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阿托伐他汀 钙组合物

阅读：638发布：2020-05-11

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权利要求

1.一种固体药物组合物，其中包含阿托伐他汀钙、脂类物质、糖类、和任选的药用辅料。
2.根据权利要求1的固体药物组合物，其特征在于以下(1)至(9)任一项或多项：
(1)所述的脂类物质是指一种亲脂性强的物质，其包括但不限于：C16-C22 脂肪酸、巴西棕榈蜡、C16-C22脂肪酸甘油酯、C16-C22烷基醇、蜂蜡、合成蜡、氢化植物油及其混合物；
(2)所述的脂类物质选自：C16-C22脂肪酸、巴西棕榈蜡、C16-C22脂肪酸甘油酯、C16-C22烷基醇及其混合物；
(3)所述的脂类物质是C16-C22脂肪酸甘油酯，例如山嵛酸甘油酯；
(4)所述山嵛酸甘油酯选自：山嵛酸甘油单酯、山嵛酸甘油二酯、山嵛酸甘油三酯、及其混合物；
(5)脂类物质与阿托伐他汀钙的重量比为2～50：20，例如二者的重量比为3～45：20，例如二者的重量比为5～40：20；
(6)所述的糖类是亲水性的碳水化合物；
(7)所述的糖类选自：转化糖、可压糖、葡萄糖、葡萄糖结合物、糊精、右旋糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖或其组合；
(8)糖类与阿托伐他汀钙的重量比为2～50：20，例如二者的重量比为3～45：20，例如二者的重量比为5～40：20；
(9)所述阿托伐他汀钙占该固体药物组合物总重量的1～99%，例如2～80%，例如5～
75%。
3.根据权利要求1的固体药物组合物，其特征在于以下(1)至(5)任一项或多项：
(1)所述药用辅料是选自下列的一种或者多种：填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂；
(2)所述填充剂包括但不限于：淀粉或其衍生物例如玉米淀粉、预胶化淀粉、改良淀粉等；纤维素或其衍生物例如微晶纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素等；糖类例如葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇；呈中性的矿物质例如碳酸钙、磷酸氢钙等及其组合；
(3)所述崩解剂包括但不限于：交联聚乙烯聚吡咯烷酮、淀粉羟基乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素等及其组合；
(4)所述粘合剂包括但不限于：聚乙二醇、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等及其组合；
(5)所述润滑剂的实例包括但不限于：硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、淀粉、硬脂酸、胶体二氧化硅、聚乙二醇等。
4.根据权利要求1的固体药物组合物，其特征在于以下(1)至(2)任一项或多项：
(1)其中还可以包括释放调节剂；
(2)所述药物释放调节剂例如但不限于：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、海藻酸钠、黄原胶、聚乙烯醇等及其组合。
5.根据权利要求1的固体药物组合物，其特征在于以下(1)至(6)任一项或多项：
(1)其是呈选自下列的药物剂型：片剂、胶囊剂、颗粒剂等；
(2)其是未包衣的或用包衣材料包衣的片剂；
(3)其是包衣的片剂；
(4)该包衣片剂包括相对于片剂总重量1%至6%、2%至5%的包衣材料；
(5)所述的包衣材料选自乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和甲基丙烯酸-烷基丙烯酸酯共聚物；
(6)所述的包衣材料是羟丙基甲基纤维素含水分散体。
6.根据权利要求1的固体药物组合物，其包含：
阿托伐他汀钙20重量分、脂类物质2～50重量份、糖类2～50重量份、药用辅料0～
500重量份；
或者，其包含：
阿托伐他汀钙20重量分、脂类物质3～45重量份、糖类3～45重量份、药用辅料10～
400重量份；
或者，其包含：
阿托伐他汀钙20重量分、脂类物质5～40重量份、糖类5～40重量份、药用辅料25～
250重量份。
7.制备权利要求1-6任一项所述固体药物组合物的方法，其包括以下步骤：
(1)将各物料分别粉碎至可通过60目筛，将处方量的阿托伐他汀钙与脂类物质和糖类充分混合均匀，得混合粉末物料；
(2)按常规固体药物制剂的方法，使经步骤(1)处理的混合粉末物料与任选的药用辅料混合，制备成呈固体药物制剂形式的固体药物组合物，即得。
8.根据权利要求7的方法，其中步骤(2)中在制备所述固体药物制剂时，可以按湿法制粒法、或者干法制粒法制备颗粒，再按常规方法压片、装胶囊或者分装成颗粒剂。
9.权利要求1-6任一项所述固体药物组合物在制备用于治疗或预防高胆固醇血症或冠心病的药物中的用途。
10.根据权利要求9的用途，其中所述高胆固醇血症包括但不限于：原发性高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症、混合性高脂血症、Fredrickson分类法IIa高脂血症、和Fredrickson分类法IIb型高脂血症；进一步地，其中所述高胆固醇血症包括但不限于下列症状：总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇升高、载脂蛋白B升高、和甘油三酯升高；进一步地，其中所述冠心病包括但不限于：冠心病本身、冠心病等危症(如：糖尿病，症状性动脉粥样硬化性疾病等)合并高胆固醇血症或混合型血脂异常；进一步地，其中所述治疗或预防冠心病包括但不限于：降低非致死性心肌梗死的风险、降低致死性和非致死性卒中的风险、降低血管重建术的风险、降低因充血性心力衰竭而住院的风险、降低心绞痛的风险。

说明书全文

阿托伐他汀 钙组合物

技术领域

[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种新的稳定的固体药物配方，其特别适用于治疗高胆固醇血症及冠心病。本发明尤其涉及一种含有活性物质HMG-CoA还原酶抑制剂阿托伐他汀或者其药物活性盐的新的稳定的固体药物配方。具体涉及一种阿托伐他汀钙的固体药物组合物，特别是涉及一种具有优良稳定特性的阿托伐他汀钙固体药物组合物。本发明还进一步地涉及该阿托伐他汀钙固体药物组合物的制备方法。

背景技术

[0002] 阿托伐他汀钙，英文名Atorvastatin Calcium，化学名为：(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-(苯基氨甲酰基)-1H-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸钙(2:1)或其水合物特别是三水合物，三水合物的分子式：C66H68CaF2N4O10·3H2O，分子量：1209.4(三水合物，无水物分子量为1155.3)。阿托伐他汀钙(以三水合物为例)的化学结构式如下：

[0003]

[0004] 阿托伐他汀钙是HMG-CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂。HMG-CoA的作用是将羟甲基戊二酸单酰辅酶A转化成甲羟戊酸，即包括胆固醇在内的固醇前体。临床研究、病理研究和流行病学研究显示，总胆固醇(TC)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和载脂蛋白B(apo B)血浆水平升高促进人动脉粥样硬化形成，是心血管疾病发生的危险因素，而高密度脂蛋白胆固醇水平升高则与心血管疾病风险的降低相关。

[0005] 在动物模型中，阿托伐他汀钙通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶及胆固醇的合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并通过增加肝脏细胞表面的LDL受体数以增强低密度脂蛋白的摄取和分解代谢；阿托伐他汀钙也降低低密度脂蛋白生成和低密度脂蛋白颗粒数。阿托伐他汀钙可以降低某些纯合子型家族性高胆固醇血症(FH)患者的低密度脂蛋白胆固醇水平，通常其它降脂类药物对这类患者很少有临床疗效。阿托伐他汀钙降低纯合子型和杂合予型家族性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症和混合型血脂异常患者的总胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇、和载脂蛋白B水平。阿托伐他汀钙也降低极低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平，并可使高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白A-1水平有所升高。阿托伐他汀钙降低单纯高甘油三酯血症患者的总胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇，极低密度脂蛋白胆固醇，载脂蛋白B，甘油三酯，和非高密度脂蛋白胆固醇，并增加高密度脂蛋白胆固醇水平。阿托伐他汀钙可降低B脂蛋白异常血症患者的中间密度脂蛋白胆固醇。

