1H，J＝ 8.2Hz)，7.28(ddd，1H，
J＝8.2，7.4和1.2Hz)，7.22(s，1H)，7.17(ddd，1H，J＝8.2，7.4和1.2Hz)，7.03(dd，1H，
J＝8.2和1.2Hz)，6.74(tt，1H，J＝8.2和2.3Hz)，6.67(m，2H)，6.57(dd，1H，J＝8.2和
1.0Hz)，6.37(d，1H，J＝2.0Hz)，5.28(s，2H)，3.83(bs，1H)，2.84(s，3H)。
[0191] 实施例2
[0192] 甲基-[3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1-吡啶-2-基甲基-1H-吲哚-6-基]-胺。
[0193] i)-将氢化钠(60％油分散体，15.5g，319mmol)分成数份加入至6-硝基吲哚(23.5g，145mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(1000ml)溶液中。搅拌45分钟后，加入分成数
份的2-氯甲基-吡啶盐酸盐(28.2g，174mmol)。继续搅拌1小时，反应混合物倾入氯化
铵的饱和水溶液中。产物用乙酸乙酯萃取；合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压
浓缩。柱色谱处理(庚烷/乙酸乙酯1∶1→乙酸乙酯)得到6-硝基-1-吡啶-2-基甲
基-1H-吲哚(30g)。
份的2-氯甲基-吡啶盐酸盐(28.2g，174mmol)。继续搅拌1小时，反应混合物倾入氯化
铵的饱和水溶液中。产物用乙酸乙酯萃取；合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压
浓缩。柱色谱处理(庚烷/乙酸乙酯1∶1→乙酸乙酯)得到6-硝基-1-吡啶-2-基甲
基-1H-吲哚(30g)。
[0194] ii)-将前面步骤中获得的产物(28.0g，110.6mmol)的乙醇(96％，500ml)溶液在60℃下加热。加入浓盐酸(18.2ml，221.2mmol)后，接着加入氯化锡(II)二水合物(133g，
586.3mmol)。反应混合物在60℃下加热5小时。冷却后，将其用碳酸氢钠的饱和水溶液和
固体碳酸氢钠猝灭并过滤。滤液用乙酸乙酯萃取；合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥并
减压浓缩。柱色谱处理(庚烷/乙酸乙酯4∶6→2∶8)得到1-吡啶-2-基甲基-1H-吲
哚-6-基胺(19g)。
586.3mmol)。反应混合物在60℃下加热5小时。冷却后，将其用碳酸氢钠的饱和水溶液和
固体碳酸氢钠猝灭并过滤。滤液用乙酸乙酯萃取；合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥并
减压浓缩。柱色谱处理(庚烷/乙酸乙酯4∶6→2∶8)得到1-吡啶-2-基甲基-1H-吲
哚-6-基胺(19g)。
[0195] iii)-按照类似于实施例1iii中描述的步骤，将前面步骤中获得的产物(19g，85.2mmol)与二叔丁基二碳酸酯反应，柱色谱处理(庚烷/乙酸乙酯2∶8，含有少许三乙
胺)后，得到(1-吡啶-2-基甲基-1H-吲哚-6-基)-氨甲酸叔丁酯(22.5g)。
胺)后，得到(1-吡啶-2-基甲基-1H-吲哚-6-基)-氨甲酸叔丁酯(22.5g)。
[0196] iv)-将前面步骤中获得的产物(22.5g，69.9mmol)的无水二乙醚(800ml)溶液用2-硝基苯亚磺酰氯(13.3g，69.9mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后倾入碳
酸氢钠的饱和水溶液中。产物用乙酸乙酯萃取；合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥并减
压浓缩。柱色谱处理(庚烷/乙酸乙酯1∶1→3∶7，含有少许三乙胺)得到[3-(2-硝
基-苯基硫烷基)-1-吡啶-2-基甲基-1H-吲哚-6-基]-氨甲酸叔丁酯(23.6g)。
酸氢钠的饱和水溶液中。产物用乙酸乙酯萃取；合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥并减
压浓缩。柱色谱处理(庚烷/乙酸乙酯1∶1→3∶7，含有少许三乙胺)得到[3-(2-硝
基-苯基硫烷基)-1-吡啶-2-基甲基-1H-吲哚-6-基]-氨甲酸叔丁酯(23.6g)。
[0197] v)-按照类似于实施例1v中描述的步骤，将前面步骤中获得的产物(7.05g，14.8mmol)甲基化，柱色谱处理(庚烷/乙酸乙酯6∶4→1∶1)后，得到甲基-[3-(2-硝
基-苯基硫烷基)-1-吡啶-2-基甲基-1H-吲哚-6-基]-氨甲酸叔丁酯(6.94g)。
基-苯基硫烷基)-1-吡啶-2-基甲基-1H-吲哚-6-基]-氨甲酸叔丁酯(6.94g)。
[0198] vi)-按照类似于实施例1vi中描述的步骤，将前面步骤中获得的产物(6.94g，14.2mmol)脱保护，柱色谱处理(庚烷/乙酸乙酯4∶6)后，得到甲基-[3-(2-硝基-苯基
1
硫烷基)-1-吡啶-2-基甲基-1H-吲哚-6-基]-胺(5.13g)。H-NMR(CDCl3)δ8.63(dm，1H，
J＝5.1Hz)，8.26(dd，1H，J＝8.4和1.4Hz)，7.61(td，1H，J＝7.8和2.0Hz)，7.32(s，1H)，
7.27(d，1H，J＝8.6Hz)，7.27(m，1H)，7.22(ddd，1H，J＝7.8，4.9和1.0Hz)，7.16(ddd，1H，
J＝8.2，7.4和1.6Hz)，7.06(dd，1H，J＝8.2和1.4Hz)，6.86(d，1H，J＝7.8Hz)，6.55(dd，
1H，J＝8.6和2.0Hz)，6.45(d，1H，J＝2.0Hz)，5.44(s，2H)，3.79(bs，1H)，2.82(s，3H)。
1
硫烷基)-1-吡啶-2-基甲基-1H-吲哚-6-基]-胺(5.13g)。H-NMR(CDCl3)δ8.63(dm，1H，
J＝5.1Hz)，8.26(dd，1H，J＝8.4和1.4Hz)，7.61(td，1H，J＝7.8和2.0Hz)，7.32(s，1H)，
7.27(d，1H，J＝8.6Hz)，7.27(m，1H)，7.22(ddd，1H，J＝7.8，4.9和1.0Hz)，7.16(ddd，1H，
J＝8.2，7.4和1.6Hz)，7.06(dd，1H，J＝8.2和1.4Hz)，6.86(d，1H，J＝7.8Hz)，6.55(dd，
1H，J＝8.6和2.0Hz)，6.45(d，1H，J＝2.0Hz)，5.44(s，2H)，3.79(bs，1H)，2.82(s，3H)。
[0199] 实施例3
[0200] 甲基-[3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1-吡啶-3-基甲基-1H-吲哚-6-基]-胺。
[0201] i)-按照类似于实施例2i中的步骤，将6-硝基吲哚(25g，154mmol)烷基化，柱色谱处理(庚烷/乙酸乙酯1∶1)后，得到6-硝基-1-吡啶-3-基甲基-1H-吲哚(37.5g)。
使用3-氯甲基-吡啶盐酸盐作为烷基化试剂。
使用3-氯甲基-吡啶盐酸盐作为烷基化试剂。
[0202] ii)-将前面步骤中获得的产物(20g，79mmol)溶解于乙醇(764ml)和水(196ml)的混合物中。加入固体氯化铵(30g，553mmol)和铁粉(325目，9g，158mmol)，反应混合物在
70℃下加热3小时。再加入数份固体氯化铵(30g，553mmol)和铁粉(325目，18g，316mmol)，
继续加热过夜。反应混合物冷却后，通过dicalite过滤；残余物用乙醇洗涤。滤液减压浓
缩后，残余物用水和乙酸乙酯的混合物搅拌。产物用乙酸乙酯萃取；合并的有机相用盐水
洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。柱色谱处理(乙酸乙酯)得到1-吡啶-3-基甲基-1H-吲
哚-6-基胺(12.5g)。
70℃下加热3小时。再加入数份固体氯化铵(30g，553mmol)和铁粉(325目，18g，316mmol)，
继续加热过夜。反应混合物冷却后，通过dicalite过滤；残余物用乙醇洗涤。滤液减压浓
缩后，残余物用水和乙酸乙酯的混合物搅拌。产物用乙酸乙酯萃取；合并的有机相用盐水
洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。柱色谱处理(乙酸乙酯)得到1-吡啶-3-基甲基-1H-吲
哚-6-基胺(12.5g)。
[0203] iii)-按照类似于实施例1iii中描述的步骤，将前面步骤中获得的产物(12.5g，56.1mmol)与二叔丁基二碳酸酯反应，柱色谱处理(庚烷/乙酸乙酯1∶1→乙酸乙酯)
后，得到(1-吡啶-3-基甲基-1H-吲哚-6-基)-氨甲酸叔丁酯(11.0g)。
后，得到(1-吡啶-3-基甲基-1H-吲哚-6-基)-氨甲酸叔丁酯(11.0g)。
[0204] iv)-按照类似于实施例2iv中的步骤，将前面步骤中获得的产物(11.0g，34.1mmol)与2-硝基苯亚磺酰氯反应，柱色谱处理(乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇8∶2)
后，得到[3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1-吡啶-3-基甲基-1H-吲哚-6-基]-氨甲酸叔丁
酯(15.0g)。
后，得到[3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1-吡啶-3-基甲基-1H-吲哚-6-基]-氨甲酸叔丁
酯(15.0g)。
[0205] v)-将分成数份的氢化钠(60％油分散体，1.55g，38.8mmol)加入至前面步骤中获得的产物(15.0g，31.5mmol)的无水二甲基甲酰胺(278ml)溶液中，冷却至0℃。搅拌30
分钟后，加入碘甲烷(2.1ml，33.7mmol)。反应混合物在室温下搅拌4小时，然后倾入水中。
产物用乙酸乙酯萃取；合并的有机相用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。柱色谱处
理(甲苯→甲苯/丙酮8∶2)得到甲基-[3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1-吡啶-3-基甲
基-1H-吲哚-6-基]-氨甲酸叔丁酯(10.5g)。
分钟后，加入碘甲烷(2.1ml，33.7mmol)。反应混合物在室温下搅拌4小时，然后倾入水中。
产物用乙酸乙酯萃取；合并的有机相用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。柱色谱处
理(甲苯→甲苯/丙酮8∶2)得到甲基-[3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1-吡啶-3-基甲
基-1H-吲哚-6-基]-氨甲酸叔丁酯(10.5g)。
[0206] vi)-按照类似于实施例1vi中描述的步骤，将前面步骤中获得的产物(10.5g，21.4mmol)脱保护，柱色谱处理(甲苯/丙酮8∶2)后，得到甲基-[3-(2-硝基-苯基硫烷
1
基)-1-吡啶-3-基甲基-1H-吲哚-6-基]-胺(5.8g)。H-NMR(CDCl3)δ8.59(d，1H，J＝
2.3Hz)，8.57(dd，1H，J＝5.1和1.8Hz)，8.25(dd，1H，J＝8.2和1.6Hz)，7.44(dt，1H，J＝
8.2和1.9Hz)，7.27(m，2H)，7.26(d，1H，J＝8.6Hz)，7.23(s，1H)，7.16(ddd，1H，J＝8.2，
7.4和1.6Hz)，7.03(dd，1H，J＝8.2和1.4Hz)，6.55(dd，1H，J＝8.8和1.9Hz)，6.42(d，
1H，J＝1.9Hz)，5.33(s，2H)，3.82(bs，1H)，2.84(s，3H)。
1
基)-1-吡啶-3-基甲基-1H-吲哚-6-基]-胺(5.8g)。H-NMR(CDCl3)δ8.59(d，1H，J＝
2.3Hz)，8.57(dd，1H，J＝5.1和1.8Hz)，8.25(dd，1H，J＝8.2和1.6Hz)，7.44(dt，1H，J＝
8.2和1.9Hz)，7.27(m，2H)，7.26(d，1H，J＝8.6Hz)，7.23(s，1H)，7.16(ddd，1H，J＝8.2，
7.4和1.6Hz)，7.03(dd，1H，J＝8.2和1.4Hz)，6.55(dd，1H，J＝8.8和1.9Hz)，6.42(d，
1H，J＝1.9Hz)，5.33(s，2H)，3.82(bs，1H)，2.84(s，3H)。
[0207] 实施例4
[0208] 制备合成中间体甲基-[3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基]-氨甲酸叔丁酯。
[0209] i)-将6-硝基吲哚(25g，154mmol)的无水四氢呋喃(900ml)溶液冷却至-78℃，用正丁基锂(2.5M己烷溶液，67.0ml，169mmol)处理。搅拌20分钟后，加入氯-三异丙基-硅
烷(33.0ml，155mmol)。除去冷却浴，反应混合物搅拌2小时。混合物用水猝灭，产物用乙酸
乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。柱色谱处理(庚烷/乙酸
乙酯95∶5)得到6-硝基-1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚(41.5g)。
烷(33.0ml，155mmol)。除去冷却浴，反应混合物搅拌2小时。混合物用水猝灭，产物用乙酸
乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。柱色谱处理(庚烷/乙酸
乙酯95∶5)得到6-硝基-1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚(41.5g)。
[0210] ii)-按照类似于实施例3ii中描述的步骤，将前面步骤中获得的产物(10g，31.5mmol)与铁粉/氯化铵反应，柱色谱处理(庚烷/乙酸乙酯9∶1)后，得到1-三异丙
基硅烷基-1H-吲哚-6-基胺(6.09g)。
基硅烷基-1H-吲哚-6-基胺(6.09g)。
[0211] iii)-将含有二异丙基乙基胺(3.4ml，19.7mmol)的前面步骤中获得的产物(5.68g，19.7mmol)的二氯甲烷(29.5ml)溶液冷却至0℃。反应混合物在室温下搅拌1.5
小时后，加入氯代甲酸乙酯(1.89ml，19.7mmol)。反应混合物倾入水中，产物用二氯甲烷萃
取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩，得到(1-三异丙基硅烷基-1H-吲
哚-6-基)-氨甲酸乙酯(7.58g)。该产物直接用于接下来的步骤中，不再纯化。
小时后，加入氯代甲酸乙酯(1.89ml，19.7mmol)。反应混合物倾入水中，产物用二氯甲烷萃
取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩，得到(1-三异丙基硅烷基-1H-吲
哚-6-基)-氨甲酸乙酯(7.58g)。该产物直接用于接下来的步骤中，不再纯化。
[0212] iv)-将前面步骤中获得的产物(7.58g)的无水四氢呋喃(48.8ml)溶液冷却至0℃，用氢化铝锂(1M四氢呋喃溶液，39ml，39mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌2小时，
在40℃下搅拌2小时，然后用硫酸钠的饱和水溶液猝灭。混合物用dicalite过滤，滤液
减压浓缩。柱色谱处理(庚烷/乙酸乙酯8∶2)得到甲基-(1-三异丙基硅烷基-1H-吲
哚-6-基)-胺(4.73g)。
在40℃下搅拌2小时，然后用硫酸钠的饱和水溶液猝灭。混合物用dicalite过滤，滤液
减压浓缩。柱色谱处理(庚烷/乙酸乙酯8∶2)得到甲基-(1-三异丙基硅烷基-1H-吲
哚-6-基)-胺(4.73g)。
[0213] v)-按照类似于按照类似于实施例1iii中描述的步骤，将前面步骤中获得的产物(2.5g，8.28mmol)与二叔丁基二碳酸酯反应，柱色谱处理(庚烷/乙酸乙酯98∶2)后，得
到甲基-(1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚-6-基)-氨甲酸叔丁酯(3.06g)。
到甲基-(1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚-6-基)-氨甲酸叔丁酯(3.06g)。
[0214] vi)-将含有吡啶(1.4ml)的前面步骤中获得的产物(3.5g，8.81mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液用2-硝基苯亚磺酰氯(1.67g，8.81mmol)处理。反应混合物在室温下
搅拌过夜，然后用碳酸氢钠的饱和水溶液猝灭。部分除去二氯甲烷，产物用乙酸乙酯萃
取。合并的有机相用碳酸氢钠的饱和水溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩，得到甲
基-[3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚-6-基]-氨甲酸叔丁酯
(5.28g)。该产物直接用于接下来的步骤中，不再纯化。
搅拌过夜，然后用碳酸氢钠的饱和水溶液猝灭。部分除去二氯甲烷，产物用乙酸乙酯萃
取。合并的有机相用碳酸氢钠的饱和水溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩，得到甲
基-[3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚-6-基]-氨甲酸叔丁酯
(5.28g)。该产物直接用于接下来的步骤中，不再纯化。
[0215] vii)-将氟化四丁基铵(1M四氢呋喃溶液，8.9ml，8.9mmol)逐滴加入至前面步骤中获得的产物(5.28g)的无水四氢呋喃(28ml)溶液中。反应混合物在室温下搅拌30分
钟，然后将其用碳酸氢钠的饱和水溶液猝灭。产物用乙酸乙酯萃取；合并的有机相用碳酸
氢钠的饱和水溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。柱色谱处理(庚烷/乙酸乙酯
8∶2)得到甲基-[3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基]-氨甲酸叔丁酯(2.8g)。
1
H-NMR(CDCl3)δ8.72(bs，1H)，8.27(dd，1H，J＝8.5 和1.5Hz)，7.50(d，1H，J＝ 2.5Hz)，
7.42(d，1H，J＝8.5Hz)，7.25(ddd，1H，J＝8.0，8.0和1.5Hz)，7.17(ddd，1H，J＝7.0，7.0
和1.5Hz)，7.05(dd，1H，J＝8.5和2.0Hz)，6.93(dd，1H，J＝8.5和1.5Hz)，3.32(s，3H)，
1.48(s，9H)。
钟，然后将其用碳酸氢钠的饱和水溶液猝灭。产物用乙酸乙酯萃取；合并的有机相用碳酸
氢钠的饱和水溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。柱色谱处理(庚烷/乙酸乙酯
8∶2)得到甲基-[3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基]-氨甲酸叔丁酯(2.8g)。
1
H-NMR(CDCl3)δ8.72(bs，1H)，8.27(dd，1H，J＝8.5 和1.5Hz)，7.50(d，1H，J＝ 2.5Hz)，
7.42(d，1H，J＝8.5Hz)，7.25(ddd，1H，J＝8.0，8.0和1.5Hz)，7.17(ddd，1H，J＝7.0，7.0
和1.5Hz)，7.05(dd，1H，J＝8.5和2.0Hz)，6.93(dd，1H，J＝8.5和1.5Hz)，3.32(s，3H)，
1.48(s，9H)。
[0216] 实施例5
[0217] 使用甲基-[3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基]-氨甲酸叔丁酯(实施例4)作为原料(在下文中称作起始吲哚)，制备下述产物：
[0218] 实施例5a
[0219] [1-苄基-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基]-甲基胺。
[0220] i)-将氢化钠(60％油分散体，0.0253g，0.63mmol)加入至起始吲哚(0.126g，0.316mmol)的无水二甲基甲酰胺(1.0ml)溶液中，冷却至0℃。搅拌30分钟后，加入溴甲
