作为EP4拮抗剂的新型苯并咪唑衍生物
阅读：58发布：2021-06-24
专利汇可以提供作为EP4拮抗剂的新型苯并咪唑衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及新的通式(I)的苯并咪唑衍 生物 、它们的制备方法，及其在制备用于 治疗 与受体EP4相关的 疾病 及适应症的药物组合物中的用途。，下面是作为EP4拮抗剂的新型苯并咪唑衍生物专利的具体信息内容。
1.通式(I)化合物
其中
1a 1b
R 、R 彼此独立地表示H、C1-C5-烷基、C2-C5-烯基、C2-C5-炔基、C3-C6-环烷基-(CH2)m、C3-C6-杂环烷基-(CH2)n、C1-C5-烷氧基-C1-C3-烷基、C3-C6-环烷氧基-C1-C3-烷基、氨基-C1-C3-烷基、C1-C5-烷基氨基-C1-C3-烷基、C1-C5-二烷基氨基-C1-C3-烷基或氰基，其中任选存在的杂环单元优选选自氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、1,4-二 烷、吗啉、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪和哌啶，且其中任选存在的烷基、环烷基或杂环烷基可相同或不同地经以下单取代或多取代：卤素、C1-C5-烷基、羟基、羧基、羧基-C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基羰基-C1-C5-烷基或C1-C5-烷基磺酰基，
R4表示H、F、Cl、C1-C2-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C2-烷氧基或C3-C4-环烷基甲基，其中相应的烷基或环烷基单元可相同或不同地经卤素或羟基单取代或多取代，
A表示H、C1-C3-烷基、Br、4-6-元杂环基、甲酰基、RO-CO(CH2)p、R5,R5’N-CO(CH2)p、羧基甲氧基、ROSO2(CH2)p、R5R5’N-SO2(CH2)p、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基磺酰亚胺基、C3-C6-环烷基磺酰亚胺基或氰基，其中R表示H、C1-C7-烷基、C3-C7-环烷基、苯基-(CH2)q或C1-C7-烷氧基-C1-C5-烷基，且任选存在的杂环单元优选选自吡唑、咪唑、三唑、四唑、 唑、异 唑和 二唑，且包含的烷基单元可相同或不同地经卤素或羟基单取代或多取代，且任选包含的杂环单元或苯基可被以下单取代或多取代：C1-C3-烷基、三氟甲基或羟基，
5 5’
R、R 彼此独立地表示H、C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C2-C5-烷基、C3-C6-杂环烷基-(CH2)r、C1-C7-烷基羰基、C3-C7-环烷基羰基、芳基-(CH2)r-羰基、吡啶基-(CH2)r-羰基、C1-C7-烷基磺酰基、C3-C7-环烷基磺酰基或芳基-(CH2)r-磺酰基，其中芳基表示苯基或萘基，或表示吡啶基-(CH2)r-磺酰基，且任选包含的杂环单元优选选自氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、1,4-二 烷、吗啉、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪和哌啶，且其中
5 5’
R和R 可任选相同或不同地经以下单取代或多取代：C1-C2-烷基、三氟甲基、卤素、C1-C5-烷基氨基、C1-C5-二烷基氨基、C1-C2-烷氧基、三氟甲氧基或羟基，或
5 5’
R、R 和与其结合的氮原子一起形成任选包含其它杂原子的4-6-元杂环，该杂原子选自O和N，且可任选相同或不同地经以下单取代或多取代：氧代、羟基、羧基、C1-C2-烷基或C1-C2-烷氧基，
m为0、1、2或3，
n为0、1、2或3，
p为0、1或2，
q为1、2或3，
r为0、1、2或3，且
B选自以下结构，
6
R表示H、F、Cl、CH3、CF3CH3O或CF3O，
7 8
R、R在每种情况彼此独立地表示H、F、Cl、氰基、SF5、C1-C3-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C2-烷氧基或C3-C4-环烷基甲基，其中相应的烷基或环烷基单元可被单或多卤化，且
9
R表示C1-C5-烷基、C2-C5-烯基、C2-C5-炔基、C3-C6-环烷基-(CH2)n、C3-C6-杂环烷基-(CH2)n、或C1-C7-烷氧基-C2-C5-烷基，其中该任选存在的杂环单元选自氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、吗啉、吡咯烷和哌啶，且其中该任选存在的烷基、环烷基或杂环烷基单元可相同或不同地经以下单取代或多取代：卤素、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基或羧基，以及它们的异构体、非对映异构体、对映异构体、溶剂合物和盐或环糊精包合物。
2.根据权利要求1的化合物，其中
1a
R 表示H或C1-C5-烷基，
1b
R 表示H、C1-C5-烷基、C2-C5-烯基、C3-C6-环烷基-(CH2)m、C3-C6-杂环烷基-(CH2)n、C1-C5-烷氧基-C1-C3-烷基或C1-C5-二烷基氨基-C1-C3-烷基，其中该任选存在的杂环单元优选选自氧杂环丁烷、四氢呋喃、1,4-二 烷、吗啉和吡咯烷，且其中任选存在的烷基-或环烷基基团可相同或不同地经以下单取代或多取代：C1-C5-烷基、羟基、或C1-C5-烷基磺酰基，
4
R表示H、F、Cl、C1-C2-烷基或C1-C2-烷氧基，
5 5’ 5 5’
A表示C1-C3-烷基、5-元杂环基、RO-CO(CH2)p、R,R N-CO(CH2)p、RR N-SO2(CH2)p、或氰基，其中R表示H或C1-C7-烷基，且任选存在的杂环单元优选选自三唑、四唑和 二唑，且包含的烷基单元可被羟基单取代或多取代，且任选包含的杂环单元可被羟基单取代或多取代，
5 5’
R、R 彼此独立地表示H、C1-C7-烷基、C3-C6-杂环烷基-(CH2)r、C1-C7-烷基磺酰基、C3-C7-环烷基磺酰基或芳基-(CH2)r-磺酰基，其中芳基表示苯基或萘基，或表示吡啶
5 5’
基-(CH2)r-磺酰基，且任选包含的杂环单元优选选自吗啉和吡咯烷，且其中R和R 可任选相同或不同地经以下单取代或多取代：C1-C2-烷基、三氟甲基、卤素、C1-C5-二烷基氨基、C1-C2-烷氧基、或三氟甲氧基，或
5 5’
R、R 和与其结合的氮原子一起形成任选具有其它杂原子的4-6-元杂环，所述杂原子选自O，且可任选被氧代或羟基单取代，
m为0或1，
n为0或1，
p为0，
r为0、1或2，且
B选自以下结构，
6
R表示H、F、CH3或CH3O，
7 8
R、R在每种情况彼此独立地表示H、F、Cl、C1-C3-烷基或C1-C2-烷氧基，且
9
R表示C1-C5-烷基、C2-C5-烯基、C2-C5-炔基、C3-C6-环烷基-(CH2)n或C1-C7-烷氧基-C2-C5-烷基，
以及它们的异构体、非对映异构体、对映异构体、溶剂合物和盐或环糊精包合物。
3.根据权利要求1的化合物，其中
1a
R 表示H或甲基，
1b
R 表示H、C1-C2-烷基、乙烯基、环丙基-(CH2)m、C3-C6-杂环烷基-(CH2)n、甲氧基-C1-C2-烷基或(N,N-二甲基氨基)-甲基，其中该任选存在的杂环单元优选选自氧杂环丁烷、四氢呋喃、1,4-二 烷、吗啉和吡咯烷，且其中任选存在的烷基或环烷基基团可相同或不同地经以下单取代或多取代：甲基、羟基或甲基磺酰基，
4
R表示H、F、Cl、甲基或甲氧基，
5 5’ 5 5’
A表示异丙基、5-元杂环基、RO-CO(CH2)p、R,R N-CO(CH2)p、RR N-SO2(CH2)p、或氰基，其中R表示H或C1-C2-烷基，且任选存在的杂环单元优选选自三唑、四唑和 二唑，且包含的烷基单元可被羟基单取代且任选包含的杂环单元可被羟基单取代，
5 5’
R、R 彼此独立地表示H、C1-C2-烷基、C5-C6-杂环烷基-(CH2)r、C1-C5-烷基磺酰基、环丙基磺酰基或芳基-(CH2)r-磺酰基，其中芳基表示苯基或萘基，或表示吡啶基-(CH2)r-磺酰
5 5’
基，且任选包含的杂环单元优选选自吗啉和吡咯烷，且其中R和R 可任选相同或不同地经以下单取代或多取代：甲基、三氟甲基、Cl、F、N,N-二甲基氨基、甲氧基或三氟甲氧基，或
5 5’
R、R 和与其结合的氮原子一起形成任选包含其它杂原子的4-6-元杂环，所述杂原子选自O，且可任选被氧代或羟基单取代，
m为0或1，
n为0或1，
p为0，
r为0、1或2，且
B选自以下结构，
6
R表示H、F、CH3或CH3O，
7 8
R、R在每种情况彼此独立地表示H、F、Cl、甲基或甲氧基，且
9
R表示C1-C3-烷基、烯丙基、炔丙基、C3-C4-环烷基-(CH2)n或甲氧基乙基，
以及它们的异构体、非对映异构体、对映异构体、溶剂合物和盐或环糊精包合物。
4.根据权利要求1的化合物，其选自以下化合物：
1. 1-烯丙基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
2. 1-烯丙基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
3. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
4. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
5. 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
6. 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
7. 4-氯-1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲
酯
8. 4-氯-1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
9. 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
10. 2-(9-乙基-7-氟-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
11. 2-(9-乙基-5-氟-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
12. 2-(9-乙基-8-氟-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
13. 1-(环丙基甲基)-2-[9-(2-甲氧基乙基)-9H-咔唑-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸
14. 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1H-苯并咪
唑-5-甲酸
15. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-(甲基磺酰基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
16. N-(环丙基磺酰基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
17. N-[(3-氯苯基)磺酰基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙
基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
18. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N-(乙基磺酰基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
19. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[(4-甲氧基苯基)-磺酰
基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
20. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-({2-[4-(三氟甲基)-苯
基]乙基}磺酰基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
21. 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
22. [1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基](吡咯
烷-1-基)甲酮
23. [1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基](3-羟基
氮杂环丁烷-1-基)甲酮
24. 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰
胺
25. 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N,N-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
26. 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
27. 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
28. 4-{[1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]羰
基}哌嗪-2-酮
29. [1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基](吗
啉-4-基)甲酮
30.氮杂环丁烷-1-基[2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并
咪唑-5-基]甲酮
31. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N,1-二(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰
胺
32. 2-(9-乙基-6-甲氧基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
33. 2-(9-烯丙基-9H-咔唑-3-基)-1-(环丙基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
34. 1-(环丙基甲基)-2-(9-甲基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
35. 1-(环丙基甲基)-2-[9-(环丙基甲基)-9H-咔唑-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸
36. 2-[9-(环丙基甲基)-9H-咔唑-3-基]-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
37. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲
酸乙酯
38. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲
酸
39. N-(叔丁基磺酰基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
40. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[(1-甲基环丙基)磺酰
基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
41. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲
酰胺
42. 2-(5-乙基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-2-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪
唑-5-甲酸
43. 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-6-甲氧基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲
酸
44. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈
45. 9-乙 基 -3-[1-(2- 甲 氧 基 乙 基 )-5-(1H-四 唑 -5- 基)-1H- 苯 并 咪唑-2-基]-9H-咔唑
46. 3-[2-(9-乙 基 -9H- 咔 唑-3- 基 )-1-(2-甲 氧 基 乙 基)-1H- 苯 并 咪唑-5-基]-1,2,4- 二唑-5(4H)-酮
47. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[(3-甲基苯基)磺酰
基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
48. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[(4-甲基苯基)磺酰
基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
49. N-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙
基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
50. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-(苯基磺酰基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
51. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-(2-萘基磺酰基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
52. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[(2-甲氧基苯基)-磺酰
基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
53. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[(2-甲基苯基)磺酰
基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
54. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-{[2-(三氟甲氧基)-苯基]磺酰基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
55. N-(苄基磺酰基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
56. N-{[2-(3-氯苯基)乙基]磺酰基}-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基
乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
57. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-{[2-(2-甲基苯基)乙基]
磺酰基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
58. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N-[(4-氟苄基)磺酰基]-1-(2-甲氧基乙
基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
59. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[(2-甲氧基乙基)磺酰
基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
60. N-[(2,6-二氯苄基)磺酰基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙
基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
61. N-{[2-(2-氯苯基)乙基]磺酰基}-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基
乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
62. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-{[4-(三氟甲基)苄基]磺
酰基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
63. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[(5-甲基吡啶-2-基)磺
酰基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
64. N-[(4-氯苄基)磺酰基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙
基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
65. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-{[2-(三氟甲氧基)-苄基]磺酰基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
66. N-[(2,2-二甲基丙基)磺酰基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙
基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
67. N-[(2-氯-6-甲基苄基)磺酰基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基
乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
68. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-{[(3-甲基吡啶-2-基)甲
基]磺酰基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
69. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-{[2-(3-甲氧基苯基)乙
基]磺酰基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
70. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲
酸
71. 1-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲
酸乙酯
72. 1-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲
酸
73. 1-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N-甲基-1H-苯并咪
唑-5-甲酰胺
74. N-(环丙 基磺酰 基)-1-[2-(二甲 基氨基)乙 基]-2-(9-乙基-9H- 咔
唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
75. 1-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N-[(4-甲基苯基)磺
酰基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
76. [2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-基](吡咯
烷-1-基)甲酮
77. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
78. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[2-(吗啉-4-基)乙
基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
79. 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N-[2-(吗啉-4-基)乙
基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
80.氮杂环丁烷-1-基[1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪
唑-5-基]甲酮
81. [2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-基](吗
啉-4-基)甲酮
82. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
83. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N,N-二甲基-1H-苯并咪
唑-5-甲酰胺
84. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-N-(甲基磺酰
基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
85. 1-烯丙基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N,N-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
86. N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙
基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
87. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙
基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
88. 1-烯丙基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
89. 1-烯丙基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
90. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N,1-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
91. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
92. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-异丙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯
93. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-异丙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
94. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
95. 1-乙基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
96. 2-(9-烯丙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
97. 1-(2-甲氧基乙基)-2-[9-(2-甲氧基乙基)-9H-咔唑-3-基]-1H-苯并咪
唑-5-甲酸乙酯
98. 1-(2-甲氧基乙基)-2-[9-(2-甲氧基乙基)-9H-咔唑-3-基]-1H-苯并咪
唑-5-甲酸
99. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯
100. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
101. 2-[2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]
丙-2-醇
102. 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
103. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-6-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪
唑-5-甲酸
104. 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
105. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
106. 5-[2-(9-乙 基-9H- 咔 唑-3- 基 )-1-(2-甲 氧 基 乙 基 )-1H-苯 并 咪唑-5-基]-1,3,4- 二唑-2(3H)-酮
107. 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
108. 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-β-咔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
109. 1-(环丙基甲基)-2-(5-乙基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-8-基)-1H-苯并咪
唑-5-甲酸
110. 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲
酸
111. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
112. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-6-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲
酸
113. 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-6-氟-1H-苯并咪唑-5-甲酸
114. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲
酸
115. 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-4-氟-1H-苯并咪唑-5-甲酸
116. 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-6-基)-1H-苯并咪
唑-5-甲酸
117. 1-(2-环丙基乙基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
118. 1-(2-甲氧基乙基)-2-(9-丙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
119. 1-(2-甲氧基乙基)-2-[9-(丙-2-炔-1-基)-9H-咔唑-3-基]-1H-苯并咪
唑-5-甲酸
120. 1-(环丙基甲基)-2-(9-丙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
121. 1-[(2,2-二甲基环丙基)甲基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪
唑-5-甲酸
122. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯
123. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
124. 2-[9-(环丁基甲基)-9H-咔唑-3-基]-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
125. 2-[9-(环丁基甲基)-9H-咔唑-3-基]-1-(环丙基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲
酸
126. 5-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪
唑-5-基}-1,3,4- 二唑-2(3H)-酮
127. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺
128. 9-乙基-3-[1-甲基-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-咔
唑
129. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N,1-二甲基-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺
130. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲
酸
131. 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-1-甲基-9H-β-咔啉-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
132. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
133. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲
酸
134. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-[(2R)-2-羟基-3-甲氧基丙基]-1H-苯并咪
唑-5-甲酸
135. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-[(2S)-2-羟基-3-甲氧基丙基]-1H-苯并咪
唑-5-甲酸
136. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲
酸
137. 1-(2-环丙基-2-羟基乙基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
138. 1-[(2S)-2,3-二羟丙基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
139. 1-(1,4-二 烷-2-基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲
酸
140. 1-(1,4-二 烷-2-基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲
酸
141. 2-(9-乙基-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并
咪唑-5-甲酸
142. 2-(6-氯-9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪
唑-5-甲酸
143. 2-(8-氯-9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪
唑-5-甲酸。
5.权利要求1至4之一限定的式(I)化合物，其用于治疗和/或预防疾病。
6.权利要求1至4之一限定的式(I)化合物，其用于治疗和/或预防以下疾病的方法中：子宫内膜异位症；子宫平滑肌瘤；子宫出血病症，其中该出血病症可为严重且持久性出血、短暂不规则出血及疼痛；痛经；癌症，其中该癌症可为肺癌、肠癌、乳腺癌、皮肤癌、前列腺癌、食道癌及白血病；动脉硬化及多囊性肾疾病。
7.根据权利要求1、2、3或4的化合物在制备用于治疗和/或预防疾病的药物中的用途。
8.如权利要求1至4之一定义的化合物在制备用于治疗和/或预防以下疾病的药物中的用途：子宫内膜异位症；子宫平滑肌瘤；子宫出血病症，其中该出血病症可为严重且持久性出血、短暂不规则出血及疼痛；痛经；癌症，其中该癌症可为肺癌、肠癌、乳腺癌、皮肤癌、前列腺癌、食道癌及白血病；动脉硬化及多囊性肾疾病。
9.药物，其含有如权利要求1至4之一定义的化合物与一种或多种其它活性物质的组合，特别是与以下物质的组合：选择性雌激素受体调节剂(SERMs)、雌激素受体(ER)拮抗剂、芳香酶抑制剂、17β-HSD1抑制剂、类固醇硫酸酯酶(STS)抑制剂、GnRH激动剂及拮抗剂、吻素受体(KISSR)拮抗剂、选择性雄激素受体调节剂(SARMs)、雄激素、5α-还原酶抑制剂、选择性孕激素受体调节剂(SPRMs)、促孕激素、抗促孕激素、口服避孕药、有丝分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制剂及MAP激酶(Mkk3/6、Mek1/2、Erk1/2)的抑制剂、蛋白激酶B(PKBα/β/γ；Akt1/2/3)的抑制剂、磷酸肌醇-3激酶(PI3K)的抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK1/2)抑制剂、低氧诱导性信号路径抑制剂(HIF1α抑制剂、脯胺酰羟化酶活化剂)、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、前列腺素F受体(FP)(PTGFR)拮抗剂、神经激肽1受体拮抗剂、对乙酰氨基酚、选择性COX2抑制剂和/或非选择性COX1/COX2抑制剂。
10.药物，其含有如权利要求1至4之一定义的式(I)化合物与惰性、无毒的药学上合适的赋形剂的组合。
11.根据权利要求9或10的药物，其用于治疗和/或预防子宫内膜异位症；子宫平滑肌瘤；子宫出血病症，其中该出血病症可为严重且持久性出血、短暂不规则出血及疼痛；痛经；癌症，其中该癌症可为肺癌、肠癌、乳腺癌、皮肤癌、前列腺癌、食道癌及白血病；动脉硬化及多囊性肾疾病。
12.权利要求1-4的通式(I)化合物在以药物制剂形式用于肠内、肠胃外、阴道、子宫内和口服给药中的用途。
作为EP4拮抗剂的新型苯并咪唑衍生物
[0002] 业内已广泛研究且阐述了子宫内膜异位症的临床表现，但致病机制仍未完全了解。子宫内膜异位症的特征是子宫内膜组织在子宫腔外侧持续移生，从而形成典型的病灶。形成的“子宫内膜异位病变”可在以下部位以不同分布及发生率被检测到：子宫肌肉区中(内生性子宫内膜异位症、子宫肌腺症)；腹腔的各处，例如韧带；子宫直肠窝(Douglas pouch)的体壁腹膜上(腹膜子宫内膜异位症)；卵巢上的肠壁处(“子宫内膜瘤”)；或直肠阴道处(直肠阴道子宫内膜异位症，通常也为深度浸润型子宫内膜异位症)。新建的组织保留原始组织(子宫、子宫内膜)的主要特性。子宫内膜异位症具有炎性特征且通常本身表现为各种形式的下腹疼痛。认为10-20％的育龄女性受到子宫内膜异位症的影响。子宫内膜异位症的核心症状是慢性下腹疼痛、痛经、性交困难、排尿困难、出血病症及不育。该症状通常组合发生。
[0003] 据推测，因逆性月经经由输卵管到达腹腔的子宫内膜组织可沉积于腹膜组织中并导致在子宫内膜异位症中所观察到的病变(Stratton及Berkley，Giudice 2010)。这些病变在疾病过程中造成进行性局部炎症且其特征在于COX2酶上调及前列腺素合成增加(Chishima等人，2002；Sales&Jabbour2003)。
[0004] 前列腺素的作用由其G蛋白偶联受体介导，该受体位于细胞膜。特别令人感兴趣的是前列腺素E2(PGE2)，其可通过结合至功能不同的受体亚型(即EP1、EP2、EP3及EP4)实现众多细胞作用。
[0005] 受体EP4(PTGR4)是由内源性形成的前列腺素E2(PGE2)活化的4种人类受体之一。EP4属于膜结合的G蛋白偶联受体(GPCR)家族且主要具有Gs偶联，其在活化后导致细胞内信号分子cAMP累积。检测受体在痛觉感受器的外周神经末梢、巨噬细胞及嗜中性球上的表达。经证实这些细胞类型对于子宫内膜异位症极其重要。认为，子宫内膜异位病变的局部炎症显著造成所观察到的疼痛症状的发生(Stratton&Berkley 2010；Giudice 2010)。
[0006] 目前用于治疗确诊的子宫内膜异位症的治疗方法极其有限。
[0007] 因此，可通过在腹腔镜检查干预中手术移除子宫内膜异位病变来治疗子宫内膜异位症。此处，使用热量(电灼)或通过切除(摘除)来手术移除子宫内膜异位病灶。另外，就此而言，可消退可能存在的粘连，可移除子宫内膜囊肿，且在期望生孕的情况下，可借助染色输卵管灌注法(chromopertubation)检查输卵管的通透性。然而，此干预后的复发率极高(25-30％)。在该特别困难的情况下可实施子宫切除术(即完全移除子宫)作为最后治疗选择。
[0008] 在特别严重疾病的情况下，有时仅移除双卵巢及输卵管(双侧输卵管卵巢切除术、附件切除术)即可实现根本性治疗。
[0009] 也可通过子宫切除术成功治疗由子宫肌中的子宫内膜异位症(子宫内肌腺症)引起的月经疼痛及出血延长或加剧。
[0010] 然而，这些干预导致不育及过早绝经以及与其相关的问题，这就是为何必须针对该缺点对该使用进行充分权衡。
[0011] 除侵入性手术干预以外，也可考虑药物疗法。这通常在大面积、可能无法完全实施手术的情况下使用，但也可在轻度至中度疾病的情况下使用。除使用非类固醇抗炎药(NSAID)的主要对症疼痛的疗法以外，原则上考虑以下四类物质：
[0012] (a)复方口服避孕药(由雌激素及促孕激素组成)(OC)
[0013] (b)促孕激素
[0014] (c)GnRH类似物(GnRH＝促性腺激素释放激素)及
[0015] (d)
[0016] 复方口服避孕药(a)调控周期的过程且减少月经。其在子宫内膜异位症患者中的有效性大概是因此而产生的。然而，患者对此形式治疗的满意度较低，这大概是由于激素平衡的影响所引起的副作用及不令人满意的疼痛控制。此外，最新研究指示，长期使用激素活性物质似乎与深度浸润型子宫内膜异位症，尤其是疼痛形式的子宫内膜异位症的比率增加相关。
[0017] 专利文献中也阐述OC在治疗子宫内膜异位症中的用途。因此，EP1257280揭示，微粒化屈螺酮(drospirenone)适于治疗子宫内膜异位症。在其段落[0045]中阐述，具有低含量雌激素或甚至无任何雌激素的屈螺酮组合物尤其适于治疗子宫内膜异位症。此通过屈螺酮的促孕性质来解释。在EP1257280中，阐述0.5mg至10mg屈螺酮的量有效。此说明书中未揭示任何关于利用屈螺酮治疗子宫内膜异位症的持续时间的内容。
[0018] 在WO2008/107373中，阐述了用于产生治疗子宫内膜异位症的药物的盐皮质激素受体拮抗剂。除使用具有纯抗盐皮质激素作用的化合物以外，该文献中也提出化合物，其另外还显示对孕激素受体、雌激素受体、糖皮质激素受体和/或雄激素受体的效应。具体而言，揭示于WO2008/107373中的化合物、螺内酯及上文所提及屈螺酮也具有促孕作用。
[0019] WO2008/107373中所提及化合物依普利酮(eplerenone)显示，作为纯MR拮抗剂其具有相对较弱的体外效能。优选的MR拮抗剂为在体外反式活化分析中IC50为依普利酮的至多1/10。
[0020] 子宫内膜异位症中也采用促孕激素(b)。此处，起始点一方面为卵巢功能的抑制，且另一方面为对最终导致组织死亡的子宫内膜最终分化(蜕膜化)的诱导。
[0021] 促孕激素在体内刺激妊娠且因此使得激素环境改变。不再排卵且子宫内膜萎缩。通常，子宫内膜异位症症状在随后的6周至8周内减退。
[0022] 已批准Depot MPA(乙酸甲羟孕酮)及 (地诺孕素(Dienogest))用于子宫内膜异位症治疗。 仅在治疗数周后才出现明显止痛作用(Petraglia等人，
2011)。没有证据证明通常期望的迅速缓解疼痛。在MPA的情况下，可能由于化合物的抗雌激素作用而在给药6个月后出现骨量减少。因此，其绝不应给药长于2年的时段。在用Visanne治疗的情况下，出血特征的不期望影响可作为促孕性质的副作用发生。(专家信息副作用)。
2011)。没有证据证明通常期望的迅速缓解疼痛。在MPA的情况下，可能由于化合物的抗雌激素作用而在给药6个月后出现骨量减少。因此，其绝不应给药长于2年的时段。在用Visanne治疗的情况下，出血特征的不期望影响可作为促孕性质的副作用发生。(专家信息副作用)。
[0023] 除激素周期外，促孕激素通常也影响出血特征，其中出血病症为促孕激素的常见副作用。这还涉及对其他激素受体有活性且同时具有促孕活性的物质，例如，螺内酯。在子宫内膜蜕膜化期间，血管壁由于缺陷血管生成(新生血管形成，此过程在子宫内膜中周期性地发生)而变得脆弱，且发生“突破性出血”，此发生独立于月经出血且是以用促孕激素进行长期治疗为特征。
[0024] 目前促性腺激素释放激素类似物(GnRH)(c)代表已批准的针对子宫内膜异位症所有阶段的治疗剂的黄金标准。GnRH类似物完全阻断脑垂体。不再发生月经周期。因此，该物质人为地暂时使女性身体转变为绝经状态，且子宫内膜异位症组织因此也可不再连带出血。组织变得营养不良。
[0025] 然而，此治疗方法由于副作用而同样仅适于短期使用(至多6个月)。因此，GnRH激动剂诱导绝经后症状，例如热潮红(80-90％)、睡眠障碍(60-90％)、阴道干燥(30％)、头痛(20-30％)、情绪改变(10％)及骨密度降低伴随骨质疏松症风险增加。
[0026] 除所提及副作用以外，在终止治疗后，正常周期在2至3个月内再次开始。在超过60％的受影响女性中，子宫内膜异位症症状也会复发，从而必须考虑更新的治疗周期。
[0027] 由于所提及的缺点，即使GnRH类似物已因具有略佳副作用概况而取代于1970年代确立的 (促孕雄激素)标准疗法，但其迄今仍未广泛应用于子宫内膜异位症治疗中。
[0028] (d)是子宫内膜异位症的第一种“经典”治疗剂，且在1970年代之前一直是黄金标准。在相对长期给药的情况下， 与雄性激素睾酮类似，会导致女性男性化。雄激素已知的效应(例如痤疮、雄性素过多症、多毛症及声音音调的(不可逆)改变)是作为其他副作用出现(注释专家信息)。
[0029] 如GnRH激动剂，一般作用于脑垂体，其负责产生刺激卵巢的激素。卵巢中雌激素的产生是以此方式调节的。
[0030] 因此，业内急需允许对子宫内膜异位症的非侵入性治疗且不存在现有技术缺点的替代制剂。
[0031] 迄今，尚未批准EP4拮抗剂作为药物。然而，已阐述不同结构类别的EP4拮抗剂，其与本发明化合物的显著不同，在于其不具有咔唑基苯并咪唑结构。因此，在WO2005/0121508、WO2005102389及WO2005/105733(Pfizer)中，阐述例如N-苄基芳基酰胺、N-苄基杂芳基酰胺及[(1H-苯并咪唑-1-基)苯基乙基]芳基-及[(1H-苯并咪唑-1-基)苯基乙基]杂芳基磺酰基氨基甲酸酯，其用于疼痛、炎症、骨关节炎及类风湿性关节炎的情形中。Pfizer也在WO2002032422、WO2002032900及WO2003086371中阐述结构，其包含一般的苯并咪唑，但在位置2中不被稠合的三环(例如咔唑)取代。
Merck-Frosst论述噻吩-N-苄基酰胺(在WO2008017164及WO2009020588中)、吲哚-N-苄基酰胺(在WO2007121578中)及N-{[(6,8-二氢-7H-吡咯并[3,4-g]喹啉-7-基)-芳
