N-(2-(杂芳基)芳基)芳基磺酰胺类和N-(2-(杂芳基)杂芳基)芳基磺酰胺类
阅读：859发布：2021-06-26
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1.式(I)化合物、盐或N-氧化物：
其中Ar1是取代或未取代C6-10芳基或取代或未取代5-10元杂芳基；每个带有0-5个取代
基，其选自卤素、取代或未取代C1-8烷基、取代或未取代C2-8烯基、取代或未取代C2-8炔基、-CN、-NO2、＝O、-C(O)R3、-CO2R3、-C(O)NR3R4、-OR3、-OC(O)R3、-OC(O)NR3R4、-NR5C(O)R3、-NR5C
3 4 3 4 5 3 5 3 3 3 3 3 4
(O)NRR 、-NRR、-NR CO2R、-NR S(O)2R、-SR 、-S(O)R 、-S(O)2R、-S(O)2NRR、取代或未取代C6-10芳基、取代或未取代5-10元杂芳基和取代或未取代3-10元杂环基；
A是N或CR4；
选自：
N-N＝N
C＝N-N(R5)
N-C(R6)＝N
N-N＝C(R7)
6 7
N-C(R )＝C(R )
C＝N-C(R7)
C-C(R6)-N(R5)；
R1是氢或C1-8烷基；
如果存在，每个R2、R3、R4、R6和R7分别选自氢、卤素、取代或未取代C1-8烷基、取代或未取代C2-8烯基、取代或未取代C2-8炔基、-CN、＝O、-NO2、-OR’、-OC(O)R’、-CO2R’、-C(O)R’、-C(O)NR”R’、-OC(O)NR”R’、-NR”’C(O)R’、-NR”’C(O)NR”R’、-NR”R’、-NR”’CO2R’、-SR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR”R’、-NR”S(O)2R’、取代或未取代C6-10芳基、取代或未取代5-10元杂芳基和取代或未取代3-10元杂环基；或
R2和R3与它们取代的原子一起形成取代或未取代5-、6-或7-元环；
每个R5分别选自氢、取代或未取代C1-8烷基、取代或未取代C2-8烯基、取代或未取代C2-8炔
基、-CO2R’、-C(O)R’、-C(O)NR”R’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR”R’、取代或未取代C6-10芳基、取代或未取代5-10元杂芳基和取代或未取代3-10元杂环基；和
R’、R”和R”’分别是氢或未取代C1-4烷基；或R’和R”与它们取代的原子一起形成取代或未取代5-、6-或7-元环。
2.权利要求1的化合物，或其盐。
3.权利要求2的化合物，其是式(II)，或其盐：
其中R8、R9、R10、R11和R12分别选自氢、卤素、C1-8烷氧基、C1-8烷基、-CN或C1-8卤代烷基。
4.权利要求3的化合物，其是式(III)，或其盐：
5.权利要求3的化合物，其是式(IV)，或其盐：
6.权利要求3的化合物，其是式(V)，或其盐：
7.权利要求3的化合物，其是式(VI)，或其盐：
8.权利要求3的化合物，其是式(VII)，或其盐：
9.权利要求3的化合物，其是式(VIII)，或其盐：
10.权利要求9的化合物，或其盐，其中R8是-C(CH3)2OH。
9
11.权利要求10的化合物，或其盐，其中R是氢。
12.权利要求11的化合物，或其盐，其中至少一个R4是氯。
13.式(CI)化合物、盐或N-氧化物：
其中
R1是卤素、C1-8烷氧基、C1-8烷基、-CN或C1-8卤代烷基；
每个R2分别是氢、卤素、C1-8烷基、-CN或C1-8卤代烷基；
R3是氢或C1-8烷基；
R4是氢、卤素或C1-8烷基；
R5是卤素、-CN或C1-8烷基；
R6、R7、R8和R9分别选自氢、卤素、取代或未取代C1-8烷基、取代或未取代C2-8烯基、取代或未取代C2-8炔基、-CN、＝O、-NO2、-OR’、-OC(O)R’、-CO2R’、-C(O)R’、-C(O)NR”R’、-OC(O)NR”R’、-NR”’C(O)R’、-NR”’C(O)NR”R’、-NR”R’、-NR”’CO2R’、-SR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)
2NR”R’、-NR”S(O)2R’、取代或未取代C6-10芳基、取代或未取代5-10元杂芳基或取代或未取代
3-10元杂环基；或
R6和R7与它们取代的原子一起形成取代或未取代5-、6-或7-元环；
R’、R”和R”’分别是氢或未取代C1-4烷基；或R’和R”与它们取代的原子一起形成取代或未取代5-、6-或7-元环；
X1是CR8或N；和
X2是CR9或N。
14.权利要求13的化合物，或其盐。
15.权利要求14的化合物，其是式(CII)，或其盐：
16.权利要求14的化合物，其是式(CIII)，或其盐：
17.权利要求14的化合物，其是式(CIV)，或其盐：
18.权利要求14的化合物，其是式(CV)，或其盐：
19.权利要求14的化合物，其是式(CVI)，或其盐：
20.权利要求19的化合物，其是式(CVII)，或其盐：
1
21.权利要求20的化合物，或其盐，其中R是-C(CH3)2OH。
22.权利要求21的化合物，或其盐，其中R5是氯。
23.式(CCI)化合物、盐或N-氧化物：
其中R1是卤素、C1-8烷基、-CN或C1-8卤代烷基；
每个R2分别是氢、卤素、C1-8烷基、-CN或C1-8卤代烷基；
3
R是氢或C1-8烷基；
R4是卤素或C1-8烷基；
R5是氢、-CN、卤素或C1-8烷基；
R6、R7、R8和R9分别选自氢、卤素、取代或未取代C1-8烷基、取代或未取代C2-8烯基、取代或未取代C2-8炔基、-CN、＝O、-NO2、-OR’、-OC(O)R’、-CO2R’、-C(O)R’、-C(O)NR”R’、-OC(O)NR”R’、-NR”’C(O)R’、-NR”’C(O)NR”R’、-NR”R’、-NR”’CO2R’、-SR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)
2NR”R’、-NR”S(O)2R’、取代或未取代C6-10芳基、取代或未取代5-10元杂芳基和取代或未取代
3-10元杂环基；或
6 7
R和R与它们取代的原子一起形成取代或未取代5-、6-或7-元环；
R’、R”和R”’分别是氢或未取代C1-4烷基；或
R’和R”与它们取代的原子一起形成取代或未取代5-、6-或7-元环；
X1是CR8或N；和
X2是CR9或N。
24.权利要求23的化合物，或其盐。
25.权利要求24的化合物，其是式(CCII)，或其盐：
26.权利要求24的化合物，其是式(CCIII)，或其盐：
27.权利要求24的化合物，其是式(CCIV)，或其盐：
28.权利要求24的化合物，其是式(CCV)，或其盐：
29.权利要求24的化合物，其是式(CCVI)，或其盐：
30.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)苯基)苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)苯基)苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯-5-氟苯基)-4-叔丁基苯磺酰胺；
1-(2-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-4-氯苯基)-N，N-二-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(1H-吡唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
1-(2-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-异丙基-1H-吡唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(1H-吲哚-1-基)苯基)苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)苯基)苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(1H-吲唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
N-(2-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)-4-氯苯基)-4-叔丁基苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(9H-嘌呤-9-基)苯基)苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(7H-嘌呤-7-基)苯基)苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(2，4-二甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)苯基)苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)苯磺酰胺；
N-(2-(2-氨基-7H-嘌呤-7-基)-4-氯苯基)-4-叔丁基苯磺酰胺；
N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-叔丁基苯磺酰胺；
N-(2-(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-4-氯苯基)-4-叔丁基苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)苯基)苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基)苯磺酰胺
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基)苯基)苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(2-氧代-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3(2H)-基)苯基)苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)苯基)苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)苯基)苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)苯基)苯磺酰胺；
1-(2-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-氯苯基)-N，N-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-异丙氧基苯磺酰胺；
N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-(4-甲基四氢-2H-吡喃-
4-基)苯磺酰胺；
N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-叔戊基苯磺酰胺；和
N-(2-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氯苯基)-4-叔丁基苯磺酰胺；
或其盐。
31.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
N-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氯苯基)-4-叔丁基苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
1-(2-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-氯苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸乙酯；
N-(2-(5-氨基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-叔丁基苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-甲基-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)苯基)苯磺酰
胺；
N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-异丙基苯磺酰胺；
N-(2-(5-氨基-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-叔丁基苯磺酰
胺；
1-(2-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-氯苯基)-N-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺；
1-(2-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-氯苯基)-N，N-二甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺；
N-(2-(4-(吖丁啶-1-羰基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-氯苯基)-4-叔丁基苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰
胺；
1-(2-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-氯苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺；
1-(2-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-氯苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-(二甲基氨基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)苯基)苯磺酰
胺；
N-(2-(4-氨基-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-叔丁基苯磺酰
胺；
N-(2-(4-氨基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-叔丁基苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)苯基)苯磺酰
胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-吗啉-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基)苯磺酰
胺；
4-叔丁基-N-(4-吗啉-2-(4-吗啉-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基)苯磺酰
胺；
4-叔丁基-N-(3，4-二氯-2-(1H-吡唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氰基苯基)-4-叔丁基苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)
苯基)苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)苯基)苯
磺酰胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-(2-甲氧基乙基)-4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]
吡啶-1-基)苯基)苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)
苯基)苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-乙基-4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)
苯基)苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-异丙基-4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-
基)苯基)苯磺酰胺；
N-(2-(4-乙酰基-4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-
4-叔丁基苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-(甲基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡
啶-1-基)苯基)苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-乙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-(吗啉甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-((二甲基氨基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰
胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-3-氟-4-吗啉苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(5-氯-2-(1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-1-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(5-氯-2-(5-甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-1-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(5-氯-2-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺；和
4-叔丁基-N-(5-氯-2-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺；
或其盐。
32.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
N-(2-(5-氨基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-5-氯吡啶-3-基)-4-叔丁基苯磺酰胺；
N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-5-氯吡啶-3-基)-4-叔丁基苯磺酰胺；
1-(3-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；
N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)-4-叔丁基苯磺酰
胺；
4-叔丁基-N-(5-氯-2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(5-氯-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(5-氯-2-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(5-氯-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(5-氯-2-(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(5-氯-2-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(5-氯-2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(5-氯-2-(1H-吲哚-1-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺；
N-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-氯吡啶-3-基)-4-叔丁基苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(5-氯-2-(1H-吲唑-1-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺；
N-(2-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)-5-氯吡啶-3-基)-4-叔丁基苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(5-氯-2-(9H-嘌呤-9-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(5-氯-2-(2，4-二甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(5-氯-2-(2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(5-氯-2-(4-(哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(5-氯-2-(4-(吗啉-4-羰基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(5-氯-2-(4-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(5-氯-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)苯磺酰
胺；
N-(2-(4-(吖丁啶-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)-5-氯吡啶-3-基)-4-叔丁基苯磺酰胺；
1-(3-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-氯吡啶-2-基)-N-异丙基-N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰
胺；
4-叔丁基-N-(5-氯-2-(4-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)苯磺酰
胺；
4-叔丁基-N-(5-氯-2-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-
基)苯磺酰胺；
1-(3-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-氯吡啶-2-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基-
1H-吡唑-4-甲酰胺；
4-叔丁基-N-(5-氯-2-(4-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)苯
磺酰胺；
1-(3-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-氯吡啶-2-基)-N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(3-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-氯吡啶-2-基)-N，N-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(3-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-氯吡啶-2-基)-N，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(3-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-氯吡啶-2-基)-N，N，3-三甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(3-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
N-(2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-5-氯吡啶-3-基)-4-叔丁基苯磺酰胺；
N-(1-(3-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)乙酰胺；
4-叔丁基-N-(5-氯-2-(4-( 唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(1H-吲唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苯基)苯磺酰胺；
N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-乙酰基苯磺酰胺；和
N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-(1-(羟基亚氨基)乙基)
苯磺酰胺；
或其盐。
33.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-(1-(甲氧基亚氨基)乙
基)苯磺酰胺；
N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-(1-氨基乙基)苯磺酰胺；
N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-(1-(甲基氨基)乙基)苯
磺酰胺；
N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-(1-(二甲基氨基)乙基)
苯磺酰胺；
N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-(1-吗啉乙基)苯磺酰胺；
N-(4-氯-2[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-苯基)-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯磺
酰胺；
N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-(1-(乙氧基亚氨基)乙
基)苯磺酰胺；
N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-(1-(烯丙氧基亚氨基)乙
基)苯磺酰胺；
N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-(1-(叔丁氧基亚氨基)乙
基)苯磺酰胺；
2-(1-(4-(N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)氨磺酰基)苯基)
次乙基氨基氧基)乙酸；
N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-(1-羟基-2-甲基丙-2-
基)苯磺酰胺；
2-(4-(N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)氨磺酰基)苯基)-2-
甲基丙酸甲酯；
N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-异丙基苯磺酰胺；
N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-氰基苯磺酰胺；
N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-(1-羟基乙基)苯磺酰胺；
N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-
2-基)苯磺酰胺；
N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-(2-羟基丁-2-基)苯磺酰
胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-(1-羟基乙基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰
胺；
N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-碘苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-乙炔基-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-乙基-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
1-(2-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-氯苯基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸甲酯；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-甲基-4-((甲基氨基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)苯
磺酰胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-((异丙基氨基)甲基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)
苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-((环丙基氨基)甲基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)
苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-((二甲基氨基)甲基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)
苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-甲基-4-(吗啉甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-甲基-4-(噻唑-2-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰
胺；
1-(2-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-氯苯基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-甲基-4-( 唑-2-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰
胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-((异丙基氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-((甲基氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-(吗啉甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-((二甲基氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
1-(2-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
N-(4-氯-2-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-苯基)-3-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙
基)-苯磺酰胺；
N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)-3-甲
基苯磺酰胺；
N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-3-氯-4-(2-羟基丙-2-基)
苯磺酰胺；
N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)-3-甲
氧基苯磺酰胺；和
N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)-3-(三
氟甲基)苯磺酰胺；
或其盐。
34.化合物，其选自：
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-乙炔基-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-异丙基苯磺酰胺；
