[0001] 本
申请为申请号200710060219.0，申请日为2007年12月27日，
发明名称为“一种激素乳膏”的中国
专利申请的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及一种激素乳膏，尤其是涉及一种醋丙甲泼尼龙乳膏。
背景技术
[0003] 醋丙甲泼尼龙乳膏是类固醇的一种，可抑制发炎及过敏
皮肤的反应，同时亦抑制与細胞
加速再生有关联的反应而导致症状，例如红斑、
水肿、皮肤厚化、皮肤表面粗糙的减退，以及减轻
瘙痒、灼热感和
疼痛等问题。醋丙甲泼尼龙乳膏是当前超强的外用皮质类固醇制剂，其疗效均优于已知的皮质类固醇，而其中醋丙甲泼尼龙乳膏又是无卤族基团的高效皮质类固醇，
副作用轻，是一种可以用于儿童的皮质类固醇外用制剂。
[0004] 醋丙甲泼尼龙乳膏商品名为Advantan，是德国先灵公司（Schering AG）开发上市。在Advantan
说明书（http://www.betterhealth.vic.gov.au/bhcv2/bhcmed.nsf/pages/cscadvan/$File/cscadvan.pdf）上，我们可以看到其主要成分是：醋丙甲泼尼龙0.1%；辅料：癸基油酸酯(decyl oleate),40-55%含量的单
硬脂酸甘油酯(glycerol monosteartae
40-55%),鲸蜡硬脂醇（cetostearyl alcohol）, 硬脂（hard fat）, 辛酸/癸酸/肉豆蔻酸/硬脂酸三甘油酯/(Softisan 378)，硬脂酸聚
烃氧(40)酯（PEG-40-sterate），85%含量的甘油,乙二胺四
醋酸二钠,苯甲醇，尼泊金丁酯，纯化水。
[0005] 中国药典2005版附录I F提到：乳膏剂系指药物溶解或分散于乳状液型基质中形成的均匀的半固体外用制剂；乳膏剂的基质应均匀、细腻，涂于皮肤或黏膜上应无刺激性；乳膏剂应该有适当的黏稠度，易涂布于皮肤或黏膜上，不融化，黏稠度随季节变化应很小。
[0006] 已有的醋丙甲泼尼龙乳膏对于基质要求较高，基质要求辅料较多，较为复杂，有些辅料来源较少，如癸基油酸酯(decyl oleate)和辛酸/癸酸/肉豆蔻酸/硬脂酸三甘油酯/(Softisan 378)，这些辅料国内目前没有，要进口价格较贵。此外，已有的醋丙甲泼尼龙乳膏黏稠度不够，抹在皮肤上，由于流动性过大，不好控制搽药的范围，使用的时候，
挤压的量也不好控制。
[0007] 在默克索引上，我们可以知道作为皮质激素一种，醋丙甲泼尼龙是难溶于水而溶于
有机溶剂的化合物，
现有技术中，对于这类皮质激素化合物要配制乳膏，一般是将化合物先溶于
有机溶剂，如丙二醇或二甲亚砜中，如批准文号为H44024203的醋酸曲安奈德尿素乳膏，批准文号为H44024204的复方地塞米松乳膏，但是对于有机溶剂敏感的活性成分的
稳定性会有一定的影响，尤其是醋丙甲泼尼龙这种具有17，21－双酯的皮质激素，在溶于有机溶剂的情况下容易出现酯交换的情况，会严重影响配制成的乳膏的稳定性。。
发明内容
[0008] 为克服现有技术中的问题，本发明提供了一种全新的醋丙甲泼尼龙乳膏，与德国先灵公司的已有该同类产品Advantan乳膏相比，该乳膏的基质涉及的都是常规的辅料，便宜易得，成本较低，制得的乳膏均匀、细腻，涂于皮肤或黏膜上无刺激性；并且有适当的黏稠度，使用的时候，较易控制挤压出药膏，能够很好地控制挤压出来的药量，并且涂抹在皮肤上时，较易控制涂药的范围。此外，制备工艺较为先进，由于采用了活性成分混悬液配制方式，
质量更稳定，储存时间更长。
[0009] 本发明提供了一种全新的醋丙甲泼尼龙乳膏，由作为油相基质的固体、稠度调节剂、