基]甲基}磺酰基酰胺(在WO2008104055中)，其用于几乎相同的适应症谱系。在
WO2010019796(Chemietek)中，请求保护了一般性极宽泛的多取代杂双环，而本发明化合物的典型单元(咔唑及苯并咪唑)并未出现在极少数实例中，且也未对三环取代基(例如咔唑)进行一般性地论述。在WO2004067524(Pharmagene实验室)中，阐述用于治疗头痛及偏头痛的呋喃衍生物，其中呋喃环线性连接至两个其他芳基-或杂芳基单元，其在每一情况下均具有6个环原子。
Merck-Frosst论述噻吩-N-苄基酰胺(在WO2008017164及WO2009020588中)、吲哚-N-苄基酰胺(在WO2007121578中)及N-{[(6,8-二氢-7H-吡咯并[3,4-g]喹啉-7-基)-芳
基]甲基}磺酰基酰胺(在WO2008104055中)，其用于几乎相同的适应症谱系。在
WO2010019796(Chemietek)中，请求保护了一般性极宽泛的多取代杂双环，而本发明化合物的典型单元(咔唑及苯并咪唑)并未出现在极少数实例中，且也未对三环取代基(例如咔唑)进行一般性地论述。在WO2004067524(Pharmagene实验室)中，阐述用于治疗头痛及偏头痛的呋喃衍生物，其中呋喃环线性连接至两个其他芳基-或杂芳基单元，其在每一情况下均具有6个环原子。
[0032] EP2172447(Astellas Pharma)以极宽泛方式一般性地请求保护可由两个彼此直接连接的杂环组成的化合物，然而，该两个杂环中的一个必须经氨基羰基取代且氨基必须进一步被携带羧基或羧基替代者的取代基取代，其用于适应症肾功能不全及糖尿病肾病变。
[0033] 还阐述不为EP4拮抗剂但与本发明化合物结构相关的化合物。US2004/0122046(Pfizer)论述咔唑，其经由3位直接连接至杂环，该杂环也可为苯并咪唑，其作为NPY受体拮抗剂用于治疗肥胖。然而，与本发明化合物相反，苯并咪唑单元的NH必须未取代且咔唑单元的两个六员环可不携带其他取代基。WO03/000254或EP1162196(Japan Tobacco)以宽泛方式一般性地请求保护杂二环，其可直接连接至杂环，其作为丙型肝炎的治疗剂。若杂环为苯并咪唑，则与本发明化合物相反，其必须强制性地通过1位的键直接连接至环烷基或环烯基单元。Paratek在WO2010/124097中阐述经取代苯并咪唑，其为抗感染剂。然而，与本发明化合物不同，苯并咪唑强制性地在4位携带末端经羧酸或膦酸或磺酸官能基或其衍生物取代的烷基；此外，许可杂环烷基而非杂芳基作为2位的直接环状取代基。因此，由所阐述的现有技术，无法根据本发明来修改现有技术的结构以获得对EP4受体起拮抗作用的结构。
[0034] 本发明的目标是制备在体内可用且因此有效且稳定的化合物，其充当受体EP4的有效及选择性拮抗剂，且因此其适用于治疗和/或预防例如子宫内膜异位症等疾病。
[0035] 该目标通过通式I化合物实现，
[0036]
[0037] 其中
[0038] R1a、R1b 彼此独立地表示H、C1-C5-烷基、C2-C5-烯基、C2-C5-炔基、C3-C6-环烷基-(CH2)m、C3-C6-杂环烷基-(CH2)n、C1-C5-烷氧基-C1-C3-烷基、C3-C6-环烷氧基-C1-C3-烷基、氨基-C1-C3-烷基、C1-C5-烷基氨基-C1-C3-烷基、C1-C5-二烷基氨基-C1-C3-烷基或氰基，其中该任选存在的杂环单元优选选自氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、1,4-二 烷、吗啉、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪和哌啶，且其中任选存在的烷基、环烷基或杂环烷基，可相同或不同地经以下单取代或多取代：卤素、C1-C5-烷基、羟基、羧基、羧基-C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基羰基-C1-C5-烷基或C1-C5-烷基磺酰基，
[0039] R4 表示H、F、Cl、C1-C2-烷基，C3-C5-环烷基，C1-C2-烷氧基或C3-C4-环烷基甲基，其中相应的烷基或环烷基单元可相同或不同地经卤素或羟基单取代或多取代，
[0040] A 表示H，C1-C3-烷基，Br，4-6-元杂环基、甲酰基、RO-CO(CH2)p、R5,R5’N-CO(CH2)5 5’
p、羧基甲氧基、ROSO2(CH2)p、RR N-SO2(CH2)p、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基磺酰亚胺基、C3-C6-环烷基磺酰亚胺基或氰基，其中R表示H、C1-C7-烷基、C3-C7-环烷基、苯基-(CH2)q或C1-C7-烷氧基-C1-C5-烷基，且任选存在的杂环单元优选选自吡唑、咪唑、三唑、四唑、 唑、异 唑和 二唑，且包含的烷基单元可相同或不同地经卤素或羟基单取代或多取代，且任选包含的杂环单元或苯基可被以下单取代或多取代：C1-C3-烷基、三氟甲基或羟基，
5 5’
p、羧基甲氧基、ROSO2(CH2)p、RR N-SO2(CH2)p、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基磺酰亚胺基、C3-C6-环烷基磺酰亚胺基或氰基，其中R表示H、C1-C7-烷基、C3-C7-环烷基、苯基-(CH2)q或C1-C7-烷氧基-C1-C5-烷基，且任选存在的杂环单元优选选自吡唑、咪唑、三唑、四唑、 唑、异 唑和 二唑，且包含的烷基单元可相同或不同地经卤素或羟基单取代或多取代，且任选包含的杂环单元或苯基可被以下单取代或多取代：C1-C3-烷基、三氟甲基或羟基，
5 5’
[0041] R、R 彼此独立地表示H、C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C2-C5-烷基、C3-C6-杂环烷基-(CH2)r、C1-C7-烷基羰基、C3-C7-环烷基羰基、芳基-(CH2)r-羰基、吡啶基-(CH2)r-羰基、C1-C7-烷基磺酰基、C3-C7-环烷基磺酰基或芳基-(CH2)r-磺酰基，其中芳基表示苯基或萘基，或表示吡啶基-(CH2)r-磺酰基，且任选包含的杂环单元优选选自氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、1,4-二 烷、吗啉、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪和哌啶，且其中5 5’
R和R 可任选相同或不同地经以下单取代或多取代：C1-C2-烷基、三氟甲基、卤素、C1-C5-烷基氨基、C1-C5-二烷基氨基、C1-C2-烷氧基、三氟甲氧基或羟基，或
R和R 可任选相同或不同地经以下单取代或多取代：C1-C2-烷基、三氟甲基、卤素、C1-C5-烷基氨基、C1-C5-二烷基氨基、C1-C2-烷氧基、三氟甲氧基或羟基，或
[0042] R5、R5’ 和与其结合的氮原子一起形成任选包含其它杂原子的4-6-元杂环，该杂原子选自O和N，且可任选相同或不同地经以下单取代或多取代：氧代、羟基、羧基、C1-C2-烷基或C1-C2-烷氧基，
[0043] m 为0、1、2或3,
[0044] n 为0、1、2或3，
[0045] p 为0、1或2,
[0046] q 为1、2或3,
[0047] r 为0、1、2或3，且
[0048] B 选自以下结构，
[0049]
[0050] R6 表示H、F、Cl、CH3、CF3CH3O或CF3O，
[0051] R7、R8 在每种情况彼此独立地表示H、F、Cl、氰基、SF5、C1-C3-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C2-烷氧基或C3-C4-环烷基-甲基，其中相应的烷基或环烷基单元可被单或多卤化，且[0052] R9 表示C1-C5-烷基、C2-C5-烯基、C2-C5-炔基、C3-C6-环烷基-(CH2)n、C3-C6-杂环烷基-(CH2)n、或C1-C7-烷氧基-C2-C5-烷基，其中该任选存在的杂环单元选自氧杂环丁烷，四氢呋喃，四氢吡喃，吗啉，吡咯烷和哌啶，且其中该任选存在的烷基、环烷基或杂环烷基单元可相同或不同地经以下单取代或多取代：卤素，C1-C2-烷基，C1-C2-烷氧基或羧基，[0053] 以及它们的异构体、非对映异构体、对映异构体、溶剂合物和盐或环糊精包合物，其用于制备药物。
[0054] 本发明化合物为式(I)化合物及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，且式(I)包括的该化合物及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，在下文称为示例性实施方案。
[0055] 在本发明的上下文中，优选的盐为本发明化合物的生理可接受的盐。还包括本身不适合药物应用的盐，但其可用于，例如，本发明化合物的分离或纯化。
[0056] 本发明化合物的生理可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。
[0057] 本发明化合物的生理可接受的盐也包括常用碱的盐，例如，作为实例且优选地，碱金属盐(例如钠和钾盐)、碱土金属盐(例如钙和镁盐)和铵盐(衍生自氨或1至16个C原子的有机胺)，例如，作为实例且优选地，乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶。
[0058] 在本发明的上下文中，溶剂合物是指本发明化合物通过与溶剂分子配位形成呈固态或液态复合物的形式。水合物为溶剂合物的特殊形式，其与水发生配位。在本发明的上下文中，水合物优选为溶剂合物。
[0059] 根据本发明化合物的结构，其可以不同立体异构形式存在，即呈构型异构体形式或任选地也呈构象异构体形式(对映异构体和/或非对映异构体，包括那些呈阻转异构体形式的异构体)。因此，本发明包括对映异构体和非对映异构体及其各自的混合物。可以已知方式将该立体异构均匀组份从对映异构体和/或非对映异构体的混合物中分离；色谱方法优选地用于此目的，尤其是在非手性或手性相上的HPLC色谱。
[0060] 如果本发明化合物可以互变异构形式存在，则本发明包括所有的互变异构形式。
[0061] 本发明还包括本发明化合物的所有合适的同位素变体。本发明化合物的同位素变体在本文中应理解为意指本发明化合物中至少一个原子更换为具有相同原子数但具有与通常或主要天然存在的原子质量不同的原子质量的另一原子的化合物。可引入本发明化合2 3
物中的同位素的实例为氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘的同位素，例如 H(氘)、H(氚)、
11 13 14 15 17 18 32 33 33 34 35 36 18 36 82 123 124 129 131
C、C、C、N、O、O、P、P、S、S、S、S、F、Cl、Br、I、 I、I和 I。本发明化合物的一些同位素变体(例如尤其是那些引入一或多种放射活性同位素的变体)可用于(例
3 14
如)研究体内的作用机制或活性物质分布；具体而言标记有 H或 C同位素的化合物因比较容易制备及检测而适于此研究。另外，同位素(例如氘)的引入可由于化合物的较大代谢稳定性产生一定的治疗优势，例如体内半衰期延长或所需有效剂量减少；因此，本发明化合物的该类修饰可任选还是本发明的优选实施方案。本发明化合物的同位素变体可根据本领域技术人员已知的方法来制备，因此，例如，根据下文进一步阐述的方法及示例性实施方案中显示的操作，通过采用各别试剂和/或起始化合物的相应同位素修饰进行制备。
物中的同位素的实例为氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘的同位素，例如 H(氘)、H(氚)、
11 13 14 15 17 18 32 33 33 34 35 36 18 36 82 123 124 129 131
C、C、C、N、O、O、P、P、S、S、S、S、F、Cl、Br、I、 I、I和 I。本发明化合物的一些同位素变体(例如尤其是那些引入一或多种放射活性同位素的变体)可用于(例
3 14
如)研究体内的作用机制或活性物质分布；具体而言标记有 H或 C同位素的化合物因比较容易制备及检测而适于此研究。另外，同位素(例如氘)的引入可由于化合物的较大代谢稳定性产生一定的治疗优势，例如体内半衰期延长或所需有效剂量减少；因此，本发明化合物的该类修饰可任选还是本发明的优选实施方案。本发明化合物的同位素变体可根据本领域技术人员已知的方法来制备，因此，例如，根据下文进一步阐述的方法及示例性实施方案中显示的操作，通过采用各别试剂和/或起始化合物的相应同位素修饰进行制备。
[0062] 本发明还涉及本发明化合物的所有可能结晶型及多晶型，其中该多晶型可在所有浓度范围内以单一多晶型或多种多晶型的混合物存在。
[0064] 本发明化合物为新的且对EP4受体具有拮抗作用且尤其用于治疗子宫内膜异位症。
[0065] 在本发明的上下文中，若未另外指明，则取代基具有以下含义：
[0066] 烷基代表具有至少1个且至多7个碳原子的直链或支链饱和单价烃基团(C1-C7-烷基)。可自“烷基”前的前缀直接识别任选对碳原子数范围进行的限制，例如C1-C3-烷基表示仅允许具有1个、2个或3个碳原子的烷基。可以举例的方式提及以下基团：
[0067] 甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基。
所述烷基基团可任选经氟单取代或多取代。
所述烷基基团可任选经氟单取代或多取代。
[0068] 烯基和炔基表示源于上文所提及烷基的直链或具支链不饱和单价烃基团，其中该基团含有至少两个碳原子且其中具有适宜氢原子数的两个碳原子间的单键被双键或叁键替代。可以举例的方式提及以下基团：对于烯基，乙烯基、烯丙基、丁烯-1-基，且对于炔基，乙炔基、炔丙基、戊炔-1-基。碳原子数产生于前缀，例如C2-C5-烯基表示具有2至5个碳原子的烯基。
[0069] 烷氧基代表具有至少1个且至多7个碳原子的式烷基-O的直链或支链饱和烷基醚基团(C1-C7-烷氧基)，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基及庚氧基。烷氧基可任选经氟单取代或多取代。
[0070] 烷氧基烷基代表经烷氧基取代的烷基，其中Cn-烷氧基-Cm-烷基表示，此处烷氧基部分含有n个碳原子且经由其键结基团的烷基部分含有m个碳原子。
[0071] 环烷氧基代表基团C3-C6-环烷基-O，其中C3-C6-环烷基具有以下所述的含义。
[0072] C3-C6-环烷基表示具有3至6个碳原子的单环烷基，其中可改变环原子数，则如下标所显示(例如C4-C5-环烷基表示4个或5个环原子)。可以举例的方式提及以下基团：环丙基、环丁基、环戊基及环己基。环烷基可任选经氟单取代或多取代。
[0073] 环烷氧基烷基代表经环烷氧基取代的烷基，其中Cn-环烷氧基-Cm-烷基表示环烷氧基部分含有n个碳原子，且该基团进一步结合的烷基部分含有m个碳原子。
[0074] 氨基烷基代表经氨基取代的烷基，其中氨基-Cn-烷基表示，烷基含有n个碳原子。
[0075] 烷基氨基代表经烷基取代的氨基，其中，例如，C1-C5-烷基氨基表示经具有1至5个碳原子的烷基取代的氨基。可以举例的方式提及以下基团：
[0076] 甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、己基氨基、N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-异丙基-N-丙基氨基、N-叔丁基-N-甲基氨基、N-乙基-N-戊基氨基和N-己基-N-甲基氨基。
[0077] 二烷基氨基相应地代表经两个独立地选择的烷基取代的氨基。可以举例的方式提及以下基团：N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-异丙基-N-丙基氨基、N-叔丁基-N-甲基氨基、N-乙基-N-戊基氨基和N-己基-N-甲基氨基。
[0078] 烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基代表经烷基氨基或二烷基氨基取代的烷基。因此，例如，C1-C5-二烷基氨基-C1-C3-烷基表示具有1至3个碳原子的烷基，该烷基经氨基取代，该氨基又经两个独立选择的烷基取代，所述烷基含有1至5个碳原子。可以举例的方式提及以下基团：N-甲基氨基-甲基、N-甲基氨基-乙基、N-甲基氨基-丙基、N,N-二甲基氨基-甲基、N,N-二甲基氨基-乙基、N,N-二甲基氨基-丙基、N,N-二乙基氨基-甲基、N,N-二乙基氨基-乙基、N-乙基-N-甲基氨基-甲基、N-甲基-N-丙基氨基-甲基、N-乙基-N-甲基氨基-乙基、N-甲基-N-丙基氨基-乙基。
[0079] 羧基烷基代表经羧基取代的烷基，其中羧基-C1-C5-烷基表示，羧基所键结的烷基可含有1至5个碳原子。可以举例的方式提及以下基团：羧基甲基、羧基乙基、羧基丙基、羧基丁基和羧基戊基。
[0080] 烷基羰基或环烷基羰基或芳基-(CH2)r-羰基或吡啶基-(CH2)r-羰基代表经由羰基CO键结的烷基或环烷基或芳基或吡啶基。
[0081] 芳基-(CH2)r-磺酰基或吡啶基-(CH2)r-磺酰基代表基团芳基-(CH2)r-SO2或吡啶基-(CH2)r-SO2。
[0082] 烷氧基羰基烷基表示经烷氧基羰基取代的烷基，其中C1-C5-烷氧基羰基-C1-C5-烷基表示，烷氧基可含有一至五个碳原子且经由其氧原子键结至羰基，该羰基又进一步结合至烷基，该烷基独立于烷氧基可含有一至五个碳。可以举例的方式提及以下基团：甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基-乙基、甲氧基羰基丙基、乙氧基羰基丙基、甲氧基羰基丁基、乙氧基-羰基戊基、丙氧基羰基甲基、丁氧基羰基甲基、叔丁氧基羰基-甲基、新戊基氧基羰基甲基。
[0083] 烷基磺酰基代表基团烷基-SO2，其中烷基可具有一个至五个碳原子。
[0084] 烷基磺酰亚胺基或环烷基磺酰亚胺基代表烷基或环烷基，其在每一情况下经由亚砜亚氨基S(O)(NH)进一步键结。
[0085] C3-C6-杂环基或C3-C6-杂环烷基或3至6-元杂环基表示单环烷基，其具有3至6个环原子，其中可改变环原子数，而且如下标所显示(例如C4-C5-杂环烷基表示4或5个环原子)，且其代替一或多个环碳原子含有一或多个杂原子，例如氧、硫和/或氮或杂基团(例如-S(O)-、-SO2-)。键价可在任一期望碳原子或氮原子上。
[0086] 可提及以下作为实例:氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、1,4-二氮杂环庚烷基、吗啉基、硫吗啉基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1,4-二 烷基、2-氧代- 唑烷基。该杂环基基团可任选经氟、羟基、甲氧基或氧代单取代或多取代。
[0087] 卤素在每一情况下应理解为意指氟、氯或溴。
[0088] C6-C10-元芳基表示苯基或萘基。此可任选经氟、氯或甲基单取代。
[0089] C5-C10-杂芳基应理解为意指单环或二环系统，其在每一情况下含有5至10个环原子且其代替碳可含有一或多个相同或不同的杂原子，例如氧、硫或氮。键价可在任一期望碳原子或氮原子上。
[0090] 例如，可提及以下:噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、 唑基、咪唑基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、 二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、酞基、硫酞基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并 唑基、吖辛因基(azocinyl)、中氮茚基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、喹嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、1,7-或1,8-萘啶基、蝶啶基。
[0091] C5-C10-元杂芳基可任选经氟、氯或甲基单取代。
[0092] 若含有碱性官能基，则有机及无机酸的生理上可耐受的盐是适宜的，尤其例如盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸。
[0093] 优选的化合物为式I的那些化合物，其中
[0094] R1a、R1b 彼此独立地表示H、C1-C3-烷基、C2-C3-烯基、C2-C3-炔基、C3-C6-环烷基-(CH2)m、C3-C6-杂环烷基-(CH2)n、甲氧基-C1-C2-烷基或二甲基氨基甲基，其中该任选存在的杂环单元优选选自氧杂环丁烷、四氢呋喃、1,4-二 烷、吗啉和吡咯烷，且其中任选存在的烷基、环烷基或杂环烷基单元可相同或不同地经以下基团单取代或多取代：氟、甲基、羟基或甲基磺酰基，
[0095] R4 表示H、F、Cl、甲基或甲氧基，
[0096] A 表示甲基，其可经以下基团取代：羟基和/或三氟-甲基、4-6-元杂环基、甲酰基、RO-CO(CH2)p、R5,R5’N-CO(CH2)p、羧基甲氧基、HOSO2、R5,R5’N-SO2、甲基磺酰基、甲基磺酰亚胺基或氰基，R表示H或C1-C2-烷基，且任选存在的杂环单元优选选自三唑、四唑和 二唑，且任选包含的杂环单元可被羟基取代，
[0097] R5、R5’ 彼此独立地表示H、C1-C3-烷基、C1-C2-烷氧基-乙基、C3-C6-杂环烷基乙基、C1-C3-烷基磺酰基、环丙基-磺酰基或芳基-(CH2)r-磺酰基，其中芳基表示苯基或萘基，或表示吡啶基甲基磺酰基或吡啶基乙基磺酰基，且任选包含的杂环单元优选选自吗啉或吡咯烷，且其中R5和R5’可任选相同或不同地经以下单取代或多取代：C1-C2-烷基、三氟甲基、二甲基氨基、氟、甲氧基或三氟甲氧基，或
[0098] R5、R5’ 和与其结合的氮原子一起形成包含1或2个杂原子的4-6-元脂肪环或杂环，所述杂原子选自O和N，且可相同或不同地经以下基团单取代或多取代：氧代、羟基或羧基，
[0099] m 为0或1,
[0100] n 为0或1，
[0101] p 为0或1,
[0102] r 为0、1、或2，且
[0103] B 选自以下结构,
[0104]
[0105] R6 表示H、F、Cl、甲基或甲氧基，
[0106] R7、R8 在每种情况彼此独立地表示H、F、Cl、甲基或甲氧基，且
[0107] R9 表示C1-C3-烷基、烯丙基、炔丙基、C3-C4-环烷基甲基、甲氧基乙基或羧基甲基，[0108] 以及它们的异构体、非对映异构体、对映异构体、溶剂合物和盐或环糊精包合物。
[0109] 优选以下式I化合物，其中
[0110] R1a 表示H或C1-C5-烷基，
[0111] R1b 表示H、C1-C5-烷基、C2-C5-烯基、C3-C6-环烷基-(CH2)m、C3-C6-杂环烷基-(CH2)n、C1-C5-烷氧基-C1-C3-烷基或C1-C5-二烷基氨基-C1-C3-烷基，其中该任选存在的杂环单元优选选自氧杂环丁烷、四氢呋喃、1,4-二 烷、吗啉和吡咯烷，且其中任选存在的烷基-或环烷基基团可相同或不同地经以下单取代或多取代：C1-C5-烷基、羟基或C1-C5-烷基磺酰基，
[0112] R4 表示H、F、Cl、C1-C2-烷基或C1-C2-烷氧基，
[0113] A 表示C1-C3-烷基、5-元杂环基、RO-CO(CH2)p、R5,R5’N-CO(CH2)p、R5R5’N-SO2(CH2)p、或氰基，其中R表示H或C1-C7-烷基，且任选存在的杂环单元优选选自三唑、四唑和 二唑，且包含的烷基单元可被羟基单取代或多取代，且任选包含的杂环单元可被羟基单取代，[0114] R5、R5’ 彼此独立地表示H、C1-C7-烷基、C3-C6-杂环烷基-(CH2)r、C1-C7-烷基磺酰基、C3-C7-环烷基磺酰基或芳基-(CH2)r-磺酰基，其中芳基表示苯基或萘基，或表示吡啶基-(CH2)r-磺酰基，且任选包含的杂环单元优选选自吗啉和吡咯烷，且其中R5和R5’可任选相同或不同地经以下单取代或多取代：C1-C2-烷基、三氟甲基、卤素、C1-C5-二烷基氨基、C1-C2-烷氧基、或三氟甲氧基，或
[0115] R5、R5’ 和与其结合的氮原子一起形成任选具有其它杂原子的4-6-元杂环，所述杂原子选自O，且可任选被氧代或羟基单取代，
[0116] m 为0或1,
[0117] n 为0或1，
[0118] p 为0,
[0119] r 为0、1或2，且
[0120] B 选自以下结构，
[0121]
[0122] R6 表示H、F、CH3或CH3O，
[0123] R7、R8 在每种情况彼此独立地表示H、F、Cl、C1-C3-烷基或C1-C2-烷氧基，且[0124] R9 表示C1-C5-烷基、C2-C5-烯基、C2-C5-炔基、C3-C6-环烷基-(CH2)n或C1-C7-烷氧基-C2-C5-烷基，
[0125] 以及它们的异构体、非对映异构体、对映异构体、溶剂合物和盐或环糊精包合物。
[0126] 优选的化合物为式I的那些化合物，其中
[0127] R1a 表示H或甲基，
[0128] R1b 表示H、C1-C2-烷基、乙烯基、环丙基-(CH2)m、C3-C6-杂环烷基-(CH2)n、甲氧基-C1-C2-烷基或(N,N-二甲基氨基)-甲基，其中该任选存在的杂环单元优选选自氧杂环丁烷、四氢呋喃、1,4-二 烷、吗啉和吡咯烷，且其中任选存在的烷基或环烷基基团可相同或不同地经以下单取代或多取代：甲基、羟基或甲基磺酰基，
[0129] R4 表示H、F、Cl、甲基或甲氧基，
[0130] A 表示异丙基、5-元杂环基、RO-CO(CH2)p、R5,R5’N-CO(CH2)p、R5R5’N-SO2(CH2)p、或氰基，其中R表示H或C1-C2-烷基，且任选存在的杂环单元优选选自三唑、四唑和 二唑，且包含的烷基单元可被羟基单取代，且任选包含的杂环单元可被羟基单取代，5 5’
[0131] R、R 彼此独立地表示H、C1-C2-烷基、C5-C6-杂环烷基-(CH2)r、C1-C5-烷基磺酰基、环丙基磺酰基或芳基-(CH2)r-磺酰基，其中芳基表示苯基或萘基，或表示吡啶基-(CH2)5 5’
r-磺酰基，且任选包含的杂环单元优选选自吗啉和吡咯烷，且其中R和R 可任选相同或不同地经以下单取代或多取代：甲基、三氟甲基、Cl、F、N,N-二甲基氨基、甲氧基或三氟甲氧基，或
5 5’
r-磺酰基，且任选包含的杂环单元优选选自吗啉和吡咯烷，且其中R和R 可任选相同或不同地经以下单取代或多取代：甲基、三氟甲基、Cl、F、N,N-二甲基氨基、甲氧基或三氟甲氧基，或
5 5’
[0132] R、R 和与其结合的氮原子一起形成任选包含其它杂原子的4-6-元杂环，所述杂原子选自O，且可任选被氧代或羟基单取代，
[0133] m 为0或1,
[0134] n 为0或1，
[0135] p 为0,
[0136] r 为0、1或2，且
[0137] B 选自以下结构，
[0138]
[0139] R6 表示H、F、CH3或CH3O，
[0140] R7、R8 在每种情况彼此独立地表示H、F、Cl、甲基或甲氧基，且
[0141] R9 表示C1-C3-烷基、烯丙基、炔丙基、C3-C4-环烷基-(CH2)n或甲氧基乙基，[0142] 以及它们的异构体、非对映异构体、对映异构体、溶剂合物和盐或环糊精包合物。
[0143] 优选的化合物为式I的那些化合物，其中
[0144] R1a 表示H，且
[0145] R1b 表示甲氧基-C1-C2-烷基。
[0146] 优选的化合物为式I的那些化合物，其中
[0147] R1a 表示H，且
[0148] R1b 表示甲氧基甲基。
[0149] 优选的化合物为式I的那些化合物，其中
[0150] R4 表示H或C1-C2-烷基。
[0151] 优选的化合物为式I的那些化合物，其中
[0152] R4 表示H。
[0153] 优选的化合物为式I的那些化合物，其中
[0154] R4 表示C1-C2-烷基。
[0155] 优选的化合物为式I的那些化合物，其中
[0156] R4 表示甲基。
[0157] 优选的化合物为式I的那些化合物，其中
[0158] R6 表示H。
[0159] 优选的化合物为式I的那些化合物，其中
[0160] A 表示RO-CO(CH2)p，
[0161] 其中R表示H或C1-C2-烷基且p＝0。
[0162] 优选的化合物为式I的那些化合物，其中
[0163] A 表示RO-CO(CH2)p,
[0164] 其中R表示H且p＝0。
[0165] 优选的化合物为式I的那些化合物，其中
[0166] A 表示RO-CO(CH2)p,
[0167] 其中R表示C1-C2-烷基且p＝0。
[0168] 优选的化合物为式I的那些化合物，其中
[0169] A 表示RO-CO(CH2)p,
[0170] 其中R表示甲基且p＝0。
[0171] 优选的化合物为式I的那些化合物，其中
[0172] B 表示
[0173]
[0174] 优选的化合物为式I的那些化合物，其中
[0175] R7、R8 在每种情况下彼此独立地表示H、Cl或甲基。
[0176] 优选的化合物为式I的那些化合物，其中
[0177] R7 表示H。
[0178] 优选的化合物为式I的那些化合物，其中
[0179] R8 表示H、Cl或甲基。
[0180] 优选的化合物为式I的那些化合物，其中
[0181] R8 表示H。
[0182] 优选的化合物为式I的那些化合物，其中
[0183] R8 表示Cl。
[0184] 优选的化合物为式I的那些化合物，其中
[0185] R8 表示甲基。
[0186] 优选的化合物为式I的那些化合物，其中
[0187] R9 表示C1-C3-烷基。
[0188] 优选的化合物为式I的那些化合物，其中
[0189] R9 表示乙基。
[0190] 以下根据本发明化合物是特别优选的:
[0191] 1. 1-烯丙基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
[0192] 2. 1-烯丙基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0193] 3. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
[0194] 4. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0195] 5. 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯[0196] 6. 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0197] 7. 4-氯-1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
[0198] 8. 4-氯-1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0199] 9. 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0200] 10. 2-(9-乙基-7-氟-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0201] 11. 2-(9-乙基-5-氟-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0202] 12. 2-(9-乙基-8-氟-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0203] 13. 1-(环丙基甲基)-2-[9-(2-甲氧基乙基)-9H-咔唑-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0204] 14. 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0205] 15. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-(甲基磺酰基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0206] 16. N-(环丙基磺酰基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0207] 17. N-[(3-氯苯基)磺酰基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0208] 18. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N-(乙基磺酰基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0209] 19. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[(4-甲氧基苯基)-磺酰基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0210] 20. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-({2-[4-(三氟甲基)-苯基]乙基}磺酰基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0211] 21. 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0212] 22. [1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基](吡咯烷-1-基)甲酮
[0213] 23. [1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基](3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
[0214] 24. 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0215] 25. 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N,N-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0216] 26. 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺[0217] 27. 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0218] 28. 4-{[1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}哌嗪-2-酮
[0219] 29. [1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基](吗啉-4-基)甲酮
[0220] 30. 氮杂环丁烷-1-基[2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]甲酮
[0221] 31. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N,1-二(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0222] 32. 2-(9-乙基-6-甲氧基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0223] 33. 2-(9-烯丙基-9H-咔唑-3-基)-1-(环丙基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[0224] 34. 1-(环丙基甲基)-2-(9-甲基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0225] 35. 1-(环丙基甲基)-2-[9-(环丙基甲基)-9H-咔唑-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0226] 36. 2-[9-(环丙基甲基)-9H-咔唑-3-基]-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0227] 37. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯
[0228] 38. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0229] 39. N-(叔丁基磺酰基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0230] 40. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[(1-甲基环丙基)-磺酰基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0231] 41. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0232] 42. 2-(5-乙基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-2-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0233] 43. 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-6-甲氧基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0234] 44. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈[0235] 45. 9-乙基-3-[1-(2- 甲氧基 乙基 )-5-(1H-四唑-5-基 )-1H-苯并 咪唑-2-基]-9H-咔唑
[0236] 46. 3-[2-(9-乙基-9H- 咔唑-3-基)-1-(2-甲 氧基 乙基 )-1H-苯并 咪唑-5-基]-1,2,4- 二唑-5(4H)-酮
[0237] 47. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[(3-甲基苯基)磺酰基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0238] 48. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0239] 49. N-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0240] 50. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-(苯基磺酰基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0241] 51. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-(2-萘基磺酰基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0242] 52. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[(2-甲氧基苯基)-磺酰基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0243] 53. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[(2-甲基苯基)磺酰基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0244] 54. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-{[2-(三氟甲氧基)-苯基]磺酰基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0245] 55. N-(苄基磺酰基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0246] 56. N-{[2-(3-氯苯基)乙基]磺酰基}-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0247] 57. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-{[2-(2-甲基苯基)乙基]磺酰基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0248] 58. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N-[(4-氟苄基)磺酰基]-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0249] 59. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[(2-甲氧基乙基)磺酰基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0250] 60. N-[(2,6-二氯苄基)磺酰基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0251] 61. N-{[2-(2-氯苯基)乙基]磺酰基}-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0252] 62. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-{[4-(三氟甲基)苄基]磺酰基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0253] 63. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[(5-甲基吡啶-2-基)磺酰基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0254] 64. N-[(4-氯苄基)磺酰基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0255] 65. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-{[2-(三氟甲氧基)-苄基]磺酰基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0256] 66. N-[(2,2-二甲基丙基)磺酰基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0257] 67. N-[(2-氯-6-甲基苄基)磺酰基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0258] 68. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-{[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]磺酰基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0259] 69. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-{[2-(3-甲氧基苯基)乙基]磺酰基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0260] 70. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0261] 71. 1-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯
[0262] 72. 1-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0263] 73. 1-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0264] 74. N-(环丙基磺酰基)-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0265] 75. 1-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0266] 76. [2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-基](吡咯烷-1-基)甲酮
[0267] 77. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0268] 78. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0269] 79. 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0270] 80. 氮杂环丁烷-1-基[1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]甲酮
[0271] 81. [2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-基](吗啉-4-基)甲酮
[0272] 82. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺[0273] 83. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N,N-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0274] 84. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-N-(甲基磺酰基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0275] 85. 1-烯丙基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N,N-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0276] 86. N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0277] 87. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0278] 88. 1-烯丙基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺[0279] 89. 1-烯丙基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0280] 90. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N,1-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0281] 91. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0282] 92. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-异丙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯
[0283] 93. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-异丙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0284] 94. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0285] 95. 1-乙基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