基-苯(0.0454ml，0.38mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用氯化铵的饱和水溶
液猝灭。产物用乙酸乙酯萃取；合并的有机相用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。
柱色谱处理(庚烷/乙酸乙酯7∶3)得到[1-苄基-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲
哚-6-基]-甲基-氨甲酸叔丁酯(0.146g)。
基-苯(0.0454ml，0.38mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用氯化铵的饱和水溶
液猝灭。产物用乙酸乙酯萃取；合并的有机相用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。
柱色谱处理(庚烷/乙酸乙酯7∶3)得到[1-苄基-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲
哚-6-基]-甲基-氨甲酸叔丁酯(0.146g)。
[0221] ii)-按照类似于实施例1vi中描述的步骤，将前面步骤中获得的产物(0.146g，0.30mmol)脱保护，得到[1-苄基-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基]-甲基-胺
1
(0.088g)。H-NMR(CDCl3)δ8.25(dd，1H，J＝8.4和1.6Hz)，7.32(td，1H，J＝8.2和5.9Hz)，
7.27(d，1H，J＝8.2Hz)，7.26(m，1H)，7.22(s，1H)，7.16(ddd，1H，J＝8.2，7.4和1.6Hz)，
7.04(dd，1H，J＝8.2和1.6Hz)，6.99(m，2H)，6.86(dt，1H，J＝9.4和2.0Hz)，6.56(dd，1H，
J＝8.6和2.3Hz)，6.42(d，1H，J＝2.0Hz)，5.30(s，2H)，3.80(bs，1H)，2.83(s，3H)。
1
(0.088g)。H-NMR(CDCl3)δ8.25(dd，1H，J＝8.4和1.6Hz)，7.32(td，1H，J＝8.2和5.9Hz)，
7.27(d，1H，J＝8.2Hz)，7.26(m，1H)，7.22(s，1H)，7.16(ddd，1H，J＝8.2，7.4和1.6Hz)，
7.04(dd，1H，J＝8.2和1.6Hz)，6.99(m，2H)，6.86(dt，1H，J＝9.4和2.0Hz)，6.56(dd，1H，
J＝8.6和2.3Hz)，6.42(d，1H，J＝2.0Hz)，5.30(s，2H)，3.80(bs，1H)，2.83(s，3H)。
[0222] 实施例5b
[0223] [1-(2-氟-苄基)-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基]-甲基-胺。
[0224] i)-将碳酸铯(0.180g，0.551mmol)加入至起始吲哚(0.200g，0.501mmol)的无水二甲基甲酰胺(2.5ml)冰冷溶液中。搅拌1小时后，加入1-溴甲基-2-氟-苯(0.060ml，
0.501mmol)，反应混合物搅拌2小时。混合物用碳酸氢钠的饱和水溶液猝灭，产物用乙
酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩，得到[1-(2-氟-苄
基)-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基]-甲基-氨甲酸叔丁酯(0.305g)。该产
物直接用于接下来的步骤中，不再纯化。
0.501mmol)，反应混合物搅拌2小时。混合物用碳酸氢钠的饱和水溶液猝灭，产物用乙
酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩，得到[1-(2-氟-苄
基)-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基]-甲基-氨甲酸叔丁酯(0.305g)。该产
物直接用于接下来的步骤中，不再纯化。
[0225] ii)-按照类似于实施例1vi中描述的步骤，将前面步骤中获得的产物(0.100g，0.197mmol)脱保护，柱色谱处理(庚烷/乙酸乙酯8∶2)后，得到[1-(2-氟-苄
1
基)-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基]-甲基-胺(0.058g)。H-NMR(CDCl3)
δ8.25(dd，1H，J＝8.0和1.5Hz)，7.22-7.34(m，4H)，6.99-7.17(m，5H)，6.55(dd，1H，J＝
8.5和2.0Hz)，6.53(d，1H，J＝2.0Hz)，5.35(s，2H)，3.81(bs，1H)，2.87(s，3H)。
1
基)-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基]-甲基-胺(0.058g)。H-NMR(CDCl3)
δ8.25(dd，1H，J＝8.0和1.5Hz)，7.22-7.34(m，4H)，6.99-7.17(m，5H)，6.55(dd，1H，J＝
8.5和2.0Hz)，6.53(d，1H，J＝2.0Hz)，5.35(s，2H)，3.81(bs，1H)，2.87(s，3H)。
[0226] 实施例5c
[0227] [1-(3-氟-苄基)-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基]-甲基胺。
[0228] 标题化合物采用类似于实施例5a中描述的步骤制备。使用1-溴甲基-3-氟-苯1
作为烷基化试剂。H-NMR(CDCl3)δ8.24(dd，1H，J＝8.4和1.4Hz)，7.33(m，3H)，7.26(d，1H，
J＝8.6Hz)，7.25(m，1H)，7.22(s，1H)，7.21(m，1H)，7.15(ddd，1H，J＝8.2，7.4和1.6Hz)，
7.04(dd，1H，J＝8.2和1.6Hz)，6.55(dd，1H，J＝8.8和2.0Hz)，6.47(d，1H，J＝2.0Hz)，
5.30(s，2H)，3.79(bs，1H)，2.84(s，3H)。
作为烷基化试剂。H-NMR(CDCl3)δ8.24(dd，1H，J＝8.4和1.4Hz)，7.33(m，3H)，7.26(d，1H，
J＝8.6Hz)，7.25(m，1H)，7.22(s，1H)，7.21(m，1H)，7.15(ddd，1H，J＝8.2，7.4和1.6Hz)，
7.04(dd，1H，J＝8.2和1.6Hz)，6.55(dd，1H，J＝8.8和2.0Hz)，6.47(d，1H，J＝2.0Hz)，
5.30(s，2H)，3.79(bs，1H)，2.84(s，3H)。
[0229] 实施例5d
[0230] [1-(4-氟-苄基)-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基]-甲基胺。
[0231] 标题化合物采用类似于实施例5b中描述的步骤制备。使用1-溴甲基-4-氟-苯1
(1.5当 量) 作 为 烷 基 化 试 剂。H-NMR(CDCl3)δ8.25(dd，1H，J＝ 8.0和 1.5Hz)，
7.13-7.29(m，7H)，7.05(d，1H，J＝7.5Hz)，7.03(dd，1H，J＝8.0和1.5Hz)，6.55(dd，1H，J
＝8.5和2.0Hz)，6.44(d，1H，J＝2.0Hz)，5.27(s，2H)，3.80(bs，1H)，2.84(s，3H)。
(1.5当 量) 作 为 烷 基 化 试 剂。H-NMR(CDCl3)δ8.25(dd，1H，J＝ 8.0和 1.5Hz)，
7.13-7.29(m，7H)，7.05(d，1H，J＝7.5Hz)，7.03(dd，1H，J＝8.0和1.5Hz)，6.55(dd，1H，J
＝8.5和2.0Hz)，6.44(d，1H，J＝2.0Hz)，5.27(s，2H)，3.80(bs，1H)，2.84(s，3H)。
[0232] 实施例5e
[0233] 甲基-[3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-6-基]胺。
[0234] 标题化合物采用类似于实施例5b中描述的步骤制备。使用2当量的碱完成烷基化1
反应；使用4-氯甲基-吡啶盐酸盐作为烷基化试剂。H-NMR(CDCl3)δ8.58(m，2H)，8.26(dd，
1H，J＝8.2和1.6Hz)，7.28(m，1H)，7.28(d，1H，J＝9.0Hz)，7.24(s，1H)，7.17(ddd，1H，J＝
8.6，7.4和1.6Hz)，7.05(m，3H)，6.57(dd，1H，J＝8.6，和2.3Hz)，6.33(d，1H，J＝2.3Hz)，
5.33(s，2H)，3.83(bs，1H)，2.81(s，3H)。
反应；使用4-氯甲基-吡啶盐酸盐作为烷基化试剂。H-NMR(CDCl3)δ8.58(m，2H)，8.26(dd，
1H，J＝8.2和1.6Hz)，7.28(m，1H)，7.28(d，1H，J＝9.0Hz)，7.24(s，1H)，7.17(ddd，1H，J＝
8.6，7.4和1.6Hz)，7.05(m，3H)，6.57(dd，1H，J＝8.6，和2.3Hz)，6.33(d，1H，J＝2.3Hz)，
5.33(s，2H)，3.83(bs，1H)，2.81(s，3H)。
[0235] 实施例5f
[0236] 甲基-[3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1-嘧啶-2-基甲基-1H-吲哚-6-基]胺。
[0237] 标题化合物采用类似于实施例5a中描述的步骤制备。使用2-溴甲基-嘧啶(2.71
当量)作为烷基化试剂。H-NMR(CDCl3)δ8.72(d，2H，J＝4.9Hz)，8.24(dd，1H，J＝8.2和
1.6Hz)，7.42(s，1H)，7.24(m，2H)，7.23(d，1H，J＝8.2Hz)，7.14(ddd，1H，J＝8.6，7.4 和
1.6Hz)，7.08(dd，1H，J＝8.2和1.6Hz)，6.59(d，1H，J＝2.0Hz)，6.53(dd，1H，J＝8.6和
2.0Hz)，5.50(s，2H)，3.80(b s，1H)，2.85(s，3H)。
当量)作为烷基化试剂。H-NMR(CDCl3)δ8.72(d，2H，J＝4.9Hz)，8.24(dd，1H，J＝8.2和
1.6Hz)，7.42(s，1H)，7.24(m，2H)，7.23(d，1H，J＝8.2Hz)，7.14(ddd，1H，J＝8.6，7.4 和
1.6Hz)，7.08(dd，1H，J＝8.2和1.6Hz)，6.59(d，1H，J＝2.0Hz)，6.53(dd，1H，J＝8.6和
2.0Hz)，5.50(s，2H)，3.80(b s，1H)，2.85(s，3H)。
[0238] 实施例5g
[0239] 甲基-[3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1-嘧啶-5-基甲基-1H-吲哚-6-基]胺。
[0240] 标题化合物采用类似于实施例5a中描述的步骤制备。使用5-溴甲基-嘧啶作为1
烷基化试剂。H-NMR(CDCl3)δ9.19(s，1H)，8.61(s，2H)，8.26(dd，1H，J＝8.2和1.6Hz)，
7.27(m，1H)，7.26(d，1H，J＝8.6Hz)，7.25(s，1H)，7.17(ddd，1H，J＝8.6，7.4和1.6Hz)，
7.01(dd，1H，J＝8.2和1.6Hz)，6.57(dd，1H，J＝8.8和2.0Hz)，6.38(d，1H，J＝2.0Hz)，
5.35(s，2H)，3.87(bs，1H)，2.84(s，3H)。
烷基化试剂。H-NMR(CDCl3)δ9.19(s，1H)，8.61(s，2H)，8.26(dd，1H，J＝8.2和1.6Hz)，
7.27(m，1H)，7.26(d，1H，J＝8.6Hz)，7.25(s，1H)，7.17(ddd，1H，J＝8.6，7.4和1.6Hz)，
7.01(dd，1H，J＝8.2和1.6Hz)，6.57(dd，1H，J＝8.8和2.0Hz)，6.38(d，1H，J＝2.0Hz)，
5.35(s，2H)，3.87(bs，1H)，2.84(s，3H)。
[0241] 实施例5h
[0242] [1-呋喃-2-基甲基-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基]-甲基胺。
[0243] 标题化合物采用类似于实施例5a中描述的步骤制备。使用2-溴甲基-呋喃(31
当量)作为烷基化试剂。H-NMR(CDCl3)δ8.24(dd，1H，J＝8.5和1.5Hz)，7.40(d，1H，J＝
2.0Hz)，7.21-7.28(m，3H)，7.14(dt，1H，J＝7.0和1.5Hz)，7.02(dd，1H，J＝8.5和1.5Hz)，
6.60(d，1H，J＝2.0Hz)，6.55(dd，1H，J＝8.5和2.0Hz)，6.36(dd，1H，J＝3.5和2.0Hz)，
6.32(d，1H，J＝2.5Hz)，5.24(s，2H)，2.90(s，3H)。
当量)作为烷基化试剂。H-NMR(CDCl3)δ8.24(dd，1H，J＝8.5和1.5Hz)，7.40(d，1H，J＝
2.0Hz)，7.21-7.28(m，3H)，7.14(dt，1H，J＝7.0和1.5Hz)，7.02(dd，1H，J＝8.5和1.5Hz)，
6.60(d，1H，J＝2.0Hz)，6.55(dd，1H，J＝8.5和2.0Hz)，6.36(dd，1H，J＝3.5和2.0Hz)，
6.32(d，1H，J＝2.5Hz)，5.24(s，2H)，2.90(s，3H)。
[0244] 实施例5i
[0245] [1-呋喃-3-基甲基-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基]-甲基胺。
[0246] 标题化合物采用类似于实施例5a中描述的步骤制备。使用3-溴甲基-呋喃(31
当量)作为烷基化试剂。H-NMR(CDCl3)δ8.24(dd，1H，J＝8.2和1.6Hz)，7.41(s，1H)，
7.405(s，1H)，7.25(d，1H，J＝9.0Hz)，7.24(m，1H)，7.21(s，1H)，7.14(ddd，1H，J＝8.6，7.4
和1.6Hz)，7.01(dd，1H，J＝8.2和1.6Hz)，6.56(m，2H)，6.33(t，1H，J＝1.2Hz)，5.13(s，
2H)，2.89(s，3H)。
当量)作为烷基化试剂。H-NMR(CDCl3)δ8.24(dd，1H，J＝8.2和1.6Hz)，7.41(s，1H)，
7.405(s，1H)，7.25(d，1H，J＝9.0Hz)，7.24(m，1H)，7.21(s，1H)，7.14(ddd，1H，J＝8.6，7.4
和1.6Hz)，7.01(dd，1H，J＝8.2和1.6Hz)，6.56(m，2H)，6.33(t，1H，J＝1.2Hz)，5.13(s，
2H)，2.89(s，3H)。
[0247] 实施例5j
[0248] 甲基-[3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1- 唑-4-基甲基-1H-吲哚-6-基]胺。
[0249] i)-将冷却至0℃的 唑-4-基甲醇(0.200g，2.0mmol)和三乙胺(0.326ml，2.3mmol)在二甲基甲酰胺(6.0ml)中的溶液用甲磺酰氯(0.178ml，2.3mmol)处理。搅拌1
小时后，加入溴化锂(0.486g，5.6mmol)，继续搅拌1小时。反应混合物用水猝灭，产物用乙
酸乙酯萃取。合并的有机相用水、碳酸氢钠的饱和水溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓
缩，得到4-溴甲基- 唑。产物直接用于接下来的步骤中。
小时后，加入溴化锂(0.486g，5.6mmol)，继续搅拌1小时。反应混合物用水猝灭，产物用乙
酸乙酯萃取。合并的有机相用水、碳酸氢钠的饱和水溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓
缩，得到4-溴甲基- 唑。产物直接用于接下来的步骤中。
[0250] ii)-按照类似于实施例5ai中描述的步骤，将起始吲哚(0.40g，1.0mmol)用前面步骤中获得的溴化物烷基化，柱色谱处理(庚烷/乙酸乙酯6∶4)后，得到甲基-[3-(2-硝
基-苯基硫烷基)-1- 唑-4-基甲基-1H-吲哚-6-基]-氨甲酸叔丁酯(0.355g)。
基-苯基硫烷基)-1- 唑-4-基甲基-1H-吲哚-6-基]-氨甲酸叔丁酯(0.355g)。
[0251] iii)-按照类似于实施例1vi中描述的步骤，将前面步骤中获得的产物(0.355g，0.74mmol)脱保护，柱色谱处理(庚烷/乙酸乙酯1∶1)后，得到甲基-[3-(2-硝基-苯基
1
硫烷基)-1- 唑-4-基甲基-1H-吲哚-6-基]胺(0.125g)。H-NMR(CDCl3)δ8.24(dd，1H，
J＝8.2和1.6Hz)，7.90(s，1H)，7.49(m，1H)，7.28(s，1H)，7.24(d，1H，J＝9.0Hz)，7.24(d，
1H)，7.14(ddd，1H，J＝8.6，7.4和1.6Hz)，7.02(dd，1H，J＝8.2和1.6Hz)，6.55(m，2H)，
5.25(d，2H，J＝0.8Hz)，3.85(bs，1H)，2.89(s，3H)。
1
硫烷基)-1- 唑-4-基甲基-1H-吲哚-6-基]胺(0.125g)。H-NMR(CDCl3)δ8.24(dd，1H，
J＝8.2和1.6Hz)，7.90(s，1H)，7.49(m，1H)，7.28(s，1H)，7.24(d，1H，J＝9.0Hz)，7.24(d，
1H)，7.14(ddd，1H，J＝8.6，7.4和1.6Hz)，7.02(dd，1H，J＝8.2和1.6Hz)，6.55(m，2H)，
5.25(d，2H，J＝0.8Hz)，3.85(bs，1H)，2.89(s，3H)。
[0252] 实施例5k
[0253] [1-异 唑-3-基甲基-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基]-甲基胺。
[0254] 标题化合物采用类似于实施例5a中描述的步骤制备。使用3-溴甲基-异 唑作为烷基化试剂。
1
1
[0255] H-NMR(CDCl3)δ8.37(d，1H，J＝2.0Hz)，8.25(dd，1H，J＝8.2和1.6Hz)，7.27(s，1H)，7.25(m，1H)，7.24(d，1H，J＝9.8Hz)，7.16(ddd，1H，J＝8.6，7.4和1.6Hz)，7.00(dd，
1H，J ＝ 8.2 和 1.4Hz)，6.55(dd，1H，J ＝ 8.6 和 2.0Hz)，6.54(s，1H)，6.15(d，1H，J ＝
1.6Hz)，5.40(s，2H)，3.85(bs，1H)，2.88(s，3H)。
1H，J ＝ 8.2 和 1.4Hz)，6.55(dd，1H，J ＝ 8.6 和 2.0Hz)，6.54(s，1H)，6.15(d，1H，J ＝
1.6Hz)，5.40(s，2H)，3.85(bs，1H)，2.88(s，3H)。
[0256] 实施例51
[0257] 甲基-[3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1-噻唑-4-基甲基-1H-吲哚-6-基]胺。
[0258] i)-将碳酸铯(0.326g，1.0mmol)加入至起始吲哚(0.200g，0.501mmol)的无水1-甲基-2-吡咯烷酮(2.5ml)冰冷溶液中。搅拌30分钟后，加入4-氯甲基-噻唑盐酸盐
(0.0852g，0.501mmol)，反应混合物在室温下搅拌过夜。混合物用氯化铵的饱和水溶液猝
灭，产物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。柱色谱处理
(庚烷/乙酸乙酯1∶1)得到甲基-[3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1-噻唑-4-基甲基-1H-吲
哚-6-基]-氨甲酸叔丁酯(0.210g)。
(0.0852g，0.501mmol)，反应混合物在室温下搅拌过夜。混合物用氯化铵的饱和水溶液猝
灭，产物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。柱色谱处理
(庚烷/乙酸乙酯1∶1)得到甲基-[3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1-噻唑-4-基甲基-1H-吲
哚-6-基]-氨甲酸叔丁酯(0.210g)。