N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-(1-(羟基亚氨基)乙基)
苯磺酰胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-甲基-4-(噻唑-2-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰
胺；
4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-(1-羟基乙基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰
胺；
N-(4-氯-2[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-苯基)-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯磺
酰胺钠盐；
N-(4-氯-2[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-苯基)-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯磺
酰胺；
N-(4-氯-2-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-苯基)-3-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙
基)-苯磺酰胺钠盐；和
N-(4-氯-2-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-苯基)-3-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙
基)-苯磺酰胺。
35.组合物，其含有可药用的载体和权利要求1的化合物。
36.在细胞中调节CCR9功能的方法，其包括使细胞与CCR9调节量的权利要求1、24和27-
34中任一项的化合物接触。
37.权利要求1、24和27-34中任一项的化合物或权利要求35的组合物在制备用于治疗
CCR9传递的症状或疾病的药物中的用途，其包括向患者给药有效量的权利要求1、24和27-
34中任一项的化合物或权利要求35的组合物。
38.权利要求37的用途，其中所述患者是人。
39.权利要求38的用途，其中给药是口服、肠胃外、直肠、经皮、舌下、鼻或局部。
40.权利要求38的用途，其中CCR9传递的疾病或症状是炎性肠炎、过敏性疾病、牛皮癣、
遗传性过敏皮炎、哮喘、纤维化疾病、移植排斥、免疫传递的食物过敏、自体免疫疾病、腹腔疾病、风湿性关节炎、胸腺瘤、胸腺癌、白血病、实体瘤或急性淋巴细胞白血病。
41.权利要求38的用途，其中CCR9传递的疾病或症状是炎性肠炎，其选自局限性回肠炎
或溃疡性结肠炎。
42.权利要求38的用途，其中CCR9传递的疾病或症状是哮喘。
43.权利要求38的用途，其还包括给药消炎或止痛药。
44.权利要求1的化合物，其中所述化合物是N-(4-氯-2-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-
1-基-苯基)-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯磺酰胺，或其盐。
45.权利要求1的化合物，其中所述化合物是N-(4-氯-2-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-
1-基-苯基)-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯磺酰胺。
46.权利要求1的化合物，其中所述化合物是N-(4-氯-2-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-
1-基-苯基)-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯磺酰胺钠盐。
N-(2-(杂芳基)芳基)芳基磺酰胺类和N-(2-(杂芳基)杂芳基)
芳基磺酰胺类
[0002] 联邦政府赞助的研发
[0003] 本文描述的发明至少部分由NIH(U19-AI056690-01)资助，政府在本发明将拥有某些权利。
技术领域
[0004] 本发明提供化合物、含有一种或多种化合物或其可药用盐的药物组合物，它们有效抑制各种趋化因子与趋化因子受体的结合或作用。作为趋化因子受体的拮抗剂或调节
剂，化合物和组合物用于治疗各种免疫症状和疾病。
剂，化合物和组合物用于治疗各种免疫症状和疾病。
背景技术
[0005] 趋化因子，也称为趋化细胞因子，是一组小分子量蛋白质，它们由各种细胞释放，具有各种生物活性。趋化因子吸引免疫系统的各种类型的细胞，例如噬菌细胞、T细胞、嗜曙红细胞、嗜碱细胞和嗜中性粒细胞，导致它们由血液迁移至不同淋巴和非淋巴组织。它们传
递炎性细胞渗透至炎症位置，是许多炎性疾病发作和持续的原因(参阅Schall，Cytokine，
3：165-183(1991)，Schall等，Curr.Opin.Immunol.，6：865-873(1994))。
递炎性细胞渗透至炎症位置，是许多炎性疾病发作和持续的原因(参阅Schall，Cytokine，
3：165-183(1991)，Schall等，Curr.Opin.Immunol.，6：865-873(1994))。
[0006] 除刺激趋化现象外，趋化因子会导致响应细胞的其它改变，包括细胞形状改变、细粒胞外分泌、整合素上调节、形成生物活性脂质(例如白三烯)、与白细胞活化有关的突发性
呼吸、细胞增殖、诱导凋亡和血管生成的耐受性。因此，趋化因子是炎性响应的早期触发剂，导致炎性介体释放、趋化和溢出至感染或炎性位置，它们还是许多细胞程序的刺激物，具有
重要的生理学功能以及病理学结果。
呼吸、细胞增殖、诱导凋亡和血管生成的耐受性。因此，趋化因子是炎性响应的早期触发剂，导致炎性介体释放、趋化和溢出至感染或炎性位置，它们还是许多细胞程序的刺激物，具有
重要的生理学功能以及病理学结果。
[0007] 趋化因子通过活化由响应细胞表达的趋化因子受体发挥作用，趋化因子受体是一类G蛋白偶合受体，也称为七横跨膜受体，发现于各种细胞类型，例如白细胞、内皮细胞、平滑肌细胞和肿瘤细胞的表面。
[0008] 在肾炎中，趋化因子和趋化因子受体由内源性肾细胞和渗透细胞表达(Segerer等，J.Am.Soc.Nephrol.，11：152-76(2000)；Morii等，J.Diabetes Complications，17：11-5(2003)；Lloyd等，J.Exp.Med.，185：1371-80(1997)；Gonzalez-Cuadrado等，
Clin.Exp.Immunol.，106：518-22(1996)；Eddy&Giachelli，Kidney Int.，47：1546-57
(1995)；Diamond等，Am.J.Physiol.，266：F926-33(1994))。
Clin.Exp.Immunol.，106：518-22(1996)；Eddy&Giachelli，Kidney Int.，47：1546-57
(1995)；Diamond等，Am.J.Physiol.，266：F926-33(1994))。
[0009] T淋巴细胞(T细胞)渗透到小肠和结肠与腹腔疾病、食物过敏、风湿性关节炎、人体炎性肠病(IBD)(包括局限性回肠炎和溃疡性结肠炎)的发病机理相关联。阻断相关T细胞菌
落向肠的渗透可形成治疗人IBD的有效方法。最近，趋化因子9(CCR9)被注意到在末梢血液
中的肠自导引T细胞上表达，在小肠炎症，例如局限性回肠炎和腹腔疾病的患者中升高。至
今确认的惟一CCR9配体，TECK(胸腺表达的趋化因子)在小肠中表达，目前认为配体受体对
在IBD发展中起关键作用，该配体受体对尤其将T细胞引起的疾病传递至肠。参见例如
Zaballos等，J.Immunol.，162(10)：5671-5675(1999)；Kunkel等，J.Exp.Med.，192(5)：761-
768(2000)；Papadakis等，J.Immunol.，165(9)：5069-5076(2000)；Papadakis等，
Gastroenterology，121(2)：246-254(2001)；Campbell等，J.Exp.Med.，195(1)：135-141
(2002)；Wurbel等，Blood，98(9)：2626-2632(2001)；和Uehara等，J.Immunol，168(6)：2811-
2819(2002)；Rivera-Nieves等，Gastroen-terology，2006 Nov；131(5)：1518-29；和
Kontoyiannis等，J.Exp.Med.，Vol.196，Number 12，Dec.16，2002。此外，已显示带有淋巴细胞的CCR9传递丝虫病(lymphatic filarial disease)的病状，抑制CCR9与降低与该症状相
关的病状相关联。参见例如Babu等，Journal of Infectious Diseases，191：1018-26，
2005。
落向肠的渗透可形成治疗人IBD的有效方法。最近，趋化因子9(CCR9)被注意到在末梢血液
中的肠自导引T细胞上表达，在小肠炎症，例如局限性回肠炎和腹腔疾病的患者中升高。至
今确认的惟一CCR9配体，TECK(胸腺表达的趋化因子)在小肠中表达，目前认为配体受体对
在IBD发展中起关键作用，该配体受体对尤其将T细胞引起的疾病传递至肠。参见例如
Zaballos等，J.Immunol.，162(10)：5671-5675(1999)；Kunkel等，J.Exp.Med.，192(5)：761-
768(2000)；Papadakis等，J.Immunol.，165(9)：5069-5076(2000)；Papadakis等，
Gastroenterology，121(2)：246-254(2001)；Campbell等，J.Exp.Med.，195(1)：135-141
(2002)；Wurbel等，Blood，98(9)：2626-2632(2001)；和Uehara等，J.Immunol，168(6)：2811-
2819(2002)；Rivera-Nieves等，Gastroen-terology，2006 Nov；131(5)：1518-29；和
Kontoyiannis等，J.Exp.Med.，Vol.196，Number 12，Dec.16，2002。此外，已显示带有淋巴细胞的CCR9传递丝虫病(lymphatic filarial disease)的病状，抑制CCR9与降低与该症状相
关的病状相关联。参见例如Babu等，Journal of Infectious Diseases，191：1018-26，
2005。
[0010] 调节CCR9功能的化合物的确认代表用于治疗炎性和其它与CCR9活化相关的其它症状和疾病，例如炎性肠病的治疗药物的有吸引力的新家族。
[0011] PCT公开的申请WO 2003/099773(Millennium Pharmaceuticals，Inc.)公开了可结合CCR9受体的下式化合物：
[0012]
[0013] PCT公开的申请WO 2005/004810(Merck&Co.，Inc.)公开了下式血管舒缓激肽(brandykinin)B1拮抗剂或反激动剂：
[0014]
[0015] PCT公开的申请WO 2005/113513(ChemoCentryx，Inc.)公开了传递各种趋化因子受体的化合物。
发明内容
[0016] 发明概述
[0018] 本发明的化合物显示调节一种或多种CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR3、CXCR4、CXCR5和CX3CR1，如实施例中所示，本发明的各种化合物尤其调节CCR9。
[0019] 本发明的化合物由如下所述的式(I)-(VIII)、(CI)-(CVII)和(CCI)-(CCVI)表示。
[0020] 一方面，本发明提供用于调节趋化因子活性的组合物。在一项实施方案中，本发明的组合物含有本发明的化合物和可药用的载体或赋形剂。
[0021] 另一方面，本发明提供在细胞中调节趋化因子功能的方法，其包括使细胞与治疗有效量的本发明的化合物或组合物接触。
[0022] 另一方面，本发明提供调节趋化因子功能的方法，其包括使趋化因子受体与治疗有效量的本发明的化合物或组合物接触。
[0023] 另一方面，本发明提供治疗趋化因子传递的症状或疾病的方法，其包括向患者给药安全和有效量的本发明的化合物或组合物。给药可以是口服、肠胃外、直肠、经皮、舌下、鼻腔或局部。在某些方面，化合物可与消炎或止痛药联合给药。
[0025] 发明详述
[0026] 概要
[0027] 本发明涉及用于调节趋化因子受体功能，尤其是CCR9功能的化合物和其盐、组合物和方法。本文中以不同形式使用的趋化因子受体活性调节是指与特定趋化因子受体，优
选CCR9受体相关的活性的拮抗、激动、部分拮抗、反激动和/或部分激动。因此，本发明的化合物是调节哺乳动物CCR9，例如人CCR9至少一种功能或特性的化合物。化合物调节CCR9功
能的能力可用结合试验(例如配体结合或激动结合)、迁移试验、信号试验(例如哺乳动物G
蛋白质的活化、无细胞溶质钙浓度的迅速和短暂增加的诱导)和/或细胞响应试验(例如趋
化性、胞外分泌或由白细胞释放的炎性介质的刺激)证明。
选CCR9受体相关的活性的拮抗、激动、部分拮抗、反激动和/或部分激动。因此，本发明的化合物是调节哺乳动物CCR9，例如人CCR9至少一种功能或特性的化合物。化合物调节CCR9功
能的能力可用结合试验(例如配体结合或激动结合)、迁移试验、信号试验(例如哺乳动物G
蛋白质的活化、无细胞溶质钙浓度的迅速和短暂增加的诱导)和/或细胞响应试验(例如趋
化性、胞外分泌或由白细胞释放的炎性介质的刺激)证明。
[0028] 缩写和定义
[0029] 在描述本发明的化合物、组合物、方法和步骤时，如下术语具有如下含义，除非另有说明。
[0030] 本身或作为其它取代基的部分的“烷基”是指烃基，它可以是直链、环或支链或其组合，具有所指定的碳原子数量(即C1-8表示1-8个碳原子)。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、环戊基、(环己基)甲基、环丙基甲基、二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷等。烷基可以被取代或未取代，除非另有说明。取代烷基的实例包括卤代烷基、硫代烷基、氨基烷基等。合适取代的烷基的其它实例包括，但不
限于，羟基异丙基、-C(CH3)2-OH、氨基甲基、2-硝基乙基、4-氰基丁基、2，3-二氯戊基和3-羟基-5-羧基己基、2-氨基乙基、五氯乙基、三氟甲基、2-二乙基氨基乙基、2-二甲基氨基丙基、乙氧基羰基甲基、甲硫烷基甲基、甲氧基甲基、3-羟基戊基、2-羧基丁基、4-氯丁基和五氟乙基。用于取代烷基的合适取代基包括卤素、-CN、-CO2R’、-C(O)R’、-C(O)NR’R”、氧(＝O或-O-)、-OR’、-OC(O)R’、-OC(O)NR’R”、-NO2、-NR’C(O)R”、-NR”’C(O)NR’R”、-NR’R”、-NR’CO2R”、-NR’S(O)R”、-NR’S(O)2R”’、-NR S(O)NR’R”、-NR”’S(O)2NR’R”、-SR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NR’-C(NHR”)＝NR”’、-SiR’R”R”’、-N3、取代或未取代C6-10芳基、取代或未取代5-10元杂芳基和取代或未取代3-10元杂环基。可能的取代基数量为0-(2m’+1)，m’是该基团中碳原子总数。对于取代的烷基，R”和R”’分别指各类基团，包括氢、取代或未取代C1-8烷基、取代或未取代C2-8烯基、取代或未取代C2-8炔基、取代或未取代芳基、取代或未取代杂芳基、取代或未取代杂环基、取代或未取代芳烷基、取代或未取代芳氧基烷基。当R’和R”连接于相同氮原子时，它们可与氮原子结合形成3-、4-、5-、6-或7-元环(例如-NR’R”包括1-吡咯烷基和4-吗啉基)。此外，R’和R”、R”和R”’或R’和R”’可与它们相连的原子一起形成取代或未取代5-、6-或7-元环。
限于，羟基异丙基、-C(CH3)2-OH、氨基甲基、2-硝基乙基、4-氰基丁基、2，3-二氯戊基和3-羟基-5-羧基己基、2-氨基乙基、五氯乙基、三氟甲基、2-二乙基氨基乙基、2-二甲基氨基丙基、乙氧基羰基甲基、甲硫烷基甲基、甲氧基甲基、3-羟基戊基、2-羧基丁基、4-氯丁基和五氟乙基。用于取代烷基的合适取代基包括卤素、-CN、-CO2R’、-C(O)R’、-C(O)NR’R”、氧(＝O或-O-)、-OR’、-OC(O)R’、-OC(O)NR’R”、-NO2、-NR’C(O)R”、-NR”’C(O)NR’R”、-NR’R”、-NR’CO2R”、-NR’S(O)R”、-NR’S(O)2R”’、-NR S(O)NR’R”、-NR”’S(O)2NR’R”、-SR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NR’-C(NHR”)＝NR”’、-SiR’R”R”’、-N3、取代或未取代C6-10芳基、取代或未取代5-10元杂芳基和取代或未取代3-10元杂环基。可能的取代基数量为0-(2m’+1)，m’是该基团中碳原子总数。对于取代的烷基，R”和R”’分别指各类基团，包括氢、取代或未取代C1-8烷基、取代或未取代C2-8烯基、取代或未取代C2-8炔基、取代或未取代芳基、取代或未取代杂芳基、取代或未取代杂环基、取代或未取代芳烷基、取代或未取代芳氧基烷基。当R’和R”连接于相同氮原子时，它们可与氮原子结合形成3-、4-、5-、6-或7-元环(例如-NR’R”包括1-吡咯烷基和4-吗啉基)。此外，R’和R”、R”和R”’或R’和R”’可与它们相连的原子一起形成取代或未取代5-、6-或7-元环。
[0031] “烷氧基”是指-O-烷基，烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基等。
[0032] “烯基”是指不饱和的烃基，它可以是直链、环或支链的或其组合。优选具有2-8个碳原子的烯基，烯基可含有1、2或3个碳-碳双键。烯基的实例包括乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁-2-烯基、正己-3-烯基、环己烯基、环戊烯基等。烯基可以取代或未取代的，除非另有说明。
[0033] “炔基”是指不饱和的烃基，它可以是直链、环或支链的或其组合。优选具有2-8个碳原子的炔基，炔基可含有1、2或3个碳-碳叁键。炔基的实例包括乙炔基、正丙炔基、正丁-
2-炔基、正己-3-炔基等。炔基可以取代或未取代的，除非另有说明。
2-炔基、正己-3-炔基等。炔基可以取代或未取代的，除非另有说明。
[0034] “芳基”是指多不饱和、芳香烃基，具有单个环(单环)或多个环(二环)，它们可稠合或共价在一起。优选具有6-10个碳原子的芳基，其中此碳原子数目可用例如C6-10表示。芳基的实例包括苯基和萘-1-基、萘-2-基、联苯基等等，芳基可以取代或未取代的，除非另有说明。
[0035] 本身或作为取代基部分的“卤代”或“卤素”是指氯、溴、碘或氟原子。
[0036] 作为取代的烷基，“卤代烷基”是指单卤代烷基或多卤代烷基，最典型地被1-3个卤素原子取代。实例包括1-氯乙基、3-溴丙基、三氟甲基等。
[0037] “杂环基”是指饱和或不饱和的非芳香环，其含有至少一个选自氮、氧或硫的杂原子(通常为1-5个杂原子)，杂环基可以是单环或二环的。这些基团优选含有0-5个氮原子、0-
2个硫原子和0-2个氧原子，这些基团更优选含有0-3个氮原子、0-1个硫原子和0-1个氧原
子。杂环基的实例包括吡咯烷、哌啶、咪唑烷、吡唑烷、丁内酰胺、戊内酰胺、咪唑烷酮、乙内酰脲、二氧戊环、苯邻二甲酰亚胺、哌啶、1，4-二 烷、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-S-氧化物、硫代吗啉-S，S-二氧化物、哌嗪、吡喃、吡啶酮、3-吡咯啉、硫代吡喃、吡喃、四氢呋喃、四氢噻吩、奎宁环等。优选的杂环基是单环，虽然它们可稠合或共价连接于芳基或杂芳基环
系。
2个硫原子和0-2个氧原子，这些基团更优选含有0-3个氮原子、0-1个硫原子和0-1个氧原
子。杂环基的实例包括吡咯烷、哌啶、咪唑烷、吡唑烷、丁内酰胺、戊内酰胺、咪唑烷酮、乙内酰脲、二氧戊环、苯邻二甲酰亚胺、哌啶、1，4-二 烷、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-S-氧化物、硫代吗啉-S，S-二氧化物、哌嗪、吡喃、吡啶酮、3-吡咯啉、硫代吡喃、吡喃、四氢呋喃、四氢噻吩、奎宁环等。优选的杂环基是单环，虽然它们可稠合或共价连接于芳基或杂芳基环
系。
[0038] 在一优选实施方案中，杂环基可用如下式(AA)表示：
[0039]
[0040] 其中式(AA)经游离价连接M1或M2；M1代表O、NRe或S(O)1；M2代表CRfRg、O、S(O)1或NRe；l是0、1或2；j是1、2或3和k是1、2或3，其前提是j+k是3、4或5；和Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg分别选自氢、卤素、未取代或取代C1-8烷基、未取代或取代C2-8烯基、未取代或取代C2-8炔基、-h h h i h i h h i h i h i h 1 hCOR 、-CO2R 、-CONR R 、-NR COR 、-SO2R 、-SO2NR R 、-NSO2RR 、-NR R 、-OR 、-Q COR 、-Q1CO2Rh、-Q1CONRhRi、-Q1NRhCORi、-Q1SO2R28、-Q1SO2NRhRi、-Q1NSO2RhRi、-Q1NRhRi、-Q1ORh，其中Q1选自C1-4亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基，Rh和Ri分别选自氢和C1-8烷基，每个Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh和Ri取代基的脂族部分可任选被1-3个基团取代，所述取代基选自卤素、-OH、-n n n o n n n n
OR 、-OC(O)NHR 、-OC(O)NR R 、-SH、-SR 、-S(O)R 、-S(O)2R 、-SO2NH2、-S(O)2NHR 、-S(O)
2NRnRo、-NHS(O)2Rn、-NRnS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRn、-C(O)NRnRo、-C(O)Rn、-NHC(O)Ro、-NRnC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRnC(O)NH2、-NRnC(O)NHRo、-NHC(O)NHRn、-NRnC(O)NRoRp、-NHC(O)NRnRo、-CO2H、-CO2Rn、-NHCO2Rn、-NRnCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRn、-NRnRo、-NRnS(O)NH2和-NRnS(O)2NHRo，其中Rn、Ro和Rp分别是未取代C1-8烷基。此外，Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg可结合形成桥或螺环系。
OR 、-OC(O)NHR 、-OC(O)NR R 、-SH、-SR 、-S(O)R 、-S(O)2R 、-SO2NH2、-S(O)2NHR 、-S(O)
2NRnRo、-NHS(O)2Rn、-NRnS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRn、-C(O)NRnRo、-C(O)Rn、-NHC(O)Ro、-NRnC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRnC(O)NH2、-NRnC(O)NHRo、-NHC(O)NHRn、-NRnC(O)NRoRp、-NHC(O)NRnRo、-CO2H、-CO2Rn、-NHCO2Rn、-NRnCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRn、-NRnRo、-NRnS(O)NH2和-NRnS(O)2NHRo，其中Rn、Ro和Rp分别是未取代C1-8烷基。此外，Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg可结合形成桥或螺环系。
[0041] 在优选实施方案中，不是氢的Ra+Rb+Rc+Rd基团的数目是0、1或2。在更优选实施方案中，Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg分别选自氢、卤素、未取代或取代C1-8烷基、-CORh、-CO2Rh、-CONRhRh、-NRhCORh、-SO2Rh、-SO2NRhRi、-NSO2RhRi、-NRhRi和-ORh，Rh和Ri分别选自氢和未取代的a b c d e f g
C1-8烷基，每个R 、R、R 、R 、R、R和R取代基的脂族部分可任选被1-3个基团取代，所述取代基选自卤素、-OH、-ORn、-OC(O)NHRn、-OC(O)NRnRo、-SH、-SRn、-S(O)Ro、-S(O)2Rn、-SO2NH2、-S(O)2NHRn、-S(O)2NRnRo、-NHS(O)2Rn、-NRnS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRn、-C(O)NRnRo、-C(O)Rn、-NHC(O)Rn、-NRnC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRnC(O)NH2、-NRnC(O)NHRo、-NHC(O)NHRn、-NRnC(O)o p n o n n n o n n o n
NRR、-NHC(O)NRR 、-CO2H、-CO2R、-NHCO2R、-NRCO2R 、-CN、-NO2、-NH2、-NHR、-NRR 、-NR S(O)NH2和-NRnS(O)2NHRo，其中Rn、Ro和Rp分别是未取代C1-8烷基。
C1-8烷基，每个R 、R、R 、R 、R、R和R取代基的脂族部分可任选被1-3个基团取代，所述取代基选自卤素、-OH、-ORn、-OC(O)NHRn、-OC(O)NRnRo、-SH、-SRn、-S(O)Ro、-S(O)2Rn、-SO2NH2、-S(O)2NHRn、-S(O)2NRnRo、-NHS(O)2Rn、-NRnS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRn、-C(O)NRnRo、-C(O)Rn、-NHC(O)Rn、-NRnC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRnC(O)NH2、-NRnC(O)NHRo、-NHC(O)NHRn、-NRnC(O)o p n o n n n o n n o n
NRR、-NHC(O)NRR 、-CO2H、-CO2R、-NHCO2R、-NRCO2R 、-CN、-NO2、-NH2、-NHR、-NRR 、-NR S(O)NH2和-NRnS(O)2NHRo，其中Rn、Ro和Rp分别是未取代C1-8烷基。
[0042] 在更优选实施方案中，Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg分别是氢或C1-4烷基。在另一优选实施方案中，Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg的至少三个是氢。
[0043] “杂芳基”是指含有至少一个杂原子的芳香基团，其中杂芳基可以是单环或二环的。实例包括吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、苯并三嗪基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并异唑基、异苯并呋喃基、异氮茚基、吲嗪基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吖吲哚基、氮杂吲唑基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、吡唑基、吲唑基、喋啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、 唑基、异 唑基、二唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基或噻吩基。优选的杂芳基是含有至少一个芳基
环氮原子的那些，例如喹啉基、喹喔啉基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基等。优选6元环杂芳基系包括吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基等。优选5元杂芳基系包括异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、三唑基、四唑基、 唑基、异 唑基、 二唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基等。
环氮原子的那些，例如喹啉基、喹喔啉基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基等。优选6元环杂芳基系包括吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基等。优选5元杂芳基系包括异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、三唑基、四唑基、 唑基、异 唑基、 二唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基等。
[0044] 杂环基和杂芳基可连接任何可获得的环碳或杂原子。每个杂环基和杂芳基可以有一个或多个环，当存在多环时，它们可以是稠合或共价连接的。每个杂环基和杂芳基必须含
有至少一个选自氮、氧或硫的杂原子(通常1-5个杂原子)。这些基团优选含有0-5个氮原子、
0-2个硫原子和0-2个氧原子，这些基团更优选含有0-3个氮原子、0-1个硫原子和0-1个氧原
子。杂环基和杂芳基可以取代或未取代，除非另有说明。对取代的基团，可以在碳或杂原子
上取代，例如当取代是氧代(＝O或-O-)时，得到的基团可以是羰基(-C(O)-)或N-氧化物(-N
+-O-)。
有至少一个选自氮、氧或硫的杂原子(通常1-5个杂原子)。这些基团优选含有0-5个氮原子、
0-2个硫原子和0-2个氧原子，这些基团更优选含有0-3个氮原子、0-1个硫原子和0-1个氧原
子。杂环基和杂芳基可以取代或未取代，除非另有说明。对取代的基团，可以在碳或杂原子
上取代，例如当取代是氧代(＝O或-O-)时，得到的基团可以是羰基(-C(O)-)或N-氧化物(-N
+-O-)。
[0045] 取代的烷基、取代的烯基和取代的炔基的合适取代基包括卤素、-CN、-CO2R’、-C(O)R’、-C(O)NR’R”、氧(＝O或-O-)、-OR’、-OC(O)R’、-OC(O)NR’R”、-NO2、-NR’C(O)R”、-NR”’C(O)NR’R”、-NR’R”、-NR’CO2R”、-NR’S(O)R”、-NR’S(O)2R”’、-NR”’S(O)NR’R”、-NR”’S(O)
2NR’R”、-SR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NR’-C(NHR”)＝NR”’、-SiR’R”R”’、-N3、取代或未取代C6-10芳基、取代或未取代5-10元杂芳基和取代或未取代3-10元杂环基。可能的
取代基数量为0-(2m’+1)，m’是该基团中碳原子总数。
2NR’R”、-SR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NR’-C(NHR”)＝NR”’、-SiR’R”R”’、-N3、取代或未取代C6-10芳基、取代或未取代5-10元杂芳基和取代或未取代3-10元杂环基。可能的
取代基数量为0-(2m’+1)，m’是该基团中碳原子总数。
[0046] 取代的芳基、取代的杂芳基和取代的杂环基的合适取代基包括卤素、-CN、-CO2R’、-C(O)R’、-C(O)NR’R”、氧(＝O或-O-)、-OR’、-OC(O)R’、-OC(O)NR’R”、-NO2、-NR’C(O)R”、-NR”’C(O)NR’R”、-NR’R”、-NR’CO2R”、-NR’S(O)R”、-NR’S(O)2R”、-NR”’S(O)NR’R”、-NR”’S(O)2NR’R”、-SR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NR’-C(NHR”)＝NR”’、-SiR’R”R”’、-N3、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代C6-10芳基、取代或未取代5-10元杂芳基和取代或未取代3-10元杂环基。可能的取代基数量为0至芳香环系上开放化合价的总数。
[0047] 如上所述，R、R”和R”’分别指各类基团，包括氢、取代或未取代C1-8烷基、取代或未取代C2-8烯基、取代或未取代C2-8炔基、取代或未取代芳基、取代或未取代杂芳基、取代或未取代杂环基、取代或未取代芳烷基、取代或未取代芳氧基烷基。当R’和R”连接于相同氮原子时，它们可与氮原子结合形成3-、4-、5-、6-或7-元环(例如-NR’R”包括1-吡咯烷基和4-吗啉基)。此外，R’和R”、R”和R”’或R’和R”’可与它们相连的原子一起形成取代或未取代5-、6-或7-元环。
[0048] 芳基或杂芳基环上相邻原子上的两个取代基可任选被式-T-C(O)-(CH2)q-U-的取代基取代，其中T和U分别是-NR””-、-O-、-CH2-或单键，q是0-2的整数。或者，芳基或杂芳基环上相邻原子上的两个取代基可任选被式-A’-(C H2)rB’-的取代基取代，其中A’和B’分别是-CH2-、-O-、-NR””-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR””-或单键，r是1-3的整数，由此形成的新环的单键之一可被双键置换。或者，芳基或杂芳基环上相邻原子上的两个取代基可任
