冠状动脉疾病(CAD)是2型糖尿病和代谢综合征患者(也就是属 于葡萄糖耐量减低、胰岛素抗性、高甘油三酯血和/或肥胖的“致命 性四联症”类患者)死亡的主要原因。
降低血脂的贝特类和抗糖尿病的噻唑烷二酮类分别显示适度有 效的甘油三酯-降低活性，不过它们的效力或功效不足以作为经常在 2型糖尿病或代谢综合征患者中观察到的血脂异常的单一疗法选择。 噻唑烷二酮类还有力地降低2型糖尿病动物模型和人类的循环葡萄 糖水平。不过，贝特类化合物对血糖没有有益效果。关于这些化合 物的分子作用的研究表明，噻唑烷二酮类和贝特类通过激活过氧化 物酶体增殖物活化受体(PPAR)家族的不同转录因子而发挥它们的作 用，分别导致特异性酶和载脂蛋白的表达增加和减少，二者在血浆 甘油三酯含量的调节中都扮演关键角色。一方面，贝特类是PPARα 激活剂，主要在肝内发挥作用。另一方面，噻唑烷二酮类是PPARγ的 高亲和性配体，主要作用于脂肪组织。
脂肪组织在脊椎动物脂质体内平衡和能量平衡维持中扮演重要 角色。脂肪细胞在营养流入期间以甘油三酯的形式贮存能量，在营 养缺乏时以游离脂肪酸的形式释放之。白脂肪组织的发育是贯穿生 命始终的连续分化过程的结果。大量证据证明PPARγ活化在引发和调 节这种细胞分化中的重要角色。若干高度特化的蛋白质在脂肪细胞 分化期间被诱导，它们大多数参与脂质贮存和代谢。从PPARγ活化到 葡萄糖代谢改变(最显著的是肌肉中的胰岛素抗性降低)的确切联 系尚不得而知。可能的联系是经由游离脂肪酸，以便PPARγ的活化诱 导脂肪组织而非肌肉组织中的脂蛋白脂肪酶(LPL)、脂肪酸转运蛋白 (FATP)和酰基-CoA合成酶(ACS)。这继而戏剧性地减少血浆中的游离 脂肪酸浓度，并且由于细胞水平上的底物竞争，骨骼肌和其他代谢 率高的组织从脂肪酸氧化转换到葡萄糖氧化，结果是胰岛素抗性降 低。
PPARα参与刺激脂肪酸的β-氧化。在啮齿动物中，PPARα-介导的 参与脂肪酸代谢的基因表达改变归因于过氧化物酶体增殖的现象， 后者是一种多向性细胞应答，主要限于肝脏和肾脏，能够引起啮齿 动物的肝癌生成。在人类中没有见到过氧化物酶体增殖的现象。除 了它在啮齿动物过氧化物酶体增殖中的角色以外，PPARα还参与啮齿 动物和人类HDL胆固醇水平的控制。这种作用至少在部分程度上基 于PPARα-介导的主要HDL载脂蛋白、即apoA-I和apoA-II的转录 调节。贝特类和脂肪酸的血甘油三酯降低作用也涉及PPARα，可以总 结如下：(I)由于脂蛋白脂肪酶和apo C-III水平改变，增加脂肪分 解和残余粒子清除率，(II)通过诱导脂肪酸结合蛋白和酰基-CoA合 酶，刺激细胞的脂肪酸摄取和它们随后转化为酰基-COA衍生物，(III) 诱导脂肪酸β-氧化途径，(IV)减少脂肪酸和甘油三酯的合成，最后 (V)减少VLDL的产生。因此，增强富含甘油三酯的粒子的分解代谢 以及减少VLDL粒子的分泌都构成导致贝特类降低血脂作用的机理。
PPARδ活化最初据报道不参与葡萄糖或甘油三酯水平的调制 (Berger等人，J.Biol.Chem.，1999，Vol 274，pp.6718-6725)。 之后已经表明PPARδ活化导致dbldb小鼠HDL胆固醇水平增加 (Leibowitz等人FEBS Letters 2000，473，333-336)。另外，当给 有胰岛素抗性的中年肥胖恒河猴给药时，PPARδ激动剂引起血清HDL 胆固醇的戏剧性的剂量-依赖性上升，同时降低低浓度LDL、禁食甘 油三酯和禁食胰岛素的水平(Oliver等人PNAS 2001，98， 5306-5311)。同一文章也表明PPARδ活化增加逆胆固醇转运蛋白 ATP-结合盒A1，并且诱导载脂蛋白A1-特异性胆固醇排出。PPARδ 在肌肉脂肪酸氧化中的牵涉性在PPARα剔除小鼠中得到进一步证 实。Muoio等人(J.Biol.Chem.2002，277，26089-26097)指出骨 骼肌中的高水平PPARδ可以补偿PPARα的不足。这些发现结合起来 表明PPARδ活化可用于治疗及预防心血管疾病和病症，包括动脉粥 样硬化、高甘油三酯血和混合血脂异常(WO 01/00603)。
已经报道了一些化合物可用于治疗高血糖、高血脂和高胆固醇血 (WO 02/59098，WO 01/603，WO 01/25181，WO 02/14291，WO 01/79197， WO 99/4815，WO 97/28149，WO 98/27974，WO 97/28115，WO 97/27857， WO 97/28137，WO 97/27847)。
降低葡萄糖作为单一手段不会克服与2型糖尿病和代谢综合征 有关的大血管并发症。因此，2型糖尿病和代谢综合征的新颖治疗必 须致力于降低与这些综合征有关的明显的高甘油三酯血以及减轻高 血糖。
这表明寻找显示不同程度PPARα、PPARγ和PPARδ活化性的化 合物应当可以发现有效的甘油三酯和/或胆固醇和/或葡萄糖降低 药，它们在疾病治疗中具有巨大的潜力，例如2型糖尿病、血脂异 常、X综合征(包括代谢综合征，也就是葡萄糖耐量减低、胰岛素抗 性、高甘油三酯血和/或肥胖)、心血管疾病(包括动脉粥样硬化) 和高胆固醇血。
在WO 97/48674中，多种抗微生物的二芳基化合物已被描述为抗 感染剂。该发明包含下式化合物：