[0259] ii)-按照类似于实施例1vi中描述的步骤，将前面步骤中获得的产物(0.210g，0.423mmol)脱保护，柱色谱处理(甲苯/丙酮9∶1)后，得到甲基-[3-(2-硝基-苯基
1
硫烷基)-1-噻唑-4-基甲基-1H-吲哚-6-基]-胺(0.137g)。H-NMR(CDCl3)δ8.84(d，
1H，J＝2.3Hz)，8.25(dd，1H，J＝8.2和1.6Hz)，7.30(s，1H)，7.25(m，1H)，7.25(d，1H，J
＝7.8Hz)，7.15(ddd，1H，J＝8.2，7.4和1.6Hz)，7.04(dd，1H，J＝8.2和1.6Hz)，6.96(m，
1H)，6.55(dd，1H，J＝8.6和2.0Hz)，6.52(d，1H，J＝2.0Hz)，3.83(bs，1H)，2.86(s，3H)，
5.49(d，2H，J＝0.6Hz)。
1
硫烷基)-1-噻唑-4-基甲基-1H-吲哚-6-基]-胺(0.137g)。H-NMR(CDCl3)δ8.84(d，
1H，J＝2.3Hz)，8.25(dd，1H，J＝8.2和1.6Hz)，7.30(s，1H)，7.25(m，1H)，7.25(d，1H，J
＝7.8Hz)，7.15(ddd，1H，J＝8.2，7.4和1.6Hz)，7.04(dd，1H，J＝8.2和1.6Hz)，6.96(m，
1H)，6.55(dd，1H，J＝8.6和2.0Hz)，6.52(d，1H，J＝2.0Hz)，3.83(bs，1H)，2.86(s，3H)，
5.49(d，2H，J＝0.6Hz)。
[0260] 实施例5m
[0261] 甲基-[3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1- 唑-2-基甲基-1H-吲哚-6-基]胺。
[0262] i)-在-78℃下，将正丁基锂(1.6M己烷溶液，9.06ml，14.5mmol)逐滴加入至唑(1.0g，14.5mmol)的无水四氢呋喃(48ml)溶液中。搅拌30分钟后，加入二甲基甲酰胺
(11.2ml，145mnol)，反应混合物温热至室温。混合物在室温下搅拌4小时，用水猝灭，盐酸
(2M)酸化。水层用乙酸乙酯萃取；合并的有机相用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩，
得到 唑-2-甲醛。产物直接用于接下来的步骤中。
(11.2ml，145mnol)，反应混合物温热至室温。混合物在室温下搅拌4小时，用水猝灭，盐酸
(2M)酸化。水层用乙酸乙酯萃取；合并的有机相用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩，
得到 唑-2-甲醛。产物直接用于接下来的步骤中。
[0263] ii)-将前面步骤中的产物(0.417g，4.3mmol)的二乙醚(3.6ml)溶液加入至氢化铝锂(0.103g，4.3mmol)的二乙醚(7.4ml)悬浮液中。反应混合物搅拌过夜，用硫酸钠的饱
和水溶液猝灭，dicalite过滤。滤液用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到 唑-2-基-甲醇。
和水溶液猝灭，dicalite过滤。滤液用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到 唑-2-基-甲醇。
[0264] iii)-按照类似于实施例5ji中描述的步骤，将前面步骤中获得的粗产物(0.100g，1.01mmol)用甲磺酰氯和溴化锂处理，得到2-溴甲基 唑，其直接用于接下来的
步骤中。
步骤中。
[0265] iv)-按照类似于实施例5ai中描述的步骤，将起始吲哚(0.200g，0.50mmol)用前面步骤中获得的溴化物(1mmol)烷基化，使用氢化钠(0.022g，0.55mmol)作为碱。柱色谱
处理(庚烷/乙酸乙酯8/2→1/1)得到甲基-[3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1- 唑-2-基
甲基-1H-吲哚-6-基]-氨甲酸叔丁酯(0.113g)。
处理(庚烷/乙酸乙酯8/2→1/1)得到甲基-[3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1- 唑-2-基
甲基-1H-吲哚-6-基]-氨甲酸叔丁酯(0.113g)。
[0266] v)-按照类似于实施例1vi中描述的步骤，将前面步骤中获得的产物(0.050g，0.104mmol)脱保护，柱色谱处理(庚烷/乙酸乙酯6/4→1/1)后，得到甲基-[3-(2-硝
基-苯基硫烷基)-1- 唑-2-基甲基-1-吲哚-6-基]-胺(0.033g)。1H-NMR(DMSO)
δ8.24(dd，1H，J＝8.3和1.3Hz)，8.10(d，1H，J＝0.7Hz)，7.64(s，1H)，7.48(ddd，1H，J＝
8.3，7.2和1.3Hz)，7.32(ddd，1H，J＝8.3，7.2和1.2Hz)，7.22(d，1H，J＝0.7Hz)，7.00(d，
1H，J＝8.5Hz)，6.92(dd，1H，J＝8.3和1.2Hz)，6.56(d，1H，J＝1.7Hz)，6.49(dd，1H，J＝
8.5和1.7Hz)，5.68(q，1H，J＝5.0Hz)，5.60(s，2H)，2.68(d，3H，J＝5.2Hz)。
基-苯基硫烷基)-1- 唑-2-基甲基-1-吲哚-6-基]-胺(0.033g)。1H-NMR(DMSO)
δ8.24(dd，1H，J＝8.3和1.3Hz)，8.10(d，1H，J＝0.7Hz)，7.64(s，1H)，7.48(ddd，1H，J＝
8.3，7.2和1.3Hz)，7.32(ddd，1H，J＝8.3，7.2和1.2Hz)，7.22(d，1H，J＝0.7Hz)，7.00(d，
1H，J＝8.5Hz)，6.92(dd，1H，J＝8.3和1.2Hz)，6.56(d，1H，J＝1.7Hz)，6.49(dd，1H，J＝
8.5和1.7Hz)，5.68(q，1H，J＝5.0Hz)，5.60(s，2H)，2.68(d，3H，J＝5.2Hz)。
[0267] 实施例5n
[0268] [1-异 唑-5-基甲基-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基]-甲基胺。
[0270] ii)-在0℃下，将前面步骤中获得的产物(0.450g，3.19mmol)的二乙醚溶液逐滴加入至氢化铝锂(0.121g，3.2mmol)的二乙醚(5.5ml)悬浮液中。在室温和回流温度下搅
拌4小时后，反应混合物用硫酸钠的饱和水溶液猝灭，用dicalite过滤。滤液减压浓缩，得
到原料和产物的混合物。重复上述步骤使反应完全，得到异 唑-5-基-甲醇(0.300g)。
拌4小时后，反应混合物用硫酸钠的饱和水溶液猝灭，用dicalite过滤。滤液减压浓缩，得
到原料和产物的混合物。重复上述步骤使反应完全，得到异 唑-5-基-甲醇(0.300g)。
[0271] iii)-按照类似于实施例5ji中描述的步骤，将前面步骤中获得的粗产物(0.200g，2.0mmol)用甲磺酰氯和溴化锂处理，得到5-溴甲基-异 唑，其直接用于接下来
的步骤中。
的步骤中。
[0272] iv)-按照类似于实施例5ai中描述的步骤，将起始吲哚(0.400g，1.0mmol)用前面步骤中获得的溴化物(2mmol)烷基化，使用氢化钠(0.044g，1.1mmol)作为碱。柱色谱处理
(庚烷/乙酸乙酯7∶3)得到[1-异 唑-5-基甲基-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲
哚-6-基]-甲基-氨甲酸叔丁酯(0.145g)。
(庚烷/乙酸乙酯7∶3)得到[1-异 唑-5-基甲基-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲
哚-6-基]-甲基-氨甲酸叔丁酯(0.145g)。
[0273] v)-按照类似于实施例1vi中描述的步骤，将前面步骤中获得的产物(0.145g，0.30mmol)脱保护，柱色谱处理(庚烷/乙酸乙酯7∶3→6∶4)后，得到[1-异 唑-5-基
1
甲基-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基]-甲基-胺(0.099g)。H-NMR(DMSO)
δ8.53(d，1H，J＝1.7Hz)，8.24(dd，1H，J＝8.3和1.3Hz)，7.65(s，1H)，7.48(ddd，1H，J＝
8.3，7.2和1.3Hz)，7.32(ddd，1H，J＝8.3，7.2和1.2Hz)，7.01(d，1H，J＝8.6Hz)，6.91(dd，
1H，J＝8.3和1.2Hz)，6.61(d，1H，J＝1.7Hz)，6.50(dd，1H，J＝8.6和1.7Hz)，6.43(d，
1H，J＝1.7Hz)，5.68(q，1H，J＝5.0Hz)，5.66(s，2H)，2.70(d，3H，J＝5.0Hz)。
1
甲基-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基]-甲基-胺(0.099g)。H-NMR(DMSO)
δ8.53(d，1H，J＝1.7Hz)，8.24(dd，1H，J＝8.3和1.3Hz)，7.65(s，1H)，7.48(ddd，1H，J＝
8.3，7.2和1.3Hz)，7.32(ddd，1H，J＝8.3，7.2和1.2Hz)，7.01(d，1H，J＝8.6Hz)，6.91(dd，
1H，J＝8.3和1.2Hz)，6.61(d，1H，J＝1.7Hz)，6.50(dd，1H，J＝8.6和1.7Hz)，6.43(d，
1H，J＝1.7Hz)，5.68(q，1H，J＝5.0Hz)，5.66(s，2H)，2.70(d，3H，J＝5.0Hz)。
[0274] 实施例5o
[0275] 甲基-[1-(3-甲基-苄基)-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基]胺。
[0276] i)-按照类似于实施例5ai中描述的步骤，将起始吲哚(0.100g，0.25mmol)用3-甲基苄基溴化物(0.038ml，0.28mmol)烷基化，使用氢化钠(0.011g，0.28mmol)作为碱，
得到甲基-[1-(3-甲基-苄基)-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基]-氨甲酸叔
丁酯。产物直接用于接下来的步骤中。
得到甲基-[1-(3-甲基-苄基)-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基]-氨甲酸叔
丁酯。产物直接用于接下来的步骤中。
[0277] ii)-按照类似于实施例1vi中描述的步骤，将前面步骤中获得的产物(0.25mmol)脱保护，柱色谱处理(庚烷/乙酸乙酯75∶25)后，得到甲基-[1-(3-甲基-苄
1
基)-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基]-胺(0.070g)。H-NMR(CDCl3)δ8.24(dd，
1H，J ＝ 8.2 和 1.2Hz)，7.21-7.28(m，3H)，7.21(s，1H)，7.15(ddd，1H，J ＝ 8.2，7.2 和
1.2Hz)7.09-7.12(m，1H)，7.04(dd，1H，J＝8.2和1.2Hz)，6.98-7.02(m，2H)，6.55(dd，1H，J
＝8.5和2.0Hz)，6.50(d，1H，J＝2.0Hz)，5.26(s，2H)，3.80(bs，1H)，2.85(s，3H)，2.33(s，
3H)。
1
基)-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基]-胺(0.070g)。H-NMR(CDCl3)δ8.24(dd，
1H，J ＝ 8.2 和 1.2Hz)，7.21-7.28(m，3H)，7.21(s，1H)，7.15(ddd，1H，J ＝ 8.2，7.2 和
1.2Hz)7.09-7.12(m，1H)，7.04(dd，1H，J＝8.2和1.2Hz)，6.98-7.02(m，2H)，6.55(dd，1H，J
＝8.5和2.0Hz)，6.50(d，1H，J＝2.0Hz)，5.26(s，2H)，3.80(bs，1H)，2.85(s，3H)，2.33(s，
3H)。
[0278] 实施例5p
[0279] [1-(3-氯-苄基)-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基]-甲基胺。
[0280] i)-按照类似于实施例5ai中描述的步骤，将起始吲哚(100mg，0.25mmol)用3-氯苄基溴化物(0.037ml，0.28mmol)烷基化，使用氢化钠(0.011g，0.28mmol)作为碱。柱色谱
处理(庚烷/乙酸乙酯7∶3)后，得到[1-(3-氯-苄基)-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲
哚-6-基]-甲基-氨甲酸叔丁酯(0.045g)。
处理(庚烷/乙酸乙酯7∶3)后，得到[1-(3-氯-苄基)-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲
哚-6-基]-甲基-氨甲酸叔丁酯(0.045g)。
[0281] ii)-按照类似于实施例1vi中描述的步骤，将前面步骤中获得的产物(0.045g，0.086mmol)脱保护，柱色谱处理(庚烷/乙酸乙酯7∶3)后，得到[1-(3-氯-苄
1
基)-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基]-甲基-胺(0.024g)。H-NMR(DMSO)
δ8.25(dd，1H，J ＝8.3 和 1.2Hz)，7.22(s，1H)，7.48(ddd，1H，J ＝ 8.3，7.2 和 1.2Hz)，
7.30-7.42(m，4H)，7.22(dt，1H，J＝7.5和1.3Hz)，7.03(d，1H，J＝8.5Hz)，6.91(dd，1H，
J＝8.3和1.0Hz)，6.53(d，1H，J＝1.6Hz)，6.49(dd，1H，J＝8.5和1.6Hz)，5.65(q，1H，J
＝5.0Hz)，5.43(s，2H)，2.66(d，3H，J＝5.0Hz)。
1
基)-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基]-甲基-胺(0.024g)。H-NMR(DMSO)
δ8.25(dd，1H，J ＝8.3 和 1.2Hz)，7.22(s，1H)，7.48(ddd，1H，J ＝ 8.3，7.2 和 1.2Hz)，
7.30-7.42(m，4H)，7.22(dt，1H，J＝7.5和1.3Hz)，7.03(d，1H，J＝8.5Hz)，6.91(dd，1H，
J＝8.3和1.0Hz)，6.53(d，1H，J＝1.6Hz)，6.49(dd，1H，J＝8.5和1.6Hz)，5.65(q，1H，J
＝5.0Hz)，5.43(s，2H)，2.66(d，3H，J＝5.0Hz)。
[0282] 实施例5q
[0283] 甲基-[3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吲哚-6-基]胺。
[0284] i)-按照类似于实施例5ai中描述的步骤，将起始吲哚(0.100g，0.25mmol)用1-溴甲基-3-三氟甲基-苯(0.043ml，0.28mmol)烷基化，使用氢化钠(0.011g，0.28mmol)
作为碱。柱色谱处理(庚烷/乙酸乙酯7∶3)得到甲基-[3-(2-硝基-苯基硫烷
基)-1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吲哚-6-基]-氨甲酸叔丁酯(0.099g)。
作为碱。柱色谱处理(庚烷/乙酸乙酯7∶3)得到甲基-[3-(2-硝基-苯基硫烷
基)-1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吲哚-6-基]-氨甲酸叔丁酯(0.099g)。
[0285] ii)-按照类似于实施例1vi中描述的步骤，将前面步骤中获得的产物(0.099g，0.18mmol)脱保护，柱色谱处理(庚烷/乙酸乙酯7∶3)后，得到甲基-[3-(2-硝基-苯
1
基硫烷基)-1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吲哚-6-基]-胺(0.068g)。H-NMR(CDCl3)
δ8.25(dd，1H，J＝8.2和1.5Hz)，7.55-7.59(m，1H)，7.44-7.49(m，2H)，7.30-7.34(m，1H)，
7.24-7.29(m，2H)，7.23(s，1H)，7.16(ddd，1H，J＝8.2，7.2和1.2Hz)，7.02(dd，1H，J＝8.2
和1.2Hz)，6.56(dd，1H，J＝8.5和1.2Hz)，6.41(d，1H，J＝2.0Hz)，5.36(s，2H)，3.82(bs，
1H)，2.83(s，3H)。
1
基硫烷基)-1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吲哚-6-基]-胺(0.068g)。H-NMR(CDCl3)
δ8.25(dd，1H，J＝8.2和1.5Hz)，7.55-7.59(m，1H)，7.44-7.49(m，2H)，7.30-7.34(m，1H)，
7.24-7.29(m，2H)，7.23(s，1H)，7.16(ddd，1H，J＝8.2，7.2和1.2Hz)，7.02(dd，1H，J＝8.2
和1.2Hz)，6.56(dd，1H，J＝8.5和1.2Hz)，6.41(d，1H，J＝2.0Hz)，5.36(s，2H)，3.82(bs，
1H)，2.83(s，3H)。
[0286] 实施例5r
[0287] 3-[6-甲氨基-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1-吲哚-1-基甲基]-苄腈(benzonitril)。
[0288] 标题化合物采用类似于实施例5b中描述的步骤制备，使用3-溴甲基-苄腈作1
为烷基化试剂。H-NMR(CDCl3)δ8.26(dd，1H，J＝8.3和1.5Hz)，7.61(dt，1H，J＝7.7
和1.3Hz)，7.47(t，1H，J＝7.7Hz)，7.44(bs，1H)，7.38(bd，1H，J＝7.7Hz)，7.27-7.32(m，
2H)，7.22(s，1H)，7.17(ddd，1H，J＝8.3，7.1和1.3Hz)，7.03(dd，1H，J＝8.2和1.3Hz)，
6.57(dd，1H，J ＝ 8.7 和 1.8Hz)，6.36(d，1H，J ＝ 1.8Hz)，5.35(s，2H)，3.84(bs，1H)，
2.83(s，3H)。
为烷基化试剂。H-NMR(CDCl3)δ8.26(dd，1H，J＝8.3和1.5Hz)，7.61(dt，1H，J＝7.7
和1.3Hz)，7.47(t，1H，J＝7.7Hz)，7.44(bs，1H)，7.38(bd，1H，J＝7.7Hz)，7.27-7.32(m，
2H)，7.22(s，1H)，7.17(ddd，1H，J＝8.3，7.1和1.3Hz)，7.03(dd，1H，J＝8.2和1.3Hz)，
6.57(dd，1H，J ＝ 8.7 和 1.8Hz)，6.36(d，1H，J ＝ 1.8Hz)，5.35(s，2H)，3.84(bs，1H)，
2.83(s，3H)。
[0289] 实施例5s
[0290] 5-[6-甲氨基-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-吲哚-1-基甲基]-异酞腈(isophthalonitrile)。
[0291] 标题化合物采用类似于实施例5b中描述的步骤制备，使用5-溴甲基-异酞腈(参 见Fisher，T.；Dershem，S.；Prewitt，M.；J.Org.Chem.；55；3；1990，第 1040-1043
1
页)作为烷基化试剂。H-NMR(CDCl3)δ8.26(dd，1H，J＝8.4和1.3Hz)，7.88(t，1H，J
＝1.3Hz)，7.59(d，2H，J＝ 1.3Hz)，7.32(ddd，1H，J＝8.4，7.2和 1.3Hz)，7.31(d，1H，J
＝ 8.6Hz)，7.21(s，1H)，7.19(ddd，1H，J＝ 8.4，7.2 和 1.3Hz)，7.01(dd，1H，J ＝ 8.4 和
1.3Hz)，6.60(dd，1H，J＝ 8.6和 1.9Hz)，6.27(d，1H，J＝ 1.9Hz)，5.40(s，2H)，3.89(bs，
1H)，2.84(s，3H)。
1
页)作为烷基化试剂。H-NMR(CDCl3)δ8.26(dd，1H，J＝8.4和1.3Hz)，7.88(t，1H，J
＝1.3Hz)，7.59(d，2H，J＝ 1.3Hz)，7.32(ddd，1H，J＝8.4，7.2和 1.3Hz)，7.31(d，1H，J
