一种阿托伐他汀钙片剂及其制备方法
阅读：922发布：2020-05-13
专利汇可以提供一种阿托伐他汀钙片剂及其制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种 阿托伐他汀 钙 片剂及其制备方法，该片剂中含有 阿托伐他汀钙 、波拉克林 钾 IRP-88、卡波姆971P、 丙烯酸 树脂 Ⅳ、乙基 纤维 素及其它药学上可接受的辅料。本发明成功地解决了阿托伐他汀钙制备及存储过程中的 稳定性 问题，采用 溶剂 沉积技术制备阿托伐他汀钙固体分散体，大幅度提高了药物 溶解度 ；同时通过半透膜包衣，减少了胃部不适等 副作用 。，下面是一种阿托伐他汀钙片剂及其制备方法专利的具体信息内容。
1.一种阿托伐他汀钙片剂，其特征在于，该片剂中含有阿托伐他汀钙、波拉克林钾IRP-
88、卡波姆971P、丙烯酸树脂Ⅳ、乙基纤维素及其它药学上可接受的辅料；该片剂中阿托伐他汀钙、波拉克林钾IRP-88及卡波姆971P的重量比为1：(3-7)：(0.8-3.4)；丙烯酸树脂Ⅳ与乙基纤维素的重量比为1：(5-10)；
所述的阿托伐他汀钙片剂的制备方法包括如下步骤：
(1)将阿托伐他汀钙溶于甲醇中，加入波拉克林钾IRP-88细粉，超声0.5-1h，减压干燥除去溶剂，粉碎，得阿托伐他汀钙固体分散体；
(2)将卡波姆971P于水中溶胀完全，加三乙醇胺调pH＝9-11，加入步骤(1)制备的阿托伐他汀钙固体分散体，搅拌均匀，喷雾干燥制得阿托伐他汀钙微丸；
(3)以丙烯酸树脂Ⅳ和乙基纤维素溶于无水乙醇后的溶液作为包衣液，将步骤(2)制备的阿托伐他汀钙微丸进行流化床底喷包衣，增重为15％-20％，得阿托伐他汀钙包衣微丸；
(4)将步骤(3)制备的阿托伐他汀钙包衣微丸与其它药学上可接受的辅料混匀，压片即得。
2.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙片剂，其特征在于，该片剂中阿托伐他汀钙、波拉克林钾IRP-88及卡波姆971P的重量比为1：(4-4.5)：(1.5-1.8)。
3.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙片剂，其特征在于，丙烯酸树脂Ⅳ、乙基纤维素的重量比为1：(7-7.5)。
4.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙片剂，其特征在于，所述的其它药学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂。
5.根据权利要求4所述的阿托伐他汀钙片剂，其特征在于，所述的填充剂为微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉和甘露醇中的一种或几种，所述的崩解剂为交联聚维酮或低取代羟丙基纤维素，所述的润滑剂为硬脂酸镁或硬脂酸富马酸钠。
6.一种根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙片剂的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
(1)将阿托伐他汀钙溶于甲醇中，加入波拉克林钾IRP-88细粉，超声0.5-1h，减压干燥除去溶剂，粉碎，得阿托伐他汀钙固体分散体；
(2)将卡波姆971P于水中溶胀完全，加三乙醇胺调pH＝9-11，加入步骤(1)制备的阿托伐他汀钙固体分散体，搅拌均匀，喷雾干燥制得阿托伐他汀钙微丸；
(3)以丙烯酸树脂Ⅳ和乙基纤维素溶于无水乙醇后的溶液作为包衣液，将步骤(2)制备的阿托伐他汀钙微丸进行流化床底喷包衣，增重为15％-20％，得阿托伐他汀钙包衣微丸；