其中
L可以选自由N、CH和C组成的组；
G、E可以独立地选自苯基、取代的苯基、苯基C1-4-烷基、取代的苯 基C1-4-烷基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基和3-噻吩 基；
J可以是CH或O；
X可以选自由O、S、NR和C(O)NR组成的组；
Ar可以是芳基或取代的芳基；
W可以是O或S；
A可以选自由i.a.NRR、脒基、COOH、CHRCOOH、CH＝CHR、CH＝C(COOH)2 组成的组；
q、p可以独立地是0或1；m、n可以独立地是0-6。
定义
在本文给出的结构式和本说明书全文中，下列术语具有所示含 义：
本文所用的术语“C1-6-烷基”单独或者在组合中代表具有所示数 目碳原子的直链或支链饱和烃链。代表性实例包括但不限于甲基、 乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、 异戊基、己基、异己基等。
本文所用的术语“C1-6-烷基羰基”代表通过羰基连接的、具有所 示数目碳原子的如上所定义的“C1-6-烷基”。代表性实例包括但不限 于甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、异 丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、正戊基羰基、异戊基羰基、 新戊基羰基、叔戊基羰基、正己基羰基、异己基羰基等。
本文所用的术语“C1-6-烷基磺酰基”表示这样的一价取代基，包 含通过磺酰基连接的如上所定义的“C1-6-烷基”。代表性实例包括但 不限于甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、 正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、正 戊基磺酰基、异戊基磺酰基、新戊基磺酰基、叔戊基磺酰基、正己 基磺酰基、异己基磺酰基等。
本文所用的术语“C1-6-烷基酰氨基”表示通过氨基连接的酰基。 代表性实例包括但不限于乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、异丁酰 氨基、新戊酰氨基、戊酰氨基等。
本文所用的术语“C3-6-环烷基”单独或者在组合中代表具有所示 数目碳原子的饱和单环烃基。代表性实例包括但不限于环丙基、环 丁基、环戊基、环己基等。
本文所用的术语“C2-6-烯基”代表烯属不饱和的支链或直链烃基， 具有2至指定数目的碳原子和至少一条双键。代表性实例包括但不 限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、1，3-丁二 烯基、1-丁烯基、己烯基、戊烯基等。
本文所用的术语“C2-6-炔基”代表不饱和的支链或直链烃基，具 有2至指定数目的碳原子和至少-条叁键。代表性实例包括但不限 于1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔 基等。
本文所用的术语“C4-6-烯炔基”代表不饱和的支链或直链烃基， 具有4至指定数目的碳原子和至少一条双键与至少一条叁键。代表 性实例包括但不限于1-戊烯-4-炔基、3-戊烯-1-炔基、1，3-己二烯 -5-炔基等。
本文所用的术语“C1-6-烷氧基”单独或者在组合中表示通过醚氧 连接的直链或支链构型，其游离价键来自该醚氧。直链烷氧基的实 例有甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。支链 烷氧基的实例有异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基、异己 氧基等。
本文所用的术语“C3-6-环烷氧基”单独或者在组合中代表通过醚 氧连接的、具有所示数目碳原子的饱和单环烃基，其游离价键来自 该醚氧。环烷氧基的实例有环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己 氧基等。
本文所用的术语“C1-6-烷硫基”单独或者在组合中表示这样的直 链或支链一价取代基，包含通过二价硫原子连接的如上所定义的 “C1-6-烷基”，其游离价键来自该硫原子，并且具有1至6个碳原子。 代表性实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫 基等。
本文所用的术语“C3-6-环烷硫基”单独或者在组合中表示通过二 价硫原子连接的、具有所示数目碳原子的饱和单环烃基，其游离价 键来自该硫原子。环烷氧基的实例有环丙硫基、环丁硫基、环戊硫 基、环己硫基等。
本文所用的术语“C1-6-烷基氨基”单独或者在组合中表示这样的 直链或支链一价取代基，包含通过氨基连接的、如上所定义的“C1-6- 烷基”，其游离价键来自该氮原子。代表性实例包括但不限于甲氨 基、乙氨基、丙氨基、丁氨基、戊氨基等。
本文所用的术语“C1-6-烷基氨基羰基”表示这样的一价取代基， 包含通过羰基连接的C1-6-单烷基氨基，例如甲氨基羰基、乙氨基羰 基、正丙氨基羰基、异丙氨基羰基、正丁氨基羰基、仲丁氨基羰基、 异丁氨基羰基、叔丁氨基羰基、正戊氨基羰基、2-甲基丁氨基羰基、 3-甲基丁氨基羰基、正己氨基羰基、4-甲基戊氨基羰基、新戊氨基 羰基、正己氨基羰基和2-2-二甲基丙氨基羰基等。
本文所用的术语“C3-6-环烷基氨基”单独或者在组合中代表通过 氨基连接的、具有所示数目碳原子的饱和单环烃基，其游离价键来 自该氮原子。代表性实例包括但不限于环丙氨基、环丁氨基、环戊 氨基、环己氨基等。
本文所用的术语“C1-6-烷氧基C1-6-烷基”单独或者在组合中表示 连接有如上所定义的“C1-6-烷氧基”的、如上所定义的“C1-6-烷基”。 代表性实例包括但不限于甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、 乙氧基乙基等。
本文所用的术语“芳基”表示芳族单环的或者芳族稠合二环或三 环的烃基。代表性实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、薁 基等。
本文所用的术语“亚芳基”表示二价芳族单环的或者二价芳族稠 合二环或三环的烃基。代表性实例包括但不限于亚苯基、亚萘基等。
本文所用的术语“芳基羰基”代表通过羰基连接的如上所定义的 “芳基”。代表性实例包括但不限于苯基羰基、萘基羰基、蒽基羰 基、菲基羰基、薁基羰基等。
本文所用的术语“芳基磺酰基”代表通过磺酰基连接的如上所定 义的“芳基”。代表性实例包括但不限于苯基磺酰基、萘基磺酰基、 蒽基磺酰基、菲基磺酰基、薁基磺酰基等。
本文所用的术语“芳基酰氨基”表示通过氨基连接的芳基羰基。 代表性实例包括但不限于苯基碳酰氨基、萘基碳酰氨基、蒽基碳酰 氨基、菲基碳酰氨基、薁基碳酰氨基等。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
术语“全卤甲基”表示三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基或三碘甲 基。
术语“全卤甲氧基”表示三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基 或三碘甲氧基。
本文所用的术语“C1-6-二烷基氨基”表示这样的氨基，其中两个 氢原子独立地被具有所示数目碳原子的直链或支链饱和烃链取代。 代表性实例包括但不限于二甲氨基、N-乙基-N-甲基氨基、二乙氨基、 二丙氨基、N-(正丁基)-N-甲基氨基、二(正戊基)氨基等。
本文所用的术语“C1-6-二烷基氨基羰基”表示这样的一价取代基， 包含通过羰基连接的C1-6-二烷基氨基，例如二甲氨基羰基、N-乙基 -N-甲基氨基羰基、二乙氨基羰基、二丙氨基羰基、N-(正丁基)-N- 甲基氨基羰基、二(正戊基)氨基羰基等。
本文所用的术语“酰基”表示这样的一价取代基，包含通过羰基 连接的如上所定义的“C1-6-烷基”。代表性实例包括但不限于乙酰基、 丙酰基、丁酰基、异丁酰基、新戊酰基、戊酰基等。
本文所用的术语“杂芳基”单独或者在组合中表示这样的一价取 代基，包含5-7元单环芳族系统或8-10元二环芳族系统，含有一 个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、 咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异 噻唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉 基、喹唑啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、蝶 啶基和嘌呤基等。
本文所用的术语“亚杂芳基”单独或者在组合中表示二价5-7 元单环芳族系统或8-10元二环芳族系统，含有一个或多个选自氮、 氧和硫的杂原子，例如亚呋喃基、亚噻吩基、亚吡咯基、亚咪唑基、 亚吡唑基、亚三唑基、亚吡嗪基、亚嘧啶基、亚哒嗪基、亚异噻唑 基、亚异噁唑基、亚噁唑基、亚噁二唑基、亚噻二唑基、亚喹啉基、 亚异喹啉基、亚喹唑啉基、亚喹喔啉基、亚吲哚基、亚苯并咪唑基、 亚苯并呋喃基、亚蝶啶基和亚嘌呤基等。
本文所用的术语“杂芳氧基”单独或者在组合中表示通过氧原子 连接的本文所定义的杂芳基，其游离价键来自该氧原子，例如吡咯 氧基、咪唑氧基、吡唑氧基、三唑氧基、吡嗪氧基、嘧啶氧基、哒 嗪氧基、异噻唑氧基、异噁唑氧基、噁唑氧基、噁二唑氧基、噻二唑 氧基、喹啉氧基、异喹啉氧基、喹唑啉氧基、喹喔啉氧基、吲哚氧 基、苯并咪唑氧基、苯并呋喃氧基、蝶啶氧基和嘌呤氧基等。
本文所用的术语“芳烷基”表示被芳烃取代的、含有1至6个碳 的直链或支链饱和碳链。代表性实例包括但不限于苄基、苯乙基、 3-苯基丙基、1-萘基甲基、2-(1-萘基)乙基等。
本文所用的术语“芳氧基”表示苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基等。
本文所用的术语“芳烷氧基”表示被芳烃取代的C1-6-烷氧基，例 如苄氧基、苯乙氧基、3-苯基丙氧基、1-萘基-甲氧基、2-(1-萘基) 乙氧基等。
本文所用的术语“杂芳烷基”表示被杂芳基取代的、含有1至6 个碳的直链或支链饱和碳链，例如(2-呋喃基)甲基、(3-呋喃基)甲 基、(2-噻吩基)甲基、(3-噻吩基)甲基、(2-吡啶基)甲基、1-甲基 -1-(2-嘧啶基)乙基等。
本文所用的术语“杂芳烷氧基”表示与氧原子连接的如本文所定 义的杂芳基烷基，其游离价键来自该氧原子。代表性实例包括与氧 连接的(2-呋喃基)甲基、(3-呋喃基)甲基、(2-噻吩基)甲基、(3-噻 吩基)甲基、(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(2-嘧啶基)乙基等。
本文所用的术语“芳硫基”单独或者在组合中表示通过二价硫原 子连接的芳基，其游离价键来自于该硫原子，该芳基可选地被C1-6- 烷基、卤素、羟基或C1-6-烷氧基单或多取代。代表性实例包括但不 限于苯硫基、(4-甲基苯基)-硫基、(2-氯苯基)硫基等。
某些上述定义术语可能在结构式中多次出现，在出现时每一术语 应当是彼此独立地加以定义的。
本文所用的术语“可选地被取代”意味着有关基团是未取代的或 者被指定取代基中的一个或多个取代。当有关基团被多个取代基取 代时，这些取代基可以是相同或不同的。
发明描述
本发明涉及通式(I)化合物：