＝ 8.6Hz)，7.21(s，1H)，7.19(ddd，1H，J＝ 8.4，7.2 和 1.3Hz)，7.01(dd，1H，J ＝ 8.4 和
1.3Hz)，6.60(dd，1H，J＝ 8.6和 1.9Hz)，6.27(d，1H，J＝ 1.9Hz)，5.40(s，2H)，3.89(bs，
1H)，2.84(s，3H)。
[0292] 实施例6
[0293] 2-[1-(3.5-二氟-苄基)-6-甲氨基-1H-吲哚-3-基硫烷基]-苄腈。
[0294] 方法1
[0295] i)-按照类似于实施例1步骤v中描述的步骤，将[1-(3，5-二氟-苄基)-1H-吲哚-6-基]-氨甲酸叔丁酯(实施例1，步骤iii；1.0g，2.79mmol)甲基化，柱色谱处理(庚
烷→庚烷/乙酸乙酯8∶2)后，得到[1-(3，5-二氟-苄基)-1H-吲哚-6-基]-甲基-氨
甲酸叔丁酯(1.01g)。
烷→庚烷/乙酸乙酯8∶2)后，得到[1-(3，5-二氟-苄基)-1H-吲哚-6-基]-甲基-氨
甲酸叔丁酯(1.01g)。
[0296] ii)-将2-巯基-苯甲酸甲酯(0.186ml，1.35mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液冷却至0℃，向溶液中通入氯气，持续2分钟。混合物在室温下搅拌15分钟；通入氮气，混合物
减压浓缩。将前面步骤中获得的产物(0.50g，1.35mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液加入至现
制的亚磺酰氯中，反应混合物在室温下搅拌过夜。混合物倾入碳酸氢钠的饱和水溶液中，产
物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。柱色谱处理得到
2-[6-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-1-(3，5-二氟-苄基)-1H-吲哚-3-基硫烷基]-苯甲
酸甲酯(0.644g)。
减压浓缩。将前面步骤中获得的产物(0.50g，1.35mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液加入至现
制的亚磺酰氯中，反应混合物在室温下搅拌过夜。混合物倾入碳酸氢钠的饱和水溶液中，产
物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。柱色谱处理得到
2-[6-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-1-(3，5-二氟-苄基)-1H-吲哚-3-基硫烷基]-苯甲
酸甲酯(0.644g)。
[0297] iii)-将氢氧化锂单水合物(0.322g，7.7mmol)的水(25ml)溶液加入至前面步骤中获得的产物(0.544g，1.01mmol)的四氢呋喃(25ml)溶液中。反应混合物在60℃下加热
过夜，冷却后用柠檬酸的水溶液(3％)中和。产物用乙酸乙酯萃取；合并的有机相用盐水洗
涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。柱色谱处理(庚烷→庚烷/乙酸乙酯1∶1)得到2-[6-(叔丁
氧羰基-甲基-氨基)-1-(3，5-二氟-苄基)-1H-吲哚-3-基硫烷基]-苯甲酸(0.195g)。
过夜，冷却后用柠檬酸的水溶液(3％)中和。产物用乙酸乙酯萃取；合并的有机相用盐水洗
涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。柱色谱处理(庚烷→庚烷/乙酸乙酯1∶1)得到2-[6-(叔丁
氧羰基-甲基-氨基)-1-(3，5-二氟-苄基)-1H-吲哚-3-基硫烷基]-苯甲酸(0.195g)。
[0298] iv)-将前面步骤中获得的产物(0.195g，0.37mmol)的二氯甲烷(20ml)悬浮液用2-(1H-并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基 三氟硼化物(0.179g，0.56mmol)、固体氯化
铵(0.060g，1.12mmol)和二异丙基乙基胺(0.195ml，1.12mmol)处理，反应混合物在室温
下搅拌过夜。混合物倾入碳酸氢钠的饱和水溶液中，产物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相
用盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。柱色谱处理(庚烷→庚烷/乙酸乙酯3∶7)得到
[3-(2-氨甲酰基-苯基硫烷基)-1-(3，5-二氟-苄基)-1H-吲哚-6-基]-甲基-氨甲酸
叔丁酯(0.144g)。
铵(0.060g，1.12mmol)和二异丙基乙基胺(0.195ml，1.12mmol)处理，反应混合物在室温
下搅拌过夜。混合物倾入碳酸氢钠的饱和水溶液中，产物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相
用盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。柱色谱处理(庚烷→庚烷/乙酸乙酯3∶7)得到
[3-(2-氨甲酰基-苯基硫烷基)-1-(3，5-二氟-苄基)-1H-吲哚-6-基]-甲基-氨甲酸
叔丁酯(0.144g)。
[0299] v)-将含有三乙胺(0.147ml，1.05mmol)的前面步骤中获得的产物(0.144g，0.28mmol)的二氯甲烷(5ml)冰冷溶液用三氟甲磺酸酐(0.093ml，0.55mmol)处理。反应
混合物在0℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌过夜。混合物倾入碳酸氢钠的饱和水溶液
中，产物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。柱色谱处
理(庚烷→庚烷/乙酸乙酯3∶7)得到[3-(2-氰基-苯基硫烷基)-1-(3，5-二氟-苄
基)-1H-吲哚-6-基]-甲基-氨甲酸叔丁酯(0.061g)。
混合物在0℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌过夜。混合物倾入碳酸氢钠的饱和水溶液
中，产物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。柱色谱处
理(庚烷→庚烷/乙酸乙酯3∶7)得到[3-(2-氰基-苯基硫烷基)-1-(3，5-二氟-苄
基)-1H-吲哚-6-基]-甲基-氨甲酸叔丁酯(0.061g)。
[0300] vi)-按照类似于实施例1步骤vi中描述的步骤，将前面步骤中获得的产物(0.061g，0.12mmol)脱保护，柱色谱处理(庚烷→庚烷/乙酸乙酯6∶4)后，得到2-[1-(3，
1
5-二氟-苄基)-6-甲氨基-1H-吲哚-3-基硫烷基]-苄腈(0.026g)。H-NMR(CDCl3)
δ7.57(dd，1H，J＝7.5和1.5Hz)，7.34(d，1H，J＝8.5Hz)，7.22-7.29(m，2H)，7.11(dt，1H，
J＝8.0和1.5Hz)，6.92(d，1H，J＝8.5Hz)，6.74(tt，1H，J＝8.5和2.5Hz)，6.67(bd，2H，J
＝8.0Hz)，6.58(dd，1H，J＝8.5和2.0Hz)，6.35(d，1H，J＝2.0Hz)，5.27(s，2H)，3.81(bs，
1H)，2.83(d，3H)。
1
5-二氟-苄基)-6-甲氨基-1H-吲哚-3-基硫烷基]-苄腈(0.026g)。H-NMR(CDCl3)
δ7.57(dd，1H，J＝7.5和1.5Hz)，7.34(d，1H，J＝8.5Hz)，7.22-7.29(m，2H)，7.11(dt，1H，
J＝8.0和1.5Hz)，6.92(d，1H，J＝8.5Hz)，6.74(tt，1H，J＝8.5和2.5Hz)，6.67(bd，2H，J
＝8.0Hz)，6.58(dd，1H，J＝8.5和2.0Hz)，6.35(d，1H，J＝2.0Hz)，5.27(s，2H)，3.81(bs，
1H)，2.83(d，3H)。
[0301] 方法2
[0302] i)-将磺酰氯(1.08ml，13.4mmol)加入至2-溴-苯硫醇(1.27g，6.69mmol)的二氯甲烷(45ml)溶液中。反应混合物在室温下搅拌15分钟，然后减压浓缩。所得到的物质
溶解于二乙醚中，逐滴加入至[1-(3，5-二氟-苄基)-1H-吲哚-6-基]-甲基-氨甲酸叔
丁酯(实施例6，方法1，步骤i；2.50g，6.71mmol)的二乙醚(45ml)溶液中。反应混合物
搅拌3.5小时，然后倾入碳酸氢钠的饱和水溶液中。产物用乙酸乙酯萃取；合并的有机相
用盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。柱色谱处理(庚烷/乙酸乙酯9∶1→8∶2)得到
[3-(2-溴-苯基硫烷基)-1-(3，5-二氟-苄基)-1H-吲哚-6-基]-甲基-氨甲酸叔丁酯
(3.02g)。
溶解于二乙醚中，逐滴加入至[1-(3，5-二氟-苄基)-1H-吲哚-6-基]-甲基-氨甲酸叔
丁酯(实施例6，方法1，步骤i；2.50g，6.71mmol)的二乙醚(45ml)溶液中。反应混合物
搅拌3.5小时，然后倾入碳酸氢钠的饱和水溶液中。产物用乙酸乙酯萃取；合并的有机相
用盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。柱色谱处理(庚烷/乙酸乙酯9∶1→8∶2)得到
[3-(2-溴-苯基硫烷基)-1-(3，5-二氟-苄基)-1H-吲哚-6-基]-甲基-氨甲酸叔丁酯
(3.02g)。
[0303] ii)-将前面步骤中获得的产物(0.851g，1.52mmol)、氰化锌(II)(0.214g，1.83mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.053g，0.0456mmol)的二甲基甲酰胺(15ml)的混
合物在微波装置(175W，150℃)中加热8分钟。反应混合物用水猝灭。产物用乙酸乙酯
萃取；合并的有机相用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。柱色谱处理(庚烷/乙酸
乙酯95∶5→6∶4)得到[3-(2-氰基-苯基硫烷基)-1-(3，5-二氟-苄基)-1H-吲
哚-6-基]-甲基-氨甲酸叔丁酯(0.827g)。
合物在微波装置(175W，150℃)中加热8分钟。反应混合物用水猝灭。产物用乙酸乙酯
萃取；合并的有机相用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。柱色谱处理(庚烷/乙酸
乙酯95∶5→6∶4)得到[3-(2-氰基-苯基硫烷基)-1-(3，5-二氟-苄基)-1H-吲
哚-6-基]-甲基-氨甲酸叔丁酯(0.827g)。
[0304] iii)-按照类似于实施例1步骤vi中描述的步骤，将前面步骤中获得的产物(0.825g，1.63mmol)脱保护，柱色谱处理(庚烷/乙酸乙酯85∶15→8∶2)并冻干(二
烷)后，得到标题化合物(0.388g)。
烷)后，得到标题化合物(0.388g)。
[0305] 实施例7
[0306] 2-(6-甲氨基-1-吡啶-2-基甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基)-苄腈。
[0307] i)-按照类似于方法2，实施例6步骤i中描述的步骤，将(1-吡啶-2-基甲基-1H-吲哚-6-基)-氨甲酸叔丁酯(实施例2，步骤iii，1.44g，3.10mmol)与2-巯基-苯
甲酸甲酯/磺酰氯反应，柱色谱处理(庚烷/乙酸乙酯1∶1)后，得到2-(6-叔丁氧羰基
氨基-1-吡啶-2-基甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基)-苯甲酸甲酯(0.947g)。
甲酸甲酯/磺酰氯反应，柱色谱处理(庚烷/乙酸乙酯1∶1)后，得到2-(6-叔丁氧羰基
氨基-1-吡啶-2-基甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基)-苯甲酸甲酯(0.947g)。
[0308] ii)-按照类似于方法1，实施例6步骤iii中描述的步骤，将前面步骤中获得的产物(0.847g，1.73mmol)皂化，得到2-(6-叔丁氧羰基氨基-1-吡啶-2-基甲基-1H-吲
哚-3-基硫烷基)-苯甲酸(0.847g)。
哚-3-基硫烷基)-苯甲酸(0.847g)。
[0309] iii)-按照类似于方法1，实施例6步骤iv中描述的步骤，将前面步骤中获得的产物(0.847g，1.78mmol)转化为酰胺，柱色谱处理(二氯甲烷/甲醇9∶1)后，得到[3-(2-氨
甲酰基-苯基硫烷基)-1-吡啶-2-基甲基-1H-吲哚-6-基]-氨甲酸叔丁酯(0.615g)。
甲酰基-苯基硫烷基)-1-吡啶-2-基甲基-1H-吲哚-6-基]-氨甲酸叔丁酯(0.615g)。
[0310] iv)-按照类似于方法1，实施例6步骤v中描述的步骤，将前面步骤中获得的产物(0.513g，1.08mmol)转化为氰基化合物，柱色谱处理(二氯甲烷/甲醇9∶1)后，得
到[3-(2-氰基-苯基硫烷基)-1-吡啶-2-基甲基-1H-吲哚-6-基]-氨甲酸叔丁酯
(0.150g)。
到[3-(2-氰基-苯基硫烷基)-1-吡啶-2-基甲基-1H-吲哚-6-基]-氨甲酸叔丁酯
(0.150g)。
[0311] v)-按照类似于实施例2步骤i中描述的步骤，将前面步骤中获得的产物(0.150g，0.33mmol)甲基化，柱色谱处理(甲苯/丙酮8∶2)后，得到[3-(2-氰基-苯基
硫烷基)-1-吡啶-2-基甲基-1H-吲哚-6-基]-甲基-氨甲酸叔丁酯(0.044g)。
硫烷基)-1-吡啶-2-基甲基-1H-吲哚-6-基]-甲基-氨甲酸叔丁酯(0.044g)。
[0312] vi)-按照类似于实施例1步骤vi中描述的步骤，将前面步骤中获得的产物(0.044g，0.090mmol)脱保护，柱色谱处理(甲苯/丙酮8∶2)并冻干(乙腈)后，得到
1
2-(6-甲氨基-1-吡啶-2-基甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基)-苄腈(0.018g)。H-NMR(CDCl3)
δ8.62(bs，1H)，7.61(dd，1H，J＝7.5和1.5Hz)，7.57(dd，1H，J＝7.5和1.5Hz)，7.34(d，
1H，J＝8.5Hz)，7.33(s，1H)，7.18-7.33(m，2H)，7.10(dt，1H，J＝7.5和1.0Hz)，6.94(d，
1H，J＝7.5Hz)，6.85(d，1H，J＝8.0Hz)6.56(dd，1H，J＝8.5和2.0Hz)，6.43(d，1H，J＝
1.5Hz)，5.43(s，2H)，2.81(s，3H)。
1
2-(6-甲氨基-1-吡啶-2-基甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基)-苄腈(0.018g)。H-NMR(CDCl3)
δ8.62(bs，1H)，7.61(dd，1H，J＝7.5和1.5Hz)，7.57(dd，1H，J＝7.5和1.5Hz)，7.34(d，
1H，J＝8.5Hz)，7.33(s，1H)，7.18-7.33(m，2H)，7.10(dt，1H，J＝7.5和1.0Hz)，6.94(d，
1H，J＝7.5Hz)，6.85(d，1H，J＝8.0Hz)6.56(dd，1H，J＝8.5和2.0Hz)，6.43(d，1H，J＝
1.5Hz)，5.43(s，2H)，2.81(s，3H)。
[0313] 实施例8
[0314] 1-2-[1-(3.5-二氟-苄基)-6-甲氨基-1H-吲哚-3-基硫烷基]-苯基)-乙酮。
[0315] i)-将含有二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.076g，0.0672mmol)和(1-乙氧乙烯基)三丁基锡(0.824ml，2.44mmol)的[3-(2-溴-苯基硫烷基)-1-(3，5-二氟-苄基)-1H-吲
哚-6-基]-甲基-氨甲酸叔丁酯(实施例6，方法2，步骤i；1.00g，1.79mmol)的甲苯(不
含氧，25ml)溶液加热回流过夜。冷却后，加入盐酸(2M，15ml)，混合物搅拌1小时。混合物
用碳酸氢钠的饱和水溶液猝灭，产物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干
燥并减压浓缩。柱色谱处理(庚烷/乙酸乙酯9∶1→85∶15)得到[3-(2-乙酰基-苯
基硫烷基)-1-(3，5-二氟-苄基)-1H-吲哚-6-基]-甲基-氨甲酸叔丁酯(0.245g)。
哚-6-基]-甲基-氨甲酸叔丁酯(实施例6，方法2，步骤i；1.00g，1.79mmol)的甲苯(不
含氧，25ml)溶液加热回流过夜。冷却后，加入盐酸(2M，15ml)，混合物搅拌1小时。混合物
用碳酸氢钠的饱和水溶液猝灭，产物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干
燥并减压浓缩。柱色谱处理(庚烷/乙酸乙酯9∶1→85∶15)得到[3-(2-乙酰基-苯
基硫烷基)-1-(3，5-二氟-苄基)-1H-吲哚-6-基]-甲基-氨甲酸叔丁酯(0.245g)。
[0316] ii)-将冷却至0℃的前面步骤中获得的产物(0.050g，0.096mmol)在苯甲醚(0.5ml)和二氯甲烷(1ml)中的悬浮液用三氟乙酸(0.5ml)处理。反应混合物搅拌1小时
后，倾入碳酸氢钠的饱和水溶液中。产物用乙酸乙酯萃取；合并的有机相用盐水洗涤，硫酸
钠干燥并减压浓缩。HPLC处理(乙腈/水4∶6→9∶1)得到1-{2-[1-(3，5-二氟-苄
1
基)-6-甲氨基-1H-吲哚-3-基硫烷基]-苯基}-乙酮(0.010g)。H-NMR(CDCl3)δ7.30(d，
1H，J＝8.5Hz)，7.14-7.21(m，3H)，7.11(dt，1H，J＝7.5和1.0Hz)，6.99(dd，1H，J＝8.0
和1.0Hz)，6.72(tt，1H，J＝8.5和2.5Hz)，6.67(bd，2H)，6.54(dd，1H，J＝8.5和2.0Hz)，
6.37(d，1H，J＝1.5Hz)，5.26(s，2H)，2.84(s，3H)，2.69(s，3H)。
后，倾入碳酸氢钠的饱和水溶液中。产物用乙酸乙酯萃取；合并的有机相用盐水洗涤，硫酸
钠干燥并减压浓缩。HPLC处理(乙腈/水4∶6→9∶1)得到1-{2-[1-(3，5-二氟-苄
1
基)-6-甲氨基-1H-吲哚-3-基硫烷基]-苯基}-乙酮(0.010g)。H-NMR(CDCl3)δ7.30(d，
1H，J＝8.5Hz)，7.14-7.21(m，3H)，7.11(dt，1H，J＝7.5和1.0Hz)，6.99(dd，1H，J＝8.0
和1.0Hz)，6.72(tt，1H，J＝8.5和2.5Hz)，6.67(bd，2H)，6.54(dd，1H，J＝8.5和2.0Hz)，
6.37(d，1H，J＝1.5Hz)，5.26(s，2H)，2.84(s，3H)，2.69(s，3H)。
[0317] 实施例9
[0318] 2-[1-(3，5-二氟-苄基)-6-甲氨基-1H-吲哚-3-基硫烷基]-苯甲酸甲酯。
[0319] 按照类似于实施例1步骤vi中描述的步骤，将2-[6-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-1-(3，5-二氟-苄基)-1H-吲哚-3-基硫烷基]-苯甲酸甲酯(实施例6，方法1，步骤
ii；0.100g，0.186mmol)脱保护，柱色谱处理(二氯甲烷/甲醇99∶1→96∶4)后，得到
1
标题化合物(0.069g)。H-NMR(DMSO-D6)δ7.93(dd，1H，J＝7.8和1.6Hz)，7.80(m，1H)，
7.28(ddd，1H，J＝8.2，7.4和1.6Hz)，7.17(m，3H)，6.97(m，2H)，6.74(dd，1H，J＝8.2和
0.8Hz)，6.71(m，1H)，5.48(s，2H)，3.90(s，3H)，2.87(s，3H)。
ii；0.100g，0.186mmol)脱保护，柱色谱处理(二氯甲烷/甲醇99∶1→96∶4)后，得到
1
标题化合物(0.069g)。H-NMR(DMSO-D6)δ7.93(dd，1H，J＝7.8和1.6Hz)，7.80(m，1H)，
7.28(ddd，1H，J＝8.2，7.4和1.6Hz)，7.17(m，3H)，6.97(m，2H)，6.74(dd，1H，J＝8.2和
0.8Hz)，6.71(m，1H)，5.48(s，2H)，3.90(s，3H)，2.87(s，3H)。
[0320] 实施例10
[0321] {2-[1-(3，5-二氟-苄基)-6-甲氨基-1H-吲哚-3-基硫烷基]-苯基}-甲醇。