[0006] 临床上应用的阿托伐他汀钙有以商品名立普妥销售的片剂，规格为10mg、20mg、40mg等，用于治疗高胆固醇血症、冠心病等。对于原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症(杂合子型)或混合性高脂血症(相当于Fredrickson分类法的IIa和IIb型)患者，如果饮食治疗和其它非药物治疗疗效不满意，应用本品可治疗其总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇升高、载脂蛋白B升高和甘油三酯升高。对于纯合子家族性高胆固醇血症患者，阿托伐他汀钙可与其它降脂疗法(如LDL血浆透析法)合用或单独使用(当无其它治疗手段时)，以降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。对于冠心病或冠心病等危症(如：
糖尿病，症状性动脉粥样硬化性疾病等)合并高胆固醇血症或混合型血脂异常的患者，本品适用于：降低非致死性心肌梗死的风险、降低致死性和非致死性卒中的风险、降低血管重建术的风险、降低因充血性心力衰竭而住院的风险、降低心绞痛的风险。

[0007] 已知阿托伐他汀或其药用钙盐中存在多种杂质，例如对映体杂质、非对映体杂质、去氟化物、双氟化物、环氧化物等。鉴于阿托伐他汀(即游离酸(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-(苯基氨甲酰基)-1H-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸)的庚酸侧链的3-位和5-位存在2个手性碳原子，其立体构型为(3R,5R)，可称为(3R,5R)-阿托伐他汀。其它作为杂质的立体异构体包括(3S,5S)-阿托伐他汀、(3R,5S)-阿托伐他汀、和(3S,5R)-阿托伐他汀。由于目前作为药用的阿托伐他汀以其钙盐(游离酸：钙=2：1)存在，而阿托伐他汀在形成钙盐时，这些作为杂质的(3S,5S)-阿托伐他汀、(3R,5S)-阿托伐他汀、和(3S,5R)-阿托伐他汀亦优选地同时形成其钙盐(游离酸：钙=2：1)。

[0008] 阿托伐他汀的合成首次公开于US4681893，其中实施例1制备得到了包含吡喃环的内酯化合物。在US5273995的实施例10中，公开了从上述内酯化合物开始先形成钠盐，接着该钠盐与氯化钙反应生成阿托伐他汀钙盐的过程。在这诸多的反应步骤中，有引入例如上文所述杂质的可能。

[0009] 上述内酯化合物是游离酸型阿托伐他汀的庚酸侧链上的5-羟基与羧基酯化而成。尽管上述US5273995记载可从该内酯化合物经水解可以获得阿托伐他汀，但是阿托伐他汀(包括其钙盐型)在长期贮藏过程中仍有内酯化的可能。即，该内酯化合物作为终产物阿托伐他汀钙或其药物组合物中的杂质，其可能是在合成过程中残存的，亦可能在是长期贮藏过程中生成的。

[0010] 阿托伐他汀己知是HMG-CoA还原酶抑制剂，作为一种他汀类药物已在临床上用作抗高胆固醇血症制剂。阿托伐他汀在临床上通常以其钙盐使用，具有口感好，吸湿性高，在酸性介质中溶解度低，对热、潮湿、光照稳定性低，在酸性含水介质中不稳定等特点。在制备阿托伐他汀钙制剂时，需要避免阿托伐他汀直接接触空气，例如通过使用薄膜包衣来避免，而且还需要采取稳定措施以提高制剂的稳定性。一般用碱性介质将阿托伐他汀钙制成适宜的制剂，使阿托伐他汀水溶液或分散体的pH值至少为8。在现有技术中公知的是，他汀类药物在pH小于8时极易降解，因此现有技术中的药物组合物还包含碱化稳定剂或碱化剂以保持偏高的pH值并避免HMG-CoA还原酶抑制剂的降解。常用的碱化稳定剂例如碳酸钙、氢氧化钙、磷酸二钙、磷酸三钙、碳酸镁、氢氧化镁、硅酸镁、铝酸镁、氢氧化铝镁、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸氢钠、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠等。此外，由于他汀类药物在潮湿和光照条件下不稳定，因此通常制造低含水量的制剂。

[0011] 活性物质的纯度是生产安全且有效的药物配方的一个重要因素，如果必须长期服用药物以治疗或预防血液中胆固醇水平增高，则药物的最高纯度是尤为重要的，低纯度药物中的杂质累积可在治疗期间引起各种副作用。除了左制备活性物质过程中不能完全消除的杂质之外，最终药物配方接触各种环境因素如温度、湿度、低pH值及光照所产生的降解产物也是一个问题。在最终药物配方中以盐形式存在的HMG-CoA还原酶抑制剂如阿托伐他汀钙尤其对酸性环境敏感，在此环境中羟酸被降解为内酯及其它杂质。

[0012] 除了上述活性物质可被环境因素不稳定化之外，其也可通过与其它药物成分如填充剂，粘合剂，润滑剂，助流剂和崩解剂相互作用而加速降解。因而，制备药物配方的药物成分和方法应非常细致以避免上述非所需的相互作用及反应。

[0013] 活性物质在酸性环境中的稳定性抑制因素是盐形式情况下的主要问题之一。上述问题的一个可能解决方案是EP0336298中阐述的方案，该专利分开了一个普伐他汀的稳定药物配方。该配方的精髓是保持碱性环境，这样药物配方的水分散系的pH值达到9以上，优选大约为10。除活性物质普伐他汀之外，该发明的组合物包括碱化剂如使上述配方的水分散系的pH值在9之上的氧化镁。考虑到活性物质的稳定性，这种配方是有效的。然而，在药物配方溶解位点发生的局部碱性环境对正常应具有酸性环境的胃粘膜有一定副作用。此副作用对胃粘膜在胃内不能产生有效的酸性环境以进行正常消化功能的胃粘膜损伤的患者尤为明显。这在用HMG-CoA还原酶抑制剂进行预防或治疗的长期疗法中是非常重要的。

[0014] CN1091634A(中国专利申请号93100650.3)公开了氟伐他汀钠的药物剂型，该剂型因其碱性稳定性介质能使组合物的水溶液或分散体的pH值保持在至少pH8，从而对与pH相关的降解作用是稳定的。

[0015] 另外，CN1330538A(中国专利申请号99814403.7)公开了阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀等HMG-CoA还原酶抑制剂的稳定的固体药物配方，基本上讲，该稳定的固体药物配方是通过使所包含的活性物质能提供在7-11范围内的pH值的方式实现的。

[0016] 然而本领域技术人员仍然期待有新的方法以便制备具有优良性能的阿托伐他汀钙的固体制剂，例如下列的至少一个方面：少用或不用碱化剂以避免碱化剂对胃液酸性环境的破坏作用，具有良好的化学稳定性例如在贮藏过程中杂质增加速度更慢，具有良好的安全性例如减少因杂质生成造成的生物学安全性隐患。

发明内容

[0017] 本发明目的是提供一种具有优良性能的阿托伐他汀钙的固体制剂，其例如具有下列的至少一个方面：少用或不用碱化剂以避免碱化剂对胃液酸性环境的破坏作用，具有良好的化学稳定性例如在贮藏过程中杂质增加速度更慢，具有良好的安全性例如减少因杂质生成造成的生物学安全性隐患。本发明发现具有特定配方的阿托伐他汀钙固体药物组合物出人意料地呈现至少一个上述优异特征。本发明基于此发现而得以完成。

[0018] 由此，本发明第一方面提供了一种固体药物组合物，其中包含阿托伐他汀钙、脂类物质、糖类、和任选的药用辅料。

[0019] 根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中所述的脂类物质是指一种亲脂性强的物质，其包括但不限于：C16-C22 脂肪酸、巴西棕榈蜡、C16-C22脂肪酸甘油酯、C16-C22烷基醇、蜂蜡、合成蜡、氢化植物油及其混合物。在一个实施方案中，所述的脂类物质选自：C16-C22脂肪酸、巴西棕榈蜡、C16-C22脂肪酸甘油酯、C16-C22烷基醇及其混合物。在一个实施方案中，所述的脂类物质是C16-C22脂肪酸甘油酯。在一个实施方案中，所述的脂类物质是山嵛酸甘油酯。在一个实施方案中，所述山嵛酸甘油酯选自：山嵛酸甘油单酯、山嵛酸甘油二酯、山嵛酸甘油三酯、及其混合物。

[0020] 根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中脂类物质与阿托伐他汀钙的重量比为2～50：20，例如二者的重量比为3～45：20，例如二者的重量比为5～40：20。

