本发明涉及用于通过灌注或注射而肠胃外给药的药学上稳定的奥 沙利铂(oxaliplatinum)制剂，奥沙利铂在2℃至30℃的温度下保存 药学上可接受的持续时间之后仍然是无沉淀的无色澄清溶液。

如Kidani等《医药化学杂志》(J.Med.Chem.)1978，21，1315 所述的奥沙利铂(INN，也称/-OHP)是铂的配合物(CAS RN： 61825-94-3)，是一种静脉内给药的抗肿瘤剂，特别是用于转移性结肠 直肠癌的治疗。当今，在医院中使用它的冻干剂型，它的液体制剂是借 助于葡萄糖溶液在给药之前不久再制的，灌注的持续时间一般较短。

奥沙利铂的冻干剂型是与大量乳糖配制的(奥沙利铂重量的9倍)。 它是白色的粉末或饼状物。在再制期间，推荐使用一定量的葡萄糖溶液， 以便奥沙利铂在所得制剂中的浓度在2.5与5.0mg/ml之间。

奥沙利铂的纯活性物质已知微溶于水，极难溶于甲醇，几乎不溶于 乙醇和丙酮。更明确地说，在水中饱和的奥沙利铂的最大溶解度在37 ℃时为7.9mg/ml，但是在20℃时下降至6mg/ml。在甲醇中的溶解度 在20℃时仅为0.22mg/ml。

最近，Ibrahim等WO 96/04904已经描述了药学上稳定的奥沙利 铂制剂，易于通过灌注法被肠胃外给药，由浓度约2mg/ml的奥沙利铂 水溶液组成，不含其他助剂。

这种制剂为医院工作人员提供巨大的优点，一方面，避免在药物制 剂的再制期间对细胞毒性粉末或饼状物进行处理，另一方面，避免错误 使用含有氯离子的再制溶液的危险，例如常用于这类操作的氯化钠溶 液，它具有分解金属配合物的严重后果。

另一方面，这种制剂不是令人满意的，特别是因为它的奥沙利铂浓 度大大低于上述溶解度。为了防止在冰箱低温下保存期间或者在冬季运 输期间容易出现的所有沉淀或结晶的危险，要求这种低浓度。若这样的 沉淀出现在药物制剂中，如果存在疑问，则医院工作人员一般被警告排 除该样本。不过，如果应当试图再溶解的话，应当在高于40℃的温度 下进行加热，可能的话结合声波处理。

这就是为什么如WO 96/04904所述的基于浓度2mg/ml的奥沙利铂 溶液的药物制剂需要大体积处理的原因。例如，在2与6小时之间的短 期灌注治疗期间，一般推荐的剂量是130mg奥沙利铂/每m2体表面积。 以平均体表面积1.7m2为例，以使用至少110ml这种2mg/ml制剂为好。

本发明的一个目的是提供用于通过灌注或注射而肠胃外给药的稳 定的奥沙利铂药物制剂，其中的奥沙利铂浓度将明显增加，以显著减少 处理和/或使用的体积。

利用这样的制剂，有可能进一步有利于医院工作人员的工作，同时 提高他们的安全性。

瓶子的数量或它们的容量的确将是更低的，因而减少不当处理引起 破碎的危险。进而，灌注或注射所必要的体积变得更小，将有可能使用 市场有售尺寸的预填充注射器，将避免不得不在医院药房中进行的所有 无菌滗析操作。附加启动诸如推进式注射器等注射器活塞的装置将允许 随意控制灌注期间的流量。其他优点是将有可能在多剂量容器内提供这 样的制剂，它含有更大量的剂量，允许医务人员随意取用所需体积的奥 沙利铂药物制剂，而不会丢弃未使用制剂的剩余部分。

本发明的另一个目的是提供用于在高浓度下肠胃外给药的奥沙利 铂药物制剂，它在2-30℃温度下、在药学上可接受的持续时间内是稳 定的，也就是保持澄清、无色和无沉淀，该温度是在运输、贮存和/或 处理期间可能遇到的。

有鉴于此，已经惊人地发现，由于数量非常有限的羟基化衍生物在 奥沙利铂药物制剂中的存在，已经显著提高了奥沙利铂的浓度及其在广 泛应用温度下的稳定性，这些衍生物的使用一般是为药剂制备所接受 的。