选被式-(CH2)s-X-(CH2)t-的取代基取代，其中s和t分别是0-3的整数，XIV是-O-、-NR””-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR’-，R””选自氢或未取代C1-8烷基。
选被式-(CH2)s-X-(CH2)t-的取代基取代，其中s和t分别是0-3的整数，XIV是-O-、-NR””-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR’-，R””选自氢或未取代C1-8烷基。
[0050] “可药用的”载体、稀释剂或赋形剂是与配方中的其它成分相容并对接受者无害的载体、稀释剂或赋形剂。
[0051] “可药用的盐”是指用于向患者，例如哺乳动物给药时可接受的盐(即对一定的剂量制度具有哺乳动物可接受的安全的盐)。该盐可根据本文所述的化合物上的特定取代基
由可药用的无机或有机碱和可药用的无机或有机酸得到。当本发明的化合物含有相对酸性
的官能团时，可通过使中性形式的该化合物与足够量的所需碱，以纯的或在合适惰性溶剂
中接触得到碱加成盐。由可药用的无机碱得到的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠、锌等。由可药用的有机碱得到的盐包括伯、仲、叔和季胺，包括取代胺、环胺、天然胺等，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、海巴明、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、三甲醇氨基甲烷等。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时，可通过使中性形式的该化合物与足够量的所需酸，以纯的或在合适惰性溶剂中接触
得到酸加成盐。由可药用的酸得到的盐包括乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖醛酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、萘磺酸、烟碱酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。
由可药用的无机或有机碱和可药用的无机或有机酸得到。当本发明的化合物含有相对酸性
的官能团时，可通过使中性形式的该化合物与足够量的所需碱，以纯的或在合适惰性溶剂
中接触得到碱加成盐。由可药用的无机碱得到的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠、锌等。由可药用的有机碱得到的盐包括伯、仲、叔和季胺，包括取代胺、环胺、天然胺等，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、海巴明、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、三甲醇氨基甲烷等。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时，可通过使中性形式的该化合物与足够量的所需酸，以纯的或在合适惰性溶剂中接触
得到酸加成盐。由可药用的酸得到的盐包括乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖醛酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、萘磺酸、烟碱酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。
[0052] 还包括氨基酸的盐，例如精氨酸盐等，和有机酸，例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸的盐等(参见例如Berge，S.M等，“Pharmaceutical Salts”，J.Pharma ceutical Science，1977，
66：1-19)。本发明某些特定的化合物同时含有碱性和酸性官能团，允许化合物转化为碱或
酸加成盐。
66：1-19)。本发明某些特定的化合物同时含有碱性和酸性官能团，允许化合物转化为碱或
酸加成盐。
[0053] 化合物的中性形成可通过使盐与碱或酸接触，并以常规方式分离母体化合物而再生。化合物的母体形式在某些物理性质方面，例如在极性溶剂中的溶解性不同于各种盐形
式，但在其它方面，盐与化合物的母体形式对于本发明是相当的。
式，但在其它方面，盐与化合物的母体形式对于本发明是相当的。
[0054] “其盐”是指酸的氢被阳离子，例如金属阳离子或有机阳离子等置换后形成的化合物。盐优选是可药用的盐，虽然在不需要向患者给药时的中间体化合物的盐不是必需的。
[0055] 除了盐形式外，本发明提供前药形式的化合物。本文所述的化合物的前药是在生理学条件下容易进行化学改变以得到本发明化合物的那些化合物。此外，前药可在离体环
境中通过化学或生物化学方法转化为本发明的化合物，例如，前药以透皮帖存贮器放置时，
用合适的酶或化学试剂可缓慢转化为本发明的化合物。
境中通过化学或生物化学方法转化为本发明的化合物，例如，前药以透皮帖存贮器放置时，
用合适的酶或化学试剂可缓慢转化为本发明的化合物。
[0056] 前药可以这样的方式修饰化合物中存在的官能团制备，在常规处理中或在体内，修饰被断裂得到母体化合物。前药包括化合物，其中羟基、氨基、巯基或羧基键合于任何基
团，当向哺乳动物患者给药时，该基团断裂分别形成游离羟基、氨基、巯基或羧基。前药的实例包括，但不限于，本发明化合物的醇和胺官能团的乙酸盐、甲酸盐和苯甲酸盐衍生物。前
药的制备、选择和使用在T.Higuchi和V.Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery
Systems，”A.C.S.Symposium Series卷14；“Design of Prodrugs”ed.H.Bundgaard，
Elsevier，1985和Bioreversible Carriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，
American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中讨论，均列为本文
参考文献。
团，当向哺乳动物患者给药时，该基团断裂分别形成游离羟基、氨基、巯基或羧基。前药的实例包括，但不限于，本发明化合物的醇和胺官能团的乙酸盐、甲酸盐和苯甲酸盐衍生物。前
药的制备、选择和使用在T.Higuchi和V.Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery
Systems，”A.C.S.Symposium Series卷14；“Design of Prodrugs”ed.H.Bundgaard，
Elsevier，1985和Bioreversible Carriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，
American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中讨论，均列为本文
参考文献。
[0057] 本发明的化合物可以可药用代谢物形式存在，术语“代谢物”是指本发明化合物(或其盐)的可药用形式的代谢衍生物。在某一方面，代谢物可以是在体内易于转化为活性
化合物的化合物的官能衍生物。在另一方面，代谢物可以是活性化合物。
化合物的化合物的官能衍生物。在另一方面，代谢物可以是活性化合物。
[0058] “治疗有效量”是指在向需要治疗的患者给药时足以达到治疗的量。
[0059] 用于本文的“治疗”或“处理”是指在患者，例如哺乳动物(尤其是人或同伴动物)中治疗或处理疾病或医学症状(例如病毒、细菌或真菌感染或其它传染性疾病，以及自体免疫或炎性症状)，其包括改善疾病或医学症状，即消除或引起患者疾病或医学症状的退化；抑
制疾病或医学症状，即减缓或停止患者疾病或医学症状的进程；或减轻患者疾病或医学症
状的症状。
制疾病或医学症状，即减缓或停止患者疾病或医学症状的进程；或减轻患者疾病或医学症
状的症状。
[0060] 本发明的某些化合物可存在非溶剂化形式以及溶剂化形式，包括水合形式。通常，溶剂化形式和非溶剂化形式都包括在本发明的范围中。本发明的某些化合物可存在多结晶
或无定形形式(即作为多晶型)，通常，所有物理形式对本发明预期的用途是相当的，均包含
在本发明的范围内。
或无定形形式(即作为多晶型)，通常，所有物理形式对本发明预期的用途是相当的，均包含
在本发明的范围内。
[0061] 显然，对本领域技术人员来说，本发明的某些化合物可存在互变体形式，化合物所有的互变体形式包含在本发明的范围内。本发明的化合物具有不对称碳原子(旋光中心)或
双键，外消旋体、非对映体、几何异构体和单个的异构体(例如分离的对映体)均包含在本发
明的范围内。本发明的化合物在构成化合物的一个或多个原子上还包括非自然比例的原子
同位素，例如化合物可用放射性同位素，例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)作放射性标记，本发明的所有同位素变体，无论放射性与否，均包括在本发明的范围内。
双键，外消旋体、非对映体、几何异构体和单个的异构体(例如分离的对映体)均包含在本发
明的范围内。本发明的化合物在构成化合物的一个或多个原子上还包括非自然比例的原子
同位素，例如化合物可用放射性同位素，例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)作放射性标记，本发明的所有同位素变体，无论放射性与否，均包括在本发明的范围内。
[0062] 本发明的化合物可包括可检测标记，可检测标记是基团，它在低浓度下，通常低于微摩尔，可以低于纳摩尔的基团，由于分子性质的差异(例如分子量、质量电荷比、放射性、氧化还原电位、发光、荧光、电磁性、结合性质等)可容易地区分于其它分子。可检测标记可通过分光镜、光化学、生物化学、免疫化学、电、磁、电磁、旋光或化学手段等检测。
[0063] 各种可检测标记包含在本发明的范围内，包括半抗原标记(例如生物素或与可检测抗体，例如辣根过氧化物酶抗体结合使用的标记)；质量标签标记(例如稳定的同位素标
记)；放射性同位素标记(包括3H、1251、35S、14C或32P)；金属螯合物标记；发光标记，包括荧光标记(例如荧光素、异硫氰酸酯、Texas红、若丹明、绿荧光蛋白质等)、磷发光标记和化学发光标记，通常具有大于0.1的量子产额；电活性和电子转移标记；酶调节剂标记，包括辅酶、有机金属催化剂辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶和常用于ELISA的其它标记；光敏剂标记；磁
珠标记，包括免疫磁珠；比色标记，例如胶体金、银、硒或其它金属和金属溶胶标记(参见
US5,120,643，全文列为本文参考文献)或有色玻璃或塑料(例如聚苯乙烯、聚丙烯、胶乳等)
珠标记和碳黑标记。教导这些可检测标记使用的专利包括US3,817,837、3,850,752、3,939,
350、3,996,345、4,277,437、4,275,149、4,366,241、6,312,914、5,990,479、6,207,392、6,
423,551、6,251,303、6,306,610、6,322,901、6,319,426、6,326,144和6,444,143，均全文列为本文参考文献)。
记)；放射性同位素标记(包括3H、1251、35S、14C或32P)；金属螯合物标记；发光标记，包括荧光标记(例如荧光素、异硫氰酸酯、Texas红、若丹明、绿荧光蛋白质等)、磷发光标记和化学发光标记，通常具有大于0.1的量子产额；电活性和电子转移标记；酶调节剂标记，包括辅酶、有机金属催化剂辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶和常用于ELISA的其它标记；光敏剂标记；磁
珠标记，包括免疫磁珠；比色标记，例如胶体金、银、硒或其它金属和金属溶胶标记(参见
US5,120,643，全文列为本文参考文献)或有色玻璃或塑料(例如聚苯乙烯、聚丙烯、胶乳等)
珠标记和碳黑标记。教导这些可检测标记使用的专利包括US3,817,837、3,850,752、3,939,
350、3,996,345、4,277,437、4,275,149、4,366,241、6,312,914、5,990,479、6,207,392、6,
423,551、6,251,303、6,306,610、6,322,901、6,319,426、6,326,144和6,444,143，均全文列为本文参考文献)。
[0064] 可检测标记是商业可获得的或可如本领域技术人员已知制备的，可检测标记可用活性官能团共价连接于化合物，定位于任何合适的位置。连接可检测标记的方法是本领域
技术人员已知的，当活性基团连接烷基或束缚于芳核的取代烷基链时，活性基团可定位在
烷基链的末端位置。
技术人员已知的，当活性基团连接烷基或束缚于芳核的取代烷基链时，活性基团可定位在
烷基链的末端位置。
[0065] 化合物
[0066] 本发明提供调节至少一种CCR9活性的化合物，趋化因子受体是整体膜蛋白质，它与细胞外配体，例如趋化因子互相作用，向配体传递细胞响应，例如趋化性，增加的细胞内
钙离子浓度等。因此，调节趋化因子受体功能，例如用趋化因子受体配体交互作用干涉，将
调节趋化因子受体传递的响应，治疗或预防趋化因子受体传递的症状或疾病。调节趋化因
子受体功能包括诱导和抑制功能，完成的调节类型将取决于化合物的特性，即拮抗剂或完
全、部分或反激动剂。
钙离子浓度等。因此，调节趋化因子受体功能，例如用趋化因子受体配体交互作用干涉，将
调节趋化因子受体传递的响应，治疗或预防趋化因子受体传递的症状或疾病。调节趋化因
子受体功能包括诱导和抑制功能，完成的调节类型将取决于化合物的特性，即拮抗剂或完
全、部分或反激动剂。
[0067] 例如，本发明的化合物用作有效的CCR9拮抗剂，该拮抗活性进一步在炎性动物试验，一种CCR9标志疾病状态中证实。因此，本文提供的化合物用于药物组合物、治疗CCR9传
递的疾病的方法，并在竞争性CCR9拮抗剂确定的试验中作为对照。
递的疾病的方法，并在竞争性CCR9拮抗剂确定的试验中作为对照。
[0068] 在以下所示的结构式中，当同一结构式中变量出现超过一次时，它们可以相同或不同的。例如在式(II)中，同一个R4可以是卤素，另一个可以是氢。
[0069] 在一实施方案中，本发明的化合物由式(I)或其盐表示：
[0070]
[0071] 其中Ar1是取代或未取代C6-10芳基或取代或未取代5-10元杂芳基；每个带有0-5个取代基，其选自卤素、取代或未取代C1-8烷基、取代或未取代C2-8烯基、取代或未取代C2-8炔基、-CN、-NO2、＝O、-C(O)R3、-CO2R3、-C(O)NR3R4、-OR3、-OC(O)R3、-OC(O)NR3R4、-NR5C(O)R3、-NR5C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5CO2R3、-NR5S(O)2R3、-SR3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-S(O)2NR3R4、取代或未取代C6-10芳基、取代或未取代5-10元杂芳基和取代或未取代3-10元杂环基；
[0072] A是N或CR4；
[0073] 选自：
[0074] N-N＝N、
[0075] C＝N-N(R5)、
[0076] N-C(R6)＝N、
[0077] N-N＝C(R7)、
[0078] N-C(R6)＝C(R7)、
[0079] C＝N-C(R7)和
[0080] C＝C(R6)-N(R5)；(其中 单键或双键)；
[0081] R1是氢或C1-8烷基；
[0082] 如果存在，每个R2、R3、R4、R6和R7分别选自氢、卤素、取代或未取代C1-8烷基、取代或未取代C2-8烯基、取代或未取代C2-8炔基、-CN、＝O、-NO2、-OR’、-OC(O)R’、-CO2R’、-C(O)R’、-C(O)NR”R’、-OC(O)NR”R’、-NR”’C(O)R’、-NR”’C(O)NR”R’、-NR”R’、-NR”’CO2R’、-SR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR”R’、-NR”S(O)2R’、取代或未取代C6-10芳基、取代或未取代5-10元杂芳基和取代或未取代3-10元杂环基；
[0083] R2和R3与它们取代的原子一起形成取代或未取代5-、6-或7-元环；
[0084] 每个R5分别选自氢、卤素、取代或未取代C1-8烷基、取代或未取代C2-8烯基、取代或未取代C2-8炔基、-CO2R’、-C(O)R’、-C(O)NR”R’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR”R’、取代或未取代C6-10芳基、取代或未取代5-10元杂芳基和取代或未取代3-10元杂环基；和
[0085] R’、R”和R”’是氢或未取代C1-4烷基；或R’和R”与它们取代的原子一起形成取代或未取代5-、6-或7-元环。
[0086] 在本发明的一项实施方案中，如果存在，每个R2、R3、R4、R6和R7分别选自氢、卤素、取代或未取代C1-8烷基、取代或未取代C2-8烯基、取代或未取代C2-8炔基、-CN、-NO2、-OR’、-OC(O)R’、-CO2R’、-C(O)R’、-C(O)NR”R’、-OC(O)NR”R’、-NR”’C(O)R’、-NR”’C(O)NR”R’、-NR”R’、-NR”’CO2R’、-SR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR”R’、-NR”S(O)2R’、取代或未取代C6-10芳基、取代或未取代5-10元杂芳基或取代或未取代3-10元杂环基。
[0087] 在一项实施方案中，本发明的化合物选自：
[0088] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)苯基)苯磺酰胺；
[0089] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)苯基)苯磺酰胺；
[0090] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
[0091] N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯-5-氟苯基)-4-叔丁基苯磺酰胺；
[0092] 1-(2-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-4-氯苯基)-N，N-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
[0093] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(1H-吡唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
[0094] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
[0095] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
[0096] 1-(2-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；
[0097] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-异丙基-1H-吡唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
[0098] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
[0099] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
[0100] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(1H-吲哚-1-基)苯基)苯磺酰胺；
[0101] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)苯基)苯磺酰胺；
[0102] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(1H-吲唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
[0103] N-(2-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)-4-氯苯基)-4-叔丁基苯磺酰胺；
[0104] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(9H-嘌呤-9-基)苯基)苯磺酰胺；
[0105] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(7H-嘌呤-7-基)苯基)苯磺酰胺；
[0106] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
[0107] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(2，4-二甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
[0108] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
[0109] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)苯基)苯磺酰胺；
[0110] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)苯磺酰胺；
[0111] N-(2-(2-氨基-7H-嘌呤-7-基)-4-氯苯基)-4-叔丁基苯磺酰胺；
[0112] N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-叔丁基苯磺酰胺；
[0113] N-(2-(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-4-氯苯基)-4-叔丁基苯磺酰胺；
[0114] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
[0115] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)苯基)苯磺酰胺；
[0116] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基)苯磺酰胺
[0117] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基)苯基)苯磺酰胺；
[0118] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(2-氧代-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3(2H)-基)苯基)苯磺酰胺；
[0119] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)苯基)苯磺酰胺；
[0120] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)苯基)苯磺酰胺；
[0121] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)苯基)苯磺酰胺；
[0122] 1-(2-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-氯苯基)-N，N-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
[0123] 1-(2-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
[0124] N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-异丙氧基苯磺酰胺；
[0125] N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)苯磺酰胺；
[0126] N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-叔戊基苯磺酰胺；和
[0127] N-(2-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氯苯基)-4-叔丁基苯磺酰胺；或其盐。
[0128] 在一项实施方案中，本发明的化合物选自：
[0129] N-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氯苯基)-4-叔丁基苯磺酰胺；
[0130] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
[0131] 1-(2-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-氯苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸乙酯；
[0132] N-(2-(5-氨基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-叔丁基苯磺酰胺；
[0133] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-甲基-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)苯基)苯磺酰胺；
[0134] N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-异丙基苯磺酰胺；
[0135] N-(2-(5-氨基-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-叔丁基苯磺酰胺；
[0136] 1-(2-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-氯苯基)-N-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺；
[0137] 1-(2-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-氯苯基)-N，N-二甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺；
[0138] N-(2-(4-(吖丁啶-1-羰基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-氯苯基)-4-叔丁基苯磺酰胺；
[0139] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
[0140] 1-(2-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-氯苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺；
[0141] 1-(2-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-氯苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸；
[0142] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-(二甲基氨基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)苯基)苯磺酰胺；
[0143] N-(2-(4-氨基-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-叔丁基苯磺酰胺；
[0144] N-(2-(4-氨基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-叔丁基苯磺酰胺；
[0145] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)苯基)苯磺酰胺；
[0146] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-吗啉-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基)苯磺酰胺；
[0147] 4-叔丁基-N-(4-吗啉代-2-(4-吗啉-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基)苯磺酰胺；
[0148] 4-叔丁基-N-(3，4-二氯-2-(1H-吡唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
[0149] N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氰基苯基)-4-叔丁基苯磺酰胺；
[0150] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)苯基)苯磺酰胺；
[0151] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)苯基)苯磺酰胺；
[0152] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-(2-甲氧基乙基)-4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)苯基)苯磺酰胺；
[0153] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)苯基)苯磺酰胺；
[0154] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-乙基-4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)苯基)苯磺酰胺；
[0155] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-异丙基-4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)苯基)苯磺酰胺；
[0156] N-(2-(4-乙酰基-4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-叔丁基苯磺酰胺；
[0157] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-(甲基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)苯基)苯磺酰胺；
[0158] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
[0159] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-乙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
[0160] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-(吗啉甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
[0161] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-((二甲基氨基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰胺
[0162] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
[0163] N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-3-氟-4-吗啉苯磺酰胺；
[0164] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
[0165] 4-叔丁基-N-(5-氯-2-(1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-1-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺；
[0166] 4-叔丁基-N-(5-氯-2-(5-甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-1-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺；
[0167] 4-叔丁基-N-(5-氯-2-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺；和
[0168] 4-叔丁基-N-(5-氯-2-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺；或其盐。
[0169] 在一项实施方案中，本发明的化合物选自：
[0170] N-(2-(5-氨基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-5-氯吡啶-3-基)-4-叔丁基苯磺酰胺；
[0171] N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-5-氯吡啶-3-基)-4-叔丁基苯磺酰胺；