[0286] 96. 2-(9-烯丙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[0287] 97. 1-(2-甲氧基乙基)-2-[9-(2-甲氧基乙基)-9H-咔唑-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯
[0288] 98. 1-(2-甲氧基乙基)-2-[9-(2-甲氧基乙基)-9H-咔唑-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0289] 99. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯
[0290] 100. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[0291] 101. 2-[2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]丙-2-醇
[0292] 102. 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0293] 103. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-6-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0294] 104. 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0295] 105. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0296] 106. 5-[2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-1,3,4- 二唑-2(3H)-酮
[0297] 107. 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0298] 108. 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-β-咔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[0299] 109. 1-(环丙基甲基)-2-(5-乙基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-8-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0300] 110. 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0301] 111. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0302] 112. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-6-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0303] 113. 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-6-氟-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0304] 114. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0305] 115. 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-4-氟-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0306] 116. 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0307] 117. 1-(2-环丙基乙基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[0308] 118. 1-(2-甲氧基乙基)-2-(9-丙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[0309] 119. 1-(2-甲氧基乙基)-2-[9-(丙-2-炔-1-基)-9H-咔唑-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0310] 120. 1-(环丙基甲基)-2-(9-丙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0311] 121. 1-[(2,2-二甲基环丙基)甲基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0312] 122. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯
[0313] 123. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0314] 124. 2-[9-(环丁基甲基)-9H-咔唑-3-基]-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0315] 125. 2-[9-(环丁基甲基)-9H-咔唑-3-基]-1-(环丙基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0316] 126. 5-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基}-1,3,4- 二唑-2(3H)-酮
[0317] 127. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺
[0318] 128. 9- 乙 基 -3-[1- 甲 基 -5-(1H-1,2,3- 三 唑 -1- 基 )-1H- 苯 并 咪唑-2-基]-9H-咔唑
[0319] 129. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N,1-二甲基-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺
[0320] 130. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0321] 131. 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-1-甲基-9H-β-咔啉-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0322] 132. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0323] 133. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0324] 134. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-[(2R)-2-羟基-3-甲氧基丙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0325] 135. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-[(2S)-2-羟基-3-甲氧基丙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0326] 136. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0327] 137. 1-(2-环丙基-2-羟基乙基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0328] 138. 1-[(2S)-2,3-二羟丙基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0329] 139. 1-(1,4-二 烷-2-基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0330] 140. 1-(1,4-二 烷-2-基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0331] 141. 2-(9-乙基-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0332] 142. 2-(6-氯-9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0333] 143. 2-(8-氯-9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0334] 本发明涉及式(I)化合物，其用于治疗和/或预防疾病。
[0335] 在预防性子宫内膜异位症动物模型中，EP4拮抗剂首次显示，在该剂量范围中使用本发明化合物时，在皮下给药后(图1)及口服给药后(图2)，子宫内膜病变显著减少且观察到体内免疫调节作用。因此，通过使用所申请的化合物解决了子宫内膜异位症的2个重要方面。免疫调节效应通过2个特征来识别：
[0336] 1)在对照组中所观察到的病变中嗜中性粒细胞的浸润在10mg/kg及50mg/kg的剂量组中不体现(图1，皮下实验)；
[0337] 2)在解剖过程中收集的腹膜液的FACS分析中，可能在高剂量组中检测到巨噬细胞活化显著降低(图3)。动物的激素周期未受影响。在该剂量范围中确定给药28天后未对胃肠道造成损害。总体而言，在28天治疗后对实验动物的胃、小肠、肾、肝及心脏进行组织病理学研究，其与对照组的器官相比未产生任何异常。
[0338] 本发明通式I化合物结合至EP4受体且具有拮抗作用。
[0339] 因此，本发明的主题为式(I)化合物，其对EP4受体起拮抗作用，用于治疗和/或预防子宫内膜异位症；子宫平滑肌瘤；子宫出血病症，其中该出血病症可为严重且持久性出血、短暂不规则出血及疼痛；痛经；癌症，其中该癌症可为肺癌、肠癌、乳腺癌、皮肤癌、前列腺癌、食道癌及白血病；动脉硬化及多囊性肾疾病。
[0340] 同样，本发明涉及式(I)化合物在制备用于治疗和/或预防疾病的药物中的用途。其可治疗和/或预防子宫内膜异位症；子宫平滑肌瘤；子宫出血病症，其中该出血病症可为严重且持久性出血、短暂不规则出血及疼痛；痛经；癌症，其中该癌症可为肺癌、肠癌、乳腺癌、皮肤癌、前列腺癌、食道癌及白血病；动脉硬化及多囊性肾疾病。
[0341] 可通过拮抗作用测试确定拮抗作用(参见生物实施例的实施例3.2.1)。因此，例如，本发明化合物4结合至EP4受体，且IC50值约为6nM。
[0342] 拮抗剂应理解为意指那些分子，其结合至其相应受体且抑制通过天然配体而与受体偶联的信号转导路径的起始。通常，拮抗剂与受体的天然配体竞争结合至受体。然而，分子也可能对受体进行其他修饰(例如受体的非竞争性、空间修饰)来防止与经天然存在的配体活化的受体偶联的信号转导路径。
[0343] 优先地，拮抗剂可逆结合至其相应受体。
[0344] EP4拮抗剂相比于任何其他EP亚型对受体EP4具有优选亲和力。拮抗作用在天然激动剂(PGE2)的存在下进行测量。
[0345] 同样，基于对受体EP4的拮抗作用，本发明涉及用于治疗和/或预防疾病的药物，其中包括传染病、癌症、心血管疾病、血管生成性疾病、子宫收缩病症、急性及慢性疼痛、炎性疾病、神经炎性疾病、神经变性疾病、自身免疫疾病、免疫依赖性疾病/疗法、肾脏疾病、眼部疾病。
[0346] 传染病应理解为意指由单细胞寄生虫(例如克雷伯氏菌属(Klebsiella)、链球菌属(Streptococcus))引起的疾病。在传染病的情况下，药物可具有免疫调节作用从而使得可预防性(减少(例如)骨髓移植中感染的危险)或治疗性治疗该疾病。癌症应理解为意指实体肿瘤及白血病；病毒性感染应理解为意指(例如)巨大细胞感染、肝炎、乙型及丙型肝炎及HIV疾病；心血管疾病应理解为意指缺血再灌注疾病、狭窄、动脉硬化、再狭窄、关节炎、川崎综合征(Kawasaki syndrome)及动脉瘤；血管生成性疾病除子宫内膜异位症以外应理解为意指子宫的纤维化及纤维瘤；子宫收缩病症应理解为意指(例如)月经失调；疼痛应理解为意指(例如)炎性痛觉过敏、关节炎、关节病、神经性疼痛、痛风、内脏疼痛、背痛、头痛、偏头痛、牙痛、晒伤引起的疼痛及烧伤引起的疼痛；炎性疾病应理解为意指(例如)炎性肠疾病；神经炎性及神经变性疾病应理解为意指(例如)多发性硬化、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、ALS、中风；免疫依赖性疾病/疗法应理解为意指(例如)移植，其中免疫调节提高治疗成功；自身免疫疾病应理解为意指(例如)眼部疾病巴塞多氏病(Basedow’s disease)，且肾脏疾病应理解为意指多囊性肾病、肾小球性肾炎。
[0347] 本发明化合物在本文中可与常用药物赋形剂混合。可将EP4拮抗剂以本领域技术人员已知的方式配制。
[0348] 同样，本发明涉及式(I)化合物在制备药物中的用途。
[0349] 同样，本发明涉及药物，其含有本发明化合物，含有合适的调配物质及赋形剂。
[0350] 治疗活性剂量取决于体重、给药途径、个别状况、制剂类型以及实施给药的时间或间隔。70kg体重女性的典型剂量范围为1-500mg/天，优选5mg/天至20mg/天。
[0351] 本发明的另一主题涉及药物，其含有至少一种本发明化合物及至少一或多种其他活性物质，具体而言其用于治疗和/或预防子宫内膜异位症。可通过举例且优选可提及的适宜组合活性物质为：选择性雌激素受体调节剂(SERM)、雌激素受体(ER)拮抗剂、芳香酶抑制剂、17β-HSD1抑制剂、类固醇硫酸酯酶(STS)抑制剂、GnRH激动剂及拮抗剂、吻素(kisspeptin)受体(KISSR)拮抗剂、选择性雄激素受体调节剂(SARM)、雄激素、5α-还原酶抑制剂、选择性孕激素受体调节剂(SPRM)、促孕激素、抗促孕激素、口服避孕药、有丝分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制剂及MAP激酶(Mkk3/6，Mek1/2，Erk1/2)抑制剂、蛋白激酶B(PKBα/β/γ；Akt1/2/3)抑制剂、磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK1/2)抑制剂、低氧诱导性信号路径抑制剂(HIF1α抑制剂，脯胺酸羟化酶活化剂)、组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂、前列腺素F受体(FP)(PTGFR)拮抗剂、神经激肽1受体拮抗剂、对乙酰氨基酚、选择性COX2抑制剂和/或非选择性COX1/COX2抑制剂。
[0352] 本发明还涉及含有至少一种通式I化合物(或其与有机酸或无机酸的生理学上可耐受的加成盐)的药物制剂，及这些化合物在制备药物，尤其是针对上文所提及的适应症的药物中的用途。
[0353] 可在经口给药以及肠胃外给药后针对上文所提及的适应症来使用所述化合物。
[0355] 对于这些给药途径，本发明化合物可以适宜给药形式给药。
[0356] 通式I化合物在这些制剂中的剂量应为0.01％-20％，以达成足够药理学作用。
[0357] 活性物质的剂量可视给药途径、患者的年龄及体重、待治疗疾病的性质及严重性及类似因素而变化。该治疗可在相对较长时段内借助单一剂量或多个剂量来实施。每日剂量为0.5-1000mg，优选地为50-200mg，其中该剂量可以单一剂量给予或分成2个或更多剂量每日给予。
[0358] 作为载剂系统，也可使用表面活性赋形剂(例如胆汁酸的盐或动物或植物磷脂)，且也可使用其混合物及脂质体或其组分。
[0359] 上文阐述的制剂及给药形式同样为本发明的主题。
[0360] 若除本发明式I化合物以外还含有其他活性物质，则这些可以常见给药形式调配或也可任选作为组合制剂给予。
[0361] 对于口服给药，根据现有技术起作用、快速释放本发明使用的化合物和/或改良形式的给药形式(其含有结晶形式和/或非晶化形式和/或溶解形式的本发明化合物)是适宜的，例如，片剂(非包衣片剂或(例如)具有肠溶解性或缓慢溶解性包衣或不溶性包衣的包衣片剂，该包衣控制本发明使用的化合物的释放)、在口腔中快速崩解的片剂或薄膜/薄片、薄膜/冻干剂、胶囊(例如，硬明胶或软明胶胶囊)、包衣片剂、颗粒、丹剂、粉末、乳液、混悬液、气溶胶或溶液。
[0362] 肠胃外给药可避开吸收步骤(例如静脉内、动脉内、心内、脊柱内或腰髓内)或包括吸收(例如肌内、皮下、皮内、透皮或腹膜内)来进行。适于肠胃外给予的给药形式为尤其呈溶液、混悬液、乳液、冻干剂或无菌粉末形式的注射及输注制剂。
[0363] 对于另一给药途径，例如，吸入用药物形式(尤其粉末吸入剂、雾化剂)、滴鼻剂、溶液或喷雾剂、经舌、经舌下或经颊给予的片剂、薄膜/薄片或胶囊、栓剂、耳用制剂或眼用制剂、酊剂、阴道胶囊及栓剂、阴道塞(tampon)、子宫内子宫托、水性混悬液(洗剂、震荡混合物(shaking mixture))、亲脂性混悬液、晶体混悬液、水性及油性注射溶液、缓释剂(depot preparation)、软膏、脂肪软膏、凝胶、乳霜、经皮治疗系统(例如贴片)、乳、膏糊、泡沫、撒粉剂、植入物、子宫内螺状物、阴道环或支架是合适的。
[0364] 优选口服或肠胃外给药，尤其是口服及静脉内给药。
[0365] 可将欲根据本发明使用的化合物转化为所提及给药形式。此可以本身已知的方式通过与惰性、无毒、药物上适宜的赋形剂混合来达成。这些赋形剂尤其包括载剂物质(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂及分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧脱水山梨醇油酸酯)、粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成及天然聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂，例如抗坏血酸)、着色剂(例如无机颜料，例如氧化铁)及矫味剂和/或矫臭剂(odour corrigent)。
[0366] 本发明的另一主题为药物，其含有至少一种本发明化合物、通常与一或多种惰性、无毒、药物上适宜的赋形剂一起；以及其用于先前所提及目的中的用途。
[0367] 在口服给药的情况下，每天的量为大约0.01mg/kg体重至100mg/kg体重。欲给药的通式I化合物的量可在宽范围内变化且可覆盖任一有效量。根据欲治疗的病状及给药类型，所给予化合物的量可为0.01至100mg/kg体重/天。
[0368] 然而，可任选有必要偏离所提及量，即取决于体重、给药途径、对活性物质的个体情况、制剂的性质及给药的时间或间隔。因此，在一些情况下，可能使用低于上文所提及最低量即已足够，而在其他情况下则必须超出所提及的上限。在给予相对较大量的情况下，可在一天当中合理地将该量分成多个单一剂量。
[0369] 若未另外说明，则在以下测试及实例中的百分数为重量百分数；份数为重量份数。液/液溶液的溶剂比率、稀释比率及浓度在每一情况下与体积相关。
[0370] 同样，本发明的一个主题为本发明物质作为EP4受体拮抗剂的用途，其用于预防及直接治疗与EP4受体因果相关的疾病或可通过影响EP4受体来治疗的疾病。
[0371] 前列腺素在血管生成中发挥重要作用(Sales，Jabbour,2003,Reproduction126,559-567；Kuwano等人，2004，FASEB J.18,300-.310；Kamiyama等人，2006,Oncogene25，7019-7028；Chang等人，2005，Prostaglandins&other Lipid Mediators 76，48-58)。
[0372] 前列腺素在子宫收缩中发挥重要作用，过强的收缩是造成月经疼痛的原因(Sales,Jabbour,2003，Reproduction 126，559-567)。前列腺素及本文中具体地是EP4及EP2受体与严重月经出血相关(Smith等人，2007(Human Reproduction，第22卷，第5期，第1450页至第1456页)。
[0373] 本发明涉及通式I物质的用途，其用于预防及治疗月经失调及严重月经出血以及月经期间的疼痛。
[0374] 纤维瘤(肌瘤)是具有高患病率的子宫良性肿瘤。通过PGE2/cAMP介导的信号路径及通过其他可能机制对芳香酶进行刺激而与前列腺素代谢实现关联(Imir等人，2007，J Clin Endocrinol Metab 92,1979-1982)。
[0375] 本发明涉及通式I物质的用途，其用于预防及治疗纤维瘤(肌瘤)。
[0376] 不断进展的研究结果也证实EP受体在大量癌症类型(例如乳癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌、白血病、皮肤癌)中的重要性，从而显示出将来可使用EP4受体的调节剂(拮抗剂或激动剂)来治疗及预防(预防性和/或辅助性)癌症的未来可能性(Fulton等人，2006，Cancer Res；66(20):9794-7；Hull等人，2004，Mol Cancer Ther；3(8):1031–9；Wang等人，2004，Seminars in Oncology，第31卷，第1期，增刊3:第64页至第73页)。
[0377] 本发明涉及通式I物质在治疗及预防癌症中的用途。
[0378] 内皮细胞的活化在动脉硬化的致病过程中发挥重要作用。最近研究显示，EP4受体参与其中(Minami等人，2008年，J Biol Chem.，4月11日；283(15):9692-703.Epub 2008年2月12日)。
[0379] 本发明涉及通式I物质在治疗及预防动脉硬化中的用途。
[0380] 最近科学出版物显示，在神经变性、神经炎性及缺血性疾病(阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、ALS、中风)中，前列腺素及EP4受体是疾病过程中的重要成分(Hoshino等人 ,2007,J Biol Chem.；282(45):32676-88；Cimino 等 人，2008，Current Medicinal Chemistry,1863-1869)。
[0381] 多发性硬化是神经系统的慢性炎症。前列腺素(尤其PGE2)及通过EP4受体介导的效应与多发性硬化的病理过程因果相关(Palumbo等人，2011,Prostaglandins,Leukotrienes and Essential Fatty Acids 85:29-35；Kihara等人，2009，Proc Natl Acad Sci U.S.A,106,Nr.51:21807-21812)。
[0382] 本发明涉及通式I物质在治疗及预防神经变性、神经炎性及缺血性疾病(例如，阿尔茨海默氏病，帕金森氏病、ALS、中风)及治疗多发性硬化中的用途。
[0384] 本发明涉及通式I物质在治疗及预防多囊性肾病中的用途。
[0385] 存在炎性、对疼痛敏感性增加的适应症，其可通过特异性调节EP4受体来治疗。此外，EP4受体与其他类型疼痛相关(Zeilhofer,2007，Biochemical Pharmacology 73；
165-174)。Murase等人(Eur J Pharmacol.2008年2月2日；580(1-2):116-21)对EP4受体阻断与对骨关节炎和/或类风湿性关节炎中出现的症状的对症缓解之间的联系进行了报道。
165-174)。Murase等人(Eur J Pharmacol.2008年2月2日；580(1-2):116-21)对EP4受体阻断与对骨关节炎和/或类风湿性关节炎中出现的症状的对症缓解之间的联系进行了报道。
[0386] 本发明涉及本发明物质在治疗及预防不同器官的疼痛(例如，炎性痛觉过敏或关节炎)中的用途。
[0387] 最近科学出版物指示了EP4抑制剂在预防和/或治疗气道感染中的用途。Serezani等人(Am Respir Cell Mol Biol第37卷，第562页至第570页，2007)阐述，借助PGE2对EP4受体的活化，呼吸道的巨噬细胞破坏细菌的能力受到损伤。细菌感染致使前列腺素(尤其PGE2)的产生增加，从而借助此机制削弱机体自身抵抗细菌的防御。如此出版物中所显示，对细菌控制的这一能力可通过灭活EP4受体(及EP2受体)得到恢复。
[0388] 本发明涉及本发明物质在预防及治疗肺的感染性疾病中的用途。
[0389] 炎性肠疾病(例如克罗恩氏病(Crohn's disease))同样与前列腺素EP4受体相关(Sheibanie等人，2007，The Journal of Immunology,178:8138-8147)。
[0390] 本发明涉及本发明物质在预防及治疗炎性肠疾病中的用途。
[0391] 在骨髓移植中，通常因感染发生并发症，PGE2的过度产生与免疫防御降低相关(Ballinger等人，2006，The Journal of Immunology,177:5499-5508)。
[0392] 本发明涉及本发明物质在有关骨髓移植方面的预防及治疗中的用途。
[0393] 巴塞多氏病(英语称为“格雷夫氏病(Graves’disease)”)为甲状腺的自身免疫疾病，其中临床状况也可包括眼的病理改变(内分泌性眼病；眼球隆突(突眼症)。就此而言，迁移淋巴细胞活化现存纤维母细胞，此尤其致使粘多糖的蓄积。可能的后果是视觉损伤甚至失明。研究显示，白介素-6对病理学机制具有决定性的重要性且借助PGE2起作用(Wang等人，1995,J Clin Endocrinol Metab 80:3553-3560)。
[0394] 本发明涉及本发明物质在预防及治疗与巴塞多氏病(格雷夫氏病)有关的眼病变或眼的其他病理疾病中的用途。
[0395] EP4受体的天然配体(激动剂)为PGE2，其合成是借助环氧合酶(COX)(COX-1、COX-2)来介导。这些酶通常借助增加的表达及活性参与所提及的综合征、适应症及其病源。因此，在所提及的所有给药可能性的情况下，可组合给药COX抑制剂(COX-2和/或COX-1)，以便
[0396] a)比使用一类物质达成更高且更有效的药理学功效，及
[0397] b)可使两种物质类别中的一或这两种物质的剂量降低，从而使得减少可能的副作用并提高耐受性。
[0398] 因此，本发明也涉及用于治疗疾病的含有通式(I)化合物以及COX抑制剂的药物(组合制剂)。可提及的COX抑制剂为(例如)非选择性COX抑制剂(例如阿司匹林、萘普生、吲哚美辛、布洛芬)或选择性COX抑制剂美洛昔康、酮洛芬、吡罗昔康、替诺昔康(tenoxicam)、尼美舒利(nimesulide)、甲芬那酸(mefanemic acid)、酮咯酸(ketoralac)、塞来考昔(celecoxib)(4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺)、帕瑞考昔(parecoxib)(N-[4-(5-甲基-3-苯基-4-异 唑基)苯基]-磺酰基丙酰胺)、罗非昔布(rofecoxib)(4-(4-甲磺酰基苯基)-3-苯基呋喃-2(5H)-酮)、伐地考昔(valdecoxib)(4-[5-甲基-3-苯基-4-异 唑基]苯磺酰胺)、NS-398(N-甲基-2-环己烷氧基-4-硝基苯磺酰胺)、鲁米考昔(lumiracoxib)[2-(2'-氯-6'-氟苯基)-氨基-5-甲基苯乙酸]、塞拉考昔(ceracoxib)及艾托考昔(etoricoxib)。
[0399] 这些组合制剂可用于治疗以下疾病：传染病、癌症、心脏/循环疾病、血管生成性疾病、子宫收缩病症、疼痛、炎性疾病、神经炎性疾病、神经变性疾病、自身免疫疾病、免疫依赖性疾病/疗法、肾脏疾病、眼部疾病。
[0400] 下文显示了替代反应的反应式，根据该方案可制备本发明化合物，在每一情况下视起始材料的可得性而定。对于所有反应式，示例性实施方案详细显示了反应操作。
[0402] 因此，例如，一般结构IV或XII的苯并咪唑可通过通式II或XI的经取代邻苯二胺与式III、XXIV或XXI的醛的反应来制备。此可通过(例如)在酸及氧化剂存在下加热组分II及III来达成。然后，由此生成的化合物IV及XII可根据文献中已知的方法、优选使用烷基卤、环氧乙烷或其他亲核试剂在咪唑的氮原子上被取代(反应式1、反应式3)。在此合成变体中，通常产生异构体Va及Vb或者Xlla及Xllb，其可通过常用方法彼此分离。常用方法为例如结晶、硅胶色谱或者借助高压或高效液相色谱分离等分离方法。
[0403] 可通过本领域技术人员已知的方法使式VI的羧酸与胺反应，从而得到本发明通式I化合物(反应式1-4，通式VII)。
[0404] 得到式VII的酰胺的反应是通过以下进行：例如将式VI的羧酸用氯甲酸异丁基酯在叔胺(例如三乙胺)的存在下转化为混合酐，该混合酐与相应胺的碱金属盐在惰性溶剂或溶剂混合物(例如四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷)中以-30℃至+60℃的温度反应，得到式I的目标化合物。
[0405] 同样可用例如以下试剂活化羧酸VI：二环己基碳化二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳化二亚胺(EDCI)、N-羟基苯并三唑(HOBT)、六氟磷酸N-[(二甲基氨基)-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵(HATU)。例如，与HATU的反应是在惰性溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚飒)中，在相应胺及叔胺(例如三乙胺、二异丙基乙胺)的存在下，在-30℃至+60℃的温度进行。
[0406] 同样可用无机酸氯化物(例如五氯化磷、三氯化磷、亚硫酰氯)将式VI的羧酸转化为相应碳酰氯，且随后在吡啶或惰性溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中在适当胺及叔胺(例如三乙胺)存在下，在-30℃至+60℃的温度转化为通式I的目标化合物。
[0407] 本发明通式I化合物可同样由通式XXXII的胺与羧酸、碳酰氯或羧酸酐的反应获得。
[0408] 本发明通式I化合物可同样由通式XIII(XIIIa和/或XIIIb)的溴咪唑在以下条件下反应获得：在钯(0)催化下与适当醇或胺及一氧化碳(CO)或一氧化碳来源(例如六羰基钼)，在适宜溶剂或溶剂混合物(例如1,4-二 烷/水或四氢呋喃)中，加入碱(例如碳酸钠或1,8-二氮杂二环(5.4.0)十一-7-烯(DBU))及催化剂/配体混合物(例如乙酸钯(II)或反式-双(乙酸基)双[邻-(二-邻甲苯基膦基)苄基]-二钯(II)/四氟硼酸三-叔丁基膦)，在80℃至160℃的温度(任选80瓦特至200瓦特的微波辐照)，且在使用一氧化碳的情况下在5至15巴的CO压力下反应(反应式3，反应式4)。此方法不限于甲酯，即不限于使用甲醇，也可扩展至其他酯。因此，相应的乙酯可以此方式合成，例如使用乙醇替代甲醇。
[0409] 通式VI的羧酸可由(例如)式Va的酯获得，其通过在20℃至60℃的温度下，在加入碱金属氢氧化物(例如，氢氧化钠、氢氧化锂)的水溶液的适宜溶剂或溶剂混合物(例如甲醇、乙醇、四氢呋喃、水)中进行酯的皂化(反应式1-4)。
[0410] 通式XXIV化合物可由(例如)相应的苯胺XX制备，其通过根据本领域技术人员已知的方法环化XX以得到式XXII且随后氧化成XXIII。由此生成的化合物XXIII可根据文献中已知的方法在咔唑的氮上烷基化(反应式5)，且然后可用于制备本发明式I的苯并咪唑的反应中。
[0411]
[0412]
[0413]
[0414] 本发明化合物的制备
[0415] 以下实施例说明本发明通式(I)化合物的制备，而所主张化合物的范围并不限于这些实施例。
[0416] 本发明通式(I)化合物可如下所阐述来制备及表征。
[0417] 缩写
[0418] CO 一氧化碳
[0419] DBU 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯
[0420] DCM 二氯甲烷
[0421] DMF N,N-二甲基甲酰胺
[0422] DMSO 二甲基亚砜
[0423] h 小时
[0424] HPLC 高压、高效液相色谱法
[0425] konz. 浓缩
[0426] M 摩尔浓度
[0427] min 分钟
[0428] N 当量
[0430] RT 室温
[0431] tert 叔
[0432] THF 四氢呋喃
[0433] NMR峰形状如其在光谱中显现那样来指示，未考虑更高级的可能效应。
[0434] 实验部分
[0435] 中间体1
[0436] 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
[0437]
[0438] 将25.7g(135mmol)亚硫酸氢钠溶于60ml水中并用14.8g(66mmol)的9-乙基-9H-咔唑-3-甲醛于135ml THF中的溶液处理。然后，加入于90ml THF中的
20g(120mmol)的3,4-二氨基苯甲酸甲酯，并将该混合物加热回流3h并搅拌15h，同时冷却至室温。将150ml饱和碳酸氢钠溶液加至该反应混合物中，用二氯甲烷将其萃取多次，并使用硫酸钠干燥所收集的有机相并蒸发至干。将残余物溶于少量二氯甲烷中并进行结晶。由此获得20.56g(84％)标题化合物。
1
20g(120mmol)的3,4-二氨基苯甲酸甲酯，并将该混合物加热回流3h并搅拌15h，同时冷却至室温。将150ml饱和碳酸氢钠溶液加至该反应混合物中，用二氯甲烷将其萃取多次，并使用硫酸钠干燥所收集的有机相并蒸发至干。将残余物溶于少量二氯甲烷中并进行结晶。由此获得20.56g(84％)标题化合物。
1
[0439] H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.33(t，3H)，3.85(s，3H)，4.48(q，2H)，7.26(t，1H)，7.49(t，1H)，7.59-7.70(m，2H)，7.74-7.87(m，2H)，8.11-8.34(m，3H)，8.97(d，
1H)，12.60–13.70(1H)。
1H)，12.60–13.70(1H)。
[0440] 中间体2
[0441] 4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯
[0442]
[0443] 将40.0g(0.17mol)的4-氯-3-硝基苯甲酸乙酯加至200ml DMSO，加入20.9g(0.28mol)2-甲氧基乙胺，且将该混合物在60℃加热6小时，然后冷却至室温过夜。将反应混合物倒至200ml饱和碳酸氢钠溶液中，将所得沉淀物过滤出并用100ml水洗涤。干燥沉淀物。由此得到45.5g(78％)标题化合物。
1
1
[0444] H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.31(t，3H)，3.31-3.32(m，1H)，3.57-3.62(m，4H)，4.29(q，2H)，7.19(d，1H)，7.97(dd，1H)，8.50-8.56(m，1H)，8.61(d，1H)。
[0445] 中间体3
[0446] 4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯甲酸
[0447]
[0448] 将26.0g(0.097mol)4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯加至100ml乙醇，用55ml 2M氢氧化钠溶液处理且加热回流1小时。冷却后，加入75ml 2M盐酸且将该混合物用二氯甲烷萃取5次。将收集的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。由此得到21.8g(93％)标题化合物。
[0449] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ[ppm]＝3.31(s，3H)，3.57-3.61(4H)，7.17(d，1H)，7.96(dd，1H)，8.47–8.53(br.s.，1H)，8.61(d，1H)，12.40–13.30(1H)。
[0450] 中间体4
[0451] 3-氨基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯甲酸
[0452]
[0453] 将21.8g(0.09mol)4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯甲酸溶于500ml乙醇，用2.5g钯/碳(10％)处理并在通入氢气的同时，室温搅拌4小时。然后再次加入2.5g钯/碳(10％)且再通入氢气2小时。过滤掉催化剂并将溶液浓缩。由此得到19.0g(82％)标题化合物。
[0454] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 3.23-3.31(m，5H)，3.41-3.48(m，2H)，5.35-5.65(1H)，5.70–6.20(2H)，6.15(d，1H)，6.70(s，1H)，7.16(d，1H)，11.40–
12.50(1H)。
12.50(1H)。
[0455] 中间体5
[0456] 3-氨基-4-[(环丙基甲基)氨基]苯甲酸
[0457]
[0458] 类似于中间体4，3-氨基-4-[(环丙基甲基)氨基]苯甲酸在三个阶段从4-氯-3-硝基苯甲酸乙酯和1-环丙基甲胺得到。
[0459] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 0.21-0.27(m，2H)，0.46-0.53(m，2H)，1.05-1.15(m，1H)，2.98(d，2H)，5.00–5.80(3H)，6.47(d，1H)，7.22-7.28(m，2H)，11.10–
12.35(1H)。
12.35(1H)。
[0460] 中间体6
[0461] 4-溴-3-氯-N-(环丙基甲基)-2-硝基苯胺
[0462]
[0463] 将650mg(2.59mmol)4-溴-3-氯-2-硝基苯胺加至5ml三氟乙酸，冷却至-15℃，用822mg(3.88mmol)三乙酰氧基硼氢化钠分批处理且在-15℃搅拌10分钟。然后加入5ml二氯甲烷中的272mg(3.88mmol)环丙烷甲醛且再在-15℃搅拌30分钟。随后，将该反应混合物倒至冷却的饱和碳酸氢钠溶液并用二氯甲烷萃取三次。将有机相过滤并浓缩。以这种方式，得到720mg(87％)标题化合物。
[0464] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 0.19-0.23(m，2H)，0.41-0.46(m，2H)，1.00-1.09(m，1H)，3.03(t，2H)，6.48(t，1H)，6.92(d，1H)，7.64(d，1H)。
[0465] 中间体7
[0466] 4-溴-3-氯-N1-(环丙基甲基)苯-1,2-二胺
[0467]
[0468] 将720mg(2.36mmol)4-溴-3-氯-N-(环丙基甲基)-2-硝基苯胺加至30ml乙醇，用2.13g(9.43mmol)氯化锡(II)二水合物处理且随后在70℃搅拌3小时。然后将该反应混合物浓缩几乎至干，用饱和碳酸氢钠溶液缓慢处理并用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机相过滤且随后浓缩。1
[0469] H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 0.19-0.24(m，2H)，0.46-0.52(m，2H)，1.04-1.10(m，1H)，2.89(dd，2H)，4.98-5.05(m，1H)，5.12(s，2H)，6.32(d，1H)，6.80(d，1H)。
[0470] 中间体8
[0471] 3-[5-溴-4-氯-1-(环丙基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9-乙基-9H-咔唑
[0472]
[0473] 将486mg(2.56mmol)亚硫酸氢钠加至3ml水中，在室温搅拌5分钟，然后用253mg(1.14mmol)9-乙基-9H-咔唑-3-甲醛在1ml THF中的溶液处理。然后加入
470mg(1.71mmol)4-溴-3-氯-N1-(环丙基甲基)苯-1,2-二胺在3ml THF中的溶液，在室温搅拌10分钟，随后加热回流30分钟。将该反应混合物加至饱和碳酸氢钠溶液并用乙酸乙酯萃取三次。将有机相浓缩并将该残余物通过硅胶色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯
1:0–>4:6)。由此得到720mg(79％)标题化合物。
470mg(1.71mmol)4-溴-3-氯-N1-(环丙基甲基)苯-1,2-二胺在3ml THF中的溶液，在室温搅拌10分钟，随后加热回流30分钟。将该反应混合物加至饱和碳酸氢钠溶液并用乙酸乙酯萃取三次。将有机相浓缩并将该残余物通过硅胶色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯
1:0–>4:6)。由此得到720mg(79％)标题化合物。
[0474] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 0.10-0.18(m，2H)，0.30-0.39(m，2H)，0.95-1.10(m，1H)，1.37(t，3H)，4.36(d，2H)，4.53(q，2H)，7.27(t，1H)，7.49-7.56(m，1H)，
7.60(d，1H)，7.67-7.76(m，2H)，7.79-7.84(m，1H)，7.87-7.92(m，1H)，8.32(d，1H)，8.64(d，
1H)。
7.60(d，1H)，7.67-7.76(m，2H)，7.79-7.84(m，1H)，7.87-7.92(m，1H)，8.32(d，1H)，8.64(d，
1H)。
[0475] 中间体9
[0476] 3-氨基-4-[(环丙基甲基)氨基]-2-甲基苯甲酸甲酯
[0477]
[0478] 将1.0g(5.2mmol)4-乙酰氨基-2-甲基苯甲酸加至5ml浓硫酸，随后在0℃滴加0.22ml浓硝酸和0.50ml浓硫酸的混合物。将该反应混合物温热至室温并在室温静置过夜。然后将该混合物加至冰水中并将所得沉淀物过滤出。由此得到1.47g 4-氨基-2-甲基-3-硝基苯甲酸，其为粗产物。
[0479] 将0.96g(4.9mmol)粗制的4-氨基-2-甲基-3-硝基苯甲酸加至40ml甲醇，用2.4ml浓硫酸处理并加热回流18小时。冷却至室温后，将该沉淀物(4-氨基-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯，228mg，22％)过滤出并在下一阶段使用而不用进一步纯化。
[0480] 将220mg(1.05mmol)粗制的4-氨基-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯在1.1ml三氟乙酸中的溶液冷却至-15℃，并用333mg(1.57mmol)三乙酰氧基硼氢化钠分批处理。10分钟后，滴加73mg(1.05mmol)环丙烷甲醛在2.2ml二氯甲烷中的溶液，且再过5分钟后将该反应混合物倒至冷却的饱和碳酸氢钠溶液。随后，将该混合物用二氯甲烷萃取三次，有机相用硫酸钠干燥，过滤并将滤液浓缩。
[0481] 将由此获得的残余物(240mg)吸收于甲醇中，并在正常压力下在钯(碳载10％含量)上氢化。过滤出催化剂并浓缩滤液。由此获得190mg(79％)标题化合物，将其不经进一步纯化即用于下一阶段中。
[0482] 中间体10
[0483] 7-氟-3-甲基-9H-咔唑
[0484]
[0485] 将 2.0g(11.7mmol)1- 溴 -4- 甲 基 苯、1.7g(11.7mmol)2- 氯 -5- 氟 苯 胺、5.6g(58.5mmol)叔丁酸钠、131mg(0.59mmol)乙酸钯(II)与237mg(0.82mmol)四氟硼酸三-叔丁基鏻的混合物吸收于15ml甲苯中并在160℃微波中加热3h。冷却后，用1M盐酸将该混合物酸化至pH 2，用二氯甲烷萃取三次，并浓缩合并的有机相。通过硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯10:1)纯化该残余物。由此获得465mg(20％)标题化合物。
[0486] 1H-NMR(400MHz，氯仿 -d)，δ[ppm]＝2.53(s，3H)，6.92-6.99(m，1H)，7.08(dd，1H)，7.20-7.25(m，1H)，7.28-7.35(m，2H)，7.82(s，1H)，7.92–7.98(m，1H)。
[0487] 中间体11
[0488] 7-氟-9H-咔唑-3-甲醛
[0489]
[0490] 将421mg(2.11mmol)7-氟-3-甲基-9H-咔唑加至5.5ml甲醇/水(10/1)中，向其中加入2.0g(8.90mmol)2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌，并将该混合物在室温搅拌1.5h。将该反应混合物经Celite过滤，浓缩滤液，并将该残余物通过硅胶色谱(二氯甲烷)纯化。由此获得263mg(58％)标题化合物。
1
1
[0491] H-NMR(300MHz，氯仿 -d)，δ[ppm]＝7.03(td，1H)，7.12-7.19(m，1H)，7.49(d，1H)，7.93(dd，1H)，8.02(d，1H)，8.52(s，1H)，9.60(br.s.，1H)，10.06(s，1H)。
[0492] 中间体12
[0493] 9-乙基-7-氟-9H-咔唑-3-甲醛
[0494]
[0495] 在氩气下，将65mg(1.36mmol)氢化钠(含量60％，矿物油分散液)用各1ml甲苯洗涤两次，并在0℃用263mg(1.23mmol)7-氟-9H-咔唑-3-甲醛于4ml DMF中的溶液处理。然后，加入231mg(1.48mmol)碘乙烷，并将该混合物在50℃搅拌17h。冷却后，用2ml水处理该反应混合物，搅拌30min，并用乙酸乙酯萃取三次。使用硫酸钠干燥有机相并浓缩。由此获得300mg(100％)标题化合物的粗制产物。
[0496] 中间体13
[0497] 9-乙基-5-氟-9H-咔唑-3-甲醛
[0498]
[0499] 自1-溴-4-甲基苯及2-氯-3-氟苯胺开始，类似于中间体10–12经三个阶段获得9-乙基-5-氟-9H-咔唑-3-甲醛，其作为粗制产物使用。
[0500] 中间体14
[0501] 9-乙基-8-氟-9H-咔唑-3-甲醛
[0502]
[0503] 自1-溴-4-甲基苯及2-氯-6-氟苯胺开始，类似于中间体10-12经三个阶段获得9-乙基-8-氟-9H-咔唑-3-甲醛，其作为粗制产物使用。
[0504] 中间体15
[0505] 9-(2-甲氧基乙基)-9H-咔唑-3-甲醛
[0506]
[0507] 类似于中间体12，9-(2-甲氧基乙基)-9H-咔唑-3-甲醛从9H-咔唑-3-甲醛和1-溴-2-甲氧基乙烷得到，其在下一阶段使用而不用进一步纯化。
1
1
[0508] H-NMR(400MHz，氯 仿 -d)，δ[ppm] ＝ 3.30(s，3H)，3.81(t，2H)，4.53(t，2H)，7.31-7.38(m，1H)，7.45-7.60(m，3H)，8.02(dd，1H)，8.16(d，1H)，8.62(d，1H)，10.11(s，
1H)。
1H)。
[0509] 中间体16
[0510] 9-乙基-6-甲氧基-9H-咔唑-3-甲醛
[0511]
[0512] 将1.3g(5.78mmol)6-甲氧基-9H-咔唑-3-甲醛溶于78ml DMF中，然后加入4.7g(14.43mmol)碳酸铯及900mg(5.78mmol)碘乙烷，并将该混合物在65℃搅拌1h。冷却后，将该反应混合物过滤并浓缩滤液。以此方式，获得1.3g(89％)标题化合物。
[0513] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.32(t，3H)，3.88(s，3H)，4.47(q，2H)，7.16(dd，1H)，7.62(d，1H)，7.73(d，1H)，7.93-7.98(m，2H)，8.76(d，1H)，10.03(s，1H)。
[0514] 中间体17
[0515] 9-烯丙基-9H-咔唑-3-甲醛
[0516]
[0517] 类似于中间体16，9-烯丙基-9H-咔唑-3-甲醛从9H-咔唑-3-甲醛和烯丙基溴得到。
[0518] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 4.97(dd，1H)，5.09-5.17(m，3H)，5.94-6.09(m，1H)，7.28-7.35(m，1H)，7.53(td，1H)，7.64-7.69(m，1H)，7.75(d，1H)，
7.99(dd，1H)，8.31(d，1H)，8.78(d，1H)，10.07(s，1H).