因而，本发明的目的之一是用于肠胃外给药的药学上稳定的奥沙利 铂制剂，在一种溶剂中含有溶液形成浓度为至少7mg/ml的奥沙利铂， 该溶剂包含足量的至少一种羟基化衍生物，选自1，2-丙二醇、甘油、 麦芽糖醇、蔗糖和肌醇。优选地，在一种溶剂中含有奥沙利铂形成浓度 为至少7.5mg/ml的溶液。

用于肠胃外给药的稳定的奥沙利铂药物制剂表示满足一般由卫生 当局制定的标准的液体制剂，目的是适合对哺乳动物肠胃外给药。

在这些所遵守的标准中，这种制剂是澄清、无色和无沉淀的，并照 此保持至少六个月的药学上可接受的持续时间，当在约2℃至约30℃不 等的温度下处理和/或保存该制剂时，这种持续时间延长至至少三年。

在对大量公知物质进行试验之后，已经对羟基化衍生物进行了有限 选择，以提高药用物质在水性介质中的溶解性。有些试验将出现在实施 例中以供比较。例如，诸如乙醇和苯甲醇等醇类、二甲基甲酰胺或二甲 基乙酰胺在与水混合后，没有明显提高奥沙利铂的溶解性。在聚烯烃中， 特别是分子量在150与6000之间的聚烯烃二醇，只有聚乙二醇可以明 显提高奥沙利铂的溶解性。然而这种化合物还没有可能成为溶剂组分， 因为所得溶液的颜色加深。冠醚、例如有些环糊精可以非常微弱地提高 奥沙利铂的浓度，但是对所需应用来说是不够的。在可溶于水的碳水化 合物中，尤其是乳糖、山梨糖醇、solketal、甘露糖醇已经显示是无 效的。其他碳水化合物、例如纤维二糖、海藻糖、蜜二糖、龙胆二糖、 棉子糖、水苏糖或melozitose已经显示在溶于水后，可以溶解至少一 部分奥沙利铂，但是它们的市售价格之高难以作为溶剂使用。广泛的表 面活性剂、特别是Tween 20、Tween 60和Tween 80已经显示使奥沙 利铂可溶是无效的。

优选地，在本发明药物制剂中，奥沙利铂是浓度为至少9mg/ml的 溶液。在这种情况下，一毫升溶剂包含至少100mg一种或若干种羟基 化衍生物，选自1，2-丙二醇、甘油、麦芽糖醇、蔗糖和肌醇。若羟基 化衍生物在室温下是液体，则溶剂可以由100％至少一种这些液体衍生 物构成。溶剂一般还包含水。所用的水优选地是如欧洲药典所定义的可 注射制剂用水。

更优选地，在一种溶剂中含有溶液形成浓度在约10mg/ml与约 15mg/ml之间的奥沙利铂。

另外，本发明制剂的溶剂可以包括由欧洲药典所推荐的常用于肠胃 外药物制剂制备的其他化合物、赋形剂、助剂或添加剂，所有可能化学 降解奥沙利铂的化合物、金属配合物或盐除外。这适用于特别是与水接 触时产生氯离子的化合物、金属配合物或诸如氯化钠等包含氯离子的盐 的情况，它们常用于确保等渗性。

因而，有可能使用一种缓冲剂来控制制剂的pH和/或增强奥沙利铂 的稳定性。不过，这种用途还没有显示是必需的。如果使用这样一种缓 冲剂，它必须是这样一种缓冲剂，包含至少一种奥沙利铂金属配合物的 配体或这种配体的前体，例如特别是基于草酸或一种它的盐的缓冲剂， 如草酸钠，优选为草酸钠。

为了确保制剂对血液的等渗性，例如还有可能使用适量的葡萄糖。

为了确保抗微生物活性，还有可能使用抗微生物的防腐剂。不过这 种用途还没有显示是必需的，因为在由药典所推荐的人工污染试验中， 溶液中的奥沙利铂本身已经显示抗微生物的功效。

优选地，本发明奥沙利铂药物制剂是包装在一种容器内的，该容器 是可以密封的或者是密闭的，适合于肠胃外给药。这样一种容器例如可 以是多剂量瓶、预填充注射器、灌注软袋或安瓿。

多剂量瓶一般装有允许注射器针头穿过的顶部隔片，含有可以随意 取用量的本发明制剂，足以灌注或注射一定次数。例如，含有本发明制 剂的500ml多剂量瓶含有足以灌注或注射约二十次的制剂，其中的奥 沙利铂浓度为10mg/ml。如上所述，本发明制剂本身已经显示抗微生物 性质，因此不需要加入防腐剂。