[0021] 根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中所述的糖类是亲水性的碳水化合物。

[0022] 根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中所述的糖类选自：转化糖、可压糖、葡萄糖、葡萄糖结合物、糊精、右旋糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖或其组合。在一个实施方案中，所述的糖类选自右旋糖、乳糖、甘露醇或其组合。在一个实施方案中，所述的糖类是乳糖。

[0023] 根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中糖类与阿托伐他汀钙的重量比为2～50：20，例如二者的重量比为3～45：20，例如二者的重量比为5～40：20。

[0024] 乳糖乳糖根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中所述阿托伐他汀钙占该固体药物组合物总重量的1～99%，例如2～80%，例如5～75%。鉴于本发明使用脂类物质和糖类与阿托伐他汀钙组合配制成固体药物组合物，可以赋予该组合物优异的性能。因此，在该组合物中，除了所述脂类物质、糖类与阿托伐他汀钙之外，其它的药用辅料的量是不受特别限制的，通常以赋予该组合物适宜剂型的量添加，例如制备片剂或胶囊剂时因其剂型总重量较小而可以适当少地添加这些药用辅料；而例如制备颗粒剂时因其剂型总重量可以较大而可以适当多地添加这些药用辅料。

[0025] 根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中所述药用辅料是选自下列的一种或者多种：填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。鉴于本发明出人意料地发现，使阿托伐他汀钙与所述脂类物质和糖类混合后可以赋予组合物特定性能并使得阿托伐他汀钙具有优异的化学稳定性，即本发明对现有技术的特殊贡献在于发现这种特殊组合，因此本发明组合和中可以包括所述的药用辅料，也可以不包括所述的药用辅料。

[0026] 根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中所述填充剂(通常亦可称为稀释剂)包括但不限于：淀粉或其衍生物例如玉米淀粉、预胶化淀粉、改良淀粉等；纤维素或其衍生物例如微晶纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素等；糖类例如葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇，当它们添加时呈现本发明所述糖类的效果；呈中性的矿物质例如碳酸钙、磷酸氢钙等及其组合。如本文所用，术语“稀释剂”或者“填充剂”定义为用于增加药物组合物的重量和/或尺寸的惰性材料，稀释剂或填充剂在组合物中可以物质的形式或化合物混合物的形式存在。优选地，当活性成分和其它赋形剂的量太少不能获得适宜尺寸的片剂时加入稀释剂或填充剂。可根据本领域技术人员熟知的常规方法来确定根据本发明药物组合物所必需的稀释剂或填充剂的重量百分数，特别是在其它辅料例如崩解剂、粘合剂、润滑剂等用量确定后，根据制剂尺寸要求适量使用稀释剂或填充剂。

[0027] 根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中所述崩解剂包括但不限于：交联聚乙烯聚吡咯烷酮、淀粉羟基乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素等及其组合。进一步地，药物组合物包括相对于药物组合物的总重量的0至10%的崩解剂，例如0至8%的崩解剂，例如0至5%的崩解剂，其亦可以根据本领域技术人员的经验使用；不使用或者少使用崩解剂的药物制剂也是常见的，例如出于缓释目的而制成的溶浊型骨架缓释片。鉴于本发明呈制剂形式的固体药物组合物在某些情况下可以不具崩解性能，例如当它们呈胶囊剂时，因此在这些情况下本发明固体药物组合物中可以不添加崩解剂。

[0028] 根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中所述粘合剂包括但不限于：聚乙二醇、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等及其组合。鉴于许多固体药物制剂的物料本身具有一定的粘合性并且可以使用水作为润湿剂来进行湿法制粒，因此在本发明中还可以使用水为润湿剂来作为潜在的粘合剂，尽管在本发明固体药物组合物在最终成品中将这些作为润湿剂的水除尽。另外，许多固体药物制剂的物料本身具有粘合性而可实现粉末直接压片或粉末直接装胶囊。可见，粘合剂在本发明固体药物组合物中是可以添加的，也可以不添加的。即使是使用湿法制粒技术，粘合剂仍然可以不添加。如果添加，粘合剂的用量相对于药物组合物的总重量的0.1至10%、0.2至5%、或0.5至2.5%，其亦可以根据本领域技术人员的经验使用。

[0029] 根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中所述润滑剂(包括助流剂)，其作用是使得粉体物料能够顺利地进行制剂成型，例如制备胶囊剂时可以使粉体物料均匀填充到胶囊壳中，例如制备片剂时可以使粉体物料均匀填充到压片机的模中并且避免粘冲。润滑剂的实例包括但不限于：硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、淀粉、硬脂酸、胶体二氧化硅、聚乙二醇等。如果添加，润滑剂的用量相对于药物组合物的总重量的0.2至10%、0.25至5%，其亦可以根据本领域技术人员的经验使用。

[0030] 根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中还可以包括释放调节剂。释放调节剂可以调节或控制所述固体药物组合物在消化液中药物的释放速度和程度。特别是对于期待延缓释放的药物制剂例如缓释片剂。典型的药物释放调节剂例如但不限于：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、海藻酸钠、黄原胶、聚乙烯醇等及其组合。以缓释为目的向片剂中添加药物释放调节剂的量是本领域技术人员可以容易确定的，例如当它们存在时，通常占组合物总重量的5～50%，例如10～40%。

[0031] 根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其是呈选自下列的药物剂型：片剂、胶囊剂、颗粒剂等。

[0032] 根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其是未包衣的或用包衣材料包衣的片剂。

[0033] 根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其是包衣的片剂。进一步地，该包衣片剂包括相对于片剂总重量1%至6%、2%至5%的包衣材料。在一个实施方案中，所述的包衣材料选自乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和甲基丙烯酸-烷基丙烯酸酯共聚物。在一个实施方案中，所述的包衣材料是羟丙基甲基纤维素含水分散体。在一个实施方案中，所述的包衣材料是是羟丙基甲基纤维素含水分散体；进一步地，包衣材料选自和

[0034] 根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其包含：

[0035] 阿托伐他汀钙20重量分、

[0036] 脂类物质2～50重量份、

[0037] 糖类2～50重量份、

[0038] 药用辅料0～500重量份。

[0039] 根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其包含：

[0040] 阿托伐他汀钙20重量分、

[0041] 脂类物质3～45重量份、

[0042] 糖类3～45重量份、

[0043] 药用辅料10～400重量份。

[0044] 根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其包含：

[0045] 阿托伐他汀钙20重量分、

[0046] 脂类物质5～40重量份、

[0047] 糖类5～40重量份、

[0048] 药用辅料25～250重量份。

[0049] 进一步地，本发明第二方面提供了制备本发明第一方面任一实施方案所述固体药物组合物的方法，其包括以下步骤：

[0050] (1)将各物料分别粉碎至可通过60目筛，将处方量的阿托伐他汀钙与脂类物质和糖类充分混合均匀，得混合粉末物料；

[0051] (2)按常规固体药物制剂的方法，使经步骤(1)处理的混合粉末物料与任选的药用辅料混合，制备成呈固体药物制剂形式的固体药物组合物，即得。

[0052] 根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(2)所制得的固体药物制剂选自：片剂、胶囊剂、颗粒剂。

[0053] 根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(2)中在制备所述固体药物制剂时，可以按湿法制粒法、或者干法制粒法制备颗粒，再按常规方法压片、装胶囊或者分装成颗粒剂。

[0054] 根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(2)中在制备所述固体药物制剂时，可以不进行制粒而直接使所得粉末混合物进行粉末直接压片、粉末装胶囊、或者粉末分装成颗粒剂(粉末装的颗粒剂通常亦称为散剂)。

[0055] 根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述固体药物组合物中包含阿托伐他汀钙、脂类物质、糖类、和任选的药用辅料。

[0056] 根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述固体药物组合物中的脂类物质是指一种亲脂性强的物质，其包括但不限于：C16-C22脂肪酸、巴西棕榈蜡、C16-C22脂肪酸甘油酯、C16-C22烷基醇、蜂蜡、合成蜡、氢化植物油及其混合物。在一个实施方案中，所述的脂类物质选自：C16-C22脂肪酸、巴西棕榈蜡、C16-C22脂肪酸甘油酯、C16-C22烷基醇及其混合物。在一个实施方案中，所述的脂类物质是C16-C22脂肪酸甘油酯。在一个实施方案中，所述的脂类物质是山嵛酸甘油酯。在一个实施方案中，所述山嵛酸甘油酯选自：山嵛酸甘油单酯、山嵛酸甘油二酯、山嵛酸甘油三酯、及其混合物。