7.99(dd，1H)，8.31(d，1H)，8.78(d，1H)，10.07(s，1H).
[0519] 中间体18
[0520] 2-氯-5-乙基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚
[0521]
[0522] 以与WO 2004/046143中针对2-氯-5-甲基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚所阐述的合成类似的方式，由1-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)乙酮开始，制备2-氯-5-乙基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚。
[0523] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.30-1.34(m，3H)，4.50(q，2H)，7.29-7.34(m，1H)，7.52(d，1H)，7.61(m，1H)，7.75(d，1H)，8.16-8.21(m，2H)。
[0524] 中间体19
[0525] 5-乙基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-2-甲酸甲酯
[0526]
[0527] 将1.5g(6.5mmol)2-氯-5-乙基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚溶于30ml甲醇中，用1.06g(1.3mmol)双(三苯基膦)氯化钯(II)及2.5g(26.0mmol)乙酸钾处理，并在高压釜中，在12巴及100℃的一氧化碳下搅拌23h。冷却至室温后，过滤该混合物，在真空中浓缩滤液，并通过硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯7:3)纯化，由此获得的残余物。由此获得1.0g(61％)标题化合物。
[0528] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.35(t，3H)，3.94(s，3H)，4.53(q，2H)，7.37(t，1H)，7.66(m，1H)，7.76-7.81(m，1H)，8.19(d，2H)，8.29(d，1H)。
[0529] 中间体20
[0530] 5-乙基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-2-甲醛
[0531]
[0532] 在氩气下，将200mg(0.79mmol)5-乙基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-2-甲酸甲酯溶于4.5ml甲苯中，在0℃，用2.4ml二异丁基氢化铝溶液(1.0M，于甲苯中)处理，温热至室温并在室温搅拌2h。然后，依次加入1.5ml乙醇、1.5ml乙醇/水(1:1)及1.5ml水，并用1N硫酸将该混合物酸化至pH＝3。然后，用乙酸乙酯萃取三次，并使用硫酸钠干燥所收集的有机相，过滤并浓缩。以此方式，获得162mg(77％)(5-乙基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-2-基)甲醇的粗制产物，将其不经进一步纯化即用于下一合成阶段中。
[0533] 将100mg(0.44mmol)粗制(5-乙基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-2-基)甲醇溶于3.2ml二氯甲烷中，在室温用50mg(0.23mmol)氯铬酸吡啶鎓处理，并将该混合物在此温度搅拌1h。然后，将其过滤并将滤液真空浓缩。以此方式，获得54mg(54％)标题化合物。
[0534] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.36(t，3H)，4.56(d，2H)，7.69(t，1H)，7.75-7.85(m，2H)，8.08(d，1H)，8.25(d，1H)，8.34(d，1H)，10.14(s，1H)。
[0535] 中间体21
[0536] 9-乙基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-甲腈
[0537]
[0538] 将5.99g(18.37mmol)碳酸铯及1.15g(7.35mmol)碘乙烷加至于14ml DMF中的1.42g(7.35mmol)9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-甲腈中，并将该混合物在65℃搅拌1.5h。冷却后，将该混合物过滤，浓缩滤液，并该残余物通过硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯7:3)纯化。
以此方式，获得261mg(16％)标题化合物。
以此方式，获得261mg(16％)标题化合物。
[0539] 1H-NMR(400MHz，氯 仿 -d)，δ[ppm] ＝ 1.50(t，3H)，4.58(q，2H)，7.39(t，1H)，7.53-7.57(m，1H)，7.60-7.66(m，1H)，8.12(d，1H)，8.55(d，1H)，8.76(d，1H)。
[0540] 中间体22
[0541] 9-乙基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-甲醛
[0542]
[0543] 在0℃氩气下，将于甲苯中的1.4ml(1.70mmol)二异丁基氢化铝(25％溶液)滴加至250mg(1.13mmol)9-乙基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-甲腈于15ml甲苯中的溶液中并搅拌1h。然后，将该混合物加至甲醇中，用1M硫酸酸化，然后用饱和碳酸氢钠溶液中和并用乙酸乙酯萃取三次。将所收集的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。以此方式，获得160mg(63％)标题化合物。
[0544] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.39(t，3H)，4.59(q，2H)，7.35-7.41(m，1H)，7.59-7.65(m，1H)，7.79(d，1H)，8.37(d，1H)，9.03(s，2H)，10.15(s，1H)。
[0545] 中间体23
[0546] 3-氨基-4-{[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基}苯甲酸乙酯
[0547]
[0548] 类似于中间体2，首先自1.0g(4.4mmol)4-氯-3-硝基苯甲酸乙 酯及0.8g(7.0mmol)2-(吡咯烷-1-基)乙胺制备1.2g(88％)3-硝基-4-{[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基}苯甲酸乙酯，将其不经进一步纯化即用于下一阶段。
[0549] 然后，以与中间体4类似的方式在钯上用氢气氢化最后阶段的粗制物质(1.2g)。由此制备的标题化合物的粗制物质总计1.14g(97％)，并将其不经进一步纯化即用于下一阶段中。
[0550] 中间体24
[0551] 3-氨基-4-[(环丙基甲基)氨基]苯甲酸乙酯
[0552]
[0553] 类似于中间体2的制备，首先自4-氯-3-硝基苯甲酸乙酯及1-环丙基甲胺制备4-[(环丙基甲基)氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯，然后以与中间体4类似的方式在钯上与氢气反应得到标题化合物。
[0554] 4-[(环丙基甲基)氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯
[0555] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6):δ[ppm] ＝ 0.30-0.36(m，2H)，0.50-0.56(m，2H)，1.12-1.24(m，1H)，1.31(t，3H)，3.27-3.32(m，2H)，4.29(q，2H)，7.17(d，1H)，7.97(dd，1H)，
8.56(t，1H)，8.62(d，1H)。
8.56(t，1H)，8.62(d，1H)。
[0556] 3-氨基-4-[(环丙基甲基)氨基]苯甲酸乙酯
[0557] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6):δ[ppm] ＝ 0.20-0.27(m，2H)，0.46-0.53(m，2H)，1.04-1.15(m，1H)，1.26(t，3H)，2.95-3.01(m，2H)，4.18(q，2H)，4.77(s，2H)，5.26(t，1H)，
6.43(d，1H)，7.15-7.22(m，2H)。
6.43(d，1H)，7.15-7.22(m，2H)。
[0558] 中间体25
[0559] 4-溴-N1-(2-甲氧基乙基)苯-1,2-二胺
[0560]
[0561] 类似于中间体2的制备，首先自4-溴-1-氟-2-硝基苯及2-甲氧基乙胺制备4-溴-N-(2-甲氧基乙基)-2-硝基苯胺，然后，以与中间体4的制备类似的方式使其在Raney镍上与氢反应，从而得到标题化合物。
[0562] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6):δ[ppm] ＝ 3.26-3.33(m，5H)，3.48-3.54(m，2H)，3.55-3.61(m，2H)，7.10(d，1H)，7.66(dd，1H)，8.16(d，1H)，8.20(br.s.，1H)。
[0563] 中间体26
[0564] 3-[5-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9-乙基-9H-咔唑
[0565]
[0566] 类似于中间体8的制备，自0.87g(3.5mmol)4-溴-N1-(2-甲氧基乙基)苯-1,2-二胺及0.53g(2.4mmol)9-乙基-9H-咔唑-3-甲醛获得1.1g(68％)标题化合物。
[0567] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.37(t，3H)，3.14(s，3H)，3.71(t，2H)，4.47-4.59(m，4H)，7.27(t，1H)，7.42(dd，1H)，7.48-7.57(m，1H)，7.66-7.72(m，2H)，
7.79(d，1H)，7.86-7.96(m，2H)，8.26(d，1H)，8.66(d，1H)。
7.79(d，1H)，7.86-7.96(m，2H)，8.26(d，1H)，8.66(d，1H)。
[0568] 中间体27
[0569] 3-氨基-4-{[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}苯甲酸乙酯
[0570]
[0571] 类似于中间体2，首先自1.0g(4.4mmol)4-氯-3-硝基苯甲酸乙 酯及0.91g(7.0mmol)2-(吗啉-4-基)乙胺制备1.27g(90％)3-氨基-4-{[2-(吗啉-4-基)
乙基]氨基}苯甲酸乙酯，将其不经进一步纯化即用于下一阶段中。
乙基]氨基}苯甲酸乙酯，将其不经进一步纯化即用于下一阶段中。
[0572] 以与中间体4类似的方式在钯上用氢气氢化最后阶段的粗制物质(1.27g)。由此制备的标题化合物的粗制物质总计1.19g(90％)，并将其不经进一步纯化即用于下一阶段。
[0573] 中间体28
[0574] 3-氨基-4-(异丙基氨基)苯甲酸乙酯
[0575]
[0576] 类似于中间体2的制备，首先自4-氯-3-硝基苯甲酸乙酯及丙-2-胺制备4-(异丙基氨基)-3-硝基苯甲酸乙酯，然后，以与中间体4的制备类似的方式使其与在钯上的氢反应，从而得到标题化合物。1
[0577] H-NMR(400MHz，DMSO-d6):δ[ppm] ＝ 1.18(d，6H)，1.26(t，3H)，3.65(s，1H)，4.18(q，2H)，4.80–5.30(br.，3H)，6.46(d，1H)，7.17-7.25(m，2H)。
[0578] 中间体29
[0579] 3-氨基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯甲酸乙酯
[0580]
[0581] 通过以与中间体4类似的方式，在钯上用氢还原4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯来制备3-氨基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯甲酸乙酯。1
[0582] H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.25(t，3H)，3.25-3.31(m，5H)，3.42-3.47(m，2H)，4.13-4.20(m，2H)，6.02(br.s.，1H)，6.17(d，1H)，6.71(d，1H)，7.18(dd，
1H)，NH2未指明。
1H)，NH2未指明。
[0583] 中间体30
[0584] 3-氨基-4-[(3-甲氧基丙基)氨基]苯甲酸乙酯
[0585]
[0586] 类似于中间体2，首先自1.0g(4.4mmol)4-氯-3-硝基苯甲酸乙 酯及0.62g(7.0mmol)3-甲氧基丙-1-胺制备1.20g(88％)4-[(3-甲氧基丙基)氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯，然后，以与中间体4类似的方式将其在钯上用氢气氢化。由此制备的标题化合物的粗制物质总计1.15g(93％)。
[0587] 4-[(3-甲氧基丙基)氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯
[0588] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6):δ[ppm] ＝ 1.26-1.38(m，3H)，1.88( 五 重 峰，2H)，3.27(s，3H)，3.42-3.50(m，4H)，4.29(q，2H)，7.13(d，1H)，7.94-8.01(m，1H)，8.62(d，1H)，
8.70(t，1H)。
8.70(t，1H)。
[0589] 3-氨基-4-[(3-甲氧基丙基)氨基]苯甲酸乙酯
[0590] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6):δ[ppm] ＝ 1.26(t，3H)，1.82( 五 重 峰，2H)，3.13-3.18(m，2H)，3.25(s，3H)，3.43(t，2H)，4.19(q，2H)，6.45(d，1H)，7.20(d，1H)，
7.24(dd，1H)，NH和NH2未指明。
7.24(dd，1H)，NH和NH2未指明。
[0591] 中间体31
[0592] 3-(5-溴-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9-乙基-9H-咔唑
[0593]
[0594] 将4.81g(19.5mmol)4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯胺溶于58ml乙醇与39ml水的混合物中，随后用1.2ml乙酸及5.44g(97.3mmol)铁粉处理，然后加热回流2h。在冷却至室温后，将该混合物经Celite过滤，用乙酸乙酯洗涤并将滤液在真空中浓缩至干。将由此获得的粗制产物(4-溴-5-甲氧基苯-1,2-二胺，4.92g)不经进一步纯化即用于下一阶段。
[0595] 将12.92g(68.0mmol)亚硫酸氢钠加至15ml水中，在室温搅拌5min，然后用5.06g(22.7mmol)9-乙基-9H-咔唑-3-甲醛于15ml THF中的溶液处理。然后，加入于15ml THF中的4.92g(22.7mmol)4-溴-5-甲氧基苯-1,2-二胺，并将该混合物在室温搅拌10min，且随后加热回流30min。在冷却至室温后，将该反应混合物加至饱和碳酸氢钠溶液中，并用乙酸乙酯萃取多次。浓缩有机相并将该残余物通过硅胶色谱纯化。由此获得5.87g(57％)标题化合物。
[0596] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.36(t，3H)，3.91(s，3H)，4.50(d，2H)，7.12–7.41(m，2H)，7.49-7.54(m，1H)，7.64–7.88(m，3H)，8.20-8.27(m，2H)，8.91(d，1H)，
12.73–13.00(br，1H)。
12.73–13.00(br，1H)。
[0597] 中间体32
[0598] 3-(5-溴-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9-乙基-9H-咔唑
[0599]
[0600] 类似于实例31，自4-溴-3-氟-2-硝基苯胺开始，首先制备4-溴-3-氟苯-1,2-二胺，随后使其与9-乙基-9H-咔唑-3-甲醛反应，从而得到3-(5-溴-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9-乙基-9H-咔唑。1
[0601] H-NMR(400MHz，DMSO-d6):δ[ppm] ＝ 1.36(t，3H)，4.51(q，2H)，7.26-7.32(m，1H)，7.33-7.43(m，2H)，7.53(td，1H)，7.68(d，1H)，7.81(d，1H)，8.23-8.34(m，2H)，
9.01(s.，1H)，13.31(br.s.，1H)。
9.01(s.，1H)，13.31(br.s.，1H)。
[0602] 中间体33
[0603] 3-(5-溴-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9-乙基-9H-咔唑
[0604]
[0605] 类似于实例31，自4-溴-5-氟-2-硝基苯胺开始，首先制备4-溴-5-氟苯-1,2-二胺。随后使此物质与9-乙基-9H-咔唑-3-甲醛反应，从而得到3-(5-溴-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9-乙基-9H-咔唑，且其直接用于其他阶段。
[0606] 中间体34
[0607] 3-氨基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-2-甲基苯甲酸甲酯
[0608]
[0609] 将 根 据 M.Baumgarth 等 人，J.Med.Chem.1997，40，2017-2034 制 备 的27.5g(0.12mol)4-氯-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯与4-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯的混合物加至50ml DMSO中，用31ml(0.36mol)2-甲氧基乙胺处理并在80℃搅拌25h。然后，将该混合物用水处理，用DCM萃取多次并蒸发所收集有机相。通过硅胶色谱(己烷/DCM
1:0→0:1)分离残余物。以此方式，获得9.3g(29％)4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯和15.5g(49％)4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯。
1:0→0:1)分离残余物。以此方式，获得9.3g(29％)4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯和15.5g(49％)4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯。
[0610] 4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯1
[0611] H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 2.37(s，3H)，3.26(s，3H)，3.36(q，2H)，3.47(t，2H)，3.77(s，3H)，6.42(t，1H)，6.86(d，1H)，7.83(d，1H)。
[0612] 4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯1
[0613] H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 2.55(s，3H)，3.32(s，3H)，3.56-3.62(m，4H)，3.79(s，3H)，6.99(s，1H)，8.39-8.44(m，1H)，8.64(s，1H)。
[0614] 将3.33g(12.4mmol)4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯溶于80ml THF/甲醇(1:1)中并在正常压力下在钯(碳载10％含量)上进行氢化。过滤掉催化剂并浓缩滤液。由此获得2.85g(92％)粗制3-氨基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-2-甲基苯甲酸甲酯，将其不经进一步纯化即用于以下阶段中。
[0615] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 2.31(s，3H)，3.25-3.31(m，5H)，3.53(t，2H)，3.70(s，3H)，4.44(br，2H)，5.20(t，1H)，6.37(d，1H)，7.18(d，1H)。
[0616] 中间体35和中间体36
[0617] 6-氯-9-乙基-9H-咔唑-3-甲醛和8-氯-9-乙基-9H-咔唑-3-甲醛
[0618] 和
[0619] 将15.0g(67.2mmol)9-乙基-9H-咔唑-3-甲醛和9.9g(73.9mmol)N-氯琥珀酰亚胺(NCS)加至228ml乙腈中，并在室温搅拌24h。然后，将该反应混合物蒸发，并将残余物吸收于340ml DCM中，且随后用300ml正己烷处理。过滤掉沉淀物，将滤液蒸发至干，并通过硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯8:2–>7:3)纯化该蒸发残余物。由此获得
11.4g(66％)6-氯-9-乙基-9H-咔唑-3-甲醛及4.8g(25％)8-氯-9-乙基-9H-咔唑-3-甲醛。
11.4g(66％)6-氯-9-乙基-9H-咔唑-3-甲醛及4.8g(25％)8-氯-9-乙基-9H-咔唑-3-甲醛。
[0620] 6-氯-9-乙基-9H-咔唑-3-甲醛
[0621] 1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.33(t，3H)，4.51(q，2H)，7.55(dd，1H)，7.69-7.87(m，2H)，8.02(dd，1H)，8.42(d，1H)，8.81(d，1H)，10.05(s，1H)。
[0622] 8-氯-9-乙基-9H-咔唑-3-甲醛
[0623] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.40(t，3H)，4.83(q，2H)，7.29(t，1H)，7.56(dd，1H)，7.85(d，1H)，8.05(dd，1H)，8.31(dd，1H)，8.80(d，1H)，10.08(s，1H)。
[0624] 实施例1
[0625] 1-烯丙基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
[0626]
[0627] 首先在氩气下，将179mg(4.45mmol)氢化钠(含量60％，矿物油分散液)加至1.5g(4.1mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯于50ml DMF中的溶液中，随后在室温搅拌30min，且然后用0.42ml(4.87mmol)烯丙基溴处理。在30h后，加入50ml饱和碳酸氢钠溶液，并用二氯甲烷将该混合物萃取多次。用水洗涤所收集有机相，使用硫酸钠干燥并浓缩。首先将该残余物通过硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯7:3)纯化，并将由此获得的粗制产物(1.46g)借助制备型HPLC分离。以此方式，获得613mg(37％)1-烯丙基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯和457mg(28％)1-烯丙
基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-6-甲酸甲酯。
基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-6-甲酸甲酯。
[0628] 1-烯丙基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
[0629] 1H-NMR(300MHz, 氯 仿 -d)，δ[ppm] ＝ 1.48(t，3H)，3.97(s，3H)，4.43(q，2H)，4.89-4.98(m，2H)，5.19(d，1H)，5.42(d，1H)，6.17(ddt，1H)，7.27-7.32(m，1H)，7.39(d，
1H)，7.43-7.57(m，3H)，7.88(dd，1H)，8.04(dd，1H)，8.12(d，1H)，8.56(dd，2H)。
1H)，7.43-7.57(m，3H)，7.88(dd，1H)，8.04(dd，1H)，8.12(d，1H)，8.56(dd，2H)。
[0630] 1-烯丙基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-6-甲酸甲酯
[0631] 1H-NMR(300MHz, 氯 仿 -d)，δ[ppm] ＝ 1.49(3H)，3.97(3H)，4.44(2H)，4.92-5.02(2H)，5.21(1H)，5.44(1H)，6.12-6.29(1H)，7.28-7.32(1H)，7.44-7.59(3H)，
7.83-7.95(2H)，8.05(1H)，8.13(2H)，8.58(1H)。
7.83-7.95(2H)，8.05(1H)，8.13(2H)，8.58(1H)。
[0632] 实施例2
[0633] 1-烯丙基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0634]
[0635] 将575mg(1.40mmol)1-烯丙基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯溶于7.5ml乙醇与3ml二氯甲烷的混合物中，用11.2ml 1.0M氢氧化钠溶液处理并加热至80℃保持20h。冷却至室温后，用1M盐酸将该混合物酸化至pH 2，用乙酸乙酯萃取多次并将合并的有机相浓缩至干。由此获得389mg(70％)标题化合物。1
[0636] H-NMR(400MHz，DMSO-d6):d[ppm]＝1.38(t，3H)，4.57(q，2H)，5.12-5.42(m，3H)，5.35(d，1H)，6.13-6.28(m，1H)，7.33(t，1H)，7.58(td，1H)，7.76(d，1H)，7.91-7.97(m，3H)，
8.11(dd，1H)，8.26(d，1H)，8.35(d，1H)，8.74(s，1H)，12.60–14.10(1H)。
8.11(dd，1H)，8.26(d，1H)，8.35(d，1H)，8.74(s，1H)，12.60–14.10(1H)。
[0637] 实施例3
[0638] 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯[0639]
[0640] 类似于实例1，自3.0g(8.12mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯及1.15ml(12.18mmol)2-溴乙基甲基醚获得721mg(21％)标题化合物及761mg(22％)异构体2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪
唑-6-甲酸甲酯。
唑-6-甲酸甲酯。
[0641] 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯[0642] 1H-NMR(300MHz, 氯 仿 -d)，δ[ppm] ＝ 1.50(t，3H)，3.33(s，3H)，3.84(t，2H)，3.98(s，3H)，4.45(q，2H)，4.53(t，2H)，7.29-7.34(m，1H)，7.46-7.59(m，4H)，7.92(dd，1H)，
8.06(dd，1H)，8.15(d，1H)，8.56(d，1H)，8.62(d，1H)。
8.06(dd，1H)，8.15(d，1H)，8.56(d，1H)，8.62(d，1H)。
[0643] 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-6-甲酸甲酯[0644] 1H-NMR(300MHz,氯仿-d)，δ[ppm]＝1.50(3H)，3.34(3H)，3.88(2H)，3.99(3H)，4.44(2H)，4.56(2H)，7.28-7.33(1H)，7.45-7.58(3H)，7.85(1H)，7.97(1H)，8.04(1H)，
8.14(1H)，8.24(1H)，8.67(1H)。
8.14(1H)，8.24(1H)，8.67(1H)。
[0645] 实施例4
[0646] 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0647]
[0648] 变体A
[0649] 类似于实例2，自685mg(1.60mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯获得93mg(14％)标题化合物。
[0650] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.38(t，3H)，3.14(s，3H)，3.73(t，2H)，4.53(q，2H)，4.59(t，2H)，7.27(t，1H)，7.49-7.56(m，1H)，7.69(d，1H)，7.79(t，2H)，
7.88-7.97(m，2H)，8.24-8.30(m，2H)，8.68(d，1H)，12.40–13.00(1H)。
7.88-7.97(m，2H)，8.24-8.30(m，2H)，8.68(d，1H)，12.40–13.00(1H)。
[0651] 实施例4
[0652] 变体B
[0653] 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0654]
[0655] 将4.78g(25.19mmol)亚硫酸氢钠加至11ml水中，且然后用2.5g(11.20mmol)9-乙基-9H-咔唑-3-甲醛于25ml THF中的溶液处理。然后，加入于10ml THF中的3.53g(16.80mmol)3-氨基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯甲酸，并将该混合物在室温搅拌
10min且随后加热回流2.5h。冷却后，用7.5ml水处理该反应混合物，用1M盐酸酸化至pH
2并用二氯甲烷萃取三次。用水洗涤所收集有机相，经硫酸钠干燥并浓缩至干。在用乙酸乙酯蒸发残余物后，获得3.99g(86％)标题化合物。
1
10min且随后加热回流2.5h。冷却后，用7.5ml水处理该反应混合物，用1M盐酸酸化至pH
2并用二氯甲烷萃取三次。用水洗涤所收集有机相，经硫酸钠干燥并浓缩至干。在用乙酸乙酯蒸发残余物后，获得3.99g(86％)标题化合物。
1
[0656] H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.38(t，3H)，3.14(s，3H)，3.73(t，2H)，4.53(q，2H)，4.59(t，2H)，7.27(t，1H)，7.49-7.56(m，1H)，7.69(d，1H)，7.79(t，2H)，
7.88-7.97(m，2H)，8.24-8.30(m，2H)，8.68(d，1H)，12.40–13.00(1H)。
7.88-7.97(m，2H)，8.24-8.30(m，2H)，8.68(d，1H)，12.40–13.00(1H)。
[0657] 实施例5
[0658] 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
[0659]
[0660] 类似于实例1，自20.4g(8.12mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯及6.5ml(66.3mmol)(溴甲基)环丙烷获得7.04g(30％)标题化合物及5.96g(25％)异构体1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-6-甲酸甲酯。
[0661] 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
[0662] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 0.11-0.21(m，2H)，0.31-0.42(m，2H)，1.00-1.12(m，1H)，1.38(t，3H)，3.90(s，3H)，4.38(d，2H)，4.53(q，2H)，7.27(t，1H)，
7.48-7.59(m，1H)，7.69(d，1H)，7.77-7.97(m，4H)，8.24-8.34(m，2H)，8.64(d，1H)。
7.48-7.59(m，1H)，7.69(d，1H)，7.77-7.97(m，4H)，8.24-8.34(m，2H)，8.64(d，1H)。
[0663] 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-6-甲酸甲酯
[0664] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 0.16(q，2H)，0.31-0.42(m，2H)，0.99-1.13(m，1H)，1.38(t，3H)，3.91(s，3H)，4.45(d，2H)，4.53(q，2H)，7.27(t，1H)，
7.53(t，1H)，7.69(d，1H)，7.75-7.85(m，2H)，7.87-7.95(m，2H)，8.28-8.37(m，2H)，8.66(d，
1H)。
7.53(t，1H)，7.69(d，1H)，7.75-7.85(m，2H)，7.87-7.95(m，2H)，8.28-8.37(m，2H)，8.66(d，
1H)。
[0665] 实施例6
[0666] 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0667]
[0668] 类似于实施例4/变体A，从7.04g(16.62mmol)1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯得到4.99g(73％)标题化合物。
[0669] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 0.14-0.22(m，2H)，0.33-0.43(m，2H)，1.02-1.14(m，1H)，1.38(t，3H)，4.40(d，2H)，4.54(q，2H)，7.28(t，1H)，7.49-7.58(m，1H)，
7.70(d，1H)，7.80-7.99(m，4H)，8.26-8.35(m，2H)，8.66(d，1H)，12.50–13.20(1H)。
7.70(d，1H)，7.80-7.99(m，4H)，8.26-8.35(m，2H)，8.66(d，1H)，12.50–13.20(1H)。
[0670] 实施例7
[0671] 4-氯-1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
[0672]
[0673] 将 200mg(0.38mmol)(3-[5- 溴 -4- 氯 -1-(环 丙 基 甲 基 )-1H- 苯 并 咪唑-2-基]-9-乙基-9H-咔唑溶于11ml甲醇/DMSO(10:1)中，用108mg双(三苯基膦)氯化钯(II)及130μl三乙胺处理，并在高压釜中，在12.5巴及100℃的一氧化碳下搅拌48h。随后，冷却该反应混合物，浓缩，用水处理并过滤掉沉淀物固体。将由此获得的残余物通过硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯7:3)纯化。由此获得123mg(68％)标题化合物。
[0674] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 0.16(q，2H)，0.33-0.39(m，2H)，0.99-1.10(m，1H)，1.38(t，3H)，3.91(s，3H)，4.39(d，2H)，4.54(q，2H)，7.27(t，1H)，
7.51-7.56(m，1H)，7.70(d，1H)，7.78-7.85(m，3H)，7.89-7.93(m，1H)，8.32(d，1H)，8.65(d，
1H)。
7.51-7.56(m，1H)，7.70(d，1H)，7.78-7.85(m，3H)，7.89-7.93(m，1H)，8.32(d，1H)，8.65(d，
1H)。
[0675] 实施例8
[0676] 4-氯-1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0677]
[0678] 首 先 将 115mg(0.25mmol)4-氯 -1-( 环 丙 基 甲 基 )-2-(9-乙 基 -9H- 咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯引入2.5ml甲醇中，然后用0.3ml 2M氢氧化钠溶液处理，并加热回流1.5h。冷却后，用2M盐酸将该混合物酸化至pH 3并用二氯甲烷萃取三次。过滤有机相，浓缩，并借助HPLC纯化由此获得的粗制产物。获得88mg(75％)标题化合物。1
[0679] H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 0.15(q，2H)，0.31-0.40(m，2H)，0.97-1.11(m，1H)，1.38(t，3H)，4.38(d，2H)，4.54(q，2H)，7.27(t，1H)，7.53(t，1H)，
7.70(d，1H)，7.76-7.85(m，3H)，7.89(d，1H)，8.33(d，1H)，8.65(d，1H)，12.95–13.20(1H)。
7.70(d，1H)，7.76-7.85(m，3H)，7.89(d，1H)，8.33(d，1H)，8.65(d，1H)，12.95–13.20(1H)。
[0680] 实施例9
[0681] 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[0682]
[0683] 将800mg(3.41mmol)3-氨基-4-[(环丙基甲基)氨基]-2-甲基苯甲酸甲酯及381mg(1.71mmol)9-乙基-9H-咔唑-3-甲醛加至32ml冰醋酸中，并在空气供应下加热回流1h。冷却后，浓缩该混合物，并将由此获得的粗制1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(1.4g)不经进一步纯化即用于下一阶段。
[0684] 首先将1.4g(3.2mmol)粗制1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯引入9ml甲醇中，然后用4.3ml 2M氢氧化钠溶液处理并加热回流5h。冷却后，用乙酸将该混合物酸化至pH 3，并分离出沉淀物产物，并借助制备型HPLC纯化。获得227mg(17％)标题化合物。1
[0685] H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 0.10-0.16(m，2H)，0.30-0.39(m，2H)，1.00-1.08(m，1H)，1.38(t，3H)，2.89(s，3H)，4.32(d，2H)，4.53(q，2H)，7.26(t，1H)，
7.48-7.59(m，2H)，7.69(d，1H)，7.77-7.90(m，3H)，8.31(d，1H)，8.60(d，1H)，12.2–
13.10(1H)。
7.48-7.59(m，2H)，7.69(d，1H)，7.77-7.90(m，3H)，8.31(d，1H)，8.60(d，1H)，12.2–
13.10(1H)。
[0686] 实施例10
[0687] 2-(9-乙基-7-氟-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[0688]
[0689] 将177mg(2.25mmol)亚硫酸氢钠加至0.5ml水中，且然后用100mg(0.41mmol)9-乙基-8-氟-9H-咔唑-3-甲醛于1.0ml THF中的溶液处理。然后，加入于0.5ml THF中的131mg(0.62mmol)3-氨基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯甲酸，并将该混合物在室温搅拌
10min，且随后加热回流1h。用5ml水处理该反应混合物，用1M盐酸酸化至pH 2，并过滤出所沉积沉淀物并干燥。在借助HPLC纯化后，获得68mg(38％)标题化合物。
1
10min，且随后加热回流1h。用5ml水处理该反应混合物，用1M盐酸酸化至pH 2，并过滤出所沉积沉淀物并干燥。在借助HPLC纯化后，获得68mg(38％)标题化合物。
1
[0690] H-NMR(500MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.36(t，3H)，3.13(s，3H)，3.71(t，2H)，4.47-4.61(m，4H)，7.07-7.12(m，1H)，7.60(dd，1H)，7.79(t，2H)，7.89-7.95(m，2H)，
8.26-8.31(m，2H)，8.66(d，1H)，12.65–12.80(1H)。
8.26-8.31(m，2H)，8.66(d，1H)，12.65–12.80(1H)。
[0691] 实施例11
[0692] 2-(9-乙基-5-氟-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[0693]
[0694] 将177mg(2.25mmol)亚硫酸氢钠加至0.5ml水中，且然后用100mg(0.41mmol)9-乙基-5-氟-9H-咔唑-3-甲醛于1.0ml THF中的溶液处理。然后，加入于0.5ml THF中的131mg(0.62mmol)3-氨基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯甲酸，并将该混合物在室温搅拌
10min，且随后加热回流1h。用5ml水处理该反应混合物，用1M盐酸酸化至pH 2，并过滤出所沉积沉淀物并干燥。在借助HPLC纯化后，获得32mg(18％)标题化合物。
1
10min，且随后加热回流1h。用5ml水处理该反应混合物，用1M盐酸酸化至pH 2，并过滤出所沉积沉淀物并干燥。在借助HPLC纯化后，获得32mg(18％)标题化合物。
1
[0695] H-NMR(500MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.38(t，3H)，3.18(s，3H)，3.78(t，2H)，4.53-4.61(m，4H)，7.08(dd，1H)，7.50-7.58(m，2H)，7.78(d，1H)，7.85-7.94(m，2H)，
8.02(dd，1H)，8.28(d，1H)，8.64(d，1H)，12.72(s，1H)。
8.02(dd，1H)，8.28(d，1H)，8.64(d，1H)，12.72(s，1H)。
[0696] 实施例12
[0697] 2-(9-乙基-8-氟-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[0698]
[0699] 将177mg(2.25mmol)亚硫酸氢钠加至0.5ml水中，且然后用100mg(0.41mmol)9-乙基-8-氟-9H-咔唑-3-甲醛于1.0ml THF中的溶液处理。然后，加入于0.5ml THF中的131mg(0.62mmol)3-氨基-4-[(2-甲氧基乙基)-氨基]苯甲酸，将该混合物在室温揽拌
10min，且随后加热回流1h。用5ml水处理该反应混合物，用1M盐酸酸化至pH 2，并过滤出所沉积沉淀物并干燥。在借助HPLC纯化后，获得51mg(28％)标题化合物。
10min，且随后加热回流1h。用5ml水处理该反应混合物，用1M盐酸酸化至pH 2，并过滤出所沉积沉淀物并干燥。在借助HPLC纯化后，获得51mg(28％)标题化合物。
[0700] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.42(t，3H)，3.14(s，3H)，3.72(t，2H)，4.55-4.66(m，4H)，7.21–7.26(m，1H)，7.36(dd，1H)，7.79(d，1H)，7.84-7.94(m，2H)，
8.00(dd，1H)，8.12(d，1H)，8.27(d，1H)，8.71(d，1H)，12.60–12.90(1H)。
8.00(dd，1H)，8.12(d，1H)，8.27(d，1H)，8.71(d，1H)，12.60–12.90(1H)。
[0701] 实施例13
[0702] 1-(环丙基甲基)-2-[9-(2-甲氧基乙基)-9H-咔唑-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0703]
[0704] 类似于实施例9，从67mg(0.27mmol)9-(2-甲氧基乙基)-9H-咔唑-3-甲醛和109mg(0.53mmol)3-氨基-4-[(环丙基甲基)氨基]苯甲酸得到19mg(19％)标题化合物。
1
1
[0705] H-NMR(300MHz, 氯 仿 -d)，δ[ppm] ＝ 0.17-0.26(m，2H)，0.50-0.59(m，2H)，1.15-1.30(m，1H)，3.34(s，3H)，3.85(t，2H)，4.28(d，2H)，4.57(t，2H)，7.28-7.34(m，1H)，
7.51-7.64(m，4H)，7.85(dd，1H)，8.11-8.18(m，2H)，8.51(d，1H)，8.68(d，1H)，12.35–
12.85(1H)。
7.51-7.64(m，4H)，7.85(dd，1H)，8.11-8.18(m，2H)，8.51(d，1H)，8.68(d，1H)，12.35–
12.85(1H)。
[0706] 实施例14
[0707] 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0708]
[0709] 将 48mg(0.21mmol)9- 乙 基 -9H- 吡 啶 并 [2,3-b] 吲 哚 -3- 甲 醛 及88mg(0.43mmol)3-氨基-4-[(环丙基甲基)氨基]苯甲酸加至4ml冰醋酸中，并在空气供应下加热回流1h。冷却后，浓缩该混合物并借助制备型HPLC纯化。以此方式，获得24mg(25％)标题化合物。
1
1
[0710] H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 0.18(q，2H)，0.34-0.41(m，2H)，1.02–1.12(1H)，1.42(t，3H)，4.39(d，2H)，4.61(q，2H)，7.35(t，1H)，7.61(t，1H)，7.79(d，1H)，
7.83-7.88(m，1H)，7.94(dd，1H)，8.30(d，1H)，8.37(d，1H)，8.91(d，1H)，9.04(d，1H)，
12.40–12.85(1H)。
7.83-7.88(m，1H)，7.94(dd，1H)，8.30(d，1H)，8.37(d，1H)，8.91(d，1H)，9.04(d，1H)，
12.40–12.85(1H)。
[0711] 实施例15
[0712] 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-(甲基磺酰基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0713]
[0714] 在 0.11ml(1.45mmol) 亚 硫 酰 氯 与 4ml 甲 苯 的 混 合 物 中 将100mg(0.24mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸加热回流2h，且随后进行浓缩。将该残余物吸收于4ml二氯甲烷中，并在0℃下逐滴加至
16mg(0.36mmol)氢化钠(含量60％，矿物油分散液)及104mg(1.08mmol)甲烷磺酰胺于
2ml DMF中的混合物中。温热至室温后，用1M盐酸将其小心酸化至pH 3，且然后用二氯甲烷萃取。浓缩有机相，并借助制备型HPLC纯化该残余物。以此方式，获得25mg(21％)标题化合物。
16mg(0.36mmol)氢化钠(含量60％，矿物油分散液)及104mg(1.08mmol)甲烷磺酰胺于
2ml DMF中的混合物中。温热至室温后，用1M盐酸将其小心酸化至pH 3，且然后用二氯甲烷萃取。浓缩有机相，并借助制备型HPLC纯化该残余物。以此方式，获得25mg(21％)标题化合物。
[0715] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.38(t，3H)，3.13(s，3H)，3.39(s，3H)，3.72(t，2H)，4.50-4.63(m，4H)，7.27(t，1H)，7.53(t，1H)，7.69(d，1H)，7.81(dd，2H)，
7.88-7.99(m，2H)，8.24-8.36(m，2H)，8.68(s，1H)，12.09(br.s.，1H)。
7.88-7.99(m，2H)，8.24-8.36(m，2H)，8.68(s，1H)，12.09(br.s.，1H)。
[0716] 实施例16
[0717] N-(环丙基磺酰基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0718]
[0719] 类似于实施例15，从300mg(0.73mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸得到200mg(51％)标题化合物。
[0720] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.11-1.22(m，4H)，1.38(t，3H)，3.13(s，3H)，3.16-3.23(m，1H)，3.72(t，2H)，4.54(q，2H)，4.60(t，2H)，7.27(t，1H)，7.50-7.56(m，
1H)，7.69(d，1H)，7.79-7.85(m，2H)，7.89-7.97(m，2H)，8.28(d，1H)，8.33(d，1H)，8.69(d，
1H)，12.03(br.s.，1H)。
1H)，7.69(d，1H)，7.79-7.85(m，2H)，7.89-7.97(m，2H)，8.28(d，1H)，8.33(d，1H)，8.69(d，
1H)，12.03(br.s.，1H)。
[0721] 实施例17
[0722] N-[(3-氯苯基)磺酰基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0723]
[0724] 类似于实施例15，从80mg(0.19mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸得到10mg(9％)标题化合物。