其中X1是芳基或杂芳基，它们各自可选地被一个或多个取代基取代， 取代基选自
●卤素、羟基、氰基、氨基或羧基；或者
●C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、芳基、芳烷基、 杂芳基、杂芳烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、芳氧基、芳烷 氧基、杂芳烷氧基、C1-6-烷硫基、芳硫基、C3-6-环烷硫基、C1-6- 烷基羰基、芳基羰基、C1-6-烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-6-烷基 酰氨基、芳基酰氨基、C1-6-烷基氨基羰基、C1-6-烷基氨基、C1-6- 二烷基氨基或C3-6-环烷基氨基，它们各自可选地被-个或多个 素取代；且
X2是亚芳基或亚杂芳基，它们各自可选地被一个或多个取代基取代， 取代基选自
●卤素、羟基、氰基、氨基或羧基；或者
●C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、 C3-6-环烷氧基、C1-6-烷硫基、C3-6-环烷硫基、C1-6-烷基氨基、C1-6- 二烷基氨基或C3-6-环烷基氨基，它们各自可选地被一个或多个 卤素取代；且
X3是芳基或杂芳基，它们各自可选地被一个或多个取代基取代，取代 基选自
●卤素、羟基、氰基、氨基或羧基；或者
●C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、芳基、芳烷基、 杂芳基、杂芳烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、芳氧基、芳烷 氧基、杂芳烷氧基、C1-6-烷硫基、芳硫基、C3-6-环烷硫基、C1-6- 烷基羰基、芳基羰基、C1-6-烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-6-烷基 酰氨基、芳基酰氨基、C1-6-烷基氨基羰基、C1-6-烷基氨基、C1-6- 二烷基氨基或C3-6-环烷基氨基，它们各自可选地被一个或多个 卤素取代；且
X4是亚芳基或亚杂芳基，它们各自可选地被一个或多个取代基取代， 取代基选自
●卤素、羟基、氰基、氨基或羧基；或者
●C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、 C3-6-环烷氧基、C1-6-烷硫基、C3-6-环烷硫基、C1-6-烷基氨基、 C1-6-二烷基氨基或C3-6-环烷基-氨基，它们各自可选地被一个 或多个卤素取代；且
Ar是亚芳基，它可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自
●卤素、羟基或氰基；或者
●C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、芳基、杂芳基、 芳烷基、杂芳烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、芳氧基、芳 烷氧基、杂芳烷氧基、C1-6-烷硫基、芳硫基或C3-6-环烷硫基， 它们各自可选地被一个或多个卤素取代；且
Y1是O或S；且
Y2是O或S；且
Z是-(CH2)n-，其中n是1、2或3；且
R1是氢、卤素或选自如下的取代基
●C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、芳烷基、杂芳 烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷 氧基、C1-6-烷硫基、芳硫基或C3-6-环烷硫基，它们各自可选地 被一个或多个卤素取代；且
R2是氢、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C4-6-链烯 炔基或芳基；
或者其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂化物、或任意 互变型、立体异构体、立体异构体混合物，包括外消旋混合物，或 多晶型。
在一种实施方式中，本发明涉及这样的通式(I)化合物，其中X1 是芳基，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自
●卤素；或者
●C1-6-烷基、芳基、C1-6-烷氧基或C1-6-烷基磺酰基，它们各自可 选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的通式(I)化合物，其中 X1是芳基，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自
●卤素；或者
●C1-6-烷基，可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的通式(I)化合物，其中 X1是苯基，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自
●卤素；或者
●C1-6-烷基、芳基、C1-6-烷氧基或C1-6-烷基磺酰基，它们各自可 选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的通式(I)化合物，其中 X1是苯基，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自
●卤素；或者
●C1-6-烷基，可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的通式(I)化合物，其中 X1是杂芳基，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自
●卤素；或者
●C1-6-烷基、芳基、C1-6-烷氧基或C1-6-烷基磺酰基，它们各自可 选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的通式(I)化合物，其中 X1是杂芳基，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自
●卤素；或者
●C1-6-烷基，可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的通式(I)化合物，其中 X1是呋喃基或噻吩基，可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的通式(I)化合物，其中 X2是亚芳基，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自
●卤素；或者
●C1-6-烷基，可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的通式(I)化合物，其中 X2是亚苯基，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自
●卤素；或者
●C1-6-烷基，可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的通式(I)化合物，其中 X2是亚苯基。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的通式(I)化合物，其中 X3是芳基，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自
●卤素；或者
●C1-6-烷基、芳基、C1-6-烷氧基或C1-6-烷基磺酰基，它们各自可选 地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的通式(I)化合物，其中 X3是芳基，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自
●卤素；或者
●C1-6-烷基，可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的通式(I)化合物，其中 X3是苯基，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自
●卤素；或者
●C1-6-烷基、芳基、C1-6-烷氧基或C1-6-烷基磺酰基，它们各自可 选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的通式(I)化合物，其中 X3是苯基，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自
●卤素；或者
●C1-6-烷基，可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的通式(I)化合物，其中 X3是杂芳基，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自
●卤素；或者
●C1-6-烷基、芳基、C1-6-烷氧基或C1-6-烷基磺酰基，它们各自可 选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的通式(I)化合物，其中 X3是杂芳基，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自
●卤素；或者
●C1-6-烷基，可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的通式(I)化合物，其中 X3是呋喃基或噻吩基，可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的通式(I)化合物，其中 X4是亚芳基，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自
●卤素；或者
●C1-6-烷基，可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的通式(I)化合物，其中 X4是亚苯基，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自
●卤素；或者
●C1-6-烷基，可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的通式(I)化合物，其中 X4是亚苯基。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的通式(I)化合物，其中 Ar是亚苯基，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自
●卤素、羟基或氰基；或者
●C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、芳基、杂芳基、 芳烷基、杂芳烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、芳氧基、芳 烷氧基、杂芳烷氧基、C1-6一烷硫基、芳硫基或C3-6-环烷硫基， 它们各自可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的通式(I)化合物，其中 Ar是亚苯基，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自
●卤素；或者
●C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、芳氧基或芳烷氧基，它们各自可选地被 一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的通式(I)化合物，其中 Ar是亚苯基，可选地被甲基取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的通式(I)化合物，其中 Ar是亚苯基。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的通式(I)化合物，其中 Y1是S。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的通式(I)化合物，其中 Y2是O。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的通式(I)化合物，其中 n是1。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的通式(I)化合物，其中 R1是氢或选自如下的取代基
●C1-6-烷基、芳烷基、C1-6-烷氧基、芳氧基、芳烷氧基，它们各自 可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的通式(I)化合物，其中 R1是氢或选自如下的取代基
●C1-6-烷基、C1-6-烷氧基，它们各自可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的通式(I)化合物，其中 R1是氢。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的通式(I)化合物，其中 R2是氢。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的通式(I)化合物，其中 烷基是甲基或乙基。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的通式(I)化合物，其中 链烯基是乙烯基或1-丙稀基。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的通式(I)化合物，其中 炔基是1-丙炔基。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的通式(I)化合物，其中 链烯炔基是1-戊烯-4-炔。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的通式(I)化合物，其中 烷氧基是甲氧基、乙氧基、异丙氧基或环丙氧基。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的通式(I)化合物，其中 芳基是苯基。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的通式(I)化合物，其中 亚芳基是亚苯基。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的通式(I)化合物，其中 卤素是氟或氯。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的通式(I)化合物，其中 全卤甲基是三氟甲基。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的通式(I)化合物，其中 全卤甲氧基是三氟甲氧基。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的通式(I)化合物，其中 杂芳基是呋喃基或噻吩基。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的通式(I)化合物，其中 芳烷基是苯甲基。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的通式(I)化合物，其中 芳氧基是苯氧基。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的通式(I)化合物，其中 芳烷氧基是苄氧基。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的通式(I)化合物，其中 取代基R1和X4按反式构型排列。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的通式(I)化合物，其中 取代基R1和X4按顺式构型排列。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的通式(I)化合物，它们 是PPARδ激动剂。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的通式(I)化合物，它们 是选择性PPARδ激动剂。
本发明化合物的实例有：
[4-(3，3-双-联苯-4-基-烯丙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸
[4-(3，3-双-联苯-4-基-烯丙氧基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸
(4-{3，3-双-[4-(5-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-烯丙氧基}-2-甲基-苯 氧基)-乙酸
(4-{3，3-双-[4-(呋喃-2-基)-苯基]-烯丙氧基}-2-甲基-苯氧基)- 乙酸
(4-{3，3-双-[4-(5-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-烯丙硫基}-2-甲基-苯 氧基)-乙酸
(4-{3，3-双-[4-(呋喃-2-基)-苯基]-烯丙硫基}-2-甲基-苯氧基)- 乙酸
(4-{3，3-双-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-苯基]-烯丙硫基}-2-甲基-苯氧 基)-乙酸
(4-{3，3-双-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-苯基]-烯丙氧基}-2-甲基-苯氧 基)-乙酸
{4-[3，3-双-(4-噻吩-2-基-苯基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙 酸
{4-[3，3-双-(4-噻吩-2-基-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙 酸
(4-{3，3-双-[4-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-苯基]-烯丙硫基}-2-甲基- 苯氧基)-乙酸
(4-{3，3-双-[4-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-苯基]-烯丙氧基}-2-甲基- 苯氧基)-乙酸
(4-{3，3-双-[4-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙氧 基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
(4-{3，3-双-[4-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙硫 基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
{4-[3，3-双-(3′-二甲基氨甲酰基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基- 苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3′-二甲基氨甲酰基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基- 苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3′-甲硫基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}- 乙酸
{4-[3，3-双-(3′-甲硫基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}- 乙酸
{4-[3，3-双-(3′-氨基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙 酸
{4-[3，3-双-(3′-氨基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙 酸
{4-[3，3-双-(4′-氨基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙 酸
{4-[3，3-双-(4′-氨基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙 酸
{4-[3，3-双-(4-吡啶-2-基-苯基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙 酸
{4-[3，3-双-(4-吡啶-2-基-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙 酸
{4-[3，3-双-(4′-甲磺酰基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧 基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4′-甲磺酰基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧 基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}- 乙酸
{4-[3，3-双-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}- 乙酸
{4-[3，3-双-(4′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧 基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧 基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4′-甲基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙 酸
{4-[3，3-双-(4′-甲基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙 酸
{4-[3，3-双-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧 基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧 基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4′-氯-联苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4′-氯-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4′-氯-联苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4′-叔丁基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}- 乙酸
[4-(3，3-双-[1，1′；4′，1″]三联苯-4-基-烯丙硫基)-2-甲基-苯氧 基]-乙酸
[4-(3，3-双-[1，1′；4′，1″]三联苯-4-基-烯丙硫基)-2-甲基-苯氧 基]-乙酸
{4-[3，3-双-(4′-乙酰基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}- 乙酸
{4-[3，3-双-(4′-乙酰基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}- 乙酸
{4-[3，3-双-(4′-苯氧基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}- 乙酸
{4-[3，3-双-(4′-苯氧基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}- 乙酸
{4-[3，3-双-(4′-异丙基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}- 乙酸
{4-[3，3-双-(4′-异丙基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}- 乙酸
{4-[3，3-双-(3′，4′-二氟-联苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧 基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3′，4′-二氟-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧 基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3′，5′-二氯-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧 基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3′，5′-二氯-联苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧 基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧 基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧 基}-乙酸
(4-{3，3-双-[4-(4-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-烯丙氧基}-2-甲基-苯 氧基)-乙酸
(4-{3，3-双-[4-(4-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-烯丙硫基}-2-甲基-苯 氧基)-乙酸
(4-{3，3-双-[4-(4-氯-噻吩-2-基)-苯基]-烯丙硫基}-2-甲基-苯氧 基)-乙酸
(4-{3，3-双-[4-(4-氯-噻吩-2-基)-苯基]-烯丙氧基}-2-甲基-苯氧 基)-乙酸
(4-{3，3-双-[4-(4-乙酰基-噻吩-2-基)-苯基]-烯丙硫基}-2-甲基- 苯氧基)-乙酸
(4-{3，3-双-[4-(4-乙酰基-噻吩-2-基)-苯基]-烯丙氧基}-2-甲基- 苯氧基)-乙酸
(4-{3，3-双-[4-(4-乙酰基-噻吩-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙氧 基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
(4-{3，3-双-[4-(4-乙酰基-噻吩-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙硫 基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
{4-[3，3-双-(4-吡啶-3-基-苯基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙 酸
{4-[3，3-双-(4-吡啶-3-基-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙 酸
{4-[3，3-双-(4-吡啶-3-基-苯基)-烯丙硫基]-2-三氟甲基-苯氧 基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3′-二甲基氨甲酰基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧 基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3′-二甲基氨甲酰基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基- 苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3′-甲氧基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}- 乙酸
{4-[3，3-双-(3′-甲氧基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}- 乙酸
{4-[3，3-双-(3′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧 基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧 基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3′-甲基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙 酸
{4-[3，3-双-(3′-甲基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙 酸
{4-[3，3-双-(3′-三氟甲基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧 基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3′-三氟甲基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧 基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3′-氯-联苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3′-氯-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3′-氯-联苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3′-叔丁基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}- 乙酸
{4-[3，3-双-(3′-乙酰基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}- 乙酸
{4-[3，3-双-(3′-乙酰基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}- 乙酸
{4-[3，3-双-(3′-苯氧基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}- 乙酸
{4-[3，3-双-(3′-苯氧基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}- 乙酸
{4-[3，3-双-(3′-异丙基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}- 乙酸
{4-[3，3-双-(3′-异丙基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}- 乙酸
{4-[3，3-双-(2′，4′-二氟-联苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧 基}-乙酸
{4-[3，3-双-(2′，4′-二氟-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧 基}-乙酸
{4-[3，3-双-(2′，5′-二氯-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧 基}-乙酸