[0057] 根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述固体药物组合物中的脂类物质与阿托伐他汀钙的重量比为2～50：20，例如二者的重量比为3～45：20，例如二者的重量比为5～40：20。

[0058] 根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述固体药物组合物中的糖类是亲水性的碳水化合物。

[0059] 根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述固体药物组合物中的糖类选自：转化糖、可压糖、葡萄糖、葡萄糖结合物、糊精、右旋糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖或其组合。在一个实施方案中，所述的糖类选自右旋糖、乳糖、甘露醇或其组合。在一个实施方案中，所述的糖类是乳糖。乳糖乳糖

[0060] 根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述固体药物组合物中糖类与阿托伐他汀钙的重量比为2～50：20，例如二者的重量比为3～45：20，例如二者的重量比为5～40：20。

[0061] 根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述固体药物组合物中所述阿托伐他汀钙占该固体药物组合物总重量的1～99%，例如2～75%，例如5～50%。鉴于本发明使用脂类物质和糖类与阿托伐他汀钙组合配制成固体药物组合物，可以赋予该组合物优异的性能。因此，在该组合物中，除了所述脂类物质和糖类与阿托伐他汀钙之外，其它的药用辅料的量是不受特别限制的，通常以赋予该组合物适宜剂型的量添加，例如制备片剂或胶囊剂时因其剂型总重量较小而可以适当少地添加这些药用辅料；而例如制备颗粒剂时因其剂型总重量可以较大而可以适当多地添加这些药用辅料。

[0062] 根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述固体药物组合物中所述药用辅料是选自下列的一种或者多种：填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。鉴于本发明出人意料地发现，使阿托伐他汀钙与所述脂类物质和糖类混合后可以赋予组合物特定性能并使得阿托伐他汀钙具有优异的化学稳定性，即本发明对现有技术的特殊贡献在于发现这种特殊组合，因此本发明组合和中可以包括所述的药用辅料，也可以不包括所述的药用辅料。

[0063] 根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述固体药物组合物中所述填充剂(通常亦可称为稀释剂)包括但不限于：淀粉或其衍生物例如玉米淀粉、预胶化淀粉、改良淀粉等；纤维素或其衍生物例如微晶纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素等；糖类例如葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇，当它们添加时呈现本发明所述糖类的效果；呈中性的矿物质例如碳酸钙、磷酸氢钙等及其组合。如本文所用，术语“稀释剂”或者“填充剂”定义为用于增加药物组合物的重量和/或尺寸的惰性材料，稀释剂或填充剂在组合物中可以物质的形式或化合物混合物的形式存在。优选地，当活性成分和其它赋形剂的量太少不能获得适宜尺寸的片剂时加入稀释剂或填充剂。可根据本领域技术人员熟知的常规方法来确定根据本发明药物组合物所必需的稀释剂或填充剂的重量百分数，特别是在其它辅料例如崩解剂、粘合剂、润滑剂等用量确定后，根据制剂尺寸要求适量使用稀释剂或填充剂。

[0064] 根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述固体药物组合物中所述崩解剂包括但不限于：交联聚乙烯聚吡咯烷酮、淀粉羟基乙酸钠、交联羧甲纤维素钠、低取代羟丙基纤维素等及其组合。进一步地，药物组合物包括相对于药物组合物的总重量的1至10%的崩解剂，例如2至8%的崩解剂，例如2至5%的崩解剂，其亦可以根据本领域技术人员的经验使用。鉴于本发明呈制剂形式的固体药物组合物在某些情况下可以不具崩解性能，例如当它们呈胶囊剂时，因此在这些情况下本发明固体药物组合物中可以不添加崩解剂。

[0065] 根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述固体药物组合物中所述粘合剂包括但不限于：聚乙二醇、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等及其组合。鉴于许多固体药物制剂的物料本身具有一定的粘合性并且可以使用水作为润湿剂来进行湿法制粒，因此在本发明中还可以使用水为润湿剂来作为潜在的粘合剂，尽管在本发明固体药物组合物在最终成品中将这些作为润湿剂的水除尽。另外，许多固体药物制剂的物料本身具有粘合性而可实现粉末直接压片或粉末直接装胶囊。可见，粘合剂在本发明固体药物组合物中是可以添加的，也可以不添加的。即使是使用湿法制粒技术，粘合剂仍然可以不添加。如果添加，粘合剂的用量相对于药物组合物的总重量的0.1至10%、0.2至5%、或0.5至2.5%，其亦可以根据本领域技术人员的经验使用。

[0066] 根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述固体药物组合物中所述润滑剂(包括助流剂)，其作用是使得粉体物料能够顺利地进行制剂成型，例如制备胶囊剂时可以使粉体物料均匀填充到胶囊壳中，例如制备片剂时可以使粉体物料均匀填充到压片机的模中并且避免粘冲。润滑剂的实例包括但不限于：硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、淀粉、硬脂酸、胶体二氧化硅、聚乙二醇等。如果添加，润滑剂的用量相对于药物组合物的总重量的0.2至10%、0.25至5%，其亦可以根据本领域技术人员的经验使用。

[0067] 根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述固体药物组合物中还可以包括释放调节剂。释放调节剂可以调节或控制所述固体药物组合物在消化液中药物的释放速度和程度。特别是对于期待延缓释放的药物制剂例如缓释片剂。典型的药物释放调节剂例如但不限于：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇等及其组合。以缓释为目的向片剂中添加药物释放调节剂的量是本领域技术人员可以容易确定的，例如当它们存在时，通常占组合物总重量的5～50%，例如10～40%。

[0068] 根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述固体药物组合物是呈选自下列的药物剂型：片剂、胶囊剂、颗粒剂等。

[0069] 根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述固体药物组合物是片剂，并且其中所述方法还包括对所述片剂进行包衣的步骤。

[0070] 根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述固体药物组合物是未包衣的或用包衣材料包衣的片剂。

[0071] 根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述固体药物组合物是包衣的片剂。进一步地，该包衣片剂包括相对于片剂总重量1%至6%、2%至5%的包衣材料。在一个实施方案中，所述的包衣材料选自乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和甲基丙烯酸-烷基丙烯酸酯共聚物。在一个实施方案中，所述的包衣材料是羟丙基甲基纤维素含水分散体。在一个实施方案中，所述的包衣材料是是羟丙基甲基纤维素含水分散体；进一步地，包衣材料选自和

[0072] 根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述固体药物组合物中其包含：

[0073] 阿托伐他汀钙20重量分、

[0074] 脂类物质2～50重量份、

[0075] 糖类2～50重量份、

[0076] 药用辅料0～500重量份。

[0077] 根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述固体药物组合物中其包含：

[0078] 阿托伐他汀钙20重量分、

[0079] 脂类物质3～45重量份、

[0080] 糖类3～45重量份、

[0081] 药用辅料10～400重量份。

[0082] 根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述固体药物组合物中其包含：

[0083] 阿托伐他汀钙20重量分、

[0084] 脂类物质5～40重量份、

[0085] 糖类5～40重量份、

[0086] 药用辅料25～250重量份。

[0087] 进一步地，本发明第三方面涉及本发明第一方面任一实施方案所述固体药物组合物在制备用于治疗或预防高胆固醇血症或冠心病的药物中的用途。

[0088] 根据本发明第三方面的用途，其中所述高胆固醇血症包括但不限于：原发性高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症、混合性高脂血症、Fredrickson分类法IIa高脂血症、和Fredrickson分类法IIb型高脂血症。

[0089] 根据本发明第三方面的用途，其中所述高胆固醇血症包括但不限于下列症状：总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇升高、载脂蛋白B升高、和甘油三酯升高。

[0090] 根据本发明第三方面的用途，其中所述冠心病包括但不限于：冠心病本身、冠心病等危症(如：糖尿病，症状性动脉粥样硬化性疾病等)合并高胆固醇血症或混合型血脂异常。

