一种阿托伐他汀钙中间体制备的方法
专利汇可以提供一种阿托伐他汀钙中间体制备的方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且一种 阿托伐他汀 钙 中间体制备的方法，属于医药中间体的合成技术领域，可解决现有 阿托伐他汀钙 中间体的合成方法合成路线长，操作复杂，原料昂贵的问题，采用“一锅法”的方法，首先异丁 醛 和ATS-9进行缩合生成亚胺，亚胺和对氟苯甲酰氯发生N-酰基化反应，完后再与叔丁基异腈反应，最后和3-苯基丙炔酰苯胺发生1,3-偶极环加成-脱除反应，生成目标物(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羧基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二 氧 杂环己烷-4-乙酸叔丁酯。本 发明 的合成方法所得最终产物产率高，可高达72-75%。，下面是一种阿托伐他汀钙中间体制备的方法专利的具体信息内容。
1.一种阿托伐他汀钙中间体制备的方法，其特征在于：采用“一锅法”的方法，首先异丁醛和ATS-9进行缩合生成亚胺，亚胺和对氟苯甲酰氯发生N-酰基化反应，完后再与叔丁基异腈反应，最后和3-苯基丙炔酰苯胺发生1,3-偶极环加成-脱除反应，生成目标物(4R-cis)-
6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羧基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,
2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-乙酸叔丁酯。
2.根据权利要求1所述的一种阿托伐他汀钙中间体制备的方法，其特征在于：包括如下步骤：
第一步，在氮气的保护下，将1.73g的异丁醛、5.46g的(4R,6R)-6-(2-氨基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基]乙酸叔丁酯和15mL的溶剂依次加入装有5g的催化剂的容器中，室温下搅拌12-24h，得到亚胺溶液；
第二步，将第一步所得的亚胺溶液和对氟苯甲酰氯发生N-酰基化反应，得到混合溶液A；
第三步，向第二步的混合溶液A中加入1.66g叔丁基异腈，搅拌条件下，室温反应1h，得到混合溶液B；
第四步，向第三步所得混合溶液B中加入3.17-3.31g缚酸剂后，再滴加4.42g的3-苯基丙炔酰苯胺，滴加完成后，搅拌条件下，室温反应24h，得到混合物C；
第五步，将第四步所得混合物C用乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，浓缩后，残留物进行柱层析分离，用乙酸乙酯:石油醚为洗脱液色谱柱分离，得到(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羧基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-乙酸叔丁酯。
3.根据权利要求2所述的一种阿托伐他汀钙中间体制备的方法，其特征在于：第二步所述亚胺溶液和对氟苯甲酰氯发生N-酰基化反应的过程如下：在氮气的保护下，将对氟苯甲酰氯2.34g滴加到亚胺溶液中，搅拌条件下室温反应1h。
4.根据权利要求2所述的一种阿托伐他汀钙中间体制备的方法，其特征在于：第二步所述亚胺溶液和对氟苯甲酰氯发生N-酰基化反应的过程如下：将第一步的亚胺溶液中的催化剂过滤掉，得到滤液，在氮气的保护下，将滤液滴加到装有3.17g的对氟苯甲酰氯、3.31g的碳酸钾和10ml的四氢呋喃的容器中，在搅拌条件下室温反应1h。
5.根据权利要求2所述的一种阿托伐他汀钙中间体制备的方法，其特征在于：第一步中所述催化剂为3Å分子筛。
6.根据权利要求2所述的一种阿托伐他汀钙中间体制备的方法，其特征在于：第一步中所述溶剂为甲苯、四氢呋喃或乙腈中的任意一种。
7.根据权利要求2所述的一种阿托伐他汀钙中间体制备的方法，其特征在于：第四步中所述缚酸剂为无水碳酸钾。
一种阿托伐他汀钙中间体制备的方法
技术领域
背景技术
发明内容
3-苯基丙炔酰苯胺发生1,3-偶极环加成-脱除反应，生成目标物(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羧基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-乙酸叔丁酯。
第二步，将第一步所得的亚胺溶液和对氟苯甲酰氯发生N-酰基化反应，得到混合溶液A；
第三步，向第二步的混合溶液A中加入1.66g叔丁基异腈，搅拌条件下，室温反应1h，得到混合溶液B；
第四步，向第三步所得混合溶液B中加入3.17-3.31g缚酸剂后，再滴加4.42g的3-苯基丙炔酰苯胺，滴加完成后，搅拌条件下，室温反应24h，得到混合物C；
第五步，将第四步所得混合物C用乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，浓缩后，残留物进行柱层析分离，用乙酸乙酯:石油醚 (V乙酸乙酯:V二氯甲烷 = 1:4)为洗脱液色谱柱分离，得到(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羧基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-乙酸叔丁酯。
2H), 2.23 (dd, 1H, J = 15.3, 6.1 Hz), 2.37 (dd, 1H, J = 15.3, 7.1 Hz), 3.53–
3.59 (m, 1H), 3.66–3.70 (m, 1H), 3.79–3.85 (m, 1H), 4.03–4.17 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.93–6.98 (m, 3H), 7.06 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.14–7.17 (m, 9H)。
122.0, 123.7, 126.8, 128.5, 128.5, 128.6, 128.9, 129.0, 130.7, 133.4, 133.5,
134.8, 138.6, 141.6, 161.5, 163.5, 165.1, 170.3。
图3为本发明的阿托伐他汀钙中间体的核磁共振氢谱图；
图4为本发明的阿托伐他汀钙中间体的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
3.17g加入到上述反应液中，用注射器将3-苯基丙炔酰苯胺4.42g滴加到反应液中，并不断搅拌，加完后，室温下反应24h，反应完毕后，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，浓缩，残留物进行柱层析分离，用乙酸乙酯:石油醚 (V乙酸乙酯:V二氯甲烷 = 1:4)为洗脱液色谱柱分离，得到(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羧基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-乙酸叔丁酯纯品7.64-8.02g，收率60-63%。
3.31g后，用注射器将3-苯基丙炔酰苯胺4.42g滴加到反应液中，并不断搅拌，加完后室温反应24h，反应完毕后，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，浓缩，残留物进行柱层析分离，用乙酸乙酯:
石油醚 (V乙酸乙酯:V二氯甲烷 = 1:4)为洗脱液色谱柱分离，得到(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羧基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,
3-二氧杂环己烷-4-乙酸叔丁酯纯品9.17-9.55 g，收率72-75%。
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