(4)将步骤(3)制备的阿托伐他汀钙包衣微丸与其它药学上可接受的辅料混匀，压片即得。
一种阿托伐他汀钙片剂及其制备方法
技术领域
背景技术
[0002] 阿托伐他汀钙(Atorvastatin Calcium)属于羟甲戊二酰CoA(HMG-CoA)还原酶抑制剂，通过抑制肝脏内HMG-COA还原酶及胆固醇的生物合成从而降低血浆中胆固醇和血清脂蛋白浓度，并通过增加细胞表面的肝脏低密度脂蛋白受体以增强低密度脂蛋白的摄取和代谢。阿托伐他汀钙可有效降低纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症、非家族性胆固醇血症以及混合型脂类代谢障碍患者血浆总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白及甘油三酯水平，同时不同程度地升高高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白Al水平。阿托伐他汀钙有10mg、20mg、40mg和80mg等多种规格，剂型有片剂、分散片、胶囊等。
[0003] 阿托伐他汀钙为一种白色或类白色结晶性粉末，极微溶于水、pH7.4磷酸缓冲溶液及乙腈，微溶于乙醇，极易溶于甲醇。化学名为[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(2：1)三水合物，分子式：(C33H34FN2O5)2Ca·3H2O，分子量：1209.42，结构式如下：
[0004]
[0005] 阿托伐他汀钙稳定性差，对湿、热及低pH条件等均敏感，特别在低pH情况下容易降解。阿托伐他汀钙在酸性环境中溶解性较差，经检测，市售品( 辉瑞制药)在pH1.2盐酸介质中10min溶出度不足60％。如何提高制剂稳定性及药物在酸性介质中溶出度一直困扰着药剂学人员。
[0006] 中国专利CN 1630510A公开了药物形式的阿托伐他汀钙、其组合物和包含阿托伐他汀钙的药物制剂，采用湿法制粒技术，在处方中加入碳酸钙作为稳定剂，以保证药物处于碱性环境中，避免药物降解及提高药物溶出度。
[0007] 中国专利CN 102920675A公开了一种阿托伐他汀钙片剂及其制备方法，采用湿法制粒压片。该专利加有22.01份的碳酸钙作为填充剂，并包有薄膜衣，同时加有聚山梨酯80作为溶出促进剂，其中的碳酸钙可以起到稳定作用，但仍然不能完全解决贮存过程中有关物质升高的问题。
[0008] 中国专利CN 103705484A公开了一种稳定的阿托伐他汀钙片及其制备方法,包括片芯和薄膜衣层，片芯由阿托伐他汀钙和填充剂、崩解剂、润滑剂以及适当用量的复合稳定剂组成，薄膜衣层含有碳酸钙、氧化镁、碳酸氢钠等稳定剂。
[0009] 以上专利均通过加入碳酸钙等碱性物质，使得阿托伐他汀钙在碱性条件下稳定，减少了杂质的产生。但是大量的碳酸钙会与胃酸反应，导致便秘、胃肠胀气、消化不良等不良反应。
[0010] 中国专利CN1911209A公开了一种快速崩解的阿托伐他汀钙片及其制备方法，采用湿法制粒制备阿托伐他汀钙片，配方中加入大量崩解剂。但是大量崩解剂带来的问题是容易吸潮，从而导致阿托伐他汀钙的降解。再者，配方中加入一定量的十二烷基硫酸钠，提高体外溶出度，但是表面活性剂的加入会带来胃肠道刺激。
[0011] 中国专利CN102309462A提供一种阿托伐他汀钙片剂，采用干法二次制粒技术，工艺较为复杂，稳定性较差，且在酸中不能完全溶出。
[0012] 中国专利CN102138910A采用直接压片技术，将阿托伐他汀钙、交联羧甲基纤维素钠、乳糖、硬脂酸镁混匀，压片即得。但在酸中30min仅溶出60％，未能完全快速溶出。同时，乳糖为偏酸性物质，会导致阿托伐他汀钙的降解。