预填充注射器的优点是不需要在室温下滗析本发明制剂，因而不必 在医院药房中在无菌条件下准备注射和/或灌注设备，有时药房远离治 疗室。市售预填充注射器的最大容量一般为50ml。如下所述，现有技 术已知的制剂具有太低的奥沙利铂浓度，以致无法使用单一的50ml预 填充注射器完成同一次灌注。例如，25ml预填充注射器可以含有短期 灌注治疗所需量的奥沙利铂浓度为10mg/ml的本发明制剂。利用这样 一种预填充的25ml注射器，例如还有可能使用速度可调的推进式注射 器，以便可靠地控制灌注或注射期间的流量，减轻医务人员的监督工作。

本发明的其他目的之一是多剂量容器、预填充注射器、灌注软袋或 安瓿的用途，用于药物制剂的处理和/或贮存和/或给药。

本发明的另一个目的是制备上述奥沙利铂药物制剂的方法，包含用 一种溶剂使奥沙利铂可溶的步骤，该溶剂包含足量的至少一种羟基化衍 生物，选自1，2-丙二醇、甘油、麦芽糖醇、蔗糖和肌醇。

更明确地说，该步骤包含下列步骤：

a)使一定量奥沙利铂与足量所述溶剂在低于80℃的温度下接触， 得到奥沙利铂浓度为至少7mg/ml；

b)在15-30℃温度下形成步骤a)所得混合物；

c)对步骤b)所得混合物进行灭菌；和

d)将步骤c)所得混合物在2-30℃温度下保存在上述适合于肠胃外 给药的容器内。

优选地，步骤a)是在20-60℃温度下进行的。更优选地，它是在 30-60℃温度下进行的。根据步骤c)的灭菌步骤是按照专业人员熟知的 常用方法进行的。

下列实施例描述特别令人感兴趣的本发明药物制剂、它们的制备、 它们的优点、特别是它们的实施方式。

实施例1：浓度为10mg/ml的药物制剂的制备和溶解性试验

在25℃下搅拌24小时两个阶段后，肉眼观察每ml各溶剂含有10mg 奥沙利铂的澄清无色溶液，选择适合包含在本发明制剂的溶剂中的化合 物。

关于每种所观察的混合物，采用下列目视分级：

-不可溶(I)：奥沙利铂固体的初始量几乎保持不变；

-部分可溶(PS)：奥沙利铂固体的初始量显著减少；和

-可溶(S)：奥沙利铂固体的初始量完全或几乎完全被溶解。

还观察了颜色(C)的显现。

将奥沙利铂粉末(250mg)置于50ml容器内，刻度为25ml。向容器 内引入所要选择的化合物(数量如表1所述)，连带地或者然后加入水， 加至25ml。

表1 混合物号 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 化合物 乙醇 1，2-丙二醇 甘油 乳糖 麦芽糖醇 山梨糖醇 数量 9.8g (12.5ml) 12.95g (12.5ml) 15.76g (12.5ml) 1.25g 5g 10g 溶解性 PS S S PS S PS 颜色 - - - - - - 混合物号 1.7 1.8 1.9 1.10 1.11 1.12 化合物 蔗糖 肌醇 PEG 200 PEG 300 Tween 20 Tween 80 数量 2.5g 2.5g 14g (12.5ml) 14g (12.5m1) 27.4g (25ml) 26.6g (25ml) 溶解性 S S S PS PS PS 颜色 - - C微黄 C微黄 C C

从表1所记录的观察结果可以看出，在25℃下搅拌24小时两次后， 250mg奥沙利铂在250ml No.1.2、1.3、1.5、1.7和1.8混合物中 是可溶的，所得溶液是无色的。这些混合物是由水和分别的1，2-丙二 醇、甘油、麦芽糖醇、蔗糖、肌醇构成的。

在其他所述混合物中，它要么可溶的，但是在这种情况下形成微黄 色溶液，要么是部分可溶的。该表没有登记大量其他构成其中奥沙利铂 不可溶或少部分可溶的混合物的化合物。

实施例2：关于浓度为10mg/ml的溶剂组成的优化

按类似于实施例1的方法，在25℃下搅拌24小时两次后，肉眼观 察每ml各溶剂含有10mg奥沙利铂的澄清无色溶液，优化适合包含在 本发明制剂的溶剂中的化合物数量，这次仍然将250mg奥沙利铂置于 50ml容器内，刻度为25ml，用各溶剂加至25ml。

