一种阿托伐他汀钙制备方法
专利汇可以提供一种阿托伐他汀钙制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 属于医药制备技术领域，具体涉及一种 阿托伐他汀 钙 的新型制备方法 专利 申请 。该方法包括制备2‑甲基‑3‑羰基‑戊酸甲酯、2‑甲基‑3,5‑二羰基‑5‑苯胺基‑ 丁烷 、4‑甲基‑3‑ 氧 ‑N‑苯‑2‑(苯亚甲基)戊酰胺、4‑(4‑氟苯基)‑2‑(2‑甲基丙酰基)‑4‑氧代‑N‑β‑二苯基丁酰胺等中间体步骤。本申请所提供的 阿托伐他汀钙 制备方法，其所采用的原料廉价易得、相关反应操作简单易行，具有较好的产业化应用前景。总体而言，本申请所提供的阿托伐他汀钙制备方法，具有较高的反应效率、产品收率高，且重复性较好，适于工业化生产应用，因此具有较好的实用价值和推广应用意义。，下面是一种阿托伐他汀钙制备方法专利的具体信息内容。
1.一种阿托伐他汀钙制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
（一）制备2-甲基-3-羰基-戊酸甲酯
以碳酸二甲酯与3-甲基-2-丁酮为原料，在第一催化剂作用下经取代反应得到2-甲基-
3-羰基-戊酸甲酯；
将2-甲基-3-羰基-戊酸甲酯称之为第一中间体；
所述第一催化剂具体为叔丁醇钾和/或叔丁醇钠；
（二）制备2-甲基-3,5-二羰基-5-苯胺基-丁烷
将步骤（一）中所制备的第一中间体与苯胺在第二催化剂作用下进行取代反应，得到2-甲基-3,5-二羰基-5-苯胺基-丁烷；
将2-甲基-3,5-二羰基-5-苯胺基-丁烷称之为第二中间体；
所述第二催化剂具体为乙二胺；
（三）制备4-甲基-3-氧-N-苯-2-(苯亚甲基)戊酰胺
将步骤（二）中所制备第二中间体与苯甲醛在第三催化剂作用下进行缩合反应得到4-甲基-3-氧-N-苯-2-(苯亚甲基)戊酰胺；
将4-甲基-3-氧-N-苯-2-(苯亚甲基)戊酰胺称之为第三中间体；
所述第三催化剂为甘氨酸和冰乙酸的混合物；
（四）制备4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基丙酰基)-4-氧代-N-β-二苯基丁酰胺将步骤（三）中所制备第三中间体与对氟苯甲醛在第四催化剂作用下缩合反应得到4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基丙酰基)-4-氧代-N-β-二苯基丁酰胺；
将4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基丙酰基)-4-氧代-N-β-二苯基丁酰胺称之为第四中间体；
所述第四催化剂具体为：溴化二甲基溴化硫；
（五）制备[R-(R’,R’)]-2-(4-氟苯基)-β, δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)- 3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1氢-吡咯-1-庚酸叔丁酯
以第四中间体、(4R-Cis)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-己酸叔丁酯、新戊酸和甲苯为反应原料，制备第五中间体[R-(R’,R’)]-2-(4-氟苯基)-β, δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)- 3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1氢-吡咯-1-庚酸叔丁酯；
（六）制备最终产品阿托伐他汀钙
将第五中间体加入到THF和水的混合溶液中，30 40℃条件下，滴加醋酸钙水溶液进行~
反应制备阿托伐他汀钙。
2.如权利要求1所述阿托伐他汀钙制备方法，其特征在于，步骤（三）中，以质量比计，第三催化剂中，甘氨酸：冰乙酸=2:3。
3.如权利要求1所述阿托伐他汀钙制备方法，其特征在于，步骤（六）中，体积比计，THF:
H2O=1:1。
4.如权利要求1所述阿托伐他汀钙制备方法，其特征在于，步骤（一）中，具体步骤为：
在反应容器中加入碳酸二甲酯与3-甲基-2-丁酮，以THF作为溶剂，加入第一催化剂后，保护性气氛条件下，50 70℃条件下反应完全；
~
反应时，以摩尔比计，碳酸二甲酯：第一催化剂=1：1。
5.如权利要求1所述阿托伐他汀钙制备方法，其特征在于，步骤（二）中，具体步骤为：
在反应容器中，加入第一中间体和苯胺，以二甲苯作为溶剂，加入第二催化剂后，保护性气氛条件下，加热回流反应，反应完全；
反应时，以摩尔比计，第一中间体：第二催化剂=5:1。
6.如权利要求1所述阿托伐他汀钙制备方法，其特征在于，步骤（三）中，具体步骤为：
在反应容器中，保护性气氛条件下，加入第二中间体和正庚烷，加热回流除去水分后，降至室温，加入第三催化剂和苯甲醛，加热回流进行反应完全。
