可作为流感病毒复制抑制剂的吡咯并嘧啶衍生物
阅读：215发布：2021-12-02
专利汇可以提供可作为流感病毒复制抑制剂的吡咯并嘧啶衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及抑制 生物 样品或患者的流感病毒的复制、减小生物样品或患者的流感病毒的量及 治疗 患者的流感的方法，包括向所述生物样品或患者给予安全且有效量的由式I到式III中的任一个表示的化合物或其药学上可接受的盐。一种医药组合物包括安全且有效量的所述化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。，下面是可作为流感病毒复制抑制剂的吡咯并嘧啶衍生物专利的具体信息内容。
1.一种化合物，其具有下式中的一个的结构：
其中
虚线表示单键或双键，
L为：
i)H，
ii)-C1-6烷基、-C1-6烷基-OCONR2、-C1-6烷基-CONR2、C1-6烷基-CO2R、C1-6烷基-COR、C1-6烷基-NRC(O)NR2、C1-6烷基-NRC(O)OR、C1-6烷基-NRC(O)R及C1-6烷基-NR2，其中所述C2-6烷基可以任选地包含双键；
iii)C5-6环烷基-OCONR2、C5-6环烷基-CONR2、C5-6环烷基-CO2R、C5-6环烷基-COR、C5-6环烷基-NRC(O)NR2、C5-6环烷基-NRC(O)OR、C5-6环烷基-NRC(O)R及C5-6环烷基-NR2，其中所述环烷基环可以经1到3个C1-6烷基取代，且其中所述C5-6环烷基环可以任选地包含双键、氧或NR基团；
iv)-C1-6烷基-C5-6环烷基、-C1-6烷基-C5-6环烷基-OCONR2、-C1-6烷基-C5-6环烷基-CONR2、-C1-6烷基-C5-6环烷基-CO2R、-C1-6烷基-C5-6环烷基-COR、-C1-6烷基-C5-6环烷基-NRC(O)NR2、-C1-6烷基-C5-6环烷基-NRC(O)OR、-C1-6烷基-C5-6环烷基-NRC(O)R及-C1-6烷基-C5-6环烷基-NR2，其中所述环烷基环可以经1到3个C1-6烷基取代，且其中所述C5-6环烷基环可以任选地包含双键、氧或氮；
v)2.2.2双环辛基-OCONR2、2.2.2双环辛基-CONR2、2.2.2双环辛基-CO2R、2.2.2双环辛
基-COR、2.2.2双环辛基-NRC(O)NR2、2.2.2双环辛基-NRC(O)OR、2.2.2双环辛基-NRC(O)R及
2.2.2双环辛基-NR2，其中所述2.2.2双环辛基环可以任选地包含双键；
R为H、C1-6烷基、C1-6烷基-CO2R1、-CO2R1、CON(R1)2或C1-6烷基-CON(R1)2，且R1为H或C1-6烷基；
各R2独立地为H、卤基、-CN、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CO2R、CONR2、苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或咪唑基，其中所述苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或咪唑基任选地经选自以下组成的组的一或多个(例如，1或2个)取代基取代：羟基、C1-6烷氧基、C2-8烷氧基烷基、烷氧基羰基、C1-8烷基、芳基烷氧基羰基、C2-6烯基、C2-6炔基、羧基、卤素、卤烷基(例如，CF3)、N3、CN、N(R')2、SR'、OCOR'、N(COR')R'、N(COR')COR'、SCOR'、S(O)2NR'2、S(O)2R'，且各R'独立地为H或C1-6烷基；
R3为H或-SO2-苯基，其中所述苯基任选地经选自以下组成的组的一或多个(例如，一或
两个)取代基取代：羟基、C1-6烷氧基、C2-8烷氧基烷基、烷氧基羰基、C1-8烷基、芳基烷氧基羰基、C2-6烯基、C2-6炔基、羧基、卤素、卤烷基(例如，CF3)、N3、CN、N(R')2、SR'、OCOR'、N(COR')R'、N(COR')COR'、SCOR'、S(O)2NR'2、S(O)2R'，且各R'独立地为H或C1-6烷基；
其中C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基部分无论出现在何处可以任选地经不进一步经取代
且独立地选自以下组成的组的1到3个取代基取代：-CN、硫基、芳基-C1-6烷基、吡啶基、乙氧基甲基-吡啶基、吲哚啉基、C1-6烷基、C1-6烷基-C3-6环烷基、C3-6环烷基、-C1-6硫烷基、C1-6卤烷基、-C1-6羟烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、-C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、CO2H、CO2C1-6烷基、CO2NH2、CO2NHC1-6烷基及-CO2N(C1-6烷基)2；以及
其中如果两个烷基存在于酰胺部分上，那么其可以任选地与所述酰胺部分的氮一起形
成5元到7元环；
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其具有式I结构：
3.根据权利要求2所述的化合物或盐，其具有式IA结构：
4.根据权利要求1所述的化合物或盐，其具有式II结构：
5.根据权利要求4所述的化合物或盐，其具有式IIA结构：
6.根据权利要求1所述的化合物或盐，其具有式III结构：
7.根据权利要求6所述的化合物或盐，其具有式IIIA结构：
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或盐，其中L为C1-6烷基CONR2。
9.根据权利要求8所述的化合物或盐，其中L为CH2CONHMe、CH2CONMe2、CH2CH2CONHMe、
CH2CH2CONMe2、CH2CH(Me)CONHMe、CH2CH(Me)CONMe2、C(Me)(Et)CONHCH2CF3、CH2CONHCH2CO2H、CH2CH2CONHCH2CO2H、CH2CONHCH(Me)CO2H、CH2CH2CONHCH(Me)CO2H、CH2CONHCH(CH2OH)CO2H、CH2CH2CONHCH(CH2OH)CO2H、CH2CONHCH(CH2Ph)CO2H、CH2CH2CONHCH(CH2Ph)CO2H、CH2CONHCH(CO2H)CH2CO2H、CH2CH2CONHCH(CO2H)CH2CO2H、CH2CONHCH(CO2H)CH2CONH2、CH2CH2CONHCH(CO2H)CH2CONH2、CH2CONHCH(CO2Me)CH2CO2H、CH2CH2CONHCH(CO2Me)CH2CO2H、CH2CONHCH(CO2Me)CH2CONH2、CH2CH2CONHCH(CO2Me)CH2CONH2、CH2CONHCH2CO2Me、CH2CH2CONHCH2CO2Me、CH2CONHCH(Me)CO2Me、CH2CH2CONHCH(Me)CO2Me、CH2CONHCH(CH2OH)CO2Me、CH2CH2CONHCH(CH2OH)CO2Me、CH2CONHCH(CH2Ph)CO2Me、CH2CONHCH(CO2Me)CH2CO2Me、CH2CONHCH(CO2H)CH2CO2Me、
10.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或盐，其中L为C1-6烷基-CO2R。
11.根据权利要求10所述的化合物或盐，其中L为CH2CO2H、CH2CH2CO2H、CH＝CHCO2H、CH2CH＝CHCO2H、CH(CMe3)CO2H、CH2CH(CMe3)CO2H、CH2CH(Me)CO2H、CH(Me)CO2H、CH(Me)CH2CO2H、CH2CO2Me、CH2CH2CO2Me、CH＝CHCO2Me、CH2CH＝CHCO2Me、CH(CMe3)CO2Me、CH2CH(CMe3)CO2Me、CH2CH(Me)CO2Me、CH(Me)CO2Me、CH(Me)CH2CO2Me、CH2CO2Et、CH2CH2CO2Et、CH＝CHCO2Et、CH2CH＝CHCO2Et、CH(CMe3)CO2Et、CH2CH(CMe3)CO2Et、CH2CH(Me)CO2Et、CH(Me)CO2Et、CH(Me)CH2CO2Et、CH2CO2CMe3、CH2CH2CO2CMe3、CH＝CHCO2CMe3、CH2CH＝CHCO2CMe3、CH(CMe3)CO2CMe3、CH2CH(CMe3)CO2CMe3、CH2CH(Me)CO2CMe3、CH(Me)CO2CMe3或CH(Me)CH2CO2CMe3。
12.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或盐，其中L为C1-6烷基-NRC(O)R、C1-6烷
基-NRC(O)OR或C1-6烷基-NRC(O)NR。
13.根据权利要求12所述的化合物或盐，其中L为CH2CH2NHCOMe、CH2CH2NHCO2CMe3、
CH2CH2NHCONHMe、CH2CH2NHCO2Me或CH2CH2NHCONMe2。
14.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或盐，其中L为X-A；X为一键、CH2或
CH2CH2；且A为
15.根据权利要求14所述的化合物或盐，其中R为H、Me、Et或CMe3。
16.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或盐，其中L为C5-6环烷基-CONR2、C5-6环烷基-NRCONR2、C5-6环烷基-NRCOR、C5-6环烷基-COR或C5-6环烷基-NR2。
17.根据权利要求1至7及16中任一项所述的化合物或盐，其中L为X-A；X为键、CH2或
CH2CH2；且A为
各Ra独立地为H或Me；以及
各Rb独立地为H、Me、CMe3、(CH2CH2O)3Et、CH2O(CH2CH2O)2Et、CH2CH2OCH2CH2O(CH2)3Me、(CH2)5O(CH2)4Me、(CH2)4O(CH2)4Me、CH2CH2O(CH2)5OEt、CH2CH2OCH2CH2O(CH2)4Me、(CH2)
5OCH2CH2OEt、(CH2)4OCH2CH2OEt、CH2OCH2CH2O(CH2)4Me、吡啶基或
18.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或盐，其中
L为
a a b a b a a b a a a a
E为CO2R、CONRR、NRR、NRCONRR、NRCOR或NRCO2R；
各Ra独立地为H、Me、Et或CMe3；以及
各Rb独立地为H、Me、Et、CH2CONHMe、CH2CONMe2或CH2CONH2。
19.根据权利要求18所述的化合物或盐，其中L为
20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或盐，其中至少一个R2为F。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或盐，其中至少一个R2为Cl。
2 2
22.根据权利要求20所述的化合物或盐，其中一个R为F且其它R为Cl或F。
23.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或盐，其中至少一个R2为H。
24.根据权利要求23所述的化合物或盐，其中各R2为H。
25.根据权利要求1至21及23中任一项所述的化合物或盐，其中至少一个R2为苯基、吡啶
基、羟基苯基、CF3、-C≡C-CH2环丙基、-C≡C-环丙基、呋喃基、噻吩基、甲基、咪唑基、CH(CH3)2、-(CH2)2吡啶基、-C≡C-(CH2)2SCH3、CN、-(CH2)4SCH3、-(CH2)4CN、CO2H、CONHCH3、-C≡C-(CH2)2CN、CON(CH3)2、CO2CH2CH3、-CH＝CH2、氟吡啶基、氯吡啶基或氰基吡啶基。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物或盐，其中R3为H。
27.一种化合物或其药学上可接受的盐，其具有选自以下组成的组的结构：A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14、A15、A16、A17、A18、A19及A20。
28.一种化合物或其药学上可接受的盐，其具有选自以下组成的组的结构：B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、B10、B11、B12、B13、B14、B15、B16、B17、B18、B19、B20、B21、B22、B23、B24、B25、B26、B27、B28、B29、B30、B31、B32、B33、B34、B35、B36、B37、B38、B39、B40、B41、B42、B43、B44、B45、B46、B47、B48、B49、B50、B51、B52、B54、B55、B56、B57、B58、B59、B60、B61、B62、B63、B64、B65、B66、B67、B68、B69、B70、B71、B72、B73、B74、B75、B76、B77、B78、B79、B80、B81、B82、B83、B84、B85、B86、B87、B88、B89、B90、B91、B92、B93、B94、B95、B96、B97、B98、B99、B100、B101、B102及B103。
29.根据权利要求28所述的化合物或盐，其选自以下组成的组：B25、B26、B27、B28、B29、B30、B50、B31、B32、B33、B34、B35、B36、B100、B52、B37、B38、B39、B40、B41、B42、B43、B44、B45、B46、B47及B49。
30.根据权利要求28所述的化合物或盐，其选自以下组成的组：B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、B10、B11、B12、B13、B14、B15、B16、B17、B18、B19、B20、B21、B22、B23、B24、B48、B51、B54、B55、B56、B57、B58、B59、B60、B61、B62、B63、B64、B65、B66、B67、B68、B69、B70、B71、B72、B73、B74、B75、B76、B77、B78、B79、B80、B81、B82、B83、B84、B85、B86、B87、B88、B89、B90、B91、B92、B93、B94、B95、B96、B97、B98、B99、B101、B102及B103。
31.一种化合物或其药学上可接受的盐，其具有选自以下组成的组的结构：B120、B121、B122、B123、B124、B125、B126、B127、B128、B129、B130、B131、B132、B133、B134、B135、B136、B137、B138、B139、B140、B141、B142、B143、B144、B145、B146、B147、B148、B149、B150、B151、B152、B153、B154、B160、B161、B162、B163、B164、B165、B166、B167、B168、B169、B170、B171、B172、B173、B174、B175、B176、B177、B178、B179、B180、B181、B182、B183、B184、B185、B186、B187、B188、B190、B191、B192、B193、B194、B195、B196、B197、B198、B199、B200、B201、B202、B203、B204、B205、B206、B207、B208、B209、B210、B211、B212、B213、B214、B215、B216、B217、B218、B219、B220、B221及B222。
32.根据权利要求31所述的化合物或盐，其选自以下组成的组：B120、B121、B122、B123、B124、B126、B127、B128、B129、B213、B130、B131、B132、B133、B134、B135、B136、B137、B138、B139、B221、B140、B141、B143、B144、B146、B148、B149、B222、B166、B167、B168、B171、B172、B188、B194、B195、B198、B199、B200、B205、B206、B207及B208。
33.根据权利要求31所述的化合物或盐，其选自以下组成的组：B120、B122、B123、B124、B127、B130、B131、B132、B133、B135、B136、B137、B138、B139、B140、B143、B144、B213、B221及B222。
34.一种化合物或其药学上可接受的盐，其具有选自以下组成的组的结构：C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17及C18。
35.一种表A中所列举的化合物或其药学上可接受的盐。
36.一种表B中所列举的化合物或其药学上可接受的盐。
37.一种表C中所列举的化合物或其药学上可接受的盐。
38.一种表D中所列举的化合物或其药学上可接受的盐。
39.一种治疗或预防个体的流感的方法，包括向所述个体给予安全且有效量的根据权
利要求1至38中任一项所述的化合物或盐。
40.一种降低生物样品或个体的流感病毒的量的方法，其包括向所述生物样品或个体
给予安全且有效量的根据权利要求1至38中任一项所述的化合物或盐。
41.根据权利要求39或40所述的方法，其中在所述化合物的所述给予之前、之后或同时
向所述个体给予流感疫苗。
42.根据权利要求39至41中任一项所述的方法，其中所述化合物是通过脂质体或囊泡
给予的。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述脂质体为较小单层囊泡。
44.根据权利要求42所述的方法，其中所述脂质体是通过静脉内注射或通过吸入给予
的。
45.根据权利要求39至41中任一项所述的方法，其中所述化合物是通过吸入给予的。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述化合物是以多孔粒子的形式提供的，所述多
孔粒子的大小设定成将所述粒子递送到肺的肺泡区域。
47.根据权利要求1至38中任一项所述的化合物或盐的用途，其用于制备用于治疗或预
防流感的药剂。
48.根据权利要求1至38中任一项所述的化合物或盐的用途，其用于制备用于降低患者
的流感病毒的量的药剂。
49.根据权利要求47或48所述的用途，其更包括选自以下组成的组的一或多种额外活
性剂的用途：神经氨酸酶(NA)抑制剂、离子通道(M2)抑制剂及聚合酶(PB1)抑制剂。
50.根据权利要求49所述的用途，其中所述化合物或盐及所述一或多种额外活性剂是
共调配的。
51.根据权利要求47至50中任一项所述的用途，其中所述药剂呈脂质体调配物的形式。
52.根据权利要求51所述的用途，其中所述脂质体调配物包括较小单层囊泡。
53.根据权利要求47至52中任一项所述的用途，其中所述药剂调配成用于静脉内给予。
54.根据权利要求47至52中任一项所述的用途，其中所述药剂调配成用于经肺或鼻内
给予。
55.根据权利要求54所述的用途，其中所述药剂包括大小设定成用于经肺给予到肺的
肺泡区域的多孔粒子。
56.一种用于治疗个体的流感感染的医药组合物，其包括根据权利要求1至38中任一项
所述的化合物或盐及药学上可接受的载剂，其中所述组合物任选地包括选自神经氨酸酶抑制剂、离子通道抑制剂及聚合酶抑制剂的额外药剂。
57.一种抑制细胞中的流感病毒的方法，其包括使所述细胞中的所述病毒与对于抑制
所述病毒有效量的根据权利要求1至38中任一项所述的化合物或盐接触。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述化合物或盐抑制游离病毒、结合前体信使
RNA的PB2或三聚聚合酶复合物中的每一个。
59.根据权利要求58所述的方法，其中所述化合物或盐抑制游离病毒、结合前体信使
RNA的PB2及三聚聚合酶复合物中的每一个。
可作为流感病毒复制抑制剂的吡咯并嘧啶衍生物
技术领域
背景技术
[0002] 流感以季节性流行方式在全世界扩散，导致每年数十万人死亡，在大流行性年份中数百万人死亡。举例来说，20世纪出现了三种流感大流行病，杀死数千万人，每一种所述大流行病均由人类病毒的新病毒株的出现而引起。通常，这些新病毒株是由于现存流感病毒从其它动物物种扩散到人类而产生。
[0003] 流感主要通过受感染个人咳嗽或打喷嚏时产生的较大病毒携带液滴在人与人之间传播；这些较大液滴之后可能停留于在受感染个人附近(例如，约6英寸内)的易感个人的上呼吸道的粘膜表面上。传播还可以通过与呼吸道分泌物直接接触而发生或间接(例如触摸被流感病毒污染的表面且随后触摸眼、鼻或口)而发生。成人可能会在出现症状之前1天到症状开始后约5天内将流感传播给其他人。幼儿及免疫系统较弱的个人可能在症状发作后10天或10天以上具有传染性。
[0004] 流感病毒为正黏液病毒科的RNA病毒，所述正黏液病毒科包括五个属：甲型流感病毒属、乙型流感病毒属、丙型流感病毒属、传染性鲑鱼贫血症病毒属(Isavirus)及托高土病毒属(Thogoto virus)。
[0005] 甲型流感病毒属可以引起季节性流感及世界流感大流行。其具有一个物种—甲型流感病毒，且野生水鸟为多种甲型流感的天然宿主。偶尔，病毒会传播到其它物种且随后可能在家禽中引起破坏性爆发或引起人类流感大流行。甲型病毒为三种流感类型之中最具毒性的人类病原体，且引起最严重的疾病。甲型流感病毒可以基于抗体对这些病毒的反应再分为不同的血清型。确认存在于人类、通过已知人类大流行性死亡的数目排序的血清型为：H1N1(其于1918年引起西班牙型流感)、H2N2(其于1957年引起亚洲流感)、H3N2(其于1968年引起香港流感)、H5N1(2007到2008年流感季节的大流行性威胁)、H7N7(其具有罕见人畜共生潜能)、H1N2(存在于人类及猪的地方病)、H9N2、H7N2、H7N3及H10N7。
[0006] 乙型流感病毒属引起季节性流感，且具有一个物种—乙型流感病毒。乙型流感几乎完全感染人类且与甲型流感相比较不普遍。已知的易受乙型流感感染影响的唯一一种其它动物为海豹。这种类型的流感以相比甲型慢2到3倍的速率突变，且因此基因多样性较低，仅具有一种乙型流感血清型。由于这种抗原多样性缺乏，通常在早期就获得对乙型流感的一定程度的免疫性。然而，乙型流感充分突变使得具有持续免疫性不太可能。抗原变化的这种降低速率与其受限宿主范围(抑制交叉物种抗原转移)的结合确保不会发生乙型流感的大流行。
[0007] 丙型流感病毒属具有一个物种—丙型流感病毒，其感染人类及猪且可能引起严重疾病及局部流行。然而，丙型流感相比其它类型较不普遍，且似乎通常引起儿童的轻度疾病。
[0008] 流感病毒的结构极其类似。流感病毒基因组由填充到尺寸变化的棒状结构的八个单股RNA组成，被称为核糖核蛋白复合物(RNP)。各RNP含有独特病毒RNA、支架核蛋白的多个拷贝及由PA、PB1及PB2子单元组成的异源三聚病毒聚合酶，所述异源三聚病毒聚合酶催化病毒基因组的转录及复制。流感聚合酶复合物的近期生物化学及结构研究提供对通过流感聚合酶的夺帽(cap-snatching)及RNA合成的深刻机理理解。简单来说，PB2端帽结合域首先结合于其5'端帽而隔离宿主前体信使RNA。PA—核酸内切酶子单元随后分解端帽下游的所捕捉前体信使RNA 10-13核苷酸。PB2子单元随后旋转约700以将加帽引物引导到PB1聚合酶活性位点中。PB1子单元与PB2及PA子单元直接相互作用。这些子单元在不同流感病毒株中含有高度保守域，且作为有吸引力的抗流感药物靶标而被吸引。除聚合酶复合物以外，流感基因组编码其自身神经氨酸酶(NA)、血球凝集素(HA)、核蛋白(NP)、基质蛋白M1与M2及非结构蛋白NS1与NS2。NA为抗病毒药物奥司他韦(oseltamivir)(Tamiflu)及扎那米韦(zanamivir)(Relenza)的靶标。这些药物为抑制NA的酶活性，从而减缓后代病毒从被感染细胞释放的唾液酸类似物。
[0009] 流感归因于生产力丧失及相关医疗治疗而产生直接成本，且由于防治性措施而产生间接成本。在美国，流感每年造成总共超过100亿美元的成本，而据估计未来的大流行可能引起数千亿美元的直接及间接成本。防治性成本也较高。全世界政府已花费数十亿美元来为潜在H5N1禽流感大流行做准备及计划，其中费用与购买药物和疫苗以及进行灾难演习和发展针对改进边境管制的策略相关联。
[0010] 用于流感的当前治疗选项包含疫苗接种及使用抗病毒药物进行化疗或化学预防。使用流感疫苗进行针对流感的疫苗接种通常推荐用于高风险人群，例如儿童及老年人，或患有哮喘、糖尿病或心脏病的人。然而，有可能接种后仍患上流感。所述疫苗每个季节针对几个特殊流感病毒株进行重新调配，但可能无法包含在所述季节在世界范围内有效感染人群的所有病毒株。制造商花费约六个月调配及生产应对季节性流行所需的数百万剂量；偶尔，新的或被忽略的病毒株在那期间变得突出且感染已经接种的人群(如2003到2004流感季中的H3N2福建流感)。还有可能恰巧在疫苗接种之前被感染，且感染所述疫苗应该预防的特定病毒株，因为疫苗需要约两周才能起效。
[0011] 另外，这些流感疫苗的有效性多变。归因于病毒的高突变率，特定流感疫苗通常提供不超过几年的保护。针对某一年调配的疫苗在下一年可能无效，因为流感病毒随时间推移而快速变化，且不同的病毒株占据优势。
[0012] 而且，由于不存在RNA改正酶，流感vRNA的RNA依赖性RNA聚合酶大致每一万核苷酸(其为流感vRNA的大致长度)产生一次核苷酸插入错误。因此，几乎每一新制造流感病毒均为突变型抗原漂移。将基因组分离成vRNA的八个独立片段允许在超过一个病毒株感染单个细胞时混合或再配vRNA。引起的病毒遗传学的迅速变化产生抗原转移且允许病毒感染新宿主物种及快速战胜保护性免疫。
[0013] 抗病毒药物还可以用于治疗流感，其中NA抑制剂尤其有效，但病毒可对批准的NA抗病毒药物产生耐药性。而且，已很好地记录了多重耐药性大流行性甲型流感病毒的出现。耐药性甲型流感变成重大公共卫生威胁。除耐药性甲型流感病毒以外，已NA抑制剂批准用于治疗早期流感感染(流感症状发作48小时内)。
[0014] 因此，仍需要用于治疗流感感染的药物，例如治疗时间延长及/或对病毒滴度的敏感性降低的药物。
发明内容
[0015] 本发明通常涉及治疗流感的方法，抑制流感病毒的复制的方法，降低流感病毒的量的方法及可以用于这些方法的化合物及组合物。
[0016] 在一个方面中，本发明涉及一种抑制生物样品或患者的流感病毒的复制的方法。在一个实施例中，所述方法包括向所述生物样品或患者给予安全且有效量的本文所公开化合物。
[0017] 本文提供具有式I到式III中的任一个的结构：
[0018]
[0019] 其中
[0020] 虚线表示单键或双键，
[0021] L为：
[0022] i)H，
[0023] ii)-C1-6烷基、-C1-6烷基-OCONR2、-C1-6烷基-CONR2、C1-6烷基-CO2R、C1-6烷基-COR、C1-6烷基-NRC(O)NR2、C1-6烷基-NRC(O)OR、C1-6烷基-NRC(O)R及C1-6烷基-NR2，其中所述C2-6烷基可以任选地包含双键；
[0024] iii)C5-6环烷基-OCONR2、C5-6环烷基-CONR2、C5-6环烷基-CO2R、C5-6环烷基-COR、C5-6环烷基-NRC(O)NR2、C5-6环烷基-NRC(O)OR、C5-6环烷基-NRC(O)R及C5-6环烷基-NR2，其中所述环烷基环可以经1到3个C1-6烷基取代，且其中所述C5-6环烷基环可以任选地包含双键、氧或NR基团；
[0025] iv)-C1-6烷基-C5-6环烷基、-C1-6烷基-C5-6环烷基-OCONR2、-C1-6烷基-C5-6环烷基-CONR2、-C1-6烷基-C5-6环烷基-CO2R、-C1-6烷基-C5-6环烷基-COR、-C1-6烷基-C5-6环烷基-NRC(O)NR2、-C1-6烷基-C5-6环烷基-NRC(O)OR、-C1-6烷基-C5-6环烷基-NRC(O)R及-C1-6烷基-C5-6环烷基-NR2，其中所述环烷基环可以经1到3个C1-6烷基取代，且其中所述C5-6环烷基环可以任选地包含双键、氧或氮；
[0026] v)2.2.2双环辛基-OCONR2、2.2.2双环辛基-CONR2、2.2.2双环辛基-CO2R、2.2.2双环辛基-COR、2.2.2双环辛基-NRC(O)NR2、2.2.2双环辛基-NRC(O)OR、2.2.2双环辛基-NRC(O)R及2.2.2双环辛基-NR2，其中所述2.2.2双环辛基环可以任选地包含双键；
[0027] R为H、C1-6烷基、C1-6烷基-CO2R1、-CO2R1、CON(R1)2或C1-6烷基-CON(R1)2，且R1为H或C1-6烷基；
[0028] 各R2独立地为H、卤基、-CN、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CO2R、CONR2、苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或咪唑基，其中所述苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或咪唑基任选地经选自以下组成的组的一或多个(例如，1或2个)取代基取代：羟基、C1-6烷氧基、C2-8烷氧基烷基、烷氧基羰基、C1-8烷基、芳基烷氧基羰基、C2-6烯基、C2-6炔基、羧基、卤素、卤烷基(例如，CF3)、N3、CN、N(R')2、SR'、OCOR'、N(COR')R'、N(COR')COR'、SCOR'、S(O)2NR'2、S(O)2R'，且各R'独立地为H或C1-6烷基；
[0029] R3为H或-SO2-苯基，其中所述苯基任选地经选自以下组成的组的一或多个(例如，一或两个)取代基取代：羟基、C1-6烷氧基、C2-8烷氧基烷基、烷氧基羰基、C1-8烷基、芳基烷氧基羰基、C2-6烯基、C2-6炔基、羧基、卤素、卤烷基(例如，CF3)、N3、CN、N(R')2、SR'、OCOR'、N(COR')R'、N(COR')COR'、SCOR'、S(O)2NR'2、S(O)2R'，且各R'独立地为H或C1-6烷基；
[0030] 其中C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基部分无论出现在何处可以任选地经不进一步经取代且独立地选自以下组成的组的1到3个取代基取代：-CN、硫基、芳基-C1-6烷基、吡啶基、乙氧基甲基-吡啶基、吲哚啉基、C1-6烷基、C1-6烷基-C3-6环烷基、C3-6环烷基、-C1-6硫烷基、C1-6卤烷基、-C1-6羟烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、-C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、CO2H、CO2C1-6烷基、CO2NH2、CO2NHC1-6烷基及-CO2N(C1-6烷基)2；以及
[0031] 其中如果两个烷基存在于酰胺部分上，那么其可以任选地与所述酰胺部分的氮一起形成5元到7元环；
[0032] 或其药学上可接受的盐。
[0033] 在另一实施例中，所述方法包括向生物样品或患者给予安全且有效量的由式I到式III表示的化合物。
[0034] 在另一实施例中，本发明涉及一种降低生物样品或患者的流感病毒的量的方法。所述方法包括向所述生物样品或患者给予安全且有效量的由式I到式III中的任一个表示的化合物，所述式各独立地如上文所描述。
[0035] 在又一实施例中，本发明涉及一种治疗或预防患者的流感的方法，包括向所述患者给予安全且有效量的由式I到式III表示的化合物，所述式各独立地如上文所描述。
[0036] 在又一实施例中，本发明涉及一种医药组合物，包括由式I到式III中的任一个表示的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂，其中式中的变量的值各独立地如上文关于本发明化合物所描述。
[0037] 本发明还提供本文所描述的化合物的用途，其用于抑制生物样品或患者的流感病毒的复制，用于降低生物样品或患者的流感病毒的量，或用于治疗患者的流感。
[0038] 本发明还提供本文所描述的化合物的用途，其用于制造用于治疗患者的流感的药剂，用于降低生物样品或患者的流感病毒的量，或用于抑制生物样品或患者的流感病毒的复制。
具体实施方式
[0039] 本文提供化合物及其用于治疗或预防流感感染的用途。还提供本文所描述的化合物、或其药学上可接受的盐、或包括所述化合物或其药学上可接受的盐的药学上可接受的组合物的用途，其用于抑制生物样品或患者的流感病毒的复制，用于降低生物样品或患者的流感病毒的量(降低病毒滴度)，及用于治疗患者的流感。
[0040] 参考以下定义将更好地理解本发明。
[0041] 定义及通用术语
[0042] 出于本发明的目的，化学元素是根据元素周期表(Periodic Table of the Elements),CAS版本《, 化学及物理手册(Handbook of Chemistry and Physics)》,第75版来鉴别。另外，有机化学的一般原理描述于“有机化学(Organic Chemistry)”,Thomas Sorrell《, 大学科学丛书(University Science Books)》,Sausalito:1999及“马彻的高等有机化学(March's Advanced Organic Chemistry)”,第5版,编者：Smith,M.B.及March,J.,John Wiley&Sons,纽约:2001，其全部内容以引用的方式并入本文中。
[0043] 如本文中所描述，本发明化合物可以任选地经例如下文所大致示出或通过本发明的特定类别、亚类物种所例示的一或多个取代基取代。应了解，短语“任选地经取代”与短语“经取代或未经取代”可互换地使用。一般来说，术语“经取代”无论是否放在术语“任选地”之后都是指给定结构中的一或多个氢基团经具有特定取代基的基团置换。除非另有指示，否则任选地经取代的基团可以在所述基团的每一可取代位置处具有一取代基。当给定结构中的超过一个位置可以经选自特定组的超过一个取代基取代时，所述取代基在每一位置处可相同或不同。当术语“任选地经取代的”之后为一列表时，所述术语是指所述列表中所有后续可取代基团。如果取代基或结构未经鉴别或定义为“任选地经取代的”，那么所述取代基或结构未经取代。举例来说，如果X任选地经C1-C3烷基或苯基取代，那么X可以任选地经C1-C3烷基取代或任选地经苯基取代。同样，如果术语“任选地经取代的”在一列表后，那么所述术语还指先前列表中的所有可取代基团，除非另有指示。例如：如果X为C1-C3烷基或苯基，其中X任选地且独立地经JX取代，那么C1-C3烷基及苯基都可以任选地经JX取代。如所属领域的一般技术人员显而易见，例如H、卤素、NO2、CN、NH2、OH或OCF3的基团为不可取代基团。
[0044] 如本文所用，短语“最多”是指等于或小于短语之后的数字的零或任何整数数字。举例来说，“最多3”意指0、1、2及3中的任一个。如本文中所描述，原子的特定数目范围包含其中的任何整数。举例来说，具有1到4个原子的基团可以具有1、2、3或4个原子。
[0045] 本发明预想的取代基的选择及取代基的组合为形成稳定或化学上可行的化合物的那些选择及组合。如本文所用，术语“稳定”是指化合物在经历允许其生产、检测及特定而言其回收、纯化及针对本文中所公开的目的中的一或多者的使用的条件时基本上不变化。在一些实施例中，稳定化合物或化学上可行的化合物为当在不存在湿气或其它化学反应性条件下保持于40℃或更低的温度下时基本上不变化达至少一周的化合物。仅涵盖产生稳定结构的取代基的那些选择及组合。这些选择及组合对于所属领域的一般技术人员将显而易见，且可以在无需过度实验的情况下确定。
[0046] 如本文所用，术语“脂肪族基”或“脂肪族基团”意指完全饱和或含有不饱和但为非芳香族的一或多个单元的直链(即，未分支)或分支烃链。除非另外说明，否则脂肪族基含有1到20个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1到10个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基含有1到8个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基含有1到6个脂肪族碳原子，且在其它实施例中，脂肪族基含有1到4个脂肪族碳原子。脂肪族基可以是直链或支链、经取代或未经取代的烷基、烯基或炔基。具体实例包含(但不限于)甲基、乙基、异丙基、正丙基、仲丁基、乙烯基、正丁烯基、乙炔基以及叔丁基及乙炔。
[0047] 如本文所用的术语“烷基”意指饱和、直链或支链烃。如本文所用的术语“烯基”意指包括一或多个双键的直链或支链烃。如本文所用的术语“炔基”意指包括一或多个三键的直链或支链烃。如本文所用的“烷基”、“烯基”或“炔基”中的每一个可以任选地如下文所阐述经取代。在一些实施例中，“烷基”为C1-C6烷基或C1-C4烷基。在一些实施例中，“烯基”为C2-C6烯基或C2-C4烯基。在一些实施例中，“炔基”为C2-C6炔基或C2-C4炔基。
[0048] 术语“环脂肪族基”(或“碳环”或“碳环基”或“碳环的”)是指可饱和或含有不饱和的一或多个单元的非芳香族的仅含碳的环系统，具有3到14个环碳原子。在一些实施例中，碳原子数为3到10。在其它实施例中，碳原子数为4到7。在其它实施例中，碳原子数为5或6。所述术语包含单环、双环或多环融合螺接或桥连碳环系统。所述术语还包含多环系统，其中碳环可以与一或多个非芳香族碳环或杂环或一或多个芳香族环或其组合“稠合”，其中基团或连接点处于所述碳环上。“稠合”双环系统包括共享两个毗连环原子的两个环。桥连双环基团包括共享3或4个相邻环原子的两个环。螺接双环系统共享一个环原子。环脂肪族基的实例包含(但不限于)环烷基及环烯基。具体实例包含(但不限于)环己基、环戊烯基、环丙基及环丁基。
[0049] 如本文所用的术语“杂环”(或“杂环基”或“杂环的”或“非芳香族杂环”)是指可饱和或含有不饱和的一或多个单元的非芳香族环系统，具有3到14个环原子，其中一或多个环碳经例如N、S或O的杂原子置换，且所述系统中的各环含有3到7个成员。在一些实施例中，非芳香族杂环在环内包括选自N、S及O的最多三个杂原子。在其它实施例中，非芳香族杂环在环系统内包括选自N、S及O的最多两个杂原子。在其它实施例中，非芳香族杂环在环系统内包括选自N及O的最多两个杂原子。所述术语包含单环、双环或多环融合螺接或桥连杂环系统。所述术语还包含多环系统，其中杂环可以与一或多个非芳香族碳环或杂环或一或多个芳香族环或其组合稠合，其中基团或连接点处于所述杂环上。杂环的实例包含(但不限于)：哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、三氮杂环庚基、氮杂环辛基、二氮杂环辛基、三氮杂环辛基、恶唑烷基、异恶唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、氧氮杂环辛基、氧氮杂环庚基、噻氮杂环庚基、噻氮环辛基、苯并咪唑酮基、四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻吩基、N-吗啉基，包含例如3-N-吗啉基、4-N-吗啉基、2-N-硫代吗啉基、3-N-硫代吗啉基、4-N-硫代吗啉基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氢哌嗪基、2-四氢哌嗪基、3-四氢哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基、吲哚啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并二硫杂环戊基、苯并二噻烷基、3-(1-烷基)-苯并咪唑-
2-酮基及1,3-二氢-咪唑-2-酮基。
2-酮基及1,3-二氢-咪唑-2-酮基。
[0050] 在“芳烷基”、“芳烷氧基”、“芳氧基烷基”或“杂芳基”中单独或作为较大部分的部分使用的术语“芳基”(或“芳环”或“芳基基团”)是指碳环或杂环芳香族环系统两者。
[0051] “碳环芳香族环”或“碳环芳环”基团仅具有碳环原子(通常6到14个或6到10个)且包含例如苯基的单环芳香族环及稠合多环芳香族环系统，其中两个或大于两个碳环芳香族环彼此稠合。实例包含1-萘基、2-萘基、1-蒽基及2-蒽基。本文所使用的术语“碳环芳香族环”或“碳环芳香族基”的范围内还包含其中芳香族环与一或多个非芳香族环(碳环或杂环)“稠合”的基团，例如二氢茚基、邻苯二甲酰亚胺基、萘酰亚胺基、啡啶基或四氢萘基，其中基团或连接点处于芳香族环上。
[0052] “杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”中单独或作为较大部分的部分使用的术语“杂芳基”、“杂芳香族基”、“杂芳基环”、“杂芳基”、“芳香族杂环”或“杂芳香族基团”是指具有5到14个成员的杂芳香族环基团，包含单环杂芳香族环及多环芳香族环，其中单环芳香族环与一或多个其它芳香族环稠合。杂芳基具有一或多个环杂原子。本文所使用的术语“杂芳基”的范围内还包含芳香族环与一或多个非芳香族环(碳环或杂环)“稠合”的基团，其中基团或连接点处于芳香族环上。如本文所用，例如，双环6.5杂芳香族环为与第二五元环稠合的六元杂芳香族环，其中基团或连接点处于六元环上。杂芳基的实例包含吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、恶二唑基、噻唑基、异噻唑基或噻二唑基，包含(例如)2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-恶二唑基、5-恶二唑基、2-恶唑基、4-恶唑基、5-恶唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、1-吡咯基、2-由吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、
4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-三唑基、5-三唑基、四唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、咔唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、苯并咪唑基、异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、吖啶基、苯并异恶唑基、异噻唑基、1,2,3-恶二唑基、1,2,5-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基、
1,2,3-三唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、嘌呤基、吡嗪基、1,3,
5-三嗪基、喹啉基(例如，2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)及异喹啉基(例如，1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)。
4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-三唑基、5-三唑基、四唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、咔唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、苯并咪唑基、异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、吖啶基、苯并异恶唑基、异噻唑基、1,2,3-恶二唑基、1,2,5-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基、
1,2,3-三唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、嘌呤基、吡嗪基、1,3,
5-三嗪基、喹啉基(例如，2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)及异喹啉基(例如，1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)。
[0053] 如本文所用，“环”、“环状”、“环基”或“环状部分”包含单环、双环及三环环系统，包含环脂肪族基、杂环脂肪族基、碳环芳基或杂芳基，先前已定义以上各者。
[0054] 如本文所用，“双环环系统”包含形成两个环的8到12(例如，9、10或11)元结构，其中两个环具有共同的至少一个原子(例如，共同的2个原子)。双环系统包含双环脂肪族基(例如，双环烷基或双环烯基)、双环杂脂肪族基、双环碳环芳基及双环杂芳基。
[0055] 如本文所用，“桥连双环环系统”是指其中环经桥连的双环杂环脂肪族环系统或双环环脂肪族环系统。桥连双环环系统的实例包含(但不限于)金刚烷基、降冰片烷基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.3.1]壬基、双环[3.2.3]壬基、2-氧杂-双环[2.2.2]辛基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基、3-氮杂-双环[3.2.1]辛基及2,6-二氧杂-三环[3.3.1.03,7]壬基。桥连双环环系统可以任选地包含桥连双环环系统中的双键。桥连双环环系统可以任选地经一或多个取代基取代，所述一或多个取代基例如烷基(包含羧基烷基、羟烷基及卤烷基，例如三氟甲基)、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、碳环芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷氧基、(碳环芳基)氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、(碳环芳基)羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、氰基、卤基、羟基、酰基、氢硫基、烷基磺酰基、硫氧基、脲、硫脲、氨基磺酰基、磺酰胺、氧代或氨基甲酰基。