[0172] 1-(3-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；
[0173] N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)-4-叔丁基苯磺酰胺；
[0174] 4-叔丁基-N-(5-氯-2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺；
[0175] 4-叔丁基-N-(5-氯-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺；
[0176] 4-叔丁基-N-(5-氯-2-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺；
[0177] 4-叔丁基-N-(5-氯-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺；
[0178] 4-叔丁基-N-(5-氯-2-(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺；
[0179] 4-叔丁基-N-(5-氯-2-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺；
[0180] 4-叔丁基-N-(5-氯-2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺；
[0181] 4-叔丁基-N-(5-氯-2-(1H-吲哚-1-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺；
[0182] N-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-氯吡啶-3-基)-4-叔丁基苯磺酰胺；
[0183] 4-叔丁基-N-(5-氯-2-(1H-吲唑-1-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺；
[0184] N-(2-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)-5-氯吡啶-3-基)-4-叔丁基苯磺酰胺；
[0185] 4-叔丁基-N-(5-氯-2-(9H-嘌呤-9-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺；
[0186] 4-叔丁基-N-(5-氯-2-(2，4-二甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺；
[0187] 4-叔丁基-N-(5-氯-2-(2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺；
[0188] 4-叔丁基-N-(5-氯-2-(4-(哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺；
[0189] 4-叔丁基-N-(5-氯-2-(4-(吗啉-4-羰基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺；
[0190] 4-叔丁基-N-(5-氯-2-(4-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺；
[0191] 4-叔丁基-N-(5-氯-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺；
[0192] N-(2-(4-(吖丁啶-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)-5-氯吡啶-3-基)-4-叔丁基苯磺酰胺；
[0193] 1-(3-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-氯吡啶-2-基)-N-异丙基-N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
[0194] 4-叔丁基-N-(5-氯-2-(4-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺；
[0195] 4-叔丁基-N-(5-氯-2-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺；
[0196] 1-(3-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-氯吡啶-2-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
[0197] 4-叔丁基-N-(5-氯-2-(4-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺；
[0198] 1-(3-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-氯吡啶-2-基)-N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
[0199] 1-(3-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-氯吡啶-2-基)-N，N-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
[0200] 1-(3-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-氯吡啶-2-基)-N，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
[0201] 1-(3-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-氯吡啶-2-基)-N，N，3-三甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
[0202] 1-(3-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
[0203] N-(2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-5-氯吡啶-3-基)-4-叔丁基苯磺酰胺；
[0204] N-(1-(3-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)乙酰胺；
[0205] 4-叔丁基-N-(5-氯-2-(4-( 唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺；
[0206] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(1H-吲唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；
[0207] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苯基)苯磺酰胺；
[0208] N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-乙酰基苯磺酰胺；和
[0209] N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-(1-(羟基亚氨基)乙基)苯磺酰胺；或其盐。
[0210] 在一项实施方案中，本发明的化合物选自：
[0211] N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-(1-(甲氧基亚氨基)乙基)苯磺酰胺；
[0212] N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-(1-氨基乙基)苯磺酰胺；
[0213] N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-(1-(甲基氨基)乙基)苯磺酰胺；
[0214] N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-(1-(二甲基氨基)乙基)苯磺酰胺；
[0215] N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-(1-吗啉乙基)苯磺酰胺；
[0216] N-(4-氯-2[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-苯基)-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯磺酰胺；
[0217] N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-(1-(乙氧基亚氨基)乙基)苯磺酰胺；
[0218] N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-(1-(烯丙氧基亚氨基)乙基)苯磺酰胺；
[0219] N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-(叔丁氧基亚氨基)乙基)苯磺酰胺；
[0220] 2-(1-(4-(N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)氨磺酰基)苯基)次乙基氨基氧基)乙酸；
[0221] N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)苯磺酰胺；
[0222] 2-(4-(N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)氨磺酰基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯；
[0223] N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-异丙基苯磺酰胺；
[0224] N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-氰基苯磺酰胺；
[0225] N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-(1-羟基乙基)苯磺酰胺；
[0226] N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯磺酰胺；
[0227] N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-(2-羟基丁-2-基)苯磺酰胺；
[0228] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
[0229] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-(1-羟基乙基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
[0230] N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-碘苯磺酰胺；
[0231] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-乙炔基-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
[0232] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-乙基-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
[0233] 1-(2-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-氯苯基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸甲酯；
[0234] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-甲基-4-((甲基氨基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
[0235] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-((异丙基氨基)甲基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
[0236] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-((环丙基氨基)甲基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
[0237] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-((二甲基氨基)甲基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
[0238] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-甲基-4-(吗啉甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
[0239] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-甲基-4-(噻唑-2-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
[0240] 1-(2-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-氯苯基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸；
[0241] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-甲基-4-( 唑-2-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
[0242] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
[0243] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-((异丙基氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
[0244] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-((甲基氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
[0245] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-(吗啉甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
[0246] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-((二甲基氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
[0247] 1-(2-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；
[0248] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
[0249] N-(4-氯-2-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-苯基)-3-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯磺酰胺；
[0250] N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)-3-甲基苯磺酰胺；
[0251] N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-3-氯-4-(2-羟基丙-2-基)苯磺酰胺；
[0252] N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)-3-甲氧基苯磺酰胺；和
[0253] N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；或其盐。
[0254] 在一项实施方案中，本发明的化合物选自：
[0255] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
[0256] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-乙炔基-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
[0257] N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-异丙基苯磺酰胺；
[0258] N-(2-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-4-氯苯基)-4-(1-(羟基亚氨基)乙基)苯磺酰胺；
[0259] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-甲基-4-(噻唑-2-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
[0260] 4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-(1-羟基乙基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰胺；
[0261] N-(4-氯-2[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-苯基)-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯磺酰胺钠盐；
[0262] N-(4-氯-2[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-苯基)-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯磺酰胺；
[0263] N-(4-氯-2-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-苯基)-3-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯磺酰胺钠盐；和
[0264] N-(4-氯-2-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-苯基)-3-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯磺酰胺。
[0265] 在一项实施方案中，本发明的化合物由式(II)或其盐表示：
[0266]
[0267] 其中R8、R9、R10、R11和R12分别选自氢、卤素、C1-8烷氧基、C1-8烷基、-CN或C1-8卤代烷2 3 4 1 2 3
基，其中R、R、R、X、X，和X如上式I中所定义。
基，其中R、R、R、X、X，和X如上式I中所定义。
[0268] 在一项实施方案中，本发明的化合物由式(III)或其盐表示：
[0269]
[0270] 其中R8、R9、R10、R11和R12如式(II)所定义。
[0271] 在一项实施方案中，本发明的化合物由式(IV)或其盐表示：
[0272]
[0273] 其中R8、R9、R10、R11和R12如式(II)所定义。
[0274] 在一项实施方案中，化合物是式(V)化合物：
[0275]
[0276] 其中R4、R5、R8、R9、R10、R11、R12和X1和A如式(II)中所定义。
[0277] 在一项实施方案中，化合物是式(VI)化合物：
[0278]
[0279] 其中R4、R8、R9和A如式(II)中所定义。
[0280] 在一项实施方案中，化合物是式(VII)化合物：
[0281]
[0282] 其中R4、R8和R9如式(II)中所定义。
[0283] 在一项实施方案中，化合物是式(VIII)化合物：
[0284]
[0285] 其中R4、R8和R9如式(II)中所定义。
[0286] 在另一项实施方案中，本发明的化合物是式(CI)化合物：
[0287]
[0288] 其中R1是卤素、C1-8烷氧基、C1-8烷基、-CN或C1-8卤代烷基；
[0289] 每个R2分别是氢、卤素、C1-8烷基、-CN或C1-8卤代烷基；
[0290] R3是氢或C1-8烷基；
[0291] R4是氢、卤素或C1-8烷基；
[0292] R5是卤素、-CN或C1-8烷基；
[0293] R6、R7、R8和R9分别选自氢、卤素、取代或未取代C1-8烷基、取代或未取代C2-8烯基、取代或未取代C2-8炔基、-CN、＝O、-NO2、-OR’、-OC(O)R’、-CO2R’、-C(O)R’、-C(O)NR”R’、-OC(O)NR”R’、-NR”’C(O)R’、-NR”’C(O)NR”R’、-NR”R’、-NR”’CO2R’、-SR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR”R’、-NR”S(O)2R’、取代或未取代C6-10芳基、取代或未取代5-10元杂芳基或取代或未取代3-10元杂环基；或
[0294] R6和R7与它们取代的原子一起形成取代或未取代5-、6-或7-元环；
[0295] R’、R”和R”’是氢或未取代C1-4烷基；或R’和R”与它们取代的原子一起形成取代或未取代5-、6-或7-元环。
[0296] X1是CR8或N；和
[0297] X2是CR9或N。
[0298] 在一项实施方案中，对于式(CI)的本发明化合物，R6、R7、R8和R9分别选自氢、卤素、取代或未取代C1-8烷基、取代或未取代C2-8烯基、取代或未取代C2-8炔基、-CN、-NO2、-OR’、-OC(O)R’、-CO2R’、-C(O)R’、-C(O)NR”R’、-OC(O)NR”R’、-NR”’C(O)R’、-NR”’C(O)NR”R’、-NR”R’、-NR”’CO2R’、-SR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR”R’、-NR”S(O)2R’、取代或未取代C6-10芳基、取代或未取代5-10元杂芳基或取代或未取代3-10元杂环基。
[0299] 在另一项实施方案中，本发明的化合物是式(CII)化合物：
[0300]
[0301] 其中R1、R5、R6、R7、X1和X2如式(I)中所定义。
[0302] 在另一项实施方案中，本发明的化合物是式(CIII)化合物：
[0303]
[0304] 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如式(CI)中所定义。
[0305] 在另一项实施方案中，本发明的化合物是式(CIV)化合物：
[0306]
[0307] 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如式(CI)中所定义。
[0308] 在另一项实施方案中，本发明的化合物是式(CV)化合物：
[0309]
[0310] 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如式(CI)中所定义。
[0311] 在另一项实施方案中，本发明的化合物是式(CVI)化合物：
[0312]
[0313] 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如式(CI)中所定义。
[0314] 在另一项实施方案中，本发明的化合物是式(CVII)化合物：
[0315]
[0316] 其中R1和R5如式(CI)中所定义。
[0317] 在另一项实施方案中，本发明的化合物是式(CCI)化合物：
[0318]
[0319] 其中R1是卤素、C1-8烷氧基、C1-8烷基、-CN或C1-8卤代烷基；
[0320] 每个R2分别是氢、卤素、C1-8烷基、-CN或C1-8卤代烷基；
[0321] R3是氢或C1-8烷基；
[0322] R4是卤素或C1-8烷基；
[0323] R5是氢、卤素或C1-8烷基；
[0324] R6、R7、R8和R9分别选自氢、卤素、取代或未取代C1-8烷基、取代或未取代C2-8烯基、取代或未取代C2-8炔基、-CN、＝O、-NO2、-OR’、-OC(O)R’、-CO2R’、-C(O)R’、-C(O)NR”R’、-OC(O)NR”R’、-NR”’C(O)R’、-NR”’C(O)NR”R’、-NR”R’、-NR”’CO2R’、-SR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR”R’、-NR”S(O)2R’、取代或未取代C6-10芳基、取代或未取代5-10元杂芳基或取代或未取代3-10元杂环基；或
[0325] R6和R7与它们取代的原子一起形成取代或未取代5-、6-或7-元环；
[0326] R’、R”和R”’分别是氢或未取代C1-4烷基；或R’和R”与它们取代的原子一起形成取代或未取代5-、6-或7-元环。
[0327] X1是CR8或N；和
[0328] X2是CR9或N。
[0329] 在另一项实施方案中，本发明的化合物是式(CCII)：
[0330]
[0331] 其中R1、R5、R6、R7、X1和X2如式(CCI)中所定义。
[0332] 在另一项实施方案中，本发明的化合物是式(CCIII)：
[0333]
[0334] 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如式(CCI)中所定义。
[0335] 在另一项实施方案中，本发明的化合物是式(CCIV)：
[0336]
[0337] 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R9如式(CCI)中所定义。
[0338] 在另一项实施方案中，本发明的化合物是式(CCV)：
[0339]
[0340] 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如式(CCI)中所定义。
[0341] 在另一项实施方案中，本发明的化合物是式(CCVI)：
[0342]
[0343] 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如式(CCI)中所定义。
[0344] 在如下优选实施方案中，如果存在，变量被定义，例如对于优选实施方案I-IV，Ar仅在式(I)中，而R8仅存在于式(I-IV)中。
[0345] 已知化合物
[0346] 如下所示的化合物：
[0347]
[0348] 也称为：
[0349] 2-噻吩磺酰胺，5-(5-异 唑基)-N-[5-甲基-2-(1H-吡咯-1-基)苯基]；
[0350] 苯磺酰胺，N-[2-(1H-吡咯-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]；
[0351] 苯磺酰胺，4-甲基-N-[2-(1H-吡咯-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]；
[0352] 3-吡啶磺酰胺，5-溴-6-氯-N-[2-(1H-吡咯-1-基)苯基]；
[0353] 苯磺酰胺，4-氟-N-[2-(1H-吡咯-1-基)苯基]；和
[0354] 2-噻吩磺酰胺，5-(3-异 唑基)-N-[5-甲基-2-(1H-吡咯-1-基)苯基]，
[0355] 是已知的，但不作为CCR9或CCR2拮抗剂。
[0356] 优选的实施方案I-IV
[0357] 在一项实施方案中，Ar是C6-10芳基。
[0358] 在一项实施方案中，Ar是苯基。
[0359] 在一项实施方案中，Ar是C5-10杂芳基。
[0360] 在一项实施方案中，Ar是C5杂芳基，优选带有一个杂原子N、O或S。
[0361] 在一项实施方案中，Ar是C6-10芳基，带有至少1个不是氢的取代基，优选卤素或烷基。
[0362] 在一项实施方案中，Ar是C6-10芳基，带有至少2个不是氢的取代基，优选至少一个是卤素或烷基。
[0363] 在一项实施方案中，Ar是取代或未取代二环芳基或取代或未取代二环杂芳基。
[0364] 在一项实施方案中，A是CR4。
[0365] 在一项实施方案中，A是N。
[0366] 在一项实施方案中，R8是C1-8烷基或卤素。
[0367] 在一项实施方案中，R8是取代的C1-8烷基。
[0368] 在一项实施方案中，R8是取代的C1-8烷基，其中R8被-OH取代。
[0369] 在一项实施方案中，R8是-C(CH3)2OH。
[0370] 在一项实施方案中，R9是C1-8烷基或卤素。
[0371] 在一项实施方案中，R9是氟。
[0372] 在一项实施方案中，X1是N，X2是CR6和X3是CR7。
[0373] 在一项实施方案中，X1是C，X2是N和X3是CR7。
[0374] 在一项实施方案中，X1是C，X2是CR6和X3是N。
[0375] 在一项实施方案中，X1是N，X2是N和X3是CR7。
[0376] 在一项实施方案中，X1是N，X2是CR6和X3是N。
[0377] 在一项实施方案中，X1是C，X2是N和X3是N。
[0378] 在一项实施方案中，X1是N，X2是N和X3是N。
[0379] 在一项实施方案中，R2和R3与它们取代的原子一起形成5-或6-元环。
[0380] 在一项实施方案中，R2和R3与它们取代的原子一起形成苯基。
[0381] 在一项实施方案中，R2和R3与它们取代的原子一起形成吡啶。
[0382] 在一项实施方案中，R2和R3与它们取代的原子一起形成嘧啶。
[0383] 在一项实施方案中，R2和R3与它们取代的原子一起形成吡嗪。
[0384] 在一项实施方案中，磺酰胺键对位的R4是卤素。
[0385] 在一项实施方案中，磺酰胺键间位和5元环对位的R4是卤素。
[0386] 优选实施方案V-VIII
[0387] 在一项实施方案中，磺酰胺键对位的R4是卤素。
[0388] 在一项实施方案中，磺酰胺键间位和5元环对位的R4是卤素。
[0389] 在一项实施方案中，R8是取代的C1-8烷基。
[0390] 在一项实施方案中，R8是取代的C1-8烷基，其中R8被-OH取代。
[0391] 在一项实施方案中，R8是-C(CH3)2OH。
[0392] 在一项实施方案中，R9是氟。
[0393] 式CI-CVII的优选取代基
[0394] 在一项实施方案中，R1是未取代或取代的C1-8烷基。
[0395] 在一项实施方案中，R1是取代的C1-8烷基，其中R8被-OH取代。
[0396] 在一项实施方案中，R1是-C(CH3)3。
[0397] 在一项实施方案中，R1是取代的C1-8烷基。
[0398] 在一项实施方案中，R1是-C(CH3)2OH。
[0399] 在一项实施方案中，每个R2是氢。
[0400] 在一项实施方案中，至少一个R2是氟。
[0401] 在一项实施方案中，R3是氢。
[0402] 在一项实施方案中，R4是氢。
[0403] 在一项实施方案中，R5是卤素，更优选氯。
[0404] 在一项实施方案中，R6是氢、卤素、取代或未取代C1-8烷基、-CO2R’、-C(O)R’、-C(O)NR’R”、氧代(＝O或-O-)和-OR’，其中R’和R”在定义部分对取代烷基的合适的取代基中定义。当R6是取代烷基时，优选的取代基包括卤素和-OR’。
[0405] 在一项实施方案中，R7是氢、卤素、取代或未取代C1-8烷基。
[0406] 在一项实施方案中，R6和R7一起形成取代或未取代的C6芳基。
[0407] 在一项实施方案中，R6和R7一起形成取代或未取代的C6杂芳基。
[0408] 在一项实施方案中，R6和R7一起形成取代或未取代的吡啶。
[0409] 在一项实施方案中，R9是氢或取代或未取代C1-8烷基。
[0410] 式CCI-CCVI的优选实施方案
[0411] 在一项实施方案中，R1是C1-8烷基。
[0412] 在一项实施方案中，R1是取代或未取代的C1-8烷基。
[0413] 在一项实施方案中，R1是取代的C1-8烷基，其中R8被-OH取代。
[0414] 在一项实施方案中，R1是C(CH3)3。
[0415] 在一项实施方案中，R1是取代的C1-8烷基。
[0416] 在一项实施方案中，R1是-C(CH3)2OH。
[0417] 在一项实施方案中，每个R2是氢。
[0418] 在一项实施方案中，R3是氢。
[0419] 在一项实施方案中，R4是卤素，优选氯。
[0420] 在一项实施方案中，R5是氢。
[0421] 在一项实施方案中，R6和R7一起形成取代或未取代的C6芳基。
[0422] 在一项实施方案中，R6和R7一起形成取代或未取代的C6杂芳基。
[0423] 在一项实施方案中，R6和R7一起形成取代或未取代的吡啶。
[0424] 调节趋化因子活性的组合物
[0425] 另一方面，本发明提供调节趋化因子活性，尤其是CCR9活性的组合物。用于调节人体和动物趋化因子受体活性的组合物通常含有可药用的赋形剂或稀释剂和式(I-VIII)任
何之一的化合物。
何之一的化合物。
[0426] 用于本文的术语“组合物”是指包括含有特定数量的特定成分的产物以及由特定数量的特定成分组合直接或间接得到的任何产物。“可药用的”是指载体、稀释剂或赋形剂
必须与配方中的其它成分相容并对接受者不同有害的。
必须与配方中的其它成分相容并对接受者不同有害的。