[0013] 中国专利CN 103006602A公开了一种快速溶出的阿托伐他汀钙片及其制备方法，将阿托伐他汀钙溶解在甲醇中，加入崩解剂分散均匀，研细，控制混悬液的粒度D90＜20微米，将此混悬液在流化床中喷雾到药用小丸上包衣得载药小丸，载药小丸和药用辅料直接压片制备而成。该发明采用偏酸性的乳糖及极易吸湿的交联聚维酮，会导致阿托伐他汀钙的降解。
[0014] 中国专利CN101791297B公开一种阿托伐他汀钙口崩片及其制备方法，制备阿托伐他汀钙无味微囊，但工艺复杂，且溶出不快。
[0015] 中国专利CN 102309467A公开了一种阿托伐他汀钙胶囊制备方法，：将无定形阿托伐他汀钙与水溶性固体分散载体混合均匀，加热使固体分散载体熔融，使无定形阿托伐他汀钙均匀分散在熔融的分散载体后，冷却固化；将获得的混合物低温干燥后，获得混合物的颗粒；再将获得的颗粒与其它药用辅料混合后，填入胶囊。该发明所用的PEG4000等载体材料及胶囊壳均含有较高的水分，容易导致阿托伐他汀钙快速降解。
[0016] 中国专利CN 102139115B公开了阿托伐他汀的环糊精包合物及其口服固体制剂的制备方法，所用磺丁基-β-环糊精水分高，易导致阿托伐他汀钙降解。同时，处方中含有十二烷基硫酸钠，具有较强刺激性。
[0017] 中国专利CN 103690513A公开了阿托伐他汀钙纳米脂质载体及其制备方法；中国专利CN 103690485A公开了含阿托伐他汀钙的口服前体脂质体及其制备方法。两者制备工艺均较为复杂，且使用大量的表面活性剂，加重了对胃肠道的刺激性。
[0018] 综上所述，现有技术中均未能提供一种稳定性好、溶出度高的阿托伐他汀钙片剂。
发明内容
[0019] 鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种稳定性好、溶出度高的阿托伐他汀钙片及其制备方法。
[0020] 为了实现本发明的目的，发明人首先从提高阿托伐他汀钙的溶出度入手，通过对提高药物溶出的技术进行分析并通过大量试验发现，采用溶剂沉积技术将阿托伐他汀钙沉积于崩解剂的表面，制备成固体分散体可较好地提高药物的溶出度。进一步试验发现，波拉克林钾IRP-88较其它崩解剂的效果更好，可能与其具有较大的比表面积有关。然而，将上述阿托伐他汀钙固体分散体与适宜的辅料混合、压片，经加速试验考察，有关物质有较大的增加。阿托伐他汀钙在碱性条件下稳定，处方中加入碱性成分是提高其稳定性最为有效的方法。但碱性成分的加入，会导致长期服用药物产生胃部不适等副作用。为此，发明人设想将阿托伐他汀钙与碱性大分子材料的混合物用半透膜包衣，服药后胃液通过半透膜进入片芯，药物溶液从半透膜小孔释放，而碱性大分子材料由于分子量较大，不能够渗出，从而减少对胃肠道的刺激性。
[0021] 具体而言，本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
[0023] 对本发明所述的阿托伐他汀钙片剂中的主要组分的用量进行了优选，该片剂中阿托伐他汀钙、波拉克林钾IRP-88及卡波姆971P的重量比为1：(3-7)：(0.8-3.4)。进一步地，该片剂中阿托伐他汀钙、波拉克林钾IRP-88及卡波姆971P的重量比优选为1：(4-4.5)：(1.5-1.8)。
[0024] 另外，本发明所述的阿托伐他汀钙片剂中，丙烯酸树脂Ⅳ与乙基纤维素的重量比为1：(5-10)。进一步地，丙烯酸树脂Ⅳ、乙基纤维素的重量比优选为1：(7-7.5)。
[0025] 在本发明所述的阿托伐他汀钙片剂中，所述的其它药学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂。其中，所述的填充剂为微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉和甘露醇中的一种或几种，所述的崩解剂为交联聚维酮或低取代羟丙基纤维素，所述的润滑剂为硬脂酸镁或硬脂酸富马酸钠。
