可溶性鸟苷酸环化酶活化剂
专利汇可以提供可溶性鸟苷酸环化酶活化剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且式（I）的化合物：或其药学上可接受的盐，其能够调控身体的环磷 鸟 苷(“cGMP”)的生产，且通常适用于 治疗 和 预防 与cGMP失衡有关的 疾病 。本 发明 此外涉及用于制备式I的化合物或其药学上可接受的盐的方法、它们在治疗和预防上述疾病中的用途和在制备用于该目的的药物中的用途，以及包含式（I）的化合物或其药学上可接受的盐的药物制剂。，下面是可溶性鸟苷酸环化酶活化剂专利的具体信息内容。
1.一种具有结构式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
是选自下述的杂芳基：
、 、 或 ；
其中*指示与嘧啶基环的连接，且**指示与结构式I的-CH2-R2的连接；
每个X4独立地为N或CH；
每个Rx和Ry独立地为H或-C1-C6烷基；
每个R1独立地为-H、卤代、OR、-C1-C6烷基、-C3-6环烷基或-CN；
R2为-C1-C6烷基、-(CRd2)tOR、-(CRd2)tCF3或-(CH2)0-1苯基，所述烷基和苯基任选地被
1-3个取代基取代，所述取代基选自卤代和-CF3；
R3为苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噁二唑-酮、噁二
唑-硫酮、三唑基、呋喃基、吡咯基、吡嗪基、-(CH2)0-1CN、-(CH2)0-1-C(O)NRaRb、-(CH)0-1-C(S)
NRaRb、-(CH2)0-1-C(O)ORa或-(CH2)0-1-NRaRb，所述苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基、噻二
唑基、噁二唑基、噁二唑-酮、噁二唑-硫酮、三唑基、呋喃基、吡咯基或吡嗪基任选地被1-3
个取代基取代，所述取代基选自R5；
R4为-C1-C6烷基、C3-6环烷基、卤代或CF3；
每个R5独立地为卤代、-(CH2)0-1CF3、-(CH2)0-1(C3-6)环烷基或-C1-C6烷基，所述烷基任
选地被1-3个取代基取代，所述取代基选自卤代；
每个R6独立地为-C1-C6烷基或CF3；
每个R独立地为-H、-C1-C6烷基或-CF3；
每个Ra和Rb独立地为-H、-C1-C6烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡嗪基、
氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或-(CH2)0-1-(C3-6)环烷基，其中所述吡啶基、嘧啶基、
呋喃基、吡咯基和吡嗪基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基选自R6；
c
每个R独立地为-C1-C6烷基、-CF3或苯基；
d
每个R独立地为H、卤代、-CF3或-C1-C6烷基；
m是选自1、2或3的整数；
p是独立地选自0、1或2的整数；且
t是独立地选自0、1或2的整数。
2.具有结构式IA的根据权利要求1所述的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
是选自下述的杂芳基：
、 或 ；
2
其中*指示与嘧啶基环的连接，且**指示与结构式I的-CH2-R的连接；
4
每个X独立地为N或CH；
每个R独立地为-H、-C1-C6烷基或-CF3；
a b
每个R和R 独立地为-H、-C1-C6烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡嗪基、
氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或-C3-6环烷基，其中所述吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡
6
咯基和吡嗪基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基选自R；
c
每个R独立地为-C1-C6烷基、-CF3或苯基；
d
每个R独立地为H、卤代、-CF3或-C1-C6烷基；
1
每个R独立地为-H、卤代、-C3-6环烷基或-CN；
2 d d
R为-C1-C6烷基、-(CR 2)tOR、-(CR2)tCF3、-(CH2)0-1苯基，所述烷基或苯基任选地被1-3
个取代基取代，所述取代基选自卤代和-CF3；
3
R为苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噁二唑-酮、噁二
a b a b a a b
唑-硫酮、三唑基、呋喃基、吡咯基、吡嗪基、CN、-C(O)NRR、-C(S)NRR、-C(O)OR或-NR R，
所述苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噁二唑-酮、噁二唑-硫
5
酮、三唑基、呋喃基、吡咯基或吡嗪基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基选自R；
4
R为-C1-C6烷基、卤代或CF3；
5
每个R独立地为卤代或-C1-C6烷基，所述烷基任选地被1-3个取代基取代，所述取代
基选自卤代或OR；
6
每个R独立地为-C1-C6烷基或CF3；
m是选自1、2或3的整数；
p是独立地选自0、1或2的整数；且
t是独立地选自0、1或2的整数。
3.具有结构式IA的根据权利要求1所述的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
是选自下述的杂芳基：
、 或 ；
2
其中*指示与嘧啶基环的连接，且**指示与结构式I的-CH2-R的连接；
4
每个X独立地为N或CH。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 是选自下述
的杂芳基：
、 或 ；
2
其中*指示与嘧啶基环的连接，且**指示与结构式I的-CH2-R的连接；
4
每个X独立地为N或CH。
3
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 为苯基、吡啶基、嘧啶
基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噁二唑-酮、噁二唑-硫酮、三唑基、呋喃基、吡咯
a b a
基、吡嗪基、CN、-C(O)NRR或-C(O)OR ，所述苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基、噻二唑
基、噁二唑基、噁二唑-酮、噁二唑-硫酮、三唑基、呋喃基、吡咯基或吡嗪基任选地被1-3个
取代基取代，所述取代基选自卤代或-C1-C6烷基，所述烷基任选地被1-3个卤代取代。
4
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 为-C1-C6烷基。
7.具有结构式II的根据权利要求1所述的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中 是选自下述的杂芳基：
或 ；
2
其中*指示与嘧啶基环的连接，且**指示与结构式II的-CH2-R的连接；
4
X为CH或N；
每个R独立地为-H、-C1-C6烷基或-CF3；
a
每个R独立地为-H或-C1-C6烷基；
b
每个R独立地为-H、-C1-C6烷基或C3-6环烷基；
c
每个R独立地为-C1-C6烷基、-CF3或苯基；
d
每个R独立地为H、卤代、-CF3或-C1-C6烷基；
1
每个R独立地为-H、CN、卤代或-C1-C6烷基；
2 d
R为-C1-C6烷基、-(CR 2)tCF3或-(CH2)0-1苯基，所述烷基和苯基任选地被1-3个取代
基取代，所述取代基选自卤代和-CF3；
3
R为苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噁二唑-酮、噁二
a b a
唑-硫酮、三唑基、呋喃基、吡咯基、吡嗪基、CN、-C(O)NRR或-C(O)OR ，所述苯基、吡啶基、
嘧啶基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噁二唑-酮、噁二唑-硫酮、三唑基、呋喃基、
5
吡咯基、吡嗪基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基选自R；
5
每个R独立地为卤代或-C1-C6烷基，所述烷基任选地被1-3个取代基取代，所述取代
基选自卤代；
6
每个R独立地为-C1-C6烷基或CF3；
m是选自1、2或3的整数；
p是独立地选自0、1或2的整数；且
t是独立地选自0、1或2的整数。
8.具有结构式III的根据权利要求1所述的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中
4
X为CH或N；
每个R独立地为-H、-C1-C6烷基或-CF3；
a
每个R独立地为-H或-C1-C6烷基；
b
每个R独立地为-H、-C1-C6烷基、-C3-6环烷基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基或吡嗪
基，其中所述吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基或吡嗪基任选地被1-3个取代基取代，所述取
6
代基选自R；
c
每个R独立地为-C1-C6烷基、-CF3或苯基；
d
每个R独立地为H、卤代、-CF3或-C1-C6烷基；
1
每个R独立地为-H、OR、CN、卤代或-C1-C6烷基；
2 d
R为-C1-C6烷基、-(CR 2)tCF3或-(CH2)0-1苯基，所述烷基和苯基任选地被1-3个取代
基取代，所述取代基选自卤代和-CF3；
3
R为苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噁二唑-酮、噁二
a b a
唑-硫酮、三唑基、呋喃基、吡咯基、吡嗪基、CN、-C(O)NRR或-C(O)OR ，所述烷基、苯基、吡
啶基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噁二唑-酮、噁二唑-硫酮、三唑基、呋
5
喃基、吡咯基、吡嗪基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基选自R；
4
R为-CH3或C3-6环烷基；
5
每个R独立地为卤代或-C1-C6烷基，所述烷基任选地被1-3个卤代取代；
6
每个R独立地为-C1-C6烷基或CF3；
m是选自1、2或3的整数；
p是独立地选自0、1或2的整数；且
t是独立地选自0、1或2的整数。
9.化合物，它是
实施例 IUPAC名称
1 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
2 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
3 4-氨基-2-[5-氯-3-(2,3,6-三氟苄基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
4 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
5 4-氨基-2-[3-(2-氟苄基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
6 4-氨基-2-[5-氯-3-(2-氟苄基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
7 4-氨基-2-[5-氯-3-(2-氟苄基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-(吡啶-3-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
8 4-氨基-2-[5-氯-3-(2-氟苄基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-(吡啶-4-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
9 4-氨基-2-[5-氯-3-(2,3-二氟苄基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
10 4-氨基-2-[5-氯-3-(2,3-二氟苄基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-(吡啶-3-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
11 4-氨基-2-[5-氯-3-(2,3-二氟苄基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-(吡啶-4-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
12 4-氨基-5-甲基-5-苯基-2-[3-(2,3,6-三氟苄基)-1H-吲唑-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
13 4-氨基-2-[5-氯-3-(2-苯乙基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
14 4-氨基-5-甲基-5-苯基-2-[3-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
15 4-氨基-2-[5-氟-3-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
16 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-1-基]-5-(4-氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
17 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-(吡啶-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
18 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-(吡啶-3-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
19 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-(吡啶-4-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
20 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-(吡嗪-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
21 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
22 4-氨基-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
23 4-氨基-5-(2-氟苯基)-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
24 4-氨基-5-(3-氟苯基)-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
25 4-氨基-5-(4-氟苯基)-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
26 4-氨基-2-[5-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
27 4-氨基-2-[5-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-(2-氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
28 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-(2-氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
29 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-(3-氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
30 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-(4-氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
31 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
32 4-氨基-5-(4-氯苯基)-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
33 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-(4-氯苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
34 4-氨基-5-(4-溴苯基)-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
35 4-{4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苄腈
36 4-氨基-5-(4-羟苯基)-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
37 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
38 4-氨基-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-(吡啶-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
39 4-氨基-2-[5-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-(吡啶-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
40 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-(吡啶-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
41 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
42 4-氨基-5-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
43 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
44 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-(吡嗪-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
45 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
46 4-氨基-2-[5-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
47 4-氨基-2-[5-氯-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
48 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,5,5,5-七氟戊基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
49 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯
50 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯
51 4-氨基-2-[5-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯
52 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯
55 4-氨基-2-[3-(2,3-二氟苄基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
56 4-氨基-5-甲基-5-苯基-2-[3-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
57 4-氨基-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
58 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
59 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
60 4-氨基-5-甲基-5-苯基-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
61 4-氨基-2-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
62 4-氨基-2-[1-(乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
63 4-氨基-5-甲基-2-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吲唑-3-基]-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
64 4-氨基-2-{1-[(2,2-二氟环丙基)甲基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
65 4-氨基-5-甲基-5-苯基-2-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
66 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
67 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
68 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯
69 4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
70 4-氨基-2-[6-氟-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
71 4-氨基-2-[6-溴-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
72 4-氨基-5-(2-氟苯基)-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
73 4-氨基-2-[6-氟-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-(2-氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
74 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-(2-氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
75 4-氨基-5-(4-氯苯基)-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
76 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-(4-氯苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
77 4-氨基-5-(4-溴苯基)-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
78 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
79 4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-(吡啶-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
80 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-(吡啶-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
81 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-(嘧啶-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
82 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
83 4-氨基-2-[6-氟-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
84 4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
85 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
86 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
87 4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
88 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
89 4-氨基-2-[5-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-N,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
90 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-N,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
91 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-N-乙基-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
92 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
93 4-氨基-5-甲基-5-(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
94 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
95 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-N,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
96 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
97 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
98 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
105 4-氨基-2-[6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-(4-氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
106 4-氨基-2-[6-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-(4-氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
107 4-氨基-5-甲基-2-[7-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-基]-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
108 4-氨基-5-甲基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
109 4-氨基-2-[6-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
110 4-氨基-2-[6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
111 4-氨基-2-[6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
112 4-氨基-2-[6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
113 4-氨基-2-[3-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
114 4-氨基-2-[3-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-(吡啶-4-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
115 4-氨基-2-[6-氯-3-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
116 4-氨基-2-[3-(2,3-二氟苄基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
117 4-氨基-2-[3-(2,3-二氟苄基)-6-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
118 4-氨基-2-[3-(2,3-二氟苄基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-(4-氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
119 4-氨基-2-[3-(2,3-二氟苄基)-6-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-(4-氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
120 4-氨基-2-[3-(2,3-二氟苄基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-(吡嗪-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
121 4-氨基-2-[3-(2,3-二氟苄基)-6-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-(吡嗪-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
122 4-氨基-5-甲基-5-苯基-2-[3-(2,3,6-三氟苄基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
123 4-氨基-2-[6-氟-3-(2,3,6-三氟苄基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
124 4-氨基-2-[6-氯-3-(2,3,6-三氟苄基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
125 4-氨基-2-[6-氟-3-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
126 4-氨基-2-[6-氯-3-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
127 4-氨基-5-甲基-5-苯基-2-[3-(4,4,4-三氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
128 4-氨基-2-[6-氟-3-(4,4,4-三氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
129 4-氨基-2-[6-氯-3-(4,4,4-三氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
130 4-氨基-2-[6-氯-3-(4,4,4-三氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-(4-氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
131 4-氨基-2-[6-氯-3-(4,4,4-三氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-(吡啶-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
132 4-氨基-2-[6-氯-3-(4,4,4-三氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
133 4-氨基-2-[6-氯-3-(4,4,4-三氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-(吡嗪-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
134 4-氨基-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
135 4-氨基-2-[6-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
136 4-氨基-2-[6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
137 4-氨基-5-(2-氟苯基)-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
138 4-氨基-5-(3-氟苯基)-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
139 4-氨基-5-(4-氟苯基)-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
140 4-氨基-5-(3,5-二氟苯基)-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
141 4-氨基-5-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
142 4-氨基-2-[6-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-(2-氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
143 4-氨基-2-[6-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-(3-氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
144 4-氨基-5-(3,5-二氟苯基)-2-[6-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
145 4-氨基-2-[6-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-(吡啶-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
146 4-氨基-2-[6-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
147 4-氨基-2-[6-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯
148 4-氨基-2-[6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-(2-氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
149 4-氨基-2-[6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-(3-氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
150 4-氨基-2-[6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
151 4-氨基-2-[6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-(4-氯苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
152 4-氨基-2-[6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-(吡啶-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
153 4-氨基-2-[6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
154 4-氨基-2-[6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-(吡嗪-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
155 4-氨基-2-[6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
156 4-氨基-2-[3-(2,3-二氟苄基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
157 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯
158 4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯
159 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
160 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
161 4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
162 4-氨基-5-环丙基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
163 4-氨基-5-环丙基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈
164 4-氨基-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
165 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-N-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
166 (4-氨基-2-(6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)氨基甲酸乙酯
167 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-(4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
168 4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
169 4-氨基-5-甲基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
170 4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶-2-基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
171 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-[5-氧代-4-(丙-2-基)-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
172 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-[4-(丙-2-基)-5-硫代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
173 4-氨基-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
174 4-氨基-5-[(环丙基甲基)氨基]-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
175 {4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}乙腈
176 4-氨基-2-(6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
177 4-氨基-2-(6-氰基-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
178 4-氨基-N-环丙基-2-(6-甲氧基-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
179 4-氨基-N-环丙基-5-甲基-2-(6-甲基-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
180 4-氨基-5-[1-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]-5-甲基-2-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
181 4-氨基-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
182 4-氨基-5-甲基-6-氧代-N-(吡啶-3-基)-2-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
183 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
184 4-氨基-N-环丙基-5-甲基-2-[6-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
185 4-氨基-N-环丙基-2-[6-甲氧基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
186 5-甲基-4-(甲氨基)-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
187 N-环丙基-5-甲基-4-(甲氨基)-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
188 2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-4-(甲氨基)-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
189 5-甲基-4-(甲氨基)-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
190 4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
191 4-氨基-5-甲基-2-[8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
192 4-氨基-2-[6-氟-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
193 4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
194 4-氨基-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
195 4-氨基-N-环丙基-2-[6-氟-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
196 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-N-环丁基-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
197 4-氨基-5-甲基-N-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
198 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
199 4-氨基-5-甲基-5-[4-(1-甲基乙基)-5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
200 4-氨基-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-2-{1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
201 4,5-二氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
202 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-[(环丙基甲基)氨基]-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
203 4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
204 4-氨基-5-甲基-5-(1,3,4-噁二唑-2-基)-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
205 4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-硫代甲酰胺
206 4-氨基-5-(4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
207 4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-[3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
208 2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-N-环丙基乙酰胺
209 4-氨基-5-甲基-6-氧代-N-吡啶-2-基-2-{1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
210 4-氨基-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-氧代-2-{1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
211 4-氨基-5-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
212 4-氨基-5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
213 4-氨基-5-甲基-5-[5-(1-甲基乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
214 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
215 4-氨基-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-2-{1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
216 4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
217 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
218 4-氨基-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
219 4-氨基-5-乙炔基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
220 4-氨基-2-[6-甲氧基-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
221 4-氨基-2-[6-氰基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
222 4-氨基-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
223 4-氨基-N-环丙基-2-[6-环丙基-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
224 4-氨基-N-环丙基-2-[6-环丙基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
225 4-氨基-5-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-甲基-2-[1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
226 4-氨基-5-甲基-6-氧代-N-吡啶-2-基-2-[1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
227 4-氨基-5-甲基-6-氧代-N-吡啶-3-基-2-[1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
228 4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
229 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
230 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-N-环氧丙烷-3-基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
231 4-氨基-5-甲基-N-环氧丙烷-3-基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
232 4-氨基-5-甲基-5-吡啶-2-基-2-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
233 4-氨基-5-甲基-6-氧代-N-吡啶-3-基-2-{1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
234 4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-N-吡啶-3-基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
235 4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-N-(四氢呋喃-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
236 4-氨基-5-甲基-5-(1,3,4-噻二唑-2-基)-2-[1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
237 4-氨基-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4-四氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
238 4-氨基-N-环丙基-2-[1-(3,3-二氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
239 4-氨基-5-甲基-2-[6-甲基-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6-氧代-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
240 4-氨基-N-环丙基-2-[1-(3,3-二氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
241 4-氨基-5-乙基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
242 4-氨基-N,5-二环丙基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
243 4-氨基-5-环戊基-N-环丙基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