[0725] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.38(t，3H)，3.12(s，3H)，3.71(t，2H)，4.54(q，2H)，4.60(t，2H)，7.28(t，1H)，7.51-7.56(m，1H)，7.66-7.72(m，2H)，7.77-7.89(m，
4H)，7.93-8.02(m，3H)，8.26-8.30(m，2H)，8.69(s，1H)，12.45–13.00(1H)。.[0726] 实施例18
4H)，7.93-8.02(m，3H)，8.26-8.30(m，2H)，8.69(s，1H)，12.45–13.00(1H)。.[0726] 实施例18
[0727] 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N-(乙基磺酰基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0728]
[0729] 类似于实施例15，从80mg(0.19mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸得到45mg(44％)标题化合物。
[0730] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.29(t，3H)，1.38(t，3H)，3.13(s，3H)，3.56(q，2H)，3.72(t，2H)，4.54(q，2H)，4.60(t，2H)，7.25-7.30(m，1H)，7.50-7.56(m，1H)，
7.69(d，1H)，7.79-7.85(m，2H)，7.89-7.97(m，2H)，8.28(d，1H)，8.35(d，1H)，8.68(d，1H)，
11.98(br.s.，1H)。
7.69(d，1H)，7.79-7.85(m，2H)，7.89-7.97(m，2H)，8.28(d，1H)，8.35(d，1H)，8.68(d，1H)，
11.98(br.s.，1H)。
[0731] 实施例19
[0732] 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0733]
[0734] 类似于实施例15，从80mg(0.19mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸得到45mg(38％)标题化合物。1
[0735] H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.37(t，3H)，3.11(s，3H)，3.69(t，2H)，3.86(s，3H)，4.48-4.62(m，4H)，7.17(d，2H)，7.27(t，1H)，7.50-7.55(m，1H)，7.69(d，1H)，
7.76-7.83(m，3H)，7.91-8.01(m，3H)，8.24-8.29(m，2H)，8.67(d，1H)，12.33(br.s.，1H)。
7.76-7.83(m，3H)，7.91-8.01(m，3H)，8.24-8.29(m，2H)，8.67(d，1H)，12.33(br.s.，1H)。
[0736] 实施例20
[0737] 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-({2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-磺酰基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0738]
[0739] 类似于实施例15，从80mg(0.19mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸得到70mg(53％)标题化合物。
[0740] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.38(t，3H)，3.14(s，3H)，3.19(t，2H)，3.72(t，2H)，3.95(t，2H)，4.54(q，2H)，4.60(t，2H)，7.28(t，1H)，7.50-7.56(m，3H)，
7.60-7.64(m，2H)，7.70(d，1H)，7.78-7.86(m，3H)，7.95(dd，1H)，8.25-8.31(m，2H)，
8.69(d，1H)，11.90–12.20(1H)。
7.60-7.64(m，2H)，7.70(d，1H)，7.78-7.86(m，3H)，7.95(dd，1H)，8.25-8.31(m，2H)，
8.69(d，1H)，11.90–12.20(1H)。
[0741] 实施例21
[0742] 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0743]
[0744] 依次加入于4.6ml DMF中的100mg(0.24mmol)1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸、70mg(0.37mmol)1-(3-二甲基氨基丙
基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC1)、56mg(0.37mmol)1-羟基-1H-苯并三唑(HOBT水合物)、221mg(1.71mmol)N,N-二异丙基乙胺及92mg(1.22mmol)2-甲氧基乙胺，并在室温搅拌
3h。然后，浓缩该反应混合物，用DMSO消化，过滤，并借助制备型HPLC分离滤液。以此方式，获得65mg(56％)标题化合物。
1
基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC1)、56mg(0.37mmol)1-羟基-1H-苯并三唑(HOBT水合物)、221mg(1.71mmol)N,N-二异丙基乙胺及92mg(1.22mmol)2-甲氧基乙胺，并在室温搅拌
3h。然后，浓缩该反应混合物，用DMSO消化，过滤，并借助制备型HPLC分离滤液。以此方式，获得65mg(56％)标题化合物。
1
[0745] H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 0.16(q，2H)，0.32-0.40(m，2H)，1.05(d，1H)，1.38(t，3H)，3.30(s，3H)，3.46-3.52(m，4H)，4.36(d，2H)，4.53(q，2H)，7.27(t，1H)，
7.49-7.57(m，1H)，7.69(d，1H)，7.74-7.91(m，4H)，8.24(d，1H)，8.30(d，1H)，8.48-8.55(m，
1H)，8.62(d，1H)。
7.49-7.57(m，1H)，7.69(d，1H)，7.74-7.91(m，4H)，8.24(d，1H)，8.30(d，1H)，8.48-8.55(m，
1H)，8.62(d，1H)。
[0746] 实施例22
[0747] [1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基](吡咯烷-1-基)甲酮
[0748]
[0749] 类似于实施例21，从100mg(0.24mmol)1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和86mg(1.22mmol)吡咯烷得到50mg(44％)标题化合物。
[0750] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 0.16(q，2H)，0.33-0.42(m，2H)，1.01-1.14(m，1H)，1.38(t，3H)，1.87(d，4H)，3.47-3.56(m，4H)，4.35(d，2H)，4.53(q，2H)，
7.26(t，1H)，7.44-7.56(m，2H)，7.66-7.91(m，5H)，8.30(d，1H)，8.62(d，1H)。
7.26(t，1H)，7.44-7.56(m，2H)，7.66-7.91(m，5H)，8.30(d，1H)，8.62(d，1H)。
[0751] 实施例23
[0752] [1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基](3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)甲酮
[0753]
[0754] 类似于实施例21，从100mg(0.24mmol)1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和40mg(1.22mmol)3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐得到65mg(54％)标题化合物。
[0755] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 0.16-0.22(m，2H)，0.36-0.43(m，2H)，1.05-1.14(m，1H)，1.38(t，3H)，3.85(br.s.，1H)，4.11(br.s.，1H)，4.30(br.s.，1H)，
4.40(d，2H)，4.50–4.60(m，4H)，5.55–5.95(1H)，7.28(t，1H)，7.51-7.57(m，1H)，
7.63-7.73(m，2H)，7.82-7.96(m，4H)，8.30(d，1H)，8.66(d，1H)。
4.40(d，2H)，4.50–4.60(m，4H)，5.55–5.95(1H)，7.28(t，1H)，7.51-7.57(m，1H)，
7.63-7.73(m，2H)，7.82-7.96(m，4H)，8.30(d，1H)，8.66(d，1H)。
[0756] 实施例24
[0757] 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0758]
[0759] 类似于实施例21，从100mg(0.24mmol)1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和甲胺得到60mg(58％)标题化合物。
[0760] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 0.13-0.18(m，2H)，0.33-0.39(m，2H)，1.01-1.12(m，1H)，1.38(t，3H)，2.84(d，3H)，4.35(d，2H)，4.53(q，2H)，7.24-7.29(m，1H)，
7.53(td，1H)，7.69(d，1H)，7.75-7.90(m，4H)，8.21(d，1H)，8.30(d，1H)，8.43(q，1H)，
8.62(d，1H)。
7.53(td，1H)，7.69(d，1H)，7.75-7.90(m，4H)，8.21(d，1H)，8.30(d，1H)，8.43(q，1H)，
8.62(d，1H)。
[0761] 实施例25
[0762] 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N,N-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0763]
[0764] 类似于实施例21，从100mg(0.24mmol)1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和二甲胺得到55mg(51％)标题化合物。1
[0765] H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 0.17(q，2H)，0.34-0.42(m，2H)，1.02-1.14(m，1H)，1.38(t，3H)，3.02(s，6H)，4.35(d，2H)，4.53(q，2H)，7.26(t，1H)，
7.34(dd，1H)，7.52(t，1H)，7.66-7.83(m，4H)，7.86-7.90(m，1H)，8.30(d，1H)，8.62(d，1H)。
7.34(dd，1H)，7.52(t，1H)，7.66-7.83(m，4H)，7.86-7.90(m，1H)，8.30(d，1H)，8.62(d，1H)。
[0766] 实施例26
[0767] 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0768]
[0769] 类似于实施例21，从100mg(0.24mmol)1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和65mg(1.22mmol)氯化铵得到70mg(69％)标题化合物。1
[0770] H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 0.13-0.19(m，2H)，0.33-0.40(m，2H)，1.00-1.12(m，1H)，1.38(t，3H)，4.36(d，2H)，4.53(q，2H)，7.23-7.29(m，2H)，7.50-7.55(m，
1H)，7.69(d，1H)，7.74-7.83(m，2H)，7.84-7.91(m，2H)，7.99(br.s.，1H)，8.25-8.33(m，
2H)，8.62(d，1H)。
1H)，7.69(d，1H)，7.74-7.83(m，2H)，7.84-7.91(m，2H)，7.99(br.s.，1H)，8.25-8.33(m，
2H)，8.62(d，1H)。
[0771] 实施例27
[0772] 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0773]
[0774] 类似于实施例21，从100mg(0.24mmol)1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和121mg(1.22mmol)2,2,2-三氟乙胺得到100mg(83％)标题化合物。1
[0775] H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 0.12-0.20(m，2H)，0.31-0.40(m，2H)，0.99-1.12(m，1H)，1.38(t，3H)，4.06-4.21(m，2H)，4.37(d，2H)，4.54(q，2H)，7.27(t，1H)，
7.48-7.57(m，1H)，7.69(d，1H)，7.78-7.92(m，4H)，8.27-8.33(m，2H)，8.63(d，1H)，9.08(t，
1H)。
7.48-7.57(m，1H)，7.69(d，1H)，7.78-7.92(m，4H)，8.27-8.33(m，2H)，8.63(d，1H)，9.08(t，
1H)。
[0776] 实施例28
[0777] 4-{[1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-哌嗪-2-酮
[0778]
[0779] 类似于实施例21，从100mg(0.24mmol)1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和122mg(1.22mmol)哌嗪-2-酮得到45mg(37％)标题化合物。
[0780] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 0.17(q，2H)，0.33-0.42(m，2H)，1.03-1.13(m，1H)，1.38(t，3H)，3.20–3.30(m，1H)，3.60–3.80(m，2H)，4.10(s，
2H)，4.37(d，2H)，4.53(q，2H)，7.27(t，1H)，7.38(dd，1H)，7.53(t，1H)，7.69(d，1H)，
7.76-7.84(m，3H)，7.86-7.92(m，1H)，8.13(d，1H)，8.30(d，1H)，8.63(d，1H)。
2H)，4.37(d，2H)，4.53(q，2H)，7.27(t，1H)，7.38(dd，1H)，7.53(t，1H)，7.69(d，1H)，
7.76-7.84(m，3H)，7.86-7.92(m，1H)，8.13(d，1H)，8.30(d，1H)，8.63(d，1H)。
[0781] 实施例29
[0782] [1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基](吗啉-4-基)甲酮
[0783]
[0784] 类似于实施例21，从100mg(0.24mmol)1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和106mg(1.22mmol)吗啉得到70mg(60％)标题化合物。
[0785] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 0.13-0.20(m，2H)，0.33-0.41(m，2H)，1.01-1.15(m，1H)，1.38(t，3H)，3.49-3.71(m，8H)，4.36(d，2H)，4.53(q，2H)，7.27(t，
1H)，7.35(dd，1H)，7.49-7.57(m，1H)，7.69(d，1H)，7.73(d，1H)，7.76-7.83(m，2H)，
7.85-7.91(m，1H)，8.30(d，1H)，8.62(d，1H)。
1H)，7.35(dd，1H)，7.49-7.57(m，1H)，7.69(d，1H)，7.73(d，1H)，7.76-7.83(m，2H)，
7.85-7.91(m，1H)，8.30(d，1H)，8.62(d，1H)。
[0786] 实施例30
[0787] 氮杂环丁烷-1-基[2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]甲酮
[0788]
[0789] 类似于实施例21，从100mg(0.24mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和69mg(1.22mmol)氮杂环丁烷得到33mg(28％)标题化合物。
[0790] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.37(t，3H)，2.29(2H)，3.15(s，3H)，3.73(t，2H)，4.09(br.，2H)，4.40(br.，2H)，4.48-4.61(m，4H)，7.27(t，1H)，7.49-7.61(m，
2H)，7.66-7.83(m，3H)，7.90-7.97(m，2H)，8.27(d，1H)，8.68(d，1H)。
2H)，7.66-7.83(m，3H)，7.90-7.97(m，2H)，8.27(d，1H)，8.68(d，1H)。
[0791] 实施例31
[0792] 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N,1-二(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0793]
[0794] 类似于实施例21，从100mg(0.24mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和91mg(1.21mmol)2-甲氧基乙胺得到33mg(29％)标题化合物。1
[0795] H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.38(t，3H)，3.14(s，3H)，3.30(s，3H)，3.44-3.54(m，4H)，3.72(t，2H)，4.48-4.61(m，4H)，7.27(t，1H)，7.49-7.56(m，1H)，
7.66-7.86(m，4H)，7.94(dd，1H)，8.21-8.30(m，2H)，8.48-8.55(m，1H)，8.67(d，1H)。
7.66-7.86(m，4H)，7.94(dd，1H)，8.21-8.30(m，2H)，8.48-8.55(m，1H)，8.67(d，1H)。
[0796] 实施例32
[0797] 2-(9-乙基-6-甲氧基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0798]
[0799] 将84mg(0.44mmol)亚硫酸氢钠加至1ml水中，在室温搅拌5分钟，然后用50mg(0.20mmol)9-乙基-6-甲氧基-9H-咔唑-3-甲醛在1ml THF中的溶液处理。然后加入
62mg(0.30mmol)3-氨基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯甲酸在1ml THF中的溶液，且将该混合物在室温搅拌10分钟，随后加热回流1小时。将该反应混合物加至饱和碳酸氢钠溶液并用乙酸乙酯萃取三次。将有机相浓缩且将该残余物通过HPLC纯化。由此得到20mg(14％)标题化合物。
62mg(0.30mmol)3-氨基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯甲酸在1ml THF中的溶液，且将该混合物在室温搅拌10分钟，随后加热回流1小时。将该反应混合物加至饱和碳酸氢钠溶液并用乙酸乙酯萃取三次。将有机相浓缩且将该残余物通过HPLC纯化。由此得到20mg(14％)标题化合物。
[0800] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.35(t，3H)，3.13(s，3H)，3.72(t，2H)，3.87(s，3H)，4.49(d，2H)，4.60(br.，2H)，7.15(dd，1H)，7.59(d，1H)，7.76(m，2H)，
7.84-7.97(m，3H)，8.26(s，1H)，8.67(s，1H)，12.00–13.30(1H)。
7.84-7.97(m，3H)，8.26(s，1H)，8.67(s，1H)，12.00–13.30(1H)。
[0801] 实施例33
[0802] 2-(9-烯丙基-9H-咔唑-3-基)-1-(环丙基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0803]
[0804] 类 似 于 实 施 例9，从57mg(0.24mmol)9- 烯 丙 基-9H-咔 唑-3-甲 醛 和100mg(0.49mmol)3-氨基-4-[(环丙基甲基)氨基]苯甲酸得到19mg(18％)标题化合物。
[0805] 1H-NMR(300MHz, 氯 仿 -d)，δ[ppm] ＝ 0.18-0.27(m，2H)，0.50-0.60(m，2H)，1.23(t，1H)，4.29(d，2H)，5.00(d，2H)，5.12(dd，1H)，5.24(dd，1H)，6.06(ddt，1H)，
7.28-7.35(m，1H)，7.43-7.48(m，1H)，7.50-7.58(m，3H)，7.84(dd，1H)，8.12-8.19(m，2H)，
8.54(d，1H)，8.69(d，1H)，COOH未说明。
7.28-7.35(m，1H)，7.43-7.48(m，1H)，7.50-7.58(m，3H)，7.84(dd，1H)，8.12-8.19(m，2H)，
8.54(d，1H)，8.69(d，1H)，COOH未说明。
[0806] 实施例34
[0807] 1-(环丙基甲基)-2-(9-甲基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0808]
[0809] 类 似 于 实 施 例32，从101mg(0.49mmol)9- 甲 基 -9H-咔 唑-3-甲 醛 和150mg(0.73mmol)3-氨基-4-[(环丙基甲基)氨基]苯甲酸得到55mg(28％)标题化合物。
1
1
[0810] H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 0.13(q，2H)，0.31-0.39(m，2H)，0.97-1.12(m，1H)，3.97(s，3H)，4.37(d，2H)，7.27(t，1H)，7.51-7.58(m，1H)，7.68(d，1H)，
7.77-7.84(m，2H)，7.87-7.94(m，2H)，8.25-8.34(m，2H)，8.64(d，1H)，12.35–13.00(1H)。
7.77-7.84(m，2H)，7.87-7.94(m，2H)，8.25-8.34(m，2H)，8.64(d，1H)，12.35–13.00(1H)。
[0811] 实施例35
[0812] 1-(环丙基甲基)-2-[9-(环丙基甲基)-9H-咔唑-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸[0813]
[0814] 类似于实施例9，从60mg(0.24mmol)9-(环丙基甲基)-9H-咔唑-3-甲醛和100mg(0.49mmol)3-氨基-4-[(环丙基甲基)氨基]苯甲酸得到14mg(13％)标题化合物。
1
1
[0815] H-NMR(300MHz, 氯 仿 -d)，δ[ppm] ＝ 0.19-0.27(m，2H)，0.38-0.66(m，6H)，1.17-1.30(m，1H)，1.31-1.47(m，1H)，4.23-4.35(m，4H)，7.27-7.34(m，1H)，7.40-7.61(m，
4H)，7.86(dd，1H)，8.08-8.19(m，2H)，8.53(d，1H)，8.70(s，1H)，COOH未说明。
4H)，7.86(dd，1H)，8.08-8.19(m，2H)，8.53(d，1H)，8.70(s，1H)，COOH未说明。
[0816] 实施例36
[0817] 2-[9-(环丙基甲基)-9H-咔唑-3-基]-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0818]
[0819] 类似于实施例9，从59mg(0.24mmol)9-(环丙基甲基)-9H-咔唑-3-甲醛和100mg(0.48mmol)3-氨基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯甲酸得到6mg(6％)标题化合物。
[0820] 1H-NMR(300MHz, 氯 仿 -d)，δ[ppm] ＝ 0.42-0.49(m，2H)，0.56-0.65(m，2H)，1.33-1.45(m，1H)，3.34(s，3H)，3.85(t，2H)，4.32(d，2H)，4.55(t，2H)，7.27-7.34(m，3H)，
7.47-7.62(m，4H)，7.94(dd，1H)，8.10-8.19(m，1H)，8.61-8.71(m，1H)，COOH未说明。
7.47-7.62(m，4H)，7.94(dd，1H)，8.10-8.19(m，1H)，8.61-8.71(m，1H)，COOH未说明。
[0821] 实施例37
[0822] 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯
[0823]
[0824] 类似于实施例4/变体B，从569mg(2.55mmol)9-乙基-9H-咔唑-3-甲醛和1.14g(3.8mmol)粗制的3-氨基-4-{[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基}苯甲酸乙酯得到
1.6g(87％)标题化合物。
1.6g(87％)标题化合物。
[0825] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6):δ[ppm] ＝ 1.33(t，6H)，1.46(t，4H)，2.20(br.s.，4H)，2.75(t，2H)，4.32(q，2H)，4.47-4.54(m，4H)，7.23(t，1H)，7.49(t，1H)，7.66(d，1H)，
7.73-7.80(m，2H)，7.89(ddd，2H)，8.21-8.26(m，2H)，8.62(d，1H)。
7.73-7.80(m，2H)，7.89(ddd，2H)，8.21-8.26(m，2H)，8.62(d，1H)。
[0826] 实施例38
[0827] 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0828]
[0829] 类似于实施例2，通过用氢氧化钠溶液水解，从1.5g(3.1mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯得到0.59g(42％)标题化合物。
[0830] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.37(t，3H)，1.47-1.54(m，4H)，2.25(br.，4H)，2.79(t，2H)，4.48-4.58(m，4H)，7.27(t，1H)，7.49-7.56(m，1H)，7.69(d，1H)，7.76(d，
1H)，7.81(d，1H)，7.89-7.96(m，2H)，8.24-8.30(m，2H)，8.66(d，1H)，12.20–13.30(br.，
1H)。
1H)，7.81(d，1H)，7.89-7.96(m，2H)，8.24-8.30(m，2H)，8.66(d，1H)，12.20–13.30(br.，
1H)。
[0831] 实施例39
[0832] N-(叔丁基磺酰基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0833]
[0834] 类似于实施例21，从100mg(0.24mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和149mg(1.09mmol)2-甲基丙烷-2-磺酰胺得到72mg(55％)标题化合物。
[0835] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.38(t，3H)，1.44(s，9H)，3.13(s，3H)，3.72(t，2H)，4.53(q，2H)，4.60(t，2H)，7.25-7.30(m，1H)，7.50-7.56(m，1H)，7.69(d，1H)，
7.78-7.88(m，3H)，7.95(dd，1H)，8.25-8.31(m，2H)，8.68(d，1H)，11.52(br.s.，1H)。
7.78-7.88(m，3H)，7.95(dd，1H)，8.25-8.31(m，2H)，8.68(d，1H)，11.52(br.s.，1H)。
[0836] 实施例40
[0837] 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[(1-甲基环丙基)磺酰基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0838]
[0839] 类似于实施例21，从100mg(0.24mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和147mg(1.09mmol)1-甲基环丙烷磺酰胺得到46mg(35％)标题化合物。
[0840] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 0.98-1.03(m，2H)，1.38(t，3H)，1.50-1.55(m，5H)，3.13(s，3H)，3.72(t，2H)，4.54(q，2H)，4.60(t，2H)，7.27(t，1H)，
7.53(t，1H)，7.69(d，1H)，7.79–7.84(dd，2H)，7.88-7.92(m，1H)，7.95(dd，1H)，8.28(d，
1H)，8.34(d，1H)，8.68(d，1H)，11.84(br.s.，1H)。
7.53(t，1H)，7.69(d，1H)，7.79–7.84(dd，2H)，7.88-7.92(m，1H)，7.95(dd，1H)，8.28(d，
1H)，8.34(d，1H)，8.68(d，1H)，11.84(br.s.，1H)。
[0841] 实施例41
[0842] 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0843]
[0844] 类似于实施例21，从100mg(0.24mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和38mg(1.3mmol)甲胺盐酸盐得到10mg(10％)标题化合物。
[0845] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.38(t，3H)，2.84(d，3H)，3.14(s，3H)，3.73(t，2H)，4.49-4.60(m，4H)，7.27(t，1H)，7.49-7.56(m，1H)，7.66-7.84(m，4H)，
7.94(dd，1H)，8.20(d，1H)，8.27(d，1H)，8.43(d，1H)，8.67(d，1H)。
7.94(dd，1H)，8.20(d，1H)，8.27(d，1H)，8.43(d，1H)，8.67(d，1H)。
[0846] 实施例42
[0847] 2-(5-乙基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-2-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0848]
[0849] 类似于实施例14，从50mg(0.22mmol)5-乙基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-2-甲醛和141mg(0.67mmol)3-氨基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯甲酸得到9mg(9％)标题化合物。1
[0850] H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.39(t，3H)，3.21(s，3H)，3.99(t，2H)，4.57(q，2H)，5.19(t，2H)，7.39(t，1H)，7.62-7.69(m，1H)，7.79(s，2H)，7.90-7.95(m，1H)，
8.26-8.33(m，3H)，8.51(d，1H)，12.65–12.82(br.，1H)。
8.26-8.33(m，3H)，8.51(d，1H)，12.65–12.82(br.，1H)。
[0851] 实施例43
[0852] 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-6-甲氧基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0853]
[0854] 将67mg(0.30mmol)3-氨 基-4-[(环 丙 基 甲 基)氨 基]苯 甲 酸 乙 酯 及38mg(0.15mmol)9-乙基-6-甲氧基-9H-咔唑-3-甲醛加至1.4ml冰醋酸中，并在空气供应下加热回流1h。然后，将该反应混合物加至饱和氯化钠溶液中，且首先分离出所得沉淀物(40mg)，且然后借助制备型HPLC纯化。以此方式，获得13mg(9％)标题化合物。
[0855] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 0.15(q，2H)，0.30-0.39(m，2H)，0.99–1.10(m，1H)，1.35(t，3H)，3.86(s，3H)，4.39(d，2H)，4.44-4.55(m，2H)，7.15(dd，1H)，
7.60(d，1H)，7.73-7.78(m，1H)，7.80-7.94(m，4H)，8.27(s，1H)，8.64(s，1H)，12.77(br.s.，
1H)。
7.60(d，1H)，7.73-7.78(m，1H)，7.80-7.94(m，4H)，8.27(s，1H)，8.64(s，1H)，12.77(br.s.，
1H)。
[0856] 实施例44
[0857] 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈
[0858]
[0859] 将500mg(1.1mmol)3-[5-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9-乙基-9H-咔唑、124mg(1.1mmol)氰化锌及64mg(0.06mmol)四(三苯基膦)钯(0)于10ml DMF中的混合物在80℃在氩气下搅拌16h。冷却后，将水加至反应混合物中，并用乙酸乙酯将其萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，浓缩，并用硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯1:0->2:3)获得残余物。由此获得350mg(80％)标题化合物。
[0860] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6):δ[ppm] ＝ 1.37(t，3H)，3.13(s，3H)，3.71(t，2H)，4.53(d，2H)，4.62(t，2H)，7.27(t，1H)，7.49-7.56(m，1H)，7.69(dt，2H)，7.81(d，1H)，
7.89-7.98(m，2H)，8.21-8.30(m，2H)，8.69(d，1H)。
7.89-7.98(m，2H)，8.21-8.30(m，2H)，8.69(d，1H)。
[0861] 实施例45
[0862] 9-乙 基 -3-[1-(2- 甲 氧 基 乙 基 )-5-(1H- 四 唑-5- 基 )-1H- 苯 并 咪唑-2-基]-9H-咔唑
[0863]
[0864] 将25mg(0.11mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈、89mg(1.4mmol)叠氮化钠及73mg(1.4mmol)氯化铵于1.5ml DMF中的混合物在微波中加热至150℃持续3h(最大辐照30瓦特)。冷却后，过滤该反应混合物，并通过制备型HPLC纯化该滤液。由此获得11mg(20％)标题化合物。
[0865] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6):δ[ppm] ＝ 1.37(t，3H)，3.15(s，3H)，3.75(t，2H)，4.48-4.65(m，4H)，7.27(t，1H)，7.53(t，1H)，7.69(d，1H)，7.81(d，1H)，7.89-8.03(m，3H)，
8.28(d，1H)，8.36(s，1H)，8.71(s，1H)，NH未说明。
8.28(d，1H)，8.36(s，1H)，8.71(s，1H)，NH未说明。
[0866] 实施例46
[0867] 3-[2-(9-乙 基 -9H- 咔 唑 -3-基 )-1-(2- 甲 氧 基 乙 基 )-1H- 苯 并 咪唑-5-基]-1,2,4-氧杂-二唑-5(4H)-酮
[0868]
[0869] 将100mg(0.25mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈、106mg(1.52mmol)羟基氯化铵与0.25ml(1.77mmol)三乙胺的混合物在4ml乙醇中加热回流2.5h，且然后真空浓缩。随后，将残余物吸收于10ml DMF中，加入
0.03ml(0.33mmol)氯甲酸乙酯及0.09ml三乙胺，并将该混合物加热至95℃持续11.5h。冷却后，将其用水及乙酸乙酯处理，并过滤掉所沉积的沉淀物。浓缩有机相并通过制备型HPLC纯化。以此方式，获得30mg(24％)标题化合物。
0.03ml(0.33mmol)氯甲酸乙酯及0.09ml三乙胺，并将该混合物加热至95℃持续11.5h。冷却后，将其用水及乙酸乙酯处理，并过滤掉所沉积的沉淀物。浓缩有机相并通过制备型HPLC纯化。以此方式，获得30mg(24％)标题化合物。
[0870] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.37(t，3H)，3.14(s，3H)，3.73(t，2H)，4.48-4.63(m，4H)，7.27(t，1H)，7.53(t，1H)，7.69(d，1H)，7.73-7.83(m，2H)，7.86-7.90(m，
1H)，7.96(dd，1H)，8.14(d，1H)，8.28(d，1H)，8.70(d，1H)，12.20–13.00(1H)。
1H)，7.96(dd，1H)，8.14(d，1H)，8.28(d，1H)，8.70(d，1H)，12.20–13.00(1H)。
[0871] 实施例47
[0872] 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[(3-甲基苯基)磺酰基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0873]
[0874] 类似于实施例15，从80mg(0.19mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和合适的磺酰胺得到80mg(70％)标题化合物。
[0875] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.37(t，3H)，2.43(s，3H)，3.11(s，3H)，3.69(t，2H)，4.49-4.61(m，4H)，7.27(t，1H)，7.50-7.56(m，3H)，7.69(d，1H)，7.77-7.86(m，
5H)，7.94(dd，1H)，8.25-8.30(m，2H)，8.67(d，1H)，12.30–12.55(br.s.，1H)。
5H)，7.94(dd，1H)，8.25-8.30(m，2H)，8.67(d，1H)，12.30–12.55(br.s.，1H)。
[0876] 实施例48
[0877] 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0878]
[0879] 类似于实施例15，从80mg(0.19mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和合适的磺酰胺得到60mg(54％)标题化合物。1
[0880] H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.37(t，3H)，2.41(s，3H)，3.11(s，3H)，3.69(t，2H)，4.49-4.61(m，4H)，7.27(t，1H)，7.46(d，2H)，7.49-7.56(m，1H)，7.69(d，1H)，
7.76-7.83(m，3H)，7.90-7.96(m，3H)，8.25-8.29(m，2H)，8.67(d，1H)，12.31–12.52(br.s.，1H)。
7.76-7.83(m，3H)，7.90-7.96(m，3H)，8.25-8.29(m，2H)，8.67(d，1H)，12.31–12.52(br.s.，1H)。
[0881] 实施例49
[0882] N-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0883]
[0884] 类似于实施例15，从80mg(0.19mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和合适的磺酰胺得到20mg(17％)标题化合物。
[0885] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.37(t，3H)，3.11(s，3H)，3.70(t，2H)，4.49-4.63(m，4H)，7.27(t，1H)，7.50-7.56(m，1H)，7.67-7.76(m，3H)，7.79-7.86(m，3H)，
7.94(dd，1H)，8.04(d，2H)，8.25-8.30(m，2H)，8.68(d，1H)，12.37–12.90(br.s.，1H)。
7.94(dd，1H)，8.04(d，2H)，8.25-8.30(m，2H)，8.68(d，1H)，12.37–12.90(br.s.，1H)。
[0886] 实施例50
[0887] 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-(苯基磺酰基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0888]
[0889] 类似于实施例15，从80mg(0.19mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和合适的磺酰胺得到40mg(37％)标题化合物。
[0890] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.37(t，3H)，3.11(s，3H)，3.69(t，2H)，4.49-4.61(m，4H)，7.27(t，1H)，7.50-7.56(m，1H)，7.63-7.76(m，4H)，7.77-7.84(m，3H)，
7.94(dd，1H)，8.02-8.07(m，2H)，8.25-8.30(m，2H)，8.67(d，1H)，12.37–12.60(br.s.，
1H)。
7.94(dd，1H)，8.02-8.07(m，2H)，8.25-8.30(m，2H)，8.67(d，1H)，12.37–12.60(br.s.，
1H)。
[0891] 实施例51
[0892] 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-(2-萘基磺酰基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0893]
[0894] 类似于实施例15，从80mg(0.19mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和合适的磺酰胺得到50mg(41％)标题化合物。1
[0895] H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.37(t，3H)，3.10(s，3H)，3.69(t，2H)，4.49-4.61(m，4H)，7.27(t，1H)，7.52(t，1H)，7.66-7.84(m，6H)，7.93(dd，1H)，8.02(dd，
1H)，8.07(d，1H)，8.17(d，1H)，8.24-8.31(m，3H)，8.67(d，1H)，8.72(s，1H)，12.45–
12.77(br.s.，1H)。
1H)，8.07(d，1H)，8.17(d，1H)，8.24-8.31(m，3H)，8.67(d，1H)，8.72(s，1H)，12.45–
12.77(br.s.，1H)。
[0896] 实施例52
[0897] 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[(2-甲氧基苯基)磺酰基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0898]
[0899] 类似于实施例15，从80mg(0.19mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和合适的磺酰胺得到60mg(51％)标题化合物。
[0900] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.38(t，3H)，3.12(s，3H)，3.70(t，2H)，3.88(s，3H)，4.49-4.61(m，4H)，7.18(t，1H)，7.22-7.30(m，2H)，7.53(t，1H)，7.65-7.71(m，
2H)，7.76-7.85(m，3H)，7.94(td，2H)，8.27(d，1H)，8.34(s，1H)，8.67(s，1H)，12.40(br.s.，
1H)。
2H)，7.76-7.85(m，3H)，7.94(td，2H)，8.27(d，1H)，8.34(s，1H)，8.67(s，1H)，12.40(br.s.，
1H)。
[0901] 实施例53
[0902] 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[(2-甲基苯基)磺酰基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0903]
[0904] 类似于实施例15，从70mg(0.17mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和合适的磺酰胺得到32mg(32％)标题化合物。
[0905] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.37(t，3H)，2.66(s，3H)，3.12(s，3H)，3.70(t，2H)，4.49-4.63(m，4H)，7.24-7.30(m，1H)，7.39-7.63(m，4H)，7.69(d，1H)，
7.77-7.87(m，3H)，7.94(dd，1H)，8.09(d，1H)，8.27(d，1H)，8.33(s，1H)，8.68(s，1H)，
12.47–12.81(br.s.，1H)。
7.77-7.87(m，3H)，7.94(dd，1H)，8.09(d，1H)，8.27(d，1H)，8.33(s，1H)，8.68(s，1H)，
12.47–12.81(br.s.，1H)。
[0906] 实施例54
[0907] 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-{[2-(三氟甲氧基)苯基]-磺酰基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0908]
[0909] 类似于实施例15，从80mg(0.19mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和合适的磺酰胺得到15mg(12％)标题化合物。
[0910] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.38(t，3H)，3.13(s，3H)，3.72(t，2H)，4.50-4.64(m，4H)，7.28(t，1H)，7.50-7.67(m，3H)，7.70(d，1H)，7.79-7.91(m，4H)，7.96(d，
1H)，8.17(d，1H)，8.27(d，1H)，8.34(s，1H)，8.70(s，1H)，12.73–13.17(br.s.，1H)。
1H)，8.17(d，1H)，8.27(d，1H)，8.34(s，1H)，8.70(s，1H)，12.73–13.17(br.s.，1H)。
[0911] 实施例55
[0912] N-(苄基磺酰基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0913]
[0914] 类似于实施例15，从80mg(0.19mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和合适的磺酰胺得到50mg(43％)标题化合物。
[0915] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.38(t，3H)，3.14(s，3H)，3.72(t，2H)，4.50-4.63(m，4H)，4.90(s，2H)，7.27(t，1H)，7.33-7.41(m，5H)，7.50-7.56(m，1H)，7.69(d，
1H)，7.82(dd，2H)，7.88-7.97(m，2H)，8.25-8.31(m，2H)，8.68(d，1H)，11.89–12.02(br.s.，1H)。
1H)，7.82(dd，2H)，7.88-7.97(m，2H)，8.25-8.31(m，2H)，8.68(d，1H)，11.89–12.02(br.s.，1H)。
[0916] 实施例56
[0917] N-{[2-(3-氯苯基)乙基]磺酰基}-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0918]
[0919] 类似于实施例15，从80mg(0.19mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和合适的磺酰胺得到25mg(21％)标题化合物。