[0056] 如本文所用，“桥键”是指连接分子的两个不同部分的一键或一原子或原子的未分支链。通过桥键链接的两个原子(通常为但未必总是两个第三碳原子)经指示为“桥头(bridgehead)”。
[0057] 如本文所用，术语“螺接”是指具有在两个环之间作为唯一共同原子的一个原子(通常第四碳)的环系统。
[0058] 术语“环原子”为处于芳香族基、环烷基或非芳香族杂环的环中的例如C、N、O或S的原子。
[0059] 芳香族基中的“可取代环原子”为与氢原子结合的环碳或氮原子。氢可以任选地经合适取代基置换。因此，术语“可取代环原子”不包含两个环稠合时共享的环氮或碳原子。另外，“可取代环原子”在结构描绘其已连接到除氢外的部分时不包含环碳或氮原子。
[0060] 术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一或多者(包含氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何盐基态氮的季铵化形式；或杂环的可取代氮，例如N(如3,4-二氢-2H-吡咯基+中)、NH(如吡咯烷基中)或NR(如N取代的吡咯烷基中))。
[0061] 如本文所用，任选地经取代的芳烷基可以在烷基及芳基部分上经取代。除非另有指示，否则如本文所用，任选地经取代的芳烷基在芳基部分上任选地经取代。
[0062] 在一些实施例中，脂肪族或杂脂肪族基或非芳香族杂环可含有一或多个取代基。脂肪族或杂脂肪族基或非芳香族杂环的饱和碳上的合适取代基是选自上文例如在通篇论述的化合物结构的定义中所列的那些取代基。一些合适取代基包含以适合于碳环芳基或杂芳基的不饱和碳的形式所列的那些取代基且另外包含以下：＝O、＝S、＝NNHR*、＝NN(R*)2、＝NNHC(O)R*、＝NNHCO2(烷基)、＝NNHSO2(烷基)或＝NR*，其中各R*独立地选自氢或任选地经取代的C1-6脂肪族基。R*的脂肪族基上的可选取代基是选自NH2、NH(C1-4脂肪族基)、N(C1-4脂肪族基)2、卤素、C1-4脂肪族基、OH、O(C1-4脂肪族基)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂肪族基)、O(卤基C1-4脂肪族基)或卤基(C1-4脂肪族基)，其中R*之前述C1-4脂肪族基中的每一个未经取代。
[0063] 在一些实施例中，非芳香族杂环的氮上的可选取代基包含：-R+、-N(R+)2、-C(O)R+、-CO2R+、-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-SO2R+、-SO2N(R+)2、-C(＝S)N(R+)2、-C(＝NH)-N(R+)2或-NR+SO2R+；其中R+为氢、任选地经取代的C1-6脂肪族基、任选地经取代的苯基、任选地经取代的-O(Ph)、任选地经取代的-CH2(Ph)、任选地经取代的-(CH2)1-2(Ph)、任选地经取代的-CH＝CH(Ph)或具有独立地选自氧、氮或硫的1到4个杂原子的未经取代的5元到6元杂芳基或杂环；或者同一取代基或不同取代基上R+的两次独立出现与各R+基所结合原子一起形成5元到8元杂环基、碳环芳基或杂芳基环或者3元到8元环烷基环，其中所述杂芳基或杂环基环具有独立地选自氮、氧或硫的1到3个杂原子。R+的脂肪族基或苯环上的可选取代基是选自NH2、NH(C1-4脂肪族基)、N(C1-4脂肪族基)2、卤素、C1-4脂肪族基、OH、O(C1-4脂肪族基)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂肪族基)、O(卤基C1-4脂肪族基)或卤基(C1-4脂肪族基)，其中R+之前述C1-4脂肪族基中的每一个未经取代。
[0064] 在一些实施例中，碳环芳基(包含芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基及类似基团)或杂芳基(包含杂芳烷基及杂芳烷氧基及类似基团)可含有一或多个取代基。碳环芳基或杂芳基的不饱和碳原子上的合适取代基是选自上文所列的那些取代基。其它合适的取代基包含：o o o o
卤素、-R、-OR 、-SR、1,2-亚甲二氧基、1,2-亚乙二氧基、任选地经R 取代的苯基(Ph)、任选地经Ro取代的-O(Ph)、任选地经Ro取代的-(CH2)1-2(Ph)、任选地经Ro取代的-CH＝CH(Ph)、-NO2、-CN、-N(Ro)2、-NR℃(O)Ro、-NR℃(S)Ro)2、-NR℃(O)N(Ro)2、-NR℃(S)N(Ro)2、-NR℃O2Ro、-NRoNR℃(O)Ro、-NRoNR℃(O)N(Ro)2、-NRoNR℃O2Ro、-C(O)C(O)Ro、-C(O)CH2C(O)Ro、-CO2Ro、-C(O)Ro、-C(S)Ro、-C(O)N(Ro)2、-C(S)N(Ro)2、-OC(O)N(Ro)2、-OC(O)Ro、-C(O)N(ORo)Ro、-C(NORo)Ro、-S(O)2Ro、-S(O)3Ro、-SO2N(Ro)2、-S(O)Ro、-NRoSO2N(Ro)2、-NRoSO2Ro、-N(ORo)Ro、-C(＝NH)-N(Ro)2或-(CH2)0-2NHC(O)Ro；其中Ro的各独立出现是选自氢、任选地经取代的C1-6脂肪族基、未经取代的5元到6元杂芳基或杂环、苯基、-O(Ph)或-CH2(Ph)，或者同一取代基或不同取代基上Ro的两次独立出现与各Ro基所结合的原子一起形成5元到8元杂环基、碳环芳基或杂芳基环或者3元到8元环烷基环，其中所述杂芳基或杂环基环具有独立地选自氮、氧o
或硫的1到3个杂原子。R的脂肪族基上的可选取代基是选自NH2、NH(C1-4脂肪族基)、N(C1-4脂肪族基)2、卤素、C1-4脂肪族基、OH、O(C1-4脂肪族基)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂肪族基)、O(卤基C1-4脂肪族基)或卤基C1-4脂肪族基、CHO、N(CO)(C1-4脂肪族基)、C(O)N(C1-4脂肪族基)，Ro之前述C1-4脂肪族基中的每一个未经取代。
卤素、-R、-OR 、-SR、1,2-亚甲二氧基、1,2-亚乙二氧基、任选地经R 取代的苯基(Ph)、任选地经Ro取代的-O(Ph)、任选地经Ro取代的-(CH2)1-2(Ph)、任选地经Ro取代的-CH＝CH(Ph)、-NO2、-CN、-N(Ro)2、-NR℃(O)Ro、-NR℃(S)Ro)2、-NR℃(O)N(Ro)2、-NR℃(S)N(Ro)2、-NR℃O2Ro、-NRoNR℃(O)Ro、-NRoNR℃(O)N(Ro)2、-NRoNR℃O2Ro、-C(O)C(O)Ro、-C(O)CH2C(O)Ro、-CO2Ro、-C(O)Ro、-C(S)Ro、-C(O)N(Ro)2、-C(S)N(Ro)2、-OC(O)N(Ro)2、-OC(O)Ro、-C(O)N(ORo)Ro、-C(NORo)Ro、-S(O)2Ro、-S(O)3Ro、-SO2N(Ro)2、-S(O)Ro、-NRoSO2N(Ro)2、-NRoSO2Ro、-N(ORo)Ro、-C(＝NH)-N(Ro)2或-(CH2)0-2NHC(O)Ro；其中Ro的各独立出现是选自氢、任选地经取代的C1-6脂肪族基、未经取代的5元到6元杂芳基或杂环、苯基、-O(Ph)或-CH2(Ph)，或者同一取代基或不同取代基上Ro的两次独立出现与各Ro基所结合的原子一起形成5元到8元杂环基、碳环芳基或杂芳基环或者3元到8元环烷基环，其中所述杂芳基或杂环基环具有独立地选自氮、氧o
或硫的1到3个杂原子。R的脂肪族基上的可选取代基是选自NH2、NH(C1-4脂肪族基)、N(C1-4脂肪族基)2、卤素、C1-4脂肪族基、OH、O(C1-4脂肪族基)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂肪族基)、O(卤基C1-4脂肪族基)或卤基C1-4脂肪族基、CHO、N(CO)(C1-4脂肪族基)、C(O)N(C1-4脂肪族基)，Ro之前述C1-4脂肪族基中的每一个未经取代。
[0065] 在环氮上经取代且在环碳原子处连接到分子的剩余部分的非芳香族含氮杂环被称为N取代的。举例来说，N烷基哌啶基在哌啶基环的两个、三个或四个位置处连接到分子的剩余部分且在环氮处经烷基取代。在环氮上经取代且在第二环氮原子处连接到分子的剩余部分的例如吡嗪基的非芳香族含氮杂环被称为N'取代-N-杂环。举例来说，N'酰基N-吡嗪基在一个环氮原子处连接到分子的剩余部分且在第二环氮原子处经酰基取代。
[0066] 如本文所用，术语“不饱和”意指一部分具有不饱和的一或多个单元(例如，双键及/或三键)。
[0067] 如上文所详述，在一些实施例中，Ro(或R+，或在本文中类似地定义的任何其它变量)的两次独立出现可以与各变量所结合的原子一起形成5元到8元杂环基、碳环芳基或杂芳基环或者3元到8元环烷基环。Ro(或R+，或在本文中类似地定义的任何其它变量)的两次独立出现与各变量结合的原子一起形成的示范性环包含(但不限于)以下：a)Ro(或R+，或在本文中类似地定义的任何其它变量)的两次独立出现与同一原子结合且与所述原子一起形成环，举例来说，N(Ro)2，其中Ro的两次出现与氮原子一起形成哌啶-1-基、哌嗪-1-基或吗啉-4-基；以及b)Ro(或R+，或在本文中类似地定义的任何其它变量)的两次独立出现与不同原子结合且与所述原子中的两个一起形成环，例如其中苯基经ORo的两次出现取代
Ro的这些两次出现与其所结合的氧原子一起形成稠合6元含氧环：
应了解，各种其它环可以在Ro(或R+，或在本文中类似地定义的任何其它
变量)的两次独立出现与各变量所结合的原子在一起时形成，且上文所详述的实例不打算为限制性的。
Ro的这些两次出现与其所结合的氧原子一起形成稠合6元含氧环：
应了解，各种其它环可以在Ro(或R+，或在本文中类似地定义的任何其它
变量)的两次独立出现与各变量所结合的原子在一起时形成，且上文所详述的实例不打算为限制性的。
[0068] 如本文所用，“氨基”是指-NRXRY，其中RX及RY中的每一个独立地为-H、C1-C6脂肪族基、C3-7非芳香族碳环、5元到6元碳环芳基或杂芳基或4元到7元非芳香族杂环，其各独立地在本文中定义且任选地经取代。碳环、碳环芳基、杂芳基及杂环的合适取代基各独立地包含卤素、氰基、羟基、氧代、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)及-C(O)N(C1-C6烷基)2，其中所述烷基中的每一个任选地且独立地经选自以下组成的组的一或多个取代基取代：卤素、氰基、羟基、氧代、-NH2、-NH(C1-C4烷基)及-N(C1-C4烷基)2、-OCO(C1-C4烷基)、-CO(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)及C1-C4烷氧基。C1-C6脂肪族基(包含C1-C6烷基)的合适取代基包含卤素、氰基、羟基、氧代、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-O(C1-C6烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、苯基、5元到6元杂芳基、5元到6元非芳香族杂环及C3-C7碳环，其中所述烷基中的每一个任选地且独立地经选自以下组成的组的一或多个取代基取代：卤素、氰基、羟基、氧代、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-OCO(C1-C4烷基)、-CO(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)及X YC1-C4烷氧基，且其中所述苯基、杂芳基、杂环及碳环中的每一个任选地且独立地经由R及R表示的碳环、碳环芳基、杂芳基及杂环的上文所描述的一或多个取代基取代。在一些实施例中，RX及RY中的每一个独立地为-H、任选地经取代的C1-6脂肪族基或任选地经取代的C3-8非芳香族碳环。在一些实施例中，RX及RY中的每一个独立地为-H或任选地经取代的C1-6脂肪族基。
X Y
在一些实施例中，R 及R 中的每一个独立地为-H或任选地经选自以下组成的组的一或多个取代基取代的C1-6烷基：卤素、氰基、羟基、氧代、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-OCO(C1-C4烷基)、-CO(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)及C1-C4烷氧基。氨基的实例包含-NH2、脂肪族氨基、烷氨基、二烷氨基或芳氨基。
X Y
在一些实施例中，R 及R 中的每一个独立地为-H或任选地经选自以下组成的组的一或多个取代基取代的C1-6烷基：卤素、氰基、羟基、氧代、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-OCO(C1-C4烷基)、-CO(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)及C1-C4烷氧基。氨基的实例包含-NH2、脂肪族氨基、烷氨基、二烷氨基或芳氨基。
[0069] 如本文所用，“脂肪族氨基”是指-NRXRY，其中RX为如上文所描述任选地经取代的C1-6脂肪族基；且RY为-H或如上文所描述任选地经取代的C1-6脂肪族基。如本文所用，“烷氨基”是指-NHRX，其中RX为如上文所描述任选地经取代的C1-6烷基。如本文所用，“二烷氨基”是指-NRXRY，其中RX及RY中的每一个独立地为如上文所描述任选地经取代的C1-6烷基。如本文所用，“芳氨基”是指-NRXRY，其中RX为5元到6元碳环芳基或杂芳基，且RY为-H或5元到6元碳环芳基或杂芳基，其中所述碳环芳基及杂芳基中的每一个如上文所描述独立地及任选地经取代。当术语“氨基”不为端基(例如，烷基羰基氨基)时，其由-NRX-表示。RX具有如上文所定义的相同含义。在一个实施例中，氨基为-NH2或脂肪族氨基。在另一实施例中，氨基为-NH2、烷氨基或二烷氨基。在又一实施例中，氨基为-NH2或芳氨基。在又一实施例中，氨基为-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2，其中烷基中的每一个任选地且独立地经选自以下组成的组的一或多个取代基取代：卤素、氰基、羟基、氧代、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-OCO(C1-C4烷基)、-CO(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)及C1-C4烷氧基。
[0070] 如本文所用，“酰胺基”涵盖“氨基羰基”及“羰基氨基”两者。这些术语在单独或结X Y Y X合另一基团使用时是指N酰胺基，例如在末端使用时是指N(RR)-C(O)-或R C(O)-N(R)-且在内部使用时是指-C(O)-N(RX)-或-N(Rx)-C(O)-，其中RX及RY如上文所定义。酰胺基的实例包含烷基酰胺基(例如烷基羰基氨基，或者烷基羰基氨基或烷氨基羰基)(杂环脂肪族)酰胺基、(杂芳烷基)酰胺基、(杂芳基)酰胺基、(杂环烷基)烷基酰胺基、芳基酰胺基、芳烷基酰胺基、(环烷基)烷基酰胺基、或环烷基酰胺基。在一些实施例中，酰胺基为-NHC(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)或-C(O)NH(C1-C6烷基)2，其中所述烷基中的每一个任选地且独立地经选自以下组成的组的一或多个取代基取代：卤素、氰基、羟基、氧代、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OCO(C1-C4烷基)、-CO(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)及C1-C4烷氧基。在一些实施例中，酰胺基为-NHC(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)或-C(O)NH(C1-C6烷基)2，其中烷基中的每一个任选地且独立地经选自以下组成的组的一或多个取代基取代：卤素、氰基、羟基、氧代、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OCO(C1-C4烷基)、-CO(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)及C1-C4烷氧基。
[0071] 如本文所用，“脲”基是指结构-NRX-CO-NRYRZ，且“硫脲”基当在末端使用时是指结X Y Z X Y X Y X Y Z构-NR -CS-NR R且当在内部使用时是指-NR -CO-NR-或-NR-CS-NR-，其中R 、R 及R各独立地如上文所定义。
[0072] 如本文所用，“酰基”是指甲酰基或RX-C(O)-(例如-烷基-C(O)-，也被称作“烷基羰基”)，其中先前已定义RX及“烷基”。乙酰基及特戊酰基为酰基的实例。
[0073] 如本文所用，“羧基”在用作端基时是指-COOH、-COORX、-OC(O)H、-OC(O)RX；或在用作内部基团时是指-OC(O)-或-C(O)O-，其中RX如上文所定义。
[0074] 术语“羟基(hydroxyl或hydroxy)”或“醇部分”是指-OH。
[0075] 如本文所用，单独或结合另一基团使用的由术语羧基涵盖的“烷氧基羰基”是指例如(烷基-O)-C(O)-的基团。
[0076] 如本文所用，“羰基”是指-C(O)-。
[0077] 如本文所用，“氧代”是指＝O。
[0078] 如本文所用，如本文所用的术语“烷氧基”或“烷硫基”是指如先前所定义经由氧(“烷氧基”，例如-O-烷基)或硫(“烷硫基”，例如-S-烷基)原子连接到分子的烷基。
[0079] 如本文所用，术语卤素“卤基”及“卤”意指F、Cl、Br或I。
[0080] 如本文所用，术语“氰基”或“腈”是指-CN或-C≡N。
[0081] 术语“烷氧基烷基”、“烷氧基烯基”、“烷氧基脂肪族基”及“烷氧基烷氧基”意指视具体情况经一或多个烷氧基取代的烷基、烯基、脂肪族基或烷氧基。
[0082] 术语“卤烷基”、“卤烯基”、“卤基脂肪族基”及“卤基烷氧基”意指视具体情况经一或多个卤素原子取代的烷基、烯基或烷氧基。所述术语包含全氟烷基，例如-CF3及-CF2CF3。
[0083] 术语“氰烷基”、“氰烯基”、“氰基脂肪族基”及“氰基烷氧基”意指视具体情况经一或多个氰基取代的烷基、烯基、脂肪族基或烷氧基。在一些实施例中，氰烷基为(NC)-烷基-。
[0084] 术语“氨基烷基”、“氨基烯基”、“氨基脂肪族基”及“氨基烷氧基”意指视具体情况经一或多个氨基取代的烷基、烯基、脂肪族基或烷氧基，其中氨基如上文所定义。在一些实施例中，氨基脂肪族基为经一或多个-NH2基团取代的C1-C6脂肪族基。在一些实施例中，氨基烷基是指结构(RXRY)N-烷基-，其中RX及RY中的每一个独立如上文所定义。在一些具体实施例中，氨基烷基为经一或多个-NH2基团取代的C1-C6烷基。在一些具体实施例中，氨基烯基为经一或多个-NH2基团取代的C1-C6烯基。在一些实施例中，氨基烷氧基为-O(C1-C6烷基)，其中烷基经一或多个-NH2基团取代。
[0085] 术语“羟烷基”、“羟基脂肪族基”及“羟基烷氧基”意指视具体情况经一或多个-OH基团取代的烷基、脂肪族基或烷氧基。
[0086] 术语“烷氧基烷基”、“烷氧基脂肪族基”及“烷氧基烷氧基”意指视具体情况经一或多个烷氧基取代的烷基、脂肪族基或烷氧基。举例来说，“烷氧基烷基”是指烷基，例如(烷基-O)-烷基-，其中烷基如上文所定义。
[0087] 术语“羧基烷基”意指一或多个羧基经取代的烷基，其中烷基及羧基如上文所定义。
[0088] 在一些实施例中，关于上文式I到式III的变量的描述中所提及的氨基中的每一个独立地为-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C3-C6碳环)、-N(C1-C6烷基)2或-N(C1-C6烷基)(C3-C6碳环)，其中所述烷基及碳环基团各任选地且独立地经独立地选自以下组成的组的一或多个取代基取代：卤素、氰基、羟基、氧代、NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-OCO(C1-C4烷基)、-CO(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)及C1-C4烷氧基；关于式I到式III的变量的描述中所提及的羧基中的每一个可独立地为-C(O)O(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6烷基)、-C(O)O(C3-C6碳环)、-OC(O)(C3-C6碳环)或-CO2H，其中所述烷基及碳环基团各任选地且独立地经独立地选自以下组成的组的一或多个取代基取代：卤素、氰基、羟基、氧代、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-OCO(C1-C4烷基)、-CO(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)及C1-C4烷氧基。
[0089] 关于上文式I到使III的变量的描述中所提及的酰胺基中的每一个独立地为-NHC(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C3-C6碳环)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C3-C6碳环)、-C(O)NH(C3-C6碳环)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C3-C6碳环)或-C(O)NH2，其中所述烷基及碳环基团各任选地且独立地经独立地选自以下组成的组的一或多个取代基取代：卤素、氰基、羟基、氧代、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-OCO(C1-C4烷基)、-CO(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)及C1-C4烷氧基。
[0090] 关于上文式I、式II或式III的变量的描述中所提及的氨基烷基中的每一个独立地为经独立地选自以下组成的组的一或多个一或多个氨基取代的C1-C6烷基：-NH2、-NH(C1-C4烷基)及-N(C1-C4烷基)2。
[0091] 关于上文式I、式II或式III的变量的描述中所提及的氨基烷氧基中的每一个独立地为-O(C1-C6烷基)，其中烷基经独立地选自以下组成的组的一或多个氨基取代：-NH2、-NH(C1-C4烷基)及-N(C1-C4烷基)2。
[0092] 在一些实施例中，关于上文式I到式III的变量的描述中所提及的氨基中的每一个独立地为-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2，其中所述烷基各任选地且独立地经独立地选自以下组成的组的一或多个取代基取代：卤素、氰基、羟基、氧代、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-OCO(C1-C4烷基)、-CO(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)及C1-C4烷氧基。
[0093] 关于上文式I到式III的变量的描述中所提及的羧基中的每一个独立地为-C(O)O(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6烷基)或-CO2H，其中所述烷基各任选地且独立地经独立地选自以下组成的组的一或多个取代基取代：卤素、氰基、羟基、氧代、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-OCO(C1-C4烷基)、-CO(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)及C1-C4烷氧基。
[0094] 关于上文式I到式III的变量的描述中所提及的酰胺基中的每一个独立地为-NHC(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2或-C(O)NH2，其中所述烷基各任选地且独立地经独立地选自以下组成的组的一或多个取代基取代：卤素、氰基、羟基、氧代、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-OCO(C1-C4烷基)、-CO(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)及C1-C4烷氧基。
[0095] 关于上文式I到式III的变量的描述中所提及的氨基烷基中的每一个独立地为经独立地选自以下组成的组的一或多个氨基取代的C1-C6烷基：-NH2、-NH(C1-C4烷基)及-N(C1-C4烷基)2；且关于上文式I到式III的变量的描述中所提及的氨基烷氧基中的每一个为-O(C1-C6烷基)，其中烷基经独立地选自以下组成的组的一或多个一或多个氨基取代：-NH2、-NH(C1-C4烷基)及-N(C1-C4烷基)2。
[0096] 如本文所用的术语“保护基(protecting group)”及“保护性基团(protective group)”为可互换的且是指用以暂时阻断具有多个反应性位点的化合物中的一或多个所要官能团的试剂。在某些实施例中，保护基具有一或多个或确切地说所有以下特征：a)以良好产率选择性添加到官能团，得到b)对于在其它反应性位点中的一或多者处发生的反应稳定的经保护底物；以及c)可选择性地通过不攻击再生的脱除保护官能团的试剂以良好产率去除。如本领域技术人员所了解，在一些情况下，试剂不攻击化合物中的其它反应基。在其它情况下，所述试剂还可以与化合物中的其它反应基反应。保护基的实例详述于Greene,T.W.、Wuts,P.G的《有机合成中的保护性基团(Protective Groups in Organic Synthesis)》，第三版，John Wiley&Sons,纽约:1999(及所述书籍的其它版本)中，其全部内容以引用的方式并入本文中。如本文所用的术语“氮保护基”是指用以暂时阻断多官能化合物中的一或多个所要氮反应性位点的试剂。优选氮保护基还具有上文关于保护基所例示的特性，且某些示范性氮保护基也详述于Greene,T.W.、Wuts,P.G的“有机合成中的保护性基团(Protective Groups in Organic Synthesis)”，第三版，John Wiley&Sons,纽约:1999的第7章中。
[0097] 如本文所用，术语“可移位部分”或“离去基”是指与如本文所定义的脂肪族基或芳香族基相关联且通过亲核试剂的亲核攻击经历移位的基团。
[0098] 除非另有指示，否则本文中所描绘的结构还打算包含结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构、顺反异构、构形异构及旋转异构)形式。举例来说，除非特定指示仅异构体中的一个，否则本发明中包含每一不对称中心、(Z)及(E)双键异构体及(Z)与(E)构形异构体的R与S构形。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构、顺/反异构、构形异构及旋转异构混合物属于本发明范围内。
[0099] 除非另有指示，否则本发明化合物的所有互变异构形式在本发明的范围内。
[0100] 另外，除非另有指示，否则本文中所描绘的结构还打算包含仅在存在一或多个经同位素增浓原子方面不同的化合物。举例来说，除了氢经氘或氚置换或碳经13C或14C增浓碳置换之外具有本发明结构的化合物在本发明的范围内。举例来说，在对应于R2的位置处具有-D的式I到式III化合物也在本发明的范围内。这类化合物适用作例如生物检定中的分析工具或探针。这些化合物、尤其氘类似物也可能是适用于治疗的。
[0101] 术语“一键”及“不存在”可互换使用以指示基团不存在。
[0102] 本发明化合物在本文中通过其化学结构及/或化学名称定义。在通过化学结构及化学名称提及化合物且化学结构与化学名称冲突时，化学结构决定化合物的特性。
[0103] I、化合物
[0104] 本文提供式I到式III的化合物或其药学上可接受的盐：
[0105]
[0106] 其中虚线表示单键或双键，且其中L为：
[0107] i)H，
[0108] ii)-C1-6烷基、-C1-6烷基-CO2NR2、C1-6烷基-CO2R、C1-6烷基-NRC(O)NR2、C1-6烷基-NRC(O)OR、C1-6烷基-NRC(O)R及C1-6烷基-NR2，其中C1-6烷基可以任选地包含双键，
[0109] iii)C5-6环烷基-CO2NR2、C5-6环烷基-CO2R、C5-6环烷基-NRC(O)NR2、C5-6环烷基-NRC(O)OR、C5-6环烷基-NRC(O)R及C5-6环烷基-NR2，其中环烷基环可以经1到3个C1-6烷基取代，且其中C5-6环烷基环可以任选地包含双键，
[0110] iv)-C1-6烷基-C5-6环烷基-CO2NR2、-C1-6烷基-C5-6环烷基-CO2R、-C1-6烷基-C5-6环烷基-NRC(O)NR2、-C1-6烷基-C5-6环烷基-NRC(O)OR、-C1-6烷基-C5-6环烷基-NRC(O)R及-C1-6烷基-C5-6环烷基-NR2，其中环烷基环可以经1到3个C1-6烷基取代，且其中C5-6环烷基环可以任选地包含双键、氧或NR基团，
[0111] v)2.2.2双环辛基-CO2NR2、2.2.2双环辛基-CO2R、2.2.2双环辛基-NRC(O)NR2、2.2.2双环辛基-NRC(O)OR、2.2.2双环辛基-NRC(O)R及2.2.2双环辛基-NR2，其中2.2.2双环辛基可以任选地包含双键，
[0112] 其中具有开放效价的环氮连接到选自以下组成的组的部分：H、-C(O)R、-C(O)NR2、烷基-CO2R及烯基-CO2R，其中
[0113] R＝H、烷基、烷基-CO2H、烷基-CO2烷基、烷基-CONR12，
[0114] R1为H或C1-6烷基，
[0115] R2为H、卤基、-CN、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6炔基、CO2R、CO2NR2、苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基，(其中吡啶基、噻吩基、呋喃基或咪唑基可以任选地经选自以下组成的组的一或多个取代基取代：羟基、C1-6烷氧基、C2-8烷氧基烷基、烷氧基羰基、C1-8烷基、芳基烷氧基羰基、C2-6烯基、C2-6炔基、羧基、卤素(F、Cl、Br、I),卤烷基、CF3、N3、CN、N(R')2、SR'、OCOR'、N(COR')R'、N(COR')COR'、SCOR'、S(O)2NR'2、S(O)2R'。各R'独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、烷芳基、芳基烷基，或如果两个R'存在于同一氮原子上，那么其可以聚集在一起以形成不含或含独立地选自N、O及S的一个杂原子的烷基环(C3-6)；其中R'基团可以经如上文所定义的一或多个取代基(例如羟烷基、氨基烷基及烷氧基烷基)取代；
[0116] R3为H或-SO2-苯基，(其中苯基可以任选地经选自以下组成的组的一或多个取代基取代：羟基、C1-6烷氧基、C2-8烷氧基烷基、烷氧基羰基、C1-8烷基、芳基烷氧基羰基、C2-6烯基、C2-6炔基、羧基、卤素(F、Cl、Br、I)、卤烷基、CF3、N3、CN、N(R')2、SR'、OCOR'、N(COR')R'、N(COR')COR'、SCOR'、S(O)2NR'2、S(O)2R'。各R'独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、烷芳基、芳基烷基，或如果两个R'存在于同一氮原子上，那么其可以聚集在一起以形成不含或含独立地选自N、O及S的一个杂原子的烷基环(C3-6)；其中R'基团可以经如上文所定义的一或多个取代基(例如羟烷基、氨基烷基及烷氧基烷基)取代，
[0117] 其中C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基部分(包含酯或酰胺部分上存在的那些部分)可以任选地经1到3个以下基团取代：-CN、硫基、芳基-C1-6烷基、C1-6烷基、-C1-6硫烷基、C1-6卤烷基、-C1-6羟烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、-C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、-C1-6硫烷基、CO2R1及-CO2NR12部分，且
[0118] 酰胺部分上的两个R基团可以任选地键联以形成5元到7元氮杂环。
[0119] 在各种情况下，本文所公开化合物具有以下的结构：
[0120]
[0121] 其中
[0122] 虚线表示单键或双键，
[0123] L为：
[0124] i)H，
[0125] ii)-C1-6烷基、-C1-6烷基-OCONR2、-C1-6烷基-CONR2、C1-6烷基-CO2R、C1-6烷基-COR、C1-6烷基-NRC(O)NR2、C1-6烷基-NRC(O)OR、C1-6烷基-NRC(O)R及C1-6烷基-NR2，其中C2-6烷基可以任选地包含双键；
[0126] iii)C5-6环烷基-OCONR2、C5-6环烷基-CONR2、C5-6环烷基-CO2R、C5-6环烷基-COR、C5-6环烷基-NRC(O)NR2、C5-6环烷基-NRC(O)OR、C5-6环烷基-NRC(O)R及C5-6环烷基-NR2，其中环烷基环可以经1到3个C1-6烷基取代、，且其中C5-6环烷基环可以任选地包含双键、氧或NR基团；
[0127] iv)-C1-6烷基-C5-6环烷基、-C1-6烷基-C5-6环烷基-OCONR2、-C1-6烷基-C5-6环烷基-CONR2、-C1-6烷基-C5-6环烷基-CO2R、-C1-6烷基-C5-6环烷基-COR、-C1-6烷基-C5-6环烷基-NRC(O)NR2、-C1-6烷基-C5-6环烷基-NRC(O)OR、-C1-6烷基-C5-6环烷基-NRC(O)R及-C1-6烷基-C5-6环烷基-NR2，其中环烷基环可以经1到3个C1-6烷基取代，且其中C5-6环烷基环可以任选地包含双键、氧或氮；
[0128] v)2.2.2双环辛基-OCONR2、2.2.2双环辛基-CONR2、2.2.2双环辛基-CO2R、2.2.2双环辛基-COR、2.2.2双环辛基-NRC(O)NR2、2.2.2双环辛基-NRC(O)OR、2.2.2双环辛基-NRC(O)R及2.2.2双环辛基-NR2，其中2.2.2双环辛基环可以任选地包含双键；
[0129] R为H、C1-6烷基、C1-6烷基-CO2R1、-CO2R1、CON(R1)2或C1-6烷基-CON(R1)2，且R1为H或C1-6烷基；
[0130] 各R2独立地为H、卤基、-CN、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CO2R、CONR2、苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或咪唑基，其中苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或咪唑基任选地经选自以下组成的组的一或多个(例如，1或2个)取代基取代：羟基、C1-6烷氧基、C2-8烷氧基烷基,烷氧基羰基、C1-8烷基,芳基烷氧基羰基、C2-6烯基、C2-6炔基、羧基、卤素、卤烷基(例如，CF3)、N3、CN、N(R')2、SR'、OCOR'、N(COR')R'、N(COR')COR'、SCOR'、S(O)2NR'2、S(O)2R'，且各R'独立地为H或C1-6烷基；
[0131] R3为H或-SO2-苯基，其中苯基任选地经选自以下组成的组的一或多个(例如，一或两个)取代基取代：羟基、C1-6烷氧基、C2-8烷氧基烷基、烷氧基羰基、C1-8烷基、芳基烷氧基羰基、C2-6烯基、C2-6炔基、羧基、卤素、卤烷基(例如，CF3)、N3、CN、N(R')2、SR'、OCOR'、N(COR')R'、N(COR')COR'、SCOR'、S(O)2NR'2、S(O)2R'，且各R'独立地为H或C1-6烷基；
[0132] 其中C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基部分无论出现在何处可以任选地经不进一步经取代且独立地选自以下组成的组的1到3个取代基取代：-CN、硫基、芳基-C1-6烷基、吡啶基、乙氧基甲基-吡啶基、吲哚啉基、C1-6烷基、C1-6烷基-C3-6环烷基、C3-6环烷基、-C1-6硫烷基、C1-6卤烷基、-C1-6羟烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、-C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、CO2H、CO2C1-6烷基、CO2NH2、CO2NHC1-6烷基及-CO2N(C1-6烷基)2；以及
[0133] 其中如果两个烷基存在于酰胺部分上，那么其可以任选地与酰胺部分的氮一起形成5元到7元环；
[0134] 或其药学上可接受的盐。
[0135] 在一些情况下，式I具有IA的结构： 在一些情况下，式II具有IIA的结构： 在一些情况下，式III具有IIIA的结构：
[0136] 在各种实施例中，L为C1-6烷基CONR2。在一些情况下，L为CH2CONHMe、CH2CONMe2、CH2CH2CONHMe、CH2CH2CONMe2、CH2CH(Me)CONHMe、CH2CH(Me)CONMe2、C(Me)(Et)CONHCH2CF3、CH2CONHCH2CO2H、CH2CH2CONHCH2CO2H、CH2CONHCH(Me)CO2H、CH2CH2CONHCH(Me)CO2H、CH2CONHCH(CH2OH)CO2H、CH2CH2CONHCH(CH2OH)CO2H、CH2CONHCH(CH2Ph)CO2H、CH2CH2CONHCH(CH2Ph)CO2H、CH2CONHCH(CO2H)CH2CO2H、CH2CH2CONHCH(CO2H)CH2CO2H、CH2CONHCH(CO2H)CH2CONH2、CH2CH2CONHCH(CO2H)CH2CONH2、CH2CONHCH(CO2Me)CH2CO2H、CH2CH2CONHCH(CO2Me)CH2CO2H、CH2CONHCH(CO2Me)CH2CONH2、CH2CH2CONHCH(CO2Me)CH2CONH2、CH2CONHCH2CO2Me、CH2CH2CONHCH2CO2Me、CH2CONHCH(Me)CO2Me、CH2CH2CONHCH(Me)CO2Me、CH2CONHCH(CH2OH)CO2Me、CH2CH2CONHCH(CH2OH)CO2Me、CH2CONHCH(CH2Ph)CO2Me、CH2CONHCH(CO2Me)CH2CO2Me、CH2CONHCH(CO2H)CH2CO2Me、
[0137] 在一些情况下，L为C1-6烷基-CO2R。举例来说，L可以是CH2CO2H、CH2CH2CO2H、CH＝CHCO2H、CH2CH＝CHCO2H、CH(CMe3)CO2H、CH2CH(CMe3)CO2H、CH2CH(Me)CO2H、CH(Me)CO2H、CH(Me)CH2CO2H、CH2CO2Me、CH2CH2CO2Me、CH＝CHCO2Me、CH2CH＝CHCO2Me、CH(CMe3)CO2Me、CH2CH(CMe3)CO2Me、CH2CH(Me)CO2Me、CH(Me)CO2Me、CH(Me)CH2CO2Me、CH2CO2Et、CH2CH2CO2Et、CH＝CHCO2Et、CH2CH＝CHCO2Et、CH(CMe3)CO2Et、CH2CH(CMe3)CO2Et、CH2CH(Me)CO2Et、CH(Me)CO2Et、CH(Me)CH2CO2Et、CH2CO2CMe3、CH2CH2CO2CMe3、CH＝CHCO2CMe3、CH2CH＝CHCO2CMe3、CH(CMe3)CO2CMe3、CH2CH(CMe3)CO2CMe3、CH2CH(Me)CO2CMe3、CH(Me)CO2CMe3或CH(Me)CH2CO2CMe3。
[0138] 在一些情况下，L为C1-6烷基-NRC(O)R、C1-6烷基-NRC(O)OR或C1-6烷基-NRC(O)NR。举例来说，L可以是CH2CH2NHCOMe、CH2CH2NHCO2CMe3、CH2CH2NHCONHMe、CH2CH2NHCO2Me或CH2CH2NHCONMe2。
[0139] 在一些情况下，L为X-A，其中X为一键、CH2或CH2CH2；且A为
[0140] 。在本文的一些实施例中，R为H、Me、Et或CMe3。
[0141] 在一些情况下，L为C5-6环烷基-CONR2、C5-6环烷基-NRCONR2、C5-6环烷基-NRCOR、C5-6环烷基-COR或C5-6环烷基-NR2。举例来说，L可以是X-A；X为一键、CH2或CH2CH2；且A为[0142]；各Ra独立地为H或Me；且各Rb独立地为H、Me、CMe3、(CH2CH2O)3Et、CH2O(CH2CH2O)2Et、CH2CH2OCH2CH2O(CH2)3Me、(CH2)5O(CH2)4Me、(CH2)4O(CH2)4Me、CH2CH2O(CH2)5OEt、CH2CH2OCH2CH2O(CH2)4Me、(CH2)5OCH2CH2OEt、(CH2)4OCH2CH2OEt、CH2OCH2CH2O(CH2)4Me、吡啶基，或
[0143] 在一些情况下，L为 E为CO2Ra、CONRaRb、NRaRb、NRaCONRaRb、NRaCORa或NRaCO2Ra；各Ra独立地为H、Me、Et或CMe3；且各Rb独立地为H、Me、Et、CH2CONHMe、CH2CONMe2或CH2CONH2。在一些情况下，L为
[0144] 在一些方面中，对于式I到式III中的任一个，各R2及R3独立地为H、F或Cl。在各种情2 2 2 2
况下，至少一个R 为F。在一些情况下，至少一个R 为Cl。在一些情况下，一个R为F且其它R为F或Cl。在一些情况下，至少一个R2为H。在一些情况下，各R2为H。在一些情况下，至少一个R2为苯基、吡啶基、羟基苯基、CF3、-C≡C-CH2环丙基、-C≡C-环丙基、呋喃基、噻吩基、甲基、咪唑基、CH(CH3)2、-(CH2)2吡啶基、-C≡C-(CH2)2SCH3、CN、-(CH2)4SCH3、-(CH2)4CN、CO2H、CONHCH3、-C≡C-(CH2)2CN、CON(CH3)2、CO2CH2CH3、-CH＝CH2、氟吡啶基、氯吡啶基或氰基吡啶基。在一些情况下，R3为H。
况下，至少一个R 为F。在一些情况下，至少一个R 为Cl。在一些情况下，一个R为F且其它R为F或Cl。在一些情况下，至少一个R2为H。在一些情况下，各R2为H。在一些情况下，至少一个R2为苯基、吡啶基、羟基苯基、CF3、-C≡C-CH2环丙基、-C≡C-环丙基、呋喃基、噻吩基、甲基、咪唑基、CH(CH3)2、-(CH2)2吡啶基、-C≡C-(CH2)2SCH3、CN、-(CH2)4SCH3、-(CH2)4CN、CO2H、CONHCH3、-C≡C-(CH2)2CN、CON(CH3)2、CO2CH2CH3、-CH＝CH2、氟吡啶基、氯吡啶基或氰基吡啶基。在一些情况下，R3为H。
[0145] 应理解，各变量的值的选择为使得形成稳定或化学上可行的化合物的那些选择。
[0146] 涵盖的特定化合物包含下表中的化合物。展示特定立体异构中心的化合物指示至少一种相对立体异构性。不指示特定立体异构性的具有手性中心的化合物指示所述手性中心处的立体异构中心的混合物。
[0147] 所述化合物可以是表A中所列的化合物或其药学上可接受的盐。
[0148] 表A
[0149]
[0150]
[0151]
[0152]
[0153]
[0154]
[0155]
[0156]
[0157]
[0158]
[0159]
[0160]
[0161]
[0162]
[0163]
[0164]
[0165]
[0166]
[0167]
[0168]
[0169]
[0170]
[0171]
[0172]
[0173]
[0174]
[0175]
[0176]
[0177]
[0178]
[0179]
[0180]
[0181]
[0182]
[0183]
[0184]
[0185]
[0186]
[0187]
[0188] 特定式I化合物包含表B中所列的化合物或其药学上可接受的盐：
[0189] 表B
[0190]
[0191]
[0192]
[0193] 特定式II化合物包含表C中所列的化合物或其药学上可接受的盐。
[0194] 表C
[0195]
[0196]
[0197]
[0198]
[0199]
[0200]
[0201]
[0202]
[0203]
[0204]
[0205]
[0206]
[0207]
[0208]
[0209]
[0210]
[0211]
[0212]
[0213]
[0214]
[0215]
[0216]
[0217]
[0218]
[0219]
[0220]
[0221]
[0222]
[0223]
[0224]
[0225]
[0226]
[0227]