244 4-氨基-5-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
245 4-氨基-N,5-二环丙基-6-氧代-2-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
246 4-氨基-N,5-二环丙基-6-氧代-2-[1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
247 4-氨基-5-环丙基-6-氧代-2-[1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
248 4-氨基-2-[6-氟-3-(4,4,4-三氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
249 4-氨基-2-[6-氯-3-(4,4,4-三氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
250 4-氨基-2-[6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-H-环丙基-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
251 4-氨基-H-环丙基-5-甲基-6-氧代-2-[7-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
252 4-氨基-H-环丙基-2-[6-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
253 4-氨基-2-[6-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-6-氧代-H-吡啶-3-基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
254 4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[7-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
255 4-氨基-5-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-甲基-2-[7-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
256 4-氨基-H-环丙基-5-甲基-6-氧代-2-[7-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
257 2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-N-环丙基-5-甲基-4-(甲氨基)-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
258 2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-N,5-二甲基-4-(甲氨基)-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
259 N,5-二甲基-4-(甲氨基)-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
260 N-环丙基-5-甲基-4-(甲氨基)-6-氧代-2-[7-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
261 5-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-甲基-4-(甲氨基)-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
262 N,5-二环丙基-4-(甲氨基)-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
263 N-环丙基-5-甲基-4-(甲氨基)-6-氧代-2-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
264 N-环丙基-5-甲基-4-(甲氨基)-6-氧代-2-[1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
265 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-N,N,5-三甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
266 4-氨基-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
267 4-氨基-2-[5-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
268 4-氨基-2-[5-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
269 4-氨基-2-[5-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
270 4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求9所述的化合物，它是
实施例 IUPAC名称
2 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
26 4-氨基-2-[5-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
58 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
59 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
70 4-氨基-2-[6-氟-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
105 4-氨基-2-[6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-(4-氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
136 4-氨基-2-[6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
159 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
160 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
162 4-氨基-5-环丙基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
168 4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
169 4-氨基-5-甲基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
170 4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶-2-基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
173 4-氨基-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
180 4-氨基-5-[1-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]-5-甲基-2-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
181 4-氨基-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
182 4-氨基-5-甲基-6-氧代-N-(吡啶-3-基)-2-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
184 4-氨基-N-环丙基-5-甲基-2-[6-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
185 4-氨基-N-环丙基-2-[6-甲氧基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求9所述的化合物，它是：
实施例编号 IUPAC名称
159 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-5-甲酰胺
160 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-5-甲酰胺
162 4-氨基-5-环丙基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,3-D]嘧啶-5-甲酰胺
168 4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-基]-5-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮
169 4-氨基-5-甲基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮
170 4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-基]-5-嘧啶-2-基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-D]嘧
啶-6-酮
173 4-氨基-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮
180 4-氨基-5-[1-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]-5-甲基-2-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮
181 4-氨基-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-D]嘧
啶-5-甲酰胺
182 4-氨基-5-甲基-6-氧代-N-(吡啶-3-基)-2-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-5-甲酰胺
184 4-氨基-N-环丙基-5-甲基-2-[6-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-基]-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-5-甲酰胺
185 4-氨基-N-环丙基-2-[6-甲氧基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并
[2,3-D]嘧啶-5-甲酰胺
或其药学上可接受的盐。
12.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备可用于治疗或预防其中活
化可溶性鸟苷酸环化酶是有益的的病症或疾病的药物中的用途。
13.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备可用于治疗或预防一种或
多种选自下述的病症的药物中的用途：心血管疾病、内皮功能障碍、舒张期功能障碍、动脉
粥样硬化、高血压、心力衰竭、肺性高血压、肺动脉高压、心绞痛、血栓形成、再狭窄、心肌梗
塞、中风、心功能不全、肺张力过高、勃起功能障碍、支气管哮喘、慢性肾功能不全、糖尿病或
肝硬化。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述药物另外包括：施用治疗有效量的一种或
多种选自下述的其它活性剂：血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、中性
内肽酶抑制剂、醛固酮拮抗剂、肾素抑制剂、内皮缩血管肽受体拮抗剂、醛固酮合酶抑制剂、
磷酸二酯酶-5抑制剂、血管扩张剂、周围血管扩张剂、钙通道阻滞剂、钾通道活化剂、利尿
剂、交感神经阻滞药、β-肾上腺素能阻断药、α肾上腺素能阻断药、中枢α肾上腺素能激
动剂、周围血管扩张剂、降脂剂或代谢改变剂。
15.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备可用于治疗或预防高血压
的药物中的用途，所述药物包括：治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接
受的盐，和任选的一种或多种选自下述的其它活性剂：血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张
素II受体拮抗剂和利尿剂。
16.权利要求15所述的用途，其中所述血管紧张素转化酶抑制剂是阿拉普利、贝那普
利、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪达普利、
赖诺普利、莫维普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利或群多普利；所述血
管紧张素II受体拮抗剂是氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦或替米沙坦；且所述利尿剂
是氢氯噻嗪；和它们的药学上可接受的盐。
17.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备可用于治疗或预防心力衰
竭的药物中的用途，所述药物包括：治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药学上可
接受的盐，和任选的一种或多种选自下述的其它活性剂：β-肾上腺素能阻断药、血管紧张
素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、醛固酮拮抗剂、周围血管扩张剂和利尿剂。
18.权利要求17所述的用途，其中所述β-肾上腺素能阻断药是普萘洛尔、阿替洛尔、
比索洛尔、卡维地洛、美托洛尔或酒石酸美托洛尔；所述血管紧张素转化酶抑制剂是阿拉普
利、贝那普利、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、
咪达普利、赖诺普利、莫维普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利或群多普
利；所述血管紧张素II受体拮抗剂是氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦或替米沙坦；所
述周围血管扩张剂是肼屈嗪；且所述利尿剂是氢氯噻嗪；和它们的药学上可接受的盐。
19.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备可用于治疗或预防肺性高
血压的药物中的用途，所述药物包括：治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药学上
可接受的盐，和任选的一种或多种选自下述的其它活性剂：β-肾上腺素能阻断药、血管紧
张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、周围血管扩张剂和利尿剂。
20.权利要求19所述的用途，其中所述β-肾上腺素能阻断药是普萘洛尔、阿替洛尔、
比索洛尔、卡维地洛、美托洛尔或酒石酸美托洛尔；所述血管紧张素转化酶抑制剂是阿拉普
利、贝那普利、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、
咪达普利、赖诺普利、莫维普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利或群多普
利；所述血管紧张素II受体拮抗剂是氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦或替米沙坦；所
述周围血管扩张剂是肼屈嗪；且所述利尿剂是氢氯噻嗪；和它们的药学上可接受的盐。
21.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备可用于治疗或预防肺动脉
高压的药物中的用途，所述药物包括：治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药学上
可接受的盐，和任选的一种或多种选自下述的其它活性剂：内皮缩血管肽受体拮抗剂、磷酸
二酯酶-5抑制剂、钙通道阻滞剂和利尿剂。
22.权利要求21所述的用途，其中所述磷酸二酯酶-5抑制剂是昔多芬、他达拉非或伐
地那非；所述钙通道阻滞剂是氨氯地平、硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓、戈洛帕米、尼鲁地
平、尼莫地平或尼卡地平；且所述利尿剂是氢氯噻嗪；和它们的药学上可接受的盐。
23.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学
上可接受的载体。
24.根据权利要求23所述的药物组合物，所述药物组合物任选地包含一种或多种选自
下述的其它活性剂：血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、中性内肽酶抑
制剂、醛固酮拮抗剂、肾素抑制剂、内皮缩血管肽受体拮抗剂、醛固酮合酶抑制剂、磷酸二酯
酶-5抑制剂、血管扩张剂、周围血管扩张剂、钙通道阻滞剂、钾通道活化剂、利尿剂、交感神
经阻滞药、β-肾上腺素能阻断药、α肾上腺素能阻断药、中枢α肾上腺素能激动剂、周围
血管扩张剂、降脂剂或代谢改变剂。
25.根据权利要求24所述的药物组合物，其中所述血管紧张素转化酶抑制剂是阿拉普
利、贝那普利、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、
咪达普利、赖诺普利、莫维普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利或群多普
利；所述血管紧张素II受体拮抗剂是氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦或替米沙坦；所
述中性内肽酶抑制剂是塞奥芬和磷酸阿米酮；所述磷酸二酯酶-5抑制剂是昔多芬、他达拉
非或伐地那非；所述周围血管扩张剂是肼屈嗪；所述钙通道阻滞剂是氨氯地平、硝苯地平、
维拉帕米、地尔硫卓、戈洛帕米、尼鲁地平、尼莫地平或尼卡地平；所述钾通道活化剂是尼可
地尔、吡那地尔、色满卡林、米诺地尔、阿普卡林或氯普唑仑；所述利尿剂是氢氯噻嗪；所述
β-肾上腺素能阻断药是普萘洛尔、阿替洛尔、比索洛尔、卡维地洛、美托洛尔或酒石酸美托
洛尔；所述α肾上腺素能阻断药是多沙唑嗪、哌唑嗪或α甲基多巴；所述周围血管扩张剂
是肼屈嗪；所述降脂剂是辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀、普伐他汀或氟伐他
汀；且所述代谢改变剂是莫格他唑、格列吡嗪、二甲双胍或罗格列酮；和它们的药学上可接
受的盐。
26.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，它是
或其立体异构体。
27.权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备可用于治疗或预防一种
或多种选自下述的病症的药物中的用途：心血管疾病、内皮功能障碍、舒张期功能障碍、动
脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、肺性高血压、肺动脉高压、心绞痛、血栓形成、再狭窄、心肌
梗塞、中风、心功能不全、肺张力过高、勃起功能障碍、支气管哮喘、慢性肾功能不全、糖尿病
或肝硬化。
28.一种药物组合物，其包含权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学
上可接受的载体。
29.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，它是
或其立体异构体。
30.权利要求29所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备可用于治疗或预防一种
或多种选自下述的病症的药物中的用途：心血管疾病、内皮功能障碍、舒张期功能障碍、动
脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、肺性高血压、肺动脉高压、心绞痛、血栓形成、再狭窄、心肌
梗塞、中风、心功能不全、肺张力过高、勃起功能障碍、支气管哮喘、慢性肾功能不全、糖尿病
或肝硬化。
31.一种药物组合物，其包含权利要求29所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学
上可接受的载体。
32.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，它是
或其立体异构体。
33.权利要求32所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备可用于治疗或预防一种
或多种选自下述的病症的药物中的用途：心血管疾病、内皮功能障碍、舒张期功能障碍、动
脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、肺性高血压、肺动脉高压、心绞痛、血栓形成、再狭窄、心肌
梗塞、中风、心功能不全、肺张力过高、勃起功能障碍、支气管哮喘、慢性肾功能不全、糖尿病
或肝硬化。
34.一种药物组合物，其包含权利要求32所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学
上可接受的载体。
35.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，它是
或其立体异构体。
36.权利要求35所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备可用于治疗或预防一种
或多种选自下述的病症的药物中的用途：心血管疾病、内皮功能障碍、舒张期功能障碍、动
脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、肺性高血压、肺动脉高压、心绞痛、血栓形成、再狭窄、心肌
梗塞、中风、心功能不全、肺张力过高、勃起功能障碍、支气管哮喘、慢性肾功能不全、糖尿病
或肝硬化。
37.一种药物组合物，其包含权利要求35所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学
上可接受的载体。
38.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，它是
或其立体异构体。
39.权利要求38所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备可用于治疗或预防一种
或多种选自下述的病症的药物中的用途：心血管疾病、内皮功能障碍、舒张期功能障碍、动
脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、肺性高血压、肺动脉高压、心绞痛、血栓形成、再狭窄、心肌
梗塞、中风、心功能不全、肺张力过高、勃起功能障碍、支气管哮喘、慢性肾功能不全、糖尿病
或肝硬化。
40.一种药物组合物，其包含权利要求38所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学
上可接受的载体。
41.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，它是
或其立体异构体。
42.权利要求41所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备可用于治疗或预防一种
或多种选自下述的病症的药物中的用途：心血管疾病、内皮功能障碍、舒张期功能障碍、动
脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、肺性高血压、肺动脉高压、心绞痛、血栓形成、再狭窄、心肌
梗塞、中风、心功能不全、肺张力过高、勃起功能障碍、支气管哮喘、慢性肾功能不全、糖尿病
或肝硬化。
43.一种药物组合物，其包含权利要求41所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学
上可接受的载体。
可溶性鸟苷酸环化酶活化剂
背景技术
制，以及平滑肌细胞增殖的抑制和白细胞粘附的抑制。cGMP由微粒（particulate）和可溶
性鸟苷酸环化酶生成，作为对许多细胞外和细胞内刺激的应答。在微粒鸟苷酸环化酶的情
况下，刺激主要由诸如心房钠尿肽或脑钠尿肽等肽信使实现。相比而言，可溶性鸟苷酸环化
酶(“sGC”)（它们是细胞溶质的异源二聚体血红素蛋白）主要受酶促地形成的低分子量因
子家族调节。最重要的刺激物是一氧化氮(“NO”)或密切相关的种类。诸如一氧化碳或羟
自由基等其它因子的功能仍然在很大程度上不明。有人提出，NO与血红素结合形成五配位
的血红素-亚硝酰基复合物，是NO的活化机制。伴随的以基态与铁结合的组氨酸的释放，
会将所述酶转化成活性构象。
异。亚型α1和β1主要在脑和肺中表达，而β2特别地在肝和肾中发现。亚型α2被证实
存在于人胎儿脑中。称作α3和β3的亚基分离自人脑，且与α1和β1同源。更近的工作
指出了α2i亚基，该亚基含有在催化域中的插入物。所有亚基都表现出在所述催化域区域
中的极大同源性。据推测，所述酶的每个异源二聚体含有一个血红素，所述异源二聚体通过
β1-Cys-78和/或β1-His-105结合，且是调节中心的一部分。
答，而导致例如血压升高、血小板活化或增加的细胞增殖和细胞粘附。结果，导致内皮功能
障碍、动脉粥样硬化、高血压、稳定型或不稳定型心绞痛、血栓形成、心肌梗塞、中风或勃起
功能障碍的形成。sGC的药理学刺激会提供使cGMP生产正常化的可能性，并因此使得这样
的病症的治疗和/或预防成为可能。
分对细胞裂解物中的cGMP形成仅具有弱的效果。D. L. Vesely, Eur. J. Clin. Invest.,
第15卷, 1985, 第258页; D. L. Vesely, Biochem. Biophys. Res. Comm., 第88卷,
1979, 第1244页。Ignarro等人, Adv. Pharmacol., 第26卷, 1994, 第35页证实了原
卟啉IX对无血红素的鸟苷酸环化酶的刺激。Pettibone等人, Eur. J. Pharmacol., 第
116卷, 1985, 第307页，描述了二苯基碘鎓六氟磷酸盐的抗高血压作用，并将该作用归因
于sGC的刺激. 根据Yu等人, Brit. J. Pharmacol, 第114卷, 1995, 第1587页，异
甘草素（其对分离的大鼠主动脉具有松弛作用）也会活化sGC。Ko等人, Blood第84卷,
1994, 第4226页, Yu等人, Biochem. J. 第306卷, 1995, 第787页, 和Wu等人,
Brit. J. Pharmacol. 第116卷, 1995, 第1973页，证实了1-苄基-3-(5-羟甲基-2-呋
喃基)吲唑的sGC刺激活性，并证实了抗增殖作用和凝血细胞抑制作用。在欧洲专利申请
号908,456和德国专利申请号19,744,027中描述了表现出sGC刺激活性的吡唑类和稠合
的吡唑类。
为进一步的取代基的基团，例如，2个相对于彼此在对位的羟基，且在该情况下，所述化合物
可以视作氢醌衍生物）是用于制备摄影材料的辅料(参见，例如，Chemical Abstracts 119,
105757; 120, 41858; 123, 70224；或126, 257007)。英国专利公开号876,526 (Chemical
Abstracts 56, 15432e)公开了3,5-二氯-2-甲基磺酰基氨基苯甲酸N-(5-氯-2-(4-氯
苯基巯基)-苯基)-酰胺，其可以用于保护毛织物免于蠹的侵害。
发明内容
竭、肺性高血压、心绞痛、糖尿病、心功能不全、血栓形成或动脉粥样硬化。式I的化合物
病的用途及用于制备用于该目的的药物的用途，以及包含式I的化合物的药物制剂。
基、-CN、-NRC(O)R或-C(O)NR R，所述芳基、杂芳基和环烷基任选地被1-3个取代基取代，
所述取代基选自卤代、-C1-C6烷基、-OR、-CN和-CF3；
2 d d d d
tCF3、-(CR2)tC3-10环烷基、-(CR 2)t-芳基、-(CR2)t-杂环基或-(CR2)t杂芳基，所述烷基、环
烷基、芳基、杂环基和杂芳基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基选自卤代、-C1-C6烷
基、-CF3、-CN或-OR；
基、-(CR2)tCN、-(CR2)t-C(O)NRR、-(CR2)t-NRC(O)R、-(CR2)t-C(S)NRR、-(CR2)t-C(O)
a d a b d a a d a b a
OR、-(CR2)t-NRC(O)NR、-(CR2)t-NRC(O)OR、-(CR2)t-NRR或-OR ，所述芳基、杂芳基或
5
杂环基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基选自R；
6
R；
代、-C1-C6烷基、-OR、-CN和-CF3；
烷基、芳基、杂环基和杂芳基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基选自卤代、-C1-C6烷
基、-CF3、-CN和-OR；
代基取代，所述取代基选自R5；
3
NRR、-NRC(O)R、-C(O)OR或-OR ，所述芳基、杂芳基或杂环基任选地被1-3个取代基取
c
代，所述取代基选自卤代、OR、CN、S(O)pR或-C1-C6烷基，所述烷基任选地被1-3个取代基
取代，所述取代基选自卤代或OR；且所有其它变量如前面在式I中所定义。
4
1-3个取代基取代，所述取代基选自R；
基、杂芳基或杂环基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基选自R；
杂芳基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基选自R；
基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基选自R；
1 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
2 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
3 4-氨基-2-[5-氯-3-(2,3,6-三氟苄基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
4 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
5 4-氨基-2-[3-(2-氟苄基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
6 4-氨基-2-[5-氯-3-(2-氟苄基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
7 4-氨基-2-[5-氯-3-(2-氟苄基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-(吡啶-3-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
8 4-氨基-2-[5-氯-3-(2-氟苄基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-(吡啶-4-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
9 4-氨基-2-[5-氯-3-(2,3-二氟苄基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
10 4-氨基-2-[5-氯-3-(2,3-二氟苄基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-(吡啶-3-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
11 4-氨基-2-[5-氯-3-(2,3-二氟苄基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-(吡啶-4-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
12 4-氨基-5-甲基-5-苯基-2-[3-(2,3,6-三氟苄基)-1H-吲唑-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
13 4-氨基-2-[5-氯-3-(2-苯乙基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
14 4-氨基-5-甲基-5-苯基-2-[3-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
15 4-氨基-2-[5-氟-3-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
16 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-1-基]-5-(4-氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
17 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-(吡啶-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
18 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-(吡啶-3-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
19 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-(吡啶-4-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
20 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-(吡嗪-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
21 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
22 4-氨基-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
23 4-氨基-5-(2-氟苯基)-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
24 4-氨基-5-(3-氟苯基)-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
25 4-氨基-5-(4-氟苯基)-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
26 4-氨基-2-[5-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
27 4-氨基-2-[5-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-(2-氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
28 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-(2-氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
29 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-(3-氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
30 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-(4-氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
31 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
32 4-氨基-5-(4-氯苯基)-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
33 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-(4-氯苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
34 4-氨基-5-(4-溴苯基)-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
35 4-{4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苄腈
36 4-氨基-5-(4-羟苯基)-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
37 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
38 4-氨基-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-(吡啶-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
39 4-氨基-2-[5-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-(吡啶-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
40 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-(吡啶-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
41 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
42 4-氨基-5-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
43 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
44 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-(吡嗪-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
45 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
46 4-氨基-2-[5-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
47 4-氨基-2-[5-氯-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
48 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,5,5,5-七氟戊基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
49 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯
50 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯
51 4-氨基-2-[5-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯
52 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯
53 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,3-三氟丙基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
54 4-氨基-5-甲基-5-苯基-2-[3-(2,3,6-三氟苄基)-1H-噻吩并[3,4-c]吡唑-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
55 4-氨基-2-[3-(2,3-二氟苄基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
56 4-氨基-5-甲基-5-苯基-2-[3-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
57 4-氨基-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
58 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
59 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
60 4-氨基-5-甲基-5-苯基-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
61 4-氨基-2-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
62 4-氨基-2-[1-(乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
63 4-氨基-5-甲基-2-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吲唑-3-基]-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
64 4-氨基-2-{1-[(2,2-二氟环丙基)甲基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
65 4-氨基-5-甲基-5-苯基-2-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
66 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
67 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
68 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯
69 4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
70 4-氨基-2-[6-氟-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
71 4-氨基-2-[6-溴-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
72 4-氨基-5-(2-氟苯基)-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
73 4-氨基-2-[6-氟-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-(2-氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
74 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-(2-氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
75 4-氨基-5-(4-氯苯基)-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
76 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-(4-氯苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
77 4-氨基-5-(4-溴苯基)-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
78 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
79 4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-(吡啶-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
80 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-(吡啶-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
81 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-(嘧啶-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
82 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
83 4-氨基-2-[6-氟-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
84 4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
85 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
86 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
87 4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
88 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
89 4-氨基-2-[5-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-N,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
90 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-N,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
91 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-N-乙基-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
92 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
93 4-氨基-5-甲基-5-(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
94 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
95 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-N,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
96 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
97 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
98 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
99 4-氨基-5-甲基-5-苯基-2-[3-(2,3,6-三氟苄基)-4,6-二氢-1H-噻吩并[3,4-c]吡唑-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
100 4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基]-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
101 4-氨基-5-(2-氟苯基)-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
102 4-氨基-5-(3-氟苯基)-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
103 4-氨基-5-(4-氟苯基)-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
104 4-氨基-5-甲基-5-苯基-2-[1-(3,3,3-三氟丙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
105 4-氨基-2-[6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-(4-氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
106 4-氨基-2-[6-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-(4-氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
107 4-氨基-5-甲基-2-[7-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-基]-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
108 4-氨基-5-甲基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
109 4-氨基-2-[6-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
110 4-氨基-2-[6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
111 4-氨基-2-[6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
112 4-氨基-2-[6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
113 4-氨基-2-[3-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
114 4-氨基-2-[3-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-(吡啶-4-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
115 4-氨基-2-[6-氯-3-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
116 4-氨基-2-[3-(2,3-二氟苄基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
117 4-氨基-2-[3-(2,3-二氟苄基)-6-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
118 4-氨基-2-[3-(2,3-二氟苄基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-(4-氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
119 4-氨基-2-[3-(2,3-二氟苄基)-6-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-(4-氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
120 4-氨基-2-[3-(2,3-二氟苄基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-(吡嗪-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
121 4-氨基-2-[3-(2,3-二氟苄基)-6-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-(吡嗪-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
122 4-氨基-5-甲基-5-苯基-2-[3-(2,3,6-三氟苄基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
123 4-氨基-2-[6-氟-3-(2,3,6-三氟苄基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
124 4-氨基-2-[6-氯-3-(2,3,6-三氟苄基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
125 4-氨基-2-[6-氟-3-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
126 4-氨基-2-[6-氯-3-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
127 4-氨基-5-甲基-5-苯基-2-[3-(4,4,4-三氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
128 4-氨基-2-[6-氟-3-(4,4,4-三氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
129 4-氨基-2-[6-氯-3-(4,4,4-三氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