[0026] 本发明还提供了上述阿托伐他汀钙片剂的制备方法，该方法包括如下步骤：
[0027] (1)将阿托伐他汀钙溶于甲醇中，加入波拉克林钾IRP-88细粉，超声0.5-1h，减压干燥除去溶剂，粉碎，得阿托伐他汀钙固体分散体；
[0028] (2)将卡波姆971P于水中溶胀完全，加三乙醇胺调pH＝9-11，加入步骤(1)制备的阿托伐他汀钙固体分散体，搅拌均匀，喷雾干燥制得阿托伐他汀钙微丸；
[0029] (3)以丙烯酸树脂Ⅳ和乙基纤维素溶于无水乙醇后的溶液作为包衣液，将步骤(2)制备的阿托伐他汀钙微丸进行流化床底喷包衣，增重为15％-20％得阿托伐他汀钙包衣微丸；
[0030] (4)将步骤(3)制备的阿托伐他汀钙包衣微丸与其它药学上可接受的辅料混匀，压片即得。
[0031] 与现有技术相比，本发明涉及的阿托伐他汀钙片剂及其制备方法具有如下优点和显著进步性：
[0032] (1)本发明成功地解决了阿托伐他汀钙制备及存储过程中的稳定性问题；
[0033] (2)采用溶剂沉积技术制备阿托伐他汀钙固体分散体，大幅度提高了药物溶解度；
[0034] (3)通过半透膜包衣，减少了胃部不适等副作用。
具体实施方式
[0035] 现通过以下实施例来进一步描述本发明制剂的制备过程和实施效果，但本发明的保护范围并不局限于以下实施例。
[0036] 实施例1
[0037] (一)阿托伐他汀钙包衣微丸
[0038]
[0039] (二)阿托伐他汀钙片
[0040]
[0041] 制备工艺：
[0043] (2)将卡波姆971P于水中溶胀完全，加三乙醇胺调pH9.0，加入步骤(1)制备的阿托伐他汀钙固体分散体搅拌均匀，喷雾干燥制得阿托伐他汀钙微丸；
[0044] (3)将丙烯酸树脂Ⅳ、乙基纤维素溶于无水乙醇中作为包衣液，将步骤(3)制备的阿托伐他汀钙微丸进行流化床底喷包衣，鼓风流量80m3/h，进风温度60℃，增重为15％，得阿托伐他汀钙包衣微丸；
[0045] (4)称取阿托伐他汀钙包衣微丸，与交联聚维酮、微晶纤维素PH112、硬脂酸镁混合均匀，压片即得。
[0046] 实施例2
[0047] (一)阿托伐他汀钙包衣微丸
[0048]
[0049] (二)阿托伐他汀钙片
[0050]
[0051]
[0052] 制备工艺：
[0053] (1)将阿托伐他汀钙溶于甲醇中，加入波拉克林钾IRP-88细粉，超声1h，频率26.4kHz，50℃减压干燥除去溶剂，粉碎，过100目筛，得阿托伐他汀钙固体分散体；
[0054] (2)将卡波姆971P于水中溶胀完全，加三乙醇胺调pH10.0，加入步骤(1)制备的阿托伐他汀钙固体分散体搅拌均匀，喷雾干燥制得阿托伐他汀钙微丸；
[0055] (3)将丙烯酸树脂Ⅳ、乙基纤维素溶于无水乙醇中作为包衣液，将步骤(3)制备的阿托伐他汀钙微丸进行流化床底喷包衣，鼓风流量80m3/h，进风温度60℃，增重为18％，得阿托伐他汀钙包衣微丸；
[0056] (4)称取阿托伐他汀钙包衣微丸，与低取代羟丙基纤维素、乳糖Flowlac100、硬脂酸富马酸钠混合均匀，压片即得。
[0057] 实施例3
[0058] (一)阿托伐他汀钙包衣微丸
[0059]
[0060] (二)阿托伐他汀钙片
[0061]
[0062] 制备工艺：
[0063] (1)阿托伐他汀钙溶于甲醇中，加入波拉克林钾IRP-88细粉，超声1h，频率26.4kHz，50℃减压干燥除去溶剂，粉碎，过100目筛，得阿托伐他汀钙固体分散体；
[0064] (2)将卡波姆971P于水中溶胀完全，加三乙醇胺调pH11.0，加入步骤(1)制备的阿托伐他汀钙固体分散体搅拌均匀，喷雾干燥制得阿托伐他汀钙微丸；