[0228] 特定式III的化合物包含表D中所列的化合物或其药学上可接受的盐：
[0229] 表D
[0230]
[0231]
[0232] 在一些情况下，化合物是选自B25、B26、B27、B28、B29、B30、B50、B31、B32、B33、B34、B35、B36、B 100、B52、B37、B38、B39、B40、B41、B42、B43、B44、B45、B46、B47及B49，或其药学上可接受的盐。
[0233] 在一些情况下，化合物是选自B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、B10、B11、B12、B13、B14、B15、B16、B17、B18、B19、B20、B21、B22、B23、B24、B48、B51、B54、B55、B56、B57、B58、B59、B60、B61、B62、B63、B64、B65、B66、B67、B68、B69、B70、B71、B72、B73、B74、B75、B76、B77、B78、B79、B80、B81、B82、B83、B84、B85、B86、B87、B88、B89、B90、B91、B92、B93、B94、B95、B96、B97、B98、B99、B101、B102及B103，或其药学上可接受的盐。
[0234] 在一些情况下，化合物是选自B120、B121、B122、B123、B124、B125、B126、B127、B128、B129、B130、B131、B132、B133、B134、B135、B136、B137、B138、B139、B140、B141、B142、B143、B144、B145、B146、B147、B148、B149、B150、B151、B152、B153、B154、B160、B161、B162、B163、B164、B165、B166、B167、B168、B169、B170、B171、B172、B173、B174、B175、B176、B177、B178、B179、B180、B181、B182、B183、B184、B185、B186、B187、B188、B190、B191、B192、B193、B194、B195、B196、B197、B198、B199、B200、B201、B202、B203、B204、B205、B206、B207、B208、B209、B210、B211、B212、B213、B214、B215、B216、B217、B218、B219、B220、B221及B222，或其药学上可接受的盐。
[0235] 在一些情况下，化合物是选自B120、B121、B122、B123、B124、B126、B127、B128、B129、B213、B130、B131、B132、B133、B134、B135、B136、B137、B138、B139、B221、B140、B141、B143、B144、B146、B148、B149、B222、B166、B167、B168、B171、B172、B188、B194、B195、B198、B199、B200、B205、B206、B207及B208，或其药学上可接受的盐。
[0236] 在一些情况下，化合物是选自B120、B122、B123、B124、B127、B130、B131、B132、B133、B135、B136、B137、B138、B139、B140、B143、B144、B213、B221及B222，或其药学上可接受的盐。
[0237] 在一些情况下，本文中所公开的化合物为立体异构体。“立体异构体”是指一或多个立体异构中心的手性不同的化合物。立体异构体包含对映异构体及非对映异构体。本文中所公开的化合物可能以单一立体异构体或立体异构体混合物形式存在。除非另外论述，否则上表中所展示的化合物的立体化学为相对立体化学，而非绝对立体化学。如本文中所指示，单一立体异构体、非对映异构体或对映异构体是指为至少50％以上所指示立体异构体、非对映异构体或对映异构体且更优选地至少90％所指示立体异构体、非对映异构体或对映异构体的化合物。
[0238] 举例来说，B15为具有所指示结构的立体异构体混合物，而B17为具有所指示结构的一个对映异构体且B24为具有所指示结构的另一对映异构体。B21及B22各为所指示结构的不同立体异构体。B95为具有所指示结构的立体异构体混合物，而B93为具有所指示结构的一个对映异构体且B94为具有所指示结构的另一对映异构体。B52及B100各为具有所指示结构的不同立体异构体。B120为具有所指示结构的立体异构体混合物，而B122为具有所指示结构的一个对映异构体且B123为具有所指示结构的另一对映异构体。B132及B133各为具有所指示结构的不同立体异构体。B136及B137各为具有所指示结构的不同立体异构体。B138及B139各为具有所指示结构的不同立体异构体。B143及B144各为具有所指示结构的不同立体异构体。B187为具有所指示结构的立体异构体混合物，而B189为具有所指示结构的一个对映异构体且B190为具有所指示结构的其它对映异构体。B194及B195各为具有所指示结构的不同立体异构体。
[0239] 本文中所公开的化合物可用作生物样品或患者的流感病毒复制的抑制剂。这些化合物还可适用于降低生物样品或患者的流感病毒的量(病毒滴度)。其还可适用于生物样品或患者的由流感病毒引起的感染的治疗性及预防性治疗。
[0240] 药学上可接受的盐、溶剂合物、笼形物、前药及其它衍生物
[0241] 本文所描述的化合物可能以游离形式或在适当时以盐形式存在。药学上可接受的那些盐备受关注，因为其适用于给予下文描述的用于医疗用途的化合物。医药学上不可接受的盐适用于制造过程，用于分离及纯化用途，及在一些情况下用于分离本发明化合物或其中间物的立体异构形式。
[0242] 如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指合理医疗判断范围内适合用于接触人类及低等动物的组织而无不当副作用(例如毒性、刺激、过敏反应及类似者)且与合理利益/风险比相当的化合物的盐。
[0243] 药学上可接受的盐为本领域中众所周知的。举例来说，S.M.Berge等人在以引用的方式并入本文中的《药物科学杂志1977,66,1-19(J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19)》中详细描述了药学上可接受的盐。本文所描述的化合物的药学上可接受的盐包含从合适无机酸及碱以及有机酸及碱衍生的那些盐。可以在化合物的最终分离及纯化期间就地制备这些盐。
[0244] 在本文所描述的化合物含有碱基或足够碱性的生物电子等排物体的情况下，酸加成盐可以通过1)使呈其游离碱形式的经纯化化合物与合适有机或无机酸反应及2)分离因此形成的盐来制备。在实践中，酸加成盐可以是供使用的更适宜形式，且所述盐的使用相当于游离碱形式的使用。
[0245] 药学上可接受的无毒酸加成盐的实例为氨基与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸及过氯酸)或有机酸(例如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐，或通过使用本领域中所用的其它方法(例如离子交换)形成的盐。其它药学上可接受的盐包含己二酸盐、褐藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、羟乙酸盐、葡糖酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过氧硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、柳酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐及类似物。
[0246] 在本文所描述的化合物含有羧基或足够酸性的生物电子等排物体的情况下，碱加成盐可以通过1)使呈其酸形式的经纯化化合物与合适有机或无机碱反应及2)分离因此形成的盐来制备。在实践中，碱加成盐的使用可以是更适宜形式，且所述盐形式本身的使用相当于游离酸形式的使用。从适当碱衍生的盐包含碱金属(例如，钠、锂及钾)盐、碱土金属(例如，镁及钙)盐、铵盐及N+(C1-4烷基)4盐。本发明还涵盖本文中所公开化合物的含任何盐基态氮的基团的季铵化。可以通过这种季铵化来获得水或油溶性或分散性产物。
[0247] 碱性加成盐包含药学上可接受的金属盐及胺盐。合适金属盐包含钠、钾、钙、钡、锌、镁及铝盐。钠盐及钾盐通常为优选的。在适当时，其它药学上可接受的盐包含使用例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低碳数烷基磺酸盐及芳基磺酸盐的相对离子形成的无毒铵、季铵及胺阳离子。合适无机碱加成盐由金属碱制备，所述金属碱包含氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化锌及类似物。合适胺碱加成盐由因其低毒性及医疗用途的可接受性而时常用于药物化学的胺制备。氨、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N,N'-二苯甲基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苯甲基苯乙基胺、二乙胺、哌嗪、三(羟基甲基)-氨基甲烷、四甲基铵氢氧化物、三乙胺、二苯甲基胺、二苯羟甲胺(ephenamine)、去氢枞胺
(dehydroabietylamine)、N-乙基哌啶、苯甲胺、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、碱性氨基酸、二环己胺及类似物。
(dehydroabietylamine)、N-乙基哌啶、苯甲胺、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、碱性氨基酸、二环己胺及类似物。
[0248] 其它酸及碱在其本身并非药学上可接受时可以用于制备在获得本文所描述的化合物及其药学上可接受的酸或碱加成盐时用作中间物的盐。
[0249] 应理解，本文所公开化合物可能以不同药学上可接受的盐的混合物/组合的形式存在。还涵盖游离形式的化合物及药学上可接受的盐的混合物/组合。
[0250] 除本文所描述的化合物以外，这些化合物的药学上可接受的溶剂合物(例如，水合物)及笼形物还可以用于治疗或预防本文中经鉴别的病症的组合物中。
[0251] 如本文所用，术语“药学上可接受的溶剂合物”为由一或多个药学上可接受的溶剂分子与本文所描述的化合物中的一个的结合形成的溶剂合物。术语溶剂合物包含水合物(例如半水合物、单水合物、二水合物、三水合物、四水合物及类似物)。
[0252] 如本文所用，术语“水合物”意指进一步包含化学计量或非化学计量的量的通过非共价分子间力结合的水的本文所描述化合物或其盐。
[0253] 如本文所用，术语“笼形物(clathrate)”意指呈含有内部俘获有客体分子(例如溶剂或水)的间隙(例如通道)的晶格形式的本文所描述化合物或其盐。
[0254] 除本文所描述的化合物以外，这些化合物的药学上可接受的衍生物或前药还可以用于治疗或预防本文中经鉴别的病症的组合物中。
[0255] “药学上可接受的衍生物或前药”包含在给予接受者后能够直接或间接提供本文所描述化合物或其抑制活性代谢物或残余物的本文所描述化合物的任何药学上可接受的酯、酯的盐或其它衍生物或其盐。尤其有利的衍生物或前药为在向患者给予化合物时增加这些化合物的生物可用性(例如通过使得经口给予的化合物更容易被吸收到血液中)或相对于母体物质增强母体化合物向生物代谢区(例如脑或淋巴系统)的递送的衍生物或前药。
[0256] 如本文所用且除非另外指示，否则术语“前药”意指化合物的衍生物，其在生物条件(体外或体内)下可水解、氧化或以其它方式反应以得到本文所描述化合物。前药可以在生物条件下进行这类反应时变得具有活性，或其呈其未反应形式可以具有活性。本发明中涵盖的前药的实例包含(但不限于)包括可生物水解部分的本发明化合物的类似物或衍生物，所述可生物水解部分例如可生物水解酰胺、可生物水解酯、可生物水解氨基甲酸酯、可生物水解碳酸酯、可生物水解酰脲及可生物水解磷酸酯类似物。前药的其它实例包含本文所描述的化合物的衍生物，包括-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分。前药通常可以使用熟知方法制备，所述方法例如《伯格的药物化学与药物发现(1995)172-178,949-982(Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery(1995)172-178,949-982)》(Manfred E.Wolff编,第5版)。
[0257] “药学上可接受的衍生物”为在给予有需要的患者后能够直接或间接提供如本文中另外描述的化合物或其代谢物或残余物的加合物或衍生物。药学上可接受的衍生物的实例包含(但不限于)酯及这些酯的盐。
[0258] 本文所描述化合物的药学上可接受的前药包含(但不限于)酯、氨基酸酯、磷酸酯、金属盐及磺酸酯。
[0259] II、治疗方法
[0260] 本文提供本文所描述的化合物(例如，上文所描述的式I到式III化合物，或其药学上可接受的盐)的用途。本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐可以用于降低生物样品(例如，受感染细胞培养物)或人类的病毒效价(例如，患者的肺病毒效价)。
[0261] 如本文所用的术语“流感病毒介导的病况”、“流感感染”或“流感”可互换使用以意指由被流感病毒感染而引起的疾病。
[0262] 流感为由流感病毒引起的感染鸟类及哺乳动物的传染病。流感病毒为正黏液病毒科的RNA病毒，所述正黏液病毒科包括五个属：甲型流感病毒属、乙型流感病毒属、丙型流感病毒属、传染性鲑鱼贫血症病毒属及托高土病毒属。甲型流感病毒属具有一个物种-甲型流感病毒，其可基于抗体对这些病毒的反应再分为不同血清型：H1N1、H2N2、H3N2、H5N1、H7N7、H1N2、H9N2、H7N2、H7N3及H10N7。乙型流感病毒属具有一个物种—乙型流感病毒。乙型流感几乎完全感染人类且相比甲型流感较不普遍。丙型流感病毒属具有一个物种-丙型流感病毒，其感染人类及猪且可引起严重疾病及局部流行。然而，丙型流感相比其它类型较不普遍，且似乎通常引起儿童的轻度疾病。
[0263] 在一些实施例中，本文所使用的化合物用于治疗与甲型或乙型流感病毒相关联的流感或流感病毒。在一些实施例中，流感或流感病毒与甲型流感病毒相关联。在一些具体实施例中，甲型流感病毒为H1N1、H2N2、H3N2或H5N1。
[0264] 在一些实施例中，本文中所公开的化合物可以用于治疗流感，其中所述化合物与游离病毒结合、与结合前体信使RNA的PB2结合或与三聚聚合酶复合物结合。在一些情况下，所述化合物可以靶向所有三种物质(游离病毒、前体信使RNA结合PB2及三聚聚合酶复合物)。
[0265] 对于人类，流感的共同症状为发冷、发热、咽炎、肌肉疼痛、严重头痛、咳嗽、虚弱及浑身不适。在更严重情况下，流感引起肺炎，其可能致命，特别是对于幼儿及老年人而言。尽管其通常与感冒混淆，但流感为严重得多的疾病且由不同病毒类型引起。流感可引起恶心及呕吐，尤其对于儿童，但这些症状更像是不相关的胃肠炎的特征，其有时被称作“胃部流感(stomach flu)”或“24小时流感”。
[0266] 流感的症状可能在感染之后一到两天十分突然地出现。通常，第一个症状为发冷或畏寒，但发热在感染早期也较普遍，其中体温范围为38℃到39℃(大约100℉到103℉)。许多人病情严重以致卧床数天，其全身疼痛不适，所述疼痛不适在其背部及腿部较严重。流感的症状可以包含：全身疼痛(尤其关节及咽喉)、极端寒冷及发热、乏力、头痛、眼部刺激流泪、眼部发红、皮肤(尤其面部)红肿、口腔红肿、咽喉红肿及鼻部发红、腹痛(患乙型流感的儿童)。流感的症状对于许多病原体(流感类疾病)并非特定的，而是叠加的。通常，需要实验室数据以便确认诊断。
[0267] 术语“疾病”、“病症”及“病况”在本文可互换使用以指代流感病毒介导的医学或病理学病况。
[0268] 如本文所用，术语“个体”及“患者”可互换地使用。术语“个体”及“患者”是指动物(例如，例如鸡、鹌鹑或火鸡的鸟类，或哺乳动物)，特定而言包含非灵长类动物(例如，牛、猪、马、羊、家兔、天竺鼠、大鼠、猫、狗及小鼠)及灵长类动物(例如，猴、黑猩猩及人类)的“哺乳动物”，且更特定而言为人类。在一个实施例中，个体为非人类动物，例如家畜(例如，马、牛、猪或羊)，或宠物(例如，狗、猫、天竺鼠或家兔)。在一优选实施例中，个体为“人类”。
[0269] 如本文所用的术语“生物样品”包含(但不限于)：细胞培养物或其提取物；由哺乳动物所获得的活组织检查材料或其提取物；血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液或其它体液或其提取物。
[0270] 如本文所用，“感染倍率”或“MOI”为感染物(例如，噬菌体或病毒)与感染靶标(例如，细胞)的比率。举例来说，当提及使用传染性病毒粒子接种的细胞的组时，感染倍率或MOI为由沉积于孔中的传染性病毒粒子的数目除以存在于所述孔中的靶细胞的数目来定义的比率。
[0271] 如本文所用，术语“抑制流感病毒的复制”包含降低病毒复制的量(例如，降低至少10％及完整遏制病毒复制(即100％降低病毒复制的量)两种。在一些实施例中，将流感病毒的复制抑制至少50％、至少65％、至少75％、至少85％、至少90％或至少95％。
[0272] 可以通过本领域中已知的任何合适的方法测量流感病毒复制。举例来说，可测量生物样品(例如，受感染细胞培养物)或人类的流感病毒效价(例如，患者的肺病毒效价)。更确切地说，对于基于细胞的检定，在细胞经过体外培养的每一种情况下，在存在或不存在测试药剂的情况下将病毒添加到培养物，且在合适时间长度后评估病毒依赖性评估指标。对于典型的检定，可以使用适于流感病毒株A/Puerto Rico/8/34的Madin-Darby犬肾细胞(MDCK)及标准组织培养物。可以用于本发明的第一类细胞检定取决于经感染靶细胞的死亡，即被称作细胞病变效应(CPE)的过程，其中病毒感染引起细胞来源的耗竭及细胞的最终溶解。在第一类细胞检定中，微量滴定板的孔中的较小部分细胞受感染(通常1/10到1/1000)，使病毒在48到72小时内经历若干轮复制，随后使用细胞ATP含量相较于未感染对照物的减小来测量细胞死亡的量。可以用于本发明的第二类细胞检定取决于经感染细胞中的病毒特异性RNA分子的倍增，其中使用支链DNA杂交方法(bDNA)直接测量RNA含量。在第二类细胞检定中，较低数目的细胞最初在微量滴定板的孔中受感染，使病毒在经感染细胞中复制且扩散到额外轮次的细胞，随后所述细胞被溶解且对病毒RNA含量进行测量。通常在18到
36小时后提早停止所述检定，这时所有靶细胞仍有活性。病毒RNA通过杂交到固定于检定培养皿的孔的特异性寡核苷酸探针、随后通过与连接到报告酶的额外探针杂交而放大信号来定量。
36小时后提早停止所述检定，这时所有靶细胞仍有活性。病毒RNA通过杂交到固定于检定培养皿的孔的特异性寡核苷酸探针、随后通过与连接到报告酶的额外探针杂交而放大信号来定量。
[0273] 如本文所用，“病毒滴度(或滴度)”为病毒浓度的度量。效价测试可一采用连续稀释以从本身仅评估正或负的分析性程序获得近似数量信息。滴度对应于仍产生正读数的最高稀释因数；举例来说，前8次连续两倍稀释中的正读数转换为1:256的滴度。具体实例为病毒滴度。为确定所述滴度，将准备若干次稀释，例如10-1、10-2、10-3…10-8。仍感染细胞的病毒最低浓度为病毒滴度。
[0274] 如本文所用，术语“治疗(treat/treatment/treating)”是指治疗性及预防性治疗两种。举例来说，治疗性治疗包含通过给予一或多种疗法(例如一或多种治疗剂，例如本发明的化合物或组合物)降低或改善流感病毒介导病况的进展、严重度及/或持续时间，或改善流感病毒介导病况的一或多个症状(确切地说，一或多个可辨别的症状)。在具体实施例中，治疗性治疗包含改善流感病毒介导的病况的至少一个可测量物理参数。在其它实施例中，治疗性治疗包含在物理上通过例如稳定可辨别症状、在生理上通过例如稳定物理参数或两种来抑制流感病毒介导的病况的进展。在其它实施例中，治疗性治疗包含降低或稳定流感病毒介导的感染。抗病毒药物可以用于社区环境以治疗已患有流感的人群，以降低症状的严重度且减少其患病的天数。
[0275] 术语“化疗”是指使用例如小分子药物(而非“疫苗”)的药物治疗病症或疾病。
[0276] 如本文所用的术语“预防”或“预防性用途”及“预防性治疗”是指目的在于预防而非治疗或治愈疾病的任何医学或公共卫生程序。如本文所用，术语“预防(prevent/prevention/preventing)”是指降低患上或出现给出病况的风险，或者降低或抑制并未不适但已成为或可能接近成为带病人员的个体的复发或所述病况。术语“化学预防”是指使用例如小分子药物(而非“疫苗”)的药物预防病症或疾病。
[0277] 如本文所用，预防性用途包含在已检测到爆发的情形下的使用，以预防感染在处于严重流感并发症的高风险下的大量人群彼此紧密接触的场所(例如，医院病房、日托中心、监狱、养老中心等)的接触传染或扩散。其还包含在需要保护以免患流感但在疫苗接种后并未获得保护(例如，归因于较弱免疫系统)的人群中的使用，或在疫苗对其不可用时或在其由于副作用无法获得疫苗时的使用。其还包含在疫苗接种后两周内的使用，因为在所述时间期间疫苗仍为无效的。预防性用途还可以包含治疗并未患流感或不认为处于并发症高风险的个人，以便降低感染流感及将其传染给与其紧密接触的高风险个人(例如，医疗保健工作人员、养老中心工作人员等)的机会。
[0278] 根据美国疾病控制中心(United States Center for Disease Control；US CDC)，流感“爆发”经定义为在紧密接近彼此的人群中(例如，在辅助生活设施的同一区域中，在同一家庭中等)于48到72小时时段内发生的急性发热性呼吸道疾病(AFRI)相对于正常现有技术速率的急剧提高或当所分析的群体中的任何个体测试为流感阳性时。通过任何测试方法确认的流感的一种情况被认为是爆发。
[0279] “丛集”经定义为在紧密接近彼此的人群中(例如，在辅助生活设施的同一区域中，在同一家庭中等)于48到72小时时段内发生的AFR1的三个或三个以上病例的群组。
[0280] 如本文所用，“指示病例(index case)”、“原发病例(primary case)”或“零号患者(patient zero)”为流行病研究的族群样品中的首个患者。当通常用于指代流行病研究中的这些患者时，所述术语并未将首字母大写。当术语用以指具体的个人而不是那个人在关于特定研究的叔丁酯内的名称时，所述术语大写为Patient Zero。通常，科学家搜索指示病例以确定疾病扩散的程度及哪一储主在爆发之间携带所述疾病。应注意，指示病例为指示爆发存在的第一个患者。可能发现更早的病例，且将其标记为原发、继发、三发等。
[0281] 在一些实施例中，本发明的方法为针对易患由流感病毒的感染引起的并发症的患者(特定而言人类)的防治性或“预防性”措施。如本文例如在预防性用途、“预防性地(prophylacticly)”等中所用的术语“预防性”为在已确认“指示病例”或“爆发”的情形下的预防性使用，以便防止感染在社区或人口群的其余人中的扩散。
[0282] 在实施例中，本发明的方法用作对社区或人口群的成员(特定而言人类)的“预防性”措施，以便防止感染扩散。
[0283] 如本文所用，“有效量”是指足以引起所要生物反应的量。在本发明中，所要生物反应为抑制流感病毒的复制，降低流感病毒的量或降低或改善流感病毒感染的严重度、持续时间、进展或发作，预防流感病毒感染的加快，预防与流感病毒感染相关联的症状的复发、发展、发作或进展，或增强或改进针对流感感染使用的另一疗法的预防性或治疗效应。向个体给予的化合物的精确量将取决于给药模式、感染的类型及严重度以及个体的特征(例如总体健康状况、年龄、性别、体重及对药物的耐受性)。本领域技术人员将能够根据这些及其它因素确定适当的剂量。当与其它抗病毒剂共同给予时，例如当与抗流感药物共同给予时，第二药剂的“有效量”将取决于使用的药物的类型。批准药剂的合适剂量是已知的且可以由熟练的业内人士根据个体的病况、所治疗病况的类型及所使用的本文所描述的化合物的量进行调整。在未明确地标注量的情况下，应假设安全且有效的量。举例来说，本文所描述的化合物可能以约0.01到100毫克/千克体重/天之间的剂量范围给予个体以用于治疗性或预防性治疗。
[0284] 通常，给药方案可以根据各种因素进行选择，所述因素包含：所治疗的病症及病症的严重度；采用的特定化合物的活性；采用的特定组合物；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别及膳食；采用的特定化合物的给药时间、给药途径及排泄率；个体的肾及肝功能；及采用的特定化合物或其盐、治疗的持续时间；与采用的特定化合物组合或同时使用的药物；以及医学领域中熟知的类似因素。熟练的业内人士可以容易地确定及开立用于治疗、预防、抑制(完全或部分)或遏制疾病进展所需的本文所描述的化合物的有效量。
[0285] 用于本文中所描述的用途的化合物的剂量的范围可介于约0.01到约100毫克/千克体重/天、约0.01到约50毫克/千克体重/天、约0.1到约50毫克/千克体重/天或约1到约25毫克/千克体重/天之间。应理解，可能以单次剂量给予或可能以多次给药给予每天的总量，例如一天两次(例如，每隔12小时)、每天三次(例如，每隔8小时)或每天四次(例如，每隔6小时)。
[0286] 对于治疗性治疗，可以在症状(例如，鼻塞、咽喉痛、咳嗽、疼痛、乏力、头痛及发冷/盗汗)的发作的例如48小时内(或40小时内、或小于2天、或小于天、或24小时内)给予患者本文所描述的化合物。治疗性治疗可持续任何合适的持续时间，例如，5天、7天、10天、14天等。对于社区爆发期间的预防性治疗，可以例如在指示病例的症状的发作的例如2天内给予患者本文所描述的化合物，且可持续任何合适的持续时间，例如7天、10天、14天、20天、28天、
35天、42天等。
35天、42天等。
[0287] 流感为造成季节性及大流行性流感的严重病毒性传染病。由于流感为高度传染性的，与受感染个人接触的个人患上流感的风险增加。出于这种原因，许多患者每年进行疫苗接种以预防及/或控制流感感染。除疫苗外或代替疫苗，患者可以使用本文所描述的化合物，以便不仅治疗活性感染而且预防发生感染。
[0288] 可以在本发明中采用各种类型的给药方法，且所述方法在下文以标题为“给药方法”的部分详细地描述。
[0289] 组合疗法
[0290] 本文所描述的化合物可结合其它抗流感化合物及结合疫苗接种而使用。在患者可能暴露于超过一种形式的流感病毒的情况下，组合疗法可能尤其有利。
[0291] 可以在单独地或与额外合适治疗剂(例如抗病毒剂或疫苗)组合采用式I到式III中任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物(例如，水合物)的本发明方法或医药组合物中实现安全且有效的量。当采用“组合疗法”时，可以使用第一量的式I到式III中任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物(例如，水合物)以及第二量的额外合适治疗剂(例如，抗病毒剂或疫苗)来实现安全且有效的量。
[0292] 在实施例中，式I到式III中任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物(例如，水合物)以及额外治疗剂各以安全且有效量(即，各以在单独给予时将在治疗上有效的量)给予。在其它实施例中，式I到式III中任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物(例如，水合物)以及额外治疗剂各以不单独提供治疗效应的量(低于治疗剂量)给予。在其它实施例中，式I到式III中任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物(例如，水合物)可能以安全且有效的量给予，而额外治疗剂以低于治疗剂量给予。在其它实施例中，式I到式III中任一个的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂合物(例如，水合物)可能以低于治疗剂量给予，而额外治疗剂(例如合适抗病毒治疗剂)以安全且有效的量给予。
[0293] 如本文所用，术语“组合”或“共同给予”可互换使用以指代使用超过一种疗法(例如，一或多种预防剂及/或治疗剂)。术语的使用不限制向个体给予疗法(例如，预防剂及/或治疗剂)的次序。
[0294] 共同给予涵盖以基本上同时的方式，例如以单一医药组合物形式，例如具有固定比率的第一量及第二量的胶囊或片剂，或以多个各自分开的胶囊或片剂形式给予第一量及第二量的共同给予的化合物。另外，所述共同给予还涵盖以任一次序以依序方式使用各化合物。
[0295] 在实施例中，本发明涉及使用本文中所描述的化合物或医药组合物(例如式I到式III中任一个的化合物)或其药学上可接受的盐或溶剂合物(例如，水合物)抑制生物样品或患者的流感病毒复制或治疗或预防患者的流感病毒感染的组合疗法的方法。因此，医药组合物还包含包括与展现抗流感病毒活性的抗病毒化合物组合的如本文中所公开的化合物(例如，流感病毒复制的抑制剂)的那些医药组合物。
[0296] 本文中所公开的化合物及组合物的使用方法还包含化疗与式I到式III中的任一个的化合物或组合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物(例如，水合物)的组合或本发明的化合物或组合物与另一抗病毒剂及使用流感疫苗的疫苗接种的组合。
[0297] 当共同给予涉及单独给予第一量的式I到式III中任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物(例如，水合物)以及第二量的额外治疗剂时，以在时间上接近以便足以具有所要治疗效应的方式来给予所述化合物。举例来说，可以产生所要治疗效应的各给予之间的时间段的范围可介于数分钟与数小时之间，且可以考虑到各化合物的特性(例如效力、溶解度、生物可用性、血浆半衰期及动力学概况)来确定。举例来说，式I到式III中任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物(例如，水合物)以及第二治疗剂可以按任何次序彼此间隔约24小时、彼此间隔约16小时、彼此间隔约8小时、彼此间隔约4小时、彼此间隔约1小时或彼此间隔约30分钟地给予。
[0298] 更特定而言，第一疗法(例如，例如本发明化合物的预防剂或治疗剂)可以在向个体给予第二疗法(例如，例如抗癌剂的预防剂或治疗剂)之前(例如，之前5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)、与其同时或在其之后(例如，之后5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)进行给予。
[0299] 应理解，第一量的式I到式III中任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物(例如，水合物)以及第二量的额外治疗剂的共同给予方法可产生增强或协同治疗效应，其中组合效应大于原本由单独给予第一量的式I到式III中任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物(例如，水合物)以及第二量的额外治疗剂产生的累加效应。
[0300] 如本文所用，术语“协同”是指与疗法的累加效应相比更有效的本文所公开化合物与另一疗法(例如，预防剂或治疗剂)的组合。疗法的组合(例如，预防剂或治疗剂的组合)的协同效应可允许使用较低剂量的疗法中的一或多者及/或较不频繁地向个体给予所述疗法。能够利用较低剂量的疗法(例如，预防剂或治疗剂)及/或较不频繁地给予所述疗法可以降低与向个体给予所述疗法相关联的毒性而不降低所述疗法在预防、管理或治疗病症方面的功效。另外，协同效应可使得药剂在预防、管理或治疗病症方面的功效改进。最后，疗法的组合(例如，预防剂或治疗剂的组合)的协同效应可以避免或降低与任一单独疗法的使用相关联的不利或不希望的副作用。
[0301] 当使用如本文中所公开的化合物(例如式I到式III中的任一个)或其药学上可接受的盐或溶剂合物(例如，水合物)的组合疗法与流感疫苗组合时，可给予两种治疗剂以使得每次给予之间的时间段可延长(例如，数天、数周或数月)。
[0302] 协同效应的存在可以使用用于评定药物相互作用的合适方法确定。合适方法包含例如Sigmoid-Emax方程式(Holford,N.H.G.及Scheiner,L.B.，《临床药物动力学6:429-453(1981)(Clin.Pharmacokinet.6:429-453(1981))》)、Loewe相加性方程式(Loewe,S及Muischnek,H.，《实验病理学与药理学文件114:313-326(1926)(Arch.Exp.Pathol
Pharmacol.114:313-326(1926))》)及中位数效应方程式(Chou,T.C.及Talalay,P.，《酶调节22:27-55(1984)(Adv.Enzyme Regul.22:27-55(1984))》22:27-55(1984))。上文提及的各方程式可应用于实验数据以产生帮助评定药物组合的效应的对应图表。与上文提及的方程式相关的对应图表分别为浓度-效应曲线、等效线图曲线及组合指数曲线。
Pharmacol.114:313-326(1926))》)及中位数效应方程式(Chou,T.C.及Talalay,P.，《酶调节22:27-55(1984)(Adv.Enzyme Regul.22:27-55(1984))》22:27-55(1984))。上文提及的各方程式可应用于实验数据以产生帮助评定药物组合的效应的对应图表。与上文提及的方程式相关的对应图表分别为浓度-效应曲线、等效线图曲线及组合指数曲线。
[0303] 抗流感疫苗
[0304] 本文所描述的化合物可预防性地结合抗流感疫苗给予。这些疫苗可以例如通过皮下或鼻内给予来给予。通过皮下注射进行的疫苗接种通常在血清中诱导具有中和活性的IgG抗体，且对于预防病况发展成例如肺炎及类似者的更严重病况极其有效。然而，在作为感染位点的上呼吸道粘膜中，IgA为主要预防组分。由于IgA并不通过皮下给予诱导，因此其对于通过鼻内途径给予疫苗而言也可能有利。
[0305] 抗病毒抑制剂
[0306] 可以与本文所描述的化合物组合使用各种其它化合物以治疗或预防流感感染。批准的化合物包含神经氨酸酶(NA)抑制剂、离子通道(M2)抑制剂、聚合酶(PB1)抑制剂及其它流感抗病毒剂。
[0307] 存在用于抵御流感病毒的三种FDA批准流感抗病毒药物，包含Relenza(扎那米韦)、Tamiflu(奥司他韦磷酸盐)及Rapivab(帕拉米韦；peramivir)。更早期药物Symmetrel(阿曼他丁；amantadine)及Flumadine(金刚乙胺；rimantadine)经批准用于治疗及预防甲型流感。
[0308] 神经氨酸酶(NA)抑制剂为阻断神经氨酸酶的一类药物。其常用作抗病毒药物，因为其通过透过从宿主细胞出芽而防止流感病毒的繁殖来阻断流感病毒的病毒神经氨酸酶的功能。代表性的神经氨酸酶抑制剂包含奥司他韦(Tamiflu)、扎那米韦(Relenza)、拉尼娜米韦(Inavir)及帕拉米韦。
[0309] 还可以使用M2抑制剂。基质-2(M2)蛋白为质子选择性离子通道蛋白，整体处于甲型流感病毒的病毒包膜中。已提出药物相互作用的两个不同位点。一个为2个相邻跨膜螺旋之间的面向脂质的囊袋(Asp-44周围)，药物在此处结合且异位地抑制质子传导。另一个在微孔内部(Ser-31周围)，药物在此处直接阻断质子通过。
[0310] 抗流感病毒药物阿曼他丁为M2 H+通道的专用阻断剂。在阿曼他丁的存在下，病毒脱壳不完全，且RNP核心未能促进感染。金刚烷胺(Aminoadamantane)(包含阿曼他丁及金刚乙胺)已因病毒耐药性而广泛地被舍弃，但组合疗法可减轻药物抗性的发展，因为对一种活性剂变得具有抗性的病毒仍可以由组合疗法中的另一药剂处理。
[0311] 流感RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)的抑制剂包含法匹拉韦(favipiravir)及PCT WO 2013/138236中所描述的化合物。额外化合物公开于Muratore等人的“通过妨碍病毒聚合酶的子单元相互作用而起作用的甲型及乙型流感病毒的小分子抑制剂(Small molecule
inhibitors of influenza A and B viruses that act by disrupting subunit
interactions of the viral polymerase)”，《美国科学院院报(PNAS)》第109卷第16期
6247-6252(2012年4月)中，包含以下：
inhibitors of influenza A and B viruses that act by disrupting subunit
interactions of the viral polymerase)”，《美国科学院院报(PNAS)》第109卷第16期
6247-6252(2012年4月)中，包含以下：
[0312]
[0313] 可以与本文所描述的化合物共同给予的具体实例包含：神经氨酸酶抑制剂，例如奥司他韦 及扎那米韦 病毒离子通道(M2蛋白)阻断剂，例如阿曼他丁 及金刚乙胺 以及描述于WO 2003/015798中的抗病毒
药物，包含日本Toyama Chemical正在开发中的T-705。(还参见Ruruta等人的《抗病毒研究
82：95-102(2009)(Antiviral Research,82：95-102(2009))》，“T-705(flavipiravir)及相关化合物：RNA病毒感染的新颖广效抑制剂”)。在一些实施例中，本文所描述的化合物可以与传统的流感疫苗共同给予。
药物，包含日本Toyama Chemical正在开发中的T-705。(还参见Ruruta等人的《抗病毒研究
82：95-102(2009)(Antiviral Research,82：95-102(2009))》，“T-705(flavipiravir)及相关化合物：RNA病毒感染的新颖广效抑制剂”)。在一些实施例中，本文所描述的化合物可以与传统的流感疫苗共同给予。
[0314] III、化合物制备
[0315] 本文还提供制备本文中所公开的化合物的方法。在实施例中，方法针对制备由式I到式III表示的化合物或其药学上可接受的盐。
[0316] 还提供制备本文中所公开的化合物的方法。本文所描述的化合物及其医药盐均包含共同核心，所述共同核心包含与二氮杂吲哚环偶合的氮杂吲哚环。
[0317] 其中L为2.2.2双环辛基或双环辛烯基的那些式II化合物可如下制备：
[0318]
[0319] 如果需要氟化，那么可进行以下步骤：
[0320]
[0321] 展示其中进行氟化的以下偶合步骤，但所述偶合步骤可以在添加或未添加氟的情况下进行。
[0322]
[0323] 使用含HCI之二恶烷/乙腈处理来提供所要化合物。
[0324]
[0325] 代替展示于以上反应流程中的环氟或环氯，可以使用已知卤化条件提供其它卤素。
[0326] 在这个反应流程中，X可以是-CO2NR2、-CO2R、-NRC(O)NR2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R或-NR2。无论所述环为2.2.2双环辛环或2.2.2双环辛烯环，所述化学反应都基本上相同。
[0327] 如果需要式I或式III化合物，那么胜于在第一步骤使用化合物 将使用化合物 来分别制备式I化合物及式III化合物。
[0328] 对于其中L为H的那些化合物，可能期望在两个环连接之前保护偶合化学反应中未涉及的氨基，随后在偶合化学反应之后脱除环的保护。代表性反应流程展示于下方，其中“Pr”指示保护基：
[0329]
[0330] 如同先前描述的化学反应，以上反应流程展示式II化合物的合成，其中L为H。如果需要式I或式III化合物(其中L为H)，那么将使用化合物 来分别制备式I化合物及式III化合物。
[0331] 为了合成式II化合物，其中L为如上文所论述的(ii)、(iii)或(iv)，胜于以式的化合物起始偶合反应，将以来自基团ii)、iii)或iv)而非保护基Pr的适当部分起始。
[0332] 如同先前描述的偶合化学反应，这种方法涉及式II化合物的合成，其中L为基团ii)、iii)或iv)中的一个。如果需要式I或式III化合物，将使用类似于的化合物，其中氨基通过基团ii)、iii)或iv)官能化以分别制备
式I化合物及式III化合物。
式I化合物及式III化合物。
[0333] 可以例如通过使用作为亲核试剂的二氮杂吲哚环上的胺以及具有合适离去基的化合物进行亲核取代反应来使L部分连接到二氮杂吲哚环。如果具有离去基的化合物上的酯部分相比具有离去基的碳更快速地与二氮杂吲哚环上的胺反应，那么可适当地保护酯部分，随后在偶合化学反应完成后转换成酯。
[0334] 在偶合化学反应完成后，如果需要，具有开放效价的环氮(以第一流程中所展示的中间物19中的甲苯磺酸根或Ts部分的形式受到保护)可参与与具有离去基的合适化合物类似的亲核取代反应，以形成选自由-C(O)R、-C(O)NR2、烷基-CO2R及烯基-CO2R组成的组的部分。
[0335] 骨架
[0336] 除上文所描述的合成方法以外，还可以使用一或多个骨架简化本文所描述的化合物的合成。举例来说，下式中的一个的骨架可以与适当官能化的二氮杂吲哚环反应以形成包含彼此连接的氮杂吲哚及二氮杂吲哚环的核心结构。
[0337] 其中Ts为甲苯磺酸盐，也称为“甲苯磺酰基(tosyl)”或“甲苯磺酸根(tosylate)”。
[0338] 所述式中的变量与定义本文所描述的化合物的部分中提供的定义相同，或者在由所述变量定义的官能团在本文中所描述的反应条件下将不稳定的情况下，可以是所述官能团的受保护形式或所述基团的合成组元。保护基的实例详述于Greene,T.W.、Wuts,P.G的“有机合成中的保护性基团(Protective Groups in Organic Synthesis)”，第三版，John Wiley&Sons,纽约:1999(及所述书籍的其它版本)中，其全部内容以引用的方式并入本文中。
[0339] 可以采用本领域中已知的，例如PCT WO 2005/095400及PCT WO2007/084557中的用于二氧杂硼戊环与氯二氮杂吲哚的偶合的任何合适的反应条件。举例来说，这些前体之间的反应可以在Pd(PPh3)4存在下进行。具体示范性条件描述于本申请案的实例部分中的实施例中。
[0340] 在本文中所描述的化学反应的一些实施例中，离去基为甲苯磺酸根基团，且甲苯磺酸根基团经“去甲苯磺酰化”以在偶合化学反应完成后产生式I、式II或式III的化合物。可以在本发明中采用本领域中已知的用于脱除Ts基团的保护的任何合适条件。具体示范性条件描述于实施例中。去甲苯磺酰化可产生式I、式II或式III的化合物，其中L为-H。如果需要，所述位置可以通过本领域中已知的任何合适方法烷基化以形成式I、式II或式III的化合物，其中L为例如ii)、iii)、iv)或v)中的部分。具体示范性合成方法在下文更详细地描述于实施例中。
[0341] 手性分离
[0342] 本文所描述的化合物可以具有不对称中心且以外消旋体、外消旋混合物、个别非对映异构体或对映异构体形式存在，其中所有异构体形式包含在本发明中。具有手性中心的本发明化合物可以呈光学活性及外消旋形式存在及分离。一些化合物可展现多形现象。本发明涵盖具有本文中所描述的适用特性的本发明化合物的外消旋、光学活性、多形或立体异构形式或其混合物。光学活性形式可以通过例如用再结晶技术解析外消旋形式、通过从光学活性起始物质合成、通过手性合成、或通过使用手性固定相的色谱分离或通过酶促解析来制备。可以纯化相应化合物，随后使所述化合物衍生以形成本文所描述的化合物或纯化所述化合物本身。
[0343] 可以使用本领域中已知的任何方法制备化合物的光学活性形式，包含(但不限于)通过用再结晶技术解析外消旋形式、通过从光学活性起始物质合成、通过手性合成或通过使用手性固定相色谱分离。
[0344] 获得光学活性物质的方法的实例至少包含以下。
[0345] i)结晶的物理分离：用来将个别对映异构体的宏观结晶手动分离的技术。如果独立对映异构体的晶体存在，即，物质为聚结物且晶体在视觉上明显，那么可以使用这种技术；
[0346] ii)同时结晶：用来将个别对映异构体分别从外消旋体的溶液结晶的技术，仅在外消旋体为固态聚结物时才可能；
[0347] iii)酶促解析：借助于对映异构体与酶的反应速率不同而部分或完全分离外消旋体的技术；
[0348] iv)酶促不对称合成：合成的至少一个步骤使用酶促反应以获得所要对映异构体的对映异构纯或富含合成前体的合成技术；
[0349] v)化学不对称合成：在于产物中产生不对称性(即手性)的条件下从非手性前体合成所要对映异构体的合成技术，其可以使用手性催化剂或手性助剂实现；
[0350] vi)非对映异构体分离：藉以使外消旋化合物与将个别对映异构体转化为非对映异构体的对映异构纯试剂(手性助剂)反应的技术。随后所得非对映异构体通过色谱或结晶借助于其现在更明显的结构差异分离且随后将手性助剂去除以获得所要对映异构体；
[0351] vii)第一及第二级不对称转化：如下技术，其中来自外消旋体的非对映异构体平衡以优先溶解来自所要对映异构体的非对映异构体，或其中来自所要对映异构体的非对映异构体优先结晶而干扰平衡以使得最终大体上所有物质均转化为来自所要对映异构体的结晶非对映异构体。随后所要对映异构体从非对映异构体释放；
[0352] viii)动力学解析：这种技术是指借助于对映异构体与手性非外消旋试剂或催化剂在动力学条件下不相等的反应速率实现外消旋体的部分或完全解析(或部分解析化合物的进一步解析)；
[0353] ix)从非外消旋前体进行对映异构特异性合成：从非手性起始物质获得所要对映异构体且其中立体化学完整性在合成过程中不会或仅最低限度地受损的合成技术；