130 4-氨基-2-[6-氯-3-(4,4,4-三氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-(4-氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
131 4-氨基-2-[6-氯-3-(4,4,4-三氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-(吡啶-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
132 4-氨基-2-[6-氯-3-(4,4,4-三氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
133 4-氨基-2-[6-氯-3-(4,4,4-三氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-(吡嗪-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
134 4-氨基-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
135 4-氨基-2-[6-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
136 4-氨基-2-[6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
137 4-氨基-5-(2-氟苯基)-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
138 4-氨基-5-(3-氟苯基)-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
139 4-氨基-5-(4-氟苯基)-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
140 4-氨基-5-(3,5-二氟苯基)-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
141 4-氨基-5-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
142 4-氨基-2-[6-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-(2-氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
143 4-氨基-2-[6-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-(3-氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
144 4-氨基-5-(3,5-二氟苯基)-2-[6-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
145 4-氨基-2-[6-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-(吡啶-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
146 4-氨基-2-[6-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
147 4-氨基-2-[6-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯
148 4-氨基-2-[6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-(2-氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
149 4-氨基-2-[6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-(3-氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
150 4-氨基-2-[6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
151 4-氨基-2-[6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-(4-氯苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
152 4-氨基-2-[6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-(吡啶-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
153 4-氨基-2-[6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
154 4-氨基-2-[6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-(吡嗪-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
155 4-氨基-2-[6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
156 4-氨基-2-[3-(2,3-二氟苄基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
157 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯
158 4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯
159 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
160 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
161 4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
162 4-氨基-5-环丙基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
163 4-氨基-5-环丙基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈
164 4-氨基-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
165 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-N-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
166 (4-氨基-2-(6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)氨基甲酸乙酯
167 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-(4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
168 4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
169 4-氨基-5-甲基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
170 4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶-2-基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
171 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-[5-氧代-4-(丙-2-基)-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
172 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-[4-(丙-2-基)-5-硫代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
173 4-氨基-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
174 4-氨基-5-[(环丙基甲基)氨基]-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
175 {4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}乙腈
176 4-氨基-2-(6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
177 4-氨基-2-(6-氰基-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
178 4-氨基-N-环丙基-2-(6-甲氧基-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
179 4-氨基-N-环丙基-5-甲基-2-(6-甲基-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
180 4-氨基-5-[1-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]-5-甲基-2-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
181 4-氨基-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
182 4-氨基-5-甲基-6-氧代-N-(吡啶-3-基)-2-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
183 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
184 4-氨基-N-环丙基-5-甲基-2-[6-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
185 4-氨基-N-环丙基-2-[6-甲氧基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-5-甲酰胺
186 5-甲基-4-(甲氨基)-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
187 N-环丙基-5-甲基-4-(甲氨基)-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
188 2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-4-(甲氨基)-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
189 5-甲基-4-(甲氨基)-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
190 4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
191 4-氨基-5-甲基-2-[8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
192 4-氨基-2-[6-氟-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
193 4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
194 4-氨基-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
195 4-氨基-N-环丙基-2-[6-氟-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
196 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-N-环丁基-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
197 4-氨基-5-甲基-N-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
198 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
199 4-氨基-5-甲基-5-[4-(1-甲基乙基)-5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
200 4-氨基-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-2-{1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
201 4,5-二氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
202 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-[(环丙基甲基)氨基]-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
203 4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
204 4-氨基-5-甲基-5-(1,3,4-噁二唑-2-基)-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
205 4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-硫代甲酰胺
206 4-氨基-5-(4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
207 4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-[3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
208 2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-N-环丙基乙酰胺
209 4-氨基-5-甲基-6-氧代-N-吡啶-2-基-2-{1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
210 4-氨基-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-氧代-2-{1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
211 4-氨基-5-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
212 4-氨基-5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
213 4-氨基-5-甲基-5-[5-(1-甲基乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
214 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
215 4-氨基-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-2-{1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
216 4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
217 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
218 4-氨基-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
219 4-氨基-5-乙炔基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
220 4-氨基-2-[6-甲氧基-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
221 4-氨基-2-[6-氰基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
222 4-氨基-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
223 4-氨基-N-环丙基-2-[6-环丙基-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
224 4-氨基-N-环丙基-2-[6-环丙基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
225 4-氨基-5-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-甲基-2-[1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
226 4-氨基-5-甲基-6-氧代-N-吡啶-2-基-2-[1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
227 4-氨基-5-甲基-6-氧代-N-吡啶-3-基-2-[1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
228 4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
229 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
230 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-N-环氧丙烷-3-基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
231 4-氨基-5-甲基-N-环氧丙烷-3-基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
232 4-氨基-5-甲基-5-吡啶-2-基-2-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
233 4-氨基-5-甲基-6-氧代-N-吡啶-3-基-2-{1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
234 4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-N-吡啶-3-基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
235 4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-N-(四氢呋喃-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
236 4-氨基-5-甲基-5-(1,3,4-噻二唑-2-基)-2-[1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
237 4-氨基-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4-四氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
238 4-氨基-N-环丙基-2-[1-(3,3-二氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
239 4-氨基-5-甲基-2-[6-甲基-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6-氧代-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
240 4-氨基-N-环丙基-2-[1-(3,3-二氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
241 4-氨基-5-乙基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
242 4-氨基-N,5-二环丙基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
243 4-氨基-5-环戊基-N-环丙基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
244 4-氨基-5-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
245 4-氨基-N,5-二环丙基-6-氧代-2-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
246 4-氨基-N,5-二环丙基-6-氧代-2-[1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
247 4-氨基-5-环丙基-6-氧代-2-[1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
248 4-氨基-2-[6-氟-3-(4,4,4-三氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
249 4-氨基-2-[6-氯-3-(4,4,4-三氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
250 4-氨基-2-[6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-H-环丙基-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
251 4-氨基-H-环丙基-5-甲基-6-氧代-2-[7-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
252 4-氨基-H-环丙基-2-[6-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
253 4-氨基-2-[6-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-6-氧代-H-吡啶-3-基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
254 4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[7-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
255 4-氨基-5-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-甲基-2-[7-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
256 4-氨基-H-环丙基-5-甲基-6-氧代-2-[7-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
257 2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-N-环丙基-5-甲基-4-(甲氨基)-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
258 2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-N,5-二甲基-4-(甲氨基)-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
259 N,5-二甲基-4-(甲氨基)-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
260 N-环丙基-5-甲基-4-(甲氨基)-6-氧代-2-[7-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
261 5-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-甲基-4-(甲氨基)-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
262 N,5-二环丙基-4-(甲氨基)-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
263 N-环丙基-5-甲基-4-(甲氨基)-6-氧代-2-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
264 N-环丙基-5-甲基-4-(甲氨基)-6-氧代-2-[1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
265 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-N,N,5-三甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
266 4-氨基-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
267 4-氨基-2-[5-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
268 4-氨基-2-[5-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
269 4-氨基-2-[5-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
270 4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺[0108] 或其药学上可接受的盐。
2 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
26 4-氨基-2-[5-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
58 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
59 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
70 4-氨基-2-[6-氟-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
105 4-氨基-2-[6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-(4-氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
136 4-氨基-2-[6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
159 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
160 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
162 4-氨基-5-环丙基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
168 4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
169 4-氨基-5-甲基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
170 4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶-2-基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
173 4-氨基-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
180 4-氨基-5-[1-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]-5-甲基-2-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
181 4-氨基-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
182 4-氨基-5-甲基-6-氧代-N-(吡啶-3-基)-2-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
184 4-氨基-N-环丙基-5-甲基-2-[6-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
185 4-氨基-N-环丙基-2-[6-甲氧基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
159 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-5-甲酰胺
160 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-5-甲酰胺
162 4-氨基-5-环丙基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,3-D]嘧啶-5-甲酰胺
168 4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-基]-5-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮
169 4-氨基-5-甲基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮
170 4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-基]-5-嘧啶-2-基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-D]嘧
啶-6-酮
173 4-氨基-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮
180 4-氨基-5-[1-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]-5-甲基-2-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮
181 4-氨基-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-D]嘧
啶-5-甲酰胺
182 4-氨基-5-甲基-6-氧代-N-(吡啶-3-基)-2-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-5-甲酰胺
184 4-氨基-N-环丙基-5-甲基-2-[6-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-基]-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-5-甲酰胺
185 4-氨基-N-环丙基-2-[6-甲氧基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并
[2,3-D]嘧啶-5-甲酰胺
1
环丁基、环戊基、环己基、环庚基、十氢萘基等等。在一个实施方案中，环烷基是环丙基。烷基
的常用缩写在本说明书中通篇所使用，例如可以如下表示甲基：用常规缩写，包括“Me”或
CH3，或没有限定的末端基团的延伸的键的符号，例如 ，可以用“Et”或CH2CH3表示乙
基，可以用“Pr”或CH2CH2CH3表示丙基，可以用“Bu”或CH2CH2CH2CH3表示丁基，诸如此类。例
如，“C1-6烷基”(或“C1-C6烷基”)是指具有指定的碳原子数目的直链或支链烷基，包括所有
异构体。C1-6烷基包括所有的己基烷基和戊基烷基异构体以及正-、异-、仲-和叔-丁基、
正-和异-丙基、乙基和甲基。“C1-4烷基”是指正-、异-、仲-和叔-丁基、正-和异-丙
基、乙基和甲基。如果没有指定数目，预期直链或支链烷基具有1-10个碳原子。短语“C1-6
烷基，其中所述烷基可以是未被取代的，或被1-3个氟原子取代”表示具有与一个或多个碳
原子相连的0、1、2或3个氟原子的烷基。例如，基团“CF3”是具有与同一碳原子相连的3个
氟原子的甲基。
己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等等。术语“环烯基”是指具有至
少一个碳-碳双键且不含有杂原子的碳环。
团。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基，诸如此类。所述炔基的直链、支链或
环状部分可以含有三键，且如果指示被取代的炔基，则可以被取代。
萘基、茚满基等等。在一个实施方案中，芳基是苯基。
唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、噁二唑基、1,3,4-噁二唑基-2(3H)-酮、噻二唑基、噻唑基、
咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基（pyrimidinyl）、嘧啶基
（pyrimidyl）、哒嗪基、吡嗪基等等。杂芳基也包括：与非芳族或部分芳族的杂环稠合的芳
族杂环基团，以及与环烷基环稠合的芳族杂环基团。杂芳基的其它实例包括但不限于：吲
唑基、噻吩并吡唑基、咪唑并哒嗪基、吡唑并吡唑基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基和咪唑并
噻唑基。杂芳基也包括这些基团的带电荷形式，例如，吡啶鎓。在一个实施方案中，杂芳基
是咪唑基、吲唑基、噁二唑基、1,3,4-噁二唑基-2(3H)-酮、嘧啶基、吡啶基、吡唑基、噻二唑
基、三唑基、四唑基或噻唑基。
哌嗪基、吗啉基、咪唑烷基、2,3-二氢呋喃并(2,3-b)吡啶基、苯并噁嗪基、氧杂环丁基、四
氢呋喃基或四氢吡喃基等等。该术语也包括非芳族的部分不饱和单环，诸如通过氮相连的
2-或4-吡啶酮或N-取代的-(1H, 3H)-嘧啶-2,4-二酮(N-取代的尿嘧啶)。此外，杂环
基包括这样的部分的带电荷形式，例如，哌啶鎓。在一个实施方案中，杂环基是氧杂环丁基、
四氢呋喃基或四氢吡喃基。
合物。“稳定的”化合物是这样的化合物：其可以制备和分离，且其结构和性质得到保持，或
可以得以在一段时间内保持基本上不变，所述时间足以允许所述化合物用于本文所述的目
的(例如，向受试者治疗性或预防性施用)。
基团，诸如吡啶基-N-氧化物。
变量的组合是可允许的，只要这样的组合会产生稳定的化合物。
代基部分取代1次或多次。“独立地取代”是指(2个或更多个)取代基可以相同或不同。
发明意图包括结构式I的化合物的所有这样的异构形式。
法。通过结晶产物或结晶中间体（如果必要的话，其用含有已知绝对构型的不对称中心的试
剂衍生化）的X-射线晶体学可以确定绝对立体化学。
映异构纯的化合物偶联，以形成非对映异构的混合物，随后通过标准方法（诸如分步结晶或
色谱法）分离出单一非对映异构体。所述偶联反应经常是使用对映异构纯的酸或碱形成盐。
然后可以通过切割添加的手性残基，将非对映异构的衍生物转化成纯的对映异构体。还可
以通过使用手性固定相的色谱方法（所述方法是本领域众所周知的）直接分离所述化合物
的外消旋混合物。
的式I的化合物包括各个互变异构体及其混合物。
质量数不同于在自然界中占优势地存在的原子质量或质量数。本发明意图包括结构式I的
1 2
化合物的所有合适的同位素变体。例如，氢(H)的不同同位素形式包括氕(H)和氘(H，
也表示为D)。氕是在自然界中存在的占优势的氢同位素。氘富集可以提供某些治疗优点，
诸如增加体内半衰期或减少剂量需求，或可以提供可用作生物样品的表征的标准品的化合
物。通过本领域技术人员众所周知的常规技术，或通过与在本文的方案和实施例中所述的
那些类似的方法，使用适当的同位素富集的试剂和/或中间体，无需过多实验，可以制备在
结构式I内的同位素富集的化合物。
映异构体和2种或更多种立体异构体的混合物，例如对映异构体和/或非对映异构体的所
有比例的混合物。因而，下述形式的对映异构体是本发明的一个主题：对映异构纯的形式
（作为左旋的和作为右旋的对映体（antipode）），外消旋体形式，和2种对映异构体的所有
比例的混合物形式。在顺/反异构的情况下，本发明包括顺式形式和反式形式以及这些形
式的所有比例的混合物。如果需要的话，可以如下实现单一立体异构体的制备：通过常规方
法（例如通过色谱法或结晶）分离混合物，通过使用用于合成的立体化学一致的原料，或通
过立体选择性的合成。任选地，可以在分离立体异构体之前进行衍生化。立体异构体的混
合物的分离可以在式I的化合物的阶段进行，或在合成过程中的中间体阶段进行。
成操作中。
有机酸。被包括在术语“药学上可接受的盐”内的碱性化合物的盐是指，通常通过使游离碱
与合适的有机或无机酸反应而制备的本发明化合物的无毒盐。本发明的碱性化合物的代表
性盐包括但不限于下述的：乙酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、
酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐（camphorsulfonate）、樟脑磺
酸盐（camsylate）、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸
盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸
盐（glycollylarsanilate）、己基间苯二酚盐（hexylresorcinate）、哈胺(hydrabamine)、
氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹
果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、甲磺酸盐、
粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡萄糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、
棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸
盐、次醋酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘
化物（triethiodide）、戊酸盐等等。此外，在本发明的化合物携带酸性部分的情况下，其合
适的药学上可接受的盐包括但不限于从无机碱衍生出的盐，包括铝、铵、钙、铜、三价铁、二
价铁、锂、镁、三价锰、二价锰、钾、钠、锌等等。特别优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。从药学上
可接受的有机无毒碱衍生出的盐包括下述物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺，环胺，二环己胺和
碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二
乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、葡糖
胺、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树
脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等等。
如O-乙酰基、O-特戊酰基、O-苯甲酰基和O-氨基酰基）。包括本领域已知的用于修饰溶解
度或水解特征（以用作持续释放或前药制剂）的那些酯和酰基。
规方法，例如通过在溶剂或分散剂中与有机或无机酸或碱组合，或通过与其它盐进行阴离
子交换或阳离子交换，可以从式I的化合物得到盐。本发明也包括具有下述特征的式I的
化合物的所有盐：其由于低的生理学相容性，不适合直接用于药物中，但是其可以例如用作
化学反应或用于制备生理上可接受的盐的中间体。术语“生理上可接受的盐（诸盐）”和“药
学上可接受的盐（诸盐）”意图具有相同的含义，并在本文中可互换地使用。
杂芳基由2个环组成，第一个环是含有2个氮的5-元环，所述第一个环与任选地含有一个
或多个杂原子(N、O或S)的第二个环稠合。第一个环的2个氮可以完全在第一个环中，或
者2个氮之一可以共享在与第二个环的稠合点处。8-或9-元二环杂芳基如下与嘧啶基环
2
和结构式I、IA或II的-CH2-R基团相连：通过第一个环，且更具体地，通过在第一个环中
的、与所述二环杂芳基的2个环共有的2个原子各自相邻的每个原子。
。本文使用的* 指示与嘧啶基环的连接，且**指示与结构式I、IA或II
2
的-CH2-R的连接。
1
基选自卤代、-C1-C6烷基、-OR、氧代和-CF3。在另一个实施方案中，每个R独立地为H、卤
代或-C1-C6烷基，其中所述-C1-C6烷基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基选自卤代
1
或-CF3。在另一个实施方案中，每个R独立地为H、卤代、CN、OCH3或CH3。
基、-(CR2)t杂芳基或-(CR 2)t芳基，所述烷基、环烷基、杂芳基和芳基任选地被1-3个取代
2
基取代，所述取代基选自卤代、-C1-C6烷基和-CF3。在另一个实施方案中，R为-C1-C6烷
基、-C3-10环烷基、芳基、杂芳基或-C(O)O烷基，所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基任选地被
1-3个取代基取代，所述取代基选自卤代、-C1-C6烷基、-CF3、-CN和-OR。在另一个实施方案
2 d d
中，R为-(CR 2)tC1-C6烷基或-(CR 2)tCF3，所述烷基任选地被1-3个取代基取代，所述取代
2
基选自卤代、-C1-C6烷基和-CF3。在另一个实施方案中，R为-C1-C6烷基或-芳基，所述烷
基和芳基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基选自卤代、-C1-C6烷基和-CF3。在另一个
2
实施方案中，R为CH2CF2CF3、CH2CH2CF3、CH2CF2CHF2、CH2CF3或CH2CHF2。在一个实施方案中，
2
R为CH2CF2CF3或CH2CF3。
或-OR，所述烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基选自R。
3 a b
在另一个实施方案中，R为-C(O)NR R、芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被
3
1-3个取代基取代，所述取代基选自卤代、-C1-C6烷基和-CF3。在一个实施方案中，R为杂
a b a b 3
芳基、-C(O)NRR或-NR C(O)R。在另一个实施方案中，R为杂芳基，其中所述杂芳基是噁
a b a b
二唑基、噻二唑基、二氢-噁二唑基或三唑基或-C(O)NRR，其中R和R 独立地为-H、-C1-C6
烷基、杂芳基或-(CH2)0-3-C3-10环烷基。
基。在一个实施方案中，R为甲基或环丙基。
或由其造成，或者所述病症的治疗或预防需要增加存在的cGMP水平。例如，在下述的活性
测定中可以检查式I的化合物对sGC的活化。
兽医、医生或其它临床医师所追求的。术语“预防有效(或有效)量”和类似的描述诸如“对
于预防而言有效的量”意图表示会阻止或减少生物学或医学事件的发生风险的药物的量，
研究人员、兽医、医生或其它临床医师力图在组织、系统、动物或人中阻止所述事件。作为一
个实例，可以选择患者接受的剂量，从而实现希望的血压下降；也可以随时间滴定患者接受
的剂量，以便达到靶血压。根据多种因素来选择使用本发明的化合物的剂量方案，所述因素
包括：患者的类型、物种、年龄、体重、性别和医学状况；要治疗的病症的严重性；选择的要
施用的化合物的效能；给药途径；和患者的肾和肝功能。对这些因素的考虑属于具有普通
技术的临床医师的技能之内，其目的是，确定预防、抵抗病症或阻止病症进展所需的治疗有
效的或预防有效的剂量。应当理解，具体的日剂量可以同时是治疗有效量（例如，用于治疗
高血压）和预防有效量（例如，用于预防心肌梗塞）。
障碍、动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、包括肺动脉高压(PAH)在内的肺性高血压、稳定型
和不稳定型心绞痛、血栓形成、再狭窄、心肌梗塞、中风、心功能不全或肺张力过高，或者，例
如，勃起功能障碍、支气管哮喘、慢性肾功能不全和糖尿病。式I的化合物另外可以用于治
疗肝硬化，以及用于改善受限的记忆表现或学习能力。
性剂来预防或治疗医学状况的动物，优选哺乳动物，特别是人类。药物向患者的施用包括自
身给药和由其它人给患者施用。所述患者可能需要或渴望治疗现有疾病或医学状况，或可
能需要或渴望预防性处理以预防或减少所述疾病或医学状况的发生风险。本文使用的“需
要”治疗现有病症或预防性处理的患者包括：由医学专业人员确定的需要，以及患者对这种
治疗的渴望。
疗和预防上述综合征的用途，以及它们用于制备用于这些目的的药物的用途。
示会阻止或减少生物学或医学事件的发生风险的药物的量，研究人员、兽医、医生或其它临
床医师力图在组织、系统、动物或人中阻止所述事件。应当理解，具体的日剂量可以同时是
治疗有效量（例如，用于治疗高血压）和预防有效量（例如，用于预防心肌梗塞）。
体，即一种或多种药学上可接受的载体物质和/或添加剂。
可接受的盐和常规的药学上可接受的载体；所述化合物和/或其药学上可接受的盐在治疗
或预防上述综合征中的用途；以及它们用于制备用于这些目的的药物的用途。
悬剂的形式，或者经直肠地施用，例如以栓剂的形式。施用还可以如下进行：肠胃外地，例如
皮下地、肌内地或静脉内地，以用于注射或输注的溶液的形式。其它合适的给药形式是：例
如，经皮施用或外用，例如以软膏剂、酊剂、喷雾剂或透皮治疗系统的形式，或吸入给药，以
鼻喷雾剂或气雾剂混合物的形式，或者，例如，以微囊、植入物或棒的形式。优选的给药形式
取决于，例如，要治疗的疾病和它的严重性。
常包含0.5-90重量%的式I的化合物和/或它们的药学上可接受的盐。药物制剂的制备
可以以本身已知的方式来进行。为此目的，与一种或多种固体或液体药用载体物质和/或
添加剂(或辅料)一起，并且如果需要的话，还与具有治疗或预防作用的其它药学活性化合
物相组合地，将一种或多种式I的化合物和/或它们的药学上可接受的盐制成合适的给药
形式或剂型，然后将其可以用作在人医学或兽医学中的药物。
是，例如，脂肪类、蜡类、半固体和液体多元醇、天然的或硬化的油等。适用于制备溶液（例如
注射用溶液或乳剂或糖浆剂）的载体是，例如，水、氯化钠生理溶液、醇类诸如乙醇、甘油、多
元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖、甘露醇、植物油等。也可以冻干式I的化合物和它们的药学上
可接受的盐，并使用得到的冻干粉剂，例如，用于制备用于注射或输注的制剂。适用于微囊、
植入物或棒的载体是，例如，羟乙酸和乳酸的共聚物。
芳香剂、增稠剂、稀释剂、缓冲物质、溶剂、增溶剂、用于实现存储效果的试剂、用于改变渗透
压的盐、包衣剂或抗氧化剂。
性，以及要治疗的人或动物的性别、年龄、体重和个体应答性，使用的化合物的效力和作用
持续时间，所述治疗是急性或慢性或预防性的，或是否施用除了式I的化合物以外的其它
活性化合物。一般而言，大约0.01-100 mg/kg、优选地0.01-10 mg/kg、特别是0.3-5 mg/kg
(在每种情况下，mg/kg体重)的日剂量适合施用给体重为大约75 kg的成年人，以便得到
希望的结果。所述日剂量可以在单次剂量中施用，或者，特别地，当施用更大的量时，分成几
份（例如2、3或4份）单独的剂量。在某些情况下，取决于个体应答，可能必须从给定的日剂
量向上或向下偏离。单次日剂量是优选的。
性鸟苷酸环化酶的这种作用）的辅助物，以及用于诊断目的，例如用于细胞样品或组织样品
的体外诊断中。此外，式I的化合物及其盐可以如上所述地用作用于制备其它药学活性化
合物的中间体。
活性的，包括在给药以后转化成药学活性形式的、不同于式I的化合物的前药，以及包括
所述其它活性剂的游离酸、游离碱和药学上可接受的盐。通常，任何合适的其它活性剂或
多种其它活性剂（包括但不限于抗高血压剂、抗动脉粥样硬化剂（诸如调节脂质的化合物）、
抗糖尿病剂和/或抗肥胖剂）可以与式I的化合物以任意组合用于单一剂量制剂(固定
剂量药物组合)，或可以在一个或多个分开的剂量制剂中施用给患者，后者允许同时或先
后施用活性剂(分开的活性剂的共同施用)。可以采用的其它活性剂的实例包括但不限
于：血管紧张素转化酶抑制剂(例如，阿拉普利、贝那普利、卡托普利、西罗普利、西拉普
利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫维普利、培哚普利、
喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利或群多普利)，血管紧张素II受体拮抗剂(例如，
氯沙坦即COZAAR®、缬沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、替米沙坦，和与氢氯噻嗪（诸如HYZAAR®）
联合使用的、这些药物中的任一种)；中性内肽酶抑制剂(例如，塞奥芬和磷酸阿米酮)，
醛固酮拮抗剂，醛固酮合酶抑制剂，肾素抑制剂(例如二肽和三肽的脲衍生物(参见美
国专利号5,116,835)，氨基酸和衍生物(美国专利5,095,119和5,104,869)，通过非肽
键相连的氨基酸链(美国专利5,114,937)，二肽和三肽衍生物(美国专利5,106,835)，
肽基氨基二醇(美国专利5,063,208和4,845,079)和肽基β-氨酰基氨基二醇氨基
甲酸酯(或盐)(美国专利5,089,471)；以及在下述美国专利5,071,837、5,064,965、
5,063,207、5,036,054、5,036,053、5,034,512和4,894,437中公开的多种其它的肽类
似物，和小分子肾素抑制剂(包括二醇磺酰胺类和亚磺酰基类（sulfinyls）(美国专利
5,098,924)、N-吗啉代衍生物(美国专利5,055,466)、N-杂环醇(美国专利4,885,292)
和吡咯咪唑酮（pyrolimidazolone）(美国专利5,075,451)；以及，胃酶抑素衍生物(美
国专利4,980,283)和含有statone的肽的氟-和氯-衍生物(美国专利5,066,643)，
enalkrein，RO 42-5892，A 65317，CP 80794，ES 1005，ES 8891，SQ 34017，阿利吉仑
(2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(2-氨甲酰基-2-甲基丙基)-5-氨基-4-羟基-2,7-二异丙
基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺半富马酸盐) SPP600，SPP630
和SPP635)，内皮素受体拮抗剂，磷酸二酯酶-5抑制剂(例如昔多芬、他达拉非（tadalfil）
和伐地那非)，血管扩张剂，钙通道阻滞剂(例如，氨氯地平、硝苯地平、维拉帕米、地尔硫
卓、戈洛帕米、尼鲁地平、尼莫地平、尼卡地平)，钾通道活化剂(例如，尼可地尔、吡那地尔、
色满卡林、米诺地尔、阿普卡林（aprilkalim）、氯普唑仑)，利尿剂(例如，氢氯噻嗪)，交
感神经阻滞药（sympatholitics），β-肾上腺素能阻断药(例如，普萘洛尔、阿替洛尔、比
索洛尔、卡维地洛、美托洛尔或酒石酸美托洛尔)，α肾上腺素能阻断药(例如，多沙唑嗪
(doxazocin)、哌唑嗪或α甲基多巴)，中枢α肾上腺素能激动剂，周围血管扩张剂(例
如肼屈嗪)；降脂剂，例如，HMG-CoA还原酶抑制剂，诸如辛伐他汀和洛伐他汀（它们以内酯
前药形式作为ZOCOR®和MEVACOR®销售，并在给药后起抑制剂的作用），和二羟基开环酸
HMG-CoA还原酶抑制剂，诸如阿托伐他汀(特别是在LIPITOR®中销售的钙盐)、罗苏伐他汀
(特别是在CRESTOR®中销售的钙盐)、普伐他汀(特别是在PRAVACHOL®中销售的钠盐)和
氟伐他汀(特别是在LESCOL®中销售的钠盐)的药学上可接受的盐；胆固醇吸收抑制剂，诸
如依泽替米贝(ZETIA®)，和与任意其它降脂剂（诸如上述的HMG-CoA还原酶抑制剂）相组合
（特别是与辛伐他汀(VYTORIN®)相组合或与阿托伐他汀钙相组合）的依泽替米贝；立即释放
®
或控释形式的烟酸，特别是与DP拮抗剂（诸如拉罗皮兰(TREDAPTIVE)）和/或与HMG-CoA
还原酶抑制剂相组合的烟酸；烟酸受体激动剂，诸如阿昔莫司和阿昔呋喃，以及烟酸受体部
分激动剂；代谢改变剂，包括胰岛素敏化剂和有关的化合物(例如，莫格他唑、格列吡嗪、二
甲双胍、罗格列酮)，或对上述疾病的预防或治疗有益的其它药物（包括硝普盐和二氮嗪），
上述活性剂的其中化学上可能的游离酸、游离碱和药学上可接受的盐形式。
t-BuOH）和碱（诸如NaOMe、NaOEt、t-BuOK、K2CO3或NaHCO3）中，在90℃至150℃，使化合物
2与氨基胍腙3反应，得到嘧啶腙4。该反应也可以在没有碱存在下进行。另外，该反应也
可以在化合物2的对应的乙酯或丙酯上进行。如下制备化合物1：在诸如DMF、DMA或NMP
等的溶剂中，在环境温度至160℃，用CuI和配位体（ligand）（诸如反式-N,N’-二甲基环
己-1,2-二胺或N,N’-二甲基乙二胺）处理嘧啶腙4。该反应也可以在没有配体存在下进
行。还可以使用Liu, R. 等人Synthetic Communications 2008, 32(2), 249描述的条件
进行铜介导的腙的环化，以形成吲唑。除了溴化物4以外，在方案1中所示的铜介导的环化
也可以在对应的氯化物或碘化物上进行。
和6可以如下从对应的羧酸制备：在有催化剂硫酸存在下用三甲基甲硅烷基重氮甲烷或
甲醇处理。如Buchwald, S. L. 等人Organic Letters 2009, 11(8), 1773或Shen, H.