保湿剂、乳化剂、稳定剂、和水构成，其特征在于由以下重量百分比的原料组成：
[0010] 作为活性成分的醋丙甲泼尼龙0.05%～0.5％，优选0.1％；
[0011] 作为油相基质的固体，包括但不仅限于硬脂酸，
石蜡、蜂蜡、高级醇中的一种或几种，所述的高级醇为16～22个
碳原子的一元醇，所述油相中的固体优选十六醇和/或十八醇，所述的固体的用量为1％～15％；
[0012] 作为稠度调节剂，包括但不仅限于的凡士林、液体石蜡、
植物油中的一种或几种，优选凡士林和/或液状石蜡，所述的稠度调节剂的用量为1％～40％，特别优选用量为5％～20％；
[0013] 和作为保湿剂的多元醇类化合物，包括但不仅限于甘油、丙二醇、山梨醇，所述的保湿剂的用量为1%～15%，优选甘油，
[0014] 稳定剂，优选但不仅限于乙二胺四醋酸二钠，稳定剂的用量为 0.05%～3%；
[0015] 和乳化剂，包括但不仅限于皂类乳化剂、聚氧乙烯醚的衍
生物，优选作为皂类乳化剂的单硬脂酸甘油酯和/或作为聚氧乙醚类乳化剂的平平加A-20，所述乳化剂的总用量为1～18％，优选皂类乳化剂用量乳膏重量为1～10％，聚氧乙醚类乳化剂用量为乳膏重量的
0.5％～8％。
[0016] 所述的高级醇在基质中也同时起到
表面活性剂的作用
[0017] 以及作为可选的
抑菌剂，包括但不仅限于苯甲醇、对羟基苯
甲酸酯中的一种或几种，所述的抑菌剂的用量为0.1～5%，
[0018] 活性成分醋丙甲泼尼龙以水混悬液的方式分散到乳膏中，所述的活性成分混悬液中还需要加入混悬助剂，混悬助剂包括但不仅限于聚乙烯吡咯烷
酮、羟丙基
纤维素、羟丙基甲基
纤维素、羟乙基纤维素、
羧甲基纤维素及\或其盐、卡波姆中的一种或几种；所述的混悬助剂的用量为0.1～5％，优选聚乙烯吡咯烷酮；
[0019] 余量为水
[0020] 上述的重量百分比为以乳膏重量计。
[0021] 本发明提供了一种全新的醋丙甲泼尼龙乳膏的配制方法如下：
[0022] （1）油相配制：取用于油相基质的固体、稠度调节剂、乳化剂加热熔融，
温度保持在70-80℃；（范围是否可加大）
[0023] （2）水相配制：取保湿剂，稳定剂和水置于容器中，加热，温度保持在70-80℃；
[0024] （3）合相：将步骤（1）配制的油相倒入步骤（2）配制的水相中，搅拌，保持温度在60～90℃，加入可选的抑菌剂；
[0025] （4）主药混悬液：将活性成分、水、混悬助剂置于容器中，搅拌或超声，得到主药混悬液；
[0026] （5）控制温度在50-75℃，将步骤（4）中得到的主药混悬液加入步骤（3）得到的溶液中，边加边搅拌，冷却成膏。
[0027] 本发明提供了一种全新的醋丙甲泼尼龙乳膏，其优选配方由以下重量百分比的原料组成：醋丙甲泼尼龙0.1%，白凡士林5-10%，十八醇5-8%，单硬脂酸甘油酯5%～10%，液体石蜡5%～10%，平平加A-20 1%～5%，甘油5%～10%，乙二胺四醋酸二钠 0.05%～1%， 苯甲醇0.1～3%，聚乙烯吡咯烷酮0.1%～3%，余量为水
[0028] 本发明提供了的醋丙甲泼尼龙乳膏以及配制方法中提到的醋丙甲泼尼龙，粒度为：粒度范围为0.01-50µm，优选0.1-30µm，最优选0.5-10µm。直接使用水溶液配制混悬液，并且使用了混悬助剂使活性成分微粒得到了很好的分散，不但避免使用有机溶剂溶解醋丙甲泼尼龙，防止了活性成分容易发生降解的缺点，而且由于混悬助剂的使用，在使活性成分得到很好分散的同时，还产生了一种包合作用，对活性成分微粒产生了保护效果，从而使得按本发明技术方案制得的乳膏稳定性更好。