[0354] x)手性液相色谱：外消旋体的对映异构体借助于其与固定相的不同相互作用(包含(但不限于)通过手性HPLC)以液体移动相分离的技术。固定相可以由手性物质制得或移动相可含有另一手性物质以引起不同相互作用；
[0355] xi)手性气相色谱：外消旋体挥发且对映异构体借助于其在气体移动相中与含有固定非外消旋手性吸附剂相的管柱的不同相互作用分离的技术；
[0356] xii)用手性溶剂萃取：借助于一种对映异构体优先溶解于特定手性溶剂中来分离对映异构体的技术；
[0357] xiii)跨越手性膜转运：用来使外消旋体与薄膜屏障接触的技术。势垒通常分离两种可互溶流体，一种含有外消旋体，且驱动力(例如浓度或压力差)引起跨越膜屏障的优先转运。分离通过膜的非外消旋手性性质而进行，所述性质使得外消旋体中仅一种对映异构体可穿过。
[0358] 一个实施例中使用手性色谱，包含(但不限于)模拟移动床色谱。多种手性固定相可购得。
[0359] IV、医药组合物
[0360] 本文所描述的化合物可以经调配成更包括药学上可接受的载剂、稀释剂、佐剂或媒剂的医药组合物。在实施例中，本发明涉及一种医药组合物，包括上文所描述的化合物或其盐，及药学上可接受的载剂、稀释剂、佐剂或媒剂。在实施例中，所述医药组合物包括安全且有效量的本文所公开化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载剂、稀释剂、佐剂或媒剂。药学上可接受的载剂包含例如关于预期给药形式适当地选择且符合常规医药惯例的医药稀释剂、赋形剂或载剂。
[0361] “有效量”包含“治疗有效量”及“预防有效量”。术语“治疗有效量”是指在治疗及/或改善患者的流感病毒感染方面有效的量。术语“预防有效量”是指在预防及/或大体上减轻流感病毒感染爆发的机会或规模方面有效的量。
[0362] 药学上可接受的载剂可以含有并不过度抑制化合物的生物活性的惰性成分。药学上可接受的载剂应为生物相容的，例如无毒、非炎性、非免疫原性或在向个体给予后无其它非所要反应或副作用。可以采用标准医药调配技术。
[0363] 如本文所用的药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包含适用于所要特定剂型的形式的任何溶剂、稀释剂或其它液体媒剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等张剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂及类似物。《雷明顿氏医药科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)》,第16版,E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,
1980)公开了用于调配药学上可接受的组合物的各种载剂及其已知制备技术。除非任何常规载剂介质例如因产生任何不期望的生物效应或另外以有害方式与药学上可接受的组合物的任何其它组分相互作用而与本文所描述化合物不相容，否则预期其使用属于本发明的范围内。如本文所用，短语“副作用”涵盖疗法(例如，预防剂或治疗剂)的不希望及不良的效应。副作用始终是不合希望的，但不希望的效应不一定不利。疗法(例如，预防剂或治疗剂)的不良效应可以是有害或不适或有风险的。副作用包含(但不限于)发热、发冷、嗜睡、胃肠道毒性(包含胃肠溃疡及糜烂)、恶心、呕吐、神经毒性、肾毒性、肾脏毒性(包含如乳头状坏死及慢性间质性肾炎的病况)、肝毒性(包含血清肝脏酶含量升高)、骨髓毒性(包含白细胞减少症、骨髓抑制、血小板减少症及贫血)、口腔干燥、金属味、妊娠延长、无力、嗜眠、疼痛(包含肌肉疼痛、骨痛及头痛)、脱发、乏力、眩晕、椎体外症状、静坐不能、心血管紊乱及性功能障碍。
1980)公开了用于调配药学上可接受的组合物的各种载剂及其已知制备技术。除非任何常规载剂介质例如因产生任何不期望的生物效应或另外以有害方式与药学上可接受的组合物的任何其它组分相互作用而与本文所描述化合物不相容，否则预期其使用属于本发明的范围内。如本文所用，短语“副作用”涵盖疗法(例如，预防剂或治疗剂)的不希望及不良的效应。副作用始终是不合希望的，但不希望的效应不一定不利。疗法(例如，预防剂或治疗剂)的不良效应可以是有害或不适或有风险的。副作用包含(但不限于)发热、发冷、嗜睡、胃肠道毒性(包含胃肠溃疡及糜烂)、恶心、呕吐、神经毒性、肾毒性、肾脏毒性(包含如乳头状坏死及慢性间质性肾炎的病况)、肝毒性(包含血清肝脏酶含量升高)、骨髓毒性(包含白细胞减少症、骨髓抑制、血小板减少症及贫血)、口腔干燥、金属味、妊娠延长、无力、嗜眠、疼痛(包含肌肉疼痛、骨痛及头痛)、脱发、乏力、眩晕、椎体外症状、静坐不能、心血管紊乱及性功能障碍。
[0364] 可以充当药学上可接受的载剂的物质的一些实例包含(但不限于)：离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白(例如人血清白蛋白)；缓冲物质(例如吐温80、磷酸酯、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾)；饱和蔬菜脂肪酸、水、盐或电解质的部分甘油酯混合物(例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠或锌盐)；胶态二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蜡；聚乙烯-聚环氧丙烷嵌段共聚物；甲基纤维素；羟丙基甲基纤维素；
羊毛脂；糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉及马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素及乙酸纤维素；黄蓍粉末；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；
二元醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；褐藻酸；无热原质水；等张生理盐水；林格氏溶液；乙醇；及磷酸酯缓冲溶液；且根据调配者的判断，例如月桂基硫酸钠及硬脂酸镁的其它无毒相容润滑剂以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂及芳香剂、防腐剂及抗氧化剂还可存在于组合物中。
羊毛脂；糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉及马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素及乙酸纤维素；黄蓍粉末；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；
二元醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；褐藻酸；无热原质水；等张生理盐水；林格氏溶液；乙醇；及磷酸酯缓冲溶液；且根据调配者的判断，例如月桂基硫酸钠及硬脂酸镁的其它无毒相容润滑剂以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂及芳香剂、防腐剂及抗氧化剂还可存在于组合物中。
[0365] 用于经肺递送的调配物
[0366] 在一些实施例中，本文中所公开的医药组合物适用于通过吸入直接通过呼吸道给予到下呼吸道(例如，肺)。通过吸入给予的组合物可以呈可吸入粉末组合物或液体或粉末喷雾剂形式，且可能以标准形式使用粉末吸入装置或气溶胶分配装置来给予。这些装置已熟知。对于通过吸入给予，粉末状调配物通常包括活性化合物以及惰性固体粉末状稀释剂(例如乳糖或淀粉)。可吸入干粉组合物可存在于明胶或类似物质的胶囊及药筒或者用于吸入器或吹入器的层压铝箔的泡壳中。各胶囊或药筒可通常含有例如约10mg到约100g各活性化合物。或者，组合物可以呈现为不含赋形剂。
[0367] 可吸入组合物可以封装用于单位剂量或多剂量递送。举例来说，组合物可以按类似于以下中所描述的方式封装用于多剂量递送：GB2242134、美国专利第6,632,666号、第5,860,419号、第5,873,360号及第5,590,645号(皆说明了“Diskus”装置)；或者GB2i78965、GB2129691、GB2169265、美国专利第4,778,054号、第4,811,731号及第5,035,237号(其说明了“Diskhaler”装置)；或者EP 69715(“Turbuhaler”装置)或GB 2064336及美国专利第4,
353,656号(“Rotahaler”装置)。
353,656号(“Rotahaler”装置)。
[0368] 用于通过吸入局部递送到肺的喷雾组合物可以调配为水溶液或悬浮液或从加压包装递送的气溶胶，例如定剂量吸入器(MDI)，其中使用合适液化推进剂，包含氢氟烷烃，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷及尤其1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟-n-丙烷及其混合物。适合于吸入的气溶胶组合物可以呈悬浮液或溶液形式。
[0369] 通过吸入给予的药物通常具有对照粒径。用于吸入到支气管系统中的最优选粒径通常为约1μm到约10μm，且在一些实施例中，约2μm到约5μm。具有约20μm以上的粒径的粒子一般在吸入时过大而不能达到较小呼吸道。为实现所述粒径，活性成分的粒子可以经历例如微米尺寸化的粒径减小处理过程。可以通过风选或筛分分离出所要粒径部分。优选地，所述粒子将为结晶。
[0370] 鼻内喷雾剂可以使用水性或非水性媒剂添加例如增稠剂、缓冲盐或调节pH的酸或碱、等张调节剂或抗氧化剂的试剂来调配。
[0371] 用于通过雾化吸入的溶液可以使用水性媒剂添加例如酸或碱、缓冲盐、等张调节剂或抗菌剂的试剂来调配。其可以通过过滤或在高压釜中加热来灭菌，或呈现为非灭菌产品。雾化器以从调配物水溶液产生的薄雾形式供应气溶胶。
[0372] 在一些实施例中，本文中所公开的医药组合物可以调配有补充活性成分。
[0373] 在一些实施例中，本文中所公开的医药组合物是从干粉吸入器给予的。在其它实施例中，本文中所公开的医药组合物通过气溶胶分配装置任选地结合例如吸入室的吸入室(inhalation chamber)来给予。
[0374] 载剂可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如丙三醇、丙二醇、液体聚乙二醇及类似物)、其合适混合物及/或植物油的溶剂或分散介质。可以例如通过使用例如卵磷脂的包衣、在分散的情况下通过维持所需粒径及通过使用表面活性剂来维持适当流动性。通过添加抗细菌及/或抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、乙汞硫柳酸钠及类似物)来实现预防本文中所公开的组合物中的微生物的作用。在多数情况下，将优选地包含等张剂，例如糖或氯化钠。可注射组合物的延长吸收可以通过在组合物中使用延迟吸收剂(例如单硬脂酸铝及明胶)来实现。
[0375] 在一些实施例中，医药组合物可以处于控制组合物的释放的基质内。在一些实施例中，所述基质可以包括：脂质，聚乙烯醇，聚乙酸乙烯酯，聚己内酯，聚(乙醇酸)，聚(乳酸)，聚己内酯，聚乳酸，聚酸酐，聚乳酸交酯-共-乙交酯，聚氨基酸，聚氧化乙烯，丙烯酸封端聚氧化乙烯，聚酰胺，聚乙烯，聚丙烯腈，聚磷氮烯，聚(原酸酯)，蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)，及其组合，以及例如美国专利第6,667,371号、第6,613,355号、第6,596,296号、第6,413,536号、第5,968,543号、第4,079,038号、第4,093,709号、第4,131,648号、第4,138,
344号、第4,180,646号、第4,304,767号、第4,946,931号中所公开的其它聚合物，所述美国专利中的每一个明确地以全文引用的方式并入本文中。在这些实施例中，所述基质持续释放药物。
344号、第4,180,646号、第4,304,767号、第4,946,931号中所公开的其它聚合物，所述美国专利中的每一个明确地以全文引用的方式并入本文中。在这些实施例中，所述基质持续释放药物。
[0376] 药学上可接受的载剂及/或稀释剂还可以包含任何溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂及/或抗真菌剂、等张剂及吸收延迟剂以及类似物。这类介质及试剂用于医药活性物质的用途为本领域中所熟知。除非任何常规介质或试剂与活性成分不相容，否则考虑将其用于医药组合物中。
[0377] 医药组合物可以根据常规技术调配以供给予。参见例如Remington《药学科学与实践(The Science and Practice of Pharmacy)》(第20版，2000)。举例来说，本发明的鼻内医药组合物可以调配为气溶胶(这个术语包含液体及干粉气溶胶两种)。如本领域的技术人员所已知，液体粒子的气溶胶可以通过任何合适手段制备，例如使用压力驱动气溶胶雾化器或超声波雾化器。参见例如美国专利第4,501,729号。固体粒子的气溶胶(例如，冻干、冷冻干燥等)可以同样使用任何固体微粒药剂气溶胶产生器通过医药领域中已知的技术来产生。作为另一实例，医药组合物可以调配为按需可溶形式，其提供医药组合物的冻干部分及医药组合物的溶解溶液部分。
[0378] 在一些实施例中，医药组合物呈水性悬浮液形式，其可以由溶液或悬浮液制备。对于溶液或悬浮液，剂型可以由亲脂性物质、脂质体(磷脂小泡/膜)及/或脂肪酸(例如，棕榈酸)的微胞组成。在特定实施例中，医药组合物为能够溶解于由所给予、应用及/或递送医药组合物的组织的上皮粘膜分泌的流体中的溶液或悬浮液，其可以有利地增强吸收。
[0379] 医药组合物可以是水溶液、非水溶液或水溶液及非水溶液的组合。合适水溶液包含(但不限于)：水凝胶、水性悬浮液、水性微球体悬浮液、水性微球体分散液、水性脂质体分散液、脂质体的水性微胞、水性微乳液及前述的任何组合或可以溶解于鼻腔粘膜分泌的流体中的任何其它水溶液。示范性非水溶液包含(但不限于)：非水凝胶、非水性悬浮液、非水性微球体悬浮液、非水性微球体分散液、非水性脂质体分散液、非水性乳液、非水性微乳液及前述的任何组合或可以溶解或混合于粘膜分泌的流体中的任何其它非水溶液。
[0380] 粉末调配物的实例包含(但不限于)：纯粉末混合物、微米尺寸化粉剂、冷冻干燥粉末、冻干粉末、粉末微球、包衣粉末微球、脂质体分散液及前述的任何组合。粉末微球可以由各种多糖及纤维素形成，包含(但不限于)淀粉、甲基纤维素、三仙胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、卡波姆(carbomer)、聚乙烯醇褐藻酸盐、阿拉伯胶、聚葡萄胺糖及其任何组合。
[0381] 在特定实施例中，组合物为至少部分或甚至大量(例如，至少80％、90％、95％或大于95％)可溶于粘膜分泌的流体中以便有助于吸收的组合物。或者或另外，组合物可以调配有促进药剂溶解于分泌物内的载剂及/或其它物质，包含(但不限于)脂肪酸(例如，棕榈酸)、神经节苷脂(例如，GM-1)、磷脂(例如，磷脂酰丝氨酸)及乳化剂(例如，聚山梨醇酯80)。
[0382] 本领域的技术人员将了解，对于鼻内给予或递送，由于给予的医药组合物的量通常较小，因此鼻分泌物可能改变所给予剂量的pH，因为鼻腔中的pH范围可宽达5到8。所述改变可能影响可供吸收的未游离化药物的浓度。因此，在代表性实施例中，医药组合物更包括缓冲剂以就地维持或调节pH。典型的缓冲剂包含(但不限于)抗坏血酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、醇溶谷蛋白、碳酸盐及磷酸盐缓冲剂。
[0383] 在实施例中，选择医药组合物的pH以使得粘膜组织的内部环境在给予后处于酸性到中性，这(1)可以提供未游离化形式的活性化合物以供吸收，(2)阻止更可能出现于碱性环境中的病原菌的生长，及(3)降低黏膜刺激的可能性。
[0384] 对于液体及粉末喷雾剂或气溶胶，医药组合物可以调配成具有任何合适的及所要的粒径或液滴大小。在说明性实施例中，粒子或液滴的大部分及/或平均粒径的范围为等于或大于约1、2.5、5、10、15或20微米及/或等于或小于约25、30、40、45、50、60、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400或425微米(包含前述的所有组合)。大部分及/或平均粒径或液滴大小的合适范围的代表性实例包含(但不限于)约5到100微米、约
10到60微米、约175到325微米及约220到300微米，其有助于安全且有效量的活性化合物例如在鼻腔中(例如，在鼻腔上部三分之一、上鼻道、嗅区及/或通向嗅觉神经通路的鼻窦区中)的沉积。一般来说，小于约5微米的粒子或液滴将沉积于气管或甚至肺中，而为约50微米或大于50微米的粒子或液滴通常不能到达鼻腔且沉积于鼻前部。
10到60微米、约175到325微米及约220到300微米，其有助于安全且有效量的活性化合物例如在鼻腔中(例如，在鼻腔上部三分之一、上鼻道、嗅区及/或通向嗅觉神经通路的鼻窦区中)的沉积。一般来说，小于约5微米的粒子或液滴将沉积于气管或甚至肺中，而为约50微米或大于50微米的粒子或液滴通常不能到达鼻腔且沉积于鼻前部。
[0385] 国际专利公开案WO 2005/023335(Kurve Technology公司)描述了具有适合于实践本文中所公开的医药组合物的代表性实施例的直径大小的粒子及液滴。在特定实施例中，粒子或液滴具有约5到30微米、约10到20微米、约10到17微米、约10到15微米、约12到17微米、约10到15微米或约10到12微米的平均直径。粒子可“基本上”具有如本文中所描述的平均直径或大小，即至少约50％、60％、70％、80％、90％或95％或大于95％的粒子具有所指示直径或大小范围。
[0386] 医药组合物能够以具有如上文所描述的液滴大小的喷雾化或雾化液体形式递送。
[0387] 根据包括鼻内递送方法的本发明特定实施例，可能期望延长医药组合物在鼻腔中(例如，在鼻腔上部三分之一、上鼻道、嗅区及/或鼻窦区中)的滞留时间，例如以增强吸收。因此，医药组合物可以任选地调配有生物粘附聚合物、胶(例如，三仙胶)、聚葡萄胺糖(例如，高度纯化阳离子多糖)、果胶(或当施用到鼻粘膜时如同凝胶一样稠化或乳化的任何碳水化合物)、微球体(例如，淀粉、白蛋白、聚葡萄糖、环糊精)、明胶、脂质体、卡波姆、聚乙烯醇、褐藻酸盐、阿拉伯胶、聚葡萄胺糖及/或纤维素(例如，甲基或丙基纤维素；羟基或羧基纤维素；羧甲基或羟丙基纤维素)，其为增加在鼻腔中的滞留时间的试剂。作为另一方法，增大调配物的粘度也可以提供延长药剂与鼻上皮的接触的手段。医药组合物可以调配为鼻乳液、软膏或凝胶，其由于其粘度而提供局部施用的优势。
[0388] 潮湿及高度血管化膜可能有助于迅速吸收；因此，医药组合物可以任选地包括保湿剂，尤其在凝胶类组合物的情况下，以确保足够的鼻内湿气含量。合适保湿剂的实例包含(但不限于)丙三醇或甘油、矿物油、植物油、膜调节剂、舒缓剂及/或糖醇(例如，木糖醇、山梨糖醇及/或甘露糖醇)。保湿剂在医药组合物中的浓度将视所选药剂及调配物而变化。
[0389] 医药组合物还可以任选地包含吸收增进剂，例如抑制酶活性、降低粘液的粘度或弹性、降低粘膜纤毛清除效应、打开紧密结合及/或溶解活性化合物的试剂。化学增进剂为本领域中所已知且包含螯合剂(例如，EDTA)、脂肪酸、胆酸盐、表面活性剂及/或防腐剂。当调配展现较差膜渗透性、缺乏亲脂性及/或由氨基肽酶降解的化合物时，用于渗透的增进剂可能尤其适用。吸收增进剂在医药组合物中的浓度将视所选药剂及调配物而变化。
[0390] 为了延长存储寿命，可以任选地将防腐剂添加到医药组合物。合适防腐剂包含(但不限于)苯甲醇、对羟基苯甲酸酯、乙汞硫柳酸钠、氯丁醇及氯化苯甲烃铵以及前述的组合。防腐剂的浓度将取决于使用的防腐剂、所调配的化合物、调配物及类似物而变化。在代表性实施例中，防腐剂以约2重量％或小于2重量％的量存在。
[0391] 本文中所描述的医药组合物可以任选地含有气味剂，例如如EP 0504 263B1中所描述，以提供对气味的感觉，以便有助于吸入组合物，从而促进到嗅区的递送及/或通过嗅觉神经元触发转运。
[0392] 作为另一选项，组合物可以包括调味剂，例如以增强味道及/或个体对组合物的可接受性。
[0393] 经肺给予的多孔粒子
[0394] 在一些实施例中，粒子为多孔的，使得其具有适当密度以避免在通过吸入器给予时沉积于咽喉后部。相对较大的粒径及相对较低的密度的组合避免肺中的噬菌作用，提供适当靶向的递送，避免组分的全身递送且在肺内提供高浓度的组分。
[0395] 用于制备这类粒子及用于递送这类粒子的代表性方法描述于以下中：例如标题为“用于经肺递送的粒子组合物(Particulate compositions for pulmonary delivery的)”美国专利第7,384,649号；标题为“用于经肺递送的粒子组合物(Particulate compositions for pulmonary delivery)”的美国专利第7,182,961号；标题为“吸入装置及方法(Inhalation device and method)”的美国专利第7,146,978号；标题为“用于吸入的具有持续释放特性的粒子(Particles for inhalation having sustained release properties)”的美国专利第7,048,908号；标题为“稳定喷雾干燥蛋白调配物(Stable spray-dried protein formulations)”的美国专利第6,956,021号；标题为“吸入装置(Inhalation device)”的美国专利第6,766,799号；及标题为“吸入装置及方法
(Inhalation device and method)”的美国专利第6,732,732号。
(Inhalation device and method)”的美国专利第6,732,732号。
[0396] 公开这类粒子的额外专利包含：标题为“喷雾干燥多孔大粒子的调配(Formulation for spray-drying large porous particles)”的美国专利第7,279,182号；标题为“使用纯氨基酸形成多孔粒子(Use of simple amino acids to form porous particles)”的美国专利第7,252,840号；标题为“吸入装置及方法(Inhalation device and method)”的美国专利第7,032,593号；标题为“用于生产干燥粒子的方法和设备
(Method and apparatus for producing dry particles)”的美国专利第7,008,644号；标题为“生产多孔大粒子的过程湿度的控制(Control of process humidity to produce large,porous particles)”的美国专利第6,848,197号；及标题为“喷雾干燥多孔大粒子的调配(Formulation for spray-drying large porous particles)”的美国专利第6,749,
835号。
(Method and apparatus for producing dry particles)”的美国专利第7,008,644号；标题为“生产多孔大粒子的过程湿度的控制(Control of process humidity to produce large,porous particles)”的美国专利第6,848,197号；及标题为“喷雾干燥多孔大粒子的调配(Formulation for spray-drying large porous particles)”的美国专利第6,749,
835号。
[0397] 标题为“用于吸入的具有持续释放特性的粒子(Particles for inhalation having sustained release properties)”的美国专利第7,678,364号公开用于将粒子递送到肺部系统的方法，包括：向需要治疗、预防或诊断的患者的呼吸道给予安全且有效量的干粉，所述干粉包括：a)与治疗剂、预防剂或诊断剂络合的多价金属阳离子，b)药学上可接受的载剂，以及c)含多价金属阳离子的组分，其中所述干粉经喷雾干燥且具有为试剂总重
3 3
量的约10％w/w或大于0％w/w的多价金属阳离子总量、约0.4g/cm或小于0.4g/cm的振实密度、约5微米到约30微米的中值几何直径及约1到约5微米的空气动力直径。
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量的约10％w/w或大于0％w/w的多价金属阳离子总量、约0.4g/cm或小于0.4g/cm的振实密度、约5微米到约30微米的中值几何直径及约1到约5微米的空气动力直径。
[0398] 存在于粒子中的本文所描述的化合物或其盐的量范围可以介于约0.1重量％到约95重量％，但在一些情况下可能甚至高达100％。举例来说，约1到约50％，例如约5到约
30％。化合物分布于整个粒子中，这样的粒子可以是优选的。
30％。化合物分布于整个粒子中，这样的粒子可以是优选的。
[0399] 在一些实施例中，粒子包含上文所描述的除磷脂外的表面活性剂。如本文所用，术语“表面活性剂”是指优选地吸收到两种不可混溶相之间的界面(例如水与有机聚合物溶液之间的界面、水/空气界面或有机溶剂/空气界面)的任何试剂。表面活性剂通常具有亲水性部分及亲脂性部分，使得其在吸收到粒子后易于使各部分到达不吸引类似包衣的粒子的外部环境，从而减少粒子集结。表面活性剂还可以促进治疗剂或诊断剂的吸收且提高试剂的生物可用性。
[0400] 可以用于制造本文中所公开的粒子的合适表面活性剂包含(但不限于)：十六烷醇；脂肪醇，例如聚乙二醇(PEG)；聚氧乙烯-9-月桂醚；表面活性脂肪酸，例如棕榈酸或油酸；甘胆酸盐；表面活性肽(surfactin)；泊洛沙姆(poloxamer)；脱水山梨糖醇脂肪酸酯，例如脱水山梨糖醇三油酸酯(Span 85)； 80；及泰洛沙泊(tyloxapol)。
[0401] 表面活性剂可以按介于范围约0到约5重量％内的量存在于粒子中。优选地，其可以按介于范围约0.1到约1.0重量％内的量存在于粒子中。
[0402] 具有小于约0.4g/cm3的振实密度、至少约5μm的中值直径及约1μm到约5μm或约1μm到约3μm的空气动力直径的粒子更能够避免惯性及重力沉积于口咽区，且靶向呼吸道或肺深部。使用较大的更多孔粒子是有利的，因为其能够比较小的更致密气溶胶粒子(例如当前用于吸入疗法的那些粒子)更有效地气雾化。
[0403] 脂质体递送
[0404] 本文中所描述的组合物经递送到肺，以在实际或潜在流感感染的位点处提供化合物。这可以借助经肺递送来通过定剂量吸入器或其它经肺递送装置实现，且还通过使粒子进入肺中的肺泡周围的微血管床实现。
[0405] 包含较小单层囊泡的纳米载剂(例如脂质体)展示优于用于将药物递送到肺的其它常规方法的若干优势，包含延长的药物释放及细胞特异性靶向药物递送。纳米大小的药物载剂还可能有利于递送水溶性较差的药物，且本文所描述的化合物中的某些水溶性较差。额外优势包含其提供受控释放、保护以免代谢及降解、降低的药物毒性及靶向能力的能力。
[0406] 脂质体(优选地单层囊泡)通过动态光散射测量具有小于200nm的大小，且优选地特征在于由化学上纯净的合成磷脂组成，最优选地具有长度至少16个碳的脂肪族侧链，且含有本文所描述的化合物中的一或多者或足以将一定量的其化合物优选地递送(即，靶向)到肺泡周围的微血管床的其药学上可接受的盐。可以例如通过动态光散射使用氦-氖100mW NEC气体激光及K7027相关器测量囊泡直径，理想地每次产生至少两个或三个测量值以用于各大小确定。
[0407] 表达“化学上纯净的磷脂”旨在定义基本上不含有害净化部分及引起其形成的较小单层囊泡(SUV)的聚合的杂质且纯度超过97％的磷脂。优选地，脂质体的直径绝大多数为约50到约160nm，电荷基本上为中性，且并入侧链长度为16到18个碳原子的磷脂。更优选地，脂质体由二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)制备且包含作为囊泡稳定剂的胆固醇(最优选地，量为全部脂质的10％到50％)。
[0408] 也可能有利的是脂质体具有大于体温(即大于37℃)的熔点。因此，可能有利的是使用纯磷脂，优选地饱和且具有至少16个碳、优选地16个碳与18个碳之间的碳链长度的磷脂。二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)为优选的磷脂。
[0409] 胆固醇有助于稳定脂质体且优选地以足以提供脂质体稳定性的量添加。最优选地，脂质体更包括聚乙二醇化磷脂，例如DSPEPEG。所述方法包含向患者的血流中引入一定量脂质体，所述脂质体大小小于200nm(优选地为单层囊泡)且优选地特征在于由化学上纯净的合成磷脂组成，最优选地具有长度为至少16个碳的脂肪族侧链，且含有本文所描述的化合物或足以将一定量化合物优先递送(即，靶向)到肺中肺泡周围的微血管床的其药学上可接受的盐或前药。
[0410] 本文所描述的化合物可以与如本文中另外描述的其它抗流感药剂。这类额外药剂还可能存在于所述脂质体中，可能存在于不同脂质体中，或可以通过不同途径共同给予。
[0411] 所述脂质体包含本文所描述的化合物中的一或多者或其药学上可接受的盐，且可以任选地包含其它抗流感药剂。所述脂质体可以通过将磷脂及胆固醇溶解于例如氯仿的适当有机溶剂中及蒸发溶剂以形成脂质膜来制备。如果采用离子载体来将本文所描述的化合物载入脂质体中，那么可以在蒸发前将离子载体添加到脂质溶液。随后在适当水相中将干燥脂质膜复水，所述水相例如磷酸盐缓冲生理盐水或其它生理学上适当的溶液。水溶性药物或治疗剂可以含于水合溶液中，但如果需要远距离装载，那么可以将例如上文所描述的螯合剂的装载剂添加到水合溶液以包封于脂质体的内部水空间内。
[0412] 在添加水合溶液后，不同大小的脂质体自发地形成且包封一部分水相。其后，使脂质体及悬浮水溶液经受例如挤压的剪切力、音波处理或根据描述于美国专利第4,753,788号中的方法通过均质机进行的处理，以产生特定大小内的囊泡。
[0413] 随后可以处理脂质体以从悬浮溶液去除不期望的化合物，例如未包封药物，这可以通过例如凝胶色谱或超过滤的过程实现。
[0414] 用于靶向肺递送的干粉气溶胶中的脂质体的用途描述于例如Willis等人《肺(Lung)》2012年6月，190(3):251-262中。一个优势在于用于制备脂质体的磷脂类似于内生肺表面活性剂。
[0415] 给药方法
[0416] 取决于所治疗感染的严重度而定，上文所描述的化合物及药学上可接受的组合物可以经口、经直肠、非经肠、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(作为粉剂、软膏或滴剂)、经颊、作为经口或经鼻喷雾、进入肺系统(例如通过使用吸入器，例如定剂量吸入器(MDI))或类似途径向人类及其它动物给予。在一些实施例中，本文中所公开的化合物或组合物是经口、通过吸入或经静脉内给予的。
[0417] 用于经口给予的液体剂型包含(但不限于)药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂。除活性化合物以外，液体剂型可含有本领域中常用的惰性稀释剂，例如：水或其它溶剂；增溶剂及乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇及脱水山梨糖醇的脂肪酸酯；及其混合物。
除惰性稀释剂以外，经口组合物还可以包含佐剂，例如湿润剂、乳化剂及悬浮剂、甜味剂、调味剂及芳香剂。
除惰性稀释剂以外，经口组合物还可以包含佐剂，例如湿润剂、乳化剂及悬浮剂、甜味剂、调味剂及芳香剂。
[0418] 可以根据已知技术使用合适分散剂或湿润剂及悬浮剂来调配可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂还可以是无毒非经肠可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如1,3-丁二醇中的溶液。可接受的媒剂及溶剂可以采用水、林格氏溶液、U.S.P.及等张氯化钠溶液。另外，常规地采用无菌非挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何温和的非挥发性油，包含合成的单甘油酯或二甘油酯。另外，在制备可注射剂时使用脂肪酸，例如油酸。
[0419] 可以例如通过经细菌截留过滤器过滤或通过并入在使用之前可以溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来将可注射调配物灭菌。
[0420] 为延长本文所描述的化合物的效应，通常期望减缓来自皮下或肌肉内注射的化合物的吸收。这可以通过使用水溶性较差的结晶或非晶形物质的液体悬浮液来实现。化合物的吸收率则取决于其溶解率而定，溶解率又可能取决于晶体大小及结晶形式而定。或者，通过将化合物溶解或悬浮于油媒剂中来实现非经肠给予的化合物的延迟吸收。通过在可生物降解聚合物(例如聚乳酸交酯-聚乙交酯)中形成化合物的微胶囊基质来制得可注射积存形式。取决于化合物与聚合物的比率及所采用的特定聚合物的性质，可以控制化合物释放速率。其它生物可降解聚合物的实例包含聚(原酸酯)及聚(酸酐)。还通过将化合物覆埋于与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备积存式可注射调配物。
[0421] 用于经直肠或经阴道给予的组合物特定地为栓剂，其可以通过将本文所描述化合物与合适非刺激性赋形剂或载剂，例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，所述赋形剂或载剂在环境温度下为固体，但在体温下为液体且因此在直肠或阴道腔中熔融并释放活性化合物。
[0422] 用于经口给予的固体剂型包含胶囊、片剂、丸剂、粉剂及颗粒剂。在这类固体剂型中，活性化合物可以与以下混合：至少一种惰性、药学上可接受的赋形剂或载剂，例如柠檬酸钠或磷酸氢钙；及/或a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及硅酸；b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、褐藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖及阿拉伯胶；c)保湿剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂-琼脂，碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐及碳酸钠；e)溶液阻滞剂，例如石蜡；f)吸收促进剂，例如季铵化合物；g)湿润剂，例如鲸蜡醇及单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，例如高岭土及膨润土；及i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂及丸剂的情况下，剂型还可以包括缓冲剂。
[0423] 还可以采用类似类型的固体组合物作为软填充及硬填充的明胶胶囊中的填充剂，所述胶囊使用赋形剂，例如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及类似物。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂及颗粒剂的固体剂型可以制备有包衣及外壳，例如肠溶衣及医药调配技术中熟知的其它包衣。其可以任选地含有乳浊剂，且还可以具有仅在或优先在肠道的某一部分中释放或任选地以延迟方式释放活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包含聚合物质及蜡。还可以采用类似类型的固体组合物作为软填充及硬填充明胶胶囊中的填充剂，所述胶囊使用赋形剂，例如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及类似物。
[0424] 活性化合物还可以呈具有一或多种如上文所述的赋形剂的微胶囊化形式。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂及颗粒剂的固体剂型可以制备有包衣及外壳，例如肠溶衣、释放控制包衣及医药调配技术中熟知的其它包衣。在这类固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。如在一般实践中，这类剂型还可以包括除惰性稀释剂以外的额外物质，例如制片润滑剂及其它制片助剂，例如硬脂酸镁及微晶纤维素。在胶囊、片剂及丸剂的情况下，剂型还可以包括缓冲剂。其可以任选地含有乳浊剂，且还可以具有仅在或优先在肠道的某一部分中释放或任选地以延迟方式释放活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包含聚合物质及蜡。
[0425] 用于局部或经皮给予本文所描述的化合物的剂型包含软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。活性组分是在无菌条件下与药学上可接受的载剂及可能需要的任何所需防腐剂或缓冲剂混杂。眼用调配物、滴耳剂及滴眼剂也涵盖于本发明范围内。另外，本发明涵盖使用经皮贴片，其具有向身体提供化合物的受控递送的附加优势。这类剂型可以通过将化合物溶解或分配于适当介质中来制备。还可以使用吸收增进剂来增加化合物通过皮肤的通量。速率可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。
[0426] 本文中所描述的组合物可以经口、非经肠、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或通过植入式贮器给予。如本文所用的术语“非经肠”包含(但不限于)皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑液内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内及颅内注射或输注技术。在一些情况下，经口、腹膜内或静脉内给予组合物。
[0427] 本文中所描述的组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性悬浮液。这些悬浮液可以根据本领域中已知的技术使用合适分散剂或湿润剂及悬浮剂来调配。无菌可注射制剂还可以是无毒非经肠可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如1,3-丁二醇溶液。可接受媒剂及溶剂可以采用水、林格氏溶液及等张氯化钠溶液。另外，常规地采用无菌非挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何温和非挥发性油，包含合成单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(例如油酸及其甘油酯衍生物)适用于制备可注射剂，天然药学上可接受的油(例如橄榄油或蓖麻油，尤其其聚氧乙烯化形式)亦然。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或通常用于调配药学上可接受的剂型(包含乳液及悬浮液)的类似分散剂。其它常用表面活性剂(例如Tween、Span及其它乳化剂)或常用于制造药学上可接受的固体、液体或其它剂型的生物可用性增进剂还可以用于调配的目的。
[0428] 本文中所描述的医药组合物可以用任何经口可接受的剂型经口给予，所述剂型包含(但不限于)胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在用于经口使用的片剂的情况下，常用载剂包含(但不限于)乳糖及玉米淀粉。还通常添加润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊形式经口给予，适用的稀释剂包含乳糖及干燥玉米淀粉。当需要水性悬浮液用于经口使用时，将活性成分与乳化剂及悬浮剂组合。如果需要，还可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
[0429] 或者，本文中所描述的医药组合物可以用供经直肠给予的栓剂形式给予。这些栓剂可以通过将试剂与合适非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下为固体但在直肠温度下为液体，因此将在直肠中熔融以释放药物。这些物质包含(但不限于)可可脂、蜂腊及聚乙二醇。
[0430] 本文中所描述的医药组合物还可以局部给予，尤其是当治疗目标包含局部施用可容易地接近的区域或器官时，所述治疗靶标包含眼、皮肤或低位肠道的疾病。用于所述区域或器官中的每一个的合适的局部调配物都容易制备。
[0431] 用于低位肠道的局部施用可以用经直肠栓剂调配物(参见上文)形式或用合适灌肠调配物形式实现。还可以使用局部经皮贴片。
[0432] 为了局部施用，医药组合物可以按含有悬浮或溶解于一或多种载剂中的活性组分的合适软膏形式调配。用于本发明的化合物的局部给予的载剂包含(但不限于)矿物油、液体石蜡脂、白石蜡脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡及水。或者，医药组合物可以按含有悬浮或溶解于一或多种药学上可接受的载剂中的活性组分的合适洗剂或乳膏形式调配。合适载剂包含(但不限于)矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇及水。
[0433] 针对眼用用途，医药组合物可以调配为于等张pH经调节无菌生理盐水中的微米尺寸化悬浮液，或特定地为于等张pH经调节无菌生理盐水中的溶液，其具有或者不具有防腐剂(例如氯苄烷铵)。或者，针对眼用用途，医药组合物可以按软膏(例如石蜡脂)形式调配。
[0434] 医药组合物还可以通过经鼻气溶胶或吸入给予。这类组合物是根据医药调配领域中熟知的技术制备对，且可以采用苯甲醇或其它合适的防腐剂、增强生物可用性的吸收促进剂、氟碳化物及/或其它常规溶解剂或分散剂制备为于生理盐水中的溶液。
[0435] 用于本发明方法中的化合物可以按单位剂型调配。术语“单位剂型”是指适合以单位剂量形式用于经受治疗的个体的物理离散单元，其中各单元含有经过计算以产生所要治疗效应的预定量的活性物质，其任选地与合适的医药载剂结合。单位剂型可以用于单一日剂量或多种日剂量(例如，每天约1到4次或大于四次)之一。当使用多种日剂量时，用于各计量的单位剂型可能相同或不同。
[0436] 将参考以下非限制性实例更好地理解本发明。
[0437] 实例
[0438] 实例1：侧链制备
[0439] 本文所描述的化合物中的一些包含相对较长的侧链部分。在下方展示一些所述侧链的前体的合成。
[0440] 侧链-1
[0441] 2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙酸(侧链-1)
[0442]
[0443] 在0℃下向2-(2-乙氧基乙氧基)乙-1-醇1(2.68g，20mmol)于1,4-二恶烷(60mL)中的搅拌溶液中添加NaOH(1.2g，30mmol)。在室温下搅拌混合物15分钟。随后冷却到0℃，将2-溴乙酸叔丁酯2(7.8g，40mmol)及18-冠醚(250mg)添加到反应混合物并在室温下搅拌16h。在起始物质耗尽后，用冰水(200mL)稀释混合物，用乙醚(2×100mL)进行萃取。用浓缩HCl(30mL)酸化分离水层(pH～2)，且用二氯甲烷(2×250mL)进行萃取。用水(2×100mL)及盐水溶液(50mL)洗涤有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩，得到呈棕色液体的纯2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙酸侧链-1(1.5g，7.8mmol，39％产率)。TLC系统：10％甲醇/二氯甲烷：Rf:
0.10
0.10
[0444] 侧链-2
[0445]
[0446] 4-甲基苯磺酸2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙酯(2)
[0447]
[0448] 在0℃下向2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙-1-醇1(5.0g，28.05mmol)于THF(20mL)中的搅拌溶液中添加NaOH(2.28g，57.22mmol)于水(10mL)中的溶液，随后在0℃下添加对甲苯磺酰氯(6.84g，35.90mmol)于THF(10mL)中的溶液。随后使混合物达到室温且搅拌
4h。在起始物质耗尽后，用水(100mL)淬灭混合物，且用醚(2×100mL)萃取，用冰水(2×
25mL)、盐水溶液(25mL)洗涤，经硫酸钠干燥及浓缩，得到呈无色油状物的4-甲基苯磺酸2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙酯2(9.02g，27.16mmol，96％产率)。TLC系统：40％乙酸乙酯/己烷；Rf:0.3LCMS:m/z＝332.83(M+H)+
4h。在起始物质耗尽后，用水(100mL)淬灭混合物，且用醚(2×100mL)萃取，用冰水(2×
25mL)、盐水溶液(25mL)洗涤，经硫酸钠干燥及浓缩，得到呈无色油状物的4-甲基苯磺酸2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙酯2(9.02g，27.16mmol，96％产率)。TLC系统：40％乙酸乙酯/己烷；Rf:0.3LCMS:m/z＝332.83(M+H)+