C. 等人Organic Letters 2006, 8(7), 1447所述，通过酯的α芳基化/杂芳基化，可以
3
制备所述酯5和6。使用本领域技术人员熟悉的方法，可以制备化合物5和6（其中R为
3
5-元环杂环）。例如，通过氯代乙酰乙酸甲酯和乙酰胺的缩合，可以制备化合物5（其中R
为2-甲基-1,3-噁唑-4-基）。使用Du, W. 等人Tetrahedron Letters 2006, 47(25),
4271所述的方法，可以从甲基丙二酸二甲酯（dimethyl methyl malonate）制备化合物6（其
3
中R为3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基）。使用Hashmi, A. S. K. 等人 Organic Letters
3
2004, 6(23), 4391所述的方法，可以从甲基丙二酸二甲酯制备化合物6（其中R为5-甲
基-1,3-噁唑-2-基）。在另一个实例中，通过2-甲基氰基乙酸甲酯与羟胺和乙酸酐的反
3
应，可以制备化合物6（其中R为5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基）。通过在诸如四氯化碳
等溶剂中，在回流温度，用溴化剂（诸如NBS和AIBN）处理化合物6，制备化合物7。可替换
地，如Yang, D. 等人Journal of Organic Chemistry 2002, 67(21), 7429所述，通过在
乙腈溶剂中在室温使NBS和高氯酸镁反应，可以制备化合物7。还可以如下制备化合物7：
用诸如氢化钠等碱处理化合物6，随后用NBS处理。如下从化合物7得到化合物2：在诸如
THF或DMF等溶剂中，在环境温度至100℃，使化合物7与丙二腈和碱（诸如氢化钠、t-BuOK、
K2CO3或DBU）反应。在方案2中描绘的合成顺序也可以用于制备化合物2的对应的乙酯或
丙酯。
下制备化合物3：在醇溶剂（诸如甲醇）中，在100℃，用氨基胍盐酸盐和三氟化硼乙醚配合
物处理酮10。
C. 等人Synthesis 1972, 7, 375所述的方法，可以从2-甲基苯胺制备吲唑12。在诸如
DCM或乙腈等溶剂中，在环境温度至100℃，用诸如NIS等碘化剂处理吲唑12，得到化合物
13。在诸如DMA等溶剂中，在120℃，在有催化剂（诸如Pd2(dba)3和DPPF）存在下，使化合物
13与氰化锌反应，得到化合物14。使用碱（诸如碳酸铯、氢化钠或K2CO3），在溶剂（诸如DMF、
DMA或乙腈）中，在环境温度至100℃，用卤化物R2CH2I烷基化化合物14，得到化合物15。如
Garigipati, R. S. 等人Tetrahedron Letters 1990, 31(14), 1969所述，在非极性溶剂
（诸如甲苯）中，在100℃，使用诸如氨基(氯代)甲基铝（从三甲基铝和氯化铵制备）等试
剂，可以将腈15转化成脒16。该反应也可以在化合物15的对应的甲酯上进行。如在方案
1 (化合物3至化合物4)中所述，可以将化合物16转化成化合物17。
脒19。如在方案1 (化合物3至化合物4)中所述，使脒19与化合物2反应，得到化合物
20。
的溶剂（诸如DCE）中，在回流条件下，用磷酰氯，可以将酰胺22转化成咪唑并吡啶23。在
诸如DCM或乙腈等溶剂中，在环境温度或在回流条件下，用NIS碘化化合物23，得到化合物
24。在诸如DMF等极性溶剂中，在有合适的催化剂（诸如Pd(PPh3)4或Pd2(dba)3）和配位体
（诸如dppf）存在下，通过用氰化锌处理碘化物24，可以制备腈18。
1986, 793所述的化学法，可以将哒嗪25转化成2-氰基哒嗪27。在高压氢化条件下，在醇
溶剂（诸如甲醇或乙醇）和合适的酸（诸如盐酸）中，使用合适的催化剂（诸如碳载钯），可以
还原腈27，得到2-氨基甲基哒嗪盐酸盐21A。
使用指定的条件，进行胺30的桑德迈尔反应，得到卤代(氯代或氟代)吡啶31。用碱皂化
化合物31，随后用盐酸处理，得到氨基甲基化合物21B和21C。
氢化合物。该还原也可以使用还原剂（诸如三乙基硅烷）和酸（诸如TFA）进行。可以将携
带卤素取代基的化合物1、17和20转化成对应的氰化物，如在方案4 (化合物13至化合物
14)中所述，或转化成羟基，如Buchwald, S. L. 等人Journal of the American Chemical
Society 2006, 128 (33), 10694所述，或转化成另一种卤素，如Arvela, R. K. 等人
Synlett 2003, 8, 1145所述。使用Buchwald, S. L. 等人Journal of the American
Chemical Society 2007, 129 (11), 3358所述的条件，通过Suzuki偶联，可以将化合物
1、17和20上的卤素取代基转化成芳基或杂芳基取代基。使用在方案2中关于化合物5和
6所述的方法，可以将化合物1、17和20（其中R3为酯（由方案9中的结构32所表示））转化
成R3 5-元环杂环。用于该转化的其它方法总结在方案9中。通过在醇溶剂（诸如甲醇）中
在环境温度至50℃用胺（诸如氨、肼或甲基肼）处理，可以将酯32转化成酰胺33。用N-乙
酰基咪唑酰化33B，得到酰基肼中间体，后者可以通过用亚硫酰氯处理转化成34A，或通过
用劳森试剂处理转化成34B。通过使33C与羰基二咪唑反应制备化合物35。
手性SFC色谱法，可以将本发明的化合物拆分成纯的异构体。可替换地，使用诸如手性SFC
色谱法等方法，可以拆分化合物2。如在方案1、4和5中所述，使用对映异构纯的化合物2，
得到对映异构纯的产物1、17和20。除非另外指出，否则在本发明中的实施例是对映异构纯
的异构体(R或S)。给出了更高活性的异构体的数据。
反应，得到化合物2。环烷基、杂芳基和炔基卤化镁也是适用于该反应的试剂。使用Sentman
等人J. Org. Chem. 1982, 47, 4577所述的方法，可以制备化合物36A (R3为CO2Et)。使
用Hagiware等人Synthesis 1974, 9, 669所述的方法，可以制备化合物36B (R4为Me)。
为H)转化成溴化物(R1为Br)。另一种方法描述在方案11中。在醋酸溶剂中，在75℃，用
mCPBA处理化合物15A，得到N-氧化物，然后使其与磷酰氯在75℃反应，得到化合物15B。
使用在方案4中描述的方法，可以将化合物15B转化成17A。使用本领域技术人员熟悉的
方法，可以将化合物17A中的氯代取代基转化成多种基团。例如，使用在方案11 (化合物
17B)中总结的条件，可以将氯代取代基转化成甲氧基、甲基和氰基取代基。
术人员熟悉的众多方法，可以制备酮化合物37。用甲基草酰氯处理化合物38，得到化合物
39。可以在120℃用磷酰氯将化合物39环化成化合物40。使用在方案4中讨论的方法，将
化合物40转化成化合物42。
1,4-二噁烷等溶剂中，在环境温度，使化合物44与化合物45反应，得到化合物46。通过用
三甲基氧鎓四氟硼酸盐（trimethyloxonium tetrafluoroborate）甲基化硫代草氨酸乙酯，
可以制备化合物45。通过在诸如乙醇等醇溶剂中，在160℃与1,1,3,3-四甲氧基丙烷一起
加热，将化合物46转化成化合物40A。然后使用在方案13中描述的三步顺序，将化合物40A
转化成脒41A。
到溴化物48。然后可以在高温(50℃至150℃)，使溴化物48与胺反应，得到化合物49。
酰胺。可替换地，如在方案15中所示，可以从酰基酰肼33B制备酰胺。用亚硝酸钠或亚硝
酸烷基酯（诸如亚硝酸叔丁酯）处理33B，得到酰叠氮50。然后可以使其与烷基、芳基或杂芳
基胺在环境温度反应，得到酰胺33。可替换地，使酰叠氮50在高温发生Curtius重排，得到
异氰酸酯，然后其可以与胺反应，得到脲或醇（诸如叔丁醇），从而得到氨基甲酸酯51，如方
案15所示。然后可以用酸（诸如三氟醋酸）处理氨基甲酸酯51，得到伯胺，然后其可以用于
多种反应中，诸如与羧酸偶联或还原胺化，以得到化合物52，如在方案15中所示。
对应的腈。可替换地，酰胺33A可以与劳森试剂反应，以形成硫代酰胺，后者然后可以转化
成许多杂环，诸如1,3-噻唑。通过铜催化的炔烃53和叠氮化物的反应，可以制备1,2,3-三
唑，如方案16所示。可替换地，通过烷基化单取代的内酰胺55，可以制备化合物56，如方案
16所示。
Ar = 芳基 AuCl3= 三氯化金
Ac = 乙酸酯(或乙酸盐) Bn = 苄基
BF3OEt2= 三氟化硼乙醚配合物 t-BuOK = 叔丁醇钾
Bu = 丁基，t-Bu = 叔丁基 t-Boc2O = 二碳酸二叔丁酯
t-BuONO = 亚硝酸叔丁酯 conc, conc. = 浓缩的
cPr = 环丙基 DBU = 1,8-二氮杂双环[4.3.0]十一碳-7-烯
dppf = 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁 dba = 二亚苄基丙酮
DCE = 1,2-二氯乙烷 DCM = 二氯甲烷
DIEA = 二异丙基乙胺 DME = 1,2-二甲氧基乙烷
DMA, DMAC = 二甲基乙酰胺 DMF = N,N-二甲基甲酰胺
DMAP = 4-二甲氨基吡啶 DMSO = 二甲基亚砜
Et = 乙基 EDC = 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
EtOAc = 乙酸乙酯 EtOH = 乙醇
eq. = 当量（多个当量） Fe(acac)3 = 乙酰丙酮铁(III)
HOAc = 醋酸 HPLC = 高压液相色谱法
h, hr = 小时 HMPA = 六甲基磷酰胺
iPr = 异丙基 iPA = 异丙醇
IPA, i-PrOH = 异丙醇 LDA = 二异丙基氨基锂
LAH = 氢化铝锂 LiHMDS, LHMDS = 双(三甲基硅烷基)氨基锂
Me = 甲基 MeOH = 甲醇
min, min. = 分钟 Mp = 熔点
mCPBA = 3-氯过氧苯甲酸 NMP = N-甲基吡咯烷酮
NaHMDS = 双(三甲基硅烷基)氨基钠 NBS = N-溴代琥珀酰亚胺
NIS = N-碘代琥珀酰亚胺 NMR = 核磁共振
PDA = 光电二极管阵列 Pd/C = 活性炭载钯
Pd2(dba)3= 三(二亚苄基丙酮)二钯(0) Ph = 苯基
Pd(PPH3)4= 四(三苯基膦)钯(0) Pr = 丙基
iPrMgCl = 异丙基氯化镁 psig = 磅/平方英寸（表压）
rt = 保留时间 PTFE = 聚四氟乙烯
RT = 室温 sat. = 饱和的
SFC = 超临界流体色谱法 TEA = 三乙胺
TFA = 三氟醋酸 THF = 四氢呋喃
TLC = 薄层色谱法 prep TLC = 制备型薄层色谱法
TMSCN = 三甲基氰硅烷 TsCl = 4-甲苯磺酰氯
式，以相对于残余溶剂峰(多重态和氢的数目)的百万分率(ppm)给出；用于信号形状的常
规缩写是：s. 单峰; d. 双峰(明显的); t. 三重峰(明显的); m. 多重峰; br. 宽峰；
等；
与正离子(ES+)或负离子(ES-)检测一起使用电喷雾电离；和二极管阵列检测。
腈至95% 乙腈)洗脱；或在Shimadzu系统上运行，使用Sunfire Prep C18 OBD 5 μM柱
(100 x 30 mm内径)，在50 mL/min，用水/乙腈(0.1% TFA)梯度洗脱；
或使用CombiFlashRf系统，在Teledyne Isco SiO2筒上；
mg (毫克)，mol (摩尔)，mmol (毫摩尔)，eq或equiv (当量)，IC50 (产生最大可能
抑制的50%时的摩尔浓度)，EC50 (产生最大可能效力的50%时的摩尔浓度)，uM (微摩
尔)，nM (纳摩尔)，ca (大约/约)。
的溶液中。加入结束以后，将所述反应溶液在室温搅拌2小时。然后浓缩溶液，得到指示的
产物。m/z = 165.1 (M+H)。
将所述反应溶液冷却至室温，并过滤混合物。浓缩滤液，使用己烷/EtOAc梯度，通过硅胶色
谱法纯化残余物，得到指示的产物。1H NMR (500 MHz, CHCl3-d): δ 7.59-7.53 (m, 2H);
7.37-7.30 (m, 3H); 3.80 (s, 3H); 2.31 (s, 3H)。
浴中4小时。然后将该溶液冷却至室温，并在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。用
盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。使用己烷/EtOAc梯度，通过硅胶色谱法纯
化粗产物，得到指示的外消旋产物。1H NMR (500 MHz, CHCl3-d): δ 7.44-7.42 (m, 3H);
7.38-7.36 (m, 2H);4.50 (s, 1H); 3.80 (s, 3H); 2.00 (s 3H)。使用ChiralPak AD-H,
250×30mm内径柱和SFC CO2/甲醇洗脱液，在Berger SFCⅡ制备型仪器上拆分所述外消旋
物。
所述溶液中。在0℃搅拌1小时以后，浓缩该溶液，并使用己烷/EtOAc梯度，通过硅胶色谱
1
法纯化残余物，得到指示的产物。H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 8.56 (d, J = 4.9 Hz,
1H); 7.66 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H); 7.18 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H); 3.96 (q,
J = 7.2 Hz, 1H); 3.69 (s, 3H)。1.56 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。m/z = 166.5 (M+H)。
mmol)，并将所述反应溶液搅拌过夜。然后在EtOAc和1N NaHCO3水溶液之间分配该溶液。用
盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。使用己烷/EtOAc梯度，通过硅胶色谱法纯化
1
残余物，得到指示的产物。H NMR (400 MHz, CH3CN-d3): δ 8.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H);
7.85-7.76 (m, 2H); 7.32-7.26 (m, 1H); 3.72 (s, 3H); 2.24 (s, 3H)。m/z = 244.4
(M+H)。
(1.438 g, 5.89 mmol)的DMF (7 mL)溶液。然后将所述反应溶液在室温搅拌过夜。然后
在EtOAc和水之间分配该溶液。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。使用己烷
1
/EtOAc梯度，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到指示的产物。H NMR (400 MHz, CHCl3-d):
δ 8.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H); 7.79 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H); 7.50 (d, J = 8.0
Hz, 1H); 7.32 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H); 5.25 (s, 1H); 3.77 (s, 3H); 2.01 (s,
3H)。m/z = 230.2 (M+H)。使用ChiralCel IA-H, 250×30mm内径柱和SFC CO2/甲醇/
MeCN洗脱液，在Berger SFCⅡ制备型仪器上拆分所述外消旋物。
溶液中。将该溶液在0℃搅拌2小时，然后在室温搅拌4小时。然后用饱和NH4Cl水溶液淬
灭反应。用乙酸乙酯萃取该混合物，并浓缩有机层。使用己烷/EtOAc梯度，通过硅胶色谱
法纯化残余物，得到指示的产物。m/z = 209.3 (M+H)。
向该油中加入50 mL MeOH、200 mL苯和三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2.0M在己烷中, 60 mL,
120 mmol)。搅拌10分钟以后，用三氟醋酸淬灭反应。浓缩溶液，使用己烷/EtOAc梯度，通
过硅胶色谱法纯化残余物，得到指示的产物。m/z = 167.1 (M+H)。
滤，并浓缩。使用己烷/EtOAc梯度，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到指示的产物。m/z =
245.1 (M+H)。
8.6 mmol)。在室温搅拌2小时以后，用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。用乙酸乙酯萃取该混
合物，并浓缩有机层。使用己烷/EtOAc梯度，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到指示的产
物。1H NMRδ(ppm)(CHCl3-d): 8.85 (1 H, s), 8.65 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.58 (1H,
s), 5.12 (1H, s), 3.81 (3H, s), 2.09 (3H, s)。m/z = 231.0 (M+H)。
1
法纯化残余物，得到指示的产物。H NMRδ(ppm)(DMSO-d6): 9.05 (1H, s), 5.40 (2H, s),
4.06 (2H, dd, J = 12.8, 7.0 Hz), 3.15 (1H, m), 1.24 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.18
(3H, t, J = 7.1 Hz)。m/z = 161.1 (M+H)。
大部分吡啶。用EtOAc稀释浓缩的溶液，并用水洗涤2次。浓缩有机层，使用己烷/EtOAc
1
梯度，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到指示的产物。H NMRδ(ppm)(CHCl3-d): 4.19 (2H,
dd, J = 7.2, 3.6 Hz), 3.94 (1H, m, J = 7.3 Hz), 2.58 (3H, s), 1.60 (3H, t, J =
7.3 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz)。m/z = 185.1 (M+H)。
温，过滤，并浓缩。使用己烷/EtOAc梯度，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到指示的产物。m/
z = 263.0 (M+H)。
搅拌15分钟，然后在室温搅拌1小时。然后浓缩溶液，使用己烷/EtOAc梯度，通过硅胶色
1
谱法纯化残余物，得到指示的产物。H NMRδ(ppm)(CHCl3-d): 4.79 (1H, s), 4.30 (2H,
dd, J = 7.1, 2.6 Hz), 2.64 (3H, s), 2.02 (3H, s), 1.31-1.25 (3H, m)。
硅胶色谱法纯化残余物，得到指示的产物(无色油)。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 4.09
(1H, q, J = 7.4 Hz), 3.76 (3H, s), 2.41 (3H, s), 1.79 (3H, d, J = 7.4 Hz)。m/z
= 171 (M+H)。
滤，并浓缩。使用己烷/EtOAc梯度，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到指示的产物(淡黄色
1
油)。H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 3.89 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.39 (3H, s)。m/z
= 249 (M+H)。
的得自步骤C的中间体(2.970 g, 11.92 mmol)。将得到的混合物搅拌3小时。然后用饱
和NH4Cl水溶液淬灭该溶液。用EtOAc萃取该混合物，用MgSO4干燥，并浓缩。使用己烷/
1
EtOAc梯度，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到指示的产物(无色油)。H NMR (CDCl3, 500
MHz) δ 4.83 (1H, s), 3.91 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.10 (3H, s)。
1
法纯化残余物，得到指示的化合物(白色固体)。H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.82 (1H,
s), 4.16-4.05 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.38 (1H, q, J = 7.3 Hz), 2.29-2.26 (1H,
m), 1.51 (3H, d, J = 7.5 Hz)。
拌14小时，并浓缩。使用己烷/EtOAc梯度，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到指示的产物
1
(淡黄色油)。H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.78 (1H, s), 4.07 (1H, q, J = 7.4 Hz),
3.79 (3H, s), 2.37 (3H, s), 1.67 (3H, d, J = 7.5 Hz)。
室温，过滤，并浓缩。使用己烷/EtOAc梯度，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到指示的产物
和2-溴-2-[4-(溴代甲基)-1,3-噁唑-2-基]丙酸甲酯的7:1混合物(淡黄色油)。该
混合物不经进一步纯化地用于下一步。
得自步骤C的中间体。搅拌过夜以后，用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应混合物。用EtOAc萃
取该溶液，用MgSO4干燥，并浓缩。使用己烷/EtOAc梯度，通过硅胶色谱法纯化残余物，得
1
到指示的化合物(淡黄色油)。H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.82 (1H, s), 4.86 (1H,
s), 3.87 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.05 (3H, s)。
色谱法纯化残余物，得到指示的化合物(淡黄色油)。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.58
(1H, s), 3.78 (3H, s), 3.64 (2H, s), 2.51 (3H, s)。
混合物在-78℃搅拌30 min，并逐滴加入MeI (1.48 g, 10.45 mmol)。将得到的混合物缓
慢地温热至室温。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机相，用
MgSO4干燥，并浓缩。使用己烷/EtOAc梯度，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到指示的化合
物(黄色油)。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.48 (1H, s), 3.77 (3H, s), 3.76 (1H,
q, J = 7.5 Hz), 2.49 (3H, s), 1.55 (3H, d, J = 7.5 Hz)。
室温，过滤，并浓缩。使用己烷/EtOAc梯度，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到指示的化合
物(黄色油)。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.72 (1H, s), 3.89 (3H, s), 2.50 (3H,
s), 2.29 (3H, s)。
中的得自步骤C的中间体(1.82 g, 7.32 mmol)。将得到的混合物搅拌2小时，然后用水淬
灭。用EtOAc萃取该混合物，用MgSO4干燥，并浓缩。使用己烷/EtOAc梯度，通过硅胶色谱
法纯化残余物，得到指示的化合物(淡黄色油)。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.66 (1H,
s), 4.88 (1H, s), 3.87 (3H, s), 2.49 (3H, s), 1.92 (3H, s)。m/z = 234 (M+H)。
8 2-F Ph Me247.1
9 3-F Ph Me未离子化
10 4-F Ph Me247.2
11 3,5-二-F Ph Me265.0
12 4-Cl Ph Me未离子化
13 4-Br Ph Me307.1
14 4-MeSO2Ph Me307.2
15 Et244.2
16 Et244.2
17 Me231.2
18 Et245.1
19 Me248.0
20 Me263.9
21 CO2Me Me未离子化
22 CO2Et Et未离子化
23 Me未离子化
24 H Et未离子化
min。然后将得到的溶液逐滴加入冷却至-10至-20℃的、3,3-二氰基-2-甲基丙-2-烯酸
乙酯(0.609 mL, 0.609 mmol, 1M苯溶液)的THF (22.5 mL)溶液中。根据Hagiware等
人Synthesis 1974, 9, 669所述的方法制备3,3-二氰基-2-甲基丙-2-烯酸乙酯。将该
反应物在冷却浴中搅拌10 min，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭，然后用水和EtOAc稀释。分
离各层，干燥(硫酸钠)有机层，并在真空中浓缩。使用己烷/EtOAc梯度，通过硅胶柱色谱
1
法纯化，得到标题产物，为澄清的油。H NMR (500 MHz, CHCl3-d): δ 4.34 (q, J = 7.17
Hz, 2 H); 4.31 (s, 1 H); 2.66 (s, 1 H); 1.80 (s, 3 H); 1.35 (t, J = 7.14 Hz, 3
H)。
时使温度维持在-20至-30℃之间。2小时以后，快速地加入3,3-二氰基-2-甲基丙-2-烯
酸乙酯(1442µl, 1.442 mmol, 1 M苯溶液)，并将反应物升温至室温并搅拌5分钟。然后
用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，并在EtOAc之间萃取。干燥(硫酸钠)有机层，并在真空中
1
浓缩。使用己烷/EtOAc梯度，通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物，为澄清的油。H NMR
(500 MHz, CHCl3-d): δ 7.44 (s, 1 H); 7.42 (s, 1 H); 4.44 (s, 1 H); 4.28-4.19
(m, 2 H); 3.86 (s, 3 H); 1.84 (s, 3 H); 1.25 (t, J = 7.12 Hz, 3 H)。
g, 4.50 mmol)。与Sentman等人J. Org. Chem. 1982, 47, 4577所述的方法类似地制备
(二氰基亚甲基)丙二酸二乙酯。将所述反应物在0℃搅拌2小时，然后在搅拌下升温至
室温保持另外2 h。用EtOAc稀释反应物，并用饱和NH4Cl水溶液淬灭。分离各层，并干燥
(MgSO4)有机层，过滤，并在真空中浓缩。使用己烷/EtOAc梯度，通过硅胶柱色谱法纯化，得
1
到指示的产物，为澄清的油。H NMR (500 MHz, CHCl3-d): δ 4.41 (s, 1 H); 4.38-4.26
(m, 4 H); 1.52-1.45 (m, 1 H); 1.33 (t, J = 7.14 Hz, 6 H); 0.86-0.79 (m, 2 H);
0.71-0.66 (m, 2 H)。
28 Et 1H NMR (500 MHz, CHCl3-d): δ 4.53-4.39 (m, 1 H); 4.36-4.26 (m, 4 H); 2.26 (q, J = 7.52 Hz, 2 H); 1.31 (t, J = 7.15 Hz, 6 H); 1.05 (t, J = 7.51 Hz, 3 H).