[0091] 根据本发明第三方面的用途，其中所述治疗或预防冠心病包括但不限于：降低非致死性心肌梗死的风险、降低致死性和非致死性卒中的风险、降低血管重建术的风险、降低因充血性心力衰竭而住院的风险、降低心绞痛的风险。

[0092] 本发明任一方面或该任一方面的任一实施方案所具有的任一技术特征同样适用其它任一实施方案或其它任一方面的任一实施方案，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。

[0093] 本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

[0094] 下面对本发明的各个方面作进一步描述。

[0095] 在本发明中，如无另外说明，%是重量/重量的百分数。

[0096] 在本发明中，提及阿托伐他汀钙时，如未另外说明，其是指：(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-(苯基氨甲酰基)-1H-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸钙(2:1)三水合物，其化学结构式如下：

[0097]

[0098] 本发明阿托伐他汀钙通常的适应症为：高胆固醇血症：原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症(杂合子型)或混合性高脂血症(相当于Fredrickson分类法的IIa和IIb型)患者，如果饮食治疗和其它非药物治疗疗效不满意，应用本品可治疗其总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇升高、载脂蛋白B升高和甘油三酯升高；在纯合子家族性高胆固醇血症患者，阿托伐他汀钙可与其它降脂疗法(如LDL血浆透析法)合用或单独使用(当无其它治疗手段时)，以降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇；冠心病：冠心病或冠心病等危症(如：糖尿病，症状性动脉粥样硬化性疾病等)合并高胆固醇血症或混合型血脂异常的患者，本品适用于：降低非致死性心肌梗死的风险、降低致死性和非致死性卒中的风险、降低血管重建术的风险、降低因充血性心力衰竭而住院的风险、降低心绞痛的风险。

[0099] 用法用量：病人在开始本品治疗前，应进行标准的低胆固醇饮食控制，在整个治疗期间也应维持合理膳食。应根据低密度脂蛋白胆固醇基线水平、治疗目标和患者的治疗效果进行剂量的个体化调整。常用的起始剂量为10mg每日一次。剂量调整时间间隔应为4周或更长。本品最大剂量为80mg每日一次。阿托伐他汀每日用量可在一天内的任何时间一次服用，并不受进餐影响。对于心血管事件的低危患者治疗目标是LDL-C<4.14mmol/L(或<160mg/dL)和总胆固醇<6.22mmol/L(或<240mg/dL)，中危患者治疗目标是LDL-C<3.37mmol/L(或<130mg/dL)和总胆固醇<5.18mmol/L(或<200mg/dL)，高危患者治疗目标是LDL-C<2.59mmol/L(或<100mg/dL)和总胆固醇<4.14mmol/L(或<160mg/dL)，极高危患者治疗目标是LDL-C<2.07mmol/L(或<80mg/dL)和总胆固醇<3.11mmol/L(或<120mg/dL)。原发性高胆固醇血症和混合性高脂血症的治疗：大多数患者服用阿托伐他汀钙10mg每日一次，其血脂水平可得到控制。治疗2周内可见明显疗效，治疗4周内可见最大疗效。长期治疗可维持疗效。杂合子型家族性高胆固醇血症的治疗：患者初始剂量应为
10mg/日。应遵循剂量的个体化原则以每4周为间隔逐步调整剂量至40mg/日。如果仍然未达到满意疗效，可选择将剂量调整至最大剂量80mg/日或以40mg每日一次本品配用胆酸螯合剂治疗。纯合子型家族性高胆固醇血症的治疗：在一项由64例患者参加的慈善性用药研究中，其中46例患者有确认的LDL受体信息。这46例患者的LDL-C平均下降21%。
本品的剂量可增至80mg/日。对于纯合予型家族性高胆固醇血症患者，本品的推荐剂量是
10-80mg/日。阿托伐他汀钙应作为其它降脂治疗措施(如LDL血浆透析法)的辅助治疗。
或当无这些治疗条件时，本品可单独使用。肾功能不全患者用药剂量肾脏疾病既不会对本品的血浆浓度产生影响，也不会对其降脂效果产生影响，所以无需调整剂量。

具体实施方式

[0100] 所提供的以下实施例仅用于解释目的而不是用于，也不应被解释为以任何方式限制本发明。本领域那些技术人员将会认识到在不超越本发明的精神或范围的情况下可对以下实施例做出常规变化和修改。以下制备组合物的例子中，如未另外说明，以投料1万单位制剂例如(片剂、胶囊剂)的量制备，每片或每粒胶囊含活性成分为20mg(缓释片剂含活性成分80mg/片)。以下制备组合物的例子中，如未另外说明，各种物料在使用前均进行粉碎并且可以通过80目筛子。在本发明中，使用到的各种山嵛酸甘油酯以及其它物料均可容易地从市场获得。在本发明以下试验中，当使用到“山嵛酸甘油酯”时，如未特别说明，使用的是符合2013版英国药典或7.0版欧洲药典的甘油二山嵛酸酯，如该标准所述的，其为甘油单山嵛酸酯、甘油二山嵛酸酯、甘油三山嵛酸酯的混合物。

[0101] A、测试方法例部分

[0102] 测试方法例2：HPLC法测定活性成分的含量以及杂质含量

[0103] 本发明可以测定原料药、制剂中间体、最终的制剂中的活性成分的含量以及杂质(包括杂质H)的含量，其中杂质含量是相对于活性成分量计算的。

[0104] (i)配液：

[0105] 缓冲液：3.9g/L乙酸铵溶液，用冰乙酸调节至pH5.0，即得，

[0106] 供试液：将50.0mg供试品(其可以是50mg的原料药，或者是含有50mg活性成分的制剂中间体或最终制剂)用二甲基甲酰胺溶解并稀释至50.0mL，即得，

[0107] 参比液：将1.0mL供试液用二甲基甲酰胺稀释至100.0mL，再将1.0mL该溶液用二甲基甲酰胺稀释至10.0mL，即得，

[0108] 系统适用性溶液：将2.5mg杂质H、以及2.5mg供试品用二甲基甲酰胺溶解并稀释至50.0mL，即得；另同法配制杂质H溶液，其浓度约50ug/ml；

[0109] (ii)色谱条件：

[0110] 照中国药典2010年版二部附录ⅤD所载高效液相色谱法进行，

[0111] 色谱柱：柱长25cm，内径4.6mm，固定相为八烷基硅烷键合硅胶，粒度5μm[该色谱柱是典型的C8色谱柱，其可以容易地从商业途径购得，例如从Agilent公司购得的品牌为ZORBAX C8、Zorbax SBC8、Zorbax XDB C8等等的色谱柱，在本发明具体试验中，使用的是品牌为ZORBAX C8的柱子]，

[0112] 柱温：35℃，

[0113] 流动相：

[0114] 流动相A：四氢呋喃:乙腈:缓冲液=12:21:67(V/V/V)，

[0115] 流动相B：四氢呋喃:缓冲液:乙腈=12:27:61(V/V/V)，

[0116] 洗脱程序：

[0117]时间(min) 流动相A(%，v/v) 流动相B(%，v/v)
0—>40 100 0
40—>70 100—>20 0—>80
70—>85 20—>0 80—>100

[0118] 流速：1.5mL/min，

[0119] 检测器：紫外检测器，检测波长244nm；

[0120] (iii)测定和结果计算：

[0121] 将供试液、参比液、系统适用性溶液、杂质H溶液各20μL分别注入液相色谱仪，分别记录色谱图，

[0122] 杂质鉴别：由供试液色谱图中主峰确定阿托伐他汀钙的保留时间，由杂质H溶液色谱图中主峰确定杂质H的保留时间；

[0123] 系统适用性试验：用系统适用性溶液测试，杂质H与阿托伐他汀钙之间的分离度至少为1.5，

[0124] 用以下计算式计算杂质H的含量：

[0125]

[0126] 另外，通过以上HPLC法，还可以通过配制相当浓度的阿托伐他汀钙对照品溶液，通过外标法测定供试品(其可以是原料药、制剂中间体、最终的制剂等)中的阿托伐他汀钙含量(绝对含量，即每克供试品中阿托伐他汀钙三水合物的质量，%，w/w)。

[0127] 在本发明中，杂质H是指下式化合物：

[0128] 其化学名为：(4R,6R)-6-[2-[2-(4- 氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基]乙基]-4-羟基四氢-2H-吡喃-2-酮。该杂质H是已知的并且可以从商业途径容易地获得。