[0449] 2-(2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(3)
[0450]
[0451] 在室温下向4-甲基苯磺酸2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙酯2(6g，18.07mmol)于DMF(15mL)中的搅拌溶液中添加邻苯二甲酰亚胺钾(4.418g，23.85mmol)，随后在110℃下搅拌16h。如TLC指示反应完成后，将反应混合物冷却到室温，添加醚(50mL)且在室温下搅拌15分钟，过滤，用醚洗涤。用1M NaOH溶液(50mL)、水(50mL)、盐水溶液(50mL)洗涤滤液，经Na2SO4干燥，且减压浓缩以获得呈黄色油状液体的2-(2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮3(3.5g，11.40mmol，63％)。TLC系统：40％乙酸乙酯/己烷；Rf:0.50；
LCMS:m/z＝308.11(M+H)+
LCMS:m/z＝308.11(M+H)+
[0452] 2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙-1-胺(侧链-2)
[0453]
[0454] 向2-(2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮3(500mg，1.62mmol)于乙醇(5mL)中的搅拌溶液中添加水合肼(5mL)且在110℃下搅拌16h。如TLC指示反应完成后，将反应混合物冷却到室温，用甲苯(2×50mL)萃取且用盐水溶液(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥且减压浓缩以获得呈黄色油状液体的2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙-1-胺(侧链2)(150mg，0.84mmol，52％)。TLC系统：10％甲醇/二氯甲烷，Rf:0.10
[0455] 侧链-3
[0456] 2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)-N-甲基乙-1-胺(侧链-3)
[0457]
[0458] 在50℃下将密封管中的4-甲基苯磺酸2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙酯1(化合物1的合成已报告于侧链-2中)(500mg，1.50mmol)及33％甲胺/乙醇溶液(3mL)加热16h。如TLC指示反应完成后，蒸发有机溶剂，将粗产物溶解于水(25mL)中，且用二氯甲烷(2×
50mL)进行萃取。用盐水溶液(25mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥及浓缩，得到呈黄色油状液体的2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)-N-甲基乙-1-胺侧链-3(210mg，1.09mmol，
73％)。TLC系统：10％甲醇/二氯甲烷；Rf:0.20
50mL)进行萃取。用盐水溶液(25mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥及浓缩，得到呈黄色油状液体的2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)-N-甲基乙-1-胺侧链-3(210mg，1.09mmol，
73％)。TLC系统：10％甲醇/二氯甲烷；Rf:0.20
[0459] 侧链-4
[0460]
[0461] 2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙烷-1-硫醇(2)
[0462]
[0463] 向4-甲基苯磺酸2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙酯1(化合物1的合成已报告于侧链-2中)(2.2g，6.626mmol)于乙醇(10mL)、THF(1mL)中的搅拌溶液中添加水合硫化氢钠(3.7g，66.26mmol)且在室温下搅拌16h。如TLC指示反应完成后，蒸发有机溶剂，用水(100ml)稀释粗产物，且萃取到乙酸乙酯(2×100mL)中。用盐水溶液(100mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥且浓缩以获得呈浅棕色液体的2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙烷-1-硫醇2(1.1g，5.67mmol，85％)。TLC系统：50％乙酸乙酯/己烷；Rf:0.20
[0464] 2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙烷-1-磺酰基氯化物(侧链-4)
[0465]
[0466] 在0℃下向2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙烷-1-硫醇2(1.4g，7.21mmol)及硝酸钾(2.41g，18.04mmol)的搅拌溶液中添加硫酰氯(1.5ml)且在室温下搅拌16h。如TLC指示反应完成后，添加水(200mL)且用DCM(2×200mL)萃取，将有机层用盐水溶液(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥及浓缩，得到呈棕色液体的2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙烷-1-磺酰氯侧链-4(1.4g，5.38mmol，74％)。TLC系统：50％乙酸乙酯/己烷；Rf:0.40
[0467] 侧链-5
[0468]
[0469] 2-(2-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙醇(2)
[0470]
[0471] 在0℃下向2,2'-(乙烷-1,2-二基双(氧基))二乙醇1(50g，333.3mmol)于二氯甲烷(1.5L)中的搅拌溶液中添加二氢吡喃(20g，233.3mmol)及对甲苯磺酸(6.3g，33.33mmol)，且在室温下搅拌4h。用水(1000mL)稀释反应混合物，且用二氯甲烷(3×800mL)进行萃取，用盐水(2×200mL)洗涤合并的有机层且经硫酸钠干燥及浓缩。通过快速柱色谱(100-200硅石)使用3％甲醇/二氯甲烷纯化残余物，得到呈无色油状液体的2-(2-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙醇2(3g，12.82mmol，10％产率)。TLC系统：15％丙酮/二氯甲烷；Rf:0.35
[0472] 2-(2-(2-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸乙酯(4)
[0473]
[0474] 在0℃下向2-(2-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙醇2(2.7g，11.54mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌溶液中添加NaH(554mg，23.08mmol)且在室温下搅拌30min。随后在0℃下将2-溴乙酸乙酯3(2.3g，13.84mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液添加到以上反应混合物且在室温下于氮气气氛下搅拌16h。用冰水淬灭反应混合物且用乙酸乙酯(3×100mL)进行萃取。用盐水(2×100mL)洗涤合并的有机层，且经
Na2SO4干燥，减压蒸发。通过combi-flash色谱使用40％乙酸乙酯/己烷纯化粗残余物，得到呈淡黄色油状液体的2-(2-(2-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸乙酯4(550mg，1.7187mmol，15％产率)。TLC系统：70％乙酸乙酯/己烷；Rf:0.50
Na2SO4干燥，减压蒸发。通过combi-flash色谱使用40％乙酸乙酯/己烷纯化粗残余物，得到呈淡黄色油状液体的2-(2-(2-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸乙酯4(550mg，1.7187mmol，15％产率)。TLC系统：70％乙酸乙酯/己烷；Rf:0.50
[0475] 2-(2-(2-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸(侧链-5)
[0476]
[0477] 在0℃下向2-(2-(2-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸乙酯3(550mg，1.7187mmol)于THF:H2O(3:1)(12mL)的混合物中的搅拌溶液中添加单水合氢氧化锂(288mg，6.875mmol)且在室温下搅拌16h。浓缩反应混合物以去除有机挥发物，向粗产物添加水(50mL)且用乙酸乙酯(2×20mL)进行萃取。用柠檬酸饱和溶液将水层酸化，且用10％甲醇/二氯甲烷(2×50mL)进行萃取。用盐水溶液(15mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥且浓缩，得到呈淡黄色胶状液体的2-(2-(2-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸(340mg，1.1643mmol，68％)。TLC系统：10％甲醇/二氯甲烷；Rf:0.10[0478] 侧链-6
[0479]
[0480] 4-甲基苯磺酸2-(2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯(2)
[0481]
[0482] 在0℃下向2-(2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇1(9.5g，40.598mmol，(化合物1的合成报告于侧链-5中))于THF(100mL)中的搅拌溶液中添加NaOH(3.25g，81.196mmol)及对甲苯磺酰氯(9.3g，48.718mmol)，随后在室温下搅拌16h。在起始物质耗尽后，用乙酸乙酯(50mL)稀释混合物，且用冰水(2×20mL)、盐水溶液(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩，得到呈无色油状液体的4-甲基苯磺酸2-(2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯2(14g，36.08mmol，粗产物)。TLC系统：70％乙酸乙+
酯/石油醚：Rf:0.50；LCMS:m/z＝305.04(M-THP)
酯/石油醚：Rf:0.50；LCMS:m/z＝305.04(M-THP)
[0483] 2-(2-(2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(3)
[0484]
[0485] 在室温下向4-甲基苯磺酸2-(2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯2(14g，36.08mmol)于DMF(35mL)中的搅拌溶液中添加邻苯二甲酰亚胺钾(8.8g，47.62mmol)，随后在110℃下搅拌16h。如TLC指示反应完成后，将反应混合物浓缩，将残余物悬浮于乙醚中且搅拌15分钟并过滤，用1M NaOH溶液(2×100mL)、水(100mL)及盐水溶液(100mL)洗涤滤液，经硫酸钠干燥且减压浓缩，得到呈黄色油状液体的2-(2-(2-(2-((四氢-
2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮3(9g，24.79mmol，69％产率)。TLC系统：40％乙酸乙酯/石油醚：Rf:0.50；LCMS:m/z＝364(M+H)+
2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮3(9g，24.79mmol，69％产率)。TLC系统：40％乙酸乙酯/石油醚：Rf:0.50；LCMS:m/z＝364(M+H)+
[0486] 2-(2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-胺(4)
[0487]
[0488] 向2-(2-(2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮3(9g，24.79mmol)于乙醇中的搅拌溶液中添加水合肼(18mL)且在110℃下搅拌16h。
如TLC指示反应完成后，蒸发有机溶剂，向粗产物添加水(100mL)且用甲苯(3×200mL)进行萃取。用盐水溶液(100mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥且浓缩，得到呈无色液体的2-(2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-胺4(3.4g，14.59mmol，59％)。TLC系统：
15％丙酮/二氯甲烷-Rf:0.10；LCMS:m/z＝234(M+H)+
如TLC指示反应完成后，蒸发有机溶剂，向粗产物添加水(100mL)且用甲苯(3×200mL)进行萃取。用盐水溶液(100mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥且浓缩，得到呈无色液体的2-(2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-胺4(3.4g，14.59mmol，59％)。TLC系统：
15％丙酮/二氯甲烷-Rf:0.10；LCMS:m/z＝234(M+H)+
[0489] (2-(2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(5)
[0490]
[0491] 向2-(2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-胺4(3.2g，13.7mmol)于THF(30mL)中的搅拌溶液中添加(Boc)2O(3.15mL，13.73mmol)及0.1当量的DMAP(167mg，1.37mmol)，随后在室温下搅拌2h。如TLC指示反应完成后，向反应混合物添加水(100ml)且用乙酸乙酯(2×100mL)进行萃取。用盐水溶液(100mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，且浓缩。通过100-200硅胶柱色谱、用25％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗化合物，得到呈无色液体的(2-(2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯5(2.8g，8.408mmol，61％)。TLC系统：40％乙酸乙酯/石油醚；Rf:0.50
[0492] (2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(6)
[0493]
[0494] 在0℃下向(2-(2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯5(2.8g，8.408mmol)于甲醇(30mL)中的搅拌溶液中添加对甲苯磺酸吡啶鎓(1.4g，5.885mmol)且在室温下搅拌16h。蒸馏出有机溶剂，向粗产物添加水(100mL)，且用乙酸乙酯(3×150mL)进行萃取。用盐水溶液(100mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩。
通过快速柱色谱(100-200硅石)使用50％乙酸乙酯/石油醚来纯化粗化合物，得到呈无色胶状液体的(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯6(1.8g，7.229mmol，86％产率)。TLC系统：40％乙酸乙酯/石油醚-Rf:0.10
通过快速柱色谱(100-200硅石)使用50％乙酸乙酯/石油醚来纯化粗化合物，得到呈无色胶状液体的(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯6(1.8g，7.229mmol，86％产率)。TLC系统：40％乙酸乙酯/石油醚-Rf:0.10
[0495] 2,2-二甲基-4-氧代-3,8,11,14-四氧杂-5-氮杂十六烷-16-酸乙酯(8)
[0496]
[0497] 在0℃下用NaH(30mg，1.255mmol)处理(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯6(125mg，0.502mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液，且在室温下搅拌30分钟。在0℃下将含2-溴乙酸乙酯7(125mg，0.7530mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)添加到以上反应混合物，且在室温下于氩气气氛下搅拌混合物16h。用冰水(50mL)淬灭反应混合物且用乙酸乙酯(3×20mL)进行萃取。用盐水溶液(20mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，且减压蒸发。通过combi-flash色谱使用70％乙酸乙酯/石油醚来纯化粗残余物，得到呈无色液体的2,2-二甲基-4-氧代-3,8,11,14-四氧杂-5-氮杂十六烷-16-酸乙酯8(35mg，0.144mmol，20％产率)。TLC系统：70％乙酸乙酯/石油醚-Rf:0.20；直接质谱：m/z＝236.1(M-Boc)+
[0498] 2,2-二甲基-4-氧代-3,8,11,14-四氧杂-5-氮杂十六烷-16-酸(侧链-6)
[0499]
[0500] 在室温下向2,2-二甲基-4-氧代-3,8,11,14-四氧杂-5-氮杂十六烷-16-酸乙酯8(300mg，0.895mmol)于THF：H2O(4:1)的混合物(20mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂(112mg，2.685mmol)，历时16h。浓缩反应混合物以去除有机挥发物，向残余物添加水(50mL)且用乙酸乙酯(2×50mL)进行萃取。用盐水溶液(20mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩，得到呈无色液体的粗化合物2,2-二甲基-4-氧代-3,8,11,14-四氧杂-5-氮杂十六烷-16-酸侧链-6(280mg，0.9120mmol，粗产物)。TLC系统：70％乙酸乙酯/石油醚-Rf:
0.10；直接质谱：m/z＝208.07(M-Boc)+
0.10；直接质谱：m/z＝208.07(M-Boc)+
[0501] 侧链-7
[0502]
[0503] 2-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基)乙醇(2)
[0504]
[0505] 在0℃下向2,2'-氧基二乙醇1(25g，235.58mmol)于二氯甲烷(750mL)中的搅拌溶液中添加二氢吡喃(13.8g，164.85mmol)及对甲苯磺酸吡啶鎓(4.48g，23.55mmol)，且在室温下搅拌混合物4h。用水(600mL)稀释反应混合物，萃取到二氯甲烷(3×250mL)中，用盐水(2×100mL)洗涤合并的有机层，且经硫酸钠干燥并浓缩。通过柱色谱(100-200硅石)使用2％甲醇/二氯甲烷来纯化残余物，得到呈淡黄色油状液体2-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基)乙醇2(7.8g，41.0mmol，17％产率)。TLC系统：10％甲醇/二氯甲烷-Rf:0.3
[0506] 3-(2-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸乙酯(4)
[0507]
[0508] 在0℃下向NaH(1.74g，43.42mmol)于THF(70mL)中的搅拌悬浮液添加2-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基)乙醇2(5.5g，28.947mmol)于THF(20mL)中的溶液，且在室温下搅拌30min。在0℃下将含3-溴丙酸乙酯3(7.85g，43.42mmol)的THF(10mL)添加到以上反应混合物，且在室温下于氮气气氛下搅拌16h。用冰水(200mL)淬灭反应混合物且用乙酸乙酯(3×100mL)进行萃取。用盐水(2×100mL)洗涤合并的有机层，且经Na2SO4干燥，减压蒸发。通过柱色谱(100-200硅石)使用20％乙酸乙酯/石油醚来纯化粗残余物获得呈淡黄色油状液体的3-(2-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸乙酯4(3.4g，11.72mmol，
40％产率)。TLC系统：40％乙酸乙酯/石油醚-Rf:0.50
40％产率)。TLC系统：40％乙酸乙酯/石油醚-Rf:0.50
[0509] 3-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)丙酸乙酯(5)
[0510]
[0511] 在0℃下向3-(2-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸乙酯4(4.3g，14.827mmol)于甲醇(40mL)中的搅拌溶液中添加对甲苯磺酸吡啶鎓(1.86g，7.413mmol)且在室温下搅拌16h。在减压下蒸馏出溶剂以获得残余物，用水(50ml)稀释残余物且用乙酸乙酯(3×50mL)进行萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥且浓缩。通过柱色谱(100-200硅石)使用70％乙酸乙酯/石油醚来纯化粗残余物，得到呈淡黄色胶状液体的3-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)丙酸乙酯5(2.6g，12.62mmol，86％产率)。TLC系统：70％乙酸乙酯/石油醚-Rf:0.20
[0512] 3-(2-(2-(2-叔丁氧基-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸乙酯(6)
[0513]
[0514] 在0℃下用NaH(0.35g，14.65mmol)处理3-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)丙酸乙酯5(2.0g，9.708mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌溶液且在室温下搅拌30分钟。在0℃下将含2-溴乙酸叔丁酯(2.27g，11.65mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)添加到以上反应混合物，且在室温下于氮气气氛下搅拌3h。用冰水(50ml)淬灭反应混合物且用乙酸乙酯(3×50mL)进行萃取。用盐水(2×50mL)洗涤合并的有机层，且经Na2SO4干燥，减压蒸发。通过柱色谱(100-200硅石)使用20％乙酸乙酯/石油醚来纯化粗残余物，得到呈淡黄色油状液体的3-(2-(2-(2-叔丁氧基-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸乙酯6(600mg，1.875mmol，19％产率)。TLC系统：70％乙酸乙酯/石油醚-Rf:0.6
[0515] 12-氧代-3,6,9,13-四氧杂十五烷-1-酸(侧链-7)
[0516]
[0517] 3-(2-(2-(2-叔丁氧基-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸乙酯6(600mg，1.875mmol)于二恶烷(5mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl于二恶烷中(1mL)，随后在室温下搅拌16h。如TLC指示反应完成后，蒸发有机溶剂，用水(50ml)稀释粗产物，且萃取到乙酸乙酯(2×30mL)中。用盐水溶液(30mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。通过用乙醚(30mL)湿磨来纯化粗化合物以获得呈淡黄色油状液体的12-氧代-3,6,9,13-四氧杂十五烷-1-酸(侧链-7)(400mg，1.51mmol，81％)。TLC系统：10％甲醇/二氯甲烷-Rf:0.20
[0518] 2,2-二甲基-4-氧代-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酸(侧链-8)
[0519]
[0520] 在0℃下向3-(2-(2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸乙酯(200mg，0.625mmol，化合物1的合成报告于侧链-7中)于THF：H2O(4:1)的混合物(10mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂(26mg，0.625mmol)，随后在室温下搅拌4h。浓缩反应混合物以去除有机挥发物，添加水(50mL)且用乙酸乙酯(2×30mL)进行萃取。用盐水溶液(20mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过柱色谱、用20％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗残余物，得到呈无色油状液体的2,2-二甲基-4-氧代-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酸侧链-8(70mg，0.239mmol，38％)。TLC系统：40％乙酸乙酯/石油醚-Rf:0.40
[0521] 侧链-9
[0522]
[0523] 2-(2-(2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇(2)
[0524]
[0525] 在0℃下向2,2'-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(乙-1-醇)1(10g，51.546mmol)于二氯甲烷(100mL)中的搅拌溶液中添加二氢吡喃(2.8mL，30.6mmol)及对甲苯磺酸(979mg，5.154mmol)，且在室温下搅拌4h。用水(100mL)稀释反应混合物，用二氯甲烷(3×200mL)进行萃取，用盐水(2×75mL)洗涤合并的有机层且经硫酸钠干燥并浓缩。通过快速柱色谱(100-200硅石)使用2％甲醇/二氯甲烷来纯化残余物，得到呈黄色浓稠液体的2-(2-(2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇2(2.2g，
7.913mmol，15.4％产率)。TLC系统：10％甲醇/二氯甲烷-Rf:0.20
7.913mmol，15.4％产率)。TLC系统：10％甲醇/二氯甲烷-Rf:0.20
[0526] 4-甲基苯磺酸2-(2-(2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯(3)[0527]
[0528] 在0℃下向2-(2-(2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇2(1g，4.27mmol)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加Et3N(0.8ml，5.55mmol)及对甲苯磺酰氯(1.05g，5.55mmol)，将反应混合物在室温下搅拌3h。在起始物质耗尽后，用乙酸乙酯(50mL)稀释混合物，且用冰水(2×20mL)、NaHCO3溶液(2×20mL)、盐水溶液(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，且浓缩。通过combi-flash色谱来纯化粗化合物且用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到呈浅棕色液体的4-甲基苯磺酸2-(2-(2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯3(1g，2.31mmol，54％产率)。TLC系统：100％乙酸乙酯-Rf:0.50；LCMS:m/z+
＝455.39(M+Na)
＝455.39(M+Na)
[0529] 2-(2-(2-(2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(4)
[0530]
[0531] 在室温下向4-甲基苯磺酸2-(2-(2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯3(500Mg，1.15mmol)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加邻苯二甲酰亚胺钾(282mg，1.52mmol)，随后在110℃下搅拌16h。如TLC指示反应完成后，向反应混合物添加冰水(2×200mL)且用乙酸乙酯(2×100mL)进行萃取。用盐水溶液(100mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，且浓缩以获得呈浅棕色液体的2-(2-(2-(2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮4(400mg，9.828mmol，84％)。TLC系统：50％乙酸乙酯/己烷-Rf:0.20；LCMS:m/z＝429.97(M+Na)+
[0532] 2-(2-(2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-胺(侧链-9)
[0533]
[0534] 向2-(2-(2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮4(400g，0.98mmol)于乙醇(3mL)中的搅拌溶液中添加水合肼(3ml)且在110℃下搅拌
12h。如TLC指示反应完成后，向反应混合物添加甲苯(10ml)，形成两个层，且将两个层分离。
用盐水溶液(10mL)洗涤甲苯层，经Na2SO4干燥且浓缩以获得呈棕色液体的2-(2-(2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-胺侧链-9(150mg，0.541mmol，
55％)。TLC系统：10％甲醇/二氯甲烷-Rf:0.20
12h。如TLC指示反应完成后，向反应混合物添加甲苯(10ml)，形成两个层，且将两个层分离。
用盐水溶液(10mL)洗涤甲苯层，经Na2SO4干燥且浓缩以获得呈棕色液体的2-(2-(2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-胺侧链-9(150mg，0.541mmol，
55％)。TLC系统：10％甲醇/二氯甲烷-Rf:0.20
[0535] 侧链-10
[0536] N-甲基-2-(2-(2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-胺(侧链-10)
[0537]
[0538] 在室温下向密封管中的4-甲基苯磺酸2-(2-(2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯1(500mg，1.15mmol，化合物-1的合成报告于侧链-9中)的搅拌溶液添加33％MeNH2/乙醇(5mL)，随后在60℃下搅拌12h。如TLC指示反应完成后，蒸发有机溶剂，将碳酸氢钠溶液(20mL)添加到残余物，且用10％甲醇/二氯甲烷(3×20mL)进行萃取。用盐水溶液(100mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，且浓缩，得到呈棕色液体的N-甲基-2-(2-(2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-胺侧链-10
(150mg，0.515mmol，44％)。TLC系统：10％甲醇/二氯甲烷-Rf:0.20
(150mg，0.515mmol，44％)。TLC系统：10％甲醇/二氯甲烷-Rf:0.20
[0539] 侧链-11
[0540]
[0541] 2,2-二甲基-4-氧代-3,8,11,14-四氧杂-5-氮杂十七烷-17-酸乙酯(3)
[0542]
[0543] 在0℃下用NaH(240mg，10.04mmol)将(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯1(1g，4.01mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的搅拌溶液处理到室温，历时30min。在0℃下将含3-溴丙酸乙酯2(1.1g，6.02mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)添加到以上反应混合物，且在室温下于氩气气氛下搅拌16h。用冰水淬灭反应混合物且用乙酸乙酯(3×50mL)进行萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，且经Na2SO4干燥，减压蒸发。通过柱色谱、用70％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗残余物，得到呈无色液体的2,2-二甲基-4-氧代-
3,8,11,14-四氧杂-5-氮杂十七烷-17-酸乙酯3(310mg，0.925mmol，24％产率)。TLC系统：
70％乙酸乙酯/石油醚-Rf:0.50；直接质谱：m/z＝372.15(M+Na)+。
3,8,11,14-四氧杂-5-氮杂十七烷-17-酸乙酯3(310mg，0.925mmol，24％产率)。TLC系统：
70％乙酸乙酯/石油醚-Rf:0.50；直接质谱：m/z＝372.15(M+Na)+。
[0544] 3-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸乙酯(侧链-11)
[0545]
[0546] 在室温下向2,2-二甲基-4-氧代-3,8,11,14-四氧杂-5-氮杂十七烷-17-酸乙酯3(310mg，0.888mmol)于二恶烷(1mL)中的搅拌溶液中添加含HCl的二恶烷(4M，3mL)且在氩气气氛下搅拌16h。蒸馏出有机溶剂且与二氯甲烷共蒸馏，得到呈无色液体的3-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸乙酯侧链11(260mg，1.044mmol，粗产物)。TLC系统：20％甲醇/二氯甲烷-Rf:0.10；直接质谱：m/z＝250.12(M+H)+
[0547] 侧链-12
[0548]
[0549] 3-(2-(2-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸乙酯(3)
[0550]
[0551] 在0℃下用NaH(1.3g，53.417mmol)处理2-(2-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙醇1(化合物1的合成报告于侧链-5中)(5g，21.367mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的搅拌溶液，且在室温下搅拌30分钟。在0℃下将含3-溴丙酸乙酯2(5.8g，32.05mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)添加到以上反应混合物，且在室温下于氮气气氛下搅拌16h。用冰水淬灭反应混合物且用乙酸乙酯(3×100mL)进行萃取。用盐水(2×100mL)洗涤合并的有机层，且经Na2SO4干燥，减压蒸发。通过Combi-flash色谱使用30％乙酸乙酯/己烷来纯化粗残余物，得到呈淡黄色油状液体的3-(2-(2-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸乙酯3(1g，2.994mmol，14％产率)。TLC系统：70％乙酸乙酯/己烷-Rf:0.60
[0552] 3-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸乙酯(4)
[0553]
[0554] 在0℃下向3-(2-(2-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸乙酯3(1g，2.994mmol)于甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加对甲苯磺酸吡啶鎓(376mg，1.497mmol)且在室温下搅拌16h。减压去除挥发物，添加水(50mL)且用乙酸乙酯(2×30mL)进行萃取。用盐水溶液(30mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，且浓缩，得到呈淡黄色油状液体的3-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸乙酯4(580mg，2.32mmol，77％产率)。TLC系统：5％甲醇/二氯甲烷-Rf:0.20
[0555] 3-(2-(2-(2-(甲苯磺酰基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸乙酯(5)
[0556]
[0557] 在0℃下向3-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸乙酯4(580mg，2.32mmol)于THF(5mL)中的搅拌溶液中添加NaOH(186mg，4.64mmol)且在室温下搅拌15min。
随后冷却到0℃，将对甲苯磺酰氯(530mg，2.784mmol)添加到反应混合物，且在室温下搅拌
16h。在根据TLC起始物质耗尽后，用乙酸乙酯(50mL)稀释反应混合物，且用冰水(2×40mL)、盐水溶液(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，且浓缩得到呈淡黄色油状液体的3-(2-(2-(2-(甲苯磺酰基氧基)乙基)乙基)乙氧基)丙酸乙酯5(750mg，1.856mmol，80％产率)。TLC系统：70％乙酸乙酯/己烷-Rf:0.70
随后冷却到0℃，将对甲苯磺酰氯(530mg，2.784mmol)添加到反应混合物，且在室温下搅拌
16h。在根据TLC起始物质耗尽后，用乙酸乙酯(50mL)稀释反应混合物，且用冰水(2×40mL)、盐水溶液(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，且浓缩得到呈淡黄色油状液体的3-(2-(2-(2-(甲苯磺酰基氧基)乙基)乙基)乙氧基)丙酸乙酯5(750mg，1.856mmol，80％产率)。TLC系统：70％乙酸乙酯/己烷-Rf:0.70
[0558] 5,8,11-三氧杂-2-氮杂十四烷-14-酸乙酯(侧链-12)
[0559]
[0560] 将3-(2-(2-(2-(甲苯磺酰基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸乙酯5(750mg，1.856mmol)放置在密封管中，溶解于乙醇(5mL)中，且在室温下添加33％MeNH2/乙醇
(0.9mL，9.282mmol)，随后在60℃下搅拌16h。如TLC指示反应完成后，减压去除挥发物，添加水(50mL)，且用1N HCl酸化到pH＝2。用乙酸乙酯(50mL)、盐水溶液(30mL)萃取水层，经Na2SO4干燥，且浓缩得到呈红棕色胶状液体的侧链-12(200mg，0.7604mmol，41％)。TLC系统：
10％甲醇/二氯甲烷-Rf:0.10
(0.9mL，9.282mmol)，随后在60℃下搅拌16h。如TLC指示反应完成后，减压去除挥发物，添加水(50mL)，且用1N HCl酸化到pH＝2。用乙酸乙酯(50mL)、盐水溶液(30mL)萃取水层，经Na2SO4干燥，且浓缩得到呈红棕色胶状液体的侧链-12(200mg，0.7604mmol，41％)。TLC系统：
10％甲醇/二氯甲烷-Rf:0.10
[0561] 侧链-13
[0562]
[0563] 4-甲基苯磺酸2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯(2)
[0564]
[0565] 在0℃下向2,2'-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(乙-1-醇)1(2g，10.30mmol)于二氯甲烷(30mL)中的搅拌溶液中添加氧化银(3.5g，15.46mmol)、对甲苯磺酰氯(2.3g，12.37mmol)、碘化钾(342mg，2.06mmol)。在0℃下搅拌搅拌混合物30min。在起始物质耗尽后，通过硅藻土垫过滤混合物，且使用DCM洗涤所述垫若干次。用水、盐水溶液(50mL)洗涤滤液，经硫酸钠干燥，且浓缩。通过柱色谱纯化粗化合物且用3％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到呈无色油状液体的4-甲基苯磺酸2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯2
(2.6g，7.471mmol，72％产率)。TLC系统：10％甲醇/二氯甲烷-Rf:0.50；LCMS:m/z＝371.19(M+Na)+
(2.6g，7.471mmol，72％产率)。TLC系统：10％甲醇/二氯甲烷-Rf:0.50；LCMS:m/z＝371.19(M+Na)+
[0566] 5,8,11-三氧杂-2-氮杂十三烷-13-醇(3)
[0567]
[0568] 在密封管中，在室温下向4-甲基苯磺酸2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯2(600mg，1.724mmol)于乙醇(5mL)中的搅拌溶液中添加33％MeNH2/乙醇(0.8mL)(267mg，8.62mmol)，随后在60℃下搅拌16h。如TLC指示反应完成后，蒸发有机溶剂(10mL)，得到呈无色胶状液体的5,8,11-三氧杂-2-氮杂十三烷-13-醇3(650mg，3.14mmol，粗产物)。
TLC系统：10％甲醇/二氯甲烷-Rf:0.20；直接质谱：m/z＝208.15(M+H)+
TLC系统：10％甲醇/二氯甲烷-Rf:0.20；直接质谱：m/z＝208.15(M+H)+
[0569] (2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(4)
[0570]
[0571] 在0℃下向5,8,11-三氧杂-2-氮杂十三烷-13-醇3(2.9g，14.09mmol)于DCM(30mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(3.8mL，28.01mmol)及二碳酸二叔丁酯(3.2mL，14.09mmol)，随后在室温下搅拌2h。在起始物质耗尽后，用乙酸乙酯(150mL)稀释混合物且用冰水(2×20mL)、盐水溶液(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过100-200硅胶柱色谱、用5％甲醇/二氯甲烷洗脱来纯化粗化合物，得到呈浅棕色液体的(2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯4(1.8g，5.863mmol，42％产率)。TLC系统：100％乙酸乙酯-Rf:0.50；LCMS:m/z＝330.04(M+Na)+
[0572] 4-甲基苯磺酸2,2,5-三甲基-4-氧代-3,8,11,14-四氧杂-5-氮杂十六烷-16-基酯(5)
[0573]
[0574] 在0℃下向(2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯4(1.85g，6.026mmol)于THF(20mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化钠(485mg，12.052mmol)及对甲苯磺酰氯(1.63g，7.231mmol)，随后在室温下搅拌16h。如TLC指示反应完成后，用乙酸乙酯(150mL)稀释混合物，且用冰水(2×20mL)、盐水溶液(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过100-200硅胶柱色谱、用40％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗化合物，得到呈无色胶状液体的4-甲基苯磺酸2,2,5-三甲基-4-氧代-3,8,11,14-四氧杂-5-氮杂十六烷-16-基酯5(2.5g，5.423mmol，90％产率)。TLC系统：70％乙酸乙酯/石油醚-Rf:0.50；LCMS:m/z＝484.4(M+Na)+