[0920] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.38(t，3H)，3.08-3.15(m，5H)，3.72(t，2H)，3.87-3.94(m，2H)，4.50-4.64(m，4H)，7.22-7.34(m，4H)，7.41(s，1H)，7.53(t，1H)，
7.70(d，1H)，7.79-7.85(m，2H)，7.85-7.90(m，1H)，7.95(dd，1H)，8.26-8.33(m，2H)，
8.69(d，1H)，11.97–12.18(br.s.，1H)。
7.70(d，1H)，7.79-7.85(m，2H)，7.85-7.90(m，1H)，7.95(dd，1H)，8.26-8.33(m，2H)，
8.69(d，1H)，11.97–12.18(br.s.，1H)。
[0921] 实施例57
[0922] 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-{[2-(2-甲基苯基)乙基]磺酰基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0923]
[0924] 类似于实施例15，从80mg(0.19mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和合适的磺酰胺得到50mg(42％)标题化合物。
[0925] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.38(t，3H)，2.26(s，3H)，3.03-3.09(m，2H)，3.14(s，3H)，3.72(t，2H)，3.76-3.82(m，2H)，4.54(q，2H)，4.61(t，2H)，7.10-7.18(m，
3H)，7.19-7.24(m，1H)，7.28(t，1H)，7.53(t，1H)，7.70(d，1H)，7.83(t，2H)，7.88-7.92(m，
1H)，7.95(dd，1H)，8.28(d，1H)，8.34(d，1H)，8.69(s，1H)，12.04–12.23(br.s.，1H)。
3H)，7.19-7.24(m，1H)，7.28(t，1H)，7.53(t，1H)，7.70(d，1H)，7.83(t，2H)，7.88-7.92(m，
1H)，7.95(dd，1H)，8.28(d，1H)，8.34(d，1H)，8.69(s，1H)，12.04–12.23(br.s.，1H)。
[0926] 实施例58
[0927] 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N-[(4-氟苄基)磺酰基]-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0928]
[0929] 类似于实施例15，从80mg(0.19mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和合适的磺酰胺得到60mg(51％)标题化合物。
[0930] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.38(t，3H)，3.14(s，3H)，3.72(t，2H)，4.53(q，2H)，4.60(t，2H)，4.91(s，2H)，7.19-7.31(m，3H)，7.38-7.44(m，2H)，7.50-7.56(m，
1H)，7.69(d，1H)，7.82(dd，2H)，7.88-7.97(m，2H)，8.25-8.31(m，2H)，8.68(d，1H)，11.89–
12.06(br.s.，1H)。
1H)，7.69(d，1H)，7.82(dd，2H)，7.88-7.97(m，2H)，8.25-8.31(m，2H)，8.68(d，1H)，11.89–
12.06(br.s.，1H)。
[0931] 实施例59
[0932] 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[(2-甲氧基乙基)磺酰基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0933]
[0934] 类似于实施例15，从80mg(0.19mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和合适的磺酰胺得到70mg(66％)标题化合物。1
[0935] H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.38(t，3H)，3.14(s，3H)，3.22(s，3H)，3.72(t，2H)，3.75-3.85(m，4H)，4.54(q，2H)，4.60(t，2H)，7.27(t，1H)，7.53(t，1H)，
7.69(d，1H)，7.79-7.84(m，2H)，7.87-7.91(m，1H)，7.95(dd，1H)，8.28(d，1H)，8.33(d，1H)，
8.68(d，1H)，11.97–12.18(br.s.，1H)。
7.69(d，1H)，7.79-7.84(m，2H)，7.87-7.91(m，1H)，7.95(dd，1H)，8.28(d，1H)，8.33(d，1H)，
8.68(d，1H)，11.97–12.18(br.s.，1H)。
[0936] 实施例60
[0937] N-[(2,6-二氯苄基)磺酰基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0938]
[0939] 类似于实施例15，从80mg(0.19mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和合适的磺酰胺得到40mg(66％)标题化合物。
[0940] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.38(t，3H)，3.15(s，3H)，3.73(t，2H)，4.50-4.63(m，4H)，5.22(s，2H)，7.28(t，1H)，7.41-7.47(m，1H)，7.50-7.59(m，3H)，7.70(d，
1H)，7.79-7.85(m，2H)，7.89-7.97(m，2H)，8.28(d，1H)，8.32(d，1H)，8.69(d，1H)，12.22–
12.43(br.s.，1H)。
1H)，7.79-7.85(m，2H)，7.89-7.97(m，2H)，8.28(d，1H)，8.32(d，1H)，8.69(d，1H)，12.22–
12.43(br.s.，1H)。
[0941] 实施例61
[0942] N-{[2-(2-氯苯基)乙基]磺酰基}-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0943]
[0944] 类似于实施例15，从80mg(0.19mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和合适的磺酰胺得到60mg(48％)标题化合物。1
[0945] H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.38(t，3H)，3.14(s，3H)，3.17-3.23(m，2H)，3.72(t，2H)，3.81-3.88(m，2H)，4.54(q，2H)，4.61(t，2H)，7.23-7.32(m，3H)，
7.40-7.48(m，2H)，7.50-7.56(m，1H)，7.69(d，1H)，7.79-7.85(m，2H)，7.86-7.91(m，1H)，
7.95(dd，1H)，8.28(d，1H)，8.32(d，1H)，8.69(d，1H)，12.08–12.23(br.s.，1H)。
7.40-7.48(m，2H)，7.50-7.56(m，1H)，7.69(d，1H)，7.79-7.85(m，2H)，7.86-7.91(m，1H)，
7.95(dd，1H)，8.28(d，1H)，8.32(d，1H)，8.69(d，1H)，12.08–12.23(br.s.，1H)。
[0946] 实施例62
[0947] 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-{[4-(三氟甲基)苄基]磺酰基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0948]
[0949] 类似于实施例15，从80mg(0.19mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和合适的磺酰胺得到40mg(32％)标题化合物。
[0950] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.38(t，3H)，3.14(s，3H)，3.72(t，2H)，4.54(q，2H)，4.61(t，2H)，5.05(s，2H)，7.28(t，1H)，7.53(t，1H)，7.60(d，2H)，7.70(d，1H)，
7.76-7.86(m，4H)，7.89-7.97(m，2H)，8.26-8.31(m，2H)，8.68(d，1H)，11.93–12.14(br.s.，1H)。
7.76-7.86(m，4H)，7.89-7.97(m，2H)，8.26-8.31(m，2H)，8.68(d，1H)，11.93–12.14(br.s.，1H)。
[0951] 实施例63
[0952] 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[(5-甲基吡啶-2-基)磺酰基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0953]
[0954] 类似于实施例15，从70mg(0.17mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和合适的磺酰胺得到32mg(32％)标题化合物。
[0955] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.37(t，3H)，2.42(s，3H)，3.12(s，3H)，3.70(t，2H)，4.48-4.63(m，4H)，7.27(t，1H)，7.49-7.57(m，1H)，7.69(d，1H)，7.77-7.86(m，
3H)，7.91-8.00(m，2H)，8.06-8.11(m，1H)，8.28(d，1H)，8.32(s，1H)，8.57(s，1H)，8.69(d，
1H)，12.53–12.92(br.s.，1H)。
3H)，7.91-8.00(m，2H)，8.06-8.11(m，1H)，8.28(d，1H)，8.32(s，1H)，8.57(s，1H)，8.69(d，
1H)，12.53–12.92(br.s.，1H)。
[0956] 实施例64
[0957] N-[(4-氯苄基)磺酰基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0958]
[0959] 类似于实施例15，从70mg(0.17mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和合适的磺酰胺得到55mg(52％)标题化合物。
[0960] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.37(t，3H)，3.14(s，3H)，3.72(t，2H)，4.49-4.65(m，4H)，4.93(s，2H)，7.28(t，1H)，7.36-7.41(m，2H)，7.44-7.49(m，2H)，7.53(t，
1H)，7.70(d，1H)，7.79-7.98(m，4H)，8.25-8.31(m，2H)，8.69(d，1H)，11.87–12.14(br.s.，
1H)。
1H)，7.70(d，1H)，7.79-7.98(m，4H)，8.25-8.31(m，2H)，8.69(d，1H)，11.87–12.14(br.s.，
1H)。
[0961] 实施例65
[0962] 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-{[2-(三氟甲氧基)苄基]-磺酰基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0963]
[0964] 类似于实施例15，从70mg(0.17mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和合适的磺酰胺得到10mg(9％)标题化合物。1
[0965] H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.38(t，3H)，3.14(s，3H)，3.72(t，2H)，4.49-4.63(m，4H)，5.02(s，2H)，7.27(t，1H)，7.37-7.47(m，2H)，7.49-7.57(m，2H)，
7.58-7.63(m，1H)，7.70(d，1H)，7.79-7.86(m，2H)，7.88-7.98(m，2H)，8.25-8.31(m，2H)，
8.68(s，1H)，12.04–12.20(br.s.，1H)。
7.58-7.63(m，1H)，7.70(d，1H)，7.79-7.86(m，2H)，7.88-7.98(m，2H)，8.25-8.31(m，2H)，
8.68(s，1H)，12.04–12.20(br.s.，1H)。
[0966] 实施例66
[0967] N-[(2,2-二甲基丙基)磺酰基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0968]
[0969] 类似于实施例15，从100mg(0.24mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和合适的磺酰胺得到30mg(22％)标题化合物。
[0970] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.15(s，9H)，1.37(t，3H)，3.12-3.14(m，3H)，3.57(s，2H)，3.72(t，2H)，4.54(q，2H)，4.60(t，2H)，7.25-7.30(m，1H)，7.53(td，1H)，
7.70(d，1H)，7.80-7.86(m，2H)，7.89-7.92(m，1H)，7.95(dd，1H)，8.28(d，1H)，8.34(d，1H)，
8.69(d，1H)，12.05(br.s.，1H)。
7.70(d，1H)，7.80-7.86(m，2H)，7.89-7.92(m，1H)，7.95(dd，1H)，8.28(d，1H)，8.34(d，1H)，
8.69(d，1H)，12.05(br.s.，1H)。
[0971] 实施例67
[0972] N-[(2-氯-6-甲基苄基)磺酰基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0973]
[0974] 类似于实施例15，从70mg(0.17mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和合适的磺酰胺得到20mg(18％)标题化合物。
[0975] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.38(t，3H)，2.53(s，3H)，3.15(s，3H)，3.73(t，2H)，4.49-4.65(m，4H)，5.16(s，2H)，7.24-7.39(m，4H)，7.53(t，1H)，7.70(d，1H)，
7.79-7.88(m，2H)，7.91-7.99(m，2H)，8.28(d，1H)，8.35(s，1H)，8.70(s，1H)，12.22–
12.43(br.s.，1H)。
7.79-7.88(m，2H)，7.91-7.99(m，2H)，8.28(d，1H)，8.35(s，1H)，8.70(s，1H)，12.22–
12.43(br.s.，1H)。
[0976] 实施例68
[0977] 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-{[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-磺酰基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0978]
[0979] 类似于实施例15，从70mg(0.17mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和合适的磺酰胺得到20mg(20％)标题化合物。
[0980] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.38(t，3H)，2.49(s，3H)，3.15(s，3H)，3.70-3.75(m，2H)，4.49-4.63(m，4H)，5.06(s，2H)，7.24-7.31(m，2H)，7.50-7.56(m，1H)，
7.66-7.77(m，2H)，7.78-7.85(m，2H)，7.88-7.92(m，1H)，7.93-7.98(m，1H)，8.24-8.34(m，
3H)，8.67-8.70(m，1H)，11.84–12.11(br.s.，1H)。
7.66-7.77(m，2H)，7.78-7.85(m，2H)，7.88-7.92(m，1H)，7.93-7.98(m，1H)，8.24-8.34(m，
3H)，8.67-8.70(m，1H)，11.84–12.11(br.s.，1H)。
[0981] 实施例69
[0982] 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-{[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-磺酰基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[0983]
[0984] 类似于实施例15，从80mg(0.19mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和合适的磺酰胺得到30mg(25％)标题化合物。1
[0985] H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.38(t，3H)，3.03-3.08(m，2H)，3.13(s，3H)，3.70-3.74(m，5H)，3.84-3.91(m，2H)，4.54(q，2H)，4.61(t，2H)，6.75(dd，1H)，
6.82-6.89(m，2H)，7.20(t，1H)，7.27(t，1H)，7.53(t，1H)，7.69(d，1H)，7.80-7.85(m，2H)，
7.86-7.90(m，1H)，7.95(dd，1H)，8.28(d，1H)，8.32(d，1H)，8.69(d，1H)，12.07(br.s.，1H)。
6.82-6.89(m，2H)，7.20(t，1H)，7.27(t，1H)，7.53(t，1H)，7.69(d，1H)，7.80-7.85(m，2H)，
7.86-7.90(m，1H)，7.95(dd，1H)，8.28(d，1H)，8.32(d，1H)，8.69(d，1H)，12.07(br.s.，1H)。
[0986] 实施例70
[0987] 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0988]
[0989] 类似于实施例37，首先自1.19g(4.06mmol)粗制的3-氨基-4-{[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}苯甲酸乙酯及0.82g(3.77mmol)9-乙基-9H-咔唑-甲醛获得
1.85g(76％)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯的粗制产物。通过用氢氧化钠溶液水解1.75g此粗制产物，获得0.93g(56％)标题化合物。
1.85g(76％)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯的粗制产物。通过用氢氧化钠溶液水解1.75g此粗制产物，获得0.93g(56％)标题化合物。
[0990] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.37(t，3H)，2.16-2.23(m，4H)，2.65(t，2H)，3.29-3.36(m，4H)，4.54(d，4H)，7.24-7.30(m，1H)，7.53(t，1H)，7.67-7.84(m，3H)，
7.89-7.97(m，2H)，8.26-8.32(m，2H)，8.64(s，1H)，12.57–12.90(br.，1H)。
7.89-7.97(m，2H)，8.26-8.32(m，2H)，8.64(s，1H)，12.57–12.90(br.，1H)。
[0991] 实施例71
[0992] 1-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯
[0993]
[0994] 类似于3-氨基-4-{[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基}-苯甲酸乙酯的制备，首先，自4-氯-3-硝基苯甲酸乙酯及N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺制备3-氨基-4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}苯甲酸乙酯，使其不经进一步纯化即以与实施例4/变体B类似的方式与9-乙基-9H-咔唑-3-甲醛反应，从而得到标题化合物。
[0995] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.35-1.40(m，6H)，2.03(s，6H)，2.59-2.65(m，2H)，4.36(q，2H)，4.49-4.57(m，4H)，7.27(t，1H)，7.50-7.55(m，1H)，7.68(d，
1H)，7.80(dd，2H)，7.92(ddd，2H)，8.26-8.31(m，2H)，8.65(d，1H)。
1H)，7.80(dd，2H)，7.92(ddd，2H)，8.26-8.31(m，2H)，8.65(d，1H)。
[0996] 实施例72
[0997] 1-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0998]
[0999] 类似于实施例2，从1.7g(3.74mmol)1-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯通过用氢氧化钠溶液水解得到
1.42g(85％)标题化合物。
1.42g(85％)标题化合物。
[1000] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.38(t，3H)，2.03(s，6H)，2.62(t，2H)，4.47-4.57(m，4H)，7.27(t，1H)，7.50-7.56(m，1H)，7.69(d，1H)，7.76(d，1H)，7.81(d，1H)，
7.89-7.94(m，2H)，8.25-8.31(m，2H)，8.66(d，1H)，12.54–12.87(br.，1H)。
7.89-7.94(m，2H)，8.25-8.31(m，2H)，8.66(d，1H)，12.54–12.87(br.，1H)。
[1001] 实施例73
[1002] 1-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[1003]
[1004] 类似于实施例21，从100mg(0.23mmol)1-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸得到72mg(66％)标题化合物。
[1005] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.37(t，3H)，2.04(s，6H)，2.62(t，2H)，2.83(d，3H)，4.45-4.58(m，4H)，7.27(t，1H)，7.53(t，1H)，7.67-7.75(m，2H)，7.79-7.84(m，
2H)，7.89-7.94(m，1H)，8.20(d，1H)，8.29(d，1H)，8.45(d，1H)，8.65(d，1H)。
2H)，7.89-7.94(m，1H)，8.20(d，1H)，8.29(d，1H)，8.45(d，1H)，8.65(d，1H)。
[1006] 实施例74
[1007] N-(环丙 基磺 酰基 )-1-[2-(二甲 基氨 基)乙 基]-2-(9-乙基-9H- 咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[1008]
[1009] 类似于实施例15，从100mg(0.23mmol)1-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和127mg(1.1mmol)环丙烷磺酰胺得到2.6mg(2％)标题化合物。
[1010] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 0.96-1.03(m，2H)，1.04-1.12(m，2H)，1.38(t，3H)，2.10-2.17(m，6H)，2.72-2.80(m，2H)，3.09-3.17(m，1H)，4.50-4.58(m，4H)，
7.27(t，1H)，7.50-7.56(m，1H)，7.69(d，1H)，7.75(d，1H)，7.82(d，1H)，7.93(td，2H)，
8.28-8.32(m，2H)，8.65(d，1H)，11.36–11.93(br.，1H)。
7.27(t，1H)，7.50-7.56(m，1H)，7.69(d，1H)，7.75(d，1H)，7.82(d，1H)，7.93(td，2H)，
8.28-8.32(m，2H)，8.65(d，1H)，11.36–11.93(br.，1H)。
[1011] 实施例75
[1012] 1-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[1013]
[1014] 类似于实施例15，从50mg(0.12mmol)1-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和合适的磺酰胺得到5mg(7％)标题化合物。
[1015] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.37(t，3H)，2.34-2.43(m，8H)，2.54(s，3H)，4.49-4.66(m，4H)，7.23-7.38(m，4H)，7.53(t，1H)，7.71(t，2H)，7.79-7.93(m，4H)，
8.26(d，1H)，8.32(d，1H)，8.63(d，1H)，10.99–11.97(br.，1H)。
8.26(d，1H)，8.32(d，1H)，8.63(d，1H)，10.99–11.97(br.，1H)。
[1016] 实施例76
[1017] [2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-基](吡咯烷-1-基)-甲酮
[1018]
[1019] 类似于实施例21，从100mg(0.24mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和86mg(1.21mmol)吡咯烷得到20mg(17％)标题化合物。1
[1020] H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.38(t，3H)，1.79-1.95(m，4H)，3.16(s，3H)，3.51(d，4H)，3.74(t，2H)，4.49-4.60(m，4H)，7.24-7.29(m，1H)，7.46(dd，1H)，
7.52(td，1H)，7.69(d，1H)，7.73(d，1H)，7.80(d，1H)，7.84(d，1H)，7.94(dd，1H)，8.27(d，
1H)，8.67(d，1H)。
7.52(td，1H)，7.69(d，1H)，7.73(d，1H)，7.80(d，1H)，7.84(d，1H)，7.94(dd，1H)，8.27(d，
1H)，8.67(d，1H)。
[1021] 实施例77
[1022] 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[1023]
[1024] 类似于实施例21，从100mg(0.24mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和120mg(1.21mmol)2,2,2-三氟乙胺得到45mg(37％)标题化合物。1
[1025] H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.37(t，3H)，3.14(s，3H)，3.72(t，2H)，4.07-4.21(m，2H)，4.48-4.63(m，4H)，7.27(t，1H)，7.49-7.56(m，1H)，7.69(d，1H)，
7.77-7.83(m，2H)，7.85-7.90(m，1H)，7.95(dd，1H)，8.25-8.30(m，2H)，8.68(d，1H)，
9.10(t，1H)。
7.77-7.83(m，2H)，7.85-7.90(m，1H)，7.95(dd，1H)，8.25-8.30(m，2H)，8.68(d，1H)，
9.10(t，1H)。
[1026] 实施例78
[1027] 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[1028]
[1029] 类似于实施例21，从100mg(0.24mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和157mg(1.21mmol)2-(吗啉-4-基)乙胺得到50mg(39％)标题化合物。
[1030] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.38(t，3H)，2.42–2.54(m，6H)，3.14(s，3H)，3.44(q，2H)，3.57-3.62(m，4H)，3.72(t，2H)，4.48-4.61(m，4H)，7.27(t，1H)，
7.49-7.56(m，1H)，7.67-7.84(m，4H)，7.94(dd，1H)，8.21(d，1H)，8.27(d，1H)，8.40(t，1H)，
8.67(d，1H)。
7.49-7.56(m，1H)，7.67-7.84(m，4H)，7.94(dd，1H)，8.21(d，1H)，8.27(d，1H)，8.40(t，1H)，
8.67(d，1H)。
[1031] 实施例79
[1032] 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[1033]
[1034] 类似于实施例21，从100mg(0.24mmol)1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和159mg(1.21mmol)2-(吗啉-4-基)乙胺得到85mg(65％)标题化合物。
[1035] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 0.13-0.18(m，2H)，0.32-0.40(m，2H)，1.00-1.11(m，1H)，1.38(t，3H)，2.42–2.54(m，6H)，3.44(q，2H)，3.56-3.62(m，4H)，
4.36(d，2H)，4.53(q，2H)，7.26(t，1H)，7.49-7.56(m，1H)，7.69(d，1H)，7.75-7.91(m，4H)，
8.22(s，1H)，8.30(d，1H)，8.41(t，1H)，8.62(d，1H)。
4.36(d，2H)，4.53(q，2H)，7.26(t，1H)，7.49-7.56(m，1H)，7.69(d，1H)，7.75-7.91(m，4H)，
8.22(s，1H)，8.30(d，1H)，8.41(t，1H)，8.62(d，1H)。
[1036] 实施例80
[1037] 氮杂环丁烷-1-基[1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-甲酮
[1038]
[1039] 类似于实施例21，从100mg(0.24mmol)1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和70mg(1.22mmol)氮杂环丁烷得到55mg(50％)标题化合物。
[1040] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 0.12-0.20(m，2H)，0.33-0.42(m，2H)，1.01-1.13(m，1H)，1.38(t，3H)，2.29( 五 重 峰，2H)，4.09(br.s.，2H)，4.32-4.45(m，4H)，
4.53(q，2H)，7.26(t，1H)，7.49-7.56(m，1H)，7.59(dd，1H)，7.69(d，1H)，7.75-7.94(m，4H)，
8.30(d，1H)，8.62(d，1H)。
4.53(q，2H)，7.26(t，1H)，7.49-7.56(m，1H)，7.59(dd，1H)，7.69(d，1H)，7.75-7.94(m，4H)，
8.30(d，1H)，8.62(d，1H)。
[1041] 实施例81
[1042] [2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-基](吗啉-4-基)-甲酮
[1043]
[1044] 类似于实施例21，从100mg(0.24mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和105mg(1.21mmol)吗啉得到35mg(29％)标题化合物。
[1045] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.38(t，3H)，3.16(s，3H)，3.50-3.68(m，8H)，3.74(t，2H)，4.49-4.59(m，4H)，7.24-7.29(m，1H)，7.34(dd，1H)，7.53(td，1H)，
7.67-7.82(m，4H)，7.94(dd，1H)，8.27(d，1H)，8.67(d，1H)。
7.67-7.82(m，4H)，7.94(dd，1H)，8.27(d，1H)，8.67(d，1H)。
[1046] 实施例82
[1047] 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[1048]
[1049] 类似于实施例21，从100mg(0.24mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和65mg(1.21mmol)氯化铵得到30mg(29％)标题化合物。
[1050] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.38(t，3H)，3.14(s，3H)，3.73(t，2H)，4.48-4.62(m，4H)，7.27(t，2H)，7.48-7.56(m，1H)，7.65-7.89(m，4H)，7.91-8.03(m，2H)，
8.24-8.29(m，2H)，8.67(d，1H)。
8.24-8.29(m，2H)，8.67(d，1H)。
[1051] 实施例83
[1052] 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N,N-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[1053]
[1054] 类似于实施例21，从100mg(0.24mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和55mg(1.21mmol)二甲胺得到45mg(42％)标题化合物。
[1055] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.38(t，3H)，3.02(s，6H)，3.16(s，3H)，3.74(t，2H)，4.48-4.61(m，4H)，7.23-7.35(m，2H)，7.49-7.56(m，1H)，7.66-7.83(m，4H)，
7.94(dd，1H)，8.27(d，1H)，8.67(d，1H)。
7.94(dd，1H)，8.27(d，1H)，8.67(d，1H)。
[1056] 实施例84
[1057] 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-N-(甲基磺酰基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[1058]
[1059] 类似于实施例15，从80mg(0.19mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和合适的磺酰胺得到30mg(31％)标题化合物。1
[1060] H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.37(t，3H)，3.02(s，6H)，3.16(s，3H)，3.74(t，2H)，4.48-4.61(m，4H)，7.23-7.36(m，2H)，7.52(t，1H)，7.65-7.83(m，4H)，
7.95(dd，1H)，8.27(d，1H)，8.68(d，1H)。
7.95(dd，1H)，8.27(d，1H)，8.68(d，1H)。
[1061] 实施例85
[1062] 1-烯丙基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N,N-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺[1063]
[1064] 类似于实施例21，使用N-[(1H-苯并咪唑-1-基氧基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲铵四氟硼酸盐(TBTU)和二甲胺，从1-烯丙基-2-(9-乙基-9H-咔
唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸制备1-烯丙基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N,N-二
甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺。
唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸制备1-烯丙基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N,N-二
甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺。
[1065] 实施例86
[1066] N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[1067]
[1068] 类似于实施例21，从100mg(0.24mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和107mg(1.21mmol)N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺得到7mg(6％)标题化合物。
1
1
[1069] H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.38(t，3H)，2.25-2.29(m，1H)，3.17(s，3H)，3.27-3.40(m，10H)，3.75(t，2H)，4.48-4.60(m，4H)，7.21-7.30(m，2H)，7.49-7.56(m，
1H)，7.61(d，1H)，7.66-7.82(m，3H)，7.94(dd，1H)，8.27(d，1H)，8.67(d，1H)。
1H)，7.61(d，1H)，7.66-7.82(m，3H)，7.94(dd，1H)，8.27(d，1H)，8.67(d，1H)。
[1070] 实施例87
[1071] 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[1072]
[1073] 类似于实施例21，从100mg(0.24mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和138mg(1.21mmol)2-(吡咯烷-1-基)乙胺得到51mg(39％)标题化合物。
[1074] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.37(t，3H)，1.69(t，4H)，2.46-2.56(m，4H)，2.61(t，2H)，3.14(s，3H)，3.42(q，2H)，3.72(t，2H)，4.49-4.60(m，4H)，7.27(t，1H)，
7.48-7.56(m，1H)，7.66-7.85(m，4H)，7.94(dd，1H)，8.22(d，1H)，8.27(d，1H)，8.45(t，1H)，
8.67(d，1H)。
7.48-7.56(m，1H)，7.66-7.85(m，4H)，7.94(dd，1H)，8.22(d，1H)，8.27(d，1H)，8.45(t，1H)，
8.67(d，1H)。
[1075] 实施例88
[1076] 1-烯丙基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[1077]
[1078] 类似于实施例21，从101mg(0.25mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和甲胺盐酸盐得到29mg(28％)标题化合物。
[1079] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.37(t，3H)，2.83(d，3H)，4.53(q，2H)，4.93-5.06(m，3H)，5.26(dd，1H)，6.10-6.21(m，1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.50-7.55(m，1H)，
7.60(d，1H)，7.69(d，1H)，7.79-7.83(m，2H)，7.85-7.90(m，1H)，8.22(d，1H)，8.26(d，1H)，
8.45(q，1H)，8.61(d，1H)。
7.60(d，1H)，7.69(d，1H)，7.79-7.83(m，2H)，7.85-7.90(m，1H)，8.22(d，1H)，8.26(d，1H)，
8.45(q，1H)，8.61(d，1H)。
[1080] 实施例89
[1081] 1-烯丙基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[1082]
[1083] 类似于实施例21，从2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和浓氢氧化铵水溶液(21mg，14％)制备标题化合物。
[1084] 1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.37(t，3H)，4.53(q，2H)，4.94-5.06(m，3H)，5.26(dd，1H)，6.11-6.19(m，1H)，7.27(t，2H)，7.51-7.55(m，1H)，7.58(d，1H)，7.69(d，
1H)，7.81(d，1H)，7.86(ddd，2H)，7.99(br.s.，1H)，8.26(d，1H)，8.28(d，1H)，8.61(d，1H)。
1H)，7.81(d，1H)，7.86(ddd，2H)，7.99(br.s.，1H)，8.26(d，1H)，8.28(d，1H)，8.61(d，1H)。
[1085] 实施例90
[1086] 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N,1-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
[1087]
[1088] 类似于实施例21，从500mg(1.35mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸和110mg(1.62mmol)甲胺盐酸盐得到106mg(21％)标题化合物。
1
1
[1089] H-NMR(600MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.38(t，3H)，2.85(d，3H)，4.02(s，3H)，4.54(q，2H)，7.26-7.29(m，1H)，7.51-7.55(m，1H)，7.68-7.73(m，2H)，7.78(dd，1H)，
7.82(d，1H)，7.97-8.00(m，1H)，8.16(d，1H)，8.33(d，1H)，8.45(q，1H)，8.71(d，1H)。
7.82(d，1H)，7.97-8.00(m，1H)，8.16(d，1H)，8.33(d，1H)，8.45(q，1H)，8.71(d，1H)。
[1090] 实施例91
[1091] 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[1092]
[1093] 在0℃下，将220mg(0.53mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸加至10ml二氯甲烷(DCM)中，借助隔膜用5.33ml(5.33mmol)三溴化硼于正庚烷(1M)中的溶液处理，并在0℃搅拌8h。用甲醇分解过量试剂，真空浓缩该混合物，并通过硅胶色谱(DCM/甲醇1:0->4:1)和制备型HPLC来纯化该残余物。由此获得100mg(47％)标题化合物。
[1094] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.38(t，3H)，3.82(t，2H)，4.42-4.59(m，4H)，5.40–5.70(1H)，7.27(t，1H)，7.48-7.57(m，1H)，7.66-7.83(m，3H)，7.91(dd，1H)，
8.00(dd，1H)，8.22-8.31(m，2H)，8.72(d，1H)，11.80–12.60(1H)。
8.00(dd，1H)，8.22-8.31(m，2H)，8.72(d，1H)，11.80–12.60(1H)。
[1095] 实施例92
[1096] 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-异丙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯
[1097]
[1098] 类似于实施例37，从90mg(0.41mmol)3-氨基-4-(异丙基氨基)苯甲酸乙酯和60mg(0.27mmol)9-乙基-9H-咔唑-3-甲醛制备127mg(68％)标题化合物。
1
1
[1099] H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.33-1.41(m，6H)，1.64(d，6H)，4.36(q，2H)，4.49-4.58(m，2H)，4.88( 五 重 峰，1H)，7.23-7.30(m，1H)，7.50-7.56(m，1H)，
7.67-7.76(m，2H)，7.80-7.85(m，1H)，7.87-7.91(m，1H)，7.94-7.99(m，1H)，8.27-8.32(m，
2H)，8.51(d，1H)。
7.67-7.76(m，2H)，7.80-7.85(m，1H)，7.87-7.91(m，1H)，7.94-7.99(m，1H)，8.27-8.32(m，
2H)，8.51(d，1H)。
[1100] 实施例93
[1101] 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-异丙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[1102]
[1103] 通过用氢氧化钠溶液水解2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-异丙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯得到标题化合物(34mg，33％)。
[1104] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.39(t，3H)，1.74(d，6H)，4.58(q，2H)，5.01(五重峰，1H)，7.33(t，1H)，7.59(t，1H)，7.76(d，1H)，7.85-7.92(m，1H)，7.95-8.01(m，
1H)，8.08-8.14(m，1H)，8.26-8.33(m，2H)，8.36(s，1H)，8.67(s，1H)，12.86–13.64(br.，
1H)。
1H)，8.08-8.14(m，1H)，8.26-8.33(m，2H)，8.36(s，1H)，8.67(s，1H)，12.86–13.64(br.，
1H)。
[1105] 实施例94
[1106] 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[1107]
[1108] 类似于实施例38，通过用氢氧化钠溶液水解2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯制备标题化合物(9mg，10％)。
[1109] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.38(t，3H)，4.01(s，3H)，4.54(q，2H)，7.27(t，1H)，7.49-7.56(m，1H)，7.66-7.72(m，2H)，7.81(d，1H)，7.93(dd，1H)，7.98(dd，
1H)，8.27(s，1H)，8.32(d，1H)，8.70(d，1H)，COOH未说明。
1H)，8.27(s，1H)，8.32(d，1H)，8.70(d，1H)，COOH未说明。
[1110] 实施例95
[1111] 1-乙基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
[1112]
[1113] 类似于实施例1，从9.22g(25.0mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯和11.68g(74.9mmol)碘乙烷得到3.16g(32％)1-乙基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯和2.99g(30％)异构体1-乙基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-6-甲酸甲酯。
[1114] 1-乙基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
[1115] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.37(td，6H)，3.90(s，3H)，4.45(q，2H)，4.53(q，2H)，7.24-7.29(m，1H)，7.53(td，1H)，7.69(d，1H)，7.78-7.83(m，2H)，
7.86-7.90(m，1H)，7.94(dd，1H)，8.28-8.33(m，2H)，8.61(d，1H).