[0427] 用于给药本发明化合物的药物组合物可方便地以单位剂量形式存在，可由制药领域已知的任何方法制备。所有方法包括使活性成分与构成一种或多种附加成分的载体结合
的步骤。组合物通常通过使活性成分与液体载体或细粉碎固体载体或两者均匀和密切结合
制备，随后，如果需要，将产物成形为所需制剂。在药物组合物中，包括了其数量足以对疾病的过程或症状产生所需效果的活性目标化合物。
的步骤。组合物通常通过使活性成分与液体载体或细粉碎固体载体或两者均匀和密切结合
制备，随后，如果需要，将产物成形为所需制剂。在药物组合物中，包括了其数量足以对疾病的过程或症状产生所需效果的活性目标化合物。
[0428] 含有活性成分的药物组合物可以是适合口服的形式，例如作为片剂、含片、锭剂、含水或油悬浮液、可分散粉末或颗粒、如US6,451,339中所述的乳液和自乳化、硬或软胶囊
或糖浆或酏剂。用于口服的组合物可根据现有技术中已知的生产药物组合物的任何方法制
备。该组合物可含有一种或多种物质，其选自增甜剂、矫味剂、着色剂和防腐剂以提供制药
学上优雅和美味的制剂。片剂含有与适用于生产片剂的其它无毒可药用的赋形剂混合的活
性成分，这些赋形剂可以是，例如惰性稀释剂，例如纤维素、二氧化硅、氧化铝、碳酸钙、碳酸钠、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；
粘合剂，例如PVP、纤维素、PEG、淀粉、明胶或阿拉伯胶和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的或它们可用本身已知的技术肠包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸
收，从而提供在较长时间内的稳定作用。例如可采用时间延迟材料，例如甘油单硬脂酸酯或
甘油二硬脂酸酯，它们还可用在US4256108、4166452和4265874中所述的技术包衣以形成用
于控制释放的渗透治疗片剂。
或糖浆或酏剂。用于口服的组合物可根据现有技术中已知的生产药物组合物的任何方法制
备。该组合物可含有一种或多种物质，其选自增甜剂、矫味剂、着色剂和防腐剂以提供制药
学上优雅和美味的制剂。片剂含有与适用于生产片剂的其它无毒可药用的赋形剂混合的活
性成分，这些赋形剂可以是，例如惰性稀释剂，例如纤维素、二氧化硅、氧化铝、碳酸钙、碳酸钠、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；
粘合剂，例如PVP、纤维素、PEG、淀粉、明胶或阿拉伯胶和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的或它们可用本身已知的技术肠包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸
收，从而提供在较长时间内的稳定作用。例如可采用时间延迟材料，例如甘油单硬脂酸酯或
甘油二硬脂酸酯，它们还可用在US4256108、4166452和4265874中所述的技术包衣以形成用
于控制释放的渗透治疗片剂。
[0429] 用于口服的制剂还可作为硬胶囊存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或作为软胶囊，其中活性成分与水或油介质，例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。此外，乳液可用非水混溶性成分，例如油制备，用表面活性剂，例如单甘油二酯、PEG酯等稳定。
[0430] 含有悬浮液含有与适用于生产含水悬浮液的赋形剂混合的活性成分，该赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷
酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散或增湿剂可以是天然磷脂，例如卵磷脂或烯化氧与脂肪酸的缩
合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸，或环氧乙烷与长链脂肪族醇的缩合产物，例如十七环氧乙烷
十六醇或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇得到的部分酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨醇单
油酸酯或环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇酐得到的部分酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨糖
醇单油酸酯。含水悬浮液还可含有一种或多种防腐剂，例如乙基或正丙基，对羟基苯甲酸
酯，和一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种增甜剂，例如蔗糖或糖精。
酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散或增湿剂可以是天然磷脂，例如卵磷脂或烯化氧与脂肪酸的缩
合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸，或环氧乙烷与长链脂肪族醇的缩合产物，例如十七环氧乙烷
十六醇或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇得到的部分酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨醇单
油酸酯或环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇酐得到的部分酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨糖
醇单油酸酯。含水悬浮液还可含有一种或多种防腐剂，例如乙基或正丙基，对羟基苯甲酸
酯，和一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种增甜剂，例如蔗糖或糖精。
[0431] 油质悬浮液可通过将活性成分悬浮在植物油，例如落花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中或在矿物油，例如液体石蜡中配制。油质悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或
十六烷基醇，可加入增甜剂，例如如上所述的那些和矫味剂以提供美味的口服制剂。这些组
合物可通过加入抗氧化剂，例如抗坏血酸防腐。
十六烷基醇，可加入增甜剂，例如如上所述的那些和矫味剂以提供美味的口服制剂。这些组
合物可通过加入抗氧化剂，例如抗坏血酸防腐。
[0432] 适用于通过加入水配制含水悬浮液的可分散粉末和颗粒提供与分散或增湿剂和悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的含水悬浮液。合适的分散或增湿剂和悬浮剂已如上举
例，还可以存在其它的赋形剂，例如增甜、矫味和着色剂。
例，还可以存在其它的赋形剂，例如增甜、矫味和着色剂。
[0433] 本发明的药物组合物还可以是油包水乳液形式，油相可以是植物油，例如橄榄油或落花生油或矿物油，例如液体石蜡或它们的混合物。合适的乳化剂可以是天然胶，例如阿
拉伯胶或黄蓍胶、天然磷脂，例如大豆、卵磷脂和脂肪酸和己糖醇酐得到的酯或部分酯，例
如脱水山梨醇单油酸酯，和所述部分酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖
醇单油酸酯，乳液还可含有增甜和矫味剂。
拉伯胶或黄蓍胶、天然磷脂，例如大豆、卵磷脂和脂肪酸和己糖醇酐得到的酯或部分酯，例
如脱水山梨醇单油酸酯，和所述部分酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖
醇单油酸酯，乳液还可含有增甜和矫味剂。
[0434] 糖浆和酏剂可用增甜剂，例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖制剂，该制剂还可含有镇痛剂、防腐剂和调味和着色剂。口服溶液可与例如环糊精、PEG和表面活性剂混合制备。
[0435] 药物组合物可以是无菌注射含水或油质悬浮液，该悬浮液可根据已知方法用如上所述的合适分散或增湿剂和悬浮剂配制。无菌注射制剂还可以是在无毒肠胃外可接受的稀
释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如作为1，3-丁二醇溶液。可使用的可接受赋形
剂和溶剂是水、Ringer溶液和等张氯化钠溶液。此外，无菌削减(axed)油被方便地用作溶剂
或悬浮介质，为此可使用任何温和的不挥发油，包括合成单或甘油二酯。此外，脂肪酸，例如油酸用于制备注射液。
释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如作为1，3-丁二醇溶液。可使用的可接受赋形
剂和溶剂是水、Ringer溶液和等张氯化钠溶液。此外，无菌削减(axed)油被方便地用作溶剂
或悬浮介质，为此可使用任何温和的不挥发油，包括合成单或甘油二酯。此外，脂肪酸，例如油酸用于制备注射液。
[0436] 本发明的化合物还可以栓剂形式用于直肠给药，这些组合物可通过混合药物与合适的常温下为固体，但在直肠温度下为液体的非刺激性赋形剂制备，因而在直肠中熔融以
释放药物，该物质是可可脂和聚乙二醇。此外，化合物可通过溶液或软膏经眼睛给药。此外，主题化合物的经皮输送可通过电离子透入贴片等实现。
释放药物，该物质是可可脂和聚乙二醇。此外，化合物可通过溶液或软膏经眼睛给药。此外，主题化合物的经皮输送可通过电离子透入贴片等实现。
[0438] 本发明的药物组合物和方法还包括本文提及的其它治疗活性化合物，例如用于治疗上述病理学症状的那些物质。
[0439] 在一项实施方案中，本发明提供由可药用的载体和本发明的化合物组成的组合物。
[0440] 治疗方法
[0441] 根据所治疗的疾病和患者症状，本发明的化合物和组合物可通过口服、肠胃外(例如肌内、腹膜内、静脉内、ICV、池内、注射或输液、皮下注射或灌输)、吸入、鼻、阴道、直肠、舌下或局部给药途径给药，可单独或一起配制在含有常规无毒可药用的载体、辅料和适合于
各自给药途径的赋形剂合适剂量单位制剂中。本发明还在储存制剂中给药本发明的化合物
和组合物。
各自给药途径的赋形剂合适剂量单位制剂中。本发明还在储存制剂中给药本发明的化合物
和组合物。
[0442] 在治疗或预防需要趋化因子受体调节过程的症状中，合适的剂量水平通常为每kg患者体重每天约0.001-100mg，可以单个或多次剂量给药，优选剂量水平将为约0.01-约
25mg/kg每天，更优选约0.05-约10mg/kg每天。合适的剂量水平可以是约0.01-25mg/kg每
天，约0.05-10mg/kg每天或约0.1-5mg/kg每天。在此范围内，剂量可以是0.005-0.05、0.05-
0.5、0.5-5.0或5.0-50mg/kg每天。用于口服给药，组合物优选以含有1.0-1000mg活性成分，尤其是1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、
400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0mg活性成分的片剂形式提供，用于所治疗患者剂量的症状调节。化合物可每天1-4次，优选每天1或2次的制度给药。
25mg/kg每天，更优选约0.05-约10mg/kg每天。合适的剂量水平可以是约0.01-25mg/kg每
天，约0.05-10mg/kg每天或约0.1-5mg/kg每天。在此范围内，剂量可以是0.005-0.05、0.05-
0.5、0.5-5.0或5.0-50mg/kg每天。用于口服给药，组合物优选以含有1.0-1000mg活性成分，尤其是1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、
400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0mg活性成分的片剂形式提供，用于所治疗患者剂量的症状调节。化合物可每天1-4次，优选每天1或2次的制度给药。
[0443] 然而，应理解，对任何特定患者的特定剂量水平和剂量频率将变化，取决于各种因素，包括所使用的特定化合物的活性、代谢稳定性和化合物作用的时间长短、年龄、体重、遗传特性、一般健康、性别、饮食、给药方式和时间、分泌速率、药物组合、特定症状的严重程度和患者经历的治疗。
[0444] 在另一实施方案中，本发明的方法涉及治疗过敏疾病，其中本发明的化合物或组合物单独地或与第二种治疗药物联合给药，其中所述第二种治疗药物是抗组胺剂。在联合
使用时，执业医生可给药本发明的化合物或组合物和第二种治疗药物的组合，同样，化合物
或组合物和第二种治疗药物可以任何顺序单独给药。
使用时，执业医生可给药本发明的化合物或组合物和第二种治疗药物的组合，同样，化合物
或组合物和第二种治疗药物可以任何顺序单独给药。
[0445] 本发明的化合物和组合物可与其它化合物和组合物联合，所述其它化合物和组合物具有相关效用以预防和治疗感兴趣的症状或疾病，例如炎性症状和疾病，包括炎性肠病、
过敏疾病、牛皮癣、遗传性过敏皮炎和哮喘和上述那些病理学。本领域熟练技术人员能够作
出用于联合治疗的合适药物的选择，治疗药物的联合可协同作用以达到治疗或预防各种症
状。采用此方法，人们能够每种药物用较低剂量达到治疗功效，从而降低潜在的副作用。
过敏疾病、牛皮癣、遗传性过敏皮炎和哮喘和上述那些病理学。本领域熟练技术人员能够作
出用于联合治疗的合适药物的选择，治疗药物的联合可协同作用以达到治疗或预防各种症
状。采用此方法，人们能够每种药物用较低剂量达到治疗功效，从而降低潜在的副作用。
[0446] 在治疗、预防、改善、控制或降低炎性风险中，本发明的化合物可与消炎或止痛药物，例如安眠激动剂、脂氧酶抑制剂，例如5-脂氧酶抑制剂、环氧酶抑制剂，例如环氧酶-2抑制剂、白介素抑制剂，例如白介素-1抑制剂、NMDA拮抗剂、氧化一氮抑制剂或氧化一氮合成
抑制剂、非类固醇消炎药或细胞因子抑制消炎药，例如，与化合物，如醋氨酚、阿司匹林、可待因、生物TNF螯合剂、芬太奴、布洛芬、茚甲新、酮咯酸、吗啡、萘普生、非那西汀、吡罗昔康、类固醇止痛剂、舒芬太尼、舒林酸、替尼达普等结合使用。
抑制剂、非类固醇消炎药或细胞因子抑制消炎药，例如，与化合物，如醋氨酚、阿司匹林、可待因、生物TNF螯合剂、芬太奴、布洛芬、茚甲新、酮咯酸、吗啡、萘普生、非那西汀、吡罗昔康、类固醇止痛剂、舒芬太尼、舒林酸、替尼达普等结合使用。
[0447] 同样，本发明的化合物可以与解痛药品；增效剂，例如咖啡因、H2-拮抗剂、西甲硅油、氢氧化铝或镁；解充血药，例如伪麻黄碱；止咳药，例如可待因；利尿剂；镇静或非镇静抗组胺药；极晚期抗原(VLA-4)拮抗剂；免疫抑制剂，例如环孢菌素、他罗利姆、雷帕霉素、EDG受体激动剂或其它FK-506型免疫抑制剂；类固醇；非类固醇平喘药，例如β2-激动剂、白三烯拮抗剂或白三烯生物合成抑制剂；磷酸二酯酶IV型(PDE-IV)抑制剂；胆固醇降低药，例如
HMG-CoA还原酶抑制剂、螯合剂或胆固醇吸收抑制剂和抗糖尿病药物，例如胰岛素、α-葡糖
苷酶抑制剂或格列酮类一起给药。
HMG-CoA还原酶抑制剂、螯合剂或胆固醇吸收抑制剂和抗糖尿病药物，例如胰岛素、α-葡糖
苷酶抑制剂或格列酮类一起给药。
[0448] 本发明的化合物与第二种活性成分的重量比可变化，将取决于每种成分的有效剂量，通常将使用每种的有效剂量。因此，例如当本发明的化合物与NSAID联合时，本发明的化合物与NSAID的重量比通常在约1000∶1-约1∶1000，优选约200∶1-约1∶200。本发明的化合物与其它活性成分的联合通常也将在上述范围内，但在每种情况下，应使用每种活性成分的
有效剂量。
有效剂量。
[0449] 治疗或预防CCR9传递的症状或疾病的方法
[0450] 另一方面，本发明提供治疗或预防CCR9传递的症状或疾病的方法，包括向患有该症状或疾病的患者给药治疗有效量的以上结构式的任一化合物。用于本发明方法的化合物
包括上述结构式的那些化合物、作为实施方案提供的那些化合物、在以下实施例中具体举
例的那些化合物和用本文具体结构提供的那些化合物。“患者”在本文定义为包括动物，例
如哺乳动物，包括，但不限于，灵长类(例如人)、牛、羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等，在优选实施方案中，患者是人。
包括上述结构式的那些化合物、作为实施方案提供的那些化合物、在以下实施例中具体举
例的那些化合物和用本文具体结构提供的那些化合物。“患者”在本文定义为包括动物，例
如哺乳动物，包括，但不限于，灵长类(例如人)、牛、羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等，在优选实施方案中，患者是人。
[0451] 用于本文的短语“CCR9-传递的症状或疾病”和相关短语和术语是指以不适当，即小于或大于正常的CCR9功能活性为特征的疾病或疾病。不适当CCR9功能活性可由于在正常
不表达CCR9的细胞中CCR9表达、增加的CCR9表达(导致例如炎性和免疫调节症状和疾病)或
降低的CCR9表达引起。不适当CCR9功能活性还可由正常不分泌TECK的细胞的TECK分泌、增
加的TECK表达(导致例如炎性和免疫调节症状和疾病)或降低的TECK表达引起。CCR9传递的
症状或疾病可完全或部分地由不适当的CCR9功能活性传递，然而，CCR9-传递的症状或疾病
是其中调节CCR9导致对潜在的症状或疾病产生某些效果(例如至少在某些患者中CCR9拮抗
剂导致的某些改善)的症状或疾病。
不表达CCR9的细胞中CCR9表达、增加的CCR9表达(导致例如炎性和免疫调节症状和疾病)或
降低的CCR9表达引起。不适当CCR9功能活性还可由正常不分泌TECK的细胞的TECK分泌、增
加的TECK表达(导致例如炎性和免疫调节症状和疾病)或降低的TECK表达引起。CCR9传递的
症状或疾病可完全或部分地由不适当的CCR9功能活性传递，然而，CCR9-传递的症状或疾病
是其中调节CCR9导致对潜在的症状或疾病产生某些效果(例如至少在某些患者中CCR9拮抗
剂导致的某些改善)的症状或疾病。
[0452] 术语“治疗有效量”是指目标化合物的数量，其将引起研究者、兽医、医生或其它治疗治疗提供者寻求的细胞、组织、系统或动物，例如人的生物或医学响应。
[0453] 与炎性、免疫症状、感染和癌症相关的疾病和症状可用本发明的化合物、组合物和方法治疗或预防。在一组实施方案中，疾病或症状包括人或其它物种的慢性疾病可用CCR9
功能抑制剂治疗。这些疾病或症状包括：(1)过敏性疾病，例如系统过敏性反应或超敏性反
应、药物过敏、昆虫叮咬过敏和代谢物过敏；(2)炎性肠病，例如局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、微观结肠炎、回肠炎和肠炎；(3)阴道炎；(4)牛皮癣和炎性皮肤病，例如皮炎、湿疹、遗传性过敏皮炎、过敏性接触皮炎、风疹和搔痒症；(5)脉管炎；(6)脊椎关节炎；(7)硬皮病；(8)哮喘和呼吸过敏疾病，例如过敏性哮喘、过敏性鼻炎、超敏性肺病等；(9)自体免疫疾病，例如纤维肌痛、硬皮病、强直性脊柱炎、青少年RA、斯蒂尔病、多关节幼年RA、少关节幼年RA、风湿性多肌痛、风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎、多关节关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、I型糖尿病、II型糖尿病、血管球性肾炎等；(10)移植排异(包括同种异体移植排
异)；(11)移植对宿主疾病(包括急性和慢性)；(12)其它抑制不需要的炎性响应的疾病，例
如动脉硬化症、肌炎、神经退化性疾病(例如早老性痴呆)、脑炎、脑膜炎、肝炎、肾炎、脓毒症、肉状瘤病、过敏性结膜炎、耳炎、慢性阻塞性肺疾病、窦炎、Behcet氏综合症和痛风；(13)免疫传递的食物过敏，例如腹腔疾病；(14)肺纤维化和其它纤维变性疾病；(15)应激性肠综
合症；(16)原发性硬化性胆管炎和(17)癌(包括原发和转移的)。
功能抑制剂治疗。这些疾病或症状包括：(1)过敏性疾病，例如系统过敏性反应或超敏性反
应、药物过敏、昆虫叮咬过敏和代谢物过敏；(2)炎性肠病，例如局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、微观结肠炎、回肠炎和肠炎；(3)阴道炎；(4)牛皮癣和炎性皮肤病，例如皮炎、湿疹、遗传性过敏皮炎、过敏性接触皮炎、风疹和搔痒症；(5)脉管炎；(6)脊椎关节炎；(7)硬皮病；(8)哮喘和呼吸过敏疾病，例如过敏性哮喘、过敏性鼻炎、超敏性肺病等；(9)自体免疫疾病，例如纤维肌痛、硬皮病、强直性脊柱炎、青少年RA、斯蒂尔病、多关节幼年RA、少关节幼年RA、风湿性多肌痛、风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎、多关节关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、I型糖尿病、II型糖尿病、血管球性肾炎等；(10)移植排异(包括同种异体移植排
异)；(11)移植对宿主疾病(包括急性和慢性)；(12)其它抑制不需要的炎性响应的疾病，例
如动脉硬化症、肌炎、神经退化性疾病(例如早老性痴呆)、脑炎、脑膜炎、肝炎、肾炎、脓毒症、肉状瘤病、过敏性结膜炎、耳炎、慢性阻塞性肺疾病、窦炎、Behcet氏综合症和痛风；(13)免疫传递的食物过敏，例如腹腔疾病；(14)肺纤维化和其它纤维变性疾病；(15)应激性肠综
合症；(16)原发性硬化性胆管炎和(17)癌(包括原发和转移的)。
[0454] 在另一组实施方案中，可用CCR9功能调节剂和激动剂治疗疾病或症状，通过调节CCR9功能治疗的疾病的实例包括癌、心血管疾病、血管生成或新血管形成起作用的疾病(肿
瘤病、视网膜病和黄斑变性)、感染疾病(病毒感染，例如HIV感染和细菌感染)和免疫抑制疾
病，例如器官移植和皮肤移植情况。术语“器官移植情况”是指包括骨髓移植情况和实体器
官(例如肾、肝、肺、心脏、胰腺及其结合)移植情况。
瘤病、视网膜病和黄斑变性)、感染疾病(病毒感染，例如HIV感染和细菌感染)和免疫抑制疾
病，例如器官移植和皮肤移植情况。术语“器官移植情况”是指包括骨髓移植情况和实体器
官(例如肾、肝、肺、心脏、胰腺及其结合)移植情况。
[0455] 本发明方法优选涉及治疗疾病或症状，其选自炎性肠病，包括局限性回肠炎和溃疡性结肠炎、过敏性疾病、牛皮癣、遗传性过敏性皮炎和哮喘、自体免疫疾病，例如风湿性关节炎和免疫传递的食物过敏，例如腹腔疾病。
[0456] 在另一实施方案中，本发明的方法涉及治疗牛皮癣，其中本发明的化合物或组合物单独地或与第二种治疗药物，例如皮质类固醇、润滑剂、角质层分离剂、维生素D3衍生物、PUVA和地蒽酚联合使用。
[0457] 在其它实施方案中，本发明的方法涉及治疗遗传性过敏皮炎，其单独地或与第二种治疗药物，例如润滑剂和皮质类固醇联合使用本发明的化合物或组合物。
[0458] 在其它实施方案中，本发明的方法涉及治疗哮喘，其单独地或与第二种治疗药物，例如β2激动剂和皮质类固醇联合使用本发明的化合物或组合物。
[0459] 调节剂制备
[0460] 如下实施例用于举例说明，但不是限制要求保护的发明。
[0461] 此外，本领域技术人员将理解在专利中要求保护的分子可用各种标准有机化学转化合成。
[0462] 在实施例中概述在本发明中广泛采用的合适目标化合物的某些一般反应类型，具体地说，给出用于磺酰胺形成、吡啶N-氧化物形成和经Fhedel-Crafts型方法的2-氨基苯
基-芳基甲酮合成的一般方法，但描述并常规使用了许多其它标准化学方法。
基-芳基甲酮合成的一般方法，但描述并常规使用了许多其它标准化学方法。
[0463] 尽管并不想穷举，但如下包括了用于制备本发明化合物的代表性的合成有机转化过程。
[0464] 这些代表性转化过程包括：标准官能团处理；还原，例如硝基还原为氨基；官能团氧化，包括醇和吡啶；经IPSO或其它机理的芳基取代以引入各种基团，包括腈、甲基和卤素；
保护基团引入和除去；格利雅形成和与亲电试剂的反应；金属传递的交叉偶合，包括，但不
限于，Buckwald、Suzuki和Sonigashira反应；卤化和其它亲电芳香取代反应；重氮盐形成和这些物质的反应；醚化；环化缩合；脱水；形成杂芳基的氧化和还原；芳基金属化和金属转移和随后的芳基-金属物质与亲电试剂，例如酰氯或Weinreb酰胺的反应；酰胺化；酯化；亲核
取代反应；烷基化；酰基化；磺酰胺形成；氯磺酰基化；酯和相关的水解等。
保护基团引入和除去；格利雅形成和与亲电试剂的反应；金属传递的交叉偶合，包括，但不
限于，Buckwald、Suzuki和Sonigashira反应；卤化和其它亲电芳香取代反应；重氮盐形成和这些物质的反应；醚化；环化缩合；脱水；形成杂芳基的氧化和还原；芳基金属化和金属转移和随后的芳基-金属物质与亲电试剂，例如酰氯或Weinreb酰胺的反应；酰胺化；酯化；亲核
取代反应；烷基化；酰基化；磺酰胺形成；氯磺酰基化；酯和相关的水解等。
[0465] 在本专利中要求保护的某些分子可存在不同的对映体和非对映体形式，这些化合物的所有该类变化在本发明的范围内。
[0466] 在如下合成方法的描述中，某些前体由商业来源获得，这些商业来源包括Aldrich Chemical Co.、Acros Organics、Ryan Scientific Incorporated、Oakwood Products
Incorporated、Lancaster Chemicals、Sigma Chemical Co.、Lancaster Chemical Co.、
TCI-America、Alfa Aesar、Davos Chemicals和GFS Chemicals。
Incorporated、Lancaster Chemicals、Sigma Chemical Co.、Lancaster Chemical Co.、
TCI-America、Alfa Aesar、Davos Chemicals和GFS Chemicals。
[0467] 本发明的化合物，包括在活性表格中列出的那些，可用在如下实验部分中描述的方法和途径和通过采用本领域熟练技术人员已知的标准有机化学转化过程制备。
具体实施方式
[0468] 实施例
[0469] 用于本发明的方法和本发明药物组合物中的举例化合物包括，但不限于，在如下表格中列出的化合物，在此表格中列出的化合物可药用的盐也用于本发明的方法和本发明
的药物组合物。这些化合物在本发明的范围内，如下所述测试CCR9活性。
的药物组合物。这些化合物在本发明的范围内，如下所述测试CCR9活性。
[0470] 如下使用的试剂和溶剂可由商业来源获得，例如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wisconsin，USA)。1H-NMR用Varian Mercury 400MHz NMR光谱仪记录，按顺序
列出主要的峰：峰裂数(br，宽峰；s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰)和质子数。质谱仪结果以质量与电荷的比率报导，其后为每个离子的相对强度(在括号内)。在表格
中，单个m/e值用含有最常见离子同位素的M+H(或标示为M-H)离子报道，在所有情况下，同
位素类型符合预期结构式。电喷雾离子化(ESI)质谱分析用Hewlett-Packard MSD电喷雾质
谱仪记录，采用HP1100 HPLC供给样品。通常被分析物以0.1mg/mL溶解在甲醇中，与1ml输送
溶剂一起注入质谱仪，在100-1500道尔顿扫描。所有化合物可以正ESI模式分析，用含1％甲
酸的乙腈/水作输送溶剂。如下提供的化合物还可以负ESI模式分析，用在乙腈/水中的2mM
NH4OAc作输送系统。
列出主要的峰：峰裂数(br，宽峰；s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰)和质子数。质谱仪结果以质量与电荷的比率报导，其后为每个离子的相对强度(在括号内)。在表格
中，单个m/e值用含有最常见离子同位素的M+H(或标示为M-H)离子报道，在所有情况下，同
位素类型符合预期结构式。电喷雾离子化(ESI)质谱分析用Hewlett-Packard MSD电喷雾质
谱仪记录，采用HP1100 HPLC供给样品。通常被分析物以0.1mg/mL溶解在甲醇中，与1ml输送
溶剂一起注入质谱仪，在100-1500道尔顿扫描。所有化合物可以正ESI模式分析，用含1％甲
酸的乙腈/水作输送溶剂。如下提供的化合物还可以负ESI模式分析，用在乙腈/水中的2mM
NH4OAc作输送系统。
[0471] 实施例
[0472] 用于本发明的方法和本发明药物组合物的举例化合物包括，但不限于，在表1中列出的化合物，在表1中列出的化合物的可药用的盐也用于本发明的方法和本发明的药物组
合物。
合物。
[0473] 表1中所示的化合物可用图表中所示的和如下详述的方法合成。
[0474] 本发明的化合物在本文标题为“体外试验举例”的部分中描述的趋化性试验中测试活性，该部分描述“趋化性试验”。在趋化性试验中，表1列出的所有化合物具有＜1000nM的IC50。
[0475] 表1：举例化合物，在趋化性、结合或钙代谢试验之一中的CCR9活性，IC50＜1000nM
[0476]
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[0480]
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[0500]
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[0528]
[0529]
[0530]
[0531] 如下表格提供结构1-163的名称：
[0532]
[0533]
[0534]
[0535]
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[0537]
[0538]
[0539]
[0540]
[0541]
[0542] 如下使用的试剂和溶剂可由商业来源获得，例如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wisconsin，USA)。1H-NMR用Varian Mercury 400MHz NMR光谱仪记录，按顺序
列出主要的峰：峰裂数(br，宽峰；s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰)和质子数。质谱仪结果以质量与电荷的比率报导，其后为每个离子的相对强度(在括号内)。在表格
中，单个m/e值用含有最常见离子同位素的M+H(或标示为M-H)离子报道，在所有情况下，同
位素类型符合预期结构式。电喷雾离子化(ESI)质谱分析用Hewlett-Packard MSD电喷雾质
谱仪记录，采用HP1100 HPLC供给样品。通常被分析物以0.1mg/mL溶解在甲醇中，与1ml输送
溶剂一起注入质谱仪，在100-1500道尔顿扫描。所有化合物可以正ESI模式分析，用含1％甲
酸的乙腈/水作输送溶剂。如下提供的化合物还可以负ESI模式分析，用在乙腈/水中的2mM
NH4OAc作输送系统。
列出主要的峰：峰裂数(br，宽峰；s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰)和质子数。质谱仪结果以质量与电荷的比率报导，其后为每个离子的相对强度(在括号内)。在表格
中，单个m/e值用含有最常见离子同位素的M+H(或标示为M-H)离子报道，在所有情况下，同
位素类型符合预期结构式。电喷雾离子化(ESI)质谱分析用Hewlett-Packard MSD电喷雾质
谱仪记录，采用HP1100 HPLC供给样品。通常被分析物以0.1mg/mL溶解在甲醇中，与1ml输送
溶剂一起注入质谱仪，在100-1500道尔顿扫描。所有化合物可以正ESI模式分析，用含1％甲
酸的乙腈/水作输送溶剂。如下提供的化合物还可以负ESI模式分析，用在乙腈/水中的2mM
NH4OAc作输送系统。
[0543] 一般方法A
[0544] 实施例：4-叔丁基-N-(4-氯-2-碘-苯基)-苯磺酰胺
[0545]
[0546] 在100mL圆底烧瓶中加入2-碘-4-氯苯胺(8.40g，33.2mmol)和4-叔丁基苯磺酰氯(8.28g，35.5mmol)，抽空烧瓶，用氮气冲洗，随后加入吡啶(33mL)。将均匀的紫色溶液搅拌4小时(在此期间吡啶盐析出)，随后倾入迅速搅拌的6M HCl(66mL)冷浆料(通过将丙酮中的
酸性溶液放置在干冰中形成)中。过滤出形成的沉淀磺酰胺，用10％HCl充分洗涤，真空干燥
得到15.586g略带紫色固体。向此粗磺酰胺中加入200mL EtOH，均匀紫色溶液剧烈搅拌和加
热直至体积降低到约150mL。随后将溶液冷却么室温过夜，放置在冰箱中2小时，此时磺酰胺
由溶液重结晶。过滤出固体，用冷MeOH(0℃)洗涤得到纯磺酰胺(14.2g，95％)白色固体：MS
(ES)M+H预期值450.0，实验值450.1。
酸性溶液放置在干冰中形成)中。过滤出形成的沉淀磺酰胺，用10％HCl充分洗涤，真空干燥
得到15.586g略带紫色固体。向此粗磺酰胺中加入200mL EtOH，均匀紫色溶液剧烈搅拌和加
热直至体积降低到约150mL。随后将溶液冷却么室温过夜，放置在冰箱中2小时，此时磺酰胺
由溶液重结晶。过滤出固体，用冷MeOH(0℃)洗涤得到纯磺酰胺(14.2g，95％)白色固体：MS
(ES)M+H预期值450.0，实验值450.1。
[0547] 实施例：4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-碘-苯基)-苯磺酰胺
[0548]
[0549] 步骤1：将碘(873mg，3.44mmol)加入4-氯-3-氟苯胺(500mg，3.44mmol)和氢氧化钾(193mg，3.44mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(“DMF”)(10mL)中的溶液中，反应物在60℃搅拌18小时。粗混合物随后在乙酸乙酯(20mL)和饱和氯化铵(20mL)之间分配，分层。有机层用饱和
氯化铵(3x 20mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。粗物质用快速柱色谱法(0-50％，
在己烷中的乙酸乙酯)纯化得到所需碘苯胺(234mg，25％)。
氯化铵(3x 20mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。粗物质用快速柱色谱法(0-50％，