{4-[3，3-双-(2′，5′-二氯-联苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧 基}-乙酸
{4-[3，3-双-(2′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧 基}-乙酸
{4-[3，3-双-(2′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧 基}-乙酸
[4-(3，3-双-联苯-4-基-烯丙硫基)-苯氧基]-乙酸
[4-(3，3-双-联苯-4-基-烯丙氧基)-苯氧基]-乙酸
(4-{3，3-双-[4-(5-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-烯丙氧基}-苯氧基)- 乙酸
(4-{3，3-双-[4-(-呋喃-2-基)-苯基]-烯丙氧基}-苯氧基)-乙酸
(4-{3，3-双-[4-(5-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-烯丙硫基}-苯氧基)- 乙酸
(4-{3，3-双-[4-(呋喃-2-基)-苯基]-烯丙硫基}-苯氧基)-乙酸
(4-{3，3-双-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-苯基]-烯丙硫基}-苯氧基)-乙 酸
(4-{3，3-双-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-苯基]-烯丙氧基}-苯氧基)-乙 酸
{4-[3，3-双-(4-噻吩-2-基-苯基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4-噻吩-2-基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸
(4-{3，3-双-[4-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-苯基]-烯丙硫基}-苯氧 基)-乙酸
(4-{3，3-双-[4-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-苯基]-烯丙氧基}-苯氧 基)-乙酸
(4-{3，3-双-[4-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙氧基}- 苯氧基)-乙酸
(4-{3，3-双-[4-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙硫基}- 苯氧基)-乙酸
{4-[3，3-双-(3′-甲硫基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3′-甲硫基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3′-氨基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基)-乙酸
{4-[3，3-双-(3′-氨基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4′-氨基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4′-氨基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4-吡啶-2-基-苯基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4-吡啶-2-基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4′-甲磺酰基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4′-甲磺酰基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙 酸
{4-[3，3-双-(4′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙 酸
{4-[3，3-双-(4′-甲基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4′-甲基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4′-氯-联苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4′-氯-联苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4′-氯-联苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4′-叔丁基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸
[4-(3，3-双-[1，1′；4′，1″]三联苯-4-基-烯丙硫基)-苯氧基]-乙酸
[4-(3，3-双-[1，1′；4′，1″]三联苯-4-基-烯丙硫基)-苯氧基]-乙酸
{4-[3，3-双-(4′-乙酰基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4′-乙酰基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4′-苯氧基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸
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{4-[3，3-双-(4′-异丙基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3′，4′-二氟-联苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3′，4′-二氟-联苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3′，5′-二氯-联苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3′，5′-二氯-联苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸
(4-{3，3-双-[4-(4-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-烯丙氧基}-苯氧基)- 乙酸
(4-{3，3-双-[4-(4-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-烯丙硫基}-苯氧基)- 乙酸
(4-{3，3-双-[4-(4-氯-噻吩-2-基)-苯基]-烯丙硫基}-苯氧基)-乙 酸
(4-{3，3-双-[4-(4-氯-噻吩-2-基)-苯基]-烯丙氧基}-苯氧基)-乙 酸
(4-{3，3-双-[4-(4-乙酰基-噻吩-2-基)-苯基]-烯丙硫基}-苯氧 基)-乙酸
(4-{3，3-双-[4-(4-乙酰基-噻吩-2-基)-苯基]-烯丙氧基}-苯氧 基)-乙酸
(4-{3，3-双-[4-(4-乙酰基-噻吩-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙氧基}- 苯氧基)-乙酸
(4-{3，3-双-[4-(4-乙酰基-噻吩-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙硫基}- 苯氧基)-乙酸
{4-[3，3-双-(4-吡啶-3-基-苯基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4-吡啶-3-基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3′-甲氧基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸
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{4-[3，3-双-(3′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙 酸
{4-[3，3-双-(3′-甲基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3′-甲基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸
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{4-[3，3-双-(3′-乙酰基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸
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{4-[3，3-双-(3′-异丙基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3′-异丙基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(2′，4′-二氟-联苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(2′，4′-二氟-联苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(2′，5′-二氯-联苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸
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{4-[3，3-双-(2′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(2′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸
[4-(3，3-双-联苯-4-基-2-乙基-烯丙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸
[4-(3，3-双-联苯-4-基-2-乙基-烯丙氧基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸
(4-{3，3-双-[4-(5-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙氧基}-2- 甲基-苯氧基)-乙酸
(4-{3，3-双-[4-(呋喃-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙氧基}-2-甲基-苯 氧基)-乙酸
(4-{3，3-双-[4-(5-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙硫基}-2- 甲基-苯氧基)-乙酸
(4-{3，3-双-[4-(呋喃-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙硫基}-2-甲基-苯 氧基)-乙酸
(4-{3，3-双-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙硫基}-2-甲 基-苯氧基)-乙酸
(4-{3，3-双-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙氧基}-2-甲 基-苯氧基)-乙酸
{4-[3，3-双-(4-噻吩-2-基-苯基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧 基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4-噻吩-2-基-苯基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧 基}-乙酸
(4-{3，3-双-[4-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙硫 基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
(4-{3，3-双-[4-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙氧 基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
(4-{3，3-双-[4-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙氧 基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
(4-{3，3-双-[4-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙硫 基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
{4-[3，3-双-(3′-二甲基氨甲酰基-联苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫 基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3′-二甲基氨甲酰基-联苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧 基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3′-甲硫基-联苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基- 苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3′-甲硫基-联苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基- 苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3′-氨基-联苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯 氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3′-氨基-联苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯 氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4′-氨基-联苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯 氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4′-氨基-联苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯 氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4-吡啶-2-基-苯基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧 基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4-吡啶-2-基-苯基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧 基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4′-甲磺酰基-联苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基 -苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4′-甲磺酰基-联苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基 -苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基- 苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基- 苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲 基-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲 基-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4′-甲基-联苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯 氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4′-甲基-联苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯 氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基 -苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基 -苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4′-氯-联苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧 基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4′-氯-联苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧 基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4′-氯-联苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧 基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4′-叔丁基-联苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基- 苯氧基}-乙酸
[4-(3，3-双-[1，1′；4′，1″]三联苯-4-基-2-乙基-烯丙硫基)-2-甲基 -苯氧基]-乙酸
[4-(3，3-双-[1，1′；4′，1″]三联苯-4-基-2-乙基-烯丙硫基)-2-甲基 -苯氧基]-乙酸
{4-[3，3-双-(4′-乙酰基-联苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基- 苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4′-乙酰基-联苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基- 苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4′-苯氧基-联苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基- 苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4′-苯氧基-联苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基- 苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4′-异丙基-联苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基- 苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4′-异丙基-联苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基- 苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3′，4′-二氟-联苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基- 苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3′，4′-二氟-联苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基- 苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3′，5′-二氯-联苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基- 苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3′，5′-二氯-联苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基- 苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基 -苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基 -苯氧基}-乙酸
(4-{3，3-双-[4-(4-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙氧基}-2- 甲基-苯氧基)-乙酸
(4-{3，3-双-[4-(4-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙硫基}-2- 甲基-苯氧基)-乙酸
(4-{3，3-双-[4-(4-氯-噻吩-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙硫基}-2-甲 基-苯氧基)-乙酸
(4-{3，3-双-[4-(4-氯-噻吩-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙氧基}-2-甲 基-苯氧基)-乙酸
(4-{3，3-双-[4-(4-乙酰基-噻吩-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙硫 基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
(4-{3，3-双-[4-(4-乙酰基-噻吩-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙氧 基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
{4-[3，3-双-(4-吡啶-3-基-苯基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧 基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4-吡啶-3-基-苯基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧 基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3′-甲氧基-联苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基- 苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3′-甲氧基-联苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基- 苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲 基-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲 基-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3′-甲基-联苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯 氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3′-甲基-联苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯 氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3′-三氟甲基-联苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基 -苯氧基}-乙酸
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{4-[3，3-双-(3′-氯-联苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧 基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3′-氯-联苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧 基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3′-氯-联苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧 基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3′-叔丁基-联苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基- 苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3′-乙酰基-联苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基- 苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3′-乙酰基-联苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基- 苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3′-苯氧基-联苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基- 苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3′-苯氧基-联苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基- 苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3′-异丙基-联苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基- 苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3′-异丙基-联苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基- 苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(2′，4′-二氟-联苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基- 苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(2′，4′-二氟-联苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基- 苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(2′，5′-二氯-联苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基- 苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(2′，5′-二氯-联苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基- 苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(2′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-2-乙基-烯丙氧基]-2-甲基 -苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(2′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-2-乙基-烯丙硫基]-2-甲基 -苯氧基}-乙酸
[4-(3，3-双-联苯-4-基-2-乙氧基-烯丙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙 酸
[4-(3，3-双-联苯-4-基-2-乙氧基-烯丙氧基)-2-甲基-苯氧基]-乙 酸
(4-{3，3-双-[4-(5-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-2-乙氧基-烯丙氧 基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
(4-{3，3-双-[4-(呋喃-2-基)-苯基]-2-乙氧基-烯丙氧基}-2-甲基- 苯氧基)-乙酸
(4-{3，3-双-[4-(5-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-2-乙氧基-烯丙硫 基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
(4-{3，3-双-[4-(呋喃-2-基)-苯基]-2-乙氧基-烯丙硫基}-2-甲基- 苯氧基)-乙酸
(4-{3，3-双-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-苯基]-2-乙氧基-烯丙硫基}-2- 甲基-苯氧基)-乙酸
(4-{3，3-双-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-苯基]-2-乙氧基-烯丙氧基}-2- 甲基-苯氧基)-乙酸
{4-[3，3-双-(4-噻吩-2-基-苯基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯 氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4-噻吩-2-基-苯基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯 氧基}-乙酸
(4-{3，3-双-[4-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-苯基]-2-乙氧基-烯丙硫 基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