[0322] i)-将2-[6-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-1-(3，5-二氟-苄基)-1H-吲哚-3-基硫烷基]-苯甲酸甲酯(实施例6，方法1，步骤ii；0.163g，0.30mmol)在二乙醚和四氢呋喃
混合物中的溶液用氢化铝锂(1M四氢呋喃溶液；0.3ml，0.3mmol)处理。搅拌1小时后，反应
混合物用硫酸钠的饱和水溶液猝灭。混合物过滤后，滤液减压浓缩。柱色谱处理(庚烷/乙
酸乙酯9∶1→2∶8)得到[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(2-羟甲基-苯基硫烷基)-1H-吲
哚-6-基]-甲基-氨甲酸叔丁酯(0.146g)。
混合物中的溶液用氢化铝锂(1M四氢呋喃溶液；0.3ml，0.3mmol)处理。搅拌1小时后，反应
混合物用硫酸钠的饱和水溶液猝灭。混合物过滤后，滤液减压浓缩。柱色谱处理(庚烷/乙
酸乙酯9∶1→2∶8)得到[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(2-羟甲基-苯基硫烷基)-1H-吲
哚-6-基]-甲基-氨甲酸叔丁酯(0.146g)。
[0323] ii)-按照类似于实施例1步骤vi中描述的步骤，将前面步骤中获得的产物(0.146g，0.29mmol)脱保护，柱色谱处理(庚烷→庚烷/乙酸乙酯1∶1)后，得到标题化
1
合物(0.044g)。H-NMR(CDCl3)δ7.36(dd，1H，J＝7.4和1.6Hz)，7.32(d，1H，J＝8.8Hz)，
7.17(s，1H)，7.09(td，1H，J＝7.2和1.6Hz)，7.04(td，1H，J＝7.2 和1.6Hz)，6.92(dd，
1H，J＝7.8和1.4Hz)，6.73(tt，1H，J＝9.0和2.0Hz)，6.65(m，2H)，6.55(dd，1H，J＝8.4
和 2.0Hz)，6.34(d，1H，J ＝ 2.0Hz)，5.25(s，2H)，4.91(d，2H，J ＝ 6.6Hz)，3.78(bs，1H)，
2.83(s，3H)，2.12(t，1H，J＝6.6Hz)。
1
合物(0.044g)。H-NMR(CDCl3)δ7.36(dd，1H，J＝7.4和1.6Hz)，7.32(d，1H，J＝8.8Hz)，
7.17(s，1H)，7.09(td，1H，J＝7.2和1.6Hz)，7.04(td，1H，J＝7.2 和1.6Hz)，6.92(dd，
1H，J＝7.8和1.4Hz)，6.73(tt，1H，J＝9.0和2.0Hz)，6.65(m，2H)，6.55(dd，1H，J＝8.4
和 2.0Hz)，6.34(d，1H，J ＝ 2.0Hz)，5.25(s，2H)，4.91(d，2H，J ＝ 6.6Hz)，3.78(bs，1H)，
2.83(s，3H)，2.12(t，1H，J＝6.6Hz)。
[0324] 实施例11
[0325] [1-(3，5-二氟-苄基)-3-(吡啶-2-基硫烷基)-1H-吲哚-6-基]-甲基胺。
[0326] i)-将吡啶-2-硫醇(0.072mg，0.65mmol)的二氯甲烷(10ml)冷却至0℃，向溶液中通入氯气，持续2分钟。混合物在室温下搅拌15分钟；通入氮气，混合物减压浓缩。将
[1-(3，5-二氟-苄基)-1H-吲哚-6-基]-甲基-氨甲酸叔丁酯(实施例6，方法1，步骤
i；0.20g，0.54mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液加入至现制的亚磺酰氯中，反应混合物在室温
下搅拌过夜。混合物倾入碳酸氢钠的饱和水溶液中，产物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相
用盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。柱色谱处理(庚烷→庚烷/乙酸乙酯1∶1)得到
[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(吡啶-2-基硫烷基)-1H-吲哚-6-基]-甲基-氨甲酸叔丁酯
和[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(吡啶-2-基硫烷基)-1H-吲哚-6-基]-甲基-胺的混合物
(0.279g)。
[1-(3，5-二氟-苄基)-1H-吲哚-6-基]-甲基-氨甲酸叔丁酯(实施例6，方法1，步骤
i；0.20g，0.54mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液加入至现制的亚磺酰氯中，反应混合物在室温
下搅拌过夜。混合物倾入碳酸氢钠的饱和水溶液中，产物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相
用盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。柱色谱处理(庚烷→庚烷/乙酸乙酯1∶1)得到
[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(吡啶-2-基硫烷基)-1H-吲哚-6-基]-甲基-氨甲酸叔丁酯
和[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(吡啶-2-基硫烷基)-1H-吲哚-6-基]-甲基-胺的混合物
(0.279g)。
[0327] ii)-按照类似于实施例1步骤vi中描述的步骤，将前面步骤中获得到的混合物(0.234g)用三氟乙酸处理，柱色谱处理(庚烷→庚烷/乙酸乙酯9∶1→6∶4)并冻干
1
后，得到标题化合物(0.120g)。H-NMR(CDCl3)δ8.41(bd，1H，J＝5.5Hz)，7.39(d，1H，J＝
8.5Hz)，7.35(dt，1H，J＝7.5和2.0Hz)，7.23(s，1H)，6.93(ddd，1H，J＝7.5，5.0和1.0Hz)，
6.78(d，1H，J＝8.5Hz)，6.73(tt，1H，J＝8.5和2.5Hz)，6.66(bd，2H，J＝6.0Hz)，6.58(dd，
1H，J＝8.5和2.0Hz)，6.36(d，1H，J＝1.5Hz)，5.27(s，2H)，3.80(bs，1H)，2.84(s，3H)。
1
后，得到标题化合物(0.120g)。H-NMR(CDCl3)δ8.41(bd，1H，J＝5.5Hz)，7.39(d，1H，J＝
8.5Hz)，7.35(dt，1H，J＝7.5和2.0Hz)，7.23(s，1H)，6.93(ddd，1H，J＝7.5，5.0和1.0Hz)，
6.78(d，1H，J＝8.5Hz)，6.73(tt，1H，J＝8.5和2.5Hz)，6.66(bd，2H，J＝6.0Hz)，6.58(dd，
1H，J＝8.5和2.0Hz)，6.36(d，1H，J＝1.5Hz)，5.27(s，2H)，3.80(bs，1H)，2.84(s，3H)。
[0328] 实施例12
[0329] [1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-硝基-吡啶-2-基硫烷基)-1H-吲哚-6-基]-甲基胺。
[0330] i)-将1-(3，5-二氟-苄基)-1H-吲哚-6-基]-甲基-氨甲酸叔丁酯(实施例6，方法1，步骤i；0.50g，0.134mmol)的无水四氢呋喃(1ml)溶液加入至3-硝基-2-吡啶-2-基
硫烷基氯化物(0.031g，0.162mmol)在相同溶剂(1ml)中的溶液中。反应混合物在70℃的微
波装置中加热10分钟，然后倾入碳酸氢钠的饱和水溶液中。产物用乙酸乙酯萃取；合并的
有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。柱色谱处理(庚烷/乙酸乙酯9/1→6/4)得
到[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-硝基-吡啶-2-基硫烷基)-1H-吲哚-6-基]-甲基-氨
甲酸叔丁酯(0.051g)。
硫烷基氯化物(0.031g，0.162mmol)在相同溶剂(1ml)中的溶液中。反应混合物在70℃的微
波装置中加热10分钟，然后倾入碳酸氢钠的饱和水溶液中。产物用乙酸乙酯萃取；合并的
有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。柱色谱处理(庚烷/乙酸乙酯9/1→6/4)得
到[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-硝基-吡啶-2-基硫烷基)-1H-吲哚-6-基]-甲基-氨
甲酸叔丁酯(0.051g)。
[0331] ii)-按照类似于实施例1步骤vi中描述的步骤，将前面步骤中获得的产物(0.051g，0.097mmol)脱保护，在反相HPLC处理(乙腈/水4∶6→8∶2)后，得到标题
1
化合物(0.011g)。H-NMR(CDCl3)δ8.48(dd，1H，J＝8.0和1.5Hz)，8.46(dd，1H，J＝4.5
和1.5Hz)，7.24(d，1H，J＝8.5Hz)，7.20(s，1H)，7.13(dd，1H，J＝8.0和4.5Hz)，6.71(tt，
1H，J＝8.5和2.0Hz)，6.64-6.68(m，2H)，6.54(dd，1H，J＝8.5和2.0Hz)，6.35(d，1H，J＝
1.5Hz)，5.29(s，2H)，2.84(s，3H)。
1
化合物(0.011g)。H-NMR(CDCl3)δ8.48(dd，1H，J＝8.0和1.5Hz)，8.46(dd，1H，J＝4.5
和1.5Hz)，7.24(d，1H，J＝8.5Hz)，7.20(s，1H)，7.13(dd，1H，J＝8.0和4.5Hz)，6.71(tt，
1H，J＝8.5和2.0Hz)，6.64-6.68(m，2H)，6.54(dd，1H，J＝8.5和2.0Hz)，6.35(d，1H，J＝
1.5Hz)，5.29(s，2H)，2.84(s，3H)。
[0332] 实施例13
[0333] [1-(3，5-二氟-苄基)-3-(2-硝基-苯磺酰基)-1H-吲哚-6-基]-甲基胺。
[0334] i)-将间氯过苯甲酸(～75％，2.03g，～8.8mmol)加入至[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基]-甲基-氨甲酸叔丁酯(实施例1，步骤v；
2.06g；3.91mmol)的无水二氯甲烷(82mi)溶液中。在室温下搅拌10分钟后，反应混合物倾
入硫酸氢钠的饱和水溶液中。产物用二氯甲烷萃取；合并的有机相用碳酸氢钠的饱和水溶
液、水和盐水洗涤，硫酸镁干燥并减压浓缩。柱色谱处理(庚烷/乙酸乙酯3∶1→6∶4)
得到[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(2-硝基-苯磺酰基)-1H-吲哚-6-基]-甲基-氨甲酸叔
丁酯(0.896g)。
2.06g；3.91mmol)的无水二氯甲烷(82mi)溶液中。在室温下搅拌10分钟后，反应混合物倾
入硫酸氢钠的饱和水溶液中。产物用二氯甲烷萃取；合并的有机相用碳酸氢钠的饱和水溶
液、水和盐水洗涤，硫酸镁干燥并减压浓缩。柱色谱处理(庚烷/乙酸乙酯3∶1→6∶4)
得到[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(2-硝基-苯磺酰基)-1H-吲哚-6-基]-甲基-氨甲酸叔
丁酯(0.896g)。
[0335] ii)-按照类似于实施例1步骤vi中描述的步骤，将前面步骤中获得的产物(1.86g，3.34mmol)脱保护，柱色谱处理(庚烷/乙酸乙酯1∶1)得到标题化合物(1.03g)。
1
H-NMR(DMSO-D6)δ8.27-8.30(m，1H)，8.14(s，1H)，7.91-7.98(m，1H)，7.82-7.89(m，2H)，
7.44(d，1H，J＝8.5Hz)，7.17(tt，1H，J＝9.2和2.2Hz)，7.04(bd，2H，J＝8.5Hz)，6.62(dd，
1H，J ＝ 8.7 和 2.0Hz)，6.49(d，1H，J ＝ 2.0Hz)，5.80(q，1H，J ＝ 5.0Hz)，5.49(s，2H)，
2.64(d，3H，J＝5.0Hz)。
1
H-NMR(DMSO-D6)δ8.27-8.30(m，1H)，8.14(s，1H)，7.91-7.98(m，1H)，7.82-7.89(m，2H)，
7.44(d，1H，J＝8.5Hz)，7.17(tt，1H，J＝9.2和2.2Hz)，7.04(bd，2H，J＝8.5Hz)，6.62(dd，
1H，J ＝ 8.7 和 2.0Hz)，6.49(d，1H，J ＝ 2.0Hz)，5.80(q，1H，J ＝ 5.0Hz)，5.49(s，2H)，
2.64(d，3H，J＝5.0Hz)。
[0336] 实施例14
[0337] 甲基-[3-(2-硝基-苯基磺酰基)-1-吡啶-2-基甲基-1H-吲哚-6-基]胺。
[0338] 由甲基-[3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1-吡啶-2-基甲基-1H-吲哚-6-基]-氨甲酸叔丁酯(实施例2，步骤v)，按照实施例13i和实施例1vi中分别描述的步骤制备。
1
H-NMR(CDCl3)δ8.61(dm，1H，J＝4.7Hz)，8.39(dd，1H，J ＝7.8和 1.4Hz)，7.86(s，1H)，
7.70(m，1H)，7.66(d，1H，J＝8.6Hz)，7.65(m，2H)，7.60(m，1H)，7.22(ddd，1H，J＝7.8，5.1
和0.8Hz)，6.92(d，1H，J＝7.8Hz)，6.63(dd，1H，J＝8.8和2.0Hz)，6.38(d，1H，J＝2.0Hz)，
5.42(s，2H)，3.81(bs，1H)，2.77(s，3H)。
1
H-NMR(CDCl3)δ8.61(dm，1H，J＝4.7Hz)，8.39(dd，1H，J ＝7.8和 1.4Hz)，7.86(s，1H)，
7.70(m，1H)，7.66(d，1H，J＝8.6Hz)，7.65(m，2H)，7.60(m，1H)，7.22(ddd，1H，J＝7.8，5.1
和0.8Hz)，6.92(d，1H，J＝7.8Hz)，6.63(dd，1H，J＝8.8和2.0Hz)，6.38(d，1H，J＝2.0Hz)，
5.42(s，2H)，3.81(bs，1H)，2.77(s，3H)。
[0339] 实施例15
[0340] 按照类似于实施例1vi中描述的步骤制备下述合成中间体：
[0341] 实施例15a
[0342] 1-(3，5-二氟-苄基)-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基胺。
[0343] 将[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基]-氨甲酸叔丁酯(实施例1，步骤iv；23.5g，46mmol)脱保护，柱色谱处理(庚烷/乙酸乙酯1∶1)后，
1
得到标题化合物(15.2g)。H-NMR(CDCl3)δ8.26(dd，1H，J＝8.0和1.5Hz)，7.24-7.32(m，
3H)，7.17(dt，1H，J＝8.5和1.5Hz)，7.01(dd，1H，J＝8.0和1.5Hz)，6.75(tt，1H，J＝8.0
和2.5Hz)，6.65(dd，1H，J＝7.5和2.0Hz)，6.61(dd，1H，J＝8.5和2.0Hz)，6.54(d，1H，J
＝2.0Hz)，5.26(s，2H)，3.73(bs，2H)。
1
得到标题化合物(15.2g)。H-NMR(CDCl3)δ8.26(dd，1H，J＝8.0和1.5Hz)，7.24-7.32(m，
3H)，7.17(dt，1H，J＝8.5和1.5Hz)，7.01(dd，1H，J＝8.0和1.5Hz)，6.75(tt，1H，J＝8.0
和2.5Hz)，6.65(dd，1H，J＝7.5和2.0Hz)，6.61(dd，1H，J＝8.5和2.0Hz)，6.54(d，1H，J
＝2.0Hz)，5.26(s，2H)，3.73(bs，2H)。
[0344] 实施例15b
[0345] 3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1-吡啶-2-基甲基-1H-吲哚-6-基胺。
[0346] 将[3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1-吡啶-2-基甲基-1H-吲哚-6-基]-氨甲酸叔丁酯(实施例2，步骤iv；3.4g，6.3mmol)脱保护，柱色谱处理(庚烷/乙酸乙酯2∶8→
1
乙酸乙酯，含有少许三乙胺)后，得到标题化合物(1.54g)。H-NMR(CDCl3)δ8.62(bd，1H，J
＝5.0Hz)，8.26(dd，1H，J＝8.0和1.5Hz)，7.61(dt，1H，J＝7.5和2.0Hz)，7.34(s，1H)，
7.25-7.30(m，2H)，7.22(ddd，1H，J＝ 7.5，5.0 和1.0Hz)，7.16(ddd，1H，J ＝ 8.0，7.0 和
1.0Hz)，7.05(dd，1H，J＝8.0和1.0Hz)，6.86(d，1H，J＝8.0Hz)，6.63(d，1H，J＝1.5Hz)，
6.60(dd，1H，J＝8.0和1.5Hz)，5.41(s，2H)，3.70(bs，2H)。
1
乙酸乙酯，含有少许三乙胺)后，得到标题化合物(1.54g)。H-NMR(CDCl3)δ8.62(bd，1H，J
＝5.0Hz)，8.26(dd，1H，J＝8.0和1.5Hz)，7.61(dt，1H，J＝7.5和2.0Hz)，7.34(s，1H)，
7.25-7.30(m，2H)，7.22(ddd，1H，J＝ 7.5，5.0 和1.0Hz)，7.16(ddd，1H，J ＝ 8.0，7.0 和
1.0Hz)，7.05(dd，1H，J＝8.0和1.0Hz)，6.86(d，1H，J＝8.0Hz)，6.63(d，1H，J＝1.5Hz)，
6.60(dd，1H，J＝8.0和1.5Hz)，5.41(s，2H)，3.70(bs，2H)。
[0347] 实施例15c
[0348] 3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1-吡啶-3-基甲基-1H-吲哚-6-基胺。
[0349] 将[3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1-吡啶-3-基甲基-1H-吲哚-6-基]-氨甲酸叔丁酯(实施例3，步骤iv；5.96g，12.5mmol)脱保护，柱色谱处理(庚烷/乙酸乙酯/乙醇
1
4∶4∶1)后，得到标题化合物(1.50g)。H-NMR(CDCl3)δ8.55-8.60(m，2H)，8.26(dd，1H，
J＝8.5和1.5Hz)，7.42(dt，1H，J＝8.0和1.5Hz)，7.24-7.33(m，3H)，7.17(ddd，1H，J＝
8.0，7.0和1.0Hz)，7.01(dd，1H，J＝8.0和1.5Hz)，6.60(m，2H)，6.59(s，1H)，5.30(s，2H)。
1
4∶4∶1)后，得到标题化合物(1.50g)。H-NMR(CDCl3)δ8.55-8.60(m，2H)，8.26(dd，1H，
J＝8.5和1.5Hz)，7.42(dt，1H，J＝8.0和1.5Hz)，7.24-7.33(m，3H)，7.17(ddd，1H，J＝
8.0，7.0和1.0Hz)，7.01(dd，1H，J＝8.0和1.5Hz)，6.60(m，2H)，6.59(s，1H)，5.30(s，2H)。
[0350] 实施例16
[0351] 制备合成中间体2-[6-氨基-1-(3，5-二氟-苄基)-1H-吲哚-3-基硫烷基]-苄腈。
[0352] i)-按照类似于方法2，实施例6i中描述的步骤，将[1-(3，5-二氟-苄基)-1H-吲哚-6-基]-氨甲酸叔丁酯(实施例1，步骤iii；4.00g，11.2mmol)与2-溴苯亚磺酰氯反应，
柱色谱处理(庚烷/乙酸乙酯95∶5→9∶1)后，得到[3-(2-溴-苯基硫烷基)-1-(3，
5-二氟-苄基)-1H-吲哚-6-基]-氨甲酸叔丁酯(5.55g)。
柱色谱处理(庚烷/乙酸乙酯95∶5→9∶1)后，得到[3-(2-溴-苯基硫烷基)-1-(3，
5-二氟-苄基)-1H-吲哚-6-基]-氨甲酸叔丁酯(5.55g)。
[0353] ii)-按照类似于方法2，实施例6ii中描述的步骤，将前面步骤中获得的产物(2.00g，3.67mmol)与氰化锌(II)/四(三苯基膦)钯(0)反应，柱色谱处理(庚烷/乙酸
乙酯95∶5→7∶3)后，得到[3-(2-氰基-苯基硫烷基)-1-(3，5-二氟-苄基)-1H-吲
哚-6-基]-氨甲酸叔丁酯(1.19g)。
乙酯95∶5→7∶3)后，得到[3-(2-氰基-苯基硫烷基)-1-(3，5-二氟-苄基)-1H-吲
哚-6-基]-氨甲酸叔丁酯(1.19g)。