[0065] (3)将丙烯酸树脂Ⅳ、乙基纤维素溶于无水乙醇中作为包衣液，将步骤(3)制备的阿托伐他汀钙微丸进行流化床底喷包衣，鼓风流量80m3/h，进风温度60℃，增重为20％，得阿托伐他汀钙包衣微丸；
[0066] (4)称取阿托伐他汀钙包衣微丸，与低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、硬脂酸镁混合均匀，压片即得。
[0067] 对比例1
[0068] (一)阿托伐他汀钙包衣微丸
[0069]
[0070] (二)阿托伐他汀钙片
[0071]
[0072] 制备工艺：
[0073] (1)将卡波姆971P于水中溶胀完全，加三乙醇胺调pH10.0，加入阿托伐他汀钙搅拌均匀，喷雾干燥制得阿托伐他汀钙微丸；
[0074] (2)将丙烯酸树脂Ⅳ、乙基纤维素溶于无水乙醇中作为包衣液，将步骤(1)制备的阿托伐他汀钙微丸进行流化床底喷包衣，鼓风流量80m3/h，进风温度60℃，增重为18％，得阿托伐他汀钙包衣微丸；
[0075] (3)称取阿托伐他汀钙包衣微丸，与低取代羟丙基纤维素、乳糖Flowlac100、硬脂酸富马酸钠混合均匀，压片即得。
[0076] 对比例2
[0077]
[0078] 制备工艺：
[0079] (1)称取上述处方量的原辅料，除硬脂酸镁外，将所有原辅料混匀后进行第一次干法制粒，分别40目、80目过筛，收集40目-80目之间的干颗粒A。
[0080] (2)40目以上物料粉碎后和80目以下物料进行二次制粒，所得颗粒过筛，40目以上物料粉碎整粒，收集二次制粒后全部颗粒B。
[0081] (3)将制好的颗粒A、B和与硬脂酸镁混合30min后，压片，片子硬度为50-60N。
[0082] 对比例3
[0083]
[0084] 制备工艺：
[0085] 阿托伐他汀钙原料溶解在甲醇中，加入交联聚维酮，球磨机研磨，控制混悬液粒径d90＜20μm。然后在流化床中进行包衣，将混悬液包在乳糖小丸外层，包衣结束后再与微晶纤维素和交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，压片。
[0086] 对比例4
[0087] 称取40g阿托伐他汀钙、60g胃溶型聚丙烯酸树脂EPO与2g邻苯二甲酸二乙酯溶于20ml无水乙醇中，磁力搅拌溶解混悬均匀后，倾入搅拌速度为400-600rpm，浓度为0.01M的NaOH水溶液中，沉淀完全后、抽滤、所得粉末置于真空干燥箱中干燥24h取出置于密闭容器中阴凉处保存即得阿托伐他汀钙掩味微囊。
[0088] 片剂处方：
[0089]
[0090] 称取上述物料(除硬脂酸镁外)倒入三维混合机中混合30min，再加入硬脂酸镁混合1～2min；混合后的物料倒入压片机料斗中，调节片重和压力，进行压片，使得所压片剂硬度保持在30～50N；双铝泡罩冷成型包装即得。
[0091] 实施例4阿托伐他汀钙片有关物质研究
[0092] 色谱条件与系统适应性试：验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，乙腈–四氢呋喃-0.05mol/L枸橼酸30∶20∶50)(用氨水调pH至4.0)为流动相，检测波长244nm。测定法取本品的细粉适量(约相当于C33H35FN2O512.5mg)，置25ml量瓶中，用乙腈-0.05mol/L枸橼酸(50∶50)(用氨水调pH7.4)超声使溶解，放冷，加上述溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试液1ml，置100ml量瓶中，加上述溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液及对照品溶液各20μl分别注入液相色谱仪，记录色谱图至阿托伐他汀峰保留时间的3倍，供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，各杂质峰峰面积之和不得大于对照品溶液的主峰面积(1.0％)。有关物质测定结果见表1。