(4-{3，3-双-[4-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-苯基]-2-乙氧基-烯丙氧 基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
(4-{3，3-双-[4-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-苯基]-2-乙氧基-烯丙氧 基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
(4-{3，3-双-[4-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-苯基]-2-乙氧基-烯丙硫 基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
{4-[3，3-双-(3′-甲硫基-联苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基 -苯氧基}-乙酸
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{4-[3，3-双-(3′-氨基-联苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基- 苯氧基}-乙酸
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{4-[3，3-双-(4′-氨基-联苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基- 苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4-吡啶-2-基-苯基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯 氧基}-乙酸
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[4-(3，3-双-[1，1′；4′，1″]三联苯-4-基-2-乙氧基-烯丙硫基)-2-甲 基-苯氧基]-乙酸
[4-(3，3-双-[1，1′；4′，1″]三联苯-4-基-2-乙氧基-烯丙硫基)-2-甲 基-苯氧基]-乙酸
{4-[3，3-双-(4′-乙酰基-联苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基 -苯氧基}-乙酸
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{4-[3，3-双-(4′-异丙基-联苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基 -苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4′-异丙基-联苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基 -苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3′，4′-二氟-联苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲 基-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3′，4′-二氟-联苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲 基-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3′，5′-二氯-联苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲 基-苯氧基}-乙酸
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{4-[3，3-双-(3′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲 基-苯氧基}-乙酸
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(4-{3，3-双-[4-(4-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-2-乙氧基-烯丙氧 基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
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(4-{3，3-双-[4-(4-氯-噻吩-2-基)-苯基]-2-乙氧基-烯丙硫基}-2- 甲基-苯氧基)-乙酸
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{4-[3，3-双-(4-吡啶-3-基-苯基)-2-乙氧基-烯丙氧基]-2-甲基-苯 氧基}-乙酸
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{4-[3，3-双-(2′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲 基-苯氧基}-乙酸
[4-(3，3-双-联苯-4-基-烯丙硫基)-2-氯-苯氧基]-乙酸
[4-(3，3-双-联苯-4-基-烯丙氧基)-2-氯-苯氧基]-乙酸
(4-{3，3-双-[4-(5-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-烯丙氧基}-2-氯-苯氧 基)-乙酸
(4-{3，3-双-[4-(-呋喃-2-基)-苯基]-烯丙氧基}-2-氯-苯氧基)-乙 酸
(4-{3，3-双-[4-(5-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-烯丙硫基}-2-氯-苯氧 基)-乙酸
(4-{3，3-双-[4-(呋喃-2-基)-苯基]-烯丙硫基}-2-氯-苯氧基)-乙 酸
(4-{3，3-双-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-苯基]-烯丙硫基}-2-氯-苯氧 基)-乙酸
(4-{3，3-双-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-苯基]-烯丙氧基}-2-氯-苯氧 基)-乙酸
{4-[3，3-双-(4-噻吩-2-基-苯基)-烯丙氧基]-2-氯-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4-噻吩-2-基-苯基)-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸
(4-{3，3-双-[4-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-苯基]-烯丙硫基}-2-氯-苯 氧基)-乙酸
(4-{3，3-双-[4-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-苯基]-烯丙氧基}-2-氯-苯 氧基)-乙酸
(4-{3，3-双-[4-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙氧 基}-2-氯-苯氧基)-乙酸
(4-{3，3-双-[4-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-苯基]-2-乙基-烯丙硫 基}-2-氯-苯氧基)-乙酸
{4-[3，3-双-(3′-甲硫基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙 酸
{4-[3，3-双-(3′-甲硫基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-2-氯-苯氧基}-乙 酸
{4-[3，3-双-(3′-氨基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-2-氯-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3′-氨基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4′-氨基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4′-氨基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-2-氯-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4-吡啶-2-基-苯基)-烯丙氧基]-2-氯-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4-吡啶-2-基-苯基)-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4′-甲磺酰基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}- 乙酸
{4-[3，3-双-(4′-甲磺酰基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-2-氯-苯氧基}- 乙酸
{4-[3，3-双-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-2-氯-苯氧基}-乙 酸
{4-[3，3-双-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙 酸
{4-[3，3-双-(4′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-氯-苯氧 基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-2-氯-苯氧 基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4′-甲基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙 酸
{4-[3，3-双-(4′-甲基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}- 乙酸
{4-[3，3-双-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-2-氯-苯氧基}- 乙酸
{4-[3，3-双-(4′-氯-联苯-4-基)-烯丙氧基]-2-氯-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4′-氯-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4′-氯-联苯-4-基)-烯丙氧基]-2-氯-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4′-叔丁基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-2-氯-苯氧基}-乙 酸
[4-(3，3-双-[1，1′；4′，1″]三联苯-4-基-烯丙硫基)-2-氯-苯氧基]- 乙酸
[4-(3，3-双-[1，1′；4′，1″]三联苯-4-基-烯丙硫基)-2-氯-苯氧基]- 乙酸
{4-[3，3-双-(4′-乙酰基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙 酸
{4-[3，3-双-(4′-乙酰基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}- 乙酸
{4-[3，3-双-(4′-苯氧基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-2-氯-苯氧基}-乙 酸
{4-[3，3-双-(4′-苯氧基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙 酸
{4-[3，3-双-(4′-异丙基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙 酸
{4-[3，3-双-(4′-异丙基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-2-氯-苯氧基}-乙 酸
{4-[3，3-双-(3′，4′-二氟-联苯-4-基)-烯丙氧基]-2-氯-苯氧基}- 乙酸
{4-[3，3-双-(3′，4′-二氟-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}- 乙酸
{4-[3，3-双-(3′，5′-二氯-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}- 乙酸
{4-[3，3-双-(3′，5′-二氯-联苯-4-基)-烯丙氧基]-2-氯-苯氧基}- 乙酸
{4-[3，3-双-(3′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-烯丙氧基]-2-氯-苯氧基}- 乙酸
{4-[3，3-双-(3′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}- 乙酸
或者其与药学上可接受的酸或碱的盐，或者任意旋光异构体或旋光 异构体混合物、包括外消旋混合物，或者任意互变型。
本发明还涵盖本发明化合物的药学上可接受的盐。这样的盐包括 药学上可接受的酸加成盐、药学上可接受的碱加成盐、药学上可接 受的金属盐、铵与烷基化铵盐。酸加成盐包括无机酸以及有机酸的 盐。适合的无机酸的代表性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、 硫酸、硝酸等。适合的有机酸的代表性实例包括甲酸、乙酸、三氯 乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、乙醇 酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙 酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、扑 酸、双亚甲基水杨酸、乙二磺酸、葡萄糖酸、柠康酸、天冬氨酸、 硬脂酸、棕榈酸、EDTA、乙醇酸、对-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、 对-甲苯磺酸、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、乙酸 盐、苯甲酸盐、羟基萘甲酸盐、甘油磷酸盐、酮戊二酸盐等。药学 上可接受的无机或有机酸加成盐的进一步实例包括列举在J.Pharm. Sci.1977，66，2中的药学上可接受的盐，引用在此作为参考文献。 金属盐的实例包括锂、钠、钾、镁、锌、钙盐等。胺与有机胺的实 例包括铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、胺、二乙胺、丙胺、丁 胺、四甲胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺(meglumine)、 乙二胺、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、N-苄基苯基乙基胺、N-甲基-D- 葡糖胺、胍等。阳离子氨基酸的实例包括赖氨酸、精氨酸、组氨酸 等。
药学上可接受的盐是这样制备的，在溶剂中，例如乙醚、THF、 甲醇、叔丁醇、二噁烷、异丙醇、乙醇等，使式I化合物与1至4 当量的碱反应，例如氢氧化钠、甲醇钠、氢化钠、叔丁醇钾、氢氧 化钙、氢氧化镁等。可以使用溶剂的混合物。还可以使用有机碱， 例如赖氨酸、精氨酸、二乙醇胺、胆碱、胍和它们的衍生物等。作 为替代选择，酸加成盐无论可用在哪里都是这样制备的，在溶剂中， 例如乙酸乙酯、乙醚、醇、丙酮、THF、二噁烷等，用酸处理，例如 盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、对-甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、 柠檬酸、马来酸、水杨酸、羟萘甲酸、抗坏血酸、棕榈酸、琥珀酸、 苯甲酸、苯磺酸、酒石酸等。还可以使用溶剂的混合物。
构成本发明一部分的化合物的立体异构体可以这样制备，在制备 过程的可能之处使用反应物的单一对映异构型，或者在试剂或催化 剂的单一对映异构型的存在下进行反应，或者通过常规方法拆分立 体异构体混合物。有些优选的方法包括微生物拆分法、酶拆分法的 使用，拆分与手性酸所生成的非对映异构盐，手性酸可用在任何地 方，例如扁桃酸、樟脑磺酸、酒石酸、乳酸等，或者拆分与手性碱 所生成的非对映异构盐，手性碱例如番木鳖碱、(R)-或(S)-苯乙胺、 金鸡纳生物碱和它们的衍生物等。常用的方法由Jaques等编辑在 “ Enantiomers，Racemates and Resolution”(Wiley Interscience， 1981)中。更具体地，通过手性的胺、氨基酸、从氨基酸衍生的氨基 醇的处理，可以将式I化合物转化为非对映异构酰胺的1∶1混合物； 可以采用常规反应条件转化酸为酰胺；可以通过分级结晶法或色谱 法分离非对映异构体，通过水解纯的非对映异构酰胺可以制备式I 化合物的立体异构体。
通过式I化合物在不同条件下的结晶可以制备构成本发明一部 分的通式I化合物的各种多晶型。例如，使用不同的重结晶常用溶 剂或它们的混合物；在不同温度下结晶；在结晶期间按各种方式冷 却，从非常快到非常慢的冷却。通过加热或熔化化合物再逐步或迅 速冷却，也可以得到多晶型。可以通过固体探针NMR光谱、IR光谱、 示差扫描量热法、粉末X-射线衍射或这类其他技术测定多晶型的存 在。
本发明还涵盖本发明化合物的前体药物，它们在给药后经历代谢 过程的化学转化，然后变为活性药理物质。一般来说，这类前体药 物将是本发明化合物的功能衍生物，它们容易在体内转化为所需的 式(I)化合物。关于适合的前体药物衍生物的选择和制备的常规工艺 例如描述在“Design of Prodrugs”，ed.H.Bundgaard，Elsevier， 1985中。
本发明还涵盖本发明化合物的活性代谢物。
本发明还涉及药物组合物，包含作为活性成分的至少一种式I化 合物或其任意的旋光或几何异构体或互变型(包括这些的混合物) 或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或稀 释剂。
此外，本发明涉及通式I化合物或它们的互变型、它们的立体异 构体、它们的多晶型、它们的药学上可接受的盐或其药学上可接受 的溶剂化物用于制备药物组合物的用途，该组合物用于治疗和/或预 防由核受体、特别是过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)介导的疾 病，例如上文提到的疾病。
在另一方面，本发明涉及治疗和/或预防I型或II型糖尿病的方 法。
在更进一步方面，本发明涉及一种或多种通式I化合物或其药学 上可接受的盐的用途，用于制备治疗和/或预防I型或II型糖尿病 的药物。
在更进一步方面，本发明化合物可用于治疗和/或预防IGT。
在更进一步方面，本发明化合物可用于治疗和/或预防2型糖尿 病。
在更进一步方面，本发明化合物可用于延缓或防止从IGT发展为 2型糖尿病。
在更进一步方面，本发明化合物可用于延缓或防止从非胰岛素需 要性2型糖尿病发展为胰岛素需要性2型糖尿病。
在另一方面，本发明化合物减少血液葡萄糖和甘油三酯水平，因 此可用于治疗和/或预防疾病和障碍，例如糖尿病和/或肥胖。
在另一方面，本发明化合物可用于治疗和/或预防胰岛素抗性(2 型糖尿病)、葡萄糖耐量减低、血脂异常、与X综合征有关的障碍， 例如高血压、肥胖、胰岛素抗性、高血糖、动脉粥样硬化、高血脂、 冠状动脉疾病、心肌缺血和其他心血管障碍。
在另一方面，本发明化合物有效减少哺乳动物细胞、例如朗格汉 岛β细胞的编程性细胞死亡。
在另一方面，本发明化合物可用于治疗某些肾疾病，包括肾小球 性肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压性肾硬化。
在另一方面，本发明化合物还可用于改善痴呆中的认知功能、治 疗糖尿病并发症、牛皮癣、多囊性卵巢综合征(PCOS)和预防与治疗 骨损失，例如骨质疏松。
本发明化合物还可以联合一种或多种另外的药理活性物质给药， 例如选自抗肥胖剂、抗糖尿病剂、抗高血压剂、用于治疗和/或预防 由糖尿病所导致或与之有关的并发症的药物和用于治疗和/或预防 由肥胖所导致或与之有关的并发症和障碍的药物。
因而，在发明的进一步方面，本发明化合物可以联合一种或多种 抗肥胖剂或食欲调节剂给药。
这类药物可以选自由CART(可卡因苯丙胺调节性转录)激动剂、 NPY(神经肽Y)拮抗剂、MC4(黑皮质素4)激动剂、阿立新拮抗剂、 TNF(肿瘤坏死因子)激动剂、CRF(促肾上腺皮质激素释放因子) 激动剂、CRF BP(促肾上腺皮质激素释放因子结合蛋白)拮抗剂、 尿皮质激素(urocortin)激动剂、β3激动剂、MSH(促黑激素)激 动剂、MCH(黑素细胞收缩激素)拮抗剂、CCK(缩胆囊素)激动剂、 血清素再摄取抑制剂、血清素与去甲肾上腺素再摄取抑制剂、混和 型血清素与去甲肾上腺素能化合物、5HT(血清素)激动剂、铃蟾肽 激动剂、促生长激素神经肽拮抗剂、生长激素、生长激素释放性化 合物、TRH(促甲状腺激素释放激素)激动剂、UCP2或3(解偶联蛋 白2或3)调制剂、苗条蛋白(leptin)激动剂、DA激动剂(溴隐 亭、doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂、RXR(视黄醇类X受体) 调制剂或TR β激动剂组成的组。
在本发明的一种实施方式中，抗肥胖剂是苗条蛋白。
在另一种实施方式中，抗肥胖剂是右苯丙胺或苯丙胺。
在另一种实施方式中，抗肥胖剂是芬氟拉明或右芬氟拉明。
在另一种实施方式中，抗肥胖剂是西布曲明。
在进一步的实施方式中，抗肥胖剂是奥利司他。
在另一种实施方式中，抗肥胖剂是马吲哚或芬特明。
适合的抗糖尿病剂包含胰岛素、GLP-1(胰高血糖素样肽-1)衍 生物，例如公开在颁给Novo Nordisk A/S的WO 98/08871中的那些， 引用在此作为参考文献，以及口服有效的降血糖剂。
口服有效的降血糖剂优选地包含磺酰脲类、双胍类、氯茴苯酸类、 葡糖苷酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂，例如公开在颁给Novo Nordisk A/S和Agouron Pharmaceuticals Inc.的WO 99/01423中的那些； GLP-1激动剂、钾通道开放剂，例如公开在颁给Novo Nordisk A/S 的WO 97/26265和WO 99/03861中的那些，引用在此作为参考文献； DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制剂、参与糖异生和/或糖原分解刺激 的肝酶的抑制剂、葡萄糖摄取调制剂、改变脂质代谢的化合物，例 如抗高脂血剂和抗脂血剂，如HMG CoA抑制剂(他汀类)，降低食 物摄入的化合物、RXR激动剂和作用于β-细胞的ATP-依赖性钾通道 的药物。
在本发明的一种实施方式中，本发明化合物是与胰岛素联合给药 的。
在进一步的实施方式中，本发明化合物是与一种磺酰脲联合给药 的，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列齐特。
在另一种实施方式中，本发明化合物是与一种双胍联合给药的， 例如甲福明。
在另外一种实施方式中，本发明化合物是与一种氯茴苯酸联合给 药的，例如瑞格列奈或色那列萘。
在进一步的实施方式中，本发明化合物是与一种α-葡糖苷酶抑制 剂联合给药的，例如米格列醇或阿卡波糖。
在另一种实施方式中，本发明化合物是与一种作用于β-细胞的 ATP-依赖性钾通道的药物联合给药的，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、 格列吡嗪、格列齐特或瑞格列奈。
此外，本发明化合物可以与那格列萘联合给药。
在另外一种实施方式中，本发明化合物是与一种抗高脂血剂或抗 脂血剂联合给药的，例如考来烯胺、考来替泊、氯贝丁酯、吉非贝 齐、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、普罗布考或右旋甲状腺素。
在进一步的实施方式中，本发明化合物是与一种以上上述化合物 联合给药的，例如与一种磺酰脲与甲福明、一种磺酰脲与阿卡波糖、 瑞格列奈与甲福明、胰岛素与一种磺酰脲、胰岛素与甲福明、胰岛 素、胰岛素与洛伐他汀联合给药等。
此外，本发明化合物可以与一种或多种抗高血压剂联合给药。抗 高血压剂的实例是β-阻滞剂，例如阿普洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、 吲哚洛尔、普萘洛尔和美托洛尔；ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂， 例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那 普利和雷米普利；钙通道阻滞剂，例如硝苯地平、非洛地平、尼卡 地平、伊拉地平、尼莫地平、地尔硫和维拉帕米；和α-阻滞剂，例 如多沙唑嗪、乌拉地尔、哌唑嗪和特拉唑嗪。进一步可以参考 Remington：The Science and Practice of Pharmacy，19thEdition， Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995。
应当理解，根据本发明的化合物与上述化合物中的一种或多种和 可选的一种或多种进一步的药理活性物质的任意适合的组合都被视 为属于本发明的范围。
本发明还涉及制备上述新颖的化合物、它们的衍生物、它们的类 似物、它们的互变型、它们的立体异构体、它们的多晶型、它们的 药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物的方法。
药物组合物
本发明化合物可以单独或者与药学上可接受的载体或赋形剂联 合按单剂量或多剂量给药。根据本发明的药物组合物可以与药学上 可接受的载体或稀释剂以及其他任意已知的助剂和赋形剂按照常规 技术加以配制，例如公开在Remington：The Science and Practice of Pharmacy，19th Edition，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.， Easton，PA，1995中的那些。组合物可呈常规剂型，例如胶囊剂、 片剂、气雾剂、溶液、悬液或局部用药剂型。
典型的组合物包括式I化合物或其药学上可接受的酸加成盐以 及药学上可接受的赋形剂，后者可以是载体或稀释剂，或者是被载 体稀释的，或者是被载体包封的，并且可以是胶囊、药囊、纸或其 他容器的形式。在制备组合物时，可以使用用于药物组合物制备的 常规工艺。例如，通常将活性化合物与载体混合，或者用载体稀释， 或者包封在载体内，并且可以是安瓿、胶囊、药囊、纸或其他容器 的形式。当载体充当稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质， 它充当活性化合物的载体、赋形剂或介质。活性化合物可以被吸附 在粒状固体容器上，例如药囊。一些适合的载体实例是水、盐溶液、 醇、聚乙二醇、多羟基乙氧基化蓖麻油、花生油、橄榄油、明胶 (gelatine)、乳糖、石膏粉、蔗糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁、 滑石、明胶(gelatin)、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸或纤维素的 低级烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸单甘油酯与二甘油 酯、季戊四醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷 酮。类似地，载体或稀释剂可以包括本领域已知的任意持续释放的 材料，例如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯，单用或者与蜡混合。 制剂还可以包括湿润剂、乳化与悬浮剂、防腐剂、甜味剂或矫味剂。 本发明的制剂通过采用本领域熟知程序的配制，可以在对患者给药 后提供活性成分的快速、持续或延缓释放。
可以将药物组合物灭菌，如果需要的话，与助剂、乳化剂、影响 渗透压的盐、缓冲剂和/或着色物质等混合，它们不会与活性化合物 发生有害的反应。
给药的途径可以是任意途径，该途径有效地转运活性化合物至适 当或所需的作用部位，例如口服、鼻、肺、经皮或肠胃外，例如直 肠、药库、皮下、静脉内、尿道内、肌内、鼻内、眼科溶液或软膏 剂，口服途径是优选的。
如果使用固体载体进行口服给药，那么可以将制剂压片、以粉末 或颗粒形式置于硬明胶胶囊内或者它可以是锭剂或糖锭的形式。如 果使用液体载体，那么制剂可以是糖浆剂、乳剂、软明胶胶囊剂或 无菌可注射液的形式，例如水性或非水性液体悬液或溶液。
关于鼻给药，制剂可以含有溶解或悬浮在液体载体、特别是水性 载体中的式I化合物，用于气雾剂用药。载体可以含有添加剂，例 如增溶剂，例如丙二醇、表面活性剂、吸收增强剂，例如卵磷脂(磷 脂酰胆碱)或环糊精，或防腐剂，例如对羟基苯甲酸酯。
关于肠胃外用药，特别适合的是可注射的溶液或悬液，优选为水 溶液，活性化合物溶解在多羟基化蓖麻油中。
含有滑石和/或碳水化合物载体或粘合剂等的片剂、锭剂或胶囊 剂特别适合于口服用药。片剂、锭剂或胶囊剂优选的载体包括乳糖、 玉米淀粉和/或马铃薯淀粉。在可以采用甜味载体的情况下，可以使 用糖浆剂或酏剂。
可以通过常规压片工艺制备的典型片剂可以含有： 片心：
活性化合物(游离化合物或其盐)        5mg
胶体二氧化硅(Aerosil)               1.5mg
微晶纤维素(Avicel)                  70mg
改性纤维素胶(Ac-Di-Sol)             7.5mg
硬脂酸镁                            Ad.
包衣：
HPMC大约                            9mg
*Mywacett 9-40T大约                 0.9mg
*酰化单甘油酯，用作膜包衣的增塑剂。
如果需要的话，本发明的药物组合物可以包含式(I)化合物与其 他药理活性物质(例如上述那些)的组合。
本发明化合物可以对需要治疗、预防、消除、减轻或改善涉及血 糖调节的疾病的哺乳动物给药，尤其是人。
这类哺乳动物也包括动物，既包括驯养的动物，例如家庭宠物， 又包括非驯养的动物，例如野生动物。
本发明化合物在宽泛的剂量范围内都是有效的。典型的口服剂量 在每天约0.001至约100mg/kg体重的范围内，优选每天约0.01至 约50mg/此体重，更优选每天约0.05至约10mg/kg体重，按一剂或 多剂给药，例如1至3剂。精确的剂量将依赖于给药的频率与方式、 受治疗者的性别、年龄、体重与一般条件、所治疗病症的属性与严 重性和所要治疗的任何伴发疾病以及其他为本领域技术人员所显而 易见的因素。
借助本领域技术人员已知的方法，制剂可以适宜地呈现单元剂 型。典型的单元剂型供每天口服给药一次或多次，例如每天1至3 次，可以含有0.05至约1000mg，优选约0.1至约500mg，更优选约 0.5mg至约200mg。
本文所述任何新颖的特征或者特征的组合被视为本发明的必需。
本发明也涉及制备上述化合物的方法，包含：
一般工艺(A)
步骤A：
在一种碱的存在下，例如氢化钠、EtONa等，使式II化合物