7.如权利要求1所述阿托伐他汀钙制备方法，其特征在于，步骤（四）中，具体步骤为：
在反应容器中，加入对氟苯甲醛和第四催化剂，保护性气氛条件下加入第三中间体，室温条件下反应完全。
8.如权利要求1所述阿托伐他汀钙制备方法，其特征在于，步骤（五）中，具体步骤为：
保护性气氛条件下，在反应容器中加入第四中间体、(4R-Cis)-6-氨乙基-2,2-二甲基-
1,3-二氧戊环-己酸叔丁酯、新戊酸和甲苯，加热至100 110℃回流反应完全。
~
9.如权利要求1所述阿托伐他汀钙制备方法，其特征在于，步骤（六）中，所述醋酸钙水溶液为质量含量10%的醋酸钙水溶液。
一种阿托伐他汀钙制备方法
技术领域
背景技术
另外，该方法操作中，甲基异丙基酮的滴加时间对产品收率有很大影响，滴加太快，甲基异丙基酮与氢化钠作用形成的炭负离子间相互作用增加，使2-甲基-3-羰基-戊酸甲酯收率降低。
发明内容
以碳酸二甲酯与3-甲基-2-丁酮（甲基异丙基酮）为原料，在第一催化剂作用下经取代反应得到2-甲基-3-羰基-戊酸甲酯；具体而言：
在反应容器中加入碳酸二甲酯与3-甲基-2-丁酮，以THF作为溶剂，加入第一催化剂后，保护性气氛（例如氮气）条件下，50 70℃条件下（优选60℃）充分反应，反应结束后，降至室~
温，蒸除THF，调节pH至中性（可采用稀盐酸进行调节），加入饱和氯化钠溶液，再进行二氯甲烷萃取并分出有机相，蒸发有机相的有机溶剂后即可得到2-甲基-3-羰基-戊酸甲酯；
方便描述起见，将2-甲基-3-羰基-戊酸甲酯称之为第一中间体；
上述步骤中，所述第一催化剂具体例如采用叔丁醇钾和/或叔丁醇钠；
具体反应时，以摩尔比计，碳酸二甲酯：第一催化剂=1：1；
（二）制备2-甲基-3,5-二羰基-5-苯胺基-丁烷
将步骤（一）中所制备的第一中间体与苯胺在第二催化剂作用下进行取代反应，得到2-甲基-3,5-二羰基-5-苯胺基-丁烷；具体而言：
在反应容器中，加入第一中间体和苯胺，以二甲苯作为溶剂，加入催化剂后，保护性气氛（例如氮气）条件下，加热回流反应，充分反应后（可采用TLC检测以确保原料反应完全），调节pH为中性（可采用稀盐酸进行调节），蒸出二甲苯得到产物粗品，再加入丙酮进行重结晶得到纯品2-甲基-3,5-二羰基-5-苯胺基-丁烷；
方便描述起见，将2-甲基-3,5-二羰基-5-苯胺基-丁烷称之为第二中间体；
上述步骤中，所述第二催化剂具体例如采用乙二胺;
具体反应时，以摩尔比计，第一中间体：第二催化剂=5:1；
（三）制备4-甲基-3-氧-N-苯-2-(苯亚甲基)戊酰胺
将步骤（二）中所制备第二中间体与苯甲醛在第三催化剂作用下进行缩合反应得到4-甲基-3-氧-N-苯-2-(苯亚甲基)戊酰胺；具体而言：
在反应容器中，保护性气氛（例如氮气）条件下，加入第二中间体和正庚烷，加热回流除去水分后，降至室温，加入第三催化剂和苯甲醛，加热回流进行充分反应，充分反应后（可采用TLC检测以确保原料反应完全），降温、过滤，减压蒸除溶剂得到4-甲基-3-氧-N-苯-2-(苯亚甲基)戊酰胺；
方便描述起见，将4-甲基-3-氧-N-苯-2-(苯亚甲基)戊酰胺称之为第三中间体；
所述第三催化剂为甘氨酸和冰乙酸的混合物；
具体反应时，以质量比计，第二中间体：甘氨酸：冰乙酸=20:2:3；
（四）制备4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基丙酰基)-4-氧代-N-β-二苯基丁酰胺
将步骤（三）中所制备第三中间体与对氟苯甲醛在第四催化剂作用下缩合反应得到4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基丙酰基)-4-氧代-N-β-二苯基丁酰胺；具体而言：
在反应容器中，加入对氟苯甲醛和第四催化剂，保护性气氛（例如氮气）条件下加入第三中间体，室温（18 28℃左右）条件下充分反应；反应完成后（可采用TLC检测以确保原料反~
应完全），加入冰水混合物，使之析出大量固体，对所析出固体进行抽滤后，对所得滤饼进行乙醇重结晶，即可得到4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基丙酰基)-4-氧代-N-β-二苯基丁酰胺；
方便描述起见，将4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基丙酰基)-4-氧代-N-β-二苯基丁酰胺称之为第四中间体；
所述第四催化剂具体例如为：缩合试剂溴化二甲基溴化硫(BDMS)；
具体反应时，以摩尔比计，4-甲基-3-氧-N-苯-2-(苯亚甲基)戊酰胺：第四催化剂=10:
1；
（五）制备[R-(R’,R’)]-2-(4-氟苯基)-β, δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)- 3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1氢-吡咯-1-庚酸叔丁酯