在己烷中的乙酸乙酯)纯化得到所需碘苯胺(234mg，25％)。
[0550] 步骤2：由上述碘苯胺和4-叔丁基苯磺酰氯根据一般方法A合成4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-碘-苯基)-苯磺酰胺：MS(ES)M+H预期值468.0，实验值467.9。
[0551] 实施例：N-(2-溴-5-氯-吡啶-3-基)-4-叔丁基-苯磺酰胺
[0552]
[0553] 在200mL圆底烧瓶中加入-溴-5-氯-吡啶-3-基胺(10.4g，50.0mmol)、4-叔丁基-苯磺酰氯(20.0g，85.0mmol)和吡啶(38mL)，反应溶液加热至70℃并搅拌过夜。第二天，真空除去吡啶，加入30mL THF(四氢呋喃)和100mL 4.0H NaOH，反应物在60℃搅拌过夜。随后真空
除去有机物，残余物用400mL水稀释，过滤除去少量不溶解固体，用浓盐酸调节pH至6-7。得
到的水溶液用EtOAc提取，用盐水洗涤，用MgSO4干燥和减压浓缩得到所需的磺酰胺
(13.4g)，66％收率：MS(ES)M+H预期值403.0，实验值403.1。
除去有机物，残余物用400mL水稀释，过滤除去少量不溶解固体，用浓盐酸调节pH至6-7。得
到的水溶液用EtOAc提取，用盐水洗涤，用MgSO4干燥和减压浓缩得到所需的磺酰胺
(13.4g)，66％收率：MS(ES)M+H预期值403.0，实验值403.1。
[0554] 一般方法B
[0555] 实施例：N-(2-溴-4-氯-苯基)-4-叔丁基-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺
[0556]
[0557] 向N-(2-溴-4-氯-苯基)-4-叔丁基-苯磺酰胺(1.00g，2.49mmol)和K2CO3(1.72g，12.4mmol)在8mL无水THF中的溶液中加入氯甲基甲基醚(299mg，3.73mmol)，得到的不均匀
溶液在室温下搅拌60分钟，随后过滤除去固体。滤液随后真空除去，残余物溶解在EtOAc中。
有机物用饱和Na2CO3洗涤，MgSO4干燥和真空蒸发。得到的残余物随后经自动硅胶色谱法纯
化得到所需保护的磺酰胺：MS(ES)M+H预期值446.0，实验值446.0。
溶液在室温下搅拌60分钟，随后过滤除去固体。滤液随后真空除去，残余物溶解在EtOAc中。
有机物用饱和Na2CO3洗涤，MgSO4干燥和真空蒸发。得到的残余物随后经自动硅胶色谱法纯
化得到所需保护的磺酰胺：MS(ES)M+H预期值446.0，实验值446.0。
[0558] 实施例：N-(2-溴-5-氯-吡啶-3-基)-4-叔丁基-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺
[0559]
[0560] 向N-(2-溴-5-氯-吡啶-3-基)-4-叔丁基-苯磺酰胺(12.0g，35.0mmol)和K2CO3(24.0g，170mmol)在80mL无水THF中的溶液中加入氯甲基甲基醚(4.0mL，52.7mmol)，得到的
不均匀溶液在室温下搅拌60分钟，随后过滤除去固体。滤液随后真空除去，残余物溶解在
EtOAc中。有机物用饱和Na2CO3洗涤，MgSO4干燥和真空蒸发得到棕色油。油最终用己烷研制，过滤得到的固体得到所需产物浅黄色固体(11.5g，86％收率)：MS(ES)M+H预期值447.0，实
验值447.0。
不均匀溶液在室温下搅拌60分钟，随后过滤除去固体。滤液随后真空除去，残余物溶解在
EtOAc中。有机物用饱和Na2CO3洗涤，MgSO4干燥和真空蒸发得到棕色油。油最终用己烷研制，过滤得到的固体得到所需产物浅黄色固体(11.5g，86％收率)：MS(ES)M+H预期值447.0，实
验值447.0。
[0561] 一般方法D
[0562] 实施例：4-叔丁基-N-(4-氯-2-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-苯基)-苯磺酰胺
[0563]
[0564] 在4mL闪烁管中加入4-叔丁基-N-(4-氯-2-碘-苯基)-苯磺酰胺(84mg，0.19mmol)、4-氮杂苯并三唑(29mg，0.22mmol)、CuI(3mg，0.014mmol)、Cs2CO3(127mg，0.39mmol)、反-H，N’-二甲基环己烷-1，2-二胺(5mg，0.04mmol)和二 烷(500μL)。反应物加热至90℃，搅拌过夜。第二天，真空除去挥发物。残余物随后用EtOAc稀释，用饱和NH4Cl(aq)洗涤，有机层真空浓缩，残余物用制备性TLC(薄层色谱法)纯化得到4-叔丁基-N-(4-氯-2-[1，2，3]三唑并[4，
5-b]吡啶-1-基-苯基)-苯磺酰胺：MS(ES)M+H预期值442.1，实验值442.0。
5-b]吡啶-1-基-苯基)-苯磺酰胺：MS(ES)M+H预期值442.1，实验值442.0。
[0565] 实施例：4-叔丁基-N-(5-氯-2-吡唑并[4，3-b]吡啶-1-基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺
[0566]
[0567] 将N-(2-溴-5-氯-吡啶-3-基)-4-叔丁基-苯磺酰胺(226mg，0.559mmol)、1H-吡唑并[4，3-b]吡啶(100mg，0.839mmol)、反-H，N’-二甲基-环己烷-1，2-二胺(18μL，
0.112mmol)、碘化铜(22mg，0.112mmol)和碳酸铯(383mg，1.17mmol)在2mLN，N-二甲基乙酰
胺中的溶液在130℃加热2小时。加入乙酸乙酯，分层，有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。粗残余物随后用快速柱色谱法(0-100％，在己烷中的乙酸乙酯)纯化得到4-
叔丁基-N-(5-氯-2-吡唑并[4，3-b]吡啶-1-基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺：MS(ES)M+H预期值
442.1，实验值442.0。
0.112mmol)、碘化铜(22mg，0.112mmol)和碳酸铯(383mg，1.17mmol)在2mLN，N-二甲基乙酰
胺中的溶液在130℃加热2小时。加入乙酸乙酯，分层，有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。粗残余物随后用快速柱色谱法(0-100％，在己烷中的乙酸乙酯)纯化得到4-
叔丁基-N-(5-氯-2-吡唑并[4，3-b]吡啶-1-基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺：MS(ES)M+H预期值
442.1，实验值442.0。
[0568] 一般方法E
[0569] 实施例：1-[2-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-氯-苯基]-1H-吡唑-4-羧酸酰胺
[0570]
[0571] 将1-[2-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-氯-苯基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(根据一般方法D合成，55mg，0.119mmol)和1mL氢氧化铵在70℃搅拌18小时。得到的溶液在饱和碳酸氢钠
和二氯甲烷间分配，水层用二氯甲烷提取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。
粗产物随后用快速柱色谱法(0-100％，在己烷中的乙酸乙酯)纯化得到1-[2-(4-叔丁基-苯
磺酰氨基)-5-氯-苯基]-1H-吡唑-4-羧酸酰胺：MS(ES)M+H预期值433.1，实验值433.0。
和二氯甲烷间分配，水层用二氯甲烷提取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。
粗产物随后用快速柱色谱法(0-100％，在己烷中的乙酸乙酯)纯化得到1-[2-(4-叔丁基-苯
磺酰氨基)-5-氯-苯基]-1H-吡唑-4-羧酸酰胺：MS(ES)M+H预期值433.1，实验值433.0。
[0572] 实施例：1-[3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-氯-吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸二甲基酰胺
[0573]
[0574] 在25mL闪烁管中加入1-[3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-氯-吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(根据一般方法D合成，93mg，0.2mmol)、NaOH(2mL，1.0M水溶液)和THF(3mL)。将管密封，在80℃搅拌16小时。反应溶液随后用冰醋酸中和至pH＝5，混合物用乙酸乙酯(2x
10mL)提取，合并的有机物真空浓缩。粗产物随后在25mL闪烁管中溶解在2mL THF中，向得到
的溶液中加入二甲胺(0.2mL，2.0M THF溶液)、1-丙膦酸酐溶液(184mg，50％乙酸乙酯溶液)
和三乙胺(41mg，0.4mmol)。将管密封，在室温下搅拌1小时。随后真空蒸发挥发物，残余物经制备性HPLC纯化得到1-[3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-氯-吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸二
甲基酰胺白色粉末：MS(ES)M+H预期值462.1，实验值462.0。
10mL)提取，合并的有机物真空浓缩。粗产物随后在25mL闪烁管中溶解在2mL THF中，向得到
的溶液中加入二甲胺(0.2mL，2.0M THF溶液)、1-丙膦酸酐溶液(184mg，50％乙酸乙酯溶液)
和三乙胺(41mg，0.4mmol)。将管密封，在室温下搅拌1小时。随后真空蒸发挥发物，残余物经制备性HPLC纯化得到1-[3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-氯-吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸二
甲基酰胺白色粉末：MS(ES)M+H预期值462.1，实验值462.0。
[0575] 一般方法F
[0576] 实施例：4-氯-2-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-苯胺
[0577]
[0578] 步骤1：在带有磁性搅拌棒的200mL圆底烧瓶中将4-氯-2-氟-1-硝基苯(25g，142mmol)和1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶(18.8g，157mmol)在DMF(50mL)中制成浆料，向混合物中加入碳酸钾(29.5g，214mmol)，随后在60℃油浴中在N2下搅拌加热。2小时后，LCMS分析显示硝基苯完全消耗，形成所需产物的两种不同异构形式。随后向快速搅拌混合物中
加入稳定水流(250mL)以沉淀粗产物，得到的沉淀物经真空过滤收集，用2X 100mL水洗涤。
加入稳定水流(250mL)以沉淀粗产物，得到的沉淀物经真空过滤收集，用2X 100mL水洗涤。
[0579] 得到的潮湿过滤物用甲苯制成浆料，真空过滤收集固体，此作用再重复3次，随后真空干燥得到的固体，得到21.6g(55％收率)1-(5-氯-2-硝基苯基)-1H-[1，2，3]三唑[4，5-b]吡啶灰白色固体。
[0580] 步骤2：在配备磁性搅拌棒的1L圆底烧瓶中将1-(5-氯-2-硝基苯基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶(10g，36.3mmol)溶解在200mL浓HCl中，分批加入铁粉(4.2g，
74.4mmol)，迅速搅拌溶液。使得到的稠黄色浆料搅拌过夜直到在反应容器中没有观察到金
属铁。第二天，LCMS分析显示完全还原成苯胺，混合物随后转移到500mL Buchner漏斗中，用少量浓盐酸从反应容器中冲洗出残存的浆料，经真空过滤收集不溶解物质。滤饼随后用水
(15mL)搅拌成粘稠浆料，经真空过滤收集固体。物质再次在15mL水中搅拌，过滤，放弃母液，将固体物质真空干燥。得到的浅棕色固体在50mL 1∶1(v/v)EtOAc：乙腈中制成浆料，用加热枪加热到沸点。将混合物冷却到室温，真空过滤收集固体。固体随后用少量1∶1EtOAc：乙腈洗涤，真空干燥得到7.5g 4-氯-2-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-苯胺(浅灰色固体，
84％收率)：MS(ES)M+H预期值246.0，实验值246.0。
74.4mmol)，迅速搅拌溶液。使得到的稠黄色浆料搅拌过夜直到在反应容器中没有观察到金
属铁。第二天，LCMS分析显示完全还原成苯胺，混合物随后转移到500mL Buchner漏斗中，用少量浓盐酸从反应容器中冲洗出残存的浆料，经真空过滤收集不溶解物质。滤饼随后用水
(15mL)搅拌成粘稠浆料，经真空过滤收集固体。物质再次在15mL水中搅拌，过滤，放弃母液，将固体物质真空干燥。得到的浅棕色固体在50mL 1∶1(v/v)EtOAc：乙腈中制成浆料，用加热枪加热到沸点。将混合物冷却到室温，真空过滤收集固体。固体随后用少量1∶1EtOAc：乙腈洗涤，真空干燥得到7.5g 4-氯-2-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-苯胺(浅灰色固体，
84％收率)：MS(ES)M+H预期值246.0，实验值246.0。
[0581] 实施例：1-[3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-氯-吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸
[0582]
[0583] 在25mL闪烁管中加入1-[3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-氯-吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(根据一般方法D合成，93mg，0.2mmol)、NaOH(2mL，1.0M水溶液)和THF(3mL)，将管密封，在80℃搅拌16小时。反应溶液随后用冰醋酸中和至pH＝5，混合物用乙酸乙酯
(2X10mL)提取，合并的有机物真空浓缩。得到的残余物经制备性HPLC纯化得到1-[3-(4-叔
丁基-苯磺酰氨基)-5-氯-吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸白色粉末：MS(ES)M+H预期值435.1，
实验值435.0。
(2X10mL)提取，合并的有机物真空浓缩。得到的残余物经制备性HPLC纯化得到1-[3-(4-叔
丁基-苯磺酰氨基)-5-氯-吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸白色粉末：MS(ES)M+H预期值435.1，
实验值435.0。
[0584] 一般方法G
[0585] 实施例：N-(4-氯-2-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-苯基)-4-(1，1-二甲基-丙基)-苯磺酰胺
[0586]
[0587] 在4mL闪烁管中加入4-氯-2-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-苯胺(100mg，0.363mmol)、4-(1，1-二甲基-丙基)-苯磺酰氯(98g，0.399mmol)和吡啶(1mL)，得到的溶液
在80℃下搅拌4小时，随后在EtOAc/1M HCl之间分配。有机物随后用1M盐酸、饱和含水碳酸
氢钠和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥和真空除去。得到的残余物随后经自动硅胶色谱法纯
化得到所需磺酰胺：MS(ES)M+H预期值456.2，实验值456.3。
在80℃下搅拌4小时，随后在EtOAc/1M HCl之间分配。有机物随后用1M盐酸、饱和含水碳酸
氢钠和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥和真空除去。得到的残余物随后经自动硅胶色谱法纯
化得到所需磺酰胺：MS(ES)M+H预期值456.2，实验值456.3。
[0588] 实施例：N-[2-(4-氨基-吡唑-1-基)-5-氯-吡啶-3-基]-4-叔丁基-苯磺酰胺
[0589]
[0590] 步骤1：将N-(2-溴-5-氯-吡啶-3-基)-4-叔丁基-苯磺酰胺(534mg，1.32mmol)、4-硝基吡唑(224mg，1.98mmol)、反-H，N’-二甲基-环己烷-1，2-二胺(42μL，0.264mmol)、碘化铜(51mg，0.264mmol)和碳酸铯(903mg，2.77mmol)在5mL N，N-二甲基乙酰胺中的溶液在130
℃搅拌2小时。加入乙酸乙酯和水，分层。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。粗残余物随后用快速柱色谱法(0-100％，己烷中的乙酸乙酯)纯化得到4-叔丁基-N-[5-
氯-2-(4-硝基-吡唑-1-基)-吡啶-3-基]-苯磺酰胺白色固体。
℃搅拌2小时。加入乙酸乙酯和水，分层。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。粗残余物随后用快速柱色谱法(0-100％，己烷中的乙酸乙酯)纯化得到4-叔丁基-N-[5-
氯-2-(4-硝基-吡唑-1-基)-吡啶-3-基]-苯磺酰胺白色固体。
[0591] 步骤2：向4-叔丁基-N-[5-氯-2-(4-硝基-吡唑-1-基)-吡啶-3-基]-苯磺酰胺(100mg，0.229mmol)在2mL乙醇中的溶液中加入10％Pd/C，将不均匀溶液在氢气氛下搅拌。2
小时后，用C盐过滤反应物，真空浓缩。粗残余物随后用快速柱色谱法(0-100％己烷中的乙
酸乙酯)纯化得到N-[2-(4-氨基-吡唑-1-基)-5-氯-吡啶-3-基]-4-叔丁基-苯磺酰胺白色
固体：MS(ES)M+H预期值406.1，实验值406.0。
小时后，用C盐过滤反应物，真空浓缩。粗残余物随后用快速柱色谱法(0-100％己烷中的乙
酸乙酯)纯化得到N-[2-(4-氨基-吡唑-1-基)-5-氯-吡啶-3-基]-4-叔丁基-苯磺酰胺白色
固体：MS(ES)M+H预期值406.1，实验值406.0。
[0592] 一般方法H
[0593] 实施例：1-[2-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-氯-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酰胺
[0594]
[0595] 在4mL闪烁管中加入1-[2-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-氯-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸乙酯(根据一般方法G合成，10mg，0.02mmol)和在EtOH(1mL)中的2M NH3，反应物
加热到100℃，搅拌过夜。第二天，真空除去挥发物，残余物用制备性TLC色谱法纯化得到1-
[2-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-氯-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酰胺：MS(ES)M+H预期值
434.1，实验值434.0。
加热到100℃，搅拌过夜。第二天，真空除去挥发物，残余物用制备性TLC色谱法纯化得到1-
[2-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-氯-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酰胺：MS(ES)M+H预期值
434.1，实验值434.0。
[0596] 实施例：N-{1-[3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-氯-吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}-乙酰胺
[0597]
[0598] 将N-[2-(4-氨基-吡唑-1-基)-5-氯-吡啶-3-基]-4-叔丁基-苯磺酰胺(20mg，0.049mmol)、乙酰氯(3.5μL，0.049mmol)和三乙胺(14μL，0.099mmol)的溶液在室温下搅拌1小时。反应物真空浓缩，随后加入二氯甲烷(1mL)和氟化四丁基铵(0.4mL，1.0M THF溶液)。
反应物在室温下搅拌2小时，随后粗混合物用饱和碳酸氢钠分配。水相随后用二氯甲烷提
取，合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。粗产物用快速柱色谱法(0-100％，在己
烷中的乙酸乙酯)纯化得到N-{1-[3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-氯-吡啶-2-基]-1H-吡唑-
4-基}-乙酰胺：MS(ES)M+H预期值448.1，实验值448.0。
反应物在室温下搅拌2小时，随后粗混合物用饱和碳酸氢钠分配。水相随后用二氯甲烷提
取，合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。粗产物用快速柱色谱法(0-100％，在己
烷中的乙酸乙酯)纯化得到N-{1-[3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-氯-吡啶-2-基]-1H-吡唑-
4-基}-乙酰胺：MS(ES)M+H预期值448.1，实验值448.0。
[0599] 一般方法I
[0600] 实施例：1-[2-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-氯-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸
[0601]
[0602] 在4mL闪烁管中加入1-[2-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-氯-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸乙酯(根据一般方法G合成，10mg，0.02mmol)和3M NaOH(aq)/THF(1∶3)(1mL)，反
应物加热到60℃，搅拌过夜。第二天，真空除去挥发物，残余物用制备性TLC纯化得到1-[2-
(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-氯-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸：MS(ES)M+H预期值435.1，
实验值435.0。
应物加热到60℃，搅拌过夜。第二天，真空除去挥发物，残余物用制备性TLC纯化得到1-[2-
(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-氯-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸：MS(ES)M+H预期值435.1，
实验值435.0。
[0603] 实施例：4-叔丁基-N-[5-氯-2-(4- 唑基-2-基-吡唑-1-基)-吡啶-3-基]-苯磺酰胺
[0604]
[0605] 在25mL闪烁管中加入1-[3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-氯-吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(87mg，0.2mmol)、草酰氯(2mL，1.0M二氯甲烷溶液)和二氯甲烷(3mL)，混合物在室温下搅拌2小时，真空除去挥发物，残余物进一步减压干燥4小时。含有粗酰氯的闪烁管随后加
入1H-1，2，3-三唑(34mg，0.5mmol)、K2CO3(138mg，1.0mmol)和环丁砜(2mL)，将管密封，在80℃搅拌16小时。反应溶液用冰醋酸中和至pH＝7，混合物用乙酸乙酯(2X10mL)提取，合并的
有机物真空浓缩。残余物用制备性HPLC纯化得到4-叔丁基-N-[5-氯-2-(4- 唑基-2-基-吡
唑-1-基)-吡啶-3-基]-苯磺酰胺白色粉末：MS(ES)M+H预期值458.1，实验值458.0。
入1H-1，2，3-三唑(34mg，0.5mmol)、K2CO3(138mg，1.0mmol)和环丁砜(2mL)，将管密封，在80℃搅拌16小时。反应溶液用冰醋酸中和至pH＝7，混合物用乙酸乙酯(2X10mL)提取，合并的
有机物真空浓缩。残余物用制备性HPLC纯化得到4-叔丁基-N-[5-氯-2-(4- 唑基-2-基-吡
唑-1-基)-吡啶-3-基]-苯磺酰胺白色粉末：MS(ES)M+H预期值458.1，实验值458.0。
[0606] 一般方法J
[0607] 实施例：N-[2-(4-氨基-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-4-氯-苯基]-4-叔丁基-苯磺酰胺
[0608]
[0609] 在4mL闪烁管中加入4-叔丁基-N-[4-氯-2-(4-氯-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺(根据一般方法G合成，20mg，0.042mmol)和2M NH3 EtOH溶液(2mL)，将
反应物密封，加热到120℃18小时。随后真空除去EtOH，得到的残余物经制备性TLC纯化得到
N-[2-(4-氨基-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-4-氯-苯基]-4-叔丁基-苯磺酰胺：MS
(ES)M+H预期值457.1，实验值457.0。
反应物密封，加热到120℃18小时。随后真空除去EtOH，得到的残余物经制备性TLC纯化得到
N-[2-(4-氨基-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-4-氯-苯基]-4-叔丁基-苯磺酰胺：MS
(ES)M+H预期值457.1，实验值457.0。
[0610] 一般方法K
[0611] 实施例：4-叔丁基-N-(4-氰基-2-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-苯基)-苯磺酰胺
[0612]
[0613] 在4mL闪烁管中加入N-(4-溴-2-[1，2，3]三唑并[4，5-ιb]吡啶-1-基-苯基)-4-叔丁基-苯磺酰胺(根据一般方法G合成，20mg，0.04mmol)、Zn(CN)2(8mg，0.06mmol)、Pd(dppf)Cl2(4mg，0.005mmol)、TEA(10μL，0.07mmol)和甲苯(300μL)。将反应物密封，加热到100℃18小时。随后真空除去溶剂，得到的残余物经制备性TLC纯化得到4-叔丁基-N-(4-氰基-2-[1，
2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-苯基)-苯磺酰胺：MS(ES)M+H预期值433.1，实验值433.0。
2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-苯基)-苯磺酰胺：MS(ES)M+H预期值433.1，实验值433.0。
[0614] 一般方法L
[0615] 实施例：4-叔丁基-N-(3，4-二氯-2-吡唑-1-基-苯基)-苯磺酰胺
[0616]
[0617] 在25mL闪烁管中加入4-叔丁基-N-(4-氯-2-吡唑-1-基-苯基)-苯磺酰胺(根据一般方法D合成，78mg，0.2mmol)、N-氯琥珀酰亚胺(67mg，0.5mmol)、苯甲酰过氧化物(2.4mg，
0.01mmol)和四氯化碳(4mL)。将管密封，在80℃搅拌18小时。得到的溶液在乙酸乙酯和水之
间分配，合并的有机物用1N盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓
缩。粗产物随后用快速柱色谱法(10-100％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，随后用制备性HPLC
(10-90％MeCN：水梯度)纯化得到标题化合物白色固体：MS(ES)M+H预期值424.1，实验值
424.1。
0.01mmol)和四氯化碳(4mL)。将管密封，在80℃搅拌18小时。得到的溶液在乙酸乙酯和水之
间分配，合并的有机物用1N盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓
缩。粗产物随后用快速柱色谱法(10-100％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，随后用制备性HPLC
(10-90％MeCN：水梯度)纯化得到标题化合物白色固体：MS(ES)M+H预期值424.1，实验值
424.1。
[0618] 一般方法M
[0619] 实施例：4-叔丁基-N-[4-氯-2-(4，5，6，7-四氢-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺
[0620]
[0621] 在250mL压力容器中加入4-叔丁基-N-(4-氯-2-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-苯基)-苯磺酰胺(根据一般方法G合成，100mg，0.23mmol)、PtO2(50mg，0.22mmol)和MeOH(20mL)。压力容器保持在60p.s.i.H2下，搅拌8小时。反应混合物随后通过C盐通过，真空浓
缩，经制备性TLC纯化得到4-叔丁基-N-[4-氯-2-(4，5，6，7-四氢-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺：MS(ES)M+H预期值446.1，实验值446.1。
缩，经制备性TLC纯化得到4-叔丁基-N-[4-氯-2-(4，5，6，7-四氢-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺：MS(ES)M+H预期值446.1，实验值446.1。
[0622] 一般方法N
[0623] 实施例：4-叔丁基-N-[4-氯-2-(4-甲基-4，5，6，7-四氢-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺
[0624]
[0625] 在4mL闪烁管中加入4-叔丁基-N-[4-氯-2-(4，5，6，7-四氢-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺(根据一般方法M合成，11mg，0.025mmol)、H2CO(37％水溶液，3mg，0.037mmol)和HCO2H(100μL)。将管密封，加热到100℃1小时。随后真空除去溶剂，残余物经制备性TLC纯化得到4-叔丁基-N-[4-氯-2-(4-甲基-4，5，6，7-四氢-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺：MS(ES)M+H预期值460.2，实验值460.0。
[0626] 一般方法O
[0627] 实施例：4-叔丁基-N-[4-氯-2-(4-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺
[0628]
[0629] 在4mL闪烁管中加入4-叔丁基-N-[4-氯-2-(4，5，6，7-四氢-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺(根据一般方法M合成，13mg，0.029mmol)、MeSO2Cl(5mg，0.04mmol)和吡啶(500μL)，反应物搅拌1小时。随后真空除去溶剂，残余物经制备性TLC纯化得到4-叔丁基-N-[4-氯-2-(4-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺：MS(ES)M+H预期值524.1，实验值524.0。
[0630] 一般方法P
[0631] 实施例：4-叔丁基-N-[4-氯-2-(5-异丙基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-苯磺酰胺
[0632]
[0633] 步骤1：在30mL闪烁管中加入2-叠氮基-4-氯-1-硝基苯(200mg，1.0mmol)和0.75M 3-甲基-1-丁炔基氯化镁的THF溶液(1.6mL，1.2mmol；通过在室温下混合3-甲基-1-丁炔
(120μL，1.2mmol)和iPrMgCl(1.5mL，1.0M THF溶液)，加热到40℃30分钟，随后冷却到室温制备)。使反应物在室温下搅拌1小时，随后用SiO2骤冷反应物，除去溶剂。产物(吸附于SiO2)随后装载在SiO2柱中，纯化得到1-(5-氯-2-硝基-苯基)-5-异丙基-1H-[1，2，3]三唑。
(120μL，1.2mmol)和iPrMgCl(1.5mL，1.0M THF溶液)，加热到40℃30分钟，随后冷却到室温制备)。使反应物在室温下搅拌1小时，随后用SiO2骤冷反应物，除去溶剂。产物(吸附于SiO2)随后装载在SiO2柱中，纯化得到1-(5-氯-2-硝基-苯基)-5-异丙基-1H-[1，2，3]三唑。
[0634] 步骤2：产物随后还原(根据一般方法F，步骤2)和磺酰化(根据一般方法G)得到4-叔丁基-N-[4-氯-2-(5-异丙基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-苯磺酰胺：MS(ES)M+H预期值
433.2，实验值433.1。
433.2，实验值433.1。
[0635] 一般方法Q