[0575] (2-(2-(2-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(6)
[0576]
[0577] 在室温下向4-甲基苯磺酸2,2,5-三甲基-4-氧代-3,8,11,14-四氧杂-5-氮杂十六烷-16-基酯5(2.5g，5.423mmol)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加邻苯二甲酰亚胺钾(1.3g，7.049mmol)，随后在110℃下搅拌16h。将反应混合物冷却到室温，随后添加乙醚(100mL)且搅拌15分钟，过滤。用1M NaOH溶液(50mL)、水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤滤液，经Na2SO4干燥且减压浓缩，得到呈浅棕色胶状液体的(2-(2-(2-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯6(1.65g，3.784mmol，粗产物)。TLC系统：70％乙酸乙酯/石油醚-Rf:0.50；LCMS:m/z＝459.45(M+Na)+
[0578] 2-(5,8,11-三氧杂-2-氮杂十三烷-13-基)异吲哚啉-1,3-二酮(侧链-13)
[0579]
[0580] 向(2-(2-(2-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯6(1.55g，3.555mmol)于二恶烷(5mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl于二恶烷中(5mL)，随后在室温下搅拌30分钟。浓缩反应混合物，将水(50mL)添加到粗产物，使用碳酸氢钠溶液(100mL)碱化，且用乙酸乙酯(2×50mL)进行萃取。用盐水溶液(50mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩，得到呈淡黄色油状液体的2-(5,8,11-三氧杂-2-氮杂十三烷-13-基)异吲哚啉-1,3-二酮侧链-13(700mg，2.083mmol，粗产物)。TLC系统：70％乙酸乙酯/石油醚-Rf:0.10；LCMS:m/z＝337.41(M+H)+
[0581] 侧链-14
[0582]
[0583] 5-(2-乙氧基乙氧基)戊酸乙酯(3)
[0584]
[0585] 在0℃下向2-乙氧基乙醇1(500mg，5.555mmol)于四氢呋喃(10mL)中的搅拌溶液中添加NaH(267mg，11.11mmol)且在室温下搅拌30分钟。在0℃下将含5-溴无酸乙酯2(1.74g，8.333mmol)的四氢呋喃(5mL)添加到以上反应混合物且在室温下于氮气气氛下搅拌16h。用冰水(50mL)淬灭反应混合物且用乙酸乙酯(3×30mL)进行萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，且减压蒸发。通过100-200硅胶色谱使用6％乙酸乙酯/己烷来纯化粗残余物，得到呈无色油状液体的5-(2-乙氧基乙氧基)戊酸乙酯3(220mg，1.009mmol，18％产率)。TLC系统：50％乙酸乙酯/己烷-Rf:0.45
[0586] 5-(2-乙氧基乙氧基)戊酸(侧链-14)
[0587]
[0588] 在室温下向5-(2-乙氧基乙氧基)戊酸乙酯3(220mg，1.009mmol)于THF：H2O(3:1)的混合物(4mL)中的搅拌溶液中添加单水合氢氧化锂(127mg，3.027mmol)，且搅拌16h。浓缩反应混合物以去除有机挥发物，向粗产物添加水(50mL)且用乙酸乙酯(2×20mL)进行萃取。用柠檬酸饱和溶液将水溶液酸化，且用10％甲醇/二氯甲烷(2×30mL)进行萃取。用盐水溶液(15mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥且浓缩，得到呈无色油状液体的5-(2-乙氧基乙氧基)戊酸侧链-14(110mg，0.5789mmol，57％)。TLC系统：70％乙酸乙酯/己烷-Rf:0.10[0589] 侧链-15
[0590]
[0591] 5-(2-乙氧基乙氧基)戊-1醇(3)
[0592]
[0593] 在0℃下用60％NaH(4.5g，116.34mmol)处理1,5-戊二醇1(11g，105.76mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的搅拌溶液且在室温下搅拌30min。在0℃下将含1-溴-2-乙氧乙烷2(12mL，105.76mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)添加到以上反应混合物，且在室温下搅拌并在氩气气氛下搅拌16h。用冰水(200mL)淬灭反应混合物且用乙酸乙酯(3×250mL)进行萃取。用盐水(2×100mL)洗涤合并的有机层，且经Na2SO4干燥，减压蒸发。通过柱色谱(100-200硅胶)使用30％乙酸乙酯/己烷来纯化粗残余物，得到呈油状液体的5-(2-乙氧基乙氧基)戊-1醇3(5.1g，28.97mmol，27％产率)。TLC系统：70％乙酸乙酯/己烷-Rf:0.50；LCMS:m/z＝199.12(M+Na)+
[0594] 4-甲基苯磺酸5-(2-乙氧基乙氧基)戊酯(4)
[0595]
[0596] 在0℃下向5-(2-乙氧基乙氧基)戊-1醇3(4.6g，26.136mmol)于DCM(45mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(11mL，78.40mmol)。在0℃下搅拌混合物10min。随后冷却到0℃，添加对甲苯磺酰氯(5.95g，31.36mmol)且向反应混合物添加DMAP(31mg，0.261mmol)，且在室温下搅拌16h。在起始物质耗尽后，用二氯甲烷(100mL)稀释混合物，且用冰水(2×50mL)、盐水溶液(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过combi-flash色谱纯化粗化合物且用35％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到呈黄色油状液体的4-甲基苯磺酸5-(2-乙氧基乙氧基)戊酯4(3.9g，11.81mmol，45％产率)。TLC系统：50％乙酸乙酯/己烷-Rf:0.60；LCMS:m/z＝353.20(M+Na)+
[0597] 1-叠氮基-5-(2-乙氧基乙氧基)戊烷(5)
[0598]
[0599] 在室温下向4-甲基苯磺酸5-(2-乙氧基乙氧基)戊酯4(1.4g，4.242mmol)于DMF(15mL)中的搅拌溶液中添加NaN3(441mg，6.787mmol)，随后在60℃下搅拌16h。如TLC指示反应完成后，蒸发有机溶剂，向粗产物添加水(200ml)，且用乙醚(2×50mL)进行萃取。用盐水溶液(50mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，且浓缩。通过柱色谱(硅胶100-200)、用30％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗化合物，得到呈液体的1-叠氮基-5-(2-乙氧基乙氧基)戊烷
5(750mg，3.731mmol，88％)。TLC系统：30％乙酸乙酯/己烷-Rf:0.40
5(750mg，3.731mmol，88％)。TLC系统：30％乙酸乙酯/己烷-Rf:0.40
[0600] 5-(2-乙氧基乙氧基)戊-1-胺(侧链-15)
[0601]
[0602] 在0℃下向1-叠氮基-5-(2-乙氧基乙氧基)戊烷5(840mg，4.179mmol)于THF：H2O(4:1)(10mL)中的搅拌溶液中添加1M P(Me)3于THF中(8.3mL，8.358mmol)，随后在室温下搅拌16h。如TLC指示反应完成后，蒸发有机溶剂以完成干燥，且获得呈液体的5-(2-乙氧基乙氧基)戊-1-胺侧链-15(1.1g，粗产物)。TLC系统：10％甲醇/二氯甲烷-Rf:0.10；LCMS:m/z＝176.18(M+H)+
[0603] 5-(2-乙氧基乙氧基)-N-甲基戊-1-胺(侧链-16)
[0604]
[0605] 在70℃下搅拌4-甲基苯磺酸5-(2-乙氧基乙氧基)戊酯1(化合物1的合成报告于侧链-15中)(3g，9.090mmol)于1M甲胺于乙醇溶液中的溶液(70mL)16h。如TLC指示反应完成后，蒸发反应混合物，且用乙酸乙酯(150mL)稀释。使用三乙胺碱化有机层，添加水且用乙酸乙酯(2×100ml)进行萃取。用盐水溶液(50mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩以获得呈棕色油状液体的5-(2-乙氧基乙氧基)-N-甲基戊-1-胺侧链-16(1.6g，8.465mmol，粗产物)。TLC系统：10％甲醇/二氯甲烷/三乙胺-Rf:0.20；直接质谱：m/z＝190(M+H)+
[0606] 侧链-17
[0607]
[0608] N-苯甲基-5-(2-乙氧基乙氧基)戊酰胺(2)
[0609]
[0610] 在室温下向5-(2-乙氧基乙氧基)戊酸1(化合物1的合成报告于侧链-14中)(500mg，2.64mmol)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加二异丙基乙胺(1.4mL，7.9mmol)、HATU(2g，5.28mmol)，且搅拌10分钟，随后添加苯甲胺(420mg，3.96mmol)且在室温下搅拌16h。如TLC指示反应完成后，向反应混合物添加冰水(50ml)且用乙酸乙酯(2×100mL)进行萃取。用盐水溶液(50mL)洗涤合并的有机层，经干燥(Na2SO4)及浓缩。通过combi-flash色谱纯化粗化合物且用25％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到呈淡黄色液体的N-苯甲基-5-(2-乙氧基乙氧基)戊酰胺2(400mg，1.43mmol，54％产率)。TLC系统：50％乙酸乙酯/己烷-Rf:0.40；LCMS:m/z＝280.39(M+H)+
[0611] N-苯甲基-5-(2-乙氧基乙氧基)戊-1-胺(侧链17)
[0612]
[0613] 在0℃下向N-苯甲基-5-(2-乙氧基乙氧基)戊酰胺2(400mg，1.43mmol)于THF(5mL)中的搅拌溶液中添加1M硼烷于THF中的溶液(5.7ml，5.73mmol)，且在室温下搅拌混合物4h。如TLC指示反应完成后，用1ml甲醇、冰水(50ml)谨慎地淬灭过量硼烷，且用乙酸乙酯(2×
50mL)进行萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，且经Na2SO4干燥并减压蒸发，得到呈淡黄色液体的N-苯甲基-5-(2-乙氧基乙氧基)戊-1-胺侧链17(300mg，1.13mmol，79％产率)。TLC系统：50％乙酸乙酯/己烷-Rf:0.50；LCMS:m/z＝288.14(M+Na)+
50mL)进行萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，且经Na2SO4干燥并减压蒸发，得到呈淡黄色液体的N-苯甲基-5-(2-乙氧基乙氧基)戊-1-胺侧链17(300mg，1.13mmol，79％产率)。TLC系统：50％乙酸乙酯/己烷-Rf:0.50；LCMS:m/z＝288.14(M+Na)+
[0614] 侧链-18
[0615]
[0616] 5-乙氧基戊-1-醇(2)
[0617]
[0618] 在0℃下向戊烷-1,5-二醇1(500mg，4.807mmol)于四氢呋喃(10mL)中的搅拌溶液中添加NaH(115mg，4.807mmol)且在室温下搅拌1h。在0℃下将含碘乙烷(740mg，4.807mmol)的四氢呋喃(5mL)添加到以上反应混合物，且在60℃下于氮气气氛下搅拌16h。用冰水淬灭反应混合物且用乙酸乙酯(2×50mL)进行萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，且减压蒸发。通过100-200硅胶色谱使用35％乙酸乙酯/己烷来纯化粗残余物，得到呈红棕色油状液体的5-乙氧基戊-1-醇2(310mg，2.348mmol，49％产率)。TLC系统：70％乙酸乙酯/己烷-Rf:0.50
[0619] 2-(5-乙氧基戊氧基)乙酸叔丁酯(4)
[0620]
[0621] 向5-乙氧基戊-1-醇2(500mg，3.7878mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(1.6g，11.363mmol)及2-溴乙酸叔丁酯3(1.85g，9.4697mmol)，随后在80℃下于氮气气氛下搅拌16h。用冰水淬灭反应混合物且用乙酸乙酯(2×50mL)进行萃取。用盐水溶液(20mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，且减压蒸发。通过100-200硅胶色谱使用8％乙酸乙酯/己烷来纯化粗残余物，得到呈无色油状液体的2-(5-乙氧基戊氧基)乙酸叔丁酯4(600mg，2.439mmol，64％产率)。TLC系统：30％乙酸乙酯/己烷-Rf:0.50
[0622] 2-(5-乙氧基戊氧基)乙酸(侧链-18)
[0623]
[0624] 向2-(5-乙氧基戊氧基)乙酸叔丁酯4(2g，8.13mmol)于二恶烷(10mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl于二恶烷中(15mL)，随后在室温下搅拌2h。浓缩反应混合物，向粗产物添加水(100ml)，且用乙酸乙酯(2×50mL)进行萃取。用1N HCl溶液将水层酸化到pH＝2且随后用乙酸乙酯(2×50mL)进行萃取。用盐水溶液(100mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩，得到呈无色胶状液体的2-(5-乙氧基戊氧基)乙酸侧链-18(1.3g，6.842mmol，83％)。TLC系统：100％乙酸乙酯-Rf:0.10
[0625] 侧链-19
[0626]
[0627] 5-乙氧基戊-1-醇(2)
[0628]
[0629] 在0℃下向NaH(3.8g，96.15mmol)的搅拌悬浮液添加戊烷-1,5-二醇1(10g，96.15mmol)于THF(100mL)的溶液，且在室温下搅拌1h。在0℃下将含碘乙烷(3.7ml，
96.15mmol)的THF(50mL)添加到以上反应混合物，且在室温下于氩气气氛下搅拌16h。用冰水(200mL)淬灭反应混合物且用乙酸乙酯(3×200mL)进行萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，且减压蒸发。通过柱色谱、用40％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗残余物，得到呈油状液体的5-乙氧基戊-1-醇2(6.5g，49.24mmol，49％产率)。TLC系统：70％乙酸乙酯/石油醚-Rf:0.50；直接质谱：m/z＝133.36(M+H)+
96.15mmol)的THF(50mL)添加到以上反应混合物，且在室温下于氩气气氛下搅拌16h。用冰水(200mL)淬灭反应混合物且用乙酸乙酯(3×200mL)进行萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，且减压蒸发。通过柱色谱、用40％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗残余物，得到呈油状液体的5-乙氧基戊-1-醇2(6.5g，49.24mmol，49％产率)。TLC系统：70％乙酸乙酯/石油醚-Rf:0.50；直接质谱：m/z＝133.36(M+H)+
[0630] ((2-溴乙氧基)甲烷三苯甲基)三苯(4)
[0631]
[0632] 在0℃下向2-溴乙-1-醇3(7g，56mmol)于DCM(175mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(15.5mL，112mmol)及三苯氯甲烷，且在室温下搅拌3h。如TLC指示反应完成后，用水(300ml)稀释反应混合物，且用二氯甲烷(2×200mL)进行萃取。用盐水溶液(100mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，且减压浓缩。通过100-200硅胶柱色谱通过用5％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗化合物，得到呈灰白色固体的((2-溴乙氧基)甲烷三苯甲基)三苯4(4.5g，12.295mmol，22％产率)。TLC系统：10％乙酸乙酯/石油醚-Rf:0.60；LCMS:m/z＝367.24(M++
H)
H)
[0633] ((2-((5-乙氧基戊基)氧基)乙氧基)甲烷三苯甲基)三苯(5)
[0634]
[0635] 在0℃下向NaH(568mg，23.67mmol)的搅拌悬浮液添加5-乙氧基戊-1-醇2(1.25g，9.469mmol)于DMF(20mL)中的溶液，且在室温下搅拌30分钟。随后在0℃下将含((2-溴乙氧基)甲烷三苯甲基)三苯4(4.5g，12.31mmol)的DMF(5mL)添加到以上反应混合物，且在室温下于氩气气氛下搅拌16h。用冰水(200mL)淬灭反应混合物且用乙酸乙酯(3×100mL)进行萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，且减压蒸发。通过100-200硅胶柱色谱、用5％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗残余物，得到呈无色油状液体的((2-((5-乙氧基戊基)氧基)乙氧基)甲烷三苯甲基)三苯5(2.5g，5.980mmol，63％产率)。TLC系统：5％乙酸乙酯/石油醚-Rf:0.40；LCMS:m/z＝441.46(M+Na)+
[0636] 2-((5-乙氧基戊基)氧基)乙-1-醇(6)
[0637]
[0638] 在0℃下向((2-((5-乙氧基戊基)氧基)乙氧基)甲烷三苯甲基)三苯5(12g，28.70mmol)于二恶烷(60mL)中的搅拌溶液中添加含HCl的二恶烷(4N，24mL)，随后在室温下搅拌1h。如TLC指示反应完成后，浓缩反应混合物，向残余物添加水(50ml)，使用碳酸氢钠溶液(100mL)碱化且用乙酸乙酯(2×200mL)进行萃取。用盐水溶液(100mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，且减压浓缩。通过100-200硅胶柱色谱通过用70％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗化合物，得到呈无色油状液体的2-((5-乙氧基戊基)氧基)乙-1-醇6(4.4g，
25.0mmol，88％产率)。TLC系统：50％乙酸乙酯/石油醚-Rf:0.30；直接质谱：m/z＝177.22(M+H)+
25.0mmol，88％产率)。TLC系统：50％乙酸乙酯/石油醚-Rf:0.30；直接质谱：m/z＝177.22(M+H)+
[0639] 4-甲基苯磺酸2-((5-乙氧基戊基)氧基)乙酯(7)
[0640]
[0641] 在0℃下向2-((5-乙氧基戊基)氧基)乙-1-醇6(3g，17.04mmol)于THF(5mL)中的搅拌溶液中添加NaOH(1.3g，34.09mmol)及对甲苯磺酰氯(3.8g，20.45mmol)，且在室温下搅拌16h。在起始物质耗尽后，用水(200mL)淬灭反应混合物，且用乙酸乙酯(2×100mL)进行萃取。用盐水溶液(50mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥且浓缩。通过100-200硅胶柱色谱通过用20％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗化合物，得到呈液体的4-甲基苯磺酸2-((5-乙氧基戊基)氧基)乙酯7(5.2g，15.75mmol，92％产率)。TLC系统：20％乙酸乙酯/石油醚-Rf:
0.50；LCMS:m/z＝331.04(M+H)+
0.50；LCMS:m/z＝331.04(M+H)+
[0642] 1-(2-叠氮基乙氧基)-5-乙氧基戊烷(8)
[0643]
[0644] 在室温下向4-甲基苯磺酸2-((5-乙氧基戊基)氧基)乙酯7(3.5g，10.60mmol)于DMF(30mL)中的搅拌溶液中添加NaN3(1.1g，16.96mmol)，随后在60℃下搅拌16h。如TLC指示反应完成后，用水(200ml)淬灭反应混合物且用乙醚(2×100mL)进行萃取。用盐水溶液(100mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，且减压浓缩。通过柱色谱、用15％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗化合物，得到呈无色油状液体的1-(2-叠氮基乙氧基)-5-乙氧基戊烷8
(1.95g，9.702mmol，92％)。TLC系统：20％乙酸乙酯/石油醚-Rf:0.50
(1.95g，9.702mmol，92％)。TLC系统：20％乙酸乙酯/石油醚-Rf:0.50
[0645] 2-((5-乙氧基戊基)氧基)乙-1-胺(侧链-19)
[0646]
[0647] 在0℃下向1-叠氮基-5-(2-乙氧基乙氧基)戊烷8(900mg，4.477mmol)于THF：H2O(4:1)(12.5mL)中的搅拌溶液中添加1M P(Me)3于THF中(8.9mL，8.955mmol)，随后在室温下搅拌16h。如TLC指示反应完成后，蒸发有机溶剂，向残余物添加水(100mL)，且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用盐水溶液(100mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩，得到呈淡黄色油状液体的5-(2-乙氧基乙氧基)戊-1-胺侧链-19(240mg，1.371mmol，粗产物)。TLC系统：5％甲醇/二氯甲烷-Rf:0.10；直接质谱：m/z＝176.31(M+H)+
[0648] 侧链-20
[0649] 2-((5-乙氧基戊基)氧基)-N-甲基乙-1-胺(侧链-20)
[0650]
[0651] 在室温下向密封管中的4-甲基苯磺酸2-((5-乙氧基戊基)氧基)乙酯1(化合物1的合成报告于侧链-19中)(1g，3.030mmol)于乙醇(3mL)中的搅拌溶液中添加含MeNH2的乙醇(1M，5mL)，随后在60℃下于密封管中搅拌16h。如TLC指示反应完成后，蒸发有机溶剂。向粗产物添加水(10mL)，用HCl溶液(6N，50mL)酸化且用二氯甲烷(2×100mL)洗涤。用NaOH溶液(100mL)碱化水层且用乙酸乙酯(2×100mL)进行萃取。用盐水溶液(50mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥且浓缩，得到呈无色油状液体的2-((5-乙氧基戊基)氧基)-N-甲基乙-1-胺侧链-20(240mg，1.269mmol，41％)。TLC系统：70％乙酸乙酯/石油醚-Rf:0.10；直接质谱：m/z＝
190.18(M+H)+
190.18(M+H)+
[0652] 侧链-21
[0653] N-苯甲基-2-((5-乙氧基戊基)氧基)乙-1-胺(侧链-21)
[0654]
[0655] 在室温下向密封管中的4-甲基苯磺酸2-((5-乙氧基戊基)氧基)乙酯1(化合物1的合成报告于侧链-19中)(65mg，0.196mmol)于乙醇(4mL)中的搅拌溶液中添加苯甲胺(63mg，0.5908mmol)，随后在60℃下搅拌16h。如TLC指示反应完成后，蒸发有机溶剂，向粗产物添加水(50ml)，且用乙酸乙酯(2×20mL)进行萃取。用盐水溶液(30mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩，得到呈无色胶状液体的粗化合物N-苯甲基-2-((5-乙氧基戊基)氧基)乙-1-胺侧链-21(95mg，0.358mmol，粗产物)。TLC系统：10％甲醇/二氯甲烷-Rf:0.40；LCMS:
m/z＝266.29(M+H)+
m/z＝266.29(M+H)+
[0656] 侧链-22
[0657]
[0658] 2-(戊氧基)乙-1-醇(3)
[0659]
[0660] 在室温下将金属钠(0.6g，0.025mmol)添加到乙二醇1(5g，0.083mmol)且在80℃下加热。随后，在100℃下将1-溴戊烷2(3.7g，0.025mmol)添加到反应混合物，且继续搅拌反应混合物4h。过滤混合物以去除无机物质，且用冰水(200mL)稀释，用乙酸乙酯(2×200mL)进行萃取。用盐水溶液洗涤有机层，干燥(Na2SO4)以获得呈黄色液体的纯2-(戊氧基)乙-1-醇3(2.2g，0.0186mmol，55％)。TLC系统：10％甲醇/二氯甲烷-Rf:0.5
[0661] 2-(2-(戊氧基)乙氧基)乙酸(侧链-22)
[0662]
[0663] 在室温下向2-(戊氧基)乙-1-醇3(500mg，4.23mmol)于1,4-二恶烷(10mL)中的搅拌溶液中添加NaOH(0.84g，21.12mmol)。在室温下搅拌混合物15min。随后将2-溴乙酸叔丁酯4(1.3mL，8.47mmol)及18-冠醚(25mg)添加到反应混合物，且在室温下搅拌18h。在起始物质耗尽后，用冰水(50mL)稀释混合物，用乙醚(2×50mL)进行萃取。使用浓缩HCl酸化分离的水层(pH～2)且用10％甲醇/二氯甲烷混合物(2×100mL)进行萃取。用盐水溶液(50mL)洗涤有机层，经硫酸钠干燥，且浓缩以获得呈浓稠棕色液体的纯2-(2-(戊氧基)乙氧基)乙酸侧链-22(200mg，1.05mmol，24％产率)。TLC系统：10％甲醇/二氯甲烷-Rf:0.10
[0664] 侧链-23
[0665]
[0666] 2-(2-(戊氧基)乙氧基)乙-1-醇(3)
[0667]
[0668] 向甲基2,2'-氧基双(乙-1-醇)1(10g，66.25mmol)于50％NaOH水溶液(250ml)中的搅拌溶液中添加1-溴戊烷2且在100℃下搅拌16h。如TLC指示反应完成后，向反应混合物添加水(200ml)且用乙酸乙酯(2×500mL)进行萃取。用盐水溶液(200mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩，得到呈棕色液体的2-(2-(戊氧基)乙氧基)乙-1-醇3(8.4g，47.72mmol，72％)。TLC系统：100％乙酸乙酯-Rf:0.50
[0669] 4-甲基苯磺酸2-(2-(戊氧基)乙氧基)乙酯(4)
[0670]
[0671] 在0℃下向2-(2-(戊氧基)乙氧基)乙-1-醇3(4g，22.72mmol)于THF(30mL)中的搅拌溶液中添加NaOH(1.8g，45.45mmol)水溶液(10mL)。在室温下搅拌反应混合物15min，随后冷却到0℃，向反应混合物添加对甲苯磺酰氯(5.1g，27.27mmol)，且在室温下搅拌4h。在起始物质耗尽后，用乙酸乙酯(150mL)稀释混合物，且用冰水(2×30mL)、盐水溶液(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过100-200目硅胶柱色谱、用30％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗化合物，得到呈棕色液体的4-甲基苯磺酸2-(2-(戊氧基)乙氧基)乙酯4(5.4g，16.36mmol，72％产率)。TLC系统：70％乙酸乙酯/石油醚-Rf:0.50；LCMS:m/z＝331.09(M+H)+[0672] 1-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)戊烷(5)
[0673]
[0674] 在室温下向4-甲基苯磺酸2-(2-(戊氧基)乙氧基)乙酯4(2g，6.06mmol)于DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加NaN3(630mg，9.696mmol)，随后在60℃下搅拌16h。如TLC指示反应完成后，蒸发有机溶剂，向粗产物添加冰水(2×50ml)且用乙醚(2×100mL)进行萃取。用盐水溶液(50mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩，得到呈棕色液体的1-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)戊烷5(1.1g，5.97mmol，91％)。TLC系统：50％乙酸乙酯/己烷-Rf:
0.30；LCMS:m/z＝202(M+H)+
0.30；LCMS:m/z＝202(M+H)+
[0675] 2-(2-(戊氧基)乙氧基)乙-1-胺(侧链-23)
[0676]
[0677] 在0℃下向1-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)戊烷5(1.1g，5.47mmol)于THF：H2O(4:1)(10mL)中的搅拌溶液中添加含P(Me)3的THF(1M，11mL，10.94mmol)，且在室温下搅拌16h。
如TLC指示反应完成后，蒸发有机溶剂，得到呈棕色液体的2-(2-(戊氧基)乙氧基)乙-1-胺侧链-23(1.1g，6.285mmol，粗产物)。TLC系统：10％甲醇/二氯甲烷-Rf:0.1
如TLC指示反应完成后，蒸发有机溶剂，得到呈棕色液体的2-(2-(戊氧基)乙氧基)乙-1-胺侧链-23(1.1g，6.285mmol，粗产物)。TLC系统：10％甲醇/二氯甲烷-Rf:0.1
[0678] N-甲基-2-(2-(戊氧基)乙氧基)乙-1-胺(侧链-24)
[0679]
[0680] 在室温下将4-甲基苯磺酸2-(2-(戊氧基)乙氧基)乙酯1(化合物1的合成报告于侧链-23中)(500mg，1.51mmol)添加到含甲胺的乙醇(1M，5mL)，随后在80℃下搅拌12h。如TLC指示反应完成后，蒸发反应混合物，用水(50mL)稀释，用1N HCl酸化(pH～2)，且用乙醚(2×50mL)洗涤。使用NaHCO3饱和溶液碱化分离的水层，用10％甲醇/二氯甲烷(2×100mL)进行萃取，用盐水溶液(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩以获得呈棕色油状液体的N-甲基-2-(2-(戊氧基)乙氧基)乙-1-胺侧链-24(240mg，1.27mmol，84％)。TLC系统：10％甲醇/二氯甲烷(1滴Et3N)-Rf:0.20
[0681] N-苯甲基-2-(2-(戊氧基)乙氧基)乙-1-胺(侧链25)
[0682]
[0683] 在室温下向4-甲基苯磺酸2-(2-(戊氧基)乙氧基)乙酯1(化合物1的合成报告于侧链-23中)(500g，1.515mmol)于DMF(5ml)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(2g，15.15mmol)及苯甲胺(256mg，2.424mmol)，随后在70℃下搅拌16h。如TLC指示反应完成后，向反应混合物添加冰水(30ml)且用乙酸乙酯(2×30mL)进行萃取。用盐水溶液(30mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，且减压浓缩。通过combi-flash色谱、用10％甲醇/二氯甲烷洗脱来纯化粗化合物，得到呈灰白色固体的N-苯甲基-2-(2-(戊氧基)乙氧基)乙-1-胺侧链25(300mg，1.132mmol，74.8％产率)。TLC系统：10％甲醇/二氯甲烷-Rf:0.20；LCMS:m/z＝266.43(M+H)+
[0684] 侧链-26
[0685]
[0686] 4-甲基苯磺酸十一酯(2)
[0687]
[0688] 在0℃下向十一烷-1-醇1(2.0g，11.6mmol)于THF(20mL)中的搅拌溶液中添加NaOH(0.93g，23.2mmol)。在室温下搅拌混合物15min。随后冷却到0℃，向反应混合物添加对甲苯磺酰氯(2.65g，13.92mmol)且在室温下搅拌16h。在起始物质耗尽后，用乙酸乙酯(150mL)稀释混合物，且用冰水(2×20mL)、盐水溶液(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，且浓缩。通过100-200目硅胶柱色谱、用20％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化粗化合物，得到呈灰白色固体的4-甲基苯磺酸十一酯2(2.6g，7.97mmol，68％产率)。TLC系统：10％甲醇/二氯甲烷-Rf:0.70；LCMS:m/z＝325.56(M-H)-
[0689] N-甲基十一烷-1-胺(侧链-26)
[0690]
[0691] 在室温下向密封管中的4-甲基苯磺酸十一酯2(600mg，1.84mmol)于甲醇(2mL)中的搅拌溶液中添加1M MeNH2于甲醇中(2.5mL)，随后在80℃下搅拌16h。如TLC指示反应完成后，蒸发有机溶剂。向粗产物添加水(20ml)，且用乙酸乙酯(3×30mL)进行萃取。用1N HCl溶液(20mL)及NaHCO3饱和溶液(20mL)、盐水溶液(100mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥且浓缩，得到呈棕色油状液体的N-甲基十一烷-1-胺(侧链-26)(190mg，1.02mmol，粗产物)。TLC系统：10％甲醇/二氯甲烷-Rf:0.20；LCMS:m/z＝186.40(M+H)+
[0692] N-苯甲基十一烷-1-胺(侧链-27)
[0693]
[0694] 在室温下向密封管中的4-甲基苯磺酸十一酯1(化合物1的合成报告于侧链-26中)(600mg，1.84mmol)于乙醇(10mL)中的搅拌溶液中添加苯甲胺(0.6mL)，随后在60℃下搅拌16h。如TLC指示反应完成后，蒸发有机溶剂，向粗产物添加水(20ml)且用乙酸乙酯(3×
30mL)进行萃取。用1N HCl溶液(20mL)及NaHCO3饱和溶液(20mL)、盐水溶液(50mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥且浓缩获得粗产物。通过100-200目硅胶柱色谱、用40％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化粗化合物，得到呈灰白色半固体的N-甲基十一烷-1-胺侧链-27(350mg，1.34mmol，
72％产率)。TLC系统：50％乙酸乙酯/石油醚-Rf:0.20；LCMS:m/z＝262.47(M+H)+
30mL)进行萃取。用1N HCl溶液(20mL)及NaHCO3饱和溶液(20mL)、盐水溶液(50mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥且浓缩获得粗产物。通过100-200目硅胶柱色谱、用40％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化粗化合物，得到呈灰白色半固体的N-甲基十一烷-1-胺侧链-27(350mg，1.34mmol，
72％产率)。TLC系统：50％乙酸乙酯/石油醚-Rf:0.20；LCMS:m/z＝262.47(M+H)+
[0695] 侧链-28
[0696]
[0697] (3-(乙氧基甲基)苯基)甲醇(2)
[0698]
[0699] 在0℃到室温下用NaH(1.17g，29.197mmol)处理1,3-亚苯基二甲醇(1)(5g，36.496mmol)于THF(100mL)中的搅拌溶液，历时30min。在℃下将含碘乙烷(2.3ml，
29.197mmol)的THF(10mL)添加到以上反应混合物，且在50℃下于氮气气氛下搅拌16h。用冰水淬灭反应混合物且用乙酸乙酯(3×100mL)进行萃取。用盐水(2×100mL)洗涤合并的有机层，且经Na2SO4干燥，减压蒸发。通过Combi-flash色谱、使用20％乙酸乙酯/石油醚来纯化粗残余物，得到呈淡黄色油状液体的(3-(乙氧基甲基)苯基)甲醇3(2.1g，12.65mmol，34％产率)。TLC系统：40％乙酸乙酯/石油醚-Rf:0.50；LCMS:m/z＝120.99(M-46)+
29.197mmol)的THF(10mL)添加到以上反应混合物，且在50℃下于氮气气氛下搅拌16h。用冰水淬灭反应混合物且用乙酸乙酯(3×100mL)进行萃取。用盐水(2×100mL)洗涤合并的有机层，且经Na2SO4干燥，减压蒸发。通过Combi-flash色谱、使用20％乙酸乙酯/石油醚来纯化粗残余物，得到呈淡黄色油状液体的(3-(乙氧基甲基)苯基)甲醇3(2.1g，12.65mmol，34％产率)。TLC系统：40％乙酸乙酯/石油醚-Rf:0.50；LCMS:m/z＝120.99(M-46)+
[0700] 2-(3-(乙氧基甲基)苯甲氧基)乙酸叔丁酯(4)
[0701]
[0702] 在0℃下向(3-(乙氧基甲基)苯基)甲醇2(750mg，4.158mmol)于1,4-二恶烷(10mL)中的搅拌溶液中添加NaOH(542mg，13.55mmol)。在室温下搅拌混合物15min，随后冷却到0℃，添加2-溴乙酸叔丁酯3(1.76g，9.036mmol)及18-冠醚(40mg)，且在室温下搅拌16h。在起始物质耗尽后，用乙酸乙酯(50mL)稀释反应混合物，且用冰水(50mL)、盐水溶液(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过combi-flash色谱纯化粗化合物且用10％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到呈无色油状液体的2-(3-(乙氧基甲基)苯甲氧基)乙酸叔丁酯4(900mg，3.21mmol，71.1％产率)。TLC系统：30％乙酸乙酯/石油醚-Rf:0.50
[0703] 2-(3-(乙氧基甲基)苯甲氧基)乙酸(侧链-28)
[0704]
[0705] 在室温下向密封管中的2-(3-(乙氧基甲基)苯甲氧基)乙酸叔丁酯4(300mg，1.0714mmol)于1,4-二恶烷(2mL)中的搅拌溶液中添加4M HCl于1,4-二恶烷中(2.5mL)，随后在室温下搅拌2h。如TLC指示反应完成后，蒸发有机溶剂，向粗产物添加水(50ml)且用乙酸乙酯(2×30mL)进行萃取。用盐水溶液(30mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，且减压浓缩。通过用乙醚(30mL)湿磨纯化粗化合物且获得呈淡黄色油状液体的2-(3-(乙氧基甲基)苯甲氧基)乙酸侧链-28(190mg，0.848mmol，79.1％产率)。TLC系统：5％甲醇/二氯甲烷-Rf:0.20；
LCMS:m/z＝225.41(M+H)+
LCMS:m/z＝225.41(M+H)+
[0706] 侧链-29
[0707]
[0708] 2-(3-(乙氧基甲基)苯甲氧基)乙醇(2)
[0709]
[0710] 在0℃下向2-(3-(乙氧基甲基)苯甲氧基)乙酸叔丁酯1(化合物1的合成报告于侧链-28中)(500mg，1.7857mmol)于THF(10mL)中的搅拌溶液中添加1M LiAlH4于THF中(5.3mL，5.357mmol)，历时3h。如TLC指示反应完成后，用NH4Cl饱和溶液(20mL)及盐水溶液(20ml)淬灭反应混合物且用乙酸乙酯(2×50mL)进行萃取。用盐水溶液(50mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥且浓缩以获得呈无色油状液体的2-(3-(乙氧基甲基)苯甲氧基)乙醇2(350mg，+
1.666mmol，93％)。TLC系统：40％乙酸乙酯/己烷-Rf:0.20；LCMS:m/z＝233.33(M+Na)[0711] 4-甲基苯磺酸2-(3-(乙氧基甲基)苯甲氧基)乙酯(3)
1.666mmol，93％)。TLC系统：40％乙酸乙酯/己烷-Rf:0.20；LCMS:m/z＝233.33(M+Na)[0711] 4-甲基苯磺酸2-(3-(乙氧基甲基)苯甲氧基)乙酯(3)
[0712]
[0713] 在0℃下向2-(3-(乙氧基甲基)苯甲氧基)乙醇2(1.1g，5.23mmol)于THF(30mL)中的搅拌溶液中添加NaOH(0.42g，10.47mmol)。在室温下搅拌混合物15min。随后冷却到0℃，向反应混合物添加对甲苯磺酰氯(1.2g，6.28mmol)且在室温下搅拌16h。在起始物质耗尽后，用乙酸乙酯(100mL)稀释混合物，且用冰水(2×50mL)、盐水溶液(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，且浓缩。通过100-200目硅胶柱色谱纯化粗化合物且用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到呈无色油状液体的4-甲基苯磺酸2-(3-(乙氧基甲基)苯甲氧基)乙酯3(1.6g，4.39mmol，84％产率)。TLC系统：30％乙酸乙酯/己烷-Rf:0.70；LCMS:m/z＝386.98(M+Na)+
[0714] 1-((2-叠氮基乙氧基)甲基)-3-(乙氧基甲基)苯(4)
[0715]
[0716] 在室温下向4-甲基苯磺酸2-(3-(乙氧基甲基)苯甲氧基)乙酯3(1.7g，4.39mmol)于DMF(30mL)中的搅拌溶液中添加NaN3(0.48g，7.47mmol)，随后在60℃下搅拌16h。如TLC指示反应完成后，向粗产物添加水(2×100ml)且用乙醚(2×50mL)进行萃取。用盐水溶液(50mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。通过使用正戊烷(100mL)洗涤来纯化粗化合物以获得呈棕色胶状液体的1-((2-叠氮基乙氧基)甲基)-3-(乙氧基甲基)苯4(1.1g，4.68mmol，定量的)。TLC系统：30％乙酸乙酯/己烷-Rf:0.70
[0717] 2-(3-(乙氧基甲基)苯甲氧基)乙胺(侧链-29)
[0718]
[0719] 向1-((2-叠氮基乙氧基)甲基)-3-(乙氧基甲基)苯4(600mg，2.564mmol)于THF：H2O(20mL)中的搅拌溶液中添加1M P(Me)3于THF中(7.7ml，7.69mmol)，随后在室温下搅拌
16h。如TLC指示反应完成后，蒸发有机溶剂且将粗化合物与甲苯(50mL)共蒸馏以获得呈棕色半固体的2-(3-(乙氧基甲基)苯甲氧基)乙胺侧链-29(500mg，2.39mmol，93％)。TLC系统：
10％甲醇/二氯甲烷-Rf:0.20；LCMS:m/z＝210.32(M+H)+
16h。如TLC指示反应完成后，蒸发有机溶剂且将粗化合物与甲苯(50mL)共蒸馏以获得呈棕色半固体的2-(3-(乙氧基甲基)苯甲氧基)乙胺侧链-29(500mg，2.39mmol，93％)。TLC系统：
10％甲醇/二氯甲烷-Rf:0.20；LCMS:m/z＝210.32(M+H)+
[0720] 侧链-30
[0721] 2-((3-(乙氧基甲基)苯甲基)氧基)-N-甲基乙-1-胺(侧链-30)
[0722]
[0723] 在室温下向密封管中的4-甲基苯磺酸2-(3-(乙氧基甲基)苯甲氧基)乙酯3(化合物3的合成报告于侧链-29中)(500mg，1.373mmol)于甲醇(3mL)中的搅拌溶液中添加1M MeNH2于甲醇中(5mL)，随后在60℃下搅拌16h。如TLC指示反应完成后，蒸发有机溶剂，用水(50ml)稀释粗产物，且用乙酸乙酯(2×50mL)进行萃取。用1N HCl溶液(20mL)及NaHCO3饱和溶液(20mL)、盐水溶液(50mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥且浓缩，得到呈黄色固体的2-(3-(乙氧基甲基)苯甲氧基)-N-甲基乙胺侧链-30(300mg，1.345mmol，粗产物)。TLC系统：10％甲醇/二氯甲烷-Rf:0.20；LCMS:m/z＝224.38(M+H)+
[0724] 侧链-31
[0725] 2-(3-(2-乙氧基乙氧基)苯基)乙酸(侧链-31)
[0726]
[0727] 在室温下向2-(3-羟基苯基)乙酸1(2.0g，13.157mmol)于10％NaOH溶液(10ml)及DMSO(20ml)中的搅拌溶液中。在室温下搅拌混合物15min。随后向反应混合物添加1-溴-2-乙氧乙烷2(2.01g，13.15mmol)且在80℃下搅拌3h。在起始物质耗尽后，用1N HCl溶液(20mL)淬灭混合物且用乙酸乙酯(3×50mL)进行萃取，且用盐水溶液(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，且浓缩。通过(100-200目硅胶)柱色谱纯化粗化合物，且用40％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到呈灰白色固体的2-(3-(2-乙氧基乙氧基)苯基)乙酸侧链-31(520mg，2.32mmol，18％)。TLC系统：100％乙酸乙酯-Rf:0.60；LCMS:m/z＝225.08(M+H)+