其中X1、X2、X3和X4是如上所定义的，
通过Wittig样过程与例如(EtO)2PO(CHR1)COOR6(其中R6是烷基)反 应，得到式III化合物

其中X1、X2、X3、X4、R1和R6是如上所定义的，
步骤B：
将式III化合物，其中X1、X2、X3、X4、R1和R6是如上所定义的， 用适合的试剂还原，例如二异丁基氢化铝，得到式IV化合物

其中X1、X2、X3、X4和R1是如上所定义的，和
步骤C：
在Mitsunobu条件下，使用一种试剂，例如三苯膦/偶氮二羧酸 二乙酯等，使式IV化合物，其中X1、X2、X3、X4和R1是如上所定义 的(例外的是当X1、X2、X3或X4被羟基取代时，这种官能度必须被保 护)，与式V化合物反应

其中Y1、Ar、Y2、Z和R2是如上所定义的，例外的是R2不是氢，得到 式I化合物，其中X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Ar、Z、R1和R2是如上所 定义的，例外的是R2不是氢。
一般工艺(B)
步骤A：
转化式IV化合物(其中X1、X2、X3、X4和R1是如上所定义的)中 的-OH官能度为适当的离去基团(L)，例如对-甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、 卤素(例如按照下列方法：Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie，Alkohole III，6/1b，Thieme-Verlag 1984，4th Ed.，pp. 927-939；Comprehensive  Organic Transformations.A guide to functional group preparations，VCH Publishers 1989，1st Ed.， pp.353-363以及J.Org.Chem.，Vol.36(20)，3044-3045，1971)、 三氟甲磺酸酯等，得到式VI化合物