[0129] 已经发现，杂质H在上述HPLC法检测波长处与阿托伐他汀的响应强度相当。因此，在本发明中，可以对以上测试方法例2简化，使用测试溶液色谱图，以计算测试样品中所含的杂质H相对于该样品中所含的活性成分阿托伐他汀钙的含量(%)，该只要物料中杂质H与阿托伐他汀二者的相对量相同，不论该物料中添加多少辅料，该含量不会因为物料中辅料用量不同而改变。

[0130] 因此，在本发明中，如未另外说明，以测试溶液色谱图中所显示的杂质H峰面积和阿托伐他汀钙峰面积，以如下计算式计算各种物料中的杂质H含量：

[0131] 杂质H含量(%)=[杂质H峰面积÷阿托伐他汀钙峰面积]×100%

[0132] 上述方法所得结果是杂质H相对于所测物料中阿托伐他汀钙的量的百分数。

[0133] 测试方法例4：稳定性考察

[0134] 将各种测试样品置于密封的铝塑复合膜袋中以隔绝内外空气交换。然后将测试样品置于41℃恒温箱中放置6个月以执行常规的高温加速稳定性考察试验。

[0135] 测定各试样在0月(未经41℃处置)和6月(经41℃处置)时样品中的活性物质阿托伐他汀钙的含量(用测试方法例2方法测定，单位可以以每1g测试样品中所含的阿托伐他汀钙的mg质量表示，即mg/g)；接着按下式计算各测试样品中阿托伐他汀钙在经高温处理后的残余含量(%)：

[0136] 阿托伐他汀钙的残余含量(%)=[6月含量÷0月含量]×100%

[0137] 上述残余含量(%)越接近于100%越稳定，当活性成分长期贮藏而因各种原因含量降低时，一般而言，样品在经41℃-6月处置后该残余含量应不低于90%，低于90%时通常认为产品不合格。

[0138] 另外，以下式计算各测试样品中杂质H在经高温处理前后的增量(%)：

[0139]

[0140] 上述增量(%)越接近于0越稳定，而当该增量越大时则表明样品中杂质H增加越多。

[0141] 测试方法例5：生物学试验(LD50的测定)

[0142] 参照文献(冬凌草二萜类成分半数致死量的测定，中国医院药学杂志，2011，31(2):163)所述方法，使用Bliss法设计试验，对小鼠单次灌胃，观察14d内小鼠的毒性反应和死亡情况，以小鼠急性死亡率为指标，测定阿托伐他汀钙或杂质H(购自西格玛奥德里奇公司)对小鼠的LD50和LD50的95%可信限。结果：阿托伐他汀钙单次灌胃给药的LD50为16.87g/kg体重，LD50的95%可信限为15.75～18.82g/kg体重；同法测定杂质H，单次灌胃给药的LD50为0.63g/kg体重，LD50的95%可信限为0.43～0.86g/kg体重。可见，从药物的安全性角度讲，阿托伐他汀钙明显比杂质H的安全性更好。

[0143] B、实施例部分

[0144] 实施例1：制备本发明药物组合物

[0145] 按以下表1中所列样品编号Ex1-01至Ex1-10所述阿托伐他汀钙和山嵛酸甘油酯、乳糖的量(重量份)进行组配得到10个混合物试样。混合试样的配制方法如下：将各物料分别粉碎至可通过60目筛的细粉，将处方量的阿托伐他汀钙、和山嵛酸甘油酯与糖类充分混合均匀，得混合粉末物料，按常规方法将这些混合物料一半直接装胶囊，另一半压制成片剂。

[0146] 使这10个试样的片剂照测试方法例4的方法进行稳定性考察，计算这些样品在经6个月后的阿托伐他汀钙的残余含量(%)和杂质H的增量(%)结果如下：

[0147] 表1：

[0148]样品No. 阿托伐他汀钙山嵛酸甘油酯乳糖阿托伐他汀钙残余含量杂质H增量Ex1-01 20 20 0 86.5% 255%
Ex1-02 20 20 2 91.1% 176%
Ex1-03 20 20 5 95.6% 64%
Ex1-04 20 20 10 97.4% 54%
Ex1-05 20 20 20 98.0% 57%
Ex1-06 20 20 30 97.4% 45%
Ex1-07 20 20 40 97.3% 49%
Ex1-08 20 20 50 92.0% 57%
Ex1-09 20 20 75 87.7% 53%
Ex1-10 20 20 100 84.3% 57%

[0149]

[0150] 出人意料地显示，当阿托伐他汀钙和山嵛酸甘油酯与大于等于5份的乳糖混合时，样品在经模拟长期贮藏的高温条件下处理之后，杂质H这种安全性较差的有关物质的增量显著地比未添加乳糖或者少添加的试样更低，即在含有一定量的乳糖时杂质H增长速度非常小，远小于不含乳糖的试样。但是当乳糖的量过高时，例如乳糖相对量大于等于50重量份时，活性成分降低较快。可见，当相对于20重量份阿托伐他汀钙以及添加有山嵛酸甘油酯的组配物而言，向其中掺入5～40重量份的乳糖时，在长期贮藏过程中不但可以使活性成分维持在高的稳定水平，而且有关杂质增长缓慢。

[0151] 另外经测定，以上Ex1-01至Ex1-10这10个混合试样的片剂和胶囊剂，对于每一配方，它们的片剂和胶囊剂在阿托伐他汀钙的残余含量和杂质H的增量两个参数方面均一致(相差均不超过1.5%)。

[0152] 对照试验11：参考以上实施例1之Ex1-03、Ex1-05、Ex1-07的方法和配方，不同的是将其中的乳糖替换为等量的甘露醇、蔗糖、右旋糖、或葡萄糖，得到12个试样，它们同样照测试方法例4的方法进行稳定性考察，结果显示阿托伐他汀钙的残余含量均在89～95%范围内，但是杂质H的增量均大于196%，均在196～263%范围内，显示甘露醇等其它糖类不能像乳糖那样抑制杂质增长。

[0153] 对照试验12：参考以上实施例1之Ex1-03、Ex1-05、Ex1-07的方法和配方，不同的是在配方中额外还添加与活性成分等量的甘露醇、蔗糖、右旋糖、或葡萄糖，得到12个试样，它们同样照测试方法例4的方法进行稳定性考察，结果显示阿托伐他汀钙的残余含量均在95～98%范围内，杂质H的增量均小于60%，均在40～60%范围内，显示额外添加甘露醇等其它糖类不会影响乳糖的作用。

[0154] 实施例2：制备本发明药物组合物

[0155] 按以下表2中所列样品编号Ex2-01至Ex2-10所述阿托伐他汀钙和山嵛酸甘油酯、乳糖的量(重量份)进行组配得到10个混合物试样。混合试样的配制方法如下：(1)将各物料分别粉碎至可通过60目筛的细粉，将处方量的阿托伐他汀钙、山嵛酸甘油酯与糖类充分混合均匀，得混合粉末物料，按常规方法将这些混合物料一半直接装胶囊，另一半压制成片剂。

[0156] 使这10个试样的片剂照测试方法例4的方法进行稳定性考察，计算这些样品在经6个月后的阿托伐他汀钙的残余含量(%)和杂质H的增量(%)结果如下：

[0157] 表2：

[0158]样品No. 阿托伐他汀钙乳糖山嵛酸甘油酯阿托伐他汀钙残余含量杂质H增量Ex2-01 20 20 0 95.3% 261%
Ex2-02 20 20 2 96.8% 158%
Ex2-03 20 20 5 96.7% 55%
Ex2-04 20 20 10 97.2% 46%
Ex2-05 20 20 20 97.7% 49%
Ex2-06 20 20 30 97.5% 55%
Ex2-07 20 20 40 95.4% 52%
Ex2-08 20 20 50 91.3% 56%
Ex2-09 20 20 75 87.9% 54%
Ex2-10 20 20 100 82.1% 49%

[0159]