[0728] 侧链-32
[0729]
[0730] 3-(2-乙氧基乙氧基)苯甲醛(3)
[0731]
[0732] 在80℃下向3-羟基苯甲醛1(15g，122.9mmol)于DMSO(100mL)及10％NaOH水溶液中的搅拌溶液中逐滴添加含1-溴-2-乙氧乙烷2(34mL，307.3mmol)的DMSO(50mL)，随后在相同温度下搅拌10h。如TLC指示反应完成后，将反应混合物倒入1M HCl溶液(200ml)中且用乙醚(2×500mL)进行萃取。用盐水溶液(100mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩，得到呈无色油状液体的3-(2-乙氧基乙氧基)苯甲醛3(5.4g，27.83mmol，22％)。TLC系统：30％乙酸乙酯/石油醚-Rf:0.50；LCMS:m/z＝195.31(M+H)+
[0733] (E)-1-(2-乙氧基乙氧基)-3-(2-硝基乙烯基)苯(4)
[0734]
[0735] 在室温下向3-(2-乙氧基乙氧基)苯甲醛(200mg，1.03mmol)于硝基甲烷(0.55mL，10.3mmol)中的搅拌溶液中添加乙酸铵(88mg，1.133mmol)，随后在100℃下搅拌12h。如TLC指示反应完成后，用水(50ml)稀释反应混合物且用乙酸乙酯(2×30mL)进行萃取。用盐水溶液(20mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，且减压浓缩。通过Grace柱色谱、用60％的含乙腈的0.1％甲酸/水洗脱来纯化粗化合物，得到呈无色胶状液体的(E)-1-(2-乙氧基乙氧基)-3-(2-硝基乙烯基)苯4(120mg，0.506mmol，49％)。TLC系统：100％二氯甲烷-Rf:0.50；
LCMS:m/z＝238.31(M+H)+
LCMS:m/z＝238.31(M+H)+
[0736] 2-(3-(2-乙氧基乙氧基)苯基)乙-1-胺(侧链-32)
[0737]
[0738] 在0℃下向(E)-1-(2-乙氧基乙氧基)-3-(2-硝基乙烯基)苯4(1.25g，5.27mmol)于THF(15mL)中的搅拌溶液中添加含LAH的THF(1M，26.3mL，26.37mmol)，随后在回流下搅拌16h。如TLC指示反应完成后，用冰水(100mL)稀释反应混合物且用乙酸乙酯(2×100mL)进行萃取。用盐水溶液(50mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩，得到呈红棕色胶状液体的2-(3-(2-乙氧基乙氧基)苯基)乙-1-胺侧链-32(310mg，1.483mmol，粗产物)。TLC系统：
10％甲醇/二氯甲烷-Rf:0.10；LCMS:m/z＝210.32(M+H)+
10％甲醇/二氯甲烷-Rf:0.10；LCMS:m/z＝210.32(M+H)+
[0739] 侧链-33
[0740]
[0741] 2-(3-(2-乙氧基乙氧基)苯基)-N-甲基乙酰胺(2)
[0742]
[0743] 在0℃下向2-(3-(2-乙氧基乙氧基)苯基)乙酸1(化合物1的合成报告于侧链-31中)(400mg，1.785mmol)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加甲胺盐酸盐(299mg，4.464mmol)、HATU(458mg，2.678mmol)及DIPEA(1.24mL，7.143mmol)，且在室温下搅拌16h。如TLC指示反应完成后，蒸发有机溶剂，向粗残余物添加水(50ml)稀释粗产物，且用乙酸乙酯(2×50mL)进行萃取。用盐水溶液(30mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，且减压浓缩。通过100-200硅胶柱色谱通过用2％甲醇/二氯甲烷洗脱来纯化粗化合物，得到呈灰白色固体的2-(3-(2-乙氧基乙氧基)苯基)-N-甲基乙酰胺2(270mg，1.139mmol，粗产物)。TLC系统：5％甲醇/二氯甲烷-Rf:0.50；LCMS:m/z＝238.28(M+H)+
[0744] 2-(3-(2-乙氧基乙氧基)苯基)-N-甲基乙-1-胺(侧链-33)
[0745]
[0746] 在0℃下向2-(3-(2-乙氧基乙氧基)苯基)-N-甲基乙酰胺2(165mg，0.696mmol)于THF(2mL)中的搅拌溶液中添加1M BH3-THF(2.08mL，2.088mmol)，随后在室温下搅拌16h。如TLC指示反应完成后，用甲醇(20mL)淬灭反应混合物，且蒸发有机溶剂。向粗残余物中添加水(50mL)，且用乙酸乙酯(2×50mL)进行萃取。用盐水溶液(30mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩，得到呈红棕色液体的2-(3-(2-乙氧基乙氧基)苯基)-N-甲基乙-1-胺侧链-33(125mg，0.560mmol，粗产物)。TLC系统：5％甲醇/二氯甲烷-Rf:0.70
[0747] 侧链-34
[0748]
[0749] 4-甲基苯磺酸2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙酯(2)
[0750]
[0751] 在0℃下向2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙-1-醇1(8.5g，47.69mmol)于THF(30mL)中的搅拌溶液中添加含NaOH(3.89g，97.415mmol)的水(10ml)。在室温下搅拌混合物
15min。随后冷却到0℃，向反应混合物添加对甲苯磺酰氯(11.63g，61.04mmol)且在室温下搅拌16h。在根据TLC起始物质耗尽后，用乙酸乙酯(150mL)稀释混合物，且用冰水(2×
20mL)、盐水溶液(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，且浓缩。通过100-200目硅胶柱色谱、用20％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗化合物，得到呈棕色液体的4-甲基苯磺酸2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙酯2(4g，12.048mmol，25％产率)。TLC系统：40％乙酸乙酯/石油醚-Rf:0.50[0752] N-苯甲基-2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙-1-胺(侧链-34)
15min。随后冷却到0℃，向反应混合物添加对甲苯磺酰氯(11.63g，61.04mmol)且在室温下搅拌16h。在根据TLC起始物质耗尽后，用乙酸乙酯(150mL)稀释混合物，且用冰水(2×
20mL)、盐水溶液(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，且浓缩。通过100-200目硅胶柱色谱、用20％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗化合物，得到呈棕色液体的4-甲基苯磺酸2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙酯2(4g，12.048mmol，25％产率)。TLC系统：40％乙酸乙酯/石油醚-Rf:0.50[0752] N-苯甲基-2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙-1-胺(侧链-34)
[0753]
[0754] 在室温下向4-甲基苯磺酸2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙酯2(500g，1.506mmol)于DMF(5ml)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(2g，15.06mmol)及苯甲胺(273mg，
2.409mmol)且在80℃下搅拌18h。反应完成(通过TLC指示)后，向反应混合物添加冰水
(100ml)且用乙酸乙酯(2×100mL)进行萃取。用盐水溶液(50mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，且减压浓缩。通过combi-flash色谱、用10％甲醇/DCM洗脱来纯化粗化合物，得到呈黄色液体的N-苯甲基-2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙-1-胺侧链34(500mg，0.93mmol，62产率)。TLC系统：10％甲醇/二氯甲烷-Rf:0.20
2.409mmol)且在80℃下搅拌18h。反应完成(通过TLC指示)后，向反应混合物添加冰水
(100ml)且用乙酸乙酯(2×100mL)进行萃取。用盐水溶液(50mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，且减压浓缩。通过combi-flash色谱、用10％甲醇/DCM洗脱来纯化粗化合物，得到呈黄色液体的N-苯甲基-2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙-1-胺侧链34(500mg，0.93mmol，62产率)。TLC系统：10％甲醇/二氯甲烷-Rf:0.20
[0755] 侧链-35
[0756]
[0757] 5-(戊氧基)戊酸乙酯(3)
[0758]
[0759] 在0℃下向戊-1-醇1(1.0g，11.36mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中添加NaH(450mg，11.63mmol)且在室温下搅拌30min。在0℃下将含5-溴戊酸乙酯2(1.99ml，12.49mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)添加到以上反应混合物，且在室温下于氮气气氛下搅拌16h。用氯化铵水溶液淬灭反应混合物，且用乙酸乙酯(3×30mL)进行萃取。用盐水(2×50mL)洗涤合并的有机层，且经Na2SO4干燥，减压蒸发。通过柱色谱使用2％乙酸乙酯/己烷纯化粗残余物，得到呈淡黄色油状液体的5-(戊氧基)戊酸乙酯3(200mg，
0.925mmol，8％产率)。LC系统：5％乙酸乙酯/己烷-Rf:0.30
0.925mmol，8％产率)。LC系统：5％乙酸乙酯/己烷-Rf:0.30
[0760] 5-(戊氧基)戊酸(侧链-35)
[0761]
[0762] 在0℃下向5-(戊氧基)戊酸乙酯(200mg，0.92mmol)于THF：H2O的混合物(4:1，5mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂(88mg，3.073mmol)且在室温下搅拌16h。减压蒸发反应混合物，用乙醚洗涤粗残余物，用1N HCl水溶液酸化，且用乙酸乙酯(3×10ml)进行萃取。用盐水(2×15mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。用戊烷(2×30mL)洗涤残余物，得到呈油状液体的侧链-35(150mg，0.797mmol，86％产率)。LC系统：50％乙酸乙酯/己烷-Rf:0.10；LCMS:m/z＝189.21(M+H)+
[0763] 侧链-36
[0764]
[0765] 5-(戊氧基)戊-1-醇(3)
[0766]
[0767] 在0℃下向戊烷-1,5-二醇1(10g，96.153mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(70mL)中的搅拌溶液中添加60％NaH(4.2g，105.768mmol)且在室温下搅拌1h。随后在0℃下将1-溴戊烷(14.5g，96.153mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液添加到以上反应混合物且在室温下于氮气气氛下搅拌16h。用冰水淬灭反应混合物且用乙酸乙酯(3×100mL)进行萃取。用盐水(2×100mL)洗涤合并的有机层，且经Na2SO4干燥，减压蒸发。通过100-200硅胶柱色谱、使用20％乙酸乙酯/己烷来纯化粗残余物，得到呈淡黄色油状液体的5-(戊氧基)戊-1-醇3(7g，40.23mmol，43％产率)。LC系统：50％乙酸乙酯/己烷-Rf:0.50
[0768] 4-甲基苯磺酸5-(戊氧基)戊酯(4)
[0769]
[0770] 在0℃下向5-(戊氧基)戊-1-醇3(4g，22.98mmol)于DCM(40mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(7g，68.94mmol)及DMAP(0.28g，2.298mmol)。在室温下搅拌混合物15min。随后冷却到0℃，向反应混合物添加对甲苯磺酰氯(6.58g，34.48mmol)且在室温下搅拌1h。在起始物质耗尽后，用乙酸乙酯(200mL)稀释混合物，且用冰水(2×200mL)、盐水溶液(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过combi-flash色谱、用10％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化粗化合物，得到呈无色油状液体的4-甲基苯磺酸5-(戊氧基)戊酯4(6g，18.29mmol，80％产率)。LC系统：20％乙酸乙酯/己烷-Rf:0.50
[0771] 1-叠氮基-5-(戊氧基)戊烷(5)
[0772]
[0773] 在室温下向4-甲基苯磺酸5-(戊氧基)戊酯4(4.0g，12.195mmol)于DMF(30mL)中的搅拌溶液中添加NaN3(1.2g，18.292mmol)，随后在60℃下搅拌16h。如TLC指示反应完成后，蒸发有机溶剂。向粗残余物添加水(2×200ml)且用乙酸乙酯(2×100mL)进行萃取。用盐水溶液(100mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。通过用戊烷(3×25mL)洗涤来纯化粗化合物以获得呈油状液体的1-叠氮基-5-(戊氧基)戊烷5(2.3g，11.55mmol，95％)。TLC系统：20％乙酸乙酯/己烷Rf:0.80
[0774] 5-(戊氧基)戊-1-胺(侧链-36)
[0775]
[0776] 向1-叠氮基-5-(戊氧基)戊烷(5)(2.3g，11.55mmol)于THF：H2O(30mL)中的搅拌溶液中添加1M P(Me)3于THF中(23ml，23.11mmol)，随后在室温下搅拌12h。如TLC指示反应完成后，蒸发有机溶剂，得到呈油状液体的5-(戊氧基)戊-1-胺侧链-36(2.8g，16.185mmol，粗产物)。LC系统：50％乙酸乙酯/己烷-Rf:0.10
[0777] N-甲基-5-(戊氧基)戊-1-胺(侧链-37)
[0778]
[0779] 在室温下向密封管中的4-甲基苯磺酸5-(戊氧基)戊酯1(化合物1的合成报告于侧链-36中)(6g，18.29mmol)于乙醇(20mL)中的搅拌溶液中添加1M甲胺于乙醇中(91mL，91.45mmol)，随后在80℃下搅拌16h。如TLC指示反应完成后，蒸发有机溶剂。向粗残余物添加水(2×200ml)且用乙酸乙酯(2×100mL)进行萃取。用1％三乙胺水溶液(200mL)、盐水溶液(100mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥且浓缩，得到呈淡黄色油状液体的N-甲基-5-(戊氧基)戊-1-胺(侧链-37)(2.6g，13.90mmol，76％)。LC系统：10％甲醇/二氯甲烷-Rf:0.10
[0780] 实例2：化合物制备
[0781] 下方展示某些本文所描述的化合物以及用于制备这些化合物的中间物的合成的代表性实例。用于下方展示的反应流程的某些术语定义如下：SFC＝制备型超临界流体手性分离；Borsm＝以回收的起始物质计中间物-013
[0782]
[0783] 5-氟-3-碘吡啶-2-胺(2)
[0784]
[0785] 在0℃下向5-氟吡啶-2-胺(1)(10g，89.28mmol)于2M H2SO4水溶液(150mL)中的搅拌溶液中添加偏高碘酸钠(7.5g，35mmol)且在100℃下加热。随后，在相同温度下逐滴添加碘化钠(13.5g，89.28mmol)的水溶液(30mL)且维持3h。在起始物质耗尽后，将混合物倒入到冰水(300mL)中，用固体NaHCO3碱化(pH～8)且用乙酸乙酯(2×500mL)进行萃取。用硫代硫酸钠溶液(2×200mL)、水(200mL)、随后的盐水溶液(100mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥且减压浓缩。通过柱色谱使用100-200硅石纯化粗化合物，且用15％到20％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到呈棕色固体的5-氟-3-碘吡啶-2-胺(2)(12g，50mmol，56％)。TLC系统：30％EtOAc/己烷Rf:0.5LCMS(ESI):m/z 239[M+H]+
[0786] 5-氟-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)吡啶-2-胺(3)
[0787]
[0788] 使用氩气使5-氟-3-碘吡啶-2-胺(化合物2)(12g，50mmol)、三甲基硅烷基乙炔(10mL，75mmol)及三乙胺(40mL)于DMF(20mL)中的混合物脱气，历时15min。随后，添加双(三苯基膦)二氯化钯(II)(350mg，0.5mmol)及CuI(280mg，1.5mmol)，将反应混合物加热到50℃且搅拌2h。在起始物质耗尽后，通过硅藻土垫过滤混合物，用乙酸乙酯充分地洗涤所述垫。合并的滤液用水、盐水溶液洗涤，经干燥(无水Na2SO4)且浓缩。通过柱色谱使用100-200硅石纯化粗化合物，且使用5％到10％乙酸乙酯/石油醚洗脱化合物以获得呈黄色浓稠液体的5-氟-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)吡啶-2-胺(3)(8g，38mmol，76％)。TLC系统：20％EtOAc/己烷Rf:0.4LCMS(ESI):m/z 209[M+H]+
[0789] 5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(4)
[0790]
[0791] 在室温下向5-氟-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)吡啶-2-胺(3)(500mg，2.4mmol)于NMP(5mL)中的搅拌溶液中添加叔丁醇钾(430mg，3.8mmol)。在130℃下搅拌反应混合物2h。如TLC指示反应完成后，将混合物倒入到氯化钠饱和水溶液(50mL)中且用乙醚(3×100mL)进行萃取。用冰水(2×50mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥且浓缩以获得呈浅棕色固体的5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(4)(200mg，1.47mmol，61％)。TLC系统：20％EtOAc/己+
烷Rf:0.3LCMS(ESI):m/z137[M+H]。
烷Rf:0.3LCMS(ESI):m/z137[M+H]。
[0792] 3-溴-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5)
[0793]
[0794] 在0℃下向5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(4.5g，33mmol)于DMF(50mL)中的搅拌溶液中逐份添加NBS(6.4g，36mmol)且维持2h。如TLC指示反应完成后，将反应混合物倒入到冰水(100mL)中，过滤沉淀的固体，且真空干燥，得到呈浅棕色固体的3-溴-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5)(4.6g，21mmol，64％)。TLC系统：20％EtOAc/己烷Rf:0.5LCMS(ESI):m/z +215[M+H]。
[0795] 3-溴-5-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(6)
[0796]
[0797] 在0℃下向NaH(1.3g，34mmol)于DMF(30mL)中的搅拌悬浮液中添加含3-溴-5-氟1H吡咯并[2,3-b]吡啶5(4.6g，21mmol)的DMF。在1h后，在相同温度下缓慢添加p-TsCl(5.7g，30mmol)于DMF(20mL)中的溶液且搅拌2h。如TLC指示反应完成后，将混合物倒入到冰水(200mL)中，过滤沉淀的固体，且干燥，得到呈灰白色固体的3-溴-5-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(6)(6.2g，16mmol，76％)。TLC系统：10％EtOAc/己烷Rf:0.8LCMS(ESI):
m/z 369[M+H]+
m/z 369[M+H]+
[0798] 5-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间物-13-1)
[0799]
[0800] 在室温下向3-溴-5-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶6(1g，2.7mmol)于二恶烷(10mL)中的氩气净化溶液中添加联硼酸频哪醇酯(2g，8.1mmol)、乙酸钾(0.8g，8.1mmol)及PdCl2(dppf)(0.2g，0.27mmol)。在60℃下于密封管中加热反应混合物16h。在起始物质耗尽后，用冰水(50mL)稀释混合物且用EtOAc(3×100mL)进行萃取。用盐水溶液(2×
50mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥且浓缩。通过combi-flash色谱纯化粗残余物，得到呈白色固体的5-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1-甲苯磺酰基-
1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间物13-1)(620mg，1.49mmol，55％产率)。TLC系统：20％EtOAc/己烷Rf:0.3LCMS(ESI):m/z 417[M+H]+。
50mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥且浓缩。通过combi-flash色谱纯化粗残余物，得到呈白色固体的5-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1-甲苯磺酰基-
1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间物13-1)(620mg，1.49mmol，55％产率)。TLC系统：20％EtOAc/己烷Rf:0.3LCMS(ESI):m/z 417[M+H]+。
[0801] 三氟(5-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)硼酸钾(中间物-13-2)[0802]
[0803] 在室温下向5-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间物-13-1)(36g，0.086mol)于MeOH(100mL)中的搅拌溶液中添加4.5M KHF2(29g，0.389mol)，且搅拌混合物6h。在起始物质耗尽后，减压浓缩反应混合物，且与MeOH共蒸馏3到4次。将粗化合物溶解于丙酮(200mL)中且过滤以去除未溶解的无机固体。减压浓缩滤液，且用乙醚湿磨所得粗化合物直到较不极性的斑点消失于TLC上为止，以获得呈棕色固体的三氟(5-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)硼酸钾(中间物-13-2)，11g，27.7mmol，32％。TLC系统：10％MeOH/DCMRf:0.1LCMS(ESI):m/z 397[M+H]+。
[0804] 3-(2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丙酸甲酯
[0805]
[0806] 在室温下向2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶1(1.0g，6.51mmol)于ACN(8mL)中的搅拌溶液中添加1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(0.49mL，3.255mmol)及丙烯酸甲酯(2)(0.7mL，7.812mmol)，且在80℃下搅拌混合物16h。在起始物质耗尽之后，用水(25mL)淬灭混合物且用EtOAc(3×50mL)进行萃取。用盐水溶液(2×20mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥且浓缩。通过combi-flash色谱纯化粗残余物，得到呈白色固体的3-(2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丙酸甲酯3(1.2g，5.02mmol，77％产率)。TLC系统：5％MeOH/DCMRf:
0.3LCMS(ESI):m/z 240.2(M+H)+
0.3LCMS(ESI):m/z 240.2(M+H)+
[0807] 中间物-013-18
[0808]
[0809] 3-溴-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2)
[0810]
[0811] 在0℃下向5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶1(5.0g，32.89mmol)于丙酮(50mL)中的搅拌溶液中逐份添加NBS(7.02g，39.46mmol)且搅拌2h。如TLC指示反应完成后，真空浓缩反应混合物。用水(50mL)稀释粗产物且用EtOAc(3×10mL)进行萃取。用盐水溶液(2×50mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥且浓缩，得到呈浅棕色固体的3-溴-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶2(7.0g，30.43mmol，92％)。TLC系统：20％EtOAc/己烷Rf:0.5LCMS(ESI):m/z
230.8[M+H]+。
230.8[M+H]+。
[0812] 3-溴-5-氯-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3)
[0813]
[0814] 在0℃下向NaH(1.4g，58.33mmol)于DMF(30mL)中的搅拌悬浮液中添加含3-溴-5-氯1H吡咯并[2,3-b]吡啶2(7.0g，30.43mmol)的DMF。在1h后，在相同温度下缓慢添加p-TsCl(6.3g，33.47mmol)于DMF(20mL)中的溶液且搅拌2h。反应完成(通过TLC指示)后，将混合物倒入到冰水(200mL)中，过滤沉淀的固体且经干燥，得到呈灰白色固体的3-溴-5-氯-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶3(8.5g，22.14mmol，73％)。TLC系统：10％EtOAc/己烷Rf:0.8LCMS(ESI):m/z 386.4[M+H]+
[0815] 5-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(4)
[0816]
[0817] 在室温下向3-溴-5-氯-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶3(2.8g，7.29mmol)于DMF(10mL)中的氩气净化溶液中添加联硼酸频哪醇酯(3.71g，14.58mmol)、乙酸钾(2.14g，21.87mmol)及PdCl2(dppf)(678mg，0.729mmol)。在密封管中将反应混合物在60℃下加热16h。在起始物质耗尽后，用冰水(50mL)稀释混合物，且用EtOAc(3×100mL)进行萃取。用盐水溶液(2×50mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥且浓缩。通过combi-flash色谱纯化粗残余物，得到呈白色固体状的5-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-
2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶4(602mg，1.39mmol，19％产率)。TLC系统：
20％EtOAc/己烷Rf:0.3LCMS(ESI):m/z 432.7[M+H]+。
2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶4(602mg，1.39mmol，19％产率)。TLC系统：
20％EtOAc/己烷Rf:0.3LCMS(ESI):m/z 432.7[M+H]+。
[0818] (5-氯-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)三氟硼酸钾(13-int-18)
[0819]
[0820] 在室温下向5-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶4(9.0g，20.83mmol)于MeOH(50mL)中的搅拌溶液中添加4.5M KHF2(7.32g，93.74mmol)，历时6h。在起始物质耗尽后，减压浓缩反应混合物，且与MeOH共蒸馏3到4次。将粗化合物溶解于丙酮(100mL)中且过滤未溶解的无机固体。减压浓缩滤液以获得粗化合物，用乙醚湿磨粗化合物直到较不极性的斑点消失于TLC上为止。随后过滤及干燥固体以获得呈棕色固体的三氟(5-氯-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)硼酸钾中间物13-18(3.2g，7.766mmol，37％)。TLC系统：10％MeOH/DCM Rf:0.1LCMS(ESI):m/z 351[M-60]+。
[0821] 中间物-013-19
[0822]
[0823] (1R,4R)-双环[2.2.2]oct-5-烯-2-甲酸乙酯(2)
[0824]
[0825] 将环己-1,3-二烯1(15.0g，187.19mmol)、丙烯酸乙酯(18.74g，187.19mmol)及亚甲基蓝(119mg，0.37mmol)置于密封管中，且在140℃下加热混合物16h。在起始物质耗尽后，通过分馏(在70℃及0.1mmHg下)得到呈无色油状物的(1R,4R)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸乙酯2(20.0g，111.11mmol，59％产率)。1HNMR符合。TLC系统：5％EA/石油醚Rf:0.5[0826] (1S,4S)-双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(3)
[0827]
[0828] 在帕尔震荡设备中，向(1R,4R)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸乙酯2(20.0g，111.11mmol)于EtOH(100mL)中的溶液添加10％Pd/C(2.0g，10％w/w)。在50Psi的H2气体下搅拌反应混合物18h。在起始物质耗尽后，通过硅藻土垫过滤混合物，使用乙醇充分地洗涤所述垫。减压浓缩合并的滤液，得到呈无色油状物的(1S,4S)-双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯3(18.5g，101.64mmol，91％产率)。1HNMR符合。TLC系统：5％EtOAc/石油醚Rf:0.5[0829] (1S,4S)-双环[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸乙酯(4)
[0830]
[0831] 在0℃向刚经蒸馏的DIPA(7.68mL，54.94mmol)于THF(50mL)中的搅拌溶液中添加2.5M n-BuLi溶液(于己烷中，19.78mL，49.45mmol)且搅拌30min。在-78℃下添加(1S,4S)-双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯3(5.0g，27.47mmol)于THF(10mL)中的溶液，且在相同温度下搅拌1h。随后在-78℃下添加PhSeBr(9.724g，41.20mmol)于THF中的溶液，且使其升温到0℃并搅拌30min。随后在0℃添加H2O(35mL)、H2O2(20mL)、随后的AcOH(7.5mL)，且在室温下搅拌
1h，用乙酸乙酯稀释且分离两个层，且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水层。用水、盐水溶液洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，且浓缩。通过柱色谱使用100-200硅石纯化粗化合物，且用5％到10％乙酸乙酯/石油醚洗脱化合物，得到呈黄色液体的(1S,4S)-双环[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸乙酯4(4.02g，22.33mmol，81％产率)。TLC系统：5％EtOAc/石油醚Rf:0.5LCMS(ESI):m/z 181.1(M+H)+
1h，用乙酸乙酯稀释且分离两个层，且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水层。用水、盐水溶液洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，且浓缩。通过柱色谱使用100-200硅石纯化粗化合物，且用5％到10％乙酸乙酯/石油醚洗脱化合物，得到呈黄色液体的(1S,4S)-双环[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸乙酯4(4.02g，22.33mmol，81％产率)。TLC系统：5％EtOAc/石油醚Rf:0.5LCMS(ESI):m/z 181.1(M+H)+
[0832] 抗流感化合物的合成
[0833]
[0834] 中间物-19的合成：
[0835]
[0836] 化合物14A
[0837]
[0838] 中间物-18的制备
[0839] 3-溴-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(2)
[0840]
[0841] 在0℃下向5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1)(50g，0.3289mol)于DMF(200mL)中的搅拌溶液中逐份添加N-溴丁二酰亚胺(70.26g，0.3947mol)且搅拌2h。如TLC指示反应完成后，将反应混合物倒入到冰水(600mL)中以形成棕色沉淀，过滤且风干所述沉淀，得到呈浅棕色固体的3-溴-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(2)(70g，0.3043mol，92％产率)。TLC系统：20％EtOAc/己烷Rf：0.5LCMS(ESI)：m/z 230.8[M+H]+
[0842] 3-溴-5-氯-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3)
[0843]
[0844] 在0℃下向60％氢化钠(5.7g，143mmol)的搅拌悬浮液添加含3-溴-5-氯基1H吡咯并[2,3-b]吡啶(2)(30g，130mmol)的DMF(200mL)。1h后，在相同温度下缓慢添加4-甲苯磺酰氯(37.17g，195mmol)于DMF(100mL)中的溶液，且搅拌2h。反应完成(通过TLC指示)后，将混合物倒入到冷水(500mL)中，过滤沉淀的固体且减压干燥，得到呈灰白色固体的3-溴-5-氯-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3)(40g，103mmol，80％产率)。TLC系统：10％EtOAc/己烷Rf:0.8LCMS(ESI):m/z 386.4[M+H]+
[0845] 5-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(4)
[0846]
[0847] 在室温下向3-溴-5-氯-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3)(2×50g，129mmol)于1,2-DME(2×500mL)中的氩气净化溶液中添加联硼酸频哪醇酯(2×49.6g，
194mmol)、乙酸钾(2×38.1g，389mol)及[1,1'双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)(2×
9.4g，12.9mmol)。在90℃下搅拌反应混合物16h。在起始物质耗尽后，通过硅藻土床过滤反应混合物，随后用冰水(500mL)稀释滤液，且用乙酸乙酯(3×200mL)进行萃取。用盐水溶液(100mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得粗残余物(130g)。粗化合物不经任何纯化直接用于下一步骤。TLC系统：20％EtOAc/己烷Rf:0.3
194mmol)、乙酸钾(2×38.1g，389mol)及[1,1'双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)(2×
9.4g，12.9mmol)。在90℃下搅拌反应混合物16h。在起始物质耗尽后，通过硅藻土床过滤反应混合物，随后用冰水(500mL)稀释滤液，且用乙酸乙酯(3×200mL)进行萃取。用盐水溶液(100mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得粗残余物(130g)。粗化合物不经任何纯化直接用于下一步骤。TLC系统：20％EtOAc/己烷Rf:0.3
[0848] (5-氯-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)三氟硼酸钾(中间物-18)
[0849]
[0850] 在室温下向5-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(4)(130g(粗产物)于甲醇(650mL)中的搅拌溶液中添加氟化氢钾(164g，2.10mol)于水(260mL)中的水溶液，历时48h。减压浓缩反应混合物，且与甲醇共蒸馏2次。将粗化合物溶解于丙酮(350mL)中且过滤未溶解的无机固体。减压浓缩滤液以获得粗化合物，用乙醚及DCM湿磨粗化合物(直到较不极性的斑点消失于TLC上为止)，得到呈棕色固体的纯(5-氯-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)三氟硼酸钾(中间物-18)(80g，0.194mol，74％产率)。TLC系统：10％MeOH/DCMRf:0.2LCMS(ESI):m/z351(针对对应硼酸)。
[0851] 中间物-19的制备
[0852] (1R,4R)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸乙酯(7)
[0853]
[0854] 将环己-1,3-二烯(5)(48.0g，600.0mmol)、丙烯酸乙酯6(50.0g，500.0mmol)及亚甲基蓝(320mg，1.0mmol)置于密封管中，且在140℃下搅拌混合物16h。在起始物质耗尽后(通过HNMR监测)，蒸馏反应混合物(在70-80℃及0.1mmHg下分馏)，得到呈无色液体的(1R,4R)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸乙酯(7)(60.0g，333.0mmol，67％产率)。
[0855] (1S,4S)-双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(8)
[0856]
[0857] 在帕尔震荡设备中，向(1R,4R)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸乙酯(7)(100.0g，555.0mmol)于乙醇(250mL)中的溶液添加10％Pd/C(8.0g，8％w/w)。在室温下在50Psi的H2气体下搅拌反应混合物16h。在起始物质耗尽后，通过硅藻土垫过滤混合物，且用乙醇(3×)洗涤硅藻土垫。减压浓缩合并的滤液，得到呈无色液体的(1S,4S)-双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(8)(100g，mmol，98％产率)。TLC系统：5％EtOAc/石油醚Rf:0.5
[0858] (1S,4S)-双环[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸乙酯(中间物-19)
[0859]
[0860] 在-78℃下向刚蒸馏的二异丙胺(69mL，494.5mmol)于THF(230mL)中的搅拌溶液中添加2.5M正丁基锂溶液(于己烷中，178mL，445.05mmol)且搅拌30min，随后使其达到0℃，且搅拌30min。将反应混合物冷却到-78℃，添加(1S,4S)-双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(8)(45.0g，247.25mmol)于THF(45mL)中的溶液，且在相同温度下搅拌1h。随后在-78℃下添加苯基溴化硒(75.85g，321.42mmol)于THF(150mL)中的溶液，且使其升温到0℃，且搅拌30min。如TLC指示起始物质耗尽后，用NH4Cl饱和溶液(250mL)淬灭反应混合物，且用乙酸乙酯(250mL)进行萃取。随后分离有机层，且放入单独的装配有冷凝器的R B烧瓶，且冷却到0℃。随后在相同温度下极缓慢地添加水(150mL)、过氧化氢(100mL)、接着乙酸(30mL)(观察到放热及起泡)，且在室温下搅拌1h。随后，用乙酸乙酯(2×300mL)稀释混合物。用水
(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(100-200硅石)纯化粗化合物且用5％到10％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到呈黄色液体的(1S,4S)-双环[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸乙酯(中间物-19)(40g，222mmol，90％产率)。TLC系统：5％EtOAc/石油醚Rf:0.5LCMS(ESI):m/z 181.1(M+H)+注意：还使用苯基氯化硒(1.5当量)代替苯基溴化硒(1.3当量)。
(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(100-200硅石)纯化粗化合物且用5％到10％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到呈黄色液体的(1S,4S)-双环[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸乙酯(中间物-19)(40g，222mmol，90％产率)。TLC系统：5％EtOAc/石油醚Rf:0.5LCMS(ESI):m/z 181.1(M+H)+注意：还使用苯基氯化硒(1.5当量)代替苯基溴化硒(1.3当量)。
[0861] 中间物-19的替代流程
[0862] (1R,4S)-双环[2.2.2]八-2,5-二烯-2-甲酸乙酯(7a)
[0863]
[0864] 在0℃下向AlCl3(1.98g，14.270mmol)于庚烷(10mL)中的搅拌溶液中逐滴添加三辛基铝(15mL，7.135mmol)，且在相同温度下持续搅拌1h。在0℃下添加丙炔酸乙酯(5a)(2g，20.387mmol)、接着1,3环己二烯(2.1g，26.50mmol)。使反应物保持在室温下搅拌16h。反应完成后，将反应混合物冷却到0℃，且用10％草酸/水(40mL)淬灭[观察到放热]，随后用乙醚(2×30mL)进行萃取，用水(2×30mL)洗涤合并的有机层。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩，得到粗产物。通过柱色谱、使用SiO2(100-200)及洗脱液3％到5％乙酸乙酯/己烷来纯化所述粗产物，得到呈浅绿色液体的(1R,4S)-双环[2.2.2]八-2,5-二烯-2-甲酸乙酯(6a)