[0354] iii)-按照类似于实施例1vi中描述的步骤，将前面步骤中获得的产物(1.19g，2.42mmol)脱保护，柱色谱处理(庚烷/乙酸乙酯3∶1→65∶35)后，得到标题化合物
1
(0.426g)。H-NMR(CDCl3)δ7.58(dd，1H，J＝7.7和0.5Hz)，7.34(dd，1H，J＝8.5和0.5Hz)，
7.12(dt，1H，J＝7.5和1.2Hz)，6.93(ddd，1H，J＝8.2，1.0和0.5Hz)，6.74(tt，1H，J＝
8.7和2.2Hz)，6.62-6.66(m，2H)，6.62(dd，1H，J＝8.5和2.0Hz)，6.52(d，1H，J＝1.7Hz)，
5.23(s，2H)，3.71(bs，2H)。
1
(0.426g)。H-NMR(CDCl3)δ7.58(dd，1H，J＝7.7和0.5Hz)，7.34(dd，1H，J＝8.5和0.5Hz)，
7.12(dt，1H，J＝7.5和1.2Hz)，6.93(ddd，1H，J＝8.2，1.0和0.5Hz)，6.74(tt，1H，J＝
8.7和2.2Hz)，6.62-6.66(m，2H)，6.62(dd，1H，J＝8.5和2.0Hz)，6.52(d，1H，J＝1.7Hz)，
5.23(s，2H)，3.71(bs，2H)。
[0355] 实施例17
[0356] 制备合成中间体2-(6-氨基-1-吡啶-2-基甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基)-苄腈。
[0357] i)-按照类似于方法2，实施例6i中描述的步骤，将(1-吡啶-2-基甲基-1H-吲哚-6-基)-氨甲酸叔丁酯(实施例2，步骤iii；1.44g，3.10mmol)与2-溴苯亚磺酰氯反
应，柱色谱处理(庚烷/乙酸乙酯6∶4)后，得到[3-(2-溴-苯基硫烷基)-1-吡啶-2-基
甲基-1H-吲哚-6-基]-氨甲酸叔丁酯(0.715g)。
应，柱色谱处理(庚烷/乙酸乙酯6∶4)后，得到[3-(2-溴-苯基硫烷基)-1-吡啶-2-基
甲基-1H-吲哚-6-基]-氨甲酸叔丁酯(0.715g)。
[0358] ii)-按照类似于方法2，实施例6ii中描述的步骤，将前面步骤中获得的产物(0.715g，1.40mmol)与氰化锌(II)/四(三苯基膦)钯(0)在微波装置(225W，200℃)中反
1
应20分钟，柱色谱处理(甲苯/丙酮8∶2)后，得到标题化合物(0.217g)。H-NMR(CDCl3)
δ8.63(m，1H)，7.72-6.50(m，11H)，5.39(s，2H)，3.69(bs，2H)。
1
应20分钟，柱色谱处理(甲苯/丙酮8∶2)后，得到标题化合物(0.217g)。H-NMR(CDCl3)
δ8.63(m，1H)，7.72-6.50(m，11H)，5.39(s，2H)，3.69(bs，2H)。
[0359] 实施例18
[0360] [1-(3，5-二氟-苄基)-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基]-二甲基-胺。
[0361] 将碘甲烷(0.568ml，9.12mmol)加入至含有碳酸钠(0.657g，6.08mmol)的1-(3，5-二氟-苄基)-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基胺(实施例15a；2.5g，6.1mmol)
在乙醇和四氢呋喃混合物中的溶液中。反应混合物加热回流过夜后浓缩。加入水，产物
用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。柱色谱处理
(庚烷/乙酸乙酯8∶2)得到[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲
哚-6-基]-甲基-胺(0.647g)和[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲
1
哚-6-基]-二甲基-胺(0.815g)。H-NMR(CDCl3)δ8.26(dd，1H，J＝8.2和1.2Hz)，7.35(d，
1H，J＝8.6Hz)，7.27(ddd，1H，J＝8.2，7.4和1.2Hz)，7.25(s，1H)，7.17(ddd，1H，J＝8.2，
7.4和1.2Hz)，7.03(dd，1H，J＝8.2和1.2Hz)，6.78(dd，1H，J＝8.6和2.3Hz)，6.74(tt，
1H，J＝8.6和2.3Hz)，6.68(m，2H)，6.48(d，1H，J＝2.3Hz)，5.29(s，2H)，2.95(s，6H)。
在乙醇和四氢呋喃混合物中的溶液中。反应混合物加热回流过夜后浓缩。加入水，产物
用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。柱色谱处理
(庚烷/乙酸乙酯8∶2)得到[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲
哚-6-基]-甲基-胺(0.647g)和[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲
1
哚-6-基]-二甲基-胺(0.815g)。H-NMR(CDCl3)δ8.26(dd，1H，J＝8.2和1.2Hz)，7.35(d，
1H，J＝8.6Hz)，7.27(ddd，1H，J＝8.2，7.4和1.2Hz)，7.25(s，1H)，7.17(ddd，1H，J＝8.2，
7.4和1.2Hz)，7.03(dd，1H，J＝8.2和1.2Hz)，6.78(dd，1H，J＝8.6和2.3Hz)，6.74(tt，
1H，J＝8.6和2.3Hz)，6.68(m，2H)，6.48(d，1H，J＝2.3Hz)，5.29(s，2H)，2.95(s，6H)。
[0362] 实施例19
[0363] 按照类似于实施例18中描述的步骤，使用1-(3，5-二氟-苄基)-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-哚-6-基胺(实施例15a)、或3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1-吡啶-2-基
甲基-1H-吲哚-6-基胺(实施例15b)、或3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1-吡啶-3-基甲
基-1H-吲哚-6-基胺(实施例15c)作为原料，制备下述产物：
甲基-1H-吲哚-6-基胺(实施例15b)、或3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1-吡啶-3-基甲
基-1H-吲哚-6-基胺(实施例15c)作为原料，制备下述产物：
[0364] 实施例19a
[0365] [1-(3.5-二氟-苄基)-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基]-乙基胺。
[0366] 1H-NMR(CDCl3)δ8.25(dd，1H，J＝8.2和1.2Hz)，7.73(s，1H)，7.48(ddd，1H，J＝8.2，7.4和1.2Hz)，7.33(ddd，1H，J＝8.2，7.4和1.2Hz)，7.18(tt，1H，J＝9.4和2.7Hz)，
7.01(d，1H，J ＝ 8.6Hz)，6.99(m，2H)，6.92(dd，1H，J ＝ 8.2 和 1.2Hz)，6.55(d，1H，J ＝
1.9Hz)，6.50(dd，1H，J＝ 8.6和 1.9Hz)，5.55(t，1H，J＝ 5.1Hz)，5.43(bs，2H)，3.02(m，
2H)，1.15(t，3H，J＝7.4Hz)。
7.01(d，1H，J ＝ 8.6Hz)，6.99(m，2H)，6.92(dd，1H，J ＝ 8.2 和 1.2Hz)，6.55(d，1H，J ＝
1.9Hz)，6.50(dd，1H，J＝ 8.6和 1.9Hz)，5.55(t，1H，J＝ 5.1Hz)，5.43(bs，2H)，3.02(m，
2H)，1.15(t，3H，J＝7.4Hz)。
[0367] 实施例19b
[0368] 烯丙基-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基]胺。
[0369] 1H-NMR(CDCl3)b 8.26(dd，1H，J ＝ 8.2 和 1.4Hz)，7.28(m，1H)，7.23(s，1H)，7.27(d，1H，J＝7.8Hz)，7.17(ddd，1H，J＝8.6，7.4和1.4Hz)，7.03(dd，1H，J＝8.2和
1.2Hz)，6.75(tt，1H，J ＝9.0 和 2.4Hz)，6.67(m，2H)，6.57(dd，1H，J ＝ 8.6 和 2.0Hz)，
6.40(d，1H，J＝2.0Hz)，5.94(ddt，J＝17.2，10.6和5.5Hz)，5.27(dq，1H，J＝16.4和
1.6Hz)，5.26(s，2H)，5.15(dq，1H，J ＝ 10.6 和 1.6Hz)，3.90(bs，1H)，3.77(d，2H，J ＝
5.1Hz)。
1.2Hz)，6.75(tt，1H，J ＝9.0 和 2.4Hz)，6.67(m，2H)，6.57(dd，1H，J ＝ 8.6 和 2.0Hz)，
6.40(d，1H，J＝2.0Hz)，5.94(ddt，J＝17.2，10.6和5.5Hz)，5.27(dq，1H，J＝16.4和
1.6Hz)，5.26(s，2H)，5.15(dq，1H，J ＝ 10.6 和 1.6Hz)，3.90(bs，1H)，3.77(d，2H，J ＝
5.1Hz)。
[0370] 实施例19c
[0371] 二甲基-[3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1-吡啶-2-基甲基-1H-吲哚-6-基]胺。
[0372] 1H-NMR(CDCl3)δ8.63(dm，1H，J ＝ 5.1Hz)，8.26(dd，1H，J ＝ 8.2 和 1.2Hz)，7.61(td，1H，J ＝ 7.8 和 2.0Hz)，7.345(s，1H)，7.34(d，1H，J ＝ 8.6Hz)，7.26(m，1H)，
7.22(dd，1H，J＝7.8和4.7Hz)，7.16(ddd，1H，J＝8.2，7.4和1.2Hz)，7.07(dd，1H，J＝
8.2和1.2Hz)，6.87(d，1H，J＝8.2Hz)，6.77(dd，1H，J＝8.6和2.3Hz)，6.56(d，1H，J＝
2.3Hz)，5.45(s，2H)，2.94(s，6H)。
7.22(dd，1H，J＝7.8和4.7Hz)，7.16(ddd，1H，J＝8.2，7.4和1.2Hz)，7.07(dd，1H，J＝
8.2和1.2Hz)，6.87(d，1H，J＝8.2Hz)，6.77(dd，1H，J＝8.6和2.3Hz)，6.56(d，1H，J＝
2.3Hz)，5.45(s，2H)，2.94(s，6H)。
[0373] 实施例19d
[0374] 乙基-[3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1-吡啶-2-基甲基-1H-吲哚-6-基]-胺。
[0375] 1H-NMR(CDCl3)δ8.62(dm，1H，J ＝ 5.1Hz)，8.26(dd，1H，J ＝ 7.8 和 1.2Hz)，7.61(td，1H，J ＝ 7.8 和 2.0Hz)，7.31(s，1H)，7.27(m，1H)，7.26(d，1H，J ＝ 8.2Hz)，
7.22(dd，1H，J＝7.8和5.1Hz)，7.16(ddd，1H，J＝8.2，7.8和1.2Hz)，7.07(dd，1H，J＝
8.2和1.2Hz)，6.86(d，1H，J＝8.6Hz)，6.54(dd，1H，J＝8.6和2.0Hz)，6.46(d，1H，J＝
2.0Hz)，5.43(s，2H)，3.63(bs，1H)，3.12(q，2H，J＝7.4Hz)，1.24(t，3H，J＝7.4Hz)。
7.22(dd，1H，J＝7.8和5.1Hz)，7.16(ddd，1H，J＝8.2，7.8和1.2Hz)，7.07(dd，1H，J＝
8.2和1.2Hz)，6.86(d，1H，J＝8.6Hz)，6.54(dd，1H，J＝8.6和2.0Hz)，6.46(d，1H，J＝
2.0Hz)，5.43(s，2H)，3.63(bs，1H)，3.12(q，2H，J＝7.4Hz)，1.24(t，3H，J＝7.4Hz)。
[0376] 实施例19e
[0377] 二甲基-[3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1-吡啶-3-基甲基-1H-吲哚-6-基]-胺。
[0378] 1H-NMR(CDCl3)δ8.60(d，1H，J ＝ 2.0Hz)，8.57(dd，1H，J ＝ 5.1 和 1.2Hz)，8.26(dd，1H，J＝8.2和1.6Hz)，7.44(dt，1H，J＝8.2和2.0Hz)，7.33(d，1H，J＝8.6Hz)，
7.28(m，1H)，7.26(m，1H)，7.26(s，1H)，7.16(ddd，1H，J＝8.6，7.4和1.6Hz)，7.03(dd，1H，
J＝8.2和1.6Hz)，6.77(dd，1H，J＝8.6和2.0Hz)，6.53(d，1H，J＝2.0Hz)，5.54(s，2H)，
2.95(s，6H)。
7.28(m，1H)，7.26(m，1H)，7.26(s，1H)，7.16(ddd，1H，J＝8.6，7.4和1.6Hz)，7.03(dd，1H，
J＝8.2和1.6Hz)，6.77(dd，1H，J＝8.6和2.0Hz)，6.53(d，1H，J＝2.0Hz)，5.54(s，2H)，
2.95(s，6H)。
[0379] 实施例20
[0380] [1-(3，5-二氟-苄基)-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基氨基]-乙腈。
[0381] 将碳酸铯(3.8g，11.7mmol)加入至1-(3，5-二氟-苄基)-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基胺(实施例15a；3.2g，7.79mmol)的无水二甲基甲酰胺(15ml)冰
冷溶液中。搅拌15分钟后，加入溴乙腈(7.4g，62.3mmol)，反应混合物在80℃下加热2小
时。混合物用水猝灭，产物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥
并减压浓缩。柱色谱处理(甲苯/丙酮95∶5)并由乙腈结晶，得到标题化合物(0.42g)。
1
H-NMR(CDCl3)δ8.27(dd，1H，J ＝ 8.4 和 1.6Hz)，7.37(d，1H，J ＝ 8.6Hz)，7.32(s，1H)，
7.31(ddd，1H，J＝8.4，7.4和1.6Hz)，7.19(ddd，1H，J＝8.4，7.4和1.6Hz)，6.99(dd，1H，
J＝ 8.4和 1.6Hz)，6.76(tt，1H，J＝ 8.6和 2.0Hz)，6.67(m，2H)，6.64(dd，1H，J＝ 8.6
和2.0Hz)，6.54(d，1H，J＝2.0Hz)，5.32(s，2H)，4.13(d，2H，J＝6.6Hz)，4.04(t，1H，J＝
6.6Hz)。
冷溶液中。搅拌15分钟后，加入溴乙腈(7.4g，62.3mmol)，反应混合物在80℃下加热2小
时。混合物用水猝灭，产物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥
并减压浓缩。柱色谱处理(甲苯/丙酮95∶5)并由乙腈结晶，得到标题化合物(0.42g)。
1
H-NMR(CDCl3)δ8.27(dd，1H，J ＝ 8.4 和 1.6Hz)，7.37(d，1H，J ＝ 8.6Hz)，7.32(s，1H)，
7.31(ddd，1H，J＝8.4，7.4和1.6Hz)，7.19(ddd，1H，J＝8.4，7.4和1.6Hz)，6.99(dd，1H，
J＝ 8.4和 1.6Hz)，6.76(tt，1H，J＝ 8.6和 2.0Hz)，6.67(m，2H)，6.64(dd，1H，J＝ 8.6
和2.0Hz)，6.54(d，1H，J＝2.0Hz)，5.32(s，2H)，4.13(d，2H，J＝6.6Hz)，4.04(t，1H，J＝
6.6Hz)。
[0382] 实施例21
[0383] 按照类似于实施例20中描述的步骤，使用1-(3，5-二氟-苄基)-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基胺(实施例15a)、或3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1-吡啶-2-基
甲基-1H-吲哚-6-基胺(实施例15b)、或3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1-吡啶-3-基甲
基-1H-吲哚-6-基胺(实施例15c)、或2-[6-氨基-1-(3，5-二氟-苄基)-1H-吲哚-3-基
硫烷基]-苄腈(实施例16)、或2-(6-氨基-1-吡啶-2-基甲基-1H-吲哚-3-基硫烷
基)-苄腈(实施例17)作为原料，制备下述产物：
甲基-1H-吲哚-6-基胺(实施例15b)、或3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1-吡啶-3-基甲
基-1H-吲哚-6-基胺(实施例15c)、或2-[6-氨基-1-(3，5-二氟-苄基)-1H-吲哚-3-基
硫烷基]-苄腈(实施例16)、或2-(6-氨基-1-吡啶-2-基甲基-1H-吲哚-3-基硫烷
基)-苄腈(实施例17)作为原料，制备下述产物：
[0384] 实施例21a
[0385] 1-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基氨基]-丙-2-酮。
[0386] 使用氯丙酮(2.5当量)、1.1当量碱进行烷基化。1H-NMR(CDCl3)δ8.26(dd，1H，J＝8.6和1.6Hz)，7.30(d，1H，J＝8.8)，7.26(m，1H)，7.24(s，1H)，7.17(ddd，1H，J＝8.2，
7.4和1.6Hz)，7.01(dd，1H，J＝8.2和1.2Hz)，6.75(tt，1H，J＝8.8和2.0Hz)，6.66(m，
2H)，6.59(dd，1H，J＝8.6和2.0Hz)，6.33(d，1H，J＝2.0Hz)，5.28(s，2H)，4.68(t，1H，J＝
4.7Hz)，4.00(d，2H，J＝4.7Hz)，2.26(s，3H)。
7.4和1.6Hz)，7.01(dd，1H，J＝8.2和1.2Hz)，6.75(tt，1H，J＝8.8和2.0Hz)，6.66(m，
2H)，6.59(dd，1H，J＝8.6和2.0Hz)，6.33(d，1H，J＝2.0Hz)，5.28(s，2H)，4.68(t，1H，J＝
4.7Hz)，4.00(d，2H，J＝4.7Hz)，2.26(s，3H)。
[0387] 实施例21b
[0388] 2-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基氨基]-乙醇。
[0389] 使用2-溴乙醇(2.2当量)、1.1当量碱在80-100℃下进行烷基化。1H-NMR(CDCl3)δ8.26(dd，1H，J ＝ 8.2 和 1.6Hz)，7.29(d，1H，J ＝ 8.6Hz)，7.28(m，1H)，7.24(s，1H)，
7.17(ddd，1H，J ＝ 8.2，7.4 和 1.6Hz)，7.02(dd，1H，J ＝ 8.2 和 1.6Hz)，6.75(tt，1H，J
＝8.8和2.3Hz)，6.66(m，2H)，6.61(dd，1H，J＝8.6和2.0Hz)，6.45(d，1H，J＝2.0Hz)，
5.27(s，2H)，4.08(bs，1H)，3.85(q，2H，J＝5.1Hz)，3.30(t，2H，J＝5.5Hz)，1.66(t，1H，J
＝5.5Hz)。
7.17(ddd，1H，J ＝ 8.2，7.4 和 1.6Hz)，7.02(dd，1H，J ＝ 8.2 和 1.6Hz)，6.75(tt，1H，J
＝8.8和2.3Hz)，6.66(m，2H)，6.61(dd，1H，J＝8.6和2.0Hz)，6.45(d，1H，J＝2.0Hz)，
5.27(s，2H)，4.08(bs，1H)，3.85(q，2H，J＝5.1Hz)，3.30(t，2H，J＝5.5Hz)，1.66(t，1H，J
＝5.5Hz)。
[0390] 实施例21c
[0391] [1-(3，5-二氟-苄基)-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基](2-甲氧基-乙基)胺。
[0392] 使用1-溴-2-甲氧基-乙烷(1.1当量)、1.1当量碱在100℃下进行烷基化。1