[0160] 出人意料地显示，当阿托伐他汀钙和乳糖与大于等于5份的山嵛酸甘油酯混合时，样品在经模拟长期贮藏的高温条件下处理之后，杂质H这种安全性较差的有关物质的增量显著地比未添加山嵛酸甘油酯或者少添加的试样更低，即在含有一定量的山嵛酸甘油酯时杂质H增长速度非常小，远小于不含山嵛酸甘油酯的试样。但是当山嵛酸甘油酯的量过高时，例如山嵛酸甘油酯相对量大于等于50重量份时，活性成分降低较快。可见，当相对于20重量份阿托伐他汀钙以及添加有乳糖的组配物而言，向其中掺入5～40重量份的山嵛酸甘油酯时，在长期贮藏过程中不但可以使活性成分维持在高的稳定水平，而且有关杂质增长缓慢。

[0161] 另外经测定，以上Ex2-01至Ex2-10这10个混合试样的片剂和胶囊剂，对于每一配方，它们的片剂和胶囊剂在阿托伐他汀钙的残余含量和杂质H的增量两个参数方面均一致(相差均不超过1.6%)。

[0162] 对照试验21：参考以上实施例2之Ex2-03、Ex2-05、Ex2-07的方法和配方，不同的是将其中的山嵛酸甘油酯替换为等量的硬脂酸、巴西棕榈蜡、或十八烷醇，得到9个试样，它们同样照测试方法例4的方法进行稳定性考察，结果显示阿托伐他汀钙的残余含量均在88～94%范围内，但是杂质H的增量均大于203%，均在303～267%范围内，显示硬脂酸等其它脂类物质不能像山嵛酸甘油酯那样与乳糖组合以抑制杂质增长。

[0163] 对照试验22：参考以上实施例2之Ex2-03、Ex2-05、Ex2-07的方法和配方，不同的是在配方中额外还添加与活性成分等量的硬脂酸、巴西棕榈蜡、或十八烷醇，得到9个试样，它们同样照测试方法例4的方法进行稳定性考察，结果显示阿托伐他汀钙的残余含量均在95～98%范围内，杂质H的增量均小于60%，均在40～57%范围内，显示额外添加脂类物质不会影响山嵛酸甘油酯的作用。

[0164] 对照试验23：取市售阿托伐他汀钙片(国药准字H20133127)和市售阿托伐他汀钙胶囊(国药准字H20051984)，同样进行41℃-6月处置。结果二个试样在6个月后阿托伐他汀钙残余含量分别为93.3%、92.7%，显示尽管可以接受但仍不如本发明的效果；但是杂质H的增量分别为196%和241%，显示市售品在杂质H增加速度方面不及本发明产品。

[0165] 实施例3：制备本发明药物组合物

[0166] 按以下表3基本配方制备本发明药物组合物：

[0167] 表3：

[0168]成分重量(mg)
阿托伐他汀钙 20mg
山嵛酸甘油酯 20mg
乳糖规定量
微晶纤维素 40mg
淀粉 30mg
淀粉羟基乙酸钠 5mg
PVP K30 3mg
硬脂酸镁 2mg

[0169]

[0170] 制法：将各物料分别粉碎并过60目筛，使主药、山嵛酸甘油酯与规定量的乳糖混合均匀，再加入稀释剂微晶纤维素、淀粉混合均匀；将该混合粉末用50%乙醇配制的5%PVP K30溶液作为粘合剂制软材，湿法制粒，50℃干燥至水分低于2.5%；将所得干颗粒与崩解剂和润滑剂混合均匀；一半物料分装到硬胶囊壳中，另一半物料压制成片剂。

[0171] 根据表3的配方，其中乳糖的量按以下表4中所列样品编号Ex2-01至Ex2-10所述阿托伐他汀钙与乳糖的量(重量份)进行组配，得到10个混合物试样的片剂和胶囊剂。

[0172] 使这10个试样的片剂照测试方法例4的方法进行稳定性考察，计算这些样品在经6个月后的阿托伐他汀钙的残余含量(%)和杂质H的增量(%)结果见表4：

[0173] 表4：

[0174]样品No. 阿托伐他汀钙山嵛酸甘油酯乳糖阿托伐他汀钙残余含量杂质H增量Ex3-01 20 20 0 81.8% 316%
Ex3-02 20 20 2 87.7% 194%
Ex3-03 20 20 5 94.7% 64%
Ex3-04 20 20 10 97.1% 56%
Ex3-05 20 20 20 97.6% 48%
Ex3-06 20 20 30 98.0% 64%
Ex3-07 20 20 40 96.3% 53%
Ex3-08 20 20 50 92.5% 66%
Ex3-09 20 20 75 88.3% 56%
Ex3-10 20 20 100 84.2% 49%

[0175] 结果显示，即使添加有其它药剂领域的常规辅料，这些片剂仍然在阿托伐他汀钙的残余含量(%)和杂质H的增量(%)两个方面呈现典型的乳糖用量相关性，即不用或少用乳糖(<5重量份)时两个参数均不能令人接受，而当乳糖用量过多(>50重量份)时活性成分含量不能令人接受。当相对于20重量份阿托伐他汀钙而言，向其中掺入5～40重量份的乳糖时，在长期贮藏过程中不但可以使活性成分维持在高的稳定水平，而且有关杂质增长缓慢。

[0176] 对照试验31：参考以上实施例3之Ex3-03、Ex3-05、Ex3-07的方法和配方，不同的是将其中的乳糖替换为等量的甘露醇、蔗糖、右旋糖、或葡萄糖，得到12个试样，它们同样照测试方法例4的方法进行稳定性考察，结果显示阿托伐他汀钙的残余含量均在92～97%范围内，但是杂质H的增量均大于221%，均在221～286%范围内，显示甘露醇等其它糖类不能像乳糖那样抑制杂质增长。

[0177] 实施例4：制备本发明药物组合物

[0178] 按以下表5基本配方制备本发明药物组合物：

[0179] 表5：

[0180]成分重量(mg)
阿托伐他汀钙 20mg
山嵛酸甘油酯规定量
乳糖 20mg
微晶纤维素 40mg
淀粉 30mg
淀粉羟基乙酸钠 5mg
PVP K30 3mg
硬脂酸镁 2mg

[0181] 制法：将各物料分别粉碎并过60目筛，使主药、乳糖与规定量的山嵛酸甘油酯混合均匀，再加入稀释剂微晶纤维素、淀粉混合均匀；将该混合粉末用50%乙醇配制的5%PVP K30溶液作为粘合剂制软材，湿法制粒，50℃干燥至水分低于2.5%；将所得干颗粒与崩解剂和润滑剂混合均匀；一半物料分装到硬胶囊壳中，另一半物料压制成片剂。

[0182] 根据表6的配方，其中山嵛酸甘油酯的量按以下表6中所列样品编号Ex4-01至Ex4-10所述阿托伐他汀钙与山嵛酸甘油酯的量(重量份)进行组配，得到10个混合物试样的片剂和胶囊剂。

[0183] 使这10个试样的片剂照测试方法例4的方法进行稳定性考察，计算这些样品在经6个月后的阿托伐他汀钙的残余含量(%)和杂质H的增量(%)结果见表6：

[0184] 表6：

[0185]样品No. 阿托伐他汀钙乳糖山嵛酸甘油酯阿托伐他汀钙残余含量杂质H增量Ex4-01 20 20 0 93.6% 271%
Ex4-02 20 20 2 93.2% 196%
Ex4-03 20 20 5 95.2% 61%
Ex4-04 20 20 10 96.5% 58%
Ex4-05 20 20 20 96.5% 56%
Ex4-06 20 20 30 95.5% 65%
Ex4-07 20 20 40 95.8% 53%
Ex4-08 20 20 50 91.5% 57%
Ex4-09 20 20 75 85.6% 61%
Ex4-10 20 20 100 82.1% 56%

[0186] 结果显示，即使添加有其它药剂领域的常规辅料，这些片剂仍然在阿托伐他汀钙的残余含量(%)和杂质H的增量(%)两个方面呈现典型的山嵛酸甘油酯用量相关性，即不用或少用山嵛酸甘油酯(<5重量份)时杂质H的增量不能令人接受，而当山嵛酸甘油酯用量过多(>50重量份)时活性成分含量不能令人接受。当相对于20重量份阿托伐他汀钙而言，向其中掺入5～40重量份的山嵛酸甘油酯时，在长期贮藏过程中不但可以使活性成分维持在高的稳定水平，而且有关杂质增长缓慢。