其中X1、X2、X3、X4、R1和L是如上所定义的；
步骤B：
使式VI化合物(其中L是离去基团，例如对-甲苯磺酸酯、甲磺 酸酯、卤素、三氟甲磺酸酯等，并且其中X1、X2、X3、X4和R1是如上 所定义的)与式V化合物(其中Y1、Ar、Y2、Z和R2是如上所定义的， 例外的是R2不是氢)反应，得到式I化合物，其中X1、X2、X3、X4、 Y1、Y2、Ar、Z、R1和R2是如上所定义的，例外的是R2不是氢。
一般工艺(C)
步骤A：
在适当的偶联条件下，例如Pd2(dba)3/Pd(P(t-Bu)3)2/KF/THF， 使式VII化合物

其中X2、X4和R1是如上所定义的，与X1或X3的代硼酸衍生物反应， 得到式IV化合物，其中X1、X2、X3、X4和R1是如上所定义的，和
步骤B：
使式IV化合物如工艺A步骤C所述反应，得到式I化合物，其 中X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Ar、Z、R1和R2是如上所定义的，例外的 是R2不是氢。
一般工艺(D)
步骤A：
化学或者酶促皂化式I化合物，其中X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Ar、 Z、R1和R2是如上所定义的，例外的是R2不是氢，得到式I化合物，
其中X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Ar、Z、R1和R2是如上所定义的，例外 的是R2是氢。
一般工艺(E)
步骤A：
在Mitsunobu条件下，使用一种试剂，例如三苯膦/偶氮二羧酸 二乙酯等，使式VII化合物(其中X2、X4和R1是如上所定义的)与 式V化合物(其中Y1、Ar、Y2、Z和R2是如上所定义的，例外的是R2 不是氢)反应，得到式VIII化合物

其中X2、X4、Y1、Y2、Ar、Z、R1和R2是如上所定义的，例外的是R2 不是氢。
步骤B：
化学或者酶促皂化式VIII化合物，其中X2、X4、Y1、Y2、Ar、Z、 R1和R2是如上所定义的，例外的是R2不是氢，得到式VIII化合物， 其中X2、X4、Y1、Y2、Ar、Z、R1和R2是如上所定义的，例外的是R2 是氢；
步骤C：
在适当的偶联条件下，例如Pd2(dba)3/Pd(P(t-Bu)3)2/KF/THF， 使式VIII化合物(其中X2、X4、Y1、Y2、Ar、Z、R1和R2是如上所定 义的)与X1或X3的代硼酸衍生物反应，得到式I化合物，其中X1、 X2、X3、X4、Y1、Y2、Ar、Z、R1和R2是如上所定义的。
实施例1(一般工艺(E))
[4-(3，3-双-联苯-4-基-烯丙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸

步骤A：
在0℃下，向NaH(3.53g，88.2mmol)的无水甲苯(300ml)溶液滴 加膦酰乙酸三乙酯(13.2g，58.8mmol)的甲苯(100ml)溶液。将反应 混合物搅拌30分钟，然后加入4，4-二溴二苯甲酮(10.0g，29.4mmol) 的THF(100ml)溶液。将反应混合物搅拌48小时。加入乙醇(10ml) 和水(300ml)，混合物用乙酸乙酯-甲醇(2％，2×150ml)萃取。合并 有机相，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发。残余物经过柱色 谱纯化(洗脱剂：乙醚)，得到3，3-双-(4-溴苯基)-丙烯酸乙酯， 为树胶。从己烷中结晶，得到白色晶体，收率8.77g(73％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.20(3H，t)，4.05(2H，q)，6.35 (1H，s)，7.0-7.1(4H，dm)，7.40-7.52(4H，dm)。
将3，3-双-(4-溴苯基)-丙烯酸乙酯(8.75g，21.3mmol)溶于无水 THF(35ml)。在-15℃下加入DIBAL-H(1.5M甲苯溶液，43ml， 64.0mmol)，将反应混合物搅拌30分钟。加入氯化铵的水溶液，混 合物用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。合并有机相，用盐水洗涤，用MgSO4 干燥，过滤，蒸发，得到3，3-双-(4-溴苯基)-丙-2-烯-1-醇，收率 6.0g(76％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.15(1H，br s)，4.16-4.20(2H， dd)，6.25(1H，t)，7.0-7.1(4H，dm)，7.40-7.52(4H，dm)。
将3，3-双-(4-溴苯基)-丙-2-烯-1-醇(2.98g，8.1mmol)和三丁 基膦(2.4g，12.1mmol)溶于无水THF(150ml)，在氮气氛下冷却至0 ℃。加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)(3.1g，12.1mmol)，将 反应混合物搅拌5分钟。缓慢加入(4-巯基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲 基酯(2.06g，9.7mmol；Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，1517) (5分钟)，继续在0℃下搅拌2小时。加入水(100ml)，混合物用 二氯甲烷萃取(2×150ml)。合并有机相，用MgSO4干燥，过滤，蒸 发。残余物经过柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷)，得到4.0g(88％) {4-[3，3-双-(4-溴-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲基 酯。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ2.20(3H，s)，3.44(2H，d)，3.78 (3H，s)，4.64(2H，s)，6.11(1H，t)，6.55(1H，d)，6.73(2H， d)，6.98(2H，d)，7.10(2H，bs)，7.38(2H，d)，7.43(2H，d)。
步骤B：
将{4-[3，3-双-(4-溴-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸 甲基酯(530mg，0.94mmol)的乙醇(20ml)溶液和1M NaOH(2.0ml， 2.0mmol)在室温下搅拌2小时。向反应混合物加入水(20ml)和1N HCl(3.0ml)。水相用二氯甲烷萃取(2×50ml)，合并有机相，用MgSO4 干燥，过滤，蒸发，得到482mg(93％){4-[3，3-双-(4-溴-苯基)- 烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ2.20(3H，s)，3.45(2H，d)，4.68 (2H，s)，6.10(1H，t)，6.58(1H，d)，6.75(2H，d)，6.98(2H， d)，7.10-7.13(2H，m)，7.38(2H，d)，7.43(2H，d)。
步骤C：
在保持在氮气氛下的蒸发schlenk烧瓶中，加入{4-[3，3-双-(4- 溴-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(297mg，0.54mmol)、苯 基代硼酸(152mg，1.2mmol)、KF(104mg，1.79mmol)、Pd2(dba)3(30mg， 33mmol)和Pd(P(t-Bu)3)2(33mg，65mmol)。向固体混合物加入THF (6ml)，同时保持混合物在氮下。将反应混合物在室温下搅拌1小时， 继之以在50℃下搅拌4小时。加入饱和氯化铵溶液(5ml)，混合物用 二氯甲烷萃取(2×20ml)。将有机相干燥，蒸发。残余物经过柱色 谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷∶THF(8∶3))，得到标题化合物，收率 155mg(53％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ2.22(3H，s)，3.61(2H，d)，4.60 (2H，s)，6.21(1H，t)，6.59(1H，d)，7.00-7.77(20H，m)。
实施例2(一般工艺(E))
{4-[3，3-双-(4′-甲磺酰基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧 基}-乙酸

步骤C：
在保持在氮气氛下的蒸发schlenk烧瓶中，加入{4-[3，3-双-(4- 溴-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(208mg，0.38mmol，实 施例1，步骤A-B)、4-(甲磺酰基)苯基代硼酸(280mg，1.4mmol)、 KF(77mg，1.33mmol)、Pd2(dba)3(21mg，23mmol)和Pd(P(t-Bu)3)2 (23mg，46mmol)。向固体混合物加入THF(5ml)，同时保持混合物在 氮下。将反应混合物在室温下搅拌1小时，继之以在50℃下搅拌4 小时。加入饱和氯化铵溶液(5ml)，混合物用二氯甲烷萃取(2× 20ml)。将有机相干燥，蒸发。残余物经过柱色谱纯化(洗脱剂：乙 酸乙酯∶甲醇(9∶1))，得到标题化合物，收率95mg(36％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ2.18(3H，s)，3.10(3H，s)，3.12 (3H，s)，3.57(2H，d)，4，62(2H，s)，6.26(1H，t)，6.60(1H， d)，7.12(4H，m)，7.31(2H，d)，7.53(2H，d)，7.85(2H，d)， 7.74(2H，d)，7.81(2H，d)，8.00(4H，m)。
实施例3(一般工艺(E))
{4-[3，3-双-(3′-三氟甲基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧 基}-乙酸

步骤C：
在保持在氮气氛下的蒸发schlenk烧瓶中，加入{4-[3，3-双-(4- 溴-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(231mg，0.42mmol，实 施例1，步骤A-B)、3-(三氟甲基)苯基代硼酸(203mg，1.1mmol)、 KF(81mg，1.39mmol)、Pd2(dba)3(23mg，25mmol)和Pd(P(t-Bu)3)2 (26mg，51mmol)。向固体混合物加入THF(5ml)，同时保持混合物在 氮下。将反应混合物在室温下搅拌1小时，继之以在50℃下搅拌10 小时。加入饱和氯化铵溶液(5ml)，混合物用二氯甲烷萃取(2× 20ml)。将有机相干燥，蒸发。残余物经过HPLC纯化，得到标题化 合物，收率140mg(49％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ2.22(3H，s)，3.59(2H，d)，4.66 (2H，s)，6.24(1H，t)，6.61(1H，d)，7.08-7.90(18H，m)。
实施例4(一般工艺(E))
[4-(3，3-双-[1，1′；4′，1″]三联苯-4-基-烯丙硫基)-2-甲基-苯氧 基]-乙酸

步骤C：
在保持在氮气氛下的蒸发schlenk烧瓶中，加入{4-[3，3-双-(4- 溴-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(225mg，0.41mmol，实 施例1，步骤A-B)、联苯代硼酸(163mg，0.8mmol)、KF(79mg， 1.35mmol)、Pd2(dba)3(23mg，25mmol)和Pd(P(t-Bu)3)2(26mg， 51mmol)。向固体混合物加入THF(6ml)，同时保持混合物在氮下。 将反应混合物在50℃下搅拌2小时，继之以在70℃下搅拌10小时。 加入饱和氯化铵溶液(5ml)，混合物用二氯甲烷萃取(2×20ml)。将 有机相干燥，蒸发。残余物经过HPLC纯化，得到标题化合物，收率 55mg(19％)。
1H NMR(DMSO，300MHz)：δ2.12(3H，s)，3.60(2H，d)，4,68 (2H，s)，6.24(1H，t)，6.77(1H，d)，7.02-7.90(28H，m)。
实施例5(一般工艺(E))
{4-[3，3-双-(3′-二甲基氨甲酰基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基- 苯氧基}-乙酸