H-NMR(CDCl3)δ8.25(dd，1H，J ＝ 8.4 和 1.6Hz)，7.28(d，1H，J ＝ 9.0Hz)，7.28(m，1H)，
7.23(s，1H)，7.17(ddd，1H，J ＝ 8.2，7.4 和 1.6Hz)，7.02(dd，1H，J ＝ 8.2 和 1.6Hz)，
6.74(tt，1H，J＝8.8和2.3Hz)，6.66(m，2H)，6.59(dd，1H，J＝8.6和2.0Hz)，6.42(d，1H，
J＝2.0Hz)，5.27(s，2H)，4.16(bs，1H)，3.61(t，2H，J＝5.5Hz)，3.38(s，3H)，3.27(t，2H，J
＝5.5Hz)。
H-NMR(CDCl3)δ8.25(dd，1H，J ＝ 8.4 和 1.6Hz)，7.28(d，1H，J ＝ 9.0Hz)，7.28(m，1H)，
7.23(s，1H)，7.17(ddd，1H，J ＝ 8.2，7.4 和 1.6Hz)，7.02(dd，1H，J ＝ 8.2 和 1.6Hz)，
6.74(tt，1H，J＝8.8和2.3Hz)，6.66(m，2H)，6.59(dd，1H，J＝8.6和2.0Hz)，6.42(d，1H，
J＝2.0Hz)，5.27(s，2H)，4.16(bs，1H)，3.61(t，2H，J＝5.5Hz)，3.38(s，3H)，3.27(t，2H，J
＝5.5Hz)。
[0393] 实施例21d
[0394] [3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1-吡啶-2-基甲基-1H-吲哚-6-基氨基]-乙腈。
[0395] 使用溴乙腈(1.5当量)、1.1当量碱进行烷基化。1H-NMR(CDCl3)δ8.63(ddd，1H，J＝5.1，1.8和1.0Hz)，8.26(dd，1H，J＝8.5和1.5Hz)，7.63(t d，1H，J＝7.9和1.8Hz)，
7.41(s，1H)，7.35(d，1H，J＝8.9Hz)，7.29(ddd，1H，J＝8.5，7.1和1.5Hz)，7.24(ddd，1H，
J＝7.7，4.8和1.0Hz)，7.18(ddd，1H，J＝8.6，7.3和1.5Hz)，7.01(dd，1H，J＝8.3 和
1.2Hz)，6.94(dt，1H，J＝8.1和1.0Hz)，6.66(d，1H，J＝2.0Hz)，6.61(dd，1H，J＝8.6和
2.2Hz)，5.46(s，2H)，4.12(d，2H，J＝7.1Hz)，4.01(t，1H，J＝7.5Hz)。
7.41(s，1H)，7.35(d，1H，J＝8.9Hz)，7.29(ddd，1H，J＝8.5，7.1和1.5Hz)，7.24(ddd，1H，
J＝7.7，4.8和1.0Hz)，7.18(ddd，1H，J＝8.6，7.3和1.5Hz)，7.01(dd，1H，J＝8.3 和
1.2Hz)，6.94(dt，1H，J＝8.1和1.0Hz)，6.66(d，1H，J＝2.0Hz)，6.61(dd，1H，J＝8.6和
2.2Hz)，5.46(s，2H)，4.12(d，2H，J＝7.1Hz)，4.01(t，1H，J＝7.5Hz)。
[0396] 实施例21e
[0397] (2-甲氢基-乙基)-[3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1-吡啶-2-基甲基-1H-吲哚-6-基]-胺。
[0398] 使用1-溴-2-甲氧基-乙烷(1.1当量)、1.0当量碱在二甲基乙酰胺中、1
100-140℃下进行烷基化。H-NMR(CDCl3)δ8.62(dm，1H，J＝8.2Hz)，8.25(dd，1H，J＝8.2
和1.6Hz)，7.61(td，1H，J＝7.8和2.0Hz)，7.32(s，1H)，7.27(d，1H，J＝8.6Hz)，7.27(m，
1H)，7.22(ddd，1H，J＝7.8，4.9和1.0Hz)，7.17(ddd，1H，J＝8.2，7.4和1.6Hz)，7.06(dd，
1H，J＝8.6和1.6Hz)，6.85(d，1H，J＝8.2Hz)，6.58(dd，1H，J＝8.6和2.0Hz)，6.50(d，
1H，J＝2.0Hz)，5.43(s，2H)，3.59(t，2H，J＝5.1Hz)，3.37(s，3H)，3.25(t，2H，J＝5.1Hz)，
1.58(bs，1H)。
100-140℃下进行烷基化。H-NMR(CDCl3)δ8.62(dm，1H，J＝8.2Hz)，8.25(dd，1H，J＝8.2
和1.6Hz)，7.61(td，1H，J＝7.8和2.0Hz)，7.32(s，1H)，7.27(d，1H，J＝8.6Hz)，7.27(m，
1H)，7.22(ddd，1H，J＝7.8，4.9和1.0Hz)，7.17(ddd，1H，J＝8.2，7.4和1.6Hz)，7.06(dd，
1H，J＝8.6和1.6Hz)，6.85(d，1H，J＝8.2Hz)，6.58(dd，1H，J＝8.6和2.0Hz)，6.50(d，
1H，J＝2.0Hz)，5.43(s，2H)，3.59(t，2H，J＝5.1Hz)，3.37(s，3H)，3.25(t，2H，J＝5.1Hz)，
1.58(bs，1H)。
[0399] 实施例21f
[0400] (2-甲氧基-乙基)-[3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1-吡啶-3-基甲基-1H-吲哚-6-基]-胺。
[0401] 使用甲苯-4-磺酸2-甲氧基-乙酯(1.7当量)、1.2当量碱进行烷基化。1
H-NMR(CDCl3)δ8.59(d，1H，J＝2.0Hz)，8.57(dd，1H，J＝5.0和2.0Hz)，8.25(dd，1H，J＝
8.5和1.5Hz)，7.43(dt，1H，J＝8.0和2.0Hz)，7.21-7.31(m，4H)，7.16(ddd，1H，J＝8.0，
7.0和1.0Hz)，7.02(dd，1H，J＝8.5和1.5Hz)，6.58(dd，1H，J＝8.5和2.0Hz)，6.46(d，
1H，J＝2.0Hz)，5.32(s，2H)，3.61(t，2H，J＝5.5Hz)，3.38(s，3H)，3.27(t，2H，J＝5.5Hz)。
H-NMR(CDCl3)δ8.59(d，1H，J＝2.0Hz)，8.57(dd，1H，J＝5.0和2.0Hz)，8.25(dd，1H，J＝
8.5和1.5Hz)，7.43(dt，1H，J＝8.0和2.0Hz)，7.21-7.31(m，4H)，7.16(ddd，1H，J＝8.0，
7.0和1.0Hz)，7.02(dd，1H，J＝8.5和1.5Hz)，6.58(dd，1H，J＝8.5和2.0Hz)，6.46(d，
1H，J＝2.0Hz)，5.32(s，2H)，3.61(t，2H，J＝5.5Hz)，3.38(s，3H)，3.27(t，2H，J＝5.5Hz)。
[0402] 实施例21g
[0403] 2-[6-(氰基甲基-氨基)-1-(3.5-二氟-苄基)-1H-吲哚-3-基硫烷基]-苄腈。
[0404] 使用溴乙腈(1.5当量)、1.1当量碱进行烷基化。1H-NMR(CDCl3)δ7.59(dd，1H，J＝7.3和1.5Hz)7.44(d，1H，J＝8.7Hz)，7.34(s，1H)，7.23-7.32(m，1H)，7.13(dt，1H，J＝
7.5和1.0Hz)，6.92(dd，1H，J＝8.2和1.0Hz)，6.76(tt，1H，J＝8.7和2.2Hz)，6.68(m，
2H)，6.64(dd，1H，J＝8.7和2.0Hz)，6.52(d，1H，J＝2.0Hz)，5.30(s，2H)，4.12(d，1H，J＝
5.0Hz)，4.02(t，1H，J＝5.0Hz)。
7.5和1.0Hz)，6.92(dd，1H，J＝8.2和1.0Hz)，6.76(tt，1H，J＝8.7和2.2Hz)，6.68(m，
2H)，6.64(dd，1H，J＝8.7和2.0Hz)，6.52(d，1H，J＝2.0Hz)，5.30(s，2H)，4.12(d，1H，J＝
5.0Hz)，4.02(t，1H，J＝5.0Hz)。
[0405] 实施例21h
[0406] 2-[1-(3.5-二氟-苄基)-6-(2-羟基-乙氨基)-1H-吲哚-3-基硫烷基]-苄腈。
[0407] 使用2-溴乙醇(1.5当量)、1.1当量碱进行烷基化。1H-NMR(CDCl3)δ7.58(dd，1H，J＝7.7和1.5Hz)，7.36(d，1H，J＝8.7Hz)，7.24-7.32(m，2H)，7.11(dt，1H，J＝7.5
和1.2Hz)，6.93(d，1H，J ＝ 8.0Hz)，6.74(tt，1H，J＝ 8.5 和 2.4Hz)，6.60-6.69(m，3H)，
6.43(d，1H，J＝1.8Hz)，5.25(s，2H)，4.08(bs，1H)，3.85(bs，2H)，3.30(m，2H)。
和1.2Hz)，6.93(d，1H，J ＝ 8.0Hz)，6.74(tt，1H，J＝ 8.5 和 2.4Hz)，6.60-6.69(m，3H)，
6.43(d，1H，J＝1.8Hz)，5.25(s，2H)，4.08(bs，1H)，3.85(bs，2H)，3.30(m，2H)。
[0408] 实施例21i
[0409] 2-[1-(3，5-二氟-苄基)-6-(2-甲氧基-乙氨基)-1H-吲哚-3-基硫烷基]-苄腈。
[0410] 使用甲苯-4-磺酸2-甲氧基-乙酯(2.2当量)、1.1当量碱进行烷基化。1
H-NMR(CDCl3)δ7.58(dd，1H，J＝7.5和1.5Hz)，7.38(d，1H，J＝8.5Hz)，7.28(dd，1H，J
＝7.5和1.5Hz)，7.25(d，1H，J＝8.5Hz)，7.11(dt，1H，J＝7.5和1.0Hz)，6.93(d，1H，J
＝7.5Hz)，6.75(tt，1H，J＝8.4和2.5Hz)，6.65(bd，2H，J＝5.5Hz)，6.60(dd，1H，J＝8.9
和 2.0Hz)，6.40(d，1H，J ＝ 2.0Hz)，5.25(s，2H)，4.12(bs，1H)，3.61(t，2H，J ＝ 5.0Hz)，
3.38(s，3H)，3.27(t，2H，J＝5.0Hz)。
H-NMR(CDCl3)δ7.58(dd，1H，J＝7.5和1.5Hz)，7.38(d，1H，J＝8.5Hz)，7.28(dd，1H，J
＝7.5和1.5Hz)，7.25(d，1H，J＝8.5Hz)，7.11(dt，1H，J＝7.5和1.0Hz)，6.93(d，1H，J
＝7.5Hz)，6.75(tt，1H，J＝8.4和2.5Hz)，6.65(bd，2H，J＝5.5Hz)，6.60(dd，1H，J＝8.9
和 2.0Hz)，6.40(d，1H，J ＝ 2.0Hz)，5.25(s，2H)，4.12(bs，1H)，3.61(t，2H，J ＝ 5.0Hz)，
3.38(s，3H)，3.27(t，2H，J＝5.0Hz)。
[0411] 实施例21j
[0412] [3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1-吡啶-3-基甲基-1H-吲哚-6-基氨基]-乙腈。
[0413] 使用溴代乙腈(2当量)、1.5当量碱进行烷基化。1H-NMR(CDCl3)δ8.56-8.65(m，2H)，8.26(dd，1H，J＝8.2和1.2Hz)，7.50(bd，1H，J＝7.7Hz)，7.35(d，1H，J＝8.5Hz)，
7.32(s，1H)，7.27-7.32(m，2H)，7.18(ddd，1H，J＝8.2，7.2和1.0Hz)，6.98(dd，1H，J＝8.3
和1.0Hz)，6.59-6.65(m，2H)，5.37(s，2H)，4.13(s，2H)。
7.32(s，1H)，7.27-7.32(m，2H)，7.18(ddd，1H，J＝8.2，7.2和1.0Hz)，6.98(dd，1H，J＝8.3
和1.0Hz)，6.59-6.65(m，2H)，5.37(s，2H)，4.13(s，2H)。
[0414] 实施例21k
[0415] [1-(3，5-二氟-苄基)-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基]-(2，2，2-三氟-乙基)-胺。
[0416] 将1-(3，5-二氟-苄基)-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基胺(实施例15a；0.103g，0.25mmol)和三氟乙醛乙基半缩醛(0.023ml，0.25mmol)在二甲基甲酰胺
(1ml)中的混合物在微波装置(200W，100℃)中加热1小时。加入另一当量的三氟乙醛
乙基半缩醛，反应混合物在微波装置(200W，100℃)中加热超过1小时。加入氰基硼氰化
钠(0.016g，0.25mmol)。反应混合物在室温下搅拌3小时，然后倾入乙酸乙酯中，用盐酸水
溶液(0.1M)、碳酸氢钠的饱和水溶液和盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩，反相
HPLC处理(乙腈/水/三氟乙酸47/50/3→97/0/3)得到[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(2-硝
1
基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基]-(2，2，2-三氟-乙基)-胺(0.008g)。H-NMR(CDCl3)
δ8.26(dd，1H，J＝8.2和1.2Hz)，7.33(d，1H，J＝8.5Hz)，7.26-7.31(m，2H)，7.18(ddd，
1H，J＝8.2，7.2和1.1Hz)，7.00(dd，1H，J＝8.2和1.1Hz)，6.76(tt，1H，J＝8.7和2.2Hz)，
6.64-6.68(m，2H)，6.62(dd，1H，J＝8.5和2.0Hz)，6.50(d，1H，J＝2.0Hz)，5.29(s，2H)，
3.77(q，2H，J＝8.9Hz)。
(1ml)中的混合物在微波装置(200W，100℃)中加热1小时。加入另一当量的三氟乙醛
乙基半缩醛，反应混合物在微波装置(200W，100℃)中加热超过1小时。加入氰基硼氰化
钠(0.016g，0.25mmol)。反应混合物在室温下搅拌3小时，然后倾入乙酸乙酯中，用盐酸水
溶液(0.1M)、碳酸氢钠的饱和水溶液和盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩，反相
HPLC处理(乙腈/水/三氟乙酸47/50/3→97/0/3)得到[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(2-硝
1
基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基]-(2，2，2-三氟-乙基)-胺(0.008g)。H-NMR(CDCl3)
δ8.26(dd，1H，J＝8.2和1.2Hz)，7.33(d，1H，J＝8.5Hz)，7.26-7.31(m，2H)，7.18(ddd，
1H，J＝8.2，7.2和1.1Hz)，7.00(dd，1H，J＝8.2和1.1Hz)，6.76(tt，1H，J＝8.7和2.2Hz)，
6.64-6.68(m，2H)，6.62(dd，1H，J＝8.5和2.0Hz)，6.50(d，1H，J＝2.0Hz)，5.29(s，2H)，
3.77(q，2H，J＝8.9Hz)。
[0417] 实施例22
[0418] 使用[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基]-氨甲酸叔丁酯(实施例1，步骤iv)、[3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1-吡啶-2-基甲基-1H-吲
哚-6-基]-氨甲酸叔丁酯(实施例2，步骤iv)、或[3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1-吡
啶-3-基甲基-1H-吲哚-6-基]-氨甲酸叔丁酯(实施例3，步骤iv)作为原料，按照类似
于实施例1步骤v和vi中描述的步骤，制备下述产物：
哚-6-基]-氨甲酸叔丁酯(实施例2，步骤iv)、或[3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1-吡
啶-3-基甲基-1H-吲哚-6-基]-氨甲酸叔丁酯(实施例3，步骤iv)作为原料，按照类似
于实施例1步骤v和vi中描述的步骤，制备下述产物：
[0419] 实施例22a
[0420] [1-(3，5-二氟-苄基)-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基]-丙胺。1
H-NMR(CDCl3)δ8.26(dd，1H，J ＝ 8.4 和 1.6Hz)，7.27(m，1H)，7.26(d，1H，J ＝ 8.6Hz)，
7.22(s，1H)，7.17(ddd，1H，J ＝ 8.2，7.4 和 1.6Hz)，7.03(dd，1H，J ＝ 8.2 和 1.4Hz)，
6.74(tt，1H，J ＝ 8.8和 2.3Hz)，6.67(m，2H)，6.55(dd，1H，J ＝ 8.6 和 2.0Hz)，6.37(d，
1H，J＝2.0Hz)，5.27(s，2H)，3.73(bs，1H)，3.06(t，2H，J＝7.2Hz)，1.65(hextet，2H，J＝
7.2Hz)，1.00(t，3H，J＝7.2Hz)。
H-NMR(CDCl3)δ8.26(dd，1H，J ＝ 8.4 和 1.6Hz)，7.27(m，1H)，7.26(d，1H，J ＝ 8.6Hz)，
7.22(s，1H)，7.17(ddd，1H，J ＝ 8.2，7.4 和 1.6Hz)，7.03(dd，1H，J ＝ 8.2 和 1.4Hz)，
6.74(tt，1H，J ＝ 8.8和 2.3Hz)，6.67(m，2H)，6.55(dd，1H，J ＝ 8.6 和 2.0Hz)，6.37(d，
1H，J＝2.0Hz)，5.27(s，2H)，3.73(bs，1H)，3.06(t，2H，J＝7.2Hz)，1.65(hextet，2H，J＝
7.2Hz)，1.00(t，3H，J＝7.2Hz)。
[0421] 实施例22b
[0422] [1-(3，5-二氟-苄基)-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基]-丙-2-炔1
基胺。H-NMR(CDCl3)δ8.26(dd，1H，J＝8.2和1.6Hz)，7.31(d，1H，J＝8.6Hz)，7.28(m，
1H)，7.26(s，1H)，7.17(ddd，1H，J＝8.2，7.4和1.6Hz)，7.01(dd，1H，J＝8.2和1.6Hz)，
6.74(tt，1H，J＝8.8和2.3Hz)，6.70(m，2H)，6.61(dd，1H，J＝8.6和2.0Hz)，6.55(d，1H，
J＝2.0Hz)，5.29(s，2H)，4.00(m，1H)，3.95(m，2H)，2.19(t，1H，J＝2.3Hz)。
基胺。H-NMR(CDCl3)δ8.26(dd，1H，J＝8.2和1.6Hz)，7.31(d，1H，J＝8.6Hz)，7.28(m，
1H)，7.26(s，1H)，7.17(ddd，1H，J＝8.2，7.4和1.6Hz)，7.01(dd，1H，J＝8.2和1.6Hz)，
6.74(tt，1H，J＝8.8和2.3Hz)，6.70(m，2H)，6.61(dd，1H，J＝8.6和2.0Hz)，6.55(d，1H，
J＝2.0Hz)，5.29(s，2H)，4.00(m，1H)，3.95(m，2H)，2.19(t，1H，J＝2.3Hz)。
[0423] 实施例22c
[0424] [1-(3，5-二氟-苄基)-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基]-(2-甲1
基-烯丙基)胺。H-NMR(CDCl3)δ8.25(dd，1H，J＝8.2和1.4Hz)，7.28(ddd，1H，J＝8.2，
7.4和1.6Hz)，7.25(d，1H，J＝8.6Hz)，7.23(s，1H)，7.16(ddd，1H，J＝8.2，7.4和1.6Hz)，
7.04(dd，1H，J＝8.2和1.4Hz)，6.75(tt，1H，J＝8.8 和2.3Hz)，6.67(m，2H)，6.56(dd，
1H，J＝8.6和2.0Hz)，6.36(d，1H，J＝2.0Hz)，5.24(s，2H)，4.94(s，1H)，4.86(q，1H，J＝
1.2Hz)，4.00(bs，1H)，3.67(s，2H)，1.76(s，3H)。
基-烯丙基)胺。H-NMR(CDCl3)δ8.25(dd，1H，J＝8.2和1.4Hz)，7.28(ddd，1H，J＝8.2，
7.4和1.6Hz)，7.25(d，1H，J＝8.6Hz)，7.23(s，1H)，7.16(ddd，1H，J＝8.2，7.4和1.6Hz)，
7.04(dd，1H，J＝8.2和1.4Hz)，6.75(tt，1H，J＝8.8 和2.3Hz)，6.67(m，2H)，6.56(dd，