[0187] 对照试验41：参考以上实施例4之Ex4-03、Ex4-05、Ex4-07的方法和配方，不同的是将其中的山嵛酸甘油酯替换为等量的硬脂酸、巴西棕榈蜡、或十八烷醇，得到9个试样，它们同样照测试方法例4的方法进行稳定性考察，结果显示阿托伐他汀钙的残余含量均在91～95%范围内，但是杂质H的增量均大于206%，均在206～283%范围内，显示硬脂酸、巴西棕榈蜡、或十八烷醇等其它脂类物质不能像山嵛酸甘油酯那样抑制杂质增长。

[0188] 实施例5：制备本发明药物组合物(缓释片剂)

[0189] 按以下表7基本配方制备本发明药物组合物：

[0190] 表7：

[0191]成分重量(mg)
阿托伐他汀钙 80
山嵛酸甘油酯按表8规定量
乳糖按表8规定量
微晶纤维素 90
羟丙纤维素 9
HPMC-75HD100 30
HPMC-75HD15000 30
硬脂酸镁 4

[0192] 制法：将各物料分别粉碎并过60目筛，使主药与乳糖、山嵛酸甘油酯混合均匀，再与微晶纤维素在混合机中混合均匀，加入羟丙纤维素和两种HPMC，混合均匀，用60%乙醇制湿颗粒，干燥，加入硬脂酸镁，混合均匀，压制成片剂，即得。

[0193] 根据表8的配方编号Ex5-01至Ex5-09添加乳糖和山嵛酸甘油酯，得到9个混合物试样的片剂。

[0194] 表8：

[0195]样品No. 阿托伐他汀钙乳糖山嵛酸甘油酯
Ex5-01 80 10 10
Ex5-02 80 25 10
Ex5-03 80 35 10
Ex5-04 80 10 25
Ex5-05 80 25 25
Ex5-06 80 35 25
Ex5-07 80 10 35
Ex5-08 80 25 35
Ex5-09 80 35 35

[0196] 使这9个试样的片剂照测试方法例4的方法进行稳定性考察，计算这些样品在经6个月后的阿托伐他汀钙的残余含量(%)和杂质H的增量(%)，结果全部9个试样的阿托伐他汀钙的残余含量均在94～97%范围内，杂质H的增量均在45～67%范围内。结果表明，即使添加有其它缓释药剂领域的常规辅料，这些片剂仍然在阿托伐他汀钙的残余含量(%)和杂质H的增量(%)两个方面均呈现优异的性质。

[0197] 对照试验51：参考以上实施例5之Ex5-03、Ex5-05、Ex5-07的方法和配方，不同的是将其中的乳糖替换为等量的甘露醇、蔗糖、或右旋糖，得到9个试样，它们同样照测试方法例4的方法进行稳定性考察，结果显示阿托伐他汀钙的残余含量均在91～95%范围内，但是杂质H的增量均大于204%，均在204～288%范围内，显示甘露醇等其它糖类不能像乳糖那样抑制杂质增长。

[0198] 对照试验52：参考以上实施例5之Ex5-03、Ex5-05、Ex5-07的方法和配方，不同的是将其中的山嵛酸甘油酯替换为等量的硬脂酸、巴西棕榈蜡、或十八烷醇，得到9个试样，它们同样照测试方法例4的方法进行稳定性考察，结果显示阿托伐他汀钙的残余含量均在80～93%范围内，但是杂质H的增量均大于221%，均在221～296%范围内，显示硬脂酸、巴西棕榈蜡、或十八烷醇等其它脂类物质不能像山嵛酸甘油酯那样抑制杂质增长。

[0199] 实施例5：制备本发明药物组合物

[0200]成分重量(mg)
阿托伐他汀钙 20mg
山嵛酸甘油酯 15mg
微晶纤维素(稀释剂) 100mg
乳糖(糖类) 30mg
HPMC(粘合剂，用50%乙醇配制成5%溶液使用) 5mg
交联羧甲基纤维素钠(崩解剂) 8mg
PEG6000(润滑剂) 2mg

[0201] 制法：将各物料分别粉碎并过60目筛；使主药与山嵛酸甘油酯、糖类混合均匀，再加入稀释剂混合均匀；将该混合粉末用粘合剂进行制粒，50℃干燥至水分低于2.5%；将所得干颗粒与崩解剂和润滑剂混合均匀；一半物料分装到硬胶囊壳中制成胶囊剂；另一半物料压制成片剂；将所得片剂一半直接密封包装处理，为素片；所得片剂另一半用进行包衣，包衣材料占最终片剂总重量的3%。

[0202] 将本实施例所得胶囊剂、素片、包衣片密封包装，照测试方法例4方法进行稳定性考察。结果显示，胶囊剂、素片、包衣片的阿托伐他汀钙的残余含量均在96.8～97.6%范围内，杂质H的增量均在均在51～63%范围内，显示它们具有良好的化学稳定性。

[0203] 实施例7：制备本发明药物组合物

[0204]成分重量(mg)
阿托伐他汀钙 20mg
山嵛酸甘油酯 15mg
乳糖(糖类) 25mg
微晶纤维素(稀释剂) 40mg
玉米淀粉(稀释剂) 20mg
PEG2000(粘合剂，用水配制成5%溶液使用) 5mg
交联聚乙烯聚吡咯烷酮(崩解剂) 8mg
胶体二氧化硅(润滑剂) 2mg
硬脂酸(润滑剂) 1mg

[0205]

[0206] 制法：将各物料分别粉碎并过60目筛；使主药与山嵛酸甘油酯、糖类混合均匀，再加入稀释剂混合均匀；将该混合粉末用粘合剂进行制粒，50℃干燥至水分低于2.5%；将所得干颗粒与崩解剂和润滑剂混合均匀；一半物料分装到硬胶囊壳中制成胶囊剂；另一半物料压制成片剂；将所得片剂一半直接密封包装处理，为素片；所得片剂另一半用进行包衣，包衣材料占最终片剂总重量的3%。

[0207] 将本实施例所得胶囊剂、素片、包衣片密封包装，照测试方法例4方法进行稳定性考察。结果显示，胶囊剂、素片、包衣片的阿托伐他汀钙的残余含量均在96.1～96.9%范围内，杂质H的增量均在均在48～63%范围内，显示它们具有良好的化学稳定性。

[0208] 实施例8：制备本发明药物组合物

[0209]成分重量(mg)
阿托伐他汀钙 20mg
山嵛酸甘油酯 10mg
乳糖(糖类) 40mg
玉米淀粉(稀释剂) 60mg
水(润湿剂) 适量
低取代羟丙基纤维素(崩解剂) 5mg
硬脂酸镁(润滑剂) 2mg

[0210] 制法：将各物料分别粉碎并过60目筛；使主药与山嵛酸甘油酯、糖类混合均匀，再加入稀释剂混合均匀；将该混合粉末用粘合剂进行制粒，50℃干燥至水分低于2.5%；将所得干颗粒与崩解剂和润滑剂混合均匀；一半物料分装到硬胶囊壳中制成胶囊剂；另一半物料压制成片剂；将所得片剂一半直接密封包装处理，为素片；所得片剂另一半用进行包衣，包衣材料占最终片剂总重量的4%。

[0211] 将本实施例所得胶囊剂、素片、包衣片密封包装，照测试方法例4方法进行稳定性考察。结果显示，胶囊剂、素片、包衣片的阿托伐他汀钙的残余含量均在95.8～97.1%范围内，杂质H的增量均在均在54～63%范围内，显示它们具有良好的化学稳定性。

[0212] 另外，参考以上实施例8的配方和方法，不同的是将其中的山嵛酸甘油酯分别改用等量的：一山嵛酸甘油酯(单酯含量大于95%)、二山嵛酸甘油酯(二酯含量大于95%)、三山嵛酸甘油酯(三酯含量大于95%)，得到三个包衣片剂，编号分别为Ex801、Ex802、Ex803。将这三个包衣片密封包装，照测试方法例4方法进行稳定性考察。结果显示三个包衣片的阿托伐他汀钙的残余含量均在96.1～97.0%范围内，杂质H的增量均在均在51～59%范围内，显示它们具有良好的化学稳定性。

[0213] 实施例9：制备本发明药物组合物(缓释片剂)

[0214]

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