[0029] 本发明提供的全新的醋丙甲泼尼龙乳膏和德国先灵公司的已有该同类产品相比，黏稠度合适，将分别按本发明
实施例1～4所配的4批乳膏，按照 《 中国药典 》 2005 年版二部方法测定动
力黏度，采用 NDJ-1 型旋转式黏度计，以 4 号
转子，转速为每分钟 6 转。测试结果如表1：
[0030] 表1 两种醋丙甲泼尼龙乳膏黏度测试结果
[0031] 表1 两种醋丙甲泼尼龙乳膏黏度测试结果
[0032]
[0033] 结果表明，自制的4批样品的黏度均是合适的，这一合适的黏稠度是乳膏不分层、主药不析出的保证。先灵Advantan商品黏度相对我们的自制样品略低，因此流动性过大，不容易控制涂布范围。
[0034] 本发明提供的全新的醋丙甲泼尼龙乳膏和德国先灵公司的已有该同类产品相比，质量稳定性要好。我们按照 《 中国药典 》 2005 年版二部的
软膏制剂的稳定性考察方法，对自制的全新的醋丙甲泼尼龙乳膏和先灵Advantan商品进行了长期和加速的稳定性考察，样品来自实施例1～4，每个实施例制得的乳膏和批号是23448C先灵Advantan乳膏进行比较，每组样本量为20支，规格为10g/支，主要对液相含量和有关物质进行检测，按照如下液相色谱条件进行检测：
[0035] a 色谱柱选用十八烷基
硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱
[0036] b 以甲醇：水＝7：3（体积比）混合溶液为流动相，
[0038] d 流速＝1ml/min
[0039] 试验结果如下：
[0040] 表2 两种醋丙甲泼尼龙乳膏长期稳定性考察结果 （含量）（n＝20， ±s）[0041]
[0042] 表3 两种醋丙甲泼尼龙乳膏长期稳定性考察结果（有关物质）
[0043]
[0044] 表4 两种醋丙甲泼尼龙乳膏加速稳定性考察结果（含量）（n＝20， ±s）[0045]
[0046] 表5 两种醋丙甲泼尼龙乳膏加速稳定性考察结果
[0047]
[0048] 《 中国药典 》 2005 年版二部的软膏规定，活性成分含量范围为90%-110%。由表2和3的实施例1～4制得的醋丙甲泼尼龙乳膏样品和先灵Advantan乳膏稳定性数据对比可以发现：在前24个月考察中，与Advantan乳膏相比实施例1～4自制样品的含量差异不显著（P＞0.05），而与Advantan乳膏相比实施例1～4样品的有关物质含量差异也不显著（P＞0.05），并且都在合格范围之内，但是在25-36个月内，Advantan乳膏的含量急剧下降，36月的时候含量仅80.01%，有关物质高达15.32%，不合格；按照实施例1～4自制样品的含量都保持高达98%左右，与相应的Advantan乳膏的含量、有关物质相比较均具有显著性（P＜0.01）这充分说明了按照本发明实施例制得的乳膏比先灵Advantan乳膏稳定性要好。此外，按本发明方案制得的乳膏在长期稳定性考察中，均没有发生分层、变色现象。
[0049] 由表4和5的按照实施例1～4自制的醋丙甲泼尼龙乳膏样品和先灵Advantan乳膏加速稳定性数据对比可以发现：在高温下条件和强光下，所有样品含量随时间都略有下降，有关物质含量随时间都略有上升，但是实施例1～4制得样品的含量与Advantan乳膏相比虽然差异不具有显著性（P＞0.05）但前者的含量与后者同比普遍高出1%~2%，。在高湿条件下，所有样品的含量和有关物质含量变化较小，说明该条件下，对于乳膏稳定性影响较小。加速稳定性数据对比表明了，自制样品比先灵Advantan乳膏加速稳定性要略好。此外，我们的3批样品在加速稳定性考察中，均没有发生分层、变色现象。