1H，J＝8.6和2.0Hz)，6.36(d，1H，J＝2.0Hz)，5.24(s，2H)，4.94(s，1H)，4.86(q，1H，J＝
1.2Hz)，4.00(bs，1H)，3.67(s，2H)，1.76(s，3H)。
[0425] 实施例22d
[0426] 环丙基甲基-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基]1
胺。H-NMR(CDCl3)δ8.26(dd，1H，J＝8.6和1.6Hz)，7.27(d，1H，J＝8.2Hz)，7.27(ddd，
1H，J＝8.2，7.4和1.6Hz)，7.22(s，1H)，7.16(ddd，1H，J＝8.2，7.4和1.6Hz)，7.02(dd，
1H，J＝8.2和1.6Hz)，6.74(tt，1H，J＝9.0和2.3Hz)，6.66(m，2H)，6.57(dd，1H，J＝8.4
和 2.0Hz)，6.36(d，1H，J ＝ 2.0Hz)，5.26(s，2H)，3.94(bs，1H)，2.94(d，2H，J ＝ 7.0Hz)，
1.09(m，1H)，0.46(dd，1H，J＝5.9和4.7Hz)，0.44(dd，1H，J＝5.9和4.7Hz)，0.24(t，1H，
J＝4.7Hz)，0.23(t，1H，J＝4.7Hz)。
胺。H-NMR(CDCl3)δ8.26(dd，1H，J＝8.6和1.6Hz)，7.27(d，1H，J＝8.2Hz)，7.27(ddd，
1H，J＝8.2，7.4和1.6Hz)，7.22(s，1H)，7.16(ddd，1H，J＝8.2，7.4和1.6Hz)，7.02(dd，
1H，J＝8.2和1.6Hz)，6.74(tt，1H，J＝9.0和2.3Hz)，6.66(m，2H)，6.57(dd，1H，J＝8.4
和 2.0Hz)，6.36(d，1H，J ＝ 2.0Hz)，5.26(s，2H)，3.94(bs，1H)，2.94(d，2H，J ＝ 7.0Hz)，
1.09(m，1H)，0.46(dd，1H，J＝5.9和4.7Hz)，0.44(dd，1H，J＝5.9和4.7Hz)，0.24(t，1H，
J＝4.7Hz)，0.23(t，1H，J＝4.7Hz)。
[0427] 实施例22e
[0428] [1-(3，5-二氟-苄基)-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基氨基]-乙酸1
甲酯。H-NMR(CDCl3)δ8.26(dd，1H，J＝8.2和1.6Hz)，7.31(d，1H，J＝8.6Hz)，7.28(ddd，
1H，J＝8.6，7.4和1.6Hz)，7.25(s，1H)，7.17(ddd，1H，J＝8.6，7.4和1.6Hz)，7.01(dd，
1H，J＝8.2和1.6Hz)，6.75(tt，1H，J＝8.8和2.3Hz)，6.66(m，2H)，6.60(dd，1H，J＝8.6
和2.0Hz)，6.36(d，1H，J＝2.0Hz)，5.27(s，2H)，4.38(t，1H，J＝5.9Hz)，3.92(d，2H，J＝
5.5Hz)，3.77(s，3H)。
甲酯。H-NMR(CDCl3)δ8.26(dd，1H，J＝8.2和1.6Hz)，7.31(d，1H，J＝8.6Hz)，7.28(ddd，
1H，J＝8.6，7.4和1.6Hz)，7.25(s，1H)，7.17(ddd，1H，J＝8.6，7.4和1.6Hz)，7.01(dd，
1H，J＝8.2和1.6Hz)，6.75(tt，1H，J＝8.8和2.3Hz)，6.66(m，2H)，6.60(dd，1H，J＝8.6
和2.0Hz)，6.36(d，1H，J＝2.0Hz)，5.27(s，2H)，4.38(t，1H，J＝5.9Hz)，3.92(d，2H，J＝
5.5Hz)，3.77(s，3H)。
[0429] 实施例23
[0430] 甲基-[3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1-吡啶-2-基甲基-1H-吲哚-6-基]胺盐酸盐。
[0431] 将甲基-[3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1-吡啶-2-基甲基-1H-吲哚-6-基]-胺(实施例2，5.14g，13.2mmol)的丙酮(350-400ml)溶液用盐酸(2M甲醇溶液；20ml，40mmol)处
理。产物立即开始沉淀析出。通过过滤收集结晶，用丙酮和戊烷洗涤并减压真空干燥，得到
甲基-[3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1-吡啶-2-基甲基-1H-吲哚-6-基]-胺盐酸盐5.62g)。
1
H-NMR(CD3OD)δ8.80(dm，1H，J＝5.7Hz)，8.32(td，1H，J＝8.1和1.6Hz)，8.26(dd，1H，J＝
8.4和1.6Hz)，8.03(s，1H)，7.84(m，1H)，7.82(m，1H)，7.62(d，1H，J＝8.8Hz)，7.51(d，1H，
J＝8.2Hz)，7.36(ddd，1H，J＝8.4，7.4和1.6Hz)，7.30(ddd，1H，J＝8.4，7.4和1.5Hz)，
7.27(dd，1H，J＝8.7和2.0Hz)，6.98(dd，1H，J＝8.5和1.5Hz)，5.98(bs，2H)，3.11(s，3H)。
理。产物立即开始沉淀析出。通过过滤收集结晶，用丙酮和戊烷洗涤并减压真空干燥，得到
甲基-[3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1-吡啶-2-基甲基-1H-吲哚-6-基]-胺盐酸盐5.62g)。
1
H-NMR(CD3OD)δ8.80(dm，1H，J＝5.7Hz)，8.32(td，1H，J＝8.1和1.6Hz)，8.26(dd，1H，J＝
8.4和1.6Hz)，8.03(s，1H)，7.84(m，1H)，7.82(m，1H)，7.62(d，1H，J＝8.8Hz)，7.51(d，1H，
J＝8.2Hz)，7.36(ddd，1H，J＝8.4，7.4和1.6Hz)，7.30(ddd，1H，J＝8.4，7.4和1.5Hz)，
7.27(dd，1H，J＝8.7和2.0Hz)，6.98(dd，1H，J＝8.5和1.5Hz)，5.98(bs，2H)，3.11(s，3H)。
[0432] 实施例24
[0433] 按照类似于实施例23中描述的步骤，制备下述产物：
[0434] 实施例24a
[0435] [1-(3，5-二氟-苄基)-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基]-甲基胺盐酸1
盐。由游离碱(实施例1)制备。H-NMR(CD3OD)δ8.26(dd，1H，J＝8.2和1.6Hz)，8.01(s，
1H)，7.65(d，1H，J＝2.0Hz)，7.60(d，1H，J＝8.6Hz)，7.34(m，1H)，7.28(m，1H)，7.24(dd，
1H，J＝8.8和2.0Hz)，6.92(tt，1H，J＝9.4和2.3Hz)，6.89(dd，1H，J＝7.8和1.6Hz)，
6.86(m，2H)，5.62(s，2H)，3.10(s，3H)。
盐。由游离碱(实施例1)制备。H-NMR(CD3OD)δ8.26(dd，1H，J＝8.2和1.6Hz)，8.01(s，
1H)，7.65(d，1H，J＝2.0Hz)，7.60(d，1H，J＝8.6Hz)，7.34(m，1H)，7.28(m，1H)，7.24(dd，
1H，J＝8.8和2.0Hz)，6.92(tt，1H，J＝9.4和2.3Hz)，6.89(dd，1H，J＝7.8和1.6Hz)，
6.86(m，2H)，5.62(s，2H)，3.10(s，3H)。
[0436] 实施例24b
[0437] [1-(3，5-二氟-苄基)-3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-6-基]-三甲基胺1
盐酸盐。由游离碱(实施例18)制备。H-NMR(CD3OD)δ8.26(dd，1H，J＝8.2和2.0Hz)，
7.98(s，1H)，7.74(bs，1H)，7.59(d，1H，J＝8.8Hz)，7.30(m，3H)，6.90(m，4H)，5.62(s，2H)，
4.89(s，6H)。
盐酸盐。由游离碱(实施例18)制备。H-NMR(CD3OD)δ8.26(dd，1H，J＝8.2和2.0Hz)，
7.98(s，1H)，7.74(bs，1H)，7.59(d，1H，J＝8.8Hz)，7.30(m，3H)，6.90(m，4H)，5.62(s，2H)，
4.89(s，6H)。
[0438] 实施例24c
[0439] 甲基-[3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1-吡啶-3-基甲基-1H-吲哚-6-基]胺盐1
酸盐。由游离碱(实施例3)制备。H-NMR(CD3OD)δ8.81(m，1H)，8.80(d，1H，J＝5.4Hz)，
8.34(d，1H，J＝8.5Hz)，8.27(dd，1H，J＝8.1和1.6Hz)，8.04(s，1H)，7.98(dd，1H，J＝8.1
和5.8Hz)，7.80(d，1H，J＝1.9Hz)，7.60(d，1H，J＝8.5Hz)，7.36(ddd，1H，J＝8.5，7.8和
1.6Hz)，7.29(ddd，1H，J＝8.5，7.8和1.6Hz)，7.25(dd，1H，J＝8.1和1.9Hz)，6.94(dd，
1H，J＝8.1和1.9Hz)，5.86(s，2H)，3.12(s，3H)，2.77(bs，1H)。
酸盐。由游离碱(实施例3)制备。H-NMR(CD3OD)δ8.81(m，1H)，8.80(d，1H，J＝5.4Hz)，
8.34(d，1H，J＝8.5Hz)，8.27(dd，1H，J＝8.1和1.6Hz)，8.04(s，1H)，7.98(dd，1H，J＝8.1
和5.8Hz)，7.80(d，1H，J＝1.9Hz)，7.60(d，1H，J＝8.5Hz)，7.36(ddd，1H，J＝8.5，7.8和
1.6Hz)，7.29(ddd，1H，J＝8.5，7.8和1.6Hz)，7.25(dd，1H，J＝8.1和1.9Hz)，6.94(dd，
1H，J＝8.1和1.9Hz)，5.86(s，2H)，3.12(s，3H)，2.77(bs，1H)。
[0440] 实施例24d
[0441] 甲基-[3-(2-硝基-苯基硫烷基)-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-6-基]胺盐酸1
盐。由游离碱(实施例5e)制备。H-NMR(CD3OD)δ8.57(d，2H，J＝6.0Hz)，8.25(dd，1H，
J＝8.0和1.5Hz)，7.39(s，1H)，7.40(d，1H，J＝9.0Hz)，7.38-7.31(m，3H)，7.28(dt，1H，J
＝8.5和1.5Hz)，7.09(bs，1H)，6.99(dd，1H，J＝8.5和1.5Hz)，6.95(dd，1H，J＝9.0和
1.5Hz)，5.69(s，2H)，2.92(s，3H)。
盐。由游离碱(实施例5e)制备。H-NMR(CD3OD)δ8.57(d，2H，J＝6.0Hz)，8.25(dd，1H，
J＝8.0和1.5Hz)，7.39(s，1H)，7.40(d，1H，J＝9.0Hz)，7.38-7.31(m，3H)，7.28(dt，1H，J
＝8.5和1.5Hz)，7.09(bs，1H)，6.99(dd，1H，J＝8.5和1.5Hz)，6.95(dd，1H，J＝9.0和
1.5Hz)，5.69(s，2H)，2.92(s，3H)。
[0442] 实施例25
[0443] 雄激素活性。
[0444] 在用人雄激素受体表达质粒和报道质粒稳定转染的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞的体外生物测定中测量本发明化合物的雄激素活性(效力)，在所述报道质粒中MMTV启动子
与荧光素酶报道基因相连。细胞系CHO-AR-pMMTV-LUC 1G12-A5-CA描述在Schoonen等人
的J.SteroidBiochem.Molec.Bio1.2002；74：213-222中。在0.1μmol/l奥那司酮的存在
下，测量化合物的雄激素受体活性。将在100nmol/l DHT存在下的最大效力设定为100％。
效力以DHT活性的百分数表示。结果汇总在表1中。
与荧光素酶报道基因相连。细胞系CHO-AR-pMMTV-LUC 1G12-A5-CA描述在Schoonen等人
的J.SteroidBiochem.Molec.Bio1.2002；74：213-222中。在0.1μmol/l奥那司酮的存在
下，测量化合物的雄激素受体活性。将在100nmol/l DHT存在下的最大效力设定为100％。
效力以DHT活性的百分数表示。结果汇总在表1中。
[0445] 表1.本发明化合物的雄激素活性
实施例 R1 R2 R3 R4 X 效力
(％)
1 CH3 H 3，5-二氟苯基 2-硝基-苯基 S 15.0
2 CH3 H 吡啶-2-基 2-硝基-苯基 S 9.9
3 CH3 H 吡啶-3-基 2-硝基-苯基 S 13.4
5a CH3 H 苯基 2-硝基-苯基 S 9.2
5b CH3 H 2-氟苯基 2-硝基-苯基 S 0.4
5c CH3 H 3-氟苯基 2-硝基-苯基 S 13.3
5d CH3 H 4-氟苯基 2-硝基-苯基 S 4.3
5e CH3 H 吡啶-4-基 2-硝基-苯基 S 35.1
5f CH3 H 嘧啶-2-基 2-硝基-苯基 S 1.8
5g CH3 H 嘧啶-5-基 2-硝基-苯基 S 21.6
5h CH3 H 呋喃-2-基 2-硝基-苯基 S 16.5
5i CH3 H 呋喃-3-基 2-硝基-苯基 S 17.9
5j CH3 H 唑-4-基 2-硝基-苯基 S 14.8
5k CH3 H 异 唑-3-基 2-硝基-苯基 S 11.9
5l CH3 H 噻唑-4-基 2-硝基-苯基 S 4.8
5m CH3 H 唑-2-基 2-硝基-苯基 S 3.2
5n CH3 H 异 唑-5-基 2-硝基-苯基 S 19.4
5o CH3 H 3-甲基苯基 2-硝基-苯基 S 1.6
5p CH3 H 3-氯苯基 2-硝基-苯基 S 1.3
5q CH3 H 3-CF3-苯基 2-硝基-苯基 S 1.0
5r CH3 H 3-氰基苯基 2-硝基-苯基 S 11.4
5s CH3 H 3，5-二氰基苯基 2-硝基-苯基 S 5.9
6 CH3 H 3，5-二氟苯基 2-氰基-苯基 S 10.5
7 CH3 H 吡啶-2-基 2-氰基-苯基 S 1.1
8 CH3 H 3，5-二氟苯基 2-乙酰基-苯基 S 0.2
9 CH3 H 3，5-二氟苯基 2-(甲氧羰基)-苯基 S 0.7
10 CH3 H 3，5-二氟苯基 2-(羟甲基)苯基 S 4.3
11 CH3 H 3，5-二氟苯基 吡啶-2-基 S 6.6
12 CH3 H 3，5-二氟苯基 3-硝基-吡啶-2-基 S 5.7
13 CH3 H 3，5-二氟苯基 2-硝基-苯基 S02 18.9
14 CH3 H 吡啶-2-基 2-硝基-苯基 S02 1.9
18 CH3 CH3 3，5-二氟苯基 2-硝基-苯基 S 2.7
19a CH2CH3 H 3，5-二氟苯基 2-硝基-苯基 S 2.7
19b CH2CH＝CH2 H 3，5-二氟苯基 2-硝基-苯基 S 2.4
19c CH3 CH3 吡啶-2-基 2-硝基-苯基 S 1.2
19d CH2CH3 H 吡啶-2-基 2-硝基-苯基 S 6.7
19e CH3 CH3 吡啶-3-基 2-硝基-苯基 S 2.6
20 CH2CN H 3，5-二氟苯基 2-硝基-苯基 S 40.2
21a CH2C(0)CH3 H 3，5-二氟苯基 2-硝基-苯基 S 7.2
21b CH2CH20H H 3，5-二氟苯基 2-硝基-苯基 S 7.9
21c CH2CH2OCH3 H 3，5-二氟苯基 2-硝基-苯基 S 11.4
21d CH2CN H 吡啶-2-基 2-硝基-苯基 S 6.7
21e CH2CH2OCH3 H 吡啶-2-基 2-硝基-苯基 S 8.3
21f CH2CH20CH3 H 吡啶-3-基 2-硝基-苯基 S 20.9
21g CH2CN H 3，5-二氟苯基 2-氰基-苯基 S 9.2
21h CH2CH20H H 3，5-二氟苯基 2-氰基-苯基 S 2.9
21i CH2CH20CH3 H 3，5-二氟苯基 2-氰基-苯基 S 6.0
21j CH2CN H 吡啶-3-基 2-硝基-苯基 S 1.0
21k CH2CF3 H 3，5-二氟苯基 2-硝基-苯基 S 0.6
22a CH2CH2CH3 H 3，5-二氟苯基 2-硝基-苯基 S 2.4
22b CH2C≡CH H 3，5-二氟苯基 2-硝基-苯基 S 27.1
实施例 R1 R2 R3 R4 X 效力
(％)
1 CH3 H 3，5-二氟苯基 2-硝基-苯基 S 15.0
2 CH3 H 吡啶-2-基 2-硝基-苯基 S 9.9
3 CH3 H 吡啶-3-基 2-硝基-苯基 S 13.4
5a CH3 H 苯基 2-硝基-苯基 S 9.2
5b CH3 H 2-氟苯基 2-硝基-苯基 S 0.4
5c CH3 H 3-氟苯基 2-硝基-苯基 S 13.3
5d CH3 H 4-氟苯基 2-硝基-苯基 S 4.3
5e CH3 H 吡啶-4-基 2-硝基-苯基 S 35.1
5f CH3 H 嘧啶-2-基 2-硝基-苯基 S 1.8
5g CH3 H 嘧啶-5-基 2-硝基-苯基 S 21.6
5h CH3 H 呋喃-2-基 2-硝基-苯基 S 16.5
5i CH3 H 呋喃-3-基 2-硝基-苯基 S 17.9
5j CH3 H 唑-4-基 2-硝基-苯基 S 14.8
5k CH3 H 异 唑-3-基 2-硝基-苯基 S 11.9
5l CH3 H 噻唑-4-基 2-硝基-苯基 S 4.8
5m CH3 H 唑-2-基 2-硝基-苯基 S 3.2
5n CH3 H 异 唑-5-基 2-硝基-苯基 S 19.4
5o CH3 H 3-甲基苯基 2-硝基-苯基 S 1.6
5p CH3 H 3-氯苯基 2-硝基-苯基 S 1.3
5q CH3 H 3-CF3-苯基 2-硝基-苯基 S 1.0
5r CH3 H 3-氰基苯基 2-硝基-苯基 S 11.4
5s CH3 H 3，5-二氰基苯基 2-硝基-苯基 S 5.9
6 CH3 H 3，5-二氟苯基 2-氰基-苯基 S 10.5
7 CH3 H 吡啶-2-基 2-氰基-苯基 S 1.1
8 CH3 H 3，5-二氟苯基 2-乙酰基-苯基 S 0.2
9 CH3 H 3，5-二氟苯基 2-(甲氧羰基)-苯基 S 0.7
10 CH3 H 3，5-二氟苯基 2-(羟甲基)苯基 S 4.3
11 CH3 H 3，5-二氟苯基 吡啶-2-基 S 6.6
12 CH3 H 3，5-二氟苯基 3-硝基-吡啶-2-基 S 5.7
13 CH3 H 3，5-二氟苯基 2-硝基-苯基 S02 18.9
14 CH3 H 吡啶-2-基 2-硝基-苯基 S02 1.9
18 CH3 CH3 3，5-二氟苯基 2-硝基-苯基 S 2.7
19a CH2CH3 H 3，5-二氟苯基 2-硝基-苯基 S 2.7
19b CH2CH＝CH2 H 3，5-二氟苯基 2-硝基-苯基 S 2.4
19c CH3 CH3 吡啶-2-基 2-硝基-苯基 S 1.2
19d CH2CH3 H 吡啶-2-基 2-硝基-苯基 S 6.7
19e CH3 CH3 吡啶-3-基 2-硝基-苯基 S 2.6
20 CH2CN H 3，5-二氟苯基 2-硝基-苯基 S 40.2
21a CH2C(0)CH3 H 3，5-二氟苯基 2-硝基-苯基 S 7.2
21b CH2CH20H H 3，5-二氟苯基 2-硝基-苯基 S 7.9
21c CH2CH2OCH3 H 3，5-二氟苯基 2-硝基-苯基 S 11.4
21d CH2CN H 吡啶-2-基 2-硝基-苯基 S 6.7
21e CH2CH2OCH3 H 吡啶-2-基 2-硝基-苯基 S 8.3
21f CH2CH20CH3 H 吡啶-3-基 2-硝基-苯基 S 20.9
21g CH2CN H 3，5-二氟苯基 2-氰基-苯基 S 9.2
21h CH2CH20H H 3，5-二氟苯基 2-氰基-苯基 S 2.9
21i CH2CH20CH3 H 3，5-二氟苯基 2-氰基-苯基 S 6.0
21j CH2CN H 吡啶-3-基 2-硝基-苯基 S 1.0
21k CH2CF3 H 3，5-二氟苯基 2-硝基-苯基 S 0.6
22a CH2CH2CH3 H 3，5-二氟苯基 2-硝基-苯基 S 2.4
22b CH2C≡CH H 3，5-二氟苯基 2-硝基-苯基 S 27.1
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