[0093] 表1阿托伐他汀钙片有关物质测定结果(％)
[0094]样品来源 第0天 40℃75％RH加速6个月
实施例1 0.08 0.20
实施例2 0.11 0.18
实施例3 0.10 0.21
对比例1 0.09 0.25
实施例1 0.08 0.20
实施例2 0.11 0.18
实施例3 0.10 0.21
对比例1 0.09 0.25
[0095]对比例2 0.11 1.23
对比例3 0.13 1.50
对比例4 0.10 0.57
对比例3 0.13 1.50
对比例4 0.10 0.57
[0096] 从表1的试验结果中可知，实施例1-3有关物质较小，加速6个月有关物质增加不明显；对比例1未制备阿托伐他汀钙波拉克林钾IRP-88固体分散体沉积物，对溶出影响明显，但对有关物质影响不大；对比例2采用干法制粒进行片剂制备，但加速过程中糖粉、交联聚维酮等均易于吸湿，导致有关物质增加明显；对比例3将阿托伐他汀钙混悬液包衣在乳糖小丸表面，但乳糖偏酸性，影响阿托伐他汀钙的稳定性，导致加速有关物质增加明显；对比例4将阿托伐他汀钙制备成微囊，提高了制剂的稳定性，但相比本发明较差。
[0097] 实施例5阿托伐他汀钙片的溶出度研究
[0098] 照溶出度测定法(中国药典2010版二部附录XC第二法)测定。取本品，以pH1.2的盐酸900ml为溶剂，转速为75转/分钟，依法操作；另精密称取阿托伐他汀钙对照品约25mg，置25ml量瓶中，加甲醇适量超声使溶解，并稀释至刻度，摇匀。精密量取1ml置100ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。分别取供试品溶液和对照品溶液，照中国药典2010版(附录IVA)紫外-可见分光光度法，在241nm处测定吸光度，按外标法计算溶出度。
溶出度测定结果见表2。
溶出度测定结果见表2。
[0099] 表2阿托伐他汀钙片溶出度测定结果(％)
[0100]样品来源 第0天 40℃75％RH加速6个月
实施例1 96.7 97.6
实施例2 98.5 98.3
实施例3 97.3 99.1
对比例1 65.6 64.1
对比例2 60.6 61.2
对比例3 93.3 91.6
对比例4 75.9 76.3
实施例1 96.7 97.6
实施例2 98.5 98.3
实施例3 97.3 99.1
对比例1 65.6 64.1
对比例2 60.6 61.2
对比例3 93.3 91.6
对比例4 75.9 76.3
[0101] 从表2的试验结果中可知，本发明实施例1-3制备的阿托伐他汀钙片剂在加速前后的溶出度较高，原因在于所制备的片剂在胃肠道迅速崩解，阿托伐他汀钙微丸包衣层中丙烯酸树脂Ⅳ在胃酸中迅速溶解，阿托伐他汀钙通过形成的半透膜孔迅速释放，而卡波姆971P由于分子量较大，不能通过半透膜而留在微丸内部，而波拉克林钾IRP-88吸水膨胀，提供较大的渗透压促进药物的释放。而对比例1未制备阿托伐他汀钙波拉克林钾IRP-88固体分散体沉积物，药物溶出不完全；对比例3将阿托伐他汀钙原料包衣在小丸外层，将药物均匀分布在小丸表面，大大提高了药物的比表面积，并含有崩解剂，可以将原料迅速释放；溶出较好；对比例4将阿托伐他汀钙制备成微囊，提高了制剂的稳定性，但药物溶出不完全。
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