[0050] 本发明提供的全新的醋丙甲泼尼龙乳膏和德国先灵公司的已有该同类产品相比，质量稳定性要好。这其中的机理尚未清楚，可能的原因：本发明在配制醋丙甲泼尼龙乳膏过程中，直接使用水溶液配制主料的混悬液，在配制混悬液过程中加入的适量的混悬助剂，产生了对活性成分微粒的适当的包合作用，从而有效地防止了主料容易发生降解的缺点，与现有技术中使用；此外，选用的辅料适当，配比合理也是醋丙甲泼尼龙乳膏稳定性好的原因。
具体实施方式
[0051] 下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
[0052] 本发明实施例中所用的作为活性成分的醋丙甲泼尼龙的粒度均采用最优选的技术方案中的0.5μm至10μm， 所有实施例制得的乳膏均用10g/支的
铝管分
包装备用。
[0053] 实施例1
[0054]
[0055] 按以上配比精确称量，水分为两部分：500g和257g，备好，乳膏配制过程如下：
[0056] （1）油相配制：，取白凡士林，十八醇，单硬脂酸甘油酯，液体石蜡，平平加A-20置于容器中，加热至熔融，温度保持在72±2℃；
[0057] （2）水相配制：按以上配比精确称量，取甘油，乙二胺四醋酸二钠和500g水置于容器中，加热，温度保持在70±2℃；
[0058] （3）合相：将步骤（1）配制的油相倒入步骤（2）配制的水相中，搅拌，保持温度在75±2℃，加入苯甲醇；
[0059] （4）主药混悬液：将醋丙甲泼尼龙、257g水、聚乙烯吡咯烷酮置于容器中，搅拌或超声，得到主药混悬液；
[0060] （5）控制温度在50℃，将步骤（4）中得到的主药混悬液加入步骤（3）得到的溶液中，边加边搅拌，冷却成膏。得到醋丙甲泼尼龙乳膏1kg。
[0061] 实施例2
[0062]
[0063] 按以上配比精确称量，水分为两部分：380g和259g，备好，乳膏配制过程如下：
[0064] （1）油相配制：，取白凡士林，十八醇，十六醇，单硬脂酸甘油酯，液体石蜡，平平加A-20置于容器中，加热至熔融，温度保持在72±2℃；
[0065] （2）水相配制：按以上配比精确称量，取甘油，乙二胺四醋酸二钠和380g水置于容器中，加热，温度保持在70±2℃；
[0066] （3）合相：将步骤（1）配制的油相倒入步骤（2）配制的水相中，搅拌，保持温度在75±2℃，加入苯甲醇；
[0067] （4）主药混悬液：将醋丙甲泼尼龙、259g水、聚乙烯吡咯烷酮置于容器中，搅拌或超声，得到主药混悬液；
[0068] （5）控制温度在58℃，将步骤（4）中得到的主药混悬液加入步骤（3）得到的溶液中，边加边搅拌，冷却成膏。得到醋丙甲泼尼龙乳膏1kg。
[0069] 实施例3
[0070]
[0071] 按以上配比精确称量，水分为两部分：380g和260g，备好，乳膏配制过程如下：
[0072] （1）油相配制：，取白凡士林，十八醇，单硬脂酸甘油酯，液体石蜡，平平加A-20置于容器中，加热至熔融，温度保持在77±2℃；
[0073] （2）水相配制：按以上配比精确称量，取甘油，乙二胺四醋酸二钠和380g水置于容器中，加热，温度保持在75±2℃；
[0074] （3）合相：将步骤（1）配制的油相倒入步骤（2）配制的水相中，搅拌，保持温度在75±2℃，加入苯甲醇；
[0075] （4）主药混悬液：将醋丙甲泼尼龙、260g水、羟丙基甲基纤维素置于容器中，搅拌或超声，得到主药混悬液；
[0076] （5）控制温度在68℃，将步骤（4）中得到的主药混悬液加入步骤（3）得到的溶液中，边加边搅拌，冷却成膏。得到醋丙甲泼尼龙乳膏1kg。
[0077] 实施例4
[0078]