29 iPr 1H NMR (500 MHz, CHCl3-d): δ 4.44 (s, 1 H); 4.36 (q, J = 7.15 Hz, 4 H); 2.79-2.68 (m, 1 H); 1.38-1.31 (m, 6 H); 1.15 (d, 6 H).
30 1H NMR (500 MHz, CHCl3-d): δ 4.40-4.26 (m, 5 H); 2.72-2.61 (m, 1 H); 1.86-1.92 (m, 2 H); 1.77-1.50 (m, 6 H); 1.36-1.30 (m, 6 H).
g, 64.5 mmol)的THF (400 mL)溶液中。在-78℃搅拌15分钟以后，将该溶液升温至0℃，
并搅拌另外2小时。用过量的1N HCl水溶液(约400 mL)淬灭反应，并在室温搅拌过夜。
浓缩溶液，以除去大部分THF。然后用EtOAc稀释该溶液，并用1N NaHCO3 (2次)和盐水
洗涤。然后经无水硫酸钠干燥有机相，过滤，并浓缩。使用己烷/EtOAc梯度，通过硅胶色谱
法纯化残余物，得到指示的化合物(固体)。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.58 (d, J =
8.4 Hz, 1H); 7.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.33 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H); 3.22 (t,
J = 7.8 Hz, 2H); 2.68-2.56 (m, 2H)。
所述反应溶液在100℃加热70分钟。浓缩溶液，并在EtOAc和1N NaOH水溶液之间分配残余
物。用1N NaOH水溶液（2次）和盐水（1次）洗涤有机相。有机相经无水硫酸镁干燥，过滤，
1
并浓缩，得到指示的化合物，为E、Z腙异构体的混合物。H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 7.54
(d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.24-7.17 (m, 1H); 7.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H); 2.68-2.51 (m,
4H)。m/z = 371 (M+H)。
热40分钟。浓缩溶液，并在EtOAc和水之间分配残余物。用盐水洗涤有机相，经无水硫酸
镁干燥，过滤，并浓缩，得到指示的化合物，其不经进一步纯化地用于下一步。m/z = 567.2
(M+H)。
拌1小时。用EtOAc稀释反应混合物，并用10% NH4OH水溶液(2x)、水(3x)和盐水洗涤。
有机相经无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。使用水/乙腈(含有0.1% TFA)梯度，通过反相
HPLC纯化残余物。如下将分离的物质转化成游离碱：悬浮于EtOAc中，用饱和NaHCO3水溶
液(2x)和盐水洗涤。经无水MgSO4干燥该溶液，过滤，浓缩。使用己烷/EtOAc梯度，通过硅
胶色谱法纯化残余物，得到指示的化合物，为外消旋混合物。使用7% EtOH/庚烷作为洗脱
液，在ChiralPak IB柱上分离对映异构体，得到指示的化合物。给出了更快地洗脱的对映
1
异构体的数据。H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 11.23 (1H, s), 8.86 (1H, d, J
= 9.1 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 9.0, 2.1 Hz), 7.37-7.25
(5H, m), 6.75 (2H, s), 3.30-3.20 (2H, m), 2.88-2.76 (2H, m), 1.79 (3H, s)。m/z
= 487.1 (M+H)。
水溶液(1.5M, 1.257 g, 7.86 mmol)。将所述反应物在70℃搅拌另外4小时。穿过西莱
特™(硅藻土)，过滤该反应混合物。用热水(10 mL)洗涤滤饼。用浓硫酸(200 uL)酸化水
溶液至pH = 1，并用甲基叔丁基醚(3 x 10 mL)萃取。合并有机级分，经硫酸镁干燥，过滤，
1
并浓缩。H NMR (500 MHz, CH3CN-d3): δ 2.59 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 2.49-2.39 (m,
3H)。
(0.644 g, 3.35 mmol，得自步骤A的中间体)的THF (20 mL)溶液中。在-78℃搅拌15
分钟以后，将该溶液升温至0℃，并搅拌另外2小时。用过量的1N HCl水溶液(约20 mL)
淬灭反应，并在室温搅拌过夜。浓缩溶液，以除去大部分THF。然后用EtOAc稀释该溶液，
并用1N NaHCO3 (2次)和盐水洗涤。然后经无水硫酸钠干燥有机相，过滤，并浓缩。使用
1
己烷/EtOAc梯度，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到指示的化合物(液体)。H NMR (500
MHz, CH3CN-d3): δ 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H);7.56 (d, J = 2.6 Hz, 1H); 7.40 (dd,
J = 8.5, 2.7 Hz, 1H); 3.23 (t, J = 7.3 Hz, 2H); 2.61-2.50 (m, 2H)。m/z = 365.1
(M+H)。
将所述反应溶液在100℃加热3小时。浓缩溶液，并在EtOAc和1N NaOH水溶液之间分配
残余物。用1N NaOH水溶液(2x)和盐水(1x)洗涤有机相。有机相经无水硫酸镁干燥，过
1
滤，并浓缩，得到指示的化合物，为E、Z腙异构体的混合物。 H NMR (500 MHz, CH3OH-d4):
δ 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.26-7.23 (m, 1H); 7.18 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 2.74
(s, 2H); 2.56 (s, 2H)。m/z = 421.2 (M+H)。
加热40分钟。浓缩甲醇，并将残余物溶解于EtOAc中。用水(2X)、盐水洗涤该溶液，经无水
硫酸钠干燥，得到指示的化合物，其不经纯化地用于下一步。m/z = 617.2 (M+H)。
过滤该DMF反应混合物，并使用水/乙腈(含有0.1% TFA)梯度，通过反相HPLC进行纯化，
1
得到指示的化合物。H NMR (500 MHz, CH3CN-d3): δ 9.17 (s, 1H);8.83-8.78 (m,1H);
7.84 (d, J = 3.7 Hz, 1H);7.54-7.49 (m, 1H); 7.38-7.28 (m, 5H);5.38 (s, 2H);
3.31-3.26 (m, 2H); 2.73-2.66 (m, 2H); 1.82 (s, 3H)。m/z = 537.2 (M+H)。
M)。然后将反应物升温至0℃。搅拌30分钟以后，通过加入1N HCl水溶液(100 mL)淬灭
反应。在室温剧烈搅拌得到的混合物1小时。浓缩该反应混合物，以除去过量的有机溶剂。
用EtOAc萃取该溶液。用饱和碳酸氢钠溶液(2X)、水和盐水洗涤有机层。有机层然后经硫
1
酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到指示的产物。H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 7.66-7.61 (m,
2H); 7.40 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H); 7.25 (m, 1H);6.98 (m, 1H);4.34 (s, 2H)。
在100℃搅拌1小时以后，加入三氟化硼乙醚配合物(1 mL)和氨基胍盐酸盐(200 mg)，并
将该反应溶液在100℃加热3小时。浓缩溶液，并在EtOAc和1N NaOH水溶液之间分配残余
物。用1N NaOH水溶液(2x)、盐水洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥。然后过滤该溶液，并浓
缩，得到指示的产物。m/z = 419 (M+H)。
135℃加热40分钟。浓缩溶液，并在EtOAc和水之间分配残余物。用盐水洗涤有机相，经无
水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，得到指示的化合物，其不经进一步纯化地用于下一步。m/z =
615.1 (M+H)。
时。用EtOAc稀释反应混合物，并用10% NH4OH水溶液(2x)、水(2x)、0.5 N HCl (1x)和盐
水洗涤。有机相经无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。使用5% MeOH/CHCl3作为洗脱液，通过
制备型薄层色谱法纯化残余物。再使用己烷/EtOAc梯度，通过硅胶柱色谱法纯化分离的物
1
质，得到指示的化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 11.19 (1H, s), 8.86 (1H,
d, J = 9.0 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.55-7.43 (2H, m), 7.34-7.24 (5H, m),
7.20 (1H, t, J = 9.7 Hz), 6.74 (2H, s), 4.46 (2H, s), 1.77 (3H, s)。m/z = 535.4
(M+H)。
1
的异构体(更慢地洗脱的)化合物的数据。H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 11.68 (1H,
s), 8.83 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 9.0,
2.0 Hz), 7.15 (2H, s), 3.32-3.29 (2H, m), 2.84-2.72 (2H, m), 2.33 (3H, s), 1.88
(3H, s)。m/z = 543 (M+H)。
5 H 2-F Ph Ph 465.4
6 Cl2-F Ph Ph 499.3
7 Cl2-F Ph 500.4
8 Cl2-F Ph 500.4
9 Cl2,3-二F Ph Ph 517.3
10 Cl2,3-二F Ph 518.4
11 Cl2,3-二F Ph 518.4
12 H 2,3,6-三F Ph Ph 501.3
13 ClCH2Ph Ph 495.4
14 H CH2CF3 Ph 453.4
15 F CH2CF3 Ph 471.3
16 ClCH2CF3 4-F Ph 505.3
17 ClCH2CF3 488.3
18 ClCH2CF3 488.3
19 ClCH2CF3 488.3
20 ClCH2CF3 489.3
21 ClCH(CH3)CF3 Ph 501.2
22 H CH2CF2CF3 Ph 503.2
23 H CH2CF2CF3 2-F Ph 521.2
24 H CH2CF2CF3 3-F Ph 521.2
25 H CH2CF2CF3 4-F Ph 521.2
26 F CH2CF2CF3 Ph 521.3
27 F CH2CF2CF3 2-F Ph 539.2
28 ClCH2CF2CF3 2-F Ph 555.2
29 ClCH2CF2CF3 3-F Ph 555.2
30 ClCH2CF2CF3 4-F Ph 555.3
31 ClCH2CF2CF3 3,5-二F Ph 573.2
32 H CH2CF2CF3 4-Cl Ph 537.3
33 ClCH2CF2CF3 4-Cl Ph 571.1
34 ClCH2CF2CF3 4-Br Ph 615.1
35 ClCH2CF2CF3 4-CN Ph 562.2
36 H CH2CF2CF3 4-OH Ph 519.3
37 ClCH2CF2CF3 4-MeSO2Ph 615.2
38 H CH2CF2CF3 540.3
39 F CH2CF2CF3 522.3
40 ClCH2CF2CF3 538.3
41 ClCH2CF2CF3 556.2
42 H CH2CF2CF3 538.2
43 ClCH2CF2CF3 572.1
44 ClCH2CF2CF3 539.2
45 ClCH2CF2CF3 543
46 F CH2CF2CF3 527
47 ClCH2CH2CF2CF3 Ph 550.9
48 ClCH2CF2CF2CF3 Ph 587.3
49 ClCH2CF3 CO2Me 469.2
50 ClCH2CF3 CO2Et 483.2
51 F CH2CF2CF3 CO2Me 503.2
52 ClCH2CF2CF3 CO2Me 519.1
53 CH2CF3 493.2
54 2,3,6-三-F Ph 507.2
55 2,3-二F Ph 484.4
56 CH2CF3 454.4
57 CH2CF2CF3 504.3
混合物（其已经形成浓的白色悬浮液）加热至80℃。在20分钟内加入亚硝酸叔丁酯(6.99
mL, 90%, 53.0 mmol)。将反应混合物保持在80℃过夜。然后将反应物冷却至室温，并浓缩。
将残余物溶解于MeOH中，并搅拌10分钟。浓缩溶液，并向残余物中加入MeOH (175 mL)、
THF (30 mL)、水(60 mL)和氢氧化锂一水合物(8 g, 195 mmol)。然后将该溶液在室温搅
拌过夜。然后浓缩溶液，并在EtOAc和0.5 M NaOH水溶液之间分配残余物。用EtOAc萃取
水相2次。用盐水洗涤合并的有机物，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到指示的产物。所述
1
物质不经进一步纯化地用于步骤B。H NMR (400 MHz, CH3CN-d3): δ 11.20 (宽s, 1H);
8.01 (s, 1H); 7.75-7.70 (m, 1H); 7.60 (s, 1H); 7.13 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H)。
m/z = 153.0 (M+H)。
合物（它是浓的白浆）冷却至室温。过滤收集固体，用水洗涤，并在真空下干燥，得到指示的
产物。
体积。然后用水(约400 mL)稀释反应物。将该悬浮液搅拌10分钟，然后过滤。在过滤器
1
上风干固体，得到指示的产物。所述物质不经进一步纯化地用于步骤C。H NMR (400 MHz,
CH3CN-d3): δ 1.52 (宽s, 1 H); 7.62 (d, J = 1.7 Hz, 1H); 7.44 (d, J = 8.6 Hz,
1H); 7.21 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H)。m/z = 279.0 (M+H)。
(二亚苄基丙酮)二钯(263 mg, 0.29 mmol)的DMA (48 mL)溶液在120℃加热45分钟。
将该溶液冷却至室温，并在EtOAc和0.5M HCl水溶液之间分配。用0.5M HCl水溶液和盐
水洗涤有机相2次。有机相然后经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。使用己烷/EtOAc梯度，通过
1
硅胶色谱法纯化粗物质，得到指示的产物。H NMR (400 MHz, CH3CN-d3): δ 7.83 (d, J
= 8.7 Hz, 1H);7.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H); 7.36 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H).)。m/z
= 178.1 (M+H)。
将该溶液冷却至室温，并在EtOAc和水之间分配。浓缩有机相，并使用10% EtOAc/庚烷作为
1
洗脱液，通过硅胶塞过滤粗物质。随后从庚烷重结晶分离的物质，得到指示的产物。H NMR
(400 MHz, CH3CN-d3):δ 7.87-7.80 (m, 2H);7.40 (dd, J = 8.7,1.7 Hz, 1H);4.77 (t,
J = 7.0 Hz, 2H);2.95-2.78 (m, 2H)。m/z = 324.1 (M+H)。
然后将该溶液加入得自步骤D的中间体(3.0 g, 9.27 mmol)中，然后在110℃加热6小时。
然后将该溶液冷却至室温，并小心地倒入硅胶(约150 mL)和甲醇(约250 mL)中。搅拌
1.5小时以后，过滤悬浮液，浓缩滤液，得到指示的产物，其不经进一步纯化地用于下一步。
1
H NMR (400 MHz, CH3CN-d3): 选择的峰δ8.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.70 (d, J = 1.7
Hz, 1H); 7.24 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H); 4.67 (t, J = 7.1 Hz, 2H);3.01-2.78 (m,
2H)。m/z = 341.1 (M+H)。
丁醇(12 mL)。将所述反应溶液在140℃加热75分钟。将该溶液冷却至室温，并浓缩。在
EtOAc和1N NaOH水溶液之间分配残余物。用盐水洗涤有机相，经MgSO4干燥，过滤，并浓
1
缩。使用己烷/EtOAc梯度，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到指示的化合物。H NMR (400
MHz, CH3CN-d3): δ 8.87 (s, 1H); 8.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.71 (d, J = 1.7 Hz,
1H); 7.39-7.29 (m, 5H); 7.27 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H); 5.22 (s, 2H); 4.77 (t,
J = 7.1 Hz, 2H); 2.91-2.77 (m, 2H); 1.82 (s, 3H)。m/z = 537.2 (M+H)。
的异构体(使用OJ柱，更慢地洗脱)的数据。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 11.56 (1H,
s) 8.68 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.06 (1H, s), 7.30 (1H, dd, J = 8.7, 1.7 Hz), 6.95
(2H, s), 4.85 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.97-2.88 (2H, m), 2.34 (3H, s), 1.90 (3H,
s)。m/z = 543 (M+H)。
持2小时，然后冷却，并在真空中浓缩。通过用MeOH处理，最后用DCM处理，共沸地除去多
余的肼，得到指示的产物，其不经进一步纯化地用于下一步。m/z = 519.1 (M+H)。
后使用10% MeOH / 1% NH4OH / DCM作为洗脱液，通过制备型TLC进行纯化，得到指示的产
物。m/z = 561.1 (M+H)。
时，然后用EtOAc稀释，并用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机相经无水MgSO4干燥，过
滤，并在真空中浓缩。使用5% MeOH / 0.5% NH4OH/DCM作为洗脱液，通过制备型TLC纯化粗
1
产物，得到指示的化合物。H NMR (500 MHz, CH3CN-d3): δ 9.51 (s, 1H);8.83 (d, J =
9.0 Hz, 1H); 7.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.55 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H); 6.34 (s,
2H); 3.37-3.31 (m, 2H); 2.87-2.63 (m, 5H); 1.90 (s, 3H)。m/z = 559.1 (M+H)。
N NaOH (3X)和盐水(1X)洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。使用
1
5% MeOH/0.5% NH4OH/DCM作为洗脱液，通过制备型TLC纯化粗产物，得到指示的化合物。H
NMR (500 MHz, CH3CN-d3): δ 9.43 (s, 1H); 8.79 (t, J = 9.0 Hz, 1H); 7.89 (d, J
= 1.9 Hz, 1H); 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 5.81 (s, 2H); 3.32 (m, 2H); 2.76 (m,
2H);2.49 (s, 3H); 1.92 (s, 3H)。m/z = 543.2 (M+H)。
87 H CONH2 470.3
88 ClCONH2 504.1
89 F CONHMe 502.2
90 ClCONHMe 518.1
91 ClCONHEt 532.2
92 Cl 598.1
93 H 525.2
94 Cl 545.1
95 CONHMe 518.1
96 559.2
97 559.2
98 543.2
然后浓缩所述反应溶液，并在EtOAc和1N NaOH水溶液之间分配。用盐水洗涤有机相，经
MgSO4干燥。使用水/乙腈(含有0.1% TFA)梯度，通过反相HPLC纯化粗产物，得到指示的
1
产物。H NMR (400 MHz, CH3CN-d3): δ 9.16 (s, 1H); 7.37-7.27 (m, 5H); 7.25-7.15
(m, 1H); 6.99-6.92 (m, 1H); 5.31 (s, 2H); 4.32 (t, J = 3.1 Hz, 2H); 3.99 (s,
2H); 3.63 (t, J = 3.1 Hz, 2H);1.77 (s, 3H)。m/z = 509.2 (M+H)。
持18小时。通过PTFE滤片，过滤反应混合物，并在真空中浓缩滤液。使用水/乙腈(含有
0.1% TFA)梯度，通过反相HPLC纯化粗物质。如下将分离的物质转化成游离碱：悬浮于DCM
中，并用饱和NaHCO3溶液(2X)和盐水(1X)洗涤。有机相经无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空
1
中浓缩，得到指示的化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.95 (s, 1H); 7.38-7.24
(m, 5H); 6.25 (s, 2H); 4.33 (t, J = 7.1 Hz, 2H); 2.87-2.72 (m, 4H); 2.66 (t,
J = 6.3 Hz, 2H);1.82-1.73 (m, 5H); 1.68 (d, J = 7.5 Hz, 2H)。m/z = 507 (M+H)。
101 CH2CF2CF3 2-F Ph 525.2
102 CH2CF2CF3 3-F Ph 525.2
103 CH2CF2CF3 4-F Ph 525.2
104 CH2CF3 Ph 457.3
胺(1200 mL)中的溶液。开始反应以后，将所述浆液加热至45℃保持1.5小时，然后加入在
DMF (800 mL)中的2-氯-5-硝基吡啶(159 g, 1 mol)。在加入2-氯-5-硝基吡啶过程
中，所述混合物变成深褐色。将该混合物在45℃搅拌过夜。冷却后，用1000 mL盐酸(0.2
N)稀释该混合物，然后用二氯甲烷(3 x 1200 mL)萃取。合并的有机相经无水硫酸镁干燥，
过滤，并蒸发溶剂，得到深褐色油。将所述油干装载在硅胶上，并在干填充的硅胶柱上色谱
分离。用石油醚-乙酸乙酯(8:1，然后5:1)洗脱该柱。合并含有指示的化合物的级分，并
浓缩，得到淡黄色固体。熔点82-83℃。
滤液，得到(5-氨基-2-吡啶基)乙酰氨基丙二酸二乙酯，为灰白色固体。熔点：154-155℃。
水中的溶液逐滴处理。当加入结束时，将所述反应混合物在5℃以下搅拌2小时，然后加入
氯化铜(69 g, 0.51 mol)在200 mL浓盐酸中的溶液。将该混合物在环境温度搅拌2小时，
然后用300 mL二氯甲烷稀释。分离有机相，经MgSO4干燥，并过滤。蒸发溶剂，得到深绿色
固体。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/ 石油醚= 1:5)纯化粗产物，得到指示的化合物，为
淡黄色固体。熔点：89-90℃。
小时以后，将该混合物冷却至5℃，并用盐酸(6 N，约40 mL)酸化至pH 2。在减压下蒸发
乙醇，得到含有一些固体的混合物。用盐酸(5 N, 150 mL)处理该混合物，并加热至80℃
保持4小时，然后维持在室温过夜。将氢氧化钠溶液(4 N)缓慢地加入该混合物中，以调节
pH 10。用DCM (4 x 200 mL)萃取该混合物，合并有机相，经无水Na2SO4干燥，并过滤。蒸
发溶剂，得到指示的产物，为淡黄色油。
固体。将该混合物在0-5℃搅拌1 h，并过滤收集固体，并在真空中蒸发滤液，得到一些灰白
色固体。用少量冷的DCM洗涤合并的固体。在真空中干燥产物，得到指示的化合物，为盐酸
1
盐。H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.70 (s, 3H), 8.62 (s, 1H), 8.0 (dd, J=2.5, 6
Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.15 (m, 2H)。
(24.4 mL, 140 mmol)。将所述反应物在室温搅拌2小时以后，用DCM (100 mL)稀释，并用
水(2X)洗涤。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到无色油。m/z =
316.8 (M+H)。
物冷却至室温，并浓缩。在水和乙酸乙酯之间分配残余物。用固体碳酸氢钠中和水层，然后
用乙酸乙酯(3X)萃取。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。使用己烷/
EtOAc梯度，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到浅黄色固体。m/z = 298.9 (M+H)。
物悬浮于乙酸乙酯中，并用饱和硫代硫酸钠(2X)洗涤。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠
干燥，过滤，并浓缩。使用己烷/EtOAc梯度，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到亮白色固体。
m/z = 424.7 (M+H)。
mmol)和水(2.5 mL)。将得到的溶液在120℃加热18小时。将该反应物冷却至室温，用15%
NH4OH溶液(10 mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，
并浓缩。m/z = 323.9 (M+H)。
(氯代)甲基铝的甲苯溶液。向在甲苯(1 mL)中的得自步骤I的中间体(2 g, 6.33 mmol)
中，加入氨基(氯代)甲基铝(40 mL在甲苯中的0.5 M溶液, 20 mmol)。将得到的混合
物在100℃搅拌18小时。将所述反应混合物冷却至室温，并用硅胶和1:1甲醇-氯仿(50
mL)淬灭。将得到的浆液剧烈搅拌30分钟。通过硅胶垫(1’’)，过滤反应混合物，并用甲醇
洗涤。浓缩滤液。将残余物悬浮于水中，并用30% IPA/CHCl3 (3X)萃取。在真空中浓缩有
机层，得到褐色固体。m/z = 340.8 (M+1)。
1
40分钟。然后使用水/乙腈(0.1% TFA)，通过反相HPLC纯化反应物，得到指示的产物。H
NMRδ(ppm) (500 MHz, DMSO-d6):11.04 (1H, s), 8.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.28 (2H,
dd, J = 8.5, 5.4 Hz), 7.16 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.04 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.42
(2H, s), 3.34-3.29 (2H, m，与DMSO重叠), 2.84 (2H, m), 1.76 (3H, s)。m/z = 555.1
(M+H)。
液，并保持反应混合物在0℃以下。加入以后，将该溶液在0℃以下搅拌另外1小时，然后在
室温搅拌2 h。用二氯甲烷(3 x 100 mL)萃取反应混合物，合并的有机相经无水MgSO4干
燥，并过滤。浓缩滤液，得到褐色黄色油。使用石油醚/EtOAc (5:1至3:1)，通过硅胶色谱
法纯化粗产物，得到指示的化合物，为淡黄色固体。
该混合物冷却至5℃，并用盐酸(6 N，约40 mL)酸化至pH 2。蒸发该溶液中的乙醇，得到含
有一些固体的混合物，然后加入150 mL盐酸(5N)。将该混合物加热至80℃保持4小时，然
后维持在室温过夜。将氢氧化钠溶液(4 N)缓慢地加入该混合物中，以调节pH 10。用DCM
(4 x 200 mL)萃取该混合物，然后经无水Na2SO4干燥合并的有机相，并过滤。蒸发溶剂，得
1
到指示的产物，为淡黄色油，其与空气长时间接触以后分解。H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ
8.42 (s, 1H), 7.4 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 1.79 (m, 2H)。m/z = 127 (M+H)。
沉淀出来。将该混合物在0-5℃搅拌1小时，过滤收集固体，并蒸发滤液，得到灰白色固体。
1
用少量冷的DCM洗涤合并的固体。在减压下干燥产物，得到指示的化合物，为二盐酸盐。H
NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.70 (3H, s), 8.62 (1H, s), 7.8 (1H, m), 7.64 (1H, m),
4.13 (2H, m)。m/z = 127 (M+H)。
的化合物。H NMRδ(ppm) (500 MHz, DMSO-d6):11.01 (1H, s), 8.74 (1H, dd, J = 10.0,
5.8 Hz), 8.62 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.29 (2H, dd, J = 8.5, 5.4Hz), 7.18-7.11
(3H, m), 6.39 (2H, s), 3.34-3.29 (2H, m，与DMSO重叠), 2.86-2.83 (2H, m), 1.76
(3H, s)。MS m/z = 539.1 (M+H)。
钟以后，通过加料漏斗，逐滴加入对-甲苯磺酰氯(16.38 mL, 86 mmol)在DCM (100 mL)
中的溶液，历时30分钟。将得到的浅橙色溶液在室温搅拌过夜。浓缩该反应混合物，得到
浅褐色固体。向该物质中加入EtOH (100 mL)。形成白色沉淀物，通过烧结漏斗将其进行过
滤。用乙醇洗涤该沉淀物，并收集。m/z = 262 (M+H)。
溶液(40 mL)，淬灭反应。用水(30 mL)稀释得到的混合物，并用乙酸乙酯萃取几次(直到
水层没有产物)。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。使用乙酸乙酯己烷
1
梯度，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到白色固体。H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.4 (m,
1H), 7.9 (m, 1H), 7.7 (m, 1H)。m/z = 106 (M+H)。
物在40 psig氢气下在Parr振荡器上保持2小时。通过西莱特™(硅藻土)过滤反应混合
物，并用600 mL MeOH洗涤，并浓缩滤液。与甲苯一起将残余物共沸数次。得到深褐色固体。
m/z = 110 (M+H)。
的化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.02 (1H, s), 9.02 (1H, dd, J = 9.2,
1.7 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 1.7, 4.1 Hz), 7.84 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.33-7.26
(4H, m), 6.98 (1H, m), 6.4 (2H, 宽s), 3.34-3.29 (2H, m，与DMSO重叠), 2.86-2.83
(2H, m), 1.76 (3H, s)。m/z = 503.9 (M+H)。
1
物(快速的异构体)。H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 11.40 (1H, s), 8.66 (1H, d, J =
9.2 Hz), 8.36 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 9.2, 6.4 Hz), 6.86 (1H, t,
J = 6.7 Hz), 6.67 (2H, s), 3.35-3.32 (2H, m，与DMSO重叠), 2.93-3.86 (3H, m),
2.32 (3H, s), 1.86 (3H, s)。m/z = 509 (M+H)。
的异构体)。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 11.44 (1H, s), 8.72 (1H, dd, J = 10.0,
5.4 Hz), 8.64 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.18-7.14 (1H, m), 6.73 (2H, s), 3.32-3.29
(2H, m，与DMSO重叠), 2.92-2.81 (2H, m), 2.32 (3H, s), 1.86 (3H, s)。m/z = 527
(M+H)。
1
构体)。H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 11.47 (1H, s), 8.71 (1H, s) 8.68 (1H, d, J
= 9.0 Hz), 7.10 (1 H, d, J = 9.7 Hz), 6.77 (2H, s), 3.38-3.32 (2H, m，与DMSO重
叠), 2.93-2.83 (2H, m),2.34 (3H, s), 1.88 (3H, s)。m/z = 543 (M+H)。
1
H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 11.25 (1H, s), 8.68 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.07 (1H,
d, J = 10.0 Hz), 6.82 (1H, s), 6.45 (2H, s), 3.34-3.30 (2H, m，与DMSO重叠),
2.92-2.82 (2H, m), 2.26 (3H, s), 1.79 (3H, s)。m/z = 542 (M+H)。
1
异构体)。H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 11.10 (1H, s), 8.67 (2H, t, J = 4.2 Hz),
7.86 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 9.9 Hz), 6.46 (2H, s), 3.34-3.29 (2H, m，与DMSO
重叠), 2.92-2.84 (2H, m), 2.36 (3H, s), 1.64 (3H, s)。m/z = 542 (M+H)。
解于2-丙醇(150 mL)中，并在80℃加热共7小时。用水稀释所述反应溶液，并搅拌过夜。
过滤现在成为浆液的反应混合物。用水洗涤过滤的产物，并在氮气清扫下真空干燥，得到
标题化合物。使用Chiralcel OJ或Chiralpak AD柱，可以通过手性SFC色谱法拆分外消
1
旋产物。H NMR (400 MHz, CH3CN-d3): δ 8.64 (d, J = 8.73 Hz, 1 H);7.70 (s,1 H);
7.26 (dd, J = 8.72, 1.73 Hz, 1 H);5.62 (s, 2 H);4.76 (t, J = 7.11 Hz, 2 H);4.17
(q, J = 7.10 Hz, 2 H);2.93-2.73 (m, 2 H);1.66 (s, 3 H);1.17 (t, J = 7.11 Hz, 3
H)。m/z = 533.1 (M+H)。
mL EtOAc稀释。分离水层，并用EtOAc萃取(3x)。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，并在
1
真空中浓缩，得到浅橙色固体，将其从己烷中结晶，得到标题化合物，为灰白色固体。H NMR
(400 MHz, CH3CN-d3): δ 11.56 (s, 1 H);8.51 (dd, J = 4.52, 1.56 Hz, 1 H);8.17
(dd, J = 8.05, 1.58 Hz, 1 H);8.05 (s, 1 H);7.17 (dd, J = 8.05, 4.51 Hz, 1 H)。
(5.4g, 24mmol)，并将反应溶液在75℃搅拌另外1.5小时。将所述反应溶液冷却至室温，
并用水稀释。在真空中浓缩所述浆液，以除去大部分乙腈。收集固体，用水洗涤，并在氮气
1
清扫下真空干燥17小时，得到标题化合物。H NMR (400 MHz, CH3CN-d3):δ 11.85 (s, 1
H);8.55 (dd, J = 4.53,1.53 Hz, 1 H);7.87 (dd, J = 8.11,1.53 Hz, 1 H);7.24 (dd,
J = 8.11,4.51 Hz, 1 H)。m/z = 246.1 (M+H)。
(3.60g, 3.93 mmol)的DMF (180 mL)溶液在120℃加热1.5小时。将该溶液冷却至室温，
1
并用水稀释。收集沉淀的产物，并在氮气清扫下真空干燥，得到标题化合物。H NMR (400
MHz, CH3CN-d3): δ 12.42 (s, 1 H);8.67 (dd, J = 4.48, 1.53 Hz, 1 H);8.29 (dd, J
= 8.22, 1.53 Hz, 1 H);7.40 (dd, J = 8.23, 4.48 Hz, 1 H)。
小时。将所述反应溶液冷却至室温，并用EtOAc稀释。用水、盐水洗涤该溶液，并在真空中
1
浓缩。使用己烷/EtOAc梯度，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物。H NMR (400
MHz, CH3CN-d3): δ 8.71 (dd, J = 4.47, 1.51 Hz, 1 H); 8.31 (dd, J = 8.22, 1.52
Hz, 1 H);7.44 (dd, J = 8.24, 4.48 Hz,1 H);4.92 (t, J = 6.98 Hz,3 H);3.00-2.82
(m,2 H)。m/z = 291.0 (M+H)。
然后将该溶液(0.5M, 146 mL, 72.9mmol)加入得自上述步骤D的中间体(4.6 g, 15.9
mmol)中，然后在110℃加热2.5小时。然后将该溶液冷却至室温，并小心地倒入硅胶(70
g)和甲醇(750 mL)中。搅拌过夜以后，过滤该悬浮液，并用甲醇洗涤过滤的固体。在真空
中浓缩滤液，得到标题化合物，其不经进一步纯化地用于下一步。m/z = 308.2 (M+H)。
所述反应溶液冷却至室温，并用EtOAc稀释。用水、然后用盐水洗涤该溶液，并经MgSO4干
燥。过滤该溶液，在真空中浓缩，并使用己烷/EtOAc梯度，通过硅胶色谱法纯化残余物，得
1
到标题化合物。H NMR (400 MHz, CH3CN-d3): δ 9.15 (s, 1 H); 8.97 (d, J = 8.14
Hz, 1 H);8.59 (d, J = 4.20 Hz, 1 H);7.31 (dd, J = 7.97, 4.52 Hz, 1 H);5.64 (s,
2 H);4.91 (t, J = 7.15 Hz, 2 H);4.17 (q, J = 7.16 Hz, 2 H);2.97-2.81 (m, 2 H);
1.66 (s, 3 H);1.71 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。m/z = 500.1 (M+H)。
代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯(150 mg, 0.289 mmol，在Chiralpak
AD柱上经SFC分离为单一对映异构体)中。将得到的混合物在50℃加热16小时。然后
在真空中浓缩所述反应溶液，并使用在DCM(含有0.5% NH4OH)中的5% MeOH作为洗脱液，
通过制备型TLC纯化残余物，得到指示的化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.66
(d, J = 8.7 Hz, 1H); 8.02 (d, J = 1.4 Hz, 1H); 7.45 (br s, 1H); 7.27 ( dd, J =
8.7, 1.7 Hz, 1H); 7.19 (br s, 1H); 6.79 (br s, 2H); 4.82 ( t, J = 6.8 Hz, 2H);
2.95-2.85 (m, 2H); 1.56 (s, 3H)。m/z = 504.1 (M+H)。
基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯(34 mg, 0.066 mmol, 在
Chiralpak AD柱上经SFC分离为单一对映异构体)中。将得到的混合物在50℃加热16小
时。然后在真空中浓缩所述反应溶液，并使用在DCM(含有0.5% NH4OH)中的5% MeOH作为洗
1
脱液，通过制备型TLC纯化残余物，得到指示的产物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.22
(br s, 1H); 8.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 8.04 (s, 1H); 7.64 (d, J = 3.9 Hz, 1H);
7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 6.78 (br s, 2H); 4.84 (t, J = 6.7 Hz, 2H); 2.97-2.87
(m, 2H); 2.70-2.64 (m, 1H); 1.57 (s, 3H); 0.64-0.59 (m, 2H); 0.52-0.45 (m,
2H)。m/z = 544.1 (M+H)。
吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯(220 mg, 0.441 mmol)
中，并将得到的混合物在50℃加热16小时。在真空中浓缩该反应混合物，并使用DCM/MeOH
(含有0.5% NH4OH)梯度，通过硅胶柱色谱法纯化残余物。使用Chiralpak AD柱进行SFC手
1
性分离，得到标题化合物的两种对映异构体。H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.27 (1 H,
s), 9.02 (1 H, dd, J = 8.06, 1.62 Hz), 8.64 (1 H, dd, J = 4.50, 1.63 Hz), 7.45
(1 H, s), 7.38 (1 H, dd, J = 8.07, 4.49 Hz), 7.19 (1 H, s), 6.82 (2 H, s), 4.88
(2 H, t, J = 6.80 Hz), 3.04-2.90 (2 H, m), 1.57 (3 H, s)。m/z = 471.1 (M+H)。
H);7.34 (dd, J = 8.09, 4.52 Hz, 1 H);4.94 (t, J = 7.30 Hz, 3 H);3.03-2.89 (m,
3 H);1.83-1.75 (m, 1 H);0.65-0.53 (m, 4 H)。)。m/z = 497.0 (M+H)。
(565 mg, 1.201 mmol)溶解于吡啶(6 mL)中，并将该溶液冷却至0℃。然后逐滴加入磷酰
氯(0.896 ml, 9.61 mmol)，并将该反应混合物升温至室温。在15分钟以后，在真空中浓
缩吡啶溶剂，并将残余物溶解于EtOAc中。然后用水、盐水洗涤该混合物，并经硫酸钠干燥。
使用己烷/EtOAc梯度，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物。进行SFC手性分
1
离，得到标题化合物的两种对映异构体。H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.07 (1 H, d,
J = 8.07 Hz), 8.69 (1 H, d, J = 4.42 Hz), 7.44 (1 H, dd, J = 8.08, 4.48 Hz),
7.16 (2 H, s), 4.93 (2 H, t, J = 6.82 Hz), 3.08-2.95 (2 H, m), 1.80-1.73 (1 H,
m),0.93-0.88 (1 H, m), 0.65 (2 H, d, J = 8.31 Hz), 0.55-0.48 (1 H, m)。m/z =
479.1 (M+H)。
啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯(594 mg, 1.189 mmol)中，
并将得到的混合物在50℃加热16小时。在真空中浓缩该混合物，并使用己烷/EtOAc梯度，
通过硅胶柱色谱法纯化残余物。在Chiralpak AD-H柱上使用SFC进行手性分离，得到标
题化合物的两种对映异构体。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.02 (1 H, d, J = 8.09
Hz), 8.63 (1 H, d, J = 4.45 Hz), 7.63 (1 H, d, J = 4.01 Hz), 7.38 (1 H, dd, J =
8.08, 4.48 Hz), 6.75 (2 H, s), 4.87 (2 H, t, J = 6.77 Hz), 3.03-2.90 (2 H, m),
2.68-2.62 (1 H, m), 1.56 (3 H, s), 0.63-0.54 (2 H, m), 0.51-0.44 (2 H, m)。m/z
= 511.2 (M+H)。
4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二
氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯(250mg, 0.469 mmol)。将所述反应溶液在50℃
搅拌30分钟，然后在室温搅拌过夜。加入酒石酸钾钠(0.5M水溶液，25 mL)和EtOAc (25
mL)，并将该混合物剧烈搅拌30分钟。分离各相，并用水(2x)和盐水洗涤有机相。有机相
然后经MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。使用己烷/EtOAc梯度，通过硅胶色谱法纯化残
余物，得到指示的产物。在Chiralpak AD-H柱上使用SFC进行手性分离，得到标题化合物
的两种对映异构体。1H NMR (400 MHz, CH3CN-d3): δ 9.19 (s, 1H);8.55 (d, J = 8.69
Hz, 1 H);7.64 (s, 1 H);7.55 (d, J = 8.01 Hz, 2 H);7.32 (t,J = 7.77 Hz,2 H);
7.20-7.10 (m, 2 H);6.45 (s, 2 H);4.72 (t, J = 7.10 Hz, 2 H);2.85-2.69 (m, 2 H);
1.79 (s, 3 H)。m/z = 580.2 (M+H)。
酯(1.02 g, 1.91 mmol)和肼(3.13 g, 96 mmol)的甲醇(9.5 mL)溶液。1.5小时以后，在
真空中浓缩该溶液。将粗反应混合物溶解于甲醇中，并再次在真空中浓缩。从水和乙腈中冻
干剩余物，得到标题化合物，为黄色固体，其不经进一步纯化地使用。m/z = 519.0 (M+H)。
中。在50 min以后，在真空中小心地浓缩该溶液(温度< 30℃)，以得到标题化合物，为固
体，其不经进一步纯化地使用。m/z = 502.0 (M-N2+H)。
纯化残余物。在Chiralpak AD柱上使用SFC进行手性分离，得到标题化合物的两种对映异
1
构体。H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.60 (d, J = 4 Hz, 1H); 7.71 (s, 1H); 7.23 (d,
J = 3.6 Hz, 1H); 4.79 (t, J = 2.4 Hz, 2H); 4.03 (m, 2H); 2.93 (m, 2H); 1.61 (s,
3H); 1.21 (m, 3H)。m/z = 548.0 (M+H)。
0.437 mmol)在甲苯(6 mL)中的溶液中，加入劳森试剂(265 mg, 0.655 mmol)。加入作
为共溶剂的乙腈以溶解原料。将得到的混合物在90℃加热过夜。然后在真空中浓缩溶剂。
1
使用己烷/EtOAc梯度，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题产物。H NMR (500 MHz,
CH3OH-d4): δ 8.55 (d, J = 8.7 Hz, 1 H);7.89 (s, 1 H);7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1 H);
4.94-4.85 (m, 2 H); 3.07-2.91 (m,2 H); 1.91 (s,3 H)。m/z = 519.9 (M+H)。
嘧啶-6-酮
中除去溶剂。使用己烷/EtOAc (1/1)作为洗脱液，通过制备型TLC纯化残余物，得到指示
的化合物。在Chiralpak AD柱上使用SFC进行手性分离，得到标题化合物的两种对映异
1
构体。H NMR (500 MHz, CH3OH-d4): δ 8.59 (d, J = 8.7 Hz, 1 H); 7.86 (s, 1 H);
7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1 H);4.92-4.82 (m, 2 H);3.08-2.88 (m, 2 H);2.38 (s,3 H);
2.34 (s, 3 H);1.94 (s, 3 H)。m/z = 572.0 (M+H)。
啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯(400 mg, 0.761 mmol)中，
并将该反应混合物加热至80℃保持30 min。然后将反应物冷却至室温，并在真空中浓缩。
通过用乙腈(3 x 4 mL)处理，共沸地除去多余的肼。从水/乙腈中冻干产物过夜，得到标
题化合物，为淡黄色固体，其不经进一步纯化地用于下一步。m/z = 486.01 (M+H)。
物，在真空中浓缩，并用EtOAc稀释残余物。然后用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤该
溶液。有机相经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到标题化合物，为淡黄色固体，其不
经进一步纯化地用于下一步。m/z = 513.97 (M+H)。
加热至100℃保持1小时。然后冷却反应物，并在真空中浓缩。使用己烷/EtOAc梯度，通
过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物。在Chiralcel OD柱上使用SFC进行手性分
1
离，得到标题化合物的两种对映异构体。H NMR (600 MHz, CD3OD): δ 9.45 (s, 1H);9.04
(dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H);8.60 (dd, J = 4.2, 1.2 Hz, 1H);7.36 (dd, J = 7.8, 4.2
Hz, 1H);4.94 (t, J = 8.4 Hz, 2H);4.56 (bs, 2H),3.01-2.92 (m, 2H);1.98 (s, 3H)。
m/z = 511.95 (M+H)。
使用DCM/MeOH (含有0.5% NH4OH)梯度，通过硅胶柱色谱法进行纯化，得到标题产物。m/z
= 528.0 (M+H)。
和EtOAc (100 mL)的混合物中。分离各层，并通过逐份加入固体K2CO3碱化水相，再用EtOAc
萃取1次。用饱和NaHCO3水溶液、盐水顺序地洗涤合并的有机萃取物，然后经MgSO4干燥，