表2记录关于羟基化化合物1，2-丙二醇、甘油和麦芽糖醇的、其 中没有检出残余物的混合物和其中出现第一种残余物的混合物。

表2 混合物号 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 化合物 1，2-丙二醇 1，2-丙二醇 甘油 甘油 麦芽糖醇 麦芽糖醇 数量 5.9g (7.5ml) 3.9g (5.0ml) 6.3g (5.0ml) 3.1g (2.5ml) 5g 0.5g 溶解性 S PS S PS S PS

实施例3：关于浓度高于10mg/ml的溶剂组成的优化

完全按照实施例1所述方案，在恒定的溶剂体积中逐渐增加奥沙利 铂的量和羟基化化合物的量，在肉眼观察澄清无色溶液之后，优化包含 在本发明制剂的溶剂中的羟基化化合物的量。

因而，关于加至25ml的体积，含有337.5mg奥沙利铂和5g麦芽 糖醇的水性混合物是澄清的。另一方面，出现在水性混合物中的残余物 包含400mg奥沙利铂和12.5g麦芽糖醇。

改变含有337.5mg奥沙利铂和5g麦芽糖醇的样本的温度至所能达 到的极限。首先加热至60℃，在该温度下保持搅拌一小时。所得溶液 是澄清和无色的。然后按一定间隔经过连续三次冷冻，恢复至室温。然 后将该溶液在冰箱内保存七天。在这种处理后，在恢复至室温后，没有 观察到晶体。

在25ml高达85％的甘油中，已经有可能部分溶解379.7mg奥沙利 铂。

实施例4：奥沙利铂在室温(21±2℃)和冰箱温度(5±3℃)下的最大 溶解度测定

为了进行这种测定，准备了五种溶剂。它们具有下列组成：

-溶剂4.1：1，2-丙二醇(50ml)与水(50ml)；

-溶剂4.2：高达85％的甘油(50ml)与水(50ml)；

-溶剂4.3：高达85％的甘油(40ml)与水(60ml)；

-溶剂4.4：1，2-丙二醇(25ml)、甘油(25ml)与水(50ml)；和

-溶剂4.5：麦芽糖醇(50g)与水(100ml)。

关于每种待检查的混合物，在100ml锥形瓶内引入奥沙利铂(1g) 和有关溶剂(50ml)。将混合物置于40℃蒸汽室内，搅拌120分钟。分 别在第90分钟和第120分钟进行取样。使一部分这些样本恢复至室温 (21±2℃)。进行目视控制，然后过滤样本。按照既定参数用HPLC法定 量分析奥沙利铂的量(mg/ml)。所有结果记录在表4中。

表4 混合物号 外观 奥沙利铂含量(mg/ml)， T90min，21±2℃ 奥沙利铂含量(mg/ml)， T120min，21±2℃ 4.1 无色 14.01 14.33 4.2 无色 13.59 13.68 4.3 无色 12.77 12.93 4.4 无色 13.74 13.70 4.5 无色 13.04 13.14

将另一部分含有混合物4.5与溶剂4.5的样本置于5±3℃冰箱内， 在该温度下保存七天。进行目视控制，然后趁冷过滤样本。按照既定参 数用HPLC法定量分析奥沙利铂的量(mg/ml)。所测量的奥沙利铂含量 为12.84mg/ml，溶液是无色的。

实施例5：3个月的稳定性控制

为了进行这种控制，将奥沙利铂按10mg/ml溶于分别具有下列组 成的四种溶剂：

-溶剂5.1：1，2-丙二醇(50ml)与水PPI(50ml)；

-溶剂5.2：高达85％的甘油(50ml)与水PPI(50ml)；

-溶剂5.4：1，2-丙二醇(25ml)、甘油(25ml)与水PPI(50ml)； 和

-溶剂5.5：麦芽糖醇(50g)与水PPI(100ml)；

措辞“水PPI”表示欧洲药典意义上的可注射制剂用水。

将所得制剂分为若干份，按照专业人员已知的常用方法灭菌。将这 些份避光保存三个月，第一份的温度约25℃，相对湿度水平为60％， 第二份的温度约40℃，相对湿度水平为75％，最后第三份的温度约4 ℃。在第0、1和3个月进行取样，进行一定数量的物理化学分析。所 得结果显示，四种制剂在至少3个月内是稳定的。

实施例6：抗微生物保存的功效

按照欧洲药典第5.1.3节“抗微生物保存的功效”所推荐的方法进 行本项研究，使奥沙利铂制剂与短粗金黄色葡萄球菌接触。在这些条件 下，所得结果显示24小时后金黄色葡萄球菌种群有一定减少，Δlog 为5.99。