7.86-7.90(m，1H)，7.94(dd，1H)，8.28-8.33(m，2H)，8.61(d，1H).
[1116] 1-乙基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-6-甲酸甲酯
[1117] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.38(t，6H)，3.91(s，3H)，4.48-4.57(m，4H)，7.24-7.30(m，1H)，7.53(td，1H)，7.69(d，1H)，7.78(d，1H)，7.81-7.84(m，1H)，
7.87-7.93(m，2H)，8.27-8.33(m，2H)，8.63(d，1H)。
7.87-7.93(m，2H)，8.27-8.33(m，2H)，8.63(d，1H)。
[1118] 实施例96
[1119] 2-(9-烯丙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[1120]
[1121] 类似 于 实施 例14，从56mg(0.24mmol)9-烯 丙 基-9H-咔 唑-3-甲 醛 和100mg(0.48mmol)3-氨基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯甲酸得到3mg(3％)标题化合物。
1
1
[1122] H-NMR(300MHz, 氯 仿 -d)，δ[ppm] ＝ 3.34(s，3H)，3.85(t，2H)，4.55(t，2H)，5.00(d，2H)，5.11(d，1H)，5.24(d，1H)，5.98-6.13(m，1H)，7.28-7.35(m，1H)，7.43-7.47(m，
1H)，7.50-7.60(m，3H)，7.93(dd，1H)，8.10-8.19(m，2H)，8.63-8.68(m，2H)，COOH未说明。
1H)，7.50-7.60(m，3H)，7.93(dd，1H)，8.10-8.19(m，2H)，8.63-8.68(m，2H)，COOH未说明。
[1123] 实施例97
[1124] 1-(2-甲氧基乙基)-2-[9-(2-甲氧基乙基)-9H-咔唑-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯
[1125]
[1126] 类似 于 实施 例14，从32mg(0.13mmol)9-烯 丙 基-9H-咔 唑-3-甲 醛 和60mg(0.25mmol)3-氨基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯甲酸乙酯得到30mg(24％)标题化合物。
1
1
[1127] H-NMR(300MHz，DMSO-d6):δ[ppm] ＝ 1.37(t，3H)，3.11-3.15(m，3H)，3.21(s，3H)，3.75(dt，4H)，4.36(q，2H)，4.62(dt，4H)，7.27(t，1H)，7.48-7.55(m，1H)，7.69(d，1H)，
7.78-7.84(m，2H)，7.89-7.96(m，2H)，8.23-8.30(m，2H)，8.67(d，1H)。
7.78-7.84(m，2H)，7.89-7.96(m，2H)，8.23-8.30(m，2H)，8.67(d，1H)。
[1128] 实施例98
[1129] 1-(2-甲氧基乙基)-2-[9-(2-甲氧基乙基)-9H-咔唑-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[1130]
[1131] 类似于实施例38，通过用氢氧化钠溶液水解30mg 1-(2-甲氧基乙基)-2-[9-(2-甲氧基乙基)-9H-咔唑-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯得到标题化合物(18mg，61％)。
1
1
[1132] H-NMR(400MHz，DMSO-d6):δ[ppm] ＝ 3.14(s，3H)，3.21(s，3H)，3.73(t，2H)，3.77(t，2H)，4.59(t，2H)，4.65(t，2H)，7.23-7.32(m，1H)，7.51(t，1H)，7.69(d，1H)，
7.80(dd，2H)，7.89-7.97(m，2H)，8.23-8.30(m，2H)，8.67(d，1H)，12.74(br.s.，1H)。
7.80(dd，2H)，7.89-7.97(m，2H)，8.23-8.30(m，2H)，8.67(d，1H)，12.74(br.s.，1H)。
[1133] 实施例99
[1134] 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯[1135]
[1136] 类似于实施例14，从100mg(0.40mmol)3-氨基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯甲酸乙酯和60mg(0.26mmol)9-乙基-9H-咔唑-3-甲醛得到标题化合物(100mg，51％)。1
[1137] H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.37(t，6H)，1.93-2.04(m，2H)，3.05(s，3H)，3.22(t，2H)，4.36(q，2H)，4.48-4.60(m，4H)，7.28(t，1H)，7.49-7.57(m，1H)，7.70(d，
1H)，7.77-7.85(m，2H)，7.94(td，2H)，8.26-8.32(m，2H)，8.64(d，1H)。
1H)，7.77-7.85(m，2H)，7.94(td，2H)，8.26-8.32(m，2H)，8.64(d，1H)。
[1138] 实施例100
[1139] 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[1140]
[1141] 通 过 用 氢 氧 化 钠 溶 液 水 解 394mg(0.89mmol)2-(9- 乙 基 -9H- 咔唑-3-基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯得到标题化合物(7mg，2％)。
[1142] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.38(t，3H)，1.96-2.03(m，2H)，3.08(s，3H)，3.23-3.27(m，2H)，4.50-4.58(m，4H)，7.27(t，1H)，7.53(td，1H)，7.69(d，1H)，7.73(d，
1H)，7.81(d，1H)，7.88(dd，1H)，7.93(dd，1H)，8.25(d，1H)，8.29(d，1H)，8.64(d，1H)，COOH未说明。
1H)，7.81(d，1H)，7.88(dd，1H)，7.93(dd，1H)，8.25(d，1H)，8.29(d，1H)，8.64(d，1H)，COOH未说明。
[1143] 实施例101
[1144] 2-[2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]丙-2-醇
[1145]
[1146] 将70mg(0.16mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯溶于5ml四氢呋喃(THF)中，并在室温用甲基溴化镁于THF(1M)中的1.0ml(1.0mmol)溶液处理。将该反应混合物倾倒至10ml饱和氯化铵溶液上，并用乙酸乙酯萃取三次。真空浓缩所收集有机相并借助制备型HPLC纯化。以此方式，获得37mg(52％)标题化合物。
[1147] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.37(t，3H)，1.52(s，6H)，3.16(s，3H)，3.73(t，2H)，4.48-4.55(m，4H)，5.02(s，1H)，7.24-7.28(m，1H)，7.41(dd，1H)，7.52(ddd，
1H)，7.57(d，1H)，7.67(d，1H)，7.76-7.79(m，2H)，7.92(dd，1H)，8.26(d，1H)，8.64(d，1H)。
1H)，7.57(d，1H)，7.67(d，1H)，7.76-7.79(m，2H)，7.92(dd，1H)，8.26(d，1H)，8.64(d，1H)。
[1148] 实施例102
[1149] 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[1150]
[1151] 将1.57g(3.74mmol)3-(5-溴-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9-乙基-9H-咔唑加至24ml DMF中，用1.01g(7.47mmol)(溴甲基)环丙烷及4.87g(14.94mmol)碳酸铯处理，并在60℃搅拌2.5h。冷却至室温后，加入水，用乙酸乙酯将该混合物萃取三次，并用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，经硫酸钠干燥并真空浓缩。
[1152] 将由此获得的粗制产物(2.0g)吸收于20ml THF中，加入1.67g六羰基钼、124mg(0.42mmol)四氟 硼 酸三 -叔丁 基 膦、325mg(0.42mmol)反式- 双(乙 酸根)双[邻-(二-邻甲苯基膦基)苄基]二钯(II)、1.54ml(37.9mmol)甲 醇及
1.89ml(12.65mmol)1,8-二氮杂二环(5.4.0)十一-7-烯，并将其在125℃微波中加热
25min(辐照100W，6巴)。冷却后，用水处理该反应混合物，用二氯甲烷萃取，且随后真空浓缩有机相。
1.89ml(12.65mmol)1,8-二氮杂二环(5.4.0)十一-7-烯，并将其在125℃微波中加热
25min(辐照100W，6巴)。冷却后，用水处理该反应混合物，用二氯甲烷萃取，且随后真空浓缩有机相。
[1153] 将残余物(1.18g)吸收于48ml甲醇中，用205mg(5.15mmol)氢氧化钠处理，并在40℃搅拌24h。用2M盐酸中和该混合物，并分离出所沉积沉淀物，干燥并借助制备型HPLC纯化。以此方式，获得358mg标题化合物。
[1154] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 0.10-0.20(m，2H)，0.29-0.40(m，2H)，1.04(d，1H)，1.39(t，3H)，3.93(s，3H)，4.35(d，2H)，4.53(q，2H)，7.26(t，1H)，7.39(s，
1H)，7.48-7.56(m，1H)，7.67(d，1H)，7.73-7.80(m，1H)，7.81-7.89(m，1H)，7.97(s，1H)，
8.25-8.33(m，1H)，8.58(d，1H)，12.25–12.39(1H)。
1H)，7.48-7.56(m，1H)，7.67(d，1H)，7.73-7.80(m，1H)，7.81-7.89(m，1H)，7.97(s，1H)，
8.25-8.33(m，1H)，8.58(d，1H)，12.25–12.39(1H)。
[1155] 实施例103
[1156] 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-6-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[1157]
[1158] 类似于实施例102，从3-(5-溴-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9-乙基-9H-咔唑和2-溴乙基甲基醚得到标题化合物。
[1159] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6):δ[ppm] ＝ 1.38(t，3H)，3.15(s，3H)，3.71(t，2H)，3.84(s，3H)，4.47-4.55(m，4H)，7.15(s，1H)，7.22-7.29(m，1H)，7.47-7.53(m，1H)，7.60(s，
1H)，7.66(d，1H)，7.75(d，1H)，7.89(dd，1H)，8.25(d，1H)，8.61(d，1H)，COOH未说明。
1H)，7.66(d，1H)，7.75(d，1H)，7.89(dd，1H)，8.25(d，1H)，8.61(d，1H)，COOH未说明。
[1160] 实施例104
[1161] 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[1162]
[1163] 类似于中间体31，首先从4-溴-3-甲氧基-2-硝基苯胺和9-乙基-9H-咔唑-3-甲醛制备3-(5-溴-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9-乙基-9H-咔唑，然后将其类似于实施例102进行反应以得到标题化合物。1
[1164] H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 0.14(q，2H)，0.33-0.39(m，2H)，1.00-1.09(m，1H)，1.38(t，3H)，4.29-4.33(m，2H)，4.34(s，3H)，4.53(q，2H)，7.26(t，1H)，
7.43(d，1H)，7.49-7.56(m，1H)，7.61-7.72(m，2H)，7.77-7.83(m，1H)，7.85-7.90(m，1H)，
8.30(d，1H)，8.61(d，1H)，12.34(br.s.，1H)。
7.43(d，1H)，7.49-7.56(m，1H)，7.61-7.72(m，2H)，7.77-7.83(m，1H)，7.85-7.90(m，1H)，
8.30(d，1H)，8.61(d，1H)，12.34(br.s.，1H)。
[1165] 实施例105
[1166] 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[1167]
[1168] 类似于实施例9，从4-乙酰氨基-2-甲基苯甲酸制备2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸。
[1169] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.39(t，3H)，2.90(s，3H)，3.14(s，3H)，3.70(t，2H)，4.46-4.58(m，4H)，7.26(t，1H)，7.47-7.57(m，2H)，7.67(d，1H)，7.78(d，1H)，
7.84(d，1H)，7.92(dd，1H)，8.19-8.32(m，1H)，8.64(d，1H)，12.30–12.70(1H)。
7.84(d，1H)，7.92(dd，1H)，8.19-8.32(m，1H)，8.64(d，1H)，12.30–12.70(1H)。
[1170] 实施例106
[1171] 5-[2-(9-乙 基 -9H- 咔 唑 -3-基 )-1-(2- 甲 氧 基 乙 基 )-1H- 苯 并 咪唑-5-基]-1,3,4- 二唑-2(3H)-酮
[1172]
[1173] 将 250mg(0.61mmol)2-(9- 乙 基 -9H- 咔 唑 -3- 基 )-1-(2- 甲 氧 基 乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸加至10ml THF中，用147mg(0.91mmol)1,1'-羰基二咪唑及36mg(0.30mmol)4-二甲基氨基吡啶处理，并在60℃搅拌1.5h。在冷却至室温后，加入
0.10ml(2.12mmol)水合肼，在室温搅拌2h，且然后真空浓缩该混合物。随后，将其吸收于
10ml DMF中，用于10ml THF中的303mg(1.87mmol)1,1'-羰基二咪唑处理，并在室温放置
72h。再一次浓缩该混合物并借助制备型HPLC纯化。以此方式，获得200mg标题化合物。
1
0.10ml(2.12mmol)水合肼，在室温搅拌2h，且然后真空浓缩该混合物。随后，将其吸收于
10ml DMF中，用于10ml THF中的303mg(1.87mmol)1,1'-羰基二咪唑处理，并在室温放置
72h。再一次浓缩该混合物并借助制备型HPLC纯化。以此方式，获得200mg标题化合物。
1
[1174] H-NMR(300MHz,DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.38(t，3H)，3.15(s，3H)，3.73(t，2H)，4.48-4.63(m，4H)，7.27(t，1H)，7.53(t，1H)，7.65-7.89(m，4H)，7.96(dd，1H)，8.06(d，1H)，
8.27(d，1H)，8.69(d，1H)，12.47(br.s.，1H)。
8.27(d，1H)，8.69(d，1H)，12.47(br.s.，1H)。
[1175] 实施例107
[1176] 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[1177]
[1178] 类似于实施例9，从3-氨基-4-[(环丙基甲基)氨基]-2-甲基苯甲酸甲酯和9-乙基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-甲醛制备1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-吡啶
并[2,3-b]吲哚-3-基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯，随后用氢氧化钠溶液将其水解。
并[2,3-b]吲哚-3-基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯，随后用氢氧化钠溶液将其水解。
[1179] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6):δ[ppm] ＝ 0.16(q，2H)，0.32-0.41(m，2H)，0.95-1.05(m，1H)，1.42(t，3H)，2.90(s，3H)，4.34(d，2H)，4.61(q，2H)，7.35(t，1H)，
7.58-7.66(m，2H)，7.78(d，1H)，7.87(d，1H)，8.38(d，1H)，8.89(d，1H)，9.01(d，1H)，COOH未说明。
7.58-7.66(m，2H)，7.78(d，1H)，7.87(d，1H)，8.38(d，1H)，8.89(d，1H)，9.01(d，1H)，COOH未说明。
[1180] 实施例108
[1181] 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-β-咔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[1182]
[1183] 类似于实施例38，水解相应的乙酯(27mg，0.1mmol)后得到标题化合物(20mg，79％)。
1
1
[1184] H-NMR(300MHz,DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 0.16(q，2H)，0.32-0.40(m，2H)，0.95-1.08(m，1H)，1.43(t，3H)，4.38(d，2H)，4.64(q，2H)，7.79-7.85(m，1H)，7.89-7.97(m，
2H)，8.03-8.08(m，1H)，8.26-8.32(m，2H)，8.46(d，1H)，8.78(d，1H)，9.15(s，1H)，COOH未说明。
2H)，8.03-8.08(m，1H)，8.26-8.32(m，2H)，8.46(d，1H)，8.78(d，1H)，9.15(s，1H)，COOH未说明。
[1185] 实施例109
[1186] 1-(环丙基甲基)-2-(5-乙基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-8-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[1187]
[1188] 类似于实施例38，水解相应的乙酯(27mg，0.1mmol)后得到标题化合物(25mg)。1
[1189] H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 0.15(q，2H)，0.32-0.40(m，2H)，0.95-1.08(m，1H)，1.39(t，3H)，4.39(d，2H)，4.56(q，2H)，7.73(d，1H)，7.81-7.87(m，1H)，
7.89-8.02(m，3H)，8.28(d，1H)，8.55(d，1H)，8.77(d，1H)，9.50(s，1H)，COOH未说明。
7.89-8.02(m，3H)，8.28(d，1H)，8.55(d，1H)，8.77(d，1H)，9.50(s，1H)，COOH未说明。
[1190] 实施例110
[1191] 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[1192]
[1193] 类似于实施例9制备1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸。
[1194] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 0.13(q，2H)，0.31-0.40(m，2H)，1.00-1.09(m，1H)，1.38(t，3H)，2.70(s，3H)，4.33(d，2H)，4.53(q，2H)，7.26(t，1H)，
7.49-7.56(m，1H)，7.63(s，1H)，7.69(d，1H)，7.77-7.82(m，1H)，7.84-7.90(m，1H)，8.20(s，
1H)，8.30(d，1H)，8.62(d，1H)，12.56(br.，s，1H)。
7.49-7.56(m，1H)，7.63(s，1H)，7.69(d，1H)，7.77-7.82(m，1H)，7.84-7.90(m，1H)，8.20(s，
1H)，8.30(d，1H)，8.62(d，1H)，12.56(br.，s，1H)。
[1195] 实施例111
[1196] 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[1197]
[1198] 类似于实施例9制备2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸。
1
1
[1199] H-NMR(300MHz,DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.37(t，3H)，2.70(s，3H)，3.14(s，3H)，3.72(t，2H)，4.50-4.58(m，4H)，7.27(t，1H)，7.52(t，1H)，7.61(s，1H)，7.69(d，1H)，
7.80(d，1H)，7.94(dd，1H)，8.20(s，1H)，8.27(d，1H)，8.68(d，1H)，12.58(br.，s，1H)。
7.80(d，1H)，7.94(dd，1H)，8.20(s，1H)，8.27(d，1H)，8.68(d，1H)，12.58(br.，s，1H)。
[1200] 实施例112
[1201] 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-6-氟-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[1202]
[1203] 类似于实施例102，从3-(5-溴-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9-乙基-9H-咔唑和(溴甲基)环丙烷得到标题化合物。
[1204] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 0.15(q，2H)，0.31-0.38(m，2H)，0.98-1.07(m，1H)，1.38(t，3H)，4.34(d，2H)，4.52(q，2H)，7.26(t，1H)，7.48-7.55(m，1H)，
7.64-7.75(m，2H)，7.77-7.82(m，1H)，7.85-7.90(m，1H)，8.15(d，1H)，8.29(d，1H)，8.62(d，
1H)，12.20–13.40(1H)。
7.64-7.75(m，2H)，7.77-7.82(m，1H)，7.85-7.90(m，1H)，8.15(d，1H)，8.29(d，1H)，8.62(d，
1H)，12.20–13.40(1H)。
[1205] 实施例113
[1206] 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-6-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[1207]
[1208] 类似于实施例102，从3-(5-溴-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9-乙基-9H-咔唑和2-溴乙基甲基醚得到标题化合物。
[1209] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.38(t，3H)，3.14(s，3H)，3.69(t，2H)，4.49-4.58(m，4H)，7.27(t，1H)，7.50-7.56(m，1H)，7.66-7.71(m，2H)，7.79(d，1H)，
7.93(dd，1H)，8.14(d，1H)，8.26(d，1H)，8.66(d，1H)，12.60–13.40(1H)。
7.93(dd，1H)，8.14(d，1H)，8.26(d，1H)，8.66(d，1H)，12.60–13.40(1H)。
[1210] 实施例114
[1211] 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[1212]
[1213] 类似于实施例102，从20g(49.0mmol)3-(5-溴-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9-乙基-9H-咔唑和13.6g(98mmol)(2-溴乙基)甲基醚起始得到标题化合物(432mg)。
[1214] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6):δ[ppm] ＝1.38(t，3H)，3.13(s，3H)，3.71(t，2H)，4.48-4.64(m，4H)，7.27(t，1H)，7.49-7.57(m，1H)，
7.61(d，1H)，7.69(d，1H)，7.74-7.85(m，2H)，7.96(dd，1H)，8.28(d，1H)，8.70(d，1H)，
12.97(br.s.，1H)。
7.61(d，1H)，7.69(d，1H)，7.74-7.85(m，2H)，7.96(dd，1H)，8.28(d，1H)，8.70(d，1H)，
12.97(br.s.，1H)。
[1215] 实施例115
[1216] 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-4-氟-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[1217]
[1218] 类 似 于 实 施 例102，从 3.26g(8.0mmol)3-(5-溴 -4- 氟 -1H- 苯 并 咪唑-2-基)-9-乙基-9H-咔唑和1.45g(16.0mmol)(溴甲基)环丙烷起始得到标题化合物(15mg).