过滤，并在真空中浓缩。使用己烷/EtOAc梯度，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题产
1
物。在OD-H柱上使用SFC进行手性分离，得到标题化合物的两种对映异构体。H NMR (500
MHz, DMSO-d6): δ 11.48 (1 H, s), 9.02 (1 H, dd, J = 8.07, 1.57 Hz), 8.64 (1 H,
dd, J = 4.50, 1.58 Hz), 7.39 (1 H, dd, J = 8.08, 4.49 Hz), 6.90 (2 H, s), 4.89
(3 H, t, J = 6.81 Hz), 3.04-2.91 (3 H, m),1.85 (4 H, s)。m/z = 510.1 (M+H)。
唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒(52 mg, 0.212 mmol)的MeOH (2 mL)溶液，在微波反应器中
加热至135℃保持45分钟。将该溶液冷却至室温，并在减压下除去MeOH。将残余物溶解于
EtOAc中，并用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤该溶液，在真空中浓缩，并使用DCM/MeOH
1
(含有NH4OH)梯度，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物。H NMR (500 MHz,
DMSO-d6): δ 11.27 (1 H, s), 8.99 (1 H, d, J = 8.06 Hz), 8.81 (2 H, d, J = 4.88
Hz), 8.63 (1 H, d, J = 4.48 Hz), 7.46 (1 H, t, J = 4.89 Hz), 7.36 (1 H, dd, J =
8.06, 4.51 Hz), 6.45 (2 H, s), 4.87 (2 H, t, J = 6.81 Hz), 3.03-2.91 (2 H, m),
1.84 (3 H, s)。m/z = 506.2 (M+H)。
啶-6-酮
啶-6-酮
氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-碳酰肼(1150 mg, 2.217 mmol)和1,1-羰二咪唑(603mg,
3.71mmol)在室温搅拌8小时。将水(15 mL)加入反应物中，并用EtOAc (3x)萃取该混合物。
1
合并的有机层经Na2SO4干燥，并在减压下蒸发，得到标题产物。 H NMR(500 MHz, CD3COCD3)
δ 1.72 (s, 3H); 2.76(m, 2H); 4.6 (t, J = 7.1 Hz, 2H); 6.87 (br, 2H), 7.03 (d,
J = 8.7 Hz, 1H): 7.43 (s, 1H); 8.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 11.2 (s, 1H)。m/z =
544.99 (M+H)。
并[2,3-d]嘧啶 -6-酮
室温搅拌7小时。然后将水(4 mL)和乙酸乙酯(15 mL)加入所述反应混合物中。用乙酸乙
酯(3x)萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥，并在减压下蒸发。通过反相HPLC纯化残
余物，得到指示的化合物，为白色固体。在Chiralcel OJ柱上使用SFC进行手性分离，得到
1
标题化合物的两种对映异构体。H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 3H);
1.33(d, J = 6.4 Hz, 3H); 1.77 (s, 3H); 2.84 (t, J = 7.8 Hz, 2H); 4.36 (t, J =
6.6 Hz, 1H); 4.78 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 5.34 (s, 2H); 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H);
7.49 (s, 1H); 8.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H)。m/z = 587.13 (M+H)。
并[2,3-d]嘧啶-6-酮
啶-6-酮
氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-碳酰肼(1050 mg, 2.03 mmol)的DCM (6 mL)、THF (4
mL)溶液中。然后将该溶液在0℃搅拌1.5 h。然后在减压下蒸发反应混合物。通过反相
1
HPLC纯化残余物，得到产物，为白色固体。NMR(500 MHz, CD3COCD3) δ 2.037 (s, 3H);
3.12(m, 2H); 4.95 (t, J = 7.1 Hz, 2H); 7.08 (br, 2H); 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H);
7.94 (s, 1H); 8.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H)。m/z = 561 (M+H)。
并[2,3-d]嘧啶 -6-酮
1
NMR(500 MHz, CDCl3) δ 1.43 (s, 3H); 1.45(s, 3H); 1.91 (s, 3H); 2.61 (m, 2H);
3.85 (m, 1H); 4.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 5.08 (s, 2H); 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H);
7.36 (s, 1H); 8.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H)。m/z = 603.03 (M+H)。
后，将4-氨基-5-乙炔基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(实施例219) (52.7 mg, 0.266
mmol)加入叠氮乙烷DMF溶液中，随后快速地加入硫酸铜(II) (14.14 mg, 0.089 mmol)、
抗坏血酸钠(53 mg, 0.27 mmol)和水(1.5 mL)。将所述反应物在40℃搅拌24 h。在EtOAc
和5%氯化铵水溶液之间分配反应物。用EtOAc萃取水层。干燥(硫酸钠)合并的有机层，
并在真空中浓缩。使用己烷/EtOAc梯度，通过硅胶柱色谱法纯化，得到指示的产物，为白色
固体。在Chiralpak IC柱上使用SFC进行手性分离，得到标题化合物的两种对映异构体。
1
H NMR (500 MHz, CHCl3-d):δ 8.92 (s, 1 H);8.85 (d, J = 8.09 Hz, 1 H);8.58 (d,
J = 4.37 Hz, 1 H);7.62 (s, 1 H);7.21 (dd, J = 8.05, 4.50 Hz, 1 H);6.85-6.18 (m,
2 H);4.96 (t, J = 7.72 Hz, 2 H);4.39 (q, J = 7.38 Hz, 2 H);2.90-2.76 (m, 2 H);
1.87 (s, 3 H);1.56 (t, J = 7.40 Hz, 3 H).)。m/z = 523.1 (M+H)。
啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-碳酰肼制备标题化合物。m/z = 543.2
(M+H)。
NaOH水溶液(2次)和盐水洗涤。然后将该溶液经MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。使
用MeOH/EtOAc梯度，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到指示的产物。m/z = 443.1 (M+H)。
mg, 0.136 mmol)。将该反应物在室温搅拌3 h，并用NaHCO3水溶液淬灭。用EtOAc萃取
该溶液。干燥(硫酸钠)有机层，在真空中浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物，
1
为白色固体。H NMR (500 MHz, CHCl3-d):δ 9.20 (s, 1 H);8.77 (d, J = 8.07 Hz,1
H); 8.56 (dd, J = 4.53, 1.58 Hz,1 H);7.13 (dd, J = 8.08, 4.50 Hz,1 H);5.55
(s, 2 H);4.95-4.88 (m, 3 H);2.88-2.74 (m, 2 H);2.27 (dd, J = 11.46, 6.00 Hz, 1
H); 2.20-1.94 (m, 1 H);1.54 (s, 3 H);0.87-0.80 (m, 1 H); 0.48-0.37 (m, 2 H);
0.05-0.00 (m, 2 H)。m/z = 497.1 (M+H)。
在THF中的溶液。在室温搅拌1.5小时以后，加入饱和NH4Cl水溶液，并在EtOAc和水之间
分配反应物。干燥(硫酸钠)有机层，在真空中浓缩，并使用己烷/EtOAc梯度，通过硅胶柱
色谱法纯化，得到产物，为白色固体。m/z = 559.14 (M-H)。
(19.02µl, 0.273 mmol)。在室温搅拌5分钟以后，加入饱和NH4Cl水溶液。然后在EtOAc
和水之间分配反应混合物。干燥(硫酸钠)有机层，过滤，并在真空中浓缩。将粗物质溶解
于DCM (1 mL)中，并加入TFA (280µl, 3.64 mmol)。3小时以后，用NaHCO3水溶液淬灭反
应，并在水和EtOAc之间分配。干燥有机层，在真空中浓缩，并使用己烷/EtOAc梯度，通过
硅胶柱色谱法纯化，得到产物，为白色固体。使用SFC进行手性分离，得到标题化合物的两
种对映异构体。1H NMR (500 MHz, CHCl3-d):δ 8.45 (d, J = 8.72 Hz, 1 H);7.43 (s,
1 H);7.18 (dd, J = 8.75, 1.62 Hz, 1 H);5.48 (s, 2 H);4.71 (t, J = 7.69 Hz, 2
H);2.99 (d, J = 16.98 Hz, 1 H);2.81-2.68 (m, 2 H);2.67 (d, J = 16.98 Hz,1 H);
1.68 (s, 3 H)。m/z = 500.0 (M+H)。
77%)在75℃搅拌6小时。然后在减压下蒸发反应物，以除去醋酸。向残余物中，加入己烷
/乙酸乙酯的混合物(2/1，共200 mL)，并用在0℃的K2CO3水溶液调节pH至7.0 ~ 7.5。
用己烷/乙酸乙酯(2/1, 2 x 60 mL)萃取水层。合并的有机层经MgSO4干燥，并在减压下
蒸发。使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到希望的产物，
1
为白色固体。H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 2.86 (m, 2H); 5.44 (t, J = 7.3 Hz, 2H);
7.31 (t, J = 8.2 Hz, 1H); 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 8.38 (d, J = 5.1 Hz, 1H)。
m/z = 307.02 (M+H)。
向残余物中加入己烷/乙酸乙酯(2/1, 50 mL)，并用在0℃的K2CO3水溶液调节pH至7.5
~ 8.0。用己烷/乙酸乙酯(2/1, 2 x 20 mL)萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥，并
在减压下蒸发。使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到产
1
物，为白色固体。H NMR(500 MHz, CDCl3):δ2.86 (m, 2H); 4.90 (t, J = 8.4 Hz, 2H);
7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H)。m/z = 325.04 (M+H)。
制备标题化合物。H NMR(500 MHz, CDCl3):δ1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 1.79 (s, 3H);
2.84 (m, 2H); 4.27 (t, J = 7.1 Hz, 2H); 4.93 (t, J = 7.7 Hz, 2H); 5.50 (s, 2H);
7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 8.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 8.80 (br, 1H)。m/z = 534.08
(M+H)。
Chiralcel OD柱上使用SFC进行手性分离，得到标题化合物的两种对映异构体。NMR(500
MHz, CDCl3):δ0.58 (m, 2H); 0.84 (M, 2H); 1.80 (s, 3H); 2.77 (m, 1H); 2.86 (m,
2H); 4.91 (m, 2H); 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.29 (s, 1H); 8.78 (d, J = 8.4 Hz,
1H); 9.31 (br, 1H)。m/z = 545.15 (M+H)。
咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(149 mg, 0.273 mmol)、氰化锌(19.3 mg, 0.164 mmol)、
1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(15.16 mg, 0.027mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
(12.52 mg, 0.014mmol)的DMF (4 mL)溶液在室温脱气1小时。然后将该反应混合物在
130℃搅拌15小时。然后冷却该反应混合物，并加入乙酸乙酯(30 mL)和水(10 mL)。用乙
酸乙酯(3 x 20 mL)萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥，并在减压下蒸发。通过反相
HPLC纯化残余物，得到指示的产物。在Chiralcel OD柱上使用SFC进行手性分离，得到标
1
题化合物的两种对映异构体。NMR(500 MHz, CD3COCD3):δ0.56 (m, 2H); 0.71 (M, 2H);
1.73 (s, 3H); 2.77 (m, 1H); 3.06 (m, 2H); 5.02 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 7.00 (br,
2H); 7.52 (br, 1H); 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 9.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H)。m/z =
536.1 (M+H)。
并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(62 mg, 0.114 mmol)和甲醇钠(0.21 ml, 0.91 mmol, 25%
在甲醇中)的甲醇(1.5 mL, 无水)溶液在60℃搅拌10小时。冷却该反应混合物，并用
在0℃的2N HCl水溶液调节至pH 7.0。通过反相HPLC纯化残余物，得到指示的产物。在
1
Chiralcel OJ柱上使用SFC进行手性分离，得到标题化合物的两种对映异构体。H NMR(500
MHz, CD3COCD3):δ0.61 (m, 2H); 0.77 (M, 2H); 1.83 (s, 3H); 2.85 (m, 1H); 3.04
(m, 2H); 4.05 (s, 3H); 4.88 (m, 2H); 6.78 (d, J = 8.7Hz, 2H); 7.72(br, 1H);
7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 9.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H)。m/z = 541.21 (M+H)。
啶-3-基)-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
(53 mg, 0.097 mmol)和乙酰丙酮铁(III)(34.4 mg, 0.097 mmol)的THF (1.2 ml)和NMP
(0.3 ml)溶液中。在室温搅拌30 min以后，用在0℃的1N HCl将所述反应混合物调节至pH
7。通过西莱特™(硅藻土)塞过滤反应混合物，并用乙酸乙酯(30 mL)洗涤滤液。在减压下
蒸发合并的有机级分。通过反相HPLC纯化残余物，得到指示的产物。在Chiralcel OJ柱上
1
使用SFC进行手性分离，得到标题化合物的两种对映异构体. H NMR(500 MHz, CD3COCD3):
δ0.58 (m, 2H); 0.73 (M, 2H); 1.78 (s, 3H); 2.68 (s, 3H), 2.80 (m, 1H); 3.10
(m, 2H); 4.94 (t, J = 7.1 Hz, 2H); 7.26 (d, J = 8.2Hz, 2H); 7.52(br, 1H); 7.79
(br, 1H); 8.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H)。m/z = 525.17 (M+H)。
与乙腈(300 mL)混合，并在40℃搅拌。5 h以后，将该反应物冷却至室温，并加入EtOAc和
水。分离各层，并用EtOAc洗涤水层2次。干燥(Na2SO4)合并的有机相，并过滤。在减压下
1
除去溶剂，残余物不经进一步纯化地使用。H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.77 (d, J =
4.50 Hz, 1 H); 8.46 (d, J = 8.23 Hz, 1 H); 7.51 (dd, J = 8.22, 4.47 Hz, 1 H);
4.86 (t, J = 6.66 Hz, 2 H); 3.10-2.98 (m, 2 H)。m/z = 241.1 (M+H)。
氯化铵(12.85 g, 240 mmol)加入该反应物中。将得到的浆液加热至65℃，并搅拌4小时。
然后将反应物冷却至室温，并用EtOAc和饱和NaHCO3水溶液淬灭。除去水层，并用EtOAc
(4x)反萃取。用20% 盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。
加入EtOAc，过滤沉淀的产物，并用甲基叔丁基醚洗涤。在室温在真空干燥箱中干燥固体过
1
夜，得到的物质不经进一步纯化地使用。H NMR (500 MHz, CH3OH-d4):δ 8.74 (d, J =
4.57 Hz, 1 H);8.52 (d, J = 8.32 Hz, 1 H);7.51 (dd, J = 8.31,4.44 Hz, 1 H);4.96
(t, J = 6.91 Hz, 3 H);3.08-2.97 (m, 2 H)。m/z = 258.3 (M+H)。
加热至80℃，并搅拌16小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，并用水和EtOAc稀释。分离
有机层，并干燥(硫酸钠)。使用己烷/EtOAc梯度，通过硅胶柱色谱法纯化，得到产物，为灰
1
白色固体。H NMR (500 MHz, CHCl3-d):δ 8.85 (d, J = 7.91 Hz, 1 H);8.60 (d, J =
4.48 Hz, 1 H);7.26 (s, 1 H);5.18 (s, 2 H);4.92 (t, J = 7.59 Hz, 2 H);2.96-2.84
(m, 2 H);2.51 (s, 1 H);1.78 (s, 3 H)。m/z = 402.1 (M+H)。
[2,3-d]嘧啶 -6-酮
时。向该叠氮化物溶液中加入水(1.5 mL)、得自步骤C的中间体(100 mg, 0.249 mmol)、
硫酸铜(II) (15.91 mg, 0.100 mmol)和抗坏血酸钠(49.4 mg, 0.249 mmol)。将该溶液
加热至40℃，并搅拌另外24 h。然后通过西莱特™(硅藻土)垫过滤反应物，并在EtOAc和
水之间分配。分离有机层，干燥(硫酸钠)，并在真空下浓缩。使用己烷/EtOAc梯度，通过
硅胶柱色谱法纯化，得到产物，为白色固体。使用SFC进行手性分离，得到标题化合物的两
1
种对映异构体。H NMR (500 MHz, CHCl2-d): δ 8.86 (dd, J = 8.06, 1.59 Hz, 1 H);
8.58 (dd, J = 4.52, 1.57 Hz, 1 H);7.71 (s, 1 H); 7.22 (dd, J = 8.08, 4.50 Hz,
1 H);4.90 (dd,J = 9.19, 6.28 Hz, 2 H);4.25-4.13 (m, 2 H);2.95-2.83 (m, 2 H);
1.88 (s, 3 H);1.33-1.24 (m, 1 H);0.73-0.68 (m, 2 H);0.45-0.41 (m, 2 H)。m/z =
499.1 (M+H)。
DCM/MeOH (含有0.5% NH4OH)梯度通过硅胶柱色谱法纯化残余物。在Chiralcel OJ-H柱上
1
使用SFC进行手性分离，得到标题化合物的两种对映异构体。H NMR (500 MHz, DMSO-d6):
δ 11.23 (1 H, s), 9.02 (1 H, dd, J = 8.08, 1.55 Hz), 8.62 (1 H, dd, J = 4.50,
1.57 Hz), 7.64 (1 H, d, J = 4.05 Hz), 7.37 (1 H, dd, J = 8.08, 4.49 Hz), 6.76
(2 H, s), 4.81 (2 H, t, J = 6.60 Hz), 3.06-2.94 (2 H, m), 2.67-2.60 (1 H, m),
1.55 (3 H, s), 0.62-0.53 (2 H, m), 0.50-0.41 (2 H, m)。m/z = 461.3 (M+H)。
咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯制备标题化合物。m/z = 436.1 (M+H)。
搅拌30分钟以后，在真空中浓缩该混合物，确保温度维持在40℃以下。将残余物悬浮于乙
腈(3 mL)中，冷却至0℃，并一次性加入3-氨基吡啶(245 mg, 2.61 mmol)。将得到的混合
物加热至40℃保持1小时，然后在环境温度搅拌16小时。在真空中浓缩该混合物，悬浮于
EtOAc中，并用水(4X)、饱和氯化铵水溶液(2X)和盐水顺序地洗涤。有机层经MgSO4干燥，
过滤，并在真空中浓缩。使用DCM/MeOH (含有0.5% NH4OH)梯度，通过硅胶柱色谱法纯化，
得到标题化合物。在Chiralpak IC柱上使用SFC进行手性分离，得到标题化合物的两种对
1
映异构体。H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.53 (1 H, s), 9.05 (1 H, dd, J = 8.08,
1.58 Hz), 8.77 (1 H, d, J = 2.48 Hz), 8.63 (1 H, dd, J = 4.47, 1.58 Hz), 8.28
(1 H, d, J = 4.69 Hz), 8.00 (1 H, d, J = 8.47 Hz), 7.36 (2 H, ddd, J = 21.65,
8.21, 4.57 Hz), 6.86 (2 H, s), 4.85-4.77 (2 H, m), 3.06-2.95 (2 H, m), 1.72 (3
H, s)。m/z = 498.2 (M+H)。
= 8.2Hz, 2H); 7.08 (br, 2H);.4.88 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 3.10 (m, 2H);2.80 (m,
1H);1.75 (s, 3H)；0.72 (m, 2H) 0.56 (m, 2H)。m/z = 495.0 (M+H)。
并[3,4-b]吡啶-3-基]-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶-5-甲酰胺(240 mg, 0.485 mmol)和乙酰丙酮铁(III)(171 mg, 0.485 mmol)中。然
后将该溶液在室温搅拌30 min。用在0℃的1N HCl将该反应混合物调至pH 7.0。通过西
莱特™(硅藻土)塞过滤反应混合物，并用EtOAc (30 mL)洗涤滤液。在减压下蒸发合并的
有机级分。通过反相HPLC纯化残余物，得到产物，为白色固体。使用SFC进行手性分离，得
1
到标题化合物的两种对映异构体。H NMR(500 MHz, CD3COCD3):δ8.87 (d, J = 8.2 Hz,
1H); 7.53 (br, 1H); 7.22 (d, J = 8.2Hz, 2H); 7.10 (br, 1H);4.89 (t, J = 7.0 Hz,
2H); 3.06 (m, 2H);2.79 (m, 1H);2.67 (s, 3H);1.73 (s, 3H);0.72 (m, 2H); 0.56
(m, 2H)。m/z = 475.1 (M+H)。
1
基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺制备标题化合物。H NMR(500
MHz, CD3COCD3):δ8.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H);7.65 (br, 1H);6.96 (br, 2H); 6.70(d,
J = 8.6 Hz, 1H);4.80 (m, 2H);4.03 (s, 3H);3.02 (m, 2H);2.78 (m, 1H);1.70 (s,
3H);0.72 (m, 2H);0.54 (m, 2H)。m/z = 491.0 (M+H)。
(294 mg, 0.584 mmol)、亚硝酸叔丁酯(0.104 mL, 0.876 mmol)、溴化铜(II) (157 mg,
0.701 mmol)和1,2-二氯乙烷(10 mL)，并在65℃加热5 h。在水和DCM之间分配粗反应