(2.5g，14.04mmol)。
(2.5g，14.04mmol)。
[0865] (1S,4S)-双环[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸乙酯(中间物-19)
[0866]
[0867] 向(1R,4S)-双环[2.2.2]八-2,5-二烯-2-甲酸乙酯(6a)(2.5g，14.04mmol)于丙酮(10mL)中的搅拌溶液中添加威尔金森催化剂(Wilkinson's catalyst)(60mg，0.064mmol)、接着丙炔酸乙酯(50μL，催化)，且将其转移到氢化器中。在室温下将反应物保持于60psi的氢气压力下2天。在反应完成后，通过硅藻土床过滤反应混合物，且用丙酮洗涤。减压蒸发滤液，得到粗产物。通过柱色谱、使用SiO2(100-200)、用洗脱液2％到3％乙酸乙酯/己烷纯化所述粗产物，得到呈无色液体的(1S,4S)-双环[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸乙酯(中间物-19)(1.8g，10.04mmol)。
[0868] (2S,3S)-3-(2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(10)
[0869]
[0870] 在密封管中，向2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶9(15.0g，97.7mmol)于ACN(150mL)中的溶液中添加DBU(14.85g，97.7mmol)(观察到淡黄色澄清溶液)。随后在相同温度下添加(1S,4S)-双环[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸乙酯中间物-19(19.34g，107.49mmol)且在110℃下加热24h。随后，减压去除ACN，用水(150mL)稀释残余物，且用乙酸乙酯(2×200mL)进行萃取。用盐水溶液(50mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥且过滤。减压浓缩滤液。用乙醚(～100mL)湿磨粗化合物，且过滤以分离未反应起始物质9，且用二乙醚(50mL)洗涤固体。减压浓缩合并的滤液层，通过柱色谱使用100-200硅石纯化获得的粗化合物，且用5％乙酸乙酯/石油醚洗脱以分离未反应起始物质中间物-19(7g)，进一步使用15％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到呈灰白色固体的所要(2S,3S)-3-(2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环
[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯10(7g，21.02mmol，21％)。TLC系统：40％EtOAc/石油醚Rf:
0.6LCMS(ESI):m/z 334.1(M+H)+
[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯10(7g，21.02mmol，21％)。TLC系统：40％EtOAc/石油醚Rf:
0.6LCMS(ESI):m/z 334.1(M+H)+
[0871] (2S,3S)-3-(2-氯-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(11)(外消旋)
[0872]
[0873] 在室温下在100mL RBF中向(2S,3S)-3-(2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(10)(4g，12.00mmol)于环丁砜(40mL)中的搅拌溶液中添加氟试剂(5.1g，14.4mmol)。将RBF浸渍于95℃下的经预加热油槽中，且搅拌3h。如TLC指示起始物质耗尽后，将反应物冷却到室温，用水(60mL)稀释且用乙酸乙酯(3×100mL)进行萃取，用水(50mL)、盐水溶液(50mL)洗涤有机层，经硫酸钠干燥，且减压浓缩。将粗化合物溶解于乙醚中，且用冷水洗涤以去除剩余的环丁砜。浓缩醚层且通过柱色谱使用230-400硅石纯化残余物，且用7％乙酸乙酯/石油醚洗脱化合物，得到呈灰白色固体的(2S,3S)-3-(2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(11)(1.2g，3.41mmol，28％)。TLC系统：20％EtOAc/石油醚Rf:0.5LCMS(ESI):m/z 352.0(M+H)+
[0874] (2S,3S)-3-(2-氯-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(11)(对映异构体-2)
[0875]
[0876] (2S,3S)-3-(2-(5-氯-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(12)
[0877]
[0878] 使用氩气使(2S,3S)-3-(2-氯-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯(11)(对映异构体-2)(1.5g，4.27mmol)、中间物-18(3.85g，9.39mmol)及碳酸钠(2.26g，21.35mmol)于水(10mL)及1,2-DME(50mL)中的搅拌溶液脱气，历时15min。随后，添加四(三苯基膦)钯(1.48g，1.28mmol)，且再次使用氩气脱气，历时30min。在90℃下加热反应物16h。在起始物质耗尽后，用水(30mL)稀释反应混合物且用乙酸乙酯(2×70mL)进行萃取，用盐水溶液(15mL)洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱使用100-200硅石纯化粗化合物，且使用20％乙酸乙酯/石油醚洗脱化合物，得到呈灰白色固体的(2S,3S)-3-(2-(5-氯-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(12)(1.5g，2.41mmol，56％产率)。TLC系统：40％EtOAc/石油醚Rf:0.4LCMS(ESI):m/z 621.9(M+H)+
[0879] (2S,3S)-3-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯盐酸盐(13)
[0880]
[0881] 在密封管中，向(2S,3S)-3-(5-氟-2-(5-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(12)(3.0g，4.83mmol)于乙腈(30mL)中的溶液添加4N氯化氢于二恶烷中(15mL)，盖紧密封管的盖子，且在70℃下加热3h。如TLC指示反应完成后，将反应物冷却到室温，用乙醚(50mL)稀释以形成黄色沉淀，过滤并干燥，得到呈黄色固体的(2S,3S)-3-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-
3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯盐酸盐(13)
(2.5g，HCl盐)。TLC系统：40％乙酸乙酯/石油醚Rf:0.2LCMS(ESI):m/z 468.0(M+H)+
3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯盐酸盐(13)
(2.5g，HCl盐)。TLC系统：40％乙酸乙酯/石油醚Rf:0.2LCMS(ESI):m/z 468.0(M+H)+
[0882] (2S,3S)-3-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸(14A)
[0883]
[0884] 在0℃下向(2S,3S)-3-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯盐酸盐(13)(2.5g，4.97mmol)于THF(30mL)中的搅拌溶液中添加一水合氢氧化锂(2.08g，49.7mmol)于水(10mL)中的溶液，随后使其达到室温并搅拌24h。减压去除挥发物，且用水(10mL)稀释粗产物，通过6N HCl酸化以调节到pH～3以形成灰白色固体，过滤所述固体并用水洗涤，风干，得到呈灰白色固体的(2S,3S)-3-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸(2.0g，4.55mmol，两个步骤后为94％)。TLC系统：10％MeOH/DCM Rf:0.5LCMS(ESI):m/z 424.14(M+H)+
[0885] (对映异构体-2)
[0886]
[0887] (2S,3S)-3-(2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(10)
[0888]
[0889] 在密封管中，向2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶9(15.0g，97.7mmol)于ACN(150mL)中的溶液中添加DBU(14.85g，97.7mmol)(观察到淡黄色澄清溶液)。随后在相同温度下添加(1S,4S)-双环[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸乙酯中间物-19(19.34g，107.49mmol)且在110℃下加热24h。随后，减压去除ACN，用水(150mL)稀释残余物，且用乙酸乙酯(2×200mL)进行萃取。用盐水溶液(50mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥且过滤。减压浓缩滤液。用乙醚(～100mL)湿磨粗化合物，且过滤以分离未反应起始物质9，且用二乙醚(50mL)洗涤固体。减压浓缩合并的滤液层，通过柱色谱使用100-200硅石纯化获得的粗化合物，且用5％乙酸乙酯/石油醚洗脱以分离未反应的起始物质中间物-19(7g)，进一步使用15％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到呈灰白色固体的所要(2S,3S)-3-(2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环
[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯10(7g，21.02mmol，21％)。TLC系统：40％EtOAc/石油醚Rf:
0.6LCMS(ESI):m/z 334.1(M+H)+
[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯10(7g，21.02mmol，21％)。TLC系统：40％EtOAc/石油醚Rf:
0.6LCMS(ESI):m/z 334.1(M+H)+
[0890] (2S,3S)-3-(2-氯-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(11)
[0891]
[0892] 在室温下向(2S,3S)-3-(2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(10)(3g，9.00mmol)于环丁砜(30mL)中的搅拌溶液中添加氟试剂(3.82g，
10.8mmol)。将反应物浸没于经预加热油槽中且维持于90℃下3h。将反应物冷却到室温，用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(3×75mL)进行萃取，用水(30mL)、盐水溶液(35mL)洗涤有机层，经硫酸钠干燥且过滤。减压浓缩滤液。通过较小硅胶塞使用7％到15％EtOAc/石油醚过滤粗化合物，且通过柱色谱使用230-400硅石再纯化浓缩后的粗产物，且用7％乙酸乙酯/石油醚洗脱化合物，得到呈灰白色固体的(2S,3S)-3-(2-氯-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(11)(1.0g，2.84mmol，31％)。TLC系统：20％EtOAc/石油醚Rf:0.5LCMS(ESI):m/z 352.0(M+H)+
10.8mmol)。将反应物浸没于经预加热油槽中且维持于90℃下3h。将反应物冷却到室温，用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(3×75mL)进行萃取，用水(30mL)、盐水溶液(35mL)洗涤有机层，经硫酸钠干燥且过滤。减压浓缩滤液。通过较小硅胶塞使用7％到15％EtOAc/石油醚过滤粗化合物，且通过柱色谱使用230-400硅石再纯化浓缩后的粗产物，且用7％乙酸乙酯/石油醚洗脱化合物，得到呈灰白色固体的(2S,3S)-3-(2-氯-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(11)(1.0g，2.84mmol，31％)。TLC系统：20％EtOAc/石油醚Rf:0.5LCMS(ESI):m/z 352.0(M+H)+
[0893] (2S,3S)-3-(2-(5-氯-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(12)
[0894]
[0895] 用氩气使(2S,3S)-3-(2-氯-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯(3)(3g，8.54mmol)中间物-18(7.747g，18.8mmol)及碳酸钠(4.52g，42.73mmol)于水(25mL)及1,2-DME(100mL)中的搅拌溶液脱气，历时15min。随后，添加四(三苯基膦)钯(1.48g，1.28mmol)且再次使用氩气脱气，历时10min。在90℃下加热反应物16h。
将反应混合物冷却到室温，用水(50mL)稀释且用乙酸乙酯(2×100mL)进行萃取，用盐水溶液(15mL)洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。通过柱色谱使用100-200硅石纯化粗化合物，且用20％乙酸乙酯/石油醚洗脱化合物，得到呈灰白色固体的(2S,3S)-3-(2-(5-氯-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(12)(3g，4.83mmol，56％产率)。TLC系统：40％EtOAc/石油醚Rf:0.4LCMS(ESI):m/z 621.9(M+H)+
将反应混合物冷却到室温，用水(50mL)稀释且用乙酸乙酯(2×100mL)进行萃取，用盐水溶液(15mL)洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。通过柱色谱使用100-200硅石纯化粗化合物，且用20％乙酸乙酯/石油醚洗脱化合物，得到呈灰白色固体的(2S,3S)-3-(2-(5-氯-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(12)(3g，4.83mmol，56％产率)。TLC系统：40％EtOAc/石油醚Rf:0.4LCMS(ESI):m/z 621.9(M+H)+
[0896] (2S,3S)-3-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯盐酸盐(13)
[0897]
[0898] 在密封管中，向(2S,3S)-3-(5-氟-2-(5-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(12)(8.0g，12.88mmol)于乙腈(50mL)中的溶液中添加4N氯化氢于1,4-二恶烷中(25mL)，盖紧盖子，且在70℃下加热3h。如TLC指示反应完成后，将反应物冷却到室温，用乙醚(50mL)稀释以形成黄色沉淀，过滤且真空干燥黄色沉淀，得到呈黄色固体的(2S,3S)-3-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯盐酸盐(13)(7.5g)。TLC系统：40％乙酸乙酯/石油醚Rf:0.2LCMS(ESI):m/z 468.0(M+H)+[0899] (2S,3S)-3-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸(外消旋14A)
[0900]
[0901] 在0℃下向(2S,3S)-3-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯盐酸盐(13)(7.5g，14.89mmol)于THF(75mL)及MeOH(25mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化钠(2.97g，74.47mmol)于水(25mL)的溶液，随后使其达到室温并搅拌16h。真空去除挥发物，且通过1N HCl酸化粗产物以调节到PH-3以形成白色沉淀，过滤、用水洗涤且风干，得到呈灰白色固体的外消旋(2S,3S)-3-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.2]辛烷-
2-甲酸(5.2g，11.84mmol，两个步骤的总产率92％)。注意：在LCMS中观察到4％酯基转移，之后用氢氧化锂代替氢氧化钠，其中未观测到酯基转移。TLC系统：10％MeOH/DCMRf:0.5LCMS(ESI):m/z 440.14(M+H)+
2-甲酸(5.2g，11.84mmol，两个步骤的总产率92％)。注意：在LCMS中观察到4％酯基转移，之后用氢氧化锂代替氢氧化钠，其中未观测到酯基转移。TLC系统：10％MeOH/DCMRf:0.5LCMS(ESI):m/z 440.14(M+H)+
[0902] (2S,3S)-3-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸(14A对映异构体)
[0903]
[0904] 通过手性SFC使用管柱(如Chiralcel-OD-H(250×30)mm，5μ)分离3.6g外消旋(2S，3S)-3-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸(14A)，得到呈灰白色固体的(2S，3S)-3-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸(14A)(1g，
95.8％对映异构体过量)。注意：通过SFC Chiralcel-AD-H再纯化1.0g/95.8％对映异构体过量的14A以获得呈灰白色固体的(600mg/99.04％对映异构体过量)。
95.8％对映异构体过量)。注意：通过SFC Chiralcel-AD-H再纯化1.0g/95.8％对映异构体过量的14A以获得呈灰白色固体的(600mg/99.04％对映异构体过量)。
[0905] 涉及在麦克尔加成之前的氟化的反应流程
[0906] 14A对映异构体1及2
[0907]
[0908] 2-氯-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2)
[0909]
[0910] 在室温下向2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1)(5.0g，32.57mmol)于乙腈(250mL)及乙酸(50mL)中的搅拌溶液中添加1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸酯)(氟试剂)(17.29g，48.85)。将反应混合物加热到70℃且搅拌6h。在起始物质耗尽后，减压浓缩混合物，用水(150mL)稀释粗化合物，且用乙酸乙酯(2×250mL)进行萃取。用NaHCO3饱和溶液、盐水溶液(50ml)洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩，得到呈棕色固体的2-氯-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2)(2.45g，14.32mmol，44％产率)。TLC系统：50％EtOAc/石油醚Rf:0.6LCMS(ESI):m/z 172.0(M+H)+
[0911] (2S,3S)-3-(2-氯-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(3)
[0912]
[0913] 在小瓶中，在室温下向(1S,4S)-双环[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸乙酯(中间物-19)(1.157g，6.43mmol)于ACN(7mL)中的溶液中添加2-氯-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2)(1.0g，5.84mmol)及DBU(0.887g，5.84mmol)。于微波中使反应物保持在120℃下3h。减压浓缩反应混合物。用水(50mL)稀释粗化合物并用乙酸乙酯(2×100mL)进行萃取，用盐水溶液(15mL)洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。通过柱色谱使用100-200硅石纯化粗化合物且用15％乙酸乙酯/石油醚洗脱化合物，得到呈灰白色固体的(2S,3S)-3-(2-氯-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(3)(50mg，0.14mmol，3％产率)。注意：回收约700mg的中间物-19。TLC系统：20％EtOAc/石油醚Rf:
+
0.6LCMS(ESI):m/z 352.1(M+H)
+
0.6LCMS(ESI):m/z 352.1(M+H)
[0914] (2S,3S)-3-(2-(5-氯-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(4)
[0915]
[0916] 使用氩气使(2S,3S)-3-(2-氯-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯3(95mg，0.2706mmol)中间物-18(334.5mg，0.812mmol)及2M碳酸钠水溶液(4mL)于1,2-DME(16mL)中的溶液脱气，历时15min。随后，添加四(三苯基膦)钯(31mg，1.3535mmol)且在90℃下加热16h。在起始物质耗尽后，用水(25mL)稀释反应混合物，用乙酸乙酯(50mL)进行萃取并用水(3×15mL)、盐水溶液(15mL)洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。
通过柱色谱使用100-200硅石纯化粗化合物，且用20％乙酸乙酯/石油醚洗脱化合物，得到呈灰白色固体的(2S,3S)-3-(2-(5-氯-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯4(65mg，0.1046mmol，+
38.6％产率)。TLC系统：30％EtOAc/石油醚Rf:0.3LCMS(ESI):m/z 622.42(M+H)
通过柱色谱使用100-200硅石纯化粗化合物，且用20％乙酸乙酯/石油醚洗脱化合物，得到呈灰白色固体的(2S,3S)-3-(2-(5-氯-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯4(65mg，0.1046mmol，+
38.6％产率)。TLC系统：30％EtOAc/石油醚Rf:0.3LCMS(ESI):m/z 622.42(M+H)
[0917] (2S,3S)-3-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(5)
[0918]
[0919] 在密封件中，在室温到70℃下向(2S,3S)-3-(2-(5-氯-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯4(65mg，0.1046mmol)于乙腈(2mL)中的搅拌溶液中添加4N氯化氢于二恶烷中(1mL)，历时16h。如TLC指示反应完成后，通过真空去除易失性溶剂。使用NaHCO3饱和溶液碱化粗产物并用10％甲醇/二氯甲烷(2×50mL)进行萃取，且使用盐水(20mL)洗涤有机物，经硫酸钠干燥及减压浓缩，得到呈灰白色固体的(2S,3S)-3-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(5)(31mg，0.066mmol，
64％产率)。TLC系统：5％MeOH/DCMRf:0.4LCMS(ESI):m/z 468.21(M+H)+
64％产率)。TLC系统：5％MeOH/DCMRf:0.4LCMS(ESI):m/z 468.21(M+H)+
[0920] (2S,3S)-3-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸(14A，外消旋混合物)
[0921]
[0922] 在0℃下向(2S,3S)-3-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(5)(25mg，0.0535mmol)于THF(3mL)及MeOH(1mL)中的搅拌溶液中添加2M氢氧化钠溶液(1ml)。随后使其达到室温且搅拌16h。真空浓缩挥发物。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到呈灰白色固体的(2S,3S)-3-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸(14A)(外消旋混合物)(3.0mg，0.0068mmol，12％)。TLC系统：10％MeOH/DCMRf:0.3LCMS(ESI):m/z 440.21(M+H)+
[0923] (2S,3S)-3-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸(14A对映异构体1及2)
[0924]
[0925] 使100mg(2S,3S)-3-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸(14A)(外消旋混合物)溶于乙腈、乙醇及二氯甲烷中，通过Thar SFC-200-005且使用管柱(如Chiralcel-OD-H(250×30)mm,5μ)分离各对映异构体，且用100％甲醇进行洗脱。收集对映异构体馏分，减压浓缩且干燥，得到呈灰白色固体的14A对映异构体-1(20mg)及14A对映异构体-2(20mg)。
[0926] 制备型超临界流体手性分离(SFC)条件：
[0927] 管柱/尺寸：Chiralcel OD-H(250X30)mm,5μ
[0928] ％CO2：65.0％
[0929] ％Co溶剂：35.0％(100％甲醇)
[0930] 总流量：70.0g/min
[0931] 背压：100.0巴
[0932] UV：273nm
[0933] 堆叠时间：3.6min
[0934] 负载/Inj：1.7mg
[0935] 溶解度：ACN+DCM+乙醇
[0936] 注射总数：60
[0937] 制备型超临界流体手性分离(SFC)条件：
[0938] 管柱/尺寸：Chiralcel OD-H(250X30)mm,5μ
[0939] ％CO2：65.0％
[0940] ％Co溶剂：35.0％(100％甲醇)
[0941] 总流量：70.0g/min
[0942] 背压：100.0巴
[0943] UV：273nm
[0944] 堆叠时间：3.6min
[0945] 负载/Inj：1.7mg
[0946] 溶解度：ACN+DCM+乙醇
[0947] 注射总数：60
[0948] 中间物13-4-X及由所述中间物衍生的最终化合物的制备
[0949]
[0950] 目标化合物
[0951]
[0952] 1-(2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙基)-3-((1R,3S)-3-(2-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环己基)脲(中间物-4-06)
[0953]
[0954] 在0℃向(1R,3S)-3-(2-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环己-1-胺中间物16(70mg，0.20mmol)于二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.3mL，2.0mmol)及(2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸苯酯(1a)(89mg，0.3mmol)，随后在80℃下搅拌16h。向反应混合物添加水(20mL)，且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取混合物。用盐水溶液(20mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩，得到粗化合物，通过制备型HPLC将其纯化以获得呈灰白色固体的1-(2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙基)-3-((1R,3S)-3-(2-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环己基)脲(20mg，0.036mmol，18％)。
[0955] 还采用所述合成流程，使用中间物16但使用不同氨基甲酸酯(RNHCOOPh)来产生一系列最终化合物(产率约8％到19％)。下文提供展示所述中间物及最终化合物的表格。
[0956]
[0957]
[0958] 中间物13-4-13的合成
[0959]
[0960] (S)-2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)-1-(3-(2-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-基)乙-1-酮
[0961]
[0962] 在0℃下向(S)-2-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-7-(哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶盐酸盐中间物17(50mg，0.13mmol)于DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙酸(侧链1)(34mg，0.177mmol)、HATU(92mg，0.241mmol)及二异丙基乙胺(62mg，0.483mmol)，随后在室温下搅拌16h。向反应混合物添加水(50mL)且用乙酸乙酯(2×50mL)进行萃取。用盐水溶液(50mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过制备型HPLC方法纯化粗化合物，得到呈棕色胶状液体的(S)-2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)-1-(3-(2-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(中间物13-4-13)(23mg，0.045mmol，34％产率)。TLC系统：10％甲醇/二氯甲烷Rf:0.5LCMS(ESI):m/z 511.41(M+H)+
[0963] (S)-N-(2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(2-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酰胺的合成
[0964]
[0965] 向(S)-2-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-7-(哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶盐酸盐中间物17(100mg，0.268mmol)于DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加(2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸苯酯(96mg，0.322mmol)及三乙胺(0.11mL，0.805mmol)，随后在60℃下搅拌16h。向反应混合物添加水(50mL)并用乙酸乙酯(50mL)进行萃取，且用冰水(2×75mL)、盐水溶液(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。通过Grace管柱纯化通过用54％的乙腈于0.1％甲酸/水中洗脱来纯化粗化合物，得到呈深棕色胶状固体的(S)-N-(2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(2-(5-氟-1H-吡咯并[2,
3-b]吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酰胺(20mg，0.037mmol，14％产率)。TLC系统：10％甲醇/二氯甲烷Rf:0.5LCMS(ESI):m/z 540.13(M+H)+
3-b]吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酰胺(20mg，0.037mmol，14％产率)。TLC系统：10％甲醇/二氯甲烷Rf:0.5LCMS(ESI):m/z 540.13(M+H)+
[0966] 由中间物013制备的化合物
[0967]
[0968]
[0969] 在0℃下向2-((5-乙氧基戊基)氧基)乙-1-胺(侧链-19)(260mg，1.48mmol)于二氯甲烷中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.6mL，4.44mmol)及氯甲酸苯酯(460mg，2.96mmol)，随后在室温下搅拌1h。向反应混合物添加水(50mL)，且用过量二氯甲烷(2×50mL)进行萃取。用盐水溶液(50mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥及减压浓缩，得到呈淡黄色液体的粗化合物-1(330mg，1.11mmol，75％)。
[0970] 使用所述通用反应流程但使用不同侧链制备一系列额外化合物。产率的范围为35％到75％。
[0971]
[0972]
[0973] 乙氧基戊基)氧基)乙基)-3-(2-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酰胺(中间物13-4-18)
[0974]
[0975] 在0℃下向(S)-2-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-7-(哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶盐酸盐中间物17(75mg，0.201mmol)于二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.28mL，2.01mmol)及(2-((5-乙氧基戊基)氧基)乙基)氨基甲酸苯酯(1)(88mg，0.30mmol)，随后在80℃下搅拌16h。向反应混合物中添加水(20mL)且用乙酸乙酯(3×30mL)进行萃取。用盐水溶液(20mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥及减压浓缩，得到粗化合物，通过制备型HPLC将其纯化以获得呈灰白色固体的(S)-N-(2-((5-乙氧基戊基)氧基)乙基)-3-(2-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酰胺(中间物18)(20mg，0.036mmol，18％)。
[0976] 通过使中间物17与不同的胺反应来制备一系列额外化合物。这个步骤中的产率的范围为18％到37％。
[0977]
[0978]
[0979] 使用中间物13制备的额外化合物
[0980]
[0981] 在室温下向(1R,3S)-3-(2-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环己-1-胺(中间物16)(70mg，0.2mmol)于DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加2-((5-乙氧基戊基)氧基)-N-甲基乙-1-胺(侧链-20)(38mg，0.2mmol)及羰基二咪唑(48mg，
0.3mmol)，且在70℃下搅拌16h。向反应混合物中添加水(20mL)且用乙酸乙酯(2×50mL)进行萃取。用盐水溶液(50mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗化合物，得到呈灰白色固体的1-(2-((5-乙氧基戊基)氧基)乙基)-3-((1R,3S)-3-(2-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环己基)-1-甲基脲(中间物13-4-17)(26mg，23％)。
0.3mmol)，且在70℃下搅拌16h。向反应混合物中添加水(20mL)且用乙酸乙酯(2×50mL)进行萃取。用盐水溶液(50mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗化合物，得到呈灰白色固体的1-(2-((5-乙氧基戊基)氧基)乙基)-3-((1R,3S)-3-(2-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环己基)-1-甲基脲(中间物13-4-17)(26mg，23％)。
[0982] 使用上文展示的流程且使中间物16与各种侧链反应来制备一系列化合物，其中总产率的范围为4％到23％。
[0983]
[0984] 使用如上文所描述的反应流程来合成本文中所公开的其它特定化合物，其中使用适当起始物质及侧链。下文于表E中提供本文中所公开的化合物的质谱。
[0985] 表E
[0986]
[0987]
[0988]
[0989]
[0990]
[0991]
[0992]
[0993]
[0994]
[0995] 实例3：关于所选化合物的数据
[0996] 如下文可见，许多本文所描述的化合物展示对于受A/PR/8/34感染细胞的存活率的积极效应及对于A/PR/8/34流感病毒的复制的抑制效应。
[0997] 体外抗病毒检定
[0998] 流感抗病毒检定：
[0999] 通过XTT染料还原来测量对病毒诱导的细胞病变效应(CPE)的抑制及MDCK细胞(雌性可卡犬肾脏上皮细胞，ATCC CCL-34)在甲型流感(病毒株A/PR/8/34，ATCC VR-95)或乙型流感(适于病毒株B/Lee/40，ATCC VR-1535的细胞培养物)复制之后的细胞存活率(Appleyard等人的《抗微生物化学疗法期刊1(4增刊):49-53,1975(J Antimicrob
Chemother.1(4Suppl):49-53,1975)》及Shigeta等人的《抗微生物药化学疗法41(7):1423-
1427,1997(Antimicrob Agents Chemother.41(7):1423-1427,1997)》)。使用补充有10％加热不活化胎牛血清(FBS)、2mML-谷氨酰胺、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素、1mM丙酮酸钠及0.1mM NEAA的达尔伯克氏最低必需培养基(Dulbecco's Minimum Essential Medium；
DMEM)以100微升/孔的体积使MDCK细胞(1×104细胞/孔)生长到96孔平底组织培养皿中的单层。在检定开始之日，使用DPBS洗涤细胞单层三次。从ATCC获得病毒且使其在MDCK细胞中生长以供产生病毒原液池。以所要起始浓度的两倍将测试化合物稀释到检定培养基(DMEM、
2mML-谷氨酰胺、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素、50ng/ml TPCK处理胰蛋白酶、0.1mM NEAA及1mM丙酮酸钠)中，且连续稀释。以100微升/孔的体积一式三份地添加测试化合物以用于测定效力、一式两份地添加以用于测定细胞毒性且以单一每孔浓度添加以用于在添加稀释的病毒前不久进行比色评估。将利巴韦林及奥司他韦甲酸酯作为对照化合物同时进行评估。从冰箱(-80℃)取出病毒的预滴定等分试样，且在生物安全性柜中快速解冻。将病毒在检定培养基中进行稀释，使得体积100μL的添加到每孔的病毒量为确定在感染后4天得到
85％到95％细胞杀灭率的量。仅含有培养基的细胞对照物、含有培养基及病毒的病毒感染对照物、含有培养基及每一个的细胞毒性对照物。在37℃、5％CO2下培育四天后，通过在处于37℃下的4小时培育后甲□染料XTT的还原来测量且在450nm下(参考波长为650nm)使用Softmax Pro 4.6软件以分光光度法测量CPE的抑制(增加的细胞存活率)。使用微软Excel XLfit4通过四参数曲线拟合分析来计算病毒感染孔的CPE还原百分比及未感染药物控制孔的细胞存活率百分比。
Chemother.1(4Suppl):49-53,1975)》及Shigeta等人的《抗微生物药化学疗法41(7):1423-
1427,1997(Antimicrob Agents Chemother.41(7):1423-1427,1997)》)。使用补充有10％加热不活化胎牛血清(FBS)、2mML-谷氨酰胺、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素、1mM丙酮酸钠及0.1mM NEAA的达尔伯克氏最低必需培养基(Dulbecco's Minimum Essential Medium；
DMEM)以100微升/孔的体积使MDCK细胞(1×104细胞/孔)生长到96孔平底组织培养皿中的单层。在检定开始之日，使用DPBS洗涤细胞单层三次。从ATCC获得病毒且使其在MDCK细胞中生长以供产生病毒原液池。以所要起始浓度的两倍将测试化合物稀释到检定培养基(DMEM、
2mML-谷氨酰胺、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素、50ng/ml TPCK处理胰蛋白酶、0.1mM NEAA及1mM丙酮酸钠)中，且连续稀释。以100微升/孔的体积一式三份地添加测试化合物以用于测定效力、一式两份地添加以用于测定细胞毒性且以单一每孔浓度添加以用于在添加稀释的病毒前不久进行比色评估。将利巴韦林及奥司他韦甲酸酯作为对照化合物同时进行评估。从冰箱(-80℃)取出病毒的预滴定等分试样，且在生物安全性柜中快速解冻。将病毒在检定培养基中进行稀释，使得体积100μL的添加到每孔的病毒量为确定在感染后4天得到
85％到95％细胞杀灭率的量。仅含有培养基的细胞对照物、含有培养基及病毒的病毒感染对照物、含有培养基及每一个的细胞毒性对照物。在37℃、5％CO2下培育四天后，通过在处于37℃下的4小时培育后甲□染料XTT的还原来测量且在450nm下(参考波长为650nm)使用Softmax Pro 4.6软件以分光光度法测量CPE的抑制(增加的细胞存活率)。使用微软Excel XLfit4通过四参数曲线拟合分析来计算病毒感染孔的CPE还原百分比及未感染药物控制孔的细胞存活率百分比。
[1000] PB2结合检定用于针对PB2抑制剂的IC50测定而设计的均相、高通量结合/置换检定。检定的原理回复通过PB2抑制剂实现的来自其复合物的荧光探针(m7GTP类似物)与PB2的竞争性置换。简单来说，将纯化的PB2与荧光m7GTP类似物一起培育，且将测试抑制剂添加到反应混合物。使用Perkin Elmer Envision来辨认荧光m7GTP的置换。
[1001] 在下文表F中提供关于多种化合物的数据。流感PB2亲和力(如IC50)如下所指示：++++:IC50,<1uM；+++:IC50,1-10uM；++:IC50,10-100uM；+:IC50,>100uM
[1002] 表F
[1003]
[1004]
[1005]
[1006]
[1007]
[1008]
[1009]
[1010]
[1011]
[1012] 本文提供的所有参考文献以全文引用的方式并入本文中。如本文所用，所有缩写、符号及定则符合当代科学文献中所用的缩写、符号及定则。参见例如Janet S.Dodd编的《ACS样式指南：作家与编辑手册(The ACS Style Guide:A Manual for Authors and Editors)》第2版，华盛顿哥伦比亚特区：美国化学学会，1997。
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