[1219] 1H-NMR(400MHz， 氯 仿 -d):δ[ppm] ＝ 0.17-0.24(m，2H)，0.51-0.59(m，2H)，1.20(d，1H)，1.51(t，3H)，4.27(d，2H)，4.46(q，2H)，7.28-7.35(m，2H)，7.47-7.51(m，1H)，
7.52-7.58(m，2H)，7.85(dd，1H)，7.97-8.02(m，1H)，8.16(d，1H)，8.52(s，1H)，COOH未说明。
7.52-7.58(m，2H)，7.85(dd，1H)，7.97-8.02(m，1H)，8.16(d，1H)，8.52(s，1H)，COOH未说明。
[1220] 实施例116
[1221] 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[1222]
[1223] 类似于实施例38，水解相应的乙酯(35mg，0.1mmol)后得到标题化合物(20mg，59％)。
[1224] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 0.13-0.19(m，2H)，0.33-0.39(m，2H)，1.02-1.11(m，1H)，1.42(t，3H)，4.37(d，2H)，4.61(q，2H)，7.32(dd，1H)，7.77(d，1H)，
7.88-7.99(m，3H)，8.26(d，1H)，8.55(dd，1H)，8.68-8.73(m，2H)，COOH未说明。
7.88-7.99(m，3H)，8.26(d，1H)，8.55(dd，1H)，8.68-8.73(m，2H)，COOH未说明。
[1225] 实施例117
[1226] 1-(2-环丙基乙基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[1227]
[1228] 首先，从4-氯-3-硝基苯甲酸乙酯和2-环丙基乙胺开始，类似于中间体2的合成，制备3-氨基-4-{[2-环丙基乙基]-氨基}苯甲酸乙酯，类似于实施例9，将其与9-乙基-9H-咔唑-3-甲醛反应且水解。
[1229] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6):δ[ppm] ＝ -0.18--0.13(m，2H)，0.18-0.24(m，2H)，0.47(d，1H)，1.38(t，3H)，1.63(q，2H)，4.50-4.58(m，4H)，7.28(t，1H)，7.54(t，1H)，
7.70(d，1H)，7.80-7.86(m，2H)，7.88-7.97(m，2H)，8.26-8.33(m，2H)，8.64(s，1H)。
7.70(d，1H)，7.80-7.86(m，2H)，7.88-7.97(m，2H)，8.26-8.33(m，2H)，8.64(s，1H)。
[1230] 实施例118
[1231] 1-(2-甲氧基乙基)-2-(9-丙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[1232]
[1233] 首先，以与中间体16的合成类似的方式，自9H-咔唑-3-甲醛及3-溴丙烷制备9-丙基-9H-咔唑-3-甲醛，然后类似于实例9使其与3-氨基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯甲酸乙酯反应，且随后进行水解。
[1234] 1H-NMR(400MHz，氯 仿-d):δ[ppm] ＝ 1.03(t，3H)，1.94-2.03(m，2H)，3.34(s，3H)，3.85(t，2H)，4.36(t，2H)，4.55(t，2H)，7.28-7.32(m，1H)，7.46-7.58(m，4H)，7.94(dd，
1H)，8.09-8.17(m，2H)，8.62-8.68(m，2H)，COOH未说明。
1H)，8.09-8.17(m，2H)，8.62-8.68(m，2H)，COOH未说明。
[1235] 实施例119
[1236] 1-(2-甲氧基乙基)-2-[9-(丙-2-炔-1-基)-9H-咔唑-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[1237]
[1238] 首先，以与中间体16的合成类似的方式，自9H-咔唑-3-甲醛及3-溴丙炔制备9-(丙-2-炔-1-基)-9H-咔唑-3-甲醛，然后使其与3-氨基-4-[(2-甲氧基乙基)氨
基]-苯甲酸乙酯反应，且随后类似于实例9进行水解。
1
基]-苯甲酸乙酯反应，且随后类似于实例9进行水解。
1
[1239] H-NMR(400MHz，氯仿-d):δ[ppm]＝2.31-2.35(m，1H)，3.33(s，3H)，3.84(t，2H)，4.54(t，2H)，5.12(d，2H)，7.34(ddd，1H)，7.53-7.58(m，3H)，7.65(d，1H)，7.97(dd，1H)，
8.10-8.17(m，2H)，8.64-8.68(m，2H)，COOH未说明。
8.10-8.17(m，2H)，8.64-8.68(m，2H)，COOH未说明。
[1240] 实施例120
[1241] 1-(环丙基甲基)-2-(9-丙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[1242]
[1243] 首先，以与中间体16的合成类似的方式，自9H-咔唑-3-甲醛及3-溴丙烷制备9-丙基-9H-咔唑-3-甲醛，然后使其与3-氨基-4-[(环丙基甲基)氨基]苯甲酸乙酯反应，且随后类似于实例9进行水解。
[1244] 1H-NMR(300MHz， 氯 仿 -d):δ[ppm] ＝ 0.18-0.25(m，2H)，0.49-0.58(m，2H)，1.03(t，3H)，1.16-1.28(m，1H)，1.99(m，2H)，4.29(d，2H)，4.36(t，2H)，7.28-7.33(m，1H)，
7.46-7.59(m，4H)，7.85(dd，1H)，8.14(t，2H)，8.52(s，1H)，8.67(s，1H)，COOH未说明。
7.46-7.59(m，4H)，7.85(dd，1H)，8.14(t，2H)，8.52(s，1H)，8.67(s，1H)，COOH未说明。
[1245] 实施例121
[1246] 1-[(2,2-二甲基环丙基)甲基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[1247]
[1248] 首先，自4-氯-3-硝基苯甲酸乙酯及1-(2,2-二甲基环丙-1-基)-甲胺开始，以与中间体2的合成类似的方式，制备3-氨基-4-{[(2,2-二甲基环丙基)甲基]氨基}苯甲酸乙酯，将其以类似于实施例9的方式与9-乙基-9H-咔唑-3-甲醛反应并进行水解。
[1249] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6):δ[ppm] ＝ 0.51(dd，2H)，0.70(d，1H)，0.85(d，6H)，1.37(t，3H)，4.26-4.66(m，4H)，7.27(t，1H)，7.52(t，1H)，7.69(d，1H)，7.76-7.84(m，2H)，
7.87-7.95(m，2H)，8.25-8.34(m，2H)，8.64(d，1H)。
7.87-7.95(m，2H)，8.25-8.34(m，2H)，8.64(d，1H)。
[1250] 实施例122
[1251] 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯
[1252]
[1253] 首先，自4-氯-3-硝基苯甲酸乙酯及氧杂环丁烷-3-基甲胺开始，以与中间体2的合成类似的方式，制备3-氨基-4-{[氧杂环丁烷-3-基甲基]氨基}苯甲酸乙酯，将其以类似于实例9的方式与9-乙基-9H-咔唑-3-甲醛反应。
[1254] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6):δ[ppm] ＝ 1.38(q，6H)，4.01-4.10(m，2H)，4.31-4.44(m，4H)，4.54(q，2H)，4.86(d，2H)，7.28(t，1H)，7.50-7.58(m，1H)，7.70(d，1H)，
7.80-7.97(m，4H)，8.27-8.33(m，2H)，8.62(d，1H)。
7.80-7.97(m，4H)，8.27-8.33(m，2H)，8.62(d，1H)。
[1255] 实施例123
[1256] 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[1257]
[1258] 类似于实施例2，从2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯得到标题化合物。
[1259] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6):δ[ppm] ＝ 1.39(t，3H)，3.22-3.39(m，1H)，4.08(t，2H)，4.42(dd，2H)，4.57(q，2H)，4.95(d，2H)，7.27-7.35(m，1H)，7.56(t，1H)，7.74(d，1H)，
7.88-7.98(m，2H)，8.04(s，2H)，8.26-8.35(m，2H)，8.71(s，1H)。
7.88-7.98(m，2H)，8.04(s，2H)，8.26-8.35(m，2H)，8.71(s，1H)。
[1260] 实施例124
[1261] 2-[9-(环丁基甲基)-9H-咔唑-3-基]-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[1262]
[1263] 首先，以与中间体16的合成类似的方式，自9H-咔唑-3-甲醛及1-环丁基甲胺制备9-(环丁基甲基)-9H-咔唑-3-甲醛，然后将其以类似于实例9的方式与3-氨基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯甲酸乙酯反应，且随后进行水解。
[1264] 1H-NMR(400MHz， 氯 仿 -d):δ[ppm] ＝ 1.89-1.95(m，4H)，2.03-2.12(m，2H)，2.97-3.06(m，1H)，3.34(s，3H)，3.85(t，2H)，4.40(d，2H)，4.54(t，2H)，7.28-7.32(m，1H)，
7.48-7.61(m，4H)，7.93(dd，1H)，8.10-8.16(m，2H)，8.61-8.67(m，2H)，COOH未说明。
7.48-7.61(m，4H)，7.93(dd，1H)，8.10-8.16(m，2H)，8.61-8.67(m，2H)，COOH未说明。
[1265] 实施例125
[1266] 2-[9-(环丁基甲基)-9H-咔唑-3-基]-1-(环丙基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[1267]
[1268] 首先，以与中间体16的合成类似的方式，自9H-咔唑-3-甲醛及1-环丁基甲胺制备9-(环丁基甲基)-9H-咔唑-3-甲醛，然后将其与3-氨基-4-[(环丙基甲基)氨基]苯甲酸乙酯反应，且随后以类似于实施例9的方式进行水解。
[1269] 1H-NMR(400MHz， 氯 仿 -d):δ[ppm] ＝ 0.19-0.25(m，2H)，0.51-0.58(m，2H)，1.17-1.29(m，1H)，1.88-1.97(m，4H)，2.03-2.13(m，2H)，3.01( 五 重 峰，1H)，4.29(d，
2H)，4.40(d，2H)，7.28-7.32(m，1H)，7.48-7.61(m，4H)，7.85(dd，1H)，8.11-8.17(m，2H)，
8.51(d，1H)，8.68(s，1H)，COOH未说明。
2H)，4.40(d，2H)，7.28-7.32(m，1H)，7.48-7.61(m，4H)，7.85(dd，1H)，8.11-8.17(m，2H)，
8.51(d，1H)，8.68(s，1H)，COOH未说明。
[1270] 实施例126
[1271] 5-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基}-1,3,4- 二唑-2(3H)-酮
[1272]
[1273] 类似于实施例106，从100mg(0.23mmol)1-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸制备标题化合物(53mg)。
[1274] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.37(t，3H)，2.02(s，6H)，2.57-2.65(m，2H)，4.47-4.60(m，4H)，7.27(t，1H)，7.53(t，1H)，7.67-7.78(m，2H)，7.79-7.89(m，2H)，
7.93(d，1H)，8.05(s，1H)，8.29(d，1H)，8.67(s，1H)，NH未说明。
7.93(d，1H)，8.05(s，1H)，8.29(d，1H)，8.67(s，1H)，NH未说明。
[1275] 实施例127
[1276] 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺
[1277]
[1278] 类 似 于 实 施 例 4/ 变 体 B，从 61mg(0.27mmol)9H- 咔 唑 -3-甲 醛 和100mg(0.41mmol)3-氨基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯磺酰胺制备标题化合物(50mg，
27％)。
27％)。
[1279] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.38(t，3H)，3.14(s，3H)，3.72(t，2H)，4.53(q，2H)，4.61(t，2H)，7.24-7.32(m，3H)，7.53(td，1H)，7.69(d，1H)，7.76(dd，1H)，
7.81(d，1H)，7.88(d，1H)，7.95(dd，1H)，8.14(d，1H)，8.28(d，1H)，8.69(d，1H)。
7.81(d，1H)，7.88(d，1H)，7.95(dd，1H)，8.14(d，1H)，8.28(d，1H)，8.69(d，1H)。
[1280] 实施例128
[1281] 9-乙基-3-[1-甲基-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-咔唑
[1282]
[1283] 类 似 于 实 施 例4/ 变 体B，从 157mg(0.71mmol)9H-咔 唑 -3-甲 醛 和200mg(1.06mmol)N1-甲基-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯-1,2-二胺制备标题化合物
(20mg，5％)。
(20mg，5％)。
[1284] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.37(t，3H)，4.05(s，3H)，4.54(q，2H)，7.24-7.31(m，1H)，7.53(td，1H)，7.70(d，1H)，7.80-7.88(m，3H)，7.98-8.03(m，2H)，
8.19(t，1H)，8.34(d，1H)，8.73(d，1H)，8.89(d，1H)。
8.19(t，1H)，8.34(d，1H)，8.73(d，1H)，8.89(d，1H)。
[1285] 实施例129
[1286] 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N,1-二甲基-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺
[1287]
[1288] 类 似 于 实 施 例4/ 变 体B，从 138mg(0.62mmol)9H-咔 唑 -3-甲 醛 和200mg(0.93mmol)3-氨基-N-甲基-4-(甲基氨基)苯磺酰胺制备标题化合物(150mg，
36％)。
36％)。
[1289] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.37(t，3H)，2.41(d，3H)，4.03(s，3H)，4.54(q，2H)，7.25-7.30(m，1H)，7.39(q，1H)，7.53(ddd，1H)，7.67-7.74(m，2H)，7.85(dd，
2H)，7.99(dd，1H)，8.09(d，1H)，8.33(d，1H)，8.72(d，1H)。
2H)，7.99(dd，1H)，8.09(d，1H)，8.33(d，1H)，8.72(d，1H)。
[1290] 实施例130
[1291] 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[1292]
[1293] 类似于中间体29的合成，首先从2-(三氟甲氧基)乙胺和4-氯-3-硝基苯甲酸乙酯制备3-氨基-4-{[2-(三氟-甲氧基)乙基]氨基}苯甲酸乙酯，然后将其以类似于实施例4/变体B的方式与9H-咔唑-3-甲醛反应以得到2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯。用氢氧化钠溶液水解该酯后，以类似于实施例2的方式得到标题化合物。
[1294] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.35-1.41(m，3H)，4.40(t，2H)，4.54(q，2H)，4.80(t，2H)，7.27(t，1H)，7.53(td，1H)，7.69(d，1H)，7.79-7.89(m，3H)，7.94(dd，1H)，
8.25-8.30(m，2H)，8.60(d，1H)，COOH未说明。
8.25-8.30(m，2H)，8.60(d，1H)，COOH未说明。
[1295] 实施例131
[1296] 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-1-甲基-9H-β-咔啉-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[1297]
[1298] 将111mg(0.44mmol)9-乙基-1-甲基-9H-β-咔啉-3-羧酸加至1ml甲苯中，用0.38ml(5.24mmol)亚硫酰氯处理，加热回流3h，且然后真空浓缩。将该残余物吸收于3.8ml乙腈中，加入180mg(0.87mmol)3-氨基-4-[(环丙基甲基)氨基]苯甲酸，并将该混合物在180℃微波中加热30min。真空浓缩该混合物，并借助制备型HPLC纯化。以此方式，获得
5mg(3％)标题化合物。
5mg(3％)标题化合物。
[1299] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 0.42-0.51(m，4H)，1.39-1.46(m，3H)，1.47-1.54(m，1H)，3.12-3.19(m，3H)，4.71-4.79(m，2H)，4.93(d，2H)，7.36(t，1H)，
7.64-7.71(m，1H)，7.78-7.86(m，2H)，7.90-7.97(m，1H)，8.29(d，1H)，8.46(d，1H)，9.02(s，
1H)，COOH未说明。
7.64-7.71(m，1H)，7.78-7.86(m，2H)，7.90-7.97(m，1H)，8.29(d，1H)，8.46(d，1H)，9.02(s，
1H)，COOH未说明。
[1300] 实施例132
[1301] 1-(环丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[1302]
[1303] 将200mg(0.54mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯加至3ml DMF中，用245mg(1.62mmol)2-(溴-甲基)氧杂环丁烷及530mg(1.62mmol)碳酸铯处理，并在60℃搅拌2.5h。冷却至室温后，加入水，依次用乙酸乙酯及甲苯萃取该混合物，并将有机相用硫酸钠干燥，且真空浓缩。
[1304] 将由此 获得的 粗制产 物(0.37g)吸收于5ml THF及 15ml甲醇中，用170mg(4.3mmol)氢氧化钠处理，并在40℃搅拌24h。用2M盐酸中和该混合物，并分离所沉积的沉淀物，干燥，并借助制备型HPLC纯化。以此方式，获得21mg(6％)标题化合物。
[1305] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.39(t，3H)，2.31-2.43(m，1H)，2.62-2.73(m，1H)，4.40(dt，1H)，4.47-4.62(m，4H)，4.79(dd，1H)，5.15(qd，1H)，7.27(t，
1H)，7.49-7.55(m，1H)，7.68(d，1H)，7.77-7.82(m，2H)，7.90(dd，1H)，7.96(dd，1H)，
8.22-8.27(m，2H)，8.71(d，1H)，COOH未说明。
1H)，7.49-7.55(m，1H)，7.68(d，1H)，7.77-7.82(m，2H)，7.90(dd，1H)，7.96(dd，1H)，
8.22-8.27(m，2H)，8.71(d，1H)，COOH未说明。
[1306] 实施例133
[1307] 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[1308]
[1309] 类 似 于 实 施 例 132 的 步 骤，从 200mg(0.54mmol)2-(9- 乙 基 -9H- 咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯和196mg(1.62mmol)2-(氯甲基)四氢呋喃起始，得到17mg标题化合物。
[1310] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.38(t，3H)，1.46-1.56(m，1H)，1.75( 五重 峰，2H)，1.88-1.99(m，1H)，3.54-3.68(m，2H)，4.19-4.28(m，1H)，4.39-4.57(m，4H)，7.27(t，1H)，7.49-7.55(m，1H)，7.68(d，1H)，7.79(dd，2H)，7.87-7.96(m，2H)，
8.24-8.28(m，2H)，8.67(d，1H)，COOH未说明。
8.24-8.28(m，2H)，8.67(d，1H)，COOH未说明。
[1311] 实施例134
[1312] 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-[(2R)-2-羟基-3-甲氧基丙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[1313]
[1314] 类 似 于 实 施 例 132 的 步 骤，从 200mg(0.54mmol)2-(9- 乙 基 -9H- 咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯和143mg(1.62mmol)(2R)-2-(甲氧基甲基)氧杂环丙烷起始，得到57mg标题化合物。
[1315] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.38(t，3H)，3.19(s，3H)，3.31(m，3H)，4.34-4.43(m，1H)，4.46-4.57(m，3H)，7.26(t，1H)，7.49-7.54(m，1H)，7.65-7.74(m，2H)，
7.78(d，1H)，7.90(dd，1H)，8.03(dd，1H)，8.22-8.28(m，2H)，8.74(d，1H)，COOH和OH 未 说明。
7.78(d，1H)，7.90(dd，1H)，8.03(dd，1H)，8.22-8.28(m，2H)，8.74(d，1H)，COOH和OH 未 说明。
[1316] 实施例135
[1317] 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-[(2S)-2-羟基-3-甲氧基丙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[1318]
[1319] 类 似 于 实 施 例 132 的 步 骤，从 200mg(0.54mmol)2-(9- 乙 基 -9H- 咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯和143mg(1.62mmol)(2S)-2-(甲氧基甲基)氧杂环丙烷起始，得到20mg标题化合物。
[1320] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.38(t，3H)，3.19(s，3H)，3.27-3.35(m，3H)，4.35-4.56(m，4H)，7.26(t，1H)，7.49-7.54(m，1H)，7.66-7.73(m，2H)，7.78(d，1H)，
7.90(dd，1H)，8.03(dd，1H)，8.23-8.27(m，2H)，8.74(d，1H)，COOH和OH未说明。
7.90(dd，1H)，8.03(dd，1H)，8.23-8.27(m，2H)，8.74(d，1H)，COOH和OH未说明。
[1321] 实施例136
[1322] 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[1323]
[1324] 类 似 于 实 施 例 132 的 步 骤，从 200mg(0.54mmol)2-(9- 乙 基 -9H- 咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯和304mg(1.62mmol)1-溴-2-(甲基磺酰基)乙烷起始，得到4mg标题化合物。
[1325] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.39(t，3H)，3.00(s，3H)，3.81-3.87(m，2H)，4.54(q，2H)，4.81-4.86(m，2H)，7.27(t，1H)，7.50-7.55(m，1H)，7.69(d，1H)，
7.79-7.84(m，2H)，7.95(dd，2H)，8.27(d，1H)，8.29-8.34(m，1H)，8.64(d，1H)，COOH未说明。
7.79-7.84(m，2H)，7.95(dd，2H)，8.27(d，1H)，8.29-8.34(m，1H)，8.64(d，1H)，COOH未说明。
[1326] 实施例137
[1327] 1-(2-环丙基-2-羟基乙基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[1328]
[1329] 类 似 于 实 施 例 132 的 步 骤，从 200mg(0.54mmol)2-(9- 乙 基 -9H- 咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯和137mg(1.62mmol)2-环丙基氧杂环丙烷起始，得到10mg标题化合物。
[1330] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ -0.04(m，1H)，0.14-0.33(m，3H)，0.67-0.77(m，1H)，1.37(t，3H)，3.60(t，1H)，4.45-4.59(m，4H)，5.12(d，1H)，7.27(t，1H)，
7.52(t，1H)，7.66-7.82(m，3H)，7.89(dd，1H)，8.00(dd，1H)，8.23-8.30(m，2H)，8.73(d，
1H)，COOH未说明。
7.52(t，1H)，7.66-7.82(m，3H)，7.89(dd，1H)，8.00(dd，1H)，8.23-8.30(m，2H)，8.73(d，
1H)，COOH未说明。
[1331] 实施例138
[1332] 1-[(2S)-2,3-二羟丙基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[1333]
[1334] 类 似 于 实 施 例 132 的 步 骤，从 200mg(0.54mmol)2-(9- 乙 基 -9H- 咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯和118mg(1.62mmol)(2S)-环氧乙烷-2-基甲醇起始，得到9mg标题化合物。
[1335] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6):δ[ppm] ＝ 1.38(t，3H)，3.34-3.49(m，2H)，4.02(d，1H)，4.34(dd，1H)，4.48-4.57(m，3H)，7.26(t，1H)，7.51(t，1H)，7.67(d，1H)，7.75(dd，2H)，
7.90(d，1H)，8.07(dd，1H)，8.23-8.28(m，2H)，8.78(s，1H)，COOH和OH未说明。
7.90(d，1H)，8.07(dd，1H)，8.23-8.28(m，2H)，8.78(s，1H)，COOH和OH未说明。
[1336] 实施例139和140
[1337] 1-[(2R)-1,4-二 烷-2-基甲基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[1338] 1-[(2S)-1,4-二 烷-2-基甲基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[1339]
[1340] 类似于中间体29的合成，首先从外消旋-1-(1,4-二 烷-2-基)甲胺和4-氯-3-硝基苯甲酸乙酯制备外消旋-3-氨基-4-[(1,4-二 烷-2-基甲基)氨基]苯
甲酸乙酯，然后将其以类似于实施例4/变体B的方式与9H-咔唑-3-甲醛反应以得到外消旋-1-(1,4-二 烷-2-基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
乙酯。类似于实施例2用氢氧化钠溶液水解该酯后，得到外消旋标题化合物。将其通过手性制备型HPLC分离成标题化合物的对映异构体1和2。
甲酸乙酯，然后将其以类似于实施例4/变体B的方式与9H-咔唑-3-甲醛反应以得到外消旋-1-(1,4-二 烷-2-基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
乙酯。类似于实施例2用氢氧化钠溶液水解该酯后，得到外消旋标题化合物。将其通过手性制备型HPLC分离成标题化合物的对映异构体1和2。
[1341] 对映异构体11
[1342] H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.38(t，3H)，3.17-3.29(m，1H)，3.37-3.49(m，2H)，3.62(dd，2H)，3.73(dd，1H)，3.96(d，1H)，4.42-4.59(m，4H)，7.28(t，
1H)，7.48-7.58(m，1H)，7.70(d，1H)，7.76-7.85(m，2H)，7.87-8.02(m，2H)，8.22-8.33(m，
2H)，8.72(d，1H)，COOH未说明。
1H)，7.48-7.58(m，1H)，7.70(d，1H)，7.76-7.85(m，2H)，7.87-8.02(m，2H)，8.22-8.33(m，
2H)，8.72(d，1H)，COOH未说明。
[1343] 对映异构体21
[1344] H-NMR(300MHz,DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.38(t，3H)，3.17-3.29(m，1H)，3.37-3.49(m，2H)，3.62(dd，2H)，3.73(dd，1H)，3.96(d，1H)，4.42-4.59(m，4H)，7.28(t，
1H)，7.48-7.58(m，1H)，7.70(d，1H)，7.76-7.85(m，2H)，7.87-8.02(m，2H)，8.22-8.33(m，
2H)，8.72(d，1H)，COOH未说明。
1H)，7.48-7.58(m，1H)，7.70(d，1H)，7.76-7.85(m，2H)，7.87-8.02(m，2H)，8.22-8.33(m，
2H)，8.72(d，1H)，COOH未说明。
[1345] 实施例141
[1346] 2-(9-乙基-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[1347]
[1348] 类似于实施例4/变体B，首先从1.0g(4.2mmol)3-氨基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-2-甲基苯甲酸甲酯和1.0g(4.2mmol)9-乙基-6-甲基-9H-咔唑-3-甲醛(CAS No122060-05-3)制备2-(9-乙基-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲
基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯。
基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯。
[1349] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.35(t，3H)，2.50(s，3H)，2.89(s，3H)，3.12(s，3H)，3.69(t，2H)，3.87(s，3H)，4.49(q，2H)，4.55(t，2H)，7.35(dd，1H)，7.58(t，
2H)，7.75(d，1H)，7.83(d，1H)，7.90(dd，1H)，8.06(s，1H)，8.59(d，1H)。
2H)，7.75(d，1H)，7.83(d，1H)，7.90(dd，1H)，8.06(s，1H)，8.59(d，1H)。
[1350] 然后将其类似于实施例2进行反应以得到2-(9-乙基-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(920mg，50％)。
[1351] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.35(t，3H)，2.49(s，3H)，2.89(s，3H)，3.12(s，3H)，3.69(t，2H)，4.43-4.59(m，4H)，7.34(dd，1H)，7.56(m，2H)，7.75(d，1H)，
7.81-7.93(m，2H)，8.07(s，1H)，8.59(d，1H)，12.25–12.95(br.，1H)。
7.81-7.93(m，2H)，8.07(s，1H)，8.59(d，1H)，12.25–12.95(br.，1H)。
[1352] 实施例142
[1353] 2-(6-氯-9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[1354]
[1355] 类似于实施例4/变体B，首先从3.0g(12.6mmol)3-氨基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-2-甲基苯甲酸甲酯和3.2g(12.6mmol)6-氯-9-乙基-9H-咔唑-3-甲醛制备2-(6-氯-9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(5.3g，81％)。
[1356] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.36(t，3H)，2.88(s，3H)，3.09(s，3H)，3.66(t，2H)，3.86(s，3H)，4.48-4.60(m，4H)，7.53(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.73(d，1H)，
7.79-7.87(m，2H)，7.96(dd，1H)，8.41(d，1H)，8.69(d，1H)。
7.79-7.87(m，2H)，7.96(dd，1H)，8.41(d，1H)，8.69(d，1H)。
[1357] 然后将其类似于实施例2进行反应以得到2-(6-氯-9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(3.4g，64％)。
[1358] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.36(t，3H)，2.89(s，3H)，3.10(s，3H)，3.68(t，2H)，4.50-4.62(m，4H)，7.54(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.74(d，1H)，7.82–7.91(m，
2H)，7.98(dd，1H)，8.41(d，1H)，8.71(d，1H)，12.52–12.80(br.，1H)。
2H)，7.98(dd，1H)，8.41(d，1H)，8.71(d，1H)，12.52–12.80(br.，1H)。
[1359] 实施例143
[1360] 2-(8-氯-9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[1361]
[1362] 类似于实施例4/变体B，首先从1.0g(4.3mmol)3-氨基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-2-甲基苯甲酸甲酯和740mg(2.9mmol)8-氯-9-乙基-9H-咔唑-3-甲醛制备2-(8-氯-9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(2.12g，99％)。
[1363] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.43(t，3H)，2.89(s，3H)，3.11(s，3H)，3.66-3.70(m，2H)，3.87(s，3H)，4.55(t，2H)，4.83-4.90(m，2H)，7.26(t，1H)，7.54(dd，1H)，
7.61(d，1H)，7.84(d，1H)，7.88(d，1H)，7.96-8.01(m，1H)，8.30(dd，1H)，8.69(d，1H)。
7.61(d，1H)，7.84(d，1H)，7.88(d，1H)，7.96-8.01(m，1H)，8.30(dd，1H)，8.69(d，1H)。
[1364] 然后将其类似于实施例2进行反应以得到2-(8-氯-9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸.(700mg，33％)。
[1365] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ[ppm] ＝ 1.43(t，3H)，2.89(s，3H)，3.11(s，3H)，3.69(t，2H)，4.54(t，2H)，4.86(q，2H)，7.26(t，1H)，7.51-7.60(m，2H)，7.82-7.91(m，2H)，
7.99(dd，1H)，8.27-8.33(m，1H)，8.69(d，1H)，12.56(br.s.，1H)。
7.99(dd，1H)，8.27-8.33(m，1H)，8.69(d，1H)，12.56(br.s.，1H)。
[1366] 生物实施例
[1367] 1.同源小鼠子宫内膜异位症模型：
[1368] 小鼠中同源诱导的子宫内膜异位症是用于测试物质治疗子宫内膜异位症的功效的常用动物模型。以实验方式通过将同品系供体小鼠的鼠类子宫碎片移植入受体小鼠的腹腔中来诱导子宫内膜异位症。使用balb/c品系的雌性小鼠。小鼠的周期是借助阴道涂片来确定的。专门使用处于发情期的供体动物。处死供体动物，并移除子宫角且随后将其纵向切开。使用冲孔器自子宫冲出2mm生检(bioptate)，随后将该生检缝合至受体动物中。使受体动物麻醉并经剖腹术。在干预期间，将供体小鼠的6个子宫冲孔缝合至受体小鼠的体壁腹膜上。在此干预后一天，开始用欲测试物质进行4周的治疗。在28天后，在最终剖腹术中剖开动物并测定病变大小。以照相方式记录所生长病变，并借助AxioVision软件量测面积。每个治疗组使用14只动物。
[1369] 在皮下方法(图1)中，在4个不同剂量方案中测试本发明物质(实施例4)，且与利用载体治疗的动物相比来评价病变大小。测试以下剂量：0.4mg/kg/天、3mg/kg/天、10mg/2
kg/天及50mg/kg/天。图2显示每只动物的平均病变大小(以mm计)(y轴)。
kg/天及50mg/kg/天。图2显示每只动物的平均病变大小(以mm计)(y轴)。
[1370] 2.流式细胞量测：
[1371] 对于腹膜细胞的获得，将3ml冷PBS(磷酸盐缓冲盐水)注入死亡动物的腹膜中并在对腹部轻轻按摩后再移除。以1400rpm将来自此腹膜灌洗的细胞旋转沉淀2min，并将其再吸收于500μl含有2％FCS(胎牛血清)的PBS中。每一染色使用100M此细胞混悬液及不同的抗体-荧光染料缀合物混合物。出于此目的，将细胞再次于96孔板中旋转沉淀，并再悬浮于50μl抗体溶液中：1:300稀释的抗CD11b-太平洋蓝(Pacific Blue，eBioscience)、1:200稀释的抗F4/80-PE(eBioscience)、1:200稀释的抗Grl-APC-Cy7(BD Pharmigen)、
1:400稀 释 的 抗 CD11c-PE-Cy7(BD Pharmigen)及 1:400稀 释 的 抗 MHCII-FITC(BD Pharmigen)，并在黑暗中，于冰上储存20min。随后，加入150μl含有2％FCS的PBS，并以
1400rpm将细胞再一次离心沉淀2min。丢弃200μl上清液，并用200μl含有2％FCS的PBS洗涤该细胞，并再一次离心去除。随后，将其吸收于200μl含有2％FCS及1:5000稀释的5mg/ml DAPI(Sigma)的PBS中，并用FACS Canto II流式细胞仪量测每个细胞的个别荧光染料的荧光强度。显示每只小鼠的所有DAPI阴性F4/80及CD11b双阳性巨噬细胞上MHCII-FITC的平均强度。
1:400稀 释 的 抗 CD11c-PE-Cy7(BD Pharmigen)及 1:400稀 释 的 抗 MHCII-FITC(BD Pharmigen)，并在黑暗中，于冰上储存20min。随后，加入150μl含有2％FCS的PBS，并以
1400rpm将细胞再一次离心沉淀2min。丢弃200μl上清液，并用200μl含有2％FCS的PBS洗涤该细胞，并再一次离心去除。随后，将其吸收于200μl含有2％FCS及1:5000稀释的5mg/ml DAPI(Sigma)的PBS中，并用FACS Canto II流式细胞仪量测每个细胞的个别荧光染料的荧光强度。显示每只小鼠的所有DAPI阴性F4/80及CD11b双阳性巨噬细胞上MHCII-FITC的平均强度。
[1372] 3.对人前列腺素E2(亚型EP4)受体信号的拮抗作用的检测
[1373] 3.1检测原理
[1374] hEP4信号的拮抗作用的检测
[1375] 激动剂前列腺素E2(PGE2)与人hPGE2-R的EP4亚型(hEP4-R)的结合诱导膜结合的腺苷酸环化酶的活化并因此诱导cAMP的形成。在磷酸二酯酶抑制剂IBMX存在下，此cAMP在细胞内累积且在细胞溶解后用于竞争性检测程序。在此程序中，其与荧光标记的cAMP(cAMP-d2)竞争结合至Eu穴状化合物标记的抗cAMP抗体。在不存在细胞cAMP下，在Eu穴状化合物标记的抗cAMP抗体与cAMP-d2分子之间形成复合物，该cAMP-d2分子在337nm下激发后可使基于FRET的能量转移(荧光共振能量转移)到达cAMP-d2示踪剂且产生持久性荧光信号(在665nm及620nm下发射)。时间解析此信号，即在背景荧光衰退后在适宜量测仪器中量测(时间解析；TR-FRET)。波比测定(发射665nm/发射620nm*10000)另外使得能够将检测试剂加入量的个别测量差值标准化。
[1376] 由于前列腺素E2的给予及细胞内cAMP的增加，FRET信号发生降低，其在拮抗物质作用的情况下再次增加。
[1377] 3.2.检测程序
[1378] 3.2.1拮抗作用的测试(384孔板的每孔的数据)：
[1379] 将4μl表达hEP4的细胞混悬液(2500个细胞/孔)(其另外已含有CAMP-D2示踪剂)加至引入测试板中的物质溶液(50nl；100％DMSO)中，在室温预培育20分钟后，加入2μl 3XPGE2溶液，并在室温将该混合物在EC80浓度的激动剂(0.4nM)存在下再培育60分钟(体积：约6μl)，随后通过加入2μl溶解缓冲液终止整个反应(体积：约8μl)。在室温再保持20min后，根据制造商的说明书在TR-FRET适宜量测仪器中测量细胞溶解产物(比较cAMP HTRF分析试剂盒：Cisbio International 62AM6PEJ高量程)
[1380] 3.2.2拮抗作用的测试(384孔板的每孔的数据)：
[1381] 将4μl表达hEP4的细胞混悬液(2500个细胞/孔)，其另外已含有CAMP-D2示踪剂，加至引入测试板中的物质溶液(50nl；100％DMSO)中。在室温预培育20分钟后，加入2μl细胞培养基，并将该混合物在室温再培育60min(体积：约6μl)，随后通过加入2μl溶解缓冲液终止整个反应(体积：约8μl)。在室温再保持20min后，根据制造商的说明书在TR-FRET适宜量测仪器中测量细胞溶解产物(参见cAMP HTRF分析试剂盒：Cisbio International 62AM6PEJ高量程)
[1382] 4.对人类前列腺素E2(亚型EP2)受体信号的拮抗作用的检测
[1383] 4.1检测原理
[1384] PGE2与人类PGE2受体的EP2亚型的结合诱导膜结合的腺苷酸环化酶的活化且使得形成cAMP。在磷酸二酯酶抑制剂IBMX的存在下，由于此刺激累积并借助细胞溶解释放的cAMP用于竞争性检测程序中。在此测试中，存在于溶解产物中的cAMP与荧光标记的cAMP(cAMP-d2)竞争结合至Eu穴状化合物标记的抗cAMP抗体。
[1385] 在不存在细胞cAMP下，产生最大信号，此应归因于此cAMP-d2分子与抗体的结合。在cAMP-d2分子于337nm下激发后，荧光共振能量转移(FRET)到达(由此标记的)抗cAMP抗体的Eu穴状化合物分子，随后在665nm下(及在620nM下)持久性发射信号。两种信号在适宜量测仪器中短暂性移位，即在背景荧光衰退后测量。由给予前列腺素E2引起的低FRET信号的任何增加(以孔比变化测量＝发射665nm/发射620nm*10000)显示拮抗剂的效应。
[1386] 4.2检测程序
[1387] 4.2.1.拮抗作用的测试(384孔板的每孔的数据)：
[1388] 将4μl cAMP-d2/细胞混悬液(625000个细胞/ml)加至含有已最初引入的物质溶液(0.05μl；100％DMSO，浓度范围：0.8nM-16.5μM)的测试板中。在室温预培育20分钟后，加入2μl 3xPGE2溶液(1.5nM，于PBS-IBMX中)，并在室温在激动剂存在下再培育60min(体积：约6μl)。随后，通过加入2μl溶解缓冲液终止反应并在室温再培育20min，然后进行实际量测(体积：约8μl)。
[1389] 5.对人前列腺素D受体信号的拮抗作用的检测
[1390] 5.1检测原理
[1391] 前列腺素D2与人PGD受体的结合诱导膜结合的腺苷酸环化酶的活化且使得cAMP的形成。在磷酸二酯酶抑制剂IBMX的存在下，由于此刺激的累积并借助细胞溶解释放的cAMP用于竞争性检测程序中。在此测试中，存在于溶解产物中的cAMP与荧光标记的cAMP(cAMP-d2)竞争结合至Eu穴状化合物标记的抗cAMP抗体。
[1392] 在不存在细胞cAMP下，产生最大信号，此应归因于此cAMP-d2分子与抗体的结合。在cAMP-d2分子于337nm下激发后，荧光共振能量转移(FRET)到达(由此标记的)抗cAMP抗体的Eu穴状化合物分子，随后在665nm下(及在620nM下)持久性发射信号。两种信号在适宜量测仪器中短暂性移位，即在背景荧光衰退后测量。由给予前列腺素E2引起的低FRET信号的任何增加(以孔比变化测量＝发射665nm/发射620nm*10000)显示拮抗剂的效应。
[1393] 5.2检测程序
[1394] 5.2.1.拮抗作用的测试(384孔板的每孔的详情)：
[1395] 将4μl cAMP-d2/细胞混悬液(625000个细胞/ml)加至含有已最初引入的物质溶液(0.05μl；100％DMSO，浓度范围：0.8nM-16.5μM)的测试板中。在室温预培育20分钟后，加入2μl 3xPGD2溶液(6nM，于PBS-IBMX中)，并在室温，在激动剂存在下再培育30min(体积：约6μl)。随后，通过加入2μl溶解缓冲液终止反应并在室温再培育20min，随后进行实际量测(体积：约8μl)。
附图说明
附图说明
[1396] 图1：预防性子宫内膜异位症模型：皮下实验1
[1397] 在小鼠子宫内膜异位症模型中，在以所提及剂量范围皮下给药后，本发明化合物(实施例4)的使用使得子宫内膜病变显著减少。统计学：进行单因子ANOVA，随后进行塔基事后测试(Tukey Post-Hoc test)，***p<0.005，相对于载体，*p<0.05，相对于载体；3个离群值(GRUBBS测试)排除在外(每一情况下，0.4/2/10组的1只动物)。
[1398] 图2：预防性子宫内膜异位症模型(经口实验)
[1399] 在以所提及剂量范围经口给药后，本发明化合物(实例4)的使用使得子宫内膜病变显著减少。统计学：**p<0.01，非成对t测试，排除的动物：对照组的1只动物及治疗组中的3只动物，因为病变在肠上生长。
[1400] 图3：巨噬细胞活化。
[1401] 在小鼠子宫内膜异位症模型中，与载体对照相比，口服给药实施例4使得腹膜液中的活化巨噬细胞数量极显著减少(在FACS中检测)，在t测试中****p<0.001。
[1402] 表1：本发明化合物对人EP4受体的拮抗作用
[1403]
[1404]
[1405]
[1406]
[1407] 参考文献
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