保护性气氛（例如氮气）条件下，在反应容器中加入第四中间体、(4R-Cis)-6-氨乙基-
2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-己酸叔丁酯、新戊酸和甲苯，加热至100 110℃左右回流反应，~
充分反应后（可采用TLC检测以确保原料反应完全）；降至室温，调节pH至中性（可采用稀盐酸进行调节），蒸除溶剂，加入乙醇和环己烷（以体积比计算，优选比例为，乙醇：环己烷=1:
1）的混合液进行析晶（优选5℃条件下进行析晶），抽滤干燥后即可获得[R-(R’,R’)]-2-(4-氟苯基)-β, δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)- 3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1氢-吡咯-1-庚酸叔丁酯；
方便描述起见，将[R-(R’,R’)]-2-(4-氟苯基)-β, δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)- 3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1氢-吡咯-1-庚酸叔丁酯称之为第五中间体；
（六）制备最终产品阿托伐他汀钙
反应容器中，将第五中间体加入到THF（四氢呋喃）和水的混合溶液（体积比计，优选比例为，THF:H2O=1:1）中，30 40℃搅拌（优选35℃条件下）溶液至澄清，滴加10%质量含量的醋~
酸钙水溶液，充反应后进行乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥有机相后（具体例如采用无水硫酸钠进行干燥处理），减压浓缩有机相，加入环己烷搅拌均匀后在10℃ 15℃条件下进行~
析晶，抽滤获得晶体，即为最终阿托伐他汀钙产品。
具体实施方式
。
38g（0.34mol），氮气气氛条件下，60℃反应8h；
反应结束后，降至室温，用稀盐酸调节至中性，浓缩减压浓缩后，加入饱和氯化钠溶液
300mL，再用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，蒸除有机相二氯甲烷后，得到2-甲基-3-羰基-戊酸甲酯42g。
。
3-羰基-戊酸甲酯30 g ( 0.2 mol)、苯胺22.5 g (0.24 mol)，加入溶剂二甲苯200 mL，加入催化剂乙二胺2.5g（0.04mol），氮气气氛条件下，加热升温至140 150℃左右反应，待蒸出~
所生成甲醇后，继续回流反应约4 h，TLC检测原料反应完全；
反应完全后，冷却至室温，用稀盐酸调节至中性，搅拌、过滤，用饱和氯化钠溶液100mL洗涤，分出有机相减压浓缩除去二甲苯，再加入丙酮进行重结晶得白色纯品固体2-甲基-3,
5-二羰基-5-苯胺基-丁烷37g。
。
0.22 mol)，再升温至回流分水反应约8h，TLC检测确保反应完全；
反应完全后，降温至室温，加入饱和氯化钠溶液50mL洗涤，再加入正庚烷100mL，分离出有机相后，用无水硫酸钠干燥有机相，抽滤，滤液经减压蒸除溶剂后获得4-甲基-3-氧-N-苯-2-(苯亚甲基)戊酰胺46g。
反应完成后，直接加入冰水混合物100mL，使之析出大量固体，对所析出固体进行抽滤后，对所得滤饼用50mL乙醇进行重结晶，抽滤烘干后，即可得到4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基丙酰基)-4-氧代-N-β-二苯基丁酰胺33g。
反应路线如下所示：
。
600mL甲苯，升温到100 110℃左右回流反应10h左右，TLC检测确保反应完全；
~
充分反应后，降至室温，用稀盐酸调节至中性，减压蒸除溶剂，加入乙醇和环己烷的混合溶液200mL（V乙醇：V环己烷=1:1）进行析晶（0 5℃条件下析晶24h），抽滤，所得滤饼减压~
干燥后即可获得[R-(R’,R’)]-2-(4-氟苯基)-β, δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)- 3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1氢-吡咯-1-庚酸叔丁酯（第五中间体）51g。
。
充反应后，用乙酸乙酯400mL萃取反应液（直到有机相澄清为止），分离有机相并合并有机相后，用无水硫酸钠对所得有机相进行干燥处理，过滤后再用乙酸乙酯30mL冲洗滤饼，减压浓缩后，加入环己烷500mL搅拌均匀后在10℃ 15℃条件下进行析晶（搅拌条件下30min左~
右即有大量固体析出），过滤后再用30mL左右环己烷冲洗干净，将滤饼烘干即可获得阿托伐他汀钙43g。
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