[0636] 实施例：4-叔丁基-N-[4-氯-2-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-苯磺酰胺
[0637]
[0638] 在30mL闪烁管中加入4-叔丁基-N-[4-氯-2-(5-二乙氧基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-苯磺酰胺(根据一般方法Q合成，1.0g，2.0mmol)和Ac2O/吡啶(1∶2v/v，6mL)，在室温下搅拌4小时。反应混合物随后用Et2O稀释，用1M HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。合并的有机物随后用Na2SO4干燥和真空浓缩。得到的产物(35mg，0.075mmol)和二甲胺(80μL，2.0M THF溶液)在4mL闪烁管中混合，搅拌30分钟，随后加入NaBH(OAc)3(32mg，0.17mmol)，反应物在室温下搅拌12小时。反应混合物随后用Et2O稀释，用1M HCl洗涤，合并的有机物用制备性
TLC纯化得到4-叔丁基-N-[4-氯-2-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-苯磺
酰胺：MS(ES)M+H预期值448.2，实验值448.4。
TLC纯化得到4-叔丁基-N-[4-氯-2-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-苯磺
酰胺：MS(ES)M+H预期值448.2，实验值448.4。
[0639] 一般方法R
[0640] 实施例：N-(4-氯-2-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-苯基)-3-氟-4-吗啉-4-基-苯磺酰胺
[0641]
[0642] 在氮气气氛下将4-溴-N-(4-氯-2-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-苯基)-3-氟-苯磺酰胺(根据一般方法G合成，180mg，0.37mmol)溶解在3ml无水二甲基甲酰胺中，向混
合物中加入吗啉(161mg，1.85mmol)，2，2’-二(二苯膦)-1，1’-联萘(BINAP)(34mg，
0.055mmol)、磷酸钾单水合物(511mg，2.22mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(Pd2(dba)3)，得到的混合物在80℃加热过夜。第二天，反应混合物在饱和碳酸氢钠溶液和二氯甲烷间分
配，水层用二氯甲烷提取三次。合并的有机物随后用硫酸镁干燥，真空浓缩，经逆相HPLC和
采用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)的硅胶色谱法纯化，得到80mg所需产物白色粉末：MS(ES)M+H预期值489.1，实验值489.0。
合物中加入吗啉(161mg，1.85mmol)，2，2’-二(二苯膦)-1，1’-联萘(BINAP)(34mg，
0.055mmol)、磷酸钾单水合物(511mg，2.22mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(Pd2(dba)3)，得到的混合物在80℃加热过夜。第二天，反应混合物在饱和碳酸氢钠溶液和二氯甲烷间分
配，水层用二氯甲烷提取三次。合并的有机物随后用硫酸镁干燥，真空浓缩，经逆相HPLC和
采用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)的硅胶色谱法纯化，得到80mg所需产物白色粉末：MS(ES)M+H预期值489.1，实验值489.0。
[0643] 一般方法S
[0644] 实施例：4-叔丁基-N-{4-氯-2-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡唑-1-基]-苯基}-苯磺酰胺
[0645]
[0646] 在4mL闪烁管中加入在0.5mL无水THF中的1-[2-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-氯-苯基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(由一般方法D合成，100mg，0.22mmol)，在氮气气氛下冷却到0℃。
向此溶液中加入甲基溴化镁(0.36mL，3.0M Et2O溶液)，使反应物缓慢温热到室温。在原料
完全消耗后(经LCMS)，反应通过加入NH4Cl溶液停止。随后真空蒸发溶剂，残余物经制备性
HPLC纯化得到4-叔丁基-N-{4-氯-2-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡唑-1-基]-苯基}-苯磺
酰胺白色粉末：MS(ES)M+H预期值448.1，实验值448.1。
向此溶液中加入甲基溴化镁(0.36mL，3.0M Et2O溶液)，使反应物缓慢温热到室温。在原料
完全消耗后(经LCMS)，反应通过加入NH4Cl溶液停止。随后真空蒸发溶剂，残余物经制备性
HPLC纯化得到4-叔丁基-N-{4-氯-2-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡唑-1-基]-苯基}-苯磺
酰胺白色粉末：MS(ES)M+H预期值448.1，实验值448.1。
[0647] 一般方法T
[0648] 实施例：4-叔丁基-N-[4-氯-2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-苯基]-苯磺酰胺
[0649]
[0650] 将4-叔丁基-N-(4-氯-2-碘-苯基)-苯磺酰胺(100mg，0.22mmol)、3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(71mg，0.29mmol)、二(三苯膦)Pd(II)二氯化物(20mg，0.03mmol)和六甲基二
锡(70μL，0.33mmol)悬浮在0.7mL二 烷中，在4mL密封闪烁管中加热到100℃24小时。得到
的黑色粗残余物经制备性TLC纯化得到4-叔丁基-N-[4-氯-2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-
基)-苯基]-苯磺酰胺：MS(ES)M+H预期值441.1，实验值441.0。
锡(70μL，0.33mmol)悬浮在0.7mL二 烷中，在4mL密封闪烁管中加热到100℃24小时。得到
的黑色粗残余物经制备性TLC纯化得到4-叔丁基-N-[4-氯-2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-
基)-苯基]-苯磺酰胺：MS(ES)M+H预期值441.1，实验值441.0。
[0651] 一般方法U
[0652] 实施例：N-(2-硼烷基-4-氯-苯基)-4-叔丁基-苯磺酰胺
[0653]
[0654] 步骤1：在100mL圆底烧瓶中加入2-溴-4-氯苯胺(20.6g，100mmol)、三环己基膦(Cy3P)(0.73g，2.02mmol)、乙酸钯(0.115g，0.505mmol)、4，4，5，5，4’，4’，5’，5’-八甲基-[2，2’]联[[1，3，2]二氧杂硼烷](25.4g，100mmol)、三乙胺(1.22g，120mmol)和二 烷
(200mL)，反应物在氮气下在85℃搅拌18小时。加入水骤冷反应混合物，随后用乙酸乙酯
(100mL，3次)提取。合并有机层，用Na2SO4干燥过夜。滤出固体，滤液浓缩至干。粗产物经快速色谱法纯化得到13.2g产物无色固体。MS(ES)M+H预期值140.1，实验值140.1。
(200mL)，反应物在氮气下在85℃搅拌18小时。加入水骤冷反应混合物，随后用乙酸乙酯
(100mL，3次)提取。合并有机层，用Na2SO4干燥过夜。滤出固体，滤液浓缩至干。粗产物经快速色谱法纯化得到13.2g产物无色固体。MS(ES)M+H预期值140.1，实验值140.1。
[0655] 步骤2：在100mL圆底烧瓶中加入2-硼烷基-4-氯-苯胺(1.1g，7.9mmol)和4-叔丁基苯磺酰基氯(2.7g，11.6mmol)，将烧瓶抽空，用氮气冲洗，随后加入吡啶(20mL)。均匀浅紫色溶液搅拌4小时，随后倾入迅速搅拌的冷6M HCl浆料(66mL)(通过将酸性溶液放置在丙酮干
冰中形成)。过滤生成的沉淀磺酰胺，用10％HCl充分洗涤，真空干燥得到略带紫色的固体。
粗产物经快速色谱法纯化得到1.3g无色固体：MS(ES)M+H预期值336.5，实验值336.5。
冰中形成)。过滤生成的沉淀磺酰胺，用10％HCl充分洗涤，真空干燥得到略带紫色的固体。
粗产物经快速色谱法纯化得到1.3g无色固体：MS(ES)M+H预期值336.5，实验值336.5。
[0656] 一般方法V
[0657] 实施例：4-叔丁基-N-[4-氯-2-(1H-吲唑-3-基)-苯基]-苯磺酰胺
[0658]
[0659] 在25mL闪烁管中加入N-(2-硼烷基-4-氯-苯基)-4-叔丁基-苯磺酰胺(90mg，0.27mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(18mg，0.02mmol)、2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(24mg，0.05mmol)、3-碘-1H-吲唑(65mg，0.27mmol)、饱和含水碳酸氢钠(1mL)和四氢呋喃(1.5mL)，反应物在氮气下在80℃搅拌过夜。第二天，将反应物冷却到室温，用10mL乙酸乙酯稀释，溶液随后用饱和含水NaHCO3和盐水洗涤，随后浓缩至干。粗产物经快速色谱法纯化
得到23mg产物：MS(ES)M+H预期值441.1，实验值441.1。
得到23mg产物：MS(ES)M+H预期值441.1，实验值441.1。
[0660] 一般方法W
[0661] 实施例：N-(4-氯-2-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-苯基)-4-{1-[(E)-羟基亚氨基]-乙基}苯磺酰胺
[0662]
[0663] 在4mL管中加入4-乙酰基-N-(4-氯-2-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-苯基)-苯磺酰胺(根据一般方法F和G合成，100mg，0.23mmol)、盐酸胲(49mg，0.70mmol)和2mL THF。
得到的浆料充分混合，加入乙醇钛(98μL，47mmol)，混合物加热到60℃过夜。反应混合物随后用约2mL乙腈/H2O稀释，经逆相HPLC纯化得到N-(4-氯-2-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-苯基)-4-{1-[(E)-羟基亚氨基]-乙基}苯磺酰胺：MS(ES)M+H预期值443.0，实验值
443.0。
得到的浆料充分混合，加入乙醇钛(98μL，47mmol)，混合物加热到60℃过夜。反应混合物随后用约2mL乙腈/H2O稀释，经逆相HPLC纯化得到N-(4-氯-2-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-苯基)-4-{1-[(E)-羟基亚氨基]-乙基}苯磺酰胺：MS(ES)M+H预期值443.0，实验值
443.0。
[0664] 一般方法X
[0665] 实施例：4-(1-氨基-乙基)-N-(4-氯-2-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-苯基)-苯磺酰胺
[0666]
[0667] 在4mL管中加入4-乙酰基-N-(4-氯-2-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-苯基)-苯磺酰胺(根据一般方法F和G合成，100mg，0.23mmol)、7M NH3MeOH溶液(100μL，0.70mmol)和2mL THF，得到的浆料充分搅拌，随后加入乙醇钛(98μL，47mmol)，混合物加热到60℃3小时。随后加入硼氢化钠(22mg，0.35mmol)和乙酸(5滴)，混合物保持在60℃过夜。反应混合物用约2mL乙腈/H2O稀释，经逆相HPLC纯化得到4-(1-氨基-乙基)-N-(4-氯-2-[1，2，3]三唑并
[4，5-b]吡啶-1-基-苯基)-苯磺酰胺：MS(ES)M+H预期值428.0，实验值428.0。
[4，5-b]吡啶-1-基-苯基)-苯磺酰胺：MS(ES)M+H预期值428.0，实验值428.0。
[0668] 一般方法Y
[0669] 实施例：N-(4-氯-2[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-苯基)-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯磺酰胺
[0670]
[0671] 步骤1：在配备磁性搅拌棒的200mL圆底烧瓶中，将4-氯-2-氟-1-磲苯(25g，142mmol)和1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶(18.8g，157mmol)在DMF(50mL)中制成浆料。向混合物中加入碳酸钾(29.5g，214mmol)，在搅拌下在60℃油浴中在N2下加热。2小时后LCMS
分析显示硝基苯完全消耗，形成所需产物的两个不同异构形式。随后以稳定液流向迅速搅
拌的混合物中加入水(250mL)以沉淀粗产物。得到的沉淀用真空过滤收集，用100mL水洗涤
两次。得到的潮湿过滤物与甲苯制成浆料，真空过滤收集固体。此作用再重复三次，随后得
到的固体经真空干燥得到21.6g(55％收率)1-(5-氯-2-硝基苯基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，
5-b]吡啶灰白色固体。
分析显示硝基苯完全消耗，形成所需产物的两个不同异构形式。随后以稳定液流向迅速搅
拌的混合物中加入水(250mL)以沉淀粗产物。得到的沉淀用真空过滤收集，用100mL水洗涤
两次。得到的潮湿过滤物与甲苯制成浆料，真空过滤收集固体。此作用再重复三次，随后得
到的固体经真空干燥得到21.6g(55％收率)1-(5-氯-2-硝基苯基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，
5-b]吡啶灰白色固体。
[0672] 步骤2：在配备磁性搅拌棒的1L圆底烧瓶中将1-(5-氯-2-硝基苯基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶(10g，36.3mmol)溶解在200mL浓HCl中，分批加入铁粉(4.2g，
74.4mmol)，迅速搅拌溶液。使得到的稠黄色浆料搅拌过夜直到在反应容器中没有观察到金
属铁。第二天，LCMS分析显示完全还原成苯胺，混合物随后转移到500mL Buchner漏斗中，用少量浓盐酸从反应容器中冲洗出残存的浆料，经真空过滤收集不溶解物质。滤饼随后用水
(15mL)搅拌成粘稠浆料，经真空过滤收集固体。物质再次在15mL水中搅拌，过滤，放弃母液，将固体物质真空干燥。得到的浅棕色固体在50mL 1∶1(v/v)EtOAc：乙腈中制成浆料，用加热枪加热到沸点。将混合物冷却到室温，真空过滤收集固体。固体随后用少量1∶1EtOAc：乙腈洗涤，真空干燥得到7.5g 4-氯-2-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-苯胺(浅灰色固体，
84％收率)。
74.4mmol)，迅速搅拌溶液。使得到的稠黄色浆料搅拌过夜直到在反应容器中没有观察到金
属铁。第二天，LCMS分析显示完全还原成苯胺，混合物随后转移到500mL Buchner漏斗中，用少量浓盐酸从反应容器中冲洗出残存的浆料，经真空过滤收集不溶解物质。滤饼随后用水
(15mL)搅拌成粘稠浆料，经真空过滤收集固体。物质再次在15mL水中搅拌，过滤，放弃母液，将固体物质真空干燥。得到的浅棕色固体在50mL 1∶1(v/v)EtOAc：乙腈中制成浆料，用加热枪加热到沸点。将混合物冷却到室温，真空过滤收集固体。固体随后用少量1∶1EtOAc：乙腈洗涤，真空干燥得到7.5g 4-氯-2-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-苯胺(浅灰色固体，
84％收率)。
[0673] 步骤3：在室温下向4-氯-2-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-苯胺(33.9g，138.0mmol)中加入吡啶(170mL)，随后加入4-乙酰基苯磺酰氯(45.3g，207mmol)。搅拌10分
钟后，将烧瓶冷却到0℃，在氮气气氛下滴加CH3SO2Cl(8.0mL，103.5mmol)。使得到的反应混合物在搅拌下在8小时内温热到室温，随后向反应混合物中加入5N NaOH(200mL)，在75℃搅
拌12小时以水解二磺酰胺。在有效搅拌下将热反应混合物缓慢倾入2N HCl(500mL)中，溶液
搅拌15分钟，经烧结玻璃漏斗过滤分离沉淀的固体。固体随后用水(1000mL)和庚烷
(1000mL)洗涤，在75℃真空烘箱中干燥12小时得到所需的磺酰胺黄色固体(56.5g)，96％收
率。
钟后，将烧瓶冷却到0℃，在氮气气氛下滴加CH3SO2Cl(8.0mL，103.5mmol)。使得到的反应混合物在搅拌下在8小时内温热到室温，随后向反应混合物中加入5N NaOH(200mL)，在75℃搅
拌12小时以水解二磺酰胺。在有效搅拌下将热反应混合物缓慢倾入2N HCl(500mL)中，溶液
搅拌15分钟，经烧结玻璃漏斗过滤分离沉淀的固体。固体随后用水(1000mL)和庚烷
(1000mL)洗涤，在75℃真空烘箱中干燥12小时得到所需的磺酰胺黄色固体(56.5g)，96％收
率。
[0674] 在1L圆底烧瓶中加入得到的酮(54.2g，127mmol)，固体随后溶解在500mL无水THF(四氢呋喃)中，将溶液冷却到-40℃。向迅速搅拌的溶液中加入3.0M MeMgBr(169mL，
508mmol)，将反应物温热到-20℃，搅拌2小时。在原料消耗后，在-20℃用丙酮(40mL)停止反应，随后温热到室温。在反应物中再加入100mL水，浓缩至主要含水非均匀浆料。浆料随后倾入500mL 1N HCl，在室温下搅拌1小时。过滤得到的沉淀物，固体用水(1L)和庚烷(750mL)洗
涤，随后在真空烘箱中在70℃下干燥过夜得到54.5g粗产物浅棕色固体。固体随后在回流下
溶解在1.3L 85％MeCN/水中，溶解冷却到室温。向得到的溶液加入活性碳(28g)，溶解搅拌5
分钟。不均匀悬浮液随后通过 过滤，滤饼用MeCN充分洗涤，滤液真空浓缩得到
46.3g浅黄色固体。得到的固体溶解在回流85％MeCN/水(712mL)中，过滤(趁热)以除去少量
不溶解物质，收集，缓慢冷却到室温以确保结晶进行。将烧瓶在室温下放置4小时，随后在冰箱中贮存过夜。第二天，经过滤收集固体，用MeCN洗涤。最终，固体在真空烘箱中在70℃干燥过夜得到所需的二甲基甲醇白色固体(42.8g，76％)：MS(ES)M+Na预期值466.0，实验值
466.0。
508mmol)，将反应物温热到-20℃，搅拌2小时。在原料消耗后，在-20℃用丙酮(40mL)停止反应，随后温热到室温。在反应物中再加入100mL水，浓缩至主要含水非均匀浆料。浆料随后倾入500mL 1N HCl，在室温下搅拌1小时。过滤得到的沉淀物，固体用水(1L)和庚烷(750mL)洗
涤，随后在真空烘箱中在70℃下干燥过夜得到54.5g粗产物浅棕色固体。固体随后在回流下
溶解在1.3L 85％MeCN/水中，溶解冷却到室温。向得到的溶液加入活性碳(28g)，溶解搅拌5
分钟。不均匀悬浮液随后通过 过滤，滤饼用MeCN充分洗涤，滤液真空浓缩得到
46.3g浅黄色固体。得到的固体溶解在回流85％MeCN/水(712mL)中，过滤(趁热)以除去少量
不溶解物质，收集，缓慢冷却到室温以确保结晶进行。将烧瓶在室温下放置4小时，随后在冰箱中贮存过夜。第二天，经过滤收集固体，用MeCN洗涤。最终，固体在真空烘箱中在70℃干燥过夜得到所需的二甲基甲醇白色固体(42.8g，76％)：MS(ES)M+Na预期值466.0，实验值
466.0。
[0675] 一般方法Z
[0676] 实施例：N-(4-氯-2-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-苯基)-4-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺
[0677]
[0678] 在-78℃将DIBAL-H(二异丁基铝氢化物)(0.71mL，1.0M CH2Cl2溶液)加入在CH2Cl2(3mL)中的2-[4-(4-氯-2-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-苯基磺酰氨基)-苯基]-2-甲
基-丙酸甲酯(根据一般方法F和G合成，137mg，0.282mmol)。1小时后，LCMS显示形成2∶1比率的所需产物和相应醛中间体。将1N HCl(2mL)加入反应混合物中，烧瓶温热到室温，溶液用
EtOAc(30mL)稀释。分离EtOAc层，干燥(Na2SO4)和真空蒸发。得到的粗残余物在室温下用在
MeOH(3mL)中的NaBH4(30mg，过量)处理10分钟，用制备性HPLC直接纯化得到标题化合物白
色粉末：MS(ES)M+H预期值458.1，实验值458.0。
基-丙酸甲酯(根据一般方法F和G合成，137mg，0.282mmol)。1小时后，LCMS显示形成2∶1比率的所需产物和相应醛中间体。将1N HCl(2mL)加入反应混合物中，烧瓶温热到室温，溶液用
EtOAc(30mL)稀释。分离EtOAc层，干燥(Na2SO4)和真空蒸发。得到的粗残余物在室温下用在
MeOH(3mL)中的NaBH4(30mg，过量)处理10分钟，用制备性HPLC直接纯化得到标题化合物白
色粉末：MS(ES)M+H预期值458.1，实验值458.0。
[0679] 一般方法AA
[0680] 实施例：N-(4-氯-2-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-苯基)-4-(1-羟基-乙基)-苯磺酰胺
[0681]
[0682] 在0℃向在MeOH(5mL)中的4-乙酰基-N-(4-氯-2-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-苯基)-苯磺酰胺(根据一般方法F和G合成，500mg，1.17mmol)中加入NaBH4(144mg，
3.81mmol)，混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物随后用EtOAc(50mL)稀释，有机物用饱
和含水NH4CI(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机物随后干燥(Na2SO4)，真空浓缩，经自动快速色谱法纯化得到标题化合物泡沫白色固体(424mg)，84％收率：MS(ES)M+H预期值
430.1，实验值430.1。
3.81mmol)，混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物随后用EtOAc(50mL)稀释，有机物用饱
和含水NH4CI(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机物随后干燥(Na2SO4)，真空浓缩，经自动快速色谱法纯化得到标题化合物泡沫白色固体(424mg)，84％收率：MS(ES)M+H预期值
430.1，实验值430.1。
[0683] 一般方法BB
[0684] 实施例：N-(4-氯-2-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-苯基)-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基)-苯磺酰胺
[0685]
[0686] 在0℃下向4-乙酰基-N-(4-氯-2-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-苯基)-苯磺酰胺(根据一般方法F和G合成，500mg，1.17mmol)加入CF3-TMS(三氟甲基-三甲基硅烷)
(4.7mL，0.5M THF溶液)，随后加入TBAF(氟化四正丁基铵)(2.34mL，1.0M THF溶液)，溶液在室温下搅拌16小时。TLC和LCMS分析均显示反应约10-15％完成。反应混合物用EtOAc(50mL)
稀释，有机物用2N HCl(2x 25mL)、水(25mL)和盐水(25mL)洗涤。有机物随后干燥(Na2SO4)、真空浓缩，经自动快速色谱法和制备性HPLC纯化得到标题化合物白色粉末：MS(ES)M+H预期
值498.1，实验值498.0。
(4.7mL，0.5M THF溶液)，随后加入TBAF(氟化四正丁基铵)(2.34mL，1.0M THF溶液)，溶液在室温下搅拌16小时。TLC和LCMS分析均显示反应约10-15％完成。反应混合物用EtOAc(50mL)
稀释，有机物用2N HCl(2x 25mL)、水(25mL)和盐水(25mL)洗涤。有机物随后干燥(Na2SO4)、真空浓缩，经自动快速色谱法和制备性HPLC纯化得到标题化合物白色粉末：MS(ES)M+H预期
值498.1，实验值498.0。
[0687] 一般方法CC
[0688] 实施例：4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰胺
[0689]
[0690] 在10mL 2颈烧瓶中加入4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-碘-5-甲基1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰胺(根据一般方法P合成，75mg，0.14mmol)，将烧瓶抽空，用氮气冲洗3次。向固体中加入THF(0.71mL)，溶液降温至-78℃，向溶液中加入PhMgBr(0.079mL，1.8M)，搅拌15分钟。随后加入n-BuLi(0.069mL，2.0M)，反应物再搅拌60分钟。向反应物中加入丙酮
(0.042mL，0.57mmol)，将其温热到室温。溶液在EtOAc/10％HCl之间分配，水层用EtOAc提取
3次。合并的有机物用硫酸钠干燥，真空浓缩，经HPLC纯化得到所需三唑：MS(ES)M+H预期值
405.1，实验值405.4。
(0.042mL，0.57mmol)，将其温热到室温。溶液在EtOAc/10％HCl之间分配，水层用EtOAc提取
3次。合并的有机物用硫酸钠干燥，真空浓缩，经HPLC纯化得到所需三唑：MS(ES)M+H预期值
405.1，实验值405.4。
[0691] 一般方法DD
[0692] 实施例：4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-(1-羟基乙基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰胺
[0693]
[0694] 在10mL 2颈烧瓶中加入4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-碘-5-甲基1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰胺(根据一般方法P合成，200mg，0.38mmol)，将烧瓶抽空，用氮气冲洗3次。
向固体中加入THF(1.9mL)，溶液降温至-78℃，向溶液中加入PhMgBr(0.21mL，1.8M)，搅拌15分钟。随后加入n-BuLi(0.19mL，2.0M)，反应物再搅拌30分钟。向反应物中加入乙醛
(0.085mL，1.5mmol)，将其温热到0℃。溶液用10％HCl骤冷，水层用EtOAc提取3次。合并的有机物用硫酸钠干燥，真空浓缩，经HPLC纯化得到4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-(1-羟基乙基)-5-
甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰胺白色固体：MS(ES)M+H预期值449.1，实验值
449.1。
向固体中加入THF(1.9mL)，溶液降温至-78℃，向溶液中加入PhMgBr(0.21mL，1.8M)，搅拌15分钟。随后加入n-BuLi(0.19mL，2.0M)，反应物再搅拌30分钟。向反应物中加入乙醛
(0.085mL，1.5mmol)，将其温热到0℃。溶液用10％HCl骤冷，水层用EtOAc提取3次。合并的有机物用硫酸钠干燥，真空浓缩，经HPLC纯化得到4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-(1-羟基乙基)-5-
甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰胺白色固体：MS(ES)M+H预期值449.1，实验值
449.1。
[0695] 一般方法EE
[0696] 实施例：4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-乙炔基-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰胺
[0697]
[0698] 步骤1：在1打兰管中加入4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-碘-5-甲基1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰胺(根据一般方法P合成，50mg，0.094mmol、TMS乙炔(20μL，0.14mmol)、二(三苯基膦)钯(II)二氯化物(催化量)、CuI(催化量)、三乙胺(26μL，0.19mmol)和THF
(0.5mL)。悬浮液加热到70℃，搅拌3小时。粗反应物随后干装载在硅胶上用柱色谱法纯化得
到所需乙炔。
(0.5mL)。悬浮液加热到70℃，搅拌3小时。粗反应物随后干装载在硅胶上用柱色谱法纯化得
到所需乙炔。
[0699] 步骤2：向上述在THF(0.2mL)中的TMS保护的乙炔(20mg，0.40mmol)中加入含水NaOH(0.1mL，3M)，溶液加热到60℃，搅拌3小时。粗反应物真空浓缩，溶解在少量THF中，经制备性TLC纯化得到4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-乙炔基-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)苯
磺酰胺：MS(ES)M+H预期值429.1，实验值429.3。
磺酰胺：MS(ES)M+H预期值429.1，实验值429.3。
[0700] 一般方法FF
[0701] 实施例：4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-乙基-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰胺
[0702]
[0703] 在压力容器中加入4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-乙炔基-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰胺(根据一般方法EE合成，15mg，0.035mmol)、PtO2(催化量)和EtOH(10mL)。
压力容器设置在70p.s.i.H2，搅拌2小时，反应混合物随后通过C盐过滤，真空浓缩，经制备
性TLC纯化得到所需二取代三唑：MS(ES)M+H预期值433.1，实验值433.4。
压力容器设置在70p.s.i.H2，搅拌2小时，反应混合物随后通过C盐过滤，真空浓缩，经制备
性TLC纯化得到所需二取代三唑：MS(ES)M+H预期值433.1，实验值433.4。
[0704] 一般方法GG
[0705] 实施例：1-(2-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-氯苯基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸甲酯
[0706]
[0707] 在压力容器中加入4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-碘-5-甲基1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰胺(根据一般方法P合成，100mg，0.19mmol)、Pd(dppf)Cl2(8mg，0.009mmol)、三乙胺(52μL，0.38mmol)、DMF(0.8mL)和MeOH(0.2mL)。压力容器设置在50p.s.i.CO，在90℃搅拌
10小时。反应混合物随后真空浓缩，经柱色谱法纯化得到所需二取代三唑：MS(ES)M+H预期
值463.1，实验值463.4。
10小时。反应混合物随后真空浓缩，经柱色谱法纯化得到所需二取代三唑：MS(ES)M+H预期
值463.1，实验值463.4。
[0708] 一般方法HH
[0709] 实施例：4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-甲基-4-((甲基氨基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰胺
[0710]
[0711] 步骤1：在1打兰管中加入4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-碘-5-甲基1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰胺(根据一般方法P合成，200mg，0.38mmol)、三丁基(乙烯基)锡(144mg，
0.45mmol)、二(三苯基膦)钯(II)二氯化物(催化量)和甲苯(1.5mL)，悬浮液加热到100℃，
搅拌10小时。粗反应物随后真空浓缩，经柱色谱法纯化得到所需的乙烯基取代的三唑，含有
部分残余锡副产物。
0.45mmol)、二(三苯基膦)钯(II)二氯化物(催化量)和甲苯(1.5mL)，悬浮液加热到100℃，