混合物。用EtOAc反萃取分离的水相。在真空中浓缩合并的有机萃取物。通过反相HPLC
纯化残余物，得到标题产物，为固体。m/z = 567.1 (M+H)。
EtOAc之间分配反应混合物。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取物，过滤，并在真空中浓缩。通过
反相HPLC纯化残余物，得到标题产物，为固体。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.01 (dd, J =
8.1, 1.6 Hz, 1 H);8.6 (dd, J = 4.5,1.6 Hz, 1 H);7.39-7.32 (m, 5 H); 7.32-7.27
(m, 1 H);4.96 (t, J = 7.3 Hz, 3 H);3.07 (s, 3 H);3.05-2.91 (m, 2 H);1.88 (s, 3
H)。m/z = 518.1 (M+H)。
氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯(615 mg, 1.231 mmol)、亚硝酸叔丁酯(0.220
mL, 1.847 mmol)、溴化铜(II) (330 mg, 1.478 mmol)和1,2-二氯乙烷(20 mL)，并在
65℃加热2 h。在水和DCM之间分配反应混合物。用EtOAc反萃取分离的水相。在真空中
浓缩合并的有机萃取物。通过反相制备型HPLC纯化残余物，得到标题产物，为固体。m/z =
563.1 (M+H)。
和EtOAc之间分配反应混合物。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取物，过滤，并在真空中浓缩，
1
得到深色固体。通过反相制备型HPLC纯化残余物，得到标题产物，为固体。H NMR (500
MHz, DMSO-d6): δ 11.35 (s, 1 H);8.87 (d, J = 8.1 Hz, 1 H);8.64-8.62 (m, 1 H);
7.39 (dd, J = 8.1, 4.5 Hz, 1 H);6.61 (d, J = 4.9 Hz, 1 H);4.88 (t, J = 6.8 Hz,
2 H);4.12-4.07 (m, 2 H);3.04-2.90 (m, 5 H);1.61 (s, 3 H);1.09 (t, J = 7.1 Hz,
3 H)。m/z = 514.1 (M+H)。
物。在盐水和EtOAc之间分配得到的粗物质。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取物，过滤，并在
真空中浓缩。通过反相HPLC纯化残余物，得到标题化合物。在Chiralpak AD柱上使用SFC
1
进行手性分离，得到标题化合物的两种对映异构体。H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.97
(dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1 H);8.60 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1 H); 7.35 (dd, J = 8.1,
4.5 Hz, 1 H);4.93 (t, J = 1.4 Hz, 2 H);3.18 (s, 3 H);3.02-2.89 (m, 2 H); 2.69
(tt, J = 7.2, 3.9 Hz, 1 H);1.69 (s, 3 H);0.78-0.69 (m, 2 H);0.58-0.49 (m, 2 H)。
m/z = 525.1 (M+H)。
(450 mg, 0.838 mmol)、亚硝酸叔丁酯(0.199 mL, 1.676 mmol)、溴化铜(II) (225 mg,
1.006 mmol)和1,2-二氯乙烷(8.5 mL)，并在65℃加热过夜。在水和DCM之间分配反应混
合物。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取物，过滤，并在真空中浓缩，得到深色混合物。通过反
相HPLC纯化残余物，得到标题产物，为固体。m/z =599.9 (M+H)。
对该反应混合物进行在150℃的微波辐照2 h。在盐水和EtOAc之间分配反应混合物。干
燥(Na2SO4)合并的有机萃取物，过滤，并在真空中浓缩。通过反相HPLC纯化残余物，得到指
1
示的产物，为固体。H NMR (500 MHz, CD3OD):δ 8.64 (d, J = 8.7 Hz, 1 H);7.77 (d,
J = 1.6 Hz, 1 H);7.38-7.31 (m, 4 H);7.32-7.28 (m, 2 H);4.82 (d, J = 7.1 Hz, 2
H);3.07 (s, 3 H);3.00-2.88 (m, 2 H);1.88 (s, 3 H)。m/z = 551.0 (M+H)。
氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(144 mg, 0.283 mmol)的1,2-二氯乙烷(3 mL)溶液
中加入CuBr2 (126 mg, 0.565 mmol)和亚硝酸叔丁酯(0.067 mL, 0.565 mmol)。用氮气
净化该瓶，盖上帽，并在65℃加热45分钟。加入额外量的CuBr2 (126 mg, 0.565 mmol)和
亚硝酸叔丁酯(0.067 mL, 0.565 mmol)，并将所述反应溶液加热1小时。冷却该反应混合
物，用DCM稀释，并用0.1 M乙二胺四乙酸水溶液洗涤。用EtOAc反萃取水层，合并有机层，
经MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。使用在DCM(含有0.5% NH4OH)中的5% MeOH作为洗
脱液，通过制备型TLC纯化，得到标题化合物。m/z = 574.0 (M+H)。
热1小时。使用DCM/MeOH (含有0.5% NH4OH)梯度，通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合
1
物。在Chiralcel OD柱上使用SFC进行手性分离，得到标题化合物的两种对映异构体。H
NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.52 (1 H, s), 8.90-8.86 (1 H, m), 8.66-8.64 (1 H,
m), 7.42 (1 H, dd, J = 8.08, 4.49 Hz), 6.77 (1 H, d, J = 5.11 Hz),4.90 (2 H, t,
1
J = 6.81 Hz), 3.05-2.92 (5 H, m), 1.86 (3 H, s)。H NMRδ(ppm)(DMSO-d6，含有添加
的D2O): 8.86 (1 H, d, J = 8.14 Hz), 8.60 (1 H, d, J = 4.35 Hz), 7.40 (1 H, dd,
J = 8.09, 4.54 Hz), 4.88 (2 H, t, J = 6.46 Hz), 2.99-2.85 (5 H, m), 2.45 (3 H,
s),1.81 (3 H, s)。m/z = 524.1 (M+H)。
基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.998 g, 5.21 mmol)在干燥DCM (5.35 mL)中的溶液
中。将所述反应物在25℃搅拌过夜。用CH2Cl2 (60 mL)稀释反应物，并用1N HCl水溶液
(2 x)、饱和NaHCO3水溶液连续洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩，得到希望的产物，为无
1
色液体。H NMR (500 MHz, CHCl3-d): δ 3.72 (s, 3 H);3.21 (s, 3 H);2.74 (t, J =
7.8 Hz, 2 H);2.51-2.37 (m, 2 H)。m/z = 236.2 (M+H)。
持2 h以后，通过插管加入4,4,5,5,5-五氟-N-甲氧基-N-甲基戊酰胺(0.8781 g, 3.73
mmol)在无水THF (1.866 mL)中的溶液，并将得到的混合物在25℃搅拌过夜。通过与上
述相同的方法制备另外0.2当量的格氏试剂，并通过插管加入反应物中，并将所述反应物
搅拌1 h。通过与上述相同的方法制备另外0.6当量的格氏试剂，并通过插管加入反应物
中，并将所述反应物搅拌1 h。通过加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，并用EtOAc (3 x)萃
取得到的混合物。干燥(Na2SO4)合并的萃取物，并在真空中浓缩，得到粗产物。使用己烷/
1
EtOAc梯度，通过硅胶色谱法纯化之，得到希望的产物，为油。H NMR (500 MHz, CHCl3-d):
δ 8.69 (d, J = 4.8 Hz, 1 H);8.05 (d, J = 7.9 Hz, 1 H);7.85 (dt, J = 9.1, 3.7
Hz, 1 H);7.48 (d, J = 7.7 Hz, 1 H);3.56 (t, J = 7.8 Hz, 2 H);2.56-2.50 (m, 2
H)。m/z = 254.0 (M+H)。
加入另外1当量的羟胺，并将所述反应物搅拌过夜。加入另外2当量的羟胺，并将所述反
应物搅拌过夜。在真空中浓缩该反应混合物，用EtOAc稀释得到的残余物，用水和盐水洗涤
得到的有机相，然后干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩，得到粗肟，为无色固体。将其再溶解在
TFA (6.52 mL)中，并冷却至0℃。一次性地加入锌(1.155 g, 17.66 mmol)。在0℃3 h
以后，将所述反应混合物倒入冰和5 N NaOH水溶液的混合物中。将pH调至pH 10。用DCM
(3 x)萃取该混合物。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取物，并在真空中浓缩，得到希望的胺产
物。m/z = 255.1 (M+H)。
燥DCM (10.82 mL)中的溶液中。使反应物升温至25℃，并搅拌3 h。用DCM稀释该反应混
合物，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，并在真空中浓缩，得到粗产物。
使用己烷/EtOAc梯度，通过硅胶色谱法纯化之，得到希望的产物，为无色油。m/z = 341.0
(M+H)。
夜。加入另外8当量的POCl3，并将该反应物在120℃加热2天。将该反应物冷却至室温，
并在真空中浓缩。用水和EtOAc稀释反应物，并如下进行碱化：小心地加入饱和NaHCO3水
溶液，直到不再看到泡腾。分离各层，并用EtOAc (2 x)进一步萃取水层。用盐水洗涤有机
层，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩，得到粗产物。使用己烷/EtOAc梯度，通过硅胶色谱法纯
1
化，得到希望的产物，为无色固体。H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ 9.31 (d, J = 7.2 Hz,
1 H);7.59 (d, J = 9.1 Hz, 1 H);7.08 (dd, J = 9.0, 6.6 Hz, 1 H);6.96-6.90 (m, 1
H);4.03 (s, 3 H);3.25-3.19 (m, 2 H);2.66-2.52 (m, 2 H)。m/z = 323.0 (M+H)。
mL, 14.33 mmol)中。将该混合物在107℃加热3 h。将所述反应混合物冷却至室温，加入
硅胶和MeOH，并将该混合物搅拌30 min。通过西莱特™(硅藻土)塞过滤反应混合物，用在
MeOH中的2M NH3洗涤，并在真空中浓缩滤液，得到粗产物。在密封的螺旋帽瓶中，将该粗产
物和7N NH3在MeOH (20 mL)中的混合物在85℃加热6 h。在真空中除去溶剂，并使用MeOH/
1
DCM/己烷洗脱液，通过硅胶柱色谱法纯化得到的残余物，得到希望的产物，为黄色固体。H
NMR (500 MHz, CH3OH-d4) δ 9.25 (d, J = 7.3 Hz, 1 H);7.54 (d, J = 9.2 Hz, 1 H);
6.89-6.84 (m, 1 H);6.74 (t, J = 6.9 Hz, 1 H);3.18-3.04 (m, 2 H);2.65-2.51 (m,
2 H)。m/z = 307.1 (M+H)。
6.85 (t, J = 6.9 Hz, 1 H);3.33-3.29 (m, 2 H);2.73-2.59 (m, 2 H);1.87 (s, 3 H)。
m/z = 503.1 (M+H)。
0.730 mmol)加入在25℃搅拌的N-(二苯基亚甲基)氨基乙腈(1.608 g, 7.30 mmol)在DCM
(6 mL)中的溶液中。将得到的两相混合物在25℃搅拌4天。分离有机相，干燥(Na2SO4)，
并在真空中浓缩。将得到的残余物与Et2O (72 mL)和1N HCl水溶液(72 mL)混合，并在
室温搅拌2天。分离水层，并用5N NaOH水溶液碱化，并将得到的油溶解于DCM中。干燥
1
(Na2SO4)有机相，并在真空中浓缩，得到希望的产物，为油。H NMR (500 MHz, CHCl3-d): δ
3.75 (br s, 1 H);2.41-2.17 (m, 2 H);2.11-1.97 (m, 2 H);1.50 (br s, 2 H)。m/z =
203.2 (M+H)。
在-20℃在冰箱中保存过夜。在真空中除去溶剂，并将得到的橙色残余物原样用于下一步。
m/z = 148.2 (M+H)。
的溶液在N2下在25℃搅拌6天。在真空中浓缩溶液。使用DCM/MeOH梯度，通过硅胶色谱法
1
纯化得到的残余物，得到希望的产物，为橙色油。H NMR (500 MHz, CHCl3-d): δ 4.36 (q,
J = 7.1 Hz, 2 H);2.85 (br s, 2 H);2.41-2.16 (m, 3 H);2.11-1.94 (m,1 H); 1.35
(t, J = 7.1 Hz, 3 H)。m/z = 302.2 (M+H)。
加入另外3.3当量的1,1,3,3-四甲氧基丙烷，并对该反应物在160℃微波辐照6 h。加入
另外3.3当量的1,1,3,3-四甲氧基丙烷，并对该反应物在160℃微波辐照3 h。在真空中
浓缩该反应混合物，并使用己烷/EtOAc梯度，通过硅胶色谱法纯化得到的粗产物，得到希
1
望的产物，为黄色固体。H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ 9.48 (dd, J = 1.77, 0.4 Hz, 1
H); 8.38 (dd, J = 3.8, 1.8 Hz, 1 H);6.91 (dd, J = 7.3,3.8 Hz, 1 H);4.53 (q, J
= 7.1 Hz, 2 H);3.41-3.35 (m, 2 H);2.70-2.56 (m, 2 H);1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3 H)。
m/z = 337.9 (M+H)。
以除去多余的胺，得到希望的产物，为黄色固体。m/z = 309.1 (M+H)。
水层，并用EtOAc (2 x)进一步萃取。干燥(Na2SO4)合并的萃取物，并在真空中浓缩，得到
1
希望的产物，为黄色固体。H NMR (600 MHz, CHCl3-d) δ 8.47 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz,
1 H);8.41 (dd, J = 3.8, 1.7 Hz, 1 H);6.98 (dd, J = 7.1, 3.8 Hz, 1 H);3.35-3.31
(m, 2 H);2.68-2.57 (m, 2 H)。m/z = 291.1 (M+H)。
中，并将该混合物在107℃加热过夜。将所述反应混合物冷却至室温，加入MeOH，并将该混
合物搅拌30 min。通过西莱特™(硅藻土)塞过滤该反应混合物，用在MeOH中的2M NH3洗
涤，并在真空中浓缩滤液，得到粗产物。使用DCM/MeOH (2 N NH3在MeOH中)梯度，通过快
速色谱法纯化之，得到希望的产物，为黄色固体。m/z = 308.0 (M+H)。
Hz, 1 H);3.37-3.31 (m, 2 H);2.77-2.63 (m, 2 H);1.87 (s, 3 H)。m/z = 503.9 (M+H)。
208 1H NMR (500 MHz, CH3OH-d4): δ 8.64 (d, J = 8.69 Hz, 1 H); 7.73 (s, 1 H); 7.25 (d, J = 8.70 Hz, 1 H); 4.80 (t, J = 7.11 Hz, 2 H); 4.63 (s, 1 H); 3.01-2.84 (m, 4 H); 2.77 (d, J = 15.29 Hz, 1 H); 2.47 (s, 1 H); 1.45 (s, 3 H); 0.60 (s, 2 H); 0.43-0.38 (m, 1 H); 0.30-0.25 (m, 1 H)。
214 1H NMR (500 MHz, 丙酮-d6): δ 9.01 (d, J = 8.29 Hz, 1 H); 7.36 (d, J = 8.37 Hz, 1 H); 4.96-4.90 (m, 2 H); 3.12-2.98 (m, 2 H); 1.78 (s, 3 H)。
224 1H NMR (500 MHz, 丙酮-d6): δ 8.77 (d, J = 8.24 Hz, 1 H); 7.48 (s, 1 H); 7.22 (d, J = 8.25 Hz, 1 H); 7.06 (s, 2 H); 4.87-4.76 (m, 2 H); 3.06-2.94 (m, 2 H); 2.80-2.73 (m, 1 H); 2.29-2.22 (m, 1 H); 1.72 (s, 3 H); 1.17-1.13 (m, 2 H); 1.08-1.03 (m, 2 H);
0.75-0.65 (m, 2 H); 0.58-0.48 (m, 2 H)。
229 1H NMR (500 MHz, CHCl3-d): δ 8.33 (d, J = 8.68 Hz, 1 H); 7.39 (s, 1 H); 7.36-7.33 (m, 2 H); 6.98 (d, J = 8.72 Hz, 1 H); 5.00 (s, 2 H); 4.64-4.55 (m, 2 H); 3.85 (s, 3 H); 2.77-2.63 (m, 2 H); 1.77 (s, 3 H)。
233 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.43 (s, 1H), 9.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.62 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J =
4.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 6.84 (bs, 2H), 4.88 (t, J = 4.9Hz, 2H), 4.6 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 1.71 (s, 3H)。
241 1H NMR (500 MHz, CH3OH-d4): δ 8.99 (d, J = 7.92 Hz, 1 H); 8.58 (s, 1 H); 7.43-7.20 (m, 1 H); 4.93 (t, J = 7.26 Hz, 2 H);
3.01-2.88 (m, 2 H); 2.43-2.35 (m, 1 H); 2.29-2.22 (m, 1 H); 0.81 (t, J = 7.33 Hz, 3 H)。
244 1H NMR (500 MHz, CH3OH-d4): δ 9.04 (dd, J = 8.08, 1.66 Hz, 1 H); 8.62 (dd, J = 4.54, 1.64 Hz, 1 H); 7.36 (dd, J = 8.10, 4.51 Hz, 1 H); 4.95 (t, J = 7.25 Hz, 3 H); 3.03-2.90 (m, 3 H); 2.88-2.81 (m, 1 H); 1.18 (d, J = 6.72 Hz, 3 H); 0.91 (d, J = 6.89 Hz, 3 H)。
245 1H NMR (500 MHz, CHCl3-d): δ 8.77 (1 H, d, J = 8.06 Hz), 8.55 (1 H, d, J = 4.47 Hz), 7.70-7.68 (1 H, m), 7.14 (1 H, dd, J =
8.06, 4.50 Hz), 6.28 (2 H, s), 4.92-4.78 (2 H, m), 2.92-2.79 (2 H, m), 2.76-2.69 (1 H, m), 1.69-1.61 (1 H, m), 0.83-0.66 (3 H, m), 0.60-0.43 (5 H, m)。
262 1H NMR (500 MHz, CHCl3-d): δ 8.93 (1 H, dd, J = 8.04, 1.59 Hz), 8.61 (1 H, dd, J = 4.52, 1.57 Hz), 8.28-8.23 (1 H, m), 7.77 (1 H, d, J = 3.29 Hz), 5.03-4.84 (2 H, m), 3.22 (3 H, d, J = 4.73 Hz), 2.90-2.77 (2 H, m), 2.76-2.70 (1 H, m), 1.69-1.61 (1 H, m), 0.85-0.74 (2 H, m), 0.65-0.46 (6 H, m)。
的活化剂和刺激物大幅增加sGC催化cGMP形成的速率。血红素依赖性的活化剂(HDA)优
先活化含有二价铁血红素基团的sGC。为了确定sGC活化剂对酶活性的影响，开发了CASA
测定法来监测稳定地表达异源二聚体sGC蛋白的细胞系中的cGMP产生。
用潮霉素和新霉素选择稳定地表达两种亚基的克隆约2周。选择克隆#7用于测定，并命名
为CHO-K1/sGC。在含有10% 热灭活的胎牛血清(FBS)、100 μg/mL青霉素/链霉素、0.5
mg/mL潮霉素和0.25 mg/mL G418的F-K12培养基中维持CHO-K1/sGC细胞。在测定当天，
在含有5mM MgCl2、10mM HEPES (4-(2-羟乙基)哌嗪-1-乙磺酸)和0.05% BSA (牛血清
6
白蛋白)的EBSS测定缓冲液(EAB)中收获细胞，并将用EAB将细胞密度调至2X10/mL。加
入IBMX (3-异丁基-1-甲基黄嘌呤, 0.5mM)以抑制cGMP的降解。从DMSO储备溶液稀释
化合物，并以1%的最终DMSO浓度加入测定中。在有和没有10 μM 1H-(1,2,4)噁二唑并
(4,3-a)喹喔啉-1-酮(ODQ)存在下，与化合物一起在37℃温育细胞1小时。在温育时段
结束时，终止反应，并裂解细胞。使用基于HTRF的测定试剂盒(CisBio, 62GM2PEC)确定细
胞内cGMP的水平，所述试剂盒检测荧光标记的cGMP从它的特异性抗体的移位。在PRISM
软件中，将cGMP的量相对于化合物浓度绘图，并从该图获得IP和相对于DMSO对照的最大
诱导倍数（maximum fold induction）。
约200 nM/等于或大于约20倍。优选的化合物具有小于或等于约100 nM的IP和至少50
倍的相对于DMSO对照的最大诱导倍数。
2 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二114 133
氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
26 4-氨基-2-[5-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二212 156
氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
58 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二50 225
氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
9 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-(3-甲143 187
基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
70 4-氨基-2-[6-氟-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二46 126
氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
105 4-氨基-2-[6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-(4-氟苯258 150
基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
136 4-氨基-2-[6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-苯139 52
基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
MN)。通过股动脉，将遥测装置导管插入降主动脉中，并将遥测装置皮下地植入左胁腹区。在
开始任何研究之前，让动物从外科手术恢复14天。每10分钟，连续记录有意识的、自由移
动的大鼠的血压、心率和活动信号30秒。在施用化合物前一天，给所有动物施用单次口服
剂量的媒介物(10%卡必醇(transcutol)/20% 克列莫佛/70% 水)，以建立基线对照数据。
按照单次口服管饲法，评价化合物(PO)或媒介物的血压降低效力。将数据收集为小时平均
值，并通过减去每小时的对照基线数据计算血压的变化。以12小时光照-黑暗周期，维持
动物的正常饮食。
159 0.3 B
160 0.3 C
161 0.3 B
162 0.3 B
163 0.3 C
164 0.3 C
165 0.3 B
166 0.3 A
167 0.3 B
168 0.3 A
169 0.3 C
170 1 C
171 0.3 C
172 0.3 A
173 0.3 C
174 0.3 B
175 0.3 B
176 0.1 C
178 0.1 A
179 0.1 B
180 0.3 A
181 0.3 B
182 1 B
183 0.3 C
184 0.3 A
185 1.0 C
186 0.3 B
187 0.3 B
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