步骤C：
在保持在氮气氛下的蒸发schlenk烧瓶中，加入{4-[3，3-双-(4- 溴-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(225mg，0.41mmol，实 施例1，步骤A-B)、N，N-二甲基苯甲酰胺-3-代硼酸(182mg， 0.94mmol)、KF(79mg，1.35mmol)、Pd2(dba)3(23mg，25mmol)和 Pd(P(t-Bu)3)2(26mg，51mmol)。向固体混合物加入THF(6ml)，同 时保持混合物在氮下。将反应混合物在室温下搅拌1小时，继之以 在50℃下搅拌1小时。加入饱和氯化铵溶液(5ml)，混合物用二氯甲 烷萃取(3×20ml)。将有机相干燥，蒸发。残余物经过柱色谱纯化 (洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇(9∶1))，得到标题化合物，收率90mg(32％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ2.19(3H，s)，2.99(3H，s)，3.07 (3H，s)，3.14(3H，s)，3.17(3H，s)，3.48(2H，d)，4.57(2H， s)，6.25(1H，t)，6.64(1H，d)，6.74(2H，d)，6.93(1H，d)， 7.17-8.00(15H，m)。
实施例6(一般工艺(E))
{4-[3，3-双-(4-吡啶-3-基-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙 酸

步骤C：
在氮下，在微波炉用小瓶中加入{4-[3，3-双-(4-溴-苯基)-烯丙 硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(175mg，0.34mmol，实施例1，步骤 A-B)、吡啶-3-代硼酸(91mg，0.74mmol)、碳酸钠(215mg，2.0mmol)、 Pd(PPh3)2Cl(15mg，0.02mmol)、二甲醚(2.9ml)、水(1.25ml)和乙 醇(99％，0.8ml)。反应在140℃微波炉中进行5分钟。将反应物过滤， 蒸发滤液。残余物经过柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇(4∶1))， 得到标题化合物，收率102mg(56％)。
1H NMR(MeOD，400MHz)：δ2.17(3H，s)，3.55(2H，d)，4.49 (2H，s)，6.36(1H，t)，6.68(1H，d)，7.00-7-65(12H，m)， 8.03-8.14(2H，m)，8.51(2H，m)，8.77(1H，s)，8.85(1H，s)。
实施例7
{4-[3，3-双-(4-吡啶-3-基-苯基)-烯丙硫基]-2-三氟甲基-苯氧 基}-乙酸

步骤A：
向0℃的膦酰乙酸三乙酯(11.7g，52.4mmol)的THF(230ml)溶液 历经5分钟加入NaH 60％的油溶液(2.6g，109mmol)。将反应混合物 搅拌30分钟，然后历经10分钟加入4，4-二碘二苯甲酮(18.8g， 42.4mmol；Bull.Chem.Soc.Jpn.1999，72，115-120)。将反应 混合物在室温下搅拌过夜。加入水(5ml)，继之以decalite。蒸发混 合物，固体残余物用二氯甲烷萃取(3×200ml)。合并有机相，蒸发， 得到粗产物，收率17.9g(80％)。经过柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲 烷)，得到3，3-双-(4-碘苯基)-丙烯酸乙酯，为油，收率9.6g(43％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.15(3H，t)，4.07(2H，q)，6.35 (1H，s)，6.90-7.02(4H，m)，7.63-7.75(4H，m)。
步骤B：
在-20℃下，向3，3-双-(4-碘苯基)-丙烯酸乙酯(706mg，1.4mmol) 的THF(1.5ml)溶液历经45分钟加入DIBAL-H溶液(1.5M甲苯溶液， 6.3ml，9.5mmol)。将反应混合物搅拌另外1小时。加入氯化铵溶液， 向混合物加入乙酸乙酯(40ml)和decalite。将混合物过滤，滤器用 乙酸乙酯(100ml)洗涤。合并滤液，蒸发，残余物经过柱色谱纯化(洗 脱剂：二氯甲烷∶THF(8∶3))，得到3，3-双-(4-碘苯基)-丙-2-烯-1- 醇，收率541mg(84％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.60(1H，br s)，4.20(2H，d)， 6.23(1H，t)，6.84-7.00(4H，m)，7.57-7.75(4H，m)。
步骤C：
在氮下，在微波炉用小瓶中加入3，3-双-(4-碘苯基)-丙-2-烯-1- 醇(326mg，0.7mmol)、吡啶-3-代硼酸(199mg，1.6mmol)、碳酸钠 (449mg，4.2mmol)、Pd(PPh3)2Cl(32mg，0.04mmol)、二甲醚(4.2ml)、 水(1.8ml)和乙醇(99％，1.2ml)。反应在140℃微波炉中进行7分钟。 将反应物过滤，蒸发滤液。残余物经过柱色谱纯化(洗脱剂：二氯 甲烷∶THF(1∶1))，得到3，3-双-(4-吡啶-3-基-苯基)-丙-2-烯-1- 醇，收率205mg(72％)。
1H NMR(MeOD，400MHz)：δ4.18(2H，d)，6.36(1H，t)，7.32 (2H，d)，7.38(2H，d)，7.44-7.54(2H，m)，7.59(2H，d)，7.69 (2H，d)，8.02-8.14(2H，m)，8.51(2H，m)，8.75-8.85(2H，m)。
在0℃下，将三苯膦(138mg，0.68mmol)和ADDP(173mg，0.68mmol) 加入到3，3-双-(4-吡啶-3-基-苯基)-丙-2-烯-1-醇(100mg， 0.27mmol)的THF(5ml)溶液中。将反应混合物在氮气氛下搅拌5分 钟。向反应混合物缓慢加入(4-巯基-2-三氟甲基-苯氧基)-乙酸乙基 酯(类似于BioOrg.Med.Chem.Lett.2003，13，1517中工艺制备) (92mg，0.32mmol.)，将反应物在0℃下搅拌另外2小时。将反应混合 物蒸发，残余物用乙醚研制(2×15ml)。将经过过滤的乙醚相蒸发， 经过柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，得到{4-[3，3-双-(4-吡啶 -3-基-苯基)-烯丙硫基]-2-三氟甲基-苯氧基}-乙酸乙基酯，收率 100mg(60％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.24(3H，t)，3.61(2H，d)，4.22 (2H，q)，4.70(2H，s)，6.23(1H，t)，6.77(1H，d)，7.05(2H， d)，7.25-7.62(10H，m)，7.74-7.95(2H，m)，8.60(2H，m)， 8.82-8.94(2H，m)。
将{4-[3，3-双-(4-吡啶-3-基-苯基)-烯丙硫基]-2-三氟甲基-苯 氧基}-乙酸乙基酯(70mg，0.1mmol)在乙醇(10ml)和1N NaOH(0.5ml) 中的溶液在75℃下搅拌1小时。将反应混合物蒸发，残余物用1N HCl(0.7ml)处理，用二氯甲烷萃取(2×25ml)。将有机相干燥，蒸发， 得到标题化合物，收率23mg(34％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ3.45(2H，d)，4.89(2H，s)，6.27 (1H，t)，6.80(3H，m)，7.27(2H，d)，7.38-7.75(8H，m)，8.06 (1H，m)，8.33(1H，m)，8.58(2H，m)，8.85(1H，s)，9.27(1H， s)。
药理学方法
体外PPARα、PPARγ和PPARδ活化活性
PPAR瞬时反式活化测定法是基于两种质粒向人HEK293细胞的瞬 时转染的，这两种质粒分别编码嵌合供试蛋白和报道蛋白。嵌合供 试蛋白是来自酵母GAL4转录因子的DNA结合结构域(DBD)与人PPAR 蛋白的配体结合结构域(LBD)的融合。除了配体结合袋以外， PPAR-LBD部分也隐匿天然活化结构域(激活功能2＝AF2)，允许 融合蛋白充当PPAR配体依赖性转录因子。GAL4 DBD将引导嵌合蛋白 仅结合Gal4增强子(它们都不存在于HEK293细胞中)。报道质粒 含有驱使萤火虫荧光素酶蛋白表达的Gal4增强子。转染后，HEK 293 细胞表达GAL4-DBD-PPAR-LBD融合蛋白。融合蛋白将继而结合控制 荧光素酶表达的Gal4增强子，在没有配体的存在下不起作用。在向 细胞加入PPAR配体后，将产生荧光素酶蛋白，数量相当于PPAR蛋 白的活化。荧光素酶蛋白的量是借助加入适当底物后的光发射而加 以测量的。
细胞培养和转染
使HEK 293细胞生长在DMEM+10％FCS中。在转染前一天将细胞 接种在96孔平板中，得到在转染时的融合率为50-80％。总计0.8 μg的DNA含有0.64μg pM 1α/γLBD、0.1μg pCMVβGal、0.08μg pGL2(Gal4)5和0.02μg pADVANTAGE，按照厂商指导(Roche)，使用 FuGene转染试剂对每孔进行转染。使细胞表达蛋白质达48小时，继 之以加入化合物。
质粒：使用借助mRNA的逆转录合成的cDNA进行PCR扩增，分别 从人的肝脏、脂肪组织和胎盘得到人PPARα、γ和δ。将经过扩增 的cDNA克隆到pCR2.1中，测序。利用PCR生成每一PPAR同工型的 配体结合结构域(LBD)(PPARα：aa167-C-末端；PPARγ：aa165-C- 末端；PPARδ：aa128-C-末端)，通过将框架内的片断亚克隆到载 体pM1中而与酵母转录因子GAL4的DNA结合结构域(DBD)融合 (Sadowski等人(1992)，Gene 118，137)，生成质粒pM1αLBD、pM1 γLBD和pM1δ。继发的融合得到测序的验证。报道基因是这样构建 的，向载体pGL2启动子(Promega)插入编码GAL4识别序列的五个重 复单位的寡核苷酸(5xCGGAGTACTGTCCTCCG(AG))(Webster等人 (1988)，Nucleic Acids Res.16，8192)，生成质粒pGL2(GAL4)5。 pCMVβGal是从Clontech购买的，pADVANTAGE是从Promega购买的。
体外反式活化测定法
化合物：将所有化合物溶于DMSO，按1∶1000稀释后加入到细胞 中。一式四份测试化合物，浓度从0.001至300μM。将细胞用化合 物处理24小时，继之以荧光素酶测定。每一化合物都在至少两个独 立的实验中进行测试。
荧光素酶测定法：抽吸包括供试化合物的培养基，向每孔加入 100μl PBS，包括1mM Mg++和Ca++。按照厂商指导(Packard Instruments)，利用LucLite试剂盒进行荧光素酶测定法。通过在 Packard LumiCounter上计数，量化光的发射。为了测量β-半乳糖 苷酶活性，将来自每一转染溶胞产物的25μl上清液转移至新的微 量平板中。利用来自Promega的试剂盒在微孔平板中进行β-半乳糖 苷酶测定法，在Labsystems Ascent Multiscan读数器中读取。β- 半乳糖苷酶数据用于归一化荧光素酶数据(转染效率、细胞生长等)。
统计学方法
化合物的活性被计算为与未经处理的样本相比而言的诱导倍数。 就每一化合物而言，功效(最大活性)是与Wy14，643(PPARα)、罗 格列酮(PPARγ)和Carbacyclin(PPARδ)而言的相对活性。EC50是产 生50％最大观测活性的浓度。EC50值是利用GraphPad PRISM 3.02 (GraphPad Software，San Diego，Ca)经由非线性回归计算而来的。 结果以平均±SD表示。