搅拌10小时。粗反应物随后真空浓缩，经柱色谱法纯化得到所需的乙烯基取代的三唑，含有
部分残余锡副产物。
[0712] 步骤2：在1打兰管中向上述磺酰胺(135mg，0.31mmol)中加入四氧化锇(64mg，2.5％tBuOH溶液)、吡啶(50μL，0.62mmol)和3mL 3∶1二 烷/水溶液。在混合物中缓慢加入
高碘酸钠(268mg，1.25mmol)，反应物在室温下搅拌过夜。第二天，粗反应物真空浓缩，经柱色谱法纯化得到所需醛。
高碘酸钠(268mg，1.25mmol)，反应物在室温下搅拌过夜。第二天，粗反应物真空浓缩，经柱色谱法纯化得到所需醛。
[0713] 步骤3：在1打兰管中加入上述醛(10mg，0.023mmol)、甲胺(23μL，2M THF溶液)和二氯甲烷(0.3mL)，溶液在室温下搅拌30分钟，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(10mg，0.046mmol)。得到的混合物搅拌10小时，真空浓缩，经制备性TLC纯化得到所需二取代三唑：
MS(ES)M+H预期值448.2，实验值448.4。
MS(ES)M+H预期值448.2，实验值448.4。
[0714] 一般方法II
[0715] 实施例：4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-甲基-4-(噻唑-2-基)-1H-1，2，3-三唑-基)苯基)苯磺酰胺
[0716]
[0717] 在1打兰管中加入4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-碘-5-甲基1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰胺(根据一般方法P合成，250mg，0.047mmol)、Pd(PPh3)4(11mg，0.0099mmol)和2-噻唑溴化锌(1mL，0.5M THF溶液)。溶液加热到90℃，搅拌10小时。粗反应物随后经制备性
TLC纯化得到4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-甲基-4-(噻唑-2-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)
苯磺酰胺：MS(ES)M+H预期值488.1，实验值488.4。
TLC纯化得到4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-甲基-4-(噻唑-2-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)
苯磺酰胺：MS(ES)M+H预期值488.1，实验值488.4。
[0718] 一般方法JJ
[0719] 实施例：1-[2-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-氯-苯基]-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸
[0720]
[0721] 将3N NaOH(0.1mL)加入在THF中的1-[2-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-氯-苯基]-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸甲互(根据一般方法G合成，22mg，0.047mmol)，得到的反应混合物在60℃搅拌过夜。第二天，将反应混合物浓缩至干，经制备性TLC纯化得到标题化合物：
MS(ES)M+H预期值449.1，实验值449.3。
MS(ES)M+H预期值449.1，实验值449.3。
[0722] 一般方法KK
[0723] 实施例：4-叔丁基-N-[4-氯-2-(5-甲基-4- 唑基-2-基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-苯磺酰胺
[0724]
[0725] 向冷却(-78℃)的n-BuLi(0.5mL，2.5M己烷溶液)在THF(3mL)中的溶液中滴加 唑(0.1mL，1.5mmol)，溶液搅拌30分钟。随后加入ZnCl2溶液(3.9mL，0.5M THF溶液)，反应混合物温热到室温，再搅拌2小时。随后加入Pd(PPh3)4(20mg，0.015mmol)和4-叔丁基-N-[4-氯-
2-(4-碘-5-甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-苯磺酰胺(根据一般方法P合成，77mg，
0.15mmol)，反应混合物在80℃搅拌过夜。反应混合物随后用EtOAc(25mL)稀释，合并的有机
物用水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)和真空浓缩。粗产物经制备性TLC纯化得到标题化合物：MS(ES)M+H预期值472.1，实验值472.0。
2-(4-碘-5-甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-苯磺酰胺(根据一般方法P合成，77mg，
0.15mmol)，反应混合物在80℃搅拌过夜。反应混合物随后用EtOAc(25mL)稀释，合并的有机
物用水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)和真空浓缩。粗产物经制备性TLC纯化得到标题化合物：MS(ES)M+H预期值472.1，实验值472.0。
[0726] 一般方法LL
[0727] 实施例：4-叔丁基-N-[4-氯-2-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-苯基]-苯磺酰胺
[0728]
[0729] 向冰冷却的1-[2-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-氯-苯基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(根据一般方法D合成，220mg，0.47mmol)在THF(5mL)中的溶液中滴加LiAIH4(1.0mL，2.4M THF
溶液)，得到的反应混合物在室温下搅拌1小时。随后在0℃缓慢加入饱和Na2SO4溶液(3mL)，
经C盐过滤沉淀的固体，用EtOAc(100mL)充分洗涤。滤液用Na2SO4干燥，真空浓缩，经自动快速色谱法纯化得到标题化合物：MS(ES)M+H预期值420.1，实验值420.1。
溶液)，得到的反应混合物在室温下搅拌1小时。随后在0℃缓慢加入饱和Na2SO4溶液(3mL)，
经C盐过滤沉淀的固体，用EtOAc(100mL)充分洗涤。滤液用Na2SO4干燥，真空浓缩，经自动快速色谱法纯化得到标题化合物：MS(ES)M+H预期值420.1，实验值420.1。
[0730] 一般方法MM
[0731] 实施例：4-叔丁基-N-[4-氯-2-(4-甲基氨基甲基-吡唑-1-基)-苯基]-苯磺酰胺
[0732]
[0733] 步骤1：向4-叔丁基-N-[4-氯-2-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-苯基]-苯磺酰胺(根据一般方法LL合成，31mg，0.074mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(Dess-
Martin periodinane)(34mg，0.33mmol)，反应物在室温下搅拌3小时。依次加入10％Na2S2O3(5mL)和饱和含水NaHCO3(5mL)，混合物再搅拌30分钟。随后分离水层，用EtOAc(2x25mL)提
取，合并的有机层用饱和含水NaHCO3溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(无水Na2SO4)和真
空浓缩得到4-叔丁基-N-[4-氯-2-(4-甲酰基-吡唑-1-基)-苯基]-苯磺酰胺，其用于进一步
转化，均需纯化。
Martin periodinane)(34mg，0.33mmol)，反应物在室温下搅拌3小时。依次加入10％Na2S2O3(5mL)和饱和含水NaHCO3(5mL)，混合物再搅拌30分钟。随后分离水层，用EtOAc(2x25mL)提
取，合并的有机层用饱和含水NaHCO3溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(无水Na2SO4)和真
空浓缩得到4-叔丁基-N-[4-氯-2-(4-甲酰基-吡唑-1-基)-苯基]-苯磺酰胺，其用于进一步
转化，均需纯化。
[0734] 步骤2：根据一般方法HH步骤3，将上述醛转化为4-叔丁基-N-[4-氯-2-(4-甲基氨基甲基-吡唑-1-基)-苯基]-苯磺酰胺：MS(ES)M+H预期值433.1，实验值433.4。
[0735] 一般方法NN
[0736] 实施例：1-(2-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
[0737]
[0738] 步骤1：在20mL管中加入4-氯-2-氟-1-硝基苯(176mg，1.0mmol)、肼(50μL，1.0mmol)和EtOH(3.0mL)，反应物搅拌过夜，此时，由溶液中沉淀出产物。过滤得到的固体，用冷乙醇洗涤，真空干燥得到所需芳基肼氢氟酸盐。
[0739] 步骤2：在25mL圆底烧瓶中向上述肼(736mg，3.55mmol)加入2-((二甲基氨基)乙烯基)-3-氧代丁酸乙酯(657mg，3.55mmol)和EtOH(7mL)，溶液加热到65℃，搅拌过夜。第二天，粗反应物真空浓缩，用柱色谱法纯化得到所需的吡唑。
[0740] 步骤3：将二环吡唑(448mg，1.45mmol)溶解在AcOH(15mL)中，溶液加热到60℃。向迅速搅拌的溶液中分两次加入Fe(162mg，2.89mmol)，反应物搅拌过夜。第二天，真空除去乙酸，残余物在二氯甲烷和水之间分配，在此期间，持续存在大量不溶解物质。水层用二氯甲
烷提取3次，合并的有机物用硫酸钠干燥，真空浓缩。得到的残余物用自动硅胶色谱法纯化
得到所需的苯胺。
烷提取3次，合并的有机物用硫酸钠干燥，真空浓缩。得到的残余物用自动硅胶色谱法纯化
得到所需的苯胺。
[0741] 步骤4：根据一般方法G，将上述苯胺(96mg，0.34mmol)磺酰化得到1-(2-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯：MS(ES)M+H预期值476.1，实验值
476.4。
476.4。
[0742] 一般方法OO
[0743] 实施例：1，1-二甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-磺酸(4-氯-2-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-苯基)-酰胺
[0744]
[0745] 在4mL管中加入4-(4-氯-2-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-苯基磺酰氨基)-2-氰基-苯甲酸甲酯(根据一般方法G合成，23mg，0.05mmol)和1.5mL THF，浆料在干燥-丙酮浴
中冷却到-40℃，滴加3.0M在Et2O中的甲基氯化镁(83μL，0.25mmol)。得到的反应混合物搅
拌5小时，期间将其温热到0℃。随后在反应混合物中加入2N HCl(1.5mL)，在室温下搅拌过
夜。反应混合物用逆相HPLC纯化得到1，1-二甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-磺酸
(4-氯-2-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-苯基)-酰胺：MS(ES)M+H预期值470.0，实验值
470.0。
中冷却到-40℃，滴加3.0M在Et2O中的甲基氯化镁(83μL，0.25mmol)。得到的反应混合物搅
拌5小时，期间将其温热到0℃。随后在反应混合物中加入2N HCl(1.5mL)，在室温下搅拌过
夜。反应混合物用逆相HPLC纯化得到1，1-二甲基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-磺酸
(4-氯-2-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-苯基)-酰胺：MS(ES)M+H预期值470.0，实验值
470.0。
[0746] 一般方法PP
[0747] 实施例：N-(4-氯-2-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-苯基)-3-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯磺酰胺钠盐
[0748]
[0749] 步骤1：在0℃和氮气气氛下，向在吡啶(2mL)中的4-氯-2-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-苯胺(153.5mg，0.626mmol)中加入4-氯磺酰基-2-氟-苯甲酸乙酯(200mg，
0.752mmol)，随后加入甲磺酰氯(32μL，0.47mmol)。得到的反应混合物温热到室温，搅拌过夜。第二天，反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，用2N HCl(2X 15mL)洗涤，干燥(Na2SO4)和蒸
发。得到的二磺酰胺粗混合物在室温下用1N TBAF(THF溶液，2mL)处理1小时，反应混合物随
后用EtOAc(25mL)稀释，用2N HCl(2X 15mL)、水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)和蒸发。得到的粗产物用SiO2色谱法纯化，用50-＞100％在己烷中的EtOAc溶剂体系，得到4-(4-
氯-2-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-苯基磺酰氨基)-2-氟-苯甲酸乙酯。
0.752mmol)，随后加入甲磺酰氯(32μL，0.47mmol)。得到的反应混合物温热到室温，搅拌过夜。第二天，反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，用2N HCl(2X 15mL)洗涤，干燥(Na2SO4)和蒸
发。得到的二磺酰胺粗混合物在室温下用1N TBAF(THF溶液，2mL)处理1小时，反应混合物随
后用EtOAc(25mL)稀释，用2N HCl(2X 15mL)、水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)和蒸发。得到的粗产物用SiO2色谱法纯化，用50-＞100％在己烷中的EtOAc溶剂体系，得到4-(4-
氯-2-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-苯基磺酰氨基)-2-氟-苯甲酸乙酯。
[0750] 步骤2：根据一般方法Y，由其乙酯经转化制备标题化合物：MS(ES)M+Na预期值484.0，实验值484.0。
[0751] 测量趋化因子调节剂功效
[0752] 体外试验
[0753] 各种试验可用于本文提供的化合物，包括信号试验、趋化性(迁移试验)、配体结合试验和细胞响应的其它试验。趋化因子受体信号试验可用于测量化合物，例如潜在的CCR9
拮抗剂阻断CCR9配体-(例如TECK)-诱导信号的能力。迁移试验可用于测量感兴趣的化合
物，例如可能的趋化因子拮抗剂在体外阻断趋化因子传递的细胞迁移的能力。后者被认为
类似于体内趋化因子诱导的细胞迁移。配体结合试验可用于测量化合物，例如潜在CCR9拮
抗剂，阻断TECK与其受体相互作用的能力。
拮抗剂阻断CCR9配体-(例如TECK)-诱导信号的能力。迁移试验可用于测量感兴趣的化合
物，例如可能的趋化因子拮抗剂在体外阻断趋化因子传递的细胞迁移的能力。后者被认为
类似于体内趋化因子诱导的细胞迁移。配体结合试验可用于测量化合物，例如潜在CCR9拮
抗剂，阻断TECK与其受体相互作用的能力。
[0754] 在合适试验中，使用趋化因子蛋白质(无论分离的或重组的)，其具有哺乳动物趋化因子蛋白质的至少一种性质、活性或功能特性。性质可以是结合性质(例如结合于配体或
抑制剂)、信号活性(例如哺乳动物G蛋白质的活性、无胞液钙离子浓度的迅速和短暂增加的
诱导)、细胞响应功能(例如趋化性刺激或白细胞炎性传递剂的释放)等。
抑制剂)、信号活性(例如哺乳动物G蛋白质的活性、无胞液钙离子浓度的迅速和短暂增加的
诱导)、细胞响应功能(例如趋化性刺激或白细胞炎性传递剂的释放)等。
[0755] 试验可以是细胞基试验，其利用由具有编码趋化因子受体的核酸序列的载体或表达盒样稳定或暂时转染的细胞，也可使用天然表达趋化因子的细胞系。细胞保持在适合于
受体表达的条件下，在适合发生结合的条件下与推定剂接触。结合可用标准技术检测，例如
结合程度可相对于合适的对照组(例如相对于不存在推定剂的对照或相对于已知配体)确
定。任选细胞馏分，例如含有受体的膜馏分可用于全细胞的场合。
受体表达的条件下，在适合发生结合的条件下与推定剂接触。结合可用标准技术检测，例如
结合程度可相对于合适的对照组(例如相对于不存在推定剂的对照或相对于已知配体)确
定。任选细胞馏分，例如含有受体的膜馏分可用于全细胞的场合。
[0756] 结合或配合物形成的检测可直接或间接检测，例如推定剂可用合适标记(例如荧光标记、化学发光标记、同位素标记、酶标记等)标记，结合可通过检测标记而确定。特异和/或竞争结合可通过竞争或置换研究，用未标记的试剂或配体(例如TECK)作为竞争剂评价。
[0757] 结合抑制试验可用于评价本发明化合物。在这些试验中，化合物用例如TECK评价作为配体结合的抑制剂。在另一实施方案中，CCR9受体与配体，例如TECK结合，得出配体结
合的度量。受体随后在配体(例如TECK)存在下与试验药物接触，得出第二种结合度量。配体
结合程度的下降表示试验药物抑制结合。结合抑制试验可用表达趋化因子的全细胞或表达
趋化因子的细胞的膜馏分进行。
合的度量。受体随后在配体(例如TECK)存在下与试验药物接触，得出第二种结合度量。配体
结合程度的下降表示试验药物抑制结合。结合抑制试验可用表达趋化因子的全细胞或表达
趋化因子的细胞的膜馏分进行。
[0758] G蛋白质通过例如激动剂偶合受体的结合可导致受体的信号事件，因此，信号试验也可用于评价本发明的化合物，药物对信号功能的诱导可用任何合适的方法监测。例如，G
蛋白质活性，例如GTP水解成GDP，或由受体结合触发的后期信号事件可用已知方法测试(参
见例如PCT/US97/15915；Neote等，Cell，72：415425(1993)；Van Riper等，J.Exp.Med，177：
851-856(1993)和Dahinden等，J.Exp.Med.，179：751-756(1994))。
蛋白质活性，例如GTP水解成GDP，或由受体结合触发的后期信号事件可用已知方法测试(参
见例如PCT/US97/15915；Neote等，Cell，72：415425(1993)；Van Riper等，J.Exp.Med，177：
851-856(1993)和Dahinden等，J.Exp.Med.，179：751-756(1994))。
[0759] 趋化性试验也可用于评估受体功能和评价本文提供的化合物，这些试验基于药物诱导的体外或体内细胞的功能迁移，可用于评估对配体、抑制剂或激动剂的结合和/或效
果。各种趋化性试验在现有技术中已知的，任何合适的试验可用于评价本发明的化合物。合
适试验的举例包括在PCT/US97/15915；Springer等，WO 94/20142；Berman等，
Immunol.Invest，17：625-677(1988)；和Kavanaugh等，J.Immunol.，146：4149-4156(1991))中描述的方法。
果。各种趋化性试验在现有技术中已知的，任何合适的试验可用于评价本发明的化合物。合
适试验的举例包括在PCT/US97/15915；Springer等，WO 94/20142；Berman等，
Immunol.Invest，17：625-677(1988)；和Kavanaugh等，J.Immunol.，146：4149-4156(1991))中描述的方法。
[0760] 钙信号试验测量随着时间的钙浓度，优选在受体结合前和后。这些试验可用于定量受体信号介体、Ca++、随后的受体结合(或不存在)的产生。这些试验用于确定化合物，例如本发明的化合物通过结合于感兴趣的受体产生受体信号介体的能力。同样，这些试验用于
确定化合物，例如本发明的化合物通过干扰感兴趣的受体和配体间的结合抑制受体信号介
体产生的能力。
确定化合物，例如本发明的化合物通过干扰感兴趣的受体和配体间的结合抑制受体信号介
体产生的能力。
[0761] 在用于测定化合物干扰趋化因子受体和已知趋化因子配体结合的能力钙信号试验中，趋化因子受体表达细胞(CCR9表达细胞，例如T细胞系MOLT-4细胞)首先用感兴趣的化
合物，例如潜在趋化因子拮抗剂以增加的浓度培养。在96孔微滴板中细胞数量可以为每孔
105-5x 105细胞，所测试的化合物的浓度可为0-100μM。在培养周期(可以是5-60分钟)后，根据生产厂商的说明，将处理的细胞放置在Fluorometric Imaging Plate Reader
(由Molecular Devices Corp.，Sunnyvale，CA获得)。 系统是本领域技
术人员已知的进行试验的标准方法。细胞随后用合适数量的趋化因子配体(对CCR9为TECK)
以5-100nM最终浓度刺激，记录细胞内钙增加信号(也称为钙通量)。化合物作为趋化因子和
配体间结合的抑制剂的功效可用IC50(产生50％信号抑制所需的浓度)或IC90(90％抑制)计
算。
合物，例如潜在趋化因子拮抗剂以增加的浓度培养。在96孔微滴板中细胞数量可以为每孔
105-5x 105细胞，所测试的化合物的浓度可为0-100μM。在培养周期(可以是5-60分钟)后，根据生产厂商的说明，将处理的细胞放置在Fluorometric Imaging Plate Reader
(由Molecular Devices Corp.，Sunnyvale，CA获得)。 系统是本领域技
术人员已知的进行试验的标准方法。细胞随后用合适数量的趋化因子配体(对CCR9为TECK)
以5-100nM最终浓度刺激，记录细胞内钙增加信号(也称为钙通量)。化合物作为趋化因子和
配体间结合的抑制剂的功效可用IC50(产生50％信号抑制所需的浓度)或IC90(90％抑制)计
算。
[0762] 在体外，细胞迁移试验可用96孔微室(称为ChemoTXTM)进行(但不限于此形式)，ChemoTXTM系统是本领域技术人员已知的趋化性/细胞迁移器械类型。在此试验中，CCR9-表
达细胞(例如MOLT-4)首先用感兴趣的化合物，例如可能的CCR9拮抗剂以增加的浓度培养。
通常采用每孔50000细胞，但数量可以为每孔103-106。趋化因子配体(例如CCR9配体TECK，通常为50nM(但可以是5-100nM))放置在较低的室中，装配迁移装置。随后在膜上放置20微升
试验化合物处理的细胞，使其在37℃进行迁移一段时间，通常对CCR9为2.5小时。在培养结
束时，定量越过膜迁移至较低室的细胞数量。化合物作为趋化因子传递的细胞迁移的抑制
剂的功效用IC50(降低50％细胞迁移所需的浓度)或IC90(90％抑制)计算。
达细胞(例如MOLT-4)首先用感兴趣的化合物，例如可能的CCR9拮抗剂以增加的浓度培养。
通常采用每孔50000细胞，但数量可以为每孔103-106。趋化因子配体(例如CCR9配体TECK，通常为50nM(但可以是5-100nM))放置在较低的室中，装配迁移装置。随后在膜上放置20微升
试验化合物处理的细胞，使其在37℃进行迁移一段时间，通常对CCR9为2.5小时。在培养结
束时，定量越过膜迁移至较低室的细胞数量。化合物作为趋化因子传递的细胞迁移的抑制
剂的功效用IC50(降低50％细胞迁移所需的浓度)或IC90(90％抑制)计算。
[0763] 用于人体IBD的体内功效模型
[0764] T细胞渗透入小肠和结肠已经与人体炎性肠病的发病机理相连，所述疾病包括腹腔疾病、局限性回肠炎和溃疡性结肠炎，阻断相关T细胞菌落向肠的通行被认为是治疗人体
IBD的有效方法。在末梢血液中CCR9在肠归巢T细胞上表达，在患有小肠炎症，例如局限性回
肠炎和腹腔疾病的患者中升高。CCR9配体TECK在小肠中表达，因此，可以认为此配体-受体
对在通过传递T细胞迁移至肠的IBD发展时起作用。存在若干动物模型，可用于评价感兴趣
的化合物，例如潜在CCR9拮抗剂影响该T细胞迁移和/或症状或疾病的能力，它可以是人体
拮抗剂的功效预期。
IBD的有效方法。在末梢血液中CCR9在肠归巢T细胞上表达，在患有小肠炎症，例如局限性回
肠炎和腹腔疾病的患者中升高。CCR9配体TECK在小肠中表达，因此，可以认为此配体-受体
对在通过传递T细胞迁移至肠的IBD发展时起作用。存在若干动物模型，可用于评价感兴趣
的化合物，例如潜在CCR9拮抗剂影响该T细胞迁移和/或症状或疾病的能力，它可以是人体
拮抗剂的功效预期。
[0765] 具有类似于人体溃疡性结肠炎的病理学的动物模型
[0766] 由Panwala和辅助工人(Panwala等，J Immunol.，161(10)：5733-44(1998))描述的动物模型包括鼠科耐多种药物基因的基因缺失(MDR)，MDRknockout小鼠在保持在特定无病
菌简易条件下，易感发展为严重，自发性肠症状，在MDR-/-小鼠中观察的肠炎具有人炎性肠
病(IBD)的病理学，定义为Th1型T细胞渗透入大肠的lamina propria。
菌简易条件下，易感发展为严重，自发性肠症状，在MDR-/-小鼠中观察的肠炎具有人炎性肠
病(IBD)的病理学，定义为Th1型T细胞渗透入大肠的lamina propria。
[0767] 另一种鼠科模型由Davidson等，J Exp Med.，184(1)：241-51(1986)描述，在此模型中，鼠科IL-10基因被删除，小鼠在产生白介素10(IL-10-/-)方面有缺陷。这些小鼠发展
慢性炎性肠疾病(IBD)，其主要在结肠中，具有与人体IBD相同的组织病理学特性。
慢性炎性肠疾病(IBD)，其主要在结肠中，具有与人体IBD相同的组织病理学特性。
[0768] 另一种IBD鼠科模型由Powrie等，Int.Immunol.，5(11)：1461-71(1993)描述，其中来自免疫活性小鼠的CD4+T细胞(称为CD45RB(高))的亚组被纯化，继承性地转染入免疫缺
陷小鼠中(例如C.B-17scid小鼠)。动物用CD45RB高CD4+T细胞菌落修复，发展为致命的消瘦
疾病，结肠中带有严重的单核细胞渗透，病理学上与人体IBD类似。
陷小鼠中(例如C.B-17scid小鼠)。动物用CD45RB高CD4+T细胞菌落修复，发展为致命的消瘦
疾病，结肠中带有严重的单核细胞渗透，病理学上与人体IBD类似。
[0769] 具有类似于人局限性回肠炎病理学的鼠科模型
[0770] TNF ARE(-/-)模型.在人局限性回肠炎中TNF的作用最近由Targan等，N.Engl.J.Med.，337(15)：1029-35(1997)用抗TNFα抗体成功治疗说明。由于在TNF基因
(ARE-/-)中基因改变，具有异常产生TNF-α的小鼠发展成类似Crohn炎性肠疾病(参见
Kontoyiannis等，Immunity，10(3)：387-98(1999))。
(ARE-/-)中基因改变，具有异常产生TNF-α的小鼠发展成类似Crohn炎性肠疾病(参见
Kontoyiannis等，Immunity，10(3)：387-98(1999))。
[0771] SAMP/yit模型.该模型由Kosiewicz等，J Clin.Invest，107(6)：695-702(2001)描述，小鼠菌株，SAMP/Yit，自发地发展成位于末端回肠的慢性炎症。形成的回肠炎以活化T淋巴细胞大量渗透入粘膜固有层为特性，带有与人局限性回肠炎的明显共同之处。
[0772] 体外试验实例
[0773] 试剂
[0774] MOLT-4细胞由American Type Culture Collection(Manassas，VA)获得，在用10％胎牛血清(FCS)补强的RPMI组织培养基中在潮湿的5％CO2培养器中在37℃培养。重组
人趋化因子蛋白质TECK由R&D Systems(Minneapolis，MN)获得。 趋化性微室
由Neuro Probe(Gaithersburg，MD)购买。 细胞繁殖盒由Molecular Probes
(Eugene，Oregon)购买。钙指示剂染料Fluo-4 AM由Molecular Devices(Mountain View，
CA)购买。
人趋化因子蛋白质TECK由R&D Systems(Minneapolis，MN)获得。 趋化性微室
由Neuro Probe(Gaithersburg，MD)购买。 细胞繁殖盒由Molecular Probes
(Eugene，Oregon)购买。钙指示剂染料Fluo-4 AM由Molecular Devices(Mountain View，
CA)购买。
[0775] 趋化性试验
[0776] 趋化性试验用于测定潜在的受体抑制剂阻断通过趋化因子(例如CCR9)传递的迁移的功效，此试验通常用 微室系统进行，采用5-μm孔径的聚碳酸酯膜。为开始
此试验，趋化因子表达的细胞(例如对于CCR9试验的MOLT-4细胞)通过在GS-6R Beckman离
心机中以1000RPM离心细胞悬浮液收获。细胞小球以5x106细胞/mL重新悬浮在趋化性缓冲
液(HBSS，含0.1％BSA)，用于CCR9试验。所需浓度的测试化合物由10mM贮备溶液通过在趋化
性缓冲液中系列稀释制备。将等体积的细胞和化合物混合，在室温下培养15分钟。随后将20
μL混合物转移到迁移微室的多孔膜上，在较低室中放置29μL趋化因子配体(对CCR9试验，
50nm趋化因子TECK蛋白质)。在37℃培养(对CCR9为150分钟)，此时细胞相对趋化因子梯度
迁移，通过由过滤器顶部除去细胞液滴终止试验。为定量通过膜迁移的细胞，在较低室中将
5μL 7x 溶液加入每个孔中，在荧光板阅读器(TECAN，Durham，NC)上测量荧光
信号。抑制程度由化合物处理的和未处理的细胞的迁移信号的比较确定。IC50计算进一步通
过非线性平方衰退分析用Graphpad Prism(Graphpad Software，San Diego，CA)进行。
此试验，趋化因子表达的细胞(例如对于CCR9试验的MOLT-4细胞)通过在GS-6R Beckman离
心机中以1000RPM离心细胞悬浮液收获。细胞小球以5x106细胞/mL重新悬浮在趋化性缓冲
液(HBSS，含0.1％BSA)，用于CCR9试验。所需浓度的测试化合物由10mM贮备溶液通过在趋化
性缓冲液中系列稀释制备。将等体积的细胞和化合物混合，在室温下培养15分钟。随后将20
μL混合物转移到迁移微室的多孔膜上，在较低室中放置29μL趋化因子配体(对CCR9试验，
50nm趋化因子TECK蛋白质)。在37℃培养(对CCR9为150分钟)，此时细胞相对趋化因子梯度
迁移，通过由过滤器顶部除去细胞液滴终止试验。为定量通过膜迁移的细胞，在较低室中将
5μL 7x 溶液加入每个孔中，在荧光板阅读器(TECAN，Durham，NC)上测量荧光
信号。抑制程度由化合物处理的和未处理的细胞的迁移信号的比较确定。IC50计算进一步通
过非线性平方衰退分析用Graphpad Prism(Graphpad Software，San Diego，CA)进行。
[0777] 体内功效
[0778] 进行17天的II型胶原质诱导的关节炎研究以评价调节剂对关节炎导致的临床踝肿胀的效果。大鼠胶原质诱导的关节炎是多发性关节炎的实验模型，它广泛用于多数抗关
节炎药物的临床前试验(参见Trentham等，J.Exp.Med.146(3)：857-868(1977)，Bendele等，Toxicologic Pathol.27：134-142(1999)，Bendele等，Arthritis.Rheum.42：498-506
(1999))。此模型的特点是可靠发作和健壮行进，容易测量的多关节炎炎症、与关节翳形成
关联的明显软骨破坏和温和调节骨再吸收和骨膜骨繁殖。
节炎药物的临床前试验(参见Trentham等，J.Exp.Med.146(3)：857-868(1977)，Bendele等，Toxicologic Pathol.27：134-142(1999)，Bendele等，Arthritis.Rheum.42：498-506
(1999))。此模型的特点是可靠发作和健壮行进，容易测量的多关节炎炎症、与关节翳形成
关联的明显软骨破坏和温和调节骨再吸收和骨膜骨繁殖。
[0779] 雌性Lewis大鼠(约0.2 kilograms)用异氟烷麻醉，在尾根部和背上的两个位置在17天研究的0和6天，注射含有2mg/mL牛II型胶原的Freund’s Incomplete Adjuvant。试验
的调节剂在9-17天经皮下注射以在以下赋形剂(24.5％Cremaphore EL、24.5％普通油、1％
苄醇和50％蒸馏水)中的100mg/kg的剂量和1mL/kg体积每日给药。踝关节直径的卡钳测量
每日进行，降低关节肿胀为功效的量度。
的调节剂在9-17天经皮下注射以在以下赋形剂(24.5％Cremaphore EL、24.5％普通油、1％
苄醇和50％蒸馏水)中的100mg/kg的剂量和1mL/kg体积每日给药。踝关节直径的卡钳测量
每日进行，降低关节肿胀为功效的量度。
[0780] 缺乏P-糖蛋白质基因的MDR1a-knockout小鼠在特定无病菌条件下自发地发展大肠炎，在这些动物中的病理学以Th1-型T细胞传递的炎性为特性，类似于人溃疡性结肠炎。
疾病通过在出生后约8-10周形成发展，然而，疾病显现的年龄和最终外显率水平通常在不
同动物实验室之间非常相当地不同。
疾病通过在出生后约8-10周形成发展，然而，疾病显现的年龄和最终外显率水平通常在不
同动物实验室之间非常相当地不同。
[0781] 在使用MDR1a-knockout小鼠的研究中，CCR9拮抗剂预防给药评价其延迟疾病发作的能力。雌性小鼠(n＝34)以剂量50mg/kg皮下注射，每天两次，由10周龄开始连续进行14
周。研究评价IBD相关的生长延迟。
周。研究评价IBD相